TW200840566A - Heterocyclyl-substituted-ethylamino-phenyl derivatives, their preparation and use as medicaments - Google Patents

Heterocyclyl-substituted-ethylamino-phenyl derivatives, their preparation and use as medicaments Download PDF

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Maluz Romero-Alonso
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Description

200840566 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於通式⑴之雜環基—取代的-乙基胺基-苯基 化合物、用於其等的製備之方法、包括此等化合物的醫藥 口口以及其專用於製備用於人類或動物之治療的醫藥品之 用途。 【先前技術】 對於新的治療性劑的搜尋在近年來已經大大地受助於 對與標的疾病有關的蛋白質與其他生物分子之結構的較佳 瞭解。一種已為廣泛的研究之標的的蛋白質之重要種類係 5-經色胺（血清張力素，5-HT)受體家族。於1993發現 的5-HT7受體屬於此家族且已作為有價值的新藥物標的吸 引了許多關注（Ten^n，J.A· / 办吻，1998，νο1· !，n〇 3， 第302训Ά : “The 5HT?㈣叩⑽· a⑽糾加丽以 therctpeutic civenues ?’’3 〇 5-HT7文體已自大鼠、小鼠、天竺鼠、與人類 进殖出，且展現高度的物種間同源性（大約95% )，但其 在其與其t 5-HT受體具有低序列同源性（低於4〇%)的 方面係獨特的。其表現模式（在中樞神經,系統（central ⑽彻S:tem，CNS )(於下視丘（特別是上視束交又核） 與視丘最高）與其他周圍組織（脾臟、腎臟、小腸、心臟、 與冠狀動脈）之特殊結構中），指出5-ΗΤ7受體牵涉種種 的功能與病理學。此概念被數種治療性劑（例如三環的抗 5 200840566
I 抑鬱劑、典型的與非典型的抗精神病藥物、與一些5-ht2 受體拮抗劑）對重組的與功能性的5-HT7受體兩者顯示中 等的至咼度的親和力之事實所增強。 功能性地，5-HT7受體已被指出在哺乳類動物中涉及 晝夜節律之調節（Lovenberg，T.w·等人⑽，1993， 1 1.449 458 A novel adenylyl cyclase-activating serotonin receptor (5-HT7) implicated in the regulation of circadian 腸”）。已知晝夜節律之中斷與數種CNS病症（包括 攀抑鬱症、季節性情緒失調（seasonal affective disorder)、 睡眠障礙、晝夜輪班工作者症候群（shift w〇rker syndrome )、與時差、以及其他）相關。 分佈與早期藥理學數據亦暗示5-HT7受體涉及血管之 血管舒張。此已於活邀尹被展示（Terr0n，J.A.，心J Pharmacol ^ 1997 ^ 121:563-571 -Role of 5-HT7 receptors in the lonS lasting hypotensive response induced by 5-• hydroxytryptamine in the rat”)。因此選擇性的 5_HT7 受體 激動劑作為新穎高血壓劑具有潛力。 5-HT7受體亦已被指出與偏頭痛之病理生理學相關， 其係透過大腦血管之平滑肌放鬆（Schoeffter，P·等人， 1996 ^ Br J Pharmacol ^ 1 17:993-994 ； Terron ^ J.A. ^ 2002 ^ Eur. J. Pharmacol. 5 439:1-1 1 uIs the 5-HT7 receptor involved Ae patho genesis and prophylactic treatment of ”）。在類似的方式中，5_Ht7涉及小腸與結腸組 織平滑肌放鬆’使得此受體成為治療腸躁症（irritable bowel 6 200840566 syndrome)之標的（De Ponti，F.等人 ’ 2001 ’ DrMgs ’ 61:3 17-332 "Irritable bowel syndrome. New agents targeting ”）。最近’其亦已被指出與尿 失禁相關（J. 〇/，2003 年九月，140( 1) 53-60: “Evidence for the involvement of central 5HT- 7 receptors in the micurition reflex in anaeshetized female rats”） o
考慮到5HT7受體之激動劑或拮抗劑之潛在治療性應 用’許多努力已集中於尋找選擇性配位體。儘管於此領域 已花了許多精力研究，僅有非常少具有選擇性5_H丁7拮抗 劑活性的化合物已被報導（Wes〇1〇wska，A·，a丄
Pharmacol. ^ 2002 ^ 54· Ml ^/11 “r Ί ^4. 327-341，-In the search for selective ligands of 5-HT5, 5_HT\ and S ,. 6 ana SHT7 serotonin receptors”、、 而具有5-HT7-激動劑者甚至更少。 目前仍有需要尋找對受體 7有樂理學活性、為有 效的且亦為選擇性的、 百
且，、有好的 「可筚#7祕 (drugability ) . H b f 市物 H 生，即好的關於投藥、分佈、代谢 與排泄的藥學特性的化合物。 #代谢、 【發明内容】 口此提供特別適合在醫筚u φ & 化合物係本發明的目標。w樂°口中作為活性物質的新穎 该目標係藉由提供通 苯基衍生物而達& 雜*基_取代的乙基胺基- 7 200840566 / \ V Μ
其中 K- L - Μ -N 一起形成 • =CH-X-Y=CH-;其中任何適合的Η可藉由R6及/ # 或R7取代，且其中X係選自NR8、Ο、或S，而Υ係選自 Ν 或 CH ; • =CH-X-Y-C(0)-;其中任何適合的Η可藉由R6取 代且其中X與Υ之一係NR8，而另一係選自NR8a、S、或 〇； • =CH-X-Y-C(0)-;其中 X 與 Y 之一係 CH2，而另 一係選自NR8、S、或0，其中任何適合的Η可藉由R6及/ 或R7取代； • · =cr6-n=n-c(o)-; • =CR9-CH=CH-CH=CH-;其中任何適合的Η可藉由 R6取代； • 二CR9-CH=CH-CH=CR9a-;其中任何適合的Η可藉 由R6取代； • =CH-X=Y-CH=CH·;其中任何適合的Η可藉由R6 及/或R7取代，且其中X或Υ之一係選自Ν，而另一係選 自Ν或CH ; • =CH-X=Y-CH2-CH2-;其中任何適合的Η可藉由R6 8 200840566 ί 及/或R7取代，且其中X或Υ之一係選自Ν，而另一係選 自Ν或CH ; • =CH-X-Y_CH二CH-;其中任何適合的Η可藉由R6 及/或R7取代，且其中X或Υ之一係遂自NR8、〇、或S 而另一係選自NR8a或ch2 ; • =CH-X_Y_CH2-CH2-;其中任何適合的Η可藉由R6 及/或R7取代，且其中X或Υ之一係選自NR8、〇、或S 而另一係選自NR8a或ch2 ; 泰 •二CH-X-CH2-Y=CH-;其中任何適合的Η可藉由R6 及/或R7取代，且其中X係選自NR8、〇、或S而γ係選 自N或CH ; • =CH>X-CH=Y-CH2-;其中任何適合的Η可藉由R6 及/或R7取代，且其中X係選自NR8、〇、或8而Υ係選 自Ν或CH ; • =CH-N=CH-Y=CH-;其中任何適合的Η可藉由R6 及/或R7取代； 鲁 · =CH-X-CH2-Y-CH2-;其中任何適合的Η可藉由R6 及/或R7取代，且其中X或Υ之一係選自NR8、〇、或S 而其他係選自NR8a、〇、s、或CH2 ; R1與R2各自獨立地係選自由以下者所組成的群組： 氫；或線性或分支的、飽和的或不飽和的、視需要地至少 經單-取代的脂肪族基；或 R1與R與橋接的氮原子一起形成飽和的或不飽和的、 視需要地至少經單-取代的5-或6_員的-雜環基環，其可與 9 200840566 i 視需要地至少經單-取代的單_或多環的環系統縮合； Z係選自 • -(CliJn-，其中 11為1、2、3、或 4; • -〇-(CH2)n-，其中 η 為 1、2、3、或 4; • _S-(CH2)n-，其中 η 為 ι、2、3、或 4; • (CH2)n-(CHR5)-(CH2)m，其中 η 與 m 係選自 〇、i、2、 或3且m+n係1、2、或3，其中R5係選自]p、c卜Br、；[、 OH、SH、或未經取代的Cy烷基； ® R3與R4彼此獨立地係選自氫；鹵素、OH、SH、NH2 ; 線性或分支的、飽和的或不飽和的、視需要地至少經單-取 代的脂肪族基；或Ο-R，其中R係線性或分支的、飽和的 或不飽和的、視需要地至少經單-取代的脂肪族基； R6與R7彼此獨立地係選自氫；鹵素、〇H、SH、NH2 ; 脂肪族基’其係線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視 需要地至少經F、Cl、Br、I、SH、或OH單-取代的；或 _ Ο-R，其中R係脂肪族基，其係線性或分支的、飽和的或 不飽和的、且視需要地至少經F、Cl、Br、I、SH、或OH 單-取代的； R8與R8a彼此獨立地係選自氫；或脂肪族基，其係線 性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少經F、C1、 Br、I、SH、或OH單-取代的； R9與R9a彼此獨立地係選自脂肪族基，其係線性或分 支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少經F、Cl、Br、 I、SH、或OH單-取代的·，或〇-R，其中R係脂肪族基， 10 200840566 其係線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少 經F、Cl、Br、I、SH、或OH單-取代的·，或R9與R9a皆 係相同的且選自F、或C1 ; 較佳地R9與rw彼此獨立地係選自脂肪族基，其係線 1±或为支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少經F、C1、
Br、I、SH、或〇H單-取代的·，或〇_R，其中R係脂肪族 基其係線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地 至少經F、C卜Br、I、SH、或OH單-取代的； 視而要地壬其立體異構物之一之形式（較佳地係鏡像 異構物或非鏡像異構物）、其外消旋物或呈於任何混合比 率的其立體異構物（較佳地係鏡像異構物或非鏡像異構 物）之至少兩者之混合物之形式；呈鹽之形式，較佳地係 其生理上可接受的鹽’或對應的溶劑合物，或&氧化物分 別地。
在一個較佳的具體態樣中 用： 以下的附帶條件/放棄適 •其限制條件為 R3 與 R4 皆係 Η，Κ-L-M-N —起 -且 R9 或 R9a 之一係-CH=CH2， 若R1與R2皆係Cpj3， 形成=CR9-CH=CH-CH==CR; 另一個可不為〇CH3，· 及/或 0(C2H5)，K-L-M-N —
起形成=CR •其限制條件為 若R1與R2皆係H，R3與 R4之一係Η，而另一係一 9-CR6=CH-CH=CH-，且 R9 200840566
I 係-och3，R6可不為 〇CH3。 e =較於例如5叫、sigma i、 2、與5叫受體，此 :化合物對5HT7受體顯示高親和力以及的對此受體的高 選，性’因此_ 5Ητ7受體具有較高的親和力。此外一些 此等化合物顯示對此受體的激動活性。 ”根據本發明，「單-或多環的環系統」意指一種單-或 夕%:的石反虱化合物環系、统，其可係飽和的、不飽和的、或 Φ 係芳曰私的。若環系統係多環的，其不同環之每一者可顯 7不同的飽和程度，即其可係飽和的、不飽和的、或芳香 鉍的。視需要地單-或多環的環系統之環的每一者可含有一 或多個雜原子作為環成員，其可為相同的或不同的，且其 ^佳地可選自由N、〇、S、與p所組成的群組，更佳地係 選自由N、〇、與s所組成的群組。較佳地，多環的環系 統可包括兩個縮合的環。單·或多環的環系統之環較佳地係 5-或6-成員的。 Φ 「方基」、「芳基」或基團應被理解成意指具有至少 一個方香族的環但沒有雜原子（即使僅僅在環之一）的環 系統。實例為苯基、萘基、i，2_苯并二氫危基 (flu〇ranthenyl )、苐基，tetraliny卜或二氫茚基（indanyi )， 斗寸別疋9H-第基或蒽基（anthracenyl)基，其可係未經取 代的或經單取代的或經多取代的。 在本發明的前後文中「環烷基」或基團應被理解成意 指飽和的與不飽和的（但非芳香族的）環狀碳氫化合物（= 裱中無雜原子），其可係未經取代的或經單_或多取代的。 12 200840566 此外，Cs_4-環烷基代表（^_或Cf環烷基，c3-5-環烷基代表 C3-、C4-或c5-環烷基，c3.6-環烷基代表c3_、c4_ (^-或 環烷基，c3-7_環烷基代表c3…c4_、c5…c6_或C7_環烷基， C3_8-環烷基代表c3-、cv、c5_、c6_、c7-或匕-環烷基，
環烷基代表Cr或cs-環烷基，C4_6_環烷基代表c4_、c5_或 CV環烷基，c：4_7·環烷基代表C4_、Cs…（^或c7_環烷基， c4_8-環烷基代表c4_、c5_、c6- 〇7_或Cf環烷基C5_r環烷 基代表cv或cv環烷基，且Cq-環烷基代表C5_、或C7_ 環烷基。然而，單-或多不飽和的（較佳地係單不飽和的） 環烷基亦特別落入術語環烷基中，只要該環烷基非為芳香 族系統。環烷基較佳地係環丙基、2_曱基環丙基、環丙基 曱基、環丁基、環戊基、環戊基曱基、環己基、環庚基、 玉衣么基、以及金剛烧基（adamantly )。 雜環基」、「雜環基」或基團或「雜環基環系統」 應被理解成意指雜環基環系統，其在環或環系統中含有一 或夕们末自由氮、氧、及/或硫所組成的群組，且亦可經單 -或多取代的。環系統可由僅僅一個飽和的或不飽和的或甚 至方香族環或組成，或可由2、3、或4個飽和的或不飽和 的或甚至芳香族環（其等係縮合的，其中在兩個或多個環 間環成員係共有的）組成。彳自雜環基之群組提及的實例 為呋喃、笨并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、 吡畊、喹啉、異喹啉、酞啡、苯并巧，2,5-噻二唑、咪唑_噻 坐苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧五圜 (benz〇di〇x〇lane)、苯并二聘烷、咔唑、與喹唑啉。 13 200840566 田二單-或多裱的環系統、芳基、環烷基、或雜環基一 ^ ^ ^ H 經取代的」應該被理解為（除非另加定義） 曰藉由以下者置換該單-或多環的環系統、該芳基、該環 心基或该雜1哀基之環系統上的至少一個氫基·· 〇H、SH、 =0、鹵素（F、Cl、η τ、 ^ Br、”、CN、Ν02、COOH ; NRxRy， /、中Rx與Ry獨立地為H或飽和的或不飽和的、線性或分 支的 '經取代的或未經取代的Cif烷基；飽和的或不飽和
的、線性或分支的、、經取代的或未經取代㈣Cw统基；飽 和的或不飽和的、線性或分支的、經取代的或未經取代 的O-Cii烷基（烷氧基）；飽和的或不飽和的、線性或分 支的、經取代的或未經取代的—S_C1·6烷基；飽和的或不飽 和的、線性或分支的、經取代的或未經取代的6 烷基；飽和的或不飽和的、線性或分支的、經取代的或未 經取代的-C(〇)-〇-Cl_0_烷基；經取代的或未經取代的苯基。 在其中「經單取代的」意指正好一個氫基之取代，而「經 多取代的」意指多於一個氫基之取代，而「經多取代的」 基應該被理解為意指該置換在不同的原子上與在相同的原 子上皆以相同的或不同的取代基發生數次。因此，「視需 要地至少經單取代的」意指「未經取代的」（若該選擇未 被滿足）、「經單取代的」或「經多取代的 。 當與芳基、環烷基、或雜環基一起使用時，「與縮 合」應被理解成意指該芳基、該環烷基、或該雜環基之澤 系統和其與之縮合的單-或多環的環系統之環共享其環兩個 原子（一）。 14 200840566 i 如於本發明中所提及，脂肪族基/基團係視需要地單_ 或、、二夕取代的且可係分支的或線性、飽和的或不飽和的。 如於本發明中所定義的，脂肪族基包括烷基、烯基、與炔 基如於本發明中所定義的，不飽和的脂肪族基包括烯基 與炔基。較佳的根據本發明的脂肪族基包括（但不限於） 甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、丙基、正丙基、異丙基、 烯丙基（2-丙烯基）丙炔基 '甲基乙基、丁基、正丁 φ 基兴丁基、第二丁基、第三_ 丁基、丁烯基、丁炔基、ι_ 甲基丙基、2_甲基丙基、丨，^二曱基乙基、戊基、正戊基、 M-二曱基丙基、1，2-二甲基丙基、2,2_二甲基丙基、己基、 i -甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、與正癸基。 在本發明的前後文中、「烷基」、「烷基」或基團應 被理解成意指飽和的、線性或分支的碳氫化合物，其可係 未經取代的或單-或經多取代的。因此不飽和的烷基應該被 理解為包括烯基與炔基基團，例如-CH=CH-CH3或-c三c_ _ CHS，而飽和的烷基包括例如_CH3與_CH广CH3。於此等基 中，c^2-烷基代表cv或c2-烷基，cv3-烷基代表cv、c2-或C3-烷基，c14_烷基代表Ci_、c2_、^_或Cf烷基，Ci.5_ 烷基代表（：1-、〇：2-、€3-、(：4-，或〇：5-烷基，〇1_6-烷基代表〇：1_、 c2-、C3-、C4-、c5-或 C6-烧基，Ci.7_ 烷基代表 Cl-、c2_、 c3-、c4-、C5·、c6-或 C7-院基，Cw烷基代表 CV、c2-、 C3-、c4-、C5-、c6-、cv或 c8-烧基，Ci i(r烧基代表 、 C2-、c3-、cv、c5-、cv、c7_、c8_、〇9_或 Ci(r 燒基，且 Cw-院基代表 Cl_、c2-、cv、c4_、C5-、C6_、、、 15 200840566 3 C9-、C10-、cu-、C12-、C13-、c14-、C15-、C16-、C17 一或 c _ 18 烷基。烷基較佳地係甲基、乙基、乙烯基、丙基、稀丙基 (2-丙烯基）、1_丙炔基、曱基乙基、丁基、丨_甲基丙基、 2-甲基丙基、ι，ΐ-二曱基乙基、戊基、二曱基丙基、 一甲基丙基、2，2-二甲基丙基、己基、1-曱基戊基，若經 取代的亦為CHF2、CF3或CH2OH等等。 當與伸烷基、烷基、或脂肪族基或基團一起使用時（除 非另加定義），術語「經取代的」在本發明的前後文中應 ⑩ 被理解成意指藉由F、cn、Br、I、NH2、SH、或OH置換 至少一種氫基；其中「經單取代的」意指正好一個氫基之 取代，而「經多取代的」意指多於一個氫基之取代，而「經 多取代的」基應該被理解為意指該置換在不同的原子上與 在相同的原子上皆以相同的或不同的取代基發生數次，例 如在相同的C原子上三次，如在ch的實例中，或在不同 的位置，如於例如-CH(0H)-CH=CH-CHC12之實例中。因此，， Φ 「視需要地至少經單取代的」意指「未經取代的」（若該 選擇未被滿足）、「經單取代的」、或「經多取代的」。 術語「伸烧基」應被理解成意指二價烷基，例如_Ch2-或-ch2-ch2-，而（CH2)3_6應該被理解為意指-⑶^^ CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、與- CH2-CH2-CH2-CH2-CH2_CH2-，(CHdw 應該被理解為意指 _ CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、與-CIVCIVCHrCIV， (CH2)4·5 應該被理解為意指·CH2-CH2-CH2_CHr 與·CH2_CH2_ CHrCH^CH2-、等等。「伸烷基」亦可為不飽和的。 16 200840566 術語「鹽」應該被理解為意指根據本 化合物之任何形式，其中其呈現離子的形式或係=的i 係與與相對離子（陽電的且 觉介庙兮 離子）配對或係於溶液中。 物亦广理解為活性化合物與其他分子與離子… ’ #寸別疋透過離子交互作用錯合的錯合物。 術浯生理上可接受的鹽」在本發明的前後文中 任何鹽，其若適當地用於治療，特別是若用於或施用二
=/主或:㈣動物’係生理上可容忍的（大多數時間意指 不為毋性的-特別是非由相對離子所造成的）。 此等生理上可接受的鹽可以陽離子與鹼形成，且在本 ^明的刖後文中應被理解成意指根據本發明使用的化合物 之至少一者之鹽，常為（去質子化的）酸_呈陰離子盥至 少-種（較佳為無機）陽離子，其為生理上可容忍的_特別 ^用在人類及/或哺乳類動物上。驗金屬與驗土金屬之鹽係 特佳的，且該等具有ΝΑ者亦如此，但特別是（單）_或 (一）鈉、（單）-或（二）鉀、鎂、或鈣鹽。 此等生理上可接受的鹽亦可以陰離子或酸形成，且在 本發明的前後文中應被理解成意指根據本發明使用的化合 物之至少一者之鹽-通常為質子化的，例如在氮上_呈陽離 子與至少一種陰離子，其為生理上可容忍的_特別是若使用 在人類及/或哺乳類動物上。根據此應特別被理解的是（在 本發明的前後文中）以生理上可容忍的酸所形成的鹽，換 言之特殊活性化合物與無機或有機酸（其係生理上可容忍 的-特別是若使用在人類及/或哺乳類動物上）的鹽。特殊 17 200840566 酸之生理上可容忍的鹽之實例為以下者的鹽：氫氯酸、氫 溴酸、硫酸、曱磺酸、蟻酸、醋酸、草酸、琥珀酸、蘋果 酸、酒石酸、苦杏仁酸、反丁烯二酸、乳酸、或檸檬酸。
本發明之化合物可呈晶狀形式或呈自由化合物或呈溶 劑合物，且该等形式係落入本發明之範圍中係所欲的。溶 劑合之方法於技術領域中係被一般知道的。適合的溶劑合 物為醫藥上可接受的溶劑合物。根據本發明術語「溶劑合 物」應該被理解為意指根據本發明的活性化合物之任何^ 式，其中此化合物具有另一分子（最可能係極性溶劑）藉 由非共價結合接附至其，該特別地包括水合物與醇合物 UlC〇h〇late)，例如曱醇合物（methan〇Ute)。 除非否則卑明，本發明之化合物亦意欲包括不同處僅 j存在一或多種富含同位素的原子的化合物。例如，除氫 猎由氘或氚置換、或碳藉由富含13C-或“C的碳、或富含1SN 一氮置換之外具有本發明的結構的化合物係落入本發明的 ^任何為式（1)之化合物之前藥的化合物係落入本發明之 靶圍内。術語「前藥」係以其最廣的意義使用且包括該等 ::體内轉變成本發明之化合物的衍生物。如此衍生物對 :見：：項技術者而言會係可輕易想到的，I包括（根據出 r生：子中的官能基而定且不限於）I發明化合物之以下 ώ知、胺基酸酯、磷酸酯、金屬鹽磺酸酯、胺甲酸 法曰之：醯胺▲。生產給定活性化合物之前藥之為人熟知的方 為熟習該項技術者所知，且可於例如Kr〇gsg継d_ 18 200840566
Larsen 等人 “Textbook of Drug design and Discovery” Taylor & Francis Taylor & Francis ( 2002 年四月）中找到。 式（I)之化合物或其專的鹽或溶劑合物較佳地係呈醫藥 上可接受的或實質上純的形式。根據醫藥上可接受的形 式思指（尤其）除了正常的藥學添加物（例如稀釋劑與載 d )之外具有酉樂上可接受水平的純度，且於正常的劑量 拎平不包括被視為毒性的物質。藥物物質的純度水平較佳 鲁地係在50%之上，更佳係在70%之上，最佳係在90%之上。 在一個較佳的具體態樣中，其係在95%之上的式⑴之化合 物或，或其鹽、 溶劑合物、或前藥。
以下群組的化合物 ’其中 A係選自 19 200840566
，較佳地為 20 200840566
R1與R2各自獨立地係選自由以下者所組成的群組：氫； 或線性或分支的、飽和的或不飽和的、視需要地至少經單-取代的脂肪族基；或 R1與R2與橋接的氮原子一起形成飽和的或不飽和的、 視需要地至少經單-取代的5-或6-員的-雜環基環，其可與 視需要地至少經單-取代的單-或多環的環系統縮合， R3與R4彼此獨立地係選自氫；鹵素、OH、SH、NH2 ; 線性或分支的、飽和的或不飽和的、視需要地至少經單-取 代的脂肪族基；或Ο-R，其中R係線性或分支的、飽和的 21 200840566 或不飽和的、視需要地至少經單-取代的脂肪族基； R6與R7彼此獨立地係選自氳；鹵素、〇H、sh、NH2 ; 脂肪族基，其係線性或分支的、飽和的或不飽和的、且2視 需要地至少經F、C1、Br、卜SH、或〇H單_取代的；或 O-R，其中R係脂肪族基，其係線性或分支的、飽和的或 不飽和的、且視需要地至少經F、Cl、Br、I、SH、或〇H 單-取代的； R8與R8a彼此獨立地係選自氫；或脂肪族基，其係線 性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少經F、C1、 Br、I、SH、或〇H單-取代的； R9與R9a彼此獨立地係選自脂肪族基，其係線性或分 支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少經F、C卜Br、 I、SH、或OH單-取代的；或〇_R，其中R係脂肪族基， 其係線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少 經F、CM、Br、I、SH、或OH單·取代的；或R9與R9a皆 係相同的且選自F、或C1 ; 較佳地R9與R9a彼此獨立地係選自脂肪族基，其係線 性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少經F、C1、 Br、I、SH、或〇H單-取代的；或〇_R，其中R係脂肪族 基’其係線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地 至少經F、Cl、Br、I、SH、或OH單-取代的。 在一個較佳的具體態樣中，以下的附帶條件/放棄適 用： •其限制條件為 22 200840566 若 R1與 R2皆係 CH3，R3與 R4皆係 Η，A係
R 9a 且R9或R9a之一係-CH=CH2，另一個可不 為 OCH3 ; 及/或 • 其限制條件為 # 若R1與R2皆係Η，R3與R4之一係Η，而另一個係― ρ9
I
I
I 0(C2H5)，A 係 νΑ/wi/wvP且 R9 係-OCH3，在標以「*」的 位置中R6可不為OCH3。 亦特佳者係根據本發明的化合物，其係係根據式la之 化合物，其中 m A係選自以下群組的化合物 23 200840566
較佳地係 24 200840566
R1與R2各自獨立地係選自由以下者所組成的群組： 氫；或線性或分支的、飽和的或不飽和的、視需要地至少 經單-取代的脂肪族基；或 R1與R2與橋接的氮原子一起形成飽和的或不飽和的、 視需要地至少經單-取代的5-或6-員的-雜環基環，其可與 視需要地至少經單-取代的單-或多環的環系統縮合， R與R彼此獨立地係選自氫；鹵素、〇H、sh、NH2 ; 線性或分支的、飽和的或不飽和的、視需要地至少經單_取 代的脂肪族基；或Ο-R，其中R係線性或分支的、飽和的 25 200840566 或不餘和的、視需要地至少經單-取代的脂肪族基； R6與R7彼此獨立地係選自氫；_素、〇h、^h、nh2; 脂肪敎基，其係線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視 需要地至少經F、Cl、Br、I、SH、或OH單_取代的；或 O-R，其中R係脂肪族基，其係線性或分支的、飽和的或 不飽和的、且視需要地至少經F、Cl、Br、I、SH、或〇H 單-取代的； R8與R8a彼此獨立地係選自氫；或脂肪族基，其係線 籲 性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少經F、C1、 Br、I、SH、或〇H單取代的； R9與R9a彼此獨立地係選自脂肪族基，其係線性或分 支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少經F、Cl、、 I、SH、或OH單·取代的；或〇-R，其中R係脂肪族基， 其係線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少 經F、Cl、Br、I、SH、或OH單-取代的；或R9與R9a皆 係相同的且選自F、或C1 ; ® 較佳地R9與rw彼此獨立地係選自脂肪族基，其係線 性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少經F、C1、 Br、I、SH、或〇H單-取代的；或OR，其中R係脂肪族 基，其係線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地 至少經F、Cl、Br、I、SH、或ΟΉ單-取代的。 在一個較佳的具體態樣中，以下的附帶條件/放棄適 用： •其限制條件為 26 200840566 若 R1與 R2皆係 CH3，R3與 R4皆係 Η，A係 R9a 且R9或R9a之一係-CH=CH2，另一個可不 為 OCH3 ; 及/或 •其限制條件為 φ 若R1與R2皆係Η，R3與R4之一係Η，而另一個係- 〇9 、
I
I
I 0(C2H5)，A 係 vA/wivw^且 R9 係—OCH3，在標以「*」的 位置中R6可不為OCH3。 亦特佳者係根據本發明的化合物，其係係根據式la之 化合物，其中 應 A係選自以下群組的化合物 27 200840566
28 200840566
較佳地係
或 29 200840566
R1與R2各自獨立地係選自由以下者所組成的群組：氫； 或線性或分支的、飽和的或不飽和的、視需要地至少經單-取代的脂肪族基；或 R1與R2與橋接的氮原子一起形成飽和的或不飽和的、 視需要地至少經單-取代的5-或6-員的-雜環基環，其可與 視需要地至少經單-取代的單-或多環的環系統縮合，
R3與R4彼此獨立地係選自氫；鹵素、OH、SH、NH2 ; 線性或分支的、飽和的或不飽和的、視需要地至少經單-取 代的脂肪族基；或Ο-R，其中R係線性或分支的、飽和的 或不飽和的、視需要地至少經單-取代的脂肪族基； R6與R7彼此獨立地係選自氫；鹵素、OH、SH、NH2 ; 脂肪族基，其係線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視 需要地至少經F、Cl、Br、I、SH、或OH單-取代的；或 Ο-R，其中R係脂肪族基，其係線性或分支的、飽和的或 不飽和的、且視需要地至少經F、Cl、Br、I、SH、或OH 單-取代的； 30 200840566 R8與R8a彼此獨立地係選自氫；或脂肪族基，其係線 性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少經F、C1、 Br、I、SH、或OH單-取代的； R9與R9a彼此獨立地係選自脂肪族基，其係線性或分 支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少經F、c卜Br、 I、SH、或OH單-取代的；或〇-R，其中R係脂肪族基， 其係線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少 經F、Cl、Br、I、SH、或〇H單-取代的；或R9與R9a皆 係相同的且選自F、或C1; 較佳地R9與R9a彼此獨立地係選自脂肪族基，其係線 ^生或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少經FQ、 如、I、SH、或OH單-取代的；或〇-R，其中R係脂肪族 基’其係線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地 至少經F、C卜Br、I、SH、或〇H單-取代的； 在一個較佳的具體態樣中，以下的附帶條件/放棄適 •其限制條件為
r6若Rl與R2皆係CH3，R3與R4皆係H，A係 且R9或R9 為 OCH3 ; 之一係-CH=CH2，另一個可不 及/或 •其限制條件為 31 200840566 若R1與R2皆係Η，R3與R4之一係Η，而另一個係—
I
I 0(C2H5)，A 係 ^α/χα/Ϊαααλ且 R9 係-〇CH3，在標以「*」的 位置中R6可不為OCH3。 亦特佳者係根據本發明的化合物，其係根據式la的群 組A之化合物，其中
A係選自以下群組的化合物
或 32 200840566
R1與R2各自獨立地係選自由以下者所組成的群組： 氫；或線性或分支的、飽和的或不飽和的、視需要地至少 經單-取代的脂肪族基；或 R1與R2與橋接的氮原子一起形成飽和的或不飽和的、 視需要地至少經單-取代的5-或6-員的-雜環基環，其可與 視需要地至少經單-取代的單-或多環的環系統縮合； R3與R4彼此獨立地係選自氫；鹵素、OH、SH、NH2 ; 線性或分支的、飽和的或不飽和的、視需要地至少經單-取 代的脂肪族基；或Ο-R，其中R係線性或分支的、飽和的 或不飽和的、視需要地至少經單-取代的脂肪族基； R6與R7彼此獨立地係選自氫；鹵素、OH、SH、NH2 ; 脂肪族基，其係線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視 需要地至少經F、Cl、Bp I、SH、或OH單-取代的；或 O-R，其中R係脂肪族基，其係線性或分支的、飽和的或 不飽和的、且視需要地至少經F、C卜Br、I、SH、或OH 單-取代的； 33 200840566 R係選自氫；或脂肪族基，其係線性或分支的、飽和 的或不餘和的、且視需要地至少經F、C卜Br、I、SH、或 〇H單-取代的。 其係根據式
亦特佳者係根據本發明的化合物 組B之化合物，其中 A係選自以下群組的化合物
R9a
較佳地係
R9a 34 200840566 R1與R2各自獨立地係選自由以下者所組成的群組： 氫；或線性或分支的、飽和的或不飽和的、視需要地至少 經單·取代的脂肪族基；或 R1與R2與橋接的氮原子一起形成飽和的或不飽和的、 視需要地至少經單-取代的5-或6-員的-雜環基環，其可與 視需要地至少經單-取代的單-或多環的環系統縮合， R3與R4彼此獨立地係選自氫；鹵素、〇H、SH、NH2 ; φ 線性或分支的、飽和的或不飽和的、視需要地至少經單-取 代的脂肪族基；或Ο-R，其中R係線性或分支的、飽和的 或不飽和的、視需要地至少經單-取代的脂肪族基； R6係選自氫；鹵素、OH、SH、NH2 ;脂肪族基，其係 線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少經F、 Cl、Br、I、SH、或OH單-取代的；或〇-R，其中r係脂 肪族基，其係線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需 要地至少經F、Cl、Br、I、SH、或OH單·取代的； _ R9與R9a彼此獨立地係選自脂肪族基，其係線性或分 支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少經F、Cl、Br、 ί、SH、或OH單-取代的；或Ο-R，其中R係脂肪族基， 其係線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少 經F、C卜Br、I、SH、或OH單_取代的；或R9與R9a皆 係相同的且選自F、或C1 ; 較佳地R9與R93彼此獨立地係選自脂肪族基，其係線 性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少經F、C1、 Br、卜SH、或OH單-取代的；或O-R，其中r係脂肪族 35 200840566 基’其係線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地 至少經F、Cl、Br、I、SH、或〇H單-取代的。 在一個較佳的具體態樣中，以下的附帶條件/放棄適用 於群組B ·· •其限制條件為 ，r3與R4皆係Η，A係 之一係- CH=CH2，另一個可不
若R1與R2皆係CH
\[ I
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I ν/ν\Α/ν\ΑΑΛ 且 R9 ^ R9a 為 OCH3 ; 及/或 •其限制條件為 若R1與R2皆係Η，R3與R4之一係Η，而另一個係— 9*rxn ’、
\\ I 1
I 〇(C2H5)，A 係 R9 係—0Ch3，在標以 Γ *」的 位置中R6可不為OCH3。 亦特佳者係根據本發明的化合物，其係根據式Ia的群 乡且A之化合物，其中 ^ R、與R2各自獨立地係選自由以下者所組成的群組： 虱，或線性或分支的、視需要地至少經單_取代的匕^烷 基；或 R1與R2與橋接的氮原子—起形成飽和m飽和的、 36 200840566 視需要地至少經單_取代的5_或6_員的-雜環基環； 較佳地其中 …R1與R2各自獨立地係選自由以下者所組成的群組： 氫，或線性或分支的C14-烷基；或 R1與R2與橋接的氮原子—起形成餘和的或不飽和的、 視需要地至少經單-取代的5_或6·員的-雜環基環； 更佳地其中
〃 與R2各自獨立地係選自由以下者所組成的群組： 氯、CH3、c2H5、c3h7、或 c4H9 ;或 R與R2與橋接的氮原子一起形成飽和的或不飽和的、 視而要地至少經單-取代的5_或6_員的-雜環基環，其選自 旅σ定與Π比π坐； 最佳地其中 R與R2各自獨立地係選自由以下者所组成的群組·· 氫、CH3、c2H5、或 c3H7 亦特佳者係根據本發明的化合物，其係根據式Ia的群 組A之化合物，其中 R與R4彼此獨立地係選自氫·，鹵素、OH、SH、NH2 ; 線欧或分支的、視需要地至少經單取代的C1-4-烷基；或 〇R其中R係線性或分支的、視需要地至少經單-取代的 C 1 _ 4 -燒基； 較佳地其中 R與R4彼此獨立地係選自Η、F、CM、Br、I、OH、SH、 腿2、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、〇CH3、OC2H5、〇C3H7、 37 200840566 1 或 〇C4H9， 更佳地其中 R3 與 R4 係 Η、OH、CH3、或 〇ch3 ; 最佳地其中 R3與R4係Η。 亦特佳者係根據本發明的化合物，其係根據式la的群 組A之化合物，其中 φ ^與R7彼此獨立地係選自氫；_素、OH、SH、NH2; C!_4烷基，其係線性或分支的、且視需要地至少經卩、◦卜 ΒΓ I SH、或0H單-取代的；或O-R，其中r^Ci 4_烧 基’其係線性或分支的、且視需要地至少經F、cn、Br、工、 SH、或〇Η單_取代的； 較佳地其中 R與R7彼此獨立地係選自Η、F、Cl、Br、I、OH、SH、 皿2、CH3、C2h5、C3H7、C4H9、〇CH3、沉办、〇 〇C4H9 ; 更佳地其中 R與R7彼此獨立地係選自H、或CH3· 亦知*乜者係根據本發明的化合物，其係根據式la的群 組A之化合物，其中 二^自鼠’或C14-烧基’其係線性或分支的、且視 需要地至少續fm 、t C卜Br、I、SH、或OH單-取代的； 較佳地其中 R 係選自 H、F、CH、Br、I、OH、SH、NH2、CH3、 38 200840566 舊 C2H5、C3H7、或 C4H9 ; 更佳地其中 R8係選自Η或CH3。 亦特佳者係根據本發明的化合物，其係根據式la的群 組A之化合物，其選自 • 二曱基-{2-[3-(1，3,5-三甲基-1H-吼唑-4-基）-苯基]-乙基} ·胺、 • 曱基-{2-[3-(1，3,5-三甲基-111-吼唑-4-基）-苯基]-乙 _基}-胺、 • 二乙基·{2-[3-(l，3,5-三甲基-lH-吡唑-4-基）-苯基]-乙基}-胺、 • 二丙基-{2-[3-(1，3,5-三曱基-1H-吼唑-4-基）-苯基]-乙基}-胺、 • {2-[3-(3,5-二甲基-111-吼唑-4-基）-苯基]-乙基}-二甲 基_胺、 • {2-[3-(3,5_二曱基-1Η - °比σ坐-4 -基）-苯基]-乙基}-甲基 鲁-胺、 • {2-[3-(3,5-二甲基·1Η-吨唑-4-基）-苯基]-乙基卜二乙 基-胺、 • {2-[3-(3,5 -二曱基-1Η - °比嗤-4 -基）-苯基]乙基}-二丙 基-胺、 • 二甲基-{2-[3-(1-甲基-1Η-。比唑-4-基）·苯基]-乙基}- 胺、 • 甲基-{2-[3·(1-甲基-1Η-吼唑-4-基）-苯基]-乙基}- 39 200840566 胺、 • 二乙基- {2·[3-(1-甲基-1Η -σ比嗤-4 -基）-苯基]-乙基} _ 胺、 • {2-[3-(1-甲基-1H-吼唑-4-基）-苯基]-乙基}_二丙基- 胺、 • {2-[3-(3,5-二甲基-異聘唾-4 -基）-苯基]-乙基}二甲 基-胺、 • {2-[3-(3,5-二甲基-異聘°坐-4 -基）-苯基]-乙基}-甲基- 胺、. • {2-[3-(3,5-二曱基-異嘴嗤-4 -基）-苯基]-乙基}二乙 基-胺、 • {2-[3-(3,5-二甲基-異σ坐-4 -基）-苯基]-乙基}-二丙 基-胺、 • 2-[3-(1，3,5_二曱基-1Η °比σ全-4-基）-苯基]-乙基胺、 • 三甲基-{2-[3·(l，3,5-三曱基-m-口比唑-4-基）-苯基] 乙基}-錢、 • 二異丁基-{2-[3-(1，3,5-三甲基-1Η-吼唑-4-基）-苯 基]-乙基}-胺、 • 2-[3-(3,5-二甲基-1Η-吼唑-4_基）-苯基]-乙基胺、 • 1-{2-[3-(1，3,5-三甲基-111-吼唑-4-基）-苯基]-乙基}- 旅σ定、 • 1,3,5-三甲基-4-[3-(2-吡咯啶-1-基-乙基）-苯基]-111- α比嗤、 • {2-[4-甲氧基-3-(1，3,5-三甲基-1^1-吡唑-4-基）-苯基]- 200840566 乙基}-二甲基-胺、 • 4-(2·二甲基胺基-乙基）-2-(l，3,5·三甲基·lH-π比σ坐-4-基）-苯酚、 • {2-[2-曱氧基-5(l，3,5-二曱基-lH-σ比唾-4-基）-苯基]-乙基}-二甲基-胺、 • 2-(2-二曱基胺基-乙基）-4-(1，3,5-三甲基坐-4- 基）-苯紛、
• {2-[3·(1，5-二甲基-1Η-11比唑-4-基）-2-甲基-苯基]-乙 基}-二甲基-胺、 •二曱基-{2-[2·甲基-3-(1-甲基_ih_°比唾-4 -基）-苯 基]-乙基}-胺、 • {2-[3-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基）-4-甲基-苯基]-乙 基}-二甲基-胺、 •一甲基-{2-[4-甲基-3-(1-曱基-ΐΗ-σ比唾_4_基）_苯基]_ 乙基}-胺、 • 2-[2,4-«一 曱基- 3- (1-曱基- 唾-4 -基）_ 苯美]乙 基卜二甲基-胺、或 一甲基-{2-[3_(1，3,5-二甲基-1!^-〇比唾-4-基）_苯美] 乙基}-胺’ N-氧化物， 視需要地呈鹽之形式，較佳地為生理上可接受的鹽， 更佳地呈生理上可接受的酸加成鹽之形式，最佳地為气氯 酸鹽’或對應的溶劑合物或N-氧化物。 其係根據式ia的群 亦特佳者係根據本發明的化合物 組A之化合物，其選自 41 200840566 • 二甲基-{2-[3-(l，3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基）-苯基]- 乙基}-胺、 • 甲基-{2-[3-(1，3,5-三甲基-1H-吼唑-4·基）-苯基]-乙 基}-胺、 • 二乙基-{2-[3-(1，3,5_三甲基·1Η·吡唑-4-基）-苯基]-乙基}-胺、 •二丙基-{2-[3-(1，3,5_二曱基-1Η °比 σ坐-4-基）-苯基]_ 乙基}_胺、 • {2-[3-(3,5-二甲基-1Η-吼唑-4·基）-苯基]-乙基}-二甲 基-胺、 • {2-[3-(3,5-二甲基-1Η·啦唑-4-基）-苯基]-乙基}-甲基 -胺、 • {2-[3-(3,5 -二甲基-1Η - °比ϋ坐-4 -基）-苯基]-乙基}-二乙 基-胺、 • {2-[3-(3,5-二甲基-1Η·吼唑-4-基）-苯基]-乙基}-二丙 基-胺、 • 二甲基-{2-[3-(l-曱基-lHパ比唑-4·基）-苯基]-乙基}- 胺、 • 甲基-{2-[3-(1-甲基-1Η-吼唑-4-基）-苯基]-乙基}- 胺、 • 二乙基-{2-[3-(1-曱基-1Η-吼唑-4-基）-苯基]-乙基}- 胺、 • {2-[3-(1-曱基 1Η -。比σ坐-4 -基）-苯基]-乙基}-二丙基_ 胺、 42 200840566 * • {2-[3-(3,5-二甲基-異腭唑-4_基）-苯基]_乙基卜二甲 基-胺、 {2-[3-(3,5 - 一甲基-兴坐-4-基）-苯基]_乙基卜甲基- 胺、 • {2-[3-(3,5-二甲基-異聘唑-4-基）·苯基卜乙基卜二乙 基-胺、 • {2-[3-(3,5-二甲基_異腭唑-4-基）-苯基]_乙基卜二丙 基-胺， _ 視需要地呈鹽之形式，較佳地為生理上可接受的鹽， 更佳地呈生理上可接受的酸加成鹽之形式，最佳地為氮氯 酸鹽’或對應的溶劑合物。 亦特佳者係根據本發明的化合物，其係根據式Ia的群 組B之化合物，其中 R6係選自氫；i素、OH、SH、NH2 ; Cl.4-烷基，其係 線性或分支的 '且視需要地至少經F、Cl、Br、I、SH、戍 • OH單-取代的；或0-R，其中尺係Cw烷基，其係線性或 分支的、且視需要地至少經F、CM、Br、I、SH、或OH單 -取代的； 較佳地其中 R6 係選自 Η、F、Cl、Br、I、OH、SH、NH，、CH、 2 3 C2H5、c3H7、c4h9、OCh3、OC2h5、OC3H7、或 ; 更佳地其中 R6係H或Cl ; 最佳地其中 43 200840566 R6 係 Η。 亦特佳者係根據本發明的化合物，其係根據式Ia的群 組B之化合物，其中 R9與…彼此獨立地係選自Ci 4-烧基，其係、線性或分 支的、且視需要地至少經F、Cb Br、J、SH、或單_ 取代的；或Ο-R，其中"系Ci 4_烷基，其係線性或分支的、 且視需要地至少經F、C卜Br、卜SH、或0H單.取代的；
較佳地其中 R9與R9a彼此獨立地係選自CH3、c2H5、C3H、c 〇CH3 ^ oc2h5 . 〇c3H7 > ^ 〇c4H9 ； 更佳地其中 R與R9a彼此獨立地係選自CH3、或〇CH3。 最佳地其中 R與R9a皆係選自CH3、或0CH3。 亦特佳者係根據本發明的化合物，其係根據式Ia的 組B之化合物，其中 R與R9a彼此獨立地係選自Ci_4_烷基，其係線性或分 支的、且視需要地至少經F、C1、Br、J、SH、或⑽單- 取代的；或’其中R係、q_4•烧基，其係線性或分支的、 且視需要地至少經F、Cl、Br、I、SH、或OH單-取代的； 或R與R9a皆係相同的且選自F、或C1 ; 較佳地其中 K與R a彼此獨立地係選自 "^ -2^5 ^3ηΊ > c4H9 λ 〇ch3、〇c2h5、〇c3h7、或 〇。办；或 R9 與 R9a 皆係相同 44 200840566 的且選自F、或ci ; 更佳地其中 與 R與R彼此獨立地係選自CH3、或〇CH3 ; 皆係相同的且選自F、或Cl ; 最佳地其中 R與R9a皆係選自CH3、〇CH3、F、或C1。 其選自 亦特佳者係根據本發明的化合物，其係根據 組B之化合物“ U的蛘 二甲基·聯苯基-3-基）-乙基l·二甲基-胺、 二甲基-聯苯基-3-基）-乙基]_甲基-胺、 -甲基-聯苯基-3-基）-乙基]-一乙基-胺、 二甲基·聯苯基-3-基）_乙基]-二丙基-胺、 • [2_(2’，6·-二甲氧基-聯苯基-3-基）-乙基]-二曱基 • 1>(2’，6，-二曱氧基_聯苯基-3-基l·乙基l·曱基-胺、 • [2-(2’，6，-二甲氧基-聯苯基-3-基）_乙基]-二乙基 • [2~(2’，6’ -二曱氧基-聯苯基-3 -基）·乙基]-二丙基 • [2_(2，，6 • [2-(2，，6 • [2-(2，，6 • [2_(2，，6 胺 胺 胺 • [2·(2，-甲氧基-聯苯基-3-基）-乙基]_二甲基-胺、 • [2-(2’_曱氧基_聯苯基_3_基）-乙基]·甲基-胺、 •二乙基-[2-(2，-甲氧基-聯苯基-3-基）_乙基]_胺、 • U-(2’-曱氧基_聯苯基_3·基）-乙基]_二丙基-胺、 • 2-(2’，6f-二曱氧基-聯苯基-3-基）_乙基胺、 45 200840566 • [2-(6^氯-2^甲氧基-聯苯基-3_基）_乙基二甲基 胺、 • [2-(6’_氯-2f-甲氧基-聯苯基_3_基）_乙基]-甲基-胺、 • [2 - (21-甲氧基-2·甲基-聯苯基-3-基）-乙基]_二甲基 胺、 • [2-(2f-甲氧基-6-甲基-聯苯基-3-基）-乙基]_二甲基 胺、或 • [2-(2’，6’-雙-三氟甲基-聯苯基-3-基）-乙基]_二甲其 春胺；或 • 2-(2，6’-一氣-聯苯基-3-基）-乙基]-二甲基-胺、或 • [2-(2’，6^二氟-聯苯基-3-基）-乙基]-二甲基_胺；或 • {2-[3-(2-曱氣基- η比咬-3-基）-苯基]-乙基卜二甲美 胺、或 ,w /土、广τ丞_胺； 視需要地呈鹽之形式，較佳地為生理上可接受的鴎， 更佳地呈生理上可接受的酸加成鹽之形式，最佳地^氣 酸鹽，或對應的溶劑合物，或Ν-氧化物。 亦特佳者係根據本發明的化合物， …化合物，其係選自 屬據式… [2_U，，6，' [2·(2、6、 [2 - (2’，6、 [2-(2，，6，' [M2，6’-二甲基_聯苯基_3_基）_乙基卜二曱基_胺、 甲基-聯苯基I基）-乙基]-甲基-胺、 甲基-聯苯基-3-基乙基]-二乙基-胺、 甲基-聯苯基-3-基）_乙基]_二丙基-胺、 甲氧基-聯苯基-3-基）_乙基]_二甲基·胺、 46 200840566 • [2-(2\6’_二甲氧基_聯苯基_3-基）_乙基]-甲基-胺、 • [2<2’，6、二甲氧基-聯苯基_3_基）_乙基二乙基-胺、 • [2-(2’，6’-二甲氧基·聯苯基_3_基）_乙基]_二丙基·胺、 • U-(2·-甲氧基_聯苯基_3_基乙基卜二曱基_胺、 • [2_(2f-曱氧基_聯苯基_3_基）_乙基]_甲基-胺、 •二乙基H(2，-甲氧基-聯苯基-3-基）-乙基]-胺、或 • 曱氧基_聯苯基_3_基）_乙基二丙基_胺， 視需要地呈鹽之形式，較佳地為生理上可接受的鹽， 更佳地呈生理上可接受的酸加成鹽之形式，最佳地為氫氣 酸鹽，或對應的溶劑合物。 在一個進一步的方面，本發明亦提供用於製備通式⑴ 之化合物的方法，其係根據方案1，其中Rl、R2、R3、R4、 K、L、Μ、N與Z具有以上所給之意義。
0) R2 通式（I)之化合物可藉由催化性交叉耦合反應（其包括
Kumada-Corriu，Tamao、Negishi、Stille、Hiyama、Suzuki-
Miyaura、Heck、Sonogashira、與其他熟習該項技術者所 知的交叉耦合反應）製備。 更佳地，通式（I)之化合物可藉由通式（VI)之化合物 X200840566
z、 N-R1 (Vl)如 其中 Ri、R2、r3、 、與Z係如申請專利範圍第i 項所定義’且X代表齒素，較佳地為Br、或〇_三就甲碏 酸（tdflate)基團，與通式乂„或VIia<化合物 L-M L—Μ Κ 丫 Ν ΚγΝ hcAoh (VII) ft (Vila) 其中K L、Μ、與N係如巾請專利範圍第i項所定 交叉搞合SUZUki反應，以形成根據式ί的化合物而製 其較佳地其係在催化劑的存在下。 在一個此方法之較佳的具體態樣中 a) 催化劑係具有或不具有配位體的纪催化劑，及/或 b) 反應係在至少一種驗卩土登白 裡驗1廷自有機或無機鹼）存在下 進行，及/或 〇反應係在選自醚、醇、碳氫 厌乂化σ物、或其他有機溶 劑的適合的反應基質中進行。 一個本發明之密切柏關& 刀相關的方面亦提供一種製備通式 之化合物（其中R1、R2、R3、r4、 八 K、R、k、L、m、n、與 2具 有以上給定的意義）的方法，而^ Μ 、 /、 万去而根據其至少一種通式（VII) 或（Vila)之化合物，（方案i ) 義 備 48 200840566
(VII) (Vila) ，其中K、L·、Μ、與N具有以上給定的意義，係與至 少一種通式（VI)之化合物
間（較佳地為1至10分鐘），且於介於1〇〇 其中R1、R2、R3、R4、與z具有以上給定的意義且X 代表鹵素，較佳地為溴；或0•三氟曱磺酸基團交叉耦合 Suzuki反應，其係於適合的反應基質中，在鈀催化劑、適 合的配位體、與至少一種鹼的存在下。此方法可藉由使反 應混合物接受1〇〇。(：而進行，其係藉由普通加熱2〇個小 時，或藉由微波輻射一段足以達成標題化合物⑴的時間期 120〇C 的 ’且於介於1 00至 溫度。 通式（VII)與（VIIa)之化合物係商業上可購 據熟習該項技術者所知的方法生產。 可購得的或可根
醇、或後氫化合物，較佳地為苯、甲笨 己燒、 異丁醇、箓一 二甲笨、p α 49 200840566 環己燒、；ζ 一氣曱燒、 石油醚、或經_化碳氫化合物， 、四氯曱烷、二氣乙烯、三氯乙 否物，例如二氯曱烷、 三氯乙烯、氯笨、及/或 其他溶劑，較佳地為醋酸乙酯、三乙胺、吡啶、二曱亞颯、 一曱基甲醯胺、六甲基磷醯胺、乙氰、丙酮、或硝曱烷係 包括在内。亦可使用基於一或多種以上提及的溶劑與水的 混合物。 根據本發明，可於本發明的方法中使用的鹼一般係有 魯 ^或…、枝驗，較佳係驗金屬氫氧化物，例如氫氧化納或氫 氧化鉀，或係獲自其他金屬，例如氫氧化鋇、或不同的碳 酸鹽，較佳地係碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鈣、或烷氧化物， 例如甲氧化鈉、曱氧化鉀、乙氧化鈉、乙氧化鉀、或第三、 丁氧化鉀、或有機胺，較佳地係三乙胺、二異丙基乙基胺、 或雜環類，例如1，4-二氮雜二環[2·2·2]辛烷、1，8_二氮雜二 壞5.4.0]十一-7-烯、吡啶、二胺基吡啶、二甲基胺基吡啶、 曱基哌啶、或嗎福林。亦可使用鹼金屬（例如鈉）或其氣 g 化物（例如氫化鈉）。 通式（vi)之化合物之製備可藉由通式（VIII)之酸，
其中R2具有以上給定的意義，與通式（Ιχ)之化合物，
50 200840566 ^其中Rl、R3、R4、x、與z具有以上所給之意義，之 退原性胺化反應達成。還原性胺化係藉由使包括通式（VHu 之化合物、與通式（IX)之胺基化合物、與還原性劑的反應 混合物’在適合的反應基質t反應—段足以達成標題化合 物（VI)的時間期間而進行。還原性胺化反應亦可在微波輻 射下進行一段足以達成標題化合物（VI)的時間期間（較佳 地為1至10分鐘），且係於介於90至12〇〇c的溫度。相
較於在常見的還原性胺化步驟所獲得者，冑用微波輕射限 制了不想要的次要反應產物形成。 當通式（VIII)之羰基化合物與通式（ΙΧ)之胺化合物與還 原性劑混合而不先形成中間產物亞胺或亞胺鑌（ 鹽時，此方法可呈直接反應進行。逐步或間接反應涉及在 分開的步驟中預先形成的亞胺之還原。 避原性劑之選擇可慣例地由熟習該項技術者作出。有 用於此步驟的還原性劑包括氫與催化劑、辞與HC1、氰硼 虱化鈉、氰硼氫化鋰、氰硼氫化四丁基銨、在固體撐體上 的氰石朋氫化物、氰爛氫化鈉與脫水劑、氰縣化鈉與欽添 加物、氰硼氫化鈉與鹵化鋅添加物、氫化鈉、硼氫化鈉 /、脫水刈硼氫化鈉與鈦添加物、硼氫化鈉與辞鹽添加物、 硼氫化鋰、硼氫化鉀、聚合物_支撐的硼氫化物、具有醋酸 錄或錯酸纪的侧氫化物交換樹脂、三乙醯氧硼氫化鈉、三 乙I氧硼氫化鈉與添加物、三乙醯氧硼氫化四曱基銨、氰 基_9_硼雙^[3·31]壬烷鈉、三乙基硼氫化鋰、三（第二-丁 基）硼氫化鋰、一異松蒎基（diis〇pin〇camphey)氰硼氫化 51 200840566 納月女蝴& 烧-% u疋錯合物與院基胺石朋烧。彡乙酿氧蝴 氫化鈉係4寸u m為其係非毒性的且—般在亞胺形成前 不會還原羰基。 適合的反應基質係該等於以上所敘述者。 通式(IX)之化合物之製備可藉由通式(χ)之醛， 〇1 Η
Vo (X) 其中R具有以上给定沾立μ 、疋的忍我，與通式（ΧΙ)之化合物，
X
(XI) /、中R、R、X、與ζ具有以上所給之意 性胺化反應達成1原性& u 進行。 你於以上所述之相同條件中 在R 14 R具有相同的意義的實例 的化合物之製備可兹山也产 ，、另通式（VI) 勿之衣備了糟由對應的醛與具有通式(χ 之至少2同等物之直接還原性胺化反應達成。 口 ▲式（Π)與(Χ)之化合物係商業上可購得的戋可粑沪 熟¥該項技術者所知的方法生產。 -了根據 通式⑴之化合物之製備係於方案1中說明·· 52 X200840566
NaBH(OAc)3 DCE >90°C
Rl_ >=〇 Η (X)
NH 丨2
NaBH(OAc)3 + )>=0 DCE H (VIII) ---►
>90°C
L-M
在另一個方面，本發明亦提供用於製備通式（ia)(其 中ymy、與A具有以上所給之意義）之化合物 的方法，其係根據方案2。
N-R1 R2 通式（la)之化合物可藉由通式（Xu)或（XIIa)之棚酸或侧 酸S旨，
(XII) (Xlla) 其中A具有以上給定的意義，與至少一種通式（χπι) 之化合物， 53 X200840566
(XIII) R2 其中Rl、R2、R3、與 代表鹵素，較佳地為溴或 Suzuki反應而製備，其係於
，具有以上給定的意義且X 適合的配位體、與至少一 5 反應混合物接受1 〇〇〇C而 為溴或0-二氟甲石黃酸基團，之交叉耦合 備，其係於適合的反應基質，在鈀催化劑、 ’在鈀催化劑 與至少一種鹼的存在下。此方法可藉由使
100°C # 個小時，或藉由微波輻射一 •種鹼的存在下。此方法可藉由使 而進行，其係藉由常見的加熱20 卜一段足以達成標題化合物⑴的時 間期間，較佳地為1至10分鐘，且於介於1〇〇至12〇〇C 的溫度。 通式（XII)與（Xlla)之化合物係商業上可購得的或可根 據熟習該項技術者所知的方法生產。 適合的反應基質係該等於以上所敘述者。 可在該方法中所使用的驗係該等於以上所敘述者。 通式（XIII)之化合物之製備可藉由通式（VIII)之醛，
其中R2具有以上給定的意義，與通式（XIV)之化合物，
其中R1、R3、X、與R4具有以上所給之意義，之還原 54 200840566 性胺化反應達成。還原性胺化係藉由使包括通式（νπι)之 化合物、與胺基通式（XIV)之化合物、與還原性劑的反應混 合物，於適合的反應基質中，反應一段足以達成標題化合 物（XIII)之的時間期間而進行。還原性胺化反應亦可在微 波輻射在進行一段足以達成標題化合物（XIII)的時間期 間，較佳地為1至10分鐘，且係介於90至12〇(>c的溫度。 相較於在常見的還原性胺化步驟所獲得者，使用微波輕射 限制了不想要的次要反應產物形成。
當通式（VIII)之羰基化合物與胺通式（χιν)之化合物係 與逛原性劑混而而不先形成中間產物亞胺或亞胺鑌鹽時， 此方法可呈直接反應進行。逐步或間接反應涉及在分開的 步驟中預先形成的亞胺之還原。 還原性劑之選擇可由慣例地由熟習該項技術者作出。 有用於此步驟的還原性劑係該等於以上所敘述者。 適合的反應基貝係該等於以上所敘述者。 通式（XIV)之化合物之製備可藉由通式之醛， R1>0 Η (X) 與通式（XV)之化合物， 其中R〗具有以上給定的意義
nh2 其中R3與R4與X具有 以上所給之意義 之還原性胺 55 200840566 化反應而達成。還原性胺化係在於以上所述之相同條件中 進行。 在R1與R2具有相同的意義的實例中，具有通式（χιπ) 的化合物之製備可藉由對應的醛與具有通式（XV)的化合物 之至少2同等物之直接還原性胺化反應達成。 通式（la)之化合物之製備係於方案2說明：
Η (X)
NaBH(OAo)3 DCE
(XIII) nh2 (XV) >90°C A 1 A 〇 〇r HO,、OH 辽B、o (Xll) (XI la) 催化劑，鹼 溶劑，t100°c
NaBH(OAc)3 DCE + >=° H (VIII) ---^ >90°C (XIV)
HN - R1 R2 在另一個方面，本發明亦提供用於製備通式（Ia)之化 合物’其中R1、R2、R3、與r4，具有以上給定的意義且A φ 係：
其中R6、R7、與R8具有於以上所述的意義，的供選 擇的方法’其係根據方案3。此係非常適合的方法，當R3 與R4皆係氫亦如此。 通式（XVI)之化合物， 56 200840566 Ρ Ο
其中R1、R2、 R3、R4、R6、 意義，係與通式（XVII)之化合物， 與R7具有於以上所述 的 u κι Η Η2Ν 〜1S| - r8 (XVII) /、中R具有於以上所述的意義，在適合的反應基質中 反應以得到通式Ia之標題化合物。 、t (xvi)之化合物之製備可藉由通式（χνΐπ)之化合
(XVIII) R7 其中 化合物， R與R具有於以上所述的意義，與通式（χιπ)之
其中R1、R2、R3、與R4，具有以上給定的意義且χ 代表鹵素，較佳地係碘或溴，之CU催化性親核取代反應 達成’其係在適合的反應基質中，在CuX、與至少一種鹼 的存在下。 57 200840566 業上可購得的或可 通式（XVII)與（XVIII)之化合物係商 根據熟習該項技術者所知的方法生產。 適合的反應基質係該等於以上所敘述者。
可在該方法中所使用的鹼係該等於以上所敘述者。 此通式（la)之化合物之供選擇的製備係於方案3說明
在個進一步的方面，本發明亦提供製備通式（Ia)之 化合物的供選擇的方法，其係根據方案4。根據此方法， 至少一種通式（XVIII)之化合物，
其中 表鹵素， R1、R2、R3、與R4具有以上給定的意義且χ代 車乂佳地為溴，係與至少一種通式（χιχ)之化合物， 58 200840566 其中A具有以上所給定的意義且χ代表鹵素，較佳地 為溴，接受Kumada-Corriu交叉耦合反應，其係在適合的 反應基質中，在鈀催化劑、適合的配位體、與至少一種鹼 的存在下。此方法可藉由使反應混合物接受5〇〇c以常見 的加熱48小時而進行，或藉由微波輻射一段足以達成標 題化合物（la)的時間期間，較佳地係3〇至6〇分鐘，且係 於介於100至120°C的溫度。 通式（xviii)之化合物之製備可藉由通式（χιπ)之化合 物， χ
其中R、R2、R3、與R4具有以上給定的意義且χ代 表齒素，較佳地為溴，之Grignard反應達成。使用鎮且於 適合的溶劑（較佳地四氫吱幻中的㈤gnard反應可藉由 使反應混合物接受㈣而進行，其係藉由常見的加轨一 :足以達成標題化合物(XVIII)的時間期間，或藉由微波輪 射20至30分鐘，且於介於1〇〇至12〇。〇之田产 通式（XDC)之化合物係商業上可蹲得的或皿又 項技術者所知的方法生產。 很跟痛白該 通式（X間之化合物之合成可透過任何以上所敎述的 59 200840566 方法（方案1、2、與進行。 適合的反應基質係該等於以上所敘述者。 可在該方法中使用的鹼係該等於 此用於製備通式（Ia)之化合㈣=。 案4說明： 供&擇的方法係於方
在一個進一步的方面，本發明亦提供用 之化合物的供選擇的方法，其係根據方案5 至少一種通式（XX)之化合物， 於製備通式（la) 。根據此方法，
其中R1、R2、R3、與R4具有以上給定的意義，係與 至少一種通式（XIX)之化合物，
A-X (XIX) 其中A具有以上所給定的意義且χ代表鹵素，較佳地 為漠，接受Stille交叉耦合反應，其係在適合的反應基質 中’在把催化劑、適合的配位體、與至少一種驗的存在下。 此方法可藉由使反應混合物接受常見的加熱，或藉由微波 60 200840566 幸§射一段足以達成標題化合物（la)的時間期門 、 通式（XX)之化合物之製備可藉由 進行。 j1^525252^ - 二錫烷（distannane)與通式（χΐΗ)之化合物 ’、甲基
X
(XIII) 其中R、R2、R3、與R4具有以上給定的意義 表鹵素，較佳地為溴，之反應達成。 代 通式（XIX)之化合物係商業上可購得 飓侍的或可根據孰羽 項技術者所知的方法生產。 …、白a亥 通式（xm)之化合物之合成可透過任 方法（方案1、2、與3)進行。 所敛返的 適合的反應基質係該等於以上所敘述者。 可在該方法中使用的驗係該等於以上所敘述者。 卿製備通式⑽之化合物的供選擇的方法係於方 案5說明： 、
在另一個方面，本發明亦提供用於製備通式（ia)之化 。物的供坻擇的方法，其係根據方案6，其中Ri、R2、R3、 與R4，具有以上給定的意義且A係： 61 200840566
N-N R6^V^R7
I ^αλΛααλ/ 其中R6、R7、與R8具有於以上所述的意義。此係非 常適合的方法，當R3與R4皆係氫亦如此。 通式（XXI)之化合物，
A
其中R1、R3、R4、與A具有於以上所述的意義，經歷 還原性胺化反應，其係於以上所敘述之條件中（方案1、2、 與3 )且使用通式（VIII)之化合物， RV〇 Η (VIII) 其中R2具有以上給定之意義。 通式（XXI)之化合物之製備可藉由通式（X)之醛， Η (X) 其中R1具有以上給定之意義，與通式（ΧΧΗ)之化合 物， 62 200840566
A
其中R3、R4、與X具有以上所給之意義之還原性胺化 達成。還原性胺化係在於以上所述之相同條件中進行。 在R1與R2具有相同的意義的實例中，具有通式（ia)的 化合物之製備可藉由對應的醛與通式（χχπ)之化合物之至 少2同等物之直接還原性胺化反應達成。 籲 通式（ΧΧΙ1)之化合物可藉由同時還原通式（χχΙΠ)之化 合物，
A
(XXIII) 其中R3、R4、與A具有以上所給之意義，之硝基與雙 鍵部分獲得。 使用在通式（XXIV)，
Η 其中R3、R4、與Α具有以上給定的意義，之醛之適合 的反應基質中的石肖甲烧的Nitroaldol反應，提供通式（XXIII) 之化合物。 通式（XXIV)之化合物之合成係藉由以鎂處理通式 63 200840566 (XXV)之化合物接著以 二曱基曱醯胺甲醯化 而進行
(XXV) A具有以上給定的意義且χ代表南 其中R3、R4、與 素，較佳地為溴。
V致具有通式(XXIV)的化合物的甲醯化 起始物質（如非織的、酸、或酸、衍生物化合= 透過其他熟習該項技術者所知的方法進行。 且 通式（XXV)之化合物係自通式（χχνι)之化合物，
其中 R3、R4、R6、 表鹵素，較佳地為溴，
(XXVI) 與R7具有以上給定的意義 透過與通式（XVII)之聯胺， 且X代 u k Η Η2Ν—Ν - R8 (XVII) 其中R8具有以上所給之意義，之閉環反應獲得。 在適合的反應基質中且使用通式（χχνπ)之化合物之 64 200840566
其中R3、R4、與R6具有以上給定的意義且X代表鹵 素，較佳地為溴，使用通式（XXVIII)之硝苯基酯’
其中R8具有以上給定之意義，的乙醯化反應，產生通 式（XXVI)之化合物。 通式（XXVII)、（XXVIII)、（XVII)、（X)、與（VIII)之化 合物係商業上可購得的或可根據熟習該項技術者所知的方 法生產。 適合的反應基質係該等於以上所敘述者。 述者。 可於本方法中使用的鹼與還原性劑係該等於 以上所敘 此用於製備通式（la)之化合物 案6說明： 的供選擇的方法係於方 65 200840566
(XXVII)
R3 r\
(XXD
NaBH(〇Ac)3 DCE
(la) n/Ri I R2 在一個進一步的方面，本發明亦提供用於製備通式 (XXII)之中間產物化合物（其可依照於以上所敘述的方法 (方案6 )轉變成標的通式（la)之化合物）的供選擇的方法。 通式（XXII)之化合物可根據方案7製備。根據此方法，至 少一種通式（XXIX)之化合物，
其中A、R3、與R4具有於以上所述的意義，係接受催 化性氫化以提供通式（XXII)之胺化合物。 通式（XXIX)之化合物可藉由以氰化物鹽處理通式 (XXX)之對應的曱磺酸酯， 66 200840566
A
OMs (XXX) 其中A、R3、與R4具有於以上所述的意義，而製備。 通式（XXX)之曱磺酸酯化合物可自通式（XXXI)之羥基化合 物，
A
(XXXI) 其中A、R3、與R4具有於以上所述的意義，透過以曱 磺醯氯處理而產生。通式（XXXI)之化合物係藉由使用適合 的具有通式（XXXII)的苯甲酸之還原性劑，
A
RiV Ο
(XXXII) 其中A，R3與R4具有於以上所述的意義，還原而製備。 在A係以下者：
N—N
I 其中R6、R7、與R8具有於以上所述的意義，的特殊 實例中，通式（XXXII)之苯曱酸化合物可自通式（XXXIII)之 67 200840566 化合物，
其中R3、R4、R6、與R7具有於以上所述的意義，藉 由使用通式（XVII)之聯胺化合物，
Η h2n-n-r8 (XVII) 其中R8具有於以上所述的意義，的閉環反應而製備。 在適合的反應基質中且使用通式（XXXIV)之化合物之 鹼，
其中R3、R4、與R6具有以上給定的意義，使用通式 (XXVIII)之硝苯基酯，
(XXVIII) 其中R8具有以上給定之意義，的乙醯化反應產生通式 (XXXIII)之化合物。 68 200840566 通式（XXXIV)與（χνπ)之化合物係商業上可購得的或 可根據熟習該項技術者所知的方法生產。 適合的反應基質係該等於以上所敘述者。 可用於此方法的鹼與還原性劑係該等於以上所敘述 的。 此用於製備通式（XXII)之中間產物化合物的供選擇的 方法係於方案7說明：
h2
\ I
nh2 (XXII)
在另一個方面，本發明亦提供用於製備通式（χχΠ)之 中間產物化合物的供選擇的方法，其係、根據方帛8。根據 此方法，使用至少一種通式（χχχν)之化合物，
A
.CBz (XXXV) 之催化性氫 其中R3、R4、與A具有以上給定的意義 69 200840566 化的去保護化提供通式（XXII)之胺化合物。 通式（XXXV)之化合物可藉由氫硼化苯曱基乙烯基胺甲 酸酯與至少一種通式（XXV)之化合物，
A
(XXV) 其中R3、R4、與A具有以上給定的意義且X代表鹵 素，較佳地為溴，之Suzuki交叉耦合反應而獲得。交叉柄 合反應係在適合的反應基質中、在纪催化劑、適合的配位 體、與至少一種鹼的存在下進行。 通式（XXV)之化合物係如在以上所述獲得（方案6)。 氫硼化苯甲基乙烯基胺甲酸S旨可如之前由Kamatani與 Overman 所敘述者製備（J. C/zem·，1999，（54，8743 ) 〇 適合的反應基質係該等於以上所敘述者。 可在該方法中使用的鹼係該等於以上所敘述者。 此用於製備通式（XXII)之中間產物化合物的供選擇的 方法係於方案8說明：
在另一個方面，本發明提供用於製備通式（XXII)之中 間產物化合物的供選擇的方法，其係根據方案9。根據此 70 200840566 方法，使用至少一種通式（XXXVI)之化合物之聯胺
A
其中R3、R、與A具有以上給定的意義，的去保護化 提供通式（XXII)之胺化合物。 通式（xxxvi)之化合物係藉由通式（ΧχΧνπ)之不飽和 的化合物，
A
其中R3、R4、與A具有以上所給之意義，之催化性氫 化製備。通式（XXXVII)之化合物可藉由具有通式（xxv)之 乙浠基醯g太亞胺（ethylene phtalimide )化合物，
A
其中R3、R4、與A具有以上給定的意義且X代表鹵 素，較佳地為溴，之Heck交叉耦合反應獲得。Heck反應 係在適合的反應基質中，在鈀催化劑、適合的配位體、與 至少一種驗的存在下進行。 71 200840566 通式（XXV)之化合物係如在以上所述獲得（方宰 適合的反應基質係該等於以上所敘述者。 可在該方法中使用的鹼係該等於以上所敘述者。 此用於製備通式（XXII)之中間產物化合物的供選擇、 方法係於方案9說明： '的
於製備通式 ’其係根據 在個進一步的方面，本發明亦提供用 (xxxvm)之中間產物化合物的供選擇的；法 方案10， '
A
(XXXVIII) 意義且γ係任 )、酸（具有 其中R、R4、與a具有於以上所逃的 何素（具有通式（χχν)的中間產物化合物 72 200840566
通式（XXXII)的中間產物化合物）、酴γ 4 A ) 酉夂何生物或任何其他 反應性基團，其允許透過任何以上所 所敘述的方法（方案1 至9 )化學改變以獲得通式（Ia)之標的化合物。 通式（XXXVIn)之中間產物化合物可;由通式（χχχιχ) 或（XXXIXa)之硼酸或硼酸酯，
HO、pH
(XXXIX) 〇Y〇
(XXXIXa) 其中R3、R4、與γ， 一種通式（XIX)之化合物， 具有於以上所述的意義 與至少 Α-Χ (XIX)
其中Α具有以上所給定的意義且χ代表顧素較佳地 ^臭’之交叉耦合Suzuki反應製備’其係在適合的反應基 質中’在鈀催化劑、適合的配位體、與至少一種鹼的存： 下。此方法可藉由使反應混合物接受常見的加熱或藉由 微波輕射-段足以達成通式（ΧΧΧ彻）之化合 間而進行。 j ^ 通式（χχχΐχ)、（XXXIXa)、與（ΧΙΧ)之化合物係商業 上可購得的或可根據熟習該項技術者所知的方法生產。/、 適合的反應基質係該等於以上所敛述者。 可在該方法中使用的鹼係該等於以上所敘述者。 73 200840566 此用於製備（XXXVIII)之中間產物化合物的供選擇、 方法係於方案1 〇說明： 的
how〇h B
Y (XXXIX)
〇、〆〇 B
在一個進一步的方面，本發明亦提供用於製備通式 (XXI)之化合物的供選擇的方法，其係根據方案u，於R1 = -Me (通式（XL)之化合物）特殊的實例。根據此方法，通 式（XL)之化合物，
A
(XL) 其中R3、R4、與A具有於以上所述的意義，可藉由在 適合的反應基質中使用還原性劑處理通式（XLI)之化合物而 獲得，
A
Η (XU) 其中R3、R4、與A具有於以上所述的意義。 通式（XXII)之化合物， 74 200840566
A
(XXII) NH2 其中R3、R4、與A具有於以上所述的意義，之保 護可藉由在適合的反應基質中與在鹼的存在下，以二_茗二 -丁基二碳酸酯處理而實現。 — 通式（XXII)之化合物係如在以上所述獲得（方案6 7、8、與 9) 〇 適合的反應基質係該等於以上所敘述者。 可用於此方法的鹼與還原性劑係該等於以上所教述 的。 此用於製備通式（XL)之化合物的方法係於方案1:說
明： 在另一個方面，本發明亦提供用於製備通式（χχι)之化 合物的供選擇的方法，其中R1、R3、R4、與Α具有以上所 給之意義’其係根據方案i 2。
A
Ri 75 (XXI) 200840566 物 通式（XXI)之化合物可藉由通式（XLII)之胺甲酸醋化合
其中、R3、R4、鱼 一 A具有以上所給之意義，在迴流 曱醇中的去保護而製備。 通式（XLII)之化合物可兹山 错由在適合的反應基質中與在 通式（la)之化合物之驗，
在下二^ R/ R、R4、與A具有於以上所述的意義，的存 •其圍-虱乙基氯甲酸酯處理而獲得。此在中 基團的特殊實例中係非常適合的方法。 ’、土 5 舆通6切伙化合物係如在以上所顧得（方案2、3、4、 適口的反應基質係該等於以上所敘述者。 可在β方法t使用的鹼係該等於以上所敛 此用於製備通式（XXI)之化合物 。 索12說明： 、释的方法係於方 76 200840566
^ " 4固 i% — -iji. >/ 欠 Y的万面，本發明亦提供用於製備通式（I) 之化口物之鹽的方法，其中至少一種通式⑴之化合物係盘 無機及/或有機酸反應’其較佳係在適合的反應基質的存在 J適口的反應基質係於以上所給者。適合的無機酸例如 2氯酸、氯漠酸、碟酸、硫酸、硝酸。適合的有機酸例 如係；f争檬酸、順丁烯- 久、反丁烯二酸、酒石酸或其衍生 物，例如p-甲苯續酸、甲續酸或樟腦續酸。 本發明亦提供用於製備通 的方法’其中至少—種具有至少—種酸基團的通 3之化合^與-或多種適合的驗反應，其較佳係在適 二反應基貝的存在下。適合的鹼係例如氫氧化物。碳酸 二=化物’其包括適合的陽離子，例如衍生自驗金屬、 双至葡、或有機陽離子，例如[NHnR“]+，其中以系0、 、2、3、或代表分支的或線性^烧基。 苯基胺基經取代的㈣化合物、或對應的立 :::物、或對應的鹽之溶劑合物（較佳地係水合物）亦 了精由热習該項技術者所知的標準步驟獲得。 若通式⑴之化合物係呈立體異構物H 物或非鏡像異構物）之混合物之形式疋、兄象”構 由熟習該項技術者所知的標準步驟分 。此口物可藉 離’例如使用對掌性 77 200840566 試劑的結晶化之層析方法。 右需要’通式（I)之苯基胺基-經取代的哌啶化合物或對 應的立體異構物、或對應的鹽、或對應的溶劑合物之純化 與分離分別地可藉由熟習該項技術者所知的常見的方法進 行，例如層析方法或再結晶化。 通式（I)之化合物、其等的立體異構物或各自的鹽或溶 浏合物係毋物學上可接受的且因此適合作為用於製備醫藥 品的藥學活性物質。 鲁 本發明因此亦提供醫藥調配物或醫藥品，其包括至少 一種根據式I的化合物，
Z、N-R1 R2 (I) 其中 K-L-M-N —起形成 • =CHH=cH-;其中任何適合的Η可藉由R6及/ 或R7取代’且其中X係選自nr8，〇或S，而Υ係選自ν 或CH ; • =dX-Y-C(0)-;其中任何適合的η可藉由R6取 代且其中X與γ之一係nr8，而另，係選自NR8a、S、或 Ο ； • =CH-X-Y-C(c〇_ ;其中 χ 與 Y 之一係 CH2，而另 78 200840566 一係選自NR8、S、或Ο，其中任何適合的Η可藉由R6及/ 或R7取代； • =cr6-n=n-c(o)-; • =CR9-CH=CH-CH=CH-;其中任何適合的Η可藉由 R6取代； • =CR9-CH=CH-CH=CR9a-;其中任何適合的Η可藉 由R6取代； • =CH-X=Y-CH=CH-;其中任何適合的Η可藉由R6 _ 及/或R7取代，且其中X或Υ之一係選自Ν，而另一係選 自Ν或CH ; • =CH-X=Y-CH2-CH2-;其中任何適合的Η可藉由R6 及/或R7取代，且其中X或Υ之一係選自Ν，而另一係選 自Ν或CH ; • =CH-X-Y-CH=CH-;其中任何適合的Η可藉由R6 及/或R7取代，且其中X或Υ之一係選自NR8、Ο、或S 而其餘係選自NR8a或CH2 ; # · =CH_X_Y-CH2-CH2-;其中任何適合的Η可藉由R6 及/或R7取代，且其中X或Υ之一係選自NR8、Ο、或S 而其餘係選自NR8a或CH2 ; • =CH-X-CH2-Y=CH·;其中任何適合的Η可藉由R6 及/或R7取代，且其中X係選自NR8、Ο、或S而Υ係選 自Ν或CH ; • =CH-X-CH=Y-CH2-;其中任何適合的Η可藉由R6 及/或R7取代，且其中X係選自NR8、Ο、或S而Υ係選 79 200840566 自N或CH ; • =CH-N=CH-Y=CH-;其中任何適合的H可藉由R6 及/或R7取代； • =CH-X-CH2-Y-CH2-;其中任何適合的Η可藉由R6 及/或R7取代，且其中X或Υ之一係選自NR8、Ο、或S 而其他係選自NR8a、〇、S、或CH2 ; R1與R2各自獨立地係選自由以下者所組成的群組： 氫；或線性或分支的、飽和的或不飽和的、視需要地至少 經單-取代的脂肪族基；或 R1與R2與橋接的氮原子一起形成飽和的或不飽和的、 視需要地至少經單-取代的5 -或6-員的-雜環基環，其可與 視需要地至少經單-取代的單-或多環的環系統縮合； Z係選自 • _〇_(CH2)n-，其中 11為1、2、3、或4; •各（CH2)n-，其中 η 為 1、2、3、或 4;
2 I .(CH2)n-(CHR5HCH2)m，其中 η 與 m 係選自 〇、1、 或3且m+n係！、2、或3，其中R5係選自ρ、^、Br、 OH、SH、或未經取代的Ci4_烷基； R3與R4彼此獨立地係選自氫；自素、〇H、sH、NH2; 隸或分支的、鮮㈣不鮮的、視需要地至少經單-取 二肪知基，或〇_R’其_ R係線性或分支的、飽和的 或不飽和的、視需要地至少經單.取代的脂肪族基； …7彼此獨立地係選自氫；南素、OH、SH、丽2; 80 200840566 月曰肪族基’其係線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視 需要地至少經F、Cl、Br、I、SH、或OH單-取代的；或 O-R，其中R係脂肪族基，其係線性或分支的、飽和的或 不飽和的、且視需要地至少經F、Cl、Br、I、SH、或〇H 單-取代的； R8與R8a彼此獨立地係選自氫；或脂肪族基，其係線 性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少經F、C1、 Br、I、SH、或〇H單-取代的； R與R 彼此獨立地係選自脂肪族基，其係線性或分 支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少經F、C1、、 I、SH、或〇H單-取代的；或〇_R，其中r係脂肪族基， 其係線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少 經F、Cl、Br、I、Sh、或OH單-取代的；或R9與R9a皆 係相同的且選自F、或C1 ; 較佳地R9與彼此獨立地係選自脂肪族基，其係線 性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少經F、以、 仏、I、SH、或〇H單-取代的；或〇_R，其中R係脂肪族 基，其係線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地 至少經F、C卜Br、I、SH、或OH單-取代的； 視需要地呈其立體異構物之一之形式（較佳地係鏡像 兴構物或非鏡像異構物）、其外消旋物或呈於任何混合比 率的其立體異構物之至少兩者之混合物之形式；或呈鹽之 形式，鮫佳地係其生理上可接受的鹽、或溶劑合物、或 乳化物，分別地，與視需要地一或多種醫藥上可接受的佐 81 200840566 劑。 在一個根據本發明的以上醫藥品之較佳的具體態樣 中，醫藥品包括至少一種根據式la的化合物，
A
N-R1 R2 ，其中 A係選自以下群組的化合物
82 200840566
’較佳地為 83 200840566
〇δ-μ-ο 〇8a-μ-κι—d8 d8_m-r\-d7 d7_r\
R1與R2各自獨立地係選自由以下者所組成的群組·· 氫；或線性或分支的、飽和的或不飽和的、視需要地至少 經單-取代的脂肪族基；或 R1與R2與橋接的氮原子一起形成飽和的或不飽和的、 視需要地至少經單-取代的5-或6-員的-雜環基環，其可與 視需要地至少經單-取代的單-或多環的環系統縮合， R3與R4彼此獨立地係選自氫；鹵素、OH、SH、NH2 ; 線性或分支的、飽和的或不飽和的、視需要地至少經單-取 代的脂肪族基；或O-R，其中R係線性或分支的、飽和的 84 200840566 或不飽和的、視需要地至少經單-取代的脂肪族基； R6與R7彼此獨立地係選自氫；函素、〇H、SH、NH2 ; 脂肪族基，其係線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視 需要地至少經F、CU、Br、I、SH、或OH單-取代的；或 0-R，其中R係脂肪族基，其係線性或分支的、飽和的或 不飽和的、且視需要地至少經F、Cl、Br、I、SH、或OH 單-取代的； R8與R8a彼此獨立地係選自氫；或脂肪族基，其係線 性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少經F、C1、 Br、I、SH、或OH單-取代的； R9與R9a彼此獨立地係選自脂肪族基，其係線性或分 支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少經F、ci、Br、 I、SH、或OH單-取代的；或〇-R，其中r係脂肪族基， 其係線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少 經F、Cl、Br、I、SH、或OH單-取代的；或R9與R9a皆 係相同的且選自F、或C1 ; 較佳地R9與R9a彼此獨立地係選自脂肪族基，其係線 性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少經F、C1、 Br、I、SH、或〇H單-取代的；或〇-R，其中r係脂肪族 基’其係線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地 至少經F、Cl、Br、I、SH、或OH單取代的； 視需要地呈其立體異構物之一之形式（較佳地係鏡像 兴構物或非鏡像異構物）、其外消旋物或呈於任何混合比 率的其立體異構物之至少兩者之混合物之形式；或呈鹽之 85 200840566 形式，較佳地係其生理上可接受的鹽、或溶劑合物、或N-氧化物，分別地，與視需要地一或多種醫藥上可接受的佐 劑。 在另一個根據本發明的以上醫藥品之較佳的具體態樣 中，醫藥品包括至少一種根據式I a的化合物，
N-R1
，其中 A係選自以下群組的化合物
Ν r! 9a 較佳地為 86 200840566
R與R2各自獨立地係選自由以下者所組成的群組·· 氫’或線性或分支的、飽和的或不飽和的、視需要地至少 經單-取代的脂肪族基；或 R與R2與橋接的氮原子一起形成飽和的或不飽和的、 視需要地至少經單-取代的5_或6_員的-雜環基環，其可與 視需要地至少經單-取代的單-或多環的環系統縮合， R3與R4彼此獨立地係選自氫；_素、OH、SH、NH2 ; 線性或分支的、飽和的或不飽和的、視需要地至少經單-取 代的脂肪族基；或〇_R，其中r係線性或分支的、飽和的 或不飽和的、視需要地至少經單-取代的脂肪族基； R係選自氫；鹵素、〇H、SH、NH2 ;脂肪族基，其係 線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少經F、 0卜Br、I、SH、或〇H單-取代的；或〇-R，其中r係脂 肪族基’其係線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需 要地至少經F、C卜Br、I、SH、或OH單-取代的； R9與R9a彼此獨立地係選自脂肪族基，其係線性或分 87 200840566 支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少經F、C卜Br、 I、SH、或〇H單-取代的；或〇-R，其中R係脂肪族基， 其係線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少 經F、Cl、Br、；[、SH、或〇H單_取代的·，或R9與R9a皆 係相同的且選自F、或ci ;
較佳地R9與彼此獨立地係選自脂肪族基，其係線 性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少經F、C1、 Br、I、SH、或0H單-取代的；或〇_R，其中R係脂肪族 基，其係線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地 至少經F、Cl、Br、I、sh、或〇H單-取代的； 視需要地呈其立體異構物之一之形式（較佳地係鏡像 異構物或非鏡像異構物）'其外消旋物或呈於任何混合比 率的其立體異構物之至少兩者之混合物之形式；或呈鹽之 Μ，較佳地係其生理上可接受的鹽、或溶劑合物、：N_ 氧物刀別地，與視需要地一或多種醫藥上可接受的佐
―、叫，西木組取初，具包括至少 一種根據本發明的化合物，視需要地呈其立體異構物之一 =形式。(較佳地係鏡像異構物或非鏡像異構物）、其外消 方疋物或呈於任何混合比率 合物之形式；4呈鹽之二 構物之至少兩者之混 7式較佳地係其生理上可接受的 爲、或溶劑合物、或氧 ^ ^ 匕物’为別地，與視需要地_或 夕種商樂上可接受的佐劑。 此外’本發明亦提供醫 耒、、且成物/醫藥品，其包括至少 88 200840566 一種通式⑴之化合物’視需要地呈其立體異構物之一之形 式（較佳地係鏡像異構物或非鏡像異構物）、其外消旋物 或呈於任何混合比率的其立體異構物之至少兩者之混合物 之形式，或其生理上可接受的鹽、或溶劑合物，分別地，與 視需要地一或多種醫藥上可接受的佐劑，纟尚未調配成醫
較佳地醫藥品係適合用於治療5_HT7介導性疾病或病 況’特別地係選自疼痛’較佳地為内臟的疼痛、慢性的疼 痛、癌症疼痛、偏頭痛、急性的疼痛或神經病性疼痛，更 :地係神經病性疼痛、異常性疼痛或痛覺過敏或選自睡眠 I1早域、晝夜輪班工作者症候群、時差、抑#症、季節性情 緒失調、偏頭痛、焦慮、精神病、精神分裂症、認知血^ 憶障礙、冑因於出域事件的神經退化、心血管疾病:、例 如鬲血壓、腸躁症、發炎性腸疾病、結腸 本發明亦提供至少一種化合物之用途，其二失;造 用於治療5-HT7介導性疾病或病況的醫藥品，該化合 根據式I， 矛、
R1 R2 ⑴ 其中 K-L-M-N —起形成 89 200840566 • =CH-X-Y=CH-;其中任何適合的Η可藉由R6及/ 或R7取代，且其中X係選自NR8，Ο或S，而Y係選自N 或CH ; • =CH-X-Y-C(0)-;其中任何適合的Η可藉由R6取 代且其中X與Y之一係NR8，而另一係選自NR8a、S、或 Ο ； • =CH-X-Y_C(0)-;其中 X 與 Y 之一係 CH2，而另 一係選自NR8、S、或0，其中任何適合的Η可藉由R6及/ 或R7取代； • =CR6-N=N-C(0)-; • =CR9-CH=CH-CH=CH-;其中任何適合的Η可藉由 R6取代； • =CR9-CH=CH-CH=CR9a-;其中任何適合的Η可藉 由R6取代； • =CH-X=Y-CH=CH-;其中任何適合的Η可藉由R6 及/或R7取代，且其中X或Υ之一係選自Ν，而另一係選 自Ν或CH ; • =CH-X=Y-CH2-CH2-;其中任何適合的Η可藉由R6 及/或R7取代，且其中X或Υ之一係選自Ν，而另一係選 自Ν或CH ; • =CH-X-Y-CH=CH-;其中任何適合的Η可藉由R6 及/或R7取代，且其中X或Υ之一係選自NR8、0、或S 而另一係選自NR8a或CH2 ; • =CH-X-Y-CH2-CH2-;其中任何適合的Η可藉由R6 90 200840566 及αν取代，且其中以γ之一係選自取
而另一係選自NR8a或ch2 ; 或S 、•二CHiCH2+m任何適合的h可藉 及/或R7取代，且其中X係選自Nr8、〇、 自N或CH ; —而Y係選
•移X-CH，CIV;其中任何適合的Η 及/或R7取代，且其中X係選自NR8、 " R ^ N ^ CH ； 或8而Y係選 • =CH-N=CH_Y=CH·;其中任何適合的" 及/或R7取代； 错由
——ch-x-ch2_y_CH2_ ;其中任何適合的 及/或V取代，且其中又或γ之一係選自取8、^、由汉6 而其他係選自NR8a、〇、s、或CH ; 或S e R:與R::自獨立地係選自由以下者所組成的群組： 氫，或線性或分支的、飽和的或不飽和 H而要地至w 經單-取代的脂肪族基；或 夕
Ri與R2與橋接的氮原子一起形成飽和的或不飽和的、 視需要地至少經單_取代的5•或6_員的·雜環基環，其# 視需要地至少經單-取代的單-或多環的環系統縮合；〃 Z係選自 • -(CH2)n-，其中 11為1、2、3、或4; • _〇-(CH2)n-，其中 11為1、2、3、或4; • -s-(CH2)n-，其中 11為1、2、3、或4，· • (CH2)n-(CHR5HCH2)m，其中 n 與 m 係選自 〇 91 200840566 2、或3且m+n係1、2、或3，其中R5係選自F、C1、Br、 I、OH、SH、或未經取代的Cl.4-烷基； R3與R4彼此獨立地係選自氫；鹵素、〇H、SH、NH2 ; 線性或分支的、飽和的或不飽和的、視需要地至少經單-取 代的脂肪族基；或〇-R，其中r係線性或分支的、飽和的 或不飽和的、視需要地至少經單-取代的脂肪族基； R6與R7彼此獨立地係選自氫；鹵素、OH、SH、NH2 ; 脂肪族基，其係線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視 # 需要地至少經F、C卜Br、I、SH、或OH單-取代的；或 0-R，其中R係脂肪族基，其係線性或分支的、飽和的或 不飽和的、且視需要地至少經F、Cn、Br、I、SH、或OH 單-取代的； R8與R8a彼此獨立地係選自氫；或脂肪族基，其係線 性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少經F、cn、 Br、I、SH、或OH單-取代的； R9與R9a彼此獨立地係選自脂肪族基，其係線性或分 ® 支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少經F、Cl、Br、 I、SH、或OH單-取代的；或O-R，其中R係脂肪族基， 其係線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少 經F、Cl、Br、I、SH、或OH單-取代的；或R9與R9a皆 係相同的且選自F、或C1 ; 較佳地R9與R9a彼此獨立地係選自脂肪族基，其係線 性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少經F、C1、 Br、I、SH、或OH單-取代的，或Ο-R ’其中R係脂肪族 92 200840566 基’其係線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地 至少經F、a、Br、I、SH、或〇H單-取代的； 田視需要地呈其立體異構物之一之形式（較佳地係鏡像 異構物或非鏡像異構物）、其外消旋物或呈於任何/ 率的其立體異構物之至少兩者之混合物之形式，或呈了 形式，較佳地係其生理上可接受的鹽、或溶劑合物；之 氧化物，分別地。 J 口物、或N- 在一個較佳的具體態樣中，根 至少-種根據式Ia的化合物， 5的用途係關於
N-R1 R2 ，其中 A係選自以下群組的化合物
93 200840566
較佳地係 94 200840566
R1與R2各自獨立地係選自由以下者所組成的群組： 氫；或線性或分支的、飽和的或不飽和的、視需要地至少 經單-取代的脂肪族基；或 R1與R2與橋接的氮原子一起形成飽和的或不飽和的、 視需要地至少經單取代的5-或6-員的-雜環基環，其可與 視需要地至少經單-取代的單-或多環的環系統縮合， R3與R4彼此獨立地係選自氫；鹵素、OH、SH、NH2 ; 線性或分支的、飽和的或不飽和的、視需要地至少經單-取 代的脂肪族基；或Ο-R，其中R係線性或分支的、飽和的 95 200840566 或不飽和的、視需要地至少經單_取代的脂肪族基； R6與R7彼此獨立地係選自氫；鹵素、〇H、sh、NH2 ; 脂肪族基，其係線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視 需要地至少經F、〇、Br、I、SH、或〇H單_取代的；或 0-R，其中R係脂肪族基，其係線性或分支的、飽和的或 不飽和的、且視需要地至少經F、C卜Br、I、SH、或0H 單-取代的； R8與R8a彼此獨立地係選自氫；或脂肪族基，其係線 鲁 丨生戈刀支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少經F、C1、 Br、I、SH、或〇n單-取代的； R9與R9a彼此獨立地係選自脂肪族基，其係線性或分 支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少經F、C卜、 I、SH、或oh單-取代的；或〇_R，其中r係脂肪族基， 其係線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少 、、工F Cl、Br、I、SH、或OH單-取代的；或R9與R9a皆 係相同的且選自F、或C1 ; _ 較佳地R9與R9a彼此獨立地係選自脂肪族基，其係線 性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少經F、c卜 I SH、或〇H單_取代的；或〇_r，其中r係脂肪族 基其係線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地 至少經F、a、Br、I、SH、或OH單-取代的； 視需要地呈其立體異構物之一之形式（較佳地係鏡像 /、構物或非鏡像異構物）、其外消旋物或呈於任何混合比 率的其立體異構物之至少兩者之混合物之形式；或呈鹽之 96 200840566 形式，較佳地係其生理上可接受的鹽、或溶劑合物、或N-氧化物，分別地，其係用於製造用於治療5-HT7介導性疾 病或病況的醫藥品。 在一個較佳的具體態樣中，根據本發明的用途係關於 至少一種根據式I a的化合物，
N-R1 R2 ，其中 A係選自以下群組的化合物
R9a ，較佳地係 97 200840566
R9a R1與R2各自獨立地係選自由以下者所組成的群組·· 氫；或線性或分支的、飽和的或不飽和的、視需要地至少 經單-取代的脂肪族基；或 R與R2與橋接的氮原子一起形成飽和的或不飽和的、 視需要地至少經單-取代的5_或6-員的-雜環基環，其可與 視需要地至少經單-取代的單-或多環的環系統縮合， R3與R4彼此獨立地係選自氫；鹵素、〇H、SH、NH2 ; 線性或分支的、飽和的或不飽和的、視需要地至少經單-取 代的脂肪族基；或0-R，其中r係線性或分支的、飽和的 或不飽和的、視需要地至少經單-取代的脂肪族基； R6係選自氫；鹵素、OH、SH、NH2 ;脂肪族基，其係 線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少經F、 Cl、Br、I、SH、或〇H單-取代的；或〇_R，其中R係脂 肪族基’其係線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需 要地至少經F、C卜Br、I、SH、或OH單-取代的； R9與R9a彼此獨立地係選自脂肪族基，其係線性或分 98 200840566 支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少經F、Cl、Br、 I、SH、或〇H單-取代的；或〇-R，其中R係脂肪族基， 其係線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少 經F、Cl、Br、I、SH、或OH單-取代的；或r9與R9a皆 係相同的且選自F、或C1 ;
較佳地R9與R9a彼此獨立地係選自脂肪族基，其係線 性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少經F、、 Br、I、SH、或OH單-取代的；或〇-R，其中R係脂肪族 基，其係線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地 至少經F、Cl、Br、I、SH、或〇H單-取代的； 視需要地呈其立體異構物之一之形式（較佳地係鏡像 異構物或非鏡像異構物）、其外消旋物或呈於任何混合比 率的其立體異構物之至少兩者之混合物之形式；或呈鹽之 形式’較佳地係其生理上可接受的鹽、或溶劑合物、或ν· 氧化物’分別地，其係用於製造用於治療5·肪介導性疾 病或病況的醫藥品. 、 種根據本發明的化合物的用途， 該化合物係根據式⑴或Q ) （la)，視需要地呈其立體異構物之 一之形式（較佳地係鏡傻显 兄像異構物或非鏡像異構物）、直外 消旋物或呈於任何混合比率 、 ... 、 的”立體異構物之至少兩者之 混a物之形式；或呈鹽之 的鹽、或溶劑合物、或N 地係其生理上可接受 用於治療5-HT7介導性二物，分別地，其係用於製造 在一個較佳的具體態樣 根據本發明的用途係關於 99 200840566 一用途，其中該疾病係疼痛，較佳地内臟的疼痛、慢性的 疼痛、癌症疼痛、偏頭痛、急性的疼痛、或神經病性疼痛， 更佳地係神經病性疼痛、異常性疼痛、或痛覺過敏。 在另一個較佳的具體態樣中，根據本發明之用途係關 於一種用途，其中該疾病係睡眠障礙、晝夜輪班工作者症 候群、時差、抑鬱症、季節性情緒失調、偏頭痛、焦慮、 精神病、精神分裂症、認知與記憶障礙、導因於出血性事 件的神經退化、心血管疾病，例如高血壓、腸躁症、發炎 春 性腸疾病、結腸痙攣、或尿失禁。 醫藥品/醫藥組成物可呈任何適於施用至人類及/或動 物（較佳地哺乳類動物）的形式，且可藉由熟習該項技術 者所知的標準步驟生產。醫藥品之組成物可根據投藥之途 控而變化。 本發明之醫藥品可例如與常見的可注射液體载劑（例 如水或適合的醇）結合而非經腸地投藥。常見的用於注射 的藥學佐劑（例如穩定劑、溶解劑、與緩衝液）可包括於 鲁如此可注射組成物中。此等醫藥品較佳地可被肌肉内地、' 腹膜内地、或靜脈内地注射。 根據本發明的醫藥品亦可被調配成可口服投藥的組成 物，其含有一或多種生理上相容的載劑或賦形劑、成固體 或液體形式。此等組成物可含有常見的成分，例如結合劑、 填充劑、潤滑劑、與可接受的濕潤劑。組成物可採取：何 合宜的形式，例如錠劑、丸劑、膠囊、菱形錠、水性或油 性溶液、懸浮液、乳劑、或適用於在使用前使用水或其他 100 200840566 以用於立即或受控制釋 適合的液體基質恢復的乾粉形式 放。 用於投藥的口服液體形式亦可含有某些添加物，例如 甜味劑、調味劑、防腐劑、與乳化劑。亦可調配用於口服 投藥的非水性液體組成物成，其含有例如食用《由。如此液 體組成物τ方便地以單位劑量量封入（例明膠膝囊中。 本發明之組成物亦可區域性地或藉由栓劑投藥。 以上所提及的組成物較佳地包括丨至6〇 %以重量計的 :或多種通式⑴之化合物，其視需要地呈其立體異構物之 一之形式（較佳地係鏡像異構物或非鏡像異構物）、其外 消旋物或呈於任何混合比率的其立體異構物之至少兩者之 混合物之形式、或其生理上可接受的鹽、或溶劑合物，分 別地，與40至99 %以重量計的適當的藥學媒劑。 用於人類與動物的每日劑量可根據在各自物種具有其 等基礎的因子或其他因子而定，例如年齡、體重、或疾病 的私度、以及其他。用於哺乳類動物（包括人類）的每日 劑！通常範圍在i毫克至2〇〇〇毫克，較佳地為i至15帅 mg，更佳地為1至1000 mg的物質以在一或數次吸收期間 投藥。 曰 因此，本發明亦提供使用在以上所敘述的醫藥品/醫藥 組成物的治療方法。 藥理學方法： 放射性配位遁結合 放射性配位體結合分析係使用表現在CHO細胞上、塗 101 200840566 覆在得自 PerkinElmer ( Cat.: 6120512)的 Flashplate( Basic FlashPlate Cat·: SMP200 )上的選殖的人類血清張力素受體 (Cloned Human Serotonin Receptor)(子類型 7 ( h5HT7 )) 進行。方法分析實質上係PerkinEmer Life and Analytical Sciences的技術資料單（Technical Data Sheet)中所建議 的方法。質量膜蛋白質/槽孔典型地係12 且受體/槽孔 約係9-10 f莫耳。Flashplate係於加入分析混合物之組份 前於室溫平衡一小時。結合緩衝液係：50 mM Tris-HCl，pH 7.4，含有 10 mM MgCl2、0.5 mM EDTA、與 0.5% BSA。 放射性配位體係[125I]LSD，最終濃度為0.82 nM。非專一 性結合係藉由使用50 μΜ的氯氮平（Clozapine )測定。分 析體積係25 μΐ。將TopSeal-A加至Flashplate多孔盤上並 將其於黑暗中於室溫培養240分鐘。放射活性係藉由液體 閃燦譜法（liquid scintillation spectrophotometry ) ( Wallac 1450 Microbeta Trilux )使用計數前4分鐘的計數延遲與30 秒每槽孔的計數時間而定量。競爭結合數據係藉由使用 LIGAND 程式（Munson 與 Rodbard，LIGAND: A versatile， computerized approach for characterization of ligandbinding systems. Anal. Biochem. 107: 220-239, 1980 )而分 析，且分析係對每個點以三重複測定進行。 對5HT7受體的功能分析係根據該等技術領域中已知 者完成。 以下實例係用於說明本發明，但其等並不限制本發明 之範圍。 102 200840566 實施例 以下顯示在製備實施例中所一般按照且允許改變的一 般方案：
可改變鹼、催化劑/配位體、溶劑以及溫度與反應時間。 實施例： 根據以上所敘的方法製備。 實施例1 • \
N——N
二甲基-{2-[3-(1，3,5-三甲基-1丑一吡唑-4-基）-苯基]-乙 103 200840566 基}-胺 在更一般的形式中，實施例1係根據以下方案製備 Η
NaBH(OAc)3 DCE 微波 120X, 5分鐘
NaBH(OAc)3 DCE_ —微k NH212〇°C, 5分鐘
鹼、催化劑、溶劑、溫度與反應時間係於最後步驟（所 謂的「Suzuki反應」）改變，且部分於文獻（例如JACS，2002, 1162 and Angew· Chem. Int· Ed. 2006，1282 )中說明。 因此，鹼基係選自K2C03、K3P041基於所導入的[2-(3-溴-苯基）·乙基]-二甲基-胺的量以1.7與5 eq·間的量使用。 溶劑係選自DME/H20 1/1、與二腭烷/H20 2/1。 催化劑/配位體係選自1· ( Pd2(dba)3，4.3mol% + DPEPhos，lOmol%)，2.( Pd(PPh3)4, 10 mol%)，3.( Pd2(dba)3， 5 mol% + DPEPhos，6 mol%)與 4.( Pd2(dba)3,2 mol% + PCy3, 4.8 mol%)。 溫度通常係10°C且反應時間可在數分鐘與20小時間 改變且甚至使用微波照射。 產率在8°/。與78%間變化。 在製備其前趨物（A與B )後，實施例1係依照於以 104 200840566 下詳細解釋的不同方法合成：
實施例A
[2_(3冬苯基乙基】甲基，
Br Η ^ 2-(3-漠-苯基）乙基胺（〇·5随〇1)與甲盤（0.42mmol) 係於加工小瓶（其係以封住隔板）中於3 的二氯乙 籲；k中此合。在氬大氣下加入三乙酸氧删氯化納（。84 mm〇1)。使懸浮液接受微波照射條件（cem 裝配有CEM Expl〇rer®自動化反應操作單元）。接著將反 應混合物於90°C加熱5分鐘並接著冷卻。將粗產物蒸發 至乾並接著懸浮在NaHC〇3水溶液中。將產物以CH2cl2粹 取並以NaHC〇3水溶液清洗。將CH2Cl2粹取物使用無水 NaJO4乾燥、過濾並蒸發至乾以得到粗產物[2_(3_溴-苯基）_ 乙基]-甲基-胺。將粗產物藉由快速管柱層析法（flashc〇lumn • chromat〇graPhy) (CH2Cl2_MeOH 作為溶析液）藉由使用 CombiFlash CompanionTM系統純化以產生呈無色油的標題 化合物（75%)。
實施例B 【2-(3·溴-苯基）·己基]-二甲基-胺
I (方法1) 2-(3-溴-苯基）_乙基胺（〇5 mm〇1)與曱醛 105 200840566 (2·5 mmol)係於加工小瓶（其係以隔板封住）中於$ ml 的1，2-二氯乙烧中混合。在氬大氣下加入三乙醯氧硼氫化 鈉（1 mmol)。使懸浮液接受微波照射條件（cem Discover⑧， 裝配有CEM Explorer®自動化反應操作單元）。將反應混 合物於120°C加熱5分鐘並接著冷卻。將粗產物蒸發至乾 並接著懸浮於NaHC〇3水溶液中。將產物以CH2Cl2粹取並 以NaHC〇3水溶液清洗。將CH2cl2粹取物使用無水Na2S〇4 乾燥、過濾並蒸發至乾以得到粗產物溴-苯基）_乙基]_ 二甲基-胺。將粗產物藉由快速管柱層析法（cH2Cl2-Me〇H 作為溶析液）藉由使用CombiFlash CompanionT\^、統純化 以產生呈無色油的標題化合物（86% )。 (方法2) · 2-(3_>臭-苯基）_乙基胺（5〇 mm〇i )與甲 醛（25〇mm〇1)係於17〇1111的1?2-二氯乙烷中混合。^氬 大氣下加入二乙醯氧硼氫化鈉（丨〇〇 mm〇1 )。將懸浮液於 120°C攪拌1小時並接著冷卻。將NaHC〇3水溶液加至反 應混合物並分離有機層且以祕叫水溶液清洗。將有機 粹取物使用無水仏2叫乾燥、過濾並蒸發至乾以得到粗產 物[2-(3-溴-本基）_乙基二曱基_胺。將粗產物藉由快速管 柱層析法（CH2Cl2-Me〇H作為溶析幻藉由使帛㈣
Companion謂系統純化以產生呈無色油的標題化合物 (90%) ° 實施例1 一甲基-{2-[3-(1，3,5_三甲基·1H_吡唑基）苯基]•乙 基}-胲 106 200840566
(方法i) ··將[2_(3_溴-苯基）_乙基]•二曱基_胺（〇44 mm〇1 )在氮大氣下溶解在DME/H20 1/1 ( 8 mL )中。加入 1，3,5-二甲基-1H-吡唑-4-硼酸品納可（pinac〇1)酯（〇·66 mmol )、K2C03( 2· 19 mmol )、與肆-(三苯基膦）把（10 mol%， 0.044 mmol)並於1〇〇〇c攪拌反應混合物2〇小時。將反應 混合物蒸發至乾，接著溶解在CHC13中並通過Celite®過 濾以得到粗產物二曱基-，3,5_三甲基dH_吡唑-4-基）-苯基]-乙基卜胺。將粗產物藉由快速管柱層析法 (CH2Cl2-MeOH作為溶析液）藉由使用CombiFlash
CompanionTM系統純化以產生呈無色油的標題化合物 (60%) 〇 (方法2):將[2-(3-溴-苯基）-乙基]-二曱基-胺（0.22 mmol)於加工小瓶中在氬大氣下溶解在dmE/H20 1/1 (4 mL )中。加入ι，3,5_三甲基-iH_吡唑冰硼酸品納可酯（〇·33 mmol)、K2C03( 1.1 mmol)、與肆·（三苯基膦）把（1〇 m〇1〇/〇， 0·022 mmol )並將小瓶以隔板封住。使反應混合物接受微 波照射條件，於10MC加熱5分鐘並接著冷卻。將反應混 合物蒸發至乾，接著溶解在CHC“中並通過Celite㊣過濾 以得到粗產物二甲基_{2-[3-(1，3,5-三甲基吡唑-4_基）_ 苯基]-乙基卜胺。將粗產物藉由快速管柱層析法（CH/k 107 200840566 作為溶析液）藉由使用c〇mbiFiash com—。,系 統純化以產生呈無色油的標題化合物（78% )。 (方法3):將[2_(3_溴_苯基）_乙基]_二甲基_胺（〇 44 mmol ) 二田甘 二T暴-in-吡唑·‘硼酸品納可酯（〇·876 mm〇1)、苓（二苯亞甲基丙酮）二鈀（5 mol%，0.022 mmol) 與 DPEPh〇S (6 mol%，〇·〇26 mmol)溶解在二聘烷中。將 溶解在4 ml的水中的ΙΡ04 ( 1.32 mmol)加至混合物並
方、100 C攪拌反應20個小時。將反應混合物蒸發至乾， 接著/合解在chci3中並通過Celite⑧過濾以得到粗產物二 甲基-{2-[3-(1，3,5-三曱基_1Hj比唑_4_基）_苯基乙基卜胺。 將粗產物藉由快速管柱層析法（CH2Cl2-MeOH作為溶析 夜）藉由使用CombiFlash CompanionTM系統純化以產生呈 無色油的標題化合物（24%)。 方法4) ·將[2-(3 -漠-苯基）-乙基]-二甲基-胺（〇·44 mmol ) 、 1 1 ς 一 m 好 二甲基吡唑-4-硼酸品納可酯（0526 mm〇1 )、苓（二苯亞甲基丙酮）二纪（2 mol〇/〇，0.009 mmol )、 興一環己基膦（4·8 mol%，〇·〇21 mmol )溶解在4 ml的二 聘少兀中。將溶解在4 ml的水中的Κ3Ρ04 ( 0.745 mmol)加 至混合物並於100°C攪拌反應20個小時。將反應混合物 療發至乾’接著溶解在CHCI3中並通過Celite⑧過濾以得 到粗產物二甲基-{2-[3-(1，3,5-三甲基-1H-吼唑-4-基）-苯基]·
乙基卜胺°將粗產物藉由快速管柱層析法（CH2Cl2-Me〇H 作為溶析液）藉由使用CombiFlash CompanionT'^、統純化 以產生呈無色油的標題化合物（8% )。 108 200840566 (方法5):將[2-(3-溴-苯基）-乙基]-二甲基-胺（0.44 mmol) 、1，3,5-三甲基-in-吡唑-4-硼酸品納可酯（0526 mmol)、參（一苯亞曱基丙酮）二纪（4.3 mol%，〇·〇ΐ9 mmol) 與01>£1>1108(1〇111〇1%，〇.〇44 111111〇1)溶解在4 1111的二聘 烧中。將溶解在4 ml的水中的Κ3Ρ04 (2· 19 mm〇l)加至 混合物並於100°C攪拌反應20個小時。將反應混合物蒸 發至乾，接著溶解在CHC13中並通過Celite®過濾以得到 _ 粗產物二甲基-{2-[3-(1，3,5_三甲基_1H_吡唑_4_基）_苯基]-乙 基卜胺。將粗產物藉由快速管柱層析法（CH2Cl2-MeOH作 為洛析液）藉由使用CombiFlash CompanionTM系統純化以 產生呈無色油的標題化合物（3 4% )。 (方法6):將[2-(3-溴-苯基）-乙基]-二甲基-胺（175 mmol)在氬大氣下溶解在dme/H20 1/1中。加入1，3,5_三 曱基1H-比唾-4-爛酸品納可酉旨（17.5 mmol)、K2C03 ( 52.6 mmol )、與肆 _(二苯基膦）把（2 m〇i%，〇·35 mmol )並將 φ 反應混合物於10〇(>C攪拌3·5小時。接著，加入第二份μ，5_ 三甲基-1Η-吡唑-4-硼酸品納可酯（5·2 mm〇1)並將反應混 合物於100。(：再攪拌2小時。將反應混合物蒸發至乾，接 者溶解在CH/l2中並通過Celite⑧過濾。將濾液以HC1水 /奋液（6 N )酸化。丟棄有機層，並以Na〇H水溶液（6 n ) 使水層pH > 13。以CH2C12 ( 3x300 mL)粹取其，並將 有機層以無水N^SO4乾燥、過濾、並濃縮，以得到粗產物 —甲基-{2-[3-(1，3,5-三曱基_1H-吡唑冰基）·苯基乙基卜 月*。將粗產物藉由快速管柱層析法（CH2C12_Me〇H作為溶 109 200840566 析液）藉由使用CombiFlash CompanionTM系統純化以產生 呈無色油的標題化合物（60% )。 (方法7):將[2-(3-溴-苯基）-乙基]-二甲基_胺（1.25 mmol)與鎂（ι·3 mm〇i)於乾燥四氫呋喃中在氮下置於微 波小管。將懸浮液於12〇。〇照射20分鐘。分開地，將4_ 溴 _1，3,5-三甲基 _1H_吡唑（j 2 ，
0.021 mmol)、與氯化經（3·2〇 mm〇i)溶解在無水THF 中並以氮清洗。攪拌此懸浮液，藉由注射器加入GHgnard 試劑溶液。將反應於5(rc攪拌4小時並接著於Ο.〗Μ HO 中停止其。接著加人MTBE並將懸浮液以1N Na〇H驗化 至PH 11並通過Cehte⑧過滤。將濾液以CH2Cl2粹取、將 有機層以無水NaJO4乾燥、過濾、並濃縮，以得到粗產物。 將粗產物藉由快速管柱層析法（CH2Cl2_MeC)H作為溶析 夜）、、、屯化以產生王無色油的標題化合物二甲基3 ^ 甲土 1H比口坐-4-基）-笨基卜乙基卜胺（74%)。
實施例C •4-基）-苯基卜乙 二甲基_{2·[3_(1，3,5-三甲基·1H_吡唑 基卜胺二氣氣酸
一 N 2HCI
甲基_{2_[3_(1，3,5-三甲基_1H-°比唾-4-基）-苯基]-乙 基}-胺稀釋於醋酸乙醋中並加入氫氯酸於二乙㈣的“Μ 110 200840566 溶液。將所得的沉澱物過濾並在真空下乾燥以產生標題化 合物二甲基-{2-[3-(1，3,5-三曱基-1H-吡唑-4-基）-苯基]•乙 基}-胺二氫氯酸（98%)。 實施例2 甲基_{2-[3气1，3,5-三甲基-1H_吡唑-4·基）_苯基卜乙基}_ 胺
將LiA1H4於THF之1M溶液（3.5 mmol)加入第三· 丁基3-(1，3,5-三甲基_1H_吡唑_心基）苯乙基胺曱酸酯之溶 液（0.7 mmol)並將混合物加熱至迴流丨小時。接著，將 反應/心口物冷部至室溫並以氏之鹽飽和溶液處 理於至溫攪拌1小時後，將混合物過濾並濃縮以得到粗 產物將粗產物藉由快速層析法（中性八丨2〇3， 為谷析液）藉由使用CombiFlash CompanionTM系統純化 以產生標題化合物曱基-{2_[3-(1，3,5-三甲基-1H-吡唑_4一 基l·苯基]-乙基}_胺（85%)。
實施例D 2_[3_(1，3,5_三甲基·1H-吡唑-4•基）苯基]乙基胺 111 200840566 ά^ΝΗ2 將2-(3_>臭-苯基）-乙基胺（15 mmol)在鼠大氣下〉谷解 在DME/H20 1/1中。加入1，3,5-三曱基-1H-吡唑-4-硼酸品 納可酯（15 mmol) > K2C03 ( 45 mmol)、與肆_(三笨基 膦）纪（1 mol%，0.15 mmol )並將反應混合物於l〇〇°C授 # 拌！·5小時。接著，加入第二份1，3,5-三甲基-1H-吡唑-4-硼酸品納可酯（4.5 mmol)並將反應混合物於ioocc再攪 拌2小時。將反應混合物蒸發至乾，接著溶解在ch2C12中 並通過Celite®過濾以得到粗產物2-[3_(1，3,5-三甲基-1H-°比°坐_4_基）_苯基]_乙基胺。將濾液以HC1水溶液（6 N)酸 化。將有機層丟棄，並使用NaOH水溶液（6 N )使水層pH > 13 °將其以CH2C12 ( 3x300 mL)粹取，將有機層以無水 NaJO4乾燥、過濾、並濃縮，以得到粗產物(1 3 5-三 鲁曱基]11^比唾冰基 > 苯基小乙基胺。將粗產物藉由快速管 柱層析法（CH^VMeOH作為溶析液）藉由使用c〇mbiFiash CompanionTM系統純化以產生標題化合物（8〇〇/〇 )
實施例E 2-[3-(1，3,5-三甲基-ΙΗ-ι*唑-4·基苯基]基脓二氫 氣酸 112 200840566
將 2-[3-(l，3,5-三甲 基比啤_4_基苯基]-乙基胺稀 於醋酸乙酯中並加入氫氯酸於一 八一乙基醚之2,0 Μ溶液。 將所得的沉澱物過濾並在直处π & [3 (98%) 實施例6 〃二卜乾燥以產生標題化合物2- [3-(1，3,5-二甲基-1Η-ϋ比 〇坐_4·其、〇 4笨基]-乙基胺二氫氯酸 98%) 〇
將{2-[3-(3,5_二甲基·1Η_吡唑_4_基）_苯基]-乙基卜二甲 基-胺（1.16 mmol)於二氣甲烷與二異丙基乙基胺（2〇3 mm〇1)之溶液以L氯乙基氯甲酸酉旨（2〇3㈤❿“）處理。 於室溫將反應混合物攪拌2.5小時並接著將溶劑於減壓下 蒸發，並將所得的殘餘物溶解在甲醇（3 mL)中並於迴流 加熱3小日守。接著將曱醇於減壓下蒸發並將粗產物藉由快 速層析法（中性ΑΙΑ3，CH2C12_MeOH作為溶析液）藉由 使用CombiFlash C〇mpani〇nTM系統純化以產生標題化合物 {2·[3-(3,5-二甲基比唑-4_基）_苯基]_乙基卜甲基-胺 (83%)。 113 200840566 其他實施例已或係根據或類比以上所給的反應方案與 敘述製備，且係其等的結合數據、其等的Mass、與其等的 1H-NMR數據一起於下表列出（在可用的情況下）：
114 200840566
MS (APCI (M+H)+) 258.08 244 ! 286.18 314.2 'H-NMR (300 MHz，甲醇-J4) δ ppm 2.18 (d，J=2.78 Hz，3 Η) 2.25 (d， 7=2.64 Hz, 3 H) 2.37 (d, /=2.64 Hz, 6 H) 2.61 - 2.70 (m, 2 H) 2.81 - 2.90 (m, 2 H) 3.76 (d, J-2.64 Hz, 3 H) 7.07 - 7.13 (m? 2 H) 7.17 (d, 7=7.47 Hz, 1 H) 7.31 - 7.39 (m, 1 H). (二氫氯酸產物） (300 MHz，曱醇-rf4) δ ppm U1 (t，*7=7.25 Hz，6 Η) 2·16 (s，3 Η) 2.23 (s? 3 Η) 2.71 (q3 J=7.25 Hz, 4 H) 2.75 - 2.84 (m, 4 H) 3.75 (s, 3 H) 7.01 - 7.11 (m, 2 H) 7.15 (m, 1 H) 7.34 (t, 7=7.91 Hz, 1 H) (300 MHz，曱醇^4) δ ppm 0.92 (t，《7=7.40 Hz，6 Η) 1.42 - 1.61 (m，4 Η) 2.18 (s，3 Η) 2.25 (s，3 Η) 2·44 _ 2.58 (m，4 Η) 2·67 -2.86 (m, 4 Η) 3.77 (s5 3 Η) 7.07 (m, 1 Η) 7.09 (s, 1 Η) 7.16 (m, 1 Η) 7.34 (t, 7-7.84 Hz, 1 H) 名稱 二甲基-{2-[3-(l，3,5-三甲基-1H-°比嗤-4-基)-苯基]-乙基}-胺 甲基-{2-[3-(1，3,5-三甲基-1H-口比 σ坐-4-基)-苯基]-乙基}-胺 二乙基-{2-[3-(l，3,5-三甲基-1H-°比0坐-4-基)-苯基]-乙基}-胺 二丙基-{2-[3-(l，3,5-三曱基-1H-°比0坐-4-基)-苯基]-乙基}-胺 結構 、工 b 實例 fS 200840566
244 230 272 300 254.25 (300 MHz、氣仿δ ppm 2.23 (s，6 Η) 2.32 (s，6 Η) 2·59 (t， J=8.64 Ηζ，2 Η) 2.81 (t, J=8.64 Ηζ，2 Η) 6·97 - 7.13 (m，3 Η) 7.27 (t, J=1.69 Hz, 1 Η) (二氫氯酸產物） (300 MHz、氯仿，刃 δ ppm 1·09 (t，戶7.03 Hz，6 Η) 2.23 (s，6 Η) 2.70 (m, 4 Η) 2.81 (br. s., 4 H) 6.98 - 7.13 (m, 3 H) 7.27 (t, /=7.76 Hz, 1 H) (300 MHz、氯仿-0 δ ppm 0.84 (t，J=7.32 Hz，6 Η) 1.48 (br. S.，4 Η) 2.23 (s，6 Η) 2.47 (m，4 Η) 2.78 (br. s.，4 Η) 6.96 - 7.09 (m，3 H) 7.26 (t，/=7.91 Hz，lH) (400 ΜΗζ，甲醇〇 δ ppm 1.98 (s，6 Η) 2.33 (s，6 Η) 2·58 - 2.65 (m, 2 Η) 2.81-2.87 (m, 2 Η) 6.93-6.99(m, 2 Η) 7.04 - 7.13 (m, 3 Η) 7.21 (d, 7=7.82 Hz, 1 Η) 7.36 (t, J=7.62 Hz, 1 H) {2-[3-(3,5-二曱基-1Η-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-二曱基-胺 {2-[3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}曱基-胺 {2-[3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-二乙基•胺 {2-[3-(3,5-二甲基-1H·吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-二丙基"胺 [2-(2f，6L二甲基-聯苯基-3-基)-乙基]-二甲基-胺 HN-N X 1 HN-N X Η HN-N HN-N IT) νο 卜 00 Os 200840566
282.1 310.28 286.14 272 (300 MHz，甲醇-J4) δ ppm 1 · 11 (t，/=7.18 Hz，6 Η) 1.99 (s，6 H) 2.68 (q, y-7.18 Hz, 4 H) 2.74 - 2.86 (m, 4 H) 6.91 - 7.00 (m, 2 H) 7.02 - 7.15 (m, 3 H) 7.21 (d, /=7.76 Hz, 1 H) 7.38 (t, /=7.47 Hz, 1 H) _ 1 (400 ΜΗζ，甲醇Ο δ ppm 0.90 (t，J=7.42 Ηζ，6 Η) 1.47 - 1·58 (m, 7=7.62, 4 Η) 1.98 (s5 6 Η) 2.54 (m, 4 Η) 2.80 (br. s., 4 Η) 6.92 - 6.98 (m, 2 Η) 7.04 - 7.13 (m, 3 Η) 7.20 (d, J-7.42 Hz, 1 H) 7.36 (t，戶7.42 Hz，1 H) (300 MHz，甲醇〇 δ ppm 2.37 (s，6 H) 2.67 (m，2 H) 2.84 (m， 2 Η) 3.69 (s, 6 Η) 6.71 (d, /=8.35 Hz, 2 H) 7.01 - 7.15 (m, 3 H) 7.28 (m，1 H) 7.26 (d，J=7.62 Hz，1 H) [2-(2'，6匕二甲基-聯苯基-3-基)_ 乙基]-甲基-胺 卩力’方-二甲基-聯苯基各基)-乙基]二乙基-胺 _ P-(2^-二甲基-聯苯基-3-基)-乙基]-二丙基_胺 [2-(2’，6'_二甲氧基-聯苯基-3-基)-乙基]-二甲基-胺 [2-(2’妒二甲氧基-聯苯基-3-基)-乙基]-甲基-胺 、工 〇 b 、一 〇 / \ 〇 / 〇 ▼Η 2 2 3 200840566
314.15 342.27 230.32 258.20 (300 MHz，曱酉享-4) δ ppm 1.11 (t，J=7.18 Hz，6 Η) 2.69 (q， 7=7.28 Hz, 4 H) 2.78 (s, 4 H) 3.68 (s, 6 H) 6.70 (d, J=8.35 Hz, 2 H) 6.98 - 7.17 (m, 3 H) 7.17 - 7.33 (m, 2 H) (300 MHz，甲醇，式）δ ppm 0.92 (t，J=7.40 Hz, 6 Η) 1·46 - 1.64 (m? 4 Η) 2.49 - 2.64 (m, 4 Η) 2.81 (s, 4 Η) 3.68 (s, 6 Η) 6.70 (d, J=8.35 Hz, 2 H) 7.00 - 7.09 (m, 2 H) 7.11 (d, J=7.76 Hz, 1 H) 7.25 (dd, J=8.13, 2.27 Hz, 1 H) 7.29 (m, 1 H) (400 MHz，甲醇Ο δ ppm 2.34 (s，6 Η) 2.61 (t，戶8.60 Hz，2 Η) 2.80 (t, J=8.60 Hz, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 7.06 (d, J=7.42 Hz, 1 H) 7.26 (t, 7=7.62 Hz, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 7.37 (d, /=7.42 Hz, 1 H) 7.80 (s, 1 H) 7.93 (s, 1 H) (300 MHz，曱醇-J4) δ ppm 1.15 (t，户7.18 Hz，6 Η) 2·78 (q， 7=7.18 Hz, 4 H) 2.84 (s, 4 H) 3.92 (s, 3 H) 7.08 (d, J=1.62 Hz, 1 H) 7.28 (t, J=7.62 Hz, 1 H) 7.38 (m, 2 H) 7.81 (s, 1 H) 7.95 (s, 1 H) [2-(2’，6^二曱氧基-聯苯基-3_ 基)-乙基]_二乙基-胺 P-(2’，6’-二甲氧基-聯苯基-3-基)-乙基]-二丙基-胺 二甲基-{2-[3-(l-甲基-1Η-ϋΐΐίσ坐《 4-基)-苯基]-乙基}-胺 曱基-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-胺 二乙基-{2-[3-(l-甲基-1H』比唑-4-基)-苯基]-乙基}-胺 \ 〇 〇 / 尸 、工 、N-N un QO 〇\ 200840566
286.23 256.25 242 1 284.21 312,22 (300 MHz，曱醇W4) δ ppm 0.92 (t，*7=7.32 Hz，6 Η) 1·41 - 1·61 (m, 4 Η) 2.55 (m, *7-8.06 Hz, 4 H) 2.78 (s, 4 H) 3.92 (s, 3 H) 7.05 (d, J=7.62 Hz, 1 H) 7.26 (t, J=7.54 Hz, 1 H) 7.33 - 7.42 (m, 2 H) 7.80 (s, 1 H) 7.94 (s, 1 H) (400 MHz，曱醇〇 δ ppm 2.33 (s，6 H) 2.59 - 2.65 (m，2 H) 2.80-2.86 (m, 2 Η) 3.77 (s, 3 Η) 6.99 (td, 7=7.42, 1.17 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.15 (m, 1 H) 7.23 - 7.32 (m, 5 H) 1 — … 1 (300 MHz，甲醇δ ppm U3 (t，J=7.18 Hz, 6 H) 2.74 (q， J=7.18 Hz, 4 Η) 2.83 (s，4 Η) 3.78 (s，3 Η) 6.99 (td，J=7.43, 1·10 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.16 (ddd, 7=3.84, 2.53, 2.27 Hz, 1 H) 7.22 - 7.36 (m, 5 H) (300 MHz，甲醇〇 δ ppm 0.92 (t，J=7.32 Hz，6 Η) 1.47 - 1.61 (m, 4 H) 2.54 (m, 4 H) 2.79 (s, 4 H) 3.78 (s, 3 H) 7.00 (t, J=7A7 Hz，1 H) 7.06 (d，戶8.20 Hz，1 H) 7.14 (td，J=4.21，1.98 Hz，1 H) 7.23 - 7.34 (m, 5 H) {2-[3-(l-曱基-1H-吼唑4-基)-苯 基]-乙基}二丙基-胺 [2-(2^甲氧基-聯苯基-3-基)-乙 基]-二甲基-胺 1 [2-(2’_甲氧基-聯苯基-3-基)-乙 基]-甲基**胺 1 ——....... i i 二乙基-[2-(2’-甲氧基-聯苯基-3-基)-乙基]-胺 [2-(2^-甲氧基-聯苯基-3-基)-乙 基]-二丙基-胺 b \ \ \ 〇 、1> 200840566
245.20 | 273.16 301.31 230 (300 MHz，甲醇Ο δ ppm 2.26 (s, 3 Η) 2.41 (s，3 Η) 2.97 (s，6 Η) 3.13 (m，2 Η) 3.43 (m，2 Η) 7.28 (m，2 Η) 7.36 (d，J=7.47 Hz, 1 H) 7.48 (t, 7=7.54 Hz, 1 H) (300 MHz，甲醇〇 δ ppm 1 · 10 (t，J=7.18 Hz，6 Η) 2.24 (s，3 Η) 2.39 (s, 3 H) 2.68 (q, J=7.18 Hz, 4 H) 2.72 - 2.86 (m? 4 H) 7.12 -7.20 (m? 2 H) 7.24 (d, /=7.76 Hz, 1 H) 7.39 (t, J-7.54 Hz, 1 H) (300 MHz，甲醇〇 δ ppm 0·91 (t，J=7.40 Hz，6 Η) 1.45 - 1.60 (m，4 Η)) 2.25 (s，3 Η) 2.40 (s，3 Η) 2·55 (m，4 Η) 2.72 - 2.87 (m， 4 Η) 7.13 - 7.20 (m, 2 Η) 7.25 (d, J=7.62 Hz, 1 H) 7.40 (t, /=7.54 Hz, 1 H) (二氫氯酸產物） {2-[3-(3,5-二甲基-異腭唑-4-基)-苯基]-乙基}-二甲基-胺 {2-[3-(3,5-二甲基-異腭唑斗基)-苯基]-乙基}•甲基-胺 {2-[3-(3,5·二甲基-異腭唑-4-基)-苯基]_乙基}-二乙基-胺 {2-[3-(3,5-二曱基-異腭唑斗基)-苯基]乙基}-二丙基-胺 2-[3-(1，3,5-三甲基-1Η-吡唑-4-基)-苯基]-乙基胺 1 0-N _ 0-N 0-N CM 2 200840566
272 ▼-H 215 〇〇 (N cn ON (N (埃鹽產物） I (氫氯酸產物） (二氫氣酸產物） (氫氣酸產物） 三甲基-{2-[3-(l，3,5-三甲基-1H-°比唾-4-基)-苯基]-乙基}-錢 二異 丁基-{2-[3-(1，3,5-三甲基-111-°比°坐-4-基)-苯基]-乙基}-胺 _ 2-[3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4 胃 基)-苯基]-乙基胺 丨 2-(2·，6’-二甲氧基-聯苯基-3-基)-乙基胺 2-(2’，6'-二氯-聯苯基-3-基)-乙 基]-二甲基-胺 \ / + z— CM 工 Z lNH2 \ 〇 200840566
262 257 m 290 276 (氫氯酸產物） [2-(2’，6’-二氣-聯苯基-3-基)-乙 基]-二甲基-胺 {2-[3-(2-甲氧基-吼啶-3-基)-苯 基]-乙基}-二曱基-胺 {2-[3-(2-甲氧基-0比°定-3-基)-苯 基]乙基}•甲基-胺 [2·(6'_氯-2f-甲氧基-聯苯基-3-基)-乙基]-二甲基-胺 [2-(6’-氯甲氧基-聯苯基-3-基)-乙基]•甲基胺 V / / 、工 \一 / \工 / u_ (f<J 〇 φα 〇 200840566 ·· 298 284 〇〇 〇〇 (N [2-(2’，6’-雙-三氟甲基-聯苯基-3-基)-乙基]-二曱基-胺 1-{2-[3-(1，3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-派。定 1，3,5-三甲基-4-[3-(2-口比咯啶-1-基-乙基)-苯基]-1H-吼唑 {2-[4-甲氧基-3-(l，3,5-三甲基 1H』比唑斗基)-苯基]•乙基卜二 曱基-胺 〇 0 \ Z— °\ 〇 200840566
274 288 1 274 4-(2-二甲基胺基-乙基)-2-(1，3,5_ 三曱基-111_吡唑-4-基)-苯酚 {2-[2-甲氧基-5-(1，3,5-三甲基-1H-吼唑-4-基)-苯基]-乙基}-二 甲基-胺 2-(2-二甲基胺基·乙基)-4-(1，3,5· 三甲基-1Η-吡唑斗基)-苯酚 {2-[3-(1，5-二甲基-1Η-吡唑-4-基)-2-甲基-苯基]-乙基}-二甲基 -胺 \ z— 工 \ ~Zr— \ Ζ— \ Z〜 200840566
244 270 244 二甲基-{2-[2-甲基-3-(1-甲基-1Η-σΛσ圭-4-基)-苯基]-乙基}-胺 [2-(2’-曱氧基-2-甲基-聯苯基-3_ 基)-乙基]-二曱基-胺 {2-[3-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)_4_甲基-苯基]-乙基}-二甲基 -胺 二甲基-{2-[4-甲基-3-(1-甲基_ 1H-吼唑-4-基)-苯基]•乙基}-胺 \ ζ〜 \ ζ— 〇 / \ \ Z— In 200840566
270 258 276 [2-(2’-曱氧基各曱基-聯苯基-3-基)-乙基]-二甲基··胺 2_[2,4_ 二甲基-3-(1-甲基-m-吼 σ坐-4-基)-苯基]-乙基}-二曱基-胺 \ \ Ζ〜 〇 \/ Ζ— 200840566 藥理學數據： 代表性化合物/實例之結果於下表顯示：
化合物/ 實例 5-HT7 IC50 (nM) 5-HT7 EC50 (nM) 5-HT7 Emax (%) 5-HT6 inhib. (10- 7M) (%) 5-HTj IC50 (nM) 1 6.1 ± 0.7 25.5 ± 2 94 % 5.4 % > 1000 3 76.2 4 56.9 ± 17.9 5 129.1 ± 16.8 9 10.1 ± 0.8 11 43.5 士 15.9 12 42.6 土 21.1 13 19.7 土 1.5 15 301.8 16 117.9 ± 45.9 19 753.1 21 19.9 ± 1.7 23 155.4 24 84.9 25 801.9 士 159.3 28 601.7 29 4.5 士 1.5 33 122.4 34 5 ± 1.7 35 20.8 3 6 302.7 3 7 157.5 38 24 士 2.3 39 8.8 42 139.0 士 0.7 127 200840566 調配物實例 錠劑調配物之實例： 根據實施例1之化合物 乳糖 結晶纖維素 Povidone K 90 預糊化澱粉 矽膠二氧化物 硬脂酸鎂 每錠劑總重 混合以上提及的成分並 見方法壓製成錠劑。 5 mg 60 mg 25 mg 5 mg 3 mg 1 mg 1 mg 1 00 mg 由熟習該項技術者所知的常 【圖式簡單說明】 (無）
【主要元件符號說明】 (無） 128

Claims (1)

  1. 200840566 十、申請專利範固： 1 · 一種通式（1)之雜環基_取代的-乙基胺基-苯基衍生 物，
    ^r1
    Ο) 其中 K-L-M-N —起形成 • =CH-XKH-;其中任何適合的Η可藉由R6及/ 或R7取代，且其中X係選自NR8、〇、或S，而Υ係選自 N 或 CH ; • =CH_HC(〇)_ ;其中任何適合的Η可藉由R6取
    代且其中Χ與γ之一係NR8，而另，係選自NR8a、S、或 Ο ； • =CH-X-Y_c(0)-;其中 X 與 Y 之一係 CH2，而另 一係選自NR8、S、或〇，其中任何適合的η可藉由R6及/ 或R7取代； • =cr6_n=n-c(o)_ ; • =cr9-ch=ch-ch=ch-;其中任何適合的H可藉由 R6取代； 其中任何適合的Η可藉 • =cr9-ch=ch-ch=cr9、 由R6取代； 129 200840566 • =CH-X=Y-CH=CH-;其中任何適合的Η可藉由R6 及/或R7取代，且其中X或Y之一係選自N，而另一係選 自N或CH ; •二CH-X=Y-CH2-CH2-;其中任何適合的Η可藉由R6 及/或R7取代，且其中X或Υ之一係選自Ν，而另一係選 自Ν或CH ; • =CH-X-Y-CH=CH-;其中任何適合的Η可藉由R6 及/或R7取代，且其中X或Υ之一係選自NR8、Ο、或S 而另一係選自NR8a或CH2 ; • =CH-X-Y-CH2-CH2-;其中任何適合的Η可藉由R6 及/或R7取代，且其中X或Υ之一係選自NR8、Ο或S而 另一係選自NR8a或CH2 ; • =CH_X-CH2-Y=CH-;其中任何適合的Η可藉由R6 及/或R7取代，且其中X係選自NR8、Ο、或S而Υ係選 自Ν或CH ; • =CH-X-CH=Y-CH2-;其中任何適合的Η可藉由R6 及/或R7取代，且其中X係選自NR8、Ο、或S而Υ係選 自Ν或CH ; • =CH-N=CH-Y=CH-;其中任何適合的Η可藉由R6 及/或R7取代； • =CH-X-CH2-Y-CH2-;其中任何適合的Η可藉由R6 及/或R7取代，且其中X或Υ之一係選自NR8、Ο、或S 而另一係選自NR8a、Ο、S、或CH2 ; R1與R2各自獨立地係選自由以下者所組成的群組： 130 200840566 氫’或線性或分支的、飽和的或不飽和的、視需要地至少 經單-取代的脂肪族基；或 R1與R2與橋接的氮原子一起形成飽和的或不飽和的、 視需要地至少經單_取代的5-或6_員的-雜環基環，其可與 視需要地至少經單-取代的單-或多環的環系統縮合； Z係選自 • -(CH2)n-，其中 η 為 1、2、3、或 4 ; • -〇-(CH2)n-，其中 η 為 1、2、3、或 4; • _S-(CH2)n-，其中 η 為 1、2、3、或 4; • (CH2)n-(CHR5)-(CH2)m，其中 η 與 m 係選自 〇、1、 2、或3且m+n係1、2、或3，其中R5係選自F、Cl、Br、 I、OH、SH、或未經取代的Cw烷基； R3與R4彼此獨立地係選自氫；鹵素、〇H、SH、NH2 ; 線性或分支的、飽和的或不飽和的、視需要地至少經單-取 代的脂肪族基；或Ο-R，其中R係線性或分支的、飽和的 或不飽和的、視需要地至少經單-取代的脂肪族基； R6與R7彼此獨立地係選自氫；_素、〇H、SH、NH2 ; 脂肪族基，其係線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視 需要地至少經F、Cl、Br、I、SH、或OH單-取代的；或 Ο-R，其中R係脂肪族基’其係線性或分支的、飽和的或 不飽和的、且視需要地至少經F、Cl、Br、I、SH、或OH 單-取代的； R8與R8a彼此獨立地係選自氫；或脂肪族基，其係線 性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少經F、C1、 131 200840566 Βτ、I、SH、或OH單-取代的； R9與R9a彼此獨立地係選自脂肪族基，其係線性或分 支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少經F、c卜Br、 1、SH、或OH單-取代的；或〇_R，其中R係脂肪族基， 其係線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少 經F、C卜Br、I、SH、或0H單_取代的；或R9與R9a皆 係相同的且選自F、或C1 ; 視需要地呈其立體異構物之一之形式（較佳地係鏡像 異構物或非鏡像異構物）、其外消旋物或呈於任何混合比 率的其立體異構物（較佳地係鏡像異構物或非鏡像異構 物）之至少兩者之混合物之形式；呈鹽之形式（較佳地係 其生理上可接受的鹽）、或對應的溶劑合物、或义氧化物， 分別地； R3 與 R4 皆係 Η，K-L-M-N —起 I且 R9 或 之一係 _CH=CH2, •其限制條件為 若R1與R2皆係CH3，
    形成=CR9-CH=CH-CH=CR9 另一可不為〇CH3 ; •且其限制條件為 若^與^皆係^…與…之一係^而另一係― 〇(，K-l_m_n_起形成=cr9 wch·，且 r9 係-och3’ R6 可不為 〇CH3。 人物禆舻!：專利乾圍帛1項的化合物’其特徵在於該化 合物係根據式la之化合物 132 200840566
    ，其中 A係選自以下群組的化合物
    133 200840566 R1與R2各自獨立地係選_由 ^ 、 、 货&目由从下者所組成的群組： 鐵* ’或線性或为支的、和的赤I I和的或不飽和的、視需要地至少 經單-取代的脂肪族基；或
    R1與R2與橋接的氮原子_起形成飽和的或不飽和的、 視需要地至少經單-取代的5_或6員的，環基環，苴可鱼 視需要地至少經單-取代的單-或多環的環系統縮合，、 V與R4彼此獨立地係選自氫；_素、〇H、SH、NH2; 線性或分支的、飽和的或不飽和的、視需要地至少經單_取 代的脂肪族基；或0-R，其中R係線性或分支的、飽和的 或不飽和的、視需要地至少經單_取代的脂肪族基； R與R彼此獨立地係選自氫；鹵素、OH、sh、NH2 ; 脂肪族基，其係線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視 需要地至少經F、CH、Br、I、SH、或〇H單-取代的；或 Ο-R，其中R係脂肪族基，其係線性或分支的、飽和的或 不飽和的、且視需要地至少經F、C卜Br、I、SH、或〇H 早·取代的， R8與R8a彼此獨立地係選自氫；或脂肪族基，其係線 性或分支的、飽和的或不飽和的 '且視需要地至少經F、C1、 Br、I、SH、或OH單-取代的； R9與R9a彼此獨立地係選自脂肪族基，其係線性或分 支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少經F、Cl、Br、 I、SH、或OH單-取代的；或Ο-R，其中R係脂肪族基， 其係線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少 經F、Cl、Br、I、SH、或OH單-取代的；或R9與R9a皆 134 200840566 係相同的且選自F、或Cl ; • 其限制條件為 若R1與R2皆係CH3，R3與R4皆係Η，A係 I I 1 I R9a # 且R9或R9a之一係-CH=CH2，另一個可不為OCH3 ; • 且其限制條件為 若R1與R2皆係Η，R3與R4之一係Η，而另一個係- r9 I I I 0(C2H5)，A 係 與 R9 係-〇CH3，在標以「*」的 位置中R6可不為OCH3。 _ 3 .如申請專利範圍第2項的化合物，其特徵在於該化 合物係根據式la之化合物，其中 A係選自以下群組的化合物 135 200840566
    R1與R2各自獨立地係選自由以下者所組成的群組氫； 或線性或分支的、飽和的或不飽和的、視需要地至少經單_ 取代的脂肪族基；或 R1與R2與橋接的氮原子一起形成飽和的或不飽和的、 視需要地至少經單_取代的5-或6-員的-雜環基環，其可與 視需要地至少經單-取代的單-或多環的環系統縮合， 136 200840566 R3與R4彼此獨立地係選自氫；_素、〇H、SH、NH2 ; 線性或分支的、飽和的或不飽和的、視需要地至少經單_取 代的脂肪族基；或O-R，其中R係線性或分支的、飽和的 或不飽和的、視需要地至少經單_取代的脂肪族基； R6與R7彼此獨立地係選自氫；鹵素、〇H、SH、NH2 ; 脂肪族基，其係線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視 需要地至少經F、cn、Br、I、SH、或〇H單_取代的；或 Ο-R，其中R係脂肪族基，其係線性或分支的、飽和的或 不飽和的、且視需要地至少經F、C卜Br、I、SH、或〇H 單-取代的； R與R8a彼此獨立地係選自氫；或脂肪族基，其係線 性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少經f、以、 Br、I、SH、或0H單_取代的； R與R9a彼此獨立地係選自脂肪族基，其係線性或分 支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少經F、C卜Br、
    I、SH、或OH單-取代的；或〇_R，其中尺係脂肪族基， 其係線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少 、-二F Cl Br、I、SH、或〇H單-取代的；或r9與^皆 係相同的且選自F、或C1 ; •其限制條件為 R6右R與R2皆係CHs，R3與R4皆係Η，A係 \\ I I vA/www'且R9或R9a之一係-CH=CH2，另一個可不 137 200840566 為 OCH3 ; • 且其限制條件為 若R1與R2皆係Η，R3與R4之一係Η，而另一個係—
    I I 0(C2H5)，Α 係 va/wIa/va^ 且 R9 係-〇CH3，在標以「*」的 位置中R6可不為OCH3。 • 4.如申請專利範圍第2或3項的化合物，其特徵在於 該化合物係根據式la之化合物，其中 A係選自以下群組的化合物
    或 138 200840566
    R9a
    I I I I R9a
    I I i I R1與R2各自獨立地係選自由以下者所組成的群組·· 氫；或線性或分支的、飽和的或不飽和的、視需要地至少 經單-取代的脂肪族基；或 R1與R2與橋接的氮原子一起形成飽和的或不飽和的、 視需要地至少經單-取代的5-或6-員的-雜環基環，其可與 視需要地至少經單-取代的單-或多環的環系統縮合， R3與R4彼此獨立地係選自氫；_素、OH、SH、NH2 ; 線性或分支的、飽和的或不飽和的、視需要地至少經單-取 代的脂肪族基；或Ο-R，其中R係線性或分支的、飽和的 或不飽和的、視需要地至少經單_取代的脂肪族基； R6與R7彼此獨立地係選自氫；鹵素、OH、SH、NH2 ; 脂肪族基，其係線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視 139 200840566 需要地至少經厂^^卜^或⑽單-取代的：或 O-R，其中R係脂肪族基，其係線性或分支的、飽和的或 不飽和的、且視需要地至少經F、α、Br、I、sH、或〇H 單-取代的； V與R8a彼此獨立地係選自氫；或脂肪族基，其係線 性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少經F、ci、 Br、I、SH、或OH單-取代的； _ R9與R9a彼此獨立地係選自脂肪族基，其係線性或分 支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少經F、、Br、 I、SH、或〇h單-取代的；或〇_R，其中R係脂肪族基， 其係線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少 經F、Cl、Br、I、SH、或〇H單·取代的；或R9與R9a皆 係相同的且選自F、或C1 ; •其限制條件為 r6右Rl與R2皆係CH3，R1 2 3與R4皆係Η，A係 140 1 2 I 3 I ^ 、 n 且R9或H9a之一係-CH=CH2，另一個可不 為 OCH3 ; •且其限制條件為 4 R皆係Η，R3與R4之一係Η，而另一個係— 200840566 r9 、 I I I 0(C2H5)，A 係 ^vwWvap且 R9 係-〇CH3，在標以「*」的 位置中R6可不為OCH3。 5 ·如申請專利範圍第4項的化合物，其特徵在於該化 合物係根據式la之化合物，其中 A係選自以下群組的化合物
    141 200840566 R1與R2各自獨立地係選自由以下者所組成的群組： 氫；或線性或分支的、飽和的或不飽和的、視需要地至少 經單-取代的脂肪族基；或 R1與R2與橋接的氮原子一起形成飽和的或不飽和的、 視需要地至少經單-取代的5_或6-員的_雜環基環，其可與 視需要地至少經單-取代的單-或多環的環系統縮合； R3與R4彼此獨立地係選自氫；鹵素、〇H、SH、NH2 ; 線性或分支的、飽和的或不飽和的、視需要地至少經單-取 代的脂肪族基；或〇-R，其中r係線性或分支的、飽和的 或不飽和的、視需要地至少經單-取代的脂肪族基； R6與R7彼此獨立地係選自氫；鹵素、〇H、δΗ、NH2 ; 脂肪族基，其係線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視 需要地至少經F、a、Br、I、SH、或OH單-取代的；或 〇-R，其中R係脂肪族基，其係線性或分支的、飽和的或 不飽和的、且視需要地至少經F、c卜Br、I、SH、或0H 單-取代的； R係延自氫；或脂肪族基，其係線性或分支的、飽和 的或不飽和的、且視需要地至少經F、Cb Br、b SH、或 OH單-取代的。 6·如申明專利範圍第4項的化合物，其特徵在於該化 合物係根據式Ia之化合物，其中 A係選自以下群組的化合物 142 200840566
    R9a
    S^R9a R1與R2各自獨立地係選自由以下者所組成的群組： 鼠，或線性或分支的、飽和的或不飽和的、視需要地至少 經單-取代的脂肪族基；或 R1與R2與橋接的氮原子一起形成飽和的或不飽和的、 視需要地至少經單-取代的5-或6-員的-雜環基環，其可與 視需要地至少經單-取代的單·或多環的環系統縮合，
    R3與R4彼此獨立地係選自氫；_素、〇H、Sh、NH2 ; 線性或分支的、飽和的或不飽和的、視需要地至少經單-取 代的脂肪族基；或Ο-R，其中R係線性或分支的、飽和的 或不飽和的、視需要地至少經單-取代的脂肪族基； R6係選自氫；鹵素、OH、SH、NH2 ;脂肪族基，其係 線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少經F、 C卜Βι:、I、SH、或OH單-取代的；或0-R，其中r係脂 肪族基’其係線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需 要地至少經F、CM、Br、I、SH、或OH單-取代的； R9與R9a彼此獨立地係選自脂肪族基，其係線性或分 143 200840566 支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少經ρ、C1、B r、 I、SH、或OH單-取代的；或O-R，其中R係脂肪族基， 其係線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少 經F、Cl、Br ' I、SH、或OH單取代的；或R9與R9a皆 係相同的且選自F、或C1 ; • 其限制條件為 6若R1與R2皆係CH3，R3與r4皆係η，a係 义I I I 且R9或R9a之一係-ch=ch2，另一個可不 為 OCH3 ;
    • 且其限制條件為 若R1與R2皆係Η，
    R3與R4之一係Η，而另一個係一 〇(C2H5)，a 係 且 R9 係—〇CH3，在標 以 的 位置中R6可不為OCH3。 7·根據申請專利範圍第1至3項中任一項的化合物， 其特徵在於 R與R各自獨立地係選自由以下所組成的群組·氫； 或線性或分支的、視需要地至少經單_取代的。1一_烷基; 或 R 1與R2與橋接的氮原 子一起形成飽和的或不飽和的 144 200840566 6一員的-雜環基環 由以下者所組成的群組 ;或 起形成飽和的或不飽和的 6 一員的-雜環基環； 視需要地至少經單-取代的5-或 較佳地其中 R1與R2各自獨立地係選 氫；或線性或分支的Ci 4-烷基 R1與R2與橋接的氮原子一 視需要地至少經單-取代的5-或 更佳地其中
    R1與R2各自獨立地係選自由 氫、ch3、c2H5、c3H7、或 C4H9 ; 以下者所組成的群組 或 R與R2與橋接的氮原子-起形成飽和的或不飽和的、 視需要地至少經單取代的5_或6_員的·雜環基環，其選自 口底唆與ϋ比唾。 8·根據中請專利範圍第1至3項中任—項的化合物， 其特徵在於 R舁R彼此獨立地係選自氫；鹵素、〇Η、SH、ΝΗ2 ; •線性或分支的、視需要地至少經單-取代的Cl_4-烷基；或 Ο-R，其中R係線性或分支的、視需要地至少經單_取代的 C j _ 4 -烧基； 較佳地其中 R3與R4彼此獨立地係選自H、F、C卜Br、I、OH、SH、 NH2、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、0CH3、〇c2H5、OC3H7、 或 〇C4H9， 更佳地其中 R3 與 R4 係 H、〇H、CIJ3、〇CH3 〇 145 200840566 9·根據申請專利範圍第1 ^ ^ i至3項中任一項的化合物， 其特徵在於 R6與R7彼此獨立地係選自气· ^ 、目虱，® 素、OH、SH、Νίί2 ; 貌基，其係線性或分支 J 五視富要地至少經ρ、ci、 Br、I、SH、或〇H單-取代的· 代的，或〇-R，其中尺係Cw烷 土-係、、泉ϋ或分支的、且視需要地至少經F、。、…、卜 SH、或〇H單_取代的； 較佳地其中 R6與R7彼此獨立地係選自H、F、a、Br、i〇H、sH、 NH2、CH3、C2h5、c3h7、c4H9、〇CH3、〇c办、 或 〇C4H9 ; 更佳地其中 R6與R7彼此獨立地係選自H、或ch3。 1〇·根據申請專利範圍第1至3項中任一項的化合物， 其特徵在於 R8係選自氫；或C1“_烧基，錢線性或分支的、且視 需要地至少細Ρ η ^ 八工F、cn、Br、][、SH、或〇Η單取代的； 較佳地其中 R8 係選自 H、F、C卜 C2H5、C3H7、或 C4H9 ; 更佳地其中 R8係選自Η或CH3。 U.根據申請專利範圍第1至3項中任一項的化合物， 其係選自 146 200840566 • 二甲基-{2-[3-(l，3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基）-苯基]- 乙基}-胺、 • 甲基-{2-[3-(1，3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基）-苯基]-乙 基}-胺、 • 二乙基-{2-[3-(1，3,5-三甲基-1H-吼唑-4-基）-苯基]-乙基}-胺、 • 二丙基-{2-[3-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基）-苯基]-乙基卜胺、 • {2-[3-(3,5-二甲基-111-吼唑-4-基）-苯基]-乙基卜二 曱基-胺、 • {2-[3-(3,5-二甲基-1H-吼唑-4-基）-苯基]-乙基}-曱 基-胺、 • {2-[3-(3,5 -二甲基-1Η - °比 σ坐-4 -基）-苯基]-乙基}-二 乙基-胺、 • {2-[3-(3,5-二甲基-1Η-吼唑-4-基）-苯基]-乙基}-二 丙基-胺、 • 二甲基-{2-[3-(1-曱基-1Η-吼唑-4·基）-苯基]-乙基}- 胺、 • 甲基-{2-[3-(1-曱基-1Η-吼唑-4-基）-苯基]-乙基}- 胺、 • 二乙基-{2-[3-(1-甲基-1Η -σ比°坐-4 -基）-苯基]-乙基} _ 胺、 • {2-[3-(1-曱基-1Η - ^比11坐-4 -基）-苯基]-乙基}-二丙基 胺、 147 200840566 • {2-[3-(3,5-二甲基-異聘峻-4_基）-苯基]-乙基}-二甲 基-胺、 • {2-[3-(3,5-二甲基-異聘嗤-4 -基）-苯基]-乙基}-甲基_ 胺、 • {2-[3-(3,5-二曱基-異腭唑-4-基）-苯基]-乙基}-二乙 基_胺、 • {2-[3-(3,5-二甲基-異腭唑-4-基）-苯基]-乙基卜二丙 基-胺、 • 2-[3-(1，3,5-三甲基-1H-吼唑-4-基）·苯基]-乙基胺、 • 三甲基-{2-[3_(1，3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基）-苯基]- 乙基} - 4安、 • 二異丁基-{2-[3-(1，3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基）-苯 基]乙基}-胺、 • 2-[3-(3,5-二曱基-1H-吼唑-4-基）-苯基]-乙基胺、 • 1-{2-[3-(1，3,5-三甲基-111-口比唑-4-基）-苯基]-乙基}- 派σ定、 • 1，3,5-三曱基-4-[3_(2-吡咯啶-1-基-乙基）-苯基]-111- Π比口坐、 • {2-[4-甲氧基-3-(1，3,5-三甲基-111-吡唑-4_基）-苯 基]-乙基}•二甲基-胺、 • 4-(2-二甲基胺基-乙基）-2·(1，3,5-三甲基-ΙΗ-咣唑-4 -基）-本盼、 • {2-[2-甲氧基·5-(1，3,5·三甲基-1Η-吡唑-4-基）-苯 基]-乙基}-二曱基-胺、 148 200840566 .2-(2-二甲基胺基-乙基）_4_(1，3,5_三甲基_ih-吡唑 4 -基）-笨紛、 {2_[3-(1，5_二甲基-1H-吡唑-4-基）-2_曱基_苯基 基卜二甲基··胺、 •二曱基_{2_[2_甲基_3-(1-曱基]^吡唑基）·苯 基l·乙基卜胺、 ι • {2-[3-(l，3-二甲基-1H-吡唑_4_基）_扣曱基_苯基 基}_一甲基-胺、 甲基-{2_[4-甲基-3-(1-甲基_1Η- 基]-乙基}-胺、 吼唑_4-基）_苯 • 2-[2,4-二甲基小（1-甲基]比唑+基）_苯基]•乙 基}-一甲基-胺、或 —甲基-{2-[3-(1，3,5-二曱基 _1H_吡唑 _4_基 _ 乙基卜胺、N-氧化物、 土] 視需要地呈鹽之形式，較佳地為生理上可接受的鹽， • 更佳地呈生理上可接受的酸加成鹽之形式，最佳地為氫氯 酸鹽，或對應的溶劑合物，或N—氧化物。 12.根據申請專利範圍第丨至3項中任一項的化合物， 其特徵在於 R6係選自氫；_素、OH、SH、NH2 ; Cw烷基，其係 線性或分支的、且視需要地至少經F、C卜Βι*、I、SH、或 OH單-取代的；或0-R，其中R係Ci_4_烷基，其係線性或 分支的、且視需要地至少經F、Cl、Br、I、SH、或〇H單 -取代的‘； 149 200840566 較佳地其中 R6 係選自 Η、F、CH、Br、I、OH、SH、NH2、CH3、C2H5、 C3H7、C4H9、〇Ch3、OC2h5、〇c3H7、或 〇C4h9 ; 更佳地其中 R係Η、或Cl。 13·根據申請專利範圍第1至3項中任一項的化合物， 其特徵在於 R9與R9a彼此獨立地係選自c^4-烷基，其係線性或分 支的、且視需要地至少經F、C卜Βτ、I、SH、或〇H單_ 取代的；或O-R，其中尺係Cl4_烷基，其係線性或分支的、 且視需要地至少經F、CM、Br、I、SH、或OH單-取代的； 或R9與R9a皆係相同的且選自F、或C1 ; 較佳地其中 R9與R9a彼此獨立地係選自CH3、C2H5、C3H7、C4H9、 〇CH3、〇C2H5、OC3H7 或 〇C4H9 ;或 R9 與 R9a 皆係相同的 且選自F、或Cl ; 更佳地其中 R9與R9a彼此獨立地係選自CH3、或〇CH3 ;或R9與 R9a皆係相同的且選自F、或C1 ; 最佳地其中 R9 與 R9a 皆係選自 CH3、OCH3、F、或 C1。 14.根據申請專利範圍地1至3項中一或多項的化合 物，其選自 • [2-(2 ,6 一曱基-聯苯基-3-基）·乙基]-二甲基-胺、 150 200840566 • [2-(2’，6’-二甲基-聯苯基-3_基）-乙基]-甲基-胺、 • [2-(2’，6’_二甲基-聯苯基-3-基）-乙基]-二乙基-胺、 • [2-(2’，6^二甲基·聯苯基-3-基）-乙基]-二丙基-胺、 • [2-(2|，6’-二甲氧基-聯苯基-3-基）-乙基]-二甲基_ 胺、 • [2-(2’，6f -二甲氧基-聯苯基-3-基）-乙基]-曱基-胺、 • [2-(2’，6’_二曱氧基-聯苯基-3 -基）-乙基]•二乙基_ 胺、 • [2-(2^6^ -二甲氧基-聯苯基-3 -基）-乙基]-二丙基_ 胺、 • [2-(2^甲乳基-聯苯基-3-基）-乙基]-二甲基-胺、 • [2-(2’_曱氧基-聯苯基-3-基）-乙基]-甲基-胺、 • 二乙基-[2-(2’-曱氧基-聯苯基-3-基）-乙基]-胺、 • [2-(2f -甲氧基-聯苯基-3-基）-乙基]-二丙基-胺、 • 2-(2’，6f -二甲乳基-聯苯基-3-基）-乙基胺、 • [2-(6’_氣-21-甲氧基-聯本基·3 -基）-乙基]-二曱基· 胺、 • [2-(6’_氯- 2’ -甲氧基-聯苯基-3-基）-乙基]-甲基-胺、 • [2-(2’_曱氧基-2-甲基-聯苯基-3 -基）-乙基]-二曱基_ 胺、 • [2-(2’_曱乳基-6-甲基-聯苯基-3-基）-乙基]-二甲基_ 胺、或 • [2-(2’，6'-雙-二氟甲基-聯苯基-3-基）-乙基]-二甲基- 胺；或 151 200840566 • 2-(2f，6’-二氯-聯苯基-3-基乙基]-二甲基-胺、或 • [2-(2’，6匕二氟-聯苯基-3-基:l·乙基]-二甲基-胺；或 • (2-[3-(2_甲氧基比。定-3 -基）-苯基]-乙基卜二甲義 胺、或 • {2-[3-(2-甲氧基-吼啶-3-基）-苯基]-乙基卜甲基 胺； 視需要地呈鹽之形式，較佳地為生理上可接受的鹽， 更佳地呈生理上可接受的酸加成鹽之形式，最佳地為氣氣 酸鹽’或對應的溶劑合物，或1ST-氧化物。 1 5. —種用於製備如申請專利範圍第1項的化合物的方 法’其特徵在於通式（VI)之化合物
    ’其中R1、R2、R3、R4與ζ係如申請專利範圍第i項 所定義，且X代表鹵素，較佳地為Br、或心三氟甲磺酸 (triflate )基，係與通式VII或Vila之化合物
    (VII) (Vila) ，其中K、L、Μ 、與Ν係如申請專利範圍第1項所定 義’反應以形成根㈣！的化合物，較佳地係在催化劑的 152 200840566 存在下。 16·如申請申請專利第15項的方法，其特徵在於 係在至少 b) 下進行及/或 C)該反應係在選自_ 催化劑係具有或不具有配位體的把催化劑，及/或 種鹼（選自有機或無機鹼）存在 醇、碳氫化合物或其他有 劑的適合的反應基質中進行。 ’機溶 1 7 · —種醫藥品，其句社空丨、 匕括至；一種根據式ί的化合物，
    (I) 其中 K-L-M-N —起形成 • =CH-X-Y=CH_;其中任何適合的η可 或R7取代，且其中X係選自Nr8、〇 S曰R6及/ N或CH ; 一 Y係選自 CH X-y_c(0)_ ;其中任何適合的η可 代且其中X與Υ之一係NR8，而另一係選自取，取 0 ; 、s、或 CH-X_Y_c(〇)_ ;置中 γ 而另 及/ 一係選自NR 或R7取代； 八τ x與y之一係c：h2， 〇’其中任何適合的Η可藉由J 153 200840566 • =CR6-N=N-C(0)-; • =CR9-CH=CH-CH=CH-;其中任何適合的H可藉由 R6取代； • =CR9-CH=CH-CH=CR9a-;其中任何適合的Η可藉 由R6取代； • =CH-X = Y-CH=CH-;其中任何適合的Η可藉由R6 及/或R7取代，且其中X或Υ之一係選自Ν，而另一係選 自Ν或CH ; • =CH-X二Y-CH2-CH2-;其中任何適合的Η可藉由R6 及/或R7取代，且其中X或Υ之一係選自Ν，而另一係選 自Ν或CH ; • =CH-X-Y-CH=CH-;其中任何適合的Η可藉由R6 及/或R7取代，且其中X或Υ之一係選自NR8、Ο、或S 而另一係選自NR8a或CH2 ; • =CH-X-Y-CH2-CH2-;其中任何適合的Η可藉由R6 及/或R7取代，且其中X或Υ之一係選自NR8、Ο、或S 而另一係選自NR8a或CH2 ; • =CH_X-CH2-Y=CH-;其中任何適合的Η可藉由R6 及/或R7取代，且其中X係選自NR8、0、或S而Y係選 自Ν或CH ; • =CH-X-CH=Y_CH2-;其中任何適合的Η可藉由R6 及/或R7取代，且其中X係選自NR8、Ο、或S而Υ係選 自Ν或CH ; • =CH-N=CH-Y=CH-;其中任何適合的Η可藉由R6 154 200840566 及/或R7取代； • =CH-X-CH2-Y-CH2·;其中任何適合的Η可藉由R6 及/或R7取代，且其中X或γ之一係選自NR8、〇、或s 而其他係選自NR8a、〇、S、或CH2 ; R1與R2各自獨立地係選自由以下者所組成的群組： 氫；或線性或分支的、飽和的或不飽和的、視需要地至少 經單-取代的脂肪族基；或 R1與R2與橋接的氮原子一起形成飽和的或不飽和的、 _ 視需要地至少經單-取代的5-或6-員的-雜環基環，其可與 視需要地至少經單-取代的單-或多環的環系統縮合； Z係選自 • -(CH2)n-，其中 η 為 1、2、3、或 4; • -〇-(CH2)n-，其中 η 為 1、2、3、或 4; • -S-(CH2)n-，其中 η 為 1、2、3、或 4; • ，其中 η 與 m 係選自 〇、1、 φ 2、或3且m+n係1、2、或3，其中R5係選自F、c卜Br、 I、OH、SH、或未經取代的Cl_4-烷基； R3與R4彼此獨立地係選自氫；_素、〇H、SH、NH2 ; 線性或分支的、飽和的或不飽和的、視需要地至少經單-取 代的脂肪族基·，或〇_R，其中R係線性或分支的、飽和的 或不飽和的、視需要地至少經單-取代的脂肪族基； R6與R7彼此獨立地係選自氫；鹵素、〇H、SH、NH2 ; 月曰肪族基’其係線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視 需要地至少經F、Cl、Br、I、SH、或OH單-取代的；或 155 200840566 O-R，其中R係脂肪族基，其係線性或分支的、飽和的或 不飽和的、且視需要地至少經F、Cl、Br、I、SH、或OH 單-取代的； R8與R8a彼此獨立地係選自氫；或脂肪族基，其係線 性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少經F、C1、 Br、I、SH、或OH單-取代的；
    R9與R9a彼此獨立地係選自脂肪族基，其係線性或分 支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少經F、C〗、Βι>、 I、SH、或0H單-取代的；或〇_R，其中R係脂肪族基， 且視需要地至少 ，或R9與R9a皆 其係線性或分支的、飽和的或不飽和的、 經F、C卜Br、I、SH、或OH單-取代的 係相同的且選自F、或C1 ; 視需要地呈其立體異 田姐仏上 丨玉地係鏡像 兴冓物或非鏡像異構物）、其外消旋物或呈於任何混人比 率的其立體異構物之至少兩者之混合物 Π此口 ,^ ^ 俗式，呈鹽之形 工，父仏地係其生理上可接受的鹽，或溶劑合物、 化物，分別地， 双…虱 與視需要地一或多種醫藥上可接受的佐劑 其包括至少 18·根據申請專利範圍第17項的醫藥品， 一種根據式la的化合物，
    N—R1 R2 其中 156 200840566 A係選自以下群組的化合物
    R1與R2各自獨立地係選自由以下者所組成的群組： 氯’或線性或分支的、飽和的或不飽和的、視需要地至少 經單-取代的脂肪族基；或 R M R與橋接的氮原子一起形成飽和的或不飽和的、 157 200840566 視需要地至少經單-取代的5-或6-員的-雜環基環，其可與 視需要地至少經單-取代的單-或多環的環系統縮合， R3與R4彼此獨立地係選自氫；鹵素、〇H、SH、NH2 ; 線性或分支的、飽和的或不飽和的、視需要地至少經單-取 代的脂肪族基；或Ο-R，其中R係線性或分支的、飽和的 或不飽和的、視需要地至少經單-取代的脂肪族基； R6與R彼此獨立地係選自氫；鹵素、〇H、sh、NH · 脂肪族基’其係線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視 需要地至少經F、Cl、Br、I、SH、或〇H單-取代的；或 Ο-R，其中R係脂肪族基，其係線性或分支的、飽和的或 不飽和的、且視需要地至少經F、Cl、Br、I、SH、或〇H 單-取代的； R8與R8a彼此獨立地係選自氫；或脂肪族基，其係線 性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少經F、C1、 Br、I、SH、或〇H單-取代的； R9與R9a彼此獨立地係選自脂肪族基，其係線性或分 支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少經F、C1、Br、 I、SH、或OH單-取代的；或OR，其中R係脂肪族基， 其係線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少 經F、Cl、Br、I、SH、或OH單-取代的；或R9與R9a皆 係相同的且選自F、或C1 ; 視需要地呈其立體異構物之一之形式（較佳地係鏡像 兴構物或非鏡像異構物）、其外消旋物或呈於任何混合比 率的其立體異構物之至少兩者之混合物之形式、呈鹽之形 158 200840566 式，較佳地係其生理上可接受的鹽、或溶劑合物、或N-氧 化物，分別地， 與視需要地一或多種醫藥上可接受的佐劑。 19.根據申請專利範圍第17或18項的醫藥品，其包括 至少一種根據式la的化合物，
    ，其中 A係選自以下群組的化合物
    R1與R2各自獨立地係選自由以下者所組成的群組： 氫；或線性或分支的、飽和的或不飽和的、視需要地至少 經單-取代的脂肪族基；或 R1與R2與橋接的氮原子一起形成飽和的或不飽和的、 視需要地至少經單-取代的5-或6-員的-雜環基環，其可與 159 200840566 視需要地至少經單-取代的單-或多環的環系統縮合， R3與R4彼此獨立地係選自氫；4素、〇H、SH、NH2 ; 線性或分支的、飽和的或不飽和的、視需要地至少經單-取 代的脂肪族基；或0-R ’其中R係線性或分支的、飽和的 或不飽和的、視需要地至少經單-取代的脂肪族基； R6係選自氫；鹵素、OH、SH、NH2 ;脂肪族基，其係 線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少經F、 CM、Br、I、SH、或OH單-取代的；或0_R，其中R係脂 肪無基’其係線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需 要地至少經F、Cl、Br、I、SH、或OH單-取代的； R9與R9a彼此獨立地係選自脂肪族基，其係線性或分 支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少經F、ei、Br、 I、SH、或〇H單-取代的：或⑴以’其中汉係脂肪族基， 其係線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少 經F、C卜Br、I、SH、或〇H單-取代的；或r9與R9a皆 係相同的且選自F、或C1 ; 田視需要地呈其立體異構物之一之形丨(較#地係鏡像 異構物或非鏡像異構物）、其外消旋物或呈於任何混合比 率的其立體異構物之至少兩者之混合物之形式、呈鹽:形 式，較佳地係其生理上可接受的鹽、或溶劑合物、或氧 化物，分別地， 與視需要地一或多種醫藥上可接受的佐劑。 20.-種醫藥品，其包括至少-種根據申請專利範圍第 卜14項中的化合物，其視需要地呈其立體異構物之一之形 160 200840566 式。(較佳地係鏡像異構物或非鏡像異構物卜其外消旋物 或壬於任何混合比率的其立體異構物之至少兩者之混合物 之形式、呈鹽之形^，較佳地係其生理上可接受的鹽、或 溶劑合物、或N_氧化物，分別地， 與視需要地—或多種醫藥上可接受的佐劑。 • 21.一種至少一種根據式J的化合物之用途，其係用於 製造用於治療5删介導性疾病或病況的醫藥品，、
    、N—R1 R2 ⑴ 其中 K-L-M-N —起形成 • =CH_Xkh_ ;其中任何適合的η可藉由R6及/ 或R7取代，且其中X係選自NR8、〇、或s，而γ係選自 N 或 CH ; CH X-Y_c(〇)_，其中任何適合的η可藉由r6取 代且其中X與γ之一係NR8，而另一係選自NR8a、s、或 Ο ； • =CH-X-y_c(0>;其中X與γ之一係cH2，而另 一係選自NR8、s、或〇，其中任何適合的η可藉由R6及/ 或R7取代； • =CR6_KNN_C(0)-; 161 200840566 • =CR9-CH=CH-CH=CH-;其中任何適合的Η可藉由 R6取代； • =CR9-CH=CH-CH=CR9a-;其中任何適合的Η可藉 由R6取代； • =CH-X=Y-CH=CH-;其中任何適合的Η可藉由R6 及/或R7取代，且其中X或Υ之一係選自Ν，而另一係選 自Ν或CH ; • =CH-X=Y-CH2-CH2·;其中任何適合的Η可藉由R6 及/或R7取代，且其中X或Υ之一係選自Ν，而另一係選 自Ν或CH ; • =CH-X-Y-CH=CH-;其中任何適合的Η可藉由R6 及/或R7取代，且其中X或Υ之一係選自NR8、Ο、或S 而另一係選自NR8a或CH2 ; • =CH-X-Y-CH2-CH2-;其中任何適合的Η可藉由R6 及/或R7取代，且其中X或Υ之一係選自NR8、Ο、或S 而另一係選自NR8a或CH2 ; • =CH-X-CH2-Y=CH-;其中任何適合的Η可藉由R6 及/或R7取代，且其中X係選自NR8、Ο、或S而Υ係選 自Ν或CH ; •二CH-X-CH=Y-CH2-;其中任何適合的Η可藉由R6 及/或R7取代，且其中X係選自NR8、Ο、或S而Υ係選 自Ν或CH ; • =CH-N=CH-Y=CH-;其中任何適合的Η可藉由R6 及/或R7取代； 162 200840566 CH-X-CHrY-CH2-;其中任何適合的η可藉由r6 及/或R7取代，且其中χ或Y之一係選自nr8、Ο、或S 而其他係選自NR8a、ο、s、或CH2 ; R1與R2各自獨立地係選自由以下者所組成的群組： 鼠，或線性或分支的、飽和的或不飽和的、視需要地至少 經單-取代的脂肪族基；或 R與R與橋接的氮原子一起形成飽和的或不飽和的、 視萬要地至少經單-取代的5 -或6 -員的-雜環基環，其可與 視需要地至少經單-取代的單-或多環的環系統縮合； Z係選自 • -(CH2)n-，其中 η 為 1、2、3、或 4; • -〇_(CH2)n-，其中 η 為 1、2、3、或 4; • -S-(CH2)n-，其中 η 為 1、2、3、或 4; • (CH2)n-(CHR5)-(CH2)m，其中 11與111 係選自 〇、ι、2、 或3且m+n係1、2、或3，其中R5係選自f、Cl、Br、I、 OH、SH、或未經取代的Cl4_烷基； R3與R4彼此獨立地係選自氫；鹵素、〇H、SH、NH2 ; 線性或分支的、飽和的或不飽和的、視需要地至少經單-取 代的脂肪族基；或Ο-R，其中r係線性或分支的、飽和的 或不飽和的、視需要地至少經單·取代的脂肪族基； R6與R7彼此獨立地係選自氫；鹵素、OH、SH、NH2 ; 脂肪族基，其係線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視 需要地至少經F、CM、Br、I、SH、或OH單-取代的；或 Ο-R ’其中r係脂肪族基，其係線性或分支的、飽和的或 163 200840566 不飽和的、且視需要地至少經F、C1、Br、卜sh、或〇h 單-取代的； R8與R8a彼此獨立地係選自A ;或脂肪族基，其係線 性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少經f、c ι、 Br、I、SH、或0H單_取代的； R9與R、此獨立地係選自脂肪族I，其料性或分 支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少經f、匸丨、、 SH或OH單-取代的；或〇_R，其中R係脂肪族基， /、係線丨生或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少 經F、cn、Br、I、SH、或〇H單_取代的；或r9與R9a皆 係相同的且選自F、或C1 ; 視需要地呈其立體異構物之一之形式（較佳地係鏡像 異構物或非鏡像異構物）、其外消旋物或呈於任何混合比 率的其立體異構物之至少兩者之混合物之形式、呈鹽之形 式，較佳地係其生理上可接受的鹽、或溶劑合物、或…氧 化物，分別地。 22.根據申請專利範圍第21項之至少一種根據式“的 化合物的用途，其係用於製造用於治療5-HT7介導性疾病 或病況的醫藥品 、
    ，其中 A係選自以下群組的化合物 164 200840566
    R1與R2各自獨立地係選自由以下者所組成的群組： 鼠，或線性或分支的、飽和的或不餘和的、視需要地至少 經單-取代的脂肪族基；或 R1與R2與橋接的氮原子一起形成飽和的或不飽和的、 視需要地至少經單-取代的5-或6-員的-雜環基環，其可與 視需要地至少經單-取代的單-或多環的環系統縮合， 165 ▼200840566 R3與R4彼此獨立地係選自氫；_素、〇H、SH、NH2 ; 線性或分支的、飽和的或不飽和的、視需要地至少經單-取 代的脂肪族基；或0-R，其中r係線性或分支的、飽和的 或不飽和的、視需要地至少經單-取代的脂肪族基； R6與R7彼此獨立地係選自氫；_素、〇H、SH、NH2 ; 月曰肪族基’其係線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視 需要地至少經F、Cl、Br、I、SH、或OH單-取代的；或 0-R，其中R係脂肪族基，其係線性或分支的、飽和的或 不飽和的、且視需要地至少經F、C卜Br、I、SH、或OH 單-取代的； R8與R8a彼此獨立地係選自氫；或脂肪族基，其係線 性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少經F、C1、 Br、I、SH、或〇H單-取代的； R與R9a彼此獨立地係選自脂肪族基，其係線性或分 支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少經F、ci、、 I、SH、或C)H單-取代的；或O-k，其中R係脂肪族基， /、係線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少 經F、Cl、Br、I、SH、或OH單-取代的；或R9與R9a皆 係相同的且選自F、或C1 ; 田視需要地呈其立體異構物之一之形式（較佳地係鏡像 異構物或非鏡像異構物）、.其外消旋物或呈於任何混合比 率的其立體異構物之至少兩者之混合物之形式、呈趟之开^ 式’較佳地係其生理上可接受的鹽、或溶劑合物、或N-氧 化物，分別地。 166 200840566 23.根據申請專利範圍第21或22項之至少一種根據式 la的化合物的用途，其係用於製造用於治療5-HT7介導性 疾病或病況的醫樂品
    1 ，其中
    A係選自以下群組的化合物
    R1與R2各自獨立地係選自由以下者所組成的群組： 氫；或線性或分支的、飽和的或不飽和的、視需要地至少 經單-取代的脂肪族基；或 R1與R2與橋接的氮原子一起形成飽和的或不飽和的、 視需要地至少經單-取代的5-或6-員的-雜環基環，其可與 視需要地至少經單-取代的單-或多環的環系統縮合， R3與R4彼此獨立地係選自氫；鹵素、OH、SH、NH2 ; 167 200840566 線性或分支的、飽和的或不飽和的、視需要地至少經單-取 代的脂肪族基；或0-R，其中R係線性或分支的、飽和的 或不飽和的、視需要地至少經單-取代的脂肪族基； m R6係選自氮；鹵素、OH、SH、則2 ;脂肪族基，其係 線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少經f、 ⑴以小^或⑽單-取代的^^其中尺係脂 肪族基，其係線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需 要地至少經F、α、Br、I、SH、或〇H單_取代的； R9與^此獨立地係選自脂肪族基，其係線性或分 支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少經F、Br、 I、SH、或〇H單-取代的；或〇_R，其中R係脂肪族基， 其係線性或分支的、飽和的或不飽和的、且視需要地至少 :¾ OH早-取代的；或r9與R9a皆 係相同的且選自F、或C1 ; 視需要地呈其立體異構物之一之形式（較佳地係鏡像 異構物或非鏡像異構物）、其外消旋物或呈於任何混合比 率的=立體異構物之至少兩者之混合物之形式、呈鹽之形 式車又k地係其生理上可接受的鹽、或溶劑合物、或 化物，分別地。 Λ 24.-種至少一種根據申請專利範圍帛卜"項之化人 =::其係用於製造用於治療5初介導性疾病或： ”，該化合物視需要地呈其立體異構物之-之妒 地係鏡像異構物或非鏡像異構物）、其外消旋物 何混合比率的其立體異構物之至少兩者之混合物 168 200840566 之形式，或其生理上可接受的鹽、或溶劑合物分別地。 25·根據申請專利範圍第21、22與％項中一 用 途，其中該疾病係疼痛，較佳地係内臟的疼痛、怦性 痛、癌症疼痛、偏頭痛、急性的疼痛、或神經病=疼痛、 更佳地係神經病性疼痛、異常性疼痛、或痛覺過敏。、 26·根據中請專利範圍第2卜22與％項中任 途，其中該疾病係睡目民障_ 奎 ' 氏障镟晝仪輪班工作者症候群（shift # WfrrSyndr°me)、時差、抑鬱症、季節性情緒失調（咖議i 病症）、偏頭痛、焦慮、精神病、精神分裂症、 δ忍知與§己憶障礙、莫田 、口於出血性事件的神經退化、心血管 疾病’例如高血壓、腸操症（細抓―咖）、 發炎性腸疾病、結腸痙攣、或尿失禁。 十一、圓式： (無） 169
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