TW200840826A - Selective inhibitors of neurotensin degrading enzymes - Google Patents

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200840826 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域3 技術領域 本發明涉及藥學和有機化學領域，提供神經降壓肽降 r 5 解酶的選擇性抑制劑、中間體、製劑和方法。 【先前技術3 ' 背景技術 由於鋅金屬蛋白酶代謝蛋白質和肽，它們涉及重要的 # 生理功能，可以是各種病理的原因。在CNS中，某些辞内 10 肽酶(24-11，24-15和24-16)涉及神經肽的退化或成熟。在心 ' 血管系統中，内皮素轉化酶在調節動脈壓中發揮著重要的 * 作用。膠原酶、彈性酶、明膠酶和間質溶解素是與老年疾 病和癌轉移酶發展有關的鋅金屬蛋白酶。在某些情況中， 已經鑒定出這些金屬蛋白酶與某些微生物的毒性（肉毒桿 15 菌中毒和破傷風毒素、霍亂血凝素、綠膿假單胞菌、由於 溶膠原細菌的牙周疾病）密切相關。 ^ 金屬蛋白酶抑制劑可以阻斷人的很多肽（生長抑素、緩 激肽原、血管緊張素、神經降壓肽、P物質、強啡肽、VIP) 的降解，因此能夠增強這些肽的作用。這些抑制劑的應用 20 提供了與這些肽和内肽酶24-15和24-16對它們的降解有關 的顯著治療應用（Barelli，1992 ; Vincent，1995)。 近來的研究表明，内肽酶24-15與阿爾茨海默病和ras 蛋白的成熟期有關，其中ras蛋白在很多形式的癌症的發展 中是關鍵的蛋白質。應當注意的是，對於類似的産物即磷 5 200840826 假肽酶，狗的試驗表明，在非常低的濃度下，這些分子有 效地抑制了神經降壓肽的降解(Barelli, 1994)。 神經降壓肽降解酶是内肽酶，屬於包含鋅的金屬鈦家 族，具有滅活某些神經調節物質例如神經降壓肽的性質， 5因此滅小了它們的藥理作用。 已知某些二肽例如pr〇_Ile能夠抑制内肽酶以^贝抓吐， 1991a)。但是’這種抑制劑的是90# Μ，由於它的溶解度 使得它不能在體内使用，此外，該化合物在高達5mM的濃 度下不能抑制内肽酶24.15。有文章(Orlowski，1988)描述了 10抑制内肽酶24.15的化合物，其Ki是16ιιΜ，雖然其在1 下但也能抑制内肽酶24.16(Dauch，1991b)。 不同的研究小組已經發展出了合成金屬蛋白酶抑制劑 的合理途控。這是基於這些酶的基本性質，即存在鋅原子 的活性位點參與肽鍵水解的催化。總的說來，該策略包括 15 合成這些蛋白酶底物的肽類似物，其中肽鍵(C(0)=NH)被化 學基團取代，其在一端與過渡態的肽鍵具有良好的結構上 和電子相似性，在另一端能夠與所述蛋白酶活性位點存在 的鋅原子強烈地相互作用。 迄今爲止，已經使用了磷醯胺（-P(02H)-NH)、磷酸 20 (-P(02H)-0)或膦(-p(o2h)-ch2)基。這些抑制劑與過渡態底 物的相似性一般使所述分子具有出人意料的親和力。在 FR-A-2 654 430中描述了將磷醯胺鍵引入到底物中，證明了 這對於得到某些鋅蛋白酶的有力抑制劑是非常有效的。但 是，磷醯胺鍵的化學穩定性高度依賴於所述鍵周圍的氨基 6 200840826 酸序列，不幸的是，對於某些序列，磷醯胺鍵具有非常快 的水解作用。 已餐描述了填酸鹽-型鍵的應用（Kaplan，1991) ’使得能 夠在羧肽酶A的特定情況中得到迄今報道對酶最有效的合 5成抑制劑(抑制常數Ki= 1(Τ5 Μ。）。 在FR-A-2 676 059中描述了包含膦鍵的抑制劑，已經證 明了其在細菌膠原酶的情況中是非常有效的。證明了 Ν_[1-[3-[羥基-(2-苯基-乙基）膦基]-1-氧代丙基]脯氨 酿]-L-正亮氨酸(與本發明的一些化合物類似）是棒狀桿菌 10 rattlayH (Corynebacterium rathayii)膠原酶的有效抑制劑 (Yiotakis，1994)。 EPO 565 450描述了包含磷醯胺鍵的抑制劑，它對内肽 酶24·15是非常有效的，但同時也是内肽酶2416非常良好的 抑制劑。在ΕΡ 0 725 075中描述了結構上相關的肽衍生物， 15其中肽鍵被膦鍵取代。它們顯示了是内肽酶24-15的選擇性 抑制劑’但對於其他辞蛋白酶例如内肽酶24_16沒有活性。 在WO 98/03516中描述了其他結構相關的基於次磷酸鹽的 基質金屬蛋白酶的抑制劑。 因此，包含膦鍵的任何肽都是屬於鋅金屬蛋白酶家族 2〇的不同蛋白酶可能的抑制劑。但是，除了麟鍵與活性位點 的鋅原子的相互作用，肽的親和力也取決於騰單元任一側 的氨基fee之間的相互作用和蛋白酶活性位點的不用亞位 點。 本發明的目的是開展出新的化合物，其是内狀酶24七 7 200840826 和24·16的有致和選擇性的抑制劑。 【發明θ容】 發明概要 解酶的選擇性二===神經降壓狀降

1)的化合物

_ R1代表單環芳基、單環雜芳基、 芳基，其中所述基團是任選取代的， 雙環芳基或雙環雜 10 -:是:數，當R1代表單環芳基或雜芳基時，值可以爲 ’田代表雙環芳基或雜芳基時，值可以爲卜2, ，4或 5， -R2代表氫原子或(Cy)烷基，或

R2和R3與連接它_料可則彡射从含·子的五 15 或六元環， _ R3代表氫原子、支鏈或無支鏈的(Ci8)烷基或任選取代 的苄基， _ R4代表氫原子、支鏈或無支鏈的(Ci 8)烷基或任選取代 的苄基， 20 - r5代表氫、甲基、乙基、甲氧甲基或乙氧甲基， 和以上物質任意的互變體、立體異構體、N-氧化物、 同位素-標記的類似物，或藥理學可接受的鹽、水合物或溶 8 200840826 劑化物。 在一些實施方案中，本發明也涉及式（1)的化合物，其 中代表任選取代的苯基或萘基，R2代表氫原子或甲基， 或者&和Rs與連接它們的原子一起可以形成可以包含硫原 5子的五元環，及n，R3，R4和R5具有上述給出的含義。 其他實施方案提供了一種或多種式(1)的化合物，其中： R代表苯基或萘基，R2代表氫原子，錄2桃與連接它們的 原子-起可以形成可以包含硫原子的五元環，化代表支鍵或 無紐的(CM)烧基，R4代表支鏈或無支鏈的π")燒基，y代 10表氫，n具有上述給出的含義。

-個進-步的實施方·供了下式的化合物：

-R1代表單環芳基、單 ^ 干衣雜方基雙環芳基或雔搢雌 方基，其中所述基團是任選取代的， — -η是整數，當本抑 代表早％芳基或單環雜 以爲3，4或5’伙代表雙環芳基或雙環雜芳基;： 爲1，2，3，4或5，條件9火 值可乂 件…4時，Rl不是未取代的苯基。 9 20 200840826 這些化合物可以用於合成通式（1)的化合物。 本發明的化合物是新的，是神經降壓肽降解酶的選擇 性抑制劑。更特別地：該化合物抑制損壞神經肽神經降壓

狀的酶 Thimet 寡肽酶 EC 3·4·24·15 和 Neurolysine EC 5 3·4·24·16。當根據公開的方法(Dauch，1991a，b)試驗時，該化 合物在抑制上述_中是有活性的，範圍是5 值）。由於抑制這些酶的神經降壓肽降解活性，内源性神經 降壓肽的水平將升高，導致在治療神經降壓肽水平被擾亂 的疾病中具有有益效果，其中所述疾病是外周紊亂例如血 1〇壓的調節和胃排空、神經紊亂例如帕金森病，和中樞神經 系統紊亂例如焦慮、抑鬱、精神病和其他精神障礙。 本發明的其他實施方案包括但不限於： 治療例如通過抑制神經降壓肽降解酶可治療的疾病或 病症的藥物組合物，該組合物包含式（1)的化合物和藥學可 15 接受的載體； 治療通過抑制神經降壓肽降解酶可治療的疾病或病症 的方法，该方法包括給需要這樣治療的哺乳動物施用式（1) 的化合物； 治療例如選自外周紊亂例如血壓的調節和胃排空、神 20經紊氣例如帕金森病，和中樞神經系統紊亂例如焦慮、抑 營、精神病和其他精神障礙的疾病或病症的藥物組合物； ^治療選自在此所列的疾病或病症的方法，該方法包括 给需要這樣治療的哺乳動物施用式⑴的化合物；抑制神經 p牛壓肽降解酶的藥物組合物，該組合物包含式⑴的化合物 200840826 的藥學可接受的載體； 抑制神經降壓肽降解酶的方法，該方法包括給需要這 樣治療的患者施用式（1)的化合物。 抑制神經降壓肽降解酶的方法，包括給需要的患者施 用有效量的式（1)的化合物； 本發明也提供根據式（1)的化合物在製備藥物中的應 用0 本發明進一步涉及聯合療法，其中將本發明的化合物

或其藥理學可接受的鹽，或包含本發明的化合物的藥物組 10合物或製劑與另一種或多種治療劑同時或連續或作爲組合 製劑^用，用於治療一種或多種所列的疾病。這些其他的 治療劑可以在施用本發明的化合物之前、同時或之後施用。 本發明也提供化合物，藥物組合物，試劑盒和抑 經降壓肽降解酶的方法，該方法包括給需要這樣治療* 15 者施用式（1)的化合物。 /Q〜、的患 酶抑制活性。用 種分析法可以容 本發明的化合物具有神經降壓肽降解 例如本文所述的或本領域已知的一種或多 易地證明本發明的化合物的抑制活性。 本發明也提供製備本發明的化合物和在那些方、 20用的中間體的方法。 ~ 决中使 如果需要，可以通過任何適當的分離或純化 本文所述的化合物和中間體的分離和純化，這些方：進行 是過遽、萃取、結晶、柱色譜、薄層色譜、厚層=例如 備性低或高·壓賴色譜錢些方法敝合。可心、製 攸製劑和 11 200840826 實施例得到適當分離和隔離方法的具體例證。但是，當然 也可以使用其他等同的分離或隔離方法。 本發明的化合物可以包含一個或多個不對稱中心，因 此産生了外消旋體和外消旋混合物、單個對映體、非對映 5體混合物和個體非對映體。 、 根據各種取代基的性質，該分子可以具有另外的不對稱中 心。每個職的不對稱巾心將獨立地産生兩觀光異構體。所 有這些可能的旋光異構體和非對映體，作爲混合物或作爲純淨 或部分純淨的化合物，都屬於本發明。本發明包括這些化合物 10所有的異構體形式。式⑴顯示的是這類化合物的結構，而未帶 有優選的立體化學。根據本領域已知的方法，通過適當的改變 本文所述的方法可以實現這些麟映體或它們色譜分離的獨 立組合。通過晶體産物或其衍生的晶體中間體的x 射線衍射晶 體分析法確定它們的絕對立體化學，必要時用包含已知絕對構 15型的不對稱中心的試劑。該化合物的外消旋混合物可以通過本 領域公知的方法分成對映體個體，例如將化合物的外消旋混合 物與對映體純的化合物結合起來形成非對映體混合物，然後通 過標準方法例如分步結晶或色譜法分離非對映體個體。該結合 通系包括用對映體純的酸或驗例如㈠_二_對曱苯醯_D_酒石酸 20和/或(+)_二-對甲苯醯-L-酒石酸形成鹽。然後通過附加的手性 殘基的分裂將非對映體衍生物轉化爲純對映體。也可以通過色 譜法用手性固定相(本領域公知的方法)直接分離該化合物的外 消旋混合物。可替代地，可以通過立體選擇合成，用旋光純的 起始物質或已知構型的試劑通過本領域公知方法獲得化合物 12 200840826 的任意對映體。 式（1)化合物的順式和反式異構體也屬於本發明，這同 樣適用於式（1)化合物的互變體。 這些化合物的一些晶體形式可以作爲多形體存在··它 5們也思欲屬於本發明。此外，一些化合物可以與水形成溶 劑化物（即’水合物）’或與常見的有機溶劑形成溶劑化物。 這些溶劑化物也落在本發明的範圍内。 通過PET或SPECT可檢測的同位素標記的式⑴的化合 物也落在本發明的範圍内。這同樣適用於用，f14cj-， 10 [3Η]_，[18F]- ’ [125l]_或其他高同位素的原子標記的式（1)的 化合物，它們適合用於受體結合或代謝研究。 本發明的化合物可以在神經系統功能、紊亂和疾病的 生化研究中用作試劑或標準品。 C實施方式3 15 詳細說明 定義 在本文所述化合物的描述中使用的一般性術語具有它 們通常的含義。本文使用的術語烷基是指一價的飽和支鏈 或直鏈的烴鏈。除非另有說明，這些鏈可以包含1到18個碳 20原子。這些烷基的代表是曱基、乙基、丙基、異丙基、丁 基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、異戊基、新戊基、 叔-戊基、己基、異己基、庚基、辛基、壬基、癸基、^__ 烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六 烧基、十七烧基、十八燒基等等。當限制爲“低級，，時，烷 13 200840826 基將會包含1到6個碳原子。相同的碳含量也適用於原術語 “烷”，及衍生術語例如“烷氧基，，。包含各種烴部分的碳含 里可以用表示該部分中碳原子的最小和最大數位的首標來 表示’即’首標Cx-Cy定義了所存在的包括整數“χ，，到整數‘‘广 ^ 5個碳原子的數目。例如“烷基(Cw)，，是指甲基、乙基、正丙 基或異丙基，“烷基(Cm)，，是指“甲基、乙基、正丙基、異丙 - 基、正丁基、2-丁基、異丁基或2-甲基正丙基”。術語‘‘烯 基”是指具有一個或多個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基團， • 例如(C2·4)烯基代表例如乙烯基、丙烯基、丁烯基等。在“炔 10基”中，直鏈或支鏈烴原子團具有一個或多個碳_碳三鍵， 例如（C2_4)炔基代表例如乙炔基、丙炔基、丨_丁炔基、2_丁 炔基等。除非另有說明，“烯基”和“炔基，，鏈包含丨到18個碳 原子。 術語“酿基”是指燒基(Ci•雜基、芳基魏基或芳基-烧基 • 15 (Cl·3)羰基。“芳基，，包括單環或稠合雙環芳香或雜芳香基， 包括但不限於吱喃基、σ塞吩基、料基κ基”塞嗤基、 # _絲、—並[2，1傾1，3]射基、対基、異吱錢、 /、塞坐基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪 基、苯基、°弓卜坐基、°弓卜朵基、σ引嗪基、異"弓卜朵基、苯並[b] 2〇 ^喃基、U，3,4·四氫-萘基、1，2,3,4·四氫異啥琳基、茚滿基、 印基、苯並[b]嗟吩基、2,3_二氫-Μ苯並二咬英_5_基、苯 亚咪唾基、苯並嗟哇基、苯並[⑶]嗟二嗤H令基、啥 琳基異啥琳基、酞嗪基(Phtalazinyl)、喹唑啉基、喧吱啉 基1，8-奈啶基、萘基、喋啶基或脲基。“鹵，，或“幽素，，是指 14 200840826 氯、氟、溴或蛾，如在“雜烧基、雜芳基”等中“雜，，是指包 含一個或多個N、〇或S原子。“雜烧基”包括在任何位置上 具有雜原子的烧基’因此，包括N-結合、〇'结合或結合 的烧基。 5 術语取代疋4曰特定的基團或部分具有一個或多個取

代基。當任思基團可以具有多個取代基，並且可以具有各 種可能的取代基時，取代基是獨立選擇的，而無須是相同 的。術語“未取代”是指特定的基團不具有取代基。關於取 代基，術語“獨立”是指當可能是一個以上的取代基時，它 10 們可以是相同的或相互不同的。 15 20 ‘‘任選取代的”是指一個基團可以或不可以進一步被一 個或多個基團取代，其中所述基團選自燒基、&婦基、 q·8炔基、芳基、氟、氯、溴、羥基、心燒基氧、稀基 氧、芳基氧、醯氧基、氨基、c1-8烧氨基、二烧基D氨 基、芳氨基、硫、Cl.8垸硫基、芳硫基、氰基、氧代、硝基、 I基iik氨基、CK8垸酸氨基、二烧基(c“8)醯氨基、缓基， 或者兩個任選的取代基可以與和它們相連的碳原子連接在 起^/成包sG ’ 1或2個選自氮、氧或硫的雜原子的碳原子 的5-或6·元料或非環。任·取代基本身可以具有另 ㈣㈣取代基。優選的任選取代基包括C成基，例如甲 基:乙基和二氟甲基、氟、氯、漠、錄、C成基氧例如 甲氧基、乙氧基和三氟甲氧基、和氨基。 本文使用的作爲另—個基團-部分的術語“氧”、‘‘硫” 罗火（a 〇)基分別是指氧原子、硫原子和幾基(〇〇)，它 15 200840826 們在兩個基團之間作爲連接子，例如錄、氧烧基、疏烧 基'羧烧基等等。本文單獨或作爲另一個基團一部分使用 的術语“氨基”是指在末端或兩個另外的基團之間作爲連接 子的氮原子，其中該基團可以是伯、仲或叔胺（分別是2個 5氫原子與氮原子結合，1個氫原子與氮原子結合及沒有氯原 子與氮原子結合;)。 爲了提供更簡明的描述，當也沒有明確地提及時，術 語‘‘化合物”包括互變體、立體異構體、N_氧化物、同位素 標記的類似物，或藥理學可接受的鹽、水合物或溶劑化物。 1〇 上述化合物的N-氧化物屬於本發明。叔胺可以或不産 生N-氧化物代谢産物。N_氧化發生的程度可以從微量到接 近定里轉k之間而各異。氧化物可以比它們相應的叔胺 更爲有效，或有效性較差。同時可以通過化學方法在人體 内終氧化物容易地不同程度地還原成它們相應的叔胺。 15 一些沁氧化物經過接近定量地還原轉化爲相應的叔胺，在 其他情況中，轉化僅僅是微量的反應，甚至完全不會發生 (Bickel，1969)。 在體内代謝以提供生物活性劑（即，式的化合物）的 任意化合物是前藥，在本申請的範圍和精神内。前藥是治 2〇療劑，本身是沒有活性的，但是可以轉化爲一種或多種活 性代謝物。因此，在本發明的治療方法中，術語“施用，，將 包括用具體描述的化合物或沒有具體描述但在患者施用後 在體内轉化爲具體化合物治療各種所述的病症。前藥是藥 物分子的生物可逆的衍生物，用於克服母體藥物分子實用 16 200840826 的一些障礙。這些障礙包括但不限於，溶解性、滲选性、 穩定性、内吸收前代謝和靶向局限性(Bimdgaard，1985; King, 1994 , Stella, 2004 ; Ettmayer, 2004 ； Jarvinen, 2005) 〇 前藥，即當施用於人體時以任意已知途徑代謝爲具有式 — 5化合物的化合物，屬於本發明。特別地，它涉及具有伯和 • 仲氨基或羥基的化合物。這些化合物可以與有機酸反應， 得到具有式（1)的化合物，其中存在施用後易除去的附加基 團，例如但不限於，脒、烯胺、曼尼西鹼、羥基_亞甲基衍 馨 生物、0-(醯氧基亞曱氨基甲酸酉旨)衍生物、氨基甲酸醋、醋、 10 醯胺或 enaminone 〇 “晶形”是指相同化合物的不同固體形態，例如多形 體、溶劑化物和無定形形式。“多形體，，是晶體結構，其中 化合物可以以不同的晶體堆積排列結晶，它們都具有相同 的元素組成。多形現像是一種經常發生的現象，會受到一 .15些結晶條件例如溫度、過飽和水平、雜質的存在、溶劑的 極性、冷卻速率的影響。不同的多形體通常具有不同的χ_ ® 射線衍射圖、固態NMR譜、紅外或拉曼光譜、熔點、密声、 硬度、晶體形態、光學和電學性質、穩定性和溶解度f重 結晶溶劑、結晶速率、貯存溫度和其他因素可以導致一種 20晶形佔據優勢。“溶劑化物，，一般是一種包含化學計量或非 化學計量量的溶劑的晶形。通常，在結晶的過程中，一此 化合物有在晶體固態中捕獲固定摩爾比的溶劑分子的趨 勢，因此形成了溶劑化物。當溶劑化物是水時，就形成了“水 合物”。式（1)的化合物及其藥理學可接受的鹽可以以水合物 17 200840826 或溶劑化物的形式存在，這些水合物和溶劑化物也包括在 本毛月中其例子包括1/10水合物、1/4水合物、水合物、 單^合物、，二麵1/2水合物、二鹽I水合物、二鹽酸3/2 水口物等等無定形”形式是沒有排列順序的非晶體物 5貝身又〆又有特徵性的粉末射線衍射圖。Byra(1995)和 Marthl(1 "5)⑽對晶體形式進行了-般性的描述。 爲了進行更簡要的描述，本文給出的一些定量表達並 未用術語“約”進行限定。應當理解的是，不論是否明確地 使用術語“約，，，本文給出的每個數位都是指實際給出的數 10值，同時也是指該給定數值的近似值，它是可以根據本領 域普通技術可以合理推斷的，包括根據該給定值的試驗和/ 或測定條件的近似值。 在本申請的說明書和申請專利範圍中，詞語“包含 (comprise)”和該詞的變形，例如“包含(c〇mprising)”和“包含 15 (comprises)”並不意欲排除其他的添加劑、組分、整體或步 驟。 儘管式（1)的化合物可以作爲原料化學品施用，但優選 它們作爲“藥物組合物”存在。根據進一步的方面，本發明 提供一種藥物組合物，包含式（1)的化合物，或其藥理學可 20 接受的鹽或溶劑化物’和一種或多種藥學可接受的載體， 和任選的一種或多種其他的治療劑。從與該製劑的其他成 分相容的意義上講，該載體必須是“可接受的，，，並且對於 其接受者無害。本文使用的術語“組合物，，包括包含預定量 或比例的特定成分的產品’以及與特定量的特定成分混合 18 200840826 而直接或間接產生的任意産品。相對於藥物組合物，該術 語包括包含一種或多種活性成分的產品和包含惰性成 任選载體，以及任意由兩種或多種成分組合、絡合或聚集'、 或-種或多誠分離解、或—種或多種成分的其他類^的 5反應或相互作用而直接或間接產生的任意産品。一般地， 製備藥物組合物，通過均句並直接將活性成分與液^载體 或精細分開的固體载體或兩者結合，然後如果必要，將該

産品塑形爲所需的製劑。該藥物組合物包含足夠的活性目 標化合物以對疾病的發展或症狀産生所需的作用。因此， 本!X月的藥物組合物包括將本發明的化合物和藥學可接受 的載體混合製成的任何组合物。“藥學可接受的，，是指，載 體、稀釋劑或賦形劑必須與製劑的其他成分是相容的，並 且對於其接受者無害。 15 20 在本申明的全文中，術語“組合製劑，，包含真正的組 口 P式⑴的化合物和其他藥物物理組合成—個製劑例如 片劑或注射液，但也是和“ 仏疋轧各部分的試劑盒”，其包含在各 自劑型中的式⑴的化合物和其鋪物，从錢說明書， 任選地還有便於則該組分化合物的順應性的其他物品， 例如標簽或圖。對於直$ -、正的組合，所限定的藥物療法是同 時的。“各部分的試劑I，， ⑷幾中的内含物可以同時或以不同時 間間隔施用。治療是相拙w 、相伴逛是連續進行將取決於所使用的 其他藥物的性質，这此w <二性質是例如作用的起始和持續時 間、血漿水平、清除牵 寻等，並且也取決於疾病、疾病的 階段和患者個體的特種文。 19 200840826 劑量。如本文所述，確定作爲神經降壓肽降解酶抑制 劑的本發明的化合物的效力。根據所測定的給定式⑴化合 物的效力，我們可以評價理論上的最低有效劑量。當^ 合物的濃度等於所测定的抑制常數的2倍時，該化合：^ 5佔據了幾乎⑽％的神經降壓肽降解酶。通過將該濃度轉: 爲化合物的mg/kg患者體重，我們可以得到理論上的最低有 效劑量，推斷理想的生物利用度。通過藥代動力學、藥效 學和其他考慮，可以將施用的實際劑量改變爲更高或更低 的值。該活性成分通常的每日劑量可以在較寬的範圍内變 10化，其取決於很多因素例如相關的適應症、施用途徑、患 者的年齡、體重和性別，是醫生可以確定的。一般地，以 單個或個體劑量施用於患者的每日總劑量可以是，例如每 曰0·001到10 mg/kg體重，更常用地每日〇.〇1到1〇〇〇 mg的總 活性成分。可以將該劑量以每日1到3次，或每一次按照所 15 需的效力施用於需要治療的患者，時間爲至少2個月，更典 型地至少6個月，或長期。 本文使用的術語“治療有效量”是指治療通過施用本發 明的組合物可治療的疾病的治療劑的量。該量是足以在組 織系統、動物或人中顯示可檢測的治療性或改善性應答的 2〇 曰— 1。該作用可以包括例如，治療本文所列的疾病。患者精 確的有效量將取決於患者的尺寸和健康，要治療的疾病的 性質和程度，治療醫生(研究者、獸醫、醫師或其他臨床醫 生）的推薦量，和所選擇施用的治療劑或治療劑的組合。因 此’預先指定確切的有效量是沒有用的。術語“藥理學可接 20 200840826 受的鹽’’是指在合理的醫學判斷的範圍内，適合用於與人和 低級動物的組織接觸而沒有異常毒性、刺激、變應性應答 等等的那些鹽，與合理的益處/風險比相稱。藥理學可接受 的鹽是本領域公知的。當最終分離和純化本發明的化合物 5時可以原位製備它們，或者分別通過將本發明的化合物與 藥學可接受的無毒性鹼或酸，包括無機或有機鹼或無機或 有機酸反應來原位製備(Berge，1977)。‘‘遊離鹼，，形式可再 生，通過將鹽與鹼或酸接觸，並以常規方式分離母體化合 物。化合物的母體形式與不同鹽形式在某些物理性質方面 10例如在極性溶劑中的溶解度是不同的，但是對於本發明的 目的，鹽和母體形式的化合物是等效的。“絡合物，，是指本 發明的化合物的絡合物，例如式（1)與金屬離子絡合，其中 至少一種金屬離子是螯合或分離的。可以通過本領域公知 的方法製備絡合物(Dwyer, 1964)。 15 I幻吏用的術語“治療，，是指對哺乳動物例如人的疾病 或病症的任意治療，並包括：⑴抑制疾病或病症，即，阻 止其發展’（2)緩解疾病或病症，即，導致疾病退行，或(3) 停止疾病的症狀。術語“抑制，，包括它—般接受的含義，包 括阻止、防止、遏制、緩解、改善或減慢、停止或反轉發 20展、嚴重度或所得到的症狀。這樣，當適當時，該方法包 括醫學治療性和/或預防性施用。本文使用的術語“醫學治 療，，意欲包括在人或其他哺乳動物的體内或體外進行的預 防性、診斷性和治療性方案。“哺乳動物，，包括經濟上重要 的動物，例如牛、羊和豬類動物，特別是産肉的那些，以 21 200840826 ' 5 及家畜、運動動物、動物園的動物和人，優選是後者。本 文使用的術語“患者”是指動物，優選哺乳動物，最優選人， 其是治療、觀測或試驗的對象。 縮寫 ACN…乙腈 AIBN…2,2’-偶氮二-(2-曱基丙腈） API-ES···大氣壓電離作用-電子喷霧 CNS···中樞神經系統 CUR···氣簾氣體(curtain gas) 10 DCM…二氯曱烷 DIPEA…N，N-二異丙基乙胺 DMF"，N，N’-二曱基甲醯胺 DMSO…二甲亞石風 EP···入口電勢 / 15 • ESI-MS···電子噴霧電離質譜法 EtOAc···乙酸乙酯 EtOH···乙醇 Et20···二乙醚 EhN···三乙胺 20 FMoc…Ν-α-(9-芴基甲基氧羰基)-FP···聚焦電勢 200840826 5 ❿ HATU…2-(1Η·7·氮苯三唑-1-基)·1，1，3,3-四甲基-脲-六氟磷 酸鹽 HBTU…0苯並三唑-Ν，Ν，Ν’，Ν’-四甲基-脲·六氟磷酸鹽 HO At…1 -羥基-7-氮雜苯並三嗤（azabenzotriazole) HPLC…高效液相色譜 IS…離子喷射電壓 LC···液相色譜 MeOH…曱醇 mg…毫克 10 min…分鐘 ml···毫升 m.p·…溶點c.q·熔化範圍 MS"·質譜法 NEB···喷霧氣體 15 參 ΝΜΡ···Ν-曱基°比洛烧酮 ΡΑ…石油鱗 PET···正電子發射體層攝影術 Rf…保留因數（薄層色譜法） Rt…保留時間（LC/MS) 20 SPECT"·單光子發射電腦體層攝影術 TEM…溫度 TLC…薄層色譜法 TFA…三敗乙酸 VIP…舒血管腸肽 23 200840826 實施例i:分析方法 除非另有說明，用 Bruker ARX 400(4 : 400 MHz，13C : 100 MHz)在300 K下，在所指定的溶劑中確定核磁共振譜 (4 NMR和 13C NMR，APT)。在Varian Inova 500光譜儀上 5 在 11·74 T下fH爲499.9 MHz ; 13C爲 125.7 MHz ; 19F爲 50.7 Mhz ’ 470·4ΜΗζ)操作，用 5 mm SW探針進行 19F NMR和 13C NMR試驗。在得自 Cambridge Isotope Laboratories Ltd的氖 代氯仿或二氯曱烧中確定該譜。以四曱基矽烷(1^，13C)或 CC13F(19F)低磁場的ppm給出化學位移（δ)。偶合常數J的單 10 位是Hz。用標記‘q’（四重峰），‘dq，(雙四重峰），‘t，(三重峰）， ‘dt’（雙三重峰)，‘bt’（寬三重峰），‘d，（雙峰），‘dd，（雙重雙 峰)，），‘bd’(寬雙峰），‘s’(單峰），‘bs，(寬單峰)和‘m，（多重峰) 來標明NMR譜中的峰形。在將樣品和d2〇的微滴混合後鐾 定NH和OH信號。 15 急驟層析法是指使用指定的洗脫液和矽膠（Acros : 0.030-0.075 mm或Merck矽膠60 : 0.040-0.063 mm)純化。 柱色禮法·石夕膠60(0.063-0.200 mm，Merck)。 熔點是在BiichiB-545熔點裝置上記錄的。 在Micromass QTOF-2儀器上，用MassLynx應用軟體採 20集和重建資料來記錄質譜。用准分子離子[M+H]+進行準確 的質量測定。 在無水氮氣氣下進行涉及潮濕敏感性化合物或條件的 所有反應。 通過在矽石塗層的塑藤板(Merck預塗層矽膠60 F254) 24 200840826 上使用薄層色譜法（TLC)並使用指定的洗脫液來檢測反 應。通過UV光(254 nm)或I:來使斑顯影。 在使用说將二氯甲烧(五氧化碟和氫化辦），四氫·呋喃 (鈉/二苯甲酮ketyl)和石油醚(60-80)新鮮蒸餾。所有的其他 5 商業可購的化學品不進一步純化即可使用。 在C18柱(Inertsil ODS-3，粒徑3 mm ; 4.6麵 5〇mm)上 進行分析性HPLC，使用下列的洗脫梯度：在12分鐘裏爲包 含0.04 % HC02H的5 %到95 % CH3CN水溶液的線性梯 度’然後在4分鐘裏以2.0 ml分鐘]爲包含〇 〇4 % hC02H的 10 95 % CH3CN水溶液。在λ = 254 nm或225 nm下檢測産物。 液相色譜法-質譜法(LC-MS) 該LC-MS系統包括2 Perkin elmer系列的200微量泵。將這些 泵通過50 //1T型混合器(teemixer)互相連接，連接到Gilson215 自動採樣器上。該方法如下·· 15 步驟 總時間 流速（//1/分鐘） A(%) B(%) 0 0 2000 95 5 1 1.8 2000 0 100 2 2.5 2000 0 100 3 2.7 2000 95 5 20 4 3.0 2000 95 5 含0.025% HCOOH的 100%水和 lOmmol NH4HCOO pH=

含0.025% HCOOH的 100% ACN 25 ±3 200840826 該自動採樣器具有2 //1的注射環。將該自動採樣器與 含3 # m微粒的 Waters Atlantis C18 30*4·6 mm柱連接。將該 柱在Perkin Elmer系列200柱加熱爐中在40°C下加熱。將該 柱與具有 2.7 μΐ fl〇wcel 的 Perkin Elmer 系列 200 UV計連 5 接。波長設置爲254 nm。將該UV計與SciexAPI 150EX質譜 儀連接。該質譜儀具有下列參數： 掃描範圍：150-900 a.m.u·;極性：正；掃描方式：剖面；解析 度Ql ·· UNIT ;步長：O.lOa.m.u·;每次掃描的時間：0.500秒； NEB ： 10 ； CUR ： 10 10 IS : 5200 ; TEM : 325 ; DF : 30 ; FP : 225和EP : 10。 將該光散射檢測器與Sciex API 150連接。該光散射檢 測态是在50 C和3 bar N2下操作的Sedere Sedex 55。 通過G3 powermac控制整個系統。 化學穩定性的確定 15 將化合物36和它的磷醯胺類似物phosphodiepril(FR 2 654 430,如本文所述合成）分別貯存在玻璃瓶中。以不同的 時間間隔採樣，並通過LC-MS分析。將樣品溶解於 DMSO(0.1 mg/ml)中，並通過第一 lc洗脫液(A)中以因數 100稀釋。在固定的時間點從製劑中採取100 的量。這 20些時間點是0，3，72和240小時。以正確的方式，用LC-MS 上的ESI源測定所有的樣品。 洗脫液由水(HA)，乙腈(ACN),甲醇(Me〇H)和醋酸銨 (NIL^Ac)構成。用兩種不同的組合物將洗脫液混合到兩個不 同的瓶中。 26 200840826 洗脫液A由 H20/ACN/Me0H 800/100/100 + 0.77 g/l NH4Ac構成。 洗脫液 B 由 H20/ACN/Me0H 100/800/100 + 0.77 g/l NH4Ac構成。 在泵中的梯度設爲： 時間ί分鐘、 % A % B 0 100 0 3.6 0 100 _ 7,2 0 100 8,5 100 0 柱·· Chromsep Guard 柱 SS 10 x 2 mm(CP28141)和 Inertsil 5 ODS-3

100 x 3.0 mm(CP22234)。柱溫：25°C 注射： 孔板的溫度： 25X：

注射體積： 20//1 10 分流器（splitterX後置柱）·· 1:4 運行時間： 9.50分鐘。

檢測MS-MS ·· ESI(正/負）喷霧 3.0 kV 碰撞電壓(Fragmentor) 70 擴大率(gain) 2.0 15 停留 700 msec 喷霧壓 42psig

乾氣溫度 325°G 毛細管溫度 325。(： 實施例2 :合成的總體方面 在方案1中概述了式⑴的化合物的合成。可以通過固相 和溶液相化學來製備該化合物。下文描述了這兩種途徑的 例子。氨基酸XI和X2可以是天然存在的或化學合成的，具 27 200840826 有D或L構型。與Wang樹脂結合的氨基酸可以是購買的，或 通過固相化學領域的技術人員公知的方法製備的。 路線A.液相合成

>^〇人严

Wang-樹脂

構造單元A-F

COOH 方案1 5 在US 4,594，199和4,602,092中已經描述了膦酸中間體 的製備方法。

特定合成方法的選擇取決於本領域技術人員已知的各 種因素，例如所使用試劑與官能團的相容性，固相物質的 選擇，使用保護基團的可能性，催化劑，活化和偶合試劑， 10 在所製備的最終化合物中存在的最終結構特徵。 可以用本領域公知的標準方法得到藥理學可接受的 鹽，例如，將本發明的化合物與適當的酸例如無機酸或有 機酸混合。 實施例3 :中間體的合成 15 方案2中概述了中間體羧酸衍生物Α的合成。 路線1 28 200840826

1) Et3N, Me3SiCl 2)

路線2

3)Na〇H 方案2 5 3-苯基-丙基-膦酸（化合物A1;參見：Karanewsky， 1988)。向次磷酸(50 wt %在水中，228 mmo卜 23·6 ml)的250 ml乙醇溶液中加入商業可購的烯丙基苯（10 m1，76·3 mmo1) 和AIBN(2,2匕氮二(2-甲基丙腈），lg)。將該混合物在氮氣氣 氛下加熱至回流6小時’然後加入另一部分的AIBN( 1 g)。隨 1〇 後將該混合物回流18小時。真空濃縮該溶液。將所得到的 油冷卻至0°C並加入400 ml 2N NaOH。用二乙醚(3x300 ml) 洗滌該溶液。用3N HC1酸化水層，用乙酸乙酯（3x300ml)萃 取。用NaCl的飽和溶液(4〇〇ml)洗滌合併的有機層，在硫酸 29 200840826 鎂上乾燥並真空濃縮，得到油狀的化合物Al(10g，72%)。 TLC(i-Pr0H/NH40H/H20，85/10/5，v/v/v，Rf 0.25)。4 NMR(CDC13) ： 10.5(s? 1H? P-OH) ； 6.38(t)? 7.74(t)(lH5 PH); 7.1-7.3(m，5H，H-arom) ; 2.7(t，2H，CH2) ; 1·68·1·96(ιη，4H， 5 2x CH2)。ESI_MS [Μ-Ή] 183。 3-[經基-(3·苯基-丙基)-膦基(phosphinoyl)]-丙酸乙酉旨 — (化合物A2)。將3-苯基-丙基-膦酸(l〇g，54.6 mmol)溶解於乾 燥二氯甲烷(200ml)中。向該冷卻溶液中（0-5°C)緩慢加入（15 鲁 分鐘)三乙胺（17.1 ml，122.6 mmol)，並在隨後的30分鐘裏加 10 入三甲基矽烷氯（15.6ml，122.6mmol)。繼續攪拌90分鐘，然 後在15分鐘裏加入丙稀酸乙醋（7.7ml，60mmol)。在室溫下 將該混合物攪拌16小時。用1N鹽酸(200 ml)酸化該溶液。用 二氣甲烷萃取水層，用水(2 x 200 ml)洗滌合併的有機層， 在WAF-過濾器上乾燥，真空濃縮該濾液，得到油狀的粗 15 A2。通過急驟層析法（l〇〇%DCM 到 DCM/MeOH/NH4OH， 84/15/1，v/v/v)分離該混合物，得到油狀的純淨化合物 • A2(13.5g，87%)。TLC(DCM/MeOH/NH4OH，84/15/1，v/v/v，

Rf 0.15)。屯 NMR(CDC13) ·· 9.5(s，1H，P-OH) ; 7·1-7·3(5Η， H-arom) ; 4.1(q，2H，CH20) ; 2.5-2.7(t，4H，2xCH2); 20 1.68-2.1(m，6H，3x CH2) ; 1.2(t，3H，CH3)。 3-[羥基-(3-苯基-丙基)-膦基]-丙酸(化合物A3)將3-[羥 基-(3-苯基-丙基)-膦基]-丙酸乙S旨（13.5g，47mmol)溶解於 EtOH(300ml)中，並加入2NNaOH(65ml)。將該溶液攪拌70 小時，隨後真空濃縮。將所得到的油在冰浴中冷卻，加入 30 200840826 IN HCl(150ml)，並用 EtOAc(3x250ml)萃取該混合物。用 NaCl的飽和溶液(400ml)洗滌合併的有機層，在硫酸鎂上乾 燥並真空濃縮，得到白色固體狀的化合物A3。將該固體在 Et2〇(100ml)中攪拌並過濾。將所得到的白色粉末真空乾 . 5 燥，得到純淨的 Α3(8·92 g，74%)。TLC(EtOAc/MeOH/AcOH, 50/45/5，v/v/v，Rf 〇·25)。4 NMR(CDC13) : 9.3(s, 1H， ’ P-〇H)；7.1-7.3(5H? H-arom)； 2.64(t? 2H? CH2)； 2.5-2.6(m? 2H? CH2) ; 1·6-2·1(ιη，6H，3x CH2)。ESI-MS [M-H] 254.9。 • 3-苯基-丁基-膦酸(化合物Bl)。如A1所述製備3-苯基- 10 丁基-膦酸，得到油狀的化合物Bl(9.3g，94%)。 TLC(i-Pr0H/NH40H/H20，8 5/10/5， v/v/v，Rf 0·3) 〇 1H NMR(CDCi3) ： 10.0(s, 1H? P-OH) ； 5.7(bt)? 8.4(bt)(lH? PH)； 7·1_7·3(5Η，H-arom) ; 2.7(t，2H，CH2) ; 1.6-1.9(m，6H，3x CH2)。ESI-MS [M-H] 196.9。 15 3-[羥基-(3-苯基-丁基）-膦醯基]-丙酸乙酯.（化合物 B2)。如A2所述製備3-[經基-(3-苯基-丁基)-膦醯基]-丙酸乙 _ 酯，得到油狀的化合物B2(12.6g，90%)。 TLC(DCM/MeOH/NH4OH，84/15/1，v/v/v，Rf 0.2)。1H NMR(CDCl3):8.5(bs，1H，Ρ-ΟΗ);7.0-7·3(5Η，H-arom);4.1(q， 20 2H，CH20) ; 2.4-2.6(m，4H，2xCH2) ; 1.68-2· l(m，8H，4x CH2) ; 1.2(t，3H，CH3)。 3-[羥基-(3-苯基-丁基)-膦醯基]-丙酸(化合物B3)。如A3 所述製備3-[每基-(3-苯基丁基)-膦酸基]-丙酸，得到化合物 B3(9g，79%)。TLC(EtOAc/MeOH/AcOH 50/45/5, v/v/v，Rf 31 200840826 〇·3)。4 NMR(DMSO) : 7·1-7·3(5Η，H-ar〇m) ; 2 64(t，2H，

CH2) ; 2.32-2.4(m，2H，CH2) ; 1.5-1.85(m，8H，4x CH2)。ESI M-H 268.9。 2-萘基(nafthalen)-2-基-乙基亞填酸二乙酯（化合物c j)。 5 根據WO 97/048409和EP 0 071 544所述的方法進行該 方法的第一步驟。向鎂粉末（1.28g，53mmol)的乾Et2〇(3ml) — 混合物中加入一些埃晶體，將該混合物加熱至回流。將2_(2- 氯乙基)-萘（l〇.lg，53mmol)的50ml乾EhO中置於滴液漏斗 # 中。將該溶液緩慢加入到鎂混懸液中，同時維持回流條件。 10 繼續回流3小時，然後在冰浴中冷卻該溶液。在氮氣氣氛下 過濾該混合物。在0 C的溫度下’在90分鐘和氮氣氣氛下加 入濾液，到氣代亞膦酸二乙酯（7.6ml，53 mmol)的Et20溶液 中（50ml)。形成了白色漿體，將氮氣層和室溫下將該混合物 再攪拌16小時。過濾該反應混合物，真空蒸發濾液，得到 15 粗化合物Cl(12g)，其無須進一步純化即可用於下一步驟。 " (2-萘-2-基-乙基)-膦酸乙酯（化合物C2)。將粗Cl(12g) 懸浮於水(8ml)和0.3ml的濃HC1中。由於放熱反應，該反應 混合物被加熱。繼續攪拌2小時，然後用EtOAc(3x50ml)萃 取該反應混合物。用NaCl的飽和溶液(2x90ml)洗務合併的 20 有機層，在硫酸鎂上乾燥並真空濃縮，得到油狀的 C2(10.9g)，其無須進一步純化即可用於下一步驟。 (2-萘-2-基乙基)-膦酸(化合物C3)。將粗C2(10.9g)的2N NaOH(50ml)混懸液在室溫下攪拌1小時。用Et2O(3x40ml) 洗滌該混合物，用濃HC1將水層酸化至pH 1。用 32 200840826

EtOAc(3x50ml)萃取酸化的水層，並用NaCl的飽和溶液 (2x90ml)洗滌合併的EtOAc層，在硫酸鎂上乾燥並真空濃 縮，得到油狀的化合物C3(5.3g，46%)，其無須進一步純化 即可用於下一步驟。TLC(DCM/MeOH/NH4OH，84/15/1， 5 v/v/v? Rf0.1)°^HNMRCCDCls)： 11.0(bs5 1H? P-OH) ； 5.8(bt)5 8.5(bt)(lH，PH); 7.2_7.9(m，7H，H-arom); 3.1(m，2H，CH2); — 2·0-2·3(ηι，2H，CH2)。ESI_MS [M-H] 218.9。 3-[羥基_(2-萘_2_基乙基)-膦基]丙酸乙酯（化合物C4)。 鲁 將（2-萘-2-基-乙基）-膦酸（C3，5.3g，24mmol)溶解於乾 10 DCM(90ml)中，並在冰浴中冷卻至〇°c。向冷卻的溶液中加 入Et3N(7.5ml，54mmol)和三甲基矽烷氯(6·87πι1，54mmol) 中，將該混合物攪拌1小時，然後在15分鐘裏加入丙烯酸乙 酯（3.4ml，26.6mmol)。將該混合物在室溫下攪拌2小時。將 該溶液在冰浴中冷卻至〇°C，並用1N鹽酸(90 ml)酸化。用二 15氯甲烷(3x70ml)萃取水層，並用水(2x100 ml)洗滌合併的有 機層，在WAF-過濾器上過濾，真空濃縮該濾液，得到油狀 _ 的粗C4。通過急驟層析法（1 〇〇%DCM到DCM/MeOH/NH4OH， 84/15/1，v/v/v)分離該混合物，得到油狀的粗C4(8.1g， 99%)。TLC(DCM/MeOHmH4OH5 84/15/1，WWv，Rf 0· 15)。 20 H NMR(CDCls) · 7.9(bs，1H，P-OH) ; 7·1-7·7(7Η，H-arom); 3.9-4.0(q，2H，CH20) ; 3.0(m，2H，CH2) ; 2.5(m，2H，CH2); 1.8-2.0(m，4H，2x CH2) ; U(t，3H，CH3)。 3-[羥基-(2_萘基-乙基)·膦基]丙酸（化合物C5)。將 3-[羥基-(2-萘·2-基·乙基）-膦基]丙酸乙酯（C4，8.1g， 33 200840826 25.3mmol)溶解於EtOH(160ml)中。向該溶液中加入2N NaOH(35ml)，並將該混合物在室温下攪拌3小時，隨後真 空濃縮。將所得到的油在冰浴中冷卻，加入道HCl(80ml)， 用 EtOAc/MeOH，3/1，v/V(3xl50ml)萃取該混合物。用 NaC1 5的飽和溶液(4〇〇ml)洗滌合併的有機層，在硫酸鎮上乾燥並 真空濃縮’得到白色固體狀的C5。將該固體在Et2〇(100ml) 中攪拌並過濾。真空乾燥所得到的白色固體，得到C5(5.97 g，81%)。TLC(EtOAc/MeOH/AcOH，50/45/5，v/v/v，Rf 0.25)。熔點：165-167 °C ; NMR(DMSO) : 7·4-7·7(7Η， 10 H-arom); 3.0(m，2H，CH2); 2.5(m，2H，CH2); 1.8-2.1(m，4H， 2x CH2)。 2-(萘基(nafthalen)-l-基）-乙基亞磷酸二乙酯（化合物 D1)。按照與C1所述相同的方法製備化合物D1。粗Dl(14g) 無須進一步純化即可用於下一步驟。 15 2·(萘_1_基)-乙基-膦酸乙酯（化合物D2)。 按照與C2所述相同的方法製備化合物D2。分離出油狀 的化合物D2(13g)，其無須進一步純化即可用於下一步驟。 2- (秦-1-基)-乙基-膦酸(化合物D3)。按照與C3所述相同的 方法製備化合物D3。分離出油狀的化合物D3(7.1g)，其無須進 20 —步純化即可用於下一步驟。TLC(DCM/MeOH/NH4OH， 84/15/1，v/v/v，Rf 0.1)。巾 NMR(CDC13) : 9.5(bs，1H， P-OH); 6.5(bt)，7.9(bt)(lH，PH); 7·3-8·0(7Η，H-arom); 3.4(m， 2H，CH2) ; 2.2-2.3(m，2H，CH2)。 3- 1¾基-(2·[萘-1-基]-乙基)-鱗基]丙酸乙醋(化合物D4)。按 34 200840826 照與C4所述相同的方法製備D4。分離出油狀的化合物D4(8.1g， 79%) ; TLC(DCM/MeOH/NH4OH，84/15/1，v/v/v，Rf 0.15)。1H NMR(CDC13) · 7·1-7·9(8Η，P-〇H和 H-arom) ; 3.9-4.0(q，2H， 5 CH20); 3.25(m，2H，CH2); 2.5(m，2H，CH2) ; L8-2.0(m，4H，2x CH2) ; l.l(t，3H，CH3)。 3-[經基_(2·萘-1-基-乙基)-膦基]丙酸(化合物D5)。按照 與化合物C5所述相同的方法製備D5。分離出白色固體狀的 化合物D5(6.6g)。TLC(EtOAc/MeOH/AcOH，50/45/5, v/v/v， Rf 0.3)。熔點：136-139°C ; IHNMR(DMSO) : 7·4-8·1(7Η, 10 H_arom); 3.3(m，2Η，CH2); 2.5(m，2Η，CH2); 1.9-2.1(m，4Η， 2x CH2)。ESI-MS，[M-H] 290.9。 15 (萘基(nafthalen)-1 -基)-甲基亞磷酸二乙酯（化合物e i)。 才女知與化合物C1所述相同的方法製備E1。化合物e 1分 離出油狀的（llg)，其無須進一步純化即可用於下一步驟。 (萘-1-基-曱基)-膦酸乙酯（化合物E2)。按照與化合物C2 所述相同的方法製備化合物E2。分離出油狀的化合物 E2(10_2g)，其無須進一步純化即可用於下一步驟。 (萘-1-基-曱基)-膦酸(化合物E3)。按照與C3所述相同的 方法製備化合物E3。分離出油狀的化合物E3(3.8g，37%)。 20 TLC(DCM/MeOH/NH4OH, 84/15/1，v/v/v，Rf 〇J)。ijj NMR(CDC13) : 9.0(bs，m，P-OH) ; 5.6(bt)，8.4(bt)(lH，PH); 7·3·8·0(7Η，H-arom) ; 3.5-3.6(dd，2H，P-CH2)。 3·[經基-(萘-1-基-甲基)-膦基]丙酸乙酉旨（化合物E4)。按 照與C4所述相同的方法製備E4。分離出油狀的化合物 35 200840826 E4(6.6g? 83%) ； TLC(DCM/MeOH/NH4OH? 84/15/1, v/v/v，Rf 0.15)。1H NMR(CDC13) : 7·2·8·1(7Η，H-arom) ; 6.7(bs，1H， P-OH);4.〇(q，2H，CH20);3.3-3.4(dd，2H，P-CH2);2.4-2.5(m， 2H，CH2) ; 1.7-1 ·9(ιη，2H，CH2) ; l.l(t，3H，CH3)。 5 3_[羥基·(萘小基-甲基)-膦基]丙酸(E5)。按照與化合物 C5所述相同的方法製備化合物E5。分離出白色固體狀的化 合物 E5(5.3g，89%)。TLC(EtOAc/MeOH/AcOH，50/45/5, v/v/v，Rf 〇·3)。炼點·· 187-189°C ; NMR(DMSO) ·· 7·4-8·2(7Η， H-aiOm);3.6(d，2Η，P-CH2);2.4(m，2Η，CH2); 1.8-1.9(m，2Η， 10 CH2) 〇 萘基(nafthalen)-2_*-甲基亞填酸二乙酯（化合物FI)。 按照與化合物Cl所述相同的方法製備化合物F1。分離 出油狀的化合物Fl(lO.lg)，其無須進一步純化即可用於下 一步驟。 15 (萘-2-基-甲基)-膦酸乙酯（化合物F2)。按照與化合物C2 所述相同的方法製備F2。分離出油狀的化合物F2(7.1)，其 無須進一步純化即可用於下一步驟。 (萘-2-基-甲基)-膦酸(化合物F3)。按照與C3所述相同的 方法製備F3。分離出油狀的化合物F3(1.4g，14%，根據naftyi 2〇 次甲基溴的收率）’其無須進一步純化即可用於下一步驟。

TLC(DCM/MeOH/NH4OH，84/15Π，v/v/v，Rf 〇j)。1H NMR(CDC13) ： 8.7(bs? 1H5 P-OH) ； 5.6(bt)? 8.4(bt)(lH9 PH)； 7·2·7·9(7Η，H-arom) ; 3.2-3.3(dd，2H，P-CH2)。 3-[經基-(萘-2·基-甲基)膦基]丙酸乙酯（化合物p4)。按 36 200840826 照與C4所述相同的方法製備化合物F4。在急驟層析法後分 離出油狀的化合物F4(2.7g，70%)〇TLC(DCM/MeOH/NH4OH， 84/15/1，v/v/v，Rf 0·2)。1H NMR(CDC13) : 7.0(bs，1H， P-OH) ; 7·2-7·7(7Η，H-arom); 4.0(q，2H，CH20); 3.0-3.1(dd， 5 2H，p-CH2) ; 2.3-2.5(m，2H，CH2) ; 1·7-1·9(πι，2H，CH2); ll(t，3H，CH3)。 基-(萘-2·基-甲基)-膦基]丙酸(F5)。按照與C5所述 相同的方法製備F5。分離出白色固體狀的化合物F5(2.1g， 88%)。TLC(EtOAc/MeOH/AcOH，50/45/5, v/v/v，Rf〇.3)。熔 10 點：210°C ; NMR(DMSO) : 7·4·7·8(7Η, H-arom) ; 3·2-3·3((1， 2Η，CH2) ; 2.4(m，2Η，CH2) ; 1.8(m，2Η，CH2)。

途徑A 根據溶液相途徑可以製備適當保護的二肽。該途徑是 描述(I)-Pro-(I)-正亮氨酸叔丁酯，但是廣泛地用於合成所述 15 的所有二肽。 FMoc_(I)-Pro(I)-正亮氨酸叔丁酯（化合物G1)。向FMoc 保護的I-脯氨酸（1 ·35g，4mmol)和叔丁酯保護的（I)正亮氨酸 (〇.75g 4mmol)的 NMP(lOml)混合物中加入 HOAt(0.54g， 4mmol)，HBTU(1.52g，4mmol)和DIPEA(0.87ml，5mmol)。 20 該混合物在室溫下攪拌16小時，然後用5% NaHC03(5ml) 稀釋，並用EtOAc(3x75ml)萃取。用NaCl的飽和溶液（l〇〇ml) 洗滌合併的有機層，在硫酸鎂上乾燥並真空濃縮，得到粗 G1。通過快速柱色譜法純化(Et〇Ac/PA，1/2，v/v)粗化合物 G1，得到白色固體狀的純淨91%)aTLC(EtOAc/PA， 37 200840826 1/2, v/v，Rf 0.25)。

(I)-Pro-(I)-正亮氨酸叔丁酯（化合物G2)。向Gl(1.84g， 3.64mmol)的1取(251111)溶液中加入哌啶(1.451111)。將反應混 合物在室溫下攪拌1小時，然後TLC分析表明，反應是完全 ， 5的。將該混合物真空濃縮，通過矽膠柱色譜法（100% DCM 到DCM/MeOH，9/1，v/v)純化該殘留物，得到油狀的純淨 化合物 G2(l.〇 g，97%)。TLC(DCM/MeOH, 9/1, v/v，Rf 0.25)。 _ 途徑B : 10 也可以根據固相途徑製備適當保護的二肽。在該途徑 中，生長肽鏈的C-末端保護是固相物質，負載能力 0.7mmol/g的Wang樹脂。該途徑是描述⑴-pro-(i)·正亮氨 酸，但是廣泛地用於合成所述的所有二肽。 FMoc-(I)-Pro-(I)-正亮氨酸Wang-樹脂結合物。向FMoc 15 保護的1-脯氨酸(1.35g，4mmol)和N-末端未保護、c_末端樹 — 脂結合的⑴正亮氨酸（1.4g的樹脂，lmmol)的NMP(lOml)混 • 合物中加入HOAt(0.54g，4mmol)，HBTU(1.52g，4mmol)和 DIPEA(0.87ml，5mmol)。將該混合物在室溫下振蕩2小時。 過渡該混合物，用 3x10ml DMF，2x10 ml MeOH，2x10ml 2〇 DCM，2x10ml DMF洗滌該樹脂。所得到的樹脂在溴苯酚藍 試驗中是陰性的，表明所有的胺轉變爲了醯胺。 (I)-Pro_(I)-正亮氨酸Wang-樹月旨結合物.將FMoc-(I)· Pro-(I)-正亮氨酸Wang-樹脂結合物（2g樹脂）混入到旅啶的 DMF(10ml，20%)溶液中。將該混合物混合1〇分鐘，過濾該 38 200840826 一 5 m 樹脂，用DMF洗滌，將該反應重復一次。過濾該混合物， 用 3x10ml DMF，2x10 ml MeOH，2x10ml DCM，2x10 ml DMF洗滌該樹脂，其無須進一步純化即可用於下一步驟。 實施例4 :特定化合物的合成 下文描述了特定化合物的合成，是意欲進一步更詳細 地說明本發明，因此並不是打算以任何方式限制本發明的 範圍。根據對說明書的思考和本文所述的本發明的實施， 本發明的其他實施方案對於本領域技術人員將是顯而易見 • 的。因此，應當認爲說明書和實施例僅僅是示例性的。 10 3-[羥基-(3-苯基-丁基)-膦基]-丙醯)-2-氨基-(3*甲基-丁 醯氨基）己酸（代碼：3-[羥基-(3-苯基-丁基)-磷醯基]-丙藥 基HI)-Val-(I)-NLeu-OH]，化合物6)。向NH2-Val-Nleu-C(=0) -O-Wang樹脂(300 mg，0·25 mmol)的NMP(5ml)混懸液中加 入化合物B3(0.2g, 0.75mmol，0.25M，在 NMP中）。將該混 15 合物在惰性氮氣氣氛下振蕩。向該混合物中加入0.5M HATU 的 ΝΜΡ(1·5 ml，0.75mmol)和 DIPEA(0_75 mmol， 0.13ml)溶液。將該混合物振蕩過夜，然後過渡該混合物， 用NMP(3xl0ml)洗滌殘留的樹脂。在相同條件下將反應重 復6小時，然後茚三酮分析表明，反應已經完成。過濾該混 20 合物，用 DCM(2xl0ml)，MeOH(2xlOml)，DMF(2xl0ml)， DCM(2xl0ml)，MeOH(2xlOml)，DMG(2xl0ml)， DCM(2x 10ml)洗滌殘留的樹脂。向該樹脂中加入TFA/DCM/ 水，70/25/5，v/v/v的混合物，將該混合物在室溫下振蕩3 小時。過濾該混合物，用水(3x 30ml)蒸發濾液，得到白色 39 200840826 固體狀的化合物 6。TLC( i-Pr0H/NH40H/H20，85/10/5, v/v/v，Rf (U)〇HPLC純度:70%，Rt 7:3 分鐘；質譜:ESI [M-H] 481·卜

2-[(1-{經基-(2-萘·2-基·乙基)麟基}•丙酿基)比洛烧-罗炭 5 基]-氨基]•己酸叔丁酯（代碼：2-[(1-{羥基-(2-萘-2-基-乙基） 膦基}-丙醯基HI)-Pro-(I)-NLeu叔丁酯]，化合物36):向 Pro-NLeu-O-叔丁酯（G2，0.45g, 1.6mmol)和化合物C5(0.47g， 1.6mmol)的乾DCM(25ml)溶液中力口入二環己基碳二亞胺 (DCC，0.73g，3.5mmol)。將混合物在室溫和氮氣下攪拌16 10 小時，然後TLC表明，反應已經完成(DCM/MeOH/NH4OH， 84/15/1，v/v/v，Rf 0·15)。過濾反應混合物並真空濃縮。通 過矽膠柱色譜(DCM和DCM/MeOH/NH4OH，84/15/1，ν/ν/ν) 純化該混合物，得到油狀的化合物36-叔丁酯（0.71g，80%)。 TLC(DCM/MeOH/NH4OH，84/15/1，v/v/v，Rf 0.15)。 15 2-[(1_{羥基-(2-萘-2-基乙基)膦基}-丙醯基)-吼咯烷-羰 基]-氨基]-己酸(代碼：2-[(1-{羥基_(2_萘-2-基_乙基)膦基}-丙醯基HI)_Pro-(I)_NLeu-OH]):向化合物36-叔丁酯（0.69g， 1.2mmol)的DCM(llml)溶液中加入TFA(8ml)，將該混合物 在室溫下攪拌16小時。用曱苯稀釋該混合物，真空濃縮該 2〇 混合物。用曱苯重復共蒸發兩次，用can也重復兩次，得到 白色固體狀的化合物36。將該化合物在Et20中攪拌過夜， 得到無定形化合物36(0.6g，97%)。TLC(i-Pr0H/NH40H/H20, 85/10/5, v/v/v? Rf 〇.!)〇 1H NMR(CDC13)： 7.0-7.8(9H, H-arom5 P-OH，NH);4.3_4.5(2xm，2H，CH-Pro, CH-NLeu);3.4(m，2H， 40 200840826

Pro-CH2) ; 3.0(m，2H，naf-CH2) ; 2.5(m，2H，C(=0)CH2); 1.6-2.1(m，10H，5x CH2) ; 1.3(m，4H，2xNLeu-CH2) ; 0.8(bt， 3H，CH3-NLeu)。HPLC純度：91%，Rt 7.6 min ;質譜：ESI [M-H] 501·：!。 與上述的化合物6和36的合成類似，得到了化合物1-5, 7-35和37-39(都列在下表中）。在標目“s，，下，給出了特定的 合成途徑(如上所述的A或B)。欄頭HPLC下給出了純度(％) 及保留時間（Rt)。在下一襴(TLC)中給出TRr值，用矽膠60

F254預塗層的Merck’s板進行色譜法，用丨心〇}^114 0H/H20，85/10/5，v/v/v作爲洗脫液。在最後一欄中，‘‘/，， 標記表明，所觀測到的ESI-[M-H]-值與計算值相等或非常 近似。

41 200840826

c Ri η r2 R3 r4 S HPLC TLC MS i 苯基 3 Η 異丙基 正丁基 B 81%，Rt 7.0 2 苯基 3 Η 異丙基 苄基 B 64%，Rt 5.5 3 苯基 3 Η 2-丁基 異丙基 B 80%，Rt 6.8 4 苯基 3 Η 2-丁基 異丁基 A 95%，Rt 5.7 0.1 5 苯基 3 Η 苄基 乙基 B 50%，Rt 6.8 6 苯基 4 Η 異丙基 正丁基 B 67%，Rt 7.3 i 7 苯基 4 Η 異丙基 苄基 B 65%，Rt 7.4 i 8 苯基 4 Η 2-丁基 異丙基 B 88%，Rt 5·8 i 9 苯基 4 Η 2-丁基 異丁基 A 95%^Rt 5.9 0.1 10 苯基 4 Η 苄基 乙基 B 50%，Rt 7.2 11 苯基 4 曱基 甲基 正丁基 A 0.15 12 苯基 3 Ιι 1 t 正丁基 B 74%，Rt 6.7 13 苯基 4 正丁基 B 78%，Rt 7.0 / 14 苯基 3 Γ\ 正丙基 B 80%，Rt 6.6 i 15 苯基 4 正丙基 B 80%，Rt 7·0 16 α _奈基 1 Η 異丙基 正丁基 B 17 冷-萘基 1 Η 異丙基 正丁基 B 18 α _秦基 1 Η 異丙基 苄基 B 19 /3 -萘基 1 Η 異丙基 苄基 B 70% i 20 α -秦基 1 Η 2-丁基 異丙基 B 21 /3-萘基 1 Η 2-丁基 異丙基 B 80% 22 α -萘基 1 Η 2-丁基 異丁基 A 0.1 i 23 /3 -蔡基 1 Η 2-丁基 異丁基 A 0.1 i 24 α _秦基 1 Η 苄基 乙基 B 25 β-萘基 1 Η 苄基 乙基 B 50% 26 α _秦基 2 Η 異丙基 正丁基 B 27 α _奈基 2 Η 異丙基 苄基 B 28 α -奈基 2 Η 2-丁基 異丙基 B 29 冷-萘基 2 Η 2_ 丁基 異丁基 A 0.1 i 30 α -秦基 2 Η 2-丁基 異丁基 A 0.1 31 α -奈基 2 Η 苄基 乙基 B 32 /5-萘基 2 甲基 甲基 正丁基 A 0.15 33 α _奈基 1 1 1 1 正丁基 B 34 β-蕎基 1 正丁基 B 35 α-萘基 2 正丁基 B 36 点-萘基 2 正丁基 A 91%，Rt 7.6 0.1 37 α -奈基 1 % 1 t 正丙基 B 38 /3-萘基 1 正丙基 B 60% 39 α-萘基 2 正丙基 B 42 200840826 在表中的化合物中，R2、R3和R4形成的所有氨基酸都 是L-氨基酸。 實施例5 :在動物實驗中使用的製劑 用於口服(ρ·ο·):向玻璃管中所需量(0.5-5 mg)的固體化 — 5 合物36中加入一些玻璃珠，將該固體通過渦旋研磨2分鐘。 在加入1 ml 1 %甲基纖維素的水浴液和2%(v/v)的泊洛沙姆 ^ (P〇l〇xamer)188 (Lutrol F68)後，將該化合物通過渦旋懸浮 10分鐘。用幾滴NaOH(O.lN)水溶液將pH調節至7。用超聲 • 波浴進一步懸浮混懸液中的剩餘顆粒。 10 用於腹膜内（i.P·)施用：向玻璃管中所需量(〇.5_15 mg) 的固體化合物36中加入一些玻璃珠，將該固體通過渦旋研 磨2分鐘。在加入lml 1%甲基纖維素和5%甘露醇的水溶液 後，將該化合物通過渦旋懸浮10分鐘。最後將pH調節至7。 實施例6 ··藥理學實驗結果 15 本發明的化合物是損壞神經降壓肽的Thimet oligopeptidase EC 3·4·24· 15和Neurolysine EC 3.4.24.16 的選 _ 擇性抑制劑。但根據公開的方法(Dauch，1991a，b)測定時，該 化合物的pic%值的範圍是5·〇_9·0。在下表中給出了代表性 的資料。 43 200840826 -酶抑制作用 EC 3.4.24.15 __EC 3.4.24.16 化合物 pIC5〇 __ pIC5〇 6 6.8 6.7 7 6.2 6.1 8 5.8 5.4 9 6.3 5.6 11 6.2 _ 6.1 12 6.3 6.3 13 7.6 8.2 14 5.1 5,7 15 6.8 — 7.8 9 6.3 5.6 11 6.2 6.1 12 6.3 6.3 13 7.6 8.2 14 5.1 5.7 15 6.8 7.8 25 5.7 5.9 26 6.5 6.3 27 6.2 6.1 28 6.3 5.8 29 7.0 6.6 30 5.8 5.2 32 7.0 35 7.2 7.4 36 8,9 > 7.5 39 6.9 7·2

實施例7 :穩定性資料 將化合物36和它的填醯胺類似物phosphodiepril(FR 2 5 654 430，如本文所述合成）分別貯存在玻璃瓶中。以不同的 時間間隔採樣，並通過LC_MS分析。

化合物36 FR 2 654 430中公升的類似物 44 200840826 當計异相對穩定性時，假定該化合物在製劑時完全溶 解。因此，在開始時(0小時測定值)相對穩定性是1〇〇%。下 列時間測定值是根據該值重新計算的。 時間(hr) phosphodiepril 化合物36 - 0 1 loo 100 3 92 101 72 87 103 240 … 82 100 5 化合物％在1〇天(240小時)裏保持穩定，而phosphodiepril 逐漸降解。因此，甚至純淨形式的N_類似物也是不穩定的。由 於磷&&胺鍵快速水解，該化合物的酶抑制活性在困難下才被確 定。體内試驗常常産生的陰性結果。 實施例8 ··藥物製劑 10 對於臨床用途，可以將式（1)的化合物配製成藥物組合 物，其是本發明重要的和新的實施方案，因爲它們包含該 化合物’更特別地包含本文所述的特定化合物。可以使用 的藥物組合物的類型包括但不限於，片劑、咀嚼片、膠囊（包 括微囊）、溶液、非腸道溶液、軟膏（乳膏和凝膠）、拴劑、 15混懸液和本文所述或本領域技術人員根據說明書和本領域 的一般知識顯而易見的其他類型。該活性成分例如可以是 在環糊精、它們的醚或它們的酯中的包合絡合物的形式。 該組合物可以用於口服、靜脈内、皮下、氣管、支氣管、 鼻内、肺、皮膚、含服、直腸、胃腸或其他途徑施用。該 45 200840826 藥物製劑包含至少一種式（1)的化合物與藥學可接受的佐 劑、稀釋劑和/或載體混合。活性成分總量的適當範圍是該 製劑的約0.1%(w/w)到約95%(w/w)，適當地是0.5%到 50%(w/w)，優選 1%到25%(w/w)。 . 5 可以通過通常的方法將本發明的化合物製成適合施用 ^ 的形式，包括施用輔助性物質例如液體或固體、粉末狀成 ^ 分，例如藥學常用的液體或固體填充劑和膨脹劑、溶劑、 乳化劑、潤滑劑、調味劑、色素和/或緩衝物質。常用的輔 • 助性物質包括碳酸鎂、二氧化鈦、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、 10 甘露糖醇和其他糖類或糖醇、滑石、乳蛋白質、明膠、澱 粉、支鏈殿粉、纖維素及其衍生物、動物和植物油例如魚 肝油、向曰葵油、落花生油或芝麻油、聚乙二醇和溶劑， 例如滅菌水和單或多元醇例如甘油，以及崩解劑和潤滑劑 例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂富馬酸鈉和聚乙二醇蠟。 ^ 15 然後將該混合物加工成顆粒或壓製成片。用下列成分製備 … 片劑： • 成分_量（mg/片劑） 化合物36 10 微晶纖維素 200 20 二氧化矽，發煙 10 硬脂酸 10 總共 230 將各組分混合，並壓製成片劑 ，每片重230 mg。 25 在混合製成製劑前，可以將活性成分與其他的非活性 成分分別預混合。也可以在與非活性成分混合形成製劑 46 200840826 前’將活性成分相互混合。 可以用膠囊製備軟明膠膠囊，其中膠囊包含本發明的 活性成分、植物油、脂肪或其他適合軟明膠膠囊的載體的 混合物。硬明膠膠囊可以包含活性成分的顆粒。硬明膠膠 5 囊也可以包含活性成分和固體粉末狀的成分例如乳糖、薦 糖、山梨醇、甘露醇、馬鈐薯澱粉、玉米殿粉 '支鏈殺粉、 纖維素衍生物或明膠。 可以製備直腸施用的劑量單元，包括(i)在栓劑的形式 中，包含活性物質和中性脂肪基質的混合；(ii)在明膠直腸 10 膠囊的形式中，包含活性物質和植物油、液狀石臘或其他 適合明膠直腸膠囊的載體的混合物；（iii)預先製成的微灌腸 劑的形式；或(iv)僅在施用前在適當的溶劑中重新構建的乾 燥微灌腸劑。 液體製劑可以製備成糖漿、酏劑、濃滴劑或混懸液， 15 例如溶液或混懸液，包含活性成分和剩餘組成物質，例如 糖或糖醇和乙醇、水、甘油、丙二醇和聚乙二醇的混合物。 如果需要，該液體製劑可以包含著色劑、調味劑、防腐劑、 糖精和羧甲基纖維素或其他增稠劑。液體製劑也可以製傷 成乾燥粉末的形式，在使用前用適當的溶劑重新構建。胃 20 腸外施用的溶液可以製備成本發明的製劑在藥學可接受的 溶劑中的溶液。這些溶液也可以包含穩定性成分、防腐劑 和/或緩衝性成分。胃腸外施用的溶液可以製備成乾製劑， 在使用前用適當的溶劑重新構建。 根據本發明還提供的製劑和“各部分的試劑盒”，包含 47 200840826 填充本發明的藥物組合物的— 容器，用於在醫學治療中二士分的-個或多個 寫材料，例如使用說明或調控:二 政府機構規定形式的注意事項，其 == 了用於人或獸醫學施_製 反映 准。本發明的製劑在製備用於治二== 壓肽降解酶的疾病的藥物中的應用，和醫學治H、、坐降 給患或對需要或要求抑制神經降壓肽降解酶的疾病括 患者施用治療有效總量的至少一種式（1)的化合物。感的 10 通過實施例和非限制性地，給出了幾種藥物組八物 包含全身性使用或局部應用的優選活性化合物。 J从用本 發明的其他化合物或其組合替代（或替換)所述化合物。、苦f 成分的濃度可以在本文討論的廣泛範圍内各不相同。 可以 包括的各成分的量和類型是本領域公知的。 48 200840826 參考書目

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Claims (1)

1. 200840826 十、申請專利範圍： 1· 一種式（1)的化合物，

   或其任意的互變體、立體異構體、N_氧化物、同位 素-標記的類似物，或藥理學可接受的鹽、水合物或溶 劑化物，其中：

   -R1代表單環芳基、單環雜芳基、雙環芳基或雙環 雜芳基，其中所述基團是任選取代的， -η是整數，當:R1代表單環芳基或雜芳基時，其值 爲3，4或5，當R1代表雙環芳基或雜芳基時，其值爲1， 2，3，4或 5， -R2代表氫原子或(Cm)烷基，或 R2和R3和與它們連接的原子一起可以形成可以包 含硫原子的五或六元環， -R3代表氫原子、支鏈或無支鏈的（(^_8)烷基或任 選取代的节基， _ R4代表氫原子、支鏈或無支鏈的（C^)烷基或任 選取代的节基， -R5代表氫、曱基、乙基、曱氧曱基或乙氧甲基。 2.如申請專利範圍第1項所述的式（1)的化合物，及其任意的 互變體、立體異構體、N-氧化物、同位素-標記的類似物， 或藥理學可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中：R1代 52 200840826 表任選取代的笨基或萘基，R2代表氫原子或甲基，或者 R2和R3和與它們連接的原子一起可以形成可以包含硫原 子的五元ί哀，及η，R3，…和化5具有如申請專利範圍第置 項給出的含義。 3·如申請專利範圍第1項所述的式（1)的化合物，及其任意的 互變體、立體異構體、Ν-氧化物、同位素-標記的類似物， 或樂理學可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中：Rl代 表本基或奈基，R代表鼠原子，或R2和R3和與它們連接 的原子一起可以形成可以包含硫原子的五元環，R3代表 支鏈或無支鏈的(Ci_4)烷基，R4代表支鏈或無支鏈的 烷基，R5代表氫，η具有申請專利範圍第1項給出的含義。 4·如申請專利範圍第1-3項任一項所述的化合物’或其任意 的互變體、立體異構體、Ν-氧化物、同位素-標記的類似 物，或藥理學可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中， 所述化合物是光學活性對映體。 5·如申請專利範圍第1項所述的下式的化合物： ΟΠΡΙΟ ό

   0 或其N-氧化物、同位素-標記的類似物，或藥理學 可接受的鹽、水合物或溶劑化物。 6·種式(2)的化合物： 53 200840826 ο Ri-[CH2]n— /οχ OH Τ (2) Ο 其中： -R1代表單環芳基、單環雜芳基、雙環芳基或雙環 雜芳基，其中所述基團是任選取代的，

   -η是整數，當R1代表單環芳基或單環雜芳基時， 其值爲3，4或5，當R1代表雙環芳基或雙環雜芳基時， 其值爲1，2，3，4或5，條件是當η=4時，R1不是未取代 的苯基’ 這些化合物可以用於合成通式（1)的化合物。 7. —種藥物，包含如申請專利範圍第1-5項任一項的化合物。 8. —種藥物組合物，包含至少一種藥學可接受的載體，至 少一種藥學可接受的輔助物質，或其兩種或多種的組 合；和藥理學活性量的至少一種申請專利範圍第1-5項任 一項的化合物，或其藥理學可接受的鹽、水合物或溶劑 化物。 9. 如申請專利範圍第8項的藥物組合物，進一步包含：至少 一種附加的治療劑。 10. 如申請專利範圍第8或9項任一項的藥物組合物，用於調 節jk壓或胃排空，或治療帕金森病、焦慮、抑鬱或精神 病。 11· 一種在需要這樣治療的人或動物患者中調節血壓或胃排 空，或治療帕金森病、焦慮、抑鬱或精神病的方法，其 54 200840826 中該方法包括給患者施用治療有效量的申請專利範圍第 1項所述的式（1)的化合物。

   55 200840826 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：

   八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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