TW200843732A - Levodopa dimethyl-substituted diester prodrugs, compositions, and methods of use - Google Patents

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200843732 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本申請案主張在2006年12月21日提出申請之美國臨時 申請序號60/876，144及在2007年9月7日提出申請之美國臨 時申請序號60/967,773於35 U.S.C.§119(e)下之利益，將每 一者完整倂入本文以供參考。 本發明揭示左旋多巴二甲取代二酯前藥及含有左旋多 巴二甲取代二酯前藥之醫藥組成物，其有用於治療疾病， 如巴金森氏症。 【先前技術】 巴金森氏症爲失能的漸進性疾病，每1,000人有1人受 影響，並常發生在年齡超過5 0歲以上的人。由於黑質體退 化所引起的黑質紋狀體路徑瓦解的結果，使患有巴金森氏 症的病患在腦中具有不足的神經傳導體多巴胺。左旋多巴 (L-多巴或L-3,4-二羥苯基丙胺酸），一種多巴胺的中間前 驅體，爲治療該疾病最常見的處方藥物。 在口服投予之後，左旋多巴快速地經由存在於上小腸 中的胺基酸運載子吸收。由於該運載子系統的窄分布，故 可用於左旋多巴吸收的窗口有限，而且吸收程度可依據藥 物通過上胃腸道的速度而定。 左旋多巴的腸代謝爲藥物的第一路徑耗損的主要來源 。在病患中口服投予之後，約3 5 %所投予之左旋多巴劑量 達到全身循環，成爲完整的左旋多巴（Sasahara，[ Phar*m. 200843732

Sci 1 9 90，69，261)。一經吸收時，左旋多巴藉由在末梢組 織（例如，腸及肝）中的L-芳香族胺基酸去羧酸酶（AADC) 酵素快速地代謝成多巴胺。就該理由而言，左旋多巴通常 與去殘酸酶酵素抑制劑，如卡比多巴（c a r b i d 〇 p a)或卞絲拉 肼（benserazide)共同投予。當與卡比多巴投予時，完整的 左旋多巴之血漿濃度增加，而因此更多的左旋多巴變成有 效運載至中樞神經系統中，在此轉化成多巴胺。卡比多巴 及卞絲拉肼不會跨越血-腦障壁至重大程度，而因此不會 抑制左旋多巴在腦中成爲多巴胺的必要轉化。 曾提出左旋多巴前藥於改進左旋多巴藥物動力學的用 途。許多該等前藥爲左旋多巴的簡單酯類（參見例如 (：114以之美國專利第5,0 1 7,607號及第4,826,875號；1^?1& 之美國專利第4,8 73,263號、第4,771，073號及第4,663,349 號；8(^〇1«等人之美國專利第4,3 1 1,706號；：^〇1^11丨及^1^§& 之曰本專利第 JP58024547號；Juncos等人之 Neurology 1 987，37，1242 ；及 Cooper 等人之 J. Pharm. Pharmacol. 1 987, 39，627-635)。曾描述左旋多巴甲酯（Levomet®，CHF 1301)之 口服調配物（Chiesi Pharmaceuticals)。在與卡比多巴共同投 予時，左旋多巴乙酯（TV- 1 203)在臨床硏究下作爲巴金森 氏症的可能療法（Mi lman等人之美國專利第5,607,969號） 。也曾描述在羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素與羧基乙 烯基聚合物之混合物中的左旋多巴乙酯之持續性釋放纖維 素調配物（Cohen等人之美國專利第5,840,7 5 6號）。然而， 該調配物口服投予以卡比多巴預治療之健康成人會造成僅 -6 - 200843732 2小時之血漿左旋多巴最終半衰期，其係與Sinemet® CR 相比。 曾描述左旋多巴之三甲基乙醯酯（NB-3 55)(TSuchiya及 Hayashi之歐洲專利第0 3 09 827號）。在口服投予NB-355 之後，未觀察到快速的血漿濃度增加或左旋多巴的消除’ 並使循環左旋多巴的期間延長，雖然左旋多巴的血漿濃度 是低的。也曾描述使用左旋多巴的酯前藥增強藥物之直腸 吸收的可能性（Repta之美國專利第4,663,349號、第 4,771，073號及第4,873,263號）。尤其地，左旋多巴的簡單 烷酯之吸收已顯示出在直腸吸收之後大於在口服給藥之後 (Fix 等人之 Pharm. Res. 1 989，6，501-5 ;及 Fix 等人之 Pharm. Res. 1 990，4，3 84-7)。該效果歸因於降低在與小腸 相比的大腸中的大量酯酶。因此，選擇性輸送在持續性釋 放調配物中的左旋多巴前藥予大腸可預期會提供更大的口 服生物利用率及延長全身曝露於藥物。 曾描述含有左旋多巴前藥之乙醇酸酯系列（Wermuth 之美國專利第4,1 3 4,99 1號）。也曾描述用於促進左旋多巴 進入細胞及組織中的左旋多巴之脂質共軛物（Yatvin之美 國專利第5,827,8 1 9號）。左旋多巴的甘油衍生物由Dumont 之國際申請發表案第WO 8 6/04 5 7 9號所描述。意欲提供持 續性臨床有效之左旋多巴血漿濃度的兒茶酚保護之左旋多 巴衍生物被揭示在Tsuchiya等人之美國專利第4,966,9 1 5 號中。 因此，可於整個胃腸道內（包括結腸）有效吸收及減低 200843732 左旋多巴的第一路徑代謝的左旋多巴前藥之發展非常令人 希望。 人類胃腸道包括小腸及大腸。人類小腸爲介於胃與大 腸之間約2 0呎長度之曲小管。小腸被分成十二指腸、空腸 及迴腸。大腸具有約5呎長度且從迴腸蔓延至肛門。大腸 被分成盲腸、結腸及直腸。結腸被分成四部分，包括升結 腸、橫結腸、降結腸及乙狀結腸。通常，口服攝取之化合 物駐留在胃中約1至6小時，在小腸中約2至7小時及在結腸 中約8至1 8小時。因此，持續性釋放化合物的最長期間發 生在化合物通過結腸時。 已知某些活性運載子蛋白被表現在整個胃腸道內。活 性運載子係指薄膜結合蛋白，其辨識基質，並藉由載體介 導之運載或受體介導之運載而影響基質進入細胞內或從細 胞排出。活性運載包括分子跨越細胞膜的移動，其直接或 間接地依據能量介導之方法而定，如例藉由以ATP水解 驅動之方法，或藉由離子梯度，其係藉由與特殊的運載子 蛋白經由調節之溶質通道而交互作用所介導之加速擴散而 發生。溶質介導之運載子的實例包括有機陽離子運載子， 如OCTN1及OCTN2，其被表現在人類結腸襯裡的上皮細 胞中及小腸中。 更於最近，經設計於小腸及大腸二者中吸收的左旋多巴前 藥被敘述在Xiang等人之美國申請發表案第2005/0282891號及 第2006/0020028號中，將每一者完整倂入本文以供參考。 該等左旋多巴前藥可達成左旋多巴的生物利用率，其比以 -8- 200843732 等莫耳爲基準計經結腸內投予時之左旋多巴的生物利用率 多至少兩倍。該等前藥之一的甲磺酸鹽，（2 S )-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（2 R)-2-苯基羰氧基丙酯甲磺酸鹽及其 結晶型式被敘述在 Xiang等人之美國申請發表案第 2007/02253 66號中。Xiang等人所述之前藥可有效地倂入 含有滲透輸送裝置之持續性釋放調配物中，在一經口服投 予病患時，其提供持續性全身曝露於左旋多巴。 因此，對展現物化性質之左旋多巴前藥及其結晶型式 的存在有需要，其可方便地用於醫藥處理及醫藥組成物中 ，並在身體狀態下也不夠穩定，以提供治療有效之左旋多 巴血漿濃度，特別在左旋多巴前藥經口服投予時。 【發明內容】 在第一個觀點中，本發明提供具有式（I)之化合物：

(I) 其立體異構物，任何上述者之醫藥上可接受之鹽類， 或任何上述者之醫藥上可接受之溶劑化物，其中： -9 - 200843732 R係選自C i _ 8院基、經取代之C ! _ 8院基、C 1 _ 8院氧基 、經取代之Cy烷氧基、c3_7環烷基、經取代之c3_7環烷基 、C3_7環烷氧基、經取代之c3_7環烷氧基、苯基及經取代之 苯基； 其中每一個取代基係獨立選自鹵素、-OH、-COOH 、-CN、-CF3、=〇、-N02、烷氧基、Cb3烷基及-NR22 ’其中每一個R2係獨立選自氫及Cl 3烷基。 在第二個觀點中，本發明提供醫藥組成物，其包含至 少一種醫藥上可接受之媒劑及用於治療病患中的疾病之治 療有效里之至少一*種式（I)化合物。 在第三個觀點中，本發明提供用於治療病患中的疾病 之方法’其包含將含有至少一種式（1)化合物之醫藥組成 物投予需要該等治療之病患 詳細說明 定義 不在兩個字母或符號之間的破折號（'、-〃）被用於表 示取代基之連接點。例如，-C〇NH2經由碳原子連接。 以其本身或爲另一取代基的一部分之、、烷基〃係指藉 由從母體烷烴、烯烴或炔烴的單一碳原子移除一個氫原子 所衍生之飽和或不飽和、支鏈或直鏈單價烴基。烷基的實 例包括（但不限於此）甲基；乙基，如乙烷基、乙烯基及乙 炔基；丙基，如丙烷-1 -基、丙烷-2 -基、丙-1 -烯-1 -基、 丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基（烯丙基）、丙_；1_炔_卜基、丙_ -10- 200843732 2-炔-1-基等；丁基，如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2 烷-1-基、2 -甲基丙烷-2-基、丁 -1-烯-1-基、丁 -1-、2 -甲基丙-1-嫌-1-基、丁 - 2-稀-1-基、丁 - 2-儲- 2-1，3-一嫌-1-基、丁-1，3-二儲-2-基、丁-1-快-1-基 炔-3 -基、丁 - 3 -炔-1 -基等；及類似物。 >烷基〃術語尤其意指包括具有任何飽和程度 基團，即具有唯一的碳-碳單鍵之基團，具有一或 碳雙鍵之基團，具有一或多個碳-碳參鍵之基團， 碳-碳單鍵、雙鍵及參鍵的混合物之基團。在意指 飽和値時，則使用 ''烷基〃、、'烯基〃及、'炔基〃柿 某些具體實施例中，烷基可具有從1至20個碳原子 些具體實施例中，從1至10個碳原子，而在某些具 例中，從1至8個、從1至5個或從1至3個碳原子。 以其本身或爲另一取代基的一部分之、、院氧基 基OR31，其中R31係選自烷基、環烷基、環烷基院 基及芳烷基’其可被取代，如本文所定義。在一些 施例中，烷氧基具有從1至8個碳原子，從1至5個碳 或從1至3個碳原子。院基氧的實例包括（但不限於 基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環己氧基及類似物 以其本身或爲另一取代基的一部分之、、芳基 由從母體芳香族環系統的單一碳原子移除一個氫原 生之單價方香族烴基。芳基包含5 -及6 -員碳環芳香 例如苯；雙環狀環系統，其中至少一個環爲碳環及 ，例如萘、二氫茚及四氫萘；及三環狀環系統，其 •甲基丙 烯-2-基 基、丁_ 、丁 -1 - 或値之 多個碳-及具有 特殊的 ί語。在 ，在某 體實施 係指 :基、芳 :具體實 :原子， 此）甲氧 〇 係指藉 子所衍 族環， 芳香族 中至少 -11 - 200843732 一個環爲碳環及芳香族，例如莽。芳基包含具有至少一個 環方香族環與至少一個碳環芳香族環、環院基環或雜環 火兀基桐合的多環系統。例如，芳基包括與含有一或多個 選自Ν、Ο及S之雜原子的5-至7-員雜環烷基環稠合之5_ 及6-員碳環芳香族環。用於該等稠合之雙環狀環系統（其 中環中僅一者爲碳環芳香族）的連接點可在碳環芳香族環 或雜環烷基環上。芳基的實例包括（但不限於此）從苊伸蒽 、苊萘、厄伸菲、意、葜、苯、窟、蔻、苯並苊、茜、六 環素、己吩（hexaphene)、並環己二烯（hexalene)、不對稱 苯並二茚、對稱苯並二茚、二氫茚、茚、萘、八環素、辛 吩（octaphene)、並環辛二烯（octalene)、卵苯、戊-2,4-二 稀、五環素、並環戊二烯（pentalene)、戊吩（pentaphene)、菲 、脃（phenalene)、菲、茜、七曜烯（pleUdene)、芘、吡蒽 、茹必烯（rubicene)、聯三伸苯、聯三伸萘及類似物。在 某些具體實施例中，芳基可具有從5至20個碳原子，而在 某些具體實施例中，從5至12個碳原子。然而，芳基不包 含以本文單獨定義之雜芳基或以任何方式與該雜芳基重疊 。因此，其中一或多個碳環芳香族環與雜環烷基芳香族環 稠合的多環系統爲雜芳基，不爲芳基，如本文所定義。在 某些具體實施例中，芳基爲苯基。 '' AUC 〃爲在代表在化合物投予病患之後，在化合物 或其代謝物於病患之生物流體中的濃度與時間函數之圖形 下的面積。在某些具體實施例中，化合物可爲前藥及代謝 物可爲藥物。生物流體的實例包括血液及血漿。AUC可 -12- 200843732 藉由使用如液相層析法-串聯式質譜法（lc/ms/ms)在不同 的時間間隔下測量化合物或其代謝物在生物流體，如血漿 或血液中的濃度及計算在血漿濃度對時間曲線下的面積來 決定。適合於從藥物濃度對時間曲線來計算AUC的方法 爲本技藝中所熟知。與本的揭示內容切題之左旋多巴的 AUC可藉由在口服投予含有式（I)化合物或其結晶型式之 劑型之後，在病患血漿或血液中的左旋多巴濃度來決定。 ''生物利用率〃係指在藥物或其前藥投予病患之後， 達成病患的全身循環，並可藉由評估例如藥物之血漿或血 液濃度對時間分布來決定之藥物量。有用於使血漿或血液 濃度對時間曲線特徵化之參數包括在曲線下的面積（AUC) 、時間對最大濃度（Tmax)及最大藥物濃度（Cmax)，其中 Cmax爲藥物或其前藥劑量投予病患之後，在病患血漿或血 液中的藥物最大濃度，而Tmax爲藥物或其前藥劑量投予 病患之後，相對於病患血漿或血液中的藥物最大濃度之時 間。 ''化合物〃係指以本文所揭示之結構式（I)所包含之 化合物，並包括在其結構於本文揭示的該等化合式之內的 任何特殊化合物。化合物係以彼之化學結構及/或化學名 稱鑑證。當化學結構與化合物名稱矛盾時，則化學結構爲 化合物鑑證的決定因子。 本文所述之化合物可包括一或多個對掌性中心及/或 雙鍵，因此可以立體異構物存在，如雙鍵異構物（即幾何 異構物）、鏡像異構物或非鏡像異構物。因此，在所述之 -13- 200843732 全部或部份申請書範圍內具有相對組態的任何化學結構包 含所述之化合物所有可能的鏡像異構物及立體異構物’包 括立體異構性純型式（例如’幾何性純型式、鏡像異構性 純型式或非鏡像異構性純型式）及鏡像異構性與立體異構 性混合物。鏡像異構性及立體異構性混合物可使用熟諳之 技術人員熟知的分離技術或對掌性分析技術解析成彼之組 份鏡像異構物或立體異構物。 式（I)化合物包括（但不限於此）式（I)化合物之光學異構 物、其外消旋物及其其他的組合物。在該等具體實施例中 ，單一鏡像異構物或非鏡像異構物，即光學活性型式可藉 由不對稱性合成作用或外消旋物之解析作用而獲得。外消 旋物之解析作用可藉由例如慣例的方法（如結晶作用）在解 析劑的存在下，或使用例如對掌性高壓液相層析法 (Η P L C )管柱的層析法而完成。另外，式（I)化合物包括具 有雙鍵之化合物的Ζ-及Ε-型式（例如，順-及反-型式）。在 其中式（I)化合物可以各種互變異構性型式存在的具體實 施例中，本發明的化合物包括化合物的所有互變異構性型 式。 式（I)化合物也可以許多互變異構性型式，包括烯醇 型式、酮型式及其混合物存在。因此，本文所述之化學結 構包含所述之化合物所有可能的互變異構性型式。式（I) 化合物也包括以同位素標記之化合物，其中一或多個原子 具有與照慣例自然發現的原子量不同的原子量。可倂入本 文所揭示之化合物中的同位素的實例包括（但不限於此）2 Η -14- 200843732 、3h、He、13C、14C、15N、18〇、17〇 等。化合物可以非 溶劑化型式與溶劑化型式存在，包括水合型式及N-氧化 物。通常，化合物可水合、溶劑化或爲N-氧化物。某些 化合物可以單或多結晶或非晶形型式存在。通常，所有的 物理型式就本文所涵蓋的用途而言是相同的，並意指在本 發明的範圍內。 再者，當說明化合物的部分結構時，星號（* )表示部 分結構與分子的其餘部分的連接點。 以其本身或爲另一取代基的一部分之 ''環烷基〃係指 部分飽和或不飽和環狀烷基。在意指特殊的飽和値時，則 使用 ''環烷基〃或 ''環烯基〃命名。環烷基的實例包括（ 但不限於此）從環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷及類似 物所衍生之基團。在某些具體實施例中，環烷基爲C3_15 環烷基，而在某些具體實施例中，環烷基爲C5_12環烷基 或C3-7環烷基。在某些具體實施例中，環烷基爲環己基。 以其本身或爲另一取代基的一部分之〜環烷氧基〃係 指部分飽和或不飽和環狀烷氧基。環烷氧基的實例包括（ 但不限於此）從環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧 基及類似物所衍生之基團。在某些具體實施例中，環烷氧 基爲C3_1S環院氧基，而在某些具體實施例中，環院氧基 爲C5^2環烷氧基或Cs_7環烷氧基。在某些具體實施例中 ，環烷氧基爲環己氧基。 '、二甲取代〃係指兩個甲基獨立與介於式（I)化合物 的兩個羧酸酯基團之間的碳原子鍵結 -15- 200843732 '、疾病〃係指疾病、病症、症狀、徵狀或適應症。 、、非鏡像異構性純度〃係指化合物的一種非鏡像異構 物相對於在含有一種以上的化合物非鏡像異構物之組成物 中的化合物所有的其他非鏡像異構物之百分比。例如’當 在組成物中約9 7 %之式（I)化合物爲（1 S，2 S)-立體異構物及 在組成物中約3 %之式（I)化合物包含一或多種其他的立體 異構物時，則組成物具有式（I)化合物的97%之（1S，2S)-立 體異構物的非鏡像異構性純度。在某些具體實施例中’非 鏡像異構性純度爲例如大於或至少90%，至少約9 1 % ’至 少約92%，至少約93%，至少約94%，至少約95%，至少約 9 6 %，至少約9 7 %，至少約9 8 %或至少約9 9 %。 〜鹵素〃係指氟基、氯基、溴基或碘基。 ''母體芳香族環系統〃係指具有共軛之7Γ (pi)電子系 統的不飽和環狀或多環狀環系統。在〜母體芳香族環系統 〃之定義內所包括的是其中一或多個環爲芳香族及一或多 個環爲飽和或不飽和之稠合環系統，如例莽、二氫茚、茚 、葩等。母體芳香族環系統的實例包括（但不限於此）苊伸 蒽、苊萘、苊伸菲、蒽、奠、苯、窟、蔻、苯並苊、莽、 六環素、己吩、並環己二烯、不對稱苯並二茚、對稱苯並 一印、一氣印、印、奈、八環素、辛吩、並環辛二嫌、卵 本、戊·2,4 -一烯、五環素、並環戊二丨希（pentalene)、戊吩 、茈、葩、菲、匠、七曜烯、芘、吡蒽、茹必烯、聯三伸 苯、聯三伸萘及類似物。 巴金森氏症〃爲臨床症候群，其包含動作遲緩（移 -16- 200843732 動緩慢且虛弱）、肌肉僵硬、靜止性顫抖（其經常在自發性 移動期間減輕）及姿勢平衡受損，導致步伐障礙及跌倒。 其他徵狀包括步伐及姿勢障礙，如小碎步、手臂不會擺動 、 ''完全〃轉動、駝背向前的反射姿勢、急促步行、步伐 戰抖及肌張力異常；睡眠及呑嚥障礙，如音調呆板、越講 越快、流口水、在表現性及接受性語言二者中的說話/語 言障礙之非動作原因及無法吞嚥；與疲勞、面具臉、字愈 寫愈小、受損的細動作靈活度與協調度、受損的粗動作協 調度及移動虛弱。與巴金森氏症有關聯的非動作情緒障礙 包括情緒障礙，如抑鬱症；認知障礙，如緩慢的反應時間 、執行功能失效、癡呆症、記憶損失及醫藥效果；睡眠障 礙，如白天嗜睡症、失眠症及REM睡眠障礙；感覺障礙 ，如受損的視知覺、頭昏眼花與昏暈、受損的肢體感、減 低或損失嗅覺及疼痛；及自體免疫性障礙，如油性皮膚與 脂溢性皮膚炎、尿失禁、胃動力障礙與胃蠕動障礙、變更 之性功能及重量減輕。 統一巴金森氏症分級計量表（The Unified Parkinson’s disease Rating scale)爲用於診斷巴金森氏症的主要臨床工 具（參見例如 Gelb 等人之 Arch Neurol 1999，56(1)，33-9; 及 Goetz 之 Mov Disord 2003，18(7)，73 8 _50)。 ''醫藥上可接受之鹽〃係指具有本發明化合物所欲之 藥理活性之化合物鹽。該鹽類包括：（1)酸性加成鹽類， 其係由無機酸，如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及 類似物所形成，或由有機酸，如乙酸、丙酸、己酸、環戊 -17- 200843732 烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸 酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸 羥基苯甲醯基）苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺 烷磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺 氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-環[2.2.2]-辛-2_烯-1_羧酸、葡萄庚酸、3-苯基丙酸 基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、 、羥基萘酸、水楊酸、硬脂酸、黏酸及類似物所形 (2)當存在於母體化合物中的酸性質子被金屬離子 鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子置換時，所形 類；或與有機鹼，如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺 基葡萄胺及類似物之配位體。 ''病患"包括哺乳類，如例人類。 ''醫藥組成物〃係指含有至少一種由本發明所 化合物及至少一種可與化合物投予病患之醫藥上可 媒劑。 ''醫藥上可接受〃係指由聯邦或州政府之管理 准或可核准的，在美國藥典中所陳列或在其他一般 藥典中所陳列於哺乳類（包括人類）中使用。 ''醫藥上可接受之媒劑〃係指醫藥上可接受之 、醫藥上可接受之佐劑、醫藥上可接受之賦形劑、 可接受之載體或任何上述之組合物，其可與本發明 物投予病患’並在足以提供治療有效量之化合物的 予時不破壞其藥理活性且不具有毒性。 、蘋果 、3-(4- 酸、乙 酸、4- 甲基雙 、三甲 麩胺酸 成；及 ，例如 成的鹽 、N_甲 提供的 接受之 機構核 認定之 稀釋劑 醫藥上 的化合 劑量投 18- 200843732 ''前藥〃係指需要在體內轉變以釋放活性藥物之藥物 分子的衍生物。雖然沒必要，但是前藥時常爲藥理惰性， 直到轉化成母體藥物爲止。例如，式（I)化合物爲藥物、 左旋多巴或式（I)化合物之活性代謝物的前藥，其展現治 療效力。 ''親成分（promoiety)〃係指與藥物，典型地與藥物的 官能基經由在指定的使用條件下可裂解之鍵（類）鍵結之基 團。在藥物與親成分之間的鍵（類）可藉由酵素或非酵素方 式裂解。在使用條件下，例如，在投予病患之後，可將在 藥物與親成分之間的鍵（類）裂解，以釋放母體藥物。親成 分的裂解可自發地進行，如經由水解反應，或可以另一劑 來催化或誘發，如以酵素、以光、以酸或改變暴露於身體 或環境參數，如改變溫度、pH等。該劑可內源於使用條 件，如在投予前藥之全身循環中存在的酵素或胃的酸性條 件，或該劑可以外源供應。 ''保護基〃係指原子群，在與分子中的反應性官能基 連接時，該原子群遮蔽、減低或避免官能基的反應性。保 護基的實例可在例如Wuts及Greene之”Protective Groups in Organic Synthesis”， John Wiley & Sons， 4th e d. 2006;Harrison 等人之 ’’Compendium of Organic Synthetic Methods”， V o 1 s. 1-11, John Wiley & Sons， 1971- 2003;Larock 之 ’’Comprehensive Organic Transformations’’， John Wiley & Sons， 2nd ed. 2000 ；及 Paquette 之 ’’Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis’’，John -19- 200843732

Wiley & Sons, 11th ed· 2003 中發現。fee 基保 5蒦 包括（但不限於此）甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基 、苯甲氧基羰基（Cbz)、第三丁氧基羰基（B〇c)、 烷基（TMS)、2-(三甲基矽烷基）乙烷磺醯基（SES) 基及取代之三苯甲基、烯丙氧基羰基、9_莽基甲 (FMOC)、6-硝基黎蘆氧基羰基（NVOC)及類似物 護基的實例包括（但不限於此）那些其中羥基被醯 化者，如苯甲基；及三苯甲醚與烷醚、四氫吡喃 基矽烷醚及烯丙醚。 ''溶劑化物〃係指化合物與一或多種具有化 非化學劑量之溶劑分子的分子複合物。該等溶劑 些常在醫藥技藝中所使用者，已知其無害於接受 水、乙醇及類似物。化合物或化合物一部分與溶 複合物可藉由非共價分子內力來穩定，如例靜電 瓦耳（v a n d e r W a a 1 s)力或氫鍵。、、水合物〃術語 一或多種溶劑分子爲水之複合物，包括單水合物 物。 貫貝上一種非鏡像異構物〃係指含有二或 異構中心之化合物，使得化合物的非鏡像異彳 (d.e·)大於或約至少90%。在某些具體實施例中， 如大於或至少約91%，約92%，約93%，約94%， 約 96°/〇 ’ 約 97%，約 98%或約 9 9°/。。 經取代〃係指其中一或多個氫原子獨立被 一勺取代基（類）置換之基團。在某些具體實施 基的實例 、苯甲基 三甲基矽 、三苯甲 氧基羰基 。羥基保 化或烷基 醚、三烷 學計量或 分子爲那 者，例如 劑的分子 力、凡得 係指其中 及半水合 多個立體 _性過量 d · e ·爲例 約 9 5 %， 相同或不 列中，每 -20- 200843732 一取代基團可獨立選自鹵素、-NO2、-OH、=0、-COQH 、-NH2、-CN、-CF3、-〇CF3、Cw 烷基、取代之 Ci8 烷基 、c ! _8院氧基及取代之C i _8院氧基。在某些具體實施例 中，每一取代基團可獨立選自鹵素、-OH、-C00H、-CN 、-CF3、=0、_N02、Cw 院氧基、Ch 院基及-NR1G2，其 中每一個R1G係獨立選自氫及烷基。 ''持續性釋放〃係指藥物或活性代謝物的治療或預防 量經比藥物的慣例調配物更長的期間釋放。就口服調配物 而言，&持續性釋放〃術語典型地意味藥物在胃腸道管腔 內經從約2至約3 0小時爲範圍之期間釋放，而在某些具體 實施例中，經從約4至約2 4小時爲範圍之期間。持續性釋 放調配物經延長之期間在全身循環中達成相對於經口服投 予之慣例的藥物調配物所達成的治療有效之藥物濃度。'' 延遲性釋放〃係指藥物或其活性代謝物在延遲之期間之後 釋放至胃腸管腔中，例如延遲約1至約1 2小時，其係相對 於經口服投予之藥物的慣例調配物所達成的期間。 任何疾病或病症之 '"治療（treating) 〃或''治療 (treatment)"係指制止或改善疾病、病症，或疾病或病症 之臨床徵狀中至少一者；減低罹患疾病、病症，或疾病或 病症之臨床徵狀中至少一者的風險；減低疾病、病症，或 疾病或病症之臨床徵狀中至少一者的發展；或減低疾病、 病症，或疾病或病症之臨床徵狀中至少一者的發展風險。 、、治療（t r e a t i n g ) 〃或、、治療（t r e a t m e n t) 〃亦指抑制疾病或 病症，該抑制或於身體上（例如’穩定可識別之徵狀）’或 -21 - 200843732 於生理上（例如，穩定身體參數）或於二者，並抑制至少一 種可或不可爲病患識別之身體參數。在某些具體實施例中 ’、、治療（treating) 〃或、、治療（treatment) 〃係指延遲疾病 、病症或至少一或多種其徵狀在病患身上出現’該病患可 能暴露於或容易感染疾病或病症，即使病患尙未經歷或表 現出疾病或病症之徵狀。 ''治療有效量〃係指當投予受藥 者用於治療疾病或病症，或疾病或病症之臨床徵狀中至少 一者時，足以影響該等疾病、病症或徵狀治療的化合物量 。 ''治療有效量〃可依據例如化合物；疾病、病症及/或 疾病或病症之徵狀；疾病、病症及/或疾病或病症之徵狀 的嚴重性；欲治療之病患的年齡、重量及/或健康；及處 方醫師的判斷而改變。在任何既定病例中的適當量可由那 些熟諳本技藝者輕易確定，或能夠以慣例實驗來決定。 ''治療有效劑量〃係指在病患中提供有效的疾病或病 症治療之劑量。治療有效劑量可從化合物至化合物及從病 患至病患而改變，並可依據如病患症狀及輸送途徑之因素 而定。治療有效劑量可根據那些熟諳本技藝者已知的慣例 藥理步驟來決定。 化合物 在某些具體實施例中，本發明的化合物爲式（I)化合 物： -22- 200843732

其立體異構物，任何上述者之醫藥上可接受之鹽類， 或任何上述者之醫藥上可接受之溶劑化物，其中： R1係選自Cl_8烷基、經取代之Cl_8烷基、Cl_8烷氧基 '經取代之CU8烷氧基、c3_7環烷基、經取代之c3_7環烷 基、C3_7環烷氧基、經取代之c3_7環烷氧基、c6_12芳基、 經取代之C6]2芳基、C6-12芳氧基及經取代之c6_12芳氧基 ;及 每一個取代基係獨立選自鹵素、-OH、-COOH、-CN 、_CF3、=〇、·Ν〇2、Cl_3 烷氧基、Cl_3 烷基及-NR22，其中 每一個R2係獨立選自氫及Cl_3烷基。 在式（I)化合物的某些具體實施例中，Ri係選自〇1_5烷 基、院氧基、C612芳基、c6_12#氧基、〇3_7環烷基及 C 3 _ 7環烷氧基。 在式（I)化合物的某些具體實施例中，化合物係選自 (2S)-2-胺基- 3·(3,4-二羥苯基；)丙酸（1r，2R)_2-乙醯氧基-^ 甲丙酯； 胺基-3-(3,4_二羥苯基）丙酸（1R，2R)-1-甲基-2-丙醯 -23- 200843732 氧基丙酯； (2S)-2-胺基- 3_(3,4-二羥苯基）丙酸（1R，2R)-1-甲基-2-(2-甲 基丙醯氧基）丙酯； (2S)-2-胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（1R，2 R)-2-(2,2-二甲基 丙醯氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111,211)-1-甲基-2-丙基 羰氧基丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（1尺，211)-1-甲基-2-(1-甲 丙基羰氧基）丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111,211)-1-甲基-2-(2-甲 丙基羰氧基）丙酯； (2S)-2-胺基 _3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，2尺）-2-(1，1-二甲丙 基羰氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2 -胺基- 3- (3,4 - __^ 經本基）丙酸（lR，2R)-2-(l，2_ —* 甲丙 基擬氧基）_1_甲丙醋； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，2尺）-2-(2,2-二甲丙 基羰氧基）_1_甲丙酯； (2S)-2-胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（lR，2R)-2-丁基羰氧基-l-甲丙酯； (2S)-2-胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（1R，2 R)-2-(1-甲 丁基羰 氧基）-1-甲丙酯； (2S)_2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111,211)-2-(2-甲丁基羰 氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（1R，2 R)-2-(3-甲 丁基羰 -24- 200843732 氧基）-1-甲丙醋， (2S)-2-胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（lR，2R)-2-己基羰氧基-l-甲丙酯； (2 S)_2-胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（1R，2 R)-2-環丙基羰氧 基-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，211)-2-環丁基羰氧 基-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基_3-(3,4-二羥苯基）丙酸（lR，2R)-2-環戊基羰氧 基-1 _甲丙醋， (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，211)-2-環己基羰氧 基-1 -甲丙醋； (2S)_2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（1尺，211)-2-環庚基羰氧 基-1 -甲丙醋； (2S)-2-胺基-3-(3,4_二羥苯基）丙酸（lR,2R)-2-苯基羰氧基-1 -甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，211)-2-甲氧基羰氧 基-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111,211)-2-乙氧基羰氧 基-1-甲丙酯； (2S)-2 -胺基- 3- (3,4-一經本基）丙酸（lR，2R)-2-(異丙氧基鑛 氧基）-1 -甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4_二羥苯基）丙酸（lR，2R)-2-(第三丁氧基 擬氧基）-1_甲丙醋； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，211)-1-甲基-2-丙氧 -25- 200843732 基羰氧基丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111,211)-1-甲基-2-(1-甲 基丙氧基羰氧基）丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，211)-1-甲基-2-(2-甲 基丙氧基羰氧基）丙酯； (2S)-2-胺基- 3·(3,4-二羥苯基）丙酸（1尺，211)-2-(1,1-二甲基 丙氧基羰氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（1R, 2 R)-2-(1，2-二甲基 丙氧基羰氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2_ 胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，211)-2-(2,2-二甲基 丙氧基羰氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，211)-2-丁氧基羰氧 基-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，211)-1-甲基-2-(1-甲 基丁氧基鑛氧基）丙醋； (2S)-2_ 胺基 _3-(3,4-二羥苯基）丙酸（1R，2R)_1-甲基-2-(2-甲 基丁氧基羰氧基）丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111,211)-1-甲基-2-(3-甲 基丁氧基羰氧基）丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，211)-1-甲基-2-戊氧 基羰氧基丙酯； (2S)_2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（1R,2R)_2_環丙氧基羰 氧基-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，211)-2-環丁氧基羰 -26- 200843732 氧基-1-甲丙酯； (2S)-2_胺基- 3·(3,4 - 一·經苯基）丙酸（lR，2R)-2-〖哀戊氧基鑛 氧基-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，211)-2-環己氧基羰 氧基-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，211)-2-環庚氧基羰 氧基-1-甲丙酯； (2S)-2 -胺基-3- (3,4-__*經本基）丙酸（1R，2R)-1-甲基-2-本氧 基羰氧基丙酯； 任何上述者之醫藥上可接受之鹽類，及任何上述者之醫藥 上可接受之溶劑化物。 在式（I)化合物的某些具體實施例中，化合物係選自 (2S)-2 -胺基-3- (3,4-·_•經本基）丙酸（lS，2R)-2-乙釀氧基-1- 甲丙酯； (2S)-2 -胺基- 3- (3,4 - _*經苯基）丙酸（1S，2R)-1-甲基-2-丙釀 氧基丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,211)-1-甲基-2-(2-甲 基丙醯氧基）丙酯； (2S)-2-胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（IS,2 R)-2-(2,2-二甲基 丙醯氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,211)-1-甲基-2-丙基 羰氧基丙酯； (2S)-2_ 胺基-3_(3,4-二羥苯基）丙酸（1S,2R)-1-甲基- 2-(1-甲 -27- 200843732 丙基羰氧基）丙酯； (2S)_2-胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（1S，2R)-1-甲基- 2-(2-甲 丙基羰氧基）丙酯； (2S)-2-胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（1S，2 R)-2-(1,1-二甲丙 基凝氧基）-1-甲丙醋； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,211)-2-(1，2-二甲丙 基羰氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（IS, 2 R)-2-(2,2-二甲丙 基凝氧基甲丙醋； (2S)-2-胺基- 3_(3,4·二羥苯基）丙酸（lS，2R)-2-丁基羰氧基-1-甲丙酯； (2S)-2_胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（13,211)-2-(1-甲丁基羰 氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基- 3_(3,4-二羥苯基）丙酸（lS，2R)-2-(2-甲 丁基羰 氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2·胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,211)-2-(3-甲丁基羰 氧基）-1-甲丙酯； (2 8)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,211)-2-己基羰氧基-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（IS, 2 R)-2-環丙基羰氧 基-1-甲丙酯； (2S)-2_胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（lS，2R)-2-環丁基羰氧 基-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,211)-2-環戊基羰氧 -28- 200843732 基-1 -甲丙酯； (2S)-2-胺基- 3_(3,4-二羥苯基）丙酸（lS，2R)-2-環己基羰氧 基-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,211)-2-環庚基羰氧 基-1-甲丙酯； (2S)-2 -胺基- 3- (3,4 - __*經苯基）丙酸（lS，2R)-2-苯基鑛氧基-1 -甲丙酯； (2S)-2-胺基- 3·(3,4-二羥苯基）丙酸（lS，2R)-2-甲氧基羰氧 基-1-甲丙酯； (28)-2-胺基-3-(3,4-一經本基）丙酸（18,211)-2-乙氧基擬氧 基-1-甲丙酯； (2S)-2_胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,211)-2-(異丙氧基羰 氧基）-1 -甲丙酯； (2S)-2-胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（1S，2 R)-2-(第三丁氧基 羰氧基）-1_甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,211)-1-甲基-2-丙氧 基羰氧基丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,211)-1-甲基-2-(1-甲 基丙氧基羰氧基）丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,211)-1-甲基-2-(2-甲 基丙氧基羰氧基）丙酯； (2S)-2-胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（IS, 2 R)-2-(1,1-二甲基 丙氧基羰氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（1S，2 R)-2-(1,2-二甲基 -29- 200843732 丙氧基碳氧基）-1-甲丙醋； (2S)-2-胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（1S，2 R)-2-(2,2-二甲基 丙氧基羰氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4_二羥苯基）丙酸（lS,2R)-2-丁氧基羰氧 基-1-甲丙酯； (2S)_2 -胺基- 3- (3,4 - _^ 經本基）丙酸（1S，2R)-1-甲基- 2- (1-甲 基丁氧基羰氧基）丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4_二羥苯基）丙酸（1S，2R)-1-甲基- 2-(2-甲 基丁氧基羰氧基）丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,211)-1-甲基-2-(3-甲 基丁氧基羰氧基）丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,211)-1-甲基-2-戊氧 基羰氧基丙酯； (2S)_2_胺基- 3- (3,4 - __*經苯基）丙酸（lS，2R)-2-i哀丙氧基凝 氧基-1-甲丙酯； (28)-2-胺基-3-(3,4-一經苯基）丙酸（18,211)-2-丨哀丁氧基鑛 氧基-1-甲丙酯； (2S)-2 -胺基- 3- (3,4 - _*經本基）丙酸（lS，2R)-2-環戊氧基鑛 氧基-1 -甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,211)-2-環己氧基羰 氧基-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基- 3_(3,4·二羥苯基）丙酸（lS,2R)-2-環庚氧基羰 氧基-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,211)-1-甲基-2-苯氧 -30- 200843732 基羰氧基丙酯； 任何上述者之醫藥上可接受之鹽類，及任何上述者之醫藥 上可接受之溶劑化物。 在式（I)化合物的某些具體實施例中，化合物係選自 (2S)-2-胺基- 3·(3,4-二羥苯基）丙酸（lR，2S)-2-乙醯氧基-1- 甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111,23)-1-甲基-2-丙醯 氧基丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，28)-1-甲基-2-(2-甲 基丙醯氧基）丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，28)-2-(2,2-二甲基 丙醯氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（1R,2S)-1-甲基-2-丙基 羰氧基丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，23)-1-甲基-2-(1-甲 丙基羰氧基）丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，28)_1-甲基-2-(2-甲 丙基羰氧基）丙酯； (2S)-2-胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（lR,2S)-2-(l,l-二甲丙 基羰氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2_ 胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111,28)-2-(1，2-二曱丙 基鑛氧基）-1-甲丙醋； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，28)-2-(2,2-二甲丙 -31 - 200843732 基羰氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（lR，2S)-2-丁基羰氧基-l-曱丙酯； (2S)-2-胺基 _3-(3,4_二羥苯基）丙酸（lR，2S)-2-(l-甲 丁基羰 氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，28)-2-(2-甲丁基羰 氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，28)-2-(3-甲丁基羰 氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（lR，2S)-2-己基羰氧基-l-曱丙酯； (2S)-2-胺基-3_(3,4_二羥苯基）丙酸（lR，2S)-2-環丙基羰氧 基-1-甲丙酯； (2S)-2 -胺基- 3- (3,4 - _*經苯基）丙酸（lR，2S)-2-i哀丁基擬氧 基-1 -甲丙醋； (2S)-2-胺基_3-(3,4-二羥苯基）丙酸（lR，2S)-2_環戊基羰氧 基_卜甲丙酯； (2S)-2-胺基_3-(3,4-二羥苯基）丙酸（lR,2S)-2-環己基羰氧 基-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，28)-2-環庚基羰氧 基-1-甲丙酯； (2S)_2-胺基-3-(3,4_二羥苯基）丙酸（1R，2S)_2·苯基羰氧基-1 -甲丙酯； (2S)-2 -胺基- 3- (3,4 - _*經苯基）丙酸（lR，2S)-2-甲氧基鑛氧 -32- 200843732 基-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基_3-(3,4-二羥苯基）丙酸（lR，2S)-2 -乙氧基羰氧 基-1_甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，28)-2-(異丙氧基羰 氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111,28)-2-(第三丁氧基 羰氧基）-1-甲丙酯； (2S)_2-胺基- 3_(3,4-二羥苯基）丙酸（1R，2S)-1-甲基-2-丙氧 基羰氧基丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，28)-1-甲基-2-(1-甲 基丙氧基羰氧基）丙酯； (2S)-2_ 胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，28)-1-甲基-2_(2-甲 基丙氧基羰氧基）丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，28)-2-(1，1-二甲基 丙氧基羰氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，28)-2-(1，2-二甲基 丙氧基羰氧基）-1-甲丙酯； (2 8)-2-胺基-3_(3,4-二羥苯基）丙酸（111，28)-2-(2,2-二甲基 丙氧基羰氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，28)-2-丁氧基羰氧 基-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基 _3-(3,4-二羥苯基）丙酸（1R，2S)-1-甲基- 2-(1-甲 基丁氧基羰氧基）丙酯； (2S)_2_ 胺基-3-(3,4_二羥苯基）丙酸（111，28)-1-甲基-2_(2-甲 -33- 200843732 基丁氧基羰氧基）丙酯； (2S)-2 -胺基- 3- (3,4 - _•經苯基）丙酸（1R，2S)-1-甲基- 2- (3 -甲 基丁氧基羰氧基）丙酯； (2S)-2_胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111,28)-1-甲基-2-戊氧 基羰氧基丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，28)-2-環丙氧基羰 氧基-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，28)_2-環丁氧基羰 氧基-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，28)-2_環戊氧基羰 氧基-1 -甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111,23)-2-環己氧基羰 氧基-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（lR,2S)-2-環庚氧基羰 氧基-1-甲丙酯； (2S)-2_胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，28)-1-甲基-2-苯氧 基羰氧基丙酯； 任何上述者之醫藥上可接受之鹽類，及任何上述者之醫藥 上可接受之溶劑化物。 在式（I)化合物的某些具體實施例中，化合物係選自 (23)-2_胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,28)-2-乙醯氧基-1- 甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4_二羥苯基）丙酸（1S，2S)-1-甲基-2-丙醯 -34- 200843732 氧基丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,28)-1-甲基-2-(2-甲 基丙醯氧基）丙酯； (2S)-2-胺基- 3_(3,4-二羥苯基）丙酸（lS，2S)-2-(2,2_二甲基 丙醯氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,28)-1-甲基-2-丙基 羰氧基丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,28)-1_甲基-2-(1-甲 丙基羰氧基）丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（13,28)-1_甲基-2-(2-甲 丙基羰氧基）丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,28)-2-(1,1_二甲丙 基羰氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基- 3_(3,4-二羥苯基）丙酸（lS,2S)-2-(l,2-二甲丙 基羰氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4_二羥苯基）丙酸（lS,2S)-2-(2,2-二甲丙 基羰氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（lS，2S)-2-丁基羰氧基-l-甲丙酯； (2S)-2_ 胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,28)-2-(1_甲 丁基羰 氧基）-1-甲丙酯； (2S)_2_ 胺基 _3_(3,4_ 二羥苯基）丙酸（lS,2S)-2-(2-甲 丁基羰 氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（lS，2S)-2-(3-甲 丁基羰 -35- 200843732 氧基）-ι-甲丙酯； (2S)-2 -胺基- 3- (3,4·__*經本基）丙酸（lS，2S)-2-己基簾氧基_ 1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,28)-2_環丙基羰氧 基-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基_3-(3,4-二羥苯基）丙酸（lS，2S)-2-環丁基羰氧 基-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（13,28)-2-環戊基羰氧 基-1 _甲丙醋； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,28)-2-環己基羰氧 基-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,28)-2-環庚基羰氧 基-1 -甲丙酯； (2S)-2 -胺基- 3- (3,4 - _*經苯基）丙酸（lS，2S)-2-苯基鑛氧基-1 -甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,28)-2-甲氧基羰氧 基-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,28)-2_乙氧基羰氧 基-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,28)-2-(異丙氧基羰 氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2·胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,28)-2-(第三丁氧基 羰氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2_胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,28)-1-甲基-2-丙氧 -36- 200843732 基羰氧基丙酯； (2S)-2_ 胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（1S,2S)-1-甲基-2-(1-甲 基丙氧基羰氧基）丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,28)-1-甲基-2-(2-甲 基丙氧基羰氧基）丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,28)-2-(1，1-二甲基 丙氧基羰氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,28)-2-(1，2-二甲基 丙氧基羰氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,23)-2-(2,2-二甲基 丙氧基羰氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,28)-2-丁氧基羰氧 基-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（13,28)-1-甲基-2-(1-甲 基丁氧基羰氧基）丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,28)-1-甲基-2-(2-甲 基丁氧基羰氧基）丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,28)-1-甲基-2-(3-甲 基丁氧基凝氧基）丙醋； (2S)-2 -胺基- 3- (3,4 - _^經苯基）丙酸（1S，2S)-1-甲基-2-戊氧 基羰氧基丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,28)-2-環丙氧基羰 氧基-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,28)-2-環丁氧基羰 -37- 200843732 氧基-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,28)-2-環戊氧基羰 氧基-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,23)-2_環己氧基羰 氧基-1 -甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,28)-2-環庚氧基羰 氧基-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,28)-1-甲基-2-苯氧 基羰氧基丙酯； 任何上述者之醫藥上可接受之鹽類，及任何上述者之醫藥 上可接受之溶劑化物。 在式（I)化合物的某些具體實施例中，化合物係選自 (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，211)-1-甲基-2-苯基 羰氧基丙酯鹽酸鹽； (2S)-2-胺基_3-(3,4-二羥苯基）丙酸（1S，2S)-1-甲基-2-苯基 羰氧基丙酯鹽酸鹽； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（11211)-1-甲基-2-(4-氟 苯基羰氧基）丙酯鹽酸鹽； (2S)-2-胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（1S，2S)-1-甲基 _2-(4-氟 苯基羰氧基）丙酯鹽酸鹽； (2S)-2-胺基_3-(3,4_二羥苯基）丙酸（1R,2R)_2-乙醯氧基-1- 甲丙酯鹽酸鹽； (2S)-2-胺基-3-(3,4_二羥苯基）丙酸（1R，2R)-1-甲基- 2_(2-甲 -38- 200843732 基丙醯氧基）丙酯鹽酸鹽； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，211)-；1-甲基-2-(2-甲 基丙醯氧基）丙酯甲磺酸鹽； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，211)-1-甲基-2-苯基 羰氧基丙酯鹽酸鹽； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，211)_1-甲基-2-苯基 羰氧基丙酯甲磺酸鹽； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111,211)-2-乙氧基羰氧 基-1 -甲丙酯鹽酸鹽； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，211)-2-異丙氧基羰 氧基-1_甲丙酯鹽酸鹽； (2S)-2-胺基·3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，211)-1-甲基-2-(2-甲 基丙氧基羰氧基）丙酯鹽酸鹽；及 (2S)-2-胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（1R，2R)-1-甲基-2-戊氧 基羰氧基丙酯鹽酸鹽。 在某些具體實施例中’式（1)化合物係選自： (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（1尺，211)-1-甲基-2-苯基 羰氧基丙酯甲磺酸鹽；及 (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（11^，211)-1-甲基-2-(2-甲 基丙醯氧基）丙酯鹽酸鹽。 在式（I)化合物的某些具體實施例中’化合物爲選自 鹽酸鹽及甲磺酸鹽之鹽。 合成作用 -39- 200843732 式（I)化合物的左旋多巴二甲取代二酯前藥的合成被 揭示在Xiang等人之美國申請發表案第2005/028289 1號中 ，將其完整倂入本文以供參考。 式（I)化合物的具體實施例可藉由本技藝中熟知的方 法製備。在某些具體實施例中，式（I)化合物可從輕易取 得的原料使用下列的通用方法及步驟而製備。應察知在提 供典型或較佳的方法條件時（即反應溫度、時間、反應物 莫耳比、溶劑、壓力），也可以使用其他的方法條件，除 非有其他另外的陳述。最適宜的反應條件可隨所使用的特 殊反應物或溶劑而改變，並可由熟諳本技藝者以慣例的最 佳化步驟來決定。另外，如那些熟諳本技藝者所明白，慣 例的保護基可被用於保護某些官能基免於經歷不希望的反 應。適合於各種官能基的保護基與適合於保護及去保護特 殊的官能基之條件爲本技藝中所熟知。而且，在某些具體 實施例中，式（I)化合物可包括一或多個對掌性中心。因 此，該等化合物可被製備或分離成純立體異構物，即成爲 各個鏡像異構物或非鏡像異構物，或成爲富含立體異構物 之混合物。所有的該等立體異構物（及富含之混合物）被包 括在具體實施例的範圍內，除非有其它另外的指示。純立 體異構物（或富含之混合物）可使用例如本技藝中熟知的光 學活性原料或立體選擇性試劑而製備。另一選擇地，該等 化合物的外消旋性混合物可使用例如對掌性管柱層析法、 對掌性解析劑及類似物而分離。 在某些具體實施例中，式（I)化合物可以本技藝中熟 -40- 200843732 知的方法製備（參見例如 Wuts及 Greene之”Protective Groups in Organic Synthesis’’， John Wiley & Sons, 4th ed.2006;Harrison 等人之，’Compendium of Organic Synthetic Methods’’，Vols. 1-11，John Wiley & Sons, 1 971 -2003 ;Larock 之’’Comprehensive Organic Transformations’’，John Wiley & Sons, 2nd e d. 2000 ;及 Paquette 之 ’’Encyclopedia of

Reagents for Organic Synthesis”，John Wiley & Sons, 11th ed. 2003卜 有用的製備方法的實例可在Gallop等人之美國專利 第7,1 44,8 77號中發現，將其完整倂入本文以供參考。 式（I)化合物可從例如二元醇（流程1)、從2-羥乙基鹵 化物（流程2)或從乙烯二鹵化物（流程3)而製備。如流程1所 不，可將二元醇（1)與Boc-L -左旋多巴（〇Bn)2偶合，以提 供左旋多巴衍生物（3 )。再者，將（3 )與酸在適當的條件下（ 例如，DCC/DMAP或TEA)偶合，以提供兒茶酚保護之左 旋多巴衍生中間物（4 )，可將其去保護，以提供式（I)化合 物（6)。 -41 - 200843732 流程1

4M HC1/二噁烷

如流程2所說明，中間物（5)也可藉由鹵化醇（7)與羧酸 在適當的溶劑中（如 TEA/DMAP/DCM)反應，以提供對應 之酯（8)而製備。可將酯（8)與BOC-保護之左旋多巴反應， 以提供中間物（5)，可將其去保護，以提供式（I)化合物。

X

丫^OH

R^OOH 2,4,6-三氯基苯甲醯氯 TEA/DMAP/DCM.室溫 流程2

7

如流程3所說明，中間物（5)也可藉由二鹵化物（9)與羧 酸反應，以形成對應之酯（10)而製備。可將酯（1〇)與Ν Α- 200843732 B 〇 c保護之左旋多巴反應，以提供中間物（5 )，接著可將胺 去保護，以提供式（I)化合物。

又或者，式（I)化合物可如流程4所示而製備。如流程 4所示，可將二元醇（1 1 )與醯基氯（1 2 )反應，以提供對應之 單酯（13)。Boc-L-多巴（14)之兒茶酚基團可在轉化成環狀 碳酸酯時被保護，以形成中間物（1 5 )。將中間物（1 5 )與單 酯（13)反應，以形成對應之兒茶酚保護之左旋多巴中間物 (1 6)。將兒茶酚基團去保護，以形成無兒茶酚保護之中間 物（17)，接著可將胺去保護，以提供式（1)之左旋多巴前藥 (18)。 -43- 200843732 流程4

HO

OH + 〇Λρ

Py/DCM -10°C

HCI/二噁烷 室溫，30分鐘

OH 以適當的操作及化學官能度的保護，使式（I)化合物 的合成可藉由類似於那些上述方法及在實驗章節中的方法 而完成。 用途 式（I)之左旋多巴前藥爲多巴胺之前驅體。因此，由 本發明所提供的式（I)化合物可投予遭受任何疾病或病症 之病患，其母體藥物，左旋多巴爲已知的，或隨後發現其 具有治療有效性。式（I)化合物可投予病患，如人類，以 治療疾病或病症，如巴金森氏症。治療方法包含將治療有 效量之至少一種式（I)化合物投予需要該治療之病患。在 -44- 200843732 本發明所提供的治療方法中，治療有效量之至少一種式 (I)化合物可投予遭受疾病之病患’如巴金森氏症、抑鬱 症、注意力缺失症、精神分裂症、躁鬱症、認知受損性疾 患、下肢不安症候群、週期性肢體運動疾患、遲發性運動 失調症、亨丁頓氏（Huntington’s)症、妥瑞氏（Tourette’s) 症候群、高血壓、成癮性疾患、中風、鬱血性心臟衰竭、 白天過眠症、肌張力不全症、記憶與學習缺失或損失或雷 威氏小體病（Lewy body disease)。在某些具體實施例中， 治療有效量之至少一種式（I)化合物可投予病患，以治療 抑鬱症、注意力缺失症、精神分裂症、躁鬱症、認知受損 性疾患、肢體不安症候群、週期性肢體運動疾患、遲發性 運動失調症、亨丁頓氏症、妥瑞氏症候群、高血壓、成癮 性疾患、鬱血性心臟衰竭、中風、白天過眠症、肌張力不 全症及記憶與學習缺失或損失。 在某些具體實施例中，式（I)化合物或其醫藥組成物 可與另一治療劑或藥物共同投予，如去羧酸酶抑制劑，如 卡比多巴或卞絲拉肼或其前藥，其可充當保護劑，以抑制 或避免式（I)化合物及/或左旋多巴代謝物過早去羧酸化。 式（I)化合物可從相同的劑型輸送，如L -芳香族胺基酸去 竣酸酶抑制劑，或從不同的劑型輸送。式（I)化合物可與 投予去羧酸酶抑制劑的相同時間，之前或之後投予。式 (I)化合物可與去羧酸酶抑制劑或去羧酸酶抑制劑前藥或 衍生物一起投予病患’如人類，以治療疾病或病症，如巴 金森氏症。另外，上述組合的治療有效性可藉由共同投予 -45- 200843732 另一醫藥活性劑而增強，如兒茶酚-〇-甲基轉移酶（COM Τ) 抑制劑，如恩他卡朋（entacapone)、恩他卡朋前藥、托利 卡朋（tolecapone)及/或托利卡朋前藥。再者，在某些具體 實施例中，式（I)化合物或其醫藥組成物可與（i)去羧酸酶 抑制劑，如卡比多巴、卡比多巴前藥、卞絲拉肼或卞絲拉 肼前藥，及（Π)醫藥活性劑，如COMT抑制劑或其前藥一 起投予病患，如人類，以治療疾病或病症，如巴金森氏症 〇 式（I)化合物可包括在適合口服投予之醫藥組成物及/ 或劑型中，雖然式（I)化合物也可以任何其他的方便途徑 投予，如例以注射、灌注、吸入、穿透皮膚或經由上皮或 黏膜（例如，口、直腸及/或腸黏膜）吸收。 式（I)化合物或其醫藥組成物可在口服投予病患之後 提供左旋多巴的治療性及/或預防性血漿及/或血液濃度。 式（I)化合物之親成分（類）可於活體內以化學及/或酵素方 式裂解，以釋放母體藥物，左旋多巴。在病患的胃、腸管 腔、腸組織、血液、肝、腦或任何其他適合的組織中存在 的一或多種酵素可以酵素方式裂解所投予之化合物的親成 分。例如，式（I)化合物的羧酯親成分可在從胃腸道（例如 ，在哺乳類的腸組織、血液、肝或其他適合的組織中）吸 收之後裂解。在某些具體實施例中，式（I)化合物可以表 現在整個胃腸道（包括小腸及結腸）的活性運載子主動地運 載越過腸內皮。左旋多巴可在越過腸黏0吴屏P早期間維ί寸與 羧酯親成分共軛，以避免或減少全身循環前代謝。在某些 -46- 200843732 具體實施例中，式（I)化合物基本上不在胃腸道腸上皮細 胞內代謝成左旋多巴，但是在全身循環期間代謝成左旋多 巴，例如在血漿中。在該具體實施例中，式（I)化合物可 藉由主動運載、被動擴散，或藉由主動及被動法二者從小 及大腸吸收至全身循環中。式（I)化合物的親成分可允許 式（I)化合物或藉由主動運載、被動擴散，或藉由主動及 被動法二者吸收至全身循環中。 式（I)化合物可以類似於先前技藝所述用於左旋多巴 之量及使用類似於其之時間表投予。例如，式（I)化合物 可被用於治療巴金森氏症，其係藉由將式（I)化合物與去 羧酸酶抑制劑，如卡比多巴或卡比多巴前藥一起投予需要 該治療之哺乳類受藥者，在某些具體實施例中，以口服途 徑投予。在秤重約70公斤之人類受藥者中，式（I)化合物 可以每天隨時具有從約1 0毫克至約1 0公克之左旋多巴當量 之劑量投予，而在某些具體實施例中，每天從約100毫克 至約3公克之左旋多巴當量。在任何一個時間所攝取之式 (I)化合物劑量可具有從約10毫克至約3公克之左旋多巴當 量。該劑量可以熟諳本技藝者以許多因素爲基準而調整， 包括例如被治療之受藥者的體重及/或狀況、欲投予之去 羧酸酶抑制劑或去羧酸酶抑制劑前藥之劑量、欲治療之疾 病的嚴重性、副作用的發生率、投予方式及處方醫師的判 斷。劑量及攝取法可由熟諳本技藝者已知的方法來決定。 在於人類中使用之前，式（I)化合物可於試管內及活 體內就所希望之治療或預防活性予以分析。例如，試管內 -47- 200843732 分析可用於決定式（I)化合物的投予是否爲運載子蛋白的 基質，包括有機陽離子運載子，如OCTN1及OCTN2。可 用於分析式（I)化合物充當運載子蛋白之基質的能力之某 些分析方法的實例被揭示在Zerangue等人之美國申請發 表案第2003 /1 5 8254號中，將其完整倂入本文以供參考。 活體內分析也可用於決定式（I)化合物的投予是否爲治療 有效的。也可使用動物模式系統來證明式（I)化合物爲有 效且安全的。 在某些具體實施例中，治療有效劑量之式（I)化合物 可提供治療利益，而不會引起實質的毒性。式（I)化合物 的毒性可使用標準的醫藥步驟來決定，並可爲熟諳本技藝 者所確定。在毒性與治療效果之間的劑量比爲治療指數。 式（I)化合物的劑量可在能夠建立及維持治療有效的左旋 多巴循環血漿及/或血液濃度之範圍內，其展現低毒性或 無任何毒性。 除了以本發明所提供之式（I)化合物及含有式（I)化合 物之醫藥組成物於治療巴金森氏症的用途之外，式（I)化 合物及其組成物也可用於治療其他的多巴胺相關疾病。多 巴胺相關疾病可以在中樞神經系統中不足或過度的功能性 多巴胺能活性爲特徵。其他的多巴胺相關疾病的實例包括 (但不限於此）情感性病症，如抑鬱症及注意力缺失症；精 神病症，如精神分裂症及躁鬱症；認知受損性疾患，如輕 度認知受損；運動障礙，如下肢不安症候群、週期性肢體 運動疾患、遲發性運動失調症、高血壓、亨丁頓氏症及妥 - 48- 200843732 瑞氏症候群；成癮性疾患，如酒精成癮或濫用、尼古丁成 癮或濫用及藥物成癮與濫用；鬱血性心臟衰竭及白天過眠 症。式（I)化合物可與額外的活性劑，如例去羧酸酶抑制 劑及/或COMT抑制劑共同投予，以治療該等及其他的多 巴胺相關疾病。用於治療多巴胺相關疾病的治療有效劑量 可由本文所揭示用於治療巴金森氏症之方法及/或以本技 藝中已知的方法來決定。 巴金森氏症 巴金森氏症（P D)爲漸進性神經退化病症，其影響約 1 %超過55歲以上的人口。PD的病理表現爲中腦黑質區的 緻密部中的多巴胺能神經元損失及有卵細胞質內包含體的 存在，被稱爲雷威氏小體，其主要由突觸核蛋白及泛 蛋白所形成。PD的主要徵狀爲顫動、動作遲緩、運動減 少及平衡與協調障礙。多巴胺置換治療法可緩和PD徵狀 ，然而，當疾病漸進時，藥物相關副作用凸顯與殘疾徵狀 對治療沒有反應。雖然PD的原因未知，但是多巴胺能細 胞損失已與許多細胞損害機制有關聯，包括興奮毒性、障 礙的鈣離子衡定失調、發炎、細胞凋亡、遇險能量代謝作 用及蛋白質聚集。因與具有PD之病患具有正常的生命期 ，所以他們必須忍受許多年嚴重損害身體的徵狀，嚴重地 衝擊彼等的生活品質。因此’可終止或減低多巴胺能神經 元持續損失的神經保護性治療法是有必要的。 左旋多巴胺B顯示出有效治療血管型巴金森症 -49- 200843732 (Zijlmans 等人之 J· Neurol Neurosurg Psychiatry 2 004, 75， 545-547) ° 式（I)治療治療巴金森氏症的效力可使用巴金森氏症 的動物模式及在臨床硏究中評定。P D的動物模式爲已知 的（參見例如 O’Neil 等人之 CNS Drug Rev· 2005，11(1)，77-96;Faulkner 等人之 Ann. Pharmacother，2003，3 7(2), 282-6;01son 等人之 Am· J· Med· 1 997，102(1)，60-6;Van Blercom 等人之 Clin. Neuropharmacol. 2004，27(3)，124-8;Cho 等人之 Biochem. B iophy s . Res. C o mmun . 2006，341， 6-12 ;Emborg, J . N euro . Meth. 2004，139，1 2 1 - 1 4 3 ; To 1 wani 等人之 Lab Anim Sci 1 999，49(4)，3 63 -7 1;Hirsch 等人之 J. Neural Transm Supply 2003，65，89- 1 00;Orth 及 Tabrizi 之 Mov Disord 2003，1 8(7), 729-3 7;及 Betarbet 等人之 Bioessays 2002， 24(4)， 308-18) ° 精神分裂症 精神分裂症包括神經精神分裂症組群，其以思考過程 功能障礙爲特徵，如妄想、幻覺及廣泛撤消病患與其他人 的興趣。精神分裂症包括以具有妄想或聽幻覺的偏見爲特 徵之妄想型精神分裂症；以混亂型語言、混亂型行爲及平 淡或不當的情感爲特徵之青舂型或混亂型精神分裂症；以 身體徵狀’如不動、過度活動或設想奇怪的姿勢支配之僵 直型精神分裂症；以結合其他副型之徵狀特徵爲特徵之未 分類型精神分裂症；及其中個人目前未遭受證性徵狀，但 -50- 200843732 是表露出精神分裂症的負性及/或認知徵狀之殘餘型精神 分裂症的副型（參見〇8厘-1¥-了11分類295.3 0(妄想型）， 295.10(混亂型），295.20(僵直型），295.90(未分類型）及 295.60(殘餘型））（美國精神病協會（American Psychiatric Association)的第4版之精神病症的診斷與統計手冊 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders), pp. 297_319, 2005)。精神分裂症包括這些及其他有緊密關 聯的精神病症，如類精神分裂症、分裂情感性病症、妄想 症、暫時性精神病、共有型精神病、由於一般醫學症狀的 精神病、以物質誘發之精神病及待分類型精神病（美國精 神病協會的第4版之DSM-IV-TR, PP.297-344, 2005)。以精 神分裂症與情緒性病症，如重鬱症、雙極性躁鬱症或混合 型躁鬱症爲特徵之分裂情感性病症被包括爲精神分裂症副 型。 精神分裂症徵狀可歸類成正性、負性或認知性。精神 分裂症的正性徵狀包括妄想及幻覺，其可使用例如正性與 負性症狀評量表（PANS S)來測量；參見例如Kay等人之 Schizophrenia Bulletin 1987，13，161-276。精神分裂症的 負性徵狀包括表情遲鈍、能力缺失、貧語症及社交退縮， 其可例如使用負性徵狀評量表（SANS)(參見愛荷華州愛荷 華市之 Andreasen於1 9 83之負性徵狀評量表（SANS))來測 量。精神分裂症的認知性徵狀包括獲得、組織及使用智力 知識的受損，其可使用正性與負性症候群評量表-認知分 項（PANSS-認知分項）（Lindenmayer 等人之 J Nerv Ment -51 - 200843732 D i s 1 9 9 4，1 8 2，6 3 1 - 6 3 8 )或藉由評定執行認知工作的能力 ，如例使用威斯康辛（W i s c ο n s i η)卡片分類測驗（參見例如

Green 等人之 Am J Psychiatry 1 992，149，1 62-67 ;及 Koren 等人之 Schizophr Bull 2006，32(2)，310-26)來測量 ο 治療精神分裂症包含治療精神分裂症的一或多種徵狀 、正性、負性、認知性及其他有關聯的特性。精神分裂症 的徵狀實例包括妄想、幻覺、混亂型語言、表情平淡、貧 語症、失去樂趣、不當的表情、不愉快情緒（以例如抑鬱 症、焦慮症及/或發怒的形式）及認知功能障礙的一些適應 症。 單獨或伴隨抗精神病藥物投予之高劑量多巴胺D2受 體激動劑或其前驅體，如左旋多巴已顯示出精神病惡化， 或甚至在非精神病患中誘發精神病（Lehrman及Sharar之 J. Ment Health Admin，1 997，24，2 2 7 - 2 5 0 ; Y ar y u r a - T o b i a s 等人之 Curr Ther Res Clin Exp 1 970，12，5 2 8 - 3 1 ；及 Yaryura-Tobias 等人之 Dis Nerv Syst 1 970，31，60-63)。 然而，作爲與典型的抗精神病藥物輔助治療所提供的相對 低劑量之左旋多巴改進在精神分裂症中的臨床結果（參見 Jaskiw 及 Popli 之 Psychopharmacology 2004，171，3 65 -

3 74)，暗示增強對負性徵狀及認知受損的效果，而不使精 神病徵狀更壞（Alpert 及 Friedhoff 之 Am J Psychiatry 1 980，135，1 3 2 9-3 2;Bruno 及 Bruno 之 Acta Psychiatr Scand，1 966，42，264-7 1;Buchanan 等人之 Aust N Z J -52- 200843732

Psychiatry 1 9 7 5, 9, 269-7 1 ;Gerlach 及 Luhdorf 之

Psychopharmacologia 1 975，44，105-110;Inanaga 等人之 Folia Psychiatr Neurol Jpn 1 975, 29，1 23 -43 ;及 Kay 及

Opler 之 Int J Psychiat Med 1985-86，15，293-98)。适些硏 究結果暗示與低劑量之慣例的抗精神病藥物一起的輔助性 低劑量左旋多巴可被預期產生類似於非典型抗精神病藥物 之治療分布，包括增強對抗在精神分裂症中的負性徵狀及 認知受損的治療效力，保留對正性徵狀的治療效果且不具 有伴隨增加之EP S傾向。因爲認知受損的嚴重性對治療 結果具有嚴酷的衝擊（Green之Am J Psychiatry 1996，153, 3 2 1 -3 3 0 ；及 Harvey 等人之 Am J Psychiatry 1 99 8，1 55, 1 0 80- 1 08 6)，所以輔助性低劑量左旋多巴與選擇性多巴胺 D2拮抗劑的使用也可證實有效於精神分裂症的正性及負 性二者或認知性徵狀的治療（也參見Tran之美國申請序號 第1 1 /8 5 5,64 1號，將其完整倂入本文以供參考）。 式（I)化合物及其醫藥組成物可被用於治療在病患中 的精神分裂症的正性徵狀、精神分裂症的負性或認知性徵 狀、精神分裂症的正性及負性二者或認知性徵狀及/或有 緊密關聯的精神病症，如類精神分裂症、分裂情感性病症 、妄想症、暫時性精神病、共有型精神病、由於一般醫學 症狀的精神病、以物質誘發之精神病及/或待分類型精神 病（美國精神病協會的第4版之DSM-IV-TR，2005 )。精神 分裂症的正性徵狀包括妄想及幻覺。精神分裂症的負性徵 狀包括表情遲鈍、能力缺失、貧語症及社交退縮。精神分 -53- 200843732 裂症的認知性徵狀包括獲得、組織及使用智力知識的受損 。在某些具體實施例中，式（I)化合物及其醫藥組成物可 被用於治療精神分裂症的正性及負性二者或認知性徵狀， 其係藉由將式（I)化合物及其醫藥組成物口服投予需藥該 等治療之病患。 式（I)化合物及其醫藥組成物於治療精神分裂症的效 力可由那些熟諳本技藝者已知的方法來決定。例如，精神 分裂症的正性、負性及/或認知性徵狀（類）可在治療病患之 前及之後測量。減輕該等徵狀（類）表示病患的症狀已改進 了。精神分裂症的徵狀改進可使用例如負性徵狀評量表 (SANS)、正性與負性徵狀評量表（PANSS)(參見例如愛荷 華州愛荷華市之Andreasen於1983之之負性徵狀評量表 (SANS);及 Kay 等人之 Schizophrenia Bulletin 1987，13, 1 6 1 -27 6)及使用認知缺失測驗，如威斯康辛卡片分類測驗 (WCST)與其他的認知功能測量（參見例如Keshavan等人 之 Schizophr Res 2004， 70(2-3)， 187-194;Rush 之 Handbook of Psychiatric Measures, American Psychiatric Publishing 2000;Sajatovic 及 Ramirez 之 Rating Scales in Mental Health， 2nd ed，Lexi-Comp，2003 ;Keefe 等人之 Schizophr Res. 2004, 68(2-3)，283-97 ;及 Keefe 等人之 Neuropsychopharmacology 2006， 31(9)， 2033-46)來評定。 式（I)化合物及其醫藥組成物之效力也可使用精神分裂 症之動物模式來評估（參見例如 Geyer及 Moghaddam之 ”Neuropsychopharmcology”， Davis 等人編輯的第 50章第 -54- 200843732 6 8 9 · 7 0 1 頁之 A m e r i c a n C ο 11 e g e 〇 f N e u r 〇 p s y c h 〇 p h a r m a c ο 1 〇 g y， 2 002)。例如，在大鼠中的條件下迴避反應行爲（CAR)及肌 肉僵直測驗分別顯示有用於預測抗精神病活性及EPS效 應傾向（Wadenberg 等人之 Neuropsychopharmacology 2001， 25, 633-641) ° 肢體不安症候群 肢體不安症候群（RLS)折磨介於5與10%之間的總人口 。雖然RL S的臨床起源未知，但是RL S的特徵性徵狀包 括下肢感覺遲鈍或感覺錯亂、不自主活動、夜間增加之感 覺錯亂與不自主活動及在靜置時，即坐著或躺下時增加的 徵狀。該徵狀典型地於夜晚增加（Garcia-B orreguero 等人 之 Neurol· 2002, 1 1 (2)，1 5 73 - 79)。RLS 可於任何年齡開始 ，甚至在幼童期間，雖然經常在成人中發現。臨床過程通 常隨時間改變，但是傾向隨著年齡變得更明顯，具有最多 2 8%的那些超過65歲以上的人受影響（Clark之J. Am. F am. Prac. 2001， 14(3)， 368-374)。 RLS爲非常不舒服的感覺動作統合失調症。除了感覺 徵狀之外，如感覺錯亂，其爲迫切運動肢體所伴隨之麻木 、刺痛、燒傷或疼痛感覺，病患也經驗活動徵狀。當睡醒 、坐著或躺下時，病患具有腿部的節律性或半節律性運動 (即感覺遲鈍）。而且在睡覺時，病患時常顯示出類似的半 節律性腿部運動，其被稱爲睡覺期間的週期性肢體運動症 (PLMS)。這些抽筋的腿部運動重複且非常刻板，並以大 -55- 200843732 拇指沿著腳踝彎曲部分、膝蓋及有時臀部延伸爲特徵（即 似巴賓斯基氏（Babinski)運動症）（前文的 Clark)。約85-90%之RLS遭受者也展現PLMS，而且這些病患抱怨白天 疲勞且有睡意或失眠症，其對生活品質具有顯著的負作用 ，包括白天疲勞、差的工作性能及打亂的社會及/或家庭 生活（National Institutes of Health，2003 National Sleep Disorders Research Plan, p p. 76-79) 〇

RLS及PLMS的起源未知，並將大部分的病例歸類爲 原發性。臨床及實驗硏究的結果暗示多巴胺能神經傳導體 可能涉及。類鴉片及羥色胺系統的缺失也可扮演一角色 (Adler 之 Clin. N europharm. 1 997，20(2), 1 48- 1 5 1 )。RLS 在女性中比在男性中更普遍，並於北歐血統中更普遍。 RLS的繼承模式暗示傳導體的染色體顯性模式，但是導致 該發現的基因未知。 某些病患人口展現比總人口更頻繁的RLS。特別地， 缺乏鐵已與RL S有關聯，因爲鎂及葉酸鹽値降低。血液 透析病患，或許因爲相關聯的貧血普遍性，常有20%至 5 7%受到尺1^8徵狀折磨。另外，懷孕婦女常抱怨尺1^，雖 然徵狀經常在分娩之後減低或消失（前文的Clark)。 RLS的診斷標準包括痛苦的迫切運動肢體，因爲在腿 部或較不常在身體的其他部分的感覺錯亂或自發性搖晃， 這些徵狀在靜止時更壞，以活動暫時解除及徵狀在晚上或 在夜晚更壞（參見例如 Mathis之 Swiss Med Wkly 2005, 135，687-96;及 Allen 等人之 Sleep Med 2003，4，101-19) -56- 200843732 左旋多巴已顯示出有效治療RLS(Ondo及Jankovic之 Neurology 1 996，47，1 4 3 5 - 4 1 ; ν ο n S c h e e 1 e ? Lancet 1 9 86, 2(8 5 04)，426-7 ;及 Conti 等人之 Mot Disord 2007，22(13) ，1943-1951卜 左旋多巴前藥化合物於治療RLS的效力可使用RLS 之動物模式及在臨床硏究中評定。 亨丁頓氏症 亨丁頓氏症爲染色體顯性神經退化性病症，其中特殊 的細胞死亡發生在新紋狀體及皮質中（Martin之N Engl J Med IM9，34〇，197〇-80)。進攻經常發生在生命的第四或 第五個十年，平均存活率在進攻14至20年時的年齡。亨丁 頓氏症具有普遍的致命性，並沒有任何有效的治療。徵狀 包括特徵性運動病症（亨丁頓氏舞蹈症）、認知功能障礙及 精神病徵狀。該疾病係由突變編碼在蛋白質中以CAG編 碼之聚麩醯胺酸重複體的異常擴張所引起的，亨丁頓。許 多硏究暗示有能量代謝的漸進性受損，其有可能由氧化壓 力（由自由基產生的結果）所引起的線粒體損害而造成的。 左旋多巴顯示治療與亨丁頓氏症有關聯的肌肉僵直的有 效性（參見 Bonelli 及 Wenning 之 Current Pharmaceutical Design 2006, 1 2(2 1 ), 2701-2720)。 用於治療亨丁頓氏症之左旋多巴前藥的效力可使用亨 丁頓氏症之動物模式及在臨床硏究中評定。亨丁頓氏症的 -57- 200843732 動物模式被揭示在例如Riess及Hoersten之美國申請發表 案第 2007/0044 1 62 號；Rubinsztein 之 Trends in Genetics， 2002，18(4)，202-209;Matthews 等人之 J. Neuroscience 1 998，18(1)，1 5 6-63;Tadros 等人之 Pharmacol Biochem Behav 2005，8 2 (3 )，5 7 4 - 8 2 ;及 K ad d ur ah - D a o u k 等人之美 國專利第6,706,764號及美國申請發表案2007/0044162號中 。用於評估治療亨丁頓氏症之化合物的效力之安慰劑控制 性臨床試驗的實例被揭示在V e r b e s s e m等人之N e u r ο 1 〇 g y 2003，61，925 -23 0 中 ° 肌張力不全症 肌張力不全症爲非自願、緩慢、重複、持續性肌肉收 縮，其可在動作中期於全身或身體一部分引起僵硬與軀幹 扭轉或轉動。 肌張力不全症爲神經症候群，其係以拮抗肌的非自願 、模仿式、持續性或重複的肌肉收縮爲特徵，引起扭轉運 動及異常的姿勢。肌張力不全症的原因包括腦中嚴重的氧 缺乏，其發生在出生時或生命後期、巴金森氏症、多發性 硬化症、由於在威爾森氏（Wilson’s)症中累積某些金屬， 如銅的毒性、中風與抗精神病藥物的副作用。慢性肌張力 不全症經常爲遺傳的。肌張力不全症的型式及症候群包括 限定於特殊肌肉或肌肉群的局部肌張力不全症，如瞼痙攣 、嘴及下頷肌張力不全症、痙攣性失聲、斜頸症與工作特 殊的肌張力不全症、其中某些身體部分受到影響的節段性 -58- 200843732 肌張力不全症及其中全身肌肉受影響的全身性肌張力不全 症。以進攻幼童期、巴金森氏症特性、步伐及姿勢異常、 晝現的波動及染色體顯性遺傳爲特徵之有多巴反應的肌張 力不全症爲代表至多約5%之幼童期肌張力不全症的遺傳 性病症。左旋多巴實質地改進或可完全地解決該類型的肌 張力不全症（Jankovic 之 Lancet Neurol 2006，5，864-72; 及 Schneider 等人之 Neurology 2006， 66(4)， 599-601)。 用於治療肌張力不全症之左旋多巴前藥的效力可使用 肌張力不全症之動物模式及在臨床硏究中評定。 遲發性運動失調症 遲發性運動失調症爲長期或使用高劑量多巴胺拮抗劑 ，如抗精神病藥所引起的神經病症（Rascol及 Fabre之 Clinical Neuropharmacology 200 1，24(6)，3 1 3 -3 23 )。遲發 性運動失調症係以重複、非自願、無目的運動，如扮鬼臉 、舌頭經常往外突出且下垂、唇動、唇起皺或噘起及快速 眨眼睛，並可包含手臂、腿及驅幹的快速運動。 硏究暗示左旋多巴可有用於治療由抗精神病藥物所誘 發之運動病症，如遲發性運動失調症（Rascol及Fabre之 Clinical Neuropharmacology 200 1, 24(6), 3 1 3 - 3 2 3 ; S o ar e s 及 McGrath 之 Schizophr Res 1 999，39(1)，1-16；及 Ebadi 及 Srnivasan 之 Pharmacological Reviews 1 996，47(4)， 575-604)。 遲發性運動失調症治療的效力可使用動物模式 -59- 200843732 (Takeuchi 等人之 Prog Neuro-Psychopharmacol & Biol Psychiat 1 998,22, 679-691; A bilio 等人之 Psychopharmacology 2002, 1 6 1，3 4 0 - 3 4 7 ; Q ue i r o z 及 Frussa-Filho 之 Prog Neuro-Psychopharmacol & Biol Psychiat 1999, 23, 1405-1418 ;Andreassen 等人之 Br J Pharmacol 1 996, 1 1 9(4)，751-7 ;Dutra 等人之 Prog Neuro-Psychopharmcology & Biol Psychiartry 2002，26，487-495 ;及 Shoham 之 Brain Res 2004，1 004，1 42- 1 47)及在臨床硏究中評定。 中風 與物理治療法組合的左旋多巴顯示出改進在中風之後 的動作復原（Scheidtmann 等人之 The Lancet，2001，358, 7 8 7-790;及 Floel 等人之 Neurology 2005，65 (3 ), 472-4) 〇 左旋多巴前藥在治療中風的效力可使用中風的動物模 式及在臨床硏究中評定。 學習與記憶病症及缺失症 左旋多巴顯示出有效治療在患有巴金森氏症之病患中 的認知功能障礙（Cools 之 Neuroscience Biobehavioral Rev 2006，30，1-23 ;及 Kulisevsky 之 Drugs Aging 2000, 1 6 ( 5 ), 3 6 5 - 7 9 )，增強在年長者中的活動記憶形成的訓練 效果（Floel 等人之 Neurobiology of Aging 2006，PMID 1 70983 3 1 )及改進在健康病患中的文字學習（Knecht等人之 -60- 200843732

Ann. Neurol 2004, 56( 1 )，20-6)。 左旋多巴前藥在治療學習與記憶病症的效力可使用學 習與記憶病症的動物模式及在臨床硏究中評定。 白天過眠症 白天過眠症（EDS)，也稱爲嗜睡症係以重複發作的白 天過眠症或延長夜間睡眠。嗜睡症可由遺傳、腦損害及病 症，如猝睡症、睡眠呼吸中止症及肢體不安症候群所造成 的。嗜睡症可使用艾普沃斯（Epworth)睡眠試驗診斷。左 旋多巴顯示出治療嗜睡症的效力（Silber之 Neurologic Clinics 200 1， 19(1)， 1 73 -8 6;Paus 等人之 Movement

Disorders 2003， 18(6)，659-667;Hogl 等人之 Movement

Disorders 2003，1 8(3), 3 1 9-323 ;及 O’Suilleabhain 及 Dewey 之 Arch Neurol 2002， 59， 986-989) o 左旋多巴前藥化合物在治療白天過眠症的效力可使用 白天過眠症的動物模式及在臨床硏究中評定。 抑鬱症 抑鬱症包括重型憂鬱症、低落性情感障礙、經前期煩 躁紊亂症、輕型憂鬱症、再發性短期抑鬱症及精神分裂症 之精神病症狀後抑鬱症（參價DSM IV)。 由本發明所提供之化合物用於治療抑鬱症的效力可在 抑鬱症的動物模式中評估，如強迫游泳試驗（P or so It等人 之 Nature 1977，266，525-532 ;及 Porsolt 等人之 Arch Int -61 - 200843732

Pharmacodyn 1997，229，327-336)、尾部懸吊 g式驗（Cryan 等人之 Trends Pharmacol Sci 2002， 23， 238-245 ;及

Cryan 及 Mombereau 之 Mol Psychiatr，2004，9，1 050- 1062)與其它試驗（Porsolt 等人之 Rev. Neurosci 2000，11， 53-58)。 醫藥組成物 由本發明所提供的醫藥組成物可包含治療有效量之式 (I)化合物，並在某些具體實施例中，其具有純化型式， 與適量的一或多種醫藥上可接受之媒劑一起，以便提供病 患適當投予之組成物。適合的醫藥媒劑也包括賦形劑，如 澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、白明膠、麥芽、稻米、麵粉 、白堊粉、矽膠、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、滑石粉、 氯化鈉、脫脂牛奶、甘油、丙二醇、水、乙醇及類似物。 本發明的組成物也可包括濕潤劑、乳化劑及/或pH緩衝劑 。另外，可使用輔助劑、穩定劑、增稠劑、潤滑劑及/或 著色劑。在某些具體實施例中，醫藥組成物可具有膠囊型 式。適合的醫藥媒劑的其他實例被敘述在先前技藝中。 含有式（I)化合物之醫藥組成物可以慣例的混合、溶 解、成粒、糖衣製造、磨細、乳化、包膠、包陷或冷凍法 方式製造。醫藥組成物可以慣例方式使用有助於式（1)化 合物或其結晶型式加工的一或多種身體上可接受之載體、 稀釋劑、賦形劑或輔助劑及一或多種醫藥上可接受之媒劑 調配成可於醫藥上使用的調配物。正確的調配係依據所選 -62- 200843732 擇的投予途徑而定。在某些具體實施例中，含 合物或其結晶型式之醫藥組成物可調配供口服投 某些具體實施例中，供持續性釋放口服投予。由 提供的醫藥組成物可採用溶液、懸浮液、乳液、 九、藥粒、膠囊、含有液體之膠囊、藥粉、持續 配物、栓劑、乳液、氣霧劑、噴霧劑、懸浮液形 適合使用的其他形式。 在某些具體實施例中，式（I)化合物可倂入 之醫藥組成物中。該醫藥組成物的口服投予可 化合物於整個腸中攝取及進入全身循環。該等組 醫藥技藝中已知的方式製備，並包含至少一種 物及至少一種醫藥上可接受之媒劑。醫藥組成物 療有效量之至少一種式（I)化合物，在一些具體 ，其具有純化型式，與去羧酸酶抑制劑，如卡比 比多巴前藥、卞絲拉肼或卞絲拉肼前藥及適量的 接受之媒劑一起，以便提供病患適當的投予型式 本發明的組成物可藉由慣例的步驟使用本技 慣例用醫藥媒劑而獲得。 用於口服輸送的醫藥組成物可具有例如藥片 水性或油性懸浮液、顆粒、藥粉、乳液、膠囊、 劑型式。口服投予之醫藥組成物可包括一或多種 ，例如甜味劑，如果糖、阿斯巴甜或糖精；調味 荷、冬青油或櫻桃著色劑；及保存劑，以提供醫 的製劑。而且，可將具有藥片或藥九型式之醫藥 有式（I)化 予，而在 本發明所 藥片、藥 性釋放調 式或任何 口服投予 造成式⑴ 成物可以 式（I)化合 可包括治 實施例中 多巴、卡 醫藥上可 〇 藝熟知的 、藥錠、 糖漿或酏 隨意的劑 劑，如薄 藥上美味 組成物包 -63- 200843732 膜，以延遲在胃腸道中崩散及吸收，藉此提供經延長時間 的持續性作用。圍繞滲透性活性驅動化合物的選擇性可穿 過薄膜也適合於口服投予之化合物及醫藥組成物。在該等 後者的平臺中，來自圍繞膠囊之環境的流體被驅動化合物 吸入，該化合物膨脹而迫使劑或劑組成物經由隙縫離開。 該等輸送平臺可提供基本上零階輸送分布，與立即性釋放 調配物的尖型分布相反。也可使用時間延遲物質，如甘油 單硬脂酸酯或甘油硬脂酸酯。口服醫藥組成物可包括標準 的媒劑，如甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、鈉糖精、纖 維素、碳酸鎂等。該等媒劑可具有醫藥等級。 口服液體製劑，如懸浮液、酏劑及溶液可包括適合的 載體、賦形劑或稀釋劑，包括水、食鹽水、伸烷乙二醇（ 例如，丙二醇）、聚伸烷乙二醇（例如，聚乙二醇）油、醇 、從約pH 4至約pH 6之微酸性緩衝劑（例如，從約5 mM 至約50 mM之乙酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽）等。另外 ，可加入調味劑、保存劑、著色劑、膽汁鹽類、醯基卡尼 汀（acylcarnitine)及類似物。 某些具體實施例也包括含有與至少一種醫藥上可接受 之媒劑（包括賦形劑、載體、稀釋劑及/或佐齊!| )結合之至少 一種式（I)化合物作爲活性成分之組成物。在形成組成物 時，可將式（I)化合物與賦形劑混合，以稀釋劑稀釋或封 閉在載體內，其可具有膠囊、藥袋、紙或其他容器形式。 當賦形劑充當稀釋劑時，其可爲固體、半固體或液體物質 ，其可具有作爲式（1)化合物之媒劑、載體或中間物的作 -64- 200843732 用。因此，組成物可具有含有例如至多約9 〇重量％之式⑴ 化合物的藥片、藥九、藥粉、藥錠、藥袋、膠囊、酏劑、 懸浮液、乳液、溶液及糖漿，例如使用軟及硬膠囊。 在製備組成物時，在與其他成分組合之前，可有用於 硏磨式（I)化合物，以提供適當的粒子尺寸。經硏磨之式 (I)化合物粒子尺寸可依據水性溶解度而調整，並在某些 具體實施例中，其可小於約2 0 0篩孔’而在某些具體實施 例中，約40篩孔。適合的賦形劑實例包括乳糖、右旋糖、 蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸 鹽、黃蓍樹膠、白明膠、矽酸鈣、微結晶纖維素、聚乙烯 基吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。組成物可 另外包括潤滑劑，如滑石粉、硬脂酸鎂及礦物油、濕潤劑 、乳化與懸浮劑、保存劑，如苯甲酸甲酯及丙羥酯、甜味 劑、ρ Η調整與緩衝劑、毒性調整劑、調味劑及類似物。 可調配組成物，以便在使用本技藝中已知的步驟投予病患 之後，提供式（I)化合物的快速、持續性或延遲性釋放。 組成物可調配成單位劑型’每一劑型包含從約1毫克 至約1公克爲範圍之左旋多巴當量。單位劑型係指適合作 爲人類及其他哺乳類用之單一劑型的身體離散單元，每一 單元包括與適合的醫藥賦形劑、稀釋劑、載體及/或佐劑 結合的經計算之預定的活性物質量，以產生意欲之治療效 果。 式（I)化合物可以治療有效量投予病患。然而，應瞭 解實際投予之式（I)化合物量將由醫師依照相關的環境來 -65- 200843732 決定，包括被治療之症狀、所選擇的投予途徑、所投予的 實際化合物、各個病患的年齡、體重及反應、欲治療之疾 病及病患的徵狀嚴重性及類似環境。 關於製備固體組成物，如藥片，可將式（I)化合物與 醫藥賦形劑、稀釋劑、載體及/或佐劑混合，形成固體預 調配組成物，其包括含有式（I)化合物之均勻的混合物。 當論及這些預調配組成物爲均勻時，則意味式（I)化合物 被均勻地分散在整個組成物中，所以組成物可輕易地細分 成相等有效的單位劑型，如藥片、藥丸或膠囊。接著該固 體預調配物可細分成本文所述之類型的單位劑型，其包含 例如從約1毫克至約1公克爲範圍之左旋多巴當量。 可將含有式（I)化合物之藥片或藥九包膜或以另外方 式化合，以提供給予持續性釋放優勢的劑型。例如，藥片 或藥九可包含內劑量及外劑量組份，後者具有覆蓋及/或 封閉前者的封套形式。兩種組份可以腸衣層分開。腸衣層 可充當在胃中抵抗崩散，並允許內組份完整通過十二指腸 ，或延遲釋放。各種物質可用於該等腸衣層或包膜層。例 如，該等物質包括許多聚合性酸及聚合性酸與如蟲膠、鯨 鱲醇或纖維素乙酸酯之物質的混合物。 其中式（I)化合物可倂入組成物中供口服投予或注射 的液體劑型包括適合於調味糖漿的水性溶液、水性或油懸 浮液及具有可食用油，如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生 油的調味乳液，與酏劑及類似的醫藥媒劑。 在某些具體實施例中，可使劑型適合於每天投予病患 -66- 200843732 不超過兩次以上，而在某些具體實施例中，以每天只一次 。可單獨或與其他藥物組合提供給藥，並可連續給藥，只 要具備有效治療疾病、病症或症狀的條件。 可將含有至少一種式（I)化合物的醫藥組成物調配爲 非經腸投予、口服投予或以任何其他適當的投予途徑的立 即釋放。 可設計控制性藥物輸送系統來輸送藥物，以該方式使 藥物値維持在治療窗口內，而有效且安全的血液値維持一 段，只要系統以特殊的速度連續輸送藥物即可。控制性藥 物輸送可產生實質上固定的藥物血液値，其係與立即釋放 劑型所觀察的波動相比較。就一些藥物而言，維持在整個 治療過程期間固定的血流及組織濃度爲最希望的治療模式 。該等藥物的立即釋放可引起血液値至大於引誘希望的反 應所必要的値之高峰，其浪費藥物，並可能造成或加重毒 性副作用。控制性藥物輸送可引起最適宜的治療，不僅可 減少給藥頻率，並也可減低副作用的嚴重性。控制性釋放 劑型的實例包括溶解控制性系統、擴散控制性系統、離子 交換樹脂、滲透控制性系統、可溶蝕性基質系統、非PH 依賴性調配物、胃蓄留系統及類似劑型。 在某些具體實施例中，本發明的口服劑型可爲控制性 釋放劑型。控制性輸送技術可改進藥物在胃腸道的特殊區 域或區域類中的吸收。 適合於本發明的特殊醫藥組成物的口服劑型可依據’ 至少部份可依據式（I)化合物的胃腸道吸收性質、式（1)化 -67- 200843732 合物在胃腸道中的穩定性、式⑴化合物的藥物動力學及 意欲之治療分布而定。可就特殊的式（1)化合物選擇適合 的控制性釋放口服劑型。例如，胃蓄留口服劑型可適合於 主要從上胃腸道吸收的化合物’而持續性口服劑性可適合 於主要從下胃腸道吸收的化合物。 某些化合物主要從小腸吸收。通常化合物以約3至5小 時橫貫小腸長度。關於不可輕易由小腸吸收或不可輕易溶 解的化合物，在小腸中的活性劑吸收窗口可能太短而不提 供希望的治療效果。 胃蓄留劑型，即經設計蓄留在胃中的時間延長的劑型 可增加藥物的生物利用率，最可輕易由上胃腸道吸收。慣 例的劑型在胃中的蓄留時間爲約1至約3小時。在通過胃之 後，在劑型達到結腸之前，有約3至5小時的生物利用率窗 口。然而，如果劑型蓄留在胃中，則藥物可在其達到小腸 之前釋放，並以可更輕易吸收之狀態的溶液進入腸中。胃 蓄留劑型的另一用途爲改進對腸的鹼性條件不穩定之藥物 的生物利用率（參見例如Hwang等人之Critical Reviews in Therapeutical Drug Carrier Systems, 1 99 8，15，243 -2 84 )° 爲了增強從上胃腸道的藥物吸收，故發展出許多胃蓄 留劑型。實例包括水凝膠（參見例如Gutierrez-Rocca等人 之美國申請發表案第2003/0008007號）、浮力基質（參見例 如Lohray等人之申請發表案第2006/00 1 3 876號）、聚合物 薄片（參見例如Mohammad之申請發表案第2005/0249798 68- 200843732 號）、微細發泡體（參見例如Clarke等人之申請發表案第 2005/0202090號）及可膨脹劑型（參見例如Edgren等人之美 國申請發表案第2005/0019409號；Edgren等人之美國專利 第6,797,283號；Jacob等人之美國申請發表案第2006/0045865 號；Ayres之美國申請發表案第2004/0219186號；Gusler 等人之美國專利第6,723,340號；Flashner-Barak等人之美 國專利第6,476,006號；Wong等人之美國專利第6，1 20,803 號與第6,54 8,08 3號；Shell等人之美國專利第6,63 5,280號 ;及Conte等人之美國專利第5,780,05 7號）。 在膨脹及擴張系統中，相對於周圍的胃容物而膨脹及 改變密度的劑型可被蓄留在胃中的時間比慣例的劑型更長 。劑型可吸收水及膨脹，形成膠狀外表面及漂浮在胃容物 表面的表面上，同時維持在釋放藥物之前的完整性。當單 獨的水合及膨脹不足時，可加入脂肪物質，以阻礙濕潤及 增強漂浮。也可倂入釋放氣體的物質，以減低胃蓄留劑量 的密度。膨脹也可顯著地增加劑型尺寸，並藉此阻礙未崩 散之膨脹固體劑型經由幽門排放至小腸中。可膨脹劑型可 藉由包膠含有藥物之核心及膨脹劑，或藉由組合藥物、膨 脹劑及一或多種可溶蝕性聚合物而形成。 胃蓄留劑型也可具有含有藥物及不溶於水之可擴散性 聚合物的摺疊薄片形狀，該聚合物在胃中展開其原有尺寸 及形狀，其足夠大，以避免或抑制擴張之劑型通過幽門括 約肌。 可設計漂浮及浮力胃蓄留劑型來捕陷在密封的包膠核 -69- 200843732 心內可漂浮於胃容物上的氣體，並藉此在胃中蓄留較長的 時間，例如9至1 2小時。由於浮力效果，這些系統可提供 避免胃容物回流至食道區域的保護層，並也可用於控制性 釋放設計。漂浮系統可包括例如含有以保護膜包膜之藥物 的中空核心。捕陷在核心中的空氣使劑型漂浮在胃容物上 ，直到可溶性成分被釋放及系統瓦解爲止。在其他的漂浮 系統中，核心包括藥物及能夠在活化時產生氣體的化學物 質。例如，含有碳酸鹽及/或碳酸氫鹽之包膜核心可在與 胃中的氫氯酸或倂入系統中的有機酸反應時產生二氧化碳 。由反應所產生的氣體被蓄留，以漂浮劑型。當所產生的 氣體緩慢地滲入保護包膜時，經充氣之劑型稍後瓦解及從 胃清除。 生物黏著性聚合物也可提供用於藥物的控制性釋放至 除了胃黏膜之外的許多黏膜表面的媒劑（參見例如 M at hiowitz等人之美國專利第6,235,313號；及Ilium等人 之美國專利第6,207,1 97號）。生物黏著性系統可藉由將藥 物及其他賦形劑倂入生物黏著性聚合物內而設計。在攝取 時，聚合物水解及黏著於胃腸道的黏膜。所選擇的生物黏 著性聚合物可黏著於希望的胃腸道區域或區域類。所選擇 的生物黏著性聚合物可最佳化輸送至靶定之胃腸道區域， 包括胃及小腸。黏著機制被認爲是經由在聚合物-黏膜邊 界的靜電及氫鍵形成作用。Jacob等人之美國申請發表案 第2006/0045865號及第2005/0064027號揭示生物黏著性輸 送系統，其有用於輸送藥物至上及下胃腸道二者。 -70- 200843732 離子交換樹脂也顯示出延長胃蓄留’可能藉由黏著性 〇 胃蓄留口服劑型可適當地用於輸送主要從上胃腸道吸 收的藥物。例如，某些式（I)化合物可展現有限的結腸吸 收，並主要從上胃腸道被吸收。因此，在上胃腸道中釋放 式（I)化合物及/或延遲劑型經由上胃腸道運送的劑型傾向 增強式（I)化合物的生物利用率。含有本文所揭示之式（1) 化合物的其他型式可與胃蓄留劑型適當地使用。 聚合物基質也被用於達成藥物經延長期間的控制性釋 放。該等持續性或控制性釋放可藉由限制周圍的胃流體可 經由基質擴散及達到藥物、溶解藥物及再以溶解之藥物擴 散的速度，或藉由使用緩慢溶蝕之基質連續暴露新鮮藥物 於周圍流體而達成。以該等方法作用的聚合物基質的實例 被揭示在例如 Skinner之美國專利第6,210,710號與第 6,2 1 7,903號；“11(：11^等人之美國專利第5,45 1,409號； Kim之美國專利第5,945,1 25號；Kim之PCT國際發表案 第 WO 96/267 1 8;Ayer等人之美國專利第4,9 1 5,952號； Akhtar等人之美國專利第5,328,942號；Fassihi等人之美 國專利第5,783,212號；Wong等人之美國專利第6,120,803 號；及Pillay等人之美國專利第6,〇90,411號中。 在胃中保留的期間延長的其他藥物輸送裝置包括例如 含有粒子的水凝膠儲庫（Edgren等人之美國專利第 4,8 7 1,548號）；可膨脹之羥丙基甲基纖維素聚合物（Edgren 等人之美國專利第4，8 7 1，5 4 8號）；平面狀生物溶鈾性聚合 -71 - 200843732 物（Caldwell等人之美國專利第4,767,627號）；多重可壓縮 性蓄留臂（Curatolo等人之美國專利第5,443,843號）；親水 性水膨脹之交聯聚合物粒子（Shell之美國專利第5,007,7 90 號）；及白蛋白交聯聚乙烯吡咯啶酮水凝膠（Park等人之J. Controlled Release 1 992，19，131-134)° 在某些具體實施例中，本發明的醫藥組成物可以許多 不同的劑型實行，在一經投予時，該等劑型可適合提供式 (I)化合物的持續性釋放。當要求藥物或藥物型式被輸送 至下胃腸道時，可使用持續性釋放口服劑型以延長的期間 釋放藥物，並爲有用的劑型。持續性釋放口服劑型包括擴 散控制性系統，如儲庫裝置及基質裝置、溶解控制性系統 、滲透系統及溶蝕控制性系統。持續性釋放口服劑型及其 之製備方法爲本技藝中所熟知（參見例如 Lippincott， Williams & Wilkins 於 2005年的第 21 版之”Remington’s Pharmaceutical Sciences” 第 46 及 47 章；Langer 之 Science 1 990，249，1 527- 1 5 3 3 ;及 Rosoff 於 1 989 年之” Controlled Release of Drugs”第 2章）。 在擴散控制性系統中，不溶於水之聚合物控制流體的 流動及接著溶解之藥物自劑型放出。擴散及溶解法二者包 含從劑型釋放藥物。在儲庫裝置中，含有藥物的核心以聚 合物包膜，而在基質系統中，將藥物分散於整個基質中。 纖維素聚合物，如乙基纖維素或纖維素乙酸酯可用於儲庫 裝置中。在基質系統中有用的物質實例包括甲基丙烯酸酯 、丙烯酸酯、聚乙烯、丙烯酸共聚物、聚氯乙烯、高分子 -72· 200843732 量聚乙烯醇、纖維素衍生物及脂肪化合物’如脂肪酸、甘 油酯及棕櫚蠟。 在溶解控制性系統中，藥物的溶解速度係藉由緩慢溶 解的聚合物或藉由微包膠來控制。包膜一經溶解時’藥物 變成有效溶解。藥物釋放速度可藉由改變包膜或包膜類的 厚度及/或組成物來控制。在一些溶解控制性系統中’總 劑量的一部分可包含立即釋放組份。溶解控制性系統包括 包膠式/儲庫溶解系統及基質溶解系統。包膠式溶解系統 可藉由將藥物粒子或顆粒以不同厚度的緩慢溶解之聚合物 包膜或藉由微包膠而製備。在溶解控制性系統中有用的包 膜物質的實例包括白明膠、棕櫚鱲、蟲膠、纖維素乙酸酯 苯二甲酸酯及纖維素乙酸酯丁酸酯。基質溶解裝置可藉由 例如壓縮具有緩慢溶解的聚合物載體之藥物成爲藥片型式 而製備。 從滲透幫浦系統釋放藥物的速度係由流體越過半透膜 流入儲庫來決定，該系統包括滲透劑。將藥物與劑反應或 安置在儲庫中。劑型包括一或多個小孔洞，溶解之藥物以 由於滲透壓的進水速度所決定之速度從該孔洞泵抽。在劑 型內的滲透壓增加，藥物經由孔洞（類）釋放。釋放速度固 定，並可控制在嚴格的限制內，得到相對固定的藥物血漿 及/或血液濃度。滲透幫浦系統可提供固定的藥物釋放， 與胃腸道的環境無關。藥物釋放速度可藉由改變滲透劑及 一或多個孔洞的尺寸而修改。 從溶蝕控制性系統釋放藥物係由載體基質的溶蝕速度 - 73- 200843732 來決定。藥物分散在整個聚合物中及藥物釋放速度係依據 聚合物的溶蝕速度而定。含藥物之聚合物可從劑型的容積 及/或從表面降解。 持續性釋放口服劑型可具有任何用於口服投予的適當 型式，如例具有藥片、藥九或顆粒型式。顆粒可塡充在膠 囊中’壓縮成藥片，或容納在液體懸浮液中。持續性釋放 口服劑型可另外包括外部包膜，以提供例如酸性保護、容 易吞食、香味、識別及類似性質。 在某些具體實施例中，持續性釋放口服劑型可包含治 療有效量之式（I)化合物及醫藥上可接受之媒劑。在某些 具體實施例中，持續性釋放口服劑型可包含小於治療有效 量之式（I)化合物及醫藥上可接受之媒劑。多重持續性釋 放口服劑型（每一劑型包含小於治療有效量之式（I)化合物） 可以單次或經一段期間投予，以提供醫療有效量之劑量或 用於治療病患嘔吐之攝取法。 本發明的持續性釋放口服劑型可從劑型釋放式（I)化 合物，以加速式（I)化合物被適當的胃腸道區域吸收的能 力，例如在小腸或結腸中。在某些具體實施例中，持續性 釋放口服劑型可經至少約4小時，至少約8小時，至少約1 2 小時，至少約1 6小時，至少約2 0小時，而在某些具體實施 例中，至少約24小時的期間從劑型釋放式（I)化合物。在 某些具體實施例中，持續性釋放口服劑型可從具有輸送模 式之劑型在約0至約4小時釋放從約0重量％至約2 0重量％之 式（I)化合物，在約0至約8小時釋放約20重量％至約50重量 -74- 200843732 %之式（I)化合物’在約0至約14小時釋放約55重量％至約85 重量％之式（I)化合物，而在約0至約24小時釋放約80重量％ 至約1 0 0重量％之式（1)化合物。在某些具體實施例中’持 續性釋放口服劑型可從具有輸送模式之劑型在約0至約4小 時釋放從約〇重量％至約20重量％之式（1)化合物’在約0至 約8小時釋放約20重量％至約50重量％之式（I)化合物’在約 〇至約14小時釋放約55重量％至約85重量％之式（I)化合物’ 而在約〇至約2 0小時釋放約8 0重量％至約1 〇 〇重量％之式⑴ 化合物。在某些具體實施例中’持續性釋放口服劑型可從 具有輸送模式之劑型在約〇至約2小時釋放從約〇重量％至 約20重量％之式（I)化合物’在約〇至約4小時釋放約20重量 %至約5 0重量％之式（I)化合物，在約〇至約7小時釋放約5 5 重量％至約85重量％之式（I)化合物，而在約〇至約8小時釋 放約80重量％至約1〇〇重量％之式（I)化合物。 在口服投予病患之後，含有式⑴化合物的持續性釋 放口服劑型可隨時間在病患的血漿、血液或組織中提供左 旋多巴濃度。左旋多巴的濃度分布可展現與對應之式⑴ 化合物劑量成比例之AUC。 無關乎所使用的控制性釋放口服劑型的特殊型式’式 (I)化合物可經足夠的期間從口服投予之劑型釋放’在病 患的血漿及/或血液中提供延長的式（I)化合物治療濃度。 在口服投予之後，含有式（I)化合物的劑型可在病患的血 漿及/或血液中提供連續至少約4小時，至少約8小時’至 少約1 2小時，至少約1 6小時，而在某些具體實施例中’至 -75- 200843732 少約20小時期間的治療有效之左旋多巴濃度。在維持治療 有效之左旋多巴濃度期間的連續期間可以相同或不同。在 維持治療有效之左旋多巴濃度期間的連續期間可在口服投 予之後旋即或時間區隔之後開始。 在某些具體實施例中，用於治療或預防在病患中的疾 病、病症或症狀的口服劑量可包含式（I)化合物，其中在 口服劑型個別投予病患之後，口服劑型適合在病患的血漿 中提供選自至少約4小時，至少約8小時，至少約1 2小時， 至少約16小時及至少約20小時的第一連續期的治療有效之 左旋多巴濃度。 適當的醫藥組成物劑量可根據許多完整建立的模式中 任一者來決定。例如，動物硏究，如使用小鼠或大鼠的硏 究可用於決定適當的醫樂組成物劑量。可推斷動物硏究的 結果來決定在其他物種中，如例人類中的使用劑量。例如 ，用於治療巴金森氏症的式（I)化合物及其組成物的效力 可使用巴金森氏症的動物模式及在臨床硏究中評定。 式（I)化合物及其醫藥組成物可以持續性釋放系統投 予，而在某些具體實施例中，以口服投予之持續性釋放系 統。在某些具體實施例中，化合物可藉由口服持續性釋放 投予而輸送。在某些具體實施例中，式（I)化合物或其醫 藥組成物可每天投予兩次，在某些具體實施例中，每天投 予一次，而在某些具體實施例中，以大於每天一次的間隔 投予。 -76- 200843732 組合治療法 在某些具體實施例中，至少一種式（I)化合物可用在 與至少一種其他的治療劑之組合治療法中。由本發明所提 供的醫藥組成物可包括除了至少一種式（1)化合物之外的 一或多種有效治療相同或不同的疾病、病症或症狀的治療 劑。 由本發明所提供的方法包括投予至少一種式（I)化合 物或其醫藥組成物及一或多種其他的治療劑，其先決條件 係組合投予不會抑制至少一種式（I)化合物或左旋多巴的 治療效力及/或不會產生相反的組合效果。 式（I)化合物及另一治療劑或劑類可另外或協同起作 用。在某些具體實施例中，由本發明所提供的醫藥組成物 可與另一治療劑的投予同時投予，該另一治療劑可包括在 與至少一種式（I)化合物相同的醫藥組成物中或在與含有 至少一種式（I)化合物之組成物不同的組成物中。在某些 具體實施例中，至少一種式（I)化合物可在投予另一治療 劑之前或之後投予。在組合治療法的某些具體實施例中， 組合治療法可包含交替投予由本發明所提供的組成物與含 有另一治療劑之組成物，例如以減低與特殊的藥物有關聯 的相反副作用。當式（I)化合物與可能產生相反副作用， 包括（但不限於此）毒性的另一治療劑同時投予時，治療劑 可有利地以落在引誘相反副作用的臨界之下的劑量投予。 在某些具體實施例中，至少一種式（I)化合物可進一 步與一或多種增強、調節及/或控制至少一種式（I)化合物 -77- 200843732 或其結晶型式及/或左旋多巴的釋放、生物利用率、治 效力、治療潛力及/或穩定性之化合物一起投予。例如 爲了增強治療效力，式（I)化合物可與一或多種活性劑 同投予，以增強式（I)化合物及/或左旋多巴經由胃腸道 收或擴散，或修改式（I)化合物及/或左旋多巴在全身循 中降解。在某些具體實施例中，式（I)化合物可與具有 理效果的活性劑共同投予，該活性劑增強左旋多巴從 (I)化合物釋放之後的治療效力。在某些具體實施例中 式（I)化合物可與具有藥理效果的活性劑共同投予，該 性劑增強多巴胺從式（I)化合物釋放之後的治療效力。 在某些具體實施例中，式（I)化合物或含有式（I)化 物之醫藥組成物可與用於治療巴金森氏症、抑鬱症、注 力缺失症、精神分裂症、躁鬱症、認知受損性疾患、下 不安症候群、週期性肢體運動、遲發性運動失調症、亨 頓氏症、妥瑞氏症候群、高血壓、成癮性疾患、鬱血性 臟衰竭、中風、白天過眠症、肌張力不全症、記憶與學 缺失或損失及雷威氏小體病之另一化合物一起投予病患 在某些具體實施例中，式（I)化合物或其醫藥組成 可與已知或咸信有效於治療巴金森氏症之治療法或另一 療劑組合投予病患，用於治療巴金森氏症。有用於治療 金森氏症之藥物的實例包括金剛胺（amantadine)、巴氯 (baclofen)、安得寧錠（biperiden)、苯托品（benztropine) 鄰甲苯海明（orphenadrine)、普環 d定（procyclidine)、苯 索（trihexyphenidyl)、左旋多巴、卡比多巴、安奪皮尼 療 共 吸 環 藥 式 活 合 意 肢 丁 心 習 Ο 物 治 巴 分 、 海 若 -78- 200843732 (andropinirole)、阿撲嗎啡（apomorphine)、卞絲拉肼、溴麥 角隱亭（bromocriptine)、布地平（budipine)、卡麥角林 (cabergoline)、依利羅地（eliprodil)、依斯的明（eptastigmine) 、麥角靈（ergoline)、加蘭他敏（gaUnthamine)、拉扎貝胺 (lazabemide)、麥角乙脲（lisuride)、馬卩引哄（mazindol)、美 金剛（memantine)、莫非吉蘭（mofegiline)、培高利特 (pergolide)、D比貝地爾（piribedil)、普拉克索（pramipexole)、 丙戊茶驗（propentofylline)、雷沙吉蘭（rasagiline)、瑞馬西 胺（remacemide)、羅匹尼羅（ropinirole)、司來吉蘭 (selegiline)、球狀胺（spheramine)、特麥角脲（terguride)、 恩他卡朋（entacapone)及託卡朋（tolcapone)。 在某些具體實施例中，式（I)化合物或其醫藥組成物 可與已知或咸信有效於治療抑鬱症之治療法或另一治療劑 組合投予病患，用於治療抑鬱症。有用於治療情感性病症 ，如抑鬱症之藥物的實例包括三環抗抑鬱藥物，如阿米替 林（amitriptyline)、阿莫沙平（amoxapine)、氯米帕明 (clomipramine)、地昔帕明（desipramine)、多塞平（doxepin)、 丙咪曉（imipramine)、馬普替林（maprotiline)、去甲阿米替 林（nortriptyline)、普羅替林（protriptyline)及曲米帕明 (trimipramine);選擇性血清素再吸收抑制劑，如西駄普 蘭（citalopram)、依地普崔（escitalopram)、氟西汀（flu〇xetine) 、氟伏沙明（fluvoxamine)、帕羅西汀（paroxetine)及舍曲林 (s e r t r a 1 i n e );血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑，如文 拉法新（venlafaxine)、度洛西汀（duloxetine)、諾美婷 -79- 200843732 (sibutramine)及米那西潘（milnacirpan);單胺氧化酶抑制劑，如 苯乙胼（phenelzine)及反苯環丙胺（tranylcypromine);及神 精刺激劑，如右旋安非他命（dextroamphetamine)及哌甲酯 (methylphenidate)。其他的抗抑鬱藥物包括斑莫辛 (benmoxine)、布替林（butriptyline)、度硫平（dosulepin)、米帕 明（imipramine)、金坦色瑞（kitanserin)、洛非帕明（lofepramine) 、美地沙明（medifoxamine)、米安色林（mianserin)、米氮平 (mirtazapine)、維洛沙秦（viloxazine)、可丁尼（cotinine)、尼索 西汀（nisoxetine)、瑞波西汀（reboxetine)、噻萘普汀（tianeptine) 、乙醯吩曉（acetaphenazine)、苯奈達林（binedaline)、溴法羅明 (brofaromine)、西文氯胺（cericlamine)、氟伏沙明（clovoxamine) 、異丙煙肼（iproniazid)、異卡波肼（isocarboxazid)、嗎氯貝胺 (moclobemide)、苯肼（phenyldrazine)、司來吉蘭（selegiline)、 諾美婷（sibutramine)、腺苷蛋氨酸（ademetionine)、阿屈非 尼（adrafinil)、安麥角（amesergide)、阿米舒必利（amisulpride)、 安哌齊持（amperozide)、貝那替秦（benactyzine)、安非他酮 (bupropion)、卡羅沙酮（caroxazone)、吉哌隆（gepirone)、亞達 卩坐散（idazoxan)、美曲 D引卩朵（metralindole)、米那普林（minaprine) 、萘法哗酮（nefazodone)、諾米芬辛（nomifensine)、利坦色林 (ritanserin)、羅克D引噪（roxindole)、S-腺苷甲硫胺酸、依 地普斋（escitalopram)、托芬那辛（tofenacin)、查諾頓 (trazodone)、色胺酸（tryptophan)、扎螺酮（zalospirone)及金 絲桃科的聖約翰草（S a i n t J 〇 h η ’ s w 〇 r t)。式（I)化合物或其 結晶型式及其醫藥組成物也可與神精治療法或電痙攣療法 -80- 200843732 結合使用，以治療情感性病症，如抑鬱症。 在某些具體實施例中，式（I)化合物或其醫藥組成物 可與已知或咸信有效於治療注意力缺失症之治療法或另一 治療劑組合投予病患，用於治療注意力缺失症。有用於治 療注意力缺失症之藥物的實例包括托莫西汀（atomoxetine)、安 非他酮（bupropion)、右峨甲酯（dexmethylphenidate)、右旋安非 他命（dextroamphetamine)、安非他命（metamphetamine)、峨甲酯 (methylphenidate)及匹莫林（pemoline) ° 在某些具體實施例中，式（I)化合物或其醫藥組成物 可與已知或咸信有效於治療精神分裂症之治療法或另一治 療劑組合投予病患，用於治療精神分裂症。用於治療精神 分裂症之藥物的實例包括阿立哌11坐（aripiprazole)、洛沙平 (loxapine)、美索達曉（mesoridazine)、喹硫平（quetiapine)、利 血平（reserpine)、硫利達嗪（thioridazine)、三氟拉嗪 (trifluoperazine)及齊拉西酮（ziprasidone)。 在某些具體實施例中，式（I)化合物或其醫藥組成物 可與已知或咸信有效於治療躁鬱症之治療法或另一治療劑 組合投予病患，用於治療躁鬱症。有用於治療躁鬱症之藥 物的實例包括卡馬西平（carbamazepine)、氯硝西泮 (clonazepam)、降保適（clonidine)、丙戊酸（valproic acid) 、維拉帕米（verapamil)、拉莫三嗪（lamotrigine)、加巴噴 丁（gabapenti η)、托啦酯（topiramate)、鋰、氯氮平（clozapine) 、奧氮平（olanzapine)、利螺環酮（risperidone)、喹硫平 (quetiapine)、齊拉西酮（ziprasidone)、氯硝西泮（cl〇nazepam) -81 - 200843732 、樂耐平（lorazepam)、口坐H比坦（zolipidem)、金絲桃科的聖 約翰草及Ω - 3脂肪酸。 在某些具體實施例中，式（I)化合物或其醫藥組成物 可與已知或咸信有效於治療認知及記憶病症之治療法或另 一治療劑組合投予病患，用於治療認知及記憶病症。有用 於治療認知或記憶病症之藥物的實例包括抗精神病藥物， 如氯丙曝（chlorpromazine)、氟奮乃靜（fluphenazine)、易寧優 (haloperidol)、洛沙平（loxapine)、美索達曉（mesoridazine)、嗎 節酮（molindone)、D圭巴因（perphenazine)、哌咪清（pimozide)、 硫利達嗪（thioridazine)、磺哌噻噸（thiothixene)、三氟拉 曉（trifluoperazine)、阿立峨 ΰ坐（aripiprazole)、氯氮平 (clozapine)、奧氮平（olanzapine)、U奎硫平（quetiapine)、 利螺環酮（risperidone)及齊拉西酮（ziprasidone);鎭靜劑 ，如地西泮（diazepam)及樂耐平（lorazepam);苯並二氮呼 ，如阿普 11坐侖（alprazolam)、氯氮卓（chlordiazepoxide)、 氯硝西泮（clonazepam)、氯卓酸鹽（clorazep ate)、地西泮 (diazepam)、樂耐平（lorazepam)及苯二氮平（oxazepam)； 非類固醇抗發炎藥物，如醋氯芬酸（aceclofenac)、乙醯胺 酉分（acetaminophen)、阿明洛芬（alminoprofen)、氨芬酸 (amfenac)、阿明普隆（aminopropylon)、阿米曲林（amixetrine)、 阿司匹林（aspirin)、苯D惡洛芬（benoxaprofen)、溴芬酸 (bromfenac)、丁 苯經酸（bufexamac)、卡洛芬（carprofen)、塞來 考昔（celecoxib)、膽鹼、水楊酸鹽、辛可芬（cinchophen)、桂 美辛（cinmetacin)、可洛瑞酸（clopriac)、氯尼辛（clometacin)、 -82- 200843732 雙氯芬酸（diclofenac)、二氟尼柳（diflunisal)、依托度酸 (etodolac)、菲諾洛芬（fenoprofen)、氟吡洛芬（flurbiprofen) 、普服芬（ibuprofen)、美洒辛（indomethacin)、吲哚洛芬 (indoprofen)、可多普洛非（ketoprofen)、克妥洛（ketorolac)、馬 潑尼酮（mazipre done)、甲氯芬那酸（meclofenamate)、那布 米退酮（nabumetrone)、奈普生（naproxen)、帕瑞昔布 (parecoxib)、啦羅昔康（piroxicam)、P比洛芬（pirprofen)、羅非昔 布（rofecoxib)、舒林酸（sulindac)、托非那酸（tolfenamate)、 托美汀（tolmetin)及伐地考昔（valdecoxib);乙醯膽鹼酯酶 抑制齊U，如愛憶欣（donepezil)、力蘭他敏（galantamine)、憶 思能（rivastigmine)、毒扁豆鹼（physostigmine)及他可林 (tacrine);及N-甲基-D_天門冬胺酸（NMDA)受體阻斷劑，如 美金岡U (memantine) 〇 在某些具體實施例中，式（I)化合物或其醫藥組成物 可與已知或咸信有效於治療下肢不安症候群之治療法或另 一治療劑組合投予病患，用於治療下肢不安症候群。有用 於治療下肢不安症候群之藥物的實例包括多巴胺製劑，如 左旋多巴、培高利特（pergolide)甲磺酸鹽、普拉克索 (pramipexole)及瑞尼洛（rinirole)鹽酸鹽；苯並二氮呼，如 氯硝西泮（clonazepam)及地西泮（diazepam);類鴉片，如 可待因（codeine)、丙氧胺酣（propoxyphene)及氧可_ (oxycodone);及抗瘦攣劑，如加巴噴丁（gabapentin)、普 瑞巴林（pregabalin)及卡馬西平（carbamazepine)。 在某些具體實施例中，式（I)化合物或其醫藥組成物 -83- 200843732 可與已知或咸信有效於治療運動症之治療法或另一治療劑 組合投予病患，用於治療運動症。在某些具體實施例中， 運動症爲遲發性運動失調症。有用於治療運動症之藥物的 實例包括溫和性鎭靜劑，如苯並二氮呼，包括阿普唑侖 (alprazolam)、氯氮卓（chlordiazepoxide)、氯硝西泮 (clonazepam)、氯卓酸鹽（clorazepate)、地西泮（diazepam) 、樂耐平（lorazepam)及苯二氮平（oxazepam);肌肉鬆驰劑 ，如（baclofen);抗膽驗藥物，如苯海索（trihexyphenidyl) 及苯海拉明（diphenhydramine);抗精神病藥物，如氯丙嗪 (chlorpromazine)、贏奮乃靜（fluphenazine)、易寧優 (haloperidol)、洛沙平（loxapine)、美索達曝（mesoridazine)、 嗎節酮（molindone)、桂巴因（perphenazine)、哌咪清（pimozide) 、硫利達曉（thioridazine)、磺哌噻噸（thiothixene)、三氟拉曉 (trifluoperazine)、阿立哌 Π坐（aripiprazole)、氯氮平（clozapine) 、奧氮平（olanzapine)、喹硫平（quetiapine)、利螺環酮 (risperidone)及齊拉西酮（ziprasidone);及抗抑鬱藥物， 如阿米替林（amitriptyline)。有用於治療遲發性運動失調 症之藥物的實例包括維它命E、地卓西平（dizocilpine)、 美金岡 U(memantine)、氯氮平（clzapine)、樂耐平（lorazepam)、地 西泮（diazepam)、氯硝西泮（clonazepam)、甘胺酸、D-環絲胺酸 、丙戊酸（valproic acid)、金剛胺（amantadine)、艾芬地爾 (ifenprodil)、利血平（reserpine)及丁苯嗤曉（tetrabenazine)。 在某些具體實施例中，式（I)化合物或其醫藥組成物 可與已知或咸信有效於治療亨丁頓氏症之治療法或另一治 -84- 200843732 療劑組合投予病患，用於治療亨丁頓氏症。有用於治療亨 丁頓氏症之藥物的實例包括抗精神病藥物，如易寧優 (haloperidol)、氯丙曉（chlorpromazine)及奧氮平（olanzapine) ;抗抑鬱藥物，如氟西汀（fluoxetine)、舍曲林（sertraline) 鹽酸鹽及去甲阿米替林（nortriptyline);精神安定劑，如 苯並一氣呼、帕羅西汀（paroxetine)、文拉法新（venlafaxine) 及/3 -阻斷劑；情感穩定劑，如鋰、丙戊酸（v a 1 p r 〇 a t e)及 卡馬西平（carbamazepine);及肉毒桿毒素。 在某些具體實施例中，式（I)化合物或其醫藥組成物 可與已知或咸信有效於治療妥瑞氏症候群之治療法或另一 治療劑組合投予病患，用於治療妥瑞氏症候群。有用於治 療妥瑞氏症候群之藥物的實例包括易寧優（haloperidol)、培高利 特（pergolide)及哌咪清（pimozide)。 在某些具體實施例中，式（I)化合物或其醫藥組成物 可與已知或咸信有效於治療高血壓之治療法或另一治療劑 組合投予病患，用於治療高血壓。有用於治療高血壓之藥 物的實例包括醋丁洛爾（a c e b u t ο 1 ο 1)、阿米洛利（a m i 1 〇 r i d e) 、胺氯地平（amlodipine)、阿替洛爾（atenolol)、貝那普利 (benazepril)、倍他洛爾（betaxolol)、比索洛爾（bisoprolol) 、坎地沙坦（candesartan)、卡托普利（captorpil)、卡歐洛爾 (careolol)、卡維地洛（carvedilol)、氯噻曉（chlorothiazide)、氯噻 酮（chlorthalidone)、可樂定（clonidine)、地爾硫卓（diltiazem)、 多沙唑嗪（doxazosin)、依拉普利（enalapril)、依普利酮 (eplerenone)、依普羅沙坦（eprosartan)、非洛地平（felodipine)、 -85- 200843732 福辛普利（fosinopril)、咲塞米（furosemide)、胍那节（guanabenz) 、胍乙卩定（guanethidine)、氯苯乙胍（guanfacine)、肼屈嗪 (hydralazine)、雙氫氯噻嗪（hydrochlorothiazide)、D引達帕胺 (indapamide)、伊貝沙坦（irbesartan)、伊拉地平（isradipine) 、拉貝洛爾（labetalol)、賴諾普利（lisinopril)、洛沙坦 (losartan)、甲基多巴（methyldopa)、美托拉腙（metolazone) 、美托洛爾（metoprolol)、米諾地爾（minoxidil)、莫西普利 (moexipril)、納多洛爾（nadolol)、尼卡地平（nicardipine)、硝 苯地平（nifedipine)、尼索地平（nisoldipine)、硝化甘油 (nitroglycerin)、奧美沙坦（olmesartan)、培 U朵普利（perindopril) 、间D朵洛爾（pindolol)、峨嗤曉（prazosin)、心得安 (propanolol)、喹那普利（quinapril)、雷米普利（ramipril)、利血 平（reserpine)、使排通（spironolactone)、替米沙坦 (telmisartan)、特拉哩曉（terazosin)、添慕寧（timolol)、托 拉塞米（torsemide)、托拉塞米（trandolapril)、纈沙坦 (valsartan)及維拉帕米（verapamil)。 在某些具體實施例中，式（I)化合物或其醫藥組成物 可與已知或咸信有效於治療酒精成癮及濫用之治療法或另 一治療劑組合投予病患，用於治療酒精成癮及濫用。有用 於治療酒精成癮或濫用之藥物的實例包括二硫龍 (disulfiram)、鈉曲酮（naltrexone)、可樂定（clonidine)、 美沙酮（methadone)、1· α -醋美沙朵（acetylmethadol)、丁 基原啡因（buprenorphine)及安非他酮（bupropion)。 在某些具體實施例中，式（I)化合物或其醫藥組成物 -86- 200843732 可與已知或咸信有效於治療麻醉藥成癮及濫用之治療法或 另一治療劑組合投予病患，用於治療麻醉藥成癮及濫用。 有用於治療麻醉藥成癮或濫用之藥物的實例包括安非他酮 丁基原啡因（buprenorphine)、曲馬朵（tramadol)、美沙酮 (methadone)及鈉曲酮（naltrexone)。 在某些具體實施例中，式（I)化合物或其醫藥組成物 可與已知或咸信有效於治療尼古丁成癮及濫用之治療法或 另一治療劑組合投予病患，用於治療尼古丁成癮及濫用。 有用於治療尼古丁成癮或濫用之藥物的實例包括安非他酮 (bupropion)、可樂定（clonidine)及尼古丁。 在某些具體實施例中，式（I)化合物或其醫藥組成物 可與已知或咸信有效於治療鬱血性心臟衰竭之治療法或另 一治療劑組合投予病患，用於治療鬱血性心臟衰竭。有用 於治療鬱血性心臟衰竭之藥物的實例包括（allopurinol)、阿 米洛利（amiloride)、胺氯地平（amlodipine)、貝那普利 (benazepril)、比索洛爾（bisoprolol)、卡維地洛（carvedilol)、 地高辛（digoxin)、依拉普利（enalapril)、依普利酮（eplerenone) 、福辛普利（fosinopril)、呋塞米（furosemide)、雙氫氯噻嚷 (hydrochlorothiazide)、肼屈曉（hydralazine)、異山梨醇 (isosorbide)二硝酸鹽、異山梨醇單硝酸鹽、賴諾普利 (lisinopril)、美托洛爾（metoprolol)、莫西普利（moexipril) 、奈西立肽（nesiritide)、尼卡地平（nicardipine)、硝苯地平 (nifedipine)、硝化甘油（nitroglycerin)、培 D朵普利（perindopril) 、哌卩坐嗪（prazosin)、喹那普利（quinapril)、（ramipril)、使排通 -87- 200843732 (spironolactone)、托拉塞米（torsemide)、托拉塞米（trandolapril) 、曲安奈德（triamcinolone)及纈沙坦（valsartan)。 在某些具體實施例中，式（I)化合物或其醫藥組成物 可與已知或咸信有效於治療白天過眠症之治療法或另一治 療劑組合投予病患，用於治療白天過眠症。有用於治療白天過 眠症之藥物的實例包括右旋安非他命（dextroamphetamine)、哌 甲酯（methylphenidate)、莫達非尼（modafinil)、草酸鈉、可 樂定（clonidine)、溴麥角隱亭（bromocriptine)、抗抑鬱藥 物及單胺氧化酶抑制劑。 在某些具體實施例中，式（I)化合物或其醫藥組成物 可與已知或咸信有效於治療肌張力不全症之治療法或另一 治療劑組合投予病患，用於治療肌張力不全症。有用於治 療肌張力不全症之藥物的實例包括肉毒桿毒素、氯硝西泮 (clonazepam)、樂耐平（lorazepam)、苯海索（trihexyphenidyl)、 巴氯芬（baclofen)、地西泮（diazepam)、丁苯 B奎嗪（tetrabenazine) 、環苯扎林（cyclobenzaprine)、卡馬西平（carbamazepine)及 苯扎托品（benzatropine)。 【實施方式】 實例 本發明進一步藉由參考下列的實例來界定，該實例敘 述式（I)之左旋多巴二甲取代二酯前藥的合成、性質及用 途。那些熟諳本技藝者明白可實行許多物質及方法二者的 修改，而不違背本發明的範圍。 -88 - 200843732 實例1 (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，211)-1-甲基-2-苯基 羰氧基丙酯鹽酸鹽（1) 步驟A: (2S)-2-[(第三丁氧基）羰胺基]-3-[3,4-雙（苯基甲 氧基）苯基]丙酸（lR,2R)-2-羥基-1-甲基丙酯 將 N-Boc-L-DOPA(OBn)2COOH(4.3 公克，9 毫莫耳）溶 解在無水二氯甲烷中。加入三乙胺（3毫升，22毫莫耳）及 2,4,6-三氯基苯甲醯氯（1.7毫升，1 1毫莫耳），並將溶液攪 拌30分鐘。將在二氯甲烷中的（2R，3R)-(-)-2,3-丁二醇（1·〇 毫升，1 1毫莫耳）之溶液緩慢加入反應混合物中，接著加 入催化量4-(二甲胺基）吡啶。將混合物在室溫下攪拌16小 時，接著以10%檸檬酸、5%NaHC03、食鹽水清洗及經 Na2S04乾燥。在移除溶劑之後，殘餘物的層析法（矽膠， 在己烷中的20%_30%乙酸乙酯溶離）供應3.4公克（69%產率 )(2 S)-2-[(第三丁氧基）羰胺基]-3-[3,4-雙（苯基甲氧基）苯 基]丙酸（lR，2R)-2-羥基-1-甲基丙酯。 lH NMR(400MHz，CDC13) : δ 1.0 8 (d，J = 6 · 4 Η ζ，3 Η)， l.ll(d，J = 6.4Hz，3Η)，1.41(s，9Η)，2.96(m，2Η)， 3.66(s，br，1H)，4.34(m，1H)，4.75(m，1H)，4.98(m， 1H)，5.10(s，4H)，6.66(d，J = 8Hz，1H)，6.77(s，1H)， 6.82(d，J = 8Hz，1H)，7.26-7.41(m，l〇H) 0 步驟B: (2S)-2-[(第三丁氧基）羰胺基]-3-[3,4-雙（苯基甲 -89- 200843732 氧基）苯基]丙酸（1R，2R)-1-甲基-2-苯基碳氧基丙酯 將二乙胺（1.7毫升，12毫莫耳）及2,4,6 -三氯基苯甲醯 氯（0.9毫升，5.76毫莫耳）加入在無水二氯甲烷中的苯甲酸 (〇 · 5 7公克，4 · 8毫莫耳）之溶液中。將混合物攪拌3 〇分鐘， 並將在二氯甲烷中的（2S)-2-[(第三丁氧基）羰胺基]-3-[3,4-雙（苯基甲氧基）苯基]丙酸（1R，2 R)-2-羥基-1-甲基丙酯（2.4 公克，4.4毫莫耳）之溶液緩慢加入反應混合物中，接著加 入催化量4-(二甲胺基）吡啶。將混合物在室溫下攪拌16小 時，以10%檸檬酸清洗，經Na2S04乾燥及濃縮。殘餘物的 層析法（矽膠，在己烷中的20%乙酸乙酯）供應2.6公克（90% 產率）（2 S)-2 _ [(第三丁氧基）羰胺基]_3-[3,4-雙（苯基甲氧基 )苯基]丙酸（1R，2R)-1-甲基-2-苯基碳氧基丙酯。 1 H NMR(400MHz，CDCI3) : δ 1 · 2 6 (d，J = 6 · 4 Η ζ，6 Η)， 1.39(s，9Η)，2.78(m，1Η)，2.96(m，1Η)，4.51(m，1Η) ，4.89(d，1H)，5.10(s，4H)，5.15(m，1H)，6.57(d， J = 8Hz，1H)，6.71(s，lH)，6.77(d，J = 8Hz，lH)，7.25-7.43(m，12H)，7.52(t，J = 7.6Hz，1H)，7.99(d，J = 7.6Hz ，2H)。 步驟C: (2S)-3-(3,4-二羥苯基）-2-[(第三丁氧基）羰胺基] 丙酸（1R，2R)-1-甲基-2-苯基羰氧基丙酯 將與10毫升甲醇預混合的200毫克10%Pd-C加入在氮 氣下在40毫升四氫呋喃中的（2S)-2-[(第三丁氧基）羰胺基]-3-[3,4-雙（苯基甲氧基）苯基]丙酸（111,211)-1-甲基-2-苯基羰 -90- 200843732 氧基丙酯（2.6公克，3.9毫莫耳）之溶液中。將氮氣以氫氣 交換及將混合物在氫氣下於室溫下攪拌2小時。在過濾及 以甲醇清洗之後，將過濾物濃縮及殘餘物的層析法（矽膠 ，在己烷中的30%乙酸乙酯）供應1.8公克（95%產率）（2S )-3-(3,4-二羥苯基）-2-[(第三丁氧基）羰胺基]丙酸（1R，2R)-1-甲 基-2-苯基羰氧基丙酯。MS (ESI) m/z 4 74.3 1 (M + H)+及 472· 1 8 (M-H)-。 步驟0:(2 8)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，211)-1-甲 基-2-苯基羰氧基丙酯鹽酸鹽（1) 將（2S)-3-(3,4-二羥苯基）-2-[(第三丁氧基）羰胺基]丙 酸（1R，2R)-1-甲基-2-苯基羰氧基丙酯（1.8公克，2.7毫莫耳 )溶解在二噁烷中的40毫升4M HC1中。將混合物在室溫下 攪拌3 0分鐘。將二噁烷在減壓下完全蒸發。將所得白色固 體溶解在乙腈（5毫升）中及加入醚，直到溶液變混濁爲止 。將溶液經隔夜冷藏及使產物結晶。收集白色結晶固體及 在真空下乾燥，以供應1.0公克（8 7%)標題化合物（1)。 ]H NMR(400MHz，CD3OD) : 5 1 · 1 2 (d，J = 6 Η z，3 Η)， 1.24(d，J = 6Hz，3H)，2.85(dd，J=14，8Hz， 1H)， 3_02(dd，J=14，5.2Hz，1H)，4 · 1 5 (t，J = 5 · 6 H z，1 H)， 5.06(m，2H)，6.46(dd，J = 8，2Hz，1H)，6.61(d，J = 2Hz ，1H)，6.65(d，J = 8Hz，1 H)，7.54(t，J = 7.6Hz，2H)， 7.65(t ， J = 7.6Hz ， 1 H) ， 7.90(m ， 2H)， MS(ESI)nl/Z374.1 1(M + H) + 及 372.08(M-H)-。 -91 - 200843732 實例2 (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,23)-1-甲基-2-苯基 羰氧基丙酯鹽酸鹽（2) 依照在實例1中所述之步驟及以（2S，3SM + )-2,3-丁二 醇取代在步驟A中的（2R，3R)-(_)_2,3-丁二醇，提供成爲 白色固體的標題化合物（2)(經4步驟的34%產率）。 !H NMR(400MHz，CD3〇D) ： δ 1 .30(d，J = 6Hz，3Η)， 1.34(d，J = 6Hz，3H)，2.68(dd，J=14.4，8Hz，1H)， 2.94(dd，J=14.4，6 H z，1 H)，4·01(dd，J = 8，5·6Hz，1 H ) ，5.20(m，2H)，6.44(dd，J = 8，2Hz，1H)，6.59(d， J = 2Hz，1 H)，6.66(d，J = 8Hz，1H)，7.46(t，J = 7.6Hz， 2H) ， 7.59(t ， J = 7.6Hz ， 1H) ， 7.99(m ， 2H)， MS(ESI)m/z3 74·16(M + H) + 及 372.08(M-H)-。 實例3 (2S)-2 -胺基- 3- (3,4 - —►經本基）丙酸（1R，2R)-1_ 甲基- 2- (4 -氣 苯基羰氧基）丙酯鹽酸鹽（3) 依照在實例1中所述之步驟及以4-氟基苯甲酸取代在 步驟B中的苯甲酸，提供成爲白色固體的標題化合物（3)( 經4步驟的4 2 %產率）。 1H NMR(400MHz j CD3OD) δ 1.24(d ’ J = 6.4Hz ’ 3Η) ’ 1.32(d，J = 6.4Hz，3H)，3.06(d，J = 6.4Hz ’ 2H)，4.21(t， j = 6.8Hz，1H)，5 · 1 9 (m，2 H)，6 · 5 7 (d d，J = 8，2 H z，1 H ) -92- 200843732 ，6.71(d，J = 2Hz，1H)，6.74(d，J = 8Hz，1H)，7.24(t， J = 8.8Hz ， 2H) ， 8.02(dd ， J = 8.8 ， 5.2Hz ， 2H)， MS(ESI)m/z392·20(M + H) + 及 390·15(M-H)-。 實例4 (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,28)-1-甲基-2-(4-氟 苯基羰氧基）丙酯鹽酸鹽（4) 依照在實例1中所述之步驟，以4-氟基苯甲酸取代在 步驟B中的苯甲酸及以（2S，3S)-( + )-2,3-丁二醇取代在步驟 A中的（2R，3R)-(-)-2,3-丁二醇，提供成爲白色固體的標題 化合物（4)(經4步驟的47%產率）。 ]H NMR(400MHz，CD3OD) : δ 1 · 3 2(d，J = 6Hz，3 Η)， 1.36(d，J = 6Hz，3H)，2.75(dd，J=14.4，8Hz，1H)， 3.02(dd，J=14.4，5·6Ηζ，1H)，4.22(dd，J二 8，6Hz，1H) ，5.23(m，1H)，6.46(dd，J = 8，2Hz，1H)，6.61(d， J = 2Hz，1 H)，6.68(d，J = 8Hz，1H)，7.19(t，J = 8.4Hz， 2H) ， 8.05(dd ， J = 8.4 ， 5.2Hz ， 2H) 。 MS(ESI)m/z392.15(M + H) +及 390·10(Μ-Η)-。 實例5 (28)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，211)-2-乙醯氧基-；1-甲基丙酯鹽酸鹽（5) 步驟A: (2S)-2-[(第三丁氧基）羰胺基]-3-[3,4-雙（苯基甲 氧基）苯基]丙酸（lR，2R)-2_羥基-1-甲基丙酯（6) -93- 200843732 將 N-Boc-L-DOPA(OBn)2COOH(21 .8 公克，45.8 毫莫 耳）、（2R，3R)-(-)-2,3-丁二醇（5公克，55毫莫耳）及二環己 基碳化二醯亞胺（DCC)溶解在無水二氯甲烷中。將催化量 4-(二甲胺基）吡啶加入溶液中。將所得混合物在室溫下攪 拌16小時。在過濾之後，將過濾物以10%檸檬酸、5%碳酸 氫鈉及食鹽水清洗。收集有機層，經Na2S04乾燥及濃縮 。層析法（矽膠，在己烷中的10%乙酸乙酯）供應16.7公克 (67%產率）標題化合物（6)。 NMR(400MHz，CDC13) ： δ 1 · 0 5 (d，J = 6 · 4 Η ζ，3 Η)， 1.13(d，J = 6.4Hz，3Η)，1.43(s，9Η)，2.68(s，1Η，br)， 2.94(dd，J=14.0，6·8Ηζ，1H)，2.99(dd，J=14，6.8Hz， 1H)，3.67(m，1H)，4.34(dd，1J，J=13.2，6·8Ηζ，1H)， 4.98(m，1H)，5.05(d，J = 6.8Hz，1H，MH)，5.13(s，4H) ，6.68(d，J = 8.0Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.85(d，J = 8.0Hz ，1 H)，7.26-7.43 (m，1 OH)。 步驟B:(2S)-2-[(第三丁氧基）羰胺基]-3_[3,4_雙（苯基甲 氧基）苯基]丙酸（lR，2R)-2-乙醯氧基-1-甲基丙酯（7) 將乙醯氯（0.39毫升，5.5毫莫耳）及（2S)-2-[(第三丁氧 基）羰胺基]-3-[3,4-雙（苯基甲氧基）苯基]丙酸（1r，2R)_2-羥 基-1-甲基丙酯（6)(2.0公克，3·6毫莫耳）溶解在25毫升無水 二氯甲院中。在0 °C下逐滴加入在二氯甲烷中的吡啶（〇. 5 毫升，5 · 5毫莫耳）之溶液。將混合物在室溫下攪拌2小時 。將產物以一氯甲院萃取’以5%NaHC03、1 0%檸檬酸清 -94- 200843732 洗，並經Na2S04乾燥。在真空下濃縮及乾燥之後，將粗 產物（7)(2.0公克，95%產率）分離及以未進一步純化用於下 一步驟中。 lU NMR(400MHz，CDC13) ·· 5 l.ll(d，J = 6.4Hz，3H)， 1.15(d，J = 6.4Hz，3H)，1.43(s，9H)，2.05(s，3H)， 2.95(dd，J=13.6，6·4Ηζ，1H)，3.00(dd，J=13.6，6.4Hz ，1H)，4 · 5 0 (dd，J= 1 3.6，6 · 4 H z，1 H)，4 · 5 0 (d d，J = 1 3 · 6 ，6.4Hz，1H)，4.93(m，2H)，4.98(d，1 Η，Μ H)，5 · 1 2 (s ，4H)，6.66(dd，J = 8.0，2·0Ηζ，1H)，6.77(d，J = 2.0Hz ，1H)，6.84(d，J = 8.0Hz，1H)，7.29-7.45(m，l〇H)。 步驟C: (2S)-3_(3,4-二羥苯基）-2-[(第三丁氧基）羰胺基] 丙酸（1R，2 R)-2·乙醯氧基-1·甲基丙酯（8) 將與10毫升甲醇預混合的l〇%Pd-C(100毫克）在氮氣下 加入在20毫升甲醇中的（2S)-2-[(第三丁氧基）羰胺基；|_3_ [3,4-雙（苯基甲氧基）苯基]丙酸（111，211)-2-乙醯氧基-1_甲 基丙酯（7)(2·0公克，3·4毫莫耳）之溶液中。將氮氣以氫氣 交換及將混合物在氫氣下於室溫下攪拌4小時。在過濾及 以甲醇清洗之後，將過濾物濃縮，提供1.4公克（1 〇〇%產率 )標題化合物（8 )。 lU NMR(400MHz，CDC13) : 5 1 . 14 (d，J = 6.4Hz，3H)， 1.16(d，J = 6.4Hz，3H)，1.42(s，9H)，2.〇6(s，3H)， 2.92(dd，J=12.8，6·4Ηζ，1H)，2.96(dd » J-12 8 ? 6.4Hz ，1H)，4.46(dd，J=12.4，6.4Hz，1H)，4.95(m，2H)， -95- 200843732 5.05(d，J = 8.8Hz，1H，NH)，6.65(d，J = 8.0Hz，1H)， 6.66(s，1H)，6.73(d，J = 8.0Hz，1H)， MS(ESI)m/z434.1 (M + H) +及 4 10.1(M-H)_。 步驟 D: (2S)_2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，211)-2-乙 醯氧基-1-甲基丙酯鹽酸鹽（5) 將（2S)-3-(3,4-二羥苯基）-2-[(第三丁氧基）羰胺基]丙 酸（lR，2R)-2-乙醯氧基-1-甲基丙酯（8)(0.4公克，0.97毫莫 耳）溶解在1,4-二噁烷中的8毫升4M HC1中。將所得混合物 在室溫下攪拌60分鐘。在移除二噁烷之後，加入乙腈（5毫 升）。將標題化合物（5)(0.1 6公克，53 %產率）結晶及以過濾 收集。 lU NMR(400MHz，CD3OD) : δ 1 · 1 9 (d，J = 6 · 4 Η，3 Η)， 1.21(d，J = 6.4Hz，3H)，2.04(s，3H)，3.02(dd，J=12.0， 6.4Hz，1H)，3.07(dd，J=12.0，6.4Hz，1H)，4.21(t， J = 6.4Hz，1 H)，4.9 5 (m，1 H)，5 · 0 4 (m，1 H)，6 · 5 7 ( d d， J = 8.0m2.0Hz，1H)，6 · 6 7 (d，J = 2 · 0 H z，1 H )，6 · 7 4 (d， J = 8.0Hz，1H)，MS(ESI)m/z312.2(M + H) +及 3ΐ〇·2(Μ-Η)-。 實例6 (2S)-2-胺基- 3·(3,4-二羥苯基）丙酸（1R，2R)-1-甲基 _2-(2-甲 基丙醯氧基）丙酯鹽酸鹽（9) 依照實例5之步驟及以異丁醯氯取代在步驟b中的乙 醯氯，提供成爲白色固體的標題化合物（9)(經4步驟的 -96- 200843732

4 5 · 6 % 產率）。熔點：1 6 4.9 - 1 6 6 · 4 °C NMR(400MHz，CD3OD) ·· 5 1 · 1 5 ( d，J = 6 · 8 Η z，3 Η)， 1.16(d，J = 6.8Hz，3H)，1.18(d，J = 6.8Hz，3H)，1.19(d， J = 6.4Hz，3H)，2.55(m，1H，J = 6.8Hz)，3.03(dd，J=12.4 ，6·8Ηζ，1H)，3.07(dd，J = 1 4 · 4，6.8 H z，1 H)，4 · 2 0 (t， J = 6.8Hz，1H)，4.96(m，1H)，5.05(m，1H)，6.57(dd， J = 8.0，2·0Ηζ，1H)，6.67(d，J = 2.0Hz，1H)，6.74(d， J = 8.0Hz，1H)，MS(ESI)m/z340.1(M + H) +及 338.1(M-H)·。 計算値 C17H26N06C1 : C，54·33;Η6.97;Ν，3.73。 發現：C， 54·42;Η， 6·77;Ν， 3.66。 實例7 (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111,211)-1-甲基-2-(2-甲 基丙醯氧基）丙酯甲磺酸鹽（10) 將來自（28)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，211)-1-甲基- 2-(2-甲基丙醯氧基）丙酯鹽酸鹽（9)之結晶的母液濃 縮成油，並分溶在飽和NaHCO3(50毫升）與乙酸乙酯（200 毫升）之間。將有機層分開，以食鹽水清洗，經Na2S04乾 燥及濃縮。將殘餘物溶解在乙腈（25毫升）中。加入甲烷磺 酸（1 . 〇毫升）及將混合物在室溫下攪拌1小時。以過濾收集 白色固體及在高真空下乾燥，提供標題化合物（10)(1.1公 克）。熔點：1 8 1 · 2 -1 8 6 · 0 °C。 lU NMR(400MHz，CD3OD) : (5 1 · 1 5 (d，J = 6 · 8 Η z，3 Η)， 1.16(d，J = 6.8Hz，3H)，1.19(d，J = 6.4Hz，3H)，1.20(d ’ -97- 200843732 J = 6.8Hz，3H)，2.56(m，1H)，2.72(s，3H)，3.05(dd， J=14.4，7.2Hz，1H)，3.06(dd，J=14.4，7·2Ηζ，1H)， 4.20(t，J = 7.2Hz，1H)，4.96(m，1H)，5.05(m , 1H)， 6.56(dd，J = 8.0，2·0Ηζ，1H)，6.67(d，J = 2.0Hz，1H)， 6.74(d ’ J = 8.0Hz ， 1 Η) ， M S (E S I) m / z 3 4 0 . 1 (M + H) + 及 3 3 8 · 1 (M-H)_。 實例8 (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，211)-1-甲基-2-苯基 羰氧基丙酯甲磺酸鹽（η) 將（2S)-2-胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（lR，2R)-l-甲基-2-苯基羰氧基丙酯鹽酸鹽（l)(0·3公克，0·7毫莫耳）在約0。c 下以5 %碳酸氫鈉中和。將產物以乙酸乙酯萃取及經 MgSCU乾燥。在過濾之後，將甲烷磺酸（47.0微升，0.7毫 莫耳）加入過濾物中。將混合物在室溫下攪拌，並將標題 化合物（12) (0.3公克，97%產率）結晶及以過濾收集。熔點 :94.4〇C。 NMR(400MHz，CD3OD) : 5 1.28(d，J = 6.4Hz，3H)， 1.33(d ’ J = 6.4Hz，3H)，2.70(s，3H)，3.02(dd，J=12.4， 4.4Hz，1H)，3.07(dd，J=12.4，4.4Hz，1H)，4.18(t， J = 6.8Hz ’ 1H)，5.12(m，2H)，6.56(dd，J = 8.0，2.0HZ， 1H)，6.68(d，J = 2.〇Hz，1H)，6.73(d，J = 8.0Hz，1H)， 7.49(t，J = 7.6Hz，2H)，7.61(t，J = 7.6Hz，1H)，7.98(m， 2H)，MS(ESI)m/z3 74.1 (M + H) +及 3 72.1 (M-H)-。 -98- 200843732 實例9 (2S)-2-胺基_3-(3,4-二羥苯基）丙酸（lR,2R)-2-乙氧基羰氧 基-1_甲基丙酯鹽酸鹽（12) 依照實例5之步驟及以氯基甲酸乙酯取代在步驟B中 的乙醯氯，提供成爲白色固體的標題化合物（1 2)(經4步驟 的4 8 %產率）。 lU NMR(400MHz ^ CDC13) ： 5 1.24- 1.34(m，9H)，3.〇2- 3 · 1 3 (m，2 Η)，4.1 6 - 4.2 5 (m，3 Η)，4 · 8 4 (m，1 Η)，5 . 1 〇 (m ，1H)，6.60(m，1H)，6.70(m，1H)，6.77(m，1H)。 實例10 (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，211)_1-甲基-2_(2-甲 基丙氧基羰氧基）丙酯鹽酸鹽（13) 依照實例5之步驟及以氯基甲酸異丁酯取代在步驟B 中的乙醯氯，提供成爲白色固體的標題化合物（1 3 )(經4步 驟的45%產率）。 j NMR(400MHz，CDC13 加上 CD3OD 之液滴）：5〇.91(d ，J = 6.8Hz，3H)， 1.24(d，J = 6.4Hz，3H)，1.27(d， J = 6.4Hz，3 H)，1 · 9 4 (hept · J = 6.8 Hz，1 H)，3 · 〇 3 (dd， J=14.4，7.2Hz，1H)，3.18(dd，J=14.4，5.0Hz，1H)， 3.89((m，2H)，4.09(dd，J = 6.8，5·2Ηζ，1H)，4.79(m， 1 H)，5 · 0 5 (m， 1 H)，6 · 4 9 (d d，J = 8.0，2 · 0 H z， i h )， 6.73(d，J = 8.0Hz，1H)，6.82(d，J = 2.0Hz，1H) 〇 -99- 200843732 實例1 1 (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，211)-1-甲基-2-戊氧 基羰氧基丙酯鹽酸鹽（14) 依照實例5之步驟及以氯基甲酸戊酯取代在步驟B中 的乙醯氯，提供成爲白色固體的標題化合物（1 4)(經4步驟 的4 0 %產率）。 ]H NMR(400MHz，CD3OD) : δ 0 · 9 3 (m，3 Η)，1 · 2 3 ( d， J = 6.4Hz，3H)，1.24(d，J = 6.4Hz，3H)，1 .37(m，4H)， 1.68(m，2H)，3.00(dd，J=14.4，7.6Hz，1H)，3.09(dd， j：=14.4，6.4Hz， 1H)，4.12(m，2H)，4.20(m， 1H)， 4.82(m，1H)，5.07(m，1H)，6.57(dd，J = 8.0，2·0Ηζ， 1H)，6.68(d，J = 2.0Hz，1H)，6.74(d，J = 8.0Hz，1H)。 實例1 2 合成（2S)-2-胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（1R，2R)-1-甲基-2- (2-甲基丙醯氧基）丙酯（9)之替換方法 步驟A: 2-甲基丙酸（lR，2R)-2-羥基-1-甲基丙酯（15) 將在無水二氯甲烷（1 5 0毫升）中的吡啶（4.8 6毫升，6 0 毫莫耳）之溶液在-1 (TC下逐滴加入在無水二氯甲烷（3 5 0毫 升）中的異丁醯氯（5.03毫升，47.5毫莫耳）與（2R，3R)-(-)-2,3-丁二醇（4.5公克，50毫莫耳）之混合物中。將所得反應 混合物在-1 〇 °C至室溫下攪拌1 6小時。將產物以二氯甲烷 萃取，並以10%檸檬酸（200毫升χ2)、5%碳酸氫鈉（200毫升 -100- 200843732 x2)及食鹽水（200毫升）清洗。收集有機層及經MgS〇4乾燥 。濃縮得到7 · 6公克粗產物’其包括〗8 %二酯成爲副產物。 以未進一步純化之粗產物（15)用於下一步驟中。 咜 NMR(400MHz，CDC13) : 5 1.14-1.21(m，12H)，1.98(s ，br，1H，OH)，2.56(m，1H，J = 6.8Hz)，3.74(m，1H， J = 6.8Hz)，4.74(m，1H，J = 6.8Hz)。 步驟B · (2S)-2-[(桌二丁氧基）羰胺基]_3_(2_酮基苯並 [3,4-d] 1，3-二氧戊環烯-5-基）丙酸（16) 將B〇C_L-DOPA(22.3公克，75毫莫耳）及碳酸二號泊 醯亞胺酯（DSC，80%純度，24公克，75毫莫耳）懸浮在無 水二氯甲烷（500毫升）中，並在〇°c下逐滴加入三乙胺（21 毫升，1 5 0毫莫耳）。將所得反應混合物在〇它下攪拌3 〇分 鐘。懸浮液變澄清溶液。HPLC顯示反應完成。將反應混 合物以10%檸檬酸（200毫升）及水（200毫升x5)清洗，以移 除二乙胺及N -經基號拍醯胺。收集有機層，經μ g S Ο 4乾 燥及濃縮，提供標題化合物（16)(22公克，91%產率）。 NMR(400MHz，CDC13) : 5 1.43(s，9H)，3.11(dd，1H ’ J = 1 4，6.8 H z)，3 · 2 7 (d d，1 H，J = 1 4 ’ 6.8 H z)，4 · 5 9 ( d d ，1H，J=14，6.8Hz)，5.03(d，1H，J = 8.0Hz)，7 05 (dd， 1H，J = 8，2Hz)，7.11(d，1H，J = 2Hz)，7.l8(d，1H， J = 8Hz)，MS(ESI)m/z321 ·9(Μ-Η)-。 步驟C : (2S)-2-[(第三丁氧基）羰胺基]-3-(2-酮基苯並 -101 - 200843732 [3,4-d]l，3 - 一^氧戊環儲-5-基）丙酸（1R，2R)-1-甲基- 2- (2 -甲 基丙醯氧基）丙酯（17) 將在無水二氯甲烷（10毫升）中的二環己基碳化二醯亞 胺（5.62公克，27.3毫莫耳）之溶液在0°C下逐滴加入在無水 二氯甲烷（40毫升）中的（2 S)-2-[(第三丁氧基）羰胺基]-3-(2-酮基苯並[3,4-d] 1,3-二氧戊環烯-5-基）丙酸（16) (5.86公克 ，18.1毫莫耳）與2-甲基丙酸（1R，2 R)-2-羥基-1-甲基丙酯 (15)(4.15公克，21.81毫莫耳）之混合物中。將催化量4-(二 曱胺基）吡啶加入溶液中。將所得混合物在〇°C下攪拌30分 鐘，接著在室溫下攪拌2小時。TLC顯示反應完成。將副 產物，二環己基尿素以過濾移除。將過濾物以二氯甲烷 (100毫升）稀釋，並以10%檸檬酸及水清洗。收集有機層， 經MgS04乾燥及濃縮，提供標題化合物（17)(6.4公克， 76%產率）。？48(£81)111/2 465.9 (^^ + 11)+。 步驟D: (2S)-2-(3,4·二羥苯基）-2_[(第三丁氧基）羰胺基] 丙酸（1R，2 R)-l-甲基- 2-(2-甲基丙醯氧基）丙酯（18) 將（2S)-2-[(第三丁氧基）羰胺基]-3_(2-酮基苯並[3,4-d]l，3-二氧戊環烯-5-基）丙酸（1R，2R)-1-甲基-2-(2 -甲基丙 醯氧基）丙酯（17)(6.4公克，13.83毫莫耳）溶解在飽和碳酸 氫鈉與乙腈的5 0毫升混合物（1 ·· 1 )中。將所得混合物在6 〇 °C之氮氣下攪拌60分鐘。TLC顯示反應完成。將乙腈在減 壓下移除。將產物以甲基第三丁醚萃取。收集有機層，以 10%檸檬酸清洗，經MgS04乾燥及濃縮，提供標題化合物 -102- 200843732 (18)(6.7 公克，loo % 產率）。 1 Η N M R (4 0 〇 Μ H z，C D C 13) : δ 1 · 1 3 -1 . 1 6 (m，1 2 Η)，1 · 4 2 ( s ，9H)，2.54(m，1H，J = 7.2 H z)，2 · 9 4 (d，2H，J = 6.0Hz)， 4.47(dd，1H，J = 6.8，14Hz)，4.91(m，1H)，4.97(m，1H) ，5.02(d，1H，NH，J = 8.4Hz)，6.53(dd，1H，J = 2，8Hz) ，6.66(d ， 1 H ， J = 2 H z) ， 6.74(d ’ 1H ’ J = 8 H z) o MS(ESI)m/z43 9.9(M + H)+。 步驟E : (2S)-2-胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（1R，2R)-1-甲 基- 2_(2-甲基丙醯氧基）丙酯（9) 將（2S)-3-(3,4-二羥苯基）-2·[(第三丁氧基）羰胺基]丙 酸（1R，2 R)-l-甲基- 2-(2-甲基丙醯氧基）丙酯（18)(6.7公克，

15毫莫耳）溶解在1，4-二噁烷中的20毫升4M HC1中。將所 得混合物在室溫下攪拌60分鐘及接著將二噁烷在減壓下完 全蒸發。將殘餘物溶解在乙腈（20毫升）中。將溶液在室溫 下攬拌。使產物結晶成鹽酸鹽，以過濾收集及在真空下乾 燥，得到標題化合物（9)(4.1公克，75%產率）。熔點： 164.7-166.2 °C NMR(400MHz， CD3OD) : 5 1 . 1 5 ( d， 3 Η，J = 6 · 8 Η z)， 1.16(d，3H，J = 6.8Hz)，1.18(d，3H，J = 6.8Hz)，1.19(d， 3H，J = 6.4Hz)，2.55(m，1H，J = 6.8Hz)，3.03(dd，1H， J=12.4，6.8Hz)，3.07(dd，1 H，J=14.4，6.8Hz)，4.20(t ，1H，J = 6.8Hz)，4.96(m，1H)，5.05(m，1H)，6.57(dd， 1 H，J = 2，8 H z)，6.67(d， 1H，J = 2Hz)，6.74(d， 1H， -103- 200843732 J = 8Hz)，MS(ESI)m/z3 40.1 (M + H) +及 3 3 8. 1 (M-H)，de>98%( 藉由在Chiralpak管柱上的HPLC)。 實例1 3 (28)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（11211)-1-甲基-2-(2-甲 基丙醯氧基）丙酯鹽酸鹽（9)之結晶作用 (28)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（1尺，211)-1-甲基-2- (2-甲基丙醯氧基）丙酯鹽酸鹽（9)之結晶作用係使用表1所 列之溶劑以80毫克大小結晶。差示掃描量熱法（DCS)及X-射線粉末繞射法（XRPD)分析顯示從該等溶劑所製備之結 晶狀（2 8)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，211)-1-甲基-2-(2-甲基丙醯氧基）丙酯鹽酸鹽具有相同的多晶型。將性質 總結在表1中。 -104- 200843732 表1 :從各種溶劑結晶之結晶狀（2 S ) - 2 -胺基-3 - ( 3，4 - 一經苯 基）丙酸（1R，2R)-：1-甲基-2-(2_甲基丙醢氧基）丙酯鹽酸鹽 (9)之性質 _ ___ 溶劑 熔點(°c) 在DSC之熔 融局峰(C) △H (公克/焦耳） 吸濕性 XRPD 2Θ (度） 乙腈 165.6- 167.6 168.07 88.23 Mil. j\\\ 13.7,14.8,16.1,17.9, 18.4,19.0,21.3,21.8， 24.1,24.9,26.3,27.1 四氫呋喃-二異丙醚 166.5- 168.0 167.88 89.77 ^fnr ΤΤΤΓ 13.7,14.8,16.1,17.9, 18.4,19.0,21.3,21.8, 24.1,24.9,26.3,27.1 四氫呋喃-己烷 164.8- 166.4 167.19 88.12 >fnT INI： j \ \\ 13.7,14.8,16.1,17.9, 18.4,19.0,21.3,21.8, 24.1,24.9,26.3,27.1 四氫呋喃-甲基第三 丁醚 166.1- 167.1 168.25 84.29 >frrr im j \ \\ 13.7,14.8,16.1,17.9, 18.4,19.0,21.3,21.8, 24.1,24.9,26.3,27.1 異丙醇-甲 基第三丁 醚 166.2- 167.2 169.31 89.97 4rrr III 1 J \ \\ 13.7,14.8,16.1,17.9, 18.4,19.0,21.3,21.8, 24.1,24.9,26.3,27.1 異丙醇-乙 酸乙酯 166.7- 167.8 168.62 95.02 4τττ ΜΙΓ j \ w 13.7,14.8,16.1,17.9， 18.4,19.0,21.3,21.8, 24.1,24.9,26.3,27.1 水-甲基第 三丁醚 166.4- 167.5 169.80 95.83 >fnr TTl 1 J \ 13.7,14.8,16.1,17.9, 18.4,19.0,21.3,21.8, 24.1,24.9,26.3,27.1 水-乙腈 167.1- 168.4 168.96 97.04 >fnr llll J \ w 13.7,14.8,16.1,17.9, 18.4,19.0,21.3,21.8, 24.1,24.9,26.3,27.1 -105- 200843732 實例1 4 左旋多巴前藥在大鼠中的結腸內生物利用率 經約6至約24小時期間緩慢地釋放治療劑的持續性釋 放口服劑型通常在結腸內釋放高比例的劑量。因此，適合 在持續性釋放口服劑型中使用的治療劑應以結腸吸收。在 與卡比多巴共同投予（結腸內、腹膜內或口服）之式（I)化合 物經結腸內投予之後，進行該實驗，以評定左旋多巴的攝 取及所得血漿/血液値，並藉此決定式（I)化合物在口服持 續性釋放劑型中使用的適合性。在共同投予式（I)化合物 及卡比多巴之後，左旋多巴的生物利用率係以相對於與卡 比多巴（腹膜內）共同投予之結腸內投予之左旋多巴而計算 〇 左旋多巴係從 Sigma-Aldrich(密蘇里州 S t · L 〇 u i s )獲 得。卡比多巴係從 Spectrum Laboratory Products(加州 Gardena)獲得。左旋多巴鹽酸鹽及式（I)化合物之左旋多巴 前藥係從市售之左旋多巴如實例1 -1 3所述而合成。將經結 腸內投予之左旋多巴HC1鹽溶解在水中’並將左旋多巴前 藥溶解在p Η 6 · 2之磷酸鈉緩衝液中或懸浮在P Η 7 · 0 2之磷 酸鈉緩衝液中的0 · 5 %之甲基纖維素/0.1 %之T w e e η 8 0中。 具有留置頸靜脈導管之雄性Sprague-Dawley大鼠（約 2 5 0公克）係從Charles River(加州Hollister)獲得。將大鼠 另外在剛好於亡腸末贿的結腸中插管。在運輸之目丨』’允吕午 所有的動物以48小時從手術復原，並在硏究之前’使動物 在地經至少4 8小時適應。將大鼠禁食隔夜及在硏究開始後 -106- 200843732 4小時。水是隨意提供。 兩組雄性S p r a g u e - D a w 1 e y大鼠（4 - 6隻大鼠/組）接受5 毫克當量左旋多巴/公斤（毫克當量LD /公斤）之左旋多巴 HC1鹽或左旋多巴前藥的靜脈內快速注射。爲了測定左旋 多巴及左旋多巴前藥的結腸吸收，將四個不同的大鼠組別 經結腸內給藥7 5毫克當量左旋多巴/公斤之左旋多巴H C 1 鹽或25毫克當量左旋多巴/公斤之左旋多巴前藥。在所有 的硏究中，卡比多巴（以卡比多巴單水合物或卡比多巴 HC1鹽投予）以10毫克/公斤與左旋多巴或左旋多巴前藥經 腹膜內共同投予。在給藥之後，以至多24小時間隔獲得血 液樣品。接著使用LC-MS/MS分析所有的血液樣品完整的 前藥及/或左旋多巴。 在分析之前，將冷卻的血液樣品冷凍及貯存在· 8 (TC 下。將樣品以敏感性及特異性LC-MS/MS方法分析，用於 同時測定左旋多巴前藥及左旋多巴。左旋多巴定量的下限 係在約0.004微克/毫升至約0.02微克/毫升之範圍內及該定 量的上限係在約5微克/毫升至約15微克/毫升之範圍內。 在血液中的左旋多巴及左旋多巴前藥的濃度數據係藉 由使用 WinNonlin™Software(3.3 版，力口州 Mountain View 之Pharsight Corp.)之非房室方法來分析。非房室分析係 以個體分布來進行。低於定量限度（B L Q )的所有濃度値作 爲藥物動力學分析的〇(零）處理：在給藥前的低濃度値作 爲BLQ處理。使用標稱樣品收集時間點計算藥物動力學參 數。將所有的濃度數據使用SigmalPlot™(9.0版，加州Point -107- 200843732

Richmond 之 Systat Software Inc.)繪圖。 最大濃度（cmax)及相對於cmax的時間（Tmax)係以觀察 獲得。視排除半衰期（τ1/2)係藉由三或多個在最後階段的 對數轉換之數據點的線性回歸而獲得。在濃度對時間曲線 下的面積（AUC)係藉由使用在給藥間隔期間的濃度數據之 線性梯形法而獲得。外推至無限大的AUC値（AUClnf)係以 下式計算 AUCinf-AUC(〇_tlast) + Ciast/Xz 其中tlast爲最後可定量濃度（clast)之時間及λ z爲視 末端消除階段的速度常數。 在血管外給藥左旋多巴或前藥之後，左旋多巴的生物 利用率（F)係藉由如下與靜脈內投予左旋多巴之後的數據 比較而計算： F(%) = 100x(AUCex/劑量 exmAUCh./劑量 i.v.) 其中AUC ex爲血管外投予左旋多巴或前藥之後，在左 旋多巴濃度對時間曲線下以微克·小時/毫升計之面積；劑 量ex爲以毫克-當量之左旋多巴/每公斤體重表示之血管外 劑量；AUCi.v.爲靜脈內投予左旋多巴之後，在左旋多巴 濃度對時間曲線下以微克·小時/毫升計之面積；劑量i . V 爲以毫克-當量之左旋多巴/每公斤體重表示之靜脈內劑量 -108- 200843732 結腸內投予大鼠左旋多巴及腹膜內投予大鼠卡比多巴 引起非常低的左旋多巴相對結腸生物利用率（即僅3 ·4%之 結腸內投予之左旋多巴）。結腸內投予式（1)化合物與腹膜 內投予卡比多巴的比較展現至少2倍經改進之左旋多巴的 相對結腸內生物利用率。例如，在結腸內投予大鼠2 5毫克 /公斤之左旋多巴當量的化合物（9)與（11)及腹膜內投予大 鼠1 〇毫克/公斤之卡比多巴之後，左旋多巴的結腸內生物 利用率提供比等劑量之左旋多巴本身的結腸內生物利用率 大至少3倍的左旋多巴之結腸內生物利用率。數據證明某 些左旋多巴前藥可調配成適合於有效的持續性口服釋放及 從結腸攝取式（I)化合物及/或左旋多巴的組成物。 實例1 5 左旋多巴前藥在猴子中的結腸內生物利用率 秤重約3.0公斤之食蟹公猴被用於硏究中。在硏究之 前，將猴子禁食隔夜，直到給藥之後4小時。水是隨意提 供。 將卡比多巴製備成在pH 5 · 1 6之乙酸鈉緩衝液中的溶 液（0.72毫克/毫升）。將左旋多巴前藥（9)製備成在pH 7.02 之NaH2P〇4中的0.5%之甲基纖維素/ 〇. 1 °/。之Tween-80中的 懸浮液（19.1毫克/毫升）。 將卡比多巴（5毫克/公斤；3.33毫克-當量卡比多巴/公 斤）經腹膜內投予4隻猴子，並將左旋多巴前藥（9)(1毫克/ -109- 200843732 公斤；1 〇毫克-當量左旋多巴/公斤）經結腸內投予4隻猴子 。在給藥前及在給藥後0.17、0.25、0.5、0.75、1、2、4 、6、8、1 2及2 4小時收集血液樣品。將約〇 . 3毫升血液收 集在含有1 〇〇微升1 〇%焦亞硫酸氫鈉的預驟冷之K2EDTA 試管中。將內容物在低速下溫和渦流，以確定取樣血液與 焦亞硫酸氫鈉接觸，同時使冰在所有時刻維持在樣品上。 將約0 · 1毫升抗凝血液在5分鐘的流血期間加入2個預驟冷 之試管的每一個中，每一試管包括約0.3毫升驟冷培養基 (8 9·3%ν/ν之甲醇及10·7%ν/ν之4N過氯酸）。在5分鐘的血 液收集期間，將樣品在約3，0 0 0 r p m，4 °C下離心1 〇分鐘。 接著將樣品貯存在-70°C下。 將血液樣品如實例1 4所述來分析。在結腸內投予左旋 多巴前藥（9)之後，將左旋多巴的藥物動力學參數顯示在 表2中。 表2.在結腸內投予左旋多巴前藥（9)之後，左旋多巴的藥物 動力學參數## _

Cmax (微克/毫升) Tmax (小時） Τι/2-λ (小時） AUCt (微克·小時 /毫升） AUCinf (微克•小時 /毫升） Fict 平均(SD) 2.17(0.17) 0.62(0.18) 0.54(0.04) 2.92(0.00) 2.95(0.01) 39.9(0.1) tFic=相對於靜脈內投予之左旋多巴、靜脈內投予之5毫克_ 當量左旋多巴/公斤及腹膜內投予之1〇毫克-當量卡比多巴 的生物利用率，3.69微克·小時/毫升之平均AUCinf値。 -110- 200843732 實例1 6 在口服投予猴子之後，左旋多巴前藥的藥物動力學 市售之左旋多巴係自 Sigma-Aldrich(密蘇里州 St. Louis)獲得（以 HPLC/UV 分析法測定95.8%w/w 至 97.3 % w/w 之純度）。市售之卡比多巴係從 Spectrum Laboratory Products(加州Gardena)獲得。左旋多巴前藥係 如實例1-1 3所述而合成。分別含有100毫克左旋多巴及25 毫克卡比多巴的市售立即性釋放Sinemet IR⑧及控制性釋 放SinemetCR⑧藥片用於硏究。 爲了製備含有左旋多巴前藥之口服基質藥片，將左旋 多巴前藥（9)、微結晶纖維素（Avicel®，德拉瓦州Newark之 MCC PH 200FMC Biopolymer)及羥丙基甲基纖維素 (Methocel®，密西根州 Midland 之 HPMC K4M，Dow Chemcial)以表3中所列之量在100毫升HPLC瓶中摻合5分鐘 。將硬脂酸鎂（NF，紐澤西仲丨Phillipsburg之Mallinckrodt) 加入瓶中及再摻合4分鐘。將摻合物秤重及將物質以配備 0.3吋χ0·65 7吋之膠囊狀工具壓縮（桌上型旋轉藥片壓縮機， Minipress-IIBD ’ 紐澤西州 New Brunswick 之 GlobePharma) ，以提供秤重約5 65毫克或466毫克之藥片。每一藥片包括 約1 0 8毫克-當量左旋多巴。 -111 - 200843732 表3 .含有左旋多巴前藥之藥片組成物 組份 調配物1(毫克） 調配物2(毫克） 前藥(9) 36.65 44.44 MCCPH200 25.20 46.65 HPMC K4M 36.65 7.41 HPMCK15M - - 硬脂酸鎂 1.50 1.50 藥片重量 565 466 一組4至5隻食蟹公猴用於硏究（平均體重約3.1公斤）。 在投予每一試驗調配物之前，將猴子禁食隔夜及硏究開始 後4小時。水係自由供應。 所有的調配物係在單一組4至5隻禁食的食蟹公猴中評 估，在治療之間具有至少3天的排出期。將分別以每一藥 片含有1〇〇毫克-當量左旋多巴及25毫克卡比多巴之 Sinemet IR®及Sinemet CR⑧藥片經口服投予猴子，以每一 動物一個藥片。將兩種不同的左旋多巴前藥持續性釋放藥 片調配物分別以108毫克-當量左旋多巴（一個藥片）與一個 25毫克卡比多巴藥片（市售Lodosyn®藥片，Merck & Co.) 經口服給藥。 血液樣品係從所有動物以超過1 2小時間隔而獲得。在 每一時間，將約〇·4毫升血液收集在含有50微升10%焦亞硫 酸氫鈉的預驟冷之K2EDTA試管中。在30分鐘的血液收集 之內，將血液樣品離心及分開血漿。將血漿樣品貯存在或 低於至少-70 °C下。在分析之前，將血漿樣品冷凍及貯存 在-8 0 °C下。在分析之前，樣品係藉由加入甲醇及過氯酸 -112- 200843732 而驟冷。將血漿樣品如實例1 4所述來分析。 在口服投予市售Sinemet®藥片或左旋多巴前藥調配物 之後，將左旋多巴在猴子血漿中的平均藥物動力學參數總 結在表4中。在口服給藥Sinemet IR®或Sinemet CR⑧及左 旋多巴前藥調配物之後，左旋多巴在血漿中的濃度-時間 分布顯示在圖1及圖2中。 表4.在口服投予猴子左旋多巴及左旋多巴前藥之後， 左旋多巴在血漿中的藥物動力學參數 表4 調配物 Cmax (微克/毫升） Tmax (小時） Τι/2-λ (小時） AUCt (微克•小時 /毫升） AUCinf (微克•小時 /毫升） c6 (微克/毫升） Frel* (%) Sinemet 12.2 1.4 2.2 17.2 17.3 0.03 IR (4.2) (0.4) (2.2) (4.0) (4.0) (0.02) Sinemet 6.1 1.8 1.2 10.0 10.0 0.08 59.1 CR (1.7) (〇.3) (0.1) (1.6) (1.6) (0.04) (7.8) 前藥(9) 調配物 1，禁食 1.4 2.7 2.8 4.0 4.1 0.10 21.8 (〇.9) (1.0) (1.7) (2.2) (2.1) (0.03) (13.8) 前藥(9) 調配物 1，進食 0.5 6.3 2.3 2.1 2.3 0.36 11.4 (0.2) (1.7) (1.0) (〇.3) (0.2) (0.19) (1.8) 前藥(9) 調配物 2,禁食 2.7 (1.1) 2.5 (〇.6) 1.7 (0.9) 6.9 (2.7) 7.0(2.7) 0.09 (0.05) 36.3 (20.4)

Frel(%) =相對於Sinemet IR®的生物利用率 實例1 7 使用臨床試驗，以δ平疋式（I )化合物在治療巴金森氏症中 的效力 -113- 200843732 下列的臨床硏究可用於評定式（I)化合物在治療巴金 森氏症中的效力。 患有滿足Queen Square Brain Bank標準（Gibb等人之 J Neurol Neurosurg Psychiatry 1 9 8 8，5 1, 745 -752)之具有 運動功能波動及有限的短期左旋多巴反應（1.5-4小時）之特 發性巴金森氏症的病患有資格納入試驗中。在病患目前的 藥物治療的每一早晨劑量之後，臨床上相關的高峰劑量異 常運動爲進一步的必要條件。在開始硏究之則’病患也必 需對固定劑量治療有至少一月期間的穩定性。如果病患目 前的藥物攝取包括左旋多巴的緩釋調配物、COMT抑制劑 、司來吉蘭、抗膽鹼能藥物或可能干擾胃吸收的其他藥物 (例如，抗酸劑）時，則將病患排除。其他的排除標準包括 患有精神病症之病患或那些具有臨床上認知受損的抗精神 物藥物治療之病患、限定爲小於24之MMS (簡易智能狀態） 分數（Folstein 等人之 J Psychiatr Res 1 975, 1 2, 1 89- 1 98) 、具有懷孕風險、Ho ehn & Yahr等級5之具有不好狀態、 嚴重、不穩定的糖尿病及醫學症狀，如不穩定的心血管疾 病或中度至嚴重的腎或肝受損之病患。全血常規、肝及腎 功能血液試驗係於基準線及硏究完成之後進行。 使用隨機、雙盲及交叉硏究設計。每一病患隨機於以 雙盲方式在三個不同時段以單劑量挑戰投予左旋多巴、安 慰劑或試驗化合物之指令。 在隔天早晨投予式（I)化合物之前，准許病患於醫院 住一晚’分二次以每週間隔的情況。在前一天的半夜停止 -114- 200843732 所有的抗巴金森氏症藥物治療，式（I)化合物係在早晨在 每一病患完全相同的時間下於禁食狀態下投予。 病患隨機於白天接受安慰劑或式（I)化合物之指令。 式（I)化合物的藥物動力學係藉由隨時監控血漿的左旋多 巴濃度來評定。在投予之前，將22 G靜脈內導管插入病 患前臂中。在基準線及投予式（I)化合物之後1 5、3 0、4 5 、60、75、90、105、120、140、160、180、210 及 240 分 鐘時分別取樣5毫升血液樣品，如果該全程關閉狀態發生 在藥物攝取之後240分鐘之前，則直到達到該狀態爲止。 將樣品在每一次評估結束之前立即離心及以極度冷凍貯存 ，直到評定爲止。血漿的左旋多巴、前藥及3-0 -甲基多巴 値係以高壓液相層析法（HPLC)評定。在最後一次評定時 ，可汲取額外的血液用於慣例的血液學、血糖、肝及腎功 能分析。 用於臨床評定之運動功能係使用UP DRS (美國巴金森 氏症分級量表（United Parkinson’s Disease Rating Scale)) 運動分數及腦試驗來評定（Giovanni等人之 J Neurol Neruosurg Psychiatry 1999，67，624-629)，其爲以病患比 較受影響的手在手提電腦鍵盤上進行的敲擊試驗。該等試 驗係在基準線及每一血液樣品之後立即進行，直到病患達 到其全程啓動階段爲止，並接著以3次20分鐘間隔及30分 鐘間隔，直到病患達到其基準線關閉狀態爲止。一經病患 達到其全程啓動階段時，則以20分鐘間隔進行三次錄影記 錄。在每一錄影時段期間：（1)仍坐著1分鐘；（2)進行腦力 -115- 200843732 計算；（3)穿上及扣上外套；（4)拿起及飮用一杯水；及（5) 行走來監控已顯示增加運動失調症之腦力及運動任務之後 (Duriff 等人之 Mov Disord 1 999，14，242-245)。錄影帶係 使用例如Goetz分級量表及遲發性不自主運動評估量表版 本計分，以文件證明有可能增加以試驗化合物誘發之運動 失調症。 運動失調症的實際發生及嚴重性係以運動失調症監控 器測量（Manson 等人之 J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000，68，1 96-20 1 )。將該裝置貼在病患較受影響的一側肩 膀上。監控器記錄整個挑戰時段，並提供發生運動失調症 的頻率及嚴重性的測量。 結果可使用適當的統計學方法來分析。 實例1 8 用於治療肢體不安症候群的式（I)化合物的投予 進行以安慰劑控制之交叉臨床試驗來評定式（I)化合 物對患有肢體不安症候群之病患的知覺及運動徵狀的效果 (Garcia-Borreguero 等人之 Neurology 2002, 1 1 (2)，1 5 73 - 79)。簡言之，將20位患有RLS(特發性或繼發性）之病患 以前藥或安慰劑隨機及治療6週。將式（I)化合物調配成含 有治療有效量之前藥的持續性滲透釋放膠囊（持續性釋放 膠囊的製備被敘述在前述章節5.1中）及以適當方式投予。 在1週的排出期之後，將病患交叉替換治療6週◦將病患以 RLS分級量表、臨床整體臆斷、疼痛類比量表及匹茲堡 -116- 200843732 (Pittsburgh)睡眠品質指數於基準線及排定的間隔分級。 另外’所有的夜晚多重睡眠電圖係在藥物治療期之前及之 後進行（Foldvary-Schaefer 等人之 Epilepsia 2002，43(12), 1 4 9 3 - 1 4 9 7 )。當與安慰劑比較時，式（I)化合物的正性結果 與在所有分級量表上減低的徵狀有關聯。 實例1 9 用於評定左旋多巴前藥用於治療遲發性運動失調症之治療 效力的動物模式 無意的咀嚼運動（VCM)爲遲發性運動失調症的嚼動模 式（Andreassen 等人之 Br J Pharmacol 1996，119(4)，751-7 •，及 Shoham 等人之 Brain Res 2004，1 004(1 -2)，1 42- 1 47) 。在該模式中，動物係以抗神精藥物慢性治療及其無意的 咀嚼運動係以觀察方式評定。該模式已顯示對不同效果的 典型及非典型的抗精神病藥物及可能的抗運動失調劑具有 敏感性。 在測試之前，使大鼠居住在受控制的環境中，並允許 其適應環境。爲了限制由安定藥誘發之減重，故限制每隻 動物每天消耗1 5公克食物。在整個硏究期間，將大鼠以雙 週坪重。 在投予試驗化合物之前兩週，以每天觸摸動物且習慣 化於動物群體與藥物投予及錄影記錄有關的步驟。接著（0 週），在動物隨機於易寧優治療及控制組之後，使大鼠經 歷行爲錄影記錄時段。在治療組中的大鼠接受在大腿肌肉 -117- 200843732 中以易寧優癸酸鹽的肌肉內注射。控制組大鼠同樣地以等 體積之磷酸鹽緩衝之食鹽水（PBS)注射。易寧優癸酸鹽及 食鹽水注射液每四週重複一次，經20週。額外的行爲錄影 記錄時段係在第12、20及24週（即在最後（第五次）注射之 後4週）進行。在注射步驟期間，將大鼠以最小的限制對待 以在第一次易寧優注射之後24週所進行的行爲評定結 果爲基準（即基準線日），以易寧優治療之大鼠被指派爲1 0 個個別受藥的治療組，每一個具有相同平均的經觀察之 VCM發作頻率。在一週之後（即試驗日），治療組隨機接受 一次媒劑或在媒劑中的左旋多巴前藥的腹膜內注射。在注 射之後，大鼠經歷3 0- 1 5 0分鐘記錄行爲評定時段的錄影。 在試驗日之後兩週（即試驗後日），重複記錄行爲評定時段 的錄影，以硏究實驗治療的較長期效果。 將錄影帶計分。ACM發作被定義爲下顎的一次垂直 偏向，其可隨著顎肌肉收縮而發生。 實例20 用於評定治療精神分裂症之治療效力的動物模式 莫里斯（Morris)水迷陣 莫里斯水迷陣（MWM)被用作視覺空間記憶的完全有效 之海馬依賴性試驗。MWM測試動物藉由使用來自試驗環 境額外的迷陣線索來確定浸入水下隱藏的平臺之位置的能 力。將大鼠在容納約26 °C之水的1.8公尺直徑及0.6公尺高 的游泳池中訓練。將1 0平分公分的透明平臺隱藏在游泳池 -118- 200843732 的水平面之下1公分的固定位置。僅末端視覺空間線索可 爲大鼠利用以確定浸入之平臺位置。大鼠嘗試找出隱藏的 平臺。記錄局達1 2 0秒的逃避潛伏期，即大鼠找出及爬上 平臺上所需要的時間。允許每一隻大鼠留在平臺上3 〇秒， 然後從其居住籠子移出。如果大鼠不在1 2 0秒之內找出平 臺，將其以手動方式放在平臺上，並在30秒之後送回其居 住籠子。 使用秤重150-200公克的雄性Sprague-Dawley大鼠。 在開始實驗之前1 〇天，每天觸摸一次大鼠，以減低實驗壓 力。在行爲測試之前，將本發明所提供的組成物或控制物 連續三天投予大鼠。在行爲評定之前，將大鼠在行爲測試 的每一天以易寧優或食鹽水注射30分鐘。 以PCP誘發之過動模式 使用雄性C57B1/6J小鼠。接受6週齢之小鼠。一經接 受時，小鼠被指派獨一的鑑證號碼（以尾部標記），並以4 隻小鼠/籠子居住在通風的籠子中。所有的動物於硏究期 間維持4隻居住。在測試之前，使所有的小鼠以至少兩週 適應於群聚室，並接著於平均8週齡時測試。在適應期間 ，將小鼠及大鼠以常規基準檢查、觸摸及秤重’以確定適 當的健康及適應性。使動物維持在12/12小時的日照/黑暗 循環。使室溫維持在介於20 X：與23 °C之間，具有維持在介 於30%與70 %之間的相對濕度。於硏究期間隨意提供食物 及水。在每一試驗中，動物隨機地指派爲治療組。 -119- 200843732 根據下列步驟製備試驗化合物及投予。將本發明所提 供的組成物溶解或懸浮在適合於投予的媒劑中。所投予之 左旋多巴前藥量可從例如0.01毫克/公斤至100毫克/公斤爲 範圍。將作爲正控制物的氯氮平（1毫克/公斤）溶解在 10 % DMSO中’並在PCP(天使塵（phencyclidine))注射之前 3 0分鐘’以1 0毫升/公斤之劑量體積經腹膜內投予。將 PCP(5毫克/公斤）溶解在無菌可注射水中，並以10毫升/公 斤之劑量體積經腹膜內投予。 敞箱（OF)試驗被用於評定焦慮症及運動行爲二者。敞 箱室爲紅外光束環繞的Plexiglas平方室（16x16x16)，以 測量水平及垂直活性。所裝配的分析將敞箱分成中心及周 邊區域。當小鼠移動時，所行走的距離係從水平的光束分 裂而測量及後部活動係從垂直的光束分裂而測量。 在射試之前，使小鼠經至少1小時適應於活動的實驗 室。每一次測試8隻動物。將小鼠以水或左旋多巴前藥注 射，放置在拘留室中30分鐘，接著在OF室中30分鐘，從 OF室移出，並以水或PCP注射且送回OF室中經60分鐘 時段。將不同的小鼠組以10%DMSO或氯氮平注射，並放 入OF室中30分鐘，從OF室移出，並PCP(5毫克/公斤）注 射及送回OF中經60分鐘時段。 數據係以變異數（ANOVA)及接著在適當時與Fisher 試驗的事後比較來分析。基準線活性係在PCP注射之前 的試驗開始後3 0分鐘期間所測量。以PCP誘發之活性係 在PCP注射之後60分鐘期間所測量。落在大於或小於平 -120- 200843732 均値的2個標準偏差的統計離群點從最終分析移除。如果 p < 0.0 5，貝[J認爲有顯著的效果。 年輕的成年雄性C 5 7 B 1 / 6 J小鼠被用於該硏究中。接 受6週齡之小鼠。一經接受時，小鼠被指派獨一的鑑證號 碼（以尾部標記），並居住在標準的小鼠籠中。所有的動物 於硏究期間維持4隻居住。在測試之前’使所有的小鼠以 至少兩週適應於群聚室，並接著於平均8-9週齢時測試。 在適應期間，將小鼠以常規基準檢查、觸摸及秤重，以確 定適當的健康及適應性。使小鼠維持在1 2小時/1 2小時的 日照/黑暗循環。使室溫維持在介於20 °C與23 °C之間，具 有維持在介於30%與70%之間的相對濕度。於硏究期間自 由供應食物及水。用於測試之動物隨機地指配爲治療組， 並以PPI室平衡。 根據下列步驟製備試驗化合物及投予。將本發明所提 供的組成物溶解在適合於投予的媒劑中。在測試硏究的正 常小鼠-PPI部分之前30分鐘，將適量的左旋多巴前藥量經 腹膜內投予。將作爲正控制物的氯氮平（3毫克/公斤）溶解 在l%Tween中，並在測試硏究的PPC-ΡΡΙ部分之前60分 鐘’經腹膜內投予。將PCP(8毫克/公斤之天使塵）溶解在 無菌可注射水中，並在測試之前30分鐘投予。PCP係以10 毫升/公斤之劑量體積輸送。 聽覺驚嚇測量對外來聽覺刺激的無條件反射反應。由 抑制對聽覺刺激的驚嚇反應（減小振幅）及接著表現弱聽覺 刺激或前脈衝所組成的PPI被用作評定知覺-運動閘控的 -121 - 200843732 不足，如那些在精神分裂症中的觀察。將小鼠放置在P PI 室（Med Associates)中經5分鐘的白噪音（70 dB)習慣化時段 。在5分鐘的適應期之後，試驗時段立即開始。時段係以6 個單獨的驚嚇刺激代表的習慣化阻斷開始，接著以1 〇個6 種不同的試驗類型之PPI阻斷。試驗類型爲：零（無刺激） 、驚嚇（120 dB)、驚嚇加上前脈衝（超過背景噪音4、8及12 dB，即74、78或82 dB)及單獨的前脈衝（82 dB)。試驗類 型隨機表現在每一阻斷之內。每一試驗係在所記錄之基準 線移動期間以50微秒零期開始。接著在所表現之前脈衝刺 激期間有一 2 0微秒期，且反應於所測量的前脈衝。在1 0 0 微秒暫停之後，表現40微秒驚嚇刺激且反應係從驚嚇開始 記錄1 〇〇微秒。反應係以每微秒取樣。內試驗間隔可以平 均15秒（從10至20米爲範圍）變化。在單獨的驚嚇試驗中， 測量基礎的聽覺驚嚇，並在前脈衝加上驚嚇試驗中，決定 正常驚嚇的抑制量，並以基礎驚嚇反應（從單獨的驚嚇試 驗）百分比表示，排除第一次習慣化阻斷的驚嚇反應。 關於硏究的正常小鼠-PPI部分，將C57BL/6J小鼠以 媒劑、易寧優或含有左旋多巴前藥之組成物治療，並放回 其拘留籠子中。在注射媒劑或易寧優之後3 0分鐘及在注射 媒劑或左旋多巴前藥之後60分鐘，開始正常的小鼠-PPI測 試。 關於硏究的PCP-PPI部分，將C57BL/6J小鼠以媒劑 、氯氮平或左旋多巴前藥治療，並送回其拘留籠子中。在 3 0分鐘之後。將所有的治療組以媒劑或PCP注射。在媒 -122- 200843732 劑或PCP注射之後60分鐘，開始PPI測試。 數據係使用適當的統計法分析。用於p PI分析的所有 具有驚嚇反應小於1〇〇的小鼠從分析移除。 實例21 用於評定左旋多巴前藥用於治療亨丁頓氏症之治療效力的 動物模式 在亨丁頓氏症的轉基因小鼠模式中的神經保護效果 N171-82Q株之轉基因HD小鼠及非轉基因之同窩出 生小鼠從1 〇週齡起以左旋多巴前藥或媒劑治療。將小鼠放 置在旋轉棒旋轉棒〃）上。小鼠從旋轉棒上落下的時間 長度被記錄爲運動協調度的測量。由小鼠所行走的總距離 也被記錄爲整體運動的測量。投予在N 1 7卜8 2 Q轉基因 HD小鼠模式中具有神經保護之左旋多巴前藥的小鼠在旋 轉棒上維持的期間及行走比投予媒劑之小鼠更長。 亨丁頓氏症的丙二酸鹽模式 包含產生路徑之能量的酵素一系列可逆式及不可逆式 抑制劑被用於產生神經退化性疾病，如巴金森氏症及亨丁 頓氏症之動物模式。特別地，琥珀酸脫氫酶（衝擊細胞能 量恆定之酵素）的抑制劑被用於產生亨丁頓氏症模式 (Brouillet 等人之 J. Neurochem. 1 993，60，3 5 6-3 5 9;Beal 等人之 J· Neurosci. 1993，13, 4181-4192;Henshaw 等人之

Brain Research 1 994，647，161-166 ;及 Beal 等人之 J. 123- 200843732

Neurochem. 1993，61，1147-1150)。酵素丁 二酸脫氫酶在 粒線體中的三羧酸循環與電子輸送鏈二者中扮演中心角色 。丙二酸鹽爲琥珀酸脫氫酶的可逆抑制劑。在大鼠中的丙 二酸鹽紋狀體內注射顯示出造成劑量依賴性紋狀體興奮毒 性損害，其係藉由競爭性及非競爭性N M D A拮抗劑而減 輕（Henshaw 等人之 Brain Research 1994，647，161-166)。 例如，麩胺酸釋放抑制劑（拉莫三嗪）也減輕損害。與琥珀 酸鹽共同注射來阻斷損害，與對琥珀酸鹽脫氫酶的效果一 致。該損害在活體內伴隨顯著減低的ATP値與顯著增加 的乳酸鹽値，如以化學位移共振成像所顯示（Beal等人之 J· Neurochem· 1993，61，1147-1150)。該損害造成相同的 細胞貧乏圖案，其於亨丁頓氏症中觀察到，支持丙二酸鹽 挑戰爲亨丁頓氏症之神經病理及神經化學特性的有用模式 〇 爲了評估左旋多巴前藥在亨丁頓氏症之該丙二酸鹽模 式中的效果，將左旋多巴前藥以適當的劑量、給藥間隔及 途徑投予雄性Sprague-Dawley大鼠。前藥係在投予丙二 酸鹽之前投予兩週及接著在犧牲之前另外投予一週。將丙 二酸鹽溶解在蒸餾的去離子水中及將pH以〇.1 M HC1調整 至7.4。使1.5微升3微莫耳丙二酸鹽的紋狀體內注射液進 入在與中線橫向2·4毫米及與硬膜向內4.5毫米之前囪處的 左紋狀體內。動物係在第7天藉由斬首而犧牲，並快速取 出腦及放入冰冷的〇 · 9 %食鹽水溶液中。將腦在腦模型中以 2毫米間隔切片。接著將後側下方切片放入2%之2,3,5-三 -124- 200843732 苯基氯化四唑鹽中。將切片在室溫下於暗處染色3 0分鐘， 並接著取出及放入pH 7.3的4%之對甲醛中。以淡染指明 的損害係在每一切片的後側表面上評估。測量係藉由比較 在鄰近N i s s 1染色區段所獲得的測量而生效。展現神經保 護效果及因此可能有用於治療予丁頓氏症之化合物顯示減 輕以丙二酸鹽誘發之損害。 實例22 抑鬱症的動物模式 在大鼠中的強迫游泳試驗 在實驗之前，使秤重23 0_270公克之雄性Wistar大鼠 適應於群居室最少1週，以每日觸摸經至少4天及以兩天習 慣於食鹽水注射。 將兩個玻璃圓筒（20公分直徑X40公分高度）以黑色不 透明的隔板分開及以約24°C的水塡充至30公分高度。大鼠 不可能在該深度下站在玻璃底部上。水高度爲從頂端起1 0 公分。在將每一隻動物放入水槽之前，將水改變。實驗時 段由兩種試驗所組成。在調理試驗期間，將大鼠緩緩地放 入圓筒中1 5分鐘。在試驗之後，將大鼠乾燥，並在送回其 居住籠子之前，將其放入具有紙巾的溫暖籠子裡1 0 -1 5分 鐘。在24小時之後，將用於試驗的動物再放入圓筒中經5 分鐘試驗時段。將試驗錄影’供後繪的定量行爲分析。就 每一下列類型計算頻率及/或整個期間：被動/可固定行爲（ 當動物以全部四肢不動維持在水中時，除了避免下沉及保 -125- 200843732 持頭/鼻子在水面上所必要之偶爾交替移動足掌及尾巴之 外，將以漂浮計分）；主動/移動行爲（以全部四條腿劇烈 移動爲特徵的游泳；以有節律的同時踢腿及偶爾推離玻璃 壁而得到速度及漂流方向的漂浮爲特徵的划水），包括逃 離引導的行爲（以全部四肢奮力移動，以兩個前足劃破水 面及逆向圓筒壁引導爲特徵之攀爬；以大鼠頭低於其後肢 向圓筒底部移動爲特徵之潛水）及自我引導行爲（搖頭，劇 烈搖頭使水濺起於口鼻及眼睛；擦拭，擦掉口鼻的水）。 另外，在每一試驗結束時，計算糞粒（fecal boli)。在試驗 之前，投予試驗化合物、控制物或正控制物（例如，丙咪 嗪）。 在小鼠中的尾部懸吊試驗 使小鼠居住在標準的實驗籠子裡及使小鼠適應。將小 鼠從住房移動其住家籠子的測試區域，並允許其在測試之 前經至少1小時適應於新環境。固定性係藉由根據Steru 等人之 Psychopharmacology 1985，85，367-370 之步驟的尾 部懸吊而誘發。小鼠個別躺在高於桌面65公分的膠帶黏紙 上。將膠帶放置在從尾巴尖端起約1公分處。允許動物懸 掛6分鐘及記錄固定期間。只在順從懸掛且完全不動時’ 則小鼠被認爲可固定。來自這些實驗的小鼠於一週後在運 動活性硏究中被訴訟◦在試驗之前，投予試驗化合物、控 制物或正控制物（例如，丙咪嗪）。 -126- 200843732 運動活性 小鼠的自發性運動活性係在光阻器行動表中測量（圓 形籠子’ 25公分直徑’ 15公分高度，兩個光源，兩個光阻 器），其中在注射試驗化合物之後1小時，將動物個別安置 。光束交叉數量係在實驗時段開始後30分鐘期間測量。在 將動物放入行動表中之後，第一次測量執行6分鐘。 大鼠的自發性運動活性係在光阻器行動表中測量（4〇 公分X40公分X25公分，兩個光源，兩個光阻器），其中在 投予試驗化合物之後，將動物安置。光束交叉數量係在實 驗時段開始後3 0分鐘期間測量。在將動物放入行動表中之 後，第一次測量執行5分鐘。 最後，應注意有實行本文所揭示之具體實施例的替換 方式◦因此，本發明的具體實施例係爲例舉證，而非限制 性者。而且，申請專利範爲不限於本文所提供的細節，並 涵蓋其全部的範圍及其同等物爲標題。 【圖式簡單說明】 那些熟諳本技藝者瞭解本文所述之圖式僅以說明爲目 的。該圖式並非來限制本發明的範圍。 圖1顯示在含有左旋多巴前藥（9)之藥片調配物經口服 投予進食或禁食之猴子之後’在血槳中的左旋多巴値，該 口服投予係與25毫克卡比多巴經腹膜內共同投予。 圖2顯示在含有左旋多巴前藥（9)之藥片調配物經口服 投予禁食之猴子之後，在血獎中的左旋多巴値’該口服投 -127- 200843732 予係與2 5毫克卡比多巴經腹膜內共同投予。 -128-

Claims (1)

1. 200843732 十、申請專利範圍 1 · 一種下式之化合物：

   任何上述之醫藥上可接受之鹽類，或任何上述之醫藥上可 接受之溶劑化物，其中： R1係選自G·8烷基、經取代之Cw烷基、Cl_8烷氧基 、經取代之C 1 _ 8烷氧基、C 3 _ 7環烷基、經取代之C 3 _ 7環烷 基、C 3 · 7環院氧基、經取代之C 3 · 7環院氧基、C 6 - 1 2芳基及 C6-12芳氧基；及 每一個取代基係獨立選自鹵素、-OH、-COOH、_CN 、-0?3、=0、->^02、<：1_3烷氧基、。1_3烷基及41122，其中 每一個R2係獨立選自氫及Cu烷基。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1係選自 Ci-5烷基、c!_5烷氧基、C6_12芳基、C6_12芳氧基、C3_7環 院基及C 3 _ 7環院氧基。 3 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物 係選自： (2s)-2-胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（lR，2R)-2-乙醯氧基-卜 -129- 200843732 甲丙酯； (2S)-2-胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（1R，2R)-1-甲基-2-丙醯 氧基丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4_二羥苯基）丙酸（1R，2R)-1-甲基- 2-(2-甲 基丙醯氧基）丙酯； (2 8)-2-胺基-3_(3,4-二羥苯基）丙酸（111，2尺）-2-(2,2-二甲基 丙醯氧基）-1-甲丙酯； (2 8)_2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，211)-1-甲基-2-丙基 羰氧基丙酯； (28)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（1以，211)_1-甲基-2-(1-甲 丙基羰氧基）丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4_二羥苯基）丙酸（1R，2R)-1-甲基- 2-(2-甲 丙基羰氧基）丙酯； (2S)-2 -胺基-3- (3,4-·_•經本基）丙酸（lR，2R)-2-(l，l - —* 甲丙 基羰氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（1R,2 R)-2-(1,2-二甲丙 基羰氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111,211)-2-(2,2-二甲丙 基羰氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（lR，2R)_2-丁基羰氧基-l-甲丙酯； (2 8)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，211)-2-(1-甲丁基羰 氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（1R,2 R)-2-(2-甲 丁基羰 -130- 200843732 氧基）-1-甲丙醋， (2 S)-2-胺基- 3-(3，4-二羥苯基）丙酸（1R，2 R)-2-(3-甲 丁基羰 氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（lR,2R)-2-己基羰氧基-l-甲丙醋， (2 8)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（1以，211)-2-環丙基羰氧 基-1 -甲丙醋， (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，211)-2-環丁基羰氧 基-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111,211)-2-環戊基羰氧 基-1 -甲丙醋； (2S)-2-胺基-3-(3,4_二羥苯基）丙酸（lR，2R)-2-環己基羰氧 基-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（1尺，211)-2-環庚基羰氧 基-1 -甲丙醋， (2S)-2-胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（lR，2R)-2-苯基羰氧基-l-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（1&，2尺）-2-甲氧基羰氧 基-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，211)-2-乙氧基羰氧 基-1 -甲丙酯； (2S)-2_胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，211)-2-(異丙氧基羰 氧基）-1 -甲丙酯； (2S)-2-胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（1R,2 R)-2-(第三丁氧基 -131 - 200843732 羰氧基）-1-甲丙酯； (2 8)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111,2尺）-1-甲基-2-丙氧 基羰氧基丙酯； (2 8)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（1尺，211)-1-甲基-2-(1-甲 基丙氧基羰氧基）丙酯； (2 8)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，2尺）_1-甲基_2-(2-甲 基丙氧基羰氧基）丙酯； (2S)-2-胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（lR,2R)-2-(l，l-二甲基 丙氧基羰氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（1R，2 R)-2-(1,2-二甲基 丙氧基羰氧基）-1-甲丙酯； (2 8)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，2尺）-2-(2,2-二甲基 丙氧基羰氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（1尺，2尺）-2-丁氧基羰氧 基-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111,211)-1-甲基-2-(1-甲 基丁氧基羰氧基）丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，211)-1-甲基-2_(2-甲 基丁氧基羰氧基）丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111,211)-1-甲基-2-(3-甲 基丁氧基羰氧基）丙酯； (2 8)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，2；^)-1-甲基-2-戊氧 基羰氧基丙酯； (28)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，2尺）-2-環丙氧基羰 -132- 200843732 氧基-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111,211)-2-環丁氧基羰 氧基-1 -甲丙酯； (2 8)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，211)-2-環戊氧基羰 氧基-1 -甲丙酯； (2S)-2-胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（lR,2R)-2-環己氧基羰 氧基-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，211)_2-環庚氧基羰 氧基-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，211)-1-甲基-2-苯氧 基羰氧基丙酯； 任何上述者之醫藥上可接受之鹽類，及任何上述者之 醫藥上可接受之溶劑化物。 4 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物 係選自： (28)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,211)-2-乙醯氧基-1- 甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,211)-1-甲基-2-丙醯 氧基丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,211)-1-甲基-2-(2-甲 基丙醯氧基）丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,211)-2-(2,2-二甲基 丙醯氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,211)-1-甲基-2-丙基 -133· 200843732 羰氧基丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4_二羥苯基）丙酸（1S，2R)-1-甲基 _2-(l-甲 丙基線氧基）丙醋， (2 8)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,2尺）-1-甲基-2-(2-甲 丙基羰氧基）丙酯； (2 8)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,2以）-2-(1，1-二甲丙 基羰氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（13,211)-2-(1，2-二甲丙 基羰氧基）-1-甲丙酯； (2S)_2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（1S，2 R)-2-(2,2-二甲丙 基羰氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基- 3_(3,4-二羥苯基）丙酸（lS,2R)-2-丁基羰氧基-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,2尺）-2-(1-甲丁基羰 氧基）-1·甲丙酯； (2S)-2-胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（IS, 2 R)-2-(2-甲 丁基羰 氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基- 3_(3,4-二羥苯基）丙酸（lS，2R)-2-(3-曱 丁基羰 氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（lS，2R)-2-己基羰氧基-l-甲丙酯； (2 8)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,2尺）-2-環丙基羰氧 基-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,2尺）-2-環丁基羰氧 -134- 200843732 基-1-甲丙酯； (2 8)-2-胺基_3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,2尺）-2-環戊基羰氧 基-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（lS，2R)-2_環己基羰氧 基-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,2以）-2-環庚基羰氧 基-1 _甲丙酯； (2 8)-2-胺基_3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,211)-2-苯基羰氧基-1 _甲丙醋； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,211)-2-甲氧基羰氧 基-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,211)-2-乙氧基羰氧 基-1 -甲丙酯； (2S)-2-胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（IS, 2 R)-2-(異丙氧基羰 氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（IS,2 R)-2-(第三丁氧基 羰氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,211)-1-甲基-2-丙氧 基羰氧基丙酯； (2S)-2_ 胺基-3-(3,4_二羥苯基）丙酸（1S，2R)-1-甲基- 2-(1-甲 基丙氧基羰氧基）丙酯； (2S)_2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,211)-1-甲基-2-(2-甲 基丙氧基羰氧基）丙酯； (2S)-2-胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（IS,2 R)-2-(1,1-二甲基 -135- 200843732 丙氧基羰氧基）-ι-甲丙酯； (2 S)-2-胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（1S，2 R)-2-(1,2-二甲基 丙氧基羰氧基）-卜甲丙酯； (2S)-2-胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（IS,2 R)-2-(2,2-二甲基 丙氧基羰氧基）-1-甲丙酯； (2 S)-2-胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（IS, 2 R)-2-丁氧基羰氧 基-1-甲丙酯； (2S)_2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（1S，2R)-1-甲基-2-(1-甲 基丁氧基羰氧基）丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,211)-1-曱基-2-(2-甲 基丁氧基羰氧基）丙酯； (2S)-2_胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,211)-1-甲基-2-(3-甲 基丁氧基羰氧基）丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,211)-1-甲基-2-戊氧 基羰氧基丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,21〇-2-環丙氧基羰 氧基-1 -甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,211)-2-環丁氧基羰 氧基-1 -甲丙酯； (2S)_2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（1S，2 R)-2-環戊氧基羰 氧基-1 -甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,211)-2-環己氧基羰 氧基-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,2尺）-2-環庚氧基羰 -136- 200843732 氧基-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（1S，2R)-1-甲基-2-苯氧 基羰氧基丙酯； 任何上述者之醫樂上可接受之鹽類，及任何上述者之 醫藥上可接受之溶劑化物。 5 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物 係選自： (2 3)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（1尺，28)-2-乙醯氧基-1- 甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111,28)-1_曱基-2-丙醯 氧基丙酯； (2S)-2-胺基·3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，28)-1-甲基-2-(2-甲 基丙醯氧基）丙酯； (2S)-2-胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，28)-2-(2,2-二甲基 丙醯氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基_3-(3,4-二羥苯基）丙酸（1R,2S)-1-甲基-2-丙基 羰氧基丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，28)-1-甲基-2-(1-甲 丙基羰氧基）丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，28)-1-甲基-2-(2-甲 丙基羰氧基）丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，23)-2-(1，1-二甲丙 基鑛氧基）甲丙醋； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，28)-2-(1，2-二甲丙 -137- 200843732 基羰氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（lR,2S)-2_(2,2-二甲丙 基羰氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（lR，2S)-2-丁基羰氧基-l-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，28)-2-(1-甲丁基羰 氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111,28)-2-(2-甲丁基羰 氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，28)-2-(3-甲丁基羰 氧基）-1 -甲丙酯； (2S)-2_胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（lR，2S)-2-己基羰氧基-l-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，28)-2-環丙基羰氧 基-1 -甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4_二羥苯基）丙酸（lR,2S)-2-環丁基羰氧 基-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，28)-2-環戊基羰氧 基-1 -甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，28)-2-環己基羰氧 基-1-曱丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，28)-2-環庚基羰氧 基-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基_3-(3,4-二羥苯基）丙酸（lR，2S)-2_苯基羰氧基- -138- 200843732 1 -甲丙酯； (2S)-2-胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（lR，2S)-2 -甲氧基羰氧 基_1_甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111,28)-2-乙氧基羰氧 基-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（1&，28)-2_(異丙氧基羰 氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，28)-2-(第三丁氧基 羰氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，28)-1-甲基-2-丙氧 基羰氧基丙酯； (2S)-2-胺基- 3_(3,4-二羥苯基）丙酸（1R，2S)-1-甲基- 2-(1-甲 基丙氧基羰氧基）丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111,28)-1-甲基-2-(2-甲 基丙氧基羰氧基）丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111,23)-2-(1，1-二甲基 丙氧基羰氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，28)-2-(1,2-二甲基 丙氧基羰氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111,28)-2-(2,2-二甲基 丙氧基羰氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（lR，2S)-2-丁氧基羰氧 基-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（1以，28)-1-曱基-2-(1-甲 -139- 200843732 基丁氧基羰氧基）丙酯； (2S)-2-胺基- 3_(3,4-二羥苯基）丙酸（1R，2S)-卜甲基甲 基丁氧基羰氧基）丙酯； # ? ί3-甲 (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（1尺，28)-卜甲基-2、 基丁氧基鑛氧基）丙醋； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，28)-1-甲基-2-戊執 基擬氧基丙醋； (2S)-2-胺基- 3- (3,4-二羥苯基）丙酸（1R,2S)_2-環丙氧基鑛 氧基-1 -甲丙酯； (28)-2_胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，28)-2-環丁氧基鑛 氧基-：1 -甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，28)-2-環戊氧基簾 氧基-1 -甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，28)-2-環己氧基羰 氧基-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（1尺，28)-2-環庚氧基羰 氧基-1-甲丙酯； (2S)-2_胺基- 3_(3,4-二羥苯基）丙酸（1R，2S)-1-甲基-2-苯氧 基羰氧基丙酯； 任何上述者之醫藥上可接受之鹽類，及任何上述者之 醫藥上可接受之溶劑化物。 6.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物 係選自： (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,28)-2-乙醯氧基-1_ -140- 200843732 甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,28)-1-甲基-2-丙醯 氧基丙酯； (2S)-2-胺基- 3_(3,4-二羥苯基）丙酸（1S，2S)-1-甲基 _2-(2-甲 基丙醯氧基）丙酯； (2S)-2-胺基- 3_(3,4-二羥苯基）丙酸（lS，2S)-2-(2,2-二甲基 丙醯氧基）_1_甲丙酯； (28)-2-胺基-3-(3,4-一經苯基）丙酸（18,28)-1-甲基-2-丙基 羰氧基丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4_二羥苯基）丙酸（1S，2S)-1-甲基-2-(1-甲 丙基羰氧基）丙酯； (28)-2-胺基-3-(3,4-一經苯基）丙酸（18,28)-1-甲基-2-(2-甲 丙基羰氧基）丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,28)-2-(1,1-二甲丙 基羰氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,28)-2-(1,2_二甲丙 基羰氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,28)-2-(2,2-二甲丙 基羰氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2_胺基_3-(3,4-二羥苯基）丙酸（lS,2S)-2-丁基羰氧基-1-甲丙酯； (28)-2-胺基-3-(3,4-一經苯基）丙酸（18,28)-2-(1-甲丁基簾 氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4_二羥苯基）丙酸（lS，2S)-2-(2-甲 丁基羰 -141 - 200843732 氧基）-1 -甲丙酯； (2S)-2-胺基 _3-(3,4-二羥苯基）丙酸（lS，2S)-2-(3-甲 丁基羰 氧基）-1 -甲丙酯； (2S)-2-胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（lS，2S)-2-己基羰氧基-l-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,28)-2-環丙基羰氧 基-1 -甲丙醋； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,28)-2-環丁基羰氧 基-1 -甲丙酯； (2S)_2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（lS，2S)-2-環戊基羰氧 基-1 -甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,28)-2-環己基羰氧 基_1_甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,28)-2-環庚基羰氧 基—1 _甲丙酯； (2S)-2-胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（lS,2S)-2-苯基羰氧基-l-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,28)-2-甲氧基羰氧 基-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,28)-2-乙氧基羰氧 基-1 -甲丙酯； (2S)_2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（lS，2S)-2-(異丙氧基羰 氧基）-1-甲丙醋， (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,28)-2-(第三丁氧基 -142- 200843732 羰氧基）-1_甲丙酯； (2S)-2·胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,23)-1-甲基-2-丙氧 基羰氧基丙酯； (2S)-2-胺基- 3-(3,4·二羥苯基）丙酸（1S,2S)-1-甲基- 2-(1-甲 基丙氧基羰氧基）丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,28)-1-甲基-2-(2-甲 基丙氧基羰氧基）丙酯； (2S)-2-胺基- 3_(3,4-二羥苯基）丙酸（1S，2S)_2-(1,1-二甲基 丙氧基羰氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,28)-2-(1,2-二甲基 丙氧基羰氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（13,28)-2-(2,2-二甲基 丙氧基羰氧基）-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,28)-2-丁氧基羰氧 基-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,28)-1-甲基-2-(1-甲 基丁氧基擬氧基）丙醋； (2S)-2_ 胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,28)-1-甲基-2-(2-甲 基丁氧基羰氧基）丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,28)-1-甲基-2-(3-甲 基丁氧基羰氧基）丙酯； (28)-2-胺基-3-(3,4-一經苯基）丙酸（18,28)-1-甲基-2-戊氧 基羰氧基丙酯； (2S)-2 -胺基- 3- (3，4-__*經本基）丙酸（lS，2S)-2-i哀丙氧基^ -143- 200843732 氧基-1-甲丙酯； (28)_2-胺基_3-(3,4-二羥苯基）丙酸（lS，2S)-2-環丁氧基羰 氧基-1-甲丙酯； (2S)-2 -胺基- 3- (3,4 - 一*經苯基）丙酸（lS，2S)-2-環戊氧基擬 氧基-1 -甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,28)-2-環己氧基羰 氧基-1-甲丙酯； (2S)_2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,28)-2-環庚氧基羰 氧基-1-甲丙酯； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（18,28)-1-甲基-2-苯氧 基羰氧基丙酯； 任何上述者之醫藥上可接受之鹽類，及任何上述者之 醫藥上可接受之溶劑化物。 7 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物 係選自： (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，211)-1-甲基-2-苯基 羰氧基丙酯鹽酸鹽； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（13,28)-1-甲基-2-苯基 羰氧基丙酯鹽酸鹽； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（1以，211)-1-甲基-2-(4-氟 苯基凝氧基）丙醋鹽酸鹽； (2S)_2_ 胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（13,23)-1-甲基-2-(4-氟 苯基羰氧基）丙酯鹽酸鹽； (2S)-2_胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，211)-2-乙醯氧基-1- -144- 200843732 甲丙酯鹽酸鹽； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（1尺，211)-1-甲基-2-(2-甲 基丙醯氧基）丙酯鹽酸鹽； (2S)-2_ 胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，211)-1-甲基-2-(2-甲 基丙醯氧基）丙酯甲磺酸鹽； (2S)-2-胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（1R,2R)-1-甲基-2-苯基 羰氧基丙酯鹽酸鹽； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（1尺，211)-1-甲基-2-苯基 羰氧基丙酯甲磺酸鹽； (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，211)-2-乙氧基羰氧 基· 1 -甲丙酯鹽酸鹽； (2S)_2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（1R，2 R)-2-異丙氧基羰 氧基_1_甲丙酯鹽酸鹽； (2S)_2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（1R，2R)-1-甲基- 2-(2-甲 基丙氧基羰氧基）丙酯鹽酸鹽；及 (2 S )-2-胺基- 3-(3,4-二羥苯基）丙酸（1R,2R)-1-甲基-2-戊氧 基羰氧基丙酯鹽酸鹽。 8 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物 爲選自鹽酸鹽及甲磺酸鹽之鹽。 9.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物 係選自： (2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥苯基）丙酸（111，211)-1-甲基-2-苯基 羰氧基丙酯甲磺酸鹽；及 (2S)-2-胺基-3-(3,4_二羥苯基）丙酸（1R，2R)-1-甲基- 2-(2-甲 -145- 200843732 基丙醯氧基）丙酯鹽酸鹽。 10. —種醫藥組成物，其包含至少一種醫藥上可接受 之媒劑及用於治療病患中的疾病之治療有效量之至少一種 申請專利範圍第1項之化合物。 11. 根據申請專利範圍第10項之醫藥組成物，其中該 疾病係選自抑鬱症、注意力缺失症、精神分裂症、躁鬱症 、認知受損性疾患、下肢不安症候群、週期性肢體運動疾 患、遲發性運動失調症、亨丁頓氏（Huntington’s)症、妥 瑞氏（Toilette’s)症候群、高血壓、成癮性疾患、鬱血性 心臟衰竭、中風、白天過眠症、肌張力不全症及記億與學 習缺失或喪失。 12. 根據申請專利範圍第10項之醫藥組成物，其中該 疾病爲巴金森氏症。 13·根據申請專利範圍第1〇項之醫藥組成物，其中該 醫藥組成物爲持續性釋放口服劑量調配物。 14.根據申請專利範圍第1〇項之醫藥組成物，其進一 步包含選自去羧酸酶抑制劑、兒茶酚甲基轉移酶抑制 劑及其組合物之醫藥劑。 1 5 · —種申請專利範圍第1項之化合物的用途，其係供 製造一種治療下列疾病之藥物：抑鬱症、注意力缺失症、 精神分裂症、躁鬱症、認知受損性疾患、下肢不安症候群 、週期性肢體運動疾患、遲發性運動失調症、亨丁頓氏症 、妥瑞氏症候群、高血壓、成癮性疾患、鬱血性心臟衰竭 、中風、白天過眠症、肌張力不全症及記憶與學習缺失或 -146 - 200843732 喪失。 1 6 .根據申請專利範圍第1 5項之用途，其中該藥物爲 持續性釋放口服劑量調配物。 17.根據申請專利範圍第15項之用途，其中該疾病爲 巴金森氏症。 -147-