TW200848026A - Dihydroindazole compounds useful in treating iron disorders - Google Patents

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200848026 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係針對二氫巧嗤化合物，其係為二價金屬轉運子心 抑制劑。因此，本發明化合物與包含該化合物之醫藥組合 物可在哺乳動物中用於治療鐵質失調。 [先前技術】 鐵為對生命之-種必須金屬，因其為基本蛋白質族群之 一種主要成份，其包括血紅素、細胞色素及nadh_輔酶㈣ 原酶。保持身體鐵等穩性對健康係為首要，因為鐵缺之或 過量會造成發病與死亡。 二價金屬轉運子_1 _T1) ’亦稱為天然抵抗性有關聯之 巨噬細胞蛋白質-2 (NRAMP2)與二價陽離子轉運子_丨（DCT1)， 係為涉及在身體中維持鐵含量之一種遍佈地表現之跨膜蛋 白質。DMT1對於鐵在小腸之十二指腸巾之吸㈣特別重 要’其中其係被定位於絨毛腸胞之細胞質與刷狀緣細胞膜 中，且媒介食物非血質鐵自腸腔管流入腸胞中（Gunshin等人 J d 咖，2005, 115 : 1258_1266)。一旦食物鐵被吸收越過腸 壁，即沒有生理機制以自身體排泄鐵。因此，過量吸收之 鐵係大部份保留在身體中，且可在整個生命中蓄積。鐵之 過ΐ蓄積會導致相當可觀之組織傷害及經增加之後續疾病 危險，例如肝硬化或肝細胞癌。因此，DMT1為控制腸鐵吸 收以維持身體鐵等穩性之原發性焦點。 有令人嘆為觀止之註據支持DMT1活性係緊密地與許多 常見疾病有關聯，該疾病譬如但不限於原發性鐵超負荷失 129894 200848026 调，尤其是與遺傳性血色沉著病有關聯之疾病（R〇ifs等人，

Am· J· PhySw!· Gastwimest· Liver Physio!·，2QQ2, 2名2(4): G59S-6Q7)。 再者DMT1係在患有著色不足小紅血球貧血及相關失調之 病患中，於腸鐵高吸收上扮演一項重要角色（M〇rgan等人， 蓋表分子及疾苈，2002, 29(3) : 384-399)。 迄今，只有三種已知之小分子似藥物化合物，其係特別 調制或抑制 DMT1 (Welti 等人，Q飢及·〇/.，2〇〇6, 13 : %5-972)。因 此，對於在哺乳動物中，較佳為在人類中有效地治療鐵質 失凋，車义佳為原發性鐵超負荷與輸血鐵超負荷，包括地中 海貧血症，而未具有不利副作用，有未達到之醫療需求。 本發明係提供化合物與方法以滿足此等重要需求。 【發明内容】 本發明係針對本發明之二氫吲唑化合物與包含該化合物 之醫藥組合物，用於治療鐵質失調。 因此，於一方面，本發明係提供式⑺化合物： R2

Rl為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； R2 為-OR5、_0c(0)r5 或 _s(〇)pR5 (其中 p 為 〇, i 或 2); 瓜為〇, 1，2,3或4; 129894 200848026 各R3係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、_基、鹵烷基、 鹵烯基、li炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經 取代之％烷基烷基、視情況經取代之環烷基烯基、視 情況經取代之環烷基炔基、視情況經取代之芳基、視 情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情 況經取代之芳炔基、視情況經取代之雜環基、視情況 經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜環基烯基、 視情況經取代之雜環基炔基、視情況經取代之雜芳 基、視情況經取代之雜芳燒基、視情況經取代之雜芳 基烯基、視情況經取代之雜芳基炔基、-R8_OR6、 _r8-cn、-r8-〇c(o)-r6、_R8_C(0)R6、_r8-c(〇)〇r6、 -R8-C(0)N(R6)2、-R8-N02、-r8-n(r6)2、-rLn(R6)c<p)〇r7、 、-R8-N(R6)s(〇)tR7(其中 t 為 i 至 2)、 -R8-S(0)t〇R7(其中 t 為 i 至 2)、_R8-S(〇)pR7(其中 p 為 〇, 1 或 2)及-R8 -S(0)tN(R6 )2 (其中 t 為 1 至 2); R4 為-[C(R6 )2]n-，其中 n為 2 或 3; R5為氫或烷基； 各R係獨立為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧烷基、 視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷 基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烧基、 視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷 基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烧 基； 各R係獨立為烷基、烯基、炔基、函烷基、烷氧烷基、視 129894 200848026 ，月况經取代之環㈣、視情況經取代之環炫基烧基、 視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烧基、視情 =輕取代之雜環基、視情I經取代之雜環基烧基、視 ^經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烧基，·且 、〜、直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈； 異構物、對掌異構物、互變異構物或其混合物； …上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物。 :另-方面，本發明係提供醫藥組合物，其包含藥學上 =之賦形劑，與式⑴化合物，為其立體異構物、對掌 越構：、互變異構物或其混合物’或為其藥學上可接受之 1 心劑合物或前體藥物。 之面本發明係提供在哺乳動物十治療鐵質失調 上其中此方法係包括對有需要之哺乳動物投予治療 ’里之如上述本發明化合物，為其立體異構物 異構物、互變異構物或其混合物，或其藥學上可接受之蜂旱 其容=或前體藥物，或治療上有效量之—種醫藥組合：： 槿：' 二述之本發明化合物，為其立體異構物、對掌異 互、交異構物或其混合物，或其藥學上可接為 " 溶劑合物或前體藥物，及藥學上可接受之賦形劑…、 於另-方面，本發明係提供在哺乳動物令治療 調有關聯疾病或症狀之方法，其中此方法係包㈣有= 之哺乳動物投予料上有效量之如上述本發明化合 對掌異構物、互變異構物或其，。； 其条學上可接文之鹽、溶劑合物或前體藥物 次

Ah療上有 129894 200848026 效晉夕 -種醫藥組合物’其包含如上述之本發明化合物， 或其藥=異構物1掌異構物、互變異構物或其混合物， …、予上可接受之鹽、溶劑合物或前體 可接受之賦形劑。 桌予上 調本發明係提供在哺乳動物中治療與鐵質失 知疾病或症狀之方法，其係心鐵在哺乳動物之身 體、，且織中蓄積所致，其中此方法俜 物投予、、…士 ⑽糸包括對有需要之哺乳動 〜療上有效量之如上述本發明化合物，為其立體里 構物1掌異構物、互變異構物或其混合物，或其藥學1 可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，或治療 量2 =藥組合物，其包含如上述之本發明化合物，二體 /、：物：對掌異構物、互變異構物或其混合物，或其藥學 上可接文之鹽、溶劑合物或前體藥物，及藥學上 賦形劑。 设又< 於另t面’本發明係提供治療哺乳動物中之鐵 或喷乳動物甲與鐵質失調有關聯疾病或症狀之方法，

2質失調、疾病或症狀係與增加之DMT1活性有關聯，U 中此方法係包括對有需要之哺乳動物投予治療上有效量:

如上述本發明化合物，A U體異構物、對掌異構物、互 : 或其混合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物 … 飞/0療上有效量之一種醫藥組合物，其包含 如上述之本發明化合物，

H ^ g ^為其立體異構物、對掌異構物、 ^異構物或其混合物，或其藥學上可接受之鹽 物或前體藥物，及藥學上可接受之賦形劑。 L 129894 -10- 200848026 於另-方面’本發明係提供在細胞中，較佳為哺乳動物 細胞中抑制腑工活性之方法，其中此方法係包括使該哺乳 動物細胞與DMT1-抑制量之如上述本發明化合物接觸，為其 f體異構物、對掌異構物、互變異構物或其混合物，或其 藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物。 於另-方面，本發明係提供在哺乳動物中治療鐵質失調 之方法，其中鐵質失調係藉由在哺乳動物中抑制丽i之活

\ 而被改Q j_其中此方法係包括對該哺乳動物投予觀丁卜 抑制量之如上述本發明化合物，為其立體異構物、對掌異 構物、互變異構物或其混合物，或其藥學上可接受之鹽、 溶劑合物或前體藥物，或DMT1•抑制量之一種醫藥組合物， 其包含如上述之本發明化合物’為其立體異構物、對掌異 構物、互^:異構物或其混合物，或其藥學上可接受之越、 溶劑合物或前體藥物’及藥學上可接受之賦形劑。- 於另-方面，本發明係提供醫藥療法，且併用一或多種

Iff發明化合物或一或多種其他已接受之療法，或作為 m 且合以增加現有或未來藥物療法之功效，或降低伴 丨通者已接受療法之不利事件。 已體實施例中，本發明係關於將本發明化合物與 或未來療法結合之醫藥組合物’供本 之適應徵用。 彳丁 述之本發明化合物，為 異構物或其混合物，或 荊體樂物，或一種醫藥 於另一方面，本發明係針對如上 其立體異構物、對掌異構物、互變 其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或 129894 -11 - 200848026 組合物，其包含藥學上可姑*以 接文之賦形劑與如上述之本發明 化合物，為其立體異構物、對堂 對旱異構物、互變異構物或盆 混合物，或其藥學上可接受 ^十，人 又之1、〉谷劑合物或前體藥物， 於樂劑製備上之用途，兮蕴添丨# 士 > μ某；1丨係在哺乳動物中治療鐵質失 調0 ^ 定義 r

本文中指稱之某些化學基團係以簡寫符號置於前，指示 欲在所指示化學基團中發現之碳原子總數。例如，c7_c 院基係描述如下文^義之院基，具有總共7至12個碳原7子^ 而。4-。12環烷基烷基係描述如下文定義之環烷基烷基，具 有總共4至12個碳原子。於簡寫符號中之碳總數並不包含可 能存在於所描述基團之取代基中之碳。 除了前述以外，當使用於本專利說明書與隨文所附請求 項中N· 非有相反之指定，否則下列術語具有所指示之 意義： 胺基”係指-NH2基團。 氰基π係指-CN基團。 經基π係指-0Η基團。 亞胺基”係指=ΝΗ取代基。 硝基”係指_Ν02基團。 酮基’’係指=0取代基。 硫_基’，係指=S取代基。 二氟甲基，，係指-CF3基團。 129894 -12- 200848026 烧基係指直鏈或分枝狀烴鏈基團，僅由碳與氫原子组 成’未：有不飽和#，具有一至十二個碳原子，較佳為一 至八個 < 原子或_至六個碳原子，且其係藉由單鍵連接至 分子之其餘部份，例如曱基、乙基、正-丙基、1-甲基乙基（異 丙基）、正-丁基、正_戊基、甲基乙基（第三·丁基卜3 甲基己基、2-甲基己基等。除非本專利說明書中另有明確 述及否則烷基可視情況被下列基團之一取代：烷基、烯

基、齒基、_烯基、氰基、硝基、芳基、環烷基、雜環基、 雜芳基、酮基、三甲基矽烷基、-〇Rl4、-〇c(〇>Rl4、_n(r14)2、 -C(0)R 、_C(〇)〇R14、-C(0)N(R14)2、-N(R14)C(0)0R16、 -NCR14 )0(0)^ 6 中t為1至2)、 、_N(Rl 4 )S(〇)tRl 6 (其中 t 為 1 至 2)、-S(0)t ORi 6 (其 -S(0)pR16(其中 p為 〇至2)及-s(〇)tN(Rl4)2(其中 士 為1至2)其中各R14係獨立為氫、烷基、函烷基、環烷基、 %烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳 基或雜芳烷基；且各R!6為烷基、齒烷基、環烷基、環烷基 烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜 芳烧基。 Π烯基”係指直鏈或分枝狀烴鏈基團，僅由碳與氫原子組 成，含有至少一個雙鍵，具有二至十二個碳原子，較佳為 一至八個碳原子，且其係藉由單鍵連接至分子之其餘部份， 例如乙烯基、丙+烯基、丁小烯基、戊_丨_烯基、戊_丨，4_二烯 基專。除非本專利說明書中另有明確述及，否則烯基可視 情況被下列基團之一取代··烷基、烯基、_基、自烯基、 氰基、硝基、芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、酮基、三 129894 -13- 200848026 甲基矽烷基、-〇R14、-〇c(〇)-R14、_N(R14)2、_c(〇)Rl4、 -C(0)0R14 . >C(〇)N(R^)2 > -N(R14)C(0)0R16 ^ -N(R14)C(0)R16 . -N(Rl4)S(〇)tRl6(其中 t 為 1 至 2)、-S(0)t0R16(其中 t 為 1 至 2)、 _S(0)PRl 6(其中p為0至2)及·SPXNCR14)2(其中t為1至2)，其中 各R14係獨立為氫、烷基、函烷基、環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烧基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基； 且各R16為烷基、_烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳 烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基。 炔基”係指直鏈或分枝狀烴鏈基團，僅由碳與氫原子組 成，含有至少一個參鍵，視情況含有至少一個雙鍵，具有 一至十二個碳原子，較佳為二至八個碳原子，且其係藉由 單鍵連接至分子之其餘部份，例如乙炔基、丙炔基、丁炔 基、戊炔基、己炔基等。除非本專利說明書中另有明確述 及’否則炔基可視情況被一或多個下列取代基取代：烷基、 烯基、_基、i烯基、氰基、硝基、芳基、環烷基、雜環 基、雜芳基、酮基、三甲基矽烷基、_〇Rl 4、_〇c(〇)_Rl 4、 -N(R14)2、-C(0)R14、-C(0)0R14、-C(0)N(R14)2、-N(R14)C(0)0R16、 -NCR1 4 )C(0)Ri 6、-NCR14 )S(〇)t Ri 6 (其中 t 為 i 至 2)、〇Ri 6 (其 中 t 為 1 至 2)、_S(〇)pr16(其中 p為 0 至2)及-S(0)tN(R14)2(其中 t 為1至2)，其中各Ri 4係獨立為氫、烷基、齒烷基、環烷基、 裱烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳 基或雜芳烷基；且各Ri 6為烷基、^烷基、環烷基、環烷基 烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜 芳烷基。 129894 -14- 200848026 次燒基’，或”次烧基鏈”係指直鏈或分枝狀二價烴鏈，連 結分子之其餘部份至基團，僅由碳與氫組成，未含有不飽 和性’且具有一至十二個碳原子，例如亞曱基、次乙基' 人丙基、正-次丁基等。次烧基鏈係經過單鍵連接至分子之 其餘邻伤，及經過單鍵至該基團。次烧基鏈對分子其餘部 份及對該基團之連接點可經過鏈内之一個碳或任兩個碳。 除非本專利說明書中另有明確述及，否則次烧基鏈可視情 況被下列基團之一取代：烷基、烯基、_基、_烯基、氰 基、硝基、芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、酮基、三甲 基矽烷基、-OR1 4、_〇C(〇)_Rl 4、·Ν(Κ1 4 )2、c(〇)Rl 4、_c(〇)〇Rl 4、 C(0)N(R )2 > -N(Rl 4 )C(0)0R1 6 > ^(R1 4 )C(0)R1 6 ^ -N(R! 4 )8(0)^1 6 (其中t為1至2)、_S(〇)t〇R16(其中a i至2)、_s⑼pR“（其中p 為〇至2)及-S(〇)tN(Rl 4)2(其中t為i至2)，其中各Rl 4係獨立為 氫'烷基、_烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、 雜裱基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基；且各R16為烷基、 齒烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、 雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基。 ”次烯基，，與，，次烯基鏈，，係指直鏈或分枝狀二價烴鍵，連 結分子之其餘部份至基團，僅由碳與氫組成，含有至少一 個又鍵I具有一至十二個碳原子，例如次乙烯基、次丙 烯基、正-次丁烯基等。次烯基鏈係經過單鍵連接至分子之 其餘部份，及經㈣鍵或單鍵至該基團。次縣鏈對分子 之其餘部份及對該基團之連接點，可經過鏈内之—個碳或 任兩個碳。除非本專利說明書中另有明確述及，否則次稀 129894 -15· 200848026 基鏈可視情況被下列基團之一取代：烷基、烯基、鹵基、 鹵稀基、氰基、硝基、芳基、環烧基、雜環基、雜芳基、 酮基、三甲基矽烷基、_〇R14、_〇C(〇)_R14、-N(Rl4)2、、 -C(0)0R14、-C(0)N(R14)2 ' _N(R14)C(0)0R16、-NCR14XX〇)H16、 -N(R14)S(0)tR16(其中 t 為 1 至 2)、-S^ORW 其中 t 為 i 至 2)、 -S(0)p R1 6 (其中p為〇至2)及名(〇)tN(Ri4 L (其中t為i至2)，其中 各R14係獨立為氫、烷基、函烷基、環烷基、環烷基烷基、 芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基； 且各R16為烷基、！i烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳 烧基、雜環基、雜環基烷基 '雜芳基或雜芳烷基。 -人炔基或”次快基鏈”係指直鏈或分枝狀二價烴鏈，連 結分子之其餘部份至基團，僅由碳與氫所組成，含有至少 一個參鍵’且具有二至十二個碳原子，例如次丙炔基、正· 次丁炔基等。次炔基鏈係經過單鍵連接至分子之其餘部 份’且經過雙鍵或單鍵至該基團。次炔基鏈對分子之其餘 部份及對該基團之連接點，可經過鏈内之一個碳或任兩個 碳。除非本專利說明書中另有明確述及，否則次炔基鏈可 視情況被下列基團之一取代··烷基、烯基、^基、鹵烯基、 氛基、硝基、芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、酮基、三 甲基矽烷基、_〇R14、-〇c(〇)_r14、-N(Rl4)2、_c(〇)Rl4、 -c(o)orm、_c(〇)N(Rl4)2、_n(r14)c(〇)〇r16、啊r14)c(〇)r16、 罐14)S(〇)tRl6(其中 t 為 1 至 2)、-S(0)t0Ri6(其中 t 為 i 至 2)、 _S(〇)pRl6(其中P為〇至2)及-S(0)tN(RM)2(其中t為！至2)，其中 各R 4係獨立為氳、烷基、_烷基、環烷基、環烷基烷基、 129894 -16- 200848026 芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基； 且各R16為烷基、_烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳 烧基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基。 ’’烷氧基”係指式-〇Ra基團，其中Ra為如上文定義之烷 基，含有一至十二個碳原子。烷氧基之烷基部份可視情況 如上文關於烧基所定義經取代。 ’’烷氧烷基”係指式-Rb-aRa基團，其中化為如上文定義之 次烷基鏈，且Ra為如上文定義之烷基。氧原子可結合至次 烷基鏈與烷基中之任何碳。烷氧烷基之烷基部份可視情況 如上文關於烷基所定義經取代。烷氧烷基之次烷基鏈部份 可視情況如上文關於次烷基鏈所定義經取代。 ’’芳基π係指烴環系統基團，包含氫、6至18個碳原子及 至少一個芳族環。對本發明之目的而言，芳基可為單環狀、 雙環狀、三環狀或四環狀環系統，其可包括經稠合或橋接 之環系統。芳基包括但不限於衍生自苊烯蒽、苊烯莕、苊 烯菲、蒽、奠、苯、荔、螢蒽、苐、砂茚革、s_茚革、氫茚、 茚、莕、葩、菲、腭、蒎及苯并菲之芳基。除非本專利說 明書中另有明確述及，否則”芳基，，一詞或字首”芳_，，（譬如 在"方烷基’’中)係意言胃包括芳基，視情況被一或多個取代基 取代，取代基獨立選自包括烧基、烯基、自基、㈣基、 鹵烯基、亂基、硝基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、 ^ .R^-0C(0>R14 . .R15.N(R14)2 ^ .r15.C(〇)r14\ -R15-C(0)0R14 ^ -R15-C(〇)N(Ri4)2 . ^^^4)〇(〇)〇^6 ^ -Rl5谭14)C(〇)R16、—娜其中 t 為！至 2)、 129894 -17- 200848026 -R15-N=C(OR")Ri4、_Rl5_s(〇)t〇Rl6(其中 t 為 1 至 2)、 -R 5_S(〇)pRl6(其中 P 為 0 至 2)及-R15-S(0)tN(R14)2(其中 t 為 1 至 2)，其中各H14係獨立為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷 基烧基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或 雜芳烧基；各Ri 5係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基 或次烯基鏈；且各Ri 6為烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷 基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳 烷基。 π芳烧基”係指式_Rb_Rc基團，其中Rb為如上文定義之次烷 基鏈，且^為如上文定義之一或多個芳基，例如苄基、二 苯甲基等。芳烷基之次烷基鏈部份可視情況如上文關於次 烷基鏈所述經取代。芳烷基之芳基部份可視情況如上文關 於芳基所述經取代。 芳烯基11係指式-Rd-Rc基團，其中Rd為如上文定義之次烯 基鏈，且心為如上文定義之一或多個芳基。芳烯基之芳基 部份可視情況如上文關於芳基所述經取代。芳婦基之次稀 基鏈部份可視情況如上文關於次烯基所定義經取代。 ”芳炔基”係指式-ReRc基團，其中心為如上文定義之次炔 基鏈，且心為如上文定義之一或多個芳基。芳炔基之芳基 部份可視情況如上文關於芳基所述經取代。芳快基之次块 基鏈部份可視情況如上文關於次炔基鏈所定義經取代。 Π環烷基”係指安定非芳族單環狀或多環狀烴基，僅由碳 與氫原子組成，其可包含經稠合或橋接之環系統，具有一 至十五個碳原子，較佳係具有三至十個碳原子，且其係為 129894 -18- 200848026 飽和或不飽和，並藉由單鍵連接至分子之其餘部份。單環 狀基團包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚 及環辛基。多環狀基團包括例如金鋼烷基、正捐基、十氫 莕基、7,7-二甲基-雙環并[2·21]庚烷基等。除非在本專利說 明書中另有明確述及，否則”環烷基” 一詞係意謂包括環烷 基’其係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自 包括烷基、烯基、_基、_烷基、_烯基、氰基、硝基、

酮基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜 環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-Rl5_〇Rl4、_r15_〇c(〇)_r14、 -R15-N(R14)2 > ^^C(〇)R^, .Rl 5 .C(〇)〇Rl 4 , -Rl 5 .C(〇)N(Rl 4 )2 , -R15-N(R14)C(〇)〇Rl6 . .R^.N(R14)C(〇)r16 ^ .Rl5.N(R14)S(〇)tRi6 (其中 t 為 1 至 2)、，养c(0Rl4)Rl4 …Rl5卻)t〇Rl6(其中 t 為1至2)、ns(0)p Rl 6 (其中p為〇至2)及-Ri 5 _啊聯、（其 中t為1至2)，其中各RM係獨立為氯、烷基、函烷基、環烷 基、玉衣烧基烧基、芳美、笔ρ甘 土 方燒基、雜環基、雜環基烷基、 雜芳基或雜芳烧基；久Rl 5後彳 ’、蜀立為直接鍵結或直鏈或分枝 狀_人燒基或次烯基鏈，·且各丨6 各R為烷基、齒烷基、環烷基、 壞烷基烷基、芳基、若焓 ..M^ 基、雜環基、雜環基烷基、雜芳 基或雜芳烷基。 環烧基烧基”係彳旨# κ 相式_RbRg基團，其中心為如上文 二人烷基鏈，且Rg為如上文定 Μ ^ V 之衣烷基。次烷基鏈與環烷 基了視ί月况如上1定義經取代。 ’’環烷基烯基”係指g 相式-RdRg基團，豆中 次烯基鍵，且^為〜 “π為如上文疋義之 文疋義之環烷基。次烯基鏈與環烷 129894 -19- 200848026 基可視情況如上文定義經取代。 "環烷基炔基"係指D D # 土係扣式-ReRg基團，其中心為如上文定義之 次快基’且R為如上文定羞 義之％烧基。次快基鏈與環燒基 可視情況如上文定義經取代。 "經稍合"係指本文中所述之任何㈣統，其係稠合至本 發明化合物中之現存環結構。t稠合環為雜環基環或雜芳 基環時，在變成稠合雜環基環或稠合雜芳基環之一部份之 現存環結構上之任何碳原子可被氮原子置換。 鹵基”係指溴基、氣基、氟基或碘基。 ’’鹵烧基•’係指如上文定義之縣，其係被_或多個如上 文定義之鹵基取代，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、 2,2,2_三氟乙基、丨_氟基甲基1氟基乙基、3_漠基_2•氟基丙基、 1->臭基甲基_2-溴基乙基等。鹵烷基之烷基部份可視情況如上 文關於烷基所定義經取代。 ”_烯基”係指如上文定義之烯基，其係被一或多個如上 文定義之_基取代。鹵烷基之烯基部份可視情況如上文關 於烯基所定義經取代。 ”_炔基”係指如上文定義之炔基，其係被一或多個如上 文定義之_基取代。鹵烷基之炔基部份可視情況如 丄*又關 於炔基所定義經取代。 ’’雜環基”係指安定3-至18-員非芳族環基團，其包含二至 十二個碳原子與一至六個選自包括氮、氧及硫之雜原子。 除非本專利說明書中另有明確述及，否則雜環基可為單产 狀、雙環狀、三環狀或四環狀環系統，其可包含經稍人或 129894 -20- 200848026 橋接之環系統；且在雜環基中之氮、碳或硫原子可視情況 被氧化；氮原子可視情況被四級化；及雜環基可為部份或 完全飽和。此種雜環基之實例包括但不限於二氧伍圜基、 口塞吩基[1，3]二硫陸圜基、十氫異p奎琳基、二氫咪唑基、四气 味唾基、異噻唑啶基、異四氫呤唑基、嗎福啉基、八氫口弓丨 嗓基、八氫異吲哚基、2-酮基六氫吡畊基、孓酮基六氫峨咬 基、2_顯1基四氫吡咯基、四氫噚唑基、六氫吡啶基、六氫 口比呼基、4-六氫吡啶酮基、四氫吡咯基、四氫吡唑基、喂 啶基、嘧唑啶基、四氫呋喃基、三硫陸圜基、四氫哌喃基、 硫代嗎福啉基、硫基嗎福啉基、基_硫代嗎福啉基及α 二酮基-硫代嗎福啉基。除非本專利說明書中另有明確述 及，否則’’雜環基”一詞係意謂包括如上文定義之雜環基， 其係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括烷 基、烯基、i基、幽烷基、！|烯基、氰基、酮基、硫酮基、 硝基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜 環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、_Rl5_〇Rl4、_r15-〇c(〇)_r14、 -R15-N(R14)2 . -R15«C(0)R14 ^ -R15-0(0)0^ 4 > -R15-C(0)N(R14)2 ^ -R15 ^(R14 )C(0)0R1 6 ^ -Ri 5 .N(Ri 4 )c(〇)Ri 6 _Ri 5 .N(Ri 4 )s(〇)t R1 6 (其中 t 為 1 至 2)、-R15小、_Ri5_s(〇)t〇Rl6(其中 t 為 1 至 2)、-Rl 5 _S(〇)p r1 6 (其中 p 為 〇 至 2)及 _Rl 5 _s⑼t N(Rl 4 M 其 中t為1至2)，其中各Ri4係獨立為氫、烷基、烯基、鹵烷基、 環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷 基、雜芳基或雜芳烷基；各汉! 5係獨立為直接鍵結或直鏈或 分枝狀次烷基或次烯基鏈；且各Rl 6為烷基 、稀基、鹵烧基、 129894 -21 - 200848026 %烧基、基燒基、芳基、芳烧基、雜環基、 基、雜芳基或雜芳烷基。 土7° 〃 "N-雜環基”係指如上文定義之雜環基，含有至少一個 氮，且其中雜環基對分子其餘部份之連接點係經過雜環基 中之氮原子。Ν-雜環基可視情況如上文關於雜環基所述= 取代。 雜環基燒基係指式-RbRh基團，其中Rb為如上文定義之 , 次烷基鏈，且Rh為如上文定義之雜環基，而若雜環基為含 : 氮雜環基，則雜環基可連接至烷基，在該氮原子上。雜環 基烷基之次烷基鏈可視情況如上文關於次烷基鏈所定義經 戈雜J衣基烧基之雜壤基部份可視情況如上文關於雜環 基所定義經取代。 雜環基稀基”係指式_RdRh基團，其中Rd為如上文定義之 人烯基鏈，且Rh為如上文定義之雜環基，而若雜環基為含 氮雜環基，則雜環基可連接至次烯基鏈，在該氮原子上。 I 雜J衣基烯基之次烯基鏈可視情況如上文關於次烯基鏈所定 義、、、呈取代。雜環基烯基之雜環基部份可視情況如上文關於 雜環基所定義經取代。 雜環基炔基"係指式-ReRh基團，其中心為如上文定義之 次炔基鏈，且Rh為如上文定義之雜環基，而若雜環基為含 氮雜環基，則雜環基可連接至炔基，在該氮原子上。雜環 基炔基之次炔基鏈部份可視情況如上文關於次炔基鏈所定 義經取代。雜環基炔基之雜環基部份可視情況如上文關於 雜環基所定義經取代。 129894 -22- 200848026 ’’雜芳基，，係指至14_員 十三個碳原子，—至：:糸統基團，包含氯原子，-至 及至少n 選自包括氮、氧及硫之雜原子， r狀雔環。對本發明之目的而言，雜芳基可為單 :環狀、三環狀或四環狀環系統，其可包含Si 或橋接之環系統n 二稠合 視情況被氧化之任何氮、碳或硫原子可 一，虱原子可視情況被四級化。實例包括但不 …1:七圜：基…定基、苯并咪唾基、苯并噻唾基、 f k —、木基 '本开二氧伍圜烯基、苯并吱喃基、苯并，唾 二、本开J塞唾基、苯并口塞二嗤基 '苯并[b][1，4]二氧氮七圜烯 :、苯并二氧陸圜基、苯并蕃并吱絲、苯并十坐基、 本开二氧伍圜稀基、苯并二氧陸圜婦基、苯并旅喃基、苯 开1_基、苯并Μ基、苯并吱喃_基、苯料吩基（苯 “ L苯基）、苯并二唑基、苯并[4,6]咪唑并吡啶基、咔 基哼琳基、二苯并吱喃基、二苯并苯硫基、吱喃基、 2喃縣、異嘧唑基、咪唑基叫丨唑基”?丨哚基、啕唑基、 異木基、二氳吲哚基、異喇哚啉基、異喹啉基、吲畊基、 異' 唑基”奈啶基、哼二唑基、2_氧一氮七圜烯基、嘮唑 基、％氧乙烧基、1-氧化峨啶基、氧化哺啶基、丨_氧化批 井基、1-氧化嗒畊基、1-苯基-1H_吡咯基、啡畊基、啡噻口井 基非％畊基、呔啩基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑 基、吡啶基、吡畊基、嘧啶基、嗒畊基、吡咯基、喳唑啉 基、喳喏啉基、喹啉基、嗝啶基、異喹啉基、四氫喹啉基、 噻唑基、嘧二唑基、三唑基、四唑基、三畊基及硫苯基（意 P塞力基）。除非本專利說明書中另有明確述及，否則，，雜 129894 -23- 200848026 方基”一詞係意謂包括如上文定義之雜芳基，其係視情況被 一或多個取代基取代，取代基選自包括烷基、烯基、烷氧 基、鹵基、函烷基、幽烯基、氰基、酮基、硫酮基、硝基、 芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷 基、雜芳基、雜芳烷基、-Rl5_〇Rl4、-Rl5-〇c(〇>Rl4、 -R15-N(R14)2 . .R15.C(〇)r14 . .R15.C(〇)〇rI4 . .R15.C(〇)N(r14)2 , ^R15-N(R^)C(〇)〇R16 . -R15.N(R14)C(〇)r16 ^ .Rl5.N(R14)S(〇)tRl6 (其中 t 為 1 至 2)、-Ri5-N=c(〇Ri4)RM、_Rl5_s(〇)t〇Rl0(其中丈 為 1 至 2)、-R15-S(0)pR16(其中 p 為 〇 至 2)及 _Ri5-S(〇)tN(Rl4)2(其 中t為1至2)，其中各Ri 4係獨立為氫、烷基、烯基、鹵烷基、 環烧基、環㈣《、芳基、㈣基、雜環基、雜環基烧 基、雜芳基或雜芳烷基；各!^5係獨立為直接鍵結或直鏈或 分枝狀次烷基或次烯基鏈；且各Rl6為烷基、烯基、齒烷基、 %燒基、環烧基縣、彡基、芳烧基、雜環基、雜環基烧 基、雜芳基或雜芳烷基。 ’’N-雜芳基”係指士文定義之雜芳基，含有至少一個氮， -中雜芳基對分子其餘部份之連接點係、經過雜芳基中之 氮原子。Ν-雜芳基可視情況如上文關於雜芳基所述經取代。 雜芳烧基mRbRi基團，其中Rb為如上文定義之次 ，基鏈’且民為如上文定義之雜芳基。雜芳院基之雜芳基 部份可視情況如上文關於雜芳基所定義經取代。雜芳烷基 之次燒基鏈部份可視情況如上文關於次燒基鏈所定義經取 代。 "雜芳基婦基”係指式-从基團，其中〜為如上文定義之 129894 -24- 200848026 次烯基鏈，且&為如上文定義之雜芳基。雜芳基稀基之雜 芳基部份可視情況如上文關於雜芳基所定義經取代。雜芳 基烯基之次烯基鏈部份可視情況如上文關於次烯基鏈所定 義經取代。 ’’雜芳基炔基”係指式—IRi基團，其中心為如上文定義之 -人炔基鏈，且氏為如上文定義之雜芳基。雜芳基炔基之雜 芳基部份可視情況如上文關於雜芳基所定義經取代。雜芳

基炔基之次炔基鏈部份可視情況如上文關於次炔基鏈所定 義經取代。 羥烷基"係指如上文定義之烷基，被一或多個羥基取代。 前體藥物”係意欲表示可在生理學條件下或藉由溶劑分 解被轉化成本發明生物活性化合物之化合物。因此，f，前體 樂物” 一詞係指本發明化合物之代謝先質，其係為藥學上可 接受。前體藥物當被投予有需要之病患時可為不活性，但 在活體内被轉化成本發明之活性化合物。前體藥物典型上 係於活體内迅速地轉變，而產生本發明之母體化合物，例 如經由在血液中水解。前體藥物化合物經常在哺乳動物生 物體中提供溶解度、組織相容性或延遲釋出之優點（參閱

Blmdgard，H•，前體藥物之設計（1985)，7-9，21-24 (Elseviei;

Amsterdam))。前體藥物之討論係提供於迚职咖，τ等人，”前體 =物作為新藉傳輸系統，’，A.C.S·論集系列，第14卷，與藥物 叹计中之生物可逆載劑，Edward B· R〇che編著，美國醫藥協 會與Pergamon出版社，1987，此兩者均全部併於本文供參考。 幻體某物闲亦意謂包括任何共價結合之载體，當此 129894 •25- 200848026 種前體藥物被投予哺乳動物病患時，其會在活體内釋出本 發明之活性化合物。本發明化合物之前體藥物可藉由改變 存在於本發明化合物上之官能基而製成，其方式係致使此 等改質物係被分裂’無論是在例行操作中或於活體 為本發明之母體化合物。前體藥物包括本發明之化人物， ^經基、胺基或祕係結合综何基團，當本發:化合 =前體藥物被投予哺乳動物病患時，其會個別分裂以形 以由態羥基、自由態胺基或自由_基。前體藥物 例包括但不限於本發明化合物中之醇官能基之醋酸醋1 酸酯及苯甲酸酯衍生物，或胺官能基之醯胺衍生物等。 於本文中所揭示之發明亦意謂涵蓋式①之所有藥學上可 :::::物係以同位素方式標識，其方式是 =被 原子質量或f量數之原子襲。可被併1 :揭！化合物中之同位素之實例包括氯、碳、氮、氧Γ 贶、虱及碘’譬如個別為2 ” 17〇，18〇,31p，”p，35s 18p36 c，c，c，、，、，15〇， ，，C1，1231及〗251。此等放射性;pi 合物可用以幫助測定或度量化合物之有效性，例如；； 特徵蓉定關於作用在_上之藥理學上重要B碡由 親和力。某此以鬥办主 置之結合 放射性同”者=方=識之式①化合物，例如併入 射性同位素氣，音即〜盘及/或受質组織分佈研究。放 併入與立即们則裝置，故特^4,意即14C’蓉於其易於 以較重質同位素取代！:：用於此2項目的。 大代謝安定性所& 言如來’意即h，可提供由於較 所&成之某些治療利益，例如增加之活體内又 129894 -26· 200848026 半生期或降低之劑量需要量 佳。 且因此在一些情況中可能較 以陽電子發射同位素取代，譬如llc、、丨^及丨以， 可用於陽電子發射表面形態(PET)研究，以檢驗受質受體佔 項。以同位素方式標識之式（1)化合物可一般性地藉熟請此 藝者已知之習用技術或藉類似如下文陳述之實例與製備中 所述之方法’彳吏用適當以同位素方式標識之試劑替代先前 所採用之未經標識試劑而製成。

於本文中所揭示之發明亦意欲涵蓋所揭示化合物之活體 内代謝產物。此種產物可由於例如所投予化合物之氧化作 用、還原作用、水解作用、醯胺化作用、醋化作用等所造 成’主要是由於酵素過程。因此，本發明係包括藉由一種 過程所產生之化合物’其包括使本發明之化 物接觸’歷經-段足以產生其代謝產物之時間。此::: 典型上係以下述方式確認，將本發明之放射性標識化合物 以可制劑量投予動物，譬如大白鼠、老鼠、天竺鼠、猴 子’或投予人類，允許^夠時間發生新陳代謝作用，並自 尿液、血液或其他生物試樣單離其轉化產物。 "安定化合物m結構"係意欲表示-種化合物，其 足夠強健而自反應混合物中留存著，單離至有用純度及 調配成有效治療劑。 哺乳動物’f包括人類，與家中私你 辟上备 、豕中動物，譬如實驗室動物盥 家庭寵物（例如貓、狗、豬、牛、綿羊、山羊、馬、兔子） 及非家中動物，譬如野生動物等。 129894 •27· 200848026 "選用"或"視情況，，係意謂隨後描述之事件或狀況可以 或可以不發生，且說明文係包括其中該事件或狀況發生之 情況及其中未發生之情況。例如”視情況經取代之芳基，•係 意謂芳基可以或可以不經取代，且說明文係包括經取代之 芳基與未具有取代之芳基。當官能基係被描述為”視情況經 取代"，且接料官能基上之取代基亦"視情況經取代”等等 時’對本發明之目的而t，此種迭代係被限制為五次，較 佳為此種迭代係被限制為二次。

樂學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑”係包括但不限 於任何佐劑、載劑、賦形劑、助流劑、增甜劑、稀釋劑、 防腐劑、染料/著色劑、矯味增強劑、界面活性劑、潤濕劑、 分散劑、懸洋劑、安定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑，其已 被美國食品藥物管理局許可為可接受供使用於人類或家畜 動物。 某子上了接受之鹽，包括酸與驗加成鹽兩者。 Π藥學上可接受之酸加成鹽”係指保持自由態鹼之生物有 效挫與性貝之鹽，其不會在生物學上或在其他方面是不期 望的且其係與無機酸類及有機酸類形成，該無機酸類鐾 如但不限於鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，該有機 酸類譬如但不限於醋酸、二氯醋酸、己二酸、海藻酸、 抗壞血酸、天門冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯 甲酸、樟腦酸、樟腦_1〇_磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、 桂皮酸、檸檬酸、環己烷胺基磺酸、十二基硫酸、乙烷 一石頁酸、乙烷磺酸、孓羥基乙烷磺酸、甲酸、反丁烯二酸、 129894 -28- 200848026 半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、 麵胺酸、戊二酸、2-酮基-戊二酸、甘油碟酸、乙醇酸、馬 尿酸、異丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸”丨員丁烯二酸、蘋 果酸、丙二酸、苯乙醇酸、f烧續酸、半乳糖二酸、蕃妙 二磺酸、莕-2-續酸、1-羥基_2·莕甲酸、菸鹼酸 '油酸、乳清 酸、草酸、棕櫚酸、雙羥莕酸、丙酸、焦麩胺酸、丙酮酸 柳酸、4-胺基柳酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、 硫氰酸、對-曱苯磺酸、三氟醋酸、十一烯酸等。 Π藥學上可接受之鹼加成鹽”係指保持自由態酸之生物有 效性與性質之鹽，其不會在生物學上或在其他方面是不期 望的。此等鹽係製自添加無機驗或有機驗至自由態酸。衍 生自無機鹼之鹽，包括但不限於鈉、鉀、鋰、銨、飼、鎖、 鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽等。較佳無機鹽為銨、鈉、鉀、鈣 及鎂鹽。衍生自有機驗之鹽，包括但不限於以下之鹽，一 級、二級及三級胺類，經取代胺類，包括天然生成之經取 代胺類、環狀胺類及鹼性離子交換樹脂，譬如氨、異丙胺、 二甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、 二甲胺乙醇、2-二甲胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二環己基 胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、普魯卡因、海巴 月女、膽驗、甜菜驗、爷苯乙胺、爷星（benzathine)、乙二胺、 葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可驗、三乙醇胺、丁三醇胺、 嗓呤、六氫吡畊、六氫吡啶、N-乙基六氫吡啶、聚胺樹脂 等。特佳有機驗為異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二 環己基胺、膽鹼及咖啡鹼。 129894 -29- 200848026 通常’結晶化作用會產生本發明化合物之溶劑合物。於 本文中使用之”溶劑合物詞係#包含一或多個本發明化 合物分子與-或多個溶劑分子之聚集體。溶劑可為^，於 此種情況中’溶劑合物可為水合物。或者，溶劑可為有機 溶劑。因此，本發明化合物可以水合物存在，包括單水a 物、，水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物四: 合物專，以及其相應之溶劑化合形式。本發明化合物可為 真實溶劑合物，而在其他情況中，本發明化合物可僅只是 保留偶發之水或水加上_部份偶發溶劑之混合物。 ☆ ”醫藥組合物’’係指本發明化合物與此項技藝中一般所接 文用於傳輸生物活性化合物至哺乳動物例如人類之媒質之 配方。此種媒質句枯齡女μ μ、 、匕括所有供其使用之藥學上可接 劑、稀釋劑或賦形劑。 執 礼勤物，杈佳為人類日矣， . 、 足乂在哺乳動物較佳為人類中读 成鐵質失調或與鐵質失 、 失财關％疾病或症狀之治療，如下 文疋義。構成”治瘆卜古旦， 合物，鐵質㈣ 發明化合物量，係依化 及…^ 症狀及其嚴重性，投藥方式，以 熟諳此藝者關於1自有…二 了例仃性地由-般 明之目的而…、有知識及本揭示内容而決定。對本發 ^ ^ ° >α療上有效量"較佳為本發明化合物# w 抑制DMT1活性之量。 叔月化口物足以 於本文中使用之”進行二 ， 乳動物較佳為人類中ΐ::匕或治療作業"係涵蓋在哺 貝中治療鐵f失調，或在哺乳動物較佳為 129894 30- 200848026 人類中治療與鐵 ΓΛ 、失调有關聯之疾病或症狀，且包括： 失$右M 動物中之鐵質失調或哺乳動物中與鐵質 夭调有關聯之疾、忘十十U 只 (ii【 、W或症狀，免於發生在哺乳動物中； ^ . j甫礼動物中之鐵質失調或哺乳動物中與鐵質 1關聯之疾病或症狀，意即遏制其發展； _甫礼動物中之鐵質失調或哺乳動物中與鐵質 周關％之疾病或症狀，意即造成鐵質失調或疾病或症 狀之退化； f

㈣減輕哺乳動物中之鐵質失調或嗜乳動物中與鐵質 失周有關秘之疾病或症狀之病徵，意即減輕病徵而未著重 於所從屬之鐵質失調、疾病或症狀；或 (v)在具有鐵質失調或具有與鐵質失調有關聯疾病或 症狀之哺乳動物中，恢復及/或保持正常血清鐵含量、鐵 傳遞蛋白飽和、血清鐵蛋白、賴鐵及/或體㈣含量。 、於本文中使用”疾病”與，，症狀”術語可交換地使用，或可 為不同，在於該特定病恙或症狀可能未具有已知病因劑（以 致尚未研究出病因學），且其因此尚未被認為是疾病，而僅 為不期望之症狀或徵候蔟m多或少之特定病徵組合 已被臨床家確認。 本發明化合物或其藥學上可接受之鹽可含有一或多個不 對稱中心，且因此可獲致對掌異構物、非對映異構物及其 他立體異構形式，其可以絕對立體化學為觀點，被定義為 (R)-或（S)-，或對胺基酸為（D)-或（L)-。本發明係意謂包括所 有可能之異構物，以及其外消旋與光學上純形式。光學活 129894 -31- 200848026 性(+)與（-)、（R)-與（S>或叫與（L)_異構物可使用對掌性 單：或對掌性試劑製成，或使用習用技術解析，例如：： 與为級結晶。製備/單離個別對掌異構物之習用技術 自適當光學上純先質之對掌性合成，或外消旋物(或鹽或衍 生物之外消旋物）之解析，使用例如對掌性高壓液相層析法 (HPLC)。當本文中所述之化合物含有烯烴雙鍵或其他幾何 不對稱中心時，且除非另有指定’否則此等化合物係意欲 包括E與Z幾何異構物。同樣地，所有互變異構形式亦意欲 被包含在内。 立體異構物”係指由相同原子組成，藉相同鍵結結合， 但具有不同二次凡結構之化合物，其係不可交換。本發明 思右人涵盍各種立體異構物及其混合物，且包括，，對掌異構物 Π，其係指兩種立體異構物，其分子係為彼此不可重疊鏡像。 ”互變異構物”係指質子從分子之一個原子移轉至相同分 子之另個原子。本發明包括任何該化合物之互變異構物。

亦在本發明範圍内者為式①之中間化合物，及前文所提 及物種之所有多晶型物，與其結晶型。 於本文中使用之化學命名擬案與結構圖係為LU RA C·命 名系統之修正形式，使用化學製圖（ChemDraw)第1〇版軟體命 名程式（CambridgeSofl)，其中本發明化合物係於本文中稱為 中央核心結構（例如二氫嘀唑結構）之衍生物。對本文所採 用之複雜化學名稱，取代基係在其所連接基團之前被指稱。 例如’環丙基乙基係包含乙基主鏈，具有環丙基取代基。 在化學結構圖中所有鍵結均被確認，惟一些被假定結合至 129894 -32- 200848026 足夠氫原子以完成價鍵之碳原子除外。

因此，例如，式（I)化合物，其中 R1為吡啶-2-基，R2為羥基，R3為苯并二氧伍圜烯基，且R4

為-CH2 -CH2 意即下式化合物： 係於本文中命名為7_苯并[L3]二氧伍圜烯基_2_吡啶_2_基 -4,5-二氫-2H-苯并[φ?丨唑小醇。 本發明之具艘實施例 在上文發明内容中所提出本發明之各方面中，某些具體 實施例為較佳。 在上文發明内容中所述之本發明化合物中，一項具體實 方也例為式（I)化合物，其中：

ί m 為 〇, 1，2, 3 或 4 ; R1為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； R2 為-OR5 ' -〇C(〇)R5 或-S(〇)pR5 (其中 p 為 〇, 1 或 2); 各R3係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、！I基、函烷基、 i烯基、_炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經 取代之環烷基烷基、視情況經取代之環烷基烯基、視 情況經取代之環烷基炔基、視情況經取代之芳基、視 情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情 129894 -33· 200848026 況經取代之芳炔基、視情況經取代之雜環基、視情況 經取代之雜環基烧基、視情況經取代之雜環基烯基、 視情況經取代之雜環基炔基、視情況經取代之雜芳 基、視情況經取代之雜芳烧基、視情況經取代之雜芳 基烯基、視情況經取代之雜芳基炔基、_R8_〇R6 ' -R8-CN、_R8-〇C(0)-R6、-R8-C(0)R6、_r8_c(〇)〇r6、 -R8-C(0)N(R6)2、-R8-N02、-R8_N(R6)2、_r8_n(R6)c(〇)〇R7、 _R8-N(R6)C(〇)R7、-RLN(R6)S(〇)tR7(其中 t 為 1 至 2)、 -R8-S(0)t0R7(其中 t 為 1 至 2)、-R8-S(〇)pR7(其中 p 為 〇, i 或 2)及 _R8-S(0)tN(R6)2 (其中 t 為 1 至 2); r4 為-[C(R6)2]n-，其中 η 為 2 或 3 ; R5為氫或烷基； 各R係獨立為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧烷基、 視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷 基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、 視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、 視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基； 各R係獨立為烷基、烯基、炔基、_烷基、烷氧烷基、視 十月況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、 視h況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視 I*月況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、 視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基； 且 各R為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈。 129894 -34- 200848026 項具體實施例為式⑴化合物，1中· W、 ’、 為稠合苯基環； 瓜為〇，1，2,3或4; ^為視6況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； R2 為-OR5、_〇c(〇)R5 或 _s(〇)pR5 (其中 p 為 〇, i 或 2广 各R3係獨立選自包括烧基、烯基、块基、函基、_烧基、 鹵烯基、i炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經 取代之環烷基烷基、視情況經取代之環烷基烯基、視 情況經取代之環烷基炔基、視情況經取代之芳基、視 h況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳浠基、視情 況經取代之芳炔基、視情況經取代之雜環基、視情況 經取代之雜環基烧基、視情況經取代之雜環基烯基、 視情況經取代之雜環基炔基、視情況經取代之雜芳 基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之雜芳 基烯基、視情況經取代之雜芳基炔基、-R8-〇R6、 -R8-CN、-R8-OC(0)-R6、_R8-C(0)R6、-R8-C(0)0R6、 -R8-C(0)N(R6)2、-R8_N02、_R8-N(R6)2、-R8-N(R6)C⑼OR7、 -R8-N(R6)C(0)R7、_R8-N(R6)S(0)tR7(其中 t 為 1 至 2)、 -R8-S(0)t0R7(其中 t 為 1 至 2)、-R8-S(0)pR7(其中 p 為 〇, 1 或 2)及-R8-S(0)tN(R6)2(其中 t 為 1 至 2); R4 為-[C(R6)2]n-，其中 η 為 2 或 3 ; R5為氫或烷基； 各R6係獨立為氫、烧基、稀基、炔基、鹵烧基、烧氧烧基、 129894 -35- 200848026 視軸況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷 基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、 視情況經取代之雜環基 '視情況經取代之雜環基烷基、 視h況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基； 各R係獨立為烷基 '烯基、炔基、鹵烷基、烷氧烷基、視 十月況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、 視h況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情 况經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視 情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基；且 σ R為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烧基鍵。

另一項具體實施例為式⑴化合物，其中： 為稠合苯基環； m 為 0, 1，2, 3 或 4 ; 為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； R2 為领5、OC(〇)R5 或-S(〇)p R5 (其中 p 為 〇, i 或 2); R係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、齒基、鹵烷基、 鹵烯基、齒炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經 取代之％烷基烷基、視情況經取代之環烷基烯基、視 N ;兄、、二取代之環炫基炔基、視情況經取代之芳基、視 情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情 況經取代之芳炔基、視情況經取代之雜環基、視情況 、、二取代之雜環基烧基、視情況經取代之雜環基烯基、 視情況經取代之雜環基炔基、視情況經取代之雜芳 129894 -36- 200848026 基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之雜芳 基烯基、視情況經取代之雜芳基炔基、_rs_〇r6、 -R8-CN > -R8-0C(0>R6 > -R8-C(0)R6 > -R8-C(0)0R6 x -R8-C(0)N(R6)2、-R8-N02、-R8-N(R6)2、-R8-N(R6)C(〇)〇r7、 -R8-N(R6)C(0)R7、-R8-N(R6)S(0)tR7(其中 t 為 1 至 2)、 -R8-S(0)tOR7(其中 t 為 1 至 2)、Hs(0)pR7(其中 p 為 〇, 1 或 2)及-R8 -S(0)tN(R6 )2 (其中 t 為 1 至 2); R4 為-[C(R6)2]n-，其中 n 為 2 或 3 ; R5為氫或烷基； 各R6係獨立為氫、烷基、齒烷基、烷氧烷基、視情況經取 代之環烧基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經 取代之芳基或視情況經取代之芳烧基； 各R7係獨立為烷基、烯基、炔基、_烷基、烷氧烷基、視 情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、 視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情 I 況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視 情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基；且 各R8為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈。

另一項具體實施例為式（I)化合物，其中： 為祠合苯基環； m 為 〇, 1，2, 3 或 4 ; -〇C(〇)R5 或-S(〇)pR5(其中 P 為 0，1 或 2); R1為視情況經取代之雜芳基； R2 為-OR5、Λ 129894 -37- 200848026 各汉3係獨立選自包括烧基、婦基、炔基、齒基、㈣、 _婦基、i快基、視情況經取代之環㈣、視情況經 取代之％燒基燒基、視情況經取代之環烧基稀基、視 f月況絰取代之環烧基炔基、視情況經取代之芳基、視 月況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情 況經取代之芳炔基、視情況經取代之雜環基、視情況 經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜環基稀基、 , 視情況經取代之雜環基炔基、視情況經取代之雜芳 基'視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之雜芳 基烯基、視情況經取代之雜芳基炔基、-R8_〇R0、 -R8-CN、·，(χ：(0)_κ6、_r8 _c(〇)r6 r8 c(〇)〇R6 ' -R8 -C(0)N(R6 )2 ^ -R8 .N02 ^ -R8 .N(R6 )2 , ^r8 _N(r6 )C(〇)〇r7 % -R8-N(R6)C(0)R7、此摩6执〇认7(其中 t 為 1 至 2)、 -R8-s(o)t〇R7(其中 t 為 i 至 2)u(〇)pR7(其中 p 為 〇, ！或 2)及-R8-S(0)tN(R6)2 (其中 t 為 i 至 2); R4 為 _[C(R6)2]n_，其中 η 為 2 或 3 ; R5為氫或烧基； 各R6係獨立為氫、烷基、鹵烷基、烷氧烷基、視情況經取 代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經 取代之芳基或視情況經取代之芳烧基； 各R7係獨立為烷基、烯基、炔基 '鹵烷基、烷氧烷基、視 情況經取代之環烧基、視情況經取代之環烧基燒基、 視情況經取代之芳基 '視情況經取代之芳烧基、視情 況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烧基、視 129894 -38- 200848026 t月況、、二取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烧基；且 各R為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈。

另一項具體實施例為式⑴化合物，其中： 為稠合笨基環； m 為 0, 1，2,3 或 4; R1為視情況經取代之雜芳基； R2 為-OR5 ; Γ 各R3係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、齒基、函烷基、 鹵烯基、i炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經 取代之環烷基烷基、視情況經取代之環烷基烯基、視 情況經取代之環烷基炔基、視情況經取代之芳基、視 情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情 況經取代之芳炔基、視情況經取代之雜環基、視情況 經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜環基烯基、 視情況經取代之雜環基炔基、視情況經取代之雜芳 基、視h況經取代之雜芳烧基、視情況經取代之雜芳 基烯基、視情況經取代之雜芳基炔基、_R8_〇R0、 -R8 -CN、_R8 -〇C(0)-R6、-R8 _c(〇)R6、-R8 -C(〇)〇r6、 _R8-C(0)N(R6)2、-R8-N02、_R8_n(R6)2、-R8-N(R6)C(0)〇R7、 -R8-N(R6)C(0)R7、-R8-N(R6)S(〇)tR7 (其中 t 為 1 至 2)、 -R8-S(0)t0R7(其中 t 為 1 至 2)、-R8-S(0)pR7(其中 p 為 〇, i 或 2)及-R8 -S(0)tN(R6 h (其中 t 為 1 至 2); R4 為 _[C(H)2]n-其中 n 為 2 或 3 ; 129894 -39- 200848026 R5為氫或烷基； 各R6係獨4氫、院基、^基、燒氧燒基、視情況經取 代之環烧基、視情況經取代之環燒基烧基、視情況經 取代之方基或視情況經取代之芳燒基· 各R7係獨立為烷基、烯基、炔基、幽烷基、烷氧烷基、視 情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、 視情況經取代之芳基、視情況經取代之茅烷基、視情 況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視 情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基；且 各R8為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈。 ^ 一項具體實施例為式（I)化合物

其中： 為稠合苯基環； m為〇，1或2 ; R1為視情況經取代之雜芳基，選自包括吡啶基、苯并噻唑

基、苯并咪唑基及嘧唑基； R2 為-OR5 ; 各係獨立選自包括烷基、鹵基、鹵烷基、視情況經取代 之環燒基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取 代之芳基、視情況經取代之芳烧基、視情況經取代之 雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代 之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、_RL0R6、 、R8_CN、-R8_0C(0)-R6、-R8-C(0)R6、·Ι18-(：(0)0Ι16、 、R8-C(0)N(r6)2、-r8-no2、-R8-N(R6)2、-R8-N(R6)c(〇)〇R7、 129894 -40- 200848026 1 至 2)、 P為0, 1或 ’N(R6)C(0)r7、，N(R6)s(〇)tR7(其中 t 為 i -R8-s(o)t〇R7(其中 t 為 1 至 2)、_R8-S(〇)pR7(其中 p 2)及-R8_S(0)tN(R6)2(其中 至 2); R4 為-[C(H)2]n-，其中 n 為 2 或 3 ; R5為氫或烷基； 視情況經取 各R6係獨立為氫、烷基、齒烷基、烷氧烷基、 代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經 取代之芳基或視情況經取代之芳烷基； 各R7係獨立為烷基、鹵烷基、烷氧烷基、視情況經取代之 芳基或視情況經取代之芳烷基；且 各R8為直接鍵結。

另一項具體實施例為式（I)化合物，其中： 為稠合苯基環； Π1為〇或1 ; R1為視情況經取代之雜芳基，選自包括吡啶基、苯并嘍唑 基、苯并咪唑基及嘍唑基； R2 為 _OR5 ; 各R3係獨立選自包括烷基、鹵基、鹵烷基、視情況經取代 之芳基、視情況經取代之雜芳基' -R8 -〇R6、逆_CN、 HC(0)0R6、-R8_C(〇)N(r6)2、必 _N〇2 及及8 n(r6)2 ; R4 為-[C(H)2]n-，其中 n 為 2 或 3 ; K為氫或烧基； 各R係獨立為氫、烷基、鹵烷基、烷氧烷基、視情況經取 129894 -41- 200848026 代之環燒基、㉟情況經取代之環烧基烧I、視情況經 取代之芳基或視情況經取代之芳烷基；且 各R為直接鍵結。

另一項具體實施例為式（I)化合物，其中： 為稠合苯基環； m為0或1 ; R1為視情況經取代之说σ定基； R2 為-ΟΗ ; 各R係獨立選自包括烷基、！I基、_烷基、視情況經取代 之芳基、視情況經取代之雜芳基、_R8-OR6、_R8_CN、 -R8-C(0)〇R6、-R8-C(〇)N(R6)2、_r8 -N〇2 及 r8 n(r6)2 ; R4 為-[C(H)2]n-，其中n為 2 或 3; 各R係獨立為氫、烧基、_烧基、烧氧烧基、視情況經取 代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經 取代之芳基或視情況經取代之芳院基；且 各R8為直接鍵結。 本發明之另一項具體實施例為式⑴化合物，選自包括： 2-口比唆-2-基_4,5-二氫-2H-苯并[e]吲也-1-醇； 7-溴基-2_吡啶-2-基-4,5-二氫-2H_苯并[e]吲唑-1-醇； 2-吡啶-2-基_2,4,5,6-四氫-2,3-二氮-苯并[e]奠小醇； 1-經基-2·峨咬_2·基-4,5-二氮-2H-苯并[e]p弓丨°坐-7-甲赌； 7-苯基-2_吡啶-2-基-4,5-二氫-2H-苯并[e]吲唑-1-醇； 7-苯并[1，3]二氧伍圜烯-5-基-2-吡啶-2-基-4,5-二氫-2H-苯并[e]Hl 129894 •42- 200848026 唑小醇； 4-(1-^基-2-0比ϋ定-2-基-4,5-二氳-2H-苯并[e]< °坐-7-基）-苯甲腈； 2-口比°定-2-基-7-對-甲本基-4,5-二氯-2H-苯并[e]p5j °坐-1-醇； 7-(4-甲氧苯基）-2·^比淀-2-基-4,5-二氫-2H-苯并[e]p5卜坐_1_醇； 2-(1•經基-4,5-二氫-2Η-苯并[e]W丨唾-2-基）ρ比唆1-氧化物； 7- 甲氧基-2-外1; σ定-2-基-4,5-二氫-2H-苯并[e]W σ坐-1-醇； 8- 甲氧基-2-外I: σ定-2-基-4,5·二氫-2H-苯并[e]4卜坐-1-醇； 2-(5-(三氟甲基）叶b咬-2_基）·4,5·二氫_2H_苯并[e]W σ坐-1-醇； 2-(4_(三氟甲基）竹1：唆-2-基）-4,5-二氳-2Η-苯并[e]W卜坐小醇； 2-(5_硝基p比σ定-2-基）-4,5-二氯-2H-苯并[e]㈤唾-1-醇； 2-(3-(二氟甲基）p比咬-2-基）-4,5-二氫-2H-苯并[e]p?l唾小醇；及 2-(5-甲基吡啶-2-基）-4,5-二氫_2H-苯并[e]吲唑-1-醇。

另一項具體實施例為式（I)化合物，其中·· 為稠合苯基環； m為0或1 ; R1為視情況經取代之苯并違σ坐基； R2 為-ΟΗ ; 各R係獨立選自包括烷基、齒基、齒烷基、視情況經取代 之芳基、視情況經取代之雜芳基…R8_〇R6、、 -R8-C(〇)〇R6、_R8_C(〇)n(r6)2、_圮獨2及氺8_罐 R4 為 _[C(H)2]n-，其中 n 為 2 或 3 ; 各R6係獨立為氫、烷基、 鹵烧基、烧氧烧基、視情況經取 代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經 129894 -43 · 200848026 取代之芳基或視情況經取代之芳烷基；且 各R8為直接鍵結。 本發明之另一項具體實施例為式①化合物，選自包括： 2_(苯并[d]嘧唑-2_基）-4,5-二氫-2Η-苯并[e]吲唑小醇； 2-(6-甲氧基苯并[d]嘧唑-2-基)·4,5-二氫-2H-苯并[φ?丨唑小醇； 2-(6-氟基苯并[d]嘧唑_2_基）_4,5_二氫_2Η-苯并[咖丨唑小醇；

2-(苯并[d]噻唑-2-基）-7-甲氧基-4,5-二氫-2H-苯并[e]吲唑-1-醇； 2-(6-甲基笨并问嘧唑基）-4,5-二氫·2Η_苯并[e]吲唑-1·醇； 2-(4-甲基苯并⑷嘧唑—2-基）-4,5-二氫-2H-苯并[e]蚓唑小醇；及 2-〇羥基-4,5-二氫-2H-苯并[e]吲唑-2-基）苯并[d]嘍唑-6-羧酸 另一項具體實施例為式⑴化合物，其中： 為稠合苯基環； m為0或1 ; R為視情況經取代之苯并味。坐基·， R2 為-OH ; 各R3係獨立選自包括烷基、鹵基、函烷基、視情況經取代 之芳基、視情況經取代之雜芳基、-R8 -OR6、_RLCN、 -R8-C(〇)〇R6、-R8-C(〇)N(R6)2、-r8-no2 及-R7-N(R6)2 ; R4 為-[C(H)2]n-，其中 n 為 2 或 3 ; 各R係獨立為氫、烧基、函烧基、烧氧烧基、視情況經取 代之環烧基、視情況經取代之環燒基烧基、視情況經 取代之芳基或視情況經取代之芳烧基；且 各R8為直接鍵結。 129894 -44- 200848026 式（I)化合物之另一項具體實施例為2-(1Η-苯并间咪xj坐_2-基）-4,5-一氣-2H-苯并[e]p?丨唾-1-醇。

另一項具體實施例為式（I)化合物，其中： 為稠合苯基環； Π1為〇或1 ;

Rl為視情況經取代之p塞峻基； R2 為-OH ; 各R3係獨立選自包括烧基、_基、鹵烧基、視情況經取代 之芳基、視情況經取代之雜芳基、-R8-〇R6、_R8_CN、 -R8 -C(〇)〇R6 ' -R8 -C(〇)N(R6 )2、_r8 -N〇2 及 _r8 -N(R6 )2 ; R4 為-[c(H)2]n-，其中 n 為 2 或 3 ; 各R6係獨立為氫、烷基、_烷基、烷氧烷基、視情況經取 代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經 取代之芳基或視情況經取代之芳烷基；且 各R8為直接鍵結。 式（I)化合物之另一項具體實施例為2_(4-第三·丁基嘧唑 基）·4,5-一氫-2H-苯并[e]p?卜坐-1-醇鹽酸鹽。

另一項具體實施例為式（I)化合物，其中： 為稠合雜芳基環； 瓜為〇, 1，2, 3或4 ; R為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基 R2 為-OR5、-〇C(0)R5 或 _S(〇)pR5(其中 p 為 〇, i 或 2); 各R3係獨立選自包括烷基、烯基、 129894 -45- 200848026 鹵烯基、鹵炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經 取代之環烷基烷基、視情況經取代之環烷基烯基、視 十月況經取代之環烧基炔基、視情況經取代之芳基、視 情況經取代之芳烷基'視情況經取代之芳烯基、視情 況經取代之芳炔基、視情況經取代之雜環基、視情況 經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜環基烯基、 視情況經取代之雜環基炔基、視情況經取代之雜芳 基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之雜芳 基烯基、視情況經取代之雜芳基炔基、-R8_OR6、 -R8 -CN、-R8 -〇C(0)-R6、_c(〇)r6、_R8 _c(〇)〇R6、 -R8-C(0)N(R6 )2 > -R8-N02 > -R8-N(R6)2 > -R8-N(R6 )C(0)0R7 > -R8-N(R6)C(0)R7、-R8-N(R6)s(〇)tR7(其中 t 為 1 至 2)、 -R8-S(0)t〇R7(其中 t 為 i 至 2)、_R8_s(〇)pR7(其中 p 為 〇, i 或 2)及-R8 _S(0)tN(R6 L (其中 t 為 i 至 2); R4 為-[C(R6)2]n-，其中 n 為 2 或 3 ; R5為氫或烷基； 各R係獨立為氳、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧烷基、 視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷 基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、 視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、 視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基； 各R係獨立為烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧烷基、視 情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基' 視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情 129894 -46- 200848026 況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視 1*月況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烧基；且 各R8為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈。

另一項具體實施例為式⑴化合物，其中·· 為稠合雜芳基環； 饥為〇, 1，2, 3或4 ; 之雜芳基；

Rl為視情況經取代之芳基或視情況經取代 W 為-OR5、_0C(0)r5 或 _s(〇)pR5 (其中 p 為 〇, 1 或 2); 各W係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、_基、鹵烷基、 齒稀基、A炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經 取代之環烷基烷基、視情況經取代之環烷基烯基、視 情況經取代之環烷基炔基' 視情況經取代之芳基、視 情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情 況經取代之芳炔基、視情況經取代之雜環基、視情況 經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜環基烯基、 視情況經取代之雜環基炔基、視情況經取代之雜芳基、 視h況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之雜芳基烯 基、視情況經取代之雜芳基炔基、_R8-〇R6、_R8_CN、 -R8-OC(〇>R6 > -R8-C(0)R6 > -R8<C(0)0R6 > -R8-C(0)N(R6)2 . -R8-N〇2、-R8_N(R6)2、-R8_n(r6)c ⑼〇r7、_r8 _n(r6^〇)r7、 -R8_N(R6)S(〇)tR7(其中 t 為][至 2)、_R8_s(〇)t〇R7(其中 t 為 i 至 2)、-R8 _s(〇)p R7 (其中 p 為 〇, i 或 2)及 _R8 _s(〇)tN(R6 )2 (其 中t為1至2); 129894 -47- 200848026 R4 為-[C(R6)2]n_，其中 η 為 2 或 3 ; R為氫或烧基； 各R係獨立為氫、燒基、_烧基、燒氧烧基、視情況經取 代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經 取代之芳基或視情況經取代之芳烷基； 鹵烷基、烷氧烷基、視 各R7係獨立為烷基、烯基、炔基、 情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烧基烧基、 視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情 況經取代之雜環基、 視情況經取代之雜環基烷基、視 情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烧基；且 各R8為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈。

另一項具體實施例為式⑴化合物，其中： 為稠合雜芳基環； 历為〇, 1，2, 3或4 ; R1為視情況經取代之雜芳基； R2為七R5

各R3係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、_基 _缔基、鹵快基、 、烯基、炔基、_基、^烷基、 f月况經取代之環烷基、視情況經 視情況經取代之環烷基烯基、視 鹵烯基、齒炔基、視情況經取代之環烷美 取代之環烷基烷基、視情況經取供 情況經取代之環烧基块基、視情況經取代 情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳 況經取代之芳炔基、視情況經取代之雜環 視情況經取代之芳基、視 之芳基、視 視情況經取代之芳烯基、視情 經取代之雜環基烷基、 、視情況經取代之芳稀基、視情 視情况經取代之雜環基、視情況 、况經取代之雜環基、視情況 視h况經取代之雜環基烯基、 129894 -48 - 200848026 視情況經取代之雜環基炔基、視情況經取代之雜芳基、 視炀況經取代之雜方烧基、視情況經取代之雜芳基婦 基、視情況經取代之雜芳基炔基、_r8-〇r6、-R8_CN、 -R8-0C(0).R6 > -R8-C(0)R6 ^ -R8-C(0)〇R6 - -R8-C(0)N(R6)2 > -R8-N02、-R8-N(R6)2、-R8-N(R6)C(〇)〇R7、-R8-N(R6)C(0)R7、 -R8_N(R6)S(0)tR7(其中 t 為 1 至 2)、-R8_s(0)tOR7(其中 t 為 1 至 2)、-R8 -S(0)p R7 (其中 p 為 〇, }或 2)及-R8 -S(〇)tN(R6 )2 (其 中t為1至2); R4 為-[C(R6)2]n-，其中 n 為 2 或 3 ; R5為氫或烷基； 各R6係獨立為氫、烷基、鹵烷基、烷氧烷基、視情況經取 代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經 取代之芳基或視情況經取代之芳烧基； 各R7係獨立為烷基、烯基、 炔基、i烷基、烷氧烷基、視 N况經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、 視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情 况經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視 8情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基；且 各R為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈。

另項具體實施例為式（I)化合物，其中·· 為稠合雜芳基環； m 為 0, 1，2, 3 或 4 ; 之雜芳基；

Rl為視情況經取代之 129894 -49- 200848026 R2 為-OR5 ; 各R3係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、鹵基、鹵烷基、 鹵烯基、i炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經 取代之環烷基烷基、視情況經取代之環烷基烯基、視 情況經取代之環烧基炔基、視情況經取代之芳基、視 情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情 況經取代之芳炔基、視情況經取代之雜環基、視情況 經取代之雜環基烷基'視情況經取代之雜環基烯基、 視情況經取代之雜環基炔基、視情況經取代之雜芳基、 視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之雜芳基烯 基、視情況經取代之雜芳基炔基、-R8-OR6、_R8_CN、 -R8-OC(〇)-R6 . -R8-C(0)R6 > -R8-C(0)0R6 ^ -R8-C(0)N(R6)2 . HN02、-R8_N(R6)2、-R8-N(R6)C(〇)〇R7、-r8-n(r6)c(o)r7、 •R8-N(R6)S(〇)tR7(其中 t 為 i 至 2)、-R8-S(〇)t〇R7(其中 t 為 i 至 2)、-R8 -s(0)p R7 (其中 p 為 〇, i 或 2)及-R8 n(r6 (其 中t為1至2); R4 為-[C(H)2]n-，其中 n 為 2 或 3 ; 各R係獨立為氫、烷基、鹵烷基、烷氧烷基、視情況經取 代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經 取代之芳基或視情況經取代之芳烷基； 各R係獨立為烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧烷基、視 ^月况經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、 視h况經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情 况經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基'視 129894 -50- 200848026 情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基；且 各R8為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈。

另一項具體實施例為式（I)化合物，其中： 為稠合雜芳基環； m為〇，1或2 ;

Rl為視情況經取代之雜芳基，選自包括吡啶基、苯并嘧唑 基、苯并咪唑基及嘧唑基； R2 為-OR5 ; 係獨立選自包括烧基、豳基、鹵烧基、視情況經取代 之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取 代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之 雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代 之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、_R8_OR6、 _R8-CN、-R8-0C(0>R6、_r8_c(〇)r6、_r8_c(〇)〇r6、 -R^C(〇)N(R^)2 > -rs.n〇2 . .rs.N(r6)2 ^ .rs.N(r6)C(〇)〇r7 ^ ’N(R6)C(〇)R7、必-酬)s(0)tR7(其中 t 為 1 至 2)、 机S(0)tOR7(其中t為1至2) Hs(〇)pR7(其中P為〇, i或 2)及-R8 -S(0)tN(R6 )2 (其中 t 為 1 至 2); R4 為-[C(H)2]n-，其中 n 為 2 或 3 ; R5為氫與烷基； 各反6係獨立為氫、 、烷基、#烷基、 烷氧烷基、視情況經取

129894 -51 - 200848026 各R係獨立為烧基、鹵烧基、燒氧烧基、視情況經取代之 芳基或視情況經取代之芳烷基；且 各R8為直接鍵結。

另一項具體實施例為式（I)化合物，其中： 為稠合雜芳基環； m為0或1 ; R1為視情況經取代之雜芳基，選自包括吡啶基、苯并違嗤 基、苯并咪唑基及噻唑基； R2 為 _OR5 ; 各R係獨立選自包括烷基、！I基、_烷基、視情況經取代 之芳基、視情況經取代之雜芳基-R8_〇R6、_R8_CN、 -R8-C(〇)〇R6、·Μ<(0)Ν(Κ6)2、-R8 _N〇2 及 _r8 _n(r6)2，· R4 為-[C(H)2]n-，其中 η 為 2 或 3 ; R5為氫或烧基； 各R係獨立為氫、烷基、鹵烷基、烷氧烷基、視情況經取 代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經 取代之芳基或視情況經取代之芳烷基；且 各R8為直接鍵結。 本發明之另一方面為醫藥組合物，其包含藥學上可接受 之職形劑，與治 之本發明化合物 構物或其混合物 體藥物。 與治療上有效量之如上文在發明内容中所提出 合物，為其立體異構物、對掌異構物、互變異 合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前 129894 -52- 200848026 本發明此方面之一 藥學上可接受之賦形 合物之具體實施例， 異構物或其混合物， 前體藥物。 項具體實施例為醫藥組合物，其包含 劑，與治療上有效量之如上述式（I)化 為其立體異構物 '對掌異構物、互變 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或 入本毛明此方面之另一項具體實施例為醫藥組合物，其包 =學上可接受之賦形劑，與治療上有效量之如上述式⑼ =合物之具體實施例，為其立體異構物、對掌異構物、互 構：或其混合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物 或如體樂物。 本發明之另-方面為在哺㈣物較佳為人财治療鐵質 :或在哺乳動物較佳為人類中治療與鐵質失調有關聯疾 狀之？…此方法包括對有需要之哺乳動物投 物上有效篁之如上文在發明内容中所述之本發明化合 物體異構物、對掌異構物、互變異構物或其混合 物，或其藥學上可接受之鹽容 合4 α物或刖體藥物，或治 之一種醫藥組合物’其包含如上文在發明内容 中所述之本發明化合物，為其立體異構物、對掌 、 互變異構物或其混合物，或其藥學、 ^ ^ 上了接又之鹽、溶劑合 或則體藥物，及藥學上可接受之賦形劑。 =之-項具體實施例為其中與鐵質失調有關聯之疾 係由於鐵在哺乳動物之身體組織中之蓄積所致。 此方面之另一項具體實施例為其 超負荷失調。 η為原發性鐵 129894 -53· 200848026 在此項具體實施例中，較佳具體實施例為其中原發 超=荷失調係獨立選自包括遺傳性金色沉著病、幼^血色 沉著病、鐵普碌卿0_疾病、新生兒也色沉著病、6咖 鐵質沉著、非洲鐵超負荷、薄徵候簇、失調症及F— 失調症。更佳具體實施例係為其中原發性鐵超負荷為 性血色沉著病。 此方面之另-項具體實施例係為其中鐵f失調為續發性 鐵超負荷失調。 此方面之另-項具體實施例係為其中鐵f失調為輪血鐵 超負荷失調。 此方面之另-項具體實施例係為其中疾病或症狀係獨立 選自包括地中海貧血症（石與&主要、較少及中間）、著色 不足小紅血球性貧金、鐮狀細胞 分 t貝血病、小紅血球鐵負荷 貝、血、遺傳性鐵胚紅血球貧血、先天性不良紅血球生成性 :血、尿糞口卜林症、丙剩酸激酶缺乏、遺傳性無鐵傳遞蛋 所、— 之會^發育不良徵候簇、肺血鐵 貝沉著、血漿銅. 1蛋白貝血及X-連結鐵胚紅血球貧血。 此方面之另一項具體實施例待在甘士 、J係為其中與鐵超負荷有關聯 疾病或症狀係獨立選自包括袖 广主十 目匕祜砷經變性疾病（包括ALS、朊 病毋疾病、巴金生氏病及阿耳 括動m $ 斗，兹海默氏症）、心血管疾病（包 栝動脈粥瘤硬化、絕血性 r. , M^ 疾病及絕血性中風）、發炎 (包括關郎炎與病毒肝炎中之 m H . 、病進展）、癌症、胰島素抗 枭性、非酒精性肝病、酒精性 Λ β ^ f病及傳染病（包括HIV、瘧 疾及耶爾森氏菌屬感染）。 129894 -54 - 200848026 本發明之另一項具體實施例為在哺乳動物較佳為人類中 治療與DMT1活性有關聯之鐵質失調或在哺乳動物較佳為 人類中治療與DMT1活性有關聯之疾病或症狀之方法，其中 此方法包括對有需要之哺乳動物投予治療上有效量之如上 文在發明内容中所述之本發明化合物，為其立體異構物、 莩/、構物互隻異構物或其混合物，或其藥學上可接受 之息/容劑合物或前體藥物，或治療上有效量之一種醫藥 組合物，其包含如上文在發明内容中所述之本發明化合物， 為其立體異構物、對掌異構物、互變異構物或其混合物， 〆/、某予上了接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，及藥學上 可接受之賦形劑。 在此項具體實施例中，一項具體實施例係為其中DMT1活 性係被向上調節（意即DMT1活性之經增加含量，當與贿^ /舌性之正常含量比較時）。

☆在此項具體貫施例中，另一項具體實施例係為其中對哺 礼動物所投予之治療上有效量為抑制量。 ^發明化合物之特殊具體實施例係更詳細於 下述段落中。 师1牡 本發明化合物之利用性與測試 本發明係針對如本文與±文在發_ =含該化合物之醫藥組合物，其可藉由調制，：= ΓΤ1活性，在哺乳動物較佳為人類中用於治二:卩 鐵質失調”一詞係指 一種在哺乳動物較佳為人類中之症 129894 -55- 200848026 狀，其中鐵在身體中之含量係在對於特定喷乳動物之 辄圍之外(意即異常鐵含量），譬如對哺乳動物之經提高或 降低之鐵血清含量，相較於正常鐵血清含量，或在哺乳動 物肝=中之經增加或降低之鐵含量，當與哺乳動物肝臟中 帛鐵3里比較時。異常鐵血清含量可藉由血清鐵之直 接測里，錢比色檢測，或藉由標準鐵傳遞蛋白飽和檢測 (其係顯現出在血液中有多少鐵結合至帶有鐵之蛋白質）， 或糟由標準血清鐵蛋白檢測而測得。例如，45%或較高之 鐵傳遞蛋白飽和含量係通常為鐵在血清中異常高含量之指 在肝臟中之異常鐵含量可經由度量得自藉由肝臟㈣ 檢體所獲得組織之肝臟鐵含量’或藉由成像技術譬如麵 及/或SQUID測得。鐵含量在其他組織（例如腦部、心臟）中 之私度亦可使用此等及其他成像技術估計。對本發明之目 的而言，異常鐵含量較佳為在血清或組織中之經提高鐵含 4^ ° 因此，鐵質失調"一詞包括鐵缺乏失調與鐵超負荷失調 兩者。較佳情況是，鐵質失調為鐵超負荷失調，譬如原發 性鐵超負荷失調（包括但不限於遺傳性血色沉著病、幼年血 色〆儿著病鐵音> 丁疾病、新生兒血色沉著病、b紐加鐵質沉 者、非洲鐵超負荷、薄徵候簇、失調症及Friedreich失調症， 以及列不於下文之所有貧血，其中病患可不被輸血，但可 夂得鐵超負荷’此係由於在腸中經增加之紅色驅動及所形 成之經增加鐵吸收所致），與續發性（或輸血）鐵超負荷失 調，其可因用以治療許多不同貧血之重複輸血所造成，包 129894 -56- 200848026 括但不限於地中海貧血症(…、主要、較少及中間)、著 =不足小紅血球貧血、鐮狀細胞貧血病、小紅血球鐵負荷 :血、遺傳性鐵胚紅血球貧血、先天性不良紅血球生成性 貝血、尿糾琳症、丙_酸激酶缺乏、遺傳性無鐵傳遞蛋 血漿銅藍蛋白缺乏、脊髓發育不良徵候簇、肺血鐵 貝儿著、血漿銅藍蛋白貧血及X-連結鐵胚紅血球貧血。

—於本1明之μ施上特別令人感興趣之鐵質失調為鐵超負 何失調二其中鐵在哺乳動物中之含量係高於鐵在哺乳動物 中之正㊉含量。此種鐵超負荷失調包括但不限於原發性鐵 超負荷失調（包括但不限於遺傳性血色沉著病、幼年血色沉 著病、鐵普汀疾病、新生兒血色沉著病、Ba_鐵質沉著、 非洲鐵超負荷、薄徵候蔟、失調症及Friedreieh失調症，以及 列不於下文之所有貧血，其中病患可不被輸血，但可變得 鐵超負荷，此係由於在腸中經增加之紅色驅動及所形成之 經增加鐵吸收所致），與續發性（輸血）鐵超負荷失調（包括 但不限於地中海貧血症（/5與α、主要、較少及中間））、著色 不足小紅血球貧血、鐮狀細胞貧血病、小紅血球鐵負荷貧 血这傳性鐵胚紅血球貧血、先天性不良紅血球生成性貧 血、尿糞卟啉症、丙酮酸激酶缺乏、遺傳性無鐵傳遞蛋白 血、血聚銅藍蛋白缺乏、脊髓發育不良徵候簇、肺血鐵質 ’儿著、血漿銅藍蛋白貧血及χ_連結鐵胚紅血球貧血。鐵超 負荷亦可成為在神經變性疾病（包括ALS、朊病毒疾病、巴 金生氏病、阿耳滋海默氏症）、心血管疾病（包括動脈粥瘤 硬化、絕血性腦血管疾病及絕血性中風）、炎性疾病與症狀 129894 -57- 200848026 (包括關節炎與病毒肝炎中之疾病進展）、癌症、騰島素抗 藥性、非酒精性肝病、酒精性肝病及傳染病（包括聰、癌 疾及耶爾森氏菌屬感染)中所發現病理學疾病之一部份。 本發明化合物與包含本發明化合物之醫藥組合物可藉由 調制，較佳為抑制細活性，用於治療鐵質失調。有註據 顯示丽1之向上調節（意即經增加之活性)在因基因異 常，譬如遺傳性血色沉著病所造成之鐵質失調上具有一項 角色。遺傳性灰色沉著病為一種由於腸鐵高吸收所致之鐵 超負何失調。m傳性血色沉著病之特徵為鐵從飲食之緩慢 蓄積至毒性程度，而造成組織傷害與多器官功能障礙。病 患典型上為人類，在其第四個與第五個十年間發展血色 ’儿著病之病欲’伴隨著肝硬化、肝細胞瘤、關節炎、性腺 機能減退、糖尿病及心肌病之可改變組合。生物化學作用 形態顯示經提高之鐵傳遞蛋白飽和高於45%，及高血清鐵 蛋白。在遺傳性血色沉著病+，其從屬之基因缺陷係為在 血色沉著病基因(HFE)中’於染色體6p21上之突變。9〇%具 有遺傳性血色沉著病之北歐人，對單—誤義突變，在刪 基因之表現序列4中之C282Y，係為同合子。 耐1活性亦已牽連著色不足小紅灰球貧血、地中海貧血 症—小紅血球鐵負荷貧血、遺傳性鐵胚紅血球貧血、遺傳 ―色不足貧血、先天性不良紅血球生成性貧血、丙酮酸 數酶缺乏g傳性無鐵傳遞蛋白血及某些脊髓發育不良徵 候蔟之病因學與病理生理學’因在鐵有限貧血之程度、在 十二指腸中之增加DMT1表現及藉由延伸，經由之增 129894 -58- 200848026 加鐵吸收之間有直接關聯（Morgan等人，欢分子奠襄减， 2002, 29 ·· 384-399)。 亦有証據顯示DMT1在鐵質失調譬如後天鐵超負荷上具 有一項角色。關於後天鐵超負荷之危險因素可能包括例如 瘦肉之過度攝食、鐵補充或為鐵加強之食物。後天鐵超負 荷亦可發生自使用鐵製廚房用品、飲用未純化之自來水、 使用口服避孕藥、血液輸血及吸煙。表現與功能之DMT1型 式係支持其作為對於治療後天鐵超負荷及其他相關病恙之 候選標的。 除了小腸以外，DMT1亦高度地被表現於腎臟中，這指出 在腎鐵處理與過濾鐵之可能再吸收作用上之一項角色 (Ferguson 等人，乂所· J P/zjas7.(9/·，2001，280: F803-F814)， 且亦涉及鐵藉由鐵傳遞蛋白傳輸至末梢組織（Fleming等人， Proc. Natl Acad. Sci, 19985 85 ： 1148-1153)。DMT1 抑制劑，當以 會增加其系統曝露之方式服藥時，可用於鐵經由尿液之急 性卸載，藉由抑制被表現於腎臟中之DMT1。 DMT1亦可在調節對腦部之鐵通量上扮演一項角色。因有 一些指徵顯示在腦部中之鐵超負荷可在腦部病理學疾病譬 如阿耳滋海默氏上扮演一項角色，故當以會增加其系統曝 露之方式服藥時，DMT1抑制劑可發生作用以降低鐵被腦部 吸收之量，且允許彼等在血液腦部障壁上或在腦部内扮演 一項角色（Lehmann 等人，2006, J· Afei. GWzei.，2006, 43(10) : e52 ; Schenck 等人，Top. Mag?? 7?烈洲· /magz>2g·，2006，17(1) : 41-50)。 研究顯示在DMT1活性上有缺陷之突變老鼠幻會發 129894 -59- 200848026 二著：不足小紅血球性貧血’鐵缺乏貧血之一種嚴重形 式，此係由於在腸鐵吸收中之缺陷所致。對照上而古， 傳性血色沉著病之，被剔除老鼠模式之特徵為_ 腸鐵吸收與全身鐵超負荷，•.顧雙重突變老二其 係在HFE與DMT1兩基因中帶有突變，係未能負載鐵，這顯 不血色沉著病可藉由阻斷鐵經過〇]^丁1蛋白質之通量 而被預防（Levy 等人，j： C7z„. /m咖.，2000, 1〇5 : 12〇9_16)。此外 具有遺傳性血色沉著病之人類病患之研究顯示dwi係不 適當地在腸刷狀緣處向上調節。DMT1在遺傳性血色沉著病 中之此迷行過度表現係為此症狀之原發性病理生理學之^ 礎(Z〇11eK #廢病學，麵，12〇: 14121419)。此等發現= 使得DMT1-般性地成為用於治療鐵超負荷失調，且㈣是 用於治療遺傳性血色沉著病之治療標的。在⑽们作為治: 鐵超負荷之治療標的之進一步支持上，於臨床研究中:言正 實大部份過量鐵負擔係以鐵質（非血質）鐵形式被吸收，與 血質鐵不同（Lynch 等人，孤^，1989, 74 : 2187 2193)。 ” 雖然不希望被任何特定作用機制所束缚，但本發明化合 物與包含本發明化合物之醫藥組合物可經由直接與糊 或控制鐵通量之DMT1蛋白質區域交互作用，而用於治療鐵 質失調。直接交互作用係由以下事實所支持，此等化合物 不為在密切相關轉運子天然抵抗性有關聯巨噬細胞蛋白質 -1 (NRAMP1)中之陽離子通量之有效抑制劑。一般而言，本 發明化合物會調制DMT1之活性向下，於是抑制耐:吸收 非血質鐵越過細胞膜之能力。因此，本發明化合物係被認 129894 -60- 200848026 為是DMTT1抑制劑，且因此可用於治療鐵質失調，其係藉由 調制，較佳為抑制DMT1活性而被改善。作為DMT1抑制劑 之本發明化合物亦可在哺乳動物較佳為人類中用於降低正 常或稍微異常之鐵血清含量，其中鐵血清含量之降低係對 哺乳動物較佳為人類提供治療利益，譬如在中風後之神經 保護活性。 本發明化合物與包含本發明化合物之醫藥組合物亦可在 與歸因於鐵在身體組織中之蓄積之遺傳性血色沉著病有關 聯之哺乳動物中，用於治療或預防病徵、疾病及/或症狀， 譬如關節1、肝病、心臟疾病、陽萎、早期斷經、異常皮 膚色素沉著、甲狀腺缺乏、對胰臟之傷害、糖尿病及對腎 上腺之傷害（Sheth等人，也⑽.从以/，2〇〇〇, 51 : 443 464)。 本發明化合物與包含本發明化合物之醫藥組合物亦可用 於治療或預防其他形式之血色沉著病，包括但不限於幼年 血色沉著病與新生兒血色沉著病。料血色沉著病具有遠

較早期之展開，錢示較嚴重病徵，#如内分泌機能障礙、 關節疾病及心臟異常，此係由於從早期年齡之過量鐵沉積 所致新生兒血色沉著病為罕見胎兒蛀娠症狀，其會造成 胎兒肝臟中之鐵蓄積。 本發明化合物與包含本發明化合物之醫藥組合物亦可用 於治療或預防輸血鐵超負荷。慢性輪血係為經確立之療 法，主要對地中㈣血症，f髓破壞，及鐮狀細胞貧血之 併症’以及其他相關失調。隨著輸血過多，系統鐵負荷 係畜積纟於對身體沒有天然方式以排除鐵，故在經輸血 129894 • 61 - 200848026 之血液中之過里鐵係累積，以造成鐵超負#，且對組織與 Z官變得有毒性，特別是肝臟、^臟及胰臟。輸血鐵超負 何典型上會造成病患過早死於器官衰竭。輸血鐵超負荷係 很不幸地藉由經增加之鐵吸收被增大，其係為身體為了促 進紅血球生成以增加鐵含量之天然企圖，其本身係被上述 疾病狀態所危害。鐵藉由抑制DMT1活性之經降低吸收，可 減少與輸血鐵超負荷有關聯之鐵超負荷，及支持使用dmti 抑制劑以治療此疾病。 此外，由於鐵產生可能會造成發炎與組織傷害之反應性 氧物種（自由基）之能力，故本發明化合物與包含本發明化 合物之醫藥組合物亦可作為消炎或神經保護劑使用，此係 由於其藉由調制，較佳為抑制DMT1活性而降低鐵血清含量 之能力所致。 本發明化合物與包含本發明化合物之醫藥組合物在調 制，較佳為抑制DMT1活性上之一般價值，可使用本文或下 文在生物學檢測段落中所述之檢測測得。或者，本發明化 合物與包含本發明化合物之醫藥組合物在人類中，於治療 鐵質失調上之一般價值，可在關於展現化合物在治療鐵質 失調上之功效之工業標準動物模式中經確立。 特定言之，本發明化合物調制，較佳為抑制DMT1活性之 能力之確認，可使用關於度量經降低鐵（Fe2 + )吸收之多種活 體外與活體内檢測評估。一種此類擬案係涉及針對調制 DMT1活性之能力篩選化學劑，於是確認其作為調制劑。 DMT1之活體外活性可在細胞為基礎之檢測中度量，經由無 129894 -62- 200848026 論是直接度量鐵通量（使用放射性標識之鐵5 5 Fe)或經由度 量細胞可透過鐵螢光團之螢光，譬如鈣黃綠素。使過度表 現DMT1之安定細胞系曝露至55Fe，或裝填鈣黃綠素，然後 施加化合物。55Fe之經降低通量或缺乏螢光淬滅作用係顯 示所予之調制劑已抑制DMT1功能（Picard等人，J·所W· C7^m.， 2000，275(46) : 35738-45 與 Wetli 等人，C%·.及W· 2006 年 9 月； 13(9): 965-72)。或者，在另一種格式中，可使用電生理學技 術以在爪蟾屬卵細胞或其他細胞為基礎之系統中，度量橫 越具有DMT1之細胞膜之電流或鐵或其他金屬（Gunshin等人， 伽騰，1997, 31 ; 388(6641) : 482_8)。 其他檢測可涉及會表現内源DMT1之腸細胞或組織，使用 相同偵測技術，譬如螢光、放射性標識之鐵或電生理學。 人類Caco2細胞系可使用於此種檢測（Alvarez-Hemandez等人， ei·dcto，1991，1070 : 205-208)。此等檢測可 於去鐵氧胺（desferroxamine)存在下進行，以使得細胞鐵缺乏， 及向上調節DMT1表現。或者，可使用腸組織，無論是以會 吸收鐵之腸環（Raja等人，細虑至# /6學輿衫處，1987，5 : 69-76 ; Leppert 等人，J· o/P/zarm. 5W·，1994, 83 : 976-981)或以來自 活體之腸切片（Vaghefi 等人，M/ir. Dev.，1998，38 : 559-566)，其中越過上皮層之鐵通量可在Ussing室中評估。在 此等檢測中，組織可自鐵充滿或鐵缺乏之動物切除。此外， 可度量該組織之血質對非血質鐵吸收能力。 此等檢測可在天然内源環境中或在重組環境中，於經轉 染細胞，或以内源方式表現吾人感興趣通道之細胞或組織 129894 -63- 200848026 中進行。測試本文中 .,^ . 斤揭不化合物之其他方法， 此藝者所立即明白且可採用。 才為沾吕曰 本發明化合物亦可Λ夕M、 .S1 ^ . 在夕種活體内模式中測試，以致&豹 測定其是^哺㈣物^ /致此夠 負荷失調，伴隨著周’特別是鐵超 測r…利事件。本文與下文在生物學檢 又所述之檢測可用於評估本發明化合物之活體内活 例如’鐵超負荷失調之典型大白鼠模式可經由以一種速 率建立鐵以狀態而產生，其接著會造成贿丨表現與活性 之向上凋即’造成經增加之鐵吸收。此等模式可用以証實 轉明化合物具有調制，較佳為抑制dmti活性之能力°，如 藉由在鐵缺乏大白鼠中血清鐵含量上之增加所註實。鐵缺 士係在此等大白鼠模式中誘發，以模擬dmti過度表現與鐵 同吸收，其為在具有鐵超負荷失調譬如遺傳性血色沉著病 之人類以及患有地中海貧血症之人類中所發現者。 或者’鐵缺乏，目此是高吸收狀態，可藉由飲食方式引 致，例如以苯基肼處理，或藉由靜脈切開術（Refmo等人， J· c/加·胸⑽83,37: 9〇4赛；Red〇nd〇等人⑽如·“如聰 45 : 578-583 ; Frazer 等人濟學，2〇〇2, 123 :咖捕）。或者， 鐵及收亦可經由建立氧不足狀態以刺激紅血球生成而被刺 激(Raja 等人，枷 J 1988, 68 ·· 373-378)。在此等模式 中’化合物之功效可以下述方式評估，度量急性地經由十 二指腸之經降低鐵通量，或藉由監測慢性曝露至化合物是 否會造成降低鐵負荷量，當藉由血清鐵、鐵傳遞蛋白飽和、 129894 -64- 200848026 鐵蛋白及肝臟鐵度量時。或者，在此等動物中之鐵通量可 藉由追蹤以經口方式投予之放射性鐵之吸收而度量。此等 實驗亦可在鐵充滿之動物中進行，惟在此等參數中之變化 係較不顯著’因此化合物功效將更難以判斷。 鐵超負荷之基因大白鼠模式係提供另一種格式，以顯示 〇“丁1抑制劑在預防進一步鐵負荷上之功效。此等模式係可 應用於多種鐵質失調，譬如遺傳性血色沉著病（Levy等人， 5/·/，1999, 94: 9-11)、幼年血色沉著病（Huang等人，』c加’ ί /歷此，2005 H5 : 2187-2191)、处小球蛋白（de s_等人，加瞻 Z批，i994, 39 : 105-1H)、地中海貧血症（Cia猶a等人，p耽驗 5W·，1995, 92 : 9259-9263)、鐵傳遞蛋白過少症（Craven 等人， Pwa ⑽/· 5W·，1987, 84(10) : 3457-61)及其他著色不足小紅 血球貧血。化合物之功效可以下述方式評估，度量急性地 經由十二指腸之經降低鐵通量或藉由監測慢性曝露至化合 物疋否會造成降低鐵負荷量，當藉由血清鐵、鐵傳遞蛋白 , 飽和、鐵蛋白及肝臟鐵判斷時。或者，在此等動物中之鐵 V 通量可藉由追蹤以經口方式投予之放射性鐵之吸收而度 〇 典型上，本發明之成功治療劑將符合一部份或全部下列 標準。口服使用性應在低於5%下。動物模式功效係低於約 〇·ΐ微克/公斤至約100毫克/公斤體重，而標的人類劑量係在 〇·ΐ微克/公斤至約1〇〇毫克/公斤體重之間，惟在此範圍外之 劑量為可接受的（”毫克/公斤”係意謂被投予病患每千克身 體質量之化合物毫克數）。治療指數（或中毒量對治療劑量 129894 -65- 200848026 之比例）應大於100。功效（當藉由IC5〇值表示時）應低於10 -，較佳係低於！ _，而最佳係低於5QnM。％〆抑制濃 度響)為在本發明之_項檢射，於特定時期内，為達成 DMT1之50%抑制作用所需要化合物量之一種度量。 在本《月之另帛用途中，本發明化合物可於活體外或 活體内研究中作為舉例劑使用，供比較目的，以找尋可用 於治療鐵質失調或與鐵質失調有關聯之疾病或症狀之其他 化合物。 在本發月之另一種用途中，本發明化合物可用於製備藥 劑，、以在喷乳動物中治療鐵質失調，或在哺乳動物中治療 與鐵質失調有關聯之疾病或症狀。 “ 本發明之醫藥組合物與投藥 本發明亦關於含有本文中所揭示本發明化合物之醫藥組 口物於一項具體實施例中，本發明係關於一種醫藥组合 物：其包含本發明化合物，在藥學上可接受之賦形劑 d或稀釋劑中’而當被投予動物，較佳為哺乳動物，最佳 為類時，其里可有效調制，較佳為抑制DMT1，以治療错 質失調。 欲鐵 各：::明化合物或其藥學上可接受之鹽，呈純形式或在適 田西樂組合物中之投藥，可經由充作類似利用性之藥劑之 任何所接雙投藥模式進行。本發明之醫藥組合物可經 本發明化合物鱼適各藥風/ ' 劑合併… 之載劑、稀釋劑或職形 二：：而製成，且可被調配成製劑，呈固體、半固體、液 3礼體形式’譬如片劑、膠囊、粉末、顆粒、軟膏、溶 129894 -66 - 200848026 :二劑、注射劑、吸藥、凝膠、微球體及氣溶膠。投予 此種醫藥組合物之典型途徑包括但不限η 皮、吸入、非經腸、；^ 局部、經 舌下、直腸、陰道及鼻内。於本文中 =用之非經腸-詞，包括皮下注射、靜脈内、肌内、胸: 主射或灌注技術。本發明之醫藥組合物係經調配，以允 包含之活性成份在對病患投予該組合物時係為生 旦用。被投予患者或病患之組合物係採取-或多種劑 :早：形式中例如片劑可為單一劑量單位，而呈氣溶 ”式之本發明化合物之容器可容納多個劑量單位。製備 此種劑型之實際方法係為熟諳此藝者所已知或將為其所明 瞭，例如，翏閱農藥存學房實濟，帛2(m(Phiiadei_製藥學 與科學學院，2_)。欲被投予之組合物無論如何將含有治療 上有效量之本發明化合物或其藥學上可接受之鹽，以根據 本發明之陳述内容治療吾人感興趣之疾病或症狀。 可用於此處之醫藥組合物亦含有藥學上可接受之載劑， 包括任何適當稀釋劑或賦形劑，纟包含任何本身不會二致 產生對接受組合物之個體有害抗體之藥劑，且其可投予而 無不當毒性。藥學上可接受之载劑包括但不限於液體，譬 如水、鹽水、甘油及乙醇等。藥學上可接受之載劑、稀釋 劑及其他賦形劑之充分討論’係i現於remingt〇n氏醫藥 科學（Mack出版公司，N.J·，現行版本）中。 本發明之醫藥組合物可呈固體或液體形式。於一方面， 载劑為微粒子，以致組合物係例如呈片劑或粉末形式。載 劑可為液體’纟中，组合物為例如口服糖敷、可注射液體或 129894 -67- 200848026 可用於例如吸入投藥之氣溶膠。 當欲供口服投藥時，醫藥組合物較佳係呈無論是固體或 液體形式，其中半固體、半液體、懸浮液及凝膠形式係被 在本文中被視為無論是固體或液體之形式中。 、作為供口服投藥用之固體組合物，醫藥組合物可被調配 成粉末、顆粒、壓縮片劑、丸劑、膠囊、口香糖、扁片或 其類似形式。此種固體組合物典型上含有一或多種惰性稀 釋劑或可食用載劑。此外，一或多種下列物質可以存在·· 黏合劑，譬如羧甲基纖維素、乙基纖維素、微晶性纖維素、 西黃蓍樹膠或明膠；賦形劑，譬如澱粉、乳糖或糊精，崩 解知s如海澡酸、海藻酸納、Prim。㈣、玉米殿粉等：潤 ’月d g如硬脂酸鎂或Sterotex ;助流劑，譬如膠態二氧化 夕’〜甜^ ’譬如蔗糖或糖精；橋味劑，譬如薄荷、柳酸 甲醋或橘子矯味劑；及著色劑。 當醫藥組合物係呈膠囊之形式，例如明膠膠囊時，除了 \ 上述類型之物f以外，其可含有液體載劑，譬如聚乙I醇 或油。 - 面樂組合物可呈液體之 履體之形式，例如酏劑、糖漿、溶液、 乳化液或懸浮液。此液體 狀 一 了供口服投藥，或藉由注射傳輪， 作為兩種實例。當欲供口 — ' ’、Μ又樂時，較佳組合物除了太路 明化合物以外，含右一式夕你、， I示了本發 _ r 或夕種增甜劑、防腐劑、染料/荖多 劑及矯味增強劑。在咅木1·+/者色 多録… 由注射投予之組合物中，-或 夕種界面活性劑、防腐劑 ^ 先卞丨6 A 《、、蜊、分散劑、懸浮劑、缕 衝劑、安定劑及等渗劑可被加入。 U緩 129894 -68- 200848026 本發明之液體醫藥組合物，無論其係為溶液、 " 必净液或 八他類似形式，可包含一或多種下列佐劑··無菌稀釋q， 4如注射用水，鹽水溶液，較佳為生理食鹽水， ^ 秫袼氏溶 液，等滲氯化鈉，不揮發油，譬如合成單或二酸甘、、由酽 其可充作溶劑或懸浮媒質，聚乙二醇、甘油、 田内一醇或其 他溶劑；抗細菌劑，譬如芊醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧 化劑，譬如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，嬖如乙一胺 四醋酸；緩衝劑，譬如醋酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽，及碉 整渗透性之作用劑，譬如氣化鈉或右旋糖。非經腸製财 被裝在由玻璃或塑膠製成之安瓿瓶、用後即棄注射器或多 重劑量小玻瓶中。生理食鹽水為較佳佐劑。可注射醫藥組 合物較佳為無菌。 μ ° 欲供無論是非經腸或口服投藥用之本發明液體醫藥組合 物應含有-數量之本發明化合物，以致將獲得適當劑量。 典型上’此量係為至少_%之本發明化合物在組合物中。 當欲供口服投藥時，此量可在組合物重量之〇ι與約7〇%之 間改變。較佳口服醫藥組合物係含有約4%與約5〇%間之本 月化。物才艮據本發明之較佳醫藥組合物與製劑係被製 成，以致在本發明稀釋之前，非經腸劑量單位含有_〇 重量％間之化合物。 本發明之醫藥組合物可於 犯々人供局部投藥，於此種情況 中’載劑可適當地包括溶、為 合液、孔化液、軟膏或凝膠基料。 例如，此基料可包括一或客插π 3夕種下列物質··石蠟油、羊毛脂、 4乙二醇、蜂蠛、擴油， 稀釋劑，譬如水與醇，及乳化劑 129894 * 69 - 200848026 與安定劑。增稠劑可存在於供局部投藥之醫藥組合物ι 若欲供經皮投藥，則組合物可包括經皮貼藥或離子電渗裝 置。局部配方可含有本發明化合物之濃度為約〇1至約跡。 w/v (每單位體積之重量）。 本發明之醫I组合物可能欲供直腸投藥，呈例如检劑形 式，其將在直腸中炫解，並釋出藥物。供直腸投藥之組合 物可3有油貝基料’作為適當無刺激性賦形劑。此種基料 係包括但不限於羊毛脂、可可豆脂及聚乙二醇。 本發明之醫藥組合物可包含各種物f，其係修改固體或 液體劑量單位之物理形式。例如，此組合物可包含會形成 塗層外殼環繞活性成份之物質。形成塗層外殼之物質並型 上為惰性，且可選自例如糖、蟲膠及其他腸溶性塗覆劑。 或者，活性成份可被裝入明膠膠囊中。 呈固體或液體形式之本發明醫藥組合物可包含_種會結 。至本發明化合物’且藉以幫助化合物傳輸之作用劑。可 以1 匕能力發生作用之適當作用劑包括單株或多株抗體、蛋 白貝或微脂粒。 本發明之醫藥組合物可包含劑量單位，其可以氣溶_ 予。軋溶膠一詞係用以表示多種系統 至包含加壓包穸之糸处你土人 / U丨王貝有 H 4之糸統。傳輸可藉由液化或壓縮氣體，或 糟由έ分配活性成份之適當粟 膠可以單相、兩相或三统僂^餐明化合物之氣溶 :::專輸包括必要之容器、促動器、活門、亞容器等， σ構成套件。熟諳此藝者無需過度實驗即可決定較 129894 -70- 200848026 佳氣溶膠。 本赉明之醫藥組合物可藉較 制# ^, 精由酉樂技藝上所習知之操作法 製成。例如，意欲藉由注射投予之醫藥去 本發明化合物與無菌蒗餾 …σ物’可猎由將 ,…餾水δ併以形成溶液而製成。可添 加界面活性劍，以智日A ^ j … “均勾溶液或懸浮液之形成。界面活 性劑為以非共價方式與本 x a化口物父互作用，以促進化 占物在水溶液傳輸系統中 r 合解或均勻懸浮之化合物。 之病患。一般而言，治療上有效之曰服劑量為（對公斤哺 乳動物而言）約o.ool毫克/公斤（意即〇 〇7毫克）至約1〇〇毫克 /公斤（意即7.0克）；治療上有效劑量較佳為（對7〇公斤哺乳 動物而言）約0.01毫克/公斤（意即〇7毫克）至約5〇毫克/公斤 (意即3.5克）；治療上有效劑量更佳為（對％公斤哺乳動物而 本發明化合物或其藥學上可接受之鹽係以治療上有效量 投予’其將依多種因素而改變，包括所採用特定化合物之 活性；化合物之代謝安定性與作用長度；#患之年齡、體 重、-般健康狀態、性別及飲食；投藥模式與時間；排池 速率4物組合；肖定失職症狀之嚴重性；及接受治療 言）約1毫克/公斤（意即70毫克）至約25毫克/公斤（意即175 克）。 本文中所提供之有效劑量範圍並非意欲成為限制，而係 代表較佳劑量範圍。但是，最佳劑量係針對個別病患作修 訂’其係為熟諳有關聯技藝者所明瞭且可測定（參閱，例如

Berkow 等人編著，Aferd 手册，第 16 版，Merck 公司，Rahway，n.J.. 1992，Goodman等人編著，Goodman與Gilman氏治療學之奏座學 129894 -71 - 200848026 羞竣，第 10 版，Pergamon 出版公司，Elmsford，N.Y·，（2001) ; Avery 久％物治療··臨床藥理學與治療學之原理與實務，％ 3 ADIS 出版公司，Williams 與 Wilkins, Baltimore，MD· (1987)，Ebadi， 廣理學，Little，Brown 公司，Boston (1985); Osolci al·編著，妙w 武醫 # /f 學，第 18 版，Mack 出版公司（Easton，PA) (1990); Katzung，羞遽與臨來# 理 #, Appleton 與 Lange，Norwalk，CT (1992))。 對於各治療所需要之總劑量可藉由多劑量或以單一劑 量，在當天期間内（若需要）投予。一般而言，治療係以較 少劑量起始，其係低於此化合物之最適宜劑量。然後，藉 由小增量，增加此劑量，直到在此等狀況下達到最適宜效 果為止。診斷醫藥化合物或組合物可單獨或搭配針對該病 理學疾病或針對該病理學疾病其他病徵之其他診斷劑及/ 或醫藥投予。本發明化合物及/或組合物投藥之接受者，可 為任何脊椎動物，譬如哺乳動物。在哺乳動物中，較佳接 受者為靈長類動物目（包括人類、無尾猿及猴子）、偶蹄類 動物目（包括馬、山羊、母牛、綿羊、豬）、齧齒動物目（包 括老鼠、大白鼠、兔子及大頰鼠）及食肉類動物目（包括貓 與狗）之哺乳動物。在鳥類中，較佳接受者為火雞、雞及相 同目之其他成員。最佳接受者為人類。 對局部應用而言，較佳係投予有效量之根據本發明醫藥 組合物至標的區域，例如皮膚表面、黏膜等，其係鄰近欲 被治療之末梢神經元。一般而言，此量之範圍為每次塗敷 約0.0001毫克至約1克之本發明化合物，依欲被治療之面積 129894 -72- 200848026 而定，無論其用途為診斷、預防或治,療，病徵嚴重性及所 採用局部媒劑之性f。較佳局部製劑為軟膏，丨中每⑽ τ基料係使用約麵至㈣毫克活性成份。醫藥組合物可 被調配成經皮組合物或經皮傳輸裝置("貼藥")。此種·且合物 包括例如背襯、活性化合物儲器、控制膜、内襯及接觸黏 著劑。此種經皮貼藥可用以提供連續搏動，或依要求傳輸 本發明化合物，按需要而定。

本發明之組合物可藉由採用此項技藝中已知之程序進行 調配，以在對病患投藥後，提供活性成份之快速、持續或 延遲釋出。受控釋出藥物傳輸系統包括滲透泵系統與溶解 系統’含有聚合體塗覆之儲器或藥物·聚合體基質配方。受 控釋出系統之實例係示於美國專利3,845,77〇與4,326,525中， 及在P.J· Kuzma等人，區域性麻醉22⑹：⑷损（1997)中其 全部均併於本文供參考。 本發明之組合物亦可經過鼻内藥物傳輸系統傳輸，供局 邓系.、’先及鼻子至腦部醫藥療法用。受控粒子分散（⑶d)tm 技術、傳統鼻喷霧劑瓶、吸人器或霧化罐係為熟諳此藝者 已知’以提供藥物之有效局部與系統傳輸，其方式是以嗅 覺區域與鼻旁竇作為標的。 本發明亦關於適合投予女性人類或動物之陰道内殼層或 核心藥物傳輸裝置。此裝置可包含活性醫藥成份在聚合體 基質中，被護套圍繞，且能夠以實質上零級型式，以每曰 為基礎釋出化合物，類似用以施加睪酮之設計，如pcT專 利WO 98/50016中所述。 129894 -73- 200848026 i、眼部傳輸之現行方法包括局部投藥（眼藥水）、結合膜 下:主射、、眼周圍注射、玻璃狀體内注射、手術植入物及離 電；法(利用小電流以輸送離子化藥物進入且經過身體 組：)。熟諳此藝者將合併最良好適合賦形劑與該化合物， 以提供安全且有效眼内投藥。 最適合途徑係依被治療症狀之性f與嚴重性而^。熟諸 此藝者亦熟悉決錢藥方法（σ腔、靜脈内、吸人、皮下、 直腸等）、劑型、適當醫藥賦形劑及與化合物傳輸至有需要 病患有關聯之其他事項。 組合療法 本發明化合物可有用地併用—或多種其他本發明化合物 或-或多種其他治療#j或作成其任何組合，以治療鐵質失 調。例如，本發明化合物可併用其他治療劑1時、相繼 或個別地投予’其包括但不限於鐵螯合劑，例如去鐵西洛 、去鐵普隆___)及去鐵氧胺 (desferroxamine)及促紅血球生成素（Ep〇)，例如触。此外， 作為丽丨活性抑·之本發明化合物亦可併用靜脈切開 術療法，以治療鐵超負荷失調。 於本文中使用之”組合”将指一十夕 ^ 或多種本發明化合物與一 或多種其他本發明化合物哎一戎客锸甘从、a说… ^ 切4 或夕種其他治療劑之任何混 合物或替換。除非内文另右、替、生 为有，丑β，否則組合，丨可包括同時 或相繼地傳輸本發明化合物盥一七夕 匕。物只或多種治療劑。除非内文 另有澄清’否則"組合’’可包括本發明化合物與另—種治療 劑之劑型。除非内文另有澄清，否則"組合”可包括本發明 129894 -74- 200848026 化口物與另—種治療劑之投藥途徑。除非内 否則π组A ”可—1 又另有泣清’ _二 本發明化合物與另-種治療劑之配方。 者。 及商桌組合物係包括但不限於本文中所述 配件套組 本發明亦提供套組，其含有醫藥組合物，其包含一或多 2本叙明化合物。此套組亦包含關於利用該醫藥組合物以 治療鐵質失調’以及如本文中所揭示其他利用性之說明蚩。 商業包裝較佳係含有一或多個單位劑量之醫藥組合物。曰例 如’此種單位劑量可為足供製傷靜脈内注射之量。一般熟 諳此項技藝者將顯見的是，光線及/或空氣敏感之化合物又= 此而要特殊包裝及/或調配。例如，可使㈣光不透明及/ 或經密封以免與環境空氣接觸及/或以適當塗層或賦形劑 調配之包裝。 本發明化合物之製備 之方法 下列反應圖式係說明製造本發明化合物意即式①化合物 R2

(R3)n

(I) 其中^^，！11，：^，：^，113及汉4均如±文在發明内容中關於式 ω化合物u義’為其立體異構物'對掌異構物、互變異 構物或其混合物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前 129894 •75- 200848026 體藥物。 應明瞭的是，於下文說明中，所描綠化學式之 或變數之組合只有在此種組合會造成安定化合物時才土可允 許0 熟諳此藝者亦應明瞭的是’在下文所述之方法中，中間 化合物之官能基可能必須藉由適t保護基保護。此種官能 基包括經基、胺基、Μ基及鏡。馳基之適當保護基包 括三烷基矽烷基或二芳基烷基矽烷基（例如第三·丁基2甲 基矽烷基、第三-丁基二苯基矽烷基或三甲基矽烷基卜四 氫哌喃基、苄基等。對胺基、甲脒基及胍基之適當保護基 包括第三-丁氧羰基、苄氧羰基等。對巯基之適當保護基包 括-C(0)-R”（其中R”為烷基、芳基或芳烷基）、對_甲氧基苄 基、三苯甲基等。對羧酸之適當保護基包括烷基、芳基或 芳烧基酯類。 保護基可根據標準技術添加或移除，其係為熟諳此藝者 所已知且如本文中所述。 保護基之使用係詳細描述於Greene，T· W.與P.G.M. Wuts，才 譏合成之保護差(2006)，第4版，Wiley中。保護基亦可為聚合 體樹脂，譬如Wang樹脂或氯化2-氯基三苯甲烷樹脂。 熟諳此藝者亦應明瞭的是，雖然本發明化合物之此種經 保護衍生物本身可能未具有藥理學活性，但其可被投予哺 乳動物，接著在身體中經生物代謝，以形成具藥理學活性 之本發明化合物。此種衍生物可因此被描述為”前體藥物”。 本發明化合物之所有前體藥物係被包含在本發明之範圍 129894 -76- 200848026 内。 下列反應圖式係、說明製造本發明化合物之方法。應明瞭 的疋，熱諳此藝者將能夠藉類似方法或藉熟諳此藝者已知 之方法製造此等化合物。亦應明瞭的是，熟諳此藝者係能 夠以類似如下文所述之方式，利用適當起始成份，並修正 合成參數，按需要而定，製造未明確地說明於下文之其他 本發明化合物。一般而言，起始成份可得自一些來源，譬 如 Sigma Aldrich，Lancaster 合成公司，Maybridge，Matrix Scientific， TCI，及FluoroChemUSA等，或根據熟諳此藝者所已知之來源 合成（參閱，例如Smith, Μ·Β·與J· March，高事亦襪/6學··及 肩、滅·#/及##，第5版（Wiiey，2〇〇〇年12月））或按本文中所述 製備。 關於下文所㉖反應圖式之起始物質係為市講可得，或可 根據熟諳此藝者已知之方法或藉由本文中所揭示之方 備0

一般而言，本發明之式（I)化合物，其 R2為-OH，可按照如下文在反應圖式1中 成’其中及R4各如上文在發明 在下列反應圖式中 谷中關於式（I)化合物所述經 ，m，R及R3均如上文在發明内 定義，除非另有明確定義。

所述之一般程序合 内容中所述： 129894 -77- 200848026

Ό PhH,回流 反應圖式1 V-0 NaH, (EtO)2CO, V〇 , ‘ 厂 R1NHNH2(103> AcOH,回流

<1〇1) (102) 供上述反應圖式用之起始物f係為市購可得，或 熟諳此藝者已知之方法或藉由本文中所揭示之方法製備。 一般而言，本發明化合物係在上述反應圖式中製備，如 述： 、卜 式(101)化合物係與碳酸二烷醋，譬如但不限於碳酸二乙 醋，於驗譬如氫化納存在下反應，而得相應之式_細 醋’其係接著與式_之經取代肼，在適#溶劑譬如醋酸 中，於加熱時縮合，而得本發明之式（1)化合物。 或者’本發明之式①化合物可按照如下文在反應圖式2 中所述之一般程序合成，盆中 \A J 风/、甲m為1， U為苯環，汉2為 -OH，及R3為_CN，且R%R4各如上文在發明内容中所述··反應圓式2 Zn(CN)2, Pd(PPh3)4,

(201)

DMF

(202)

NaH，（EtO)2CO, PhH，回流

(203) R1NHNH2 (204) AcOH,回流

、R4 式(0 供上述反應圖式用之起始物質 刃貝係為市購可得，或可根據 129894 -78- 200848026 熟諳此藝者已知之方法或藉由本文中所揭示之方法製備。 一般而言，本發明化合物係在上述反應圖式中製備，如下 述： 式（201)溴基化合物係於適當溶劑中，譬如N，N_二甲基甲醯 胺，在微波照射或加熱下，於鈀觸媒存在下，譬如但不限 於肆（三苯膦）鈀⑼，在以氰化鋅⑼處理時，被轉化成相應 之式（202)酮基腈。式（202)酮基腈係與碳酸二烷酯，譬如但 不限於碳酸二乙酯，於鹼譬如氫化鈉存在下反應，而得相 應之式（203)分酮醋，其係接著與式（2〇4)之經取代肼，在適 當溶劑譬如醋酸中，於加熱時縮合，而得本發明之式①化 合物。 或者，本發明之式⑴化合物可按照如下文在反應圖式3

中所述之一般程序合成，其中爪為丨’ U為苯環，及R2 為-OH，且R3與R4各如上文在發明内容中所述： 反應囷式3

Br

R4 (301) R3,

0 R4 (303) 〇 R3B(OH)2 (302)

R1NHNH2 (305) AcOH,回流

NaH, (EtO)2CO, PhH,回流 R3

,R1 R4 (I) 供上述反應圖式用之起始物質係為市購可得’或可根據 熟諳此藝者已知之方法或藉由本文中所揭示之方法製備。 129894 -79- 200848026 一般而言，本發明化合物係在上述反應圖式中製備，如下 述： 使式（301)演基化合物與式（3〇2)二羥基硼烷，在熟諳此藝 者所已知之Suzuki偶合反應條件下偶合，以產生式（3〇3)化合 物式（303)化合物係與碳酸二燒酯，譬如但不限於碳酸二 乙酯，於鹼譬如氯化鈉存在下反應，而得相應之式（304)尽 酮酯，其係接著與式（3〇5)之經取代肼，在適當溶劑譬如醋 酉文中於加熱時縮合，而得本發明之式⑴化合物。 所有按上文與下文所製成之本發明化合物，其係以自由 悲鹼或酸形式存在，可經由以適當無機或有機鹼或酸之處 理藉由熟諳此藝者已知之方法，而被轉化成其藥學上可 接文之鹽。此處所製成化合物之鹽可藉由熟諳此藝者已知 之標準技術，被轉化成其自由態鹼或酸。 下这製備’其係針對製備式（I)化合物中所使用中間物之 製備，及下述實例，其係針對式（1)化合物之製備，係被提 乍為項才曰引’以幫助本發明之實施，並不意欲作為對 本發明範圍之限制。 【實施方式】 製備1 6-溴基-2-S同基-1，2,3,4-四氫莕小綾酸乙酯之製備 於裝有均壓滴液漏斗與回流冷凝管之25〇毫升雙頸燒瓶 中’添加氫化鈉（在礦油中之6〇0/〇懸浮液，2 66克，66·6毫莫 耳）°經由以無水苯（2 X 20毫升）洗滌，移除礦油。添加無水 苯（120毫升）與碳酸二乙酯（6·7毫升，55·5毫莫耳）ρ將反應 129894 200848026 混合物在回流下加熱，並於滴液漏斗中，添加6_溴基冬四氫 莕酮（1.8毫升，13.7毫莫耳）在無水苯(2〇毫升）中之溶液。將 此浴液添加至反應混合物中，歷經3小時期間。使反應混合 物於回流下保持30分鐘，並使其冷卻至環境溫度。逐滴添 加冰醋酸（15毫升），且沉澱出濃厚糊狀固體。添加冰冷水 (100毫升），並持續攪拌，直到所有固體物質已溶解為止。 將混合物轉移至分液漏斗，及以苯（3 χ5〇毫升）萃取水相。 將有機相以水（3 X 50毫升）與鹽水（50毫升）洗滌，以硫酸鈉 脫水乾燥，過濾，並在真空中濃縮濾液。使殘留物接受管 柱層析，以己烷/醋酸乙酯（12/ι)溶離，而得6_溴基_2_酮基 -1，2,3,4-四氫莕-1-羧酸乙酯，為無色油，59%產率（3·87克）：丨Η NMR (300 MHz，CDC13) d 13.42 (s，1Η)，7·56 (d，J = 8·5 Ηζ，1Η)， 7.30-7.22 (m5 2H), 4.37 (q5 J = 7.1 Hz? 2H)5 2.77 (t? J = 7.9 Hz5 2H)5 2.50 (t，J = 7·9 Hz，2H)，1·38 (t，J = 7·1 Hz，3H) ; MS (ES+) m/z 297.3 (M+l)， 299.3 (M+l). 製備2 6-甲氧基-2-酮基-i，2,3,4-四氫莕-ΐ·羧酸乙酯之製備 於6-甲氧基-2-四氫莕酮（ο·%克，U9毫莫耳）在無水碳酸二 乙酯（8耄升）中之溶液内，添加氳化鈉（在礦油中之6〇%分散 液，〇·23克，5.67毫莫耳）。將反應混合物於回流下加熱二小 時，使其冷卻至環境溫度，及在真空中濃縮。使殘留物於 乙醚（20毫升）與丨撾鹽酸（20毫升）之間作分液處理，並轉移 至分液漏斗。以乙醚（2χ20毫升）萃取水相。將有機相以鹽 水（20毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中 129894 -81 - 200848026 濃縮。使殘留物接受急驟式層析，以己烷中之4〇/〇至12〇/〇醋 酸乙酯溶離’而得6·甲氧基基-1，2,3,4-四氫審小魏酸乙 酉曰，為淡黃色油，68% 產率（0.32 克）：1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 13.22 (s，1H)，7.63 (d，J = 8·6 Hz，1H)，6·75-6·65 (m，2H)，4.36 (q，J = 7.1 Hz，2H)，3.78 (s，3H)，2.76 (t，J = 7·9 Hz，2H)，2·49 (t，J = 7.9 Hz，2H)， 1.39 (t? J = 7.1 Hz, 3H) ； MS (ES+) m/z 249.3 (M+l). 製備2.1 7-甲氧基-2-酮基-1，2,3,4-四氫莕-1-羧酸乙酯之製備 按照製備2之程序，僅按需要施行改變，使用7_甲氧基_2-四氫莕酮替代6-甲氧基-2-四氫莕酮，與碳酸二乙酯反應，獲 得7-甲氧基-2-酮基-1，2,3,4-四氫莕-1-羧酸乙酯，為淡黃色油， 73〇/〇 產率：iH NMR (300 MHz，CDC13) (5 13.48 (s，1H)，7.37-7.33 (m, 1H)，7.01 (d，J = 8·1 Hz，1H)，6.60 (dd，J = 8.1，2.5 Hz，1H)，4.37 (q，J = 7·1 Hz，2H)，3.78 (s，3H)，2·72 (t，J = 7.9 Hz，2H)，2.50 (t，J = 7.9 Hz，2H)， 1.40 (t，J = 7.1 Hz，3H) ; MS (ES+) m/z 249.3 (M+l). 製備2.2 6-氰基-2-酮基-1，2,3+四氫莕小羧酸乙酯之製備 按照製備2之程序，僅按需要施行改變，使用6-酮基-5,6,7,8-四氫莕-2-曱腈替代6-甲氧基-2-四氫莕酮，與碳酸二乙酯反 應’獲得6-氰基_2_酮基-1，2,3,4-四氫莕小羧酸乙酯，為蠟狀黃 色固體，25% 產率：1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 13.71 (s，1Η)，7.81 (d，J = 8.5 Hz，1H)，7.46 (d，J = 8.5 Hz，1H)，7.38 (s，1H)，4.41 (q，J = 7·1 Hz，2H)，2.84 (t5 J = 7.9 Hz，2H)，2.55 (t，J = 7.9 Hz，2H)，1.41 (t，J = 7.1 Hz? 3H) ； MS (ES+) m/z 244.3 (M+l). 129894 -82- 200848026 製備2.3 2-酮基-6-苯基-1，2,3,4-四氫莕-1-羧酸乙酯之製備 知:知製備2之程序，僅按需要施行改變，使用&苯基_3,4- 二氫奈-2(1H)_酮（Ghoneim 等人，及cwg. C/zem· Leii. 2006, 14(19) ·· 6640-6658)替代6-甲氧基-2-四氫莕酮，與碳酸二乙酯反應， 獲得2-酮基各苯基-1，2,3,4-四氳莕-1-羧酸乙酯，為蠟狀無色固 體，64% 產率：MS (ES+) m/z 295·4 (M+1)· 製備2.4 2-酮基-6-對-甲苯基-1，2,3,4-四氫莕小羧酸乙酯之製備 按照製備2之程序，僅按需要施行改變，使用6-對-甲苯基 -3,4-二氫荅-2(1Η)-酮替代6-曱氧基-2-四氫茬酮，與碳酸二乙酯 反應，獲得2-酮基各對-甲苯基-ΐ，2,3,4_四氫莕小羧酸乙酯，為 黃色油，32% 產率：1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 13.46 (s，1Η)，7.78 (d，J = 8.2 Hz，1H)，7.49 (d，J = 8.2 Hz，2H)，7.44 (d，J = 8.2 Hz，1H)，7·35 (s，1H)，7.24 (d，J = 8.2 Hz，2H)，4.41 (q，J = 7·1 Hz，2H)，2.88 (t，J = 7.9 Hz，2H)，2.57 (t5 J = 7·9 Hz，2H)，2.38 (s，3H)，1.42 (t5 J = 7.1 Hz，3H); MS (ES+) m/z 309.4 (M+1). 製備2.5 6_(4-甲氧苯基）-2-_基-1，2,3,4-四氫莕小羧酸乙酯之製備 按照製備2之程序，僅按需要施行改變，使用6-(4-甲氧苯 基）-3，冬二氫蓁-2(1H)-酮替代6-甲氧基-2-四氫蓁酮，與碳酸二 乙酯反應，獲得6-(4-甲氧苯基）-2-_基-1，2,3,4-四氫莕小羧酸乙 酯，為黃色油，31%產率：iHNMRpOOMHACDClJ 5 13.46(s， 1H)，7.78 (d，J = 8·3 Hz，1H)，7.54 (d，J = 8·3 Hz，2H)，7.40 (d，J = 8.3 Hz， 129894 -83- 200848026 1H)，7.33 (s，1H)，6.96 (d，J = 8.8 Hz，2H)，4.42 (q，J = 7_1 Hz，2H)，3·85 (s，3H)，2·87 (t，J = 7·8 Hz，2H)，2.57 (t，卜 7·8 Hz，2H)，1·44 (t，J = 7·1

Hz, 3H) ； MS (ES+) m/z 325.3 (M+l). 製備2.6 6-(苯并[d][l，3]二氧伍圜烯-5_基>2，基-1，2,3,4-四氫莕_1-羧酸 乙酯之製備 按照製備2之程序，僅按需要施行改變，使用6_(苯并问以，^ 一氧伍圜烯-5-基）-3,4-二氫蓁-2(1H)-酮替代6-甲氧基-2-四氫莕 _，與碳酸二乙酯反應，獲得6-(苯并[d][l，3]二氧伍圜烯-5-基）-2-酮基·1，2,3,4-四氫莕小羧酸乙酯，為黃色油，23%產率： lU NMR (300 MHz5 CDC13) δ 13.48 (s5 1Η)5 7.78 (d5 J = 8.2 Hz5 1H), 7.36 (d，J = 8·2 Hz，1H)，7·30 (s，1H)，7.11-7.05 (m，2H)，6.88 (d，J = 8.2 Hz，1H)，6.00 (s，2H)，4.42 (q，J = 7·1 Hz，2H)，2.88 (t，J = 7.8 Hz，2H)， 2·58 (t，J = 7·8 Hz，2H)，1.44 (t，J = 7.1 Hz，3H) ; MS (ES+) m/z 339.4 (M+l). 製備2.7 6-(4-氰基苯基）-2-S同基-1，2,3,4-四氫莕-1-羧酸乙酯之製備 按照製備2之程序，僅按需要施行改變，使用酮基 -5,6,7,8-四氫莕 J·基）苯甲腈（Gu〇 等人 2007, 17(6) : 1718-1721)替代6-甲氧基-2-四氫莕酮，與碳酸二乙 酷反應，獲得6-(4-氰基苯基）-2-酮基-1，2,3,4-四氫莕-1-羧酸乙 醋，為無色固體，41%產率：！HNMR(300 MHz，CDCl3) δ 13.52 (s，1Η)，7·83 (d，J = 8·3 Ηζ，1Η)，7.72-7.63 (m5 4Η)，7.43 (d，J = 8·3 Ηζ， 1H)，7.35 (s，1H)，4.41 (q，J = 7·1 Hz，2H)，2·87 (t，J = 7.8 Hz，2H)，2·57 (t， 129894 • 84 - 200848026 J = 7.8 Hz，2H)，1.42 (t，J = 7·1 Hz，3H) ; MS (ES+) m/z 320.4 (M+l). 製備3 6-對-甲苯基-3,4-二氫莕-2(1H)-酮之製備 於密封管中，將6-溴基-2-四氫莕酮（0.45克，2·00毫莫耳）、 4-甲苯基二羥基硼烷（0.27克，2.00毫莫耳）、碳酸鈉（〇·64克， 6.00毫莫耳）、醋酸鈀（II) (0.002克，0.01毫莫耳）、四-正-丁基 溴化銨（0.66克，2.00毫莫耳）及水(4毫升）之混合物在微波照 射（60W，150°C )下加熱7分鐘。使反應混合物冷卻至環境溫 度，以醋酸乙酯（30毫升）與水（30毫升）稀釋，並轉移至分液 漏斗。以醋酸乙酯（2 X 20毫升）萃取水相。將有機相以水（3 X 20毫升）與鹽水（20毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾， 及在真空中濃縮至乾涸。使殘留物接受管柱層析，以己烷 中之15%至40%醋酸乙酯溶離，而得6_對-甲苯基-3,4-二氫莕 -2(1H)-酮’為無色固體，51% 產率（0.24 克）：1 H NMR (300 MHz， CDC13) δ 7.51-7.42 (m? 4H)? 7.29-7.16 (m? 3H)5 3.63 (s5 2H)3 3.13 (t5 J = 6·7 Hz，2H)，2.60 (t，J = 6.7 Hz，2H)，2.40 (s，3H) ; MS (ES+) m/z 237.3 (M+l). 製備3.1 6-(4-曱氧苯基）-3,4·二氫莕-2(1H)-酮之製備 按照製備3之程序，僅按需要施行改變，使用4-甲氧苯基 二經基爛燒替代4-甲苯基二羥基硼烷，與6_溴基冬四氫蓁酮 反應，獲得6-(4-甲氧苯基）-3,4_二氫莕_2(1H)_酮，為淡黃色固 體，57% 產率（〇·29 克）·· 1 η NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.51 (d，J = 8.6 Ηζ，2Η)，7.39 (d，J = 8.6 Ηζ，2Η)，7.16 (d，卜 7·7 Ηζ，1Η)，6.96 (d，J = 8·6 129894 -85- 200848026

Hz，2H)，3.84 (s，3H)，3·60 (s，2H)，3.11 (t，J = 6.7 Hz，2H)，2.57 (t，J = 6.7

Hz，2H) ; MS (ES+) m/z 253.3 (M+l)· 製備3.2 6_(苯并[d][l，3]二氧伍圜浠-5-基）-3,4-二氫萘-2(1H)-酮之製備 按照製備3之程序，僅按需要施行改變，使用3,4-亞甲二 氧基苯基二羥基硼烷替代4-甲苯基二羥基硼烷，與6_溴基冬 四氫秦酮反應’獲得6·(苯并[d][l，3]二氧伍圜稀-5-基）-3,4-二氫 萘-2(1H)·酮，為淡黃色固體，52%產率：# NMR (300 MHz， CDC13) δ 7.40-7.34 (m5 2H)? 7.17 (d5 J = 7.6 Hz5 1H)5 7.07-7.01 (m5 2H)5 6.88 (d，J = 8.7 Hz，1H)，6.01 (s5 2H)，3·62 (s，2H)，3.12 (t，J = 6·7 Hz，2H)， 2.59 (t, J = 6.7 Hz5 2H) ； MS (ES+) m/z 267.3 (M+l). 製備3.3 4_(6·酮基_5,6,7,8-四氫萘I基）苯甲腈之製備 按照製備3之程序，僅按需要施行改變，使用‘氰基苯基 二羥基硼烷替代4-曱苯基二羥基硼烷，與6-溴基_2_四氫莕酮 反應，獲得4-(6_酮基-5,6,7,8·四氫莕冬基）苯甲腈，為淡黃色固 體，54% 產率·· 1H NMR (300 ΜΗΖ，CDC13) 5 7.76-7.66 (m，4Η)， 7.49-7.42 (m，2H)，7.28-7.21 (m，1H)，3.65 (s，2H)，3· 15 (t，J = 6.7 Hz，2H)， 2.61 (t? J = 6.7 Hz5 2H) ； MS (ES+) m/z 248.3 (M+l). 製備4 2-肼基-5-(三氟甲基风。定之製備 於2-氯基-5-(二氟甲基）p比。定（1〇〇克，5·52毫莫耳）在無水乙 醇（10毫升）中之溶液内，添加無水胼（0·52毫升，16·5〇毫莫 耳）。將反應混合物於回流下加熱1小時，冷卻至環境溫度， 129894 -86 - 200848026 及在真空中濃縮。於殘留物中，添加水（5毫升），且獲得白 色沉澱物。將此沉澱物藉抽氣過濾收集，以水（1〇毫升）洗 滌，風乾，並在高真空下乾燥，而得2_肼基_5_(三氟甲基风 唆’為灰白色固體，43%產率（0.416克）：NMR (300 MHz， CDC13) 5 8.35 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H)! 6·31 (bi* s，1H)，3.80 (br s，1H). 製備5 4-第三-丁基-2-肼基嘍唑之製備 於4-第三-丁基噻唑-2-胺（1.56克，ΐ〇·〇〇毫莫耳）在25%鹽酸 水溶液（30毫升）中之懸浮液内，在_1(rc下，逐滴添加亞硝 酸鈉（0.69克，10.00毫莫耳）在水（2毫升）中之溶液。將反應 混合物於-10°C下攪拌10分鐘，並以一份添加至氣化錫（π)二 水合物（4·51克，20.00毫莫耳）在濃鹽酸（1〇毫升）中之冷（_1〇 °C )溶液内。將反應混合物於-i(TC下攪拌1小時，並藉由添 加50/〇氫氣化納水〉谷液，賦與對石蕊之驗性。將混合物轉 移至分液漏斗，且以醋酸乙酯（3 x 50毫升）萃取。將有機相 以鹽水（50毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真 空中？辰縮’而得4-第三-丁基-2-耕基π塞ϋ坐，為橘色油·· ms (ES-) m/z 170.3 (M-l). 製備6 8-經基-6,7-二氫-5H_苯并[7]七圜烯冬羧酸乙酯之製備 於8,9-二氫_5Η-苯并[7]七圜烯-6(7H)_酮（Menard等人， 斯―⑽1983, 39⑺：1041-1060) (0.46克，2.85毫莫耳）在碳酸 二乙醋（7毫升）中之溶液内，添加氫化鈉（在礦油中之6〇%分 129894 -87- 200848026 散液’ 0.34克’ 8.55毫莫耳）。將反應混合物於回流下加熱4 小時，並使其冷卻至環境溫度。在真空中濃縮反應混合物， 使殘留物於乙_ (2〇毫升）與iM鹽酸水溶液（2〇毫升）之間作 分液處理，且轉移至分液漏斗。以乙醚X 2〇毫升）萃取水 相’並將有機相以鹽水（50毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥， 及在真空中濃縮。使殘留物接受管柱層析，以己烧/醋酸乙 酯（12/1)溶離，而得8_羥基_6,7·二氫_5沁苯并[7]七圜烯斗羧酸 乙酯，為淡黃色油，45°/。產率（0.30克）：1H NMR (300 MHz， CDC13) 5 13_21 (s，1H)，7.34-7.29 (m，1H)，7.24-7.12 (m，3H)，4_24 (q，J = 7·1 Hz，2H)，2.70-2.61 (m，2H)，2.28-2.13 (m5 4H)，1·28 (t，J = 7.1 Hz， 3H) ； MS (ES+) m/z 233.3 (M+l). 製備7 2-口比唆-2-基-4,5,6,7-四氫-2Η-Θ卜坐-3-醇之製備 於2-酮基環己烷羧酸乙酯（〇·80毫升，5.00毫莫耳）在冰醋 酸（15毫升）中之溶液内，添加2-肼基吡啶（0.54克，5.00毫莫 耳）。將反應混合物於回流下加熱1小時，冷卻至環境温度， 及在真空中濃縮。使殘留物接受管柱層析，以己烷中之30% 至80%醋酸乙自日〉谷離’而得2-?比σ定-2-基-4,5,6,7-四氮-21~1_卩5丨峻-3-醇，為無色固體，84%產率（0.91克）：熔點121-122°C (己烷/ 醋酸乙酯）；1H NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.25 (d，J = 5·1 Hz，1H)， 7.97 (br s，1H)，7.83-7.77 (m，1H)，7.11-7.05 (m，1H)，2.61 (t，J = 6.0 Hz， 2H)，2_43 (t，J = 6.0 Hz，2H)，1.85-1.68 (m，4H) ; 13C NMR (75 MHz， DMSO-d6) 5 162.1，150.0, 148.7, 147.5, 138.5, 119.6, 111.1，102.6, 22.1， 21.6, 21.5, 18.3 ; MS (ES+) m/z 216·5 (M+l). 129894 -88 - 200848026 實例1

2-口比咬-2-基-4,5-二氫-2H-苯并[e]4丨嗤-1-醇之合成 於2-酮基-1，2,3,4-四氫萘-1-羧酸乙酯（Bowman等人，及的心办⑽ 1992, 48(19) : 4027_38) (0·45 克，2.06 毫莫耳）在冰醋酸(20 毫升） 中之溶液内，添加2-肼基吡啶（0.23克，2.06毫莫耳）。將反應 混合物於回流下加熱1小時，使其冷卻至環境溫度，及在真 空中濃縮至乾涸。使殘留物接受管柱層析，以己烷中之30〇/〇 至80%醋酸乙酯溶離，接著以沸騰之己烷/醋酸乙酯（1/1，25 毫升）研製。將所形成之固體藉抽氣過濾收集，以己烷（25 毫升）洗滌，風乾，並於高真空下乾燥，而得2-吡啶-2-基-4,5-二氫-2Η-苯并[e]啕唑小醇，為黃褐色固體，28%產率（0.15 克）：熔點 145_146°C (己烷 / 醋酸乙酯）；1H NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.28 (d，J = 4.8 Hz, 1H)，7.94-7.86 (m，2H)，7.72 (d，J = 7·8 Hz，1H)， 7.31-7.05 (m，4H)，3.08-2.98 (m，2H)，2.94-2.86 (m，2H) ; 13C NMR (75 MHz，CDC13) (5 154.5，153.2，152.4，145.2，140.0，133.5，129.9，128.1， 127.0, 125.1，123.4, 119.7, 111.9, 99.3, 29.7, 23·0 ; MS (ES+) m/z 264.4 (M+l). 實例1.1 7->臭基'-2-p比唆-2-基-4,5-二氮-2H-苯并[e]p5丨峻-1-醇之合成

按照實例1之程序，僅按需要施行改變，使用6-溴基-2-酮 129894 -89- 200848026 基-1，2,3,4-四氫茶小叛酸乙酯替代2-ϊ同基-1，2,3,4·四氫萘-1-羧酸 乙酯，與2-耕基ρ比咬反應，獲得7-溴基-2-吡受-2-基4,5-二氫 -2Η-苯并[e]K丨嗤-1-醇，為淡黃色固體，16%產率：熔點164-165 °C (己烷/醋酸乙酯）；4 NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.27 (dd，J = 5.1，1.2 Hz，1H)，7.87 (m，2H)，7·57 (d，J = 8.0 Hz，1H)，7.39-7.32 (m，2H)， 7.19-7.12 (m5 1H)，3.04-2.95 (m，2H)，2.90-2.83 (m，2H) ; 13 C NMR (75 MHz，CDC13) 6 154.5，152.7，152.4，145.2，140·2，135.6，131.0，130·0, 129.0, 124·8, 119.9, 118.2, 111.9, 98.6, 29.5, 22·7 ; MS (ES+) m/z 342.4 (M+l)5 344.4 (M+l). 實例1.2 7·甲氧基-2-p比σ定-2-基-4,5-二氫-2H-苯并[e]p5| 11 坐-1-醇之合成

按照實例1之程序，僅按需要施行改變，使用6-甲氧基-2-酮基·1，2,3,4-四氫莕-1-羧酸乙酯替代2-酮基-1，2,3,4-四氫萘小羧 酸乙酯，與2-胼基吡啶反應，獲得7-甲氧基-2-吡啶-2_基-4,5-二氫_2H-苯并[e]吲唑-1-醇，為淡黃色固體，57%產率··熔點 139-140°C (己烷 / 醋酸乙酯）；1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.27 (d， J = 5·1 Hz，1H)，7.94-7.82 (m，2H)，7·64 (d，J = 8.3 Hz，1H)，7.13 (m，1H)， 6.86-6.77 (m，2H)，3.82 (s，3H)，3.01 (t，J = 7.0 Hz，2H)，2·87 (t，J = 7.0 Hz，2H); 13C NMR (75 MHz，CDC13) 5 157.4, 154.7, 152.9, 151.4, 145.2, 139.9，135.2，124.4，122.8，119.5，114.2，112.1，111.8, 99.0, 55.4, 30.1， 23.0 ； MS (ES+) m/z 294.3 (M+l). 129894 -90- 200848026 實例1.3

8-甲氧基-2-吡啶-2-基·4,5-二氳-2H-苯并间峭唑-1-醇之合成 按照實例1之程序，僅按需要施行改變，使用孓甲氧基_2-酮基-1，2,3,4-四氫茬-1·羧酸乙酯替代2-酮基-1，2,3,4·四氫萘-1-羧 酸乙酯，與2-胼基吡啶反應，獲得8_甲氧基-2-吡啶-2-基-4,5-二氫·2Η-苯并[e；H丨唑-1-醇，為淡黃色固體，41%產率：熔點 116-117°C (己烷 / 醋酸乙酯）；1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.27 (d， J = 5.0 Hz，1H)，7.95-7.83 (m，2H)，7.31 (d，J = 2·5 Hz，1H)，7.16-7.07 (m， 2H)，6.65 (dd，J = 8.2, 2·5 Hz，1H)，3.85 (s，3H)，2.95 (t，J = 7·2 Hz，2H)， 2.86 (t，J = 7·2 Hz，2H) ; 13C NMR (75 MHz，CDC13) 5 158.7, 154.5, 153.2, 152.1，145.0, 139.9, 130·8, 128.8, 125.7, 119.6, 111.7, 110.7, 108.6, 99.2, 55.3, 28.8, 23.2 ； MS (ES+) m/z 294.3 (M+l). 實例1.4

1-每基-2-峨唆-2-基-4,5·二氫-2H-苯并[e]W丨唾-7-甲腈之合成 HQ Γ Η 按照實例1之程序，僅按需要施行改變，使用6-氰基-2-酮 基-1，2,3,4-四氫萘小羧酸乙酯替代2-酮基-1，2,3,4·四氫莕_1-緩酸 乙醋’與2-肼基ρ比唆反應，獲得1-經基-2-ρ比咬-2-基-4,5-二氫 -2Η-苯并[e]蚓唑甲腈，為淡黃色固體，16〇/〇產率：熔點 232-233°C (己烷 / 醋酸乙酯）；1 H NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.30 (d， 129894 -91 - 200848026 J = 4·6 Hz，1H), 7.95-7.88 (m，2H)，7·75 (d，J = 7.9 Ηζ，1Η)，7·52 (d，J = 7.9 Hz5 1H)5 7.45 (s5 1H)? 7.23-7.15 (m5 1H)5 3.02 (t? J = 7.2 Hz, 2H)? 2.91 (t，J = 7.2 Hz, 2H) ; 13C NMR (75 MHz，CDC13) 5 154.4, 153.6, 152.8, 145.2, 140.4, 135.0, 134.1，131.5, 131.1，123.5, 120.3, 119.9, 112.1，107.6, 98.6, 29.4, 22.5 ; MS (ES+) m/z 289·3 (M+l). 7-苯基-2·吡啶-2_基-4,5-二氫-2H-苯并间啕唑小醇之合成 實例1.5

按照實例1之程序，僅按需要施行改變，使用2-酮基-6-苯 基-1，2,3,4_四氫莕小緩酸乙酯替代2-酮基-1，2,3,4-四氫萘小羧酸 乙酯，與2-肼基吡啶反應，獲得7-苯基-2-吡啶-2-基-4,5-二氫 -2H-苯并间啕唑-1-醇，為淡橘色針狀物，6%產率：熔點133-134 。(：（己烷/ 醋酸乙酯）；iHNMROOO MHz，CDC13) 5 8.29 (d，J = 4.3 Hz，1H)，7.96 (d，J = 8.3 Hz，1H)，7.90 (dd，J = 7.8, 7·8 Hz，1H)，7.79 (d，J =7·8 Hz，1H)，7.62 (d，J = 7.9 Hz，2H)，7.53 (d，J = 7.9 Hz，1H)，7.48-7.40 (m，3H)，7.33 (dd，J = 7.6, 7·6 Hz，1H)，7.17 (dd，J = 7.6, 7.6 Hz，1H)，3.10 (t，J = 7·4 Hz，2H)，2·95 (t，J = 7·4 Hz，2H) ; 13 C NMR (75 MHz，CDC13) 5 154.3，153.3，152.7，145.1，141.4，140.3，138.1，133.9，128·9，128.8, 127.1，127.0, 126.9, 125.9, 123.8, 119.9, 112.1，99.3, 29.8, 23.0 ; MS (ES+) m/z 289.3 (M+l). 實例1.6 2-外1：咬-2-基-7-對-甲苯基-4,5-二氫-2H-苯并[e]4| σ坐-1-醇之合成 129894 -92- 200848026

按照實例1之程序，僅按需要施行改變，使用2_酮基_6•對 -甲苯基-1，2,3,4-四氫荅-1-羧酸乙酯替代2-酮基-i，2,3,4-四氫蕃 -1-羧酸乙酯，與2-肼基吡啶反應，獲得2-吡啶_2_基-7-對-曱苯 基-4,5-二氫-2H-苯并间吲唑-1-醇，為無色固體，13%產率：炼 點 177-178°C (己烧 / 醋酸乙酯）；1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.29 (dd，J = 5.2, 0·9 Hz，1H)，7.96-7.84 (m，2H)，7.77 (d，J = 7·9 Hz，1H)， 7.55-7.46 (m，3H)，7.42 (s，1H)，7.26-7.21 (m，2H)，7.19-7.12 (m，1H)，3.08 (t，J = 7.5 Hz，2H)，2.92 (t，J = 7·5 Hz，2H)，2·40 (s，3H) ; 13 C NMR (75 MHz，CDC13) 5 154.7, 153.4, 152.3, 145.2, 140.1，138.5，137.9, 136.8, 134.0, 129.6, 128.8, 126.8, 126.7, 125.6, 123.8, 119.7, 111.9, 99.1，30.0, 23.1，21.3 ; MS (ES+) m/z 354.2 (M+l). 7-(4-曱氧本基比咬_2-基-4,5-二氯-2H-苯并[e]4j唾-1-醇之合成 實例1.7

按照實例1之程序，僅按需要施行改變，使用6-(4-甲氧苯 基）-2-酮基-1，2,3,4_四氫莕小羧酸乙酯替代2-酮基_1，2,3,4_四氫 莕小羧酸乙酯，與2-肼基吡啶反應，獲得7-(4-甲氧苯基）-2-外匕°定-2-基-4,5_二氫-2H-苯并[e]吲唾·1-醇，為無色固體，28%產 率：熔點 159-160°C (己烷/醋酸乙酯）；iHNMR (300 MHz，CDC13) 129894 -93- 200848026 5 8.51-8.32 (m，2H)，7·95 (dd，J = 7.5, 7·5 Hz，1H)，7.88-7.76 (m，1H)， 7.54 (d，J = 8·8 Hz, 2H)，7.49-7.41 (m，2H)，7.26 (dd，J = 5.6, 5·6 Hz，1H)， 6·96 (d，J = 8·8 Hz，2H)，3.75 (s，3H)，2.99 (t，J = 7·7 Hz，2H)5 2.80 (t，J = 7.7 Hz? 2H) ； MS (ES+) m/z 370.3 (M+l). 實例1.8 7-苯并[1，3]二氧伍圜烯-5-基吡啶-2-基-4,5-二氫-2H-苯并[小弓丨 唑-1-醇之合成

按照實例1之程序，僅按需要施行改變，使用苯并问[L3] 二氧伍圜烯-5-基）-2-酮基-1，2,3,4-四氫萘-1-羧酸乙酯替代2-酮 基-1，2,3,4-四氫萘-1-魏酸乙酯，與2-肼基叶b11定反應，獲得7-苯 弁[1,3]—氧伍固細_5_基-2-0比0定-2-基-4,5-二氮-2H-苯并[e]p?| σ坐 -1-醇，為無色固體，23%產率：熔點205_206°C (己烷/醋酸乙 、 酯）；4 NMR (300 MHz，CDC13) 6 8.55-8.41 (m，2H)，8.04-7.80 (m， 2H)，7.52-7.41 (m，2H)，7.31-7.21 (m，2H)，7·15 (d，J = 8·1 Hz，1H)，6.98 (d，J = 8·1 Hz，1H)，6.06 (s，2H)，3.01 (t，J = 7.5 Hz，2H)，2.83 (t，J = 7·5 Hz，2H); 13C NMR (75 MHz，CDC13) 5 147.9, 146.5, 136.0, 134.7, 129.0, 126.0, 124.7, 121.9, 121.8, 121.7, 120.2, 119.7, 111.3, 108.6, 106.8, 101.1， 27.8, 20.8 ； MS (ES+) m/z 384.2 (M+l). 實例1.9 4-(1-羥基-2-吡啶-2_基-4,5-二氫-2H-苯并[φ?丨唑-7-基 >苯甲腈之 129894 -94 - 200848026 合成

按照實例1之程序，僅按需要施行改變，使用6_沙氰基苯 基）-2-酮基]，2,3,4-四氫茬-1-羧酸乙酯替代2_酮基_u，3+四氫 莕-1-羧酸乙酯，與2-肼基吡啶反應，獲得4_(1-羥基冬吡啶冬 基-4,5_—虱-2H-苯并[e]吲唾-7-基）-苯甲腈，為無色固體，32% 產率·炼點274-275 C (己烧/醋酸乙g旨）；1 η NMR (300 MHz， DMSO-d6) δ 8.45-8.20 (m, 2Η), 7.99-7.73 (m? 6H)5 7.65-7.55 (m? 2H), 7.25 (dd，J = 6.1，6·1 Hz，1H)，3.02 (t，J = 7.7 Hz，2H)，2.83 (t，J = 7.7 Hz， 2H) ； MS (ES+) m/z 365.3 (M+l). 實例1.10 2-(5-(二氣甲基）p比σ定-2-基）-4,5-二氮-2H-苯并[e]4l α坐-1-醇之合成

按照實例1之程序，僅按需要施行改變，使用2-肼基-5-(三 氟甲基）吡啶替代2-肼基吡啶，與2-酮基-1，2,3,4-四氫莕-1-羧酸 乙酯反應，獲得2-(5-(三氟曱基）吡啶-2-基）-4,5-二氫-2H-苯并[e] 蚓唑小醇，為無色固體，20%產率：熔點158-159°C (己烷/醋 酸乙酯）；iH NMR (300 MHz，CDC13) δ 12.47 (s，1H)，8.56 (s，1H)， 8.06 (dd，J = 8.8, 2.0 Ηζ，1Η)，7·98 (d，J = 8.8 Ηζ，1Η)，7.70 (d，J = 7.4 Ηζ， 1H)，7.30-7.17 (m，2H)，7.13-7.08 (m，1H)，3·02 (t，J = 7·5 Hz，2H)，2.89 (t5 J = 7.5 Hz，2H) ; 13C NMR (75 MHz，CDC13) 5 156.6, 154.9, 151.9, 129894 -95- 200848026 143.4, 143.3, 137.1，137·0, 133.7, 129.3, 128·3, 127.1，125.6, 123.7, 112.1， 99.8, 29.6, 23.1 ; MS (ES·) m/z 330.2 (Μ-1). 實例1.11 2-(4-(三氟曱基）吡啶-2-基>4,5-二氫-2Η-苯并[e]吲唑-1-醇之合成

按照實例1之程序，僅按需要施行改變，使用2-胼基-4-(三 氟甲基 >比啶替代2-胼基吡啶，與2-酮基·1，2,3,4-四氫莕-1-羧酸 乙酯反應，獲得2-(4-(三氟甲基）峨啶-2-基）-4,5-二氫-2Η-苯并[e] 蚓唑-1-醇，為無色固體，29%產率：熔點161-162°C (己烷/醋 酸乙酯）；1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 12.47 (s，1H)，8.56 (s，1H)， 8.06 (dd，J = 8.9, 1·5 Hz，1H)，7·98 (d，J = 8.9 Hz，1H)，7.71 (d，J = 7·5 Hz， 1H)，7.32-7.08 (m，3H)，3.03 (t，J = 7.5 Hz，2H)，2.89 (t，J = 7.5 Hz，2H); 13C NMR (75 MHz，CDC13) 5 156.6, 154.9, 151.9, 143.4, 143.3, 137.1， 137.0, 133.7, 129.3, 128.3, 127.1，125.6, 123.7, 112.1，99.8, 29.6, 23.1 ; l MS (ES-) m/z 330.2 (M-l). 實例1.12 2-(3-(二氟甲基）p比σ定-2-基）-4,5-二氮-2H·苯并[e]i丨ϋ坐小醇之合成

按照實例1之程序，僅按需要施行改變，使用2·肼基各(三 氟曱基）叶匕 口定（Evans 等人，J· C/^所. C%⑽· Cbmmzm. 1992 : 1062- 1064)替代2-肼基吡啶，與2-酮基-1，2,3,4-四氫莕小羧酸乙酯反 129894 -96- 200848026 應，獲得2-(3-(三氟甲基 >比啶-2-基）-4,5-二氫-2H-苯并〇]啕唑-1-醇，為無色固體，8%產率：熔點174-175°C (己烷/醋酸乙酯）； 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 12.42 (br s5 1H)5 8.50 (d? J = 4.3 Hz, 1H)5 8.31 (d，J = 7.9 Hz，1H)，7.76 (d，J = 7.9 Hz, 1H)，7.33-7.20 (m，3H)，7.15 (dd，J = 7.5, 7.5 Hz，1H)，3.05 (t，J = 7.2 Hz，2H)，2.92 (t，J = 7.2 Hz， 2H) ; 13 C NMR (75 MHz，CDC13) 5 153.8, 151.9, 151.3, 148.3, 140·2, 134.1，129.5, 128.3, 127.0, 125.5, 124.3, 123.8, 120·7, 119.2, 99.4, 29·7, 23.0 ； MS (ES+) m/z 331.9 (M+l). 實例L13 2-(5-确基？比咬-2-基）·4,5-二氫·2Η_苯并[e]H丨嗤-1-醇之合成

按照實例1之程序，僅按需要施行改變，使用2-肼基-5-硝 基口比 口定（Potts 等人，J· //eteraqyc/· CTzem. 1971，7 ·· 1019-1025)替代 2-肼基吡啶，與2-酮基-1，2,3,4-四氫莕小羧酸乙酯反應，獲得2-(5-石肖基批咬-2-基）-4,5-二氫-2H-苯弁[e]p5丨嗤-1-醇，為無色固體， 7°/〇 產率：熔點 226-227°C (己烷 / 醋酸乙酯）；1H NMR (300 MHz， DMSO-d6) ά 13.00 (s，1H)，9.22 (d，J = 2·5 Hz，1H)，8.72 (dd，J = 9.2, 2.5 Hz，1H)，8.67 (d，J = 9.2 Hz，1H)，7.87 (d，J = 7·1 Hz，1H)，7.21 (dd，J = 7·1，7.1 Hz，2H)，7.06 (dd，J = 7.5, 1·1 Hz，1H)，2.96 (t5 J = 7.3 Hz，2H)， 2·85 (t，J = 7.3 Hz，2H) ; 13C NMR (75 MHz，DMSO-d6) δ 158.8, 151.9, 151.2, 144.4, 140.3, 134.7, 131.5, 129.7, 127.8, 126·6, 124.8, 121.2, 110.4, 100.0, 27.3, 20.6 ； MS (ES-) m/z 307.2 (M-l). 129894 -97- 200848026 實例2 2-(5-甲基咐。定-2-基）-4,5_二氫_2H_苯并[e]W卜坐-1-醇之合成

於密封管中，將2-肼基-5-甲基吡啶（Potts與Burton /· C/^m. 1966, 31 : 251-260) (0.12 克，1·〇〇 毫莫耳）、2_酮基-i，2,3,4- 四氫莕-1-羧酸乙酯（〇·2〇克，1_〇〇毫莫耳）及冰醋酸（15毫升） 之混合物在微波照射（100W，l2〇t：)下加熱1〇分鐘。使反應 混合物冷卻至環境溫度，並在真空中濃縮。使殘留物接受 管柱層析，以己烷中之15〇/。至80%醋酸乙酯溶離，且以己烷 /醚（1/1，15毫升）研製。將所形成之固體藉抽氣過濾收集， 以己烷（10毫升）洗滌，風乾，及在高真空下乾燥，而得2_(5-甲基吡啶-2-基）-4,5·二氫-2H-苯并[e]W唑-1-醇，為無色固體， 21% 產率（0.058 克）：熔點 156-157°C (己烷 / 醚）；iHNMRQOOMHz， CDC13) 8.10 (s，1H)，7·81 (d，J = 8.5 Hz，1H)，7.70 (dd，J = 7.5, 7.5 Hz， 2H)，7.30-7.18 (m，2H), 7.09 (dd，J = 7.5, 7·5 Hz，1H)，3.02 (t，J = 7·4 Hz， 2H)，2·88 (t，J = 7·4 Hz，2H)，2.36 (s，3H) ; i3 C NMR (75 MHz，CDC13) 5 152.8，152.6，152.3，144.8，140.9，133.5，130.1，129.4，128.2, 127.0, 125.1，123.4, 111.5, 99.2, 29.8, 23.0, 18.1 ; MS (ES+) m/z 278.3 (M+l)· 實例3

2-(1-經基-4,5-二氫-2H-苯并[e]巧丨唾-2-基）说唆1-氧化物之合成 於2-吡啶-2-基-4,5-二氫-2H-苯并[ep?丨唑-1-醇（0.25克，0.95毫 129894 -98- 200848026 莫耳）在一氣甲烧（8毫升）中之經冷卻（〇°C )溶液内，添加3-氣基過氧苯甲酸（70%純度，〇·23克，〇·95毫莫耳），並將反應 混合物在0°C下攪拌1〇分鐘。添加飽和碳酸氫鈉水溶液（1〇 毫升），且將混合物轉移至分液漏斗。以二氯甲烷（1〇毫升） 萃取水相。將有機相以鹽水（10毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水 乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物自醋酸乙酯再結 晶，而得2-〇羥基-4,5-二氫-2H-苯并[e]㈣唑-2-基）吡啶1-氧化 物，為無色固體，39%產率（〇·1〇克）：熔點155-156°C (醋酸乙 酯）；4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 8.46 (dd，J = 4.8, 1.8 Hz，1H)， 7·95-7·83 (m，2H)，7·77 (d，J = 8.2 Hz，1H)，7.40-7.24 (m，4H)，7.17 (s， 1H)，3.43-3.32 (m，1H)，3.12-2.95 (m，2H)，2.90-2.78 (m，1H) ; 13C NMR (75 MHz，DMSO-d6) (5 172.1，165.3，149.4，148.4，138.4，137.7，133.9, 129.3, 128·9, 127.5, 126.8, 121.2, 114.4, 72.6, 30.4, 22.5 ; MS (ES+) m/z

於2-酮基-1，2,3,4-四氫莕小羧酸乙酯（〇 24克，U1毫莫耳）在 冰醋酸（8毫升）中之溶液内，添加2_肼基苯并嘧唑（〇i8克， U1毫莫耳），並將反應混合物於回流下加熱45分鐘。使反 令部時’產物係自反應混合 ’將其藉抽氣過濾收集。將 風乾，並在真空烘箱中乾燥 應混合物冷卻至環境溫度。於冷卻時， 物分離，為微細淡黃色針狀物，將其箱 濾餅以冰醋酸（20毫升）洗滌，風乾，括 129894 -99- 200848026 過仪’而付2-(本弁[d]p塞峻-2-基）_4,5-二氮-2H-苯并[e]p?l嗤-1-醇，為灰白色針狀物，21%產率（0.074克）··熔點234-235°C (醋 酸）；1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 8.09 (d，J = 8·1 Hz，1H)，7.86 (d， J = 7·7 Hz，2H)，7·56·7·48 (m，1H)，7.41-7.33 (m，1H)，7.27-7.18 (m，2H)， 7.11-7.05 (m，1H)，3·00 (t，J = 7·4 Hz，2H)，2.87 (t，J = 7·4 Hz，2H) ; 13 C NMR (75 MHz，DMSO-d6) 5 152.6, 148,2, 131.8, 131.6, 129.4, 127.9, 126.7, 126·5, 125.0, 124.1，122.3, 121.3, 120.6, 99.6, 27.2, 20·6 ; MS (ES+) m/z 320.2 (M+l). 實例4.1 2-(苯并[d]嘧唑-2_基）-7-甲氧基-4,5-二氫-2H-苯并[e]吲唑-1_醇之 合成

按照實例4之程序，僅按需要施行改變，使用6_(4_甲氧苯 基）-2-酮基-1，2,3,4-四氫莕-1-羧酸乙酯替代2-酮基-1，2,3,4-四氫 莕-1-羧酸乙酯，與2-肼基苯并嘧唑反應，獲得2-(苯并[d]嘧唑 -2-基）-7-甲氧基-4,5-二氫-2H-苯并[e]吲嗤·1-醇，為無色固體， 16%產率：熔點 182-183°C (醋酸）；iHNMRpoOMHz’CDClJS 7·84 (dd，J = 7.4, 4·4 Hz，2H)，7·64 (d，J = 8·2 Hz，1H)，7·49 (dd，J = 7.4, 7.4 Ηζ，1Η)，7.35 (d，J = 7·6 Ηζ，1Η)，6·84 (d，J = 8.2 Ηζ，1Η)，6.79 (s， 1H)，3.81 (s，3H)，3.00 (t，J = 6·8 Hz，2H)，2.89 (t，J = 6.8 Hz，2H) ; 13 C NMR (75 MHz，CDC13) 6 157.8, 155.5, 149.6, 135.4, 130.6, 126.9, 124·6, 121.7, 121.6, 121.0, 114.2, 112.1，55.3, 29·5, 22.8 ; MS (ES-) m/z 348.1 (M-l). 129894 -100- 200848026 實例4.2 (6甲氣基本弁[d]^ °坐-2-基）-4,5_二氯·2Η-苯并[e]p5丨唾-1-醇之 合成

按照實例4之程序，僅按需要施行改變，使用2-肼基-6-曱 氧基本并[d]P塞嗤（Bamet 與 Smirz Og. PracW· /故 1974, 6 : 179)替 代2-肼基笨并嘧唑，與2_酮基义2,3,4-四氫莕小羧酸乙酯反應， 獲得2-(6-甲氧基苯并问嘧唑_2_基）-4,5-二氫-2H-苯并㈣啕唑-1-醇’為無色固體，24%產率：熔點204-205°C (醋酸）；1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) 6 13.51 (br s，1Η)，7·85 (d，J = 7·1 Ηζ，1Η)，7.74 (d，J = 8.9 Hz，1H)，7_69 (d，J = 2.5 Hz，1H)，7.25-7.19 (m，2H)，7.12-7.03 (m，2H)，3·82 (s，3H)，2.99 (t，J = 7·2 Hz，2H)，2.86 (t，J = 7·2 Hz，2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 5 158.1, 156.4, 152.1, 150.7, 142.3, 133.2, 131.6, 129.4, 127.9, 126.7, 125.0, 121.3, 121.1，115.2, 105.3, 99.6, 55.7, 27.2, 20.6 ; MS (ES+) m/z 350.1 (M+l)· 實例4.3 2-(6-氟基苯并[d]嘧唑-2-基>4,5-二氫-2H-苯并问蚓唑-1-醇之合成

按照實例4之程序，僅按需要施行改變，使用卜氟基_2_肼 基苯并[d]噻唑（Sawhney 等人，/祕例 J； CT2隱 5 1981，20(4): 314-316)替代2-胼基苯并遠唑，與2-酮基四氫莕-1-羧酸 乙酯反應，獲得2-(6-氟基苯并问嘧唑-2-基>4,5-二氫-2H-苯并 129894 -101 - 200848026 间吲唑-1-醇，為無色固體，17%產率：熔點246-247°C (醋酸）； lU NMR (300 MHz5 DMSO-d6) δ 8.02 (dd? J = 8.8? 2.6 Hz? 1H)? 7.88-7.82 (m，2H)，7.41-7.32 (m，1H)，7.26-7.19 (m，2H)，7.11-7.03 (m， 1H)，3.00 (t，J = 7·1 Hz，2H)，2.88 (t，J = 7.1 Hz，2H); 13 C NMR (75 MHz， DMSO-d6) 5 160.4, 157.2, 152.7, 145.0, 133.3 (d，Jc-F= 11.2 Hz)，131.6, 129.3, 127.9, 126.7, 125.1，121.7, 121.6 (d，JC_F= 9.2 Hz)，121.3, 114.8 (d， Jc-F= 24.5 Hz)，109.1 (d，JC_F = 27.1 Hz)，99.5, 27.2, 20.6 ; MS (ES+) m/z 338.2 (M+l). 實例4.4 2-(6-甲基苯并[处塞唑-2-基)-4,5-二氫-2H-苯并[e]H|唑-1-醇之合成

按照實例4之程序，僅按需要施行改變，使用2-肼基-6-甲 基苯并[d]魂嗤（Wang 等人，《/· //eferaqyc/. C/zew. 1990，27(5) ·· 1181-1184)替代2-肼基苯并噻唑，與2-酮基-1，2,3,4-四氫莕-1·羧 酸乙酯反應，獲得2-(6-甲基苯并[d]嘍唑-2-基）·4,5-二氫-2Η-苯 并[e]吲唑小醇，為無色固體，32%產率：熔點218-219Τ：(醋 酸）；4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) (5 7.90-7.82 (m，2H)，7.72 (d，J = 8.2 Hz，1H)，7.32 (dd，J = 8.2, 1·2 Hz，1H)，7.26-7.18 (m，2H)，7.12-7.05 (m，1H)，3.00 (t，J = 7.0 Hz，2H)，2.86 (t，J = 7.0 Hz，2H)，2.43 (s，3H); 13C NMR (75 MHz，DMSO-d6) (5 152.4，146.2，133.6，131.9，131.5, 129.4，127.9，127.8，126.7，125.0，121.9，121.3，120.2, 99.6, 27.2, 21.0, 20.6 ； MS (ES-) m/z 332.2 (M-l). 129894 -102- 200848026 實例4.5

2-(4-甲基苯并[外塞σ坐-2-基）-4,5-二氫-2H-苯并[e]4卜坐-1-醇之合成 按照實例4之程序，僅按需要施行改變，使用2-胼基冬甲 基苯并[d]卩塞嗤（Dreikom 與 Unger //eieraqyc/. C/ze肌 1989，26 : 1735-1737)替代2-肼基苯并碟峻，與2-酮基-1，2,3,4-四氫荅-1-魏 酸乙酯反應，獲得2-(4-甲基苯并[d]碟唑-2-基）-4,5-二氫-2H-苯 并[e]啕唑-1-醇，為無色固體，11%產率：熔點224-225°C (醋 酸）；4 NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 7.86 (dd，J = 8.2, 4.5 Hz，2H)， 7.34-7.19 (m5 4H)，7.11-7.05 (m，1H)，3.00 (t，J = 7·0 Hz，2H)，2.89 (t，J = 7.0 Hz，2H)，2·67 (s，3H); 13 C NMR (75 MHz，DMSO-d6) (5 158.4, 152.8, 151.6, 147.4, 131.6, 131·5, 130.3, 129.3, 127.9, 127.0, 126.8, 125.1，124.0, 121.3, 119.5, 100.0, 27.2, 20.6, 17·9 ; MS (ES-) m/z 332.2 (M-l)· 實例4.6 2-(1-經基-4,5-二氫-2H-苯并〇]啕峻-2-基）苯并[d>塞唾-6_羧酸之 合成

按照實例4之程序，僅按需要施行改變，使用2_肼基苯并 [外塞。坐-6-魏酸（S〇l〇wewa 等人，Z/2. X/z/m. 1959，29 ·· 2068- 2070)替代2-肼基苯并嘧唑，與2-酮基-i，2,3,4-四氫莕-1-羧酸乙 酉曰反應’獲付2-(1-經基-4,5-二氫-2H-苯并[e]4卜坐_2_基）苯并问 隹嗤-6-魏酸，為無色固體，11%產率：熔點>28〇t：(醋酸）； 129894 -103- 200848026 1 H NMR (300 ΜΗζ5 DMSO-d6) δ 8.69 (d? J = 1.6 Hz? 1H)3 8.02 (dd? J = 8.5, 1·6 Hz，1H)，7.86 (d，J = 8·5 Hz，1H)，7.81 (d，J = 7·8 Hz，1H)， 7.24-7.14 (m，2H)，7·09-7·00 (m，1H)，2.97 (t，J = 7· 1 Hz，2H)，2·84 (t，J = 7.1 Hz，2H); 13C NMR (75 MHz，DMSO-d6)占 167.0，158.4, 155.2, 153.2, 151.5, 132.1，131.6, 129.2, 127.9, 127.7, 126.8, 126.2, 125.2, 124.5, 121.3, 120.2, 99.5, 27.1，20.6 ; MS (ES-) m/z 362.1 (M-l)· 實例5 2-(4-第三-丁基p塞吐·2-基）-4,5-二氫_2H-苯并[e]4丨唆-1-醇鹽酸鹽 之合成

於2-酮基-1，2,3,4-四氫莕-1-羧酸乙酯（〇_22克，i.oo毫莫耳）在 冰醋酸（5毫升）中之溶液内，添加4-第三-丁基_2_肼基嘧唑 (0.17克，1.00毫莫耳）在冰醋酸（5毫升）中之溶液。將反應混 合物於回流下加熱1小時，並冷卻至環境溫度。在真空中濃 縮反應混合物’並使殘留物接受管柱層析，以己烧/醋酸乙 酯（9/1)溶離。使如此獲得之油溶於乙醚（1〇毫升）中，且使所 形成之溶液冷卻至〇 c。逐滴添加氣化氫在乙醚中之2M溶 液（0.5耄升，1.0耄莫耳），並將所形成之無色懸浮液於〇它下 攪拌10分鐘。藉抽氣過濾收集沉澱物，以乙醚（1()毫升）洗 滌，風乾，及在高真空下乾燥，而得孓(4_第三-丁基嘧唑 基）-4,5-二氫-2H-苯并[e]吲唑+醇鹽酸鹽，為無色固體，13% 產率，歷經兩個步驟（0·08克）：熔點>25吖（醚）；1hnmr(3〇〇

129894 -104- 200848026 (m，1H)，6.92 (s，1H)，2.97 (t，J = 7.2 Hz，2H)，2·86 (t，J = 7.2 Hz，2H)， 1.33 (s，9H) ; 13C NMR (75 MHz，DMSO-d6) 5 160.4, 157.6, 152; 151.0, 131.6, 129.6, 127.8, 126.7, 124.9, 121.2, 105.7, 100.0, 99.5, 34.3, 29.7, 27.3, 20.5 ; MS (ES-) m/z 324.3 (M-l). 實例6 2-(lH-苯并[d]咪唑_2-基）_4,5-二氫-2H-苯并[e]吲唑-1-醇之合成

於2-S同基-1，2,3,4-四氫莕小羧酸乙酯（0·22克，1〇〇毫莫耳）在 無水甲醇（2毫升）中之溶液内，添加濃鹽酸（2滴）與2•肼基 -1H-苯并[d]味唾（0·15克，丨〇〇毫莫耳）。將反應混合物於密封 管中，在微波照射（50W，80。〇下加熱10分鐘。使反應混合 物冷卻至環境溫度，於此段時間内，分離沉澱物。將此沉 澱物藉抽氣過濾收集，以醋酸乙酯（1〇毫升）與乙醚（1()毫升） 洗滌，風乾，及在高真空下乾燥，而得2_(1沁苯并间咪唑_2_ 基K5-二氫-2H-苯并[e]吲唑小醇，為無色固體，15%產率（〇.〇42 克）·熔點 205-206。(：（甲醇）；1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 7·78 (d，J = 7·4 Ηζ，1Η)，7_61-7·55 (m，2Η)，7.34-7.27 (m，2Η)，7.15 (dd，J = 7.4, 7·4 Ηζ，2Η)，6·96 (dd，J = 7.4, 7·4 Ηζ，1Η)，2·93 (t，J = 7·0 Ηζ，2Η), 2·77 (t， J = 7.0 Hz, 2Η) ； MS (ES+) m/z 303.2 (M+l). 實例7 2_吡啶-2·基_2,4,5,6-四氫-2,3-二氮-苯并[e]奠小醇之合成 129894 200848026

於8,9-二氫dH-苯并[7]七圜烯-6(7H)-酮（0·30克，1·3〇毫莫耳） 在冰醋酸（10毫升）中之溶液内，添加2-肼基吡啶（〇·14克，1·3〇 毫莫耳）。將反應混合物於回流下加熱1小時，冷卻至環境 溫度，及在真空中濃縮。使殘留物接受管柱層析，以己烷 中之25%至80%醋酸乙酯溶離，而得2-吡啶-2·基-2,4,5,6-四氫 -2,3-二氮-苯并[e]奠-μ醇，為淡黃色固體，25%產率（0.09克）： 熔點 80-81°C (己烷 / 醋酸乙酯）；1 η NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.27 (d，J = 5.0 Hz，1H)，7.97 (d，J = 8·3 Hz，1H)，7.88 (dd，J = 8.3, 8·3 Hz，1H)， 7.72 (d，J = 7.6 Hz，1H)，7.33-7.19 (m，2H)，7·15 (dd，J = 6.8, 6.8 Hz，2H)， 2·82 (t，J = 7·2 Hz，2H)，2.75 (t，J = 7.2 Hz，2H)，2.26-2.15 (m，2H) ; 13 C NMR (75 MHz，CDC13) 6 154.1，153.0, 145.3, 14G.1，139.9, 131.8, 129.5, 127.4, 126.5, 125.9, 119.9, 112.2, 102.1，35.6, 28.4, 26.5 ; MS (ES+) m/z 278.4 (M+l). 生物學檢測 於此項技藝中已知各種技術，以測試本發明化合物之活 性。為使本文中所述之發明可更充分地被瞭解，故提出下 述生物學檢測。應明瞭的是，此等實例僅供說明目的用， 而非欲被解釋為以任何方式限制本發明。 生物學實例1 DMT1活性檢測（活體外檢測） 此貝例係揭示各種活體外檢測，用於測試與剖析針對安 定地表現於無論是内源或重組來源之細胞中之DMT1之試 129894 -106- 200848026 劑。此等檢測可使用過度表現DMT1之安定細胞系，或表現 内源DMT1之腸細胞與腸組織。DMTi功能亦可在會表現 DMT1之其他細胞類型中評估。具有最大關聯者為紅細胞 (例如K562細胞）或肝細胞（例如HepG3)。 DMT1功能可以多種方式評估，包括監測鐵螢光團（例如 鈣黃綠素）之螢光改變，監測經放射性標識鐵（55Fe或59Fe) 之吸收（Picard 等人，J C/zem·，2000, 275(46) ·· 35738-45 與 Wetli 等人，C%隱及b/· 2〇06年9月，· 13(9): 965-72)，或藉由使用標準 電生理學技術’評估電流或鐵及其他金屬之輸送進入細胞 或組織中（Gunshin 等人，iVai騰，1997, 388(6641) : 482-8)。 此等檢測之變型係涉及誘導時間之改變、細胞與組織之 鐵狀態（其可藉由化學螯合劑或藉由自鐵缺乏動物採集而 被調制），所檢出之金屬陽離子與反應之阳值可一般性地 藉熟諳此藝者已知之習用技術施行。 生物學實例2 關於治療鐵質失調之活體内檢測 此項試驗係度量本發明化合物在大白鼠中，於阻斷十二 指腸中之鐵質鐵吸收上之功效。經由餵食鐵缺乏膳食歷經3 週，使得動物鐵缺乏，其會造成在血清鐵與鐵傳遞蛋白飽 和上之顯著降低。由於鐵缺乏之結果，故在十二指腸中之 DMT1表現係被向上調節。然後，在丨毫克/公斤下給予試驗 動物鐵質鐵之口服大丸劑（或”鐵激發"），而在激發後丨小時 造成血清鐵之20倍增加。已發現當試驗動物在鐵激發前丄 小時服用化合物時，於鐵激發後1小時，在增加血清鐵含量 129894 •107- 200848026 上有實質降低。本發明之化合物顯示在30毫克/公斤與〇工 毫克/公斤之範圍内係為有效。 本發明之代表性化合物，當在上述檢測中測試時，展現 如下文表1中所提出之Κ：5〇(ηΜ)活性程度，其中”A”係指IC5〇 活性程度從1 nM至10nM，，，B”係指IC5Q活性程度從1〇_至 UK) nM，”C”係指活性程度從1〇〇 _至丨〇 _，及η〇，，係

私1Q ’舌性程度等於或大於1〇 _。表i中所提供之實例數 子係相應於本文之實例： 實例 編號 表1 化合物名稱 IC5〇 活性程度

D 比p定-2-基-4,5-二氫-2H-苯并[e]H卜坐_1_醇 1.1 — 1.2 1.3 7-溴基-2-吡啶-2-基-4,5-二氫-2H-苯并[φ弓丨 唑小醇 7-甲氧基-2_吡啶-2-基-4,5-二氫-2H-苯并[e] 吲唑-1-醇 ^甲氧基-2_吡啶-2-基-4,5-二氫-2H-苯并[e] p弓卜坐-1-醇

C

D

D 1.4 〜—-^ 1.51.6 1.7 ----— 1.8 1-羥基_2_吡啶-2-基-4,5-二氫-2H-苯并[e]吲 唑-7·甲腈 7_苯基-2-吡啶-2-基-4,5_二氳-2H-苯并[eH| 嗤-1-醇 2-吡啶-2-基-7-對-甲苯基-4,5-二氫·2Η-苯^ [e]沔丨口坐-1-醇 7-(4-甲氧苯基）-2-吡啶-2-基-4,5_二氫-2H·苯 并[φ5卜坐小醇 7-苯并[1，3]二氧伍圜烯-5_基-2-ρ比咬-2-基 -4,5-二氫-2Η-苯并[e]^卜坐小醇

C

C

C 129894 200848026

實例 編號 化合物名稱 IC5〇 活性程度 1.9 4-(1-羥基-2-吡啶-2-基-4,5-二氫-2H-苯并[e] 口弓丨a坐-7-基）-苯甲腊 D 1.10 2_(5_(三氟甲基）吡啶-2-基）-4,5-二氫_2H-苯 并[φ5卜坐-1-醇 D 1.11 2-(4-(三氟甲基）吡啶-2-基）-4,5-二氫-2Η-苯 并[φ?卜坐-1-醇 C 1.12 2-(3-(三氟甲基）吡啶-2-基>4,5-二氫-2Η-苯 并[e]吲唾-1-醇 D 1.13 2-(5•硝基ρ比σ定-2-基）-4,5-二氮-2H-笨弁[e]p弓丨 峻-1-醇 C 2 2-(5-甲基吡啶-2-基）-4,5-二氫-2H-苯并[e]吲 峻-1-醇 C 3 2_(1_羥基-4,5-二氫-2H-苯并[φ5丨唑-2-基）吡 啶1-氧化物 D 4 2-(苯并[d]嘧唑-2-基）-4,5-二氫-2H-苯并[小?丨 唑_1_醇 C 4.1 2_(苯并[d]嘧唑-2-基）-7-甲氧基-4,5-二氫-2H-苯并[e]巧卜坐-1-醇 C 4.2 2-(6-甲氧基苯并[d]嘧唑-2-基）_4,5_二氫-2H-苯并[e]巧卜坐-1-醇 C 4.3 2-(6-氟基苯并[d]嘧唑-2-基）-4,5-二氫-2H-苯 并[φ?卜坐-1-醇 C 4.4 2-(6-甲基苯并[d]嘧唑-2-基）-4,5-二氫-2H-苯 并[e]”丨峻-1-醇 C 4.5 2-(4-甲基苯并[d]嘧唑-2-基）-4,5-二氫-2H-苯 并[e]M卜坐-1-醇 D 4.6 2-(1-羥基-4,5-二氫-2H-苯并[e；N唑-2-基）苯 并[d]嘧唑-6-羧酸 C 5 2-(4-第二-丁基。塞σ坐-2-基）-4,5-二氮-2H-苯并 [eH唑-1-醇鹽酸鹽 D 129894 •109- 200848026 實例 ~---^_ 編號 化合物名稱 ic50

7 Μ < _2,4,5,6•四氫-2,3·二氮苯并 Μ奠 -卜醇 c 狀變在此變型7^ 係再一次經由餵食鐵缺乏膳食歷經3週，被賦與鐵缺乏。然 後’將動物切換回復至鐵充滿腾食，同時接受無論是媒劑 或本文中所述化合物之日服劑量。當在13天後，藉 鐵f其他鐵指標度量時，媒劑動物係恢復其鐵狀態。但是^ 經藥物治療之動物並未在此時間架構中恢復，因化合物係 斷食物鐵之吸收。可在兩難式巾度量之其他參數包括 鐵傳遞蛋白飽和、血紅素、 血球容積率、肝臟鐵及鐵蛋白 更詳細檢測可涉及使用放射性金屬，與鐵f鐵之大丸劑不 同。精Φ DMT1輸送之多重金屬可用以判斷化合物在藉由 DMT1之陽離子吸收（若具有時）上之專一性。 鐵超負荷之基因大白鼠模式係提供另—種格式，以顯示 DMT1抑制劑在當發展進行時預防進—步鐵負荷上之功效。 此等模式何應用於多種人類鐵超貞荷失調，譬如遺傳性 血色沉著病（Levy等人，5/〇0£/，1999, 94 · 9 11 1999)、幼年血色 "匕著病（Huang 等人，α加./„赠，2005115 : 2187-2191)、/5-2-小 球蛋白（de Sousa 等人，加咖，域，1994, 39 : 1〇5 111 1994)、地中 海貧血症（Ciavatta等人，乃沉胸灰以制，1995, ％ · 9259-9263)、鐵傳遞蛋白過少症(&麵等人加·_ — 129894 -110- 200848026 ⑽職· 84⑽：3457_61)及其他著色不足小紅血球貧血。 在此等模式中，上述剔除動物，當其發育時，係以化合 物，養與治療。化合物功效可以下述方式評估，在放射性 通=研究中度量經由十二指腸之經降低鐵通量，或藉由監 測性曝露至化合物是否會造成降低鐵負荷量，者藉由血 清鐵、鐵傳遞蛋白飽和、鐵蛋白及肝臟鐵判斷時=等模 式可與鐵大丸劑-起使用，或按上述激發，或鐵可自飲食 。在適當情況下’輸血鐵超負荷之模式可在餐齒動 中精由鐵自另一個動物之輸血而建立，以使鐵超負荷更 :、、、惡化’如臨床上在地中海fjk症之治療上所見及者。 ;枣專利說明書中引用之所有美國專 案公報、關專利申請 非 J申明案、國外專利、國外專利申請案及 刊物’均以其全文併於本文供參考。 明述=已大致詳細地加以描述以幫助瞭解，但應 實施$ 4改變與修正可在隨文所㈣求項之範圍内 、也。因此，所述具體實施例係被認 性，且太於响4 U 1疋况月性而非限制 S月並非党限於本文中所予之詳細說明 在隨女路-主4·、 几Θ ’而疋可 附靖求項之範圍與等效事物内修正。 129894 •111·

Claims (1)

1. 200848026 十、申請專利範圍： 一種式（I)化合物：

   其中：

   為稠合芳基環或稠合雜芳基環； m 為 0, 1，2, 3 或 4 ; Rl為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； R2 為-OR5、-0C(0)r5 或 _S(0)pR5 (其中 p 為 〇, 1 或 2); 各R3係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、齒基、鹵烷基、 鹵烯基、鹵炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經 取代之環烷基烷基、視情況經取代之環烷基烯基、視 情況經取代之環烷基炔基、視情況經取代之芳基、視 情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情 況經取代之芳炔基、視情況經取代之雜環基、視情況 經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜環基烯基、 視情況經取代之雜環基块基、視情況經取代之雜芳 基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之雜芳 基烯基、視情況經取代之雜芳基炔基、_R8-〇R6、_R^CN、 -R8-0C(0)-R6、-R8-C(0)R6、_rlc(〇)〇r6、此c(〇)n(r6)2、 -R8-N〇2 λ -R8-N(R6)2 " -R8-N(R6 )C(0)0R7 ' -R8-N(R6 )C(0)R7 > -R8-N(R6)S(0)tR7(其中 t 為 i 至 2)、^_8(〇χ〇Ιι7(其中 t 為 i 129894 200848026 至 2)、HS(〇)pR7(其中 p 為 〇,丨或 2)及 _R8_s(〇)tN(R6 w 其 中t為1至2); R4 為-[C(R6)2]n-，其中 η 為 2 或 3 ; R5為氫或烷基； 各R6係獨立為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧烷基、 視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、 視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烧基、視情 , 況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視 情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基； 各R7係獨立為烷基、烯基、炔基、^烷基、烷氧烷基、視 h況經取代之ί衣烧基、視情況經取代之環烧基烧基、 視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情 況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視 十月況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烧基；且 各R8為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烧基鏈； , 為其立體異構物、對掌異構物 '互變異構物或其混合物； 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物。 2.如請求項1之化合物，其中··

   為稠合芳基環； 坑為〇, 1，2, 3或4 ; R為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； R2 為-OR5、-0C(0)R5 或-S(0)pR5 (其中 p 為 〇, i 或 2); 快基、_基、_烧基、 各R3係獨立選自包括烷基、烯基、 129894 -2 · 200848026 鹵烯基、齒块基、視情況經取代之環烧基、視情況經 T代之％燒基燒基、視情況經取代之環烧基稀基、視 2況、、’工取代之％烷基炔基、視情況經取代之芳基、視 月况i取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情 況經取代之芳块基、視情況經取代之雜環基、視情況 、、、工取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜環基烯基、 視情況經取代之雜環基炔基、視情況經取代之雜芳基、 視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之雜芳基烯 基、視情況經取代之雜芳基炔基、_R8 _0R6、_R8 _CN、 -R -0C(0)-R6、赛C(〇)R6、此c(〇)〇r6、_r8 _c(〇)n(r6)2、 -R -N02 > -R8-N(R6)2 - -R8-N(R6)C(〇)〇R7 > -R8-N(R6)C(0)R7 . HN(R6)S(〇)tR7(其中 t 為 i 至 2)、-R8-S(〇)t〇R7(其中 t 為 i 至 2)、_R8 -S(0)p R7 (其中 p 為 〇，1 或 2)及-R8 -S(〇)tN(R6 (其 中t為1至2); R4 為-[C(R6)2]n-，其中 n 為 2 或 3 ; R5為氫或烧基； 各R6係獨立為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧烷基、 視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、 視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情 況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視 情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基； 各R7係獨立為烷基、烯基、炔基、_烷基、烷氧烷基、視 情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、 視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情 129894 200848026 況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烧基、視 7況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基；且 各R8為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈。 3.如請求項2之化合物，其中： 為稠合苯基環； 爪為0, 1，2, 3或4 ; R為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； R2 為-OR5、-〇C(0)R5 或-S(0)pR5 (其中 P 為 〇, i 或 2广 各R3係獨立選自包括院基、稀基、炔基、齒基、齒烧基、 鹵烯基、_炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經 取代之％烷基烷基、視情況經取代之環烷基烯基、視 情況經取代之環烷基炔基、視情況經取代之芳基、視 情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情 況經取代之芳炔基、視情況經取代之雜環基、視情況 銓取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜環基烯基、 視情況經取代之雜環基炔基、視情況經取代之雜芳基、 視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之雜芳基烯 基、視情況經取代之雜芳基炔基、_R8_〇R6、_R8_CN、 ^-0C(0>R6 . ^-C(0)R6 , .RS.c(〇)〇R6 . .Rs.c(〇)N(R^)2 . -R8-N02 > .R8-N(R6)2 ^ -R8-N(R6)C(0)0R7 , -R^N(R6)C(0)R7 ^ -，N(R6)S(0)iR7(其中 t 為 i 至 2) ns(〇)t〇R7(其中 t 為！ 至 2)、-R8-S(0)pR7(其中 p 為 〇，！或 2)及 _R8_s(〇)tN(R6)2 (其 中t為1至2); 129894 200848026 R4 為-[C(R6)2]n-，其中 n 為 2 或 3 ; R5為氫或烷基； 各R6係獨立為氫、烧基、烯基、炔基、函烧基、烧氧燒基、 視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、 視h況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情 况絰取代之雜ί哀基、視情況經取代之雜環基烷基、視 情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基； 各^係獨立為烧基、烯基、炔基、_烧基、燒氧烧基、視 h況[取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、 視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烧基、視情 =經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視 b況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基；且 各R8為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈。 4· 2求項3之化合物，其中·· ^^為稠合苯基環； 历為0, 1，2,3或4; 2為視^況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； R2 '〇R5 ^ -〇C(°)R5 ^ -S(0)pR3( ^ t P ^ 0? 1 2)； 係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、鹵基、鹵烷基、 鹵烯基、i炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經 2代之％烷基烷基、視情況經取代之環烷基烯基、視 月況i取代之環烷基炔基、視情況經取代之芳基、視 月况銓取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情 129894 200848026 代之芳炔基、視情況經取代之雜環基、視情況 ，，工代之雜核基炫基、視情況經取代之雜環基婦基、 視情況經取代之雜環基絲、視情況絲代之雜芳基、 視情況經取代之雜芳炫基、視情況經取代之雜芳基烯 基、視情況經取代之雜芳基炔基、_r8_〇r0、_r8_cn、 -R8-〇C(0>R6 . .Rs.C(〇)r6 . .rs.C(〇)〇r6 ^ .r8.C(〇)N(r6)2 ^ -R8-no2 . -R^N(R6)2 ^ -R8-N(R^)C(〇)〇R7 , .R^N(R6)C(〇)r7 , -R8-N(R6)S(〇)tR7(其中 t 為！至 2)、_r8_啊〇r7(其中 t 為 i 至2) HS(0)pR7(其中p為〇, i或2)及逆-柳罐6)〆其 中t為1至2); R4 為-[C(R6)2]n，其中 η 為 2 或 3 ; R5為氫或烷基； 各R6係獨立為氯、烧基、鹵院基、絲烧基、視情況經取 代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經 取代之芳基或視情況經取代之芳烷基； 各R7係獨立為烷基、烯基、炔基、_烷基、烷氧烷基、視 情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、 視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情 況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視 情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基；且 各R為直接鍵結或直鍵或分枝狀次烧基鍵。 >•如請求項4之化合物，其中： '稠合笨基環； 129894 200848026 111為 0, 1，2, 3 或 4 ; R1為視情況經取代之雜芳基； R2為领5、〇c⑼r5或綱pR5 (其中p為〇, ！或2); 各R3係獨立選自包括烧基、烯基、炔基、齒基、鹵烧基、 齒烯基、_炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經 取代之％烷基烷基、視情況經取代之環烷基烯基、視 情況經取代之環烷基炔基、視情況經取代之芳基、視 情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情 况經取代之芳炔基、視情況經取代之雜環基、視情況 、、、二取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜環基烯基、 視炀況經取代之雜環基炔基、視情況經取代之雜芳基、 視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之雜芳基烯 基、視情況經取代之雜芳基炔基、_R8 _〇R6、_CN、 •R8-〇C(〇)-R6、-R8_C(〇)R6、·κ8((〇)〇κ6、_r8_c(〇)難％、 -R8-n〇2、·圮·Ν(Ιι6)2、_rln(r6)c(〇)〇r7 …r8 _n(r6)c⑼r7、 -R8-N(R6)S(〇)tR7(其中 t 為 i 至 2)、ns(〇)t〇R7(其中 t 為 i 至 2)、-R8 _S(〇)PR7 (其中 P 為 〇，1 或 2)及-R8-S(0)tN(R6 )2 (其 中t為1至2); R4 為-[C(R6)2]n-，其中 n 為 2 或 3 ; R5為氫或烷基； 各R6係獨立為氫、烷基、鹵烷基、烷氧烷基、視情況經取 代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經 取代之方基或視情況經取代之芳烧基； 各R7係獨立為烷基、烯基 '炔基、_烷基、烷氧烷基、視 129894 200848026 情況經取代之環烷基、 視情況經取代之芳基、 況經取夜之雜瑗其、 、視情況經取代之環烷基烷基、 、視情況經取代之芳烷基、視情 /、、、里取代之雜％基、視情況經取代之雜環基烷基、視 N况經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基；且 各R為直接鍵結或直鏈或分枝狀次院基鏈。

   6·如請求項5之化合物，其中： 為稠合苯基環； m 為 〇, 1，2, 3 或 4 ; Rl為視情況經取代之雜芳基； R2 為-OR5 ; 各R3係獨立選自包括烷基、稀基、炔基、豳基、函烷基、 i稀基、齒炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經 取代之環烷基烷基、視情況經取代之環烷基烯基、視 十月況經取代之環烧基炔基、視情況經取代之芳基、視 情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情 況經取代之芳炔基、視情況經取代之雜環基、視情況 經取代之雜環基烧基、視情況經取代之雜環基烯基、 視’況經取代之雜壞基炔基、視情況經取代之雜芳 基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之雜芳 基稀基、視情況經取代之雜芳基块基、-R8 _〇R6、、 -R8-0C(0)-R6、-R8-C(0)R6、-R8-C(0)0R6、-R8-C(0)N(R6)2、 -R8-N02、-R8-N(R6)2、-R8-N(R6)C(0)0R7、-R8-N(R6)C(0)R7、 -R8-N(R6)S(0)tR7(其中 t 為 1 至 2)、-R8-S(0)tOR7(其中 t 為 1 129894 200848026 或 2)及-R8_S(0)tN(R6)2(其 至 2)、-R8_S(〇)pR7(其中 P 為 〇, 中t為1至2); R4 為-[C(H)2]n-，其中 η 為 2 或 3 ; R5為氫或烷基； 各R6係獨立為氫、烷基 '鹵 、 Q坑基、烷氧烷基、視情況經取 代之％烧基、視情況經取代之環烧基烧基、視情況經 取代之芳基或視情況經取代之芳烧基；

   各^系獨立為㈣、稀基、块基、“基、絲烧基、視 f月况經取代之壞烧基、視情況經取代之環烧基烧基、 視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烧基、視情 况經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烧基、視 ί月况、、二取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基；且 各R8為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈。 如請求項6之化合物，其中：

   為稠合苯基環； m為〇, 1或2 ; R為視情況經取代之雜芳基，選自包括吡啶基、苯并嘧唑 基、苯并咪唑基及嘧唑基； R2 為-OR5 ; 各R3係獨立選自包括烷基、鹵基、鹵烷基、視情況經取代 之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取 代之芳基、視情況經取代之芳烧基、視情況經取代之 雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代 129894 200848026 之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、-R8-OR6、_R8_CN、 -R8-0C(0>R6 > >R8-C(0)R6 > -R8-C(0)OR6 ' -R8-C(0)N(R6)2 > -R8-N02、-R8-N(R6)2 ' -RLn(r6)c(〇)〇R7、-R8-N(R6)C(0)R7、 -R8-N(R6)S(0)tR7(其中 t 為 i 至 2)、·κ8_8(〇)ϊ〇Κ7(其中 t 為 1 至 2)、-R8 -s(0)p R7 (其中 p 為 〇，i 或 2)及-R8 -S(0)tN(R6 )2 (其 中t為1至2); R4 為-[C(H)2 ]n-，其中 n為 2 或 3; R5為氫或烷基； 各R6係獨立為氫、烷基、鹵烷基、烷氧烷基、視情況經取 代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經 取代之芳基或視情況經取代之芳烷基； 各R7係獨立為烷基、齒烷基、烷氧烷基、視情況經取代之 芳基或視情況經取代之芳烷基；且 各R8為直接鍵結。

   8·如請求項7之化合物，其中： 為稠合苯基環； ΓΠ為〇或1 ; R1為視情況經取代之雜芳基，選自包括吡啶基、苯并遠σ坐 基、苯并咪唑基及嘍唑基； R2 為-OR5 ; 各R係獨立選自包括烧基、齒基、鹵烧基、視情況經取代 之芳基、視情況經取代之雜芳基、-R8-〇R6、-r8-cN、 •R8-C(〇)〇R6、_rLC(〇)N(R6)2、_R8_N〇2&_R8_N(R6)2 ; 129894 200848026 R5為氫或烧基； 各R6係獨立為氫、烷基、鹵 代之環烷基、 、烷基、鹵烷基、烷氧烷基、視情況經取 視情況經取代之環烷基烷基、視情況經 取代之芳基或視情況經取代之芳烷基；且 各R8為直接鍵結。

   9·如請求項8之化合物，其中·· 為祠合苯基環； m為〇或1 ; Rl為視情況經取代之吡啶基； R2 為-OH ; 各R3係獨立選自包括烷基、函基 '鹵烷基、視情況經取代 之芳基、視情況經取代之雜芳基、_rlor6、HCN、 -R8-C(〇)〇R6、-R8_C(〇)n(r6)2、r8 N〇a _R8 _N(R6)2 ; R4 為-[C(H)2]n-，其中 n 為 2 或 3 ; 各R6係獨立為氫、烷基、_烷基、烷氧烷基、視情況經取 代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經 取代之芳基或視情況經取代之芳烷基；且 各R8為直接鍵結。 10·如請求項9之化合物，其係選自包括： 2比口疋基·4,5·二氫_2H-苯并[e]p?j 〇坐小醇； 7 /臭基-2-吡啶-2-基-4,5-二氫_2Η-苯并[e]蜊唑小醇； 2 口比。定_2-基_2,4,5,6-四氫-2,3-二氮-笨并间奠醇； 129894 -11 - 200848026 1-羥基-2-毗啶冬基4,5-二氳-2H-苯并[e]吲唑-7-甲腈； 7-苯基-2-吡啶_2_基·4,5-二氫-2H-苯并[e]吲唑-μ醇； 7-苯并[1，3]二氧伍圜烯净基1吡啶冬基_4,5_二氫·苯并 蜊唾-1-醇； 4 (1 L基_2_吡啶-2-基_4,5_二氳-2Η-苯并|>]蚓唑-7-基）-苯甲腈 2_峨啶冬基冬對呷苯基_4,5_二氫-2Η-苯并[e]吲唑小醇；

   7-(4-甲氧苯基）·2_吡啶·2_基_4,5_二氫_2H_苯并间吲唑-醇； 2_(1_經基-4,5-二氫-2H-苯并[e]…峻-2-基 >比咬1-氧化物； 7-甲氧基_2_吡啶-2-基-4,5-二氫-2H-苯并[e]吲唑_1_醇； 8_甲氧基-2-吡啶-2-基-4,5-二氫-2H-苯并[e]W唑-1-醇； 2-(5_(三氟甲基）吡啶冬基）_4,5_二氫·2H_苯并[e]吲唑+醇； 2_(4·(三氟曱基）吡啶冬基）-4,5-二氫-2H-苯并[e]吲唑小醇； 2_(5_硝基吡啶-2_基二氳-2H-苯并[e]吲唑小醇； 2-(3-(三氟甲基）吡啶冬基）-4,5-二氫_2H_苯并[e]吲唑·丨_醇；及 2-(5-甲基吡啶-2-基）-4,5_二氫_2H-苯并[e]吲唑小醇。 U·如請求項8之化合物，其中·· 為稠合苯基環； m為〇或i ; Rl為視情況經取代之苯并p塞唑基； R2 為 _〇H ; 各R3係獨立選自包括烷基、鹵基、齒烷基、視情況經取代 之芳基、視情況經取代之雜芳基、-r8_〇r6、nCN、 孤C(〇)OR6、-r8-C(0)N(R6)2、-R8-N02 及-R8 娜6)2 ; 129894 -12- 200848026 R4 為-[C(H)2]n-，其中 η 為 2 或 3 ; 各R係獨立為氮、烧基、齒烧基、烧氧烧基、視情況經取 代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經 取代之芳基或視情況經取代之芳烧基；且 各R8為直接鍵結。 12·如請求項η之化合物，其係選自包括： 2_(苯并[d]噻唑-2_基）-4>二氫-2Η-苯并[e]吲唑小醇； 2 (6-甲氣基本弁[d]p塞σ坐_2_基）-4,5·二氯-2H_苯并[e]p?丨唾醇· 2-(6-氟基苯并问嘧唑-2-基）-4,5-二氫-2H-苯并[e]W唑小醇； 2_(苯并[d]噻唑-2-基）-7-甲氧基-4,5-二氫-2H-苯并间啕唑小醇； 2-(6-曱基苯并[d]嘍唑冬基）-4,5-二氫-2H-苯并[e]吲唑-丨_醇； 2 (4_甲基本并[d]p塞唾-2-基）-4,5-二氫-2H-苯并[e]4卜坐-1-醇；及 2-(1-羥基_4,5-二氫-2H-苯并[e；N唑-2_基）苯并[d]嘧唑_6_鲮酸。 13·如睛求項8之化合物，其中：

   m為0或1 ; Rl為視情況經取代之苯并咪唑基； R2 為-〇H ; R4 為-[C(H)2]n-，其中 n 為 2 或 3 ; 各R係獨立為氫、烷基、鹵烷基、烷氧烷基、視情況經取 各R3係獨立選自包括烷基、鹵基、_烷基、視情況經取代 之芳基、視情況經取代之雜芳基、-R8-〇R6、_r8_cn、 •R8-C(〇)〇R6、必-C(〇)N(R6)2、_r8_Nc^ _r7 n(r6)^ 129894 -13- 200848026 代之環烧基、視情況經取代之環烧基烧基、視情況經 取代之芳基或視情況經取代之芳烷基；且 各R8為直接鍵結。 14·如請求項13之化合物，其係為2_(1H_苯并[d]咪唑1基）_4,5-二氩·2Η-苯并[e]蜊唑小醇。

   15·如請求項8之化合物，其中： 為祠合苯基環； m為〇或1 ; Rl為視情況經取代之噻唑基 R2 為-OH ; 各R係獨立選自包括烧基、_基、_烧基、視情況經取代 之芳基 '視情況經取代之雜芳基、-r8-OR6、-R8_CN、 也8-q〇)〇R6、-R8-c(o)N(R6)2、-RLN〇e_R8-N(R6)2 ; R4 為-[C(H)2]n_，其巾 n 為 2 或 3 ;

   之％烷基、視情況經取代之環烷基烷基、 取代之芳基或視情況經取代之芳烷基；且 視情況經取 '視情況經 之芳烷基；且 各R8為直接鍵結。 16·如玄杳必…

   三-丁基嘍唑4基）-4,5- 129894 -14- 200848026 Rl為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； R2為挪、-OC(0)R5或-S⑼pR5(其中口為“或小土， 各R3係獨立選自包括烧基、烯基、块基、虐基、齒燒基、 i婦基、函快基、視情況經取代之環烧基、視情況經 取代之環烧基烧基、視情況經取代之環烧基婦基、視 情況經取代之環烷基炔基、視情況經取代之芳基、視 情況經取代之芳烧基、視情況經取代之芳稀基、視情 況經取代之芳快基、視情況經取代之雜環基、視情況 經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜環基烯基、 視情況經取代之雜環基炔基、視情況經取代之雜芳基、 視情況經取代之雜芳烷基'視情況經取代之雜芳基烯 基、視情況經取代之雜芳基炔基、H0R6、HCN、 妒-oc⑼妒、W_c⑼r6、_r8_c(〇)〇r6、-r8c(〇)n(r6)2、 -R8 -no2 > -R8 -N(R6 )2 ^ -R8 -N(R6 )C(〇)〇r7 . .R8 .N(r6 )c(0)R7 , -R8-N(R6)S(0)tR7(其中 t 為 1 至 2)、-r8_S⑼t〇R7(其中 t 為 i 至 2)、-R8-S(0)pR7(其中 p 為 〇, i 或 2)及·κ8_8(〇χΝ(Ιι6)2(其 中t為1至2); R4 為-[C(R6)2]n-，其中 η 為 2 或 3 ; R5為氫或烷基； 各R係獨立為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧烷基、 視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、 視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情 况經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視 h況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基； 129894 -15- 200848026 各R7係獨立為烷基、烯基、炔基 '鹵烷基、烷氧烷基、視 情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、 視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情 況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視 情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基；且 各R為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烧基鏈。 以·如請求項π之化合物，其中··

   為稠合雜芳基環； m 為 0, 1，2, 3 或 4 ; R1為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； R2 為-OR5 ' -〇C(0)R5 或-S(0)pR5 (其中 p 為 〇, 1 或 2); 各R3係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、鹵基、鹵烷基、 函稀基、鹵炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經 取代之環烷基烷基、視情況經取代之環烷基烯基、視 情況經取代之環烧基快基、視情況經取代之芳基、視 情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情 況經取代之芳炔基、視情況經取代之雜環基、視情況 經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜環基烯基' 視情況經取代之雜環基炔基、視情況經取代之雜芳 基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之雜芳 基烯基 '視情況經取代之雜芳基炔基、_R8_〇R6、_R8_CN、 -R8-OC(〇>R6 . -R8-C(0)R6 > -R8-C(0)0R6 ^ -R8-C(0)N(R6)2 > -R8-N02 ^ -R8-N(R6)2 ' -R8-N(R6)C(0)0R7 > -R8-N(R6 )C(0)R7 > 129894 -16- 200848026 -R8-N(R6)S(0)tR7(其中 t 為 1 至 2)、-R8-S(〇)t〇R7(其中 t 為 j 至 2)、_R8_S(0)pr7(其中 P 為 0，1 或 2)及-R8-S(0)tN(R6)2(其 中t為1至2); K4為-[C(R6)2]n-，其中 η 為 2 或 3 ; R5為氫或烷基； 各R6係獨立為氫、烷基、鹵烷基、烷氧烷基、視情況經取 代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經 r 取代之芳基或視情況經取代之芳烷基； 各R7係獨立為烷基、烯基、炔基、i烷基、烷氧烷基、視 情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、 視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情 况經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視 7況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基；且 各圮為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈。 19·如請求項18之化合物，其中：

   為稠合雜芳基環； m 為 〇, 1，2, 3 或 4 ; R1為視情況經取代之雜芳基； R2 為 _OR5、-〇ΓΥΠ、ρ5 Α ϋ5/ oc(〇)R5或-s(〇)PR5(其中 p為 0 各R3係獨立選自包括烷基、烯基、炔基 鹵烯基、_炔基、視情況經取代之$ 取代之環烷基烷基、視情況經取代二 情況經取代之環烷基炔基、視 P 為 0, 1 或 2); 也基、烯基、炔基、鹵基、i烷基、 m μ取代之環⑥|、視情況經 、視情況經取代之環烷基烯基'視 基炔基、視情況經取代之芳基、視 129894 -17- 200848026 情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情 況經取代之芳炔基、視情況經取代之雜環基、視情況 經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜環基烯=/、 視情況經取代之雜環基炔基、視情況經取代之雜芳美、 視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之雜芳基&烯 基、視情況經取代之雜芳基炔基、-R8_〇R6、_r8_cn、 -R8-oc(o)-R6、#_c(0)r6、w-qopw …r8 c(〇)n(r6)2、 -r8-no2 ^ -R8-N(R6)2 > -R8-N(R6)C(〇)〇R7 . -R8-N(R6)C(〇)R7 , HN(R6)S(0)tR7(其中 t 為 i 至 2)、_R8_s(〇)t〇R7(其中 t 為 i 至 2)、_R8_S(〇)pR7(其中 p 為 〇，！或 2)及 _R8_s(〇)tN(R6)2(其 中t為1至2); R4 為-[C(R6)2]n-，其中 n 為 2 或 3 ; R5為氫或烷基； 各R6係獨立為氫、烷基、齒烷基、烷氧烷基、視情況經取 代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經 取代之芳基或視情況經取代之芳烧基·， 各R7係獨立為烷基、烯基、炔基、_烷基、烷氧烷基、視 十月況經取代之環烧基、視情況經取代之環烷基烷基、 視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情 況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視 情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基；且 各^為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈。 2〇.如晴求項19之化合物，其中： 129894 -18 * 200848026

   為稠合雜芳基環； m 為 〇，1，2, 3 或 4 ; Rl為視情況經取代之雜芳基； R2 為-OR5 ; 各約系獨立選自包括烧基'稀基、炔基、齒基、函烧基、 _烯基、i炔基、視情況經取代之㈣基、視情況經

   T代之環烧基烧基、視情況經取代之環録烯基、視 ί月况、、1取代之環烷基炔基、視情況經取代之芳基、视 h况經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情 况經取代之芳炔基、視情況經取代之雜環基、視情況 經取代之雜環基烧基、視情況經取代之雜環基烯基、 視h况經取代之雜環基炔基、視情況經取代之雜芳基、 視h况經取代之雜芳烷基、視情況經取代之雜芳基烯 基、視情況經取代之雜芳基炔基、_RL0R6、_R8_CN、 R -〇C(〇)-R6、-R8_C(〇)R6、r8_c(〇)〇r6、_r8_c(〇)n(r6)2、 R -N02 ^ -R8-N(R6)2 . -R8-N(R6)C(0)0R7 ^ -R8-N(R6)C(0)R7 > -R8-N(R6)S(0)tR7(其中 t 為 i 至 2)、R8_s(〇)t〇R7(其中 t 為 i 至 2)、_R8-S⑼ pR7(其中 P 為 〇，1 或 2)及-R8-S(0)tN(R6)2(其 中t為1至2); R 為-[C(H)2]n-，其中 n 為 2 或 3 ; 各R6係獨立為氫、炫基、_烧基、烧氧烧基、視情況經取 代之環烧基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經 取代之芳基或視情況經取代之芳烷基； 129894 -19· 200848026 各R係獨立為烧基、烯基、炔基、鹵烧基、燒氧烧基、視 情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烧基烧基、 視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情 況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視 ^月況經取代之雜方基或視情況經取代之雜芳烧基；且 各R8為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈。 21·如請求項20之化合物，其中：

   為稠合雜芳基環； m為〇, 1或2 ; R為視情況經取代之雜芳基，選自包括吨咬基、苯并碟σ坐 基、苯并咪唑基及嘧唑基； R2 為 _OR5 ; 各R係獨立選自包括烷基、！|基、鹵烧基、視情況經取代 之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取 代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之 雜壤基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代 之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、_R8 _〇R6、_R8 、 也-0C(0)-R6、-R8-C(〇)R6、_R8_c(〇)〇R6、-R8-C(〇)N(R6)2、 -R -N02 - -R8-N(R6)2 . -R8-N(R6)C(0)0R7 . -R8-N(R6)C(0)R7 > 七-N(R6)S(0)tR7(其中 t 為 i 至 2)、_R8_s(〇)t〇R7(其中 t 為 i 至 2)、-R8-S(0)pR7(其中 p 為 〇, i 或 2)及 _R8_s(〇)tN(R6)2(其 中t為1至2); R4 為-[C(H)2]n-，其中n為 2 或 3; 129894 -20 - 200848026 R5為氬與烷基； 各R6係獨立為氫、烷基、鹵烷基、烷氧烷基、視情況經取 代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經 取代之芳基或視情況經取代之芳烷基； 各R7係獨立為烷基、鹵烷基、烷氧烷基、視情況經取代之 芳基或視情況經取代之芳烷基；且 各R8為直接鍵結。 22.如請求項21之化合物，其中：

   m為0或1 ; Rl為視情況經取代之雜芳基，選自包括吡啶基、苯并嘧唑 基、苯并咪唑基及嘧唑基； R2 為-OR5 ; 各R係獨立選自包括烷基、鹵基、齒烷基、視情況經取代 之芳基、視情況經取代之雜芳基_R8-〇R6、_R8_CN、 -R8-c(o)or6、hc(0)n(r6)2、·κ8 _Ν〇α |8 _Ν(κ6)^ R4 為-[C(H)2]n-，其中 n 為 2 或 3 ; R5為氫或烷基； 視情況經取 '視情況經 各R6係獨立為氫、烷基、齒烷基、烷氧烷基、 代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基 取代之芳基或視情況經取代之芳烷基；且 各R8為直接鍵結。 23· 一種醫藥組合物， 其包含藥學上可接受之賦形劑 ’與式（I) 129894 -21 · 200848026 化合物： R2

   其中： 為稠合芳基壞或稠合雜方基環； m 為 0, 1，2, 3 或 4 ; Rl為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； R2 為-OR5、-〇C(〇)R5 或 _S(0)pR5(其中 p 為 〇, 1 或 2); 各R3係獨立選自包括烷基、稀基、炔基、鹵基、鹵烷基、 _烯基、鹵炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經 取代之環烷基烷基、視情況經取代之環烷基烯基、視 情況經取代之環烷基炔基、視情況經取代之芳基、視 情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情 況經取代之芳炔基、視情況經取代之雜環基、視情況 經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜環基烯基、 視情況經取代之雜環基炔基、視情況經取代之雜芳基、 視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之雜芳基烯 基、視情況經取代之雜芳基炔基、_R8_〇R6、_R8_CN、 -R8-0C(0)-R6 > -R8-C(0)R6 , -R8.C(0)0R6 > -R8-C(0)N(R6)2 λ -R8-N02 ^ -R8-N(R6)2 λ -R8-N(R6)C(0)0R7 > -R8-N(R6)C(0)R7 . -R8-N(R6)S(0)tR7(其中 t 為 i 至 2)、R8 s(〇)t〇R7(其中 t 為 i 至 2)、其中 P 為 0，1 或 2)及-R8-S(0)tN(R6)2 (其 129894 '22- 200848026 中t為1至2); R4 為-[C(R6)2]n-，其中 η 為 2 或 3 ; R5為氫或烷基； 各R6係獨立為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧烷基、 視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、 視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情 況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視 f月況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基； 各R7係獨立為烷基、烯基、炔基、_烷基、烷氧烷基、視 情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、 視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情 況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視 情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基；且 各R為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈； 為其立體異構物、對掌異構物、互變異構物或其混合物； 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物。 24·-種在哺乳動物中治療鐵質失調之方法，丨中此方法包括 對該哺乳動物投予治療上有效量之式⑴化合物：

   129894 -23- 200848026 m 為 〇, 1，2, 3 或 4 ; Rl為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； R2 為-OR5、0C(0)r5 或.S(0)pR5 (其中 p 為 〇, i 或 2); 各R3係獨立選自包括烷基、烯基、炔基、產基、_烷基、 _烯基、齒炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經 取代之環烷基烷基' 視情況經取代之環烷基烯基、視 情況經取代之環烷基炔基、視情況經取代之芳基、視 情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情 況經取代之芳炔基、視情況經取代之雜環基、視情況 經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜環基烯基、 視情況經取代之雜環基炔基、視情況經取代之雜芳基、 視h況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之雜芳基烯 基、視情況經取代之雜芳基炔基…rl〇r6、_rlcn、 -R -〇C(〇)-R6、-R8_C(〇)r6、_r8 c(〇)〇r6、r8 _c(〇)n(r6)2、 -R -N02 ^ .R8-N(R6)2 . -R8-N(R6)C(〇)〇R7 > -R8-N(R6)C(0)R7 ^ -R -N(R6)S(〇)tR7(其中 t 為 J 至 2)、_R8__t〇R7(其中 t 為 i 至 2)、-R8_S(〇)pR7(其中 P 為 〇，1 或 2)及-R8-S(0)tN(R6)2(其 中t為1至2); R 為-[C(R6)2]n-，其中 η 為 2 或 3 ; R5為氫或烧基； 各R6係獨立為氫、垸基、烯基、快基、_烧基、烧氧烧基、 視h況經取代之環烧基、視情況經取代之環烷基烷基、 視h况經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情 況k取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視 129894 -24· 200848026 情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基； 各R7係獨立為烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧烷基、視 情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、 視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情 況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視 情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基，·且 各R8為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈； 為其立體異構物、對掌異構物、互變異構物或其混合物； 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物。 25· -種在哺乳動物中治療與鐵質失調有關聯疾病或症狀之 方法，其十此方法包括對有需要之哺乳動物投予治療上有 效ϊ之式⑴化合物：

   其中：

   為稠合芳基環或稠合雜芳基 環； 历為〇, 1，2, 3或4 ; ^為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； R2 為-OR5、-0C⑼r5 或 _s(0)pR5(其中 p 為 〇, i 或 2); W係獨立選自包括燒基、浠基、块基、i基、_烧基、 _稀基、自炔基、視情驗取代之環烧基、視情況經 取代之環烧基烧基、視情況經取代之環烧基稀基、視 129894 -25- 200848026 情況經取代之環烷基炔基、視情況經取代之芳基、視 情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情 況經取代之芳炔基、視情況經取代之雜環基、視情況 經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜環基烯基、 視情況經取代之雜環基炔基、視情況經取代之雜芳基、 視情況經取代之雜芳烷基'視情況經取代之雜芳基烯 基、視情況經取代之雜芳基炔基…R8_〇R6、_r8_cn、 -R8-0C(0)-R6、-R8_c(0)R6、_r8_c(〇)〇R6、-R8_c(〇)n(r6^ -R8-N02、_R8-N(R6)2、-R8_n(R6)C(〇)〇R7、_r8_n(r6)c(o)r7、 eR8_N(R6)S(〇)tR7(其中 t 為 1 至 2)、-R8-S(0)t0R7(其中 t 為 1 至 2)、-R8 -S(〇)P R7 (其中 P 為 〇，1 或 2)及 _R8 -S(0)tN(R6 )2 (其 中t為1至2); R4 為-[C(R6)2]n-，其中 n 為 2 或 3 ; R5為氫或烷基； 各R6係獨立為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧烷基、 視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、 視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情 况經取代之雜環基' 視情況經取代之雜環基烷基、視 情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基； 各R7係獨立為烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧烷基、視 情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、 視h況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情 况經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視 h況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳烷基；且 129894 -26- 200848026 « 各R8為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基鏈； 為其立體異構物、對掌異構物、互變異構物或其混合物； 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物。

   129894 -27- 200848026 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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