TW200829593A - 5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-one antibacterials - Google Patents

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Christian Hubschwerlen
Philippe Panchaud
Jean-Luc Specklin
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Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Description

200829593 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 /本發明係關於獲自經由間隔基與㈣_連接之十坐咬嗣 衍生物的新穎嵌合抗生素，含其之醫藥抗菌組合物及其於 製備用於治療感染(例如細菌感染)之藥劑中的用途。此 嵌合化合物係有用的抗微生物劑，其有效對抗多種尤其包 括格蘭氏陽性好氧細g、革蘭氏陰性細g、厭氧生物及耐 酸生物之人類及獸醫學病原體。 【先前技術】 抗生素之集約使用已對微生物施加選擇性進化壓力，產 生遺傳基耐性機制。現代醫學及社會經濟學行為藉由在 (例如）人造關節中製造病原微生物之緩慢生長境況，且藉 由在（例如）免疫功能不全患者中支持長期宿主儲集而使抗 性發展之問題加劇。 在醫院環境中，漸增數目之金黃色葡萄球菌 (&叩紗/如似）、肺炎鏈球菌（心厂卬⑺⑶“似 ；^謂讀·《)、腸球菌（⑽⑽⑽⑽卿）及綠膿桿菌 (PwWomo«如此菌株，即主要感染源正變得具有 多重财藥性且因此（若非不可能）難以治療： -金黃色葡萄球菌具有β_内醯胺、喹諾酮及目前甚至萬 古黴素（vancomycin)耐藥性； -肺炎鏈球菌具有青黴素、喹諾酮且甚至新穎大環内酯 耐藥性； -腸球菌具有喹諾酮及萬古黴素耐藥性且p_内醯胺對抗 126360.doc 200829593 此等菌株從未有效。 此外纟以目則使用之抗生素治療期間選擇的新出現之 ^^^hm{Acinetobacter difficile)^ 生物在醫院環境中正成為現實問題。 *另外二愈發公認引起持續感染之微生物為如胃潰瘍或心 臟病之嚴重慢性疾病之病原體或辅因子。 :嵌合分子中，將以天然狀態獨立存在之兩個或兩個以 上分子接合在一起以形成具有所有成分分子之所需功能性 的單一實體（亦即分子）。 在艾獻中（例如 Journa! of Antimicr〇bial ChemQthera^ (1994)，33, 197-200)已報導具有兩種不同作用方式之兩種 抗生素已連接之分子。然而，其多數使得生物活化（例如 中心酯裂解、β-内醯胺裂解）後兩種抗生素部分釋放。更少 報導在2個不同目標中照此結合之化學及生物化學穩定之 嵌合分子。例如，已報導噚唑啶酮-喹諾酮混雜物為有效 對抗多種多重耐藥性病原體之有用的抗微生物劑（w〇 03/032962、WO 03/031443 及 WO 2004/096221、w〇 2005/023801及WO 2005/058888)。此外，亦已報導此等混 雜物之合成及生物學評估ά Mei C/zem· (2003)， 11，23 13-23 19)及噚唑啶酮-喹諾酮系列之結構-活性關係中 的中心間隔基對抗菌活性之影響（价如7· 忒C/zem. (2003)，13，4229-4233)。所有該等衍生物含有作為吟唑咬 酮藥效基團之部分的4-胺基甲基-崎唾啶酮支架。 現已意外地發現如下文所定義之式1之嵌合衍生物為有 126360.doc 200829593 用之抗微生物劑，其展示對抗多種多重耐藥性細菌的有六文 性。 【發明内容】 因此，本發明係關於式I化合物：
其中： R1 表示 OH、〇P〇3h24 OCOR5 ; R2表示 Η、OH或 〇P〇3H2 ; R3表示1"!或_素； R4表示H、（CVC3)烷基或環烷基； R5表示哌啶-4-基或R5為天然存在之胺基酸、天然存在之 〇 胺基酸之對映異構物或二甲基胺基甘胺酸之殘基；且 η為0或1 ; 及式I化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽）。 , 式I化合物可含有一或多個立體對稱或不對稱中心，諸 如一或多個不對稱碳原子。因此，式j化合物可以立體異 構體之混合物形式或較佳以純立體異構體形式存在。可以 熟習此項技術者已知之方式分離立體異構體之混合物。 以下段落提供根據本發明之化合物的各種化學部分之定 126360.doc 200829593 義’且除非另外明確闡明 判月之疋義提供更寬或更窄定義，否 、’!其意欲在㈣書及巾請專利範圍中始終—致應用。 除非另外說明，否則術語，，院基，，（無論單獨或組合使用） 係指含有1至6個碳原子且較佳⑽碳原+之飽和直鏈或 支鏈院基⑯基之代表性實例包括（但不限於）甲基、乙 基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁 基、正戊基、新戊基、異戊基、正己基及異己基。術語 "(cvcxm基”（X為整數）係指含有…個碳原子之飽和直 鏈或支鏈烷基。 術吾_素”係指氟、氣、漠或蛾，且較佳係指氣或氣。 術語”環烷基，，當單獨或組合使用時係指含有3至5個碳原 子之飽和ί衣烴部分。锿烷基之代表性實例包括（但不限於） 環丙基及環戊基。 術語”S-(CVC5)烷基矽烷基”係指其中矽烷基之3個氫原 于中的母一者已經（CVC5)院基置換之石夕烧基，其中（Ci_c5) 烷基可相同或不同。三-(CrC5)烷基矽烷基之代表性實例 包括（但不限於）三甲基矽烷基及第三丁基二甲基矽烷基。 術浯’’二苯基-(CVC5)烧基石夕烧基”係指其中石夕烧基之三 個氫原子中之兩個已經苯基置換且矽烷基之第三個氫原子 已經（CrC5)烷基置換之矽烷基。二苯基_(Cl-c5)烷基矽烷 基之實例為第三丁基二苯基矽烷基。 當寫到R5為胺基酸之殘基時，其藉此意謂R5_C〇〇H為相 應胺基酸。 術語π醫藥學上可接受之鹽”係指無毒性、無機或有機酸 126360.doc -10 - 200829593 及/或驗加成鹽。參看”8化3士川011如1^仏心1^”，1加· J. Pharm· (1986)，33, 201-217。 除非關於溫度使用，否則在本申請案中放置在數值，，χ，， 月il的術語f’約”係指自X減去X之丨〇%至X加上X之丨〇%的區 間’且較佳係指自X減去X之5%至X加上X之5%的區間。 在溫度之特定情況下，在本申請案中放置在溫度” γ”之前 的術語”約’’係指自溫度Y減去l〇°C至Y加上10°c的區間，且 車父佳係指自γ減去5 °c至γ加上5 °C之區間；此外，本專利 申請案中室溫將意謂25°C。 詳言之，本發明係關於亦為式ice之化合物的式I化合 物：
其中： R1 表示 OH、0Ρ03Η2或 OCOR5 ; 2 R 表示 Η、OH或 0Ρ03Η2 ; r3表示鹵素（尤其氟）； r4表示H、（CVC3)烷基或環烷基； 表示σ辰σ疋-4-基或R為天然存在胺基酸或天然存在胺基 酸之對映異構物之殘基（尤其D-Ala或L-Ala之殘基）；且 126360.doc -11 - 200829593 η為0或1 ; 及式ICE化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽）。 本發明之一特定實施例係關於亦為SIp化合物之式〗化合 物：
Ip 其中： R1 表示 OH、0Ρ03Η2或 OCOR5 ; R2表示 Η、OH或 0Ρ03Η2 ; R3表示1^或_素； R4表示H、（Ci-CJ烷基或環烷基； R為天然存在之胺基酸、天然存在之胺基酸之對映異構 物或二甲基胺基甘胺酸之殘基；且 η為0或1 ; 及式Ip化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽）。 式Ip化合物尤其為式ICEP化合物： 126360.doc -12- 200829593
. IcEP 其中：
Rl 表示 OH、0P03H2 或 OCOR5 ; ( R2表示 H、OH或 0P03H2 ; r3表示鹵素（尤其氟）； R4表示H、（Ci-Cs)烷基或環烷基； r5為天然存在胺基酸或天然存在胺基酸之對映異構物之 殘基（尤其D-Ala或L-Ala之殘基）；且 η為0或1。 根據本發明之第一主要實施例，式1或1?化合物使得η為 0。 下文將該等化合物稱為”式込化合物”。 Ο 根據本發明之第二主要實施例，式I或ip化合物使得η為 1。 下文將該等化合物稱為”式16化合物”。 根據本發明之一變型，式I或Ip化合物使得其具有以 ' 體化學： 126360.doc •13- 200829593
化合物可使得n為0(下文將料化合物稱為，，式‘ 物”)。可使得n為K下文將該等化合物稱為，，式l6Ti化合 式I化合物將使得其具有以下 根據本取日日& , 十％明之另一變型 立體化學：
式1T2化合物可使得η為〇(下文將該等化合物稱為，，式l5T2 化合物’’）使得η為U下文將該等化合物稱為”式Ι6Τ2化合物”）。 根據本發明之另一變型，式:^戈:^化合物將使得其具有以 下立體化學： 126360.doc -14- 200829593
式Ic 1化合物可你〜 、 合物Ί或可# ” 仵n為0(下文將該等化合物稱為"15(：1化
一 吏侍ngl(下文將該等化合物稱為"弋j 根據本發明之£ ‘ 、 物為式W匕合物）。 下立體化學：—變型’式1或1?化合物將使得其具有以
化：物、°物可使得n為〇(下文將該等化合物稱為”式I5C2 物:）。或可使得η為U下文將該等化合物稱為”式Uc2化合 本發明之〜主要實施例係關於亦為式11}化合物之式〗化合 126360.doc -15- 200829593
其中： R2表示Η或OH ; R3表示Η或画素； R4表示H、（CVC3)烷基或環烷基；且 η為0或1 ; 及式ID化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽）。 本發明之另一主要實施例係關於亦為式Ipdg化合物之式I 化合物： 〇 〇
IpDG 其中： R1表示OH，且R2表示0Ρ03Η2，或R1表示0Ρ03Η2或 OCOR5，且 R2表示 Η、OH或 0Ρ03Η2 ; R3表示Η或i|素； 126360.doc -16- 200829593 R4表示Η、（Cl_c3)烷基或環烷基； R表不哌啶-4-基或R5為天然存在之胺基酸、天然存在之 月女基酸之對映異構物或二曱基胺基甘胺酸之殘基；且 η為0或1 ; 及式IPDG化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽）。 根據本發明之一重要變型，式I或Ip化合物將使得R1為 OH。 · 根據本發明之另一重要變型，式I或Ip化合物將使得Ri為 ΟΡΟ3%或〇c〇r5。該重要變型之一子變型係關於r1為 〇P〇3H2之式丨化合物。該重要變型之另一子變型係關於y 為0C0R5之式合物；在此情況下，R5較佳將表示哌啶_ 扣基或使得r5-C00h表示L_Ala且尤其表示哌啶_心基。 根據本發明之另一重要變型，式I或Ip化合物將使得R2為 Η。 根據本發明之另一重要變型，式丨或。化合物將使得R2為 0H 〇 根據本發明之另一重要變型，式I或Ip化合物將使得R2為 Ο P 0 3 Η 2。 較佳地，胺基酸殘基R5使得R5_C〇〇H表示天然胺基酸 (尤其L-Ala)或其對映異構物（尤其D_Ala)。更佳地，胺基 酸殘基R5使得R5-C00H表示天然胺基酸（尤其L_Aia)。 較佳式I化合物亦為存在以下特徵之至少一者的化合 物： ♦R1表示OH、〇P〇3Hd〇COR5,其中r5為哌啶·4基； 126360.doc -17- 200829593 ♦>R2表示Η或OH ; ♦♦♦R表示鹵素。 較佳 物： 式Ip化合物亦為存在以 下特徵之至少一者的化合 ♦>Rl 表示 OH或 0Ρ03Η2 ; ♦>r2表示Η或OH ; ♦♦♦R3表示_素。
更佳式1或1?化合物為存在以下特徵之至少一者的化合 物： η 為 0 ; + R1表示ΟΗ ; ♦>R2表示Η或ΟΗ ; + R3表示氟； ♦♦♦R表示（Ci_C3)烧基或環烧基。 甚至更佳式I或Ip化合物為存在以下特徵之至少一者的化 合物： η 為 〇 ; ❖ R1表示ΟΗ ; ❖ R2表示Η或ΟΗ(且尤其ΟΗ); ❖ R3表示氟； ♦♦♦ R表不ί辰烧基（且尤其環丙基）； 式I化合物亦為式Ιτι化合物。 以下式I化合物尤其較佳： -(73及環丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((及)巧_羥基曱基·2-側 126360.doc -18 - 200829593 氧基-呤唑啶-3-基）-苯氧基甲基]-16-羥基-4-側氧基· 1，4,13,15,16,17 -六氫-12//-11-氧雜-1，14-二氮雜-環戊[α]菲 3 -甲酸； -(/36^(55)-16-{4-[(7?)-5-((/?)-2-胺基-丙醢氧基甲基）_2_側 氧基-呤峻啶-3-基]_2_氟-苯氧基曱基卜1-環丙基_7_氟_16_和 基-4-側氧基-1，4，13，15，16，17-六氫-12//-11-氧雜-1，14_二氮 雜-環戊[α]菲-3-曱酸； 乙基-7-氟-16-[2-氟-4-((7?)-5-羥基甲基_2•侧氧 基-崎唑啶-3-基）-苯氧基甲基]-16_羥基_4_側氧基_ 1，4，13，15，16，17-六氫-12//-11-氧雜 ，ΐ4-二氮雜-環戊[α]菲 3 -曱酸； -(7 35WM)-1_環丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((70-5-羥基甲基 _2_ 侧氧基_崎唑啶-3-基）_苯氧基甲基]_4_側氧基_ 1，4，13，15，16，17-六氫-12//-11_氧雜-1，14-二氮雜_環戊^]菲_ 3 -甲酸； -(7 3^/^>1-環丙基-7-氟-16_[2-氟-4-((7?)-5-羥基甲基_2-側 氧基-哼唑啶-3-基）-苯氧基甲基]_4_側氧基 六氫-12//-11-氧雜-1，14-二氮雜-環戊[α]菲_3_甲酸； -(心環丙基-11-氟氟-4-((7?)-5-經基甲基-2-側 氧基-噚唑啶-3-基）-苯氧基甲基]_8_羥基側氧基一 1，4,6,6&，7,8,9，10-八氫-5-氧雜_4，1〇卜二氮雜-窟-2-甲酸； 環丙基-11-氟 |[2-氟-4-((i?)-5·羥基甲基-2-側 氧基-嘮唑啶-3-基）-笨氧基甲基>8_羥基-丨·側氧基一 1，4,6,6&，7,8,9，10-八氫-5-氧雜_4，1〇卜二氮雜-荔_2_甲酸； 126360.doc -19- 200829593 -(心/?，^?)-4-環丙基-11-氟_8·[2•氟_4·((及）_5•羥基甲基_2•側 氧基-噚唑啶-3-基）-苯氧基甲基]_8_羥基小側氧基_ 1，4,6,6&，7,8,9，10-八氫-5-氧雜-4，1〇卜二氮雜_-_2-曱酸； -(^nR，<S5>4-環丙基-11-氟-8·[2_氟_心（(幻_5-羥基甲基_2_側 氧基-噚唑啶-3-基）-苯氧基甲基]_8_羥基-丨_側氧基-1，4,6,6&，7,8,9，10-八氫-5-氧雜_4，1〇^二氮雜_荔-2_甲酸； 環丙基-7-氟-16-[2-氟-4·((及）-5-羥基甲基-2-側 氧基-吟唑啶-3-基）-苯氧基甲基]-4_側氧基-16_膦醯氧基_ 1，4，13，15，16，17-六氫-127/-11-氧雜-1，14-二氮雜-環戊[“]菲_ 3 -甲酸； -(135^165)-7 -氟-16-[2 -氟 _4-((i?)_5-羥基甲基-2-側氧基-， 。坐σ疋-3-基）-本氧基甲基]經基-4-側氧基-1，4，13，15，16，17-六氫-12//-11-氧雜_1，14-二氮雜-環戊|^]菲-3 -甲酸； -(7 / 66")-1-環丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((/?)-2-側氧基-5-膦醯 氧基甲基-ρ号吐咬-3-基）-苯氧基甲基]-4 -側氧基-16-膦酸氧 基-1，4，13，15，16，17-六氫-12//-11-氧雜-1，14_二氮雜-環戊[“] 菲-3-甲酸； -(/36\/(55)-1-環丙基-7-氟-16-[2-乳-4-((7?)-2-側氧基-5-膦醯 氧基甲基-吟峻啶-3-基）-苯氧基甲基]-4-側氧基-16-羥基-1，4，13，15，16，17-六氫_12//-11-氧雜-1，1心二氮雜—環戊[“]菲-3-甲酸； -(/35\/(55>16-{4-[(7?)-5-((幻-2-胺基-丙醯氧基曱基）_2側氧 基-嘮唑啶-3-基]-2-氟-苯氧基甲基卜1-環丙基_7_氟u心經 126360.doc -20- 200829593 基I側氧基·1，4，13，15，16，17-六氫 雜-環戍[α ]菲-3 -甲酸； -（7 3 S，7 diS) -1 -環丙基 _ 7 翁 土 亂-16-{2-氟 _4_[(i?)_2-側氧基·5·(哌 啶-4-羰氧基曱基）_唠唑 疋-3-基]-苯氧基曱基}·ΐ6-經基-4-，/，、虱-12//_ιΐ-氧雜·1，14-二氮雜-環 戍[β]非-3-曱酸； 16-[2_ 氟-4-((Λ)-2_側氧基 _5·膦醯 •(7 3乂 7 1_環丙基-7-氟
氧基甲基·可唑义-3-基)·苯氧基甲基]·“-羥基_4_側氧基_ 1，4，13，15，16，17_六氫-12仏11_氧雜_1，14_二氮雜_環戊问菲_ 3-曱酸； 以及其鹽（且尤其醫藥學上可接受之鹽）。 以下式Ip化合物尤其較佳： -(7 3^/(55>1-環丙基_7_氟-16-[2_氟_4_((7?)_5_羥基甲基_2_側 氧基唑啶-3-基）-苯氧基甲基w卜羥基-4_側氧基_ l，4，13，15，16，17-六氫-12//-ll-氧雜_l，l4-二氮雜-環戊[α]菲-3-曱酸； -(7- 16-{4-[(/?)-5-((尺)-2-胺基-丙醯氧基曱基）·2_ 側 氧基-崎唑啶-3-基]-2-氟-苯氧基甲基卜1-環丙基_7_氟_16-羥 基-4-側氧基-1，4，13，15，16，17-六氫-12//-11-氧雜-1，14-二氮 雜-環戊[α]菲-3-曱酸； -(735W65>l-ethyl-7-氟-16-[2-氟-4-((i?)-5-羥基甲基-2-側 氧基-吟σ坐咬-3-基）-苯氧基甲基]-1 6-經基-4-側氧基-1，4,13,15,16,17-六氳-12//-11-氧雜-1,14-二氮雜-環戊[α]菲-3 ·甲酸； 126360.doc -21 - 200829593 -(7-壤丙基-7-氣·16-[2_ 氣-4-((7?)-5 -經基甲基-2-側氧基-崎唑啶-3-基）-苯氧基甲基]-4-側氧基-l，4，13，15，16，17-六氫-12//-ll-氧雜-l，14-二氮雜·環戊[α]菲-3-甲酸； -(7 36WM)-1-環丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((i?)-5-羥基甲基-2-侧 氧基-吟唾。定-3-基）-苯氧基甲基]-4 -側氧基-1，4，13，15，16，17_ 六氫-12//-11-氧雜-1，14-二氮雜-環戊[α]菲-3-甲酸； -(心ASiO-4-環丙基-11-氟·8-[2-氟-4-((Λ)-5-羥基甲基-2-側 乳基-崎唾σ定-3 -基）-苯氧基甲基]-8 -經基-1 -側氧基_ 1，4,6,6&，7,8,9，10-八氫-5-氧雜-4，1(^-二氮雜-1-2-甲酸； -(-壞丙基-11-亂-8-[2 -氣-4-((/?)-5-經基甲基-2 -側 乳基-吟峻。定-3 -基）-苯氧基甲基]-8-¾基-1-側氧基-1，4,6,6&，7,8,9，10-八鼠_5-氧雜-4，1〇3<-二氣雜-屈-2-甲酸； -線丙基-1 1-氣- 8- [2 -氣-4-((7?)-5 -經基甲基-2-側 氧基-吟唾0定-3 -基）-苯氧基甲基]-8-經基-1-側氧基_ l，4,6,6a，7,8,9，10·八鼠-5-氧雜 _4，10a -二氣雜-屈-2-曱酸， -(心環丙基-11-氟-8-[2-氟-4-((i?)-5-羥基甲基-2-側 氧基-^亏唾0定-3 -基）-苯氧基甲基]_ 8 -經基-1 -側氧基-1，4,6,6&，7,8,9，10-八鼠-5-氧雜-4，10&-二鼠雜-屈-2-甲酸， -(7 36\/<^)-1-環丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((/?)-5-羥基甲基-2-側 氧基-嘮唑啶-3-基）-苯氧基甲基]-4-側氧基-16-膦醯氧基-1，4,13,15,16,17-六氫-12//-11-氧雜-1，14-二氮雜-環戊[…菲-3 -甲酸； -(13S，166>7-氟-16-[2-氟·4-((7〇-5-羥基甲基-2-側氧基·哼 126360.doc •22- 200829593 。坐唆-3-基）-苯氧基甲基]經基-ζμ側氧基-1，4,13,15,16,17 -六氫-12//-11-氧雜 _1，14-二氮雜-環戊㈤菲- 3-甲酸； -(7 3叉7仏)-1-環丙基_7-氟-16-[2-氟-4-((/?)-2-側氧基-5-膦醯 氧基甲基哇咬-3-基）-苯氧基甲基]-4-側氧基-16-膦醯氧 基-1，4，13，15，16，17-六氫-127/-11-氧雜-1，14_二氮雜-環戊[“] 菲-3·甲酸；
U -(/3乂環丙基-7-氟-16-[2-1-4-(⑻_2-側氧基-5-膦醯 氧基甲基-今嗤啶-3_基）_苯氧基甲基]-4_側氧基_16•羥基_ 1，4，13，15，16，17-六氫-12//-11-氧雜 _1，14_二氮雜-環戊[α]菲· 3 -甲酸； -(7仏/吻-16-{4-[(7?)-5-((5>2-胺基-丙醢氧基甲基）-2_側氧 基-嘮唑啶-3-基]-2_氟_苯氧基甲基卜^環丙基_7_氟_16_羥 基-4_側氧基-mump·六氫•氧雜·ι，ι4_二氮 雜-環戊[α]菲-3-甲酸； 以及其鹽（且尤其醫藥學上可接受之鹽）。 式I或Ip之嵌合衍生物在人類醫學且亦在獸醫學中適用作 士豬反芻動物、^、狗、貓及家禽之物種的治療中之藥 劑’尤其適用作抗微生物劑。 根據本發明之式工或1?之後合衍生物亦適用於製備用以治 «染U其細菌感染或原蟲感染）及感染相關之病症（尤其 、、田菌感染或原蟲感染相關之病症）的藥劑。 根據本^明之化合物尤其有效對抗細菌及類細菌生物。 因此其尤其適於在人類以及在動物中預防及化學治療由此 126360.doc -23- 200829593 等病原體所致的局部及全身感染以及細菌感染相關之病 症，其包含與由以下各者引起之感染相關的肺炎、中耳 炎、竇炎、支氣管炎、扁桃腺炎及乳突炎：肺炎鏈球菌、 流感嗜血桿菌/咕⑽似此）、卡他莫拉菌 (Moraw/M、金黃色葡萄球菌、糞腸球菌 (.加〇⑽咖/α咖…）、乳酸腸球菌（五介⑽·謂）、酪黃腸 球菌（五· 、表皮葡萄球菌山·幻、溶 血葡萄球菌㈣咖,·_)或消化鏈球菌 (P印MWr叩iwcw叹ρ·);與由以下各者引起之感染相關 的咽炎、風濕熱及絲球體腎炎：化膿性鏈球菌 、C及G組鏈球菌、白喉棒桿菌 (Corynebacterium diphtheriae)或溶叙故泉样菌 (^4ci/”oZmcz7/i^ /memo/j/i/cwm);與由以下各者引起之线 $ 相關的啤吸道感染：肺炎支原體（坶_“1 、嗜肺性退伍軍人桿菌（1咕_心 p似謂叩/π7α)、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌或肺炎衣原體 (Chlamydia pneumoniae) ·，虹液及組織氨染，包括由金^ 色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、糞腸球菌、乳酸腸球菌、2 忍腸球菌（五· dwr⑽〇所致之心内膜炎及骨趙炎，該等細菌 包括耐諸如（但不限於）以下各者之已知抗菌劑菌株：卜= 醯胺、萬古黴素、胺基糖苷、喹諾酮、氣黴素 (chloramphenicol)、四環素及大環内酯；與由以下各者引 起之感染相關的非複雜型皮膚及軟組織感染及膿腫、及產 褥熱·金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌（亦即夺皮 126360.doc -24- 200829593 葡萄球菌、溶血葡萄球菌等）、化膿鏈球菌、無乳鏈球菌 叹a/aci/ae)、C-F組鏈球菌（微小菌落鏈球 囷）、草綠色鏈球菌（viridans streptococci)、極小棒桿菌 (C or yne bacterium minutis simum)、梭狀芽孢桿菌 {Clostridium WP.)或韓瑟勒巴通氏菌（βαΜ〇^//α 心似e/以）；與由以下各者引起之感染相關的非複雜型急性 尿路感染：金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌屬或腸 球菌；尿道炎及子宮頸炎；與由以下各者引起之感染相關 的性傳播疾病：沙眼衣原體irac/zomaib)、杜 克雷嗜血桿菌（好ae所叩/n./w心er^yz·)、蒼白密螺旋體 (Treponema pallidum)、解脲脲原體（Ureaplasma 或淋球菌gONorr/zoeae);與由以下 各者引起之感染有關的毒素疾病：金黃色葡萄球菌（食物 中毒及中毒性休克症候群）或A、B及C組鏈球菌；與幽門 螺旋桿菌（//e/z_co6ac^r 外/m·)感染有關之潰瘍；與柔氏螺 旋體菌（5orre//a acwrrwi以）感染有關之全身性發熱症候 群；與伯氏疏螺旋體（如rrWa 感染有關之萊 姆病（Ayme山;與由以下各者引起之感染有關的結膜 炎、角膜炎及淚囊炎：沙眼衣原體、淋球菌、金黃色葡萄 球菌、肺炎鏈球菌、化膿鏈球菌、流感嗜血桿菌或利斯特 囷（Dier/α s几ρ·)，與鳥分枝桿菌ανζ·_)或 胞内分枝桿菌謂感染有關之傳 播型鳥分枝桿菌複合物（MAC)疾病；由結核分枝桿菌 (M少以）、麻瘋分枝桿菌（M· 、 126360.doc -25- 200829593 田1J $口核勿枝桿菌（从户、堪薩斯分支桿菌 (Μ· A⑽〜沾）、或龜型分枝桿菌（M c/2e/㈣ez·)所致之感染； 與空私弩曲桿菌（Camj^y/ohckr y.ey.wm·)感染相關之腸胃 乂 ’與lb孢子蟲（〇χρί〇α〇Γ油·謂spp.)感染相關之腸道原 蟲’與草綠色鏈球菌感染相關之牙原性感染；與百日咳桿 菌（5c^eie//a 感染相關之持續性咳漱；與產氣莢 膜梭菌（C7cmr油·謂或擬桿菌（心cier〇zju )感染相關之氣性壞疽；及與幽門螺旋桿菌或肺炎衣原 體感染相關之動脈粥樣硬化或心血管疾病。 根據本發明之式I或Ip化合物進一步適用於製備用以治療 與諸如以下各者之細菌所介導之感染的藥劑：大腸桿菌 (五· eo")、肺炎克雷伯氏桿菌（尺/eh/e//a pMwmoe/ae)及其 他腸内囟科、不動桿菌（jche/Macier wp.)、嗜麥芽窄食 單胞镜（Stenothrophomonas maltophilia)、腦膜炎球菌 [Neisseria meningitidis)、仙人掌桿蛰〈Baciuus cereus)、良 疽才干鹵⑽、棒狀桿菌 SPP·)、瘡皰丙酸桿囷（Propz’onz’ftacier/wm acwes)及擬桿菌 (hcieroWe叹户.）。另外，根據本發明之式j化合物進一步 適用於製備用以治療由困難腸梭菌所介導之感染的藥劑。 根據本發明之式I或Ip化合物進一步適用於治療由三曰癔 原、虫戈（Plasmodium malaria)、昆也龜增、备 Qpiasm〇dium /a/c/pw謂）、弓形蟲（Γοχ〇ρ/α_β《㈣山·/)、卡氏肺囊蟲 [Pneumocystis carinii)、布氏綠备〈Trypanosoma brucei)反 利什曼原蟲)所致的原蟲感染。 126360.doc -26- 200829593 僅應以K例且決不以限制 '式解釋病原體之先前列表。 除人颂之外，亦可治療如豬、 — 反每動物、馬、狗、雜及 豕禽的其他物種之細菌感染。 因此，式I或Ip化合物或其醫藥 備藥劑，且其適於預防或治療細 中所提及的病原體所致之感染）。 f 學上可接受之鹽可用於製 韌感染（尤其由上述列表 式！或1?化合物及其醫藥學上可接受之鹽可（例如）以醫荜 組合物之形式用作腸内或非經腸投藥之藥劑。 可以任何熟習此項技術者所熟悉之方式（參看例如歸 dbson^，Pharmaceutical Pref〇rmulati〇n and Formulati〇n5 IHS Health Group, Englewood, C〇, USA, 2001 ；
Remington, The Science and Practice of Pharmacy ^ f 2〇 版，Philadelphia C〇Uege of Pharmacy and ，藉由
C 將視情況組合其他治療有益物質的所述式化合物^其 醫藥學上可接受之鹽與適當、無毒、惰性、治療相容性固 體或液體載劑物質及若需要常見醫藥佐劑一起引入草本投 藥形式中來實現醫藥組合物之製備。 本發明之另一態樣係關於用以治療感染之方法，其包含 向患者投與醫藥活性量之式；utIp化合物或其醫藥學上可接 受之鹽。 此外’式I或Ip化合物亦可用於清潔目的，例如由手術器 械移除病原性微生物及細菌或使得房間或區域無菌。對於 該等目的，式I化合物可包含於溶液或喷霧調配物中。 最終，本發明亦係關於本申請案中描述之某些新穎合成 126360.doc -27- 200829593 中間物，亦即式 Χΐβ、XIz>、XIIpG、XIIh、m、出^、 iii’h、nrs、mae、IIIep化合物，其全部描述於標題為; 備式I化合物”之部分十，然而限制條件為其使得n表示i ; 及该專化合物之鹽。 因此，本發明亦係關於式mINT之化合物： R3
R2表示Η或OH ; R7表示Η或S02R9 ; 或R2及R7亦使得!^及0117與攜帶其之碳原子一起形成縮 丙酮化物環； ' C 或尺2及R7亦使得R2及OR7與攜帶其之碳原子一起形成卢 氧化物環（換言之，R2及R7共同表示一鍵）； 长 R3表示Η或鹵素； R4表示H、（CVCO烷基或環烷基； R表不Η、（CrC5)烷基、烯丙基、苄基、對硝基苄基 對甲氧基苄基、二- (Ci-Cs)烧基石夕烧基或二苯基 基矽烷基·，且 1 5 & R表示（Ci-C3)烷基、三氟甲基、苯基或甲苯基； 或該等化合物之鹽。 126360.doc -28- 200829593 較佳式ΙΙΙΙΝΤ化合物將使得其具有以下特徵中之至少一 者（且較佳組合）： ❖ R2表示ΟΗ ; ❖ R7表示Η或S02R9，R9表示甲基、三氟曱基或對甲苯 基； ❖ R3表示鹵素（尤其氟）； ❖ R4表示環烷基（尤其環丙基）； ❖ R8表示Η或（CVC5)烷基。 式ΙΠΙΝΤ化合物及其鹽較佳係選自由以下各物組成之 群： -壞丙基-11-氣-8-經基-8-經基甲基-1 -側氧基_ 1，4,6,6a，7,8,9，10 -八鼠-5 -氧雜-4，10a-二氣雜-屈-2-甲酸乙 酯； - ί哀丙基-11-氣-8 -經基-8-經基甲基-1 -側乳基· 1，4,6,6&，7,8,9，10-八氮-5-氧雜-4，10&-二氮1雜-屈-2-曱酸乙 酯； -(心5^7〇-4·環丙基-11-氟-8-羥基-8-羥基甲基-1-側氧基-1，4,6,6&，7,8,9，10-八氫-5-氧雜-4，10&-二氮雜-荔-2-曱酸； -線丙基-11-氣-8-殖基-8-控基甲基-1 -側乳基· 1，4,6,6a，7,8,9，10 -八風-5-氧雜-4，10a -二鼠雜-屈-2-甲酸， - ί哀丙基-11-氣-8-經基-8·姓基甲基-1 -側氧基_ 1，4,6,6&，7,8,9，10-八氫-5-氧雜-4，10&-二氮雜-窟-2-甲酸苄 酯； ，5/5)-4 -壤丙基-11-氣-8-經基-8-經基甲基-1 -側氧基· 126360.doc -29- 200829593 1，4,6,6&，7,8,9，10-八氫-5-氧雜-4，10&-二氮雜-荔-2-甲酸苄 酯； 環丙基-11·氟-8-羥基-8-甲烷磺醯基氧基甲基_ 1- 側氧基-1，4,6,6&，7,8,9，10-八氮-5-氧雜-4，10&-二氮1雜-屈- 2- 甲酸苄酯； -(心環丙基-11-氟-8-羥基-8-甲烷磺醯基氧基甲基- 1- 側氧基-1，4,6,6&，7,8,9，10-八氮-5-乳雜-4，10&-二氣雜-屈- 2- 甲酸苄酯； 環丙基-11-氟-8-羥基-8-羥基甲基-1-側氧基-1，4,6,6&，7,8,9，10-八氫-5-氧雜-4，10&-二氮雜-荔-2-甲酸乙 酯； -(6^7?，δι^)-4 -壞丙基-11-氣-8-經基-8-經基甲基-1 ·側氧基· 1，4,6,6&，7,8,9，10-八氫-5-氧雜-4，10&-二氮雜-荔-2-甲酸乙 酯； -壞丙基-1 1-氣-8-控基-8-美里基甲基-1 -側乳基-1，4,6,6&，7,8,9，10-八氫-5-氧雜-4，1(^-二氮雜-1-2-曱酸； -(心環丙基-11-氟-8-羥基-8-羥基甲基-1-側氧基-1，4,6,6&，7,8,9，10-八氫-5-氧雜-4，10&-二氮雜-荔-2-甲酸； -(心環丙基-11-氟-8-羥基-8-羥基甲基-1-側氧基-1，4,6,6&，7,8,9，10-八氫-5-氧雜-4，10&-二氮雜-荔-2-甲酸苄 酯； 環丙基-11-氟-8-羥基-8-羥基甲基-1-側氧基-1，4,6,6&，7,8,9，10-八氮-5-氧雜-4，10&-二氮雜-荔-2-甲酸苄 酯； 126360.doc -30- 200829593 】如气其" 甲M醯基氧基甲基- 1- 側乳基 _l，4,66a7s〇iA、& π 2甲西… ，·氧雜'4，心二氮雜士 2- 甲酸苄酯； -(心圪⑽）-4_環丙基·u_氟 wa| _ , 亂"工基I甲烷磺醯基氧基甲基_ 1- 側氧基-1，4,66^7»〇1。、>^ 2 ， 虱_5_氧雜'l〇a-二氮雜-荔- 2- 甲酸卞酯； 及此等化合物之鹽。 應理解，若適當且便利，則對式 T T T p Ice、Icep、Ιτι 15T1、“τι、IT2、l 、Τ τ
[CE
LCEP τ …5Τ2 ΐ6Τ2、Ici、l5c〗、、、Ic2、-、 6Γ、'Τ 化合物之任何引用亦分別係指式u、 [6C1 [C2 、工 Τ1 Ϊ5Τ1 、 ΙόΤ1 、 Ιτ2 、 l5T2 、 I6T2 、 IC1 、 Iscn 、 5C2 l6C2、b或Ipdg化合物之鹽（尤其醫藥學上 可接受之鹽）。此休，料斗 卜對式1化合物（無論ff化合物本身，其 皿莖3㈣化合物或其鹽之組合物，化合物或其鹽之用 途專)所指示之任何偏好加以必要的變更適用於式ip、 Ice、Icep、IT1、l τ τ T1、l6T1、Ιτ2、、ι6Τ2、IC1、I5C1、 6C1 Ic2 ' l5C2 ' l6C2、Id或 Ipdg之化合物。 根據本發明，可兹+ 错由下文描述之方法製備式]；化合物。 製備式I化合物 縮寫： 在說明書及實似彳g # J通4中使用以下縮寫：
AcOH 乙酸 AD-mix α 1，4-雙（一·氣奎寧）酿嗓 、 K3Fe(CN)6、K2C03&K20s04.2H20 126360.doc -31 - 200829593 AD-mix β 1，4-雙（二氫奎尼丁）酞嗪、 K3Fe(CN)6、K2C03及 K20s04.2H20 Alloc 烯丙氧基羰基 aq. 水性 9-BBN 9-硼二環[3.3.1]壬烷 BnBr 苄基溴 Boc 第三丁氧基羰基 /-BuOK 第三丁基化鉀 Cbz 苄氧基羰基 DBU 1，8-二氮雜二環[5·4·0]十一 -7-烯 DCM 二氯甲烷 (DHQ)2PHAL 1，4-雙（二氫奎寧）酞嗪 DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯 DIPEA 7V，，二異丙基乙胺 DMA 二曱基乙醯胺 DMAP 4-二甲基胺基吡啶 DMF 7V，尽二甲基甲醯胺 DMSO 二甲亞礙 EA 乙酸乙酯 EDC 1-(二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二 酸亞胺鹽酸鹽 ESI 電喷電離 乙醚或Et20 乙醚 EtOH 乙醇 126360.doc -32- 200829593 h 小時 Hex 正己烷 Hept 正庚烧 HV 高真空條件 MeCN 乙腈 MCPBA 間-氯過苯甲酸 MeOH 甲醇 ML 母液 MS 質譜 NaOMe 甲基化納 NMP 甲基σ比洛σ定酮 org. 有機 Pd/C 或 Pd(OH)2/C 鈀/木炭或二氫氧化鈀/木炭 PPh3 三苯膦 Pt/C 顧/木炭 RF 滯留因子 rt 室溫 sat. 飽和 Si02 矽膠 TBDMS 第三丁基二甲基矽烷基 TBDPS 第三丁基二苯基矽烷基 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 126360.doc •33- 200829593 ΤΗΡ 一般製備途徑： 四氫哌喃基 三甲基矽烷基 、：：據本發明藉由以下步驟製備式!之新穎化合物： a 乂 j土在約1GC與⑽。c之間（更佳在約⑽。[與⑼。〇之間）， ^有機溶劑（例如DMF)中之諸如K2⑺3之無機驗或諸如 TEA之有機鹼存在下，使式π化合物：
II 其中R6表示ΟΗ或〇-PGi ’且PGl為—級醇之保護基諸 如乙酿基、节基、THP、TBDMS、TBDPS或TMS ; 與式III化合物反應： R3
表示（Ci_ CO炫基（例如甲基）、三氟甲基、笨基或甲苯基；“為 OH或H，或R2及R7亦一起形成一鍵（環氧化物），或…及 126360.doc -34- 200829593 7 _Λ 0R亦形成環狀碳酸酯、硫酸酯或磷酸酯；R8為Η、（Ci-C5)烧基（例如曱基、乙基或第三丁基）、烯丙基、芳基-(CrC5)燒基（例如苄基、對硝基苄基或對甲氧基苄基）、 三_(Ci-C5)烷基矽烷基（例如TMS或TBDMS)或二芳基-(CrCs)烷基矽烷基（例如TBDPS); 或 b)較佳在約與i〇〇°c之間、更佳在約川它與⑽它之間，在 f 於例如NMP之有機溶劑中的諸如TEA或DIPEA之有機驗存 在下，使式IV化合物閉環：
IV 其中η、R2、R3及R4如式紳所定義；R6如式Η中所定 義，Υ為鹵素且R10為氫、（Ci_C5)烷基（例如甲基、乙基 或裘三τ差）、烯丙基、芳基_(CVC5)烷基（例如苄基、對 硝基节基或對甲氧基节基）、三_(c「C5成基錢基（例如 TMS或TBDMS)或二芳基心D烧基石夕垸基（例如 TBDPS)； 或 126360.doc -35- 200829593 C)使式V化合物閉環：
V 其中n、R 、R&R4如式1中所定義；R6如式II中所定 義，R如式III中所定義；γ，為⑽或函素且^^為h或諸 如Na或K之驗金屬； 或 d)將式VI化合物之基團R13 :
VI 其中η、R2、R3及R4如式I中所定義；表示H、芳基· (Ci-C5)烧基（例如苄基、對硝基苄基或對甲氧基节基）、 三-(Ci-C5)烷基矽烷基（例如tmS或TBDMS)或二芳基-(C〗-C5)烷基矽烷基（例如TBDPS);且R13為〇H或 OPO(OR)2，R表示烯丙基、第三丁基或苄基，如下轉化 126360.doc -36- 200829593 成為式I之基團R1中的一者： dl)藉由在諸如DCC、EDC、HOBT或HATU之偶合試 劑存在下（G. Benz 於 Comprehensive Organic Synthesis， B.M. Trost，I. Fleming，編，Pergamon Press: New York (1991)第 6 卷，第 381 頁中），在-20 °C 與 60 °C 之 間，於如DCM、MeCN或DMF之無水非質子性溶劑 中，較佳在諸如DMAP之鹼存在下，使R13為OH之該 式VI化合物與式R5-COOH之酸衍生物反應； 或 d2)藉由使R13為OPO(OR)2之該式VI化合物去保護（根 據 R之性質，如Protecting Groups, Kocienski，P·，J·， Thieme (1994)中所評述可使用各種去保護方法，如例 如當R為苄基時經諸如鈀之貴催化劑催化氫化，或在 諸如AcOH之溶劑中以氫溴酸水解）； 或 e)根據先前段落d)部分d、2)中描述之方法將式VII之化合 物：
〇 〇
〇PGd PG20 126360.doc 37-
VII 200829593 其中η、R3及R4如式I中所定義；R2為OH ; PG2為三-（Cr C5)烷基矽烷基（例如TMS或TBDMS)或二芳基-(CpCs)烷 基矽烷基（例如TBDPS) ; PG3為（CVCs)烷基（例如甲基、 乙基或第三丁基）、芳基-(Ci-CO烷基（例如苄基、對硝基 苄基或對甲氧基苄基）、烯丙基、三-(Q-C5)烷基矽烷基 (例如TMS或TBDMS)或二芳基-(CVC5)烷基矽烷基（例如 TBDPS)，轉化為式I化合物，其中R2為0Ρ03Η2 ; 或 f)藉由水解、皂化或氫解（例如如Protecting groups， Kocienski，P.J·，Thieme (1994)中所評述）將式 VIII之化合 物： 〇 〇
R2
VIII 其中η、R1、R2、R3及R4如式I中所定義；且R14為（C!-C5)烷基（例如甲基、乙基或第三丁基）、芳基-(Ci-Cs)烷 基（例如苄基、對硝基苄基或對甲氧基苄基）、烯丙基、 三-(CVC5)烷基矽烷基（例如TMS或TBDMS)或二芳基- 126360.doc -38- 200829593 (Q-C5)烷基矽烷基（例如TBDPS)，轉化成式I化合物； 或 g)藉由經諸如鈀或鉑之貴金屬催化劑在諸如DMA之極性溶 劑中且在介於20與120°C之間的溫度下（且較佳在介於70與 90°C之間的溫度下）氫解，將式IX之化合物： 〇 〇
IX
其中η、R2及R3如式I中所定義；R1為OH、三-(CVC5)烷 基矽烷基氧基（例如0-TMS或0-TBDMS)或二芳基-(CV C5)烷基矽烷基氧基（例如O-TBDPS) ; R4為環丙基且R15 為Η、（Ci-C〗）烷基（例如曱基、乙基或第三丁基）、芳基-(C^Cs)烷基（例如苄基、對硝基苄基或對甲氧基苄基）、 三-(CVCO烷基矽烷基（例如TMS或TBDMS)或二芳基-(CVCs)烷基矽烷基（例如TBDPS)，轉化為R4為Η的式I化 合物。 關於上述方法，應注意以下： ♦:♦關於變型a)、b)及c)，當R6為0-PG1時，需要另一去保 護步驟（進行該等反應之一般方法已於Protecting 126360.doc -39- 200829593 groups，Kocienski，P.J·，Thieme (1994)中評述）； <♦關於變型a)、b)、c)及d)，當R8、R1G或R12不為H時， 需要另一水解步驟，其可藉由應用變塑e)中提出的方 法之一進行； ♦:♦關於變型a)，當R2=R7=H時，在Mitsunobu條件下進行 該反應（如 Synthesis (1981)，1，1-28)中所述）； <♦關於變型b)，式IV化合物亦可經其活化型、亦即除R10 將表示BF2或BCOCpOKCVC^)烷基）2外相同之化合物 置換； ♦:♦關於變型c): 〇當11為Η且Y’為OH時，在Mitsunobu條件下進行 反應（如 Synthesis (1981)，1，1·28 中所述）；且 ◦當R11為Na或Κ且Υ，為鹵素時，在諸如THF、 W-二甲基咪唑啉酮或DMF之溶劑中，在介 於約40°C與80°C之間的溫度下進行反應；
❖關於變型d)，當R12不為11時，需要另一去保護步驟， 諸如上述方法之變型f)中所描述的去保護步驟； ♦關於k型e)，需要另一去保護步驟以移除保護基pG2及 PG (進仃该等反應之一般方法已評述於p_ating groups，Kocienski，P.j·，Thieme (1994)中）； 若需要’則可隨後將根據上述一般製備法獲得之式!化 口物轉化為其鹽，且尤其轉化為其醫藥學上可接受之鹽。 此外，只要獲得呈對映異構物之混合物形式的式！化合 物’則可使用熟習此項技術者已知之方法（例如，藉由非 126360.doc -40- 200829593 對映體鹽之形成及分離或藉由對掌固t相層析)分離對映 〃構物°只要獲得呈非對映體之混合物形式的式I化合 物則可藉由石夕膠層析法、HPLC及結晶技術之適當組合 將其分離。 根據本發明’可藉由下文描述之方法製備式I化合物。 製備各種合成中間物： 製備式II化合物 可藉由在諸如THF、MeOH或AcOEt之溶劑中，在〇°C與 40 C之間使式x化合物經諸如Pd/C或Pt/C之貴金屬催化劑 氯化’或對於R6為〇H之式π化合物，藉由在HBr之水或 Ac〇H溶液存在下，在〇°C與80°C之間，在諸如AcOH之溶 劑中水解，獲得式Π化合物：
X 根據WO 2004/096221獲得R6為OH之式X化合物。可根據，1 一般製備途徑”章節之部分d)中提出的方法製備R6為 〇P〇3H24〇c〇R6之式X化合物。 製備式III化合物 根據下文流程1中展示之化學途徑製備式III化合物。 126360.doc -41 - 200829593
ΙΙΙ’Η : R7 = Η
猎由在諸如TEA之有機驗存在下，在諸如DCM或THF之 溶劑中，在-10°C與50°C之間，由式m，H化合物（其中R7為 H)與相應磺醯氣反應，獲得R2為〇H，R7為s〇2R9，R9為燒 基、二氟甲基或如苯基或對甲苯基之芳基的式化合物 (流程1)。式Ills化合物可用於製備式IIIep之螺環氧乙烷衍 生物，該反應係在鹼性條件下（例如用Ν&Α〇3在如dmf之 126360.doc -42- 200829593 洛劑中）進行。式ιπ，Η化合物（其中R7=H)係獲自r7Spg5之 式HI’pg化合物。可使用之典型保護基pG5為THp醚、甲氧 基甲基或2-甲氧基乙氧基甲醚、烯丙醚、三烷基矽烷醚或 焼基自日，其形成及移除係描述於Pr〇tecting以〇叩§，
Kocnenslu，P.J·，Thieme (1994)中。式 in’PG 化合物（其中 R8 為Η、烷基或芳基烷基）係由分子内環閉合反應來製備，其 係在MitSun〇bu條件下進行（當γ2為〇Η時），或由式幻化合 物（其中Y2為OH)之一級醇官能基先轉化為其磺酸烷酯或磺 酸芳酯後，接著在諸如ΝαΚ〇3或DBU之鹼性條件下，於如 THF或DMF之溶劑中，在2〇。〇與1〇〇。〇之間下進行環閉合 反應。亦可由Y2=F之式XI化合物在諸如NaH、LDA、dbu 或鹼性烷氧基化物之強鹼存在下進行分子内環閉合反應， 製得式III’PG化合物。當汉^與反2一起形成縮丙酮化物時， 以fee處理所得式111、之縮丙酮化物衍生物以得到式ΗΙ，Η之 相應化合物，其中r2=oh且r7=H。或者，可由式:^化合 物（其中R為H、烷基或芳基烷基且尺”為⑴在如THF、 NMP或DMF之溶劑中，在汕它至丨⑽它之間進行分子内環 閉a反應，得到式111、或III’PG化合物。若R8為烧基或芳基 烷基，則根據如 Protecting groups，K〇Cienski，P·】·，Thieme (1994)中所述之標準程序（例如對於R8=苄基，則經“…氫 化，對於R-第二丁基，以TFA4HC1在諸如thf或 之有機溶劑中之溶液進行酸性處理；對於R8=甲基或乙 基，進行酸或鹼水解）釋放式IIIae之游離酸。 由式XV(其中γΐ與Y2皆為幽素原子且以8為H、烷基或芳 126360.doc •43- 200829593 基烷基）之7,8-二鹵基-1，4-二氫-4-侧氧基喹啉-3 -甲酸衍生 物’在諸如NMP之極性溶劑中，在如TEA或DIPEA之有機 鹼存在下，在約30°C與100°C之間、較佳在約50°C與80°C 之間，與式XIII(其中R16為O-PG5，PG5如關於式III，PG化合 物所定義，且R2為Η或OH或R16與R2—起形成縮丙酮化 物’且其他符號如前所述）之吡咯啶衍生物反應，獲得式 XI化合物（流程1)。視情況，可將式XV化合物過渡轉化成 其相應硼烷衍生物（亦即除了 R8表示BF2或8(0(:(=0)((^-C4) 烧基）2外的相同化合物）。 藉由使用標準方法移除式XIIpG化合物（Ri7=PG4)之保護 基獲得式XIIH化合物。根據保護基之性質，數種對策可用 以暴露胺基，諸如在Boc及Cbz之情況下使用TFA，或在 Cbz基團情況下使用諸如Pd/C之催化劑及氫來氫解。 藉由在Mitsunobu條件下使式XVI之8-羥基-7-鹵基-1，4-二 氫-4-側氧基·喹啉_3·曱酸衍生物與式XIV(其中R16為〇-PG5，PG5如關於式m，pG化合物所定義，且R2為η或〇H， 且PG可為（例如）苄基、b〇c、Alloc或Cbz然而如pr〇tecting groups，Kocienski，P.J·，Thieme (1994)中所評述可使用多 種其他保護基）之醇衍生物反應，或與在與（(^_c3)烧基磺 醯基i化物（例如甲基磺醯基氯）或芳基-磺醯基鹵化物（如 苯基或對甲苯磺醯基氯）反應後獲得的式χιν之醇的相應石黃 酸烷酯或磺酸芳酯在約-30°C與60°c之間，較佳在約-1(rc 與+30°C之間下於如THF或DCM之溶劑中，在如TEA$ 口比 啶之有機鹼存在下反應獲得式XIIPG化合物（流程η。 126360.doc -44- 200829593 藉由將式XIV化合物去保護獲得式XIII化合物。可藉由
Sharpless不對稱二羥基化使用AD-mix α或β由相應4-次甲 基衍生物製備R16及R2皆為〇Η之式XIV化合物（j· 〇rg. Chem· (1992)，5 7, 2768)。如上所述視情況藉由與烷基或芳 基磺酸基氯反應將一級醇官能基轉化成其相應磺酸酯。 如 J· Am· Chem. Soc. (1968)，90, 5281 中所述可藉由以硼 烧-二甲硫複合物或硼二環[m]壬烷將相應4·次甲基衍生 物删氫化獲得R2為Η且R16為〇H之式XIV化合物。
製備式IV化合物 可如下文流程2中所概括製備Υ=Υ3=鹵素之式IV化合 物0
(； 由式XVII化合物使用標準條件脫除Ν_保護基（例如，對 於Boc，使用純TFA或稀釋於諸如DCM之有機溶劑中之 TFA或使用含於諸如乙醚或THF之有機溶劑中之hci)，獲 得Y=Y3=i素之式iv化合物（流程2)。由先前描述之式χνι 126360.doc -45- 200829593 之8-羥基-7- _基-1，4-二氫-4-側氧基-喹啉-3-甲酸衍生物在 Mitsunobu條件下或在XVIII之一級醇官能基預先轉化為其 相應甲磺酸酯且以諸如Na2C03之無機鹼或諸如DBU之有機 鹼處理後，與式XVIII化合物偶合，獲得式XVII化合物。 藉由使式XIX化合物與式II化合物在關於式II化合物與式 III化合物之反應所描述的條件下反應獲得式XVIII化合 物，式XIX化合物中R18為烷基_、三氟甲基-或芳基-磺醯 基，且R2為Η或OH或R2&Ru閉合環氧化物環。 製備式V化合物 可如下文流程3中所概括製備化11為11之式v化合物。
流程3 精由使式XX化合物食春-、，— π、 奶一先珂描述之式XV之7,8-二鹵基 126360.doc -46. 200829593 1，4-二氫-4-側氧基喹啉_3_甲酸衍生物或與又¥1之7_鹵基 經基-1，4-二氫-4·侧氧基喹啉_3_甲酸在與先前對於製備式 XIa化合物所描述相同的條件下反應獲得Rll為η之式v化合 物（流程3)。視情況，式χν*χνι化合物可經其硼烷衍生 物（亦即除R8將表示BF2或B(〇c(=〇)(Ci_C4)烷基h外的相同 化合物）置換。藉由使用標準方法將式χνιπ化合物去保護 來製備式XX化合物。 可自R11為Η之式V化合物起始使用標準方法獲得尺"為鹼 金屬之式V化合物。 製備式VI化合物 R13為ΟΗ之式VI化合物可如下獲得： -對於R12表示H之式VI化合物，藉由已對於獲得Ri表示 OH之式I化合物描述之任何途徑； -對於R12表示芳基-(C^C5)烷基、三-(C^Cs)烷基矽烷基 或二芳基_((^-(：5)烷基矽烷基之式VI化合物，藉由偶合（如 一般製備途徑之變型a)中所述）R6為0-PG1之式II化合物與 R2為Η或OH且R8為芳基-(CVC5)烷基、三-((VC5)烷基矽烷 基或二芳基-(C^C：5)烷基矽烷基之式ΙΠ化合物，且過後藉 由標準方法移除保護基0-PG1。 可藉由在四唑或4,5-二氰基咪唑存在下於諸如DCM之溶 劑中在-40 °C與30°C之間用式XXI之亞磷醯胺衍生物轉化 R13為OH之式VI化合物，接著以諸如氫過氧化第三丁基、 過氧化氫之氧化劑或諸如MCPBA之有機過酸在〇°c與30°C 之間下原位氧化獲得R13為0P0(0R)2之式VI化合物： 126360.doc -47- 200829593
〇
R
R
XXI 其中R為苄基、烯丙基或第三丁基。 製備式VII化合物 可藉由偶合（如一般製備途徑之變型a)中所述）R6為0-PG1 之適當式II化合物與先前描述之R8不為Η的適當式IIIS化合 物獲得式VII化合物。 製備式VUI化合物 可藉由偶合（如一般製備途徑之變型a)中所述）R6為OH之 式II之適當化合物與先前描述之R8不為Η的式IIIS之適當化 合物獲得R1為OH之式VIII化合物。 如關於製備Rn為〇P〇(〇R)2之式VI化合物所述，可藉由 與式XXI化合物反應自R1為OH之式VIII化合物獲得R1為 0Ρ03Η2之式VIII化合物。 如一般製備途徑之變型d2)中所述，可藉由與式R5-COOH之酸衍生物反應自R1為OH之式VIII化合物獲得R1為 OCOR5之式VIII化合物。 製備式IX化合物 式IX化合物為式VI或VII化合物，或其可使用標準方法 獲自此等化合物。 126360.doc -48- 200829593 以下實例進一步說明本發明之藥理學活性化合物之製 備，但並不限制其範疇。 【實施方式】 實例 Γ
所有溫度均以。C計。使用rP_c18*管柱進行非對掌性相 之所有分析及製備型HPLC研究。以分別約2 5分鐘及約3·5 分鐘之循環時間在兩種不同儀器上進行分析HpLC研究。 除非另作說明，否則MS指示之值對應於使用ESI方法獲得 之主峰（(M+H)+，具有+Λ〇.5單位之變化）。在nmr =譜 中’偶合常數J係以Hz形式給出。 標準處理程序： 在適當有機溶劑中稀釋後（參見相應實例正文），將有機 相分離且以水及鹽水依次洗務。在於水溶性溶劑（例如 MeOH、THF或DMF)中進行反應之情況下，以用以進行處 理之相同溶劑回洗所組合的有機層。將所組合之有機相經 Μ0〇4乾燥且過濾。在減壓下蒸發濾液。 a 標準層析程序·· 將粗物質溶解於最低量之溶離劑中（參見相應實例正文） 且進行Si〇2層析。彙集相關溶離份且在減壓下蒸發。 實例1 :⑽⑽)小環丙基_7•氟·16_【2_氟_4姆s·窥基 甲基-2-側氧基-吟錢_3_基）_苯氧基甲基】_16經基_4側氧 =-1’4，13，15，16，17-六氫_12丑_11_氧雜114二氮雜環 菲-3-甲酸： 1』 環丙基-6,7-二H經基_4_侧氧基_14_二氨_喹琳 126360.doc -49- 200829593 3-甲酸：
在100°c下，將HBr中之卜環丙基-6,7-二氟_8_曱氧基I 側氧基-1，4-二氫-喧琳-3-曱酸（13.02 g)於 ac〇h( 33 %; 1〇〇 ml)中之溶液攪拌1天。將反應混合物冷卻至〇它且以水 (400 ml)稀釋。藉由過濾、收集所得晶體，在乾燥後得到 12·4 g無色物質。 NMR (DMSOd6; δ ppm): 1.09-1.23 (4H, m); 4·32 (1H， m); 7·70 (dd，1H，J=8及 J=l〇); 8·75 (1H，s); η·66 (1H，寬 峰）；14.78 (1H，s)。 l、ii· 8-卞氧基- i-f哀丙基-6,7-二氣-4-侧氧基_1，4_二氳_口奎 琳-3-甲酸： 用 1 N NaOH(3.5 6 ml)處理中間物 l.i(i g)於 dmF(15 ml) 中之溶液。攪拌15 min後，用BnBr(486 μΐ)處理黃色溶 液。在室溫下將反應混合物搜拌1 h，以水（5〇 ml)稀釋， 且將所得無色晶體過濾、，在乾燥後得到1 · 2 g固體。 MS: 372.1 〇 1、ιιι、8-苄氧基-1-環丙基_6,7-二氟_4_側氧基_14_二氫-喧 琳-3 -曱酸乙酉旨： 用K2C03(24.24 g)及乙基溴（14·28 ml)處理中間物 1·Π(59·23 g)於DMF(300 ml)中之溶液且在5(rc下加熱i h。 在減壓下移除溶劑且將殘餘物溶解於DCM中且以鹽水洗 滌。將有機層經MgS〇4乾燥、過濾且在減壓下蒸發。將殘 餘物懸洋於EA/乙醚中且在(rc下攪拌，之後過濾及在減壓 下乾燥，得到51.72 g無色晶體。 126360.doc -50- 200829593 MS: 399.8 ° 1 Λν· 1 - f衣丙基-6，7-二氣-1，4-二氮-8-幾基-4-侧乳基-3 -喧 琳甲酸乙酯： 將 l.iii(52.38 g)於 THF(900 ml)及 EtOH(100 ml)中之溶液 經 Pd(OH)2(3 g)氫化2 h。將懸浮液用 DCM(1 L)及 EtOH(l〇〇 ml)稀釋，加熱至35且過濾。在真空中濃縮ML且藉由過 濾收集晶體。將固體懸浮於熱EA(300 ml)中且攪拌1 h。過 濾懸浮液以得到無色晶體（37 g)。 MS: 310.1 〇
Lv. 8-((2S)-l-第三丁氧基羰基_4•亞甲基-吡咯啶_2_基甲 氧基）-1-環丙基-6, 7-二氟-4-側氧基-1，4-二氫-喹琳-3_甲酸 乙酯： 經1.5 h用〇IAD(2.85 ml)於THF(7 ml)中之溶液逐滴處理 (25>2-(羥基甲基）_4_亞甲基吡咯啶甲酸篇三 g ’ J· 〇rg· Chem. (2003)，68, 3923-3931)、中間物 l.iv(3.56 g)及PPh3(4.44 g)於THF(l〇〇 mi)中之溶液。在室溫下將反 應進一步授掉16 h。在減壓下移除溶劑且在乙醚/Hex之混 合物（150 ml in)中攪拌殘餘物。濾出固體且在真空中濃縮 渡液。在相同溶劑混合物中再次攪拌殘餘物且濾出第二次 收穫之日日體。在真空中濃縮濾、液且藉由§丨〇2層析（EA/Hex 1·9)、、、屯化殘餘物。彙集相關溶離份，在減壓下蒸發且自 EA/Hex(l:l)結晶，得到（48g呈無色固體之標題化合物。 MS: 505.5 〇 l，vi，8-((2S)小第三丁氧基幾基冰亞甲基^比嘻咬冬基甲 126360.doc •51 · 200829593 氧基）-1-環丙基_6,7-二氟-4-側氧基-1，4-二氫-喹啉-3-甲 酸： 用氫氧化鍾單水合物（〇· 17 mg)及水（1.5 ml)處理中間物 g)於二呤烷（10 mlR之溶液。在室溫下將反應混 合物擾拌1天。在減壓下移除有機溶劑且以水（2 ml)稀釋含 水殘餘物且以1 N HC1將其酸化至pH 2。藉由過濾收集所 得固體且在HV下乾燥以得到0.84 g無色固體。 lH NMR (DMs〇d6； δ ppm): 1.08-1.25 (4Η? m); 1.40 (9Η5 s); 2·70 (1Η，m); 2.90 (1Η，m); 3·83 (1Η，m); 4·00 (1Η，m); 4.10-4.24 (3H，m); 4·30 (1H，m); 5.07 (2H，m); 8.05 (1H， m); 8·78 (1H，s); 14.50 (1H，s)。 MS: 477_2 ° l’vii’ 8-((2S)-l_弟二丁氧基幾基亞甲基-吼嘻咬_2_基 甲氧基hi-環丙基-6,7-二氟-4_側氧基二氫-喹啉·甲 酸苄酯： 用 K2C03(365 mg)及 BnBr(〇.23 ml)處理中間物 lvi(899 mg)於DMF(5 ml)中之溶液。將反應混合物在6〇〇c下攪拌3 h。在減壓下移除溶劑且將殘餘物溶解於dcm中且以鹽水 洗滌。將有機層經MgS〇4乾燥、過濾且蒸發。由乙醚/Hex 結晶殘餘物以得到淺黃色固體（867 mg)。
Ή NMR (DMSOd6; δ ppm): 1.〇〇.ι.15 (4Η, m); 1.40 (9Η, s); 2-65 (1Η, m); 2.87 (1H, m)； 3.80 (1H, m); 3.93-4.26 (4H, m); 4.3 (1H, m); 5.06 (2H, m)； 5 28 (2H, s); 7.30-7.42 (3H m);7.45-7.51 (2H,m) 7.87 (1H，m); 8.57 (1H，s)e ’ 126360.doc -52- 200829593 MS: 567.5。 l.viii. 8-[(2S，4S))-(l -弟二丁氧基幾基-4-經基·4_經美〒 基-吼洛唆-2-基甲氧基）]-1-環丙基-6,7-二氟-4-侧氧基^4 二氫-喹啉-3-甲酸苄酯： 將第三丁醇（10 ml)與水（10 ml)之混合物與鐵氰化卸 111(1.51 g)、脫水高锇酸鉀（0.006 g)、k2CO3(0.64 g)及 (DHQ)2PHAL(0.024 g)—起攪拌直至形成兩個澄清相。添 加中間物l.vii(0.867 g)且在〇。(：下攪拌反應混合物且藉由 HPLC監控。將反應攪拌3天且在室溫下以焦亞硫酸鈉（2.3 g)小心地處理。以DCM稀釋混合物，以DCM將水層洗務兩 次。將所組合之有機層以鹽水洗滌、經MgS〇4/漂白土 (Fuller’s earth)乾無且過濾。在減壓下將濾液蒸發至乾 燥。藉由層析（溶離劑：DCM/MeOH 95/5)純化殘餘物，得 到發泡體（0.9 14 g ; 98%產率）。 MS: 601.1 〇 l’ix· 1-環丙基-6,7-二氟-8-[(2S，4S)-4-經基-4-經基甲基_ 比各。疋-2 -基甲氧基]-4-側氧基-1，4-二氫-喧琳甲酸苄酉旨 鹽酸鹽： 將中間物l.viii(900 mg)溶解在於二嘮烷（1〇 ml)中之3·7 M HC1溶液中。以數滴水處理溶液且在室溫下將混合物攪 拌30 min。在減壓下移除溶劑且在εα中攪拌殘餘物。藉由 過濾收集晶體且在HV下乾燥，得到無色固體（8〇2 mg)。 MS: 501.2 〇 1二（US’MShl-環丙基氟_16-羥基_16•羥基甲基側 126360.doc •53- 200829593 氧基-1，4，13，15，16，17_六氫-121{-11-氧雜-1，14-二氮雜-環戊 [a]菲-3-曱酸苄酯： 用 NaHC03(313 mg)及 DIPEA(0.256 ml)處理中間物 1 .ix(802 mg)於NMP(4 ml)中之溶液。將混合物在8〇°C下擾 拌1 h。在減壓下移除溶劑且用水及鹽水洗）條溶解於 DCM/MeOH(9:l)混合物中之殘餘物。將有機層經MgS04乾 燥，過濾且在真空中濃縮。由MeCN結晶殘餘物以得到固 體（215 mg) 〇 lU NMR (DMSOd6； δ ppm): 0.9-1.10 (4H? m); 1.65 (1H? dd3 J = 13及 J=10); 2.34 (1H，dd，J=13及 J=8); 3·35 (1H，m); 3.44 (2H，d，J=4); 3·58 (1H，m); 3·75 (1H，m); 3.93 (1H，dd， J = 10及 J=7); 4.07 (1H，m); 4·48 (1H，dd，J=l〇及 J=7); 4.86 (1H，s); 4.96 (1H，t，J=4); 5.15 (2H，s); 7.26-7.50 (6H，m); 8·45 (1H，s)。 MS: 481.3。 1土，（133，168)-1-環丙基-7-氟-16-羥基-16-甲烷磺醯基氧 S f S-4-^ -12ΗΊ 0-1,14- 二氮雜-環戊[a]菲-3-曱酸苄酯： 用甲磺醯氯（56 mg)處理中間物i,x(215 mg)於吡啶（〇·7 ml)中之溶液。藉由HPLC監控反應。在減壓下蒸發吡啶且 將殘餘物〉谷解於DCΜ中。將有機層用水、〇. 1 n HC1及鹽水 洗滌，經MgSCU乾燥、過濾且蒸發濾液。藉由層析（溶離 劑：DCM/MeOH 95/5)純化殘餘物。由EA/Hex混合物結晶 殘餘物以得到205 mg(82%產率）無色發泡體。 126360.doc -54- 200829593 lH NMR (DMSOd6； δ ppm): 0.9-1.10 (4H, m); 1.82 (1H5 dd? J = 14及 J=3); 2.33 (1H，dd，J=14及 J = 8); 3.24 (3H，s); 3.47 (1H，dd，J=10及 J=3); 3.65 (1H，m); 3·72 (1H，m); 3.93 (1H， dd，J=14及 J=3); 4.07 (1H，m); 4·30 (2H，s); 4.51 (1H，dd， J = 10及 J=3); 5.16 (2H，s); 7.28-7.50 (6H，m); 8.47 (1H，s)。 MS: 559.1。 1 .xii. (R)-3-(3 -氟-4 -經基-苯基）-5-經基甲基-吟嗤σ定-2- 酮·· 將苄氧基-3-氟-苯基）_5_經基甲基-吟嗤咬-2-酉同 (6.34 g，根據 WO 2004/096221 製備）於 THF/MeOH(l:l ; 200 ml)中之溶液經Pd/C 10%(1 g)氫化隔夜。濾出催化 劑’在減壓下蒸發濾液且在EA中攪拌殘餘物。藉由過濾 收集晶體得到3.16 g(70%產率）無色固體。 NMR (DMSOd6； δ ppm): 3.5 (m? 1H)? 3.64 (m5 1H), 3.74 (dd，J=9及 J=6，1H)，3.99 (t，J=9，1H)，4.64 (m，1H)，5.16 (t， J = 6, 1H)，6.93 (dd，J=l〇及 J=9, 1H)，7·08 (ddd，J = 9, J=3及 J=l，1H)，7.45 (dd，J=14及 J = 3, 1H)，9.66 (s，1 H)。 MS: 228·卜 l，xiii· (13S，16S)-1·環丙基小氟-16-[2_k((r)s 羥基 甲基-2-侧氧基-噚唑啶-3-基）_苯氧基甲基]_16-羥基_4_侧氧 基-1，4，13>15，16，17-六氫-121{-11-氧雜-1，14-二氮雜_環戊1^] 菲-3-甲酸苄酯： 用 K2C03(414 mg)處理中間物 uid.u g)及 1χΠ(477 叫) 於無水DMF(10 ml)中之溶液。將反應在8〇t：下攪拌$匕。 126360.doc -55- 200829593 在減壓下瘵發DMF且將殘餘物溶解於DCM/Me〇H 9/ι中， 處理且層析（DCM/MeOH 95:5)，得到0.923 g(67%產率）非 晶形發泡體。 H NMR (DMSOd6; δ ppm): 〇 9〇] 12 (4H，爪）；J 86 ⑽， dd，J=4及 J=14); 2·45 (1H，dd，㈣及 J=14); 3.51-3.60 (2H， m); 3.63-3.71 (2H，m); 3.78 (ih，t，J=10); 3.81 (1H，dd，J=6 及 J=9); 4·01-4·10 (3H，m); 4·12 (2H，s); 4 53 (m，dd，J；=3 及 J=10); 4·66-4·73 (1H，m); 5·2〇 (1H，t，J=6); 5 27 (2H，s); 5.35 (1H? s); 7.21-7.35 (3H5 m)； 7.37-7.42 (2H? m); 7.45. 7.51 (3H，m); 7.57-7.53 (1H，m); 8.46 (1H，s)。 MS: 689.8。 l.xiv. (13S，16S)-1-環丙基巧-氟」卜[2_氟_4 ((R) 5羥基 曱基-2-側氧基-嘮唑啶-3-基）-苯氧基甲基]_16_羥基_4_側氧 基-1，4，13，15，16，17·六氫 _12H_11-氧雜-1，14_二氮雜 _環戊[a] 菲-3甲酸： 將中間物 l.xiii(920 mg)於 THF/MeOH(50 ml ; 1:1)中之、、容 液經10% Pd(OH)2/C(0.2 g)氫化隔夜。濾出催化劑，蒸發 濾液且於DCM/MeOH(8:2 ; 200 ml)中攪拌殘餘物。過濾漿 • 液’在減壓下蒸發濾液且於DCM(50 ml)中攪拌。收集晶體 * 得到0.468 g(59%產率）黃色固體。
4 NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.98-1.15 (4H，m); 186 (1H dd，J=4 AJ=14);2.40-2.46 (lH，m);3.5(M.82(6H，m)· 4.00-4,08 (2H，m); 4·11 (2H，s); 4.17-4.26 (1H，m); 4.59 (1H，dd，J=2及 J=9); 4.63-4.71 (1H，m); 5.17 (1H，t J=：6)· 126360.doc -56- 200829593 5.37 (1H，s); 7.19-7.28 (2H，m); 7.54-7.62 (2H，m); 8·59 (1H，s)· 15.25 (lH，s)。 MS: 600.5 ° 實例 2 : (13S，16S)-16-{4-[(R)-5-((R)-2-胺基·丙醯氧基甲 基）-2-側氧基-噚唑啶-3-基】-2-氟-苯氧基甲基卜1-環丙基 氟-16 -經基-4-侧氧基l，4，13，15，16，17-六氫-12H-ll-氧雜-l，14-二氮雜_環戊[a]菲-3-曱酸·· 2丄（13S，16S)-16-{4-[(R)-5_((R)-2-第三丁氧基羰基胺基-丙醯氧基甲基）-2-側氧基j号唑啶-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-l-環丙基-7-氟-16-羥ί基-4-側氧基-l，4，13，15，16,17_六氫-12H-11-氧雜-1，14 -二氮雜-環戊[a]菲-3-甲酸节g旨： 在室溫下以 Boc-D-Ala-OH(122 mg)、EDC(124 mg)及 DMAP(31 mg)將中間物 l.xiii(344 mg)於 DMF(3 ml)中之溶 液處理2 h。蒸發DMF且藉由層析（DCM/MeOH 95:5)純化 殘餘物。在乙醚中攪拌殘餘物，過濾固體且在真空中乾燥 以提供373 mg(87%產率）白色固體。 MS: 861.2 〇 2.ii· (13S，16S)-16-{4-[(R)-5-((R)-2-第三 丁氧基羰基胺 基-丙醯氧基甲基）-2-側氧基- π号唆咬-3-基]-2-1-苯氧基甲 基}_1_環丙基-7-氟_16_羥基-4-側氧基-1，4，13，15，16，17-六 氫-12H_11-氧雜-1，14-二氮雜-環戊[a]菲-3-甲酸： 將中間物2.i(373 mg)於MeOH/二嘮烷1:1(20 ml)中之溶液 經10% Pd/C(100 mg)氫化6 h。濾出催化劑且在減壓下蒸發 濾液。在MeOH中攪拌殘餘物且過濾固體且在真空中乾燥 126360.doc -57- 200829593 以得到242 mg(72%產率）黃色固體。 ]H NMR (DMSOd6; 6 ppm): 0.99-1.12 (4H5 m); 1.20 (3H5 d J = 7); 1.35 (9H，s); 1.89 (1H，dd，J=4及 J=14); 2.39-2.47 (1H，m); 3·65 (1H，dd5 J = 5 及 J=ll); 3·70-3·83 (3H，m); 4.03 (1H，t，J = 7); 4.08 (1H, dd，J = 3 及 J=ll); 4·ΐ2-4·19 (3H，m)· 4.21-4.27 (1H，m); 4.29-4.40 (2H，m); 4·62 (1H，dd，J=3及 J=10); 4.90-4.96 (1H，m); 5·40 (1H，s); 7.20-7,32 (3H，m); 7·58 (1H，d，J = 3及 J=14); 7·60 (1H，d，J=l3); 8·63 (1H, s); 15.23 (1H，s)。 2·ιιι· (13S，16S)-16-{4-[(R)-5_((R)-2-胺基-丙醯氧基甲 基）-2-側氧基-嘮唑啶-3_基]_2_氟_苯氧基甲基卜丨_環丙基_7_ 氟-16-羥基-4側氧基-1，4，13，15，16，17-六氫 _12H-n-氧雜-1，14_二氮雜·環戊[a]菲·弘甲酸： 以5N HC1(0.24 ml)處理中間物2.ii(156 mg)於二噚烷（2 ml)中之懸浮液。將混合物在室溫下攪拌隔夜。在減壓下 蒸發溶劑且將殘餘物在二呤烷中攪拌，藉由過濾收集且在 真空中乾燥以得到143 mg(99%產率）黃色固體。 lH NMR (DMSOd6； δ ppm): 0.99-1.12 (4Η5 m); 1.35 (3Η5 d5 J = 7); 1·89 (IH，dd，J = 4及 J=14); 2.43-2.49 (1Η，m); 3.63 (1H? dd5 J=5^J=H)； 3.69-3.88 (3H? m); 4.08 (1H5 dd, J=3 及 4·10-4·26 (5H，m)·，4·38-4 52 (2H，m)·，4 59 (m， dd，J = 2及 J=9); 4.91-5.01 (1H，m); 7·19-7·31 (2H，m); 7.56 (1H，dd，J=3 及 J=14); 7·58 (1H，d，J=13)，8·45 (2H，s broad ); 8·61 (1H，s)。 126360.doc -58- 200829593 MS: 671.2 ° 實例 3 : (i3S，7(iS)-l-乙基冬氟_16_[2-氟_4-((i?)-5-羥基甲 基-2-侧氧基-嘮唑啶-3-基）-苯氧基甲基】β1“羥基_4-側氧 基 _1，4，13，15，16，17-六氫-12好-11_氧雜-1，14-二氮雜_環戊[“】 菲-3-甲酸： 3，L 1-乙基-6,7-二鼠-8-备基-4_側氧基_1，4_二氫-啥琳_3_ 甲酸： f 將48% aq. HBr(35 ml)添加至1-乙基_6,7_二氟-8_甲氧基· 4 -側氧基-1，4 -一氫-¾琳-3-甲酸乙酉旨（9.34 g;根據EP 241 206製備）於AcOH(30 ml)中之溶液中。將撥色溶液在im 下攪拌24 h。將其傾入水（200 ml)中且過濾灰白色沈澱 物。收集晶體且在真空中乾燥以得到6.37 g(79%產率）米色 固體。 ]H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1.43 (3H5 t5 J=7); 4.85 (2H5 q5 J = 7); 7·76 (1H，dd，J = 8及 J=l〇); 8.91 (1H，s); η 〇2 (m， 寬峰）；14.90 (1H，寬峰）。 MS: 269.8 〇 3.u· 1-乙基-6,7-二氟-8-羥基-4-側氧基_14-二氫·喹啉 甲酸乙酯： 將氣三甲基石夕烧（30 ml)添加至中間物3 i(6 26幻於 DCM(55叫及EtOH(55 ml)中之懸浮液中。將反應混合物 在阶下授拌6天且過後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於 水（100 ml)中、在至溫下攪拌且過濾。將晶體用乙醚 mi)洗蘇’收集且在真空中乾燥以得狀21以9〇%產率）褐 126360.doc -59· 200829593 色固體。 1·37 (3H，t， lHNMR(DMS0‘sPPm): u8(3H，t，卜7) 4·66 (2H，q，J=7); 7.63 (1H，dd， U.51 (1H5 s)。 J = 7); 4.22 (2H，q，J=7); J = 9及 J=11); 8·55 (1H，s); MS: 298.1。 3.iii，8-((S)-l-第三丁 氧 Λ 乳暴m基-4-亞甲基-吼u各咬-2-基▼ 氧基）-1-乙基-6, 7-二氟-4·你丨翁装一斤 氧基-1，4- 一氣-喧琳-3-甲酸乙 酯：
由中間物3.11(2.50§)、（2外2_(經基甲基）_4_亞甲基_卜比 哈咬甲酸 t 7~潑（1.98 g)、pph3(3 3〇 §)及祖〇(2.66 _ 起始且使用實m、步驟hv之程序獲得呈米色固體的產率 為52%之此化合物。 咕 >iMR (DMSOd6; δ ppm):工 29 (3H，t，卜7); i 33 (3h，t， J 7)’ 1.42 (9H, s)，2.65-2.75 (1H，m); 2·85-2·99 (1H，m); 3.75-3.93 (1H，m); 3.95-4.35 (4H，m); 4.23 (2H，q，卜7); 4.43-4.55 (2H，m); 5.06 (2H，S); 7.93 (1H，dd，J=9及 J=l〇); 8·62 (1H，s);(受 40% PPh3〇污染）。 MS: 492.8 〇 3，ιν· 8-((S)-l-第三丁氧基羰基亞甲基-吡咯啶_2_基甲 氧基）-1-乙基-6,7-二氟-4-侧氧基-i，4-二氫-喹啉_3_甲酸： 由中間物3·Πι(3·0 g)及Li〇H(803 mg)起始且使用實例1、 步驟l.vi之程序獲得呈無色固體的產率為59%之此化合 物。在一仿烷/ΕΑ(1··1 ; 80 ml)之混合物中攪拌粗反應產物 且在酸化之前過濾。 126360.doc -60- 200829593 NMR (DMSOd6; δ ppm): 1·38 (3H, t，J = 7); 1.42 (9jj s)· 2.65-2.75 (1H? m); 2.87-3.02 (1H5 m); 3.75-3.93 (iH m). 3.95- 4.38 (4H，m); 4·60-4·75 (2H，m); 5.06 (2H，s); 8 i〇 (1H，dd，J = 9及 J=10); 9.00 (1H，s); 14.71 (1H，s)。 MS: 465.0 〇 3’v· 8_((S)-1-弟二丁氧基羱基-4_亞甲基比洛σ定、美甲 氧基）-1-乙基-6,7-二氟-4-側氧基-1，4-二氫-喹啉-3·甲酸节 醋： 由中間物3.iv(1.67 g)、K2C03(747 mg)及 BnBr(〇.47 ml) 起始且使用實例1、步驟l.vii之程序獲得呈橙色油狀的產 率為100%之此化合物。 NMR (DMSOd6; δ ppm): 1·32 (3H，t，J=7); 1.42 (9H，S); 2·65-2·75 (1H，m); 2.82-3.00 (1H，m); 3.75-3.93 (1H，m); 3.95- 4.35 (4H? m); 4.45-4.58 (2H5 m); 5.06 (2H? s); 5.30 (2H，s); 7·30-7·44 (3H，m); 7.47-7.52 (2H，m); 7·96 (1H， dd，J=9及 J=l〇); 8.68 (1H，s)。 MS: 554·9。 8-((2S，4S)-l-第三丁氧基羰基-4-羥基-4-羥基甲基-比哈疋-2-基甲氧基）-i -乙基7-二氣-4 -側氧基-1，4-，一風’ 喧琳-3-甲酸苄酯： 由中間物3·ν(2·27 g)及AD-mix α起始且使用實例1、步驟 l.viii之程序獲得呈米色固體的產率為69%(dr 93:7)之此化 合物。 4 NMR (DMSOd6; δ ppm): 1.30-1.45 (12H，m); 1·85-1·98 126360.doc •61 - 200829593 (1H，m); 2.15-2.33 (1H，m); 3.07-3.18 (1H, m); 3.30-3.37 (2H，m); 3.43-3.50 (1H，m); 4·12·4·37 (2H，m); 4·46 (1H，t， J = 9); 4.50-4.65 (2H，m); 4.82-4.90 (ih，m); 4·93 (1H，t， J = 6); 5.31 (2H5 s); 7.31-7.43 (3H, m)； 7.48-7.52 (2H, m); 7.95 (1H，dd，J = 9及 J=10); 8·69 (ih，s)。 MS: 588.8 〇 3，vii· 1-乙基_6,7-二氟-8-((2S，4S)-4-經基-4-羥基甲基-口比 17各唆-2-基甲氧基）-4-侧氧基-1二氫-喹琳乃-甲酸节酯鹽 酸鹽： 由中間物3.vi(1.66 g)及於二吟烷（2.3 ml)中之HC1起 始且使用實例1、步驟1 .ix之程序獲得呈無色固體的產率為 81 %之此化合物。 !H NMR (DMSOd6； δ ppm): 1.35 (3H, t? J = 7); 1.64-1.73 (1H，m); 2.35-2.43 (1H，m); 3.08-3.51 (4H，m); 4.15 (1H， m); 4.43-4.84 (5H5 m); 5.31 (2H5 s); 5.44 (1H, m); 7.29-7.46 (3H，m); 7.49-7.53 (2H，m); 7·97 (1H，dd，J=9 及 J=ll); 8·70 (1H，s)，9·52 (1H，寬峰）；10.03 (1H，寬峰）。 MS: 489.0 (M+H-HC1)+。 3，viii, (13S，16S)-1-乙基-7-氟-16-羥基-16-羥基甲基-4-側 氧基-1，4，13，15，16，17-六鼠-12H-11-氧雜-1，14-二氮雜-環戍 [a]菲-3-甲酸苄酯： 由在 MeCN (25 ml)中之中間物 3.vii (1.20 g)、 NaHC〇3(3 83 mg)及 DIPEA (0.78 ml)起始且使用實例 1、步 驟1·χ之程序獲得呈無色固體的產率為64%之此化合物。藉 126360.doc -62- 200829593 由於EtOH( 10 ml)中攪拌純化粗產物。 lH NMR (DMSOd6； δ ppm): 1.32 (3H5 t, J = 7); 1.65 (1H, dd? J = 3及 J=13); 2·34 (1H，dd，J = 9及 J = 13); 3.30-3.40 (1H，m); 3·42 (2H，d，J=6); 3.53-3.65 (1H，m); 3.79 (1H，t，J=l〇); 3·93 (1H，dd，J=4 及 J=ll); 4.45-4.65 (3H，m); 4·87 (1H，s); 4.97 (1H? t5 J=6); 5.28 (2H, s); 7.28-7.42 (3H5 m)； 7.45. 7.55 (3H，m); 8·49 (1H，s)。 MS: 468.8 ° 3.ix，（13S，16S)-1-乙基-7-氟-16-經基-16-甲烧磺醯基氧基 甲基-4-侧氧基-1，4，13，15，16，17-六氫 _12H-11-氧雜二 氮雜-環戊[a]菲-3-甲酸苄酯： 將中間物3.viii (265 mg)於THF (8 ml)中之溶液冷卻至 0°C且以TEA (0.16 ml)來處理。以於THF (1 ml)中之甲烷磺 酸酐（118 mg)處理所得溶液。在室溫下3〇 min後，進一步 以甲烷磺酸酐（30 mg)於THF (0,3 ml)中之溶液逐份（〇1 mi 份）處理反應混合物直至起始物質完全消失。用水ml)及 DCM(20 ml)，接著用NaHC〇3飽和水溶液稀釋反應混合 物，直至獲得鹼性pH值。將處理（DCM)後獲得之固體殘餘 物溶解於DCM (2 ml)中，在室溫下攪拌且過濾。收集晶體 且在真空中乾燥以得到149 mg (48%產率）無色固體。 lU NMR (DMSOd6； δ ppm)： 1.32 (3Η5 t? J=7)； i.82 〇h5 dd5 J-4及 J=14); 2·34 (1H，dd，J=9及 J=14); 3·24 (3H，s); 3.47 (1H, dd, J=4AJ^11)； 3.59-3.66 (1H? m); 3.77 (1H, t5 J=l〇)； 3.93 (1H，dd，J=3及 J=11); 4·29 (2H，s); 4 5〇 4 65 (3h，叫； 126360.doc -63- 200829593 5.28 (2H，s); 5.51 (1H，s); 7.26-7.42 (3H，m); 7.47-7.58 (3H，m); 8.50 (1H，s) 〇 MS: 546.7。 3·χ. (13S，16S)-1-乙基-7-氟-16-[2-氟-4-((R)-5-羥基甲基- 2- 側氧基-噚唑啶-3-基）-苯氧基甲基]-16-羥基-4-側氧基_ 1，4，13，15，16，17-六氯-1211-11-乳雜-1，14-二氮雜-環戊[(2]菲_ 3- 甲酸： 在室溫下將中間物l.xii(42 mg)&K2C03(51 mg)添加至中 間物3.ix(100 mg)於MeCN/二噚烷（1:1 ; 3 ml)中之懸浮液 中。將反應混合物在80°C下加熱30 h且在真空中濃縮。藉 由層析（DCM/MeOH 92:8)純化處理（DCM/MeOH 9:1)後獲 得之殘餘物以得到75 mg(60%產率）米色固體。 NMR (DMSOd6; δ ppm): 1.30 (3H, t3 J=7); 1.86 (1H5 dd5 J=4及 J=14); 2·44 (1H，dd，J = 9及 J=14); 3.48-3.56 (2H，m); 3.61-3.71 (2H5 m); 3.75-3.85 (2H5 m); 3.97-4.11 (4H? m); 4.45-4.72 (4H，m); 5.18 (1H，t，J=6); 5.27 (2H，s); 5.35 (1H，s); 7.17-7.25 (2H，m); 7.26-7.43 (3H，m); 7·47·7·61 (4H，m); 8.49 (1H，s)。 MS: 677.8。 3·χί，（13S，16S)-1_ 乙基-7-氟-16-[2-氟-4-((R)-5-羥基甲基-2侧氧基-嘮唑啶-3-基）-苯氧基甲基]-16-羥基-4-側氧基-1，4，13，15，16，17 六氫-12H-11-氧雜-1，14-二氮雜-環戊[a] 菲-3曱酸： 按照實例1、步驟l.xiv所述之程序，經10% Pd/C(20 mg) 126360.doc -64- 200829593 氫化中間物3·χ( 50 mg)製備呈音&旧鱗 〜衣顶主汽色固體的產率為27%之此 化合物。於EA(3 ml)而非DCM中攪拌粗產物。 4 NMR (DMSOd6; δ ppm ;含有微量的未知副產物）：ι 34 (3H，t，J=7); 1.86 (1H, dd，J=3及 j=i3); 2 47 (1H，m，與 DMSO 信號重疊）；3.48-3·83 (6H，m); 3 97 4 li (4H， 4.45-4.76 (4H, m); 5.18 (1H, t, J=6); 5.37 (1H, s); 7.21 (1H, d, J=l); 7.23 (1H, t, J=9); 7.56 (1H, dd, J=3^J=15); 7.62 (1H，d，J=13); 8.74 (1H，s); 15.37 (1H，s)。 MS: 587_8。 實例4 : 環丙基-7_氟_16_[2-氟_4_(⑷-5_羥基 曱基-2-側氧基-噚唑啶-3-基）-苯氧基甲基卜4-側氧基_ 1，4，13，15，16，17-六氫-12好-11-氧雜-1，14-二氮雜-環戊[“】菲_ 3-甲酸： 4·ι· (S)-2-(2,2-二甲基-丙醯氧基甲基）_4_侧氧基_吼咯咬_ 1 -甲酸第三丁酯： 將（2S，4R)-4-經基-2-罗里基甲基-°比略σ定_ 1 -曱酸第三丁酉旨 (660 g ; J· Org. Chem. (2003)，68, 3923-393 1)於 DCM(6.6 1) 中之無色溶液冷卻至0°C且用TEA(510 ml)處理，且滴加特 戊醯基氯（378 ml)處理。在室溫下將反應混合物搜拌24 h。將反應混合物冷卻至-8°C且以DIPEA(1506 ml)處理。 經90 min逐滴添加三氧化硫吡啶複合物（1036 g)於DMSO(4 1)中之溶液。將反應混合物在〇°C下攪拌1 h且添加水（4 1) 中止反應。以Et20/Hex( 1:1 ; 2x1 1)萃取水層且在真空中濃 縮所合併之有機層。取處理（E^O/Hex 1:1)後獲得之殘餘 126360.doc -65- 200829593 物自Hex(2 1)結晶，得到675 g(74%)無色粉末。 'H NMR (DMSOd6； δ ppm): 1.08 (9H5 s); 1.42 (9H5 s); 2.28- 2.34(lH，d，J-18);2.89-3.10(lH，m);3 52 (iH，m);3.82-3.89 (1H，d，J=18); 4.03-4.07 (1H，m); 4 22-4.25 (1H，m); 4·47 (1H，m)。 ' MS: 300.5 〇 • 4，U，（S)-2-(2,2-二甲基-丙醯氧基甲基）_4_亞甲基·吡口各 咬-1-甲酸第三丁酯： 、 在室溫下，於氮蒙氣下，一次添加全量t-BuOK(56.2 g) 至溴化甲基三苯基鱗（178.9 g)於THF(600 ml)中之白色懸浮 液中。在室溫下將所得黃色懸浮液擾拌1 h。逐滴添加中 間物4.i(60 g)於THF(150 ml)中之溶液，添加速度使得溫度 停留在25 °C以下。將反應混合物在室溫下擾拌1 h且藉由 添加水（20 ml)中止反應。將反應混合物濃縮至5〇 ml之體 積且以Et20(100 ml)及Hept(250 ml)稀釋。將混合物在〇。〇 r 下攪拌2 h且過濾。將濾液用MeOH/水（2:1 ; 3x200 ml)及鹽 水洗滌，經MgSCU乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液。藉由 層析（溶離劑：Hept及Hept/EA(97:3至95:5))純化殘餘物， / 得到47.75 g(80%產率）黃色液體。 ， ]Η NMR (DMS〇d6； δ ppm): 1.12 (9Η? s); 1.40 (9H5s); 2.32- 2.43 (1H，t，J=15); 2.72-2.84 (1H，m); 3.75-3.84 (1H，m); 3·95·4·03 (4H，m); 4·99 (2H，s)。 MS: 298.2 ° 4Mi· (2S，4RS)-2-(2,2-二甲基-丙醯氧基甲基）-4-羥基甲 126360.doc -66- 200829593 基-吡咯啶-1 -甲酸第三丁酯： 在〇°C下，於氮蒙氣下，將9-BBN於THF(85 ml)中之 0.5M溶液添加至中間物4.ii(4.85 g)於THF(40 ml)中之溶液 中。將橙色混合物在室溫下攪拌2 h。在0 °C下逐滴添加 MeOH(20 ml)及pH 7.2磷酸鹽緩衝液（20 ml)，接著添加aq. H202(3 5% ; 11.7M ; 7 ml)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。添加Na2S2〇3飽和水溶液及EA且將混合物劇烈攪拌15 min。將有機層分離且以νη/Ι飽和水溶液、NaHC03飽和 水溶液、水、鹽水洗滌，經MgSCU乾燥且過濾。在真空中 濃縮濾液且藉由層析（Hex/EA 8:2至6:4)純化殘餘物以得到 4.60 g(89%產率）淺黃色油狀物。 ]H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1.12-1.16 (9H? m); 1.39 (9H? s)· 1.35-1.90 (1H? m); 2.00-2.50 (2H? m); 2.75-3.15 (1H5 m)； 3·22-3.50 (2H，m); 3.55-3.70 (1H，m); 3·80_4.30 (3H，m)· 4.60-4.70 (1H，m)。 MS: 338.1 (M+Na)+。 4Jv. (2S，4RS)-4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基 (2, 2 -二甲基-丙醯氧基甲基）_ η比U各。定-1-甲酸第三丁酉旨· 在〇°C下將咪唑（1.49 g)添加至中間物4.iii(4.6〇 g)於 DCM(50 ml)中之無色溶液中。添加TBDMSC1(2 75幻於 DCM(10 ml)中之溶液且在室溫下將混合物授拌16匕。— 。精由 層析（Hex/EA 95:5)純化處理（DCM)後獲得之殘餘物以尸到 5.52 g(88%產率）淺黃色油狀物。 NMR (DMSOd6； δ ppm): 0.02-0.06 (6Η π ^ ，mj，υ·84-〇·88 126360.doc -67- 200829593 (9H? m); 1.12-1.16 (9H5 m); 1.39 (9H? s); 1.45-1.90 (1H? m); 2.00-2.50 (2H5 m); 2.75-3.20 (1H, m); 3.45-3.65 (3H5 m); 3.85-4.30 (3H，m) 〇 MS: 429.9。 4.ν· (2S，4R)-4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基）-2-羥基 甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及（2S，4S)-4·(第三丁基-二甲 基-矽烷氧基曱基）-2-羥基甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯： 在室溫下用NaOMe(700 mg)處理中間物4.iv(5.5 g)於 MeOH(5 0 ml)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌 h，隨後以ΝΗβΙ飽和水溶液中止且在真空中濃縮。將殘餘 物用EA稀釋，以NaHCCh飽和水溶液及鹽水洗條，經 MgSCU乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到黃色油狀物（4 7〇 g)。重複層析（Hex/EA 85:15)後，可分離兩種非對映異構 體。 (R)-非對映異構體：0.98 g(22%產率）淺黃色油狀物。 4 NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.03 (6H，s); 0.86 (9H \ y s)； 1.38 (9H，s); 1.52-1.68 (1H，m); 1.83-1.99 (1H，m); 2·8 (1H 五 重峰，J=7); 2.98-3.12 (1H，m); 3.19-3.36 (2H，m); 3 39 3 58 (3H，m); 3.61-3.77 (1H，m); 4.62-4.73 (1H，寬峰）。 MS: 346.4 ° 非對映異構體：2.68 g(61%產率）淺黃色油狀物。 !H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.03 (6H5 s); 0.86 (Qrr 、 K s)； 1.38
(9H，s); 1.48-1.66 (1H，m); 2.01 (1H，dt，J = 8及 J=13V y ) 2.11- 2·29 (1H，m); 2.70-2.93 (1H，m); 3.34 (1H，dd，卜6及㈣〇) 126360.doc -68- 200829593 3·47-3·74 (5H，m); 4·62-4·73 (1H，寬峰）。 MS: 346.4。 4·νί，8-[(2S，4R)_l-第三丁氧基羰基_4•(第三丁基·二甲基_ 石夕烷氧基甲基比咯啶基甲氧基j-丨-環丙基_6,7_二氟-4_ 侧氧基-1，4 -二氫-啥琳-$ -甲酸乙酉旨： 用PPh3(1.02 g)處理中間物4 v((R)_非對映異構體；980 mg)及中間物l.iv(800 mg)於無水THF(1〇 ml)*之溶液。以 DIAD(0.82 ml)經2 h逐滴處理白色懸浮液。將澄清橙色溶 液在室溫下進一步攪拌16 h且隨後在真空中濃縮反應混合 物。藉由Si〇2層析（Hex/EA 8:2至6:4)純化殘餘物以得到 1-73 g(定量產率）白色發泡體。 MS: 637.1 〇 8-[(2S，4R)-l-第三丁氧基羰基-4_(第三丁基-二甲 基-矽烷氧基甲基）-吡咯啶_2_基甲氧基]_丨_環丙基_6,7-二 氟-4-側氧基二氫-喹啉甲酸： 在室溫下用LiOH(342 mg)將中間物4.vi(i.65 g)於二噚烷/ 水（9:1 ’· l8ml)中之溶液處理16h。在真空中濃縮反應混合 物。將殘餘物懸浮於水（20 mi)中且在〇cc下以2M HC1(6 )處理在〇 C下將懸浮液授拌2 h且過濾、。在真空中乾操 白色固體以得到1.34 g(85%產率）黃色發泡體。 MS: 609.3。 4，WH· 8-[(2S，4R)-卜第三丁氧基羰基_4_(第三丁基-二甲 基^矽烷氧基甲基）_吡咯啶_2_基甲氧基]環丙基_67_二 氟-4-側氧基q，4•二氫_喹啉_3-甲酸节醋： 126360.doc -69- 200829593 將K2C03(445 mg)及BnBr(0.28 ml)添加至中間物 4.vii(1.31 g)於DMF(6 ml)中之溶液中。將懸浮液在6〇c下 擾拌3 h。在真空中濃縮反應混合物。藉由層析（Hex/EA 8 5 :1 5至7 5 :2 5)純化處理（D C Μ)後獲得之殘餘物以得到1 · 〇 $ g(72%產率）橙色發泡體。 lU NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.04 (6H? s); 〇.g7 (9H5 m); 0.98-1.14 (4H，m); 1.38 (9H，s); 1.77-1.95 (1H，m); 2.04誦 2·19 (1H，m); 3.03-3.20 (1H，m); 3.24-3.37 (1H，m，與水信 號重疊）；3·45-3·64 (2H，m); 3.92-4.23 (4H，m); 4.69-4.84 (1H，m); 5.29 (2H，s); 7.27-7.43 (3H，m); 7.44-7.53 (2H， m); 7·82_7·92 (1H，m); 8.53 (1H，s)。 MS: 699.3 〇 4，ix· (13S，16R)-1-壞丙基-7-氟-16-經基甲基-4-側氧基_ 1，4，13，15，16，17-六氫-12}1-1卜氧雜-1，14-二氮雜-環戊[€1]菲一 3-甲酸苄酯： 用TFA(4.8 ml)處理純中間物4.viii(l .08 g)且在室溫下攪 拌1 h。添加水（3 ml)且在室溫下將反應混合物進一步攪拌 2 h。濃縮反應混合物且在真空中乾燥。將殘餘物溶解於
MeCN (10 ml)中，以 NaHC03 (260 mg)及 DIPEA (0.53 mi) 處理且在80°C下攪拌2 h。在真空中濃縮反應混合物。藉 由層析（DCM/MeOH 98:2至96:4)純化處理（00^)後獲得之 殘餘物以得到米色固體。將其溶解於EA(60 ml)中，將漿 液在室溫下攪拌1 h且過濾。收集晶體且在真空中乾燥以 得到467 mg (65%產率）白色固體。 126360.doc -70- 200829593 ]H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.89-1.11 (4H, m); 1.65-1.78 (1H，m); 1.94-2.05 (1H，m); 2.31-2.44 (1H，m); 3.34-3.50 (4H，m); 3·51-3·60 (1H，m); 3.71_3.81 (1H，m); 4.02-4.09 (1H，m); 4.53 (1H，dd，J = 3及卜l〇); 4.77 (1H，t，J==5); 5 26 (2H，s); 7.29-7.52 (6H，m); 8·44 (1H，s)。 MS: 465.0 ° 4.x, (R)-3-(4-苄氧基-3-氟-苯基）_5_(第三丁基-二甲基-石夕 烧氧基甲基）-崎唑咬-2-酮： 在 〇°C 下，將TBDMSC1 (3·77 g)於 DCM (5 ml)中之溶液 逐滴添加至0)-3-(4-苄氧基-3-氟-苯基）-5-羥基曱基j号唑 啶-2_ 酮（6.35 g，根據 WO 2004/096221 製備）及咪唑（2.04 g) 於DMF(15 ml)中之溶液中。將反應混合物在室溫下檀拌16 h。在真空中移除溶劑且將殘餘物溶解於DCM中，用iN HC1、NaHC03飽和水溶液洗滌且處理，得到8·41 g (97%產 率）無色固體。 lU NMR (DMSOd6； δ ppm): 0.04 (6Η5 s); 0.79 (9Η5 s)； 3.69-3.78 (2Η，m)，3·86 (1Η，dd，J = 3及 J=12); 4.07 (1Η，t，J=9). 4.69-4.77 (1H，m); 5.15 (2H，s); 7.15-7.21 (1H，m); 7·25 (1H，t，J - 9); 7 · 3 0 - 7 · 3 6 (1H, m); 7 · 3 7 - 7 · 5 0 (4 H，m); 7 5 7 (1H，dd，J=3 及 J=14). MS: 432.4 ° 4.xi，（R)-5-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基）_3_(3_氟_4_ 經基-苯基）-吟唑啶-2-酮： 在室溫下，將中間物4.x (7.22 g)於THF/MeOH (1:1 ; 15〇 126360.doc -71 - 200829593 ml)中之溶液經10% Pd/C (150 mg)氫化3 h。濾出催化劑且 在真空中濃縮濾液，得到5.51 g(96%產率）無色固體。 !H NMR (DMSOd6； δ ppm): 0.04 (6H? s); 0.80 (9H5 s); 3.69-3·78 (2H，m)，3.86 (1H，dd，J = 3及 J=12); 4.07 (1H，t，J = 9); 4·68-4·75 (1H，m); 6·94 (1H，t，J=9); 7.04-7.10 (1H，m); 7.45 (1H，dd，J=3及 J=14); 9.65 (1H，s)。 MS: 342.2 ° 4·χϋ· (13S，16R)-16_{4-[(R)-5-(第三丁 基-二甲基-矽烷氧 基甲基）-2-側氧基j号唑啶-3-基]-2-氟-苯氧基甲基卜1-環丙 基_7-氟-4-側氧基-1，4，13，15，16，17-六氫-12：«-11-氧雜-1，14- 二氮雜-環戊[a]菲-3-甲酸苄酯： 在室溫下，於氮蒙氣下，以pph3 (12i mg)處理中間物 4·ix (1 50 mg)及中間物4.xi (1 〇5 mg)於無水二今烧（2 ml)中 之懸浮液。將白色懸浮液加熱至60°C且經2 h以DIAD (0.10 ml)逐滴處理。將澄清橙色溶液在6〇t下進一步攪拌2 h且 隨後在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物於甲苯/己烷 (1:2，10 ml)中稀釋，且以Me〇H/水（2:1，3x5 ml)萃取有 機層。以曱苯/己烷（1:2，2x5 ml)反萃取水層，且處理 (DCM)所組合之有機層。藉由層析（DcM/MeOH，99:1至 98:2)純化殘餘物以得到黃色固體，將其溶解於ea (5 ml) 中’在室溫下將漿液攪拌1 h且過濾。收集晶體且在真空 中乾燥，得到86 mg(36%產率）白色固體。 !H NMR (DMSOd6； δ ppm)； 〇.〇4 (6Η, s); 0.79 (9Η5 s); 0.89-1.12 (4Η5 m); 1.81-1.94 (1Η? m); 2.07-2.18 (1Η, m); 2.70- 126360.doc -72- 200829593 2.82 (1H, m)； 3.45 (1H? t? J=l〇)； 3.52-3.69 (2H? m); 3.69-3.79 (1H，m); 3.73 (1H，dd，J=3及 J=12); 3.82-3.92 (1H，m); 3·87 (1H，dd，J=3及 J=12); 4·02-4·14 (4H，m); 4·57 (1H，dd， j = 3 及；[：=l〇); 4.69-4.79 (1H，m); 5.26 (2H，s); 7.17-7.25 (2H5 m); 7.29-7.43 (3H, m); 7.44-7.52 (3H? m); 7.58 (1H, dd5 J=3及 8·46 (1H，s) ° MS: 788.3 ° 4.xiii. (13S，16R)-1-環丙基氟-16-[2 -氟- 4-((R)-5 -經基 曱基-2-側氧基-吟嗓σ定基）-苯氧基甲基]-4-側氧基- 1，4，13，15，16，17-六氫-1211-11-氧雜-1，14-二氮雜-環戊〇]菲- 3-甲酸苄酯： 在室溫下將TFA (0.5 ml)添加至中間物4.xii (80 mg)中且 在室溫下將反應混合物攪拌10 min。隨後添加水（0.4 ml)且 在室溫下進一步攪拌2 h。將反應混合物濃縮至乾燥且將 殘餘物溶解於DCM(5 ml)中。將溶液以NaHC03飽和水溶液 (5 ml)洗滌，經MgSCU乾燥，過濾且在真空中濃縮。將固 體殘餘物溶解於EA (5 ml)中，將漿液在室溫下授拌丨匕且 過濾。收集晶體且在真空中乾燥以得到36 mg (53%產率） 淺黃色固體。 H NMR (DMSOd6； δ ppm): 0.90-1.14 (4H? m); 1.81-1.94 (1H，m); 2.08-2.20 (1H，m); 2.70-2.83 (1H，m); 3·46 (1H，t， J=l〇); 3.51-3.73 (4H，m); 3.80 (1H，dd，J=6及 J=9); 3 83· 3·92 (1H，m); 4.01-4.16 (4H，m); 4.57 (1H，dd，J=3及 J=10); 4.64-4.74 (1H，m); 5.20 (1H，t，J=6); 5.26 (2H，s); 7·… 126360.doc -73- 200829593 7.27 (2H? m); 7.29-7.43 (3H? m); 7.44-7.52 (3H5 m); 7.60 (1H，dd，J=3及 J=14); 8·47 (1H，s) 〇 MS: 674.2。 4.xiv. (13S，16R)-l_i^ 丙基-7-氣-16-[2 -敦 _4-((R)-5 -經基 甲基-2-側氧基-呤唑啶-3-基）-苯氧基甲基]-4-側氧基-1，4，13，15，16，17-六氫-1211-11-氧雜-1，14-二氮雜-環戊[3]菲-3甲酸： 按照實例1、步驟l.xiv之程序，經10% Pd/C(2 mg)氫化 中間物4.xiii(32 mg)獲得呈黃色固體的產率為43%之此化 合物。然而於EA( 10 ml)而非DCM中攪拌粗產物。 4 NMR (DMSOd6; δ ppm ;含有20%之消·環丙基產物）: 0.90-1.20 (4H? m); 1.82-1.96 (1H? m); 2.08-2.24 (1H, m); 2.74-2.88 (1H, m); 3.43-3.61 (2H? m); 3.62-3.75 (3H? m); 3.80 (1H，dd，J=6及 J=9); 3.85-3.97 (1H，m); 4.05 (1H，t， J = 4.13 (2H，d，J = 7); 4.17-4.29 (1H，s); 4.61-4.75 (2H， m); 5.20 (1H，t，J=6); 7·19-7·31 (2H，m); 7.60 (2H，dd，J=2 及 J=12); 8·62 (1H，s)，15·20 (1H，s)。 MS: 584.4。 實例 5 : (13S，16S)-1-環丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((R)_5-羥基 甲基_2-側氧基-〃亏峻咬-3-基）-苯氧基甲基]_4_側氧基_ 1’4，13，15，16，17_六氫-1211_11-氧雜-1，14_二氣雜-環戊[3】菲-3-曱酸： 5丄8-[(2S，4S)-l-第三丁氧基羰基-4-(第三丁基-二甲基-石夕燒氧基甲基）-吡咯啶-2-基甲氧基]_1_環丙基_6,7-二氟-4- 126360.doc -74- 200829593 侧氧基-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸乙酯： 由中間物4.v((S)-非對映異構體；2·6〇 g)、中間物i.iv (2.12 g)、PPh3 (2.69 g)及 DIAD (2.16 ml)起始且按照實例 4、步驟4.vi之程序，以69%之產率獲得呈白色發泡體之此 化合物。 MS: 637.5。 5M. 8-[(2S，4S)-l-第三丁氧基羰基-4_(第三丁基-二甲基-秒燒乳基甲基）-σ比洛咬-2-基甲氧基]-1-環丙基-6, 7-二氟-4-<則氧基-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸： 由中間物5.i(3.00 g)及LiOH(593 mg)起始且按照實例4、 步驟4.vii之程序，以94%之產率獲得呈白色粉末之此化合 物。 NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.04 (6H5 s); 0.85 (9H5 s); 1.03- 1·26 (4H，m); 1.38 (9H，s); 1.82-1.97 (1H，m); 2.17-2.38 (2H，m); 2.82-3.05 (1H，m); 3.55-3.74 (3H，m); 4.01-4.38 (4H，m); 7.99-8.11 (1H，m); 8.78 (1H，s); 14.50 (1H，s)。 5 ·出· 8-[(2S，4S)-l-第三丁氧基M基-4-(第三丁基-二甲 基-矽烷氧基甲基）-吡咯啶-2-基甲氧基]-1-環丙基二 氟-4-側氧基-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸苄酯： 由中間物5.ii(2.68 g)、K2C03(913 mg)及 BnBr(0.58 mi) 起始且按照實例4、步驟4.viii之程序，以84%之產率獲得 呈白色發泡體之此化合物。 4 NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.04 (6H，s); 0·85 (9H，s); 0.98· 114 (4Η，m); 1.38 (9Η，s); 1.82-1.97 (1Η，m); 2.14-2.41 126360.doc -75- 200829593 (2H? m); 2.82-3.05 (1H? m); 3.55-3.73 (3H? m)； 3.93-4.35 (4H? m); 5.31 (2H? s); 7.28-7.44 (3H? m); 7.46-7.54 (2H5 m); 7.83-7.94 (1H，m ); 8·54 (1H，s)。 MS: 699.2 〇 5·ίν. (13S，16S)-1-環丙基-7-氟-16-羥基甲基側氧基― 1,433,15,16,17-六氫-12H-11-氧雜-1，14-二氮雜-環戊[a]菲一 3-甲酸苄酯： 由中間物 5.iii (2.11 g)、TFA (9.27 ml)、DIPEA (1.04 ml)及NaHC03 (508 mg)起始且按照實例4、步驟4·ίχ之程 序，以78%之產率獲得呈白色固體之此化合物。 NMR (DMSOd6； δ ppm): 0.84-1.14 (4H? m); 1.19-1.35 (1H，m); 2.09-2.22 (1H，m); 2.41-2.57 (1H，m，與DMSO信 號重疊）；3.13 (1H，dt，J=3 及 J=l〇); 3.33-3.56 (3H，m); 3.56-3.70 (1H，m); 3.96-4.11 (2H，m); 4.60 (1H，dd，J=3及 J=10); 4.71 (1H5 t5 J=5); 5.26 (2H5 s); 7.30-7.52 (6H5 m)； 8.45 (1H，s)。 MS: 465.0 ° 51(138，168)-16-{4-[(1〇_5-(第三丁基-二曱基-矽烷氧基 甲基）-2-側氧基-呤唑啶-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-1-環丙基一 7-氟-4-側氧基-1，4，13，15，16，17-六氫_1211-11-氧雜-1，14-二 氮雜-環戊[a]菲-3-甲酸苄酯： 由中間物 5.iv (71 mg)、中間物 4.xi (50 mg)、PPh3(58 mg)及DIAD (0.044 ml)起始且按照實例4、步驟4.xii之程 序，以38%之產率獲得呈白色固體之此化合物。 126360.doc -76- 200829593 ]H NMR (DMSOd6； δ ppm): 0.04 (6H5 s); 0.79 (9H? s); 0.86-1.10 (4H? m); 1.34-1.48 (1H5 m); 2.24-2.39 (1H5 m); 2.77-2.93 (1H，m); 3·23 (1H，dt，J = 3及 J=10); 3.44 (1H，t，J=10); 3.61-3.80 (3H，m); 3·85 (1H，dd，J = 3 及 J=12); 3.99-4.22 (5H, m); 4.64 (1H，dd，J=4 及 J=ll); 4.70-4.79 (1H，m); 5.26 (2H? s); 7.18-7.25 (2H? m); 7.27-7.51 (6H? m); 7.54-7.61 (1H，m); 8.46 (1H，s)。 MS: 788.5 ° 5，vL (13S，16S)-1-環丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((R)-5-羥基甲 羞溆真羞-哼噯啶-3-羞 > 茗真羞f差7-‘你輿差-1，4,13，15，16，17-六氫-12H-11-氧雜-1，14-二氮雜-環戊[a]菲-3-甲酸苄酯： 由中間物5·ν (40 mg)及TFA (0.19 ml)起始且按照實例 4、步驟4.xiii中描述之程序，以76%之產率獲得呈黃色固 體之此化合物。 lH NMR (DMSOd6； δ ppm): 0.87-1.12 (4Η5 m); 1.36-1.51 (1Η5 m); 2.25-2.39 (1Η3 m); 2.80-2.94 (1Η? m); 3.25 (1Η? dt，J = 2&J=10);3.46(lH，t，J=10);3.51-3.60(lH，m);3.62-3.75 (2H，m); 3·79 (1H，dd，J = 6及 J=9); 3·99-4·23 (5H，m); 4.60-4.74 (2H5 m); 5.16-5.22 (1H5 m); 5.26 (2H? s); 7.19-7.27 (2H，m); 7.27-7.53 (6H，m); 7·59 (1H，dd，J=2及 J=13); 8.46 (1H，s) 〇 MS: 674.1。 5.vii. (13 8，168)_1-環丙基-7-氟_16-[2-氟-4-((1〇-5-羥基 126360.doc -77- 200829593 甲基-2-側氧基_噚唑啶-3-基）-苯氧基曱基]冬側氧基_ 六氫·UH-H-氧雜氮雜_環戊㈤ 菲-3甲酸： 按照實例1、步驟l.xiv中描述之程序，經1〇% pd/c (2 mg)氫化中間物5.vi (20 mg)以79〇/〇之產率製備呈黃色固體 之此化合物。於EA (5 ml)而非DCM中攪拌粗產物。 lH NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.96-1.19 (4H, m); 1.37-1.52 (1H，m); 2·25-2·39 (1H，m); 2.81-2.96 (1H，m); 3·39 (1H， dt，J-3及 J-10); 3.50 (1H，t，J=10); 3.5〇_3 8〇 (3h，m); 3 8〇 (1H，dd，J=6及 J = 9); 4.05 (1H，t5 J=9); 4.11-4.28 (4H，m); 4.60-4.74 (1H，m); 4.72 (1H，dd，J=3 及 J=i〇); 5·16_5·25 (1H，m); 7.19-7.30 (2H，m); 7·55-7.63 (2H，m); 8.61 (1H， s); 15.20 (1H，s) 〇 MS: 584.4 ° 實例6 : (6aS，8RS)-4-環丙基-11_氟_8-[2-氟-4-((R)-5-羥基 甲基-2-側氧基-噚唑啶-3-基）-苯氧基甲基】-8_羥基-1-侧氧 基-1，4,6,63,7,8,9，10_八氮-5_氧雜-4，1〇8_二氣雜-篇-2-曱 酸： 6.i· (2S，4R)-4-羥基-哌啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯 2-甲 酯： 在室溫下，以於MeOH(50 ml)中之1.25M HC1處理 (lS，5R)-2-[(R)-2-苯基乙基]-6-氧雜-2-氮雜二環[3.2.1]辛-7-酮（13.36 g ;根據Gillard等人，J. Org. Chem· (1996)，61， 2226-2231製備）於MeOH/二崎烷（2:1; 110 ml)中之溶液且 126360.doc -78- 200829593 經10% Pd(OH)2/C (6 g)氬化隔夜。濾出催化劑且在真空中 /辰縮;慮液。將殘餘物懸浮於DCM (200 ml)中，以88 ml)處理且在室溫下攪拌15 min。用二碳酸二-第三丁酯 (13.41 g)處理溶液且在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。藉 由層析（Hex/EA 1 ·· 1)純化處理（DCM)後獲得之殘餘物以得 到8.61 g (65%產率）無色油狀物。 lH NMR (DMS〇d6; δ 啊）：1·37 (9H，s，寬峰）；144-1 54 (2Η，m); 1·77 (1Η，dd，卜14及 J=7); 2.16 (1Η，d，J=13); 3.19-3.35 (1H? m); 3.60 (4H? s); 3.87-3.88 (1H, m); 4.45- 4·50 (1H，m); 4.58 (1H，d，J=2)。 MS: 260.3 〇 6·Π· (2S，4R)-4-羥基1羥基甲基·哌啶小甲酸第三丁 酉I : 在C下於氮豕氣下，以NaBH4(628 處理中間物u (8.61g)於EtOH (彻ml)中之溶液。將反應混合物搜拌2〇 h且彼時允许其升溫至升溫。 叮·以1M aq· NaOH(35 ml)中止反 應且在濃縮反應混合物。藉由層析（Hex/EA 1:1)純 化處理（EA)後獲得之殘餘物以得到6 7〇以87%產率）無色油 狀物。 H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1.38 、 6 s)； 1.48-1.52 (2H5 m); 1.60- 1.66 (2H，m); 3.03-3.13 ΠΗ 、 (1H，m); 3.50-3.56 (1H，m); 3.61- 3.69 (2H，m); 3.87-3.90 ΠΗ 、 (1H，m); 3.98-4.02 (1H，m); 4.57-4.61 (lH，t，J=6);4.76(1Hd，h3)。 MS: 232.4。 126360.doc -79- 200829593 甲基）-4-經 6.iii· (2S，4R)-2-(第三丁基-二甲基-矽燒氧美 基-哌啶_1_甲酸第三丁酯： 在0°C下，以TBDMSC1 (8.04 g)於吡唆ς丨、丄 疋U7.5 ml)中之溶液 逐滴處理中間物6·Π (11.75 g)於吡啶（6〇 、山 疋ml)中之溶液。將 反應混合物擾掉隔夜且彼時允許其升溫至室温。藉由層析 (Hex/EA 9:1至8:2)純化處理（EA)後獲得之殘餘^^到 17.94 g (100%產率）無色油狀物。
NMR (DMSOd6; δ ppm): 0·〇〇 (6H，2s 0.84 (9H，s); 1·36 (9H，s); 1.45-1.67 (4H 旋轉異構體）; m); 2.98-3.07 (1H5 m); 3.61-3.72 (2H5 m); 3.85-3 9〇 、, ’ (2H5 m); 4.00-4.09 (1H，m); 4.59 (1H，d，J=3)。 甲基）-4-侧氧基- 6.iv_ (S)-2-(第三丁基-二甲基_矽烷氧基 派啶-1 -甲酸第三丁酯： 將中間物6.iii(17.94 g)於DCM⑴5 ml)中之溶液冷卻 至-8°C且以DIPEA(26 ml)處理。經15 min逐滴添加三氧化
硫吡啶複合物（18.4 g)於DMSO(63 ml)中之溶液。將反應混 合物在（TC下攪拌2 h且添加H2〇(7〇 ml)中止。以玢2〇/如乂 (1:1 ; 3x30)萃取水層且在真空中濃縮所組合之有機層。乾 燥處理（Et2〇/HeX 1:1)後獲得之殘餘物，得到15.69 g (88% 產率）黃色油狀物。 4 NMR (DMSOd6; δ ppm): 〇·〇〇 (6H，2s，旋轉異構體 ^ 0.82 (9H, s); 1.41 (9H, s); 2.21-2.42 (3H, m); 2.63 (1H dd J=15 及 J=7); 3.42 (1H，s，寬峰）；3 57 (lH,机卜1〇及卜作 3.66 (1H, dd, J=10^J=5); 3.91-3.99 (1H, m); 4.30 (1H, s > 126360.doc •80- 200829593 寬峰）。 6·ν· (S)-2-(第三丁基-二甲基-石夕烧氧基甲基）-4-亞甲基-哌啶-1 -曱酸第三丁酯： 由中間物6.iv( 15.69 g)、t_Bu〇K( 12.80 g)及甲基三苯基 鱗溴化物（40.80 g)起始且按照實例4、步驟4.ii之程序，以 92%之產率獲得呈黃色油狀之此化合物。藉由層析 (Hex/EA 9:1至8:2)純化殘餘物。 lU NMR (DMSOd6； δ ppm): 〇.〇i (6H, s); 0.84 (9H5 s); 1.38 (9H，s); 1.98-2.30 (4H，m); 2.67-2.76 (1H，m); 3.45 (1H， dd，J=l〇及 J = 7); 3·51 (1H，dd，J=10及 J = 7); 3.91-3.97 (1H， m); 4.18 (1H，s，寬峰）；4.70 (1H，s); 4.80 (1H，s)。 6.vi· ((S)-4-亞甲基-哌啶-2-基）-甲醇鹽酸鹽： 將中間物6.v(7.57 g)於在MeOH(60 ml)中之2M HC1中之 溶液在40°C下攪拌4 h。在真空中濃縮反應混合物且將殘 餘物溶解於EA(50 ml)中。將懸浮液在室溫下攪拌1 h且過 濾。收集晶體且在真空中乾燥以得到2.93(81 °/〇產率）白色 固體。 H NMR (DMSOd6; δ ppm): 2.27-2.48 (4Η5 m); 2.80-2 89 (1Η，td，J=12及 J=5); 3.04-3.13 (1Η，m); 3.27-3.34 (1Η，m). 3.57-3.70 (2H，m); 4.90 (2H，s); 5.48-5.51 (1H，t，J=5). 9·25 (2H，s，寬峰）。 6.vii. ((S)-1 -苄基·4·亞甲基-娘咬-2-基）-甲醇： 用〖2(：〇3(3.70 g)及 BnBr (2.15 ml)處理中間物 6vi (293 g)於DMF (3 5 ml)中之溶液。將反應混合物在室溫下授掉^ 126360.do, -81 - 200829593 h且在真空中濃縮。蕤 精由層析（Hex/EA 1:1)純化處理（EA)後 獲得之殘餘物以得到^ ς 灯巧夂56 g (92。/()產率）棕色油狀物。 ln NMR (DMSOh,· λ d6，0 ppm): ι·99-2.23 (4Η，m); 2.31 (1Η， dd，J=13 及 J=4); 2 40 ? h ζ·4ϋ·2.55 (1H，m); 2.65-2.73 (1H，m); 3.39-3.50 (2H5 m)； 3.58^3.65 (1H? m); 3.99 (1H? d? J=14); 4·46 (1H，J==5)M·66 ㈤，d，J = 3); 7.19-7.45 (5H，m)。 6.vm· 8-((S)-l-节基_4•亞f基_旅啶_2_基甲氧基環丙 基6,7 一氟4-側氧基_i，4·二氫_喹啉_3_甲酸乙酯： 在室溫下以DIA：D (1.1 ml)經2 h逐滴處理中間物6化 (1.00 g)、中間物 l.iv (1·24 g)及 pph3 (1 37 g)於 丁抑（Μ ml)中之溶液。將反應混合物在室溫下再攪拌i6匕且在真空 中濃縮。將殘餘物在EA (10 ml)中在〇。〇下攪拌丨1^且= 濾。將濾液濃縮、溶解於水/Me〇H (2:1 ; 2〇如）中且以 Hex/甲苯（2:1 ; 3x10 ml)萃取。處理所組合有機層且藉由 層析（Hex/EA 9:1至1:1)純化殘餘物以得到157 § 產 率）黃色油狀物。 4 NMR (DMSOd6; δ ppm，含有微量的未知副產物）：〇 1.00 (4H，m); 1.23-1.28 (3H，m); 2 02-2 59 mu • z PH，m); 2.55- 2.83 (1H, m); 3.02-3.09 (1H, m)； 3.43-3.63 (iH, m); 3 9〇. 3.94 (1H，d，J=13); 4.00-4.08 (1H，m); 4.16_4 (川，m); 4.32-4A (1H，m); 4·70-4.81 (2H，d，J=16); 7 i3 7 % (π， m); 7.69-7.83 (1H，m); 8.40-8.47 (1H，s)。 ’ MS: 508.9 〇 6.ix. 8-((2S，4RS)-l_ 苄基-4-羥基冬羥某 ψ 天工I甲基-哌啶·2-基 126360.doc -82- 200829593 甲氧基）-1-環丙基-6,7-二氟-4-側氧基·ι，4-二氫·喹啉_3·甲 酸乙酯： 由中間物6·νιιι (1.57 g)及AD_mix α起始且按照實例卜 步驟l.viii之程序，以59%之產率獲得呈黃色油狀之此化合 物。將反應混合物在室溫下攪拌8天。 MS: 543.3 〇 6·χ· (6aS，8RS)-4-環丙基-11-氟-8-羥基-8-羥基甲基-卜側 氧基-1，4,6,6&,7,8,9，10-八氫-5-氧雜-4，10&-二氮雜-窟_2_甲 酸乙酯： 在室溫下’將中間物6.ix(993 mg)於THF/MeOH(8:2 ; 100 ml)中之溶液經10% Pd(OH)2/C(80 mg)氫化隔夜。添加 固體NaHC〇3(3 10.0 mg)，將反應混合物在室溫下擾拌3〇 min且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM/MeOH(9:l ; 20 ml)中，且將懸浮液在室溫下攪拌30分鐘且過濾。在真 空中濃縮濾液，且層析（00^/1^01195:5至9:1)純化殘餘物 以得到412 mg(52%產率）黃色固體。 lU NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.92-1.06 (4H? m); 1.24 (3H 2t 2種非對映異構體，j = 7); ι·35·2·01 (4H，m); 3·07-3·53 (3ii m); 3.60-4.09 (3H，m); 4.09-4.35 (4H，m); 4.38 (1H，s，寬 峰）；4.64 (1H，2t，J=6, 2 種非對映異構體）；7.37-7.43 (1Ηϊ 2d，2種非對映異構體）；8.37-8.41 (1Η，2s，2種非對映異構 體）。 MS: 433.4 ° 6·Χί· (6aS，8RS)-4-環丙基-11-氟·8-羥基-8-羥基甲基-；^側 126360.doc -83- 200829593 氧基-1，4,6,6&，7,8,9，10-八氫_5_氧雜_4，1〇心二氮雜 酸： 由中間物6_X(412 mg)及氫氧化鐘單水合物（i8G叫起如 且按照實例1、步驟bi之程序，以66%之產率獲得呈° 固體之此化合物。 、
C !H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1.05^.98 (8Hj m)； 3.14.3.44 (3H, m); 3.57-3.80 (1H, m)； 3.98-4.23 (3H, m); 4.31-4 38 (1H，m); 4.42_4,43 (1H，2s，2 種非對映體）；4 62_4 μ (a A卜6, 2種非對映體）；7.52_7.58 〇H，％ 2種非對映體）;’ 8.58-8.62 (1H, 2s，2 種非對映體）；15 〇〇_15 1〇 (1H, &，寬 峰，2種非對映體）； 見 MS: 405.2 〇 6，xu，（6aS，8RS)-4-環丙基-u-氟羥基羥基甲基]· 側氧基-1，4,6)617,8,9，10-八氫-5-氧雜_4，1〇心二氮雜_荔_2· 甲酸苄酯：
由中間物6.xi (245 mg)、K2C03 (126 mg)及 BnBr (0.U ml)起始且按照實例}、步驟l vii之程序，以54%之產率獲 得呈黃色固體之此化合物。粗產物未結晶，而藉由層析 (DCM/Me〇H95:5至 9:1)純化。 H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.9-1.97 (8Η? m); 3.07-3.38 (2Η, m)； 3.42-3.73 (1H? m); 3.92-4.09 (2H, m); 4.17-4.34 (2H，m); 4.38 (1H，s); 4.57 (1H，s); 4.61-4.69 (1H，m); 5.24 (2H, s); 7.28-7.60 (6H，m); 8.43-8.46 (1H，2s，2種非對映異 構體）。 126360.doc -84- 200829593 MS: 495.4 ° 6，xiii· (6aS，8RS)-4-環丙基-11-氟-8-羥基-8-甲烷磺醯基 氧基甲基-1-側氧基-l，4,6,6a，7,8,9，10-八氫-5-氧雜-4，10a-二氮i雜-為-2-甲酸节酯： 由中間物6.xii (163 mg)、TEA (0.092 ml)及曱烷磺酸酐 (70 mg)起始且按照實例3、步驟3. ix描述之程序，以9〇%之 產率獲得呈黃色固體之此化合物。未自DCM結晶產物，而 以粗形式用於下一步驟。 MS: 573.0 〇 6.xiv· (6aS，8RS)-4-環丙基-11-氟-8-[2-氟-4-((R)-5·羥基 甲基-2-侧氧基-吟峻u定-3-基）-苯氧基甲基]-8-Μ基-1-侧氧 基-1，4,6,6€1，7,8,9，10-八氫-5-氧雜-4，10心二氮雜-荔-2-甲酸 节酯： 由中間物 6.xiii(169 mg)、中間物 l.xii(70 mg)及 K2C〇3(61 mg)起始且按照實例1、步驟l.xiii之程序，以 56%之產率獲得呈黃色發泡體之此化合物。濃縮且處理 前，將反應混合物在80°C下攪拌22h。 MS: 704.3 〇 6.xv· (6ciS，8RS)-4 -壤丙基-11-氣- 8-[2 -氣- 4-((R)-5-經基甲 基-2 -側氧基-崎嗤淀-3-基）-苯氧基甲基]-8-羧基-1-側氧基_ 1,4,6,6(1,7,8,9,10-八氫-5-氧雜-4,10a-二氮雜-M-2-甲酸： 按照實例1、步驟1 .xiv之程序，經10% Pd/C(20 mg)氫化 中間物6. xiv(l 17 mg)以3 1%之產率製備呈黃色固體之此化 合物。於EtOH(5 ml)而非DCM中攪拌粗產物。 126360.doc -85- 200829593 lH NMR (DMS〇d6； 5 101-1.18 (4H, m); 1.61-1.77 (3H, m); 1.97-2.16 (1H, m); 3.23-3.58 (3H, m); 3.61-3.84 (3H，m)，3.85-4.06 (2H，2s，2 種非對映異構體）；3·98_4〇7 (1Η5 m); 4.12-4.21 (2Η5 m); 4.34-4.42 (1Η, m); 4.62-4.71 (1H，m)，4·96-5·01 (1H，2s，2 種非對映異構體）；5 13-5 2〇 (1H，2t，J-6，2 種非對映異構體）；715_7·26 (2H，㈤)；7·5ΐ· : 7·60 (2H，m); 8·58_8·62 (1H，2s，2種非對映異構體）；15.00- 15·10(1Η, 2s’兔峰’ 2種非對映異構體）。 「 MS: 614.3。 實例 7 : 環丙基 _11>β 氟-8_[2 氟 _4_((及)_5_羥基 甲基-2-侧氧基-呤唑啶-3_基）_苯氧基甲基】羥基β1_側氧 基-1，4,6,6、7,8,9，10-八氫_5-氧雜-4，10纽-二氮雜_篇-2_甲 酸： 7，i. (2R，4S)-4-羥基-旅咬-1，2-二甲酸第三丁酯2-甲酯： 藉由於在 MeOH (31 ml)中之 5M HC1 中經 10% Pd(OH)2/C (6 g)使（1及，55>2-[(7?)-2-苯基乙基]·6-氧雜-2-氮雜二環 [3.2.1]辛-7-酮（31.09 g;根據 Gillard等人，J_ Org· Chem· • (1996)，61，2226-2231 製備）氫化，接著以 TEA (21 ml)及二 / 碳酸二-第三丁酯（35.55 g)處理且按照實例6、步驟6.i之程 - 序以87%之產率獲得呈黃色固體之此化合物。 !H NMR (DMSOd6； δ ppm): 1.36 (9Η5 s); 1.46-1.58 (2Η? m); 1.76 (1Η，dd，J=14及 J=7); 2.14 (1Η，d，J=13); 3.12-3.38 (1H，m); 3.58 (4H，s); 3.83-3.89 (1H，m); 4.46 (1H，s，寬 峰）；4.54 (1H，d，J=2)。 126360.doc -86- 200829593 7.U，（2R，4S)-4-羥基-2-羥基甲基-哌啶·h甲於 · 欠弟二丁酯· 由中間物7.i (7.71 g)及NaBH4(5.62 g)起始且按照實例 6、步驟6.ii中所述之程序以86%之產率獲得呈黃色油狀之 此化合物。產物未藉由層析純化，而在處理（ea)後以粗產 物形式用於下一步驟。 4 NMR (DMSOd6; δ ppm): 1·37 (9H，s); 144] 51 (2H，m); 1.55-1.68 (2H5 m); 3.02-3.13 (1H, m); 3.46^3.55 (1H5 m); 3.580.69 (2H? m); 3.83-3.91 (1H? m); 3.93-4.01 (1H? m); 4.56 (1H，t，J=5); 4·73 (1H，d，J = 3)。 7·ιϋ，（2R，4S)-2-(第三丁基-二甲基-石夕燒氧基甲基）_4_羥 基-旅咬-1 -甲酸第三丁酯： 由中間物7·ϋ(33·23 g)及TBDMSC1(23.82)起始且按照實 例6、步驟6.iii之程序以84%之產率獲得呈無色油狀之此化 合物。 ]H NMR (DMSOd6； δ ppm): 0.00 (6H5 s); 0.83 (9H, s); 1.36 (9H，s); 1·45-1_49 (2H，m); 1.54-1.61 (2H，m); 3·〇〇 (1H，m); 3.60-3.66 (2H，m); 3.85-3.92 (2H，m); 4.03 (1H，m); 4.60 (1H，d，J=3)。 7.iv· (R)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基）-4-侧氧基-口辰啶-1 -甲酸第三丁酯： 由中間物7.iii (41.81 g)、DIPEA (60 ml)、三氧化硫吡啶 複合物（43 g)及DMSO (148 ml)起始且按照實例6、步驟6.iv 之程序以98%之產率獲得呈黃色油狀之此化合物。 !H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.01 (6Η, s); 0.84 (9H? s); 1.41 126360.doc -87- 200829593 15及 J=7); 3.40 3·66 (1H，dd， ，寬峰）。 (9H，S); 2.28·2·38 (3H，m); 2·64 (1H，dd J= 〇H，s’寬峰）；3·58 (1H,机卜1〇及卜 片〇 及㈣；3.95(1H，S，寬峰）；43g(iHs， MS: 344.0。 ’ 口辰 7，ν· (R)-2-(第三 丁基一 唆-1-甲酸第三丁酯： 一甲基-矽垸氧基甲基）_4_亞甲基_ 由中間物 7.iv U ^ ^ · § BU〇K (33·10 g)及甲基三苯基 (
鉍溴化物（105.38 g)起始且按昭實 ^ 汉…、員例4、步驟4 · 11之程序以 94%之產率獲得呈着声油妝 主男由狀之此化合物。殘餘物未經層析 純化，而以粗形式用於下一步驟。 lR NMR (DMS°d6； δ ppm): 〇.〇〇 (6Η? S); 0.83 (9Η? s); 1.37 (9Η，s); 1.96-2.25 (4Η，m); 2.67-2.76 (1Η，m); 3·45 (1Η， dd，J=10 及 J=7); 3.51 (1H，dd，J=l〇 及 j=7); Du·”（1H， m); 4.20 (1H，s，寬峰）；4.70 (1H，s); 4.80 (1H，s)。 MS: 342·1。 7.vi· ((R)-4-亞甲基-哌啶-2-基）-甲醇鹽酸鹽： 由中間物7·ν(37·91 g)及於MeOH(120 ml)中之5M HC1起 始且按照實例6、步驟6.vi之程序以100%之產率獲得呈白 色固體之此化合物。 lU NMR (DMS〇d6； δ ppm): 2.22-2.43 (4Η, m); 2.72-2.73 (1H? m); 3.05 (1H? m); 3.25-3.29 (1H? m); 3.43-3.66 (2H5 m); 4·87 (2H，s); 5·44 (1H，s，寬峰）；9·27 (2H，s，寬峰）。 7，vii，（(R)-l -苄基-4-亞甲基-哌啶-2-基）-甲醇： 由中間物 7.vi (13·38 g)、K2C〇3 (22 g)及 BnBr (12.60 ml) 126360.doc -88- 200829593 起始且按照實例6、步驟6 vii> i <程序以46%之產率獲得呈棕 色油狀之此化合物。
'H NMR (DMSOd6； δ PpmV ㈣）· 1.95-2.23 (4H，m); 2·30 (1H， dd，J=13 及 J=4); 2.40-2 55 m); 2.60-2.70 (1H5 m); 3.37-3.49 (2H，m); 3.56-3 63 nu vlH? m)； 3.97 (1H3 d5 J=14)； 4.42 (1H，t，J=5); 4.64 (2H d 卜1、 J-3)； 7.16-7.33 (5H, m) 〇 7.viU· 8-((R)-卜苄基 y —亞 ψ 且 兑〒基-哌啶-2-基甲氧基）-1-環丙 基-6,7-二氟-4-側乳基、14、-_大 —氧-喹啉-3-甲酸乙酯： 由中間物 7.vii (1.00 g)、φ p“ ⑴中間物 l.iv (1.24 g)、PPh3 (1.38 g)及DIAD(1.1 ml)起始且按昭音 止w 牧把貫例6、步驟6 vm之程序以 90%之產率獲得呈黃色油狀之此化合物。 咕 NMR (DMSOd6; δ ppm •冬古〜曰土 1 p ’ 3有斂ϊ未知副產物）：〇.9〇_ 1·〇2 (4Η，m); 1·26 (3Η t τ ” 〇 J-7); 2.02-2.12 (1H? m); 2.15- 2.52 (4H, m); 2.61-2.73 (1H, m);3.〇5(1H, m);3.61(1H, d, J = 14); 3.92 (1H，d, J==l4); 4 00-4.09 (1H, m); 4.14-4 27 (3H, m)；4.34(lH, dd, ^Ι=4);4.72 (2Hj d,J=15).7l2 MS: 509.0 ° 7，ix. 8-((R)小节基+羥基_4_羥基甲基-哌啶_2_基甲氧 基)小環丙基-6’7-二氟+側氧基_14_二氫-喹啉_3_甲酸乙 酿： 由中間物 7.viii (1.84 cr、X； λ η · /c ^ 、以g)及AD-mlxa(5〇6g)起始且按照 實例6、步驟6.ix所述之鞀成 U〇/ # 、 义<%序，以58/。之產率獲得呈米色發 泡體之此化合物。 & 126360.doc -89- 200829593 MS: 543.3 〇 -經基-8-羥基曱基-^侧 -4，10心二氮雜_M_2-甲 7，x. (6aR，8RS)-4-壞丙基-11 -氟一 $ 氧基-1，4,6,6ci，7 }8,9，10 -八氮-5 -氧雜 酸乙酯： 藉由經1〇% Pd(〇H)2/C (80 mg)氫化中間物^ 〇 l3 g) 且按照實例6、步驟6.x之程序，以45%之產率獲得呈黃【 固體之此化合物。 ^
4 NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.89-1." (4H，m). ! 25 (3η 2丈 2種非對映異構體’ J=7);（4H, m); ; 〇7_3 53 (吼 m); 3.61-4.09 (3H，m); 4.12-4.35 (4H，吨 4 38 (m，s，寬 峰）；4.64 (1H，2t，J=6, 2種非對映異構體）；7.3m2 (出 2d，2種非對映異構體）；8.37-8.40 〇H，2s，2種非對映異構 體）。 MS: 433.4 〇 7.xi. (6aR，8RS)-4-環丙基-lin經基j經基甲基小侧 氧基-1，4,6,661，7,8,9，10-八氫-5-氧雜_4，1〇心二氮雜_窟_2_甲 酸： 由中間物7.x (410 mg)及氫氧化鋰單水合物（l2〇 mg)起始 且按照實例1、步驟l.vi之程序，以55%之產率獲得呈黃色 固體之此化合物。 NMR (DMSOd6； δ ppm)： l.〇l.2.〇2 (8H? m); 3.14-3.44 (3H5 m)5 3.55-3.8 1 (1H? m)； 3.96-4.23 (3H5 m); 4.31-4.38 (1H，m); 4·42-4·43 (1H，2s，2 種非對映異構體）；4 62_4 68 (1H，2t，J=6; 2 種非對映異構體）；7·52_7·58 (1H，2d，2 種非 126360.doc -90- 200829593 對映異構體）；8.58-8.62 (1H，2s，2種非對映異構體）；15.0-15·1 (1H，s，寬峰）。 MS: 405.1。 7，xii, (6aR，8RS)-4-環丙基氟冬羥基羥基甲基小 側氧基-1，4,6,6(1，7,8,9，10-八氫-5-氧雜-4，1()〜二氮雜_荔-2-甲酸苄酯： 由中間物 7.xi(185 mg)、K2C〇3(95 mg)及 BnBr(0.082 ml) 起始且按照實例6、步驟6.xii所述之程序，以96%之產率獲 得呈黃色固體之此化合物。 NMR (DMSOd6； δ ppm): 0.89-1.99 (8H5 m); 3.10-3.39 (2H，m); 3.42-3.73 (1H，m); 3.9卜4.07 (2H，m ); 4.17-4.34 (2H，m); 4.38 (1H，s); 4.57 (1H，s) ; 4.61-4.68 (1H, m); 5.23 (2H，s); 7.28-7.60 (6H，m); 8·43·8·46 (1H，2s，2種非對 映異構體）。 MS: 495.2 ° 7.xiii· (6aR，8RS)-4-環丙基-1卜氟_8_羥基甲烷磺醯基 氧基甲基-1-側氧基-1，4,6,6€1，7,8,9，10-八氫-5-氧雜-4，1〇61一 二氣雜-屈-2-甲酸节S旨： 由中間物7.xii (217 mg)、TEA (0.13 ml)及甲烷磺酸酐 (93 mg)起始且按照實例3、步驟3·ίχ之程序，以83%之產率 獲得呈棕色固體之此化合物。未自DCM結晶產物，而將此 產物以粗形式用於下一步驟。 MS: 573.2 ° 7·χίν. (6aR，8RS)-4 -環丙基-11-氟-氟-4-((R)-5-經基 126360.doc -91 - 200829593 甲基-2-側氧基-呤唑啶-3-基）-苯氧基甲基]-8-羥基-1-側氧 基-1，4,6,661，7,8,9，10-八氫-5-氧雜-4}10心二氮雜-窟-2-甲酸 节酯： 由中間物7.xiii (209 mg)、甲間物 l.xii (87 mg)及 K2C03 (76 mg)起始且按照實例1、步驟l xiii之程序，以56%之產 率獲得呈黃色發泡體之此化合物。濃縮且處理前，將反應 混合物在80°C下攪拌22 h。 MS: 704.4 〇 7，χν· (6aR，8RS)-4-環丙基-11-氟-8-[2-氟-4-((R)-5-羥基甲 基-2-側氧基-呤唑啶_3_基）_苯氧基f基]_8_羥基侧氧基_ 1，4，6,6a，7，8，9，10-八氫-5-氧雜-4,10a-二氮雜-篇-2_ 甲酸： 按照實例1、步驟l.xiv之程序，經10% Pd/C (25 mg)氫 化中間物7.xiv (143 mg)以28%之產率製備呈黃色固體之此 化合物。於EtOH (1 〇 ml)而非DCM中攪拌粗產物。 ]H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.99-1.24 (4H? m); 1.58-1.90 (3H? m); 1.96-2.19 (1H? m); 3.24-3.59 (3H5 m); 3.60-3.82 (3H，m); 3·83-4·09 (2H，2s，2 種非對映異構體）；3 97-4 〇9 (1H，m); 4.09-4.32 (2H，m); 4.34-4.42 (1H，m); 4.60-4.73 (1H，m); 4·93-5·04 (1H，2s，2 種非對映異構體）；5l2-5.22 (1H，m); 7.15-7.26 (2H，m); 7.50-7.64 (2H，m); 8.55-8.66 (1H，2s，2種非對映異構體）；150_151 (1H，2s，寬峰，2 種非對映異構體）。 MS: 614.3。 實例 8 ·· 環丙基氟-16_[2_ 氟及)·5 羥基 126360.doc -92- 200829593 甲基-2-側氧基-噚唑啶-3_基）_苯氧基甲基卜4_侧氧基-16-膦 醢氧基-1，4，13，15，16，17_六氫-12丑-11_氧雜-1，14-二氮雜-環 戊μ]菲-3-甲酸： 8丄（13S，16S)-16-{4_[(R)-5-(第三丁基-二甲基·石夕烷氧基 甲基）-2-側氧基-嘮唑啶基]_2_氟—苯氧基甲基卜丨_環丙基_ 7-氟_16-羥基-4-側氧基-1，4，13，15，16，17-六氫-1211-11_氧雜-1，14-二氮雜-環戊[a]菲甲酸苄酯矽烷基苄酯·· 將口米嗤（75 mg)及TBDMSC1 (18 1 mg)添加至中間物1 xHi. (6 89 mg)於DMF (6 ml)中之溶液中。在室溫下攪拌4 h後， 在減壓下蒸發溶劑且將殘餘物處理（DCM)且藉由層析 (00\4/]\^(^;97.5:2.5)純化，得到 445 11^(5 5(3/〇產率）白色 粉末。 MS: 804.3 ° 8·ϋ· (13S，16S)-16-(雙节氧基-填醯氧基）_16_{心[⑻冬 (第三丁基-二曱基_矽烷氧基甲基側氧基^号唑啶_3_基]_ 2-氟-苯氧基甲基卜丨_環丙基_7-氟_4_側氧基· 1，4，13，15，16，17-六氫_1211_11-氧雜-1，14-二氮雜環戊[&]菲· 3 -甲酸苄酯： 以n，n-二異丙基胺基磷酸二苄酯（335 μι)處理中間物 (455 mg)及4,5-二氰基咪唑（12〇 mg)於DCM (3以）中之懸浮 液。在室溫下攪拌1 h後，以氫過氧化第三丁基（i63 將 反應混合物再處理1小時。在減壓下蒸發溶劑，處理 (DCM)且層析（DCM/MeOH ; 95:5)純化後，分離出459 mg(77%產率）黃色粉末。 126360.doc -93- 200829593 MS: 1064·4。 8.iii· (13S，16S)-1-環丙基-7-氟氟-4-((R)-5-經基甲 基-2-側氧基-噚唑啶-3-基）-苯氧基甲基]_4-側氧基_16-膦醯 氧基-1，4，13，15，16，17-六氫-121^11-氧雜_1，14-二氮雜-環戊 [a]菲-3-甲酸苄酯： 以HBr(於AcOH中33%; 1 ml)處理中間物8ii (8〇 mg)於
AcOH (1 ml)中之懸浮液。在室溫下攪拌4 ，在減壓下 蒸發溶劑且以水（4 ml)處理殘餘物。藉由過濾收集所得固 體且在乾爍後以乙醚處理，得到54 mg(93°/〇產率）黃色粉 末。 MS: 680.4及 770.3。 8·ιν· (13 8，168)-1-環丙基_7-氟-16-[2-氟-4-((11)-5-羥基甲 基-2·側氧基坐咬|基）_苯氧基甲基μ•側氧基_ i 6膦醯 氧基-1，4，13，15，16，17-六氫-12H-11-氧雜-^4-二氮雜-環戊 [a]菲-3-曱酸： 在室溫下，以乙酸鈉（9 mg)處理中間物8.出於二呤烷/ i 5 ml)中之溶液且經i〇% pd/c(5邮）氮 化。將催化劑濾出且以一些水洗滌。在減壓下將濾液濃縮 至約1 ml且以1N HC1 (1 ml)處理。過濾後，收集29 mg固 體’將其溶解於2 ml Me〇H中。添加K2C〇3且在室溫下將 混合物㈣1 h。蒸發MeOHW23t)且將所收集固體溶解 於2 W水中。添加1M HC1直至PH值為0.5。藉由過濾收集 因此獲得之沈澱物且在HV下乾燥以得到23 mg(58%產率） 黃色固體。 126360.doc -94 - 200829593 NMR (DMSOd6； δ ppm): 0.99-1.15 (4H5 m); 2.24-2.46 (2H，m); 2.54-2.71 (2H，m); 3.51-3.56 (3H，m); 3.72-3.83 (3H，m); 4.04 (1H，t，J=9); 4.17 (2H，d，J=4); 4.23 (1H，m); 4·45 (2H，s); 4.62-4.71 (2H，m); 5.18 (1H，m); 7·22 (2H， m);7.58(lH，d，J=13);7.59(lH，dd，J = 2&J=13.8);8.61 (1H，s)。 MS: 680.3 ° 實例 9 : 氟 _16-[2-氟-4_((J?)-5-羥基甲基-2·侧
氧基-噚唑啶-3-基）-苯氧基甲基】-16-羥基-4-侧氧基-l，4，13，15，16，17-六氫_12Λ^ll-氧雜_l，14-二氮雜-環戊[α]菲-3-曱酸： 在80°C下，將中間物l.xiv (200 mg)於DMA (10 ml)中之 溶液經10% Pd/C (6〇 mg)氫化Ιό h。將反應混合物在真空 中濃縮，溶解於DCM/MeOH 90:10 (25 ml)中，且在室溫下 攪拌3〇 min。濾出催化劑且在真空中濃縮濾液。將殘餘物 溶解於EA(5 ml)中，且在室溫下攪拌κ h且過濾。收集晶 體且在真空令乾燥以得到136 mg(73%產率）米色固體。”曰曰 lH 疆（DMS〇d6; δ PPm): i·80·1% (1H，m); 2.39_2 M (1H，m); 3.48-3.82 (5H，m); 3 89 (1H，t，j=i〇); 3 97相 (1H, m); 4.04 (1H, t, J = 9)； 4.11 (2H, s)； 4.62-4.72 (2H 5_17 (1H，t，J = 6)· 5 u 7 10 ’ m); (m d T n、 S) 7·29 (2H，m); bo (出，d，M3); 7.58 (1H，dd，1=2幻=14); 8 44 ( 12.75(1H，寬峰）；15 45 (1H, s)。 ，）， MS: 560.4。 126360.doc -95- 200829593 實例 10 : (735^Μ)_1·環丙基-7-氟-16-[2-氟·4-((1?)_2_侧氧 基-5-膦醯氧基甲基-哼唑啶-3-基）-苯氧基甲基卜4-侧氧基_ 16-膦醯氧基-1，4，13，15，16，17_六氫_12丑-11_氧雜_1，14_二氮 雜-環戊Μ菲甲酸及環丙基·7-氟-16_[2-敗-4-((J?)-2-侧氧基-5-膦醯氧基曱基-噚唑啶-3-基）-苯氧基甲 基】-4_側氧基-16_經基-1，4，13，15，16，17-六氫-12好-11-氧雜_ 1，14_二氮雜-環戊[α]菲-3-甲酸： 10丄（13S，16S)-16-(雙-苄氧基-磷醯氧基）-16-{4_[(11)_5_ (雙-苄氧基-磷醯氧基甲基）-2-側氧基-噚唑啶-3-基]-2-氟_ 苯氧基甲基}-卜環丙基-7-氟-4-側氧基-1，4,13,15，1 6,17-六 氫-12H-11-氧雜-1，14·二氮雜-環戊[a]菲-3-甲酸（l〇.i,a)及 (13S，16S)-16-{4-[(R)-5-(雙-苄氧基-磷醯氧基甲基卜2-側氧 基-哼唑啶-3-基]-2-氟-苯氧基甲基}-1-環丙基-7-氟-16-輕 基-4-側氧基-1，4，13，15，16，17-六氫-1211-11-氧雜-114-二氮 雜-環戊[a]菲-3-甲酸（l(U，b): 以N，N-二異丙基胺基磷酸二苄酯（〇·56 ml)逐滴處理實例 1化合物（695 mg)於DCM (5 0 ml)及 4,5-二氰基咪唑（220 mg) 中之懸浮液。在室溫下將反應攪拌4 h，隨後以氫過氧化 第三丁基於水中之溶液（0.177 ml)處理且進一步攪拌2 h。 將反應混合物以水及鹽水洗滌，經MgSCU乾燥，過濾且藉 由層析（DCM/MeOH 95:5)純化濾液，留下822 mg (83%產 率）主要含有二磷醯氧基衍生物10.i.a及微量單磷醯氧基衍 生物10.i.b之淺黃色油狀物。在未進一步純化之情況下將 此混合物用於下一步驟。 126360.doc -96- 200829593 化合物10.i.a : lU NMR (DMSOd6； δ ppm): 0.99-1.20 (4H, m); 2.30 (1H5 dd，J=5及 J=14); 2.60-2.77 (1H，m); 3·58 (1H，t，J=l〇); 3.70-3.82 (2H? m); 4.06-4.32 (6H5 m); 4.45-4.62 (3H5 m)； 4.78-5.09 (9H，m); 7.04-7.42 (22H，m); 7.49-7.61 (2H，m); 8.58 (1H，s) 〇 MS: 1 120.4。 化合物lO.i.b : MS: 860·卜 10，ii，（13S，16S)-1-環丙基-7_ 氣-16_[2 -氣-4-((R)-2-側氧 基-5-膦醯氧基甲基-喝唑啶-3-基）-苯氧基甲基]-4-側氧基-16-膦醯氧基-1，4，13，15，16，17-六氫-121{-11-氧雜_1，14-二氮 雜-環戊[a]菲-3-甲酸（1〇Μ·α)及（13S，16S)-1-環丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((R)-2-側氧基-5-膦醯氧基甲基-嘮唑啶-3-基）-苯氧基甲基]-4-側氧基-16-羥基-1，4，13，15，16，17-六氫-121{-11-氧雜-1，14-二氮雜-環戊[a]菲-3甲酸（10M b): 在8°C下，在乙酸鈉（46.4 mg)存在下，將中間物1〇丄&及 l〇.i.b(243 mg)於二嘮烷/MeOH/水（3:6:2; 11 ml)中之溶液 經Pd(OH)2(10 mg)氫化8 h。濾出催化劑且蒸發濾液。將殘 餘物溶解於水（7 ml)中且以1N HCi逐滴處理直至沈澱（pH 1)。將所得晶體藉由過濾收集，以水洗滌且乾燥，得到 l〇〇mg(61%產率）含有二磷醯氧基衍生物1〇上&及微量單磷 醯氧基衍生物lO.ii.b之橙色粉末。 化合物lO.ii.a : 126360.doc -97- 200829593 ln NMR (DMS〇d6； δ ppm): 0.97-1.23 (4H? m); 2.20-2.45 (1H，m); 2.50-2.70 (1H，m); 3.70-3.84 (3H，m); 3,92-4.24 (6H，m); 4.44 (2H，s); 4.55-4.66 (1H，m); 4.79-4.92 (1H， m); 7.18-7.26 (2H，m); 7·57 (2H，d, J=13); 8.60 (1H，s)。 MS: 740.4 〇 化合物lO.ii.b : MS: 680.4 〇 實例 11 ·· (J3S，7^S)-16-{4-【〇R)-5-(〇S)_2_胺基-丙醯氧基甲 基）-2-侧氧基-崎吐咬-3-基】-2 -氟-苯氧基甲基}-1-環丙基- 7-氟-16_羥基-4-側氧基-1，4，13，15，16，17-六氫_12丑-11-氧雜-1，14-二氮雜-環戊[α]菲-3-甲酸鹽酸鹽： 11Λ· (13S，16S)-16-{4-[(R)-5-((S)-2-第三 丁氧基羰基胺 基-丙醯氧基甲基）-2-側氧基-哼唑啶-3-基]-2-氟-苯氧基甲 基}-1-環丙基-7-氟-16-羥基-4-侧氧基-1，4，13，15，16，17-六 氫-12H-11-氧雜-1，14_二氮雜-環戊[a]菲-3-甲酸苄酯： 由中間物 l.xiii (1034 mg)、Boc-L-Ala-OH (369 mg)、 EDC (373 mg)及DMAP (91 mg)起始且按照實例2、步驟2.i 之程序獲得呈白色固體之此化合物（1100 mg ; 86 %產率）。 MS: 861.1 〇 ll，ii，（13S，16S)-16-{4-[(R)-5-((S)-2 -第三 丁氧基幾基胺 基-丙醯氧基甲基）-2-側氧基-哼唑啶-3-基]-2-氟-苯氧基甲 基}-1-環丙基-7-氟-16-羥基-4-側氧基-1，4，13，15，16，17-六 氫-12H-11-氧雜-1，14-二氮雜-環戊[a]菲甲酸： 由中間物ll.i(200 mg)起始且按照實例2、步驟2·ϋ之程 126360.doc -98- 200829593 序獲得呈黃色固體之此化合物（116 mg ; 65%產率）。 NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.99-1.12 (4H，m); 1·19 (3H，d J = 7); 1.32 (9H，s); 1.87 (1H，dd，J = 4及 J=14)，2.40-2.45 (1H，m)，3.62 (1H，dd，J=6 及 J=12); 3·69_3·85 (3H，m). 3.95-4.25 (7H，m)，4·44 (1H，dd，J=3及 J=13)，4.58 (1H，dd， J = 2及 J = 9); 4.86-4.96 (1H，m); 5.37 (1H，s); 7.19-7.30 (3H， m); 7·56 (1H，dd，J=3及 J=14); 7.58 (1H，d，J=13); 8.60 (1H， s) 〇 MS: 771.3。 ll，iii· (13S，16S)-16-{4-[(R)- 5-((S)-2 -胺基-丙酿氧基曱 基）-2-側氧基-噚唑啶-3-基]-2-氟-苯氧基甲基環丙基_7_ 氟-16-pjii 基-4-側氧基-l，4，13，15，16，17-六氫-12H-ll-氧雜-l，14-二鼠雜_壤戌[a]非-3-曱酸鹽酸鹽·· 按照實例2、步驟2.iii之程序，藉由酸性處理（5n HC1)中 間物ll.ii(116 mg)獲得呈黃色固體之此化合物（96 mg; 95%產率）。 ]H NMR (DMSOd6； δ ppm): 0.99-1.12 (m5 4 H); 1.36 (3H5 d5 J = 7); 1.87 (1H，dd，卜4及卜 14); 2.42 (lH，m); 3.62 (1H，dd， J = 6 及 J=12); 3.69-3.91 (3H，m); 4.05 (1H，dd，J=3 及 J=ll); 4.10-4.25 (5H5 m)5 4.3 1 -4.38 (1H5 m)； 4.52-4.61 (2H5 m); 4.91-5.00 (1H，m); 7·19·7·3〇 (2H，m); 7 56 (1H，dd，J=3及 J=14); 7.58 (1H，d，J=13); 8·44 (2H，s 寬峰）；8 6〇 (1H，s)。 MS: 671.2 〇 實例12 :(⑽，⑽)-1-環丙基-7-襄-16]2_氟冰[(扑2_侧氧 126360.doc -99- 200829593 基-5-(哌啶_4-羰氧基甲基）_嘮唑啶_3-基卜苯氧基曱基卜16-羥基 _4_侧氧基 _1，4，13，15，16，17_六氫_12孖-11-氧雜_1，14_二 氮雜_環戊[α]菲-3-甲酸： 12、i、（13S，16S)-旅啶·1，4_二甲酸苄酯 4-{(R)-3-[3-氟-4-(7-氟-16-羥基-3-苄氧基羰基環丙基_4_側氧基_ 1，4,13,15,16,17-六氫-12 H-11-氧雜-114-二氮雜-環戊[a]蒸- 16-基甲氧基）-苯基]-2-侧氧基j号唑啶_5_基甲基丨酯··
以’苄氧羰基哌啶甲酸（394 mg)、EDC (249 mg)及 DMAP (61 mg)逐滴處理中間物 hxiii (689 mg)於 DMF (1〇 ml)中之溶液。將反應在室溫下攪拌隔夜。在減壓下移除 DMF且藉由Si〇2層析（DCM/MeOH 95··5)純化殘餘物，留下 無色固體（264 mg，28%產率）。 MS (ESI+): 985.5 (M+H)+。 12Ji· (13S，16S)-1-環丙基 + 氟]6_{2n[(R)_2_ 侧氧 基-5十辰t4-M氧基甲基）：坐。定_3_基]_苯氧基甲基} — 16_ 經基-4-侧氧基 _1，4，13}15，16，17-六氫-121{-11-氧雜_1，14-二 氮雜-環戊[a]菲-3-甲酸： 將中間物12.i (264 mg)於DMF (15社）中之溶液經ι〇%
Pd/C (100 mg)氫化3 h。藉由過滤移除催化劑且以妃淨化 劑(Deloxan THP，處理濾液。過濾混合物且在減壓下蒸發 遽液。自DMF/MeOH結晶殘餘物，過渡且乾燥後得到灰白 色固體（145 mg，72%產率）。 1.29-1.44 2.33-2.47 lU NMR (DMSOd6； δ ppm)： 0.98-1.15 (4H m). (2H5 m); 1.61-1.71 (2H5 m)； 1.82-1.90 (ih, my 126360.doc •100- 200829593 (4H，m); 2.78-2.85 (2H，m); 3·63 (1H，dd，J = 5 及 J=l〇); 3.70-3.81 (3H，m); 4.05 (1H，dd，J = 3 及 J=ll); 4.1-4.36 (6H，
m); 3.59 (1H，dd，J=2及 J=9); 4.87-4.96 (1H，m); 5.37 (iH m); 7.18-7.29 (2H，m); 7.55 (1H，dd，J=2及 J=13); 7.58 (ih， d，J= 13); 8.6 (1H，s) 〇 MS (ESI + ): 985.5 (M+H)+。 實例 13 : 環丙基-7-氟-16-[2-氟 _4_((i?)_2-侧氧 基-5_膦醯氧基甲基号峻咬-3-基）-苯氧基甲基]-16-羥基 侧氧基-1，4，13，15，16，17-六氩-12H1-氧雜 _1，14-二氣雜-環 戊[α]菲-3-甲酸： 13丄（13S，16S)-16-{4-[(R)5-(雙-苄氧基-磷醯氧基甲基）_ 2-侧氧基-嘮唑啶-3-基]-2-氟-苯氧基甲基卜1-環丙基_7_氟_ 16-M ^^-1,4,13,15,16,17-^： Μ, Ί2Η-1 二氮雜-樣戊[a]菲-3 -甲酸节醋： 將4,5-二氰基咪唑（274 mg)添加至中間物ι·χϋΐ (1〇〇〇 mg)於無水DCM (10 mL)中之乳狀懸浮液中。將澄清黃色 反應混合物冷卻至〇°C且經1 h以N，N_二異丙基胺基磷酸二 苄酯（0.548 mL)逐滴處理。在0乞下將黃色反應混合物進一 步攪拌1 h且以水（10 mL)稀釋。將有機層分離，以水（1〇 mL)洗滌且在〇。〇下以氫過氧化第三丁基於水（〇·25 mL)中 之70%溶液處理。在下將反應授拌1 h且在室溫下進一 步擾拌隔夜。將反應混合物以水、NaHC03飽和溶液洗 務’經MgSCU乾燥，過濾且在減壓下蒸發濾液。藉由Si〇2 層析使用DCM/MeOH (95:5)混合物作為溶離劑純化殘餘 126360.doc -101 - 200829593 物。收集且蒸發具有〇·4之RF的溶離份（DcM/MeOH 9:1)。 在乙醚（100 ml)中攪拌殘餘物，得到〇·65〇 mg(47%產率）黃 色材料。 4 NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.89-1.10 (4H，m); 1.89-1.90 (1H，m); 2.38-2.44 (1H，m); 3.52 (1H，dd，J=5 及 J=l〇); 3.60-3.70 (1H，m); 3.71-3.82 (2H，m); 3·98-4·31 (7H，m); 4.52 (1H，dd，J=3及 J=l〇); 4.85-4.95 (1H，m); 5.00 (4H，t， J = 7.5); 5.24 (2H, s); 5.35 (2H? s)； 7.15-7.57 (8H, m); 8.45 (1H，s) 〇 MS (ESI + ): 950.5 (M+H)、 13.ii，（13S，16S)-1-環丙基-7-氟 _i6]2-氟-4-((R)-2-侧氧 基-5-膦醯氧基甲基—噚唑啶基）_苯氧基甲基]_16-羥基 侧氧基-1,4,13,15,16,17-六氫-12H-11-氧雜-1，14 -二氮雜-環 戍[ci]菲-3-甲酸：
將0.65 g中間物I3.i於DMF (15 ml)中之溶液經i〇〇/0 Pd/C (〇·5 g)氫化2 h。蒸發DMF，將殘餘物溶解於DMF (2 ml)中 且以MeOH (5 ml)稀釋。將所得固體過濾且以Me〇H及乙醚 洗滌，得到黃色固體（372 mg，81%產率）。 ]H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.98-1.14 (4H? m); 1.83-1.90 (1H，dd，J = 3 及 J=13); 3·62 (1H，dd，J=6 及 J=ll); 3.68-3.84 (4H，m); 3.94-4.14 (6H，dd，J = 6 及 J=ll); 4.17-4.27 (1H，m); 4.58 (1H，dd，J=2及 J=9); 4,81-4·89 (1H，m); 7.20-7.25 (2H， m); 7.54-760 (2H，dd，J=2及 J=12.5); 8.59 (1H，s)。 MS (ESI+): 680.4 (M+H)+。 126360.doc •102- 200829593 生物學檢定 活體外檢定 實驗法： 按照 ’’Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically，第 4版；已批准 標準：NCCLS 文獻 M7-A4; National Committee for Clinical Laboratory Standards(美國臨床實驗室標準化委員會）: Villanova，PA，USA, 1997”中所給之描述進行此等檢定。 按照 NCCLS 指導原貝1J (National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility)，藉由微量稀釋法在陽離子調節之Mueller-Hinton Broth(BBL)中測定最小抑制濃度（MIC ; mg/1)。測 試介質之pH值為7.2-7.3。 結果： 以上所有實例均相對於數種革蘭氏陽性及革蘭氏陰性細 菌測試。典型抗菌譜給於下表中（MIC以mg/l計）。 實驗編號 金黃色葡萄球菌Μ说 肺炎鏈球菌奶 卡他蕈拉菌 3 0.5 0.25 6 0.5 0.25 〇J 一 此外，已獲得對應於式ID之實例化合物對肺炎鏈球菌 49619之以下結果（MIC，以mg/1計）： 實例編號 肺炎鏈球菌奶(Λ9 實例編万虎 肺炎鏈球菌奶(Λ9 1 <0.063 5 1 ~025^ ^^ 2 0.125 6 _Ί 0.25 ^^ 3 0.25 7 ~025^ 4 0.25 9 Έ25~~~ 一 此外，在生理環境（包含鱗酸酶及S旨酶）中，式IpDG化合 126360.doc -103 - 200829593 物迅速轉化為相應式Id化合物。實際上： •在人類鹼性磷酸酶存在下，實例8化合物具有0.25 mg/1 之對抗金黃色葡萄球菌A798隻的MIC，而當磷酸酯酶 缺失時，同一化合物具有4 mg/1之對抗金黃色葡萄球 菌A798的MIC ;且 . -甚至在不存在人類血清之情況下，實例11化合物具有 ' 50.063 mg/1之對抗肺炎鏈球菌4961 9的MIC。 -在人類血清存在下，實例12化合物具有2 mg/1之對抗 ^ 金黃色葡萄球菌A798的MIC，而當人類血清缺失時， 同一化合物具有8 mg/1之對抗金黃色葡萄球菌A798的 MIC。 126360.doc -104-

Claims (1)

  1. 200829593 十、申請專利範圍： 1· 一種式I化合物：
    I 其中： R1 表示 OH、OP〇3H2 或 OCOR5 ; R2表示 Η、OH或 OP〇3H2 ; R表示Η或_素； R4表示H、（CVC3)烷基或環烷基； R表不哌啶-4-基或R5為天然存在之胺基酸、天然存在 胺基酸之對映異構物或二甲基胺基甘胺酸之殘基； η為0或1 ; 或邊化合物之鹽。
    Rl 表示 ΟΗ、0?03112或0(：0115 ; 其中： 126360.doc 200829593 R2表示 Η、〇H或 0Ρ03Η2 ; R3表示Η或_素； R4表示H、（CVCs)烷基或環烷基； R5為天然存在之胺基酸、天然存在之胺基酸之對映異構 物或一甲基胺基甘胺酸之殘基； η為0或1 ; ' 或該化合物之鹽。 3·如請求項1或2之化合物，其中η為0。 f ' I 4·如請求項丨或2之化合物，其中n為1。 5·如請求項1或2之化合物，其中R2表示Η或ΟΗ。 6·如請求項1或2之化合物，其中R3為氟。 7.如請求項1或2之化合物，其中R4為環烷基。 8 ·如請求項1之化合物，其係選自以下各物： -(73&/65>1-環丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((幻-5-羥基甲基-2-側氧基-吟唑啶-3-基）-苯氧基甲基]_16_羥基-4-側氧基-後' 1’4’13，15，16，17-六氫-12//-11-氧雜-1，14-二氮雜-環戊[<2] 非-3 -甲酸； Γ -(7 胺基-丙醯氧基甲基）-2-側 / 氧基-嘮唑啶-3-基]-2·氟-苯氧基甲基}-1-環丙基-7-氟-16- ， 羥基-4-側氧基-1，4，13，15，16，17-六氫-12孖-11-氧雜-1，14- 二氮雜-環戊[α]菲-3-甲酸； 乙基-7-氟-16-[2_氟-4-((i?)-5-羥基甲基，2-側 氧基-呤唑啶-3-基）-苯氧基甲基]-16-羥基-4-側氧基-1，4，13，15，16，17-六氫-12/M1·氧雜-1,14-二氮雜-環戊[“] 126360.doc 200829593 菲-3-甲酸； -(7 3乂7(57?)-1_環丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((/?)-5-羥基甲基-2-側氧基-p亏0坐σ定-3 -基）-苯氧基曱基]-4 -側氧基_ 1，4，13，15，16，17-六氫-12//-11-氧雜-1，14-二氮雜-環戊[“] 菲-3-甲酸； ， -(73^Μ5>1·環丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((7^-5-羥基甲基 _2- 、 側氧基-嘮唑啶-3-基）-苯氧基甲基]-4-側氧基- 1，4，13，15，16，17-六氫-12//-11-氧雜-1，14-二氮雜-環戊[4 ^ 菲-3-甲酸； -(心環丙基-11-氟 _8-[2-氟-4-((i?)-5-羥基甲基-2-側氧基-崎嗤唆-3 -基）-苯氧基甲基]-8 -經基-1 -側乳基-1，4,6,6&，7,8,9，10-八鼠-5-氧雜-4，10&-二氣雜-屈-2-甲酸； -壞丙基-11-氣- 8- [2-氣-4-((7?)-5-經基甲基-2 _ 側氧基-嘮唑啶-3-基）-苯氧基甲基]-8-羥基-1_側氧基-1，4,6,6&，7,8,9，10-八氮-5-氧雜-4，10&-二乳雜-屈-2-甲酸； -(心環丙基-11-氟-8-[2-氟-4-((及）·5-羥基甲基-2- C； 側氧基-1:1号吐咬-3 -基）-苯氧基甲基]-8 -經基-1 -側乳基-<1，4,6,6&，7,8,9，10-八氫-5-氧雜-4，10&-二氮雜-荔-2-甲酸； * -壞丙基-11-氣- 8- [2 -氣-4-((7^)-5-¾ 基甲基-2 ·* • 側氧基-嘮唑啶-3-基）-苯氧基甲基]-8-羥基-1-側氧基-1，4,6,6a，7，8,9,10 -八氮-5-氧雜-4,10a -二鼠雜-屈-2-曱酸； -(7«^，7(55>1-環丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((幻-5-羥基甲基-2-側氧基-噚唑啶-3-基）-苯氧基甲基]-4-側氧基-16_膦醯氧 基-1，4，13，15，16，17-六氫-12//-11-氧雜-1，14-二氮雜-環戊 126360.doc 200829593 [α]菲-3-甲酸； -(73S，M5>7-氟·16-[2-氟-4-((7?)-5-羥基甲基-2-側氧基-嘮 唾咬-3-基）-苯氧基甲基]-16-經基-4-側氧基_ 1，4,13,15，16,17-六氫-12//-11-氧雜-1，14-二氮雜-環戊[α] 菲-3-甲酸； -(//65)-1 -壞丙基-7-氣-16-[2 -氣-4 -((7?)-2-側氧基-5-膊 醯氧基甲基-嘮唑啶-3-基）-苯氧基甲基]-4-側氧基-16-膦 醯氧基-1，4，13，15，16，17-六氫-12//-11-氧雜-1,14-二氮雜-環戊[α]菲-3-甲酸； 環丙基-7-氟·16-[2-氟-4-((i?)-2-側氧基-5-膦 醯氧基甲基-吟唑啶-3-基）-苯氧基甲基]-4-側氧基-16-羥 基-1，4，13，15，16，17-六氫-12开-11-氧雜-1，14-二氮雜-環戊 [α]菲-3-甲酸； -(7 35^<55>16-{4-[(7?)-5-((5>2-胺基-丙醯氧基甲基）-2-側 氧基-崎唾唆-3-基]-2 -氣-苯氧基甲基}-1_環丙基-7-敗-16· 羥基-4-側氧基-1，4，13，15，16，17-六氫-127/-11-氧雜-1，14-二氮雜-環戊[α]菲-3-甲酸； -(7 3 / -1 - ί展丙基-7-氣-16-{2-氣-4 - [ (i?) - 2 側氧基-5 - (旅咬-4 -祿氧基甲基）-0号°圭σ定-3-基]-苯氧基甲基}-16-經 基-4-側氧基-1，4,13,15,16,17-六氫-12//-11-氧雜-1，14-二 氮雜-環戊[α]菲-3-甲酸； -(7 3及/65>1-環丙基-7-氟-16-[2-氟-4-((及)-2-側氧基-5-膦 醯氧基甲基-嘮唑啶-3-基）-苯氧基甲基]-16-羥基-4-側氧 基-1，4，13，15，16，17-六氫-12//-11-氧雜-1，14-二氮雜-環戊 126360.doc 200829593 [α]菲-3-甲酸； 或該化合物之鹽。 9·如請求項1或2之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其 係作為藥劑。 10· —種醫藥組合物，其含有作為有效成分之如請求項i或2 之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少_ ^ ^ 種治療 惰性賦形劑。 Π. —種如請求項1或2之式I化合物或其醫藥學上可接受之蜂 的用途，其係用於製造欲用以預防或治療細菌感^之二 劑。 12· —種式ΙΠΙΝΤ化合物： R3
    R4 ΙΙΙιντ 其中： R2表示Η或ΟΗ ; R7表示Η或S02R9 ; 或R2及R7亦使得R2及〇R7與攜帶其之碳原子一起形 丙酮化物環； ' 5 或R2及R7亦使得尺2及〇化7與攜帶其之碳原子一起形成戸 氧化物環（換言之，R2及R7共同表示一鍵）； 長 R表示Η或鹵素； 126360.doc 200829593 R4表示H、（CVCO烷基或環烷基； R8表示Η、（Ci-Cs)烷基、烯丙基、苄基、對硝基苄基、 對甲氧基苄基、三-(C^Cs)烷基矽烷基或二苯基-(CrCs) 焼基秒烧基；且 R9表示（Ci-Cs)烷基、三氟甲基、苯基或甲苯基； 或該化合物之鹽。 13 ·如請求項12之化合物，其係選自以下各物： 環丙基-11-氟-8-羥基-8-羥基甲基小側氧基-1’4’6,6^7,8,9，1〇-八氫-5-氧雜-4，10&-二氮雜-荔-2-甲酸乙 m ； 外心環丙基-ll-ll羥基_8_羥基甲基小側氧基_ 1’4’6’63,7,8,9，10-八氫-5-氧雜_4，1(^-二氮雜_荔-2_甲酸乙 酯； 沾，s々）_4-環丙基-11-氟-8-羥基-8-羥基甲基β1_側氧基· 1’4,6,6&，7,8,9，1〇-八氫-5-氧雜_4，1〇心二氮雜_荔_2-甲酸； 環丙基-Π-氟-8-羥基-8-羥基曱基_丨_側氧基― 1，4,6,6^7,8,9，10-八氫-5-氧雜_4，1〇卜二氮雜_蓆_2_甲酸； -(^^，5及)_4_環丙基-11-氟羥基_8_羥基甲基_丨_側氧基_ ，，，6a，7,8,9，10-八氫-5-氧雜-4，i〇a-二氮雜_荔_2_甲酸苄 m ； -0沾，衫)-4-環丙基-Π-氟羥基_8_羥基甲基_丨_側氧基_ ^心’^^-八氫士氡雜爷心-工氮雜^甲酸节 m ； -(叫外）_4-環丙基-11-氟_8_經基_8_甲烧石黃酸基氧基甲 126360.doc 200829593 基-1-側氧基- l，4,6,6a，7,8,9，10-八氫-5-氧雜-4，10a-二氮 雜-荔-2-甲酸苄酯； -(心&Μ)-4·環丙基-11-氟-8-羥基-8-曱烷磺醯基氧基甲 基-1-側氧基- l，4,6,6a，7,8,9，10-八氫-5·氧雜-4，10a-二氮 雜-1-2-甲酸苄酯； 環丙基-11-氟-8-羥基-8-羥基甲基-1-側氧基-1，4,6,6a，7,8,9，10 -八氮-5-氧雜 _4，10a·二氮雜-屈-2-甲酸乙 酯； -(，SS)-4-壞丙基-11-氣- 8-¾基-8-經基甲基-1 -側氧基-1，4,6,6&，7,8,9，10-八氮-5-氧雜-4，10&-二氣雜-屈-2-甲酸乙 酯； -壞丙基-11-氣-8_經基-8-經基甲基-1 -側氧基_ 1，4,6,6&，7,8,9，10-八鼠-5-氧雜-4，10&-二氮雜-屈-2-甲酸， 環丙基·11·氟-8-羥基-8-羥基曱基-1-側氧基-1，4,6,6&，7,8,9，10-八氮-5-氧雜-4，10&-二氮雜-屈-2-甲酸； -(以穴，環丙基-11-氟-8-羥基-8-羥基甲基-1-側氧基-1，4,6,6&，7,8,9，10-八氫-5-氧雜-4，10&-二氮雜-荔-2-甲酸苄 酯； -(，(§5)-4-壞丙基-11-氣-8-控基-8-經基甲基-1 -側氧基_ 1，4,6,6&，7,8,9，10-八氫-5-氧雜-4，10&-二氮雜-荔-2-甲酸苄 酯； -壞丙基-11-氣- 8-¾基·8-甲烧石黃酿基氧基甲 基-1-侧氧基-1，4,6,6&，7,8,9，10_八氫-5-氧雜-4，10a-二氮 雜-荔-2-甲酸苄酯；及 126360.doc 200829593 -(心環丙基-11-氟-8-羥基-8-甲烷磺醯基氧基曱 基-1-側氧基- l，4,6,6a，7,8,9，10 -八氯-5-氧雜-4，10a-二氮 雜-荔-2_甲酸苄酯； 或該化合物之鹽。 126360.doc 200829593 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    126360.doc
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