TW200843774A - 5-amido-(1H-indol-2-yl)-piperazin-1-yl-methanone derivatives - Google Patents

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200843774 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 • 本發明係關於新穎5-醯胺基-(1H-吲哚_2_基）-旅呼] 、 甲酮衍生物，其製造，含其之醫藥組合物及其作為藥齊 用途。本發明之活性化合物適用於治療肥胖及其他病症 • 詳言之，本發明係關於以下通式之化合物：

其中： A 為 C(O)或 S(0)2 ; R1係選自由下列各基組成之群·· 低碳烷基、低碳烷氧基， 環烷基、低碳環烷基烷基， • 低碳i烷基， 苯基，其未經取代或經一至三個獨立地選自低碳烷 基、低碳烷氧基、豳素、低碳_烷基及氰基之基團 取代，及 _NR R，其中R4及R5互相獨立地選自低碳烷基、環 烷基、低碳環烷基烷基、低碳齒烷基及低碳苯基烷 基，或其中R4與R5連同其所連接之氮原子一起形成 視情況含有另一選自氮、氧或硫之雜原子之5員或6 128647.doc -6- 200843774 員雜環； R2係選自由下列各基組成之群：氫， 、 低碳烷基、環烷基、低碳環烷基烷基， . 低碳經基院基、低碳烧氧基烧基， 低碳函烧基、低碳鼠基烧基’ • 低碟烧基續酿基， . 低後烷醯基， 苯基磺醯基，其中該苯環可未經取代或經一至三個 _ 獨立地選自低碳烷基、鹵素、低碳烷氧基、低碳鹵 烷氧基及低碳羥基烷基之基團取代， 苯基，其未經取代或經一至三個獨立地選自低碳烷 基、鹵素、氰基、嗎啉基、低碳烷氧基、低碳烷氧 基域基、低碳1¾烧基、低碳_烧氧基、低碳經基烧 基、低碳烷基磺醯基及低碳烷基磺醯胺基之基團取 代， 苯并間二氧雜戊烯基， ^ 低碳苯基烷基，其中該苯環可未經取代或經一至三 個獨立地選自低碳烷基、鹵素、氰基、嗎啉基、低 ^ 碳烷氧基、低碳烷氧基羰基、低碳i烷基、低碳鹵 、 烧氧基、低碳經基烧基、低碳烧基績酿基及低碳烧 基磺醯胺基之基團取代，及 雜芳基，其未經取代或經一或兩個獨立地選自低碳 烧基、低碳烧氧基、氛基、嗎琳基及鹵素之基團取 代； 128647.doc 200843774 R3係選自由氫、鹵素及甲基組成之群； G 為選自下列各基之基團：

G1 G2 其中： R係選自由低碳烧基、環烧基、低碳環烧基燒基 及含氧雜環組成之群； R7為氫；或R6與R7—起為-(CH2)m-，其中m為3或 4 ’且互相鍵結以連同其所連接之碳或氮原子一 起形成環； η 為1或2 ; Ρ 為1或2 ; R8為氫或低碳雜環基烷基； R9及R1G互相獨立地為氫或_NR11R12 ; R及R互相獨立地為低碳烷基或連同其所連接之 氮原子一起形成視情況含有另一選自氮、氧或 硫之雜原子之5員或6員飽和雜環； 及其醫藥學上可接受之鹽。 式I化合物為組織胺3受體（H3受體）之拮抗劑及/或反向促 效劑。 【先前技術】 組織胺（2-(4-咪唑基）乙胺）係一種胺能神經傳遞質，其廣 128647.doc 200843774

泛分布在整個身體中，例如胃腸道（Burks 1994，在 Johnson L.R.編，Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press，NY，第211 -242頁中）。組織胺調控各種消化 病理生理學事件，如胃酸分泌、腸運動（Leurs等人，Br J· Pharmacol· 1991，102，第 179-185 頁）、血管舒縮反應、腸 發炎性反應及過敏性反應（Raithel等人，Int. Arch. Allergy Immunol. 1995，1 08，127-133)。在哺乳動物大腦中，組織 胺在組織胺能細胞體中合成，該等細胞體在後基底下丘腦 (posterior basal hypothalamus)之結節乳頭體核（tubero-mammillary nucleus)之中心發現。自彼處，組織胺能細胞 體向各大腦區域突出（Panula等人，Proc.Natl·Acad_Sci· USA 1984，81, 2572-2576 ; Inagaki等人，J. Comp. Neurol 1988, 273, 283-300)。 根據當前認識，組織胺經由四種不同組織胺受體介導其 在CNS及周邊中之所有作用，該等受體為組織胺HI、H2、 H3及H4受體。 H3受體主要集中於中樞神經系統（CNS)中。作為自我調 整受體，H3受體組成性抑制組織胺自組織胺能神經元之合 成及分泌（Arrang等人，Nature 1983，302，832-837 ; Arrang 等人，Neuroscience 1987，23，149-157)。作為異質受體， H3受體亦調節尤其諸如乙醯膽鹼、多巴胺、血清素及去甲 腎上腺素之其他神經傳遞質在中樞神經系統以及諸如肺、 心血管系統及胃腸道之周邊器官中之釋放（Clapham及 Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982，107，919-923 ; Blandina 128647.doc 200843774

等人，在 The Histamine H3 Receptor(Leurs RL 及 Timmermann H編，1998，第 27-40 頁，Elsevier，Amsterdam， The Netherlands)中）。H3受體具組成性活性，此意謂即使 不存在外源性組織胺，該受體亦以肌張徵召方式活化 (tonically activated)。在諸如H3受體之抑制性受體之情況 下，此固有活性引起神經傳遞質釋放之肌張性抑制。因 此，可能重要的是H3R拮抗劑將亦具有反向促效劑活性以 阻斷外源性組織胺效應及將受體自其組成性活性（抑制）形 式改變至中性狀態。 H3受體在哺乳動物CNS中之廣泛分布表示此受體之生理 學作用。因此，已提出在各種適應症中作為新穎藥物研發 目的之治療可能性。 作為拮抗劑、反向促效劑、促效藥或部分促效劑之H3R 配位體之投與可影響組織胺含量或神經傳遞質在大腦及周 邊中之分泌，且因此可適用於治療若干種病症。該等病症 包括月巴胖（Masaki 等人；Endocrinol· 2003, 144, 2741-2748 ; Hancock等人，European J. of Pharmacol. 2004，487，183-197)、諸如急性心肌梗塞之心血管病症、癡呆及諸如注意 力不足過動症（ADHD)及阿茲海默氏病（Alzheimer’s disease)之認知病症、諸如精神分裂症、抑鬱症、癲癇 症、帕金森氏病（Parkinson’s disease)及發作或痙攣之神經 障礙、睡眠障礙、發作性睡病、疼痛、胃腸機能紊亂、諸 如梅尼埃病（Morbus Meniere)之前庭功能障礙、藥物濫用 及動暈症（Timmermann，J. Med· Chem, 1990，33，4_11) 〇 128647.doc -10- 200843774 【發明内容】 因此’本發明之一目的在於提供分別選擇性、直接起作 用之H3受體拮抗劑、反向促效劑。該等拮抗劑/反向促效 劑適用作治療活性物質，尤其治療及/或預防與出受體調 節相關之疾病。 ^在本發明描述中，單獨或與其他基團組合之術語”嫁基，， 係指一至二十個碳原子、較佳一至十六個碳原子、更佳一 至十個奴原子之支鏈或直鏈單價飽和脂族烴基團。 單獨或在組合中之術語”低碳烷基”或"Ci_c7烷基，，表示具 有1至7個碳原子之直鏈或支鏈㈣，較佳為具有1至6個碳 原子之直鏈或支鏈烷基且尤其較佳為具有丨至4個碳原子之 直鏈或支鏈烷基。直鏈及支鏈Ci_C7烷基之實例為甲基、 乙基、丙基、異丙丁基、異丁基、第三丁基、異構戊 基異構己基及異構庚基，較佳為甲基及乙基且最佳為 基。 術扣環烷基”或”C3_C：7環烷基”表示含有3至7個碳原子之 飽和碳環基，諸如環丙基、環丁基、環戊基、冑己基或環 庚基。尤其較佳為環丁基及環戊基。 術語"低碳環烷基烷基，，或”CyC7環烷基_Ci_C7烷基”係指 如上文所定義之低碳烷基，其中該低碳烷基之氫原子中之 至少一者由環烷基置換。較佳實例為環丙基甲基。 術燒氧基或1’低碳烷氧基π係指基團ΚΛΟ-，其中R，為 低碳烷基且術語"低碳烷基”具有先前所給出之意義。低碳 烷氧基之實例為例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氣 128647.doc 200843774 基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基，較 佳為甲氧基及乙氧基且最佳為乙氧基。 術語"低碳羥基烷基”或”羥基-C〗-C7烷基”係指如上文所 疋義之低碳烷基，其中該低碳烷基之氫原子中之至少一者 由羥基置換。低碳羥基烷基之實例為羥基甲基或羥基乙 基。 二土 術語，，低碳烷氧基烷基”或”Cl-C7烷氧基-Cl_C7烷基”係指 如上文所定義之低碳烷基，其中該等低碳烷基之氫原子= 之至少一者由烷氧基、較佳由甲氧基或乙氧基置換。較佳 低碳烷氧基烷基為2-甲氧基乙基或3_甲氧基丙基。 術語”齒素”係指氟、氣、溴及碘，其中氟、氣及溴較 佳。 術語’’低碳鹵烷基”或"鹵-CrC7烷基，，係指如上文所定義 之低碳烷基，其中該低碳烧基之氫原子中之至少一者由_ 素原子、較佳由氟或氣、最佳由氟置換。較佳鹵化低碳烷 基為三氟曱基、二氟甲基、三氟乙基、2,2-二氟乙基、氟 甲基及氣甲基，其中三氟甲基或2，2_二氟乙基尤其較佳。 術語”烷基磺醯基"或"低碳烷基磺醯基”係指基團R，_ S(〇)2_，其中R’為低碳烷基且術語”低碳烷基”具有先前所 給出之意義。烧基磺醯基之實例為甲基磺醯基或乙基石黃醯 基。 術語”苯基磺醯基”係指基團R'S(〇)2_，其中R，，為苯基。 術語”低碳烧醯基”係指基團-CO-R’，其中R，為低碳烧基 且術語"低碳烧基"具有先前所給出之意義。較佳為其中R» 128647.doc -12- 200843774 為甲基之基團-CO-R’，意謂乙醯基。 術語"低碳苯基炫基"或"苯基_C”C7炫基”係指如上文所 定義之低碳炫基，其中該低碳燒基之氫原子中之, 由苯基置換。較佳低碳苯基烷基為节基或笨乙其 術語"雜芳基"一般而言係指可包含 ^ ^ ^ 個、兩個或三個選 自氮、氧及/或硫之原子之芳族5員戋6員 貝A 6貝％，諸如呋喃 基、吡啶基、1，2-二畊基、二畊其 开基及K二畊基、噻吩 土、異°惡嗤基、坐基、㈣基或料基。術語"雜芳基” 進-步係指包含兩個5員或6員環之二環芳族基團，其中一 個或兩個環可含有—個、兩個或三個選自1、氧或硫之原 子，諸如吲哚基或喹啉基。較佳雜芳基為吡啶基。 術語，，形成視情況含有另一選自氮、氧或硫之雜原子之5 員或6員雜環”係指N_雜環，其可視情況含有另—氮、氧或 硫原子，諸如吡洛。定其 疋暴咪唑基、噁唑啶基、異噁唑啶 基、σ塞峻σ定基、異嗟 ^主疋基、哌啶基、吡畊基、嗎啉基或 硫代嗎琳基。 術w面藥學上可接受之鹽"係指保留游離鹼或游離酸（其 不為生物學可接為沾 又的或者為不合需要的）之生物有效性及 特性的鹽。該等_ I货、與無機酸及有機酸形成，該等無機酸 諸如鹽酸、氫淳酿、 '夂石爪酸、硝酸、磷酸及其類似酸，較佳 為鹽酸；該等有機 啊故堵如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、 卓酸（oxylie acid) ^ ) W 丁 ~二酸、丙二酸、水揚酸、丁二 酉文、反丁烯二酸、洒 ,^ 咽石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁 桃酸、甲碏酸、 " 灵酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯基 128647.doc 200843774

半胱胺酸及其類似酸。另外，此等鹽可藉由將無機驗或有 機驗添加至游離酸中來製備。衍生自無機鹼之鹽包括（但 不限於）鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽及其類似 物。衍生自有機鹼之鹽包括（但不限於）下列各物之鹽：一 級、二級及三級胺，取代胺（包括天然存在之取代胺），環 胺及鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、 三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸'乙基哌 咬、旅咬、聚乙烯亞胺樹脂及其類似物。式〗化合物亦可 以兩性離子之形式存在D式I化合物之尤其較佳之醫藥學 上可接受之鹽為鹽酸鹽。 式I化合物亦可經溶劑化，例如經水合。溶劑化可在製 造方法之過程中實現或可例如由於初始無水式1>ib合物之 吸濕特性來進行（水合）。術語”醫藥學上可接受之鹽"亦包 括生理學上可接受之溶劑合物。 ’’異構體”為具有相同分子式，但在其原子之鍵結之性質 或序列或在其原子之空間排列方面不㈤的化合物。在其原 子之工間排列方面不同且具有一或多個不對稱碳原子之異 構體柄為立體異構體”。相互不為鏡像之立體異構體稱為 非對映異構體’且為不能重疊之鏡像之立體異構體為 ”對映一異構體”，或有時稱為光學異構體。 _ 洋5之’本發明係關於以下通式之化合物： 128647.doc -14- 200843774 ο 其中= Α 為 C(O)或 S(0)2 ; R1係選自由下列各基組成之群： 低碳烷基、低碳炫氧基，

環烷基、低碳環烷基烷基， 低碳_烷基， 苯基，其未經取代或經一至三個獨立地選自低碳烷 基、低碳烷氧基、鹵素、低碳鹵烷基及氰基之基團 取代，及 -NR4R5，其中R4及R5互相獨立地選自低碳烷基、環 烧基、低碳環烧基烧基、低碳函统基及低碳苯基烧

基，或其中R與R連同其所連接之氮原子一起形成 視情況含有另一選自氮、氧或硫之雜原子之5員或6 貝雜壞， R2係選自由下列各基組成之群：氫， 低碳烷基、環烷基、低碳環烷基烷基， 低碳羥基烧基、低碳燒氧基烧基， 低碳i烷基、低碳氰基烷基， 低碳烷基磺醯基， I28647.doc -15- 200843774 低碳烧醯基， 本基％醯基’其中该苯環可未經取代或經一至三個 獨立地選自低碳烷基、幽素、低碳烷氧基、低碳鹵 烧氧基及低碳經基烧基之基團取代， 苯基，其未經取代或經一至三個獨立地選自低碳烷 基、鹵素、氰基、嗎啉基、低碳烷氧基、低碳烷氧 基_炭基、低碳鹵烧基、低碳鹵烧氧基、低碳經基烧

基、低碳烧基續酸基及低碳烧基續酸胺基之基團取 代， 苯并間二氧雜戊烯基， 低碳苯基烷基，其中該苯環可未經取代或經一至三 個獨立地選自低碳烷基、鹵素、氰基、嗎啉基、低 %烧氧基、低碳烧氧基幾基、低碳鹵烧基、低碳鹵 心氧基、低碳經基烧基、低碳烧基磧醯基及低碳烧 基磺醯胺基之基團取代，及 雜务基’其未經取代或經一或兩個獨立地選自低碳 烧基、低碳燒氧基、氰基、嗎琳基及鹵素之基團取 代； 3 > R係選自由氫、i素及甲基組成之群； G 為選自下列各基之基團：

128647.doc -16- 200843774 其中： 係選自由低碳烷基、環烷基、低碳環烷基烷基 及含氧雜環組成之群； V為氫；或R6與V—起為_(CH2)m_，其中111為3或 4，且互相鍵結以連同其所連接之碳或氮原子一 起形成環； n 為1或2 ; P 為1或2 ;

^ 為氫或低碳雜環基燒基； 反及R G互相獨立地為氫或_nriir】2 ; 及R互相獨立地為低碳烷基或連同其所連接之 氮原子一起形成視情況含有另一選自氮、氧或 硫之雜原子之5員或6員飽和雜環； 及其醫藥學上可接受之鹽。 為根據本發明之式1化合物，其中A為S(0)2，意謂 式I化合物具有下式：

其中〇、111、112及113如之前本文所定義 及其醫樂學上可接受之鹽。 ’ 128647.doc •17· 200843774 亦較佳為根據本發明之式j化合物，其中八為c(0)，意謂 式I化合物具有下式：

其中G、R1、“及反3如之前本文所定義， 及其醫藥學上可接受之鹽。 較佳為其他根據本發明之式〗化合物，其中Ri係選自由 下列各基組成之群： 低碳烷基、低碳烷氧基， 環烷基， 苯基’其未經取代或經一至三個獨立地選自低碳烷基、 低碳烷氧基、_素、低碳豳烷基及氰基之基團取代，及 NR R，其中R4及R5互相獨立地選自低碳烷基、環烷 基、低碳環烷基烷基、低碳齒烷基及低碳苯基烷基，或其 中R與R連同其所連接之氮原子一起形成視情況含有另一 選自氮、氧或硫之雜原子之5員或6員雜環。 更佳為根據本發明之式〗化合物，其中Rl係選自由低碳 烷基、％烷基及苯基組成之群，其中Rl為低碳烷基或環烷 基尤其較佳，且其中化1為異丙基或環丙基最佳。 亦更佳為根據本發明之式j化合物，其中r1為_nr4rS， I28647.doc -18- 200843774 或其中R4與R5連同其 其中R4及R5互相獨立地為低碳烷基 所連接之氮原子一起形成哌啶環。 此：，根據本發明之幻化合物為較佳，其中Ri為低碳 :氧f:、更佳為其中卿)且R1為低碳燒氧基之彼等 者’袁佳為乙氧基。 另一組根據本發明之較佳式！化合物為其中以、選自由 下列各基組成之群之彼等者：氫， 低碳烷基、環烷基、低碳環烷基烷基，

低碳_烷基， 苯基，其未經取代或經—至三個獨立地選自低㈣基、 ώ m ' μ基m氧基、低碳燒氧基幾基、低 碳函烷基、低編氧基、低碳經基烧基、低碳綱酸 基及低碳烷基磺醯胺基之基團取代，及 疋基/、未經取代或經一或兩個獨立地選自低碳烷 基、低碳烷氧基、氰基、嗎啉基及函素之基團取代。 根據本發明之式！化合物為更佳，其中r2為氯。 亦更佳為根據本發明之式工化合物，其中低碳烧 基。 另外根據本發明之式J化合物為較佳，纟中r2為苯 基其未U代或經一至三個獨立地選自低碳烧基、函素 及低碳函烧基之基團取代。 此外’較佳為根據本發明之式J化合物，其中R2為吡啶 基其未^取代或經一或兩個獨立地選自低碳烧基及函素 之基團取代。 128647.doc -19- 200843774 R3較佳為氫。在R3為i素之情況下，氯1或溴基尤其較 佳。 • 一組根據本發明之較佳式I化合物為其中G為如下基團之 。 彼等者： R6—N N—>^

Jn G1 其中R6係選自由低碳烧基、環烧基、低碳環烧基烧基及 含氧雜環組成之群，R7為氫，且11為1或2,及其醫藥學上 可接文之鹽，意謂此等為具有下式之式〗化合物：

在此組内’式I化合物為較佳，其中r6為低碳烧基、環 烷基或四氫哌喃基，其中異丙基之彼等者尤其較佳。 此外，根據本發明之式】化合物為較佳，其中nW。 其中η為2之式I化合物亦為較佳。 本發明亦包括式!化合物，其中G為如下基團： 128647.doc -20- 200843774

G2 其中P為1或2 ; • R為氫或低碳雜環基烷基；

Tk 9 及R互相獨立地為氫或-NRnR12 ;且Rn及R12互相 獨立地為低碳燒基或連同其所連接之氮原子一起形 # 成視情況含有另一選自氮、氧或硫之雜原子之5員 或6員飽和雜環， 及其醫藥學上可接受之鹽， 意謂此等為具有下式之式j化合物：

本發明之較佳式1化合物為下列化合物： [5*異丙基f井小幾基）令朵_2_基]*甲續酿基-哌畊-1-基）-甲酮、 [5-(4-異丙基-派畊-1_羰其 織&)-1Η-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-磺 酉避基）-略呼-1 -基]-甲嗣、 128647.doc •21- 200843774 [1-環丙基甲基-5-(4-異丙基-哌畊-1-羰基）-1Η-吲哚-2-基]-[4 -(旅0定-1 -績酸基）-略喷-1 -基]-甲嗣、 • [5-(4-異丙基-哌畊-1-羰基）-1-(2,2,2-三氟-乙基）-1Η-吲 . 蜂-2·基]-[4-(略咬-1-績酿基）-旅命-1-基]-甲嗣、 [1-(3-氯-苯基）-5-(4-異丙基-哌畊-1-羰基）-1Η-吲哚-2- 基]·(‘曱磺醯基·哌畊-1-基）-甲酮、 • [5-(4-異丙基-哌嗜-1-羰基）-1-(3-三氟曱基-苯基）-1Η-吲 ϋ朵-2 -基]-(4 -甲績酿基-旅坪-1 -基）-甲嗣、 ⑩ [1-(2 -氣-σ比咬-4 -基）-5-(4-異丙基-旅喷-1-幾基）-1Η -ϋ弓丨 2 -基]-(4 -甲石黃酿基-旅啡-1 -基）-甲嗣、 [1-環丙基曱基-5-(4-異丙基-哌畊-1-羰基）-m-吲哚-2-基]-(4 -甲石黃酸基-略啡-1 -基）-甲嗣、 [5-(4-異丙基-旅味-1-魏基）-1-(2,2,2_三氟1-乙基）-111-口弓| 11朵-2 -基]-(4 -甲石黃酿基-派哨* -1 -基）-甲i同、 [1-(3 -氣-苯基）-5-(4-異丙基·旅喷-1 _緩基）-1Η -叫丨°朵-2 · 基]-[4-(哌啶-1-磺醯基）-哌畊-1-基]-甲酮、 [5-(4-異丙基-旅喷-1-被基）-1-(3-二氣甲基-苯基）-1 Η- °引 ϋ朵-2 -基]-[4 -(略咬-1 -石黃酿基）-派喷-1 -基]-甲酉同、 ~ [1-(2 -氣-σ比咬-4 -基）-5-(4-異丙基-旅喷-1 -夢炭基）-1Η - 口引。朵_ _ 2-基]-[4-(哌啶-1-磺醯基）-哌畊-1-基]-甲酮、 (4 -本續酿基-旅喷-1 _基）-[5 - (4 -異丙基-ρ井-1 - >炭基）-1Η _ 吲哚-2-基]-曱酮、 {4-[5-(4-異丙基-哌畊-1-羰基）-1Η-吲哚-2-羰基]-哌畊-1-基]•-略。定-1 -基-甲嗣、 128647.doc -22- 200843774 [5-(4-異丙基-哌畊-1-羰基）-1Η-吲哚-2-基]-[4-(丙烷-2-磺 醯基）-哌畊-1-基l·甲酮、 . (4-苯磺醯基-哌畊-1-基H 1-(3-氯-苯基）-5-(4-異丙基-哌 哨*-1-幾基）-1Η-σ弓朵-2-基]-甲嗣、 (4 -苯石黃醯基-略1^井-1-基）·[1_(2 -氯-σ比咬·4 -基）-5-(4·異丙 ^ 基-哌畊-1-羰基）-1Η-吲哚-2-基]_甲酮、 . [1-(3-氯-苯基）-5-(4-異丙基·旅唯-1-幾基）-ΐΗ_ϋ弓丨u朵-2- 基]-[4-(哌啶-1-羰基）-哌畊-1_基]-甲酮、 鲁 [1-(2 -氣-11比17定-4· -基）_5-(4-異丙基-11辰呼-1 · >炭基)-1Η -σ引口朵- 2-基]-[4-(旅咬-l-魏基）-略0井-1-基]-曱酮、 [1-(3 -氣-苯基）-5-(4-異丙基-哌啼-1-羰基）-lH-吲哚-2-基]-[4-(丙烷-2-磺醯基）-哌畊-1-基]-甲酮、 [1-(2-氯-吡啶-4_基）-5-(4-異丙基-哌畊-1-羰基）-1Η-吲哚-2-基]-[4-(丙烷-2-磺醯基）-哌畊-1-基]-甲酮、 (4-苯磺醯基-哌畊-1-基Η1-異丙基-5-(4-異丙基-哌畊-1-羰基）-1Η-吲哚-2-基]-甲酮、 [1-異丙基-5-(4-異丙基-旅p井-1-幾基）-1Η-σ弓丨σ朵-2 -基]-[4-(旅。定- l-多炭基）-派0井-1-基]-甲酉同、 - [1-異丙基- 5- (4-異丙基-旅喷-1-魏基。朵-2 -基]-[4- _ (丙烧-2-石黃酿基）-旅哨*-1-基]·甲酬、 (4-環丙烧獄基-略_-1-基）-[5-(4-異丙基-旅11 井-1·魏基）· 1H-吲哚-2-基]-曱酮、 (4-環丙烷羰基-哌畊-1-基H1-異丙基-5-(4-異丙基-哌畊-1-羰基）_1H-吲哚-2-基]-曱酮、 128647.doc -23- 200843774 [1-(2-氯-吼啶-4-基）-5-(4-異丙基-哌畊-1-羰基）-1 H-吲哚-2_基]-(4-¾丙烧藏基-旅啡-1-基）-甲銅、 - [1-(6-氯-吼啶-3-基）-5-(4-異丙基-哌畊-1-羰基）-1Η-吲哚- . 2 -基]· (4 - ί哀丙烧幾基-派喷-1-基）-甲嗣、 [1-(3-氯-苯基）-5-(4-異丙基-哌呼-1-羰基）-m-吲哚-2-， 基]-(4-環丙烷羰基-哌喷-1-基）-曱酮、 - (4-壞丙烧據基-旅喷-1 -基）-[5-(4-異丙基-旅1^井-1 ->炭基）-1 _ (3-三氟甲基-苯基）_1H-吲哚-2-基]-甲酮、 • 1-{4-[5-(4-異丙基-哌畊-1-羰基）-1Η-吲哚-2-羰基]-哌畊- 1 ·基}· 2 -甲基-丙-1 -嗣、 4-[5-(4-異丙基-哌畊-1-羰基）-1Η-吲哚-2-羰基]-哌畊-1-甲酸二甲基醯胺、 (4· ί哀丙烧石黃酸基-旅喷-1 -基）-[5-(4-異丙基-旅。井-1 -多炭 基）-1Η - °弓丨11朵-2 -基]-甲嗣、 1-{4-[1-(2-氣-11比11定-4-基）-5-(4-異丙基-旅啡-1-搂基）-111-ϋ引ϋ朵-2 - $炭基]-旅17井-1 -基} - 2 -甲基-丙-1 -嗣、 1-{4-[1-(6 -氣-吼°定-3 -基）-5-(4-異丙基-旅17井-1-罗炭基）-1Η_ σ引°朵-2 -緩基]-喷-1 -基} - 2 -甲基-丙-1 -酉同、 * 1-{4-[1-(3 -氣-苯基）-5-(4-異丙基-派ρ井-1 -織基）-1Η ϋ引0朵_ 2 - >炭基]-喷-1 -基} - 2 -甲基-丙-1 -嗣、 [1-(2 -氣-吼咬-心基）-5-(4-異丙基-派ρ井-1 ->炭基）-1Η·0引σ朵_ 2 -基]-(4 - ί哀丙燒^石黃酿基-p井-1 -基）-甲S同、 [1-(6 -氣-°比°定-3-基）-5-(4-異丙基-旅1:7井-1 -魏基）· 1Η -11引^朵_ 2 -基]-(4 - ί表丙燒》石黃酿基-旅啡-1 -基)-甲酉同、 128647.doc -24- 200843774 [1-(3-氯-苯基）-5-(4-異丙基-哌畊-1-羰基）·1 Η-吲哚-2-基]-(4-環丙烷磺醯基-哌畊-1-基）_甲酮、 4-[1-(2-氯-°比咬-4-基）-5-(4-異丙基-派口井-1-幾基引 哚-2-羰基]-哌畊-卜甲酸二甲基醯胺、 異丙基-5-(4-異丙基-哌畊-1-羰基）-1Η-吲哚-2-羰 基]-派井-1 -基} -2-甲基-丙-1 -酮、 (4-環丙烷磺醯基-哌畊-1-基Η1-異丙基-5-(4-異丙基-哌 叫一1-羰基:ΜΗ-吲哚-2-基]_甲酮、 4-[5-(4-異丙基-哌畊-1-羰基）-1Η-吲哚-2-羰基]-哌畊-1-曱酸乙酯、 4·[1·異丙基-5-(4-異丙基·哌畊_1_羰基）_1Η_吲哚-2·羰 基l·旅畊-1-曱酸二甲基醯胺、 4-[1-異丙基- 5-(4·異丙基_π辰畊_ι_幾基）·1Η_吲哚·2_羰 基]-略畊-1-甲酸乙酯、 -羰基）-1Η-吲 4-[1-(2-氯-吼啶-4-基）-5-(4-異丙基_哌口井 哚-2-羰基]-哌畊-1-曱酸乙酯、 環庚烷-1-羰基）- 4-Π-異丙基-5-(4-異丙基_π，4]二氮雜環 IH-u引哚羰基]-哌畊-1-甲酸乙g旨、

1H-吲哚_2_羰基]-哌畊-1-曱酸二甲基醯胺、’ (‘甲磺醯基-哌畊-1-基四氫_哌喃 氮雜環庚烷-1·羰基）- H 士一… ·一 1 …-

羰基）-1Η-吲哚-2- 幾基卜旅p井-1-甲酸乙酯、 128647.doc -25. 200843774 [5·(4-異丙基-[1，4]二氮雜環庚焓 衣次羰基）·1Η-吲哚_2- 基;Κ4-甲磺醯基-哌畊-1-基）_甲_、 ,4-[5·(4-異丙基·[Μ]二氮雜環庚燒小幾基）-出_十朵_2_ 美厌基]-略喷-1-曱酸乙醋、 4-[5-(4-異丙基-[Μ]二氮雜環庚燒+幾基）.十朵-2· 羰基]-哌畊-1-甲酸二甲基醯胺、 [1-異丙基- 5·(4 -異丙基- [141-氣魅：一 L，』一鼠雜環庚烷-1-羰基）-1Η- 吲0朵-2-基]-(4-甲石黃醯基辰啡-1_基）_甲綱， 及其醫藥學上可接受之鹽。 尤其較佳為下列化合物： [1-(2-氯基）-5-(4-显丙其说 # ；内暴-哌畊_1-羰基）-1Η-吲哚_ 2-基]-(4-甲磺醯基-旅畊-1-基）_甲_、 [W3-氯-苯基）-5-(4-異丙基_派畊七羰基）_ih_d引哚_2· 基]-[4-(派。定-1-石黃醯基）-旅p井-基]·甲綱、 (4-笨續醯基-㈣―卜基叩分氯·笨基）_5-(4_異丙基-旅 畊-1-羰基）-1Η-吲哚-2-基]-甲酮、 2-基]-[4-(派咬-1-幾基）-〇辰p井-i_基]•甲_、 4-[1-異丙基-5-(4-異丙基-[14*1 - _ μ 土 L，」一虱雜環庚烷-丨·羰基）_ 1H-吲哚-2-羰基]-派啼-1-甲酸乙酯、 [1-異丙基-5_(4-異丙基-[I，4]二氮雜避 乳雜1 衣庚烷-1-羰基）-1Η- σ弓卜朵-2-基]-(4-曱石黃醯基-旅p井-1 _基）·甲酉同 及其醫藥學上可接受之鹽。 此外，式I化合物之醫藥學上可接森 子』钱文之鹽及式I化合物之 128647.doc -26- 200843774 醫樂學上可接受之酯個別地組成本發明之較佳實施例。 *式1化合物可與諸如習知醫藥學上可接受之酸的酸形成 ι,成孤例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、反 烯—“意順丁烯二酸鹽、水揚酸鹽、硫酸鹽、丙酮酸 i払松l鹽、乳酸鹽、扁桃酸鹽、酒石酸鹽及甲磺酸 鹽。較佳為鹽酸鹽。式1化合物及其鹽之溶劑合物及水合 物亦形成本發明之部分。 式1化合物可具有一或多個不對稱碳原子且可以光學純 對映異構體、對映異構體之混合物（諸如外消旋體卜光風 純非對映異構體 '非對映異構體之混合物、非對映異構: ^旋體或非對映異構外消旋體之混合物的形式存在。光與 活性形式可例如藉由解析外消旋體、藉由不對稱 予 = 用對掌性吸附劑或溶離劑之層析法獲;不 本^明包含所有此等形式。 應瞭解，可使本發明之通式J化合物在官能‘ ❿ 提供能夠在活體内轉化回母化合物之衍生物。生以 内產生通式I之母化合物之生理學上可接受且*活體 的衍生物亦在本發明之範疇内。 =不穩定 本發明之另-態樣係製造如上文所定義之 方法，該方法包含： 弋化合物之 勾在偶合劑存在下在驗性條件下使式叫匕合物，

FT 128647.doc -27-

II 200843774 其中G及R3如之前本文所定義且R2為氫，與式m之胺反 應

III Η—Ν Ν-Α \_/ 其中Α及R如之鈾本文所定義，以獲得式“化合物，

其中A、R1、R3及G如之前本文所定義且r2為氫，且視 情況轉換為式IB化合物， Ο

IB A-R， 其中R為除氫外之如之前本文所定義的基團，且需要時 將所獲得之化合物轉化為醫藥學上可接受之酸加成鹽； 或者， b)在偶合劑存在'在驗性條件下使式IV化合物，

N A-R1 128647.doc -28· 200843774 其中A、R1及R3如之前本文所定義且R2為氫，與式VA或 VB之胺反應，

VA VB 其中R6至R1G、n及p如之前本文所定義，以獲得式ία化 合物，

其中A、R1、R3及G如之前本文所定義且R2為氫，且視 情況轉換為式IB化合物， Ο

其中R2為除氫外之如之前本文所定義的基團，且需要時 將所獲得之化合物轉化為醫藥學上可接受之酸加成鹽。 “適當偶合劑為例如N，N-羰基二咪唑（〇〇1)或卜羥基_丨，2,3_ 苯并一坐（HOBT)。該反應於諸如二甲基甲醯胺（DMF)或二 128647.doc -29- 200843774 噁烷之合適溶劑中在適當鹼存在下進行。較佳為諸如三乙 胺或二異丙基乙胺之驗。

轉換為式IB化合物意謂在無水條件下於合適溶劑中用合 適之鹼（例如於DMF中之氫化鈉）處理式以化合物且使中間 物陰離子與烷基化劑或醯化劑R2_x反應（其中又表示離去 基，諸如碘基、溴基、甲磺酸酯基或氯基）以獲得式⑶化 a物’其中R表示低碳烧基、低碳經基烧基、低碳燒氧基 烷基、低碳i烷基、低碳環烷基烷基、低碳烷醯基、低碳 氰基烷基、低碳烷基磺醯基或苯基磺醯基，或者，轉換為 式IB化合物意谓於如二氣甲烷之合適溶劑中使用適當催化 劑（例如乙酸銅（π))及鹼（例如吡啶）使式ΙΑκ合物與視情況 經取代之苯基_酸反應，以獲得式IB化合物，其中r3表示 苯基或經取代之苯基。 更詳細而言，式I化合物可藉由下文給出之方法、藉由 實例中給出之方法或藉由類似方法製造。除非相反指二 否則用於下文方法描述之取代基及指數具有之前本文所給 出之意義。反應順序不限於流程】中所示之順序，，缺而， 視起始物質及其各別反應性而定，可自由地改變反應步驟 之順序。起始物質為市售抑或可藉由類似於下文給出之方 法的方法、藉由描述或實例中所d 灵例干所引用之參考文獻中所述的 方法，或藉由此項技術中已知之方法來製備。 通式IA及IB之化合物可根撼、、古 •、 祀锞級私1错由如下方法來製 備：首先使式A之2-乙氯鲈糞σ21凡 乳敢基吲哚j甲酸（根據例如

Lindwall, H. G.; Mantell G T · τ η ^ J* 〇rg. Chem. 19533 18t 345 128647.doc -30. 200843774 製備）與式i之胺（市售抑或藉由參考文獻中所述之方法或藉 由此項技術中已知之方法可獲得）反應以產生中間物B。羧 酸與胺（市售抑或藉由參考文獻中所述之方法或藉由此項 技術中已知之方法可獲得）之偶合廣泛描述於文獻中（例如 Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 5 第 2版，Richard C. Larock. John Wiley & Sons，New York，NY· 1999)且可藉由在適當 鹼（例如三乙胺或二異丙基乙胺）存在下於諸如二甲基甲醯 胺（DMF)或二噁烷之合適溶劑中利用諸如N，N-羰基二咪唑 (CDI)、1-羥基-1，2,3-苯并三唑（HOBT)或四氟硼酸0-苯并 三唑-1-基-N，N，N，N-四甲基錁（TBTU)之偶合劑的用途來完 成。在鹼性條件下（例如使用於諸如甲醇、水或THF或該等 溶劑之混合物之極性溶劑中的氫氧化鋰）或在酸性條件下 (例如使用於THF或其他合適溶劑中之濃鹽酸)使中間物B中 之酯官能基分解。隨後可藉由使用哌畊衍生物Π(市售抑或 藉由例如 S· Scapecchi等人，Bioorg· Med. Chem. 2004，72, 71 -85之參考文獻中所述之方法或藉由此項技術中已知之 方法可獲得）且應用之前提及之方法將所得中間物C之鋰鹽 抑或鹽酸鹽轉化為通式IA化合物。 128647.doc -31 · 200843774 流程1

rO

氏=如之前所定義之队㈣ 式IB中間物可例如經由在益欠你生 牡…、水條件下於合適溶劑中用人 適之鹼（例如於DMF中之氫化鈉）處理式IAf間物且使中二 物陰離子與烧基化劑或醯化劑R、x反應來獲得，該烧基化 劑或醯化劑諸如碘甲烷、2_溴丙烷、2,2,2_三氟乙基-甲磺 酸酯、甲磺酿氯或苯基磺醯氯。在彼等情況下，R2表示甲 基、三氟甲基、異丙基或烷基磺醯基或芳基磺醯基且X表 128647.doc -32- 200843774 不離去基’諸如碘基、溴基、甲磺酸酯基或氯基。其中R2 表苯基或^取代之苯基之式ib化合物可藉由熟習此項技 術者已知及文獻（例如WWKR· Meders]d等人，

Tetrahedron’ 1999，55，12757)中所述之方法來合成。舉例 而言，於諸如二氯甲烷之合適溶劑中使用適當催化劑（例 如乙酸銅（II))及鹼（例如吡啶）使式IA中間物與視情況經取 代之苯基_酸反應。流程1中之Ra為烷基，較佳為低碳烷 基，較佳為甲基或乙基。

流程2

128647.doc •33· 200843774 通式IB化合物可根據流程2藉由涉及5-溴吲哚-2-甲酸（市 售）與式Π之派p井竹生物（市售抑或藉由例如；§· Scapecchi等 人，Bioorg· Med· Chem· 2004，以，71 - 85之參考文獻中所 述之方法或藉由此項技術中已知之方法可獲得）之反應以 產生中間物E的方法來製備。羧酸與胺之偶合廣泛描述於

文獻中（例如 Comprehensive Organic Transformations: A

Guide to Functional Group Preparations，第 2版，Richard C· Larock· John Wiley & Sons，New York，NY· 1999)且可 藉由利用偶合劑（例如N，N-羰基二咪唑）之用途來完成。 式F中間物可例如經由在無水條件下於合適溶劑中用合 適之鹼（例如於四氫呋喃中之氫化鈉）處理式E中間物且使 中間物陰離子與烧基化劑或醯化劑r2_X反應來獲得，該燒 基化劑或醯化劑諸如碘甲烷、2_溴丙烷、2,2,2_三氟乙基-曱磺酸酯、甲磺醯氯或苯基磺醯氯。在彼等情況下，R2表 示甲基、二氟甲基、異丙基或烧基石黃醯基或芳基石黃醯基且 X表示離去基，諸如碘基、溴基、甲磺酸酯基或氯基。其 中R2表示苯基或經取代之苯基之式F化合物可藉由熟習此 項技術者已知及文獻（例如W WK R· Mederski等人， Tetrahedron，1999, 55, 12757)中所述之方法來合成。舉例 而言，於合適溶劑（例如二氯甲烷）中使用適當催化劑（例如 乙酸鋼（II))及鹼（例如吡啶)使式E中間物與視情況經取代之 苯基_酸反應。 式G中間物可例如藉由熟習此項技術者已知及文獻(例如 Kumar，K. 0rg. Letters 2〇〇4j，句中所述之方法經由於合 128647.doc •34· 200843774 適溶劑或溶劑混合物（例如1:1 v:v二甲亞砜/乙醇）中在一氧 化碳氣氛下（例如於1大氡壓力下）用鈀源（例如乙酸鈀）及= 適配位體（例如1，3 -(二苯基膦基）二茂鐵）處理式F中間物來 獲得。 在驗性條件下（例如仙於諸如甲醇、水或卿或該等溶 劑之混合物之極性溶劑中的氫氧化链）或在酸性條/下（: 如使用於THF中之濃鹽酸）使中間㈣中之酿官能基分解且

隨後應用之W提及之方法將所得鐘鹽抑或無鹽中間物Η轉 化為通式ΙΒ化合物。 流程3

在其中取代基R6不存在於相應_或高㈣取代基附 之取代基G1的t月況下，R6可如流程3中所例示而引入。中 間物Η與經保護（例如用第三丁氧基幾基保護基保護）及視 ，況經取代之㈣或高Μ之酿胺偶合產生中間物J，接 者可藉由使其去保護（例如第三丁氧基幾基係藉由使用例 :氯甲烧中之二敦乙酸來去保護）以產生中間物Κ。藉 由利用，考文獻中所述之方法或藉由諸如還原性胺化（例 128647.doc • 35 - 200843774 如 F· Zaragoza等人，J· Med· Chem· 2004，47，2833)之此項 技術中已知之方法而使中間物K中之游離胺官能基烷基化 • 來產生通式1C化合物。

. 或者，通式I化合物可如流程4中所示來製備。中間物A 與經保護（例如用第三丁氧基羰基保護基保護）及視情況經 取代之哌啶或高哌啶之醯胺偶合產生中間物L。在鹼性條 • 件下（例如使用於諸如甲醇、水或THF或該等溶劑之混合物 之極性溶劑中的氫氧化裡）或在酸性條件下（例如使用於 ❿ THF中之濃鹽酸）使中間物L中之酯官能基分解。隨後可藉 由使用哌畊衍生物Π(市售抑或藉由例如S· Scapecchi等 人，Bioorg· Med· Chem· 2004, 72, 7卜85之參考文獻中所述 之方法或藉由此項技術中已知之方法可獲得）且應用之前 提及之方法將所得中間物Μ之鋰鹽抑或鹽酸鹽轉化為通式 Ν化合物。 流程4

128647.doc •36- 200843774 可使中間物N去保護（例如第三丁氧基羰基係藉由使用例 如於二氯甲烷中之三氟乙酸或於諸如乙酸乙酯或甲醇之合 適 >谷劑中之氣化氫來去保護）以產生中間物κ。藉由利用參 考文獻中所述之方法或藉由諸如還原性胺化（例如F·

Zaragoza等人，j· Med· Chem. 2004, 47, 2833)之此項技術 中已知之方法而使中間物K中之游離胺官能基烷基化來產 生通式1C化合物。 式I化合物可含有若干不對稱中心且可以光學純對映異 構體、對映異構體之混合物(諸如外消旋體)、光學純非對 映異構體、非對映異構體之混合物、料映異構外消旋體 或非對映異構外消旋體之混合物的形式存在。光學活性形 式可例如藉&解析夕卜消旋體、藉由不_合成或不對稱層 析法（用對掌性吸附劑或溶離劑之層析法）來獲得。 如上文所述，纟發明之式工化合物可用作治療及/或預防 與H3受體調節相關之疾病之藥劑。

2本文中，表述”與H3受體調節相關之疾病”意謂可藉由 調即H3受體來治療及/或預防之疾病。該等疾病包含（但不 限於）肥胖、代謝症候群（χ症候群）、包括阿茲海默氏病、 癡呆、、：齡相關記憶功能障礙、輕度認知障礙、認知缺 陷、注意力不足過動症、癲癇症、神經痛、發炎性疼痛、 偏頭痛、帕金森氏病、多發性硬化症、中風 、 八列& . 叫軍、精狎 刀衣症、抑鬱症、成瘾、動暈症之神經性疾病及包括發作 =睡=之睡眠障礙，及包括哮喘、過敏、過_發氣道反 應、充血、慢性阻塞性肺病及腸胃病症之其他疾病。 128647.doc -37- 200843774 在一較佳態樣中，該表述"與H3受體調節相關之疾病”係 關於肥胖、代謝症候群（X症候群）及其他飲食障礙，其中 肥胖尤其較佳。 因此，本發明亦係關於包含如上文所定義之化合物及醫 藥學上可接受之載劑及/或佐劑的醫藥組合物。 此外，本發明係關於如上文所定義之化合物其係用作 治療活性物質，尤其用作治療及/或預防與出受體調節相 關之疾病之治療活性物質。

在另一實施例中，本發明係關於一種治療及/或預防與 H3受體調節相關之疾病之方法，該方法包含向人類或動物 投與治療活性量之式；[化合物。治療及/或預防肥胖之方法 較佳。 本發明另外係關於如上文所定義之式以匕合物的用途， 其係用於治療及/或預防與H3受體調節相關之疾病。 …另外’本發明係關於如上文所定義之式ι化合物之用 途’其係用於製備治療及/或預防與出受體調節相關之疾 病之藥劑。如上文所定義之式,化合物用於製備治療及/或 預防肥胖之藥劑的用途較佳。 二此外，本發明係關於式！化合物之用途，其係用於製造 治療及預防患者之肥胖之藥劑，該患者亦接受用脂肪酶抑 制劑且尤其其中該脂肪酶抑制劑為奥利司他（⑽Μ傘治 療0 128647.doc -38- 200843774 化合物與治療有效量之治療肥胖或飲食障礙之其他藥物的 組合或結合以使其共同產生有效緩解。合適之其他藥物包 括（但不限於）食慾抑制劑、脂肪酶抑制劑、選擇性血清素 再攝取抑制劑（SSRI)及刺激身體脂肪代謝之藥劑。上述藥 劑之組合或結合可包含分開、連續或同時投與。

術語”脂肪酶抑制劑”係指能夠抑制脂肪酶（例如胃脂肪酶 及胰脂肪酶）之作用之化合物。舉例而言，如美國專利第 4,598,089號中所述之奥利司他及利普司他汀（Hpstati⑷為 脂肪酶之有效抑制劑。利普司他汀為源自微生物之天然產 品，且奥利司他為使利普司他汀氫化之結果。其他脂肪酶 抑制劑包括一類通常稱為盤克裏辛（panclicin)之化合物。 盤克裏辛為奥利司他之類似物（Mut〇h等人，1994)。術語，， 脂肪酶抑制劑”亦係指聚合物結合脂肪酶抑制劑，例如國 際專利中請案 WO 99 / 34786(Geltex phannaeeutieals Ine > 中所述者。此等聚合物之特徵在於其已經一或多個抑制脂 肪酶之基團取代。術語"脂肪酶抑制劑”亦包含此等化合物 之酉藥學上可接X之鹽。術語”脂肪酶抑制劑"較佳係指四 氫利普司他汀（tetrahydrolipstatin)。投與治療有效量之式ς 化合物與治療有效量之四氫利普司他汀的組合或結合尤其 較佳。 四氫利曰司他，丁（奥利司他）為適用於控制或預防肥胖及 高脂質血症之已知化合物。參見叫7月！日頒發之亦揭 丁製利司他之方法的美國專利第4,598,謝號，及揭示 適當醫藥組合物之美國專利 其他合適之醫 第 6,004,996號 128647.doc -39 - 200843774 藥組合物係例如在國際專利申請案WO 00/09122及WO 00/09123中描述。製備奥利司他之其他方法係在歐洲專利 申請公開案第0 185 359號、第0 189 577號、第0 443 449 號及第0 524 495號中揭示。

與本發明之化合物組合使用之合適食慾抑制劑包括（但 不限於）APD356、阿米雷司（aminorex)、安非氣雷 (amphechloral)、苯丙胺（amphetamine)、阿索開 (axokine)、苄非他明（benzphetamine)、安非他酮 (bupropion)、對氯苯丁胺（chlorphentermine)、氣苄雷司 (clobenzorex)、氣福雷司（cloforex)、氣胺雷司 (clominorex)、氯特胺（clortermine)、CP945598、赛克雷君 (cyclexedrine) 、 CYT009-GhrQb 、右芬氟拉明 (dexfenfluramine)、右旋苯丙胺（dextroamphetamine)、安 非拉酮（diethylpropion)、苯曱氧口定（diphemethoxidine)、N-乙基苯丙胺（N-ethylamphetamine)、芬布酉旨（fenbutrazate)、 氟苯丙胺（fenfluramine)、非尼雷司（fenisorex)、芬普雷司 (fenproporex)、氟多雷司（fludorex)、氟胺雷司（fluminorex)、 糠基甲基苯丙胺（furfurylmethylamphetamine)、左旋苯丙胺 (levamfetamine)、左：¾:口辰酉旨（levophacetoperane)、馬 σ引口朵 (mazindol)、 美芬雷司（mefenorex)、 甲胺苯丙酮 (metamfepramone)、曱基苯丙胺（methamphetamine)、美曲 普汀（metreleptin)、去曱偽麻黃驗（norpseudoephedrine)、 喷托雷司（pentorex)、苯甲曲秦（phendimetrazine)、芬美曲 秦（phenmetrazine)、芬特明（phentermine)、苯丙醇胺、匹 128647.doc -40- 200843774 西雷司（picilorex)、利莫納班（rimonabant)、諾美婷 (sibutramine)、SLV319、SNAP 7941、SR147778 (Surinabant)、 類固醇植物提取物（例如P57)及TM303 3 8及其醫藥學上可接 受之鹽。 最佳食慾抑制劑為諾美婷、利莫納班及芬特明。 與本發明之化合物組合使用之合適選擇性血清素再攝取 抑制劑包括：氟西汀（fluoxetine)、乳伏沙明（fluvoxamine)、 帕羅西汀（paroxetine)及舍曲林（sertraline)及其醫藥學上可 接受之鹽。 刺激身體脂肪代謝之合適藥劑包括（但不限於）生長激素 促效劑（例如AOD-9604)。 式I化合物用於製造治療及預防患者之肥胖之藥劑的用 途亦為本發明之一目的，該患者亦接受用選自由脂肪酶抑 制劑、食慾抑制劑、選擇性血清素再攝取抑制劑及刺激身 體脂肪代謝之藥劑組成之群的化合物之治療。 式I化合物用於製造治療及預防患者之肥胖之藥劑的用 途亦為本發明之一目的，該患者亦接受用脂肪酶抑制劑、 較佳用四氫利普司他汀之治療。 另一較佳目的在於提供一種治療或預防人類之II型糖尿 病（非胰島素依賴性糖尿病（NIDDM))之方法，該方法包含 投與治療有效量之式I化合物與治療有效量之脂肪酶抑制 劑的組合或結合，尤其其中該脂肪酶抑制劑為四氫利普司 他汀。本發明之一目的亦為如上文所述用於同時、分開或 連續投與式I化合物及脂肪酶抑制劑、尤其四氫利普司他 128647.doc 41 200843774 汀之方法。 另一較佳目的在於提供一種治療或預防人類之II型糖尿 病（非胰島素依賴性糖尿病（NIDDM))之方法，該方法包含 投與治療有效量之式I化合物與治療有效量之抗糖尿病藥 劑的組合或結合。 術語’’抗糖尿病藥劑’’係指選自由下列各物組成之群之化 合物·· l)PPARy促效劑，諸如吼格列酮（pioglitazone)(艾可 拓（actos))或羅格列酮（rosiglitazone)(文迪雅（avandia))及其 類似物；2)雙胍，諸如二甲雙胍（格華止（glucophage))及其 類似物；3)績醢基脈’諸如格列本脈（glibenclamide)、格 列美脲（glimepiride)(瑪爾胰（amaryl))、格列吡嗪 (glipizide)(瑞易寧（glucotrol))、格列本脲（giyburide)(達安 療（DiaBeta))及其類似物；4)非磺醯基脲，諸如那格列奈 (nateglinide)(唐力（starlix))、瑞格列奈（repagiimide)(普瑞 丁（prandin))及其類似物；5)ΡΡΑΙΙα/γ促效劑，諸如 2331及其類似物；6)DPP_IV^p制劑，諸如LAF-237(維格 列汀（vildagliptin))、MK-0431、BMS_477118(薩格列；丁 (saxagliptin))或GSK23A及其類似物；7)葡糖激酶活化劑， 諸如WO 00/58293 A1中所揭示之化合物及其類似物；8)α_ 葡糖苷酶抑制劑，諸如阿卡波糖（acarb〇se)(普可斯 (precose))或米格列醇（miglitol)(吉利塞特（glyset))及其類 似物。 本發明之一目的亦為如上文所述用於同時、分開或連續 投與式I化合物及治療有效量之抗糖尿病藥劑之方法。 128647.doc -42- 200843774 式I化合物用於製造治療及預防患者之II型糖尿病之藥劑 的用途亦為本發明之一目的，該患者亦接受用抗糖尿病藥 劑之治療。 另一較佳目的在於提供一種治療或預防人類之血脂異常 之方法，該方法包含投與治療有效量之式I化合物與治療 有效量之降脂劑的組合或結合。

術語”降脂劑”係指選自由下列各物組成之群之化合物： 1)膽汁酸整合劑’諸如消膽胺（cholestyramiiie)(降膽敏 (questran)、考來替潑（colestipol)(降膽寧（c〇lestid))及其類 似物；2)HMG-CoA還原酶抑制劑，諸如阿托伐他汀 (atorvastatin)(立普妥（lipitor))、西立伐他、汀 (cerivastatin)(拜斯亭（baycol))、氟伐他汀（fluvastatinx 來 適可（lescol))、普伐他汀（pravastatin)(普拉固 (pravachol))、辛伐他汀（simvastatin)(舒降之（z〇c〇r))及其 類似物；3)膽固醇吸收抑制劑，諸如依折麥布（ezetimibe)

JTT 7〇5及其類似物；5)PPARa-促致劑 (beclofibrate)、吉非羅齊（gemfibrozil)(諾 及其類似物；4)CETP抑制劑 ，諸如托徹普（torcetrapib)、 ’諸如苄氣貝特 衡（lopid))、非諾 貝特（fenoflbrate)(利皮地爾（lipidii))、苯巧貝特 (bezafibrate)(必降脂（bezalip))及其類似私· X物，6)脂蛋白合成 抑制劑，諸如菸酸及其類似物；及7)菸 鲅文體促效劑，諸 如菸鹼酸及其類似物。 時、分開或連續 本發明之一目的亦為如上文所述用於g 投與式I化合物及治療有效量之降脂劑之方法 128647.doc -43- 200843774 式i化合物用於製造治療及預防患者之血脂異常之藥劑 的用途亦為本發明之一目的，該患者亦接受用降脂劑之治 療。 另一較佳目的在於提供一種治療或預防人類之高血壓之 方法，該方法包含投與治療有效量之式I化合物與治療有 效量之抗高血壓藥劑的組合或結合。

術語M抗高血壓藥劑n或’’降血壓劑’’係指選自由下列各物 組成之群之化合物：1)血管收縮素轉化酶（ACE)抑制劑， 包括貝那普利（benazepril)(洛、;丁新（lotensin))、卡托普利 (captopril)(開博通（capoten))、依那普利（enalapril)(伐索特 克（vasotec))、福辛普利（fosinopril)(蒙諾（monopril))、賴諾 普利（lisinopril)(普利尼維爾（prinivil)、捷賜瑞（zestril))、 莫西普利（moexipril)(優尼伐斯克（imivasc))、培嗓普利 (perindopril)(雅施達（coversum))、啥那普利（quinapril)(恩 久平（accupril))、雷米普利（ramipril)(瑞泰（altace))、群多 普利（trandolapril)(馬維克（mavik))及其類似物；2)血管收 縮素II受體拮抗劑，包括坎地沙坦（candesartan)(阿塔康德 (atacand))、依普羅沙坦（eprosartan)(特維坦（teveten))、伊 貝沙坦（irbesartan)(阿伐普洛（avapro))、 洛沙坦 (losartan)(科素亞（cozaar))、替米沙坦（telmisartan)(美卡素 (micadisc))、顯沙坦（valsartan)(代文（diovan))及其類似 物；3)腎上腺素能阻斷劑（周邊或中樞），諸如β-腎上腺素 能阻斷劑，包括醋丁洛爾（acebutolol)(除蟲菊（sectrol))、 阿替洛爾（atenolol)(天諾敏（tenormin))、倍他洛爾 I28647.doc -44- 200843774

(betaxolol)(卡爾侖（kerlone))、比索洛爾（bisoprolol)(擇倍 塔（zebeta))、卡替洛爾（carteolol)(卡特洛爾（cartr〇l))、美 托洛爾（metoprolol)(洛普瑟（lopressor) ·，拓普洛爾-XL(toprol-XL))、納多洛爾（1^(5〇1〇1)(康加爾多（〇〇巧&『(1))、 噴布洛爾（penbutolol)(利伐拓（levatol))、品多洛爾 (pindoiol)(維思康（visken))、普萘洛爾（pr〇pran〇l〇l)(心得 安（inderal))、噻嗎洛爾（timolol)(布洛卡德仁（blockadren)) 及其類似物；α/β腎上腺素能阻斷劑，包括卡維地洛 (carvedilol)(達利全（coreg))、拉貝洛爾（labetalol)(柳胺苄 心安（normodyne))及其類似物；α_1腎上腺素能阻斷劑，包 括派唆嗓（prazosin)(脈甯平（minipress))、多沙σ坐口秦 (doxazosin)(可多華（cardura))、特拉 口坐嗓（terazosin)(定脈 平（hytrin))、紛苄明（phenoxybenzamine)(苯苄胺 (dibenzyline))及其類似物；周邊腎上腺素能神經元阻斷 劑，包括脈那決爾（guanadrel)(海洛爾（hylorel))、脈乙啶 (guanethidine)(依斯美林（ismelin))、蛇根素驗 (reserpine)(利血平（serpasil))及其類似物；α-2腎上腺素能 阻斷劑，包括a-曱基多巴（a-methyldopa)(愛道美 (aldomet))、可樂定（clonidine)(降保適（catapres))、脈那苄 (guanabenz)(維坦森（wytensin))、脈法辛（guanfacine)(特那 克斯（tenex))及其類似物；4)血管擴張劑（血管舒張劑），包 括肼屈嗪（hydralazine)(阿普雷沙林（apresoline))、敏樂定 (minoxidil)(洛尼特仁（lonitren))、可樂定（降保適）及其類似 物；5)約通道阻斷劑，包括胺氣地平（amlodipine)(絡活喜 128647.doc -45- 200843774

(norvasc))、非洛地平（felodipine)(波依定（plendil))、伊拉 地平（isradipine)(導脈順（dynacirc))、 尼卡地平 (nicardipine)(卡地納斯（cardine sr))、硝苯地平 (nifedipine)(普洛卡地阿（procardia)、拜新同（adalat))、尼 索地平（nisoldipine)(蘇爾（sular))、地爾硫卓（diltiazem)(卡 地增（cardizem))、維拉帕米（verapamil)(伊索普替爾 (isoptil))及其類似物；6)利尿劑，諸如噻嗉及類噻嗪藥 劑，包括二氫氯嚷嗓（雙氫克尿塞（hydrodiuril)、米克柔载 德（microzide))、氯嘆唤（克尿塞（diuril))、氯嗟酉同 (chlorthalidone)(海固酮（hygroton)) 、 11 引達帕胺 (indapamide)(樓奏力（lozol))、美托拉宗（metolazone)(麥可 適（mykrox))及其類似物；亨氏環利尿劑（l〇〇p diuretics)， 諸如布美他尼（bumetanide)( 丁尿胺（bumex))及呋喃苯胺酸 (furosemide)(速尿（lasix))、依他尼酸（ethacrynic acid)(利 尿酸（edecrin))、托拉塞米（torsemide)(德馬德克斯 (demadex))及其類似物；保_利尿劑，包括胺氯吼脒 (amiloride)(蒙達清（midamor))、胺笨嗓 π定（triamterene)(地 尼母（dyrenium))、使排通（spir〇nolactone)(安達通 (aldactone))及售美尼定（tiamenidine)(斯母可（symcor))及其 類似物；7)酪胺酸羥化酶抑制劑，包括甲酪胺酸 (metyrosine)(德母瑟（demser))及其類似物；8)中性肽鏈内 切酶抑制劑，包括BMS -1 86716(奥馬曲拉（〇mapatrilat))、 UK-79300(坎沙曲（candoxatril))、依卡曲爾（ecad〇tril)(斯諾 凡（sinorphan))、BP-1137(法西多曲（fasidotril))、UK- 128647.doc -46- 200843774 79300(山帕曲拉（sampatrilat))及其類似物；及9)内皮素拮 抗劑，包括替嗤生坦（tezosentan)(ROO610612)、A308165 _ 及其類似物。 . 本發明之一目的亦為如上文所述用於同時、分開或連續 投與式I化合物及治療有效量之抗高企壓藥劑之方法。 • 式I化合物用於製造治療及預防患者之高血壓之藥劑的 • 用途亦為本發明之一目的，該患者亦接受用抗高血壓藥劑 之治療。 • 如上文所述，式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽具有 有價值之藥理學特性。具體而言，已發現本發明之化合物 為良好組織胺3受體（H3R)拮抗劑及/或反向促效劑。 進行下列測試以測定式I化合物之活性。 用3H-(R) (X-甲基組織胺之結合檢定 使用如 Takahashi，K，Tokita，S·，Kotani，H. (2003) J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307，213-218 中所述製備之 HR3-CHO膜執行飽和結合實驗。 將適當量之膜（每孔60 pg至80 pg蛋白質）與漸增濃度之 3H(R) ex-甲基組織胺二鹽酸鹽（0.10 nM至10 nM)—起培 ， 養。使用過量200倍之冷（R) α-甲基組織胺二氫溴酸鹽（500 nM最終濃度）測定非特異性結合。該培養於室溫下進行（於 深孔板中震盪三小時）。各孔中之最終體積為250 μΐ。培養 之後於GF/B濾紙（經100 μΐ於Tris 50 mM中之0.5% ΡΕΙ預浸 泡，以200 rpm震盪兩小時）上快速過濾。使用細胞收集器 進行該過濾且接著用含有〇、5 M NaCl之冰冷洗滌緩衝劑將 128647.doc -47- 200843774 濾板洗滌五次。收集後，將該等板於55°C下乾燥60 min， 接著添加閃爍流體（Microscint 40，每孔40 μΐ)且於室溫下 將板以200 rpm震盪兩小時後於Packard頂部計數器（top-counter)上測定 濾紙上 之放射 性量。 結合緩衝劑：50 mM Tris-HCl pH 7.4及 5 mM MgCl2x 6H20 pH 7.4。洗滌緩衝劑：50 mM Tris-HCl pH 7·4 及 5 mM MgCl2x6H20及 0·5 M NaCl pH 7·4。 間接量測H3R反向促效劑之親和力：始終在使用人類 H3R-CHO細胞株之膜的競爭結合實驗中測試十二個漸增濃 度（範圍為10 μΜ至0.3 ηΜ)之所選化合物。將例如在Kd下 約500 cpm結合RAMH之適量蛋白質在3H(R) α-曱基組織胺 存在下（1 ηΜ最終濃度=Kd)於室溫下以250 μΐ最終體積於 96孔板中培養1小時。使用過量200倍之冷（R) α-甲基組織 胺二氫溴酸鹽測定非特異性結合。 所有化合物於單一濃度下測試兩份。再次測試展示抑制 [3H]-RAMH大於50%之化合物以在連續稀釋實驗中測定 IC5〇，意謂濃度為橫跨自4·6χ10·6 Μ開始至Ι.ΟχΗΓ9 Μ之10 個點。對於整個系列而言，稀釋因子均為1/2.1 5。自濃度 之對數對針對不同濃度所量測之抑制百分數之圖的線性回 歸測定獲得放射性配位體3H(R)a-曱基組織胺之50%抑制 (IC5〇)時之濃度。基於 Cheng-Prusoff 方程式（Cheng，Y， Prusoff，WH (1973) Biochem Pharmacol 22，3099-3108)， 自IC50計算Ki : K^ICso/Cl+D/Kd]，其中D為放射性配位體 之濃度且Kd為在競爭實驗所用條件下放射性配位體與受體 128647.doc -48- 200843774 結合之結合常數。 本發明之化合物展現在約1 nM至約1000 nM、較佳約！ nM至約1〇〇 nM且更佳約1 nM至約30 nlV[之範圍内的Ki值。 下表展示對於本發明之一些所選化合物所量測之值。

Ki(nM) 實例7 11.7 實例17 5.7 實例19 7.5 本發明之化合物之其他生物學活性的證明可經由此項技 術中熟知之活體外、離體及活體内檢定來完成。舉例而 言，為證明藥劑治療肥胖相關病症（諸如糖尿病、χ症候 群，或動脈粥樣硬化疾病及諸如高甘油三酯血症及高膽固 醇血症之相關病症）之功效，可使用下列檢定。 量測血糖含量之方法

將db/db小鼠（自 Jackson Laboratories，Bar Harbor，撾£獲 得）放血（藉由眼抑或尾靜脈）且根據相等平均血糖含量分 組。經口給與其測試化合物（藉由以醫藥學上可接受之媒 劑之胃管灌食法），每曰一次歷時7至14天。此時，再次藉 由眼或尾靜脈將動物放血且測定血糖含量。 量測甘油三酯含量之方法 將 hAP〇Al小鼠（自 Jackson Lab〇rat〇ries，Bar 扣，趣 獲得）放血（藉由眼抑或尾靜脈）且根據相等平均血清甘油三 酯含量分組。經口給與其測試化合物（藉由以醫藥學上可 接又之媒劑之月官灌食法），每曰一次歷時了至Μ天。接著 128647.doc -49- 200843774 再次藉由眼或尾靜脈將動物放血，且測定血清甘油三酯含 量。 量測HDL·膽固醇含量之方法 為測定血漿HDL-膽固醇含量，將hAp〇A1小鼠放血且以 相等平均企聚HDL-膽固醇含量分組。經口給與小鼠媒劑 或測試化合物，每曰一次歷時7至14天’且接著在下一天 放血。分析企漿之HDL-膽固醇。 式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽及醋可用作藥劑， 例如王用於經腸、非經腸或局部投藥之醫藥製劑之形式。 其可例如經口投與，例如呈錢劑、包衣鍵劑、糖衣率丸、 硬明膠膠囊及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液之妒 ::加…例如呈检劑之形式；非經腸投與，例：i注 ―夜或懸斤液或輸注溶液之形式 軟膏、乳膏或油之形式。 丨奴與，例如呈 式醫藥7之製造可以為任何熟習此項技術者所熟悉之方 T猎{吏所迷之式工化合物及其醫藥學上可接 同合適之無毒惰性治療相容性 X现連 需要）常用醫荜佐巧次液體載劑物質及（若 以佐M起成為盍倫製劑投藥形式來 。、之载劑物質不僅為無機載劑物 ：見。 劑物質。因此，舉例 、且亦為有機戴 滑石粉、硬赌酸或其鹽可用作旋次其订生物、 及硬明膠膠囊之恭旬私斩 t趁劑、糖衣藥丸 胗胗曩之载劑物質。用於軟 采丸 質為（例如）植物油、蠟、，，、之合適载劑物 視活性成份之性質而：，=/固體及液體多元醇(然而 在軟明膠膠囊之情況下，可能不 128647.doc -50- 200843774 而要載劑）。用於製造溶液及糖漿之合適載劑物質為（例如） 水、多兀醇、蔗糖、轉化糖及其類似物。用於注射溶液之 口適載劑物質為（例如）水、醇、多元醇、甘油及植物油。 用於&劑之合適載劑物質為（例如）天然油或硬化油、蠟、 月曰肪及半液體或液體多元醇。用於局部製劑之合適載劑物 貝為甘油酯、半合成及合成甘油酯、氫化油、液體蠟、液 體石蠟、液體脂肪醇、固醇、聚乙二醇及纖維素衍生物。 常用穩定劑、防腐劑、濕潤劑及乳化劑、稠度改善劑、 香味改善劑、改變滲透壓之鹽、緩衝物質、增溶劑、著色 劑以及掩蔽劑及抗氧化劑可考慮作為醫藥佐劑。 式I化合物之劑量可在寬限度内變化，此係視欲控制之 疾病、患者之年齡及個體情況及投藥方式而定，且當然將 在各特別情況下適於個體需求。對於成年患者而言，可考 慮約1 mg至約1000 mg、尤其約i mg至約1〇〇 mg之日劑 量。視劑量而定，適宜以若干劑量單位投與日劑量。 醫藥製劑方便地含有約0· 1 ·500 mg、較佳〇·5-1 〇〇 mg之 式I化合物。 【實施方式】 以下實例用以更詳細地說明本發明。然而，其並不意欲 以任何方式限制本發明之範疇。 實例 實例1 [5-(4-異丙基-哌畊-1-羰基）·1Η-吲哚-2-基]-(4-甲續醯基-哌 ρ井-1-基）-甲嗣 128647.doc -51 - 200843774 向L7〇 g(4.8 mmol)5-(4·異丙基-哌畊·羰基）-1H-吲哚-2-曱酸鹽酸鹽於17 mL N，N•二曱基曱醯胺中之溶液中添加 1·94 g(6.〇 mm〇i)四氟硼酸〇·(苯并三唑」·基）_ν，ν，ν，，ν，^ 曱基錁、1·〇 g(6e0 mmolHl基磺醯基-哌畊及4 1 mL(3.1 g，24·0 mm〇l)N，N-二異丙基乙胺。2 h後，將溶液傾倒於 1 〇%氣化銨水溶液中，分離各相且用乙酸乙酯萃取水相十 次。將組合之有機層用水、鹽水洗滌三次，經硫酸鎂乾 餘’過濾且蒸發。用二氯曱烷：甲醇（9:1 v/v)作為溶離劑， 將殘餘物進行兩次矽膠急驟層析以產生i ·45 g(65%)呈淺棕 色泡沫之所需化合物。MS (ISP): 462.1 (M+H)+。 中間物 a) 5-(4-異丙基-哌啡小羰基）_m-吲哚-2_甲酸乙酯 向 5·〇 g(21.4 mmol)lH-吲哚-2,5-二曱酸 2-乙酯（根據 j· 〇rg· Chem· 1953, 7S，345-57 製備）於 50 mL N，N-二甲基甲 醯胺中之溶液中添加8_6 g(26.8 mmol)四氟糊酸〇-(苯并三 嗤-1-基）-N，N，N，，N，-raf*^〇10mii^^q^^u3.44g(26.8 mmol)l-異丙基派畊及 μ 3 mL(13.9 g，107.4 mmol)N，N-二 異丙基乙胺。45 min後，將反應混合物傾倒於飽和碳酸氫 納水溶液中且用乙酸乙酯將其萃取三次。將組合之有機層 用水、鹽水洗滌三次，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。用二 氯甲烧：曱醇：氨（9:ι:〇· 1 v/v)及乙酸乙酯：曱醇（9:1)作為溶 離劑’將殘餘物進行矽膠急驟層析以產生5·5 g(74%)呈淡 黃色固體之所需化合物。MS (ISP): 344·3 (M+H)+。 b) 5-(4-異丙基-哌畊羰基）_1H_吲哚_2_甲酸鹽酸鹽 128647.doc -52- 200843774 向2·8 g(8.1 mm〇i)5-(4-異丙基-哌畊·κ羰基）_1H_吲哚_2_ 曱酸乙酯於110 mL四氫呋喃中之溶液中添加〇 24 g(1〇 i mmol)單水合虱氣化經’接著添加&水。將所得黃色溶 液於回流下授拌1 ·75小時。蒸發有機溶劑且用4 M鹽酸處 理剩餘混濁水性殘餘物直至pH達到2。將揮發性組份蒸發 至乾以提供3 g呈含有氯化鋰之鹽酸鹽之所需化合物。在 未經進一步純化之情況下使用此物質。Ms (ISP): 3 1 6.1 (M+H)+。 實例2 [5_(4_異丙基-哌畊小羰基）_1H_吲哚_2_基]_[4-(哌啶小續醯 基）-旅畊-1-基]-甲酮 類似於實例1，自5-(4-異丙基-派畊_1_羰基）_1H-吲哚-2· 甲酸鹽酸鹽（實例1，中間物b)及1-(哌啶-1-基-磺醯基）_哌 畊合成標題化合物以提供呈淺棕色固體之所需產物 (87%)。MS (ISP): 531·2 (M+H)+。 實例3 [1-環丙基甲基-5-(4-異丙基-哌畊-1-羰基）-1Η-吲哚-2-基卜 [4 -(-1 - 醜基）-旅喷-1 -基]-甲嗣 於 70 °c 下將 0.15 g(0·28 mmol)[5-(4-異丙基-旅畊-1-羰 基）-1Η-σ弓丨嘴-2 -基]-[4-(旅淀-1-績酿基）-旅17井-1-基]-甲嗣（實 例2)及14 mg(0.32 mmol ;於礦物油中之55%分散液）氫化 鈉於2 mL N，N-二甲基甲醯胺中之懸浮液攪拌20 min。添加 34 pL(48 mg，0.3 5 mmol)環丙基甲基溴且於70°C下將溶液 再攪拌45 min。冷卻至室溫後，將混合物傾倒於10%氣化 128647.doc -53- 200843774 銨水溶液中且分離各相。用乙酸乙酯萃取水相三次。將組 合之有機層用水、鹽水洗滌三次，經硫酸鎂乾燥，過濾且 蒸發。用二氯甲烷：曱醇（9:1 v/v)作為溶離劑，藉由矽膠急 驟層析法來純化粗產物以產生〇·15 g(91%)呈無色泡沫之所 需化合物。MS (ISP): 5 85.3 (M+H)+。 實例4 【5_(4-異丙基-哌畊羰基，八三氟乙基）·ιΗ吲哚_ 2·基]-【4_(哌啶-1-磺醯基）_哌畊-1基卜甲酮 類似於實例3，自[5-(4-異丙基-旅畊-1_羰基）_11^_吲哚_2_ 基]-[4-(派啶小績醯基）_哌畊小基]曱酮（實例2)及甲石黃酸 2，2,2-二氟乙酯合成標題化合物以提供呈無色泡泳之所需 產物（86%)。MS (ISP): 613.3 (Μ+Η)+。 實例5 [M3-氣-苯基）-5-(4-異丙基-哌畊_1_羰基）-1Η-吲哚-2-基卜 (4-甲磺醯基-哌哜-1-基）-甲酮 於室溫下將0·20 g(0.43 mmol)[5-(4-異丙基-哌畊-1-羰 基）-1Η·°引蜂-2_基]-(4-曱磺醯基-旅喷基）_曱酮（實例1)、 〇·20 g(1.30 mmol)3-氣苯基晒酸、0.16 g(〇.86 mmol)乙酸 銅（Π)及 0·14 mL(0.14 g，1.73 mmol)吡啶於 5 mL 氯仿中之 懸浮液攪拌4·5天。於減壓下蒸發揮發性組份，且用二氯 甲烷:甲醇（100:0至75:25 ν/ν)之梯度作為溶離劑，藉由石夕 膠急驟層析法來純化殘餘物以提供1 〇5 mg(42%)呈淺標色 泡沫之所需化合物。MS (ISP): 572.2 (M+H)+。 128647.doc -54- 200843774 實例6 基-苯基）-1Η-吲哚- 【5-(4-異丙基-哌畊-i-羰基三氣甲 2·基】-(4·甲項醜基_旅畊基）_甲_ 類似於實例5，自[5-(4_異丙基哌 7 幾基）-1Η-㈣吟 基H4-甲績醯基則」·基）·甲酮（”υ叫三氟= 基國酸合成標題化合物以提供呈渗 Ί卞色泡沫之所需產物 (68%) 〇 MS (ISP): 606·〇 (M+H)、 實例7

[1-(2-氣-吡啶-4-基）-5-(4-異丙基·哌畊 | H幾基丨哚-2- 基]-(4-曱績醯基-旅_-i-基）_甲酮 類似於實例5，自[5-(4·異丙基_哌畊】、，山甘、 取开炭基）_m-吲哚-2- 基]-(4-曱石黃醯基-㈣-1 -基）_曱酮（實例1)及2_氣〇比。定冬晒 酸合成標題化合物以提供呈淺棕色固體之所需產物 (32%)。MS (ISP): 573·3 (Μ+Η)+ 〇 實例8 [1-環丙基甲基-5-(4-異丙基-哌畊-i_羰基）1Η吲哚_2基卜 (4-甲績酿基-旅喷-1 -基）-甲嗣 類似於實例3 ’自[5-(4·異丙基-u辰ρ井_ 1 ·緩基）_ΐΗ·σ弓卜朵_2_ 基]-(4-曱石黃醯基-哌啡-1-基）-甲酮（實例丨）及環丙基甲基溴 合成標題化合物以提供呈無色泡珠之所需產物（54%)。MS (ISP): 516.2 (M+H)、 實例9 [5_(4_異丙基-旅畊-1-羰基）-1-(2,2,2·三氟-乙基）-1H[-吲哚_ 2-基]-(4-甲確酿基-旅11 井-1-基）-甲嗣 128647.doc -55- 200843774 類似於實例3，自[5-(4-異丙基-哌畊-i-羰基）-1H-吲哚-2-基]-(4-曱磺醯基-哌畊-1-基）-甲酮（實例丨）及曱磺酸2,2,2-三 氟乙酿合成標題化合物以提供呈無色泡沐之所需產物 (54%)。MS (ISP): 544.3 (M+H)+。 實例10 [1-(3-氣-苯基）-5-(4-異丙基-旅畊-1-羰基）-1Η·吲哚-2-基]-【4 -(旅咬· 1 -確醜基)-喷_ j[-基卜甲綱 類似於實例5，自[5·(4-異丙基-哌畊_卜羰基）_1Η-吲哚-2-基Μ4-(哌啶-1-磺醯基）_哌畊-ΐ_基卜甲酮（實例2)及3-氣苯 基_酸合成標題化合物以提供呈無色泡沫之所需產物 (54%)。MS (ISP): 641·5 (Μ+Η)+。 實例11 【5-(4_異丙基·哌畊I羰基）ip —三氟甲基_苯基兴吲哚_ 2-基】-[4-(哌啶磺醯基）_哌畊-1基卜甲酮 類似於實例5，自[5-(4-異丙基-哌畊_1-羰基）-1Η-吲哚-2-基Μ4-(派啶-1-磺醯基）_哌畊-丨_基卜甲酮（實例2)及3_(三氟 甲基）苯基_酸合成標題化合物以提供呈無色泡沫之所需 產物（67%)。MS (ISP)·· 675·2 (Μ+Η)+。 實例12 【1-(2-氣·ϋ比啶·4·基）-5-(4_異丙基-哌畊-1-羰基）_1Η-吲哚-2-基卜【4_(哌啶-1-磺醯基）-哌畊-1-基]-甲酮 類似於實例5，自[5-(4-異丙基-哌畊·1-羰基:ΜΗ-吲哚-2-基卜[4十辰啶磺醯基）_哌畊小基]-曱酮（實例2)及2-氯处 疋4蝴酸合成標題化合物以提供呈無色泡沫之所需產物 128647.doc •56- 200843774 (31%)。MS (ISP)·· 642·5 (M+H)+。 實例13 (4 -苯續酿基-旅喷-1-基）-【5-(4-異丙基叛基 蜂-2·基]-曱嗣 類似於實例1，自5-(4-異丙基-派畊-K幾基）崎_2_ • 甲酸鹽酸鹽（實例1，中間物b)及1 -苯續驢基_旅p井合成標題 • 化合物以提供呈淺標色泡床之所需產物（92%)。MS <ISP>. 524.2 (M+H)+。 • 實例14 {4-[5-(4_異丙基-旅命-1•幾基）-1Η·σ弓丨嗓_2-叛基卜旅呼- ΐ· 基}-旅咬-1-基-甲網 類似於實例1，自5-(4-異丙基-哌畊-1-羰基）n叫卜朵-2_ 曱酸鹽酸鹽（實例1，中間物b)及哌畊-1-基-哌啶-丨_基-甲酮 合成標題化合物以提供呈淺棕色泡沫之所需產物（95%)。 MS (ISP): 495.5 (M+H)+。 實例15 _ [5-(扣異丙基·派畊小幾基）-1Η-吲哚-2_基】-μ-(丙烷-2-磺醯 基）-旅畊-1·基】-甲酮 • 類似於實例1，自5-(4-異丙基-哌畊-1-羰基）-iH-吲哚-2- … 曱酸鹽酸鹽（實例1，中間物b)及1-(1-曱基乙基磺醯基）哌畊 (類似於W02003064413，使用異丙基磺醯氯及1_哌畊曱酸 第三丁酯製備）合成標題化合物以提供呈淺棕色固體之所 需產物（87%)。MS (ISP): 490·3 (M+H)+。 I28647.doc -57- 200843774 實例16 笨基）-5-(4-異丙基-哌畊- (4_苯績醯基-哌畊β1_基）_【1β(3•氟 1-羰基）-1Η-吲哚-2-基】-甲酮 類似於實例5,自（4·苯績醯基十井小基Η5_(4·異丙基_ 終1铺）鲁件2·基卜甲_(實例η)及3·氯苯基蝴酸 合成標題化合物以提供呈淺掠色泡珠之所需產物（47%)。 MS (ISP): 634·3 (Μ+Η)+。 實例17 (4-苯續醯基4mH1_(2_氣，咬_4_基）邻異丙基_ 哌畊_1_羰基）-111-吲哚_2_基卜甲鲷 類似於實例5，自（4-苯磺醯基_哌畊異丙基_ 哌畊_1_羰基）-1Η、|哚_2_基]_甲酮（實例13)及孓氣吡啶_4_ Μ酸合成標題化合物以提供呈淺棕色固體之所需產物 (44%)。MS (ISP): 635.3 (Μ+Η)+。 實例18 [1-(3·氣-苯基）-5-(4-異丙基-略畊-1-艘基）·1Η-吲哚-2-基】_ [4-(哌啶-1-羰基）-哌岍-1-基卜甲酮 類似於實例5，自{4-[5-(4-異丙基-旅π井-1·羰基）_1Η_σ引 0朵-2 -幾基]-略11 井-1-基卜派。定-1-基-甲酮（實例14)及3 -氯苯基 _酸合成標題化合物以提供呈淺棕色泡沫之所需產物 (49%) 〇 MS (ISP): 605.2 (Μ+Η)+。 實例19 【1-(2-氣比咬-4-基）-5-(4-異丙基-旅喷-1-叛基）-i JI·弓丨噪-2· 基]_[4-(哌啶-1-羰基）_哌畊-1-基]•甲酮 128647.doc -58 - 200843774 類似於實例5，於35°C下攪拌3·5天後，自{4·[5-(4-異丙 基-旅喷小幾基）-1Η·吟嘴-2-幾基]小基哌咬小基-甲酮（實例14)及2-氯苯基-4-蝴酸合成標題化合物以提供呈 淺棕色泡沫之所需產物（62%)。MS (ISP): 606.1 (Μ+Η)+。 實例20 【1-(3-氣-苯基）-5-(4-異丙基-哌畊d-羰基）-ΐΗ-吲哚-2-基卜 【4_(丙烧績醯基）-派喷_1_基卜甲_ 類似於實例5，於35°C下攪拌3·5天後，自[5-(4-異丙基-哌畊-1-羰基）-1Η-吲哚-2-基]-[4-(丙烷-2-磺醯基）-哌啩-1-基]-曱酮（實例15)及3-氯笨基蝴酸合成標題化合物以提供 呈無色泡沫之所需產物（65%)。MS (ISP): 600·4 (M+H)+。 實例21 【1-(2-氯-11比啶-4-基）-5-(4-異丙基_旅畊-1·幾基）_ιυ·吲哚-2- 基]-【4-(丙坑-2-確醯基）-旅喷-I基卜甲酮 類似於實例5，於35 °C下攪拌3.5天後，自[5-(4-異丙基-旅喷-1-’厌基）-1Η-σ弓卜朵-2 -基]-[4-(丙烧-2-磺酸基）-派π井- i_ 基]-甲酮（實例15)及2-氯吡啶-4-_酸合成標題化合物以提 供呈淺棕色泡沫之所需產物（41%)。MS (ISP): 601.4 (M+H)+ 0 實例22 (4-苯磺醯基_旅畊-1-基）-+異丙基-5-(4_異丙基―哌哜^羰 基）-lH-吲哚_2-基卜甲酮 將0·20 g(0.38 mmol)(4-苯磺醯基-哌畊-1-基）-[5-(4-異丙 基-哌4 -1-羰基）〜1H-吲哚-2-基]-甲酮（實例13)、0.25 128647.doc . 59 - 200843774 g(0.77 mmol)碳酸铯及甲磺酸異丙酯於4 mL乙腈中之懸浮 液於回流下加熱16 h。冷卻至室溫後，將混合物傾倒於飽 和石炭酸氫鈉水溶液中且分離各相。用乙酸乙酯萃取水相三 次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且 蒸發。用二氣甲烷：甲醇（19:1 v/v)作為溶離劑，藉由矽膠 急驟層析法來純化粗產物以提供〇·85 g(39%)呈淺棕色泡沫 之所需化合物。MS (ISP): 566·4 (M+H)+。 實例23 【1_異丙基-5_(4·異丙基-旅喷+羰基）-1Hh2基】【4 (哌 啶-1·羰基）-哌畊-1-基]-甲酮 類似於實例22，自{4-[5_(4_異丙基_哌啡羰基）_1Η、| 哚-2-羰基]-哌畊- i-基}_哌啶4_基_曱酮（實例14)合成標題 化合物以提供呈無色泡沫之所需產物（34%)。MS (ISp): 537.5 (M+H)+。 實例24 [1-異丙基-5-(4-異丙基-旅畊小羰基）1H，哚基]_【4《丙 烧項醯基）-旅畊基】_甲_ 類似於實例22 ’自[5-(4_異丙基-哌畊―丨―羰基）_1H_吲哚_ 2-基]-[4-(丙烷-2·磺醯基）_哌畊β1_基]-甲酮（實例15)合成標 題化合物以提供呈無色泡床之所需產物（56%)。MS (isp): 532.4 (M+H)+。 實例25 (4-環丙烧擬基-银味+基⑷七-異丙基旅坪小擬基）ιΗ· 吲哚-2_基]-甲酮 128647.doc -60- 200843774 類似於κ例1，自5-(4-異丙基_D底喷·卜幾基）_m“引哚_2_ 曱酸鹽酸瓜（Λ例1，中間物b)及環丙基甲酸^_。底喷酸胺鹽 酸鹽合成標題化合物以提供呈淺帛色泡沫之所需產物 (89%) ° MS (ISP)： 452.2 (M+H)+ 〇 實例26 (4-環丙叛基·旅味小基Hl-異丙基_5·㈠異丙基旅畊小 羰基）-1Η-吲哚_2·基]-甲明 類似於實例22，自（4_環丙烷羰基-哌啼-1-基）-[5-(4-異丙 基-派喷-1-¾基）-1Η’哚_2_基]_甲_ (實例25)合成標題化 合物以提供王無色泡沫之所需產物（57%)。MS (lsp): 494·3 (M+H)+。 實例27 【1-(2•氣·吡啶_4_基）-5_(4-異丙基-哌啡羰基兴1H-吲哚_2-基]-(4·環丙烷羰基-哌畊a_基）_甲酮 類似於實例5，於35°C下攪拌6.5天後，自（4_環丙烷羰 基-哌畊-1-基）-[5-(4-異丙基-哌畊羰基）_1H_吲哚_2_基]_ 甲酮（實例25)及2-氯吡啶-4-_酸合成.標題化合物以提供呈 無色泡朱之所需產物（43%)。MS (ISP): 563·5 (M+H)+。 實例28 【1-(6-氣·吡啶基(心異丙基-哌畊β1_羰基）_1H-吲哚_2_ 基卜(4-環丙烷羰基-哌畊-1ββ基> 甲嗣 類似於實例5，於35°C下攪拌ό·5天後，自（4-環丙烷羰 基-哌畊-1-基）-[5-(4_異丙基·哌畊·卜羰基）_1Η_吲哚_2_基]_ 甲酮（實例25)及2-氣吡啶_5-_酸合成標題化合物以提供呈 128647.doc -61 - 200843774 無色泡洙之所需產物（33%)。MS (ISP): 563.5 (M+H)+。 實例29 氣-苯基異丙基-哌嗜-1-羰基）-1Η-吲哚-2-基卜 (4-環丙燒幾基_派叫^1_基）·甲酮 類似於實例5，於35 °C下攪拌6.5天後，自（4-環丙烷羰 基-哌畊-1-基）-[5-(4-異丙基-哌畊-丨-羰基）-iH-吲哚-2-基]-甲酮(實例25)及3-氯苯基|朋酸合成標題化合物以提供呈無 色膠狀物之所需產物（53%)。MS (ISP): 562,5 (M+H)+。 實例30 (4_環丙烷羰基·哌畊气4_異丙基_哌畊-1羰基）_1β (3_三氟甲基-苯基）·1Η-吲哚-2-基]-甲酮 類似於實例5，於35 °C下攪拌6.5天後，自（4-環丙烷羰 基-哌啡-1-基）_[5-(4-異丙基-哌呼-1-羰基）-1Η-吲哚-2-基]-曱_ (實例25)及3-(三氟曱基）-苯基晒酸合成標題化合物以 提供呈無色膠狀物之所需產物（79%)。MS (ISP): 596·3 (Μ+Η)+ 〇 實例31 1-{4-[5-(4-異丙基-哌岍-1-羰基）-1Η-吲哚-2-羰基卜哌畊_1-基}-2-甲基-丙-1-酮 類似於實例1，自5-(4-異丙基-哌畊-1-羰基）-1Η-吲哚-2-曱酸鹽酸鹽（實例1，中間物b)及1-(2-甲基丙醯基）-哌畊合 成標題化合物以提供呈淺棕色泡沫之所需產物（91 %)。MS (ISP): 454·3 (M+H)+ 〇 128647.doc -62- 200843774 實例32 4-[5-(4-異丙基-旅_ 酸二甲基醯胺 -羰基）-1Η·吲哚_2-羰基】_哌畊小甲 類似於實例1，自5 曱酸鹽酸鹽（實例1， 成標題化合物以提供^ (ISP): 455.4 (Μ+Η)+ 〇

-(4-異丙基-哌畊q•羰基）·1Η•吲哚_2_ 中間物b)及哌啡-κ甲酸二甲基醯胺合 壬淺棕色泡沬之所需產物（59%)。MS 實例33 (4-環丙烷磺醯基-哌_ q其、f 7队1_1-丞）-15-(4-異丙基_哌畊4_羰基卜 1Η-ϋ弓丨鳴-2-基]-甲_ 類似於實例1，自5·(4_異丙基-哌羰基引哚_2· 曱酸鹽酸鹽（實例1，中間物b)及環丙基磺醯基-哌畊合成標 題化合物以提供呈淺棕色泡沫之所需產物（93%)。Ms (ISP): 488.1 (M+H)+ 〇 實例34 1-{4-【1-(2-氣比咬-4-基）-5-(4-異丙基-旅$ - i-幾基）-iH-口弓1 鳴_2·幾基]-ϋ辰唯-1-基}-2-甲基-丙-1-闕 類似於實例5，於35°C下攪拌6.5天後，自ι_{4-[5-(4-異 丙基-哌畊-1-羰基）-1Η-吲哚-2-羰基]-哌畊-1-基}_2-曱基-丙-1-酮（實例3 1)及2-氣吼咬-4-_酸合成標題化合物以提供 呈淺棕色泡沫之所需產物（43%)。MS (ISP): 565.4 (M+H)+。 實例35 i-H-丨氣-吡啶_3·基）·5-(4-異丙基-哌哜-1-羰基）-ih-吲 I28647.doc -63- 200843774 哚羰基]-哌呼-1-基卜甲基·丙-J•酮 類似於實例5，於35°C下攪拌6.5天後，自1-{4-[5-(4-異 丙基-派喷-1_羰基）_1Η·吲哚·2_羰基]_哌畊小基卜2_甲基- 丙-1-麵J (實例31)及2,氯吡啶_5_S朋酸合成標題化合物以提供 呈淺棕色泡沫之所需產物（43%)。MS (ISP): 565.4 (M+H)+。 實例36 1-{4-【1-(3-氣-苯基）-5-(4-異丙基_哌畊羰基）-1E[-吲哚_2_ 羰基】-哌畊_1-基}-2-甲基-丙-1-酮 類似於實例5，自1-{4-[5-(4·異丙基-略畊-1-羰基）_1Η-吲 蜂-2-羧基]-旅畊-^基丨^甲基_丙·酮（實例31)及3-氣苯基 酬酸合成標題化合物以提供呈淺棕色泡沫之所需產物 (47%)。MS (ISP): 564.5 (M+H)+。 實例37 [1-(2·氣-吼啶+基）_5·(4_異丙基_派畊小叛基）·1Η-0引哚| 基]_(4_環丙烷磺醯基_哌畊基兴甲酮 類似於實例5，自（4-環丙烧續酿基·略啼-1-基）_[5_(4一異 丙基-哌畊羰基）_1Η-吲哚-2_基]_甲酮（實例33)及2•氯吡 。疋-4-_酸合成標題化合物以提供呈淺棕色泡沫之所需產物 (61%)。MS (ISP): 599.4 (Μ+Η)+。 實例38 [1-(6-氣-吡啶基）_5_(4_異丙基·哌畊羰基）-1Η_吲哚 基]-(4-環丙烷磺醯基-哌畊_ 類似於實例5，自（4_環丙烷磺醯基-哌畊-異 128647.doc -64 - 200843774 丙基-哌啡-1-羰基）-1Η-吲哚-2·基]-甲酮（實例33)及2-氯吼 啶-5-酬酸合成標題化合物以提供呈淺棕色泡沫之所需產物 ， （44%)。MS (ISP): 599.4 (Μ+Η)+ 〇 . 實例39 【1-(3 -氣-苯基）-5-(4-異丙基·旅呼-1-幾基丨噪_2_基]· (4-環丙燒續醯基-旅喷-1-基甲嗣 • 類似於實例5，自（4-環丙烷磺醯基-哌畊-1-基）_[5_(4_異 丙基-哌畊-1-羰基）-1Η-吲哚_2·基]-曱酮（實例33)及3-氣苯 Φ 基晒酸合成標題化合物以提供呈淺棕色泡沫之所需產物 (41%) 〇 MS (ISP): 598.3 (Μ+Η)+。 實例40 4·[1·(2_氣-吼啶-4_基）_5-(4_異丙基_旅畊小羰基）1Η_吲哚_ 2_羰基卜哌畊甲酸二甲基醯胺 類似於實例5，自4-[5-(4-異丙基-哌畊-1-羰基）_ιη·叫丨哚 2-羰基]-派畊-1-曱酸二甲基醯胺（實例32)及2-氯吡啶_4_酉明 酸合成標題化合物以提供呈淺棕色泡沫之所需產物 _ (40%) 〇 MS (ISP): 566.4 (M+H)+ 〇 實例41 • 異丙基·5·(4-異丙基_哌畊_1β羰基）-1H•吲哚-2•羰 基]-哌啼-1-基}-2-甲基-丙-1-酮 類似於實例22，自1-{4-[5-(4-異丙基-旅畊小羰基）-1Η- 吲哚-2-羰基卜哌p井-；1-基}_2_甲基_丙_^酮（實例31)合成標題 化合物以提供呈無色泡沫之所需產物（69%)。MS (ISP): 496·2 (M+H)+ 〇 128647.doc -65- 200843774 實例42 (4-環丙烧項醯基_娘畊 】m ㉞^小基卜丨1·異丙基心(4-異丙基，呼-1-幾基）-111-弓丨嗓基】·甲酮 類似於實例22，自M戸名於廿 衣丙、元石頁酿基辰_ •基）_[5_(4 丙基則小幾基）〈 f 1基）[(4異 . 基]•甲酮（實例33)合成標題 化合物以k供呈無色 /包床之所而產物（4 MS ( 530.2 (M+H)+ 〇 ； 1 實例43 4-[5-(4·異丙基·旅畊 1·羰基）_1Η-吲哚_2_羰基卜哌畊β1_甲 酸乙酯 類似於實例1，自5^4 s石：a： / μ 異丙基·哌畊小魏基ΗΗ-吲哚-2- 曱酸鹽酸鹽（實例1，中P, % ^ 中間物b)及1 _乙氧基羰基哌啼合成標 題化合物以提供呈、;參# & 碰

火才不色固體之所需產物（72〇/0)。MS (ISP): 456.3 (M+H)+ 〇 實例44 4-[l-異丙基-5-(4-異丙基_派呼]羰基卜1H_^n2羰基】_ 哌畊_1_甲醭二甲基醯胺 類似於實例22，自4_[5兴4_異丙基―哌_ 羰基）_1H_吲 殊一24炭基]-旅4-1-甲酸二甲基醯胺（實例32)合成標題化合 物以提供呈無色泡沫之所需產物（68%)。MS (ISP): 497·2 (Μ+Η)+。 實例45 4-[1-異丙基-5-(4-異丙基·哌畊羰基卜1Η-吲哚_2_羰基卜 哌畊-1-甲酸乙酯 128647.doc -66 - 200843774 類似於實例22，自4-[5-(4-異丙基-哌畊-1-羰基）-1Η-吲 °朵_2-幾基]-哌啡-^甲酸乙酯（實例43)合成標題化合物以提 供呈無色泡沫之所需產物（53%)。MS (ISP): 498.2 (M+H)+ 〇 實例46 氣比咬_4_基）冬(4-異丙基_旅呼小幾基）吲哚 2-羰基】-哌畊-1-甲酸乙酯

類似於實例5，自4-[5-(4·異丙基-哌畊·1-羰基）-iH-吲哚-2·幾基]-派畊-1-甲酸乙酯（實例43)及2_氯吡啶酸合成 “題化合物以產生呈淡黃色泡沫之所需產物（6〇%)。MS (ISP): 567·4 (M+H)、 實例47 ‘[1-異丙基-5-(4-異丙基-[L4]二氮雜環庚烷β1_羰基广1Η-吲哚-2-羰基】-旅畊-1-甲酸乙酯 向4·[2-(4-乙氧基羰基-哌畊·；^羰基）_卜異丙基_1Η_吲哚_ 5-¾基]-[1，4]二氮雜環庚烷_ΐ -甲酸第三丁酯（195 」 mmol)於乙酸乙酯（10 mi)中之溶液中逐滴添加於乙酸乙酯 (5畐i，0.34 ml)中之5 Μ氯化氫。將混合物於室溫下攪拌 兩天。將混合物於減壓下蒸發至乾以提供呈灰白色固體之 去保護胺之HC1鹽。將固體懸浮於込2_二氯甲烷（1〇 mi)中 且添加逐滴三乙胺（〇·1 ml)，10爪匕後，接著添加丙酮（1〇 當量，0.25 ml)及三乙醯氧基硼氫化鈉（3當量，218 mg)。 將混合物於室溫下攪拌兩天。添加碳酸氫鈉且將混合物劇 烈攪拌1 he藉由矽膠管柱層析法（9:1 CHCVMe〇H溶離劑） 128647.doc -67- 200843774 純化粗混合物以提供呈白色粉末之產物（117 mg，66%) MS (m/z): 512,4 (M+H)+ 〇 • 中間物 a) 4-【2-(4-乙氣基幾基-旅呼小羰基）小異丙基_ih，哚冬 羰基】-丨I，4]二氮雜環庚烷j•甲酸第三丁_ • 向5-(4_第三丁氧基羰基_[m]二氮雜環庚m炭基） . 異丙基_1H-吲嗓-2-甲酸（144 mg)及4-乙氧基羰基哌，井〇當 量，53 mg)於乙腈（5 ml)中之混合物中添加沁羥基苯并三 • °坐（〇·2當量，9 mg)。將混合物攪拌5 min，隨後添加#_(3· 二甲胺基丙基乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽（丨丨當量，77 mg)。將混合物於室溫下攪拌兩天。於減壓下蒸發混合物 且藉由矽膠管柱層析法（19:1 EtOAc/MeOH)純化殘餘物以 提供呈灰白色粉末之產物（195 mg，89%)。Ms (m/z): 570.3 (M+H)、 b) 5-(4-第三丁氧基羰基-【14】二氮雜環庚烷羰基異丙 基-1Η-ϋ5丨噪-2 -甲酸 _ 向5-(4•第二丁氧基羰基-Π，4]二氮雜環庚烷-1-羰基）_卜 異丙基-1Η-吲哚-2-甲酸乙酯（1·60 g，3.5 mm〇1)於四氫呋 . 喃（10 m1)、曱醇GO ml)及水（2 ml)中之溶液中添加單水合 . 氯氧化鐘（2當量’ 168 mg)。將混合物於室溫下攪拌兩 天。於真空下移除溶劑且用1 Μ磷酸二氫鉀水溶液使殘餘 物反應中止，至ρΗ 5。用乙酸乙酯（2χ)萃取水相且將組合 之有機相用鹽水洗滌，經MgSCU乾燥且過濾。藉由矽膠管 柱層析法（3:1庚烷/乙酸乙酯溶離劑）純化粗產物以提供呈 128647.doc -68- 200843774 灰白色粉末之產物（644 mg，42%)。MS (m/z): 430.3 (M+H)+ 〇 c)5-(4-第三丁氧基羰基β[1，4】二氮雜環庚烷小羰基異丙 基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

於氬氣氛下向5-(4_第三丁氧基羰基414]二氮雜環庚烷_ 1-羰基）-1Η』引哚甲酸乙酯〇55 g，3·5 mm〇1)於乙腈（25 ml)中之溶液中添加碳酸鉋（2當量，2·44 g)及甲磺酸異丙酯 (2當量，1·〇3 g)。於95艺下（油浴溫度）將混合物加熱隔 仪將此&物冷卻至室溫且於減壓下蒸發。藉由石夕膠管柱 層析法（3:1庚烷/乙酸乙酯溶離劑）純化粗產物以提供呈淺 棕色油狀物之產物（1.6 g，93%)。Ms (m/z)n3 (M+H)+ 〇 d)5-(4-第二丁氧基羰基β[1，4】二氮雜環庚烷4羰基卜吲 蜂-2 -甲酸乙醋 向1Η-口引哚_2,5-二甲酸2_乙酯（3 〇8 g，13顏叫及卜高哌 井-甲馱第二丁酯〇當量，2·657 g)lDMF(5〇 Μ)中之溶液 中添加I經基苯并三唾（〇·2當量，36〇叫）。五分鐘後，添 力7V(3 一甲胺基丙基乙基·碳化二亞胺鹽酸鹽（U當 量’ 3.0: g)且將混合物於室溫下攪拌隔夜。於減壓下移除 且藉由石夕膠官柱層析法（3:1庚燒/乙酸乙醋溶離劑）純 化粗產物以提供呈淺棕色固體之產物（a g，94%)。· (m/z): 416.4 (M+H)+。 實例48 4-[1·異 丙基修異丙基_【Μ】二氮雜環庚烷小羰基)_ιη_ 128647.doc -69- 200843774 吲哚-2_羰基卜哌畊甲酸二甲基醯胺 類似於實例47，自4-[2-(4-二甲胺曱醯基·哌畊-1-羰基）_ ， 丨·異丙基-1Η_吲哚-5-羰基]-[1，4]二氮雜環庚烷-丨-甲酸第三 β 丁醋合成標題化合物。淡黃色固體。MS (m/z): 511·8 (Μ+Η)+ 〇 - 中間物 a)4-【2-(4-二甲胺甲醯基-派喑小叛基）·1-異丙基·1Η-吲哚-幾基卜【I，4]二氮雜環庚烷甲酸第三丁酯 • 類似於實例47a)，自5-(4-第三丁氧基羰基-[1，4]二氮雜 環庚烧-1-羰基）-1_異丙基-1H_吲哚-2-甲酸及哌畊甲酸二甲 基醯胺合成標題化合物。灰白色固體。MS (m/z)·· 569.4 (M+H)+ 〇 實例49 (4_甲磺醯基·哌喷_1-基）(四氫-哌喃-4-基）_丨1，4】二氮 雜環庚烧-1-羰基]-1Η-吲哚_2_基卜甲酮 類似於實例47，自4-[2-(4-曱磺醯基-哌畊-1-羰基）-1Η-吲 "朵-5-幾基]-[1，4]二氮雜環庚烷β1-甲酸第三丁酯及四氫-4Η- 略喝-4-酮合成標題化合物。黃色膠狀物。MS (m/z): 518.3 (M+H)、 中間物 a)4-【2-(4·甲磺醯基-娘味]叛基弓丨嗓-5羰基卜⑴^工 氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酿 類似於實例47a) ’自5_(4•第三丁氧基羰基-[1，4]二氮雜 環庚烧-1-幾基）-1Η_吲哚_2_甲酸及卜曱磺醯基-哌p井鹽酸鹽 128647.doc -70- 200843774 合成標題化合物。灰白色粉末。MS (m/z): 534.4 (M+H)、 b)s_(4-第三丁氧基羰基-【1，4】二氮雜環庚烷-1-羰基）·1Η·吲 蜂甲酸 類似於實例47b)，自5·(4-第三丁氧基羰基-[1，4]二氮雜 環庚燒-1 -羰基）-1Η-吲哚-2-甲酸乙酯合成標題化合物。淺 棕色膠狀物。MS (m/z): 386.4 (M-Η)-。 實例50 4·【5_(4-環丁基_[ι，4]二氮雜環庚烷小羰基）·1Η、丨嘴-2-羰 基卜哌畊-1-曱酸乙酯 類似於實例47，自4-[2-(4-乙氧基羰基-哌畊-1-羰基MH- °弓1 °朵_5-羰基]-[I，4]二氮雜環庚烷_丨-甲酸第三丁酯及環丁酮 合成標題化合物。淡黃色固體。MS (m/z): 482.4 (M+H)+ 〇 中間物 4-[2_(4_乙氧基幾基-娘唯羰基卜1Η·ν引哚冬羰基ΗΜ】 二氮雜環庚烧-1-甲酸第三丁酿 類似於實例47a) ’自5·(4_第三丁氧基羰基-[14]二氮雜 J哀庚烧-1-羰基引哚·2_曱酸及4_乙氧基羰基哌畊合成 標題化合物。灰白色固體。MS (m/z): 505·2 (M+H)+。 實例51 【5·(4_異丙基-[Μ]二氮雜環庚烷•羰基吲哚_2·基]-(4-甲績醯基-旅吩-1-基）_甲酮 類似於實例47a)，自4-[2·(4-甲磺醯基-哌畊-1-羰基）-1Η- 128647.doc -71 - 200843774 +朵_5_幾基]-[1，4]二氮雜環庚燒小甲酸第三丁酯合成標題 化合物。淡頁色固體。Ms (m/z): 476 〇 (M+H)+。 實例52 4-丨5-(4-異丙基_【1，4]二氮雜環庚烷羰基吲哚-2-羰 基]-哌啼-1-甲酸乙酯 * 類似於實例47，自4-[2-(4-乙氧基羰基-哌畊-卜羰基）-1Η- ， 吲哚-5_羰基]-[1，4]二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯合成標題 化合物。灰白色固體。MS (m/z): 470.5 (Μ+Η)+。 # 實例53 4-【5-(4-異丙基-【1，4]二氮雜環庚烷-1-羰基）-ΐΗ-吲哚-2-羰 基]-哌畊-1-甲睃二甲基醯胺 類似於實例47，自4-[2-(4-二甲胺甲醯基-哌畊-1-羰基）-1Η-吲哚·5-羰基]-[1，4]二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯合成 標題化合物。淡黃色固體。MS (m/z): 469.3 (Μ+Η)+。 中間物 a)4-[2_(4-二甲胺甲醯基·哌畊-1-羰基）-ΐΗ-吲哚-5-羰基]-_ [1，4]二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯 類似於實例47a)，自5-(4-第三丁氧基羰基-[I，4]二氮雜 • 環庚烷-1-羰基）-lH-吲哚-2-曱酸及哌啡-1-甲酸二甲基醯胺 合成標題化合物。白色固體。MS (m/z): 527.3 (M+H)+。 實例54 【1-異丙基異丙基-Π，4]二氮雜環庚烷-1-羰基）-1Η-吲 哚-2-基】-(4-甲續醢基·旅畊-1-基）_甲酮 類似於實例47，自4-[1-異丙基曱磧醯基-派_ _1_羰 128647.doc •72- 200843774 基）-1Η-吲哚-5-羰基]_Π，4]二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酿 合成標題化合物。黃色固體。MS (m/z): 518.3 (Μ+Η)+。 中間物 a)4-[l_異丙基_2-(4_甲磺醯基_哌畊-1_羰基）-:111-吲哚-5-羰 基]-丨1，4]二氮雜環庚烧-1-甲酸第三丁輯 類似於實例47a)，自5-(4-第三丁氧基羰基二氮雜 環庚烧-1-羰基）-卜異丙基-1H-吲哚甲酸及1-曱石黃醯基-旅 畊鹽酸鹽合成標題化合物。白色固體。MS (m/z): 576·4

10.0 mg 200.0 mg 23.5 mg 43.5 mg 60.0 mg 70.0 mg 12.5 mg 15.0 mg 12.5 mg 17.0 mg L5 mg 4.5 mg 120.0 mg 350.0 mg 3.5 mg 7.0 mg 0.8 mg 1.6 mg L3 mg 2.6 mg 0.8 mg 1.6 mg 0.8 mg 1,6 mg 式(I)化合物 微晶纖維素 水合乳糖 聚乙烯吡咯酮K30 羥基乙酸澱粉鈉 硬脂酸鎂 (核心重量） 薄膜包衣： 羥丙基甲基纖維素 聚乙二醇6000 滑石粉 氧化鐵(黃色） 二氧化鈦 128647.doc -73- 200843774 將活性成份過篩且與微晶纖維素混合且用聚乙烯吡咯啶 酮水溶液使混合物粒化。將粒化物與羥基乙酸澱粉鈉及硬 脂酸鎂混合且將其壓縮分別產生120 mg或350 mg之核心。 用上述薄膜包衣之水性溶液/懸浮液對核心塗漆。

實例B 含有以下成份之膠囊可以習知方式製造： 每膠囊 25.0 mg 150.0 mg 20.0 mg 5.0 mg 成份 式(I)化合物 乳糖 玉米澱粉 滑石粉 將組份過篩且混合並填充至2號尺寸之膠囊中

實例C 3.0 mg 150.0 mg 4.7 mg 以獲得7之最終pH值 添加至1.0 ml 注射溶液可具有以下組成： 式(I)化合物 明膠 苯酚 碳酸鈉 注射溶液用水

實例D 含有以下成份之軟明膠膠囊可以習知方式製造： 膠囊内含物 式(I)化合物 5.0 mg 黃蝶 8.0 mg 氫化豆油 8,0 mg 部分氫化植物油 34.0 mg 豆油 110.0 mg 128647.doc -74- 200843774 165.0 mg 75.0 mg 32.0 mg 8.0mg(乾物質) 0.4 mg 1.1 mg 膠囊内含物之重量 明膠膠囊 明膠 s 甘油85% 山梨糖醇83(Karion 83) 二氧化鈦 黃色氧化鐵

將活性成份溶解於其他成份之溫熱熔體中且將混合物填 充至適當尺寸之軟明膠膠囊中。根據常用程序處理經填充 之軟明膠膠囊。

實例E 含有以下成份之藥囊可以習知方式製造： 式(I)化合物 50.0 mg 細粉末狀乳糖 1015.0 mg 微晶纖維素(AVICELPH 102) 1400.0 mg 羧甲基纖維素鈉 14.0 mg 聚乙烯吡咯啶酮K 30 10.0 mg 硬脂酸鎂 10.0 mg 調味添加劑 1 · 0 mg 將活性成份與乳糖、微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉混合 且用聚乙烯吡咯啶酮於水中之混合物將其粒化。將粒化物 與硬脂酸鎂及調味添加劑混合且填充至藥囊中。 I28647.doc -75-

Claims (1)

1. 200843774 十、申請專利範圍： 1· 一種如下通式之化合物： Ο

   其中： g A 為 c(〇)或 S(0)2 ; R1係選自由下列各基組成之群： 低碳烷基、低碳烷氧基， 環烷基、低碳環烷基烷基， 低碳函烧基， 苯基，其未經取代或經一至三個獨立地選自低碳 烷基、低碳烷氧基、鹵素、低碳_烷基及氰基之 基團取代，及 籲 -nr4r5，其中R4及R5互相獨立地選自低碳烷基、 壤烧基、低碳環烷基烷基、低碳函烷基及低碳苯 . 基烷基，或其中化4與R5連同其所連接之氮原子一 起形成視情況含有另一選自氮、氧或硫之雜原子 之5員或6員雜環； ， R2係選自由下列各基組成之群：氫， 低碳烷基、環烷基、低碳環烷基烷基， 低碳沒基院基、低碳燒氧基烧基， 128647.doc 低碳齒烷基、低碳氰基烷基， 低碳烧基續酿基’ 低碳烷醯基， 苯基磺醯基，其中該苯環可未經取代或經一至三 個獨立地選自低碳烧基、鹵素、低;δ炭烧氧基、低 碳鹵烧氧基及低碳每基烧基之基團取代， 苯基，其未經取代或經一至三個獨立地選自低碳 烧基、鹵素、氰基、嗎琳基、低碳烧氧基、低碳 烷氧基羰基、低碳_烷基、低碳鹵烷氧基、低碳 羥基烷基、低碳烷基磺醯基及低碳烷基磺醯胺基 之基團取代， 苯并間二氧雜戊烯基， 低碳苯基烷基，其中該苯環可未經取代或經一至 三個獨立地選自低碳烷基、鹵素、氰基、嗎啉 基、低碳烷氧基、低碳烷氧基羰基、低碳鹵烷 基、低碳ii烷氧基、低碳羥基烷基、低碳烷基磺 醯基及低碳烷基磺醯胺基之基團取代，及 雜芳基，其未經取代或經一或兩個獨立地選自低 碳烷基、低碳烷氧基、氰基、嗎啉基及鹵素之基 團取代； 係選自由氫、i素及甲基組成之群； 為選自下列各基之基團： 200843774

   其中： R係選自由低碳烷基、環烷基、低碳環烷基烷基及 含氧雜環組成之群； R為氫；或“與117一起為-(CH2)m-，其中m為3或4，

   且互相鍵結以連同其所連接之碳或氮原子一起形 成環； n為1或2 ; Ρ為1或2 ; r8為氫或低碳雜環基烷基； R9及R1G互相獨立地為氫或_NRllRl2 ; R及R12互相獨立地為低碳烷基或連同其所連接之 氣原子一起形成視情況含有另一選自氮、氧或硫 之雜原子之5員或6員飽和雜環； 及其醫藥學上可接受之鹽。 2·如明求項1之式1化合物，其中A為S(0)2。 3·如明求項1之式1化合物，其中A為C(O)。 4·如明求項1至3中任一項之式j化合物，其中係選自由下 列各基組成之群： 低碳烷基、低碳烷氧基， 環烷基， I28647.doc 200843774 苯基，其未經取代或經一至三個獨立地選自低碳烷 基、低碳烷氧基、_素、低碳鹵烷基及氰基之基團取 . 代，及 • R，其中r4及R5互相獨立地選自低碳烷基、環烷 基、低碳環烷基烷基、低碳函烷基及低碳苯基烷基，或 ， 其中化4與r5連同其所連接之氮原子一起形成視情況含有 . 另一選自氮、氧或硫之雜原子之5員或6員雜環。 5·如請求項1至3中任一項之式j化合物，其中Rl係選自由低 φ 碳烧基、環烷基及苯基組成之群。 6.如請求項1至3中任一項之式j化合物，其中Ri為低碳烷基 或環烷基。 7·如清求項1至3中任一項之式I化合物，其中Ri為_NR4R5， 其中R4及R5互相獨立地為低碳烷基，或其中^^與尺5連同 其所連接之氮原子一起形成哌啶環。 8.如請求項1或3中任一項之式I化合物，其中Rl為低碳烷氧 基。 _ 9.如請求項1至3中任一項之式I化合物，其中R2係選自由下 列各基組成之群：氫， _ 低碳烷基、環烷基、低碳環烷基烷基， 低碳i烷基， 苯基，其未經取代或經一至三個獨立地選自低碳烧 基、鹵素、氰基、嗎琳基、低碳烧氧基、低碳院氧基罗炭 基、低碳鹵烷基、低碳i烧氧基、低碳羥基烷基、低碳 烷基磺醯基及低碳烷基磺醯胺基之基團取代，及 128647.doc 200843774 吡啶基，其未經取代或經一或兩個獨立地選自低碳烷 基、低％烧氧基、氰基、嗎琳基及鹵素之基團取代。 10·如請求項1至3中任一項之式J化合物，其中R2為氫。 11 ·如請求項1至3中任一項之式j化合物，其中R2為低碳烷 基。 12.如請求項1至3中任一項之式j化合物，其中R2為苯基，其 未經取代或經一至三個獨立地選自低碳烷基、幽素及低 碳鹵烧基之基團取代。 13 ·如請求項1至3中任一項之式j化合物，其中r2為吼π定基， 其未經取代或經一或兩個獨立地選自低碳烷基及鹵素之 基團取代。 14·如請求項1至3中任一項之式I化合物，其中R3為氫。 15.如請求項1至3中任一項之式I化合物，其中g為如下基 團：

   G1 其中R6係選自由低碳烷基、環烷基、低碳環烷基烷基 及含氧雜環組成之群，R7為氫，且η為1或2。 1 6·如請求項1至3中任一項之式I化合物，其中R6為低石炭烷 基、環烧基或四氫派喃基。 17_如請求項1至3中任一項之式1化合物，其中116為異丙基。 18.如請求項1至3中任一項之式I化合物，其中η為1。 128647.doc 200843774 19·如請求項1至3中任一項之式ϊ化合物，其中η為2。 20·如請求項1至3中任一項之式！化合物，其中〇為如下基 團： R8

   G2 其中Ρ為1或2 ; R為氫或低碳雜環基烷基； R9及R1G互相獨立地為氫或-NR11R12;且RljRl2互相 獨立地為低碳烷基或連同其所連接之氮原子一起 形成視情況含有另一選自氮、氧或硫之雜原子之5 員或6員飽和雜環。 21.如請求項1之式1化合物，其係選自由下列各物組成之 群： (氯比定4-基）-5-(4•異丙基-旅畊-卜羰基） 木2基μ(4-甲石頁醯基-味畊·1_基）_甲_、 [(3氯·苯基）-5-(4-異丙基_哌畊]•羰基引哚_2_ 基]^(哌啶磺醯基哌嗜-1-基]-甲_、 ⑷笨磺醯基♦井小基）-[Η3|笨基叫心異丙基_ 哌畊-1-羰基）-1Η-吲哚_2_基]_甲酮、 [1你氯基）丄(4-異丙基♦井-W炭基ΗΗ-。引 口朵I基Η4·(派咬|幾基卜辰啡小基"嗣、 [1異丙基-5-(4-異丙基-[U]二氮雜環庚烧小幾基）_ 128647.doc 200843774 1H_,嗓-2-幾基]-派呼小甲酸乙酯、 [1-異丙基-5-(4-異丙基吖M]二氮雜環庚烷羰基）_ 1H-吲η木-2-基]-(4-甲石黃酸基_派p井_1_基）_甲酮， 及其醫藥學上可接受之鹽。 22. —種製造如請求項丨至以中任一項之化合物之方法，該 方法包含： 勾在偶合劑存在下在鹼性條件下使式^化合物， 〇

   其中G及R3如請求項！中所定義且R2為氫，與式⑴之胺 反應， R1 III Η—N N—A〆 w A 其中A及R如請求項1φ张a * 所疋義，以獲得式ΙΑ化合物， 〇

   A-R1 且 其中A、R、R及〇如含杳本 、 明來項1中所定義且R2為氫 視情況轉換為式IB化合物， 128647.doc 200843774 ο 其中R2為除虱外之如之前本文所定義的基團，且需要 時將所獲得之化合物轉化為醫藥學上可接受之酸加成 鹽； 或者，

   b)在偶合劑存在下在鹼性條件下使式以化合物，

   其中A、R1及R3如請求項}中所定義且r2為氫，與式VA 或VB之胺反應，

   其中R7至R

   VB 項1中所定義，以獲得式1A 化合物， 128647.doc 200843774 ο

   ΙΑ A-R1 1中所定義且R2為氫，且 其中A、R1、R3及G如請求 視情況轉換為式IB化合物，

   〇

   其中R2為除氫外之如之前本文所定義的基丨 時將所獲得之化合物轉化為醫藥學上可接^ 鹽0 ，且需要 之酸加成 23·如請求項1至3中任一項之化合物 之方法製造。

   其係藉由如請求項22 24. —種醫藥組合物， 合物以及醫藥學上 25·如請求項24之醫藥 H3受體調節相關之 其包含如請求項1至21中任一項之化 可接受之載劑及/或佐劑。 、、且口物，其係用於治療及/或預防與 疾病。 一項之化合物 26·如清求項1至3中任 質。 其係用作治療活性物 27·如請求項1至3中任 防與H3受體調節相 一項之化合物，其係用作治療及/或預 關之疾病的治療活性物質。 128647.doc 200843774 28. 一種如請求項i至 於製備治療及/或 劑。 21中任一項之化合物的用途，其係用 預防與H3受體調節相關之疾病之藥 如°月求項28之用途，其係用於治療及/或預防肥胖。 3〇.—種如請求項1至21中任 用於製備治療或預防患者之肥胖之藥劑，該患者亦接受 用選自由脂肪酶抑制劑、食慾抑制劑、選擇性血清素再 攝取抑制劑及刺激身體脂肪代謝之藥劑組成之群的化合 物之治療。 31· —種如請求項1至21中任一項之式j化合物的用途，其係 用於製備治療或預防患者之Π型糖尿病之藥劑’該患者 亦接受用抗糖尿病藥劑之治療。 32· 一種如請求項1至21中任一項之式I化合物的躅途其係 用於製造治療或預防患者之血脂異常之藥劑’該w者亦 接受用降脂劑之治療。 128647.doc 200843774 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   128647.doc