TW200901957A - N-halogenated amino acid formulations with anti-inflammatory compounds - Google Patents

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200901957 九、發明說明： 本申請案依據35 U.S.C· §119主張2007年5月1日提申 之U. S.臨時專利申請案No. 60/915 277之優先權，該案之 全部内容被併入於此來作為參考。 5 【發明所屬之技彳标領域】 發明領域 本發明大體上係關於使用含有N-i化胺基酸及抗發炎 化合物之調配物來治療微生物感染之方法。本發明進一步 關於含有抗發炎化合物之含N-i化胺基酸調配物。 10 【】 發明背景 一般所欲係使用最小必要量之抗菌化合物以達到所 欲之功效。這是因為非所欲之副作用較可能發生當較高濃 度之抗菌劑透過例如高濃度調配物之使用、較頻繁給藥或 15較常期間之治療被使用於投予處。不幸地，儘管較低濃度 之抗菌劑化合物被使用通常幫助降低非所欲作用的可能 性’這樣的實施增加該抗菌劑可能沒有達到所需程度之抗 菌效果的風險。又，微生物抗藥性亦可快速地發展若抗菌 劑化合物沒有於一足夠之濃度被使用。因此’改善抗菌化 20 合物之活性的發明係所欲的當他們使經減少之濃度之此化 合物得被使用於一投予處而降低非所欲副作用以及微生物 抗藥性之發生率及風險。 N一鹵化胺基酸化合物係已知具有所欲抗菌特性，包括 抗細菌、抗傳染、抗真菌以及/或抗病毒特性。許多這類N- 5 200901957 鹵化胺基酸化合物被揭露於美國專利申請案Nos. 2005/00651 15及2006/0247209中，其等之全部内容被併入 於此作為參考。 援引多個申請案中之一者，具有抗菌特性之調配物的使 5 用對於治療眼睛感染諸如結膜炎係重要的。結膜炎可由多 種微生物造成，大多數例子戲由於細菌及/或病毒。不幸 地，結膜炎症狀之傳染性藥媒介不係特有的且重大的測試 以決定啟殷的媒介或微生物係需要的。病毒性結膜炎，其 通常由腺病毒所造成，係具高度傳染性且現今除了使症狀 10 減輕還沒有已知有效的治療法。最終，選擇適當用於治療 結膜炎之藥劑的小心謹慎係必須的，考量到受感染所影響 的敏感組織。有鑑於上述治療上的困難，用於治療結膜炎 之具有廣泛用途及效果之可治療細菌、病毒、真菌等抗菌 特性、一良性毒物學概況（benign toxicological 15 prof i 1 e)，以及/或具防止傳染性感染媒介傳播特性的調配 物係被需要的。 微生物對於習見抗菌治療之抗藥性係醫藥從業人員不 間斷的關注事項。直到抗藥性之問題被解決，用於治療微 生物感染之新治療法及療法的穩定供應被需要的以減弱微 20 生物突變而使習見療法變得效果減少或於某些例子中無效 的效應。 此外，組織之微生物感染時常造成嚴重發炎，其可阻 礙或防止該感染之治療以及接續的組織痊癒。又，許多由 感染所產生的症狀通常由組織發炎所造成。因此，當治療 200901957 微生物感染時，發炎的控制係一重要的考慮因素。使用最 小量抗菌化合物而當其可有效殺死或抑制造成感染之微生 物時，可能不足以減少發炎或可能當組織發炎時係不具效 果的。因此，用於微生物感染也解決組織發炎治療法係被 5 需要的。 C 明内1 發明概要 本發明係關於使用包含一 N-鹵化胺基酸及一抗發炎 化合物之调配物來治療受感染之組織的方法。 本發明進一步關於進一步包含一抗發炎化合物之含 N-鹵化胺基酸調配物。這些調配物包含化胺基酸，諸 •机赞欠化 如’例如2, 2-二甲基—N N-二氯牛磺酸，以及 合物’諸如一非類固醇抗發炎化合物或一抗過敏化合物。 15 20 另一本發明之具體例係一用於治療呼吸性感染之方法， 其包含使一呼吸性感染之處與一含有一 N-鹵化胺基酸及一 抗發炎化合物之調配物接觸。 前述簡短的摘要廣泛地敘述本發明之某些具體例之特 徵及技術優點。❸卜的射及技㈣轉會被敘述於下 面之本發日狀料敘述巾。據信為本㈣之 =:::細:rr—-被考: 說明本發明或協助達成對於本===圖幫助 本發明之範圍的界定。 臀且不疋忍圖作為 C貧施方式泅 7 200901957 ι.定義 除非有其它界定，在此被使用之技術及科學用語具有 如同該領域中具有通常知識者所普遍了解的意義。 當被使用於此，「抗發炎」一詞意指一能力用以對抗、 5 預防以及/或減少由感染、疾病以及/或創傷所造成之組織 發炎。本發明之抗發炎化合物具有此種能力。 當被使用於此，「抗菌」一詞意指一用以殺死、抑制以 及/或預防微生物（包括但不限為細菌、病毒、真菌、孢子、 原生動物、寄生蟲等）之成長或用以減弱及/或消除微生物 10 感染的能力。本發明之抗菌化合物具有此能力。 當被使用於此，「受試者」一詞意指一人類或一非人類 被馴養或非被馴養的動物（諸如靈長類動物、哺乳類動物、 脊椎動物、無脊椎動物等）。「受試者」以及「患者」在此 可相互交換被使用。 15 當被使用於此，「治療（treatment)」、「治療 (treat ing )」等詞以及類似詞意指獲得一所欲藥理學及/ 或生理功效。該所欲之功效可能，不限制為，以某一用法 預防一疾病或感染以及/或治療有效的可部份或完全治癒 一疾病或感染以及/或由該疾病或感染造成的不利影響。 20 II.方法及調配物 本發明之調配物包含一 N-ifi化胺基酸以及一抗發炎 化合物。本發明之N-i化胺基酸具有下面通式： 200901957 R1 >- -C—[cHjn A R2 其中X係一或多個鹵素且R1及R2係非極性、不帶電 荷極性及帶電荷極性胺基酸及熟悉此藝者已知之胺基酸衍 5 生物側鍵之任一者。A代表一酸，諸如一叛酸、續酸、麟酸、 硼酸或其它熟習此藝者已知的酸。可有一或多個碳原子於 該胺及酸之間，且各個碳可包含一或多個R取代基。 本發明較佳之N-鹵化胺基酸具有下面結構：齒胺基-安定基-連接基-酸，其中（a)該「鹵胺基」係N-鹵素或 10 N，N-二鹵素（例如，-NHC1或-NC12) ; (b)該「安定基」包 含連接至鄰接於該鹵胺基基團之碳的側鏈（例如，氫、 -CH3、低烷基、基團-C00H或C3-6環烷基環）；（3)該“連 接基”係烷基或環烷基；以及（d)該「酸」係下列一者： C00H、-S〇3H、-Ρ(=0)(0Η)2、-Β(0Η)2 或氫，且所有這些酸 15 普遍被熟習此藝者知曉的藥學上可接受之鹽類，包括但不 限於納、钟、約等。 最佳的N-鹵化胺基酸係2,2-二甲基-N，N-二氯牛磺 酸、由將磺酸基團以羧酸、磷酸、硼酸等取代所形成之2, 2-二曱基-N，N-二氣牛磺酸類似物。2, 2-二烷基-Ν,Ν-二氣牛 20 磺酸，或2, 2-R-N, Ν-二氯牛磺酸，其中R係脂肪族或芳香 族側鏈。Ν-鹵化胺基酸之甲基家團可被烷基、芳香基、苯 甲基或其他碳氫環或非環狀基團。 9 200901957 抗發炎化合物包括，但不限為，非類固醇抗發炎藥物 (NSAIDs)。可被使用於本發明之具體例中的NSAIDs包括 所有非商業或商業可取得之適合用於受試者中的NSAIDs， 諸如伊布洛芬（ibuprofen)、拿百疼（naproxen)、納沒痛 5 (nabumetone)、酮π各酸（ketorolac)、舒林酸（sulindac)、 雙氣芬酸（diclofenac)、奈帕芬胺（nepafenac)以及環 氧化酶-2抑制劑（C0X-2抑制劑）。被敘述於此之NSAIDs 也包括被代謝成為其本體NSAIDs於整個體内的前驅藥。較 佳的NSAIDs係氨芬酸（amfenac)、奈帕芬胺（nepafenac)、 ίο 酮咯酸（ketorolac)、雙氯芬酸（diclofenac)以及夫比 普洛芬（flurbiprofen)以及其他如U.S.專利此5· 5, 475, 034及4, 910, 225所揭露之NSAID化合物，該二專 利案被合併於此作為參考。 抗發炎化合物之另外其他例子係抗過敏以及抗癢 15 劑，諸如巨大細胞穩定劑，包括但不限為奥洛他定 (olopatadine )、酮替芬（ketotifen )、奈多羅米納 (nedocromi 1 sodium)、色甘酸納(cromolyn sodium)以 及抗組織胺藥antihistamines。 本發明之某些方法及調配物包含使用N - 化胺基酸伴 20 隨相間轉移劑以改善其抗菌特性。於2007年5月1日提申 的美國臨時專利申請案，題為“N-HALOGENATED AMINOACID FORMULATIONS, ”揭露這樣的N-鹵化胺基酸調配物，其全部 内容在此被併入作為參考。 III. 應用 10 200901957 試者本發明係特別地關於治療受被感染之組織所苦的受 試者 另】係二任何感染性細菌或真菌所感染的哺氣類受 更特定的係於一人類。可根據本發明之方法被治療 $ 1預㈣其他細II性錢以及原生動物性以及關於這 5樣感染的疾病被提及於J· P. Sanford et al·，"The 〇rd Guide to Antimicrobial Therapy 2007” 37th

Edltion’（Antimicrobial Therapy，Inc)中。本發明也 特別關於用於治療眼睛、耳部、皮膚、上呼吸道、肺/下呼 吸道、食道以及鼻/竇感染之抗菌調配物及方法。 本發明之某些具體例係特別有用於治療眼組織之藏 木。可使用本發明之調配物及方法治療之眼睛感染的例子 包括結膜炎、角膜炎、眼瞼炎、淚囊炎、瞼板腺炎以及角 犋潰瘍。本發明之方法以及調配物也可預防性地被使用於 多種造成感染風險之眼睛外科手術程序中。 耳部以及鼻/竇組織感染也可被本發明之具體例治 療。可被本發明之調配物以及方法所治療之耳部症狀的例 子包括外耳炎以及中耳炎，包括其中鼓膜已破裂或通氣督 被植入之那些情況。可以本發明之調配物及方法治療之鼻/ 竇感染的例子包括鼻炎、竇炎、鼻腔以及鼻部及竇經手術 °被感染的狀況。呼吸道感染以及致病因子包括肺炎、流行 性感冒、枝氣管炎、呼吸道融合性病毒等。 本發明之其他具體例也可被使用於用於受試者之皮膚 及身體組織表面之治療溶液，其提供對抗細菌、真菌、病 毒、原生動物等抗菌活性。這樣的治療可被使用於治療= 11 200901957 感染織身體組織或具有一或多種致病因子存在之傷0。這 些具體例也可被使用於治療由細菌、真菌、病毒、原生動 物等所造成之皮膚疾病。這樣的具體例可包含具有—或多 個N-鹵化胺基酸及抗發炎化合物於一為適合於局部使用之 5 媒液的溶液中的調配物。 本發明之某些具體例可被使用於治療甲真菌病 (onychomycosis)。甲真菌病意指由真菌入侵指甲板。該 感染可能係由於皮膚癖菌、酵母菌或非皮膚癖菌之真菌。 「曱癬」一詞特定被使用於敘述入侵性皮膚癖菌甲真菌病 10 (invasive dermatophytic onychomycosis) ° 所指的皮膚 癖菌包括但不限於：絮狀表皮黴菌（办 /Voccosi/y» )、羊毛狀微小孢子菌（Microsporum audouinii)、犬小芽胞菌（Microsporum canis)、石膏樣小 孢子菌（Microsporum gypseum)、髮癖菌（Trichophyton 15 mentagrophytes)、紅色毛癬菌（Trichophyton rubrum)、 許蘭毛癬菌（Trichophyton schoenleinii)、斷髮毛癣菌 (Trichophyton tonsurans)。男外可造氚$ %菌病之氡議 包括，但不限為，枝頂孢黴屬（spp.)、曲霉 屬 “spergyz/ws spp.)、假絲酵母菌（spp.)、 20 锡:71 蛰（Fusarium oxysporum)、短奇徽{Scopulariopsis )、安寇可拉卡納丹斯菌 Canadensis)以反雙間故復抱（Scytalidium dimidiatum)。 本發明之具體例也可預防疾病性地被使用以預防一組 織受到一感染性媒介的感染。在這樣的具體例中，一有感 12 200901957 染風險之組織被使得與本發明之調配物接觸。 iv.製藥學以及調配物 A. 劑量 用語「藥學上有效量」係一被該技藝認可之術語且意 5 指化合物之量，其當被併入本發明之藥學調配物中時產生 一些具可應用於任何醫藥治療上之合理益處/風險比例的 - 所欲功效。該有效量可依據如被治療疾病或致病因子以及 發炎的量之因子，或被投予之特定調配物，或該疾病或致 病因子的嚴重性而變化。 10 用語「藥學上可接受的」係一被該技藝認可之術語且 意指調配物、聚合物或其他物質以及/或劑型，其適合使用 來與人類及動物組織接觸而沒有過多毒性、刺激、過敏反 應或其他問題或併發症，相當於如一熟習此藝者所決定之 合理的益處/風險比例。 15 於特定之具體例中，一調配物一天被投予一次。然而， 本發明之調配物也可被配製用於以任何頻率投藥的投予， 包括一週一次，每5天一次，每3天一次、每2天一次、 • 一天二次、一天三次、一天四次、一天五次、一天六次、 一天八次、每個小時或任何更大的頻率。這樣的服藥頻率 20 也係依據治療的療法被維持不同期間的時間。一特定治療 療法的期間可從一次服藥至一延伸數月至數年之療法。一 熟席此藝者對於決定一針對特定適效的治療療法會熟悉。 涉及這種決定的因此包括欲被治療之疾病、受試者之特定 特徵以及特定的抗菌調配物。 13 200901957 B.調配物 除了以及N-i化胺基酸以及抗發炎化合物，本發明之 調配物選擇性地包含一或多個賦形劑。普遍被使用於藥學 調配物中之賦形劑包或但不限於張力劑、防腐劑、螫合劑、 5 緩衝劑、表面活性劑以及抗氧化劑。其他賦形劑包含助溶 劑、安定劑、舒適促進劑（comfort-enhancing agents)、 聚合物、軟化劑、pH-調節劑以及/或潤滑劑。各種賦形劑 之任何一種可被使用於本發明之調配物中包括水、諸如 C1-C7-烧醇的水及水-互溶溶劑之混合物，包含由0. 5至5% 10 無毒性水溶性聚合物之植物油或礦物油，諸如褐藻酸酯、 粘膠質、膠黃蓍樹膠、刺梧桐樹膠、三仙膠、鹿角菜膠、 瓊脂及阿拉伯樹膠之天然產物、諸如醋酸澱粉及羥丙澱粉 之澱粉衍生物，以及其他合成產物，諸如聚乙烯醇、聚乙 稀°比咯烧酮、聚乙稀甲醚、聚乙烯氧化物，較佳地係交聯 15 聚丙烯酸，及這些聚合物之混合物。 該賦形劑之濃度典型地係該N-iS化胺基酸之濃度的1 至100, 000倍。在較佳之具體例中，賦形劑係基於其對於 該N-ii化胺基酸及抗發炎化合物之惰性而被決定。 適合之張力劑包括，但不限於，甘露糖醇、氯化鈉、 20 甘油、山梨醇及類似物。適合之緩衝劑包括，但不限於， 磷酸鹽、硼酸鹽、醋酸鹽及其類似物。適合之表面活性劑 包括，但不限於，包括離子性及非離子性表面活性劑，雖 然非離子性表面活性劑係較佳的、RLM 10 0、Ρ0Ε 2 0蘇躐基 硬脂基醚，諸如Proc〇rCS20以及泊洛沙姆（poloxamers) 14 200901957 諸如Pluronic* F68。適合之抗氧化劑包括，但不限於，亞 硫酸鹽、抗壞血酸鹽、丁基經基甲氧苯（BHA)以及二丁基經 基甲苯（BHT)。 於特定之具體例中，調配物係適於施用於哺乳動物之 5 眼睛。例如，用於眼睛投藥，該調配物可係一溶液、一懸 浮液、一膠體或一軟膏。 用於使用於竇以及呼吸道感染之應用，適合用於噴霧 劑型式而使用喷霧器或已廣為熟習此藝者所知的其他此種 裝置之調配物可被使用。 1〇 在較佳的方面，本發明之具體例將被調配於水狀溶液 呈滴劑型式來用於局部施用至眼睛。「水狀」一詞典型地表 不—水狀調配物，其中賦形劑係>50%，較佳地係>75%且尤 其係>90%之水重。這些滴劑可被從一可較佳地經滅菌的單 ~~劑量之安瓿中被傳送且因此使得該調配物之抑制細菌的 成份為不必要的。可擇地，該等滴劑可從一多劑量瓶中被 專4 °亥夕劑里瓶可較佳地包含一當調配劑被傳送時從該 调配劑抽取出防腐劑之裝置，這樣的裝置係該技藝中已知 的。 於其他方面，本發明之成份可被傳送至一眼而為一經 2〇濃縮膠體或一類似媒劑或為可溶解的插入物，其被放置於 眼驗下。於另一方面，本發明之成份可以藥膏、油包水及 水包油乳劑被傳送至眼睛。 用於局部眼睛之應用，該調配物較佳係等張或稍微低 15 200901957 張的為了對抗由蒸發及/或疾病造成之任何眼淚的高滲透 壓。這需要一張力劑以將該調配物之滲透壓帶至或近乎 210-320微莫耳每公斤（mOsm/kg)。該溶液之pH可於一眼 睛可接受之3. 0至8· 0的範圍中。本發明之調配物通常具 5有於220-320 mOsm/kg範圍中之滲透壓，且較佳地係具有 一於235-300 mOsm/kg範圍中的滲透壓。該眼用調配物通 常將被調配為一經滅菌水狀溶液。 在此所列提出之调配物可包含一或多個防腐劑。這樣 防腐劑之例子包括對羥苯甲酸酯 '硫柳酸之烷基_采鹽諸如 10 硫柳汞Uhiomersal)，硝酸苯汞、醋酸苯汞、删酸笨采， 過硼酸鈉、亞氯酸鈉、對羥苯曱酸酯，諸如對經苯曱酸甲 酯或羥苯曱酸丙酯，醇類諸如氯丁醇、苯甲醇或笨乙醇， 胍衍生物諸如聚六亞甲基雙胍鹽酸鹽，過堋酸鈉或山梨 酸。於某些具體例，該調配物可自我防腐，其不需要防腐 15 劑。 於某些具體例，N-鹵化胺基酸及抗發炎化合物於一包 含一或多個眼淚取代物之調配物中。各種眼淚替代物係習 知技藝，其包括但不限於：單體多元醇，諸如甘油、丙二 醇以及乙一醇；聚合多元醇，諸如聚乙二醇；纖維素自旨， 20諸如羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素鈉以及羥内基纖維 素；類糊精，諸如類糊精70 ;乙烯聚合物，諸如聚乙烯醇； 以及卡波姆（carbomer)，諸如卡波姆934P、卡波姆941、 卡波姆940及卡波姆974P。本發明之某些調配物可與隱形 眼鏡或其他眼用產品一起使用。 16 200901957 於一些眼用具體例，在此提出的調配物具有0.5一 1〇〇 CpS之黏度’較佳係0· 5-50 cps，且更佳係1-20 cp。此相 對低之黏度確保該產物係使人舒服的 ，不會造成模糊，且 在製造、傳送以及填充操作過程中係容易處理的。 5 被敛述於此之N-函化胺基酸以及抗發炎化合物可被 包括於許多形式之具有除了抗菌 活性外之活性的調配物 中。這類調配物之例子包括：眼用藥學調配物（諸如眼睛 >閏滑產物以及人工淚液）、收斂劑、局部消毒劑（單獨或與 其他抗囷劑’诸如，例如優峨（beta(j丨ne)等，組合使用）等。 10 為了有效治療各種微生物感染以及將副作用降至最 小’一調配物之抗菌活性應該被最大化已使得一最小量之 活性成分被使用。本發明之抗菌調配物之活性係抗菌劑本 身的結果。除了 N-鹵化胺基酸之外的調配物成分通常造成 很少的功效。於特定調配物中之卜鹵化胺基酸的量可由熟 15悉此藝者所決定。達到所欲抗菌活性所需同時保持可接受 安全性及毒性特性之濃度在此係被指為「一有效量」。 為了降低關於微生物感染之組織發炎，該調配物之抗 發炎活性應被最大化以使得最小量之活性成分被使用。於 特定調配物中該抗發炎化合物之量可由熟悉此藝者所決 20定。所需的濃度將依據所選擇之特定抗發炎化合物、其他 具有抗發炎活性之成份存在與否以及被包含於該調配物中 之抗發炎劑的功能。達到所欲抗菌活性所需同時保持可接 受安全性及毒性特性之濃度在此係被指為「—有效量。 被設想到的係含有本發明之調配物的成分之濃卢係 17 200901957 可變化的。在沒有限制的一方面，百分比可由全部調配物 之重量或體積來計算。一熟悉此藝者將瞭解到濃度可依據 特定調配物中成分的添加、取代以及/或減少來變化。 於某些具體例中，局部用調配物（特別係局部用眼用 5 調配物，如上所記）具有一與該調配物將施用或配藥的組 織相符的生理的pH係較佳的。 本發明之某些調配物可於一二部分系統中被投藥。例 如，N-鹵化胺基酸可存在於該調配物之一部份中且該調配 物之一或多個成分，諸如一抗發炎化合物，係被分離於— ίο 分離的容器或相同容器之不同部分直到使用者準備好投予 該調配物。在投藥的當時或之前，該兩部份可被使用者所 混合。該二部分系統可被使用於一些例子，其中一或多個 該調配物之成分當結合時具有穩定性的問題。又，於某此 具體例中，一二部份系統可被使用作為鼻/竇喷灑投藥系統 15 之一部份。 C.投予路徑 在此所提出之方法中，一藥學有致量之含有一 N-自化 胺基酸及一抗發炎化合物之調配物可經由任何一該領域具 有通常知識者已知的方法來投予給一受試者。 20 例如’該調配物可被地區性地、局部地、皮膚内地、 疾病部位内地、鼻内地、皮下地、經〇地、經吸入、經注 射、經局部直接灌注沐浴目標細胞、經導管或經灌洗。 於特定之具體例中，調配物係局部地被投予至眼睛表 18 200901957 面。關於眼睛投藥，被設想到的是所有至眼睛的局部路徑 可被使用，包括局部性、眼結膜下、眼周的、球後的、筋 膜下、眼内的、視網膜下、後旁鞏膜地以及上脈絡膜投藥。 許多耳朵投藥科技也可被設想到。於特定實施例中， 5該調配物可被直接傳送到耳道（例如局部用耳滴劑或藥 嘗；於耳朵中或植入於耳朵附近的慢釋放型裝置）。局部投 藥包括用於調配物之耳肌肉内、内耳腔以及耳蜗内注射路 徑投藥。進一步被設想到的係本發明之某些調配物可被調 配為耳内插入物或植入裝置。例如，該調配物之傳送經由 10經内視鏡協助（包括經雷射協助之内視鏡以在鼓膜内形成 切口）/主射至鼓膜腔，如Amer· J. Otology, Vol. 16:158-163, 1995; Ear Nose Throat, Vol. 76:674-678, 1997; Otolarngol Head Neck Surg., Vol. 120:649-655, 1999中所提出。局部投藥可藉由使用一細注射通過 15 局部投藥也可藉由使用細針（EMG紀錄）透過鼓膜注 射、透過使用-留置導管放置穿過鼓膜切開術切口以及經 由以-小導管注射或注入穿過耳咽管而被達成。再者，該 調配物可經由將浸泡於該調配物之膠質綿或一相似吸收性 及黏著性產品由經熟習此藝之臨床醫師小心謹慎地放置底 20靠該中/内耳之窗模或鄰近結構而被投予至内耳。 一 在此所敘述之用於治療竇組織感染、鼻感染、上呼吸 道感染、肺/下呼吸道感染、食道感染以及許多組合之調配 物的投藥可係經由多個熟習此藝者已知之方法。用於下呼 吸道感染較佳之投藥法係藉由使用一喷霧器或其他相似裝 19 200901957 置形成喷霧劑。用於治療竇感染之調配物可被以滴劑形式 (常常耳用調配物可被用於治療竇感染）或經由喷霧劑型態 被投予。食道感染可經由投予液體或噴霧劑調配物來治 療。 5 本發明之該等調配物的其他投藥形式係經由皮膚貼 片、肺内、鼻内、經由最佳形式之經調配的脂質體以及經 緩慢釋放的長效劑。許多張至可被使用於傳送該等調配物 至受侵襲之耳室。例如，經由導管或如例示於美國專利案 No. 5, 476, 446中者，其提供一多功能裝置特別設計用於治 10 療以及/診斷人類受試者之内耳。也見於美國專利案No. 6, 653, 279中用於此目的之其它裝置。 較佳實施例之詳細說明 V.實施例 下列實施例被呈現以進一步說明本發明之經選擇的 15 實施。一黏度劑諸如羥丙基曱基纖維素（HPMC)、羧曱基纖 維素鈉（NaCMC)、羥乙纖維素（HEC)、三仙膠等可被併入於 這些調配物（以及其他本發明之具體例）中。根據本發明 之具體例，這樣的調配物可被製造成各種物質狀態，諸如， 例如，固體、液體、半固體等。 20 實施例1 成份 % w/v 2,2-二甲基-Ν,Ν-二氯牛磺酸鈉 0.1% 奈帕芬胺(Nepafenac) 0.1% 氯化鈉 0.8% 鹽酸 q.s. pH 4 20 200901957 氫氧化鈉 q.s. pH 4 經純化之水 q.s. 100% 實施例2 成分 % w/v 2,2-二甲基-Ν,Ν-二氣牛磺酸鈉 0.1% 雙氯芬酸(Diclofenac) 0.05% 氣化鈉 0.8% 鹽酸 q.s. pH 5.5 氫氧化納 q.s. pH 5.5 經純化之水 q.s. 100% 實施例3 N -鹵化胺基酸調配物之抗菌活性經由標準微生物分 5 析被評估。此評估之結果被總結於下表1及2中且被圖表 地顯示於第1圖及第2圖。用於該評估，細菌及真菌分離 株被培養於適當之洋菜培養基整夜作為新鮮細胞之來源。 這些新鮮細胞之懸浮液以大約1 X 1〇8 cfu/mL被製備於鹽 水中。這些懸浮液被直接加入測試劑（多種2,2-二甲基 10 -N, N-二氯牛磺酸之溶液以及對照組溶液）。細胞於測試劑 溶液中的起始濃度係約1 X 106 cfu/mL。微生物之暴露於 該測試劑在室溫中被進行60分鐘。在經選擇之時間，等分 試樣被取出且在4°C稀釋於磷酸鹽緩衝液中。在一連串稀 釋以及於Mi 11 if 1 ex cassette上過濾後成活力被決定。 21 15 200901957 表1 -以金黃色葡萄球菌（51· awrews)評估 產物 試驗時 間 (min) # ;菌 落 校正因 子 稀釋 因子 活細胞 /ml %存活 0 103 1.11 10000 1143300 100.00 對照組（水） 5 91 1.23 10000 1119300 97.90 15 108 1.23 10000 1328400 116.19 60 102 1.23 10000 1254600 109.73 0 128 1.11 10000 1420800 100.00 媒液 pH 4.0 w/醋酸納 60 79 1.23 10000 971700 68.3910 180 88 1.23 10000 1082400 76.1824 1440 101 1.23 10000 1242300 87.4367 0 128 1.11 10000 1420800 100.00 2,2-二甲基-Ν,Ν- 二氯牛磺酸 0.001% pH 4.0 w/醋酸納 5 21 1.11 1 23.31 0.001641 15 1 1.11 1 1.11 0.000078 60 0 1.11 1 0 〇.〇〇〇〇〇〇 0 98 1.11 10000 1087800 100.00 2,2-二曱基-Ν,Ν- 二氣牛磺酸 0.001% pH 4.0 w/已二酸 5 74 1.23 10 910.2 0.084 15 210 1.11 1 233.1 0.021 60 2 1.11 1 2.22 0.0002 如上表1所顯示，所有包含N-i化胺基酸之調配物鄉 對於對照組之調配物具有顯著之對抗金黃色葡萄球菌（5： 22 200901957 a "re似）之抗菌特性。 表2 -以白色念珠菌（a/Z?/ca/3S)評估 產物 試驗 時間 (min) #菌 落 校 正 因 子 稀釋 因子 活細胞 /ml %存活 0 44 1.11 10000 488400 100.00 對照組(水） 5 59 1.11 10000 654900 134.09 15 59 1.11 10000 654900 134.09 60 51 1.11 10000 566100 115.91 0 52 1.11 10000 577200 100.000 媒液 pH 4.0 w/醋酸納 5 58 1.11 10000 643800 111.538 15 58 1.11 10000 643800 111.538 60 59 1.11 10000 654900 113.462 0 56 1.11 10000 621600 100.0000 2,2-二甲基-Ν,Ν-二氯牛磺酸 0.001% pH 4.0 w/醋酸鈉 5 40 1.11 10000 444000 71.4286 15 71 1.11 1000 78810 12.6786 60 22 1.11 100 2442 0.3929 如顯示於上表2，所有含有N-iS化胺基酸之調配物相 對於對照組調配物具有顯著之對抗白色念珠菌之抗菌特 5 性。 本發明及其具體例已經被詳細敘述。然而，本發明之 範圍係不意圖被限制為在發明說明書中所敘述之任何製 23 200901957 程、製品、物質的組成物、化合物、手段、方法以及/或步 驟之特定具體例。許多改質、取代以及變化可在不背離本 發明之精神以及/或本質下被施用於被揭露之物質上。據 此，一熟習此藝者將可容易地從揭露内容中了解到執行實 5 質上相同功能或達到實質上相同結果之晚期改質、取代以 及/或變化根據本發明這樣相關的具體例可被使用，如同在 此所述之具體例。因此，下列申請專利範圍係意圖包含其 對於揭露於此之製程、製品、物質的組成物、化合物、手 段、方法以及/或步驟之改質、取代以及變化於其範圍中。 10 【圖式簡單說明】 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 24

Claims (1)

1. 200901957 十、申請專利範圍： 1. 一種具有抗菌活性之調配物，其包含一 N-鹵化胺基酸以 及一抗發炎化合物。 2. 如申請專利範圍第1項之調配物，其中該抗發炎化合物 5 係選自於由：NSAIDs、抗過敏劑及其混合物所組成之組 群。 3. 如申請專利範圍第1項之調配物，其中該N-鹵化胺基酸 係一氯牛橫酸。 4. 如申請專利範圍第3項之調配物，其中該氯牛磺酸係 10 2, 2-二曱基-N，N-二氣牛石黃酸鈉。 5. 如申請專利範圍第3項之調配物，其中該N-鹵化胺基酸 與該調配物形成一電子對。 6. —種N-鹵化胺基酸及抗發炎化合物供製備一調配物之用 途，該調配物係用於治療一組織感染，其中該調配物係 15 被製備以與該被感染之組織接觸。 7. 如申請專利範圍第6項之用途，其中該抗發炎化合物係 選自於由NSAIDs、抗過敏劑及其混合物所組成之組群。 8. 如申請專利範圍第6項之用途，其中該N-鹵化胺基酸係 一氯牛績酸。 20 9.如申請專利範圍第8項之用途，其中該氣牛磺酸係2,2- 二曱基-N，N-二氯牛磺酸鈉。 10. 如申請專利範圍第6項之用途，其中該被感染之組織係 目艮、耳、鼻、竇或皮膚組織。 11. 如申請專利範圍第6項之用途，其中該調配物係一二部 25 200901957 份調配物。 12. —種一 N-齒化胺基酸及一抗發炎化合物供製備一調配 物之用途，該調配物係用於治療呼吸道感染，其中該調 配物係被製備以與該呼吸道感染之部位接觸。 5 13.如申請專利範圍第12項之用途，其中該呼吸道感染係 選自於由竇組織感染、鼻感染、上呼吸道感染、肺/下呼 吸道感染、食道感染及其組合所組成之群組。 14. 一種N-i化胺基酸及抗發炎化合物供製備一調配物之 用途，該調配物係用於預防組織感染，其中該調配物係 ίο 被製備以被用於與一有感染風險之組織接觸。 26 200901957 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： (無） 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：