TW200829582A

TW200829582A - Anilinopiperazine derivatives and methods of use thereof

Info

Publication number: TW200829582A
Application number: TW096140868A
Authority: TW
Inventors: Gerald W Shipps Jr; Cliff C Cheng; Xiao-Hua Huang; Thierry O Fischmann; Jose S Duca; Matthew Richards
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2006-10-31
Filing date: 2007-10-30
Publication date: 2008-07-16
Also published as: IL198398A0; AR063545A1; WO2008054701A1; CN101573345A; CA2668209A1; EP2078002A1; JP2010508273A; KR20090075869A; EP2078002B1; MX2009004785A; US20100055090A1; AU2007314341A1; US8227605B2; AU2007314341B2; JP5103604B2

Description

200829582 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】〃本么明係關於新穎苯胺六氫咐_衍生物，包含該苯胺六虱^井何生物之組合物，及使用該苯胺六氯峨啡衍生物以治療或預防增生病症、抗增生病纟、發炎、關節炎、中枢 ,,系，症、心血管疾病、禿髮、神經元疾病、絕血性相知病母疾病、真菌感染或與蛋白質激酶活性有關聯病症之方法。 Γ 【先前技術】蛋白質激酶為—種酵素族群，其會催化蛋白質之磷醯化作用特別疋蛋白質中之特^絡胺酸、絲胺酸或蘇胺酸殘基之皂基。蛋白質激酶在極多種細胞過程之調節上係為樞紐，包括新陳代謝作用、細胞增生、細胞分化及細胞存活。未j控制之增生為癌細胞之正字標記，且可藉由細胞分裂循環之失調作為表象，以兩種方式之…造成刺激性基因活動過度或抑制性基因不活性。蛋白質激酶抑制劑、調節劑或凋制诏έ麦更激酶之功能，譬如環素依賴性激酶（CDK)、有絲分裂原活化蛋白質激酶(MAPK/ERK)、糖原合成酶激酶3 (GSK3 /5) ' 查核點（Chk)激酶（例如 cjju、chk_2 等）、激酶、Μ等。蛋白質激酶抑制劑之實例係在WO 02/22610 A1 中，且由 Y· Mettey 等人，於』Med CT^m·，46 : 222_230 (2003)中描述。環素依賴性激酶為絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶，其係為細胞循環與細胞增生背後之驅動力。CDK功能之錯誤調節係 125927 200829582 以高頻率發生在許多重要的固態腫瘤中。個別CDK，譬如 CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6 及 CDK7、CDK8 等，係在細胞循環進展中表現獨特角色，且可被分類為無論是G1S或G2M期酵素。CDK2與CDK4係特別令人感興趣，因其活性係頻繁地在極多種人類癌症中被錯誤調節。CDK2 活性係為進展經過細胞循環之G1至S期所需要，且CDK2為 G1查核點之關鍵成份之一。查核點係用以保持細胞循環事件之正確順序，並允許細胞對侵入或對增生訊息有回應，然而癌細胞中適當查核點控制之喪失會助長腫瘤發生。 CDK2途徑會在腫瘤抑制基因功能（例如p52、仙及p27)與致癌基因活化作用（環素E)層次下影響腫瘤發生。許多報告已註實’ CDK2之共活化劑環素e與抑制劑p27，兩者係無論是個別過度或不足地表現於乳房、結腸、非小細胞肺臟、胃、前列腺、膀胱、非霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤、卵巢及其他癌症中。其經改變之表現已被証實係與增加之CDK2活性程度及不良整體存活相互關聯。此項觀察使得CDK2及其調節途徑成為所激起興趣之標的，供癌症治療藥品之發展。許多腺苷5，-三磷酸（ATP)競爭性小有機分子以及肽已於文獻中被報告作為CDK抑制劑，以有潛力地治療癌症。USe 6,413,974，第1欄，第23行-第15攔，第1〇行，係提供各種 CDK及其與各種癌症類型之關係之良好描述。黃酮吡啶醇 (下文所示）為一種非選擇性(：£^抑制劑，其目前正在進行人類臨床試驗，A. M. Sanderowicz等人，又C7z>2· 0卿/. ι6 ·· 2986_2999 (1998)。 125927 200829582

CDK之其他已知抑制劑，包括例如歐羅莫辛（olomoucine)(J. Vesely 等人，五狀 J· 224 ·· 771-786 (1994))與洛斯可維汀 (roscovitine)(I· Meijer 等人，243 : 527-536 (1997)) 〇 U.S. 6,107,305係描述某些吡唑并[3+b]吡啶化合物作為CDK 抑制劑。一種得自’305專利之說明性化合物為：

( K. S· Kim 等人，乂 Med C/^m. 45: 3905-3927 (2002)與 WO 02/10162，係揭示某些胺基嘧唑化合物作為CDK抑制劑。另一系列蛋白質激酶為在細胞循環進展中扮演一項作為查核點之重要角色者。查核點會防止細胞循環在不適當時間下進展，譬如回應DNA傷害，且當細胞被遏制時，保持細胞之新陳代謝平衡，而在一些情況中，當查核點之要求條件尚未被滿足時，可引致細胞凋零（程式化之細胞死亡）。查核點控制可發生在G1期（在DNA合成之前）與在G2中，於 125927 200829582 進入有絲分裂中之前。一系列查核點係監控基因組之完整性，而在感測DNA傷害時，此等"DNA傷害查核點”會在化& G2期中阻斷細胞循環進展，並減緩經過S期之進展。此作用使得DN A修補過程能夠在發生基因組之複製及此基因物質之後續分離至新子體細胞中之前完成其工作。CHK1之失活已被言正實會轉導來自DNA-傷害感覺複合物之訊息，以抑制環素B/Cdc2激酶之活化作用，其會促進有絲分裂進入，及消除因無論是抗癌 1 劑或内源DNA傷害所施加之DNA傷害所引致之Gsub.2遏制，以及會造成優先殺死所形成查核點缺損細胞。參閱，例如 Peng 等人，义/⑼叫 277 : 1501-1505 (1997) ; Sanchez 等人，5W⑼ 211' 1497-1501 (1997), Nurse, Cell, 91： 865-867 (1997)； Weinert, Science, 277, 1450-1451 (1997) ; Walworth 等人，偷加％ 363 : 368-371 (1993); 及 AI-Khodairy 等人，Μ?/π· Cell·，5 : 147-160 (1994)。於癌細胞中查核點控制之選擇性操控，可在癌症化學治療與放射療法使用法中提供寬廣利用性，且可另外提供人 I類癌症”基因組不安定性”之共同正字標記，其係欲被開發作為癌細胞摧毀之選擇性基礎。多種因子係將CHK1放置為 DNA-傷害查核點控制中之柩紐標的。此種及功能性上相關激酶，譬如CDS1/CHK2，一種最近發現會與CHK1合作調節S 期進展之激酶（參閱Zeng等人，395 : 507-510 (1998); Matsuoka，汾/⑽282 : 1893-1897 (1998))，其抑制劑之說明可提供有價值之新穎治療實體，用於治療癌症。另一組激酶為酪胺酸激酶。酪胺酸激酶可為受體類型（具 125927 200829582 有胞外、跨膜及胞内功能部位）或非受體類型（完全為胞内）。受體類型酪胺酸激酶係包含大數目之跨膜受體，具有各式各樣生物學活性。事實上，受體類型絡胺酸激酶之約 20種不同亞族群已被確認。一種酪胺酸激酶亞族群，稱為 HER 亞族群，係包含 EGFR (HER1)、HER2、HER3 及 HER4。至目前為止經確認之此受體亞族群之配位體，係包括上皮生長因子、TGF-o:、兩性調節素、HB-EGF、/3細胞素及遺傳素。此等受體類型酪胺酸激酶之另一亞族群為胰島素亞族群，其包括 INS-R、IGF-IR、IR 及111-11。？〇〇?亞族群包括？〇〇卩-0：與/5受體、CSFIR、c-kit及FLK-II。FLK族群包含激酶插入功能部位受體（KDR)、胎兒肝臟激酶-l(FLK-l)、胎兒肝臟激酶 -4 (FLK-4)及似fms酪胺酸激酶-1 (flt-Ι)。關於受體類型酪胺酸激酶之詳細討論，可參閱Plowman等人，7(6) ·· 334-339, 1994。咸認至少一種非受體蛋白質酪胺酸激酶，意即LCK，會媒介來自細胞表面蛋白質（Cd4)與交聯抗-Cd4抗體交互作用之訊息在T-細胞中之轉導。非受體酪胺酸激酶之更詳細討論係提供於Bolen，致癌基因，8, 2025-2031 (1993)中。酪胺酸激酶之非受體類型亦包含許多亞族群，包括Src、Frk、Btk、 Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack 及 LIMK。各此等亞族群係進一步再分成不同受體。例如，Src亞族群為最大之一，且包括 Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr 及 Yrk。酵素之Src亞族群已被連結至腫瘤生成。關於酪胺酸激酶之非受體類型之更詳細討論，可參閱Bolen，致癌基因， 125927 •10- 200829582 8 ·· 2025-2031 (1993)。除了蛋白質激酶在細胞循環控制中之角色以外，其亦在血管生成中扮演一項決定性角色，其係為新微血管藉以製自現有血管之機制。當需要時，此血管系統具有產生新微血管網絡之可能性，以保持組織與器官之適當功能。但是，於成人中，血管生成相#地有限，僅發生在傷口癒合之過程，及在月經期間子宮内膜之新血管生成作用中。另一方面不J望之血管生成為數種疾病之正字標記，譬如視網膜病、牛皮癖、風濕性關節炎、與老化有關聯之斑點變性及癌症（固態腫瘤）。已被証實涉及血管生成過程之蛋白質激酶，包括生長因子受體酪胺酸激酶族群之三個成員； VEGF-R2(血管内皮生長因子受體2，，亦稱為證（激酶插入功能部位受體）與FLK1); FGF-R (成纖維細胞生長因子受體）；及TEK (亦稱為Tie-2)。僅被表現於内皮細胞上之VEGRR2會結合有效血管原生長因子VEGF ’且經過其胞内激酶活性之活化作用，媒介後續訊息轉導。因此，預期VEGF-R2激酶活性之直接抑制，將會造成降低血管生成，即使於外源VEGF存在下亦然（參閱 Strawn專人，癌症哥龙「〔舰观办廳响，56 : 354〇_3545 (1996))，其已以VEGF-R2之突變種証實，其未能媒介訊息轉導。

Millauer 專人，痛症哥晃及咖肌机 56 : 1615-1620 (1996)。再者’ VEGF-R2顯示在成人中，除了媒介VEGF之血管生成活性之外，未具有功能。因此，預期VEGF-似激酶活性之選擇性抑制劑會顯示極少毒性。 125927 -11 - 200829582 同樣地，FGFR會結合血管原生長因子aFGF與bFGF，且媒介後續胞内訊息轉導。最近，已有人指出生長因子，譬如 bFGF，可在已達到一定大小之固態腫瘤中，於引致血管生成上扮演一個關鍵角色。Yoshiji等人，痛症母克 i?烈似57 : 3924-3928 (1997)。但是，與 VEGF-R2 不同，FGF-R 係在全身被表現於多種不同細胞類型中，且可以或可以不在成人之其他正常生理過程中扮演重要角色。雖然如此， FGF-R激酶活性之小分子抑制劑之系統投藥已被報告，在老 ^ 鼠中阻斷bFGF所引致之血管生成，未具有顯見毒性。 Mohammad 等人，似必0 身办，17 : 5996-5904 (1998)。 TEK (亦稱為TTie-2)為另一種僅被表現於内皮細胞上之受體酪胺酸激酶，其已被証實在血管生成中扮演一項角色。因子血管生成素-1之結合會造成TEK之激酶功能部位之自磷醯化作用，且會造成訊息轉導過程，其顯示會媒介内皮細胞與周圍内皮支持細胞之交互作用，於是幫助新形成血管之成熟。於另一方面，因子血管生成素-2顯示會拮抗血 L:. 卜管生成素_1對於TEK之作用，且瓦解企管生成。Maisonpierre 等人，分仏沉^，277 : 55-60 (1997)。激酶JNK係歸屬於有絲分裂原活化蛋白質激酶（MAPK)超族群。JNK係在炎性回應、壓力回應、細胞增生、細胞洞零及腫瘤發生上扮演一項決定性角色。JNK激酶活性可藉由各種刺激而被活化，包括預發炎細胞活素（TNF-α與間白血球活素-1)、淋巴細胞共刺激受體（CD28與CD40)、DNA-傷害性化學品、輻射及Fas發出訊息。得自JNK被剔除老鼠之 125927 •12- 200829582 結果顯示JNK係涉及細胞凋零誘發與T輔助細胞分化。

Pim-1為小的絲胺酸/蘇胺酸激酶。Pim-1之提高表現程度已在淋巴樣與髓樣惡性病症中被檢出，且最近，Pim-1係經確認為在前列腺癌中之預後標記物。K. Peltola，π於癌症中發出訊息：Pim-1 激酶及其配對物 π，Annales Universitatis Turkuensis， Sarja - Ser. D Osa-Tom. 616,（2005 年 8 月 30 曰）， http: //kiriasto.utu.fi/iulkaisupalvelut/annaalit/2004/D616.html. ° Pim-1 係充作細胞存活因子，且可防止惡性細胞中之細胞凋零。K. Petersen Shay 等人，分子癌症研究（Molecular Cancer Research)，3 ·· 170-181 (2005)。極光體激酶（極光體-A、極光體-B、極光體-C)為絲胺酸/ 蘇胺酸蛋白質激酶，其係牽連人類癌症，譬如結腸、乳房及其他固態腫瘤。咸認極光體-A (有時亦被稱為AIK)係涉及會調節細胞循環之蛋白質磷醯化事件。明確言之，極光體 -A可在有絲分裂期間，於控制染色體之精確分離上扮演一項角色。細胞循環之錯誤調節可能會導致細胞增生及其他異常。於人類結腸癌組織中，已發現極光體-A、極光體-B、極光體-C係被過度表現（參閱Bischoff等人，EMBO J.，17 : 3052-3065 (1998) ; Schumacher 等人，J· CW/ 143 : 1635-1646 (1998) ; Kimura 等人，J 及W· 〇2撕·，272 : 13766-13771 (1997))。 c-Met為原致癌基因，其會使關於肝細胞生長因子/擴散因子（HGF/SF)之酪胺酸激酶受體編碼。C-Met蛋白質大部份係被表現於上皮細胞中，且由於其功能，故其亦被稱為肝細胞生長因子受體或HGFR。當HGF/SF活化c-Met時，後者依次可 125927 -13- 200829582 活化許多激酶途徑，包括從Ras至Raf至MEK至有絲分裂原活化蛋白質激酶ERK1至轉錄因子ETS1之途徑。Met發出訊息係牵連人類癌症之病因學與惡性進展（參閱Birchmeier等人，Nature Reviews Molecular Cell Biology，4 ·· 915-925 (2003) ·，Zhang 等人，細虑立#/6學游办，88: 408-417 (2003);及Paumelle等人，身癌差厲，21 : 2309-2319 (2002))。有絲分裂原活化蛋白質激酶-活化蛋白質激酶2 (MAPKAP K2或MK2)係媒介多重p38 MAPK依賴性細胞回應。MK2為產 (; 生細胞活素譬如腫瘤壞死因子a (TNFa)、間白血球活素6 (IL-6)及干擾素r (IFNg)之重要胞内調節劑，其係涉及許多急性與慢性炎性疾病，例如風濕性關節炎與炎性腸疾病。MK2 係駐在未經刺激細胞之核中，而在刺激時，其係移位至細胞質，並使馬鈴薯球蛋白與HSP27磷醯基化與活化。MK2亦牵涉心臟衰竭、腦部絕血性損傷、壓力抵抗性之調節及TNF-α 之生產（參閱 Deak 等人，五17: 4426-4441 (1998); Shi 等人， Biol Chem. 383 ' 1519-1536 (2002) ； Staklatvala., Curr. Opin. Pharmacol. L, . 4 : 372-377 (2004);及 Shiroto 等人，J· M?/· Ce// 乙 38 : 93-97 (2005))。仍需要蛋白質激酶之有效抑制劑，以治療或預防與異常細胞增生有關聯之疾病狀態。再者，一般期望激酶抑制劑對標的激酶具有高親和力，以及相對於其他蛋白質激酶之高選擇性。可容易地合成且為細胞增生之有效抑制劑之小分子化合物，係為例如一或多種蛋白質激酶之抑制劑，該激酶譬如 CHK1、CHK2、VEGF (VEGF-R2)、Pim-1、CDK 或 CDK/ 125927 -14- 200829582 環素複合物，及受體與非受體酪胺酸激酶兩【發明内容】於一方面，本發明係提供式⑴化合物：

(I) 及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酉旨、前體藥物及立體異構物，其中虛線表示選用且另外之鍵結，且其中·· R1為H、烷基、烯基、炔基、_(次烷基)m_芳基、_(次烷基裱烷基、-(次烷基)m •雜芳基、·(次烷基)環基或《次烷基) 雜環烯基，其中任何芳基、環縣、雜芳基、雜環基^ 環烯基可視情況且獨立地在環碳或環氮原子上被至高3個取代基取代，取代基選自鹵基、烷基、_〇_烷基、_(次烷基）m-NR(9)2、-C(0)0R7、_CN、_〇H、_(次烷基）雜芳基及七欠烷基）m-芳基；且其中任何芳基或雜芳基取代基可被至高5 個取代基取代，取代基可為相同或不同，且係選自_齒基、 OH、烷基、-C(0)〇H、-C(0)0_烷基、-N(R9)2及-〇-烷基；且置中任何芳基、環烷基、雜芳基、雜環基或雜環烯基可視情況經稠合至芳基、環烷基、雜芳基、雜環基或雜環烯基； R2為H、烷基、芳基、雜芳基、-C(〇)_烧基或_c叫芳基，其中芳基、雜芳基或芳基部份基團或_c(〇)_芳基可被至高3 125927 -15- 200829582 個取代基取代，取代基可為相同或不同，且係獨立選自鹵基、烷基、-C(0)0H及-0-烷基； R3之各存在處係獨立為Η、烷基、i烷基、羥烷基、-(次烷基）m _C(0)N(R8 )2、-(次烷基)m -NHC(0)-R9 或-(次烷基)m -N(R9 )2，或R3和其所連接之環碳原子合併而形成羰基； R4為Η、-烷基、鹵烷基、羥烷基、-(次烷基）m-C(0)N(R8)2、 -(次烷基)m -NHC(0)-R9或-(次烷基)m -N(R9 )2，或R3與R3 a和每一個所連接之共用碳原子一起接合而形成羰基、環烷基或雜環基； 114&為11、-烧基、鹵烷基、羥烷基、-(次烷基)m-C(0)N(R8)2、 -(次烷基）m -NHC(0)-R9 或-(次烷基）m -N(R9 )2 ; R5之各存在處係獨立為Η、-烷基、·(次烷基)m-芳基、-(次烷基）m-雜芳基、-(次烷基)m-雜環基、-(次烷基)m_N(R9)2、-(次烷基）m-OH、-(次烷基）m-NHC(0)R9、羥烷基、鹵烷基、-C(0)R6、 -C(0)0R9、-C(0)-(次烷基）m-N(R9)2、-(次烷基）m-NHC(0)R7、 -NHC(0)0R9 或-NHS(0)2R7 ; R6為Η、烷基、芳基、雜芳基或-ΝΗΟΗ ; R7為Η、烧基或_烧基； R8為Η、-ΟΗ、烷基、-〇烧基或鹵烷基； R9為Η、烷基、芳基、雜環基、雜芳基或環烷基； R1 G為Η、-烷基、鹵烷基、羥烷基、_(次烷基）m_c(〇)N(R8)2、 -(次烷基)m-NHC(0)R9或-(次烷基)m_N(R9)2，或R1 0與R1 〇a和每一個所連接之共用碳原子一起接合而形成羰基、環烷基或雜環基； 125927 •16· 200829582 R1Ga&H、烷基、鹵烷基、羥烷基、-(次烷基)m-C(0)N(R8)2、 -(次烷基）m -NHC(0)_R9 或-(次烷基）m -N(R9 )2 ;

Ri 1之各存在處係獨立為Η、烷基、鹵烷基、羥烷基、_(次烷基）m _C(〇)N(R8 )2、-(次烷基）m -NHC(0)-R9 或-(次烷基)m -N(R9 )2，或R11和其所連接之環碳原子合併而形成羰基； R12之各存在處係獨立為Η、-(次烷基)m-芳基、-(次烷基)m-雜芳基、-(次烷基)m •雜環基、-S(0)2-烷基、-S(0)2-芳基、-S(0)2_ 雜芳基、羥烷基、-C(0)R9或-C(0)0R9 ;

Ar為次芳基或次雜芳基，其中次芳基或次雜芳基係經由其相鄰環碳原子之任2個接合，且其中次芳基或次雜芳基可視情況被至高4個取代基取代，取代基可為相同或不同，且係獨立選自函基、烷基、烷氧基、芳氧基、、-NH_烷基、 -N(烧基）2、-SR8、-S(0)R8、-S(0)2R8、-C(0)R8、-C(0)0R8、 -C(0)N(R8)2、-NHC(0)R8、鹵烷基、-CN 及 N02，以致當 Ar 為四氫次莕基時，R3與R4各不為氫； W為2 L -、_S-、-0-或-C(R5 )2 _，其中兩個r5基團和彼等所連接之共用碳原子可合併而形成環烷基或雜環基，其每一個可進一步經取代； Y為Η、_基、烧基或-CN ; Ζ為-C(R8)-或，以致當選用之另外鍵結存在時，ζ為 -C(R8)-; m之各存在處係獨立為〇或1; η為範圍從〇至2之整數；且 Ρ為0或1。 125927 -17- 200829582 於—方面，式（i)化合物（”苯胺六氫+井衍生物可作為蛋白質激酶抑制劑使用。於另一方面，苯胺六氫❹衍生物可用於治療或預防增生病：、抗增生病症、發炎、關節炎、中樞神經系統病症、心血管疾病、禿髮、神經元疾病、絕血性損傷、病毒疾病、真菌感染或與蛋白質激酶之活性有關聯之病症（各為一種" 症狀”）。於另一方面，本發明係提供醫藥組合物，其包含有效量之至少一種苯胺六氫吡畊衍生物與藥學上可接受之載劑。此組合物可在病患中用於治療或預防症狀。於又另一方面，本發明係提供在病患中治療或預防症狀之方法，此方法包括對該病患投予有效量之至少一種苯胺六氫吡畊衍生物。於另一方面’本發明係提供在病患中治療癌症之方法，此方法包括對該病患投予有效量之至少一種苯胺六氫吡畊衍生物。於另一方面’本發明係提供在病患中治療癌症之方法，此方法包括對該病患投予至少一種苯胺六氫吡畊衍生物，及至少一種並非苯胺六氫吡啡衍生物之其他抗癌劑，其中所技予之量係一起有效治療癌症。發明詳述在一項具體實施例中，本發明係提供式①苯胺六氫吡。井衍生物，及/或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯類及前體藥物。苯胺六氫说p井衍生物可在病患中用於治療或預防 125927 • 18 · 200829582 症狀。定義與縮寫當使用於上文及整個本揭示内容時，下列術語，除非另有指出，否則應明瞭係具有下述意義： π醯基”係意謂H-C(O)-、烷基-C(O)-或環烷基-C(0)_基團，其中各種基團均如前文所述。對母體部份基團之鍵結係經過羰基。於一項具體實施例中，醯基係含有低碳烷基。適當龜基之非限制性實例，包括甲醯基、乙醯基及丙醯基。 π院氧基π係意謂烧基基團，其中烧基係如前文所述。適當烧氧基之非限制性實例，包括甲氧基、乙氧基、正_ 丙氧基、異丙氧基及正-丁氧基。對母體部份基團之鍵結係經過醚氧。烧氧#厌基係意謂烧基-〇_C〇-基團。適當烧氧魏基之非限制性實例包括甲氧羰基與乙氧羰基。對母體部份基團之鍵結係經過羰基。烷基’’係意謂脂族烴基，其可為直鏈或分枝狀 - -------- 一巴言約1至約20個碳原子在此鏈中。於—項具體實施例中，烷基係含有約1至約12個碳原子在此鏈中。於另一項具體實施例中’烧基係含㈣丨至約6個碳料在此鏈中。分枝狀係音、謂一或多個低碳烧基，譬如甲基、乙基或丙基，被連接至線性烷基鏈。低碳烷基係指具有W至約6個碳原子之基團在此鏈中，其可為直鏈或分枝狀1基可為未經取代，或㈣㈣-或多個可為㈣或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自包括齒基、烧基1基、環烧基、氛基、經 125927 -19- 200829582 基、烷氧基、-S-烷基、胺基、-NH(烷基）、-NH(環烷基）、-N(烷基)2、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)·環烷基、羧基及 -C(0)0-烷基。適當烷基之非限制性實例，包括曱基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、第二-丁基、異丁基、第三-丁基、正-戍基、異戍基、新戍基、正-己基、正-庚基及正-辛基。於一項具體實施例中，烷基為”Cl -C6烷基”，具有1至6 個碳原子。 π烷基芳基π係意謂烷基-次芳基-，其中烷基與次芳基係如前文所述。於一項具體實施例中，烷基芳基包含低碳烷基。適當烷基芳基之非限制性實例為甲苯基。對母體部份基團之鍵結係經過次芳基。 π烧基磺醯基π係意謂烧基-S(02)-基團。於一項具體實施例中’基團係為其中烷基為低碳烷基者。對母體部份基團之鍵結係經過磺醯基。 π烷硫基π係意謂烷基各基團，其中烷基係如前文所述。 I適當烷硫基之非限制性實例包括甲硫基與乙硫基。烷硫基係經由其硫原子結合至母體部份基團。 π烯基”係意謂含有至少一個碳-碳雙鍵之脂族烴基，且其可為直鏈或分枝狀，且包含約2至約15個碳原子在此鏈中。於一項具體實施例中，烯基具有約2至約12個碳原子在此鏈中；於另一項具體實施例中，烯基具有約2至約6個碳原子在此鏈中。分枝狀係意謂一或多個低碳烷基，譬如甲基、乙基或丙基，被連接至線性烯基鏈。低碳烯基係指約2至約 6個碳原子在此鏈中，其可為直鏈或分枝狀。烯基可為未經 125927 •20- 200829582 取代，或視情況被一或多個可為相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自包括鹵基、烷基、芳基、環烷基、氰基、烷氧基及-s(烷基）。適當烯基之非限制性實例，包括乙烯基、丙烯基、正-丁烯基、3_甲基丁 _2_烯基、正_戊烯基、辛烯基及癸烯基。次烷基’’係意謂如上文定義之烷基，其中烷基氫原子之一已被鍵結置換。次烷基之非限制性實例包括_CH^、偶(¾ 、0¾ CH2 _、偶 0¾ 0¾ 0¾ ·、（Η(ΟΙ3 )0¾ CH2 -、-CH(CH3)-及-CH2 CH(CH3 )CH2…於一項具體實施例中，次烷基具有1至約6個碳原子。於另一項具體實施例中，次烷基為分枝狀。於另一項具體實施例中，次烷基為線性。 ’’次烯基”係意謂藉由從上文所定義之烯基移除一個氫所獲得之雙官能性基團。次烯基之非限制性實例包括-CH=CH_ 、-C(CH3)=CH_ 及-CH=CHCH2-。 ”炔基"係意謂含有至少一個碳_碳參鍵之脂族烴基，且其 L可為直鏈或分枝狀，及包含約2至約15個碳原子在㈣中。於一項具體實施例中，快基具有約2至約12個碳原子在此鏈中；而於另-項具體實施例中，炔基具有約2至約4個碳原子在此鏈中。分枝狀係意謂一或多個低碳烷基，譬如甲基、乙基或丙基，被連接至線性炔基鏈。低碳炔基係指約2至約 6個碳原子在此鏈中，其可為直鏈或分枝狀。適當炔基之非限制性貫例，包括乙快基、丙炔基、2_丁块基及甲基丁炔基。炔基可為未經取代，或視情況被一或多個可為相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自包括貌基、芳基 125927 -21 - 200829582 及環烷基。炔基烷基係意謂炔基_烧基_，其中炔基與烷基係如前文所述。於一項具體實施例中，炔基烷基含有低碳炔基與低石反烷基。對母體部份基團之鍵結係經過烷基。適當炔基烷基之非限制性實例包括炔丙基曱基。 Π芳烷氧基”係意謂芳烷基_〇_基團，其中芳烷基係如前文所述。適當芳烷氧基之非限制性實例包括芊氧基與丨_或2_ 莕曱氧基。對母體部份基團之鍵結係經過醚氧。 ”芳烷氧基羰基”係意謂芳烷基_o_c(0>基團。適當芳烷氧基羰基之非限制性實例為苄氧羰基。對母體部份基團之鍵結係經過羰基。 π芳烷基”或"芳基烷基”係意謂芳基_次烷基_，其中芳基與次烧基係如前文所述。於—項具體實施例中，芳烧基包含低碳次烷基。適當芳烷基之非限制性實例，包括苄基、 2-苯乙基及茶基甲基。對母體部份基團之鍵結係經過次院基。 Π芳烷硫基”係意謂芳烷基各基團，其中芳烷基係如前文所述。適當芳烧硫基之非關性實例Μ硫基。對母體部份基團之鍵結係經過硫。 '1芳基"係意謂芳族單環狀或多環狀環系統，包含約6至約14個碳原子，較佳為約6至約10個碳原子。芳基可視情況被-或多個"環系統取代基"取代，其可為相同或不同，月且均如本文定義。適當芳基之非限制性實例，包括苯基與苯基。丁 125927 -22- 200829582 ’’次芳基’’係意謂芳基，其中連接至芳基環碳原子之一之氫原子係被單鍵置換。 π芳氧基π係意謂芳基-〇-基團，其中芳基係如前文所述。適當芳氧基之非限制性實例包括苯氧基與萘氧基。對母體部份基團之鍵結係經過醚氧。 π芳氧基羰基’’係意謂芳基-o-c(o)-基團。適當芳氧基羰基之非限制性實例包括苯氧基羰基與莕氧基羰基。對母體部份基團之鍵結係經過羰基。 π芳基磺醯基’’係意謂芳基-s(o2)-基團。對母體部份基團之鍵結係經過磺醯基。 ”芳基硫基π係意謂芳基-S-基團，其中芳基係如前文所述。適當芳基硫基之非限制性實例包括苯硫基與莕硫基。對母體部份基團之鍵結係經過硫。 π苯并稠合環烷基’’係意謂如上文定義之環烷基部份基團，其係稠合至苯環。苯并稠合環烷基之非限制性實例為氫茚基與四氫莕基。 π苯并稠合環烯基”係意謂如上文定義之環烯基部份基團，其係稠合至苯環。苯并稠合環烯基之非限制性實例包括茚基。 ’’苯并稠合雜環基”係意謂如上文定義之雜環基部份基團，其係稠合至苯環。苯并稠合雜環基之非限制性實例，包括二氫吲哚基與2,3-二氫苯并呋喃。 π苯并稠合雜芳基π係意謂如上文定義之雜芳基部份基團，其係稠合至苯環。苯并稠合雜芳基之非限制性實例為 125927 -23- 200829582 ?丨木土？丨坐基、笨并吱喃基、P奎淋基、異4： P林基、苯并 p塞嗤基、丨嗦基、苯并咪嗤基及苯并硫苯基。組合物”係意謂-種以特定量包含特定成份之產物，以及直接或間接由特定成份以特定量組合所形成之任何產物。 %烧基’’係意謂非芳族單-或多環狀環系、统，包含約3至約ίο個碳原子，較佳為約5至約1G個破原子。於—項具體實施例中，環烧基環含有約5至約7個環原子。環烧基可視情況被或夕個"ί哀系統取代基,，取代，該取代基可為相同或不同，且均如上文定義。適當單環狀環烷基之非限制性實例，包括環丙基、環戊基、環己基、環庚基等。適當多環狀環烷基之非限制性實例，包括1_十氫莕基、正福基 '全剛烷基等。 "環烷基烷基"係意謂如上文定義之環烷基部份基團，铖由烷基部份基團(上文定義)連結至母體核心。適當環烷：烷基之非限制性實例，包括環己基甲基、金剛烷基甲基等。 "裱烯基"係意謂非芳族單或多環狀環系統，包含3至約 10個碳原子，且具有至少_個内環碳_碳雙鍵。於—項且體實施例中，環浠基具有約5至約1〇個環碳原子。於另一項且體實施例中’環烯基具有約5至約7個環碳原子。環婦基; 視情況被-或多個"環系統取代基"取代，該取代基可：相同或不同，且均如上文定義。適當單環狀環烯基之非限制性實例，包括環戊烯基、環己烯基、環庚分二稀基等。適當多環狀環烯基之非限制性實例為正福烯基。 125927 •24· 200829582 π環烯基烷基π係意謂如上文定義之環烯基部份基團，經由烧基部份基團（上文定義）連結至母體核心。適當環稀基烧基之非限制性實例，包括環戊烯基甲基、環己烯基甲基等。 Γ

有效罝”或”治療上有效量”係意謂當投予患有症狀之病患時，苯胺六氫吡畊衍生物及/或另一種治療劑或其組合物有效產生所要之治療、改善、抑制或預防作用之量。在本發明之組合療法中，有效量可指各個別藥劑或整體組合，其中全部所投予藥劑之量係一起為有效的，但其中組合之成份劑可能不是個別地以有效量存在。 "函基"係意謂-F、-C1、_Br或心於一項具體實施例中，鹵基係指-α或-Br。於另一項具體實施例中，_基係指_卜烷基"係意謂如上文定義之烷基，其中烷基氫原子之 -或多個已被函素置換。於一項具體實施例中，函院基具有1至6個奴原子。於另一項具體實施例中，鹵烷基係被1 至3個F原子取代。南、p装 3说基之非限制性實例包括-CH2F、 -chf2、-CF3、-CH2C1 及-CC13。雜芳基係忍明芳族單環狀或多環狀環系統，包含至約14個％原子’其中1至4個環原子係獨立為0、N或s，而其餘環原子為碳原子。於—項具體實_中，雜芳基且有5至1〇個環原早。你 /、、 ;一項具體實施例中，雜芳基為單環狀’且具有5或6個環原子。 ^ 丁雜方基可視情況被一或多個” %糸統取代基"取代，其」局相Η或不同，且均如本文定羞。雜芳基係經由環碳焉早技Α 口戈尽又疋義原子接合，且雜芳基之任何氮原子可視 125927 -25- 200829582 情況被氧化成其相應之N-氧化物。，，雜芳基，，一詞亦涵蓋如上文定義之雜芳基，其係稠合至苯環。雜芳基之非限制性實例，包括吡啶基、吡畊基、呋喃基、嘍吩基、哺唆基、峨啶酮（包括N-取代之吡啶酮）、異呤唑基、異p塞嗤基、口号唑基、嘧唑基、吡唑基、呋咕基、吡咯基、三唑基、1 2 士噻二唑基、吡畊基、嗒畊基、喹喏啉基、呔畊基、呤吲哚基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、咪唑并[2，i_b]嘧唑基、苯并呋咕基、吲哚基、氮啕哚基、苯并咪唑基、苯并嘧吩基、喹啉基、咪唑基、嘧吩并吡啶基、喹唑啉基、嘧吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮吲哚基、m 三畊基、苯并嘧唑基等。”雜芳基”一詞亦指部份飽和雜芳基部份基團，例如四氫異喳琳基、四氫喹琳基等。於一項具體實施例中，雜芳基為未經取代。於另_項具體實施例中，雜芳基為5-員雜芳基。於另一項具體實施例中，雜芳基為6·員雜芳基。· ’ 於本文中使用之”次雜芳基"一詞係指雜芳基，其中連接至雜芳基環原子之一之氫原子係被單鍵置換。 ’’雜芳烷基”係意謂如上文定義之雜芳基部份基團，經由烧基部份基團（上文定義）連結至母體核心。適當雜芳:之非限制性實例，包括2_吡啶基甲基、喳啉基甲基等。雜％基係意謂非芳族飽和單環狀或多環狀環系統，包含約3至約1〇個環原子，其中…個環原子係獨立為〇、$ 或N，而環原子之其餘部份為碳原子。於—項具體實施例中，雜環基具有約5至約1G個環原子。於另_項具體實施例 125927 -26- 200829582 中，雜環基具有5或6個環原子。沒有相鄰氧及/或硫原子存在於此環系統中。雜環基環中之任何-NH基團可以被保護成例如-N(BOC)、-N(Cbz)、-NCTos)基團等而存在；此種經

之一部份。π雜環基，，一詞亦涵盍如上文疋義之雜環基，其係經稠合至芳基（例如苯）或雜芳基環。雜環基可視情況被一或多個”環系統取代基，，取代，該取代基可為相同或不同，且均如本文定義。雜環基之氮或硫原子可視情況被氧化成其相應之N_氧化物、s _氧化物或s，s-二氧化物。單環狀雜環基環之非限制性實例，包括六氫吡啶基、四氫吡咯基、六氫吡畊基、嗎福啉基、硫代嗎福《”塞唑啶基、M_二氧陸圜基、四E呋喃基、四氫硫苯基、内醯胺、㈣旨等。雜環基之環碳原子可被官能基化成羰基。此種雜環基之說明例為四氫吡咯酮基： Η

雜環基為未經取代。於另一項具員雜環基。於另一項具體實施例於一項具體實施例中，雜環基為體實施例中，雜環基為5_員雜環基中，雜環基為6-員雜環基。雜環基烷基”係意謂謂如上文定義之雜環基部份基團，經

甲基等。 125927 -27- 200829582

"雜環烯基，，係意謂如上文定義之雜環基，其中雜環基含 3至個環原子’及至少一個内環碳_碳或碳-氮雙鍵。於一項具體實施财，雜環烯基具有5錢㈣原子。於另_ 項具體實施财，雜環烯基為單環狀，且具有$個環原子^«基可視m或多個環系統取代基取代，其中％系統取代基”係如上文定義。雜環婦基之氮或硫原子可視情況被氧化成其相應之戦化物、㈣化物或紗二氧化物。雜環縣之非限制性實例，包括U，3,4-四^比咬基、 ^氯料基、Μ·二氳峨咬基、U細氫峨咬基、M，5,6_ 四虱嘧啶基、2-二氫吡„各基、3_二氫吡咯基、2_二氫咪唑基、 =氫❹基、二氫咪唾基、二氫十坐基、二氫㊉二唾基、一虱嘆嗤基、3,4-二氫_211_,底喘基、二氫吱喃基、氟取代之二氯咬喃基、7_氧雙環并[2.2.1]庚烯基、二氫硫苯基、二氫硫代喊喃基等。雜料基之環碳原子可被官能基化成幾基。此種雜環烯基之說明例為：

HN^S

於-項具體實施财，雜環烯基為未經取代。於另一項具體實施例中，雜環烯基為5-員雜環烯基。、雜％稀基烧基"係意謂如上文定義之雜環稀基部份基團’經由烧基部份基團（上文定義）連結至母體核心。 :〜的疋在本發明含雜原子之環系統中，沒有羥基在鄰近N、〇或S之碳原子上，以及沒有基團在鄰近 125927 -28- 200829582 另一個雜原子之破上？此3,例如在以下環中:

沒有-ΟΗ直接連接至標示為2與5之碳。亦應注意的是，互變異構形式 Ο 丨彳如μ下部份基團：

、ΟΗ V’、、〇 Η 與 Ο 在本备明之某些具體實施 "雜芳燒基"係意謂雜芳二::相等的。如前文所、十.於基…其中雜芳基與烧基係斤述。於一項具體實施例中，雜芳烧基係含有低碳 μ °適當芳烧基之非限制性實例，包括❹基甲基與峻林"3基甲基。對母體部份基團之鍵結係經過烧基。經烷基"係意謂如上文定義之烷基，其中烷基氫原子之或夕個已被·ΟΗ基團置換。於一項具體實施例中，經烧基具有1至6個碳原子。經燒基之非限制性實例包括 H -CH2CH2OH ' -CH2 CH2 CH2 OH A-CH2 CH(OH)CH3 o g病〜、為人類或非人類哺乳動物。於一項具體實施例中，病患為人類。於另-項具體實施例中，病患為非人類哺乳動物，包括但不限於猴子、狗、狒狒、恒河猴、老氣、大馬I田或兔子。於另一項具體實施例中，病患為伴侣動物’包括但不限於狗、描、兔子、馬或白鲍。於一項 ^體只知例中’病患為狗。於另一項具體實施例中，病患為描。 125927 -29- 200829582 關於化合物之，，經純化，，、

知之標準分析技術特徵鑒定。 ’’環系統取代基”係意謂連接至芳族或非芳族環系統之取代基’其例如係置換環系統上之可取用氫。環系統取代基可為相同或不同，各獨立選自包括烷基、烯基、炔基、芳 -次烷基-雜芳基、-羥烷基、齒烷基、基、雜芳基、-烧基芳基、-芳基_烧基、次烯基-雜芳基、-次炔基-雜芳基、羥基、烷基、鹵烷基、-次烷基烷基、-〇_芳基、芳烷氧基、醯基、-c(〇)·芳基、i基、硝基、氰基、羧基、_c(〇)a烷基、

-S(O)-芳基、-s(0)2-芳基、-S(O)-雜芳基、-s(0)2-雜芳基、_s-烧基、方基、-S-雜芳基、-S-次烧基-芳基、-S·次烧基-雜芳基、環烷基、雜環基、-0-C(0)_烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(o)-環烷基、-C(=N_CN)-NH2、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NH(烷基）、Y! Y2N-、 Yi Y2N_烷基、1 Y2NC(0)-及 Yi y2nso2 -，其中 Yi 與 γ2 可為相同或不同，且獨立選自包括氫、烷基、芳基、環烷基及-次烷基-芳基。”環系統取代基’’亦可意謂單一部份基團，其係同時置換環系統之兩個相鄰碳原子上之兩個可取用氫 125927 -30- 200829582 為亞甲二氧基、其係形成例如以 (一個Η在各碳上）。此種部份基團之實例一欠乙二氧基、_C(CH3 )2 -、_〇-次烧基等，下部份基團：

"經取代"-詞係意謂在所指定原子上之—或多個氫係被選自所指示之基團取代’其條件是，不會超過所指定原子於存在情況下之正常價鍵，且此取代會造成安定化合物。取代基及/或變數之組合’只有在此種組合會造成安:化人物下才可允許。所謂"安定化合物，，或"安定結構"，係意^ 化合物足夠強健而自反應混合物中留存著，單離至有用純度’及调配成有效治療劑。 "視情況經取代”一詞係意謂以特定基團、原子團或部份基團之選用取代。亦應注意的是，在本文之内文、圖式、實例及表格中， I,任何具有未滿足價鍵之碳原子或雜原子，係被假定為具有足夠數目之氫原子，以滿足該價鍵。 ^當化合物中之官能基被稱為”經保護”時，這意謂該基團係呈經改質形式，以在化合物接受反應時，排除該經保護位置處之不想要副反應。適當保護基將由具有此項技藝一般技術者以及參考標準教科書而明瞭，例如T· W· Greene等人，方譏合成之获護差（1991)，Wiley，New York。當任何變數（例如芳基、雜環、R2等）在任何組成或本文任何化學結構或化學式中出現超過一次時，其在各存在處 125927 -31- 200829582 之定義係與其在每一個其他存在處之定義無關。本毛月化合物之前體藥物與溶劑合物，亦意欲被涵蓋於此處。則體藥物之討論係提供於T· Higuchi與V· Stella，#邀痹 #作4舞翁痒翰肩巍（_ A.C.S.論集系列之14，及在秦# 叹#尹之至鈐^逆裁齋，（1987) Edward B· Roche編著，美國醫樂協會與Pergamon出版社。”前體藥物，，一詞係意謂會在活體内轉交而產生苯胺六氫吡畊衍生物或此化合物之藥學上可 (、、瓜水a物或浴劑合物之化合物。此轉變可藉由各種機制（例如藉由代謝或化學過程）發生，例如在血液中經過水解作用。前體藥物用途之討論，係由T· Higuchi與W. Stella，，, 别體藥物作為新穎傳輸系統' A.C.S·論集系列之第14卷，及在某物u又δ十中之生物可逆載劑，E(jward B· Roche編著，美國醫藥協會與pergamon出版社，1987中提供。例如右本私六鐵ip比哨1衍生物或此化合物之藥學上可接文鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能基，則前體藥物可 I 包括經由以一種基團置換該酸基之氫原子所形成之酯，該基團例如（c! -Cs)烧基、（C2 -C!2)烧醯氧基甲基、具有4至9個反原子之1-(烧醯氧基）乙基、具有5至1〇個碳原子之丨_甲基烷醯氧基）-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧羰基氧基甲基、具有4至7個碳原子之1-(烷氧羰基氧基）乙基、具有5至8 個奴原子之1-甲基小(烷氧羰基氧基）乙基、具有3至9個碳原子之N-(烷氧羰基）胺基曱基、具有4至1〇個碳原子之(烷氧％基）胺基）乙基、3-酞基、4-巴豆内酯基、丁内酯_4-基、 —-C2)烧胺基（C^C：3)烧基（譬如分二曱胺基乙基）、胺 125927 -32- 200829582 曱醯基-(CVC2)烷基、N，N-二（(VC2)烷基胺甲醯基-(C1_C2)烷

基，及六氫吡啶并_、四氫吡咯并-或嗎福啉并（Q % )烧基等。 2 3 U 同樣地’若苯胺六氫吡畊衍生物含有醇官能基，則前體藥物可經由以一種基團置換該醇基之氳原子而形成，該基團例如（C「C6)烧醯氧基甲基、i-((Cl-C6)烧醯氧基）乙基、μ 甲基-C0)烧醯氧基）乙基、（Ci-C6)烧氧羰基氧基甲基、 N_(ci _C0)烧氧羰基胺基甲基、琥珀醯基、（q _c6)烧醯基、α_ 胺基(A -C4)燒基、芳基醯基及胺醯基或α_胺醯基—仏胺酸基’其中各α-胺醯基係獨立選自天然生成之L-胺基酸類、 P(0)(0H)2、4(0)(0((^ -Q)烧基h或糖基（由於移除碳水化合物半縮醛形式之羥基所形成之基團）等。若苯胺六氫吡畊衍生物併入胺官能基，則前體藥物可經由以一種基團置換該胺基中之氫原子而形成，該基團例如 R-羰基、RO-羰基、NRR’-羰基，其中R與R，各獨立為（Ci ) 烧基、（A -C7)環烧基、苄基，或R-羰基為天然α_胺醯基或天然α·胺醯基、-CCOI^CXOpY1，其中γΐ為η、-C6)烧基或苄基，-C(OY2)Y3，其中Y2為（CVC4)烧基，且Y3為（CrQ)院基、羧基（C〗-C6)烧基、胺基（Ci -C4)烧基或單-N-或二-Ν,Ν-% -c6) 烷胺基烷基，-C(Y4)Y5，其中γ4為η或甲基，且Y5為單-N_ 或二-Ν，Ν-((^ -C6)烧胺基嗎福p林基、六氫p比ϋ定_ι_基或四氫峨略 -1-基等。一或多種本發明化合物可以未溶劑化合以及溶劑化合形式存在’具有藥學上可接受之溶劑，譬如水、乙醇等，且 125927 • 33 - 200829582 本發明係意欲包含溶劑化合與未溶劑化合形式兩者。"溶劑合物"係意謂本發明化合物與一或多個溶劑分子之物料合作用。此物理缔合作用係涉及不同程度之離子性與共價鍵結，包括氫鍵。在某些情況中，溶劑合物能夠隔離，例如，當一或多個溶劑分子被摻入結晶性固體之晶格中時。" 溶劑合物"係涵蓋溶液相與可隔離之溶劑合物。適當溶劑合物之非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物等。"水合物" 為溶劑合物，其中溶劑分子為H20。一或多種本發明化合物可視情況被轉化成溶劑合物。溶劑合物之製備係為一般已知。因此，例如M· Caira等人，乂 ~__匕/似，93(3)，601_611 (2〇〇4)係描述抗真菌劑氣康唑 (fluC〇naz〇ie)在醋酸乙酯中以及來自水之溶劑合物之製備。溶劑合物、半溶劑合物、水合物等之類似製備，係由Εαν^η Tonder等人，孙膽公汲以，5⑴，論文12⑼⑽广與a l

Bingham 等人，Cbmm肌，603-604 (2001)描述。一種典型非限制方法係涉及使本發明化合物在高於環境溫度下溶於所要I之所要溶劑（有機或水或其混合物）中，並使溶液在足以形成結晶之速率下冷卻，然後藉標準方法單離。分析技術，例如I.R·光譜學，顯示溶劑（或水）存在於結晶中，作為溶劑合物（或水合物）。苯胺六氫吡畊衍生物可形成鹽，其亦在本發明之範圍内。本文對苯胺六氫吡畊衍生物之指稱，應明瞭的是，除非另有指出，否則係包括指稱其鹽。當於本文中採用時，，，鹽” 一祠係表示以無機及/或有機酸類形成之酸性鹽，以及 125927 -34- 200829582 機及/或有機鹼類形成之鹼性鹽。此外，當苯胺六氫吡啩衍生物含有鹼性部份基團譬如但不限於吡啶或咪唑，與酸性口IM刀基團譬如但不限於羧酸兩者時，則可形成兩性離子（” 内鹽），且係包含在如本文中使用之，，鹽，，一詞内。藥學上可接欠（意即無毒性、生理學上可接受）之鹽為較佳，惟其他鹽亦可使用。式=化合物之鹽可例如經由使苯胺六氫吡畊折生物與某一數量之酸或驗，譬如等量，在媒質中，譬如 f ,鹽會沉澱於其中者，或在水性媒質中反應，接著冷凍乾燥而形成。舉例之酸加成鹽，包括醋酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯石頁酸鹽、酸性硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、擰檬酸鹽、樟細酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、莕磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、柳酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽〇 (toluenesulfonate)(亦稱為曱苯磺酸鹽（t〇sylate))等。此外，一般認為適用於自鹼性醫藥化合物形成藥學上可使用鹽之酸類，係例如由P.Stahl等人，CamilleG·(編著）醫饔藶手册艋 ’、選# 及居遠·（2002) Zurich : Wiley-VCH ; S· Berge 等人，譬藥科學期刊{19ΊΊ) 66{χ) \Λ9 \，國際製藥學期刊^^名6、 33 201-217 ; Anderson等人，磬腐允學會藏（1996)，大學出版社， New York ;及在#龙#(食品藥物管理局，Washingt〇n，D C•在其網站上）所討論者。此等揭示内容係併於本文供參考。舉例之驗性鹽’包括銨鹽，驗金屬鹽，譬如納、鐘及卸 125927 -35- 200829582 鹽，鹼土金屬鹽，譬如鈣與鎂鹽，與有機鹼（例如有機胺類）之鹽’該鹼類譬如二環己基胺類、第三_丁基胺類，及與胺基酸之鹽，該胺基酸譬如精胺酸、離胺酸等。鹼性含氮基團可以作用劑四級化，譬如低碳烷基自化物（例如甲基、乙基及丁基之氯化物、溴化物及碘化物）、硫酸二烷酯（例如一甲基、二乙基及二丁基之硫酸酯）、長鏈齒化物（例如癸基、月桂基及硬脂基之氯化物、溴化物及埃化物）' 芳燒基函化物（例如苄基與苯乙基溴化物）及其他。所有此種酸鹽與鹼鹽係意欲成為本發明範圍内之藥學上可接受鹽，且對本發明之目的而言，所有酸與鹼鹽係被認為相當於相應化合物之自由態形式。本發明化合物之藥學上可接受酯類包括下列組群：⑴藉由經基之s旨化作用所獲得之魏酸酯類，其中酯基團群之魏酸部份之非羰基部份基團係選自直鏈或分枝鏈烷基（例如乙醯基、正丙基、第三叮基或正_丁基）、烷氧烷基（例如〇甲氧基甲基）、芳烷基（例如苄基）、芳氧基烷基（例如苯氧基曱基）、芳基（例如，笨基，視情況被例如鹵素、C14烷基或Ci_4烷氧基或胺基取代）；⑺磺酸酯類，譬如烷基_或芳烷基磺醯基（例如曱烷磺醯基）；（3)胺基酸酯類（例如L_異纈草胺醯基或L-異白胺醯基）；（4)膦酸酯類，及（5)單_、二-或三磷酸酯類。磷酸酯類可進一步被例如Ci_2G醇或其反應性衍生物，或被2,3-二（C&24)醯基甘油酯化。苯胺六氫吡畊衍生物，以及其鹽、溶劑合物、酯及前體藥物，可以其互變異構形式存在（例如作為醯胺或亞胺基 125927 -36 - 200829582 驗）所有此種互變異構形式係意欲被涵蓋在本文中，作為本發明之一部份。 ’ 苯胺六氫咐，衍生物可含有不對稱或對掌中心，因此以不同立體異構形式存在。所意欲的是’苯胺六氫t井衍生物之所有立體異構形式以及其混合物，包括外消旋混合物，係構成本發明之—部份。此外，本發明係包括所有幾何與位置異構物。例如，若苯胺六氫峨口井衍生物併入雙鍵或稠合環’則順式-盎及游《V工 /、反式外式兩者，以及混合物，係被包含在本發明之範圍内。战非對映異構混合物可以其物理化學差異為基礎，藉由熟 :此藝者所習知之方法’例如藉層析及/或分級結晶，被分離成其個別非對映異構物。對掌異構物可經由使對掌混合物轉化成非對映異構混合物而被分離，其方式是盘適當先學活性化合物(例如對掌性輔助劑，譬如對掌氏氣化酿)反應’分離非對映異構物，及使個別非對、異構物轉化（例如水解）成其相應之純對掌異構物。一些苯胺六氫t㈣生物亦可為非向性異構物（例如經取代2 :芳基類）’且被認為是本發明之-部份。對掌異構物亦可利用對掌性HPLC管柱分離。笨胺六氫t井衍生物亦可以不同互變異構形式存在，且所有此種形式係被包含在本發明之範圍内。例如，化之所有酮基·稀醇與亞胺懒形式，亦被包含在本發明口中 /發明化合：(包括該化合物之鹽、溶劑合物、酿及前體樂物以及該刖體藥物之鹽、溶劑合物及酯)之所有立體異 125927 -37- 200829582 構物(例如幾何異構物、光學取代基上之獨稱碳所致㈣在者，包㈣;^由=同甚至可於不對稱碳不存在下存在）、旋轉異構形式、非式(: 異構物及非對映異構物形式，係音一：° 圍内，譬如位置里構物（制心、…人叫盍在本發明之範苯胺”μ唆基與定基X例如，若 :=蝴生物併入雙鍵或稠合環，則順式-與反式-:式兩:」以及混合物’係被包含在本發明

在本=合中Γ所有嗣基-婦醇與亞胺-稀胺形式，亦被包含 =明化合物之個別立體異構物可例如實質上不含其他甘、…’或可例如經混合成為外消旋物’或與所有其他或 /、他經選擇之立體異構物混合。本發明之對掌中心可具有由/⑽C 1974建礅所定義之s或R組態。術語"鹽"、"溶劑酉曰刖體藥物"等之使用，係意欲同樣地適用於本發明化合物之對掌異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物、位置異構物、外消旋物或前體藥物之鹽、溶劑合物、酯及前體藥物。本發明亦包括以同位素方式標識之本發明化合物，其係與本文中所述者相g，惟以下事實除外，_或多個原子係被個具有原子質量或質量數不同於通常在天然上所發現之原子貝里或質1數之原子所置換。可被併入本發明化合物中之同位素實例，包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，譬如個別為 2H、3li、13C、14C、I%、18〇、％、 31p、32P、35S、1汴及3吶。、 125927 -38- 200829582 某些以同位去士 4 ， j位素方式標識之苯胺六氫 H與14c標識者）孫井何生物（例如以考）係可用於化合物及/或為所中0經氚化（咅卽3m你山 /又貝組織分佈檢測即H)與碳-14 (意即14 因其易於製借盥7J问位素係為特佳， (意即2H)取代，可妲#丄早乂重貝同位素譬如氘代了長1供由於較大代謝忠a & 治療利益（例如，婵 °疋性所造成之某些 m , 曰加，舌體内半生期或降低劑量f： I旦、因此在一此悟、、g 士 1 ^ 吸刎里而要里）， —月况中可月匕較佳。以同位 i ^ ^ ^ 乃式才示識之本胺六

二=可按照類似下文圖式及/或實例中所揭 ^未其方式是以適#同位素方式標識之試劑取代未以同位素方式標識之試劑。奸*、氫吡井何生物之多晶形式，及苯胺六氫吡畊衍生物之鹽：溶劑合物、酯類、前體藥物及立體異構物之多晶形式，係欲被包含在本發明中。縮寫係使用於下文，且具有下述意義：—為第三丁氧羰基dba為一苯亞甲基丙酮，DMF為N，N-二甲基甲醯月女DMSO為—甲亞諷，Et〇Ae為醋酸乙g旨，^Ms為液相層析法貝里光瑨法’ MeOH為甲醇，NMR為核磁共振，pBS為麟酸鹽緩衝之鹽水，SPA為閃爍親近檢測，Tf為三氟甲烷磺酸鹽，TFA為三氟醋酸，及黃磷（Xantphos)為9,9-二甲基-4,5_ 雙（一苯基膦基）二笨并喊喃。式CO本胺六氮ρ比呼衍生物本舍明係k供式（I)苯胺六氫峨_衍生物： 125927 -39- 200829582

〇

、藥予上可接文之鹽、溶劑合物、醋類、前體藥物及立構物’其t虛線表示選用且另外之鍵結，且其*ri，r2 义疋義。於—項具體實施例中，Ri為_H。合於項具體實施例中’ RU•芳基、_芳院基、苯并铜 =環燒基、·雜芳基、-苯并稠合之雜芳基或.苯濰％烯基。 σ之於一項具體實施例中，R1為_院基。 (，於另一項具體實施例中，Ri為_曱基。於另一項具體實施例中，R1為-烯基。於另一項具體實施例中，R1為—炔基。於一項具體實施例中，R1為-芳基。於另一項具體實施例中，R1為-次烷基_芳基。於另一項具體實施例中，R1為-苯基。於一項具體實施例中，R1為-雜芳基。於另一項具體實施例中，R1為-次烷基_雜芳基。於另一項具體實施例中，R1為比p井基。吻27 200829582 於另一項具體實施例中，Rl為-吡唑基。於一項具體實施例中，R1為：

於又再另一項具體實施例中，R1為：

其中G為-Η、-鹵基或烷氧基。於一項具體實施例中，R1為-雜環基。於一項具體實施例中，R1為-雜環烯基。於一項具體實施例中，R1為-次烷基-雜環基。於一項具體實施例中，R1為-次烷基-雜環烯基。於另一項具體實施例中，Ri為-二氫吡唑基。於一項具體實施例中，R1為-芳烷基。於另一項具體實施例中，R1為-爷基。於另一項具體實施例中，R1為-苯乙基。於一項具體實施例中，R1為-環烷基。於另一項具體實施例中，R1為-次烷基-環烷基。於一項具體實施例中，R1為-苯并稠合之環烷基。於另一項具體實施例中，R1為-氫茚基。於一項具體實施例中，R1為-苯并稠合之雜芳基。 125927 -41 - 200829582 於另一項具體實施例中，R1為-苯并稠合之雜環基。於進一步具體實施例中，Ri為-苯并稠合之雜環烯基。於另一項具體實施例中，Rl為，唑基。於另一項具體實施例中，R1為：

其中J為-H或-鹵基。於進一步具體實施例中，R1為：

125927 -42- 200829582

於一項具體實施例中，R2為-Η。

於另一項具體實施例中，R2為-烧基。於另一項具體實施例中，R2為-甲基。於一項具體實施例中，R2為-芳基。於一項具體實施例中，R2為-次烷基-芳基。於另一項具體實施例中，R2為-次烷基-雜芳基。於另一項具體實施例中，R2為-甲基。於另一項具體實施例中，R2為-苯基。於一項具體實施例中，R2為-芳烷基。於另一項具體實施例中，R2為-爷基。於另一項具體實施例中，R2為-雜芳基。於又再另一項具體實施例中，R2為-硫苯基。於又另一項具體實施例中，R2為-嘧吩-3-基。於一項具體實施例中，R2為-C(O)-烷基。於另一項具體實施例中，R2為-C(O)-芳基。於另一項具體實施例中，R2為-C(O)-次烷基-芳基。於一項具體實施例中，R2為-C(O)-異丙基。 125927 -43 - 200829582 於另一項具體實施例中，R2為_C(〇)_爷基。於另-項具體實施例中，R2為-C(〇)_苯基，其可為未經取代或被烧氧基取代。

於一項具體實施例中，Ri為-烷基，且圮為<(〇>烧基。於另一項具體實施例中，R1為烷基，且!^2為（(〇>芳基。於一項具體實施例中，R1為甲基，且圮為<(〇)_烧基。於另一項具體實施例中，R1為甲基，且R2為_c(0)_芳基。於一項具體實施例中，R1與R2之一為，而另一個為：於另一項具體實施例中，Rl與R2之一為_H，而另一個為：

於一項具體實施例中，R3為-H。於另一項具體實施例中，R3為_烷基。於一項具體實施例中，r3為-CH3。於另一項具體實施例中，R3為-a-CH3。於另一項具體實施例中，R3為-分CH3。於進一步具體實施例中，R3為-次烷基-NH2。於一項具體實施例中，r3為-NH2。於另一項具體實施例中，R3為·α-ΝΗ2。於另一項具體實施例中，R3為-/3-ΝΗ2。於進一步具體實施例中，R3為-次烷基-ΝΗ2。 125927 -44- 200829582 於又另一項具體實施例中，R3 為-CH2NH2。

於又另一項具體實施例中於一項具體實施例中，r4 ; 中，R4為羥烷基。 R4 為-(次烷基）m -C(0)N(R8 )2。於另一項具體實施例中， ’ R4 為-(次烷基）m-NHC(0)-R9。於另一項具體實施例中，尺4為·(次烧基)m_N(R9)2。於一項具體實施例中，R4為。於另一項具體實施例中，R4為-a_CH3。於另一項具體實施例中，R4為-分。於一項具體實施例中，R4為。於另一項具體實施例中，R4為·仏應2。於另一項具體實施例中，R4為-尽丽2。於進一步具體實施例中’ R4為-次燒基。於又另一項具體實施例中，R4為-CH2NH2。於一項具體實施例中，R4與R4a和彼等所連接之共用碳原子接合而形成幾基。於另一項具體實施例中，R4與R4a和彼等所連接之共用碳原子接合而形成環烷基。於另一項具體實施例中，r4與R4&和彼等所連接之共用碳 125927 -45- 200829582 原子接合而形成雜環基。於項*體實施例中，R3與R4a各為-H。於另項具體實施例中，R3為烧基，且R4a為-H。於另一項具體實施例中，R3為·Η，且W為烧基。於項具體實施例中，Rl 〇為_Η。於另項具體實施例中，1110&為-Η。於另$具體實施例中，Rl〇與Rl〇a各為_η。於又再另-項具體實施例中，Rl〇為-烧基。於另-項具體實施例中，Rl0為鹵烷基。於又另-項具體實施例中，r1q為經烧基。於一項具體實施例中，R1GK次烧基)m-C(0)N(R8)2。於另項具體實施例中，Rl 0為次烧基L皿c(〇)_R9。於另-項具體貫施例中’心為_(次烧基^娜9)2。於一項具體實施例中，為-CH3。於另-項具體實施例中，Rl。為…偶。於另-項具體實施例中，，為_卿3。於一項具體實施例中，R10為-NH2。於另一項具體實施例中，Rl0為。於另-項具體實施例中，心為义叫。於進-步具體實施例中，Rl、_找基遍2。於又另一項具體實施例中，Ri〇為偶顧2。於-項具體實施例中，R、R1、彼等所連接之共用碳原子接合而形成被基。於另一項具體實施例中 ’ R1G與Rl〇a和彼等所連接之共用 125927 -46- 200829582 碳原子接合而形成環烷基。

Rl0與R10a和彼等所連接之共用於另一項具體實施例中石反原子接合而形成雜環基

於一項具體實施例中，於另一項具體實施例中於一項具體實施例中，於另一項具體實施例中於另一項具體實施例中於進一步具體實施例中於一項具體實施例中，於另一項具體實施例中於另一項具體實施例中於進一步具體實施例中於又另一項具體實施例於另一項具體實施例中基0 &11 為。 R 1為·烧基。玟11 為-ch3。，R11 為-a-CH3。，RU 為-y3_CH3。，R11為-次烷基-NH2。 1為姻2。，RU 為-α_ΝΗ2。，RU 為。 ’ R11為-次烷基-NH2。中，R11 為-CH2NH2。 ’ R11和其所連接之碳原子形成羰 η與Ρ各為1，且R10、Rl〇a及Rll 於一項具體實施例中各為Η。於另一項具體實施例中及 Rll 各為 H。，^PWl，mRl〇、Rl〇a 於又再另一項具體實 R10、R10a 及 Rll 各為 H。於一項具體實施例中及R11各為Η。 &例中’ η與ρ各為1，且R3、R4 a、 ’ 2為-凡；η與P各為 1; iRio、Rl0a 125927 -47- 200829582 於另一項具體實施例中，Z為-N-;n與p各為1;且R3、R10、 111(^及1111各為11。於又再另一項具體實施例中，Z為-N-; η與p各為1;且R3、、RlO、R10a 及 Rll 各為 η。於一項具體實施例中，Ar為-次芳基-。於另一項具體實施例中，Ar為-次雜芳基-。於另一項具體實施例中，Ar為：

於一項具體實施例中，W為-C(NH2)(C(0)NH2)-。

於另一項具體實施例中，W為_C(NH2)(烷基）-。於另一項具體實施例中，W為-C(NH2)(CH3)-。於又再另一項具體實施例中，W為-C(NH2)(-C(0)NH0H)-。於一項具體實施例中，W為-ch(-nc(o)cf3 )-。於另一項具體實施例中，W為-ch(-ns(o)2烷基）-。於又再另一項具體實施例中，W為-c(nh2)(-c(o)nhoh)-。於一項具體實施例中，W為-CH(-CH2NH2)·。於另一項具體實施例中，W為·ί：(Τ(0)ΝΗ2)(·ΝΗ烷基）-。於另一項具體實施例中，w為-ch(-c(o)nh2)-。於又再另一項具體實施例中，W為·CH2-。 125927 -48- 200829582 於又另一項具體實施例中，W為-顺_。於m具體實施例中’w為·c(R5)r。 ;再另員具體實施％ w 。於進一步具體實施例中，W為颂nh2>。於一項具體實施例中，W為谓ch3卜於另一項具體實施例中，w為-Ch(-C(〇)CH3)-。於另一項具體實施例中，W為-C(〇職基)-。於另一項具體實施例中，w為-C(〇HX-次烧基-OH)-。於另一項具體實施例中，1為_N(Rl2)_。於另一項具體實施例中，W為-〇-。於又再另一項具體貫施例中，w為各。於一項具體實施例中，％為七讲5)2_，且兩個R5基團和彼等所連接之共用碳原子一起接合而形成環烷基。於另一項具體實施例中，w為_C(R5)2-，且兩個R5基團和彼等所連接之共用碳原子一起接合而形成雜環基。於另一項具體實施例中，貿為七取5)2·，且兩個R5基團和彼等所連接之共用碳原子一起接合而形成具有下式之基

於一項具體實施例中，W為·〇^5)2·，且各R5係獨立選 125927 -49- 200829582 Η、-(次烷基）m-NH2、-NH-烷基、-N(烷基）2、_C(〇)NH2、-OH、 -C(0)0-烷基、5或6員雜芳基或羥烷基。於另一項具體實施例中，W為-C(R5 )2-，且各R5係獨立選自 Η、-(次烷基）m-NH2、-NH-烷基、·Ν(烷基）2 或-C(0)NH2。於一項具體實施例中，Y為-Η。於另一項具體實施例中，Υ為-函基烷基或-CN。於另一項具體實施例中，Υ為甲基。於一項具體實施例中，Ζ為-CR7-。 (：於另一項具體實施例中，Ζ為_CH-。於又再另一項具體實施例中，Z為-C(烷基）-。於又另一項具體實施例中，Z為-C(OH)-。於另一項具體實施例中，Z為-C(烧氧基）-。於又再另一項具體實施例中，Z為-C(-CF3)-。於進一步具體實施例中，Z為-N-。於一項具體實施例中，η為0。於另一項具體實施例中，η為1。

U 於另一項具體實施例中，η為2。於一項具體實施例中’ ρ為0。於另一項具體實施例中，ρ為1。於一項具體實施例中，η與ρ各為1。於另一項具體實施例中，η為0，且ρ為1。於另一項具體實施例中，η為2，且ρ為1。於一項具體實施例中，η為0，W為-CH2 _，且Ζ為-Ν-。於另一項具體實施例中，η為1，w為-CH2-，且Z為-N-。 125927 -50- 200829582 n 為 1，W 為，且 Z 為·N-。 η 為 0，W 為-Ch2-，ζ 為 _Ν_，R3 於另一項具體實施例中於另一項具體實施例中為 _H，且 113&為 _H。，W 為-C(NH2)(C(0)NH2)-， W為-CH2- ， Z為 -N- ， W 為-CH2-，Z 為-N-，R3 於又再另一項具體實施例中，i ，义為；，R3為_H，且R3a為书。於又另一項具體實施例中，n為1 R3為-H，且R3 a為·丽2。

於另一項具體實施例中，η為i，為-Η，且R3 a為-分nh2。 W 為-CH2-，Ζ 為-Ν-，R3 W 為-CH2-，Z 為-N-，R3 w 為-CH(NH2)-，Ζ 為於進一步具體實施例中，η為〇為-Η，且 R3 a 為。於進一步具體實施例中，η為〇為-Η，且 R3 a 為-α-ΝΗ2。於另一項具體實施例中，n為卜 R3 為-Η，且 R3a 為 _Η。 C於另一項具體實施例中，n為1，W為-CH(叫

R3 為-H，且 R3 a 為 _H W 為-CH(NH2)(烷於又再另一項具體實施例中，η為工基）-，Ζ為，R3為七，且R3a為丑。於一項具體實施例中，γ為_Η。

-烷基或-CN 於另一項具體實施例中，γ為__基、於另一項具體實施例中，Υ為甲基。於一項具體實施例中，R3為-Η，且2為_队。於另-項具體實施例中，圮為丑，Υ^Η，且2為具 125927 -51 - 200829582 於又再另一項具體實施例中，M_h，r3為化且Z為-N_。 ϊ馬-H，於另-項具體實施例中，汉2為_院基，r3h 且 z 為-N-。 m ’ 於又另一項具體實施例中，圮為< 且 Z 為-N-。 RtH，n Γ 於-項具體實施例中，RU_芳基、·芳烧基、苯環烷基、雜芳基、苯并稠合之雜芳基基。次本开稠合之雜環烯於另一項具體實施例中，以為_苯基、_爷基、 ^ 不"己愚^、_ 氧印基、六氫P比啡基或P比ϋ坐基。於一項具體實施例中，R1為-芳基、-芳烧基、笨并調合之 %烷基、雜芳基、苯并稠合之雜芳基或笨并稠合基；且R2為-H或烷基。 '"締於另-項具體實施例中，以芳基、.芳院基、苯并稍入之環烧基、雜芳基、苯并稠合之雜芳基或苯㈣合之雜二烯基；R2為-H或烷基；R3與各為·Η;且2為_队。衣 =另一項具體實施例中’Rmm、苯并調合 m、雜芳基、苯并稠合之雜芳基或苯并稠合之雜：土，R為-H或烧基；R3與R3a各為_h;z^n_;錢為於又再另一項具體實施。馬方基、-芳烷基、苯并 :合之環燒基、雜芳基、笨并铜合之雜芳基或苯并稠合之

雜％烯基；R2為-H或烷基；R3與R3a各A 谷马-Η, 2為-队；且％马-CH(NH2)_、_c(R4Xnh2)_ 或谓 !25927 •52· 200829582

U 於一項具體實施例中，Ar為苯基，R3為-Η，且Z為-CH-。在特殊具體實施例中，基團

125927 -53- 200829582 於一項具體實施例中，R1為：

且基團 125927 -54- 200829582

於一項具體實施例中，本發明係提供式（i)化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或立體異構 125927 -55- 200829582 物，其中係互相獨立地經選擇。於一項具體實施例中，苯胺六氫p比p井衍生物具有式（IA): 0

(ΙΑ) 及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯類、前體藥物及立體異構物，其中 •環烷基、·苯并稠合之 R1為-Η、-烧基、-芳基…芳烧基' 裱烷基、-雜芳基、_苯并稠合之雜芳基、_雜環基、_雜環烯基、·苯并稠合之雜環基或-苯并稠合之雜環烯基，其中環烷基、-苯并稠合之環烷基、-雜芳基、_苯并稠合之雜芳基、

雜環基、-雜環烯基、-苯并稠合之雜環基或_苯并祠合之雜環烯基可視情況且獨立地在環碳或環氮原子上被至高3取代基取代，取代基選自·函基、_烷基、_烷氧基及-芳基，且其中芳基可視情況且獨立地被至高5個取代基取代，取代基選自-鹵基、-烷基及·烧氧基；且圮為七或·烧基。於另一項具體實施例中，芏脸丄_ α y 1 J T本妝y、虱吡畊衍生物具有式 (IA) ’其中Ri為·芳基、-苦惊·美、贫#立人朴方沉暴_本开稠合之環烷基、_雜芳基、-苯并稠合之雜芳基哎-笑葬《人作万丞A本开稠合之雜環烯基；且圮為-Η或-烷基。 125927 -56- 200829582 於一項具體實施例中，本發明係提供式（ΙΑ)化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或立體異構物，其中R1與R2係互相獨立地經選擇。式（ΙΑ)苯胺六氫吡畊衍生物之說明例包括但不限於列示於下文之化合物

(ΙΑ)

化合物 R1 R2 1 -Η 2 ί-Ο -ch3 3 丄~\ / -ch3 4 -H 5 -H 6 -Η -H 7 Ν=\ 丨-〇 -H 125927 -57- 200829582

125927 -58- 200829582

及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯類、前體藥物及立體異構物。於一項具體實施例中，苯胺六氫吡畊衍生物具有式（IB):

及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯類、前體藥物及立體異構物，其中W與η係如上文關於式（I)化合物所定義； Q1，Q2及Q3各獨立為Η、烷基、雜芳基或-C(0)0H ;且各與挱係獨立為CH或Ν。於一項具體實施例中，Xa與Xb各為CH。於另一項具體實施例中，Xa為N，且Xb為CH。於另一項具體實施例中，Xa為CH，且Xb為N。於一項具體實施例中，η為0。於另一項具體實施例中，η為1。於一項具體實施例中，X為CH，且η為1。於一項具體實施例中，Q1為Η。於另一項具體實施例中，Q1為-C(0)〇H。於另一項具體實施例中，Q1為雜芳基。 125927 -59- 200829582 於又再另-項具體實施例中，q1為四唑基。於一項具體實施例中，（^為只。於另一項具體實施例中，Q2為-C(0)0H。於一項具體實施例中，Q3為Η。於另一項具體實施例中，Q3為烷基。 Η

於一項具时_中HCXOPH，且Q2為Η。於另項具體實施例中，Q1為-C(〇)〇H，且Q2與Q3各為於一項具體實施例中，W為_ΝΗ_。於另一項具體實施例中，W為-CH(NH2)-。於一項具體實施例中，η為〇。於另一項具體實施例中，η為i。於另一項具體實施例中，n為丨，且w為_丽_。於進一步具體實施例中，11為1，且界為_CH_2>。於一項具體實施例中，本發明係提供式（ΙΒ)化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或立體異構物’其中W，n，Q1，Q2，Q3，xa及Xb係互相獨立地經選擇。式（IB)苯胺六氫吡畊衍生物之說明例包括但不限於下文所列示之化合物：

HN Q1

Q3 125927 -60- 200829582

化合物 η W Q1 Q2 Q3 X 42 1 ΝΗ -C(0)0H H -ch3 CH 43 1 ΝΗ -C(0)0H H H CH 44 1 ΝΗ H - C(0)0H H CH 45 1 -CH(NH2)- -C(0)0H H H CH 46 1 -c(ch3)(nh2)， -C(0)OH H H CH 47 1 -c(c(o)nh2 )(nh2 )_ -C(0)0H H H CH 48 0 _ch〇nh2)- -C(0)OH H H CH 49 1 -CH(OH)- -C(0)OH H H CH 50 1 -CH(C(0)NH2)- -C(0)OH H H CH 51 1 -CH(NH2)- -C(0)OH H H N 52 1 -C(CONH2) (-N-異丙基)- -C(0)0H H H CH 53 1 -C(CONH2)(-N-CH3)- -C(0)OH H H CH 54 1 -CH(-CH2NH2)- -C(0)OH H H CH 55 1 -CH(-NS(0)2 ch3 )- -C(0)0H H H CH 56 1 -ch(-nc(o)cf3 )- -C(0)0H H H CH 57 1 -C(C(0)NH0H)(NH2)- H H H CH 58 1 -CH(NH2)- n、n/ H H H CH 及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯類、前體藥物及立體異構物。於一項具體實施例中，苯胺六氫吡畊衍生物具有式（ic): 125927 -61 - 200829582

(IC) 及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯類、前體藥物及立體異構物’其中R6為烷基或芳基，其中芳基可視情況且獨 f 立地被1至3個取代基取代，取代基選自·鹵基、-烷基、 -C(0)0H及-烷氧基；及Ri與w係如上文關於式①化合物所定義。於一項具體實施例中，W為·NH-。於另一項具體實施例中，W為-CH(NH2)-。於一項具體實施例中，R1為烷基。於另一項具體實施例中，R1為甲基。於一項具體實施例中，R6為芳基。 (於另一項具體實施例中，R6為烷基。於另一項具體實施例中，R6為異丙基。於一項具體實施例中，R6為苯基。於另一項具體實施例中，R6為苯基，被烷氧基取代。於又再另一項具體實施例中，R6為苯基，被甲氧基取代。於一項具體實施例中，R1與R6各為烷基。於另一項具體實施例中，R1為烷基，且R6為芳基。於一項具體實施例中，本發明係提供式（1C)化合物，或其 125927 -62- 200829582 藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或立體異構物，其中W、R1及R6係互相獨立地經選擇。式（1C)苯胺六氫吡畊衍生物之說明例包括但不限於下文所列示之化合物：

化合物 R6 W 59 -異丙基 -ch(nh2)- 60 -CH(NH2)- 61 〇ch3 -CH(NH2)- 62 och3 υό/ -NH- 及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯類、前體藥物及立體異構物。編號結構 63 b 〇 64 CrK 0 125927 63 · 200829582 65 〆0 66 Υη ιΛ ^ 〔Ν〕 67 r〔ν〕 ό Ν 68 〆。 69 X 0 d" Ν 70 〆0 71 s^yVO κ “ ΗΛ J>NH ν 125927 -64- 200829582 f 72 H〆丫〕 K 73 广〔N〕 θ N 74 75 76 Vn〕 77 pH, ，〔:〕 Cl 78 CH, 79 / Ο Br 125927 -65- 200829582 80 Z〔:〕 cr 81 r ° Br 82 f Ο 83 t： 0 & 84 〆〔:〕 85 广ΰ CH, 86 ,。，Ο 125927 -66- 200829582 87 )=/ Y /γΝΗ LJ s-A^〇CH3 η 0 88 ίΓ〔:〕 89 0 λ0Η 90 S^M) ίΓ〔:〕 Η0厂 91 92 s^〇 )=Ν厂㈠广' 〇Γ v S^COOH NH2 93 0 s 125927 -67- 200829582 125927

-68- 200829582 101 r ο °γΑ) Η ΗΟ 102 )=Ν Η /Ν\,π\ΝΗ2 α;〇Η ° 〇 103 μ ^-ΟΗ 〇Η 0 104 MV cd 0 105 0 " 106 ΥΗ Λ νΛ ? 107 (>^Ν ρ ζ> ^ 125927 -69- 200829582 108 0 Η〇)=〇 ο^νη2 109 d-^n ζ) )=0 h HO 110 8/γ^Ν^γΝ Q HO 111 112 Μ q；r Q >=〇 HO 〇 113 0 y〇H 、 114 Θ rNvi nh 9 V，S 0h 115 ^==0 N、//〇 HO #、CH3 125927 -70- 200829582 116 % 117 r ρ 118 Ν、。η 119 )=〇品 HO 120 h 9 y卜 121 122 zyUP* r ο O 123 5/γ^Ν^γΝ ^ Q >-〇h H2/yNH2 0 0 125927 -71 - 200829582 125927

-72- 200829582 131 ^ 0 0 132 133 u 0 134 V^N 0 〇〇h 135 /γ^Ν々Ν rV^N C) Ύ。A 136 0/—N ^C-0 0 CH, 137 iy^N 〇 138 -pr1^ $ ^ 125927 -73- 200829582 139 Q 0 140 r q 0 v 0 141 Q 0 142 〇...'N 兄 0 143 >or 0 HaCVy^ 0 144 〇> 0 〇H 0 145 S^N^f1 〇r 0 Η,Ο.,^γΝΗ, 0 146 yd 化/y^ 0 125927 -74- 200829582 147 0 *bn 148 Q 、0H H,C^N/y^NH2 0 149 r q \ OH Q 150 r q 0 0H 151 YH 。 b ^ 152 r p ά 〇h 153 yN N a Ϊ \n 154 0 125927 -75- 200829582

155 〇=〇·^Ν 0 H5C-^N/y-NH2 0 156 〇^N 0 H3C、N’y-NH2 0 157 Γ Φ Q 〇H 158 159 0Y0-3 ^NH2 〇 J 〇 160 h21?Vn-0H 0 H 125927 -76- 200829582

及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯類、前體藥物及立體異構物。於另一項具體實施例中，苯胺六氫吡畊衍生物具有式〇 ⑽：

及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯類、前體藥物或立體異構物，其中R2為-H或-烧基。

Η Η Η 125927 -77- 200829582

125927 -78- 200829582

125927 -79- 200829582

125927 -80- 200829582

125927 -81 - 200829582

及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯類、前體藥物及立體異構物。於另一項具體實施例中，本發明係提供下列之式（I)化合物： 125927 -82 - 200829582

HO

S

HO

S

HO

S

HO 125927 200829582 及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯類、前體藥物及立體異構物。 / 製造苯胺六氫咐畊衍生物之方法、可用於製造式①苯胺六氫说畊衍生物之方法係於下文圖式Μ中敘述。替代之機制途徑與類似結構，將為熟諳此藝者所顯而易見。 = 圖式1係說明製造式21中間物胺化合物之方法。

圖式1 ο2ν γ Η2Ν^γ^

D旧Α，微波· (|f N丫R3使N〇2還原、人R4

Boc Boc

Hi iv 其卞^為1"或C1，且R3，R4, Ar及n均如上文關於式①化合物所定義。可使式i硝基取代之芳基或雜芳基衍生物與式ii六氫吡味化合物，於二異丙基乙胺（DIEA)存在下，使用微波輔助方法偶合，以提供經偶合之化合物出。然後，可使用適當方法使式m化合物之硝基還原，以提供式iv中間物胺化合物。圖式2係說明一種製造式vii中間物胺化合物之方法。圖式2 o2n

v

使no2還原

vll 其中Xa為F或C1，且R3，R4，w，Ar及η均如上文關於式（I)化合物所定義。 125927 -84 - 200829582 。使弋·肖基取代之芳基或雜芳基衍生物，使用圖式1中所述之DIEA偶合方法，與式v環狀胺偶合，以提供經偶合之化合物“。然後，可使用適當方法使式vi化合物之硝基還原，以提供式vii中間物胺化合物。 0式3係说明種製造式xi中間物胺化合物之方法。圖式3

其中 X 為 a、Br 或-〇Tf; μ 為 B(OH)2、ZnX 或 SnBu3 ;且 R3，R4, Ar及n均如上文關於式（1)化合物所定義。可使式i硝基取代之芳基或雜芳基衍生物，使用Ρ(Μ崔化之偶合方法（例如Suzuki偶合、Negishi偶合或stille偶合）與式viii 六氳吡啶化合物偶合，以提供經偶合之化合物ix。然後，可使用適當還原方法使式ix化合物之硝基還原，以提供式X 中間物胺化合物。圖式4係說明一種製造式xiv中間物胺化合物之方法。

圖式4 其中 X 為-Cl、-Br 或-OTf ’ Μ 為 B(0H)2、ZnX 或 SnBu3 ;且 R3，r4， W，Ar及η均如上文關於式（I)化合物所定義。可使式viii石肖基取代之芳基或雜芳基衍生物，使用圖式3 125927 -85- 200829582 中所述之Pd偶合之方法，與式xii化合物偶合，以提供式xiii 化合物。然後，可使用適當方法使式xiii化合物之硝基還原，以提供式xiv中間物胺化合物。圖式5係說明一種製造式（I)苯胺六氫吡畊衍生物之方法，其中W為-NH-，且Z為N。圖式5

NHR1R2 (xvii)

Pd2(dba)3,黃磷(Xantphos) Κ3Ρ04,曱苯，100oC

式（I)嘍唑衍生物，其中為NH，且Z為N 其中R1，R2, R3, R4, Ar，η及Y均如上文關於式（I)化合物所定義。可使式xv 2-溴〜塞唾-4-魏酸化合物與式iv胺化合物，使用六氟磷酸2-(1Η-7-氮苯并三唑小基）-1，1，3,3_四甲基錁（HATU)，於Ν，Ν-二異丙基乙胺存在下偶合，以提供式xvi醯胺基中間物。式xvi化合物可接著使用鈀催化方法，與式xvii胺偶合，以提供式xviii化合物。Boc保護基，使用酸譬如TFA或曱酸’ 125927 -86- 200829582 自式xvm化合物之移除，係提供式⑴苯胺六氫吡畊衍生物’其中W為-NH_，且Z為N。圖式6係說明一種製造式（I)苯胺六氳吡畊衍生物之方法’其中W為_C(R4)2-;且Z為N。囷式6

OH + vii

HATU, DIEA DMF, 80 °C

NHR1R2(xvii) Pd2(dba)3,黃罐(Xan t phos) K3P04,甲苯，1〇〇GC u

式（I)v塞也衍生物，其中ff為-qR%-,且Z為N 其中Rl，R2, R3, R4, Ar，W，Y及n均如上文關於式⑴化合物所定義。可使式XV之2_溴·嘧唑-4-羧酸化合物與式vii胺中間物，使用圖式5中所提出之HATU偶合方法偶合，以提供式χίχ醯胺基中間物。然後，可使式χ1χ化合物與式xvii胺，使用圖式5 中所提出之Pd偶合方法偶合，以提供式⑴苯胺六氫吡畊衍生物’其中W為-C(R4)2-;且Z為N。圖式7係說明一種製造式①苯胺六氫吡畊衍生物之方 125927 -87- 200829582 法，其中W為-NH_，且Z為碳。圖式7

Boc

HATU, DIEA

\=N OH + xi Br DMF, 80 °C xv

NHR1R2(xvii) Pd2(dba)3,黃填(Xantphos) K3P04,甲苯，100oC

其中Rl，R2，R3，R4，Ar，Y及n均如上文關於式（1)化合物所定義。使用圖式5中所述之方法，且以中間物胺化合物xi取代中間物胺化合物iv，可製成式（I)苯胺六氫吡畊衍生物，其中 W為-NH_，且z為碳。圖式8係說明一種製造式⑴苯胺六氫吡畊衍生物之方法’其中W為-C(R4)2·;且Z為碳。 125927 -88 - 200829582

圖式8

NHR1R2 (xvii) Pd2(dba)3,黃破(Xantphos) K3P04，曱苯，100〇C

V

式（I)禮吐衍生物，其中W為-C(R4>2-，且z為碳其中R1，R2, R3, R4, Ar，Y及n均如上文關於式（I)化合物所定義。使用圖式6中所述之方法，且以中間物胺化合物xiv取代中間物胺化合物vii，可製成式（I)苯胺六氫吡畊衍生物，其中W為-C(R4)2-;且Z為碳。圖式9係說明一種使式xxiii胺化合物與式xvi、xix、XX或 xxii中間化合物偶合之替代方法。圖式9

式（I)嘧唑衍生物 125927 -89- 200829582 其中R1，R2，R3，R3 a，Ar，w，γ，z及n均如上文關於式（I)化合物所定義。可使式xxiii醯胺基化合物（其係為化合物 xvi、xix、XX 及 xxii 之代表例）與式xxiv胺，於二異丙基乙胺存在下，使用微波辅助方法偶合，以提供式XXV胺化合物。然後，可使用上文在圖式5-8中所提出之方法，進一步精巧地製成式xxv化合物，以提供式（I)苯胺六氳吡畊衍生物。【實施方式】實例一般方法市購可得之溶劑、試劑及中間物係以剛收到時之情況使用。不能市購取得之試劑與中間物係以如下文所述之方式製備。1H NMR光譜係於Varian AS-400 (400 MHz)上獲得，且以距Me4 Si低磁場之ppm報告，其中質子數、多重性及偶合常數（以赫茲表示）係以括弧方式指示。在提出LC/MS數據之情況下’分析係使用Applied Biosystems API-100質譜儀與Shimadzu SCL-10A LC管柱進行：Altech鉑C18, 3微米，33毫米x 7毫米内徑；梯度液流量：0分鐘· 10% CH3 CN，5分鐘_ 95% CH3 CN，7 分鐘_95%CH3CN，7.5分鐘-10%CH3CN，9分鐘-終止。MS數據係使用Agilent技術LC/MSD SL或1100系列LC/MSD質譜儀獲得。最後化合物係藉由PrepLC，使用Varian Pursuit XRs C18 10 微米250 x 2L2毫米之管柱，及流動相A與B之溶離劑混合物純化。流動相A係由H20中之0.1% TFA所組成，而流動相B 係由 CH3 CN (95%) / H2 Ο (5%) / TFA (0.1%)所組成。流動相 A 與 125927 -90- 200829582 B之混合物係於室温下，經過管柱，在2〇毫升/分鐘之流率下溶離。所有最後分開化合物之純度係藉由LCMS，使用 Higgins Haisil HL C18 5微米150 x 4.6毫米管柱，及流動相a與B 之溶離劑混合物確認，其中流動相A係由氏〇中之〇1% tfa 所組成，而流動相 B 係由 CHSCN (95%) / H20 (5%) / TFA (0.1%) 所組成。管柱係在3毫升/分鐘之流率下，於6〇〇c之溫度下溶離。中間化合物係藉由LCMS，使用Higgins Haisil HL C18 5 微米50 x 4.6毫米管柱，及流動相a與B之溶離劑混合物作特徵藜定，其中流動相A係由H20中之0.1% TFA所組成，而流動相 B 係由 CH3CN(95%)/H2〇(5%)/TFA(0.1%)所組成。管柱係在3毫升/分鐘之流率下，於6(rc之柱溫下溶離。實例1 化合物1之製備

於2-苯基胺基-遽唑-4-羧酸（0.1毫莫耳）、N，N-二異丙基乙胺 (0.50毫莫耳，87微升）及HATU (0.10毫莫耳，38毫克）在DMF (2 毫升）中之溶液内，添加4-(2-胺基苯基）·六氫吡畊-1-羧酸第三 -丁酯（0.10毫莫耳，28毫克）。將所形成之反應物加熱至8〇 °C，並將其在此溫度下攪拌15小時。使反應物冷卻至室溫，然後在真空中濃縮。將所形成之固體殘留物以TFA (0.5毫升）處理，並將所形成之溶液在室溫下攪拌10分鐘，然後在真 125927 -91- 200829582 空中濃縮。使所形成之殘留物溶於DMSO/乙腈（3 : 1)中，使用逆相HPLC純化，以提供化合物1。實例2 化合物2之製備

將 Κ3Ρ〇4(〇·1〇毫莫耳，21 毫克）與 Pd2(dba)3 (5.0 微莫耳，4.6 毫克）、黃磷(xantphos) (0.010毫莫耳，5_8毫克）及芳基溴化物 (0.050毫莫耳，23毫克）在二氧陸圜（1毫升）中之溶液添加至含有攪拌棒之管件中。以氮沖洗管件。將队甲基苯胺⑴毫克’ 0.10毫莫耳）於^大氣下經由注射器添加至管件中。將管件緊密地密封’並置於赋下之油浴中。將反應混合物在100 C下攪拌15小時，然後冷卻至室溫。藉助於二氯曱烷，使混合物經過矽藻土過濾。濃縮溶液，並使殘留物與 TFA(0.5毫升）反應1〇分鐘。在真空中濃縮τρΑ溶液。將所要之產物使用逆相HPLC純化。實例3 化合物3之製備

125927 -92- 200829582 將2-溴-噻唑-4-羧酸（2-六氫吡畊-1-基-苯基）_醯胺（0.050毫莫耳，23毫克）、N，N-二異丙基乙胺（〇·2〇毫莫耳，35微升）及芊基甲胺（0.1毫莫耳）在DMF (1毫升）中之溶液，在180°C之溫度下’使用微波照射15分鐘。然後，濃縮反應混合物，並將所形成之殘留物以TFA (0.5毫升）處理，且攪拌1〇分鐘。在真空中濃縮TFA溶液，並將所形成之殘留物使用逆相hplc 純化’以提供化合物3。 f' 實例4 化合物4之製備

使用實例3中所述製成化合物4。之方法，並以苯乙胺取代芊基曱胺，實例5 化合物5之製備

使用實例3中成化合物S。斤述之方法，並以苄胺取代苄基甲胺，製 125927 -93 200829582 實例6 化合物6之製備 η2ν 〔η) 6 L -丁氧羰基胺基製成化合物6。使用實例1中所述之方法，並以2-第 °坐-4-魏酸取代2-苯基胺基塞。坐-4-魏酸

實例7 化合物7之製備

將2-胺基吡畊（20毫克，〇.2〇毫莫耳）、4_{2_[(2-漠-隹唑冰幾基)-胺基]-苯基}-六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（46毫克，〇.1毫莫 Ο 耳）、pd2(dba)3(5.0 微莫耳 ’ 4.6 毫克）、黃麟(xantph〇s) (0.010 毫莫耳，5.8毫克）及磷酸鉀（〇.2〇毫莫耳，43毫克）裝填至含有攪拌棒之Schlenk管件中。將Schlenk管件以橡膠隔片加蓋，抽氣，並以氮再充填。經由注射器通過隔片添加曱苯（〇 5毫升）。將Schlenk管件在氮之流動下以鐵弗龍螺帽密封，並置於100 C下之油浴中。將反應混合物在丨⑻它下擾拌15小時，然後冷卻至室溫。藉助於二氯曱烷，使混合物經過矽藻土過濾。在真空中濃縮溶液，並使殘留物與TFA (0.5毫升）反 125927 -94- 200829582 應ίο分鐘。在真空中濃縮TFA溶液。將所要之產物2_(吡畊_2 基胺基）-嘧嗤_4_羧酸（2-六氫吡畊小基-苯基）_醯胺使用逆相 HPLC純化，以提供化合物7。實例8 化合物8之製備

步驟1 -中間化合物A之製備

Boc

A

於2-溴-遠唑-4-羧酸（2.0毫莫耳，0·42克）在DMF (10毫升）中之溶液内，添加N，N-二異丙基乙胺（3.0毫莫耳，0.52毫升），接著為HATU (2.0毫莫耳，〇·76克）。於所形成之溶液中，添加4-(2-胺基苯基）-六氫吡畊小羧酸第三-丁酯（2·〇毫莫耳，〇 56 克）’並將所形成之反應物加熱至80°C，且將其在此溫度下攪:拌3小時’於此段時間後，使反應混合物冷卻至室溫，然後在真空中濃縮，以提供粗製殘留物。將粗製殘留物於石夕膠上使用急驟式管柱層析純化，使用己烷/EtOAc (4.5/1)作為溶離劑，以提供化合物A，為黃色固體（72%，0.67克）。iHNMR (400 MHz，CDC13)占 10.38 (s，1H)，8.49 (dd5 J = 8.0, 1.2 Hz，1H)，8.14 (s， 125927 -95- 200829582 1H)，7.23-7.10 (m，3H)，3·72 (br s，4H)，2·89-2·87 (m，4H)，1·5〇 (s，9H) HPLC-MS 滯留時間=2.39 分鐘。m/z 467.05 (m+H)。步驟2 -中間化合物b之製備

广NH2 於苯甲醯乙腈（2.18克，15·〇毫莫耳）與第三_丁基肼鹽酸鹽 (:(2·12克，17·0毫莫耳）在乙醇（20毫升）中之溶液内，添加三乙胺（3.5毫升，25毫莫耳）。將所形成之反應物加熱至回流，並將其在此溫度下攪拌2小時。然後，使反應混合物冷卻至室溫，並以5% NaOH水溶液使反應淬滅。使用醋酸乙酯萃取所形成之溶液’並將醋酸乙酯相繼以水與鹽水洗務，接著以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮，以提供粗製殘留物。使粗製殘留物自C^Cl2再結晶，以提供化合物B，為黃色固體（1.46 克，45% 產率）。1H NMR (400 MHz，（CD3 )2 SO) 5 7.64-7.58 l (m，2H)，7.34-7.26 (m，2H)，7.22-7.16 (m，1H)，5.75 (s，1H)，4.94 (s，2H)， 1.55 (s, 9H).

步驟3 -中間化合物C之製備將下述物質裝填至含有攪拌棒之Schlenk管件中：化合物a 125927 -96- 200829582 (46毛克αΐ毫莫耳）、化合物b (43毫克，0.20毫莫耳）、 %(㈣3⑽微莫耳，4.6毫克）、黃鱗(xantph。推_毫莫耳， 5·8毫克）及磷酸鉀_毫莫耳，43毫克）。然後，將Schlenk 管件以橡膠隔片^ , 月力现，抽氣，並置於氮大氣下。接著，將甲苯（0.5笔升）使用注射器，經過隔片添加至Schknk管件中。將Schlenk官件錢之流動下以鐵弗龍螺帽密肖，並置於· C下之/由，合中。將反應物在l〇〇°C下攪拌，並使用LCMS監測。 15小時後，使反應物冷卻至室溫，並藉助於二氯甲烷，使反應混合物經過矽藻土過濾、。在真空中濃縮濾液，以提供化合物c，使用之而無需進一步純化。LCMSm/z 6〇2·2〇 (m+h)。步驟4 -化合物&之製備，將化a物C (80毫克）與TFA (1〇毫升）之溶液在室溫下攪拌ίο分鐘，然後在真空中濃縮。將所形成之殘留物以dms〇/ 乙如（3 · 1)稀釋，並使用逆相純化，以提供化合物8。實例9 化合物9之製備

將下述物貝裝填至含有檀拌棒之Schlep管件中：4-{2-[(2-漠-遠唾-4省基）-胺基]_苯基卜六氫吡畊小羧酸第三·丁酯 (0.050耄莫耳，23毫克）、2-曱基_5·苯基-2H-吡唑_3_基-胺（〇.1〇毫莫耳）、Κ3Ρ〇4(〇·1〇毫莫耳，21毫克）、吨帥呸㈣微莫耳， 125927 -97· 200829582 4·6毫克）、黃磷（xantPhos) (0.010毫莫耳，58毫克）及二氧陸圜 (1毫升）。然後，將Schlenk管件以橡膠隔片加蓋，抽氣，並置於氮大氣下。將管件在氮之流動下以鐵弗龍螺帽密封，並置於100 C下之油浴中。將反應物在100°C下攪拌，並使用 LCMS監測。15小時後，使反應物冷卻至室溫，且以乙腈（5 毫升）稀釋。使所形成之溶液在速度為約85〇至11〇〇处以下離心2小時，接著收集上層清液，及在真空中濃縮。將所形成之殘留物使用逆相HPLC純化，然後wTFA(a5毫升）稀釋，並攪拌10分鐘。接著在真空中濃縮TFA溶液，並將所形成之殘留物使用逆相HPLC純化，以提供化合物9。實例10 化合物10之製備

10 使用實例3中所述之方法，並以氫茚基-胺取代苄基甲胺，製成化合物10。實例11 化合物11之製備〇

125927 -98- 200829582 於含有攪拌棒之20毫升小玻瓶中，添加4_{2_[(2_漠·喧唑冬羰基 >胺基]•苯基卜六氫吡畊小羧酸第三_丁酯（ι〇7微莫耳，％毫克）、Pd2(DBA)3(0.05 當量，5·4微莫耳，4 9 毫克）、Xant_ph〇s (0.1 S里’ 10.7微莫耳，6·2毫克）、K3p〇4(2當量，214微莫耳， 45.5毛克）、5-(3，4·一氯、苯基）_2-甲基-2H_峨唾-3-基胺（2當量， 214微莫耳，51·8毫克）及甲苯(3毫升）。將小玻瓶以氬沖洗，加蓋，密封，並將管件置M14(rc下之油浴中，且將反應物在此溫度下攪拌約18小時。使反應混合物冷卻至室溫，在真二中/辰縮，及將所形成之殘留物以二氯甲烷（2毫升）稀釋，並經過矽藻土過濾。在真空中濃縮濾液，且將所形成之殘留物以TFA:吒〇之9: 合物（2毫升）稀釋，及使所形成之溶液在室溫下振盪約2小時。將反應混合物使用逆相 HPLC純化’並以HC1水溶液（1M)凍乾，以提供化合物u，為二鹽酸鹽（7.75毫克）。實例12 ί 化合物I2之製備

h3co 12 使用貫例9中所述之方法，並以孓(4_曱氧苯基）_2H_毗唑1 基-胺取代2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3_基-胺，製成化合物12。實例13 化合物13之製備 125927 -99- 200829582

丨疋之方法，並以5-(4-溴苯基）-2H-吡唑-3-基- 使用實例9中所诚+ + 胺取代2_甲基-5-笨美^, 尽卷_2Ή_吡唑-3-基-胺，製成化合物13。實例14 化合物14之製備

使用貫例9中所述之方法，並以5_(4_氯苯基）_2Η•吡唑_3-基_ 月女取代2-甲基-5-苯基_211_吡唑斗基，，製成化合物14。實例15 化合物15之製備

使用實例9中所述之方法，並以卜溴基_1Η^5丨唑_3-基_胺取代2-曱基-5-苯基-2Η-吡唑-3-基-胺，製成化合物15。實例16 化合物16之製備 125927 -100- 200829582

16 使用實例9中所述之方法，並以5•溴基丨唑_3_基·胺取代2-甲基-5-苯基_2H_吡唑_3_基_胺，製成化合物16。

實例Π 化合物17之製備

17 於含有攪拌棒之20毫升小玻瓶中，添加4_{2-[(2_演^塞唑-4-羰基）·胺基l·苯基}-六氫吡畊·1_羧酸第三-丁酯（107微莫耳，50 毫克）、Pd2(DBA)3(0.05 當量，5.4 微莫耳，4.9 毫克）、Xant-Phos (0.1當量，1〇·7微莫耳，6.2毫克）、K3P04(2當量，214微莫耳， 45.5毫克）、3-胺基啕唑(2當量，214微莫耳，28.5毫克）及甲苯（3毫升）。將小玻瓶以氬沖洗，加蓋，密封，並置於140。下之油浴中，且將反應物在此溫度下攪拌約18小時。LC/MS 分析，在此段時間後，顯示2種產物之存在。然後，使反應 125927 -101 - 200829582 此a物在真二中？辰縮，並將所形成之殘留物以二氯甲烷（2 宅升）稀釋，且經過矽藻土墊過濾。在真空中濃縮濾液，及使所形成之殘留物藉逆相HPLC純化，並以LC/MS (1〇分鐘 TFA)作特彳玫鑒定，以提供化合物17A，與化合物，，將其藉 HPLC分離。以9 : 1 TFA :吒〇 (2毫升）稀釋化合物17八，，並使所形成之溶液在室溫下振盪2小時。然後，將反應混合物使用逆相HPLC純化，接著，使產物以Ηα水溶液（1M)凍乾，以提供化合物17 (2.05毫克），為二鹽酸鹽。實例18 化合物18之製備

將化合物C (80毫克，使用實例8步驟3中所述之方法製成）與曱酸（6毫升）之溶液加熱至9〇°C，並將其在此溫度下攪拌15分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，然後在真空中濃縮，以提供粗製殘留物，使其溶於DMSO/乙腈（3 : 1)中，並使用逆相HPLC純化，以提供化合物18。關於說明性苯胺基六氫吡畊衍生物之LCMS數據與HPLC 滯留時間係提供於下表中，其中，表中之化合物編號係相應於本專利說明書中之化合物編號。 125927 -102- 200829582

化合物編號發現值LCMS m/z (M+H) HPLC-MS 滯留時間（分鐘） 1 380.32 3.65 2 394.26 4.07 3 408.28 4.11 4 408.30 3.98 5 394.26 3.77 6 304.25 2.46 7 382.25 3.33 8 502.31 4.80 9 459.18 3.97 10 419.18 4.07 11 528.26 4.65 12 475.18 4.06 13 523.08 4.59 14 479.13 4.50 15 498.26 4.05 16 498.25 3.97 17 420.17 3.32 42 443.55 NA 43 429.52 NA 44 429.52 NA 45 443.55 NA 46 457.58 NA 47 486.58 NA 48 429.52 NA 49 444.53 NA 50 471.56 NA 51 444.54 NA 52 528.66 NA 53 500.60 NA 125927 -103- 200829582 54 457.58 NA 55 521.64 NA 56 539.56 NA 57 458.56 NA 62 467.6 NA ΝΑ =不可得實例19 化合物19A之製備

BocHN

19A 於2-溴-嘧唑-4_羧酸（2.0毫莫耳，0.42克）、N，N-二異丙基乙胺（3.0毫莫耳，0.52毫升）及HATU (2.0毫莫耳，0.76克）在DMF (3毫升）中之預混合溶液内，添加[1-(2_胺基-苯基）-六氫吡啶 -4-基]-胺甲基酸第三-丁酯（2.0毫莫耳，0.60克）。將反應混合物在80°C下攪拌3小時，然後在真空中濃縮。將所形成之殘留物於矽膠上使用管柱層析純化（溶離劑：己烷：EtOAc (4 : 1))，以提供化合物19A，為黃色固體（0.27克，28%)。HPLC-MS RT = 2.30分鐘，對式C20H25BrN4O3S之質量計算值480.08，發現值 LCMS m/z 481.00 (M+H)。實例20 化合物98之製備 125927 -104- 200829582

98 將 Kg P〇4 (0.2〇宅莫耳’ 42 4:克）、Pd2 (dba)3 (7·〇微莫耳，6.4 宅克）、X-Phos (0.020宅莫耳，9.6氅克）、化合物i9A (0.10毫莫耳，48毫克）及4-胺基吡啶（0.20毫莫耳）裝填至含有攪拌棒之 Schlenk管件中。將管件以橡膠隔片加蓋，抽氣，並以氮再充填。將甲苯（〇·5毫升）經由注射器通過隔片添加至反應混合物中，然後，將管件在氮之流動下以鐵弗龍螺帽密封，並置於110°C下之油浴中。將所形成之反應物在此溫度下擾拌15小時，接著，使反應混合物冷卻至室溫。經過石夕藻土墊過濾反應混合物，並在真空中濃縮濾液。使殘留物與TFA (0.5毫升）反應1〇分鐘。在真空中濃縮TFA溶液，並將所得之殘留物使用逆相HPLC純化，以提供化合物98。HPLC-MS RT = (j 2.22 分鐘，發現值 LCMS m/z 395.16 (M+H)。實例21 化合物106之製備步驟1 -中間化合物21A之合成 nh2

\g^CN

21A 將第三·丁醇鈉（4.0毫莫耳，〇·40克）、Pd2(dba)3(0.12毫莫耳，〇·11 克）、X-Phos (0.30 毫莫耳，0.14 克）及 3-溴-p塞吩-2_ 甲腈（3.0 125927 -105- 200829582

笔莫耳，0.56克）裝填至含有攪拌棒之Schlenk管件中。將管件以橡膠隔片加蓋，抽氣，並以氮再充填。將二苯甲酮亞胺（3.5毫莫耳，〇.58毫升）與甲苯（3毫升）經由注射器通過隔片添加至反應混合物中，然後，將管件在氮之流動下以鐵弗龍螺帽密封，並置於贿下之油浴中。將所形成之反應物在此溫度下攪拌12小時，接著，使反應混合物冷卻至室溫。經過矽藻土墊過濾反應混合物，並在真空中濃縮濾液。使所形成之殘留物與二氧陸圜中之Ηα (4M，5毫升）反應，同時在室溫下攪拌2小時。使混合物濃縮，並將殘留物以三乙胺（5耄升）處理。將反應混合物在室溫下攪拌3〇分鐘，及濃縮。將殘留物於矽膠上使用管柱層析，以己烷：Et〇Ac 之溶離劑混合物（6 : 1)純化，以提供中間化合物21A，為褐色油（60 毫克，16〇/〇產率）。 - 4.8 Hz, 1H), 6·48 (d，J = 5.6 Hz，1H)，4·4〇 (br s，2H)· 步驟2 -化合物之製備

ί 106 將K3P〇4_毫莫耳，42毫克）、Pd2(dba)3(7〇微莫耳，64 毫克）、X-Ph〇S (0.020毫莫耳，9.6毫克）、化合物19A (〇1〇毫莫耳，48毫克）及中間化合物21A (0.20毫莫耳）裝填至含有攪拌棒之Schlenk管件中。將管件以橡膠隔片加蓋，抽氣，並以氮再充填。將甲苯（0.5毫升）經由注射器通過隔片添加至反 125927 -106- 200829582 應混合物中，然後，將管件在氮之流動下以鐵弗龍螺帽密封，並置於110°C下之油浴中。將所形成之反應物在此溫度下攪拌15小時，接著，使反應混合物冷卻至室溫。經過矽藻土墊過濾反應混合物，並在真空中濃縮濾液。使殘留物與TFA (0.5毫升）反應10分鐘。在真空中濃縮TFA溶液，並將所得之殘留物使用逆相HPLC純化，以提供化合物106。 HPLC-MS RT = 2.11 分鐘，發現值 LCMS m/z 425.13 (M+H)。實例22 化合物105之製備

105 將[1-(2-{[2-(2-氣基塞吩-3-基胺基）-p塞唾-4-被基]-胺基}•苯基）-六氫吡啶_4_基]-胺曱基酸第三·丁酯與疊氮化鈉（0.10毫 I，莫耳，6.5毫克）和三乙胺鹽酸鹽（0.10毫莫耳，14毫克）之混合物，在曱苯（1毫升）中，於室溫下一起攪拌過夜。經過矽藻土墊過濾反應混合物，並在真空中濃縮濾液。使殘留物與TFA(1.0毫升）反應10分鐘。在真空中濃縮TFA溶液。使殘留物溶於DMSO/乙腈（3 : 1)中，使用逆相HPLC純化，以提供化合物 105。HPLC-MS RT = 3.56 分鐘，發現值 LCMS m/z 468.13 (M+H) 〇 125927 -107- 200829582 實例23 化合物120之製備

120 將化合物19A (0_050毫莫耳，24毫克）、碳酸鉋（〇·ι〇毫莫耳， ()33毫克）、碘化銅（5·0微莫耳，1.0毫克）及胞嘧啶（0.10毫莫耳 11宅克）裝填至含有授拌棒之Schlenk管件中。將管件以橡膠隔片加蓋’抽氣’並以氮再充填。將2_乙醯基_環己酮 (0.010氅莫耳，1.4微升）與DMF (〇·25毫升）經由注射器通過隔片添加至反應混合物中。將管件在氮之流動下以鐵弗龍螺帽密封，並置於95°C下之油浴中。將所形成之反應物在此溫度下攪拌6小時。使反應混合物冷卻至室溫。經過矽藻土墊過濾反應混合物，並在真空中濃縮濾液。使殘留物與TM ^ (1·0毫升）反應10分鐘。在真空中濃縮TFA溶液。使殘留物溶於DMSO/乙腈（3 · 1)中，使用逆相pjpLc純化，以提供化合物 120。HPLC-MS RT = 2·43 分鐘，發現值 LCMS _ 412 18 (m+h)。實例24 化合物121之製備 125927 -108- 200829582

121 使用實例23中所述之方法，並以2-溴-嘧唑-4-羧酸[2-(4-第三-丁氧基-六氫吡啶-1-基）-苯基]-醯胺取代化合物19A，製成化合物 121。HPLC-MS RT = 2.93 分鐘，發現值 LCMS m/z 413.16 ( (M+H) 〇實例25 化合物122之製備

122 使用實例23中所述之方法’並以T-[(2->臭塞11 坐-4-^炭基）-胺基]-3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2’]聯吡啶-4-基}-胺甲基酸第三-丁酯取代化合物19Α，製成化合物122。HPLC-MS RT = 1.66分鐘，發現值 LCMS m/z 413.17 (Μ+Η)。實例26 化合物126之製備 125927 -109- 200829582 〇

HN

OH 126 使用貫例23中所述之方法，並以2_溴塞唑冬羧酸（4_第三_ 丁氧基-3,4,5,6-四氫-扭七义]聯吡啶_3，_基）_醯胺置換化合物

19A ’製成化合物126。HpLc_MS RT = 193分鐘，發現值LCMS m/z 414.11 (M+H) 〇實例27 化合物124之製備

HO 124 將 K2CO3(0.10毫莫耳，14 毫克）、pd2(dba)3(2〇微莫耳，18 毫克）、X_Phos(5.0微莫耳，2·4毫克）、化合物19A(〇〇5〇毫莫耳，24毫克）及4_胺基·峨啶-2-醇之HC1鹽（0·10毫莫耳，15毫克）裝填至含有攪拌棒之Schlenk管件中。將管件以橡膠隔片加盍，抽氣，並以氮再充填。將第三_丁醇（〇·25毫升）經由注射器通過隔片添加至反應混合物中，然後，將管件在氮之流動下以鐵弗龍螺帽密封，並置於1⑻。C下之油浴中。將所形成之反應物在此溫度下攪拌15小時，接著，使反應混合 125927 -110- 200829582 物冷卻至室溫。以二氯甲烷稀釋反應混合物，並經過矽藻土墊過濾。在真空中濃縮濾液。使殘留物與TFA (0.5毫升）反應10分鐘。在真空中濃縮TFA溶液，並將所形成之殘留物使用逆相HPLC純化，以提供化合物124。HPLC-MS RT = 2.85 分鐘，發現值LCMSm/z 411.19 (M+H)。實例28 化合物28A之製備

將1-苄基-4-甲胺基-4-六氫吡啶羧醯胺（3.03毫莫耳，750毫克）添加至100毫升圓底燒瓶中。於其中添加40毫升曱醇，接著為300毫克10%鈀/碳。將燒瓶以隔片密封，並在真空下脫氣10分鐘。經由氣瓶添加氫氣，並將反應物在室溫下攪拌18小時。藉助於二氣曱烷，使混合物經過矽藻土過濾。在真空中濃縮溶液，以提供化合物28A，使用之而無需進一步純化。實例29 化合物29A之製備

125927 -111 - 200829582 於化合物28A (8.65毫莫耳，ι·36克）與DIEA (9·52毫莫耳， 1- 66笔升）在乙腈（8毫升）與甲醇（1毫升）中之溶液内，添加 2- 氟硝基苯（9.52毫莫耳，ι·00毫升）。將所形成之反應物在 Biotage引發劑微波合成器中加熱至18〇〇C，並將其在此溫度下擾拌30分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，然後經由石夕膠層析純化，以提供化合物29A。實例30

化合物30A之製備

於化合物29A (7.19毫莫耳，2.00克）在甲醇（50毫升）中之溶液内，添加10%鈀/碳（800毫克）。將燒瓶以隔片密封，並在真空下脫氣10分鐘。經由氣瓶添加氫氣，並將反應物在室溫下攪拌18小時。藉助於二氯曱烷，使混合物經過矽藻土過濾。在真空中濃縮溶液，以提供化合物30A，使用之而無需進一步純化。1H NMR (400 MHz，DMSO) 5 7·28-7·22 (s5 1H)， 6.98-6.92 (s，1H)，6.88-6.83 (d，J = 7.6 Hz，1H)，6.77-6.71 (t，J = 7.4 Hz， 1H)，6.64-6.59 (d，J = 7·6 Hz，1H)，6.52-6.46 (t，J = 7.4 Hz，1H)，4·64 (s， 2H)5 2.86-2.77 (t, J = 10.0 Hz3 2H)? 2.74-2.66 (m5 2H)5 2.12-2.08 (d3 J = 5.0 Hz，3H)，2.07-2.02 (t，J = 5·4 Hz，1H)，2.01-1.92 (m，2H)，1.64-1.56 (d，J = 13.0 Hz5 2H). 125927 -112- 200829582 實例31

化合物31A之製備 Br

將2-溴基嘧唑-4-羧酸（2.40毫莫耳，500毫克）、化合物30A Γ (2.52毫莫耳，627毫克）及HATU (2.52毫莫耳，959毫克）在DMF (20毫升）中之溶液在室溫下攪拌18小時。使混合物在真空中濃縮，並經由矽膠層析純化。然後，使化合物31A自曱醇與醚再結晶，並過濾，而得灰白色固體。^ NMR (400 MHz， DMSO) 5 10.03-10.00 (s，1H)，8.48 (s，1H)，8.34-8.30 (dd，J = 7.8, 1.6 Hz， 1H)，7.27-7.22 (dd，J = 7.4, 1.6 Hz，1H)，7.20-7.11 (m，2H)，3.13-3.04 (m， 2H)5 2.90-2.82 (m? 2H)? 2.54-2.45 (m, 5H)5 2.15-2.06 (m5 2H). 實例32

化合物142之製備

31A 142 使用實例20中所述之方法，並以化合物31A取代化合物 19A，製成化合物142。經由LC/MS發現最後產物（10分鐘 TFA，滯留時間=1.78分鐘，可見質量為（M+H) = 458.30)。 125927 -113- 200829582 實例33 化合物147之製備

於微波反應小玻瓶中，添加化合物31A (0.034毫莫耳，15 C 毫克）、反式-2-胺基-環戊醇鹽酸鹽（0.01毫莫耳，14.2毫克）、 NMP (0.5毫升）及DIEA (0.147毫莫耳，26微升）。以氬沖洗小玻瓶，密封，並在Biotage引發劑微波合成器中加熱至200°C，歷經30分鐘。於真空中移除溶劑，並使用氯苯，以共蒸發 NMP。使殘留物溶於3 : 1 DMSO :乙腈中，且使化合物147 經由逆相HPLC純化。經由LC/MS發現最後產物（10分鐘 TFA，滯留時間=2.56分鐘，可見質量為（M+H) = 459.26)。實例34 化合物145之製備

31A 145 使用實例33中所述之方法，並以四氫-哌喃-3-基胺鹽酸鹽取代反式-2-胺基-環戊醇鹽酸鹽，製成化合物145。經由 LC/MS發現最後產物（10分鐘TFA，滯留時間=2.70分鐘，可 125927 -114- 200829582 見質量為（M+H) = 459.30)。實例35 化合物148之製備

nh2

nh2 148

使用實例33中所述之方法，並以順式-2-胺基-環戊醇鹽酸鹽取代反式-2-胺基-環戊醇鹽酸鹽，製成化合物148。經由 LC/MS發現最後產物（10分鐘TFA，滯留時間=2.58分鐘，可見質量為（M+H) = 459.21)。實例36

化合物144之製備

31A 144 使用實例33中所述之方法，並以順式-(lR，2S)-2-胺基-環戊醇鹽酸鹽取代反式-2-胺基-環戊醇鹽酸鹽，製成化合物144。經由LC/MS發現最後產物（10分鐘TFA，滯留時間=2.59分鐘，可見質量為（M+H) = 459.29)。實例37 化合物146之製備 125927 -115- 200829582

nh2 31A

使用實例33中所述之方法，並以3-胺基-環己醇取代反式 -2-胺基·環戊醇鹽酸鹽，製成化合物146。經由LC/MS發現最後產物（10分鐘TFA，滯留時間=2.56分鐘，可見質量為（M+H) =473.21)。實例38 化合物154之製備

使用實例33中所述之方法，並以4-胺基四氳哌喃取代反式-2-胺基-環戊醇鹽酸鹽，製成化合物154。經由LC/MS發現最後產物（10分鐘TFA，滯留時間=2.53分鐘，可見質量為 (M+H) = 459.26)。實例39 化合物156之製備 125927 -116- 200829582

使用貫例33中所述之方法，並以（R)-5-胺基六鼠^比σ定-2-酉同鹽酸鹽取代反式-2-胺基-環戊醇鹽酸鹽，製成化合物156。經由LC/MS發現最後產物（10分鐘TFA，滯留時間=2.24分鐘，可見質量為（Μ+Η) = 472.28)。實例40 化合物155之製備

31Α 155 使用實例33中所述之方法，並以（S)-5_胺基六氳吡啶-2-酮鹽酸鹽取代反式-2-胺基-環戊醇鹽酸鹽，製成化合物155。經由LC/MS發現最後產物（10分鐘TFA，滯留時間=2.24分鐘，可見質量為（M+H) = 472.21)。實例41 化合物140之製備 125927 -117- 200829582

〇

ΝΗ ο

ΝΗ2

νη2 使用實例33中所诚夕士、，、 I之方法，亚以甘胺驢胺鹽酸鹽取代反 ' 土衰戊醇鹽酸鹽，製成化合物140。經由LC/MS發現

最後產物（1G刀鐘TFA，滞留時間=214分鐘，可見質量為 (M+H) = 432.25) 〇實例42 化合物42A之

製備

nh2

42A 使用實例28中所述之方法，並以苄基二酮基_六氫_入6_ 硫代哌喃斗基）_胺取代丨_苄基斗甲胺基斗六氫吡啶羧醯胺，製成化合物42Α。實例43

31Α

νη2 125927 143 -118- 200829582 使用實例33中胺基-環戊醇鹽酸產物（10分鐘丁fa 507.20)。所述之方法，並以化合物42A取代反式-2-鹽’製成化合物143。經由LC/MS發現最後 ’滞留時間=2.27分鐘，可見質量為（M+H)= 〇〇

.N

NH2 〇實例44 化合物141之製備 s

HO

>NH

.N

NH2 〇 141

31A

使用實例33中所诫夕士L 之方法，並以反式-4-胺基-環己醇取代反式2胺基％戊醇鹽酸鹽，製成化合物μ卜經由發現最後產⑯（ίο分鐘TFA，滞留時間=2·44分鐘，可見質量為 (Μ+Η) = 473.23) 〇實例45

L 化合物Π9之製備

139 使用實例33中所述之方法，並以U-二嗣基-四氫-；^塞吩 -3-基胺取代反式·2_胺基環戊㈣酸鹽，製成化合物139。經由LC/MS發現最後產物（10分鐘_，滞留時間=2·25分鐘， 125927 -119- 200829582 可見質量為（M+H) = 493.22)。實例46

化合物46A之製備 HO

Br Ν人S

46Α 於2-溴基-4-噻唑羧酸（1.00克，4.81毫莫耳）在二氯曱烷（25 C -毫升）中之溶液内，添加2-第三·丁基-1，3-二異丙基異脲(29毫莫耳，8.8克）。將所形成之溶液加熱至回流，並於回流下攪拌18小時。18小時後，經由微細玻料濾出沉澱物，並使溶質在真空中減體積。使殘留物溶於二氯甲焼中，並使化合物46Α經由石夕膠層析純化。1 H NMR (400 MHz，DMSO) 5 8.40 (s，1Η)，1.51 (s，9Η). 實例47 化合物47A之製備

47A 於40毫升閃爍瓶中，添加化合物46A (1〇毫莫耳，264毫克）、3-胺基-2-嘧吩羧酸甲酯（2毫莫耳，315毫克）、pd2(DBA)3 (〇·1毫莫耳，91.6毫克）、Χ-Phos (0·3毫莫耳，141毫克）及 125927 -120- 200829582 Κ3Ρ〇4 (2毫莫耳，425毫克）。於此小玻瓶中添加曱苯（10毫升）。以氬沖洗小玻瓶，並以鐵弗龍膠帶密封。使反應物在14〇 C下振盈18小時。18小時後，於真空中移除甲苯，及使殘留物溶於二氯曱烷中。然後，藉助於二氯曱烷，使其經過矽澡土過濾，以沖洗出產物。接著，使反應物經由矽膠層析純化。然後，使產物溶於最少醋酸乙酯中，並以己烷再結晶。將此溶液在-4(TC下儲存過夜，且過濾，而產生化合物47A ’為灰白色結晶性固體。1 η (4〇〇 MHz，)占 10.21-10.17 (br s，1H)，8.24-8.22 (d，J = 5·4 Hz，1H)，7 5〇_7 48 (m，2H)， 1.59 (s，9H). ’

實例48 化合物48A之製傷

〇於20¾升閃爍瓶中’添加化合物47A (〇59毫莫耳，綱毫幻、M-二氧陸B中之4NHC1(6毫升）及Η2〇(ι〇〇微升將所形成之溶液於室溫下㈣。此時，使反應物在直減體積，溶於乙醇（5毫升）中，並在直由 / & ^ ^石儿隹具二中再一次減體積，然後於同真工泵上乾燥栗送，使用化合物似而無需進一步純化0 125927 -121 - 200829582 實例49 化合物49A之製備

48A 49A 於化合物48A (0.156毫莫耳，50毫克）在DMF (2毫升）中之 /容液内，添加2-(4-第三-丁氧基-六氫吡咬+基）_苯胺（0172毫莫耳’ 43毫克）、二-異丙基乙胺（〇·2毫莫耳，35微升）、EDc (0·172毫莫耳，33毫克）及HOBt (0_172毫莫耳，23毫克）。此夺使反應物在真空中減體積’並使化合物49A經由石夕膠層析純化。實例50 化合物103之製備

將化合物49A (0.1毫莫耳，51毫克）添加至二氧陸圜中之4NHC1(2毫升）加上兩〇(5〇微升）之溶液中，並將其在室溫下攪拌2小時。然後，於真空中移除溶劑，並使殘留物溶於2· lTHF:H2〇(3毫升）中。使此溶液以1NLi〇H(水溶液）鹼化， 125927 -122- 200829582 直到pH = 12為止。將此溶液於室溫下攪拌18小時。在真空中濃縮溶液，溶於3 : 1 DMSO ··乙腈中，並使化合物103經由逆相HPLC純化。經由LC/MS發現最後產物（10分鐘TFA，滯留時間=3.92分鐘，可見質量為（M+H) = 445.11)。實例51 化合物134之製備

134 於2-(4-第三-丁氧基-六氫吡啶-1-基）-苯胺（22毫克，0.050毫莫耳）與苯甲醯胺（12毫克，0.10毫莫耳）在無水曱苯（1.0毫升）中之溶液内，添加Pd2(dba)3(4.6毫克，0.0050毫莫耳）、X-Phos (8.5毫克，0.020)及Κ3Ρ04(21毫克，0·10毫莫耳）。於氬氣下，將混合物在120°C下加熱過夜。使反應混合物冷卻下降，並以CH2C12稀釋，然後經過矽藻土過.濾。濃縮濾液，並將殘留物在室溫下以TFA處理2小時，接著濃縮。使殘留物溶於 DMSO/CH3 CN之3 : 1混合物中，並藉預備LC純化，而得化合物 134，為 TFA 鹽。HPLC-MS RT = 4.60 分鐘，對式 C22H22N403 S 之質量計算值422.14，發現值LCMS m/z 423.15 (M+H)。實例52 化合物149之製備 125927 -123- 200829582

OH

149 使用上文實例23中所述之方法，並以（l-{2-[(2-溴-噻唑-4-多炭基）-胺基]-苯基}-六氯？比ϋ定-4-基）-胺甲基酸第三-丁酯取代 2->臭塞σ坐-4-竣酸[2-(4-第二-丁氧基-六氮ρ比ϋ定-1_基）_苯基]_酿胺，製成化合物 149 °HPLC-MS RT = 2.10 分鐘，對式 C21H30N6O2S 之質量計算值430.22，發現值LCMS m/z 431.22 (M+H)。實例53 化合物150之製備

150 使用上文實例52中所述之方法’並以C-六鼠^比σ定-4-基-甲基胺置換1-吡啶-4-基-六氫吡畊，製成化合物150。HPLC-MS RT =2.53分鐘，對式C21H29N502S之質量計算值415.20，發現值 LCMS m/z 416.21 (Μ+Η)。實例54 化合物151之製備 125927 -124- 200829582

151 使用上文實例52中所述之方法，並以六氫吡啶-4-基胺置換1-吡啶-4·基-六氫吡畊，製成化合物151。HPLC-MS RT = 2.64 分鐘，對式C20H27N5O2S之質量計算值401.19，發現值LCMS m/z 402.19 (M+H) 〇實例55 化合物152之製備

152 使用上文實例52中所述之方法，並以C-(5-甲基-異呤唑-3-基）-甲胺置換1-吡啶-4-基_六氫吡啩，製成化合物152。HPLC-MS RT = 3.22分鐘，對式C20H23N5O3S之質量計算值413.15，發現值 LCMS m/z 414.15 (M+H)。實例56 化合物153之製備

125927 -125- 153 200829582 使用上文實例52中所述之方法，並以C-四氫吡咯-3-基-甲基胺置換1-吡啶-4-基-六氫吡畊，製成化合物153。HPLC-MS RT 二2.48分鐘，對式C20H27N5O2S之質量計算值401.19，發現值 LCMS m/z 402.19 (M+H)。實例57 化合物125之製備

125 使用上文實例52中所述之方法，製成化合物125。HPLC-MS RT = 2.05分鐘，對式C20H21N5O2S之質量計算值395.14，發現值 LCMS m/z 396.14 (M+H)。實例58 化合物157之製備

157 使用上文實例52中所述之方法，製成化合物157。HPLC-MS RT = 2.05分鐘，對式C21H23N502S之質量計算值409.16，發現值 LCMS m/z 410.16 (M+H)。 125927 -126- 200829582 實例59

48A 59A 使用實例49與實例73 ψ %、+、中所述之方法，並以[1·(2-胺基-苯

基）_六氫吡啶-4-基]-胺甲Α缺—一 f基S夂弟三-丁酯取代2-(4-第三-丁氧基-六氫吡啶小基）·苯胺，制收 1成化合物95。經由LC/MS發現最後產物（10分鐘TFA，滯囟卩主„ ， ⑼邊時間=3.53分鐘，可見質量為（M+H) 444.15) 實例60 化合物101之製備

HO 使用實例49與實例73中所述之方法，並以（幻屮心-胺基-苯基）-四氫p比洛-3-基]-胺甲基酸第三_丁酯取代2-(4_第三_丁氧基-六氫吡啶-1-基）-苯胺，製成化合物1〇1。經由LC/MS發現最後產物（10分鐘TFA，滯留時間=3.22分鐘，可見質量為 (M+H) = 430.10) 〇 125927 -127 - 200829582 實例61 化合物96之製備

使用實例49與實例73中所述之方法，並以[μ(2-胺基-苯 ζ\ 基）冬曱基·六氫吡啶冬基]-胺甲基酸苄基酯取代2-(4-第三-丁氧基-六氫吡啶小基）-苯胺，製成化合物96。經由LC/MS發現最後產物（10分鐘TFA，滯留時間==3·51分鐘，可見質量為 (Μ+Η) = 458.58) 〇實例62 化合物1〇9之製備

48 A 62 Α 1〇9

使用實例49與實例73中所述之方法，並以（3L胺基_3,4,5,6-四氫_2H-[1，2’]聯吡啶-4_基）-胺曱基酸第三_丁酯取代2_(4•第三_ 丁氧基-六氫吡啶小基）-苯胺，製成化合物1〇9。經由LC/MS 發現最後產物（10分鐘TFA，滯留時間=2·97分鐘，可見質量為（Μ+Η) = 445.12)。 125927 -128- 200829582 實例63 化合物113之製備

嫩 63A 113 使用實例49與實例73中所述之方法，並以[1-(2-胺基苯〇基）-六氫吡啶斗基甲基]-胺甲基酸第三-丁酯取代2-(4-第三-

丁氧基-六氫p比唆-1-基）-苯胺，製成化合物113。經由LC/MS 發現最後產物（10分鐘TFA，滯留時間^孓㈤分鐘，可見質量為（M+H) = 458.06)。

C

實例64 化合物119之製備

119 使用實例49與實例73中所述之方法，並以4·第三-丁氧基 =，4,5,6-四氣-卿，2，]聯峨咬_3，_基胺取代2_(4_第三_丁氧基-六氫这比疋-1-基)-苯’製成化合物119。經由[匸娜發現最後產物（10分鐘TFA，滯留日丰閜—0 f間—2·95分鐘，可見質量為（M+H)= 446.56) 〇 125927 -129- 200829582 實例65 化合物99之製備

使用實例49與實例乃中所述之方法，並以[1-(2_胺基_苯基）冰胺甲醯基-六氫吡啶-4-基]-胺甲基酸第三-丁酯取代2-(4-弟二-丁氧基-六氫峨唆-1-基）-苯胺，製成化合物99。經由 LC/MS發現最後產物（1〇分鐘tfA，滯留時間=3.27分鐘，可見質量為（M+H) = 487.13)。實例66 化合物123之製備

使用實例65中所述之方法，並以（3，_胺基冬胺曱醯基 -3,4,5,6-四氫-211-[1，2’]聯说°定-4-基）-胺甲基酸第三_丁酯取代 2-(4-第三-丁氧基-六氫吡啶-1-基）-苯胺，製成化合物123。經由LC/MS發現最後產物（1〇分鐘TFA，滯留時間=2別分鐘，可見質量為（Μ+Η) = 488.10)。實例67 化合物159之製備 125927 -130- 200829582

Γ 使用貫例49中所述之方法，並以胺基-苯基甲胺基_ 六氫吡啶斗羧酸醯胺取代2_(4_第三·丁氧基-六氫吡啶小基）_ 苯胺，製成化合物159，且使用急驟式管柱層析純化。實例68 化合物112之製備

於化合物159 (0_05毫莫耳，26毫克）在2: 1 THF ·· Η2 Ο (3毫 V升）中之溶液内，添加1NLi〇H(水溶液）(0.06毫莫耳，6〇微升）。將所形成之溶液在室溫下攪拌18小時。在真空中濃縮溶液，〉谷於3 · 1 DMSO ·乙腈中，並使化合物n2經由逆相HPLC 純化。經由LC/MS發現最後產物（1〇分鐘TFA，滯留時間=3.36 分鐘，可見質量為（M+H) = 501.06)。實例69 化合物111之製備 125927 -131- 200829582

HCI

HN Ο

HO

48A 69A 111 使用實例49與實例68中所述之方法，並以1-(2-胺基-苯基）-4-異丙基胺基-六氫吡啶-4-羧酸醯胺取代2-(4-第三-丁氧基-六氫吡啶-1-基）-苯胺，製成化合物111。經由LC/MS發現最後產物（1〇分鐘TFA，滯留時間=3.47分鐘，可見質量為 (M+H) = 529.07)。化合物108之製備

48A 實例70

108

貫例68中所述之方法，並以1-(2-胺基-苯基）- 使用實例49與六氫心-續冑醯胺取代2_(4_第三_丁氧基_六氫❹小基)_ 苯胺，製成化合物⑽。㈣LC/Ms發現最後產物（ι〇分鐘 TFA，π留時間=3.91分鐘，可見質量為（歷）⑽）。實例71 化合物127之製備 125927 -132- 200829582

HO

OH

48A 71A 127 使用實例49與實例68中所述之方法，並以1-(2-胺基-苯基）-3-羥基-四氫吡n各-3-羧酸醯胺取代2-(4-第三-丁氧基-六氫吡啶小基）-苯胺，製成化合物127。經由LC/MS發現最後產物 (：(10分鐘TFA，滯留時間=3.42分鐘，可見質量為（M+H)= 474.12)。實例72 化合物U8之製備

使用實例71中所述之方法，並以胺基^比啶_2_基）_3_羥基_四氫吡咯！羧酸醯胺取代2_(4_第三_丁氧基_六氫吡啶+ 基）-苯胺，製成化合物128。經由LC/MS發現最後產物（1〇分鐘TFA ’滯留時間=2.24分鐘，可見質量為（M+H) = 475 18)。實例73 化合物92之製備 125927 -133 - 200829582

59A 92 於20毫升閃爍瓶中，添加化合物59A (〇.〇84毫莫耳，们毫克），接著為9: 1TFA:吒〇(2毫升）。將所形成之溶液於室溫下攪拌2小時，然後在真空中濃縮，以提供化合物％，使 ("用之而無需進一步純化。實例74 化合物115之製備

74A 115 使化合物74A (0·042毫莫耳，23毫克）溶於二氯曱烷（2毫升）中。於此溶液中添加DIEA (0.126毫莫耳，22微升），接著為氯化曱烷磺醯（0.046毫莫耳，3.6微升）。將此溶液於室溫下攪拌18小時。然後，使中間化合物2〇4Α藉矽膠層析純化，並以IN LiOH(水溶液/0.07毫莫耳，70微升）在2 : 1 THF : Η20 中處理18小時。在真空中濃縮溶液，溶於3 :丄DMS〇 :乙腈中，並使化合物115經由逆相hplc純化。經由LC/MS發現最後產物（10分鐘TFA，滯留時間=449分鐘，可見質量為（M+H) =522.06) 〇 125927 -134- 200829582 實例75 化合物116之製備

〇 95 116

使化合物95 (0.042毫莫耳，18.6毫克）溶於二氯甲烷（2毫升）中。於此溶液中添加DIEA (0.092毫莫耳，17微升），接著為三氟醋酸酐（0.092毫莫耳，13微升）。將所形成之溶液於室溫下攪拌18小時。在真空中濃縮溶液，溶於3 : 1 DMSO : 乙腈中，並使化合物116經由逆相HPLC純化。經由LC/MS發現最後產物（10分鐘TFA，滯留時間=4.61分鐘，可見質量為 (M+H) = 540.15)。實例76

化合物76A之製備〇/ OH

47A 76A 於化合物47A (0.294毫莫耳，100毫克）在2 : 1 THF : H20 (6 毫升）中之溶液内，添加IN LiOH(水溶液）（0.32毫莫耳，320微 125927 -135· 200829582 升）。將所形成之溶液在室溫下攪拌18小時。然後，使溶液以IR-120+強酸樹脂酸化至PH = 4。濾出樹脂，在真空中移除溶劑，並使用化合物76A而無需進一步純化。實例77

化合物T7A之製備 OH

使化合物76A (0.29毫莫耳，95毫克）溶於1，4-二氧陸圜中之 4N HC1 (10毫升）内。於此溶液中添加氏〇 (2〇〇微升）。將此溶液在密封壓力小玻瓶中，於1〇〇。〇下加熱18小時。於真空中移除溶劑，並使用化合物77A而無需進一步純化。實例78 化合物78A之製備

77A 78A 使化合物77A溶於DMF (4毫升）中。於此溶液中添加卜(2 胺基-苯基）-4-第三-丁氧魏基胺基-六氫P比T7定-4-叛酸甲|旨（〇 3 125927 -136- 200829582 毫莫耳，100毫克）、咖（0.3毫莫耳，574毫幻、職t(03 笔莫耳，40_5耄克）及DIEA(0.5毫莫耳，87微升）。將此溶液在室溫下攪拌18小時。於真空中移除溶劑，並使化合物78A 經由矽膠層析純化。 Γ

\ -NH 〇

實例79 化合物79A之製備

S · \^W -NH 〇

〇 NH I Boc S、

HO

NH 0 Boc

79A

78A 使用實例76中所述之方法，並以化合物78A取代2-(2_甲氧羰基-喧吩-3-基胺基）_嘧唑斗羧酸第三-丁酯，製成化合物 79A ° 實例80 化合物131之製備

於2〇零升閃爍瓶中，添加化合物79A (0.12毫莫耳，65毫克），接著為1，4_二氧陸圜中之4N HC1 (2毫升）。將反應物於至μ下攪拌2小時。在真空中濃縮溶液，溶於3 : 1 dms〇 ·· 乙月胃中，並使化合物131經由逆相HPLC純化。經由LC/MS發 125927 -137- 200829582 現最後產物（10分鐘TFA，滯留時間=2.99分鐘，可見質量為 (M+H) = 459.11)。實例81 化合物129之製備

於20毫升閃爍瓶中，添加化合物79A (0.042毫莫耳，23毫克），接著為DMF (2毫升）、甲胺（2M，在THF中，0.084毫莫耳，42微升）、EDC (0.084毫莫耳，16毫克）、HOBt (0.084毫莫耳，12毫克）及DIEA (0_084毫莫耳，15微升）。將所形成之溶液於室溫下攪拌18小時。使溶液在真空中減體積，並將殘留物以1，4-二氧陸圜中之4N HC1 (2毫升）處理。使此溶液在室溫下振盪2小時。在真空中濃縮溶液，溶於3 : 1 DMSO :乙腈中，並使化合物129經由逆相HPLC純化。經由LC/MS發現最後產物（10分鐘TFA，滯留時間=3.18分鐘，可見質量為 (M+H) = 457.12)。實例82 化合物130之製備

79A 130 125927 -138 - 200829582 使用貫例81中所述之方法，並以環丙基胺取代甲胺，製成化合物130。經由lc/MS發現最後產物（1〇分鐘TFA，滯留時間=3·33分鐘，可見質量為（M+H) = 483.16)。實例83 化合物160之製備

使用貫例81中所述之方法，並以〇-第三_丁基羥基胺鹽酸鹽取代甲胺，製成化合物16〇。經由lc/ms發現最後產物（ίο 分鐘TFA，滞留時間=3·07分鐘，可見質量為（M+H) = 459 11)。實例84 化合物114之製備

114 使2七塞吩-3-基胺基）-嘧唑-4-羧酸鹽酸鹽（〇·〇88毫莫耳，25 毫克）溶於DMF (2毫升）中。於此溶液中添加2-(4-第三-丁氧基-六氫吡啶-1-基）_苯胺（0.097毫莫耳，24.1毫克）、EDC (0.097 毫莫耳，20.3毫克）、HOBt (0.097毫莫耳，14.3毫克）及DIEA (0.25 毫莫耳，43微升）。將此溶液在室溫下攪拌18小時。於真空 125927 -139- 200829582 中移除溶劑。使殘留物溶於1，4-二氧陸圜中之4N HCl (2毫升）加上氏0 (25微升）中，並於室溫下攪拌2小時。在真空中濃縮溶液，溶於3: 1 DMS0:乙腈中，並使化合物114經由逆相HPLC純化。經由LC/MS發現最後產物（1〇分鐘TFA，滯留時間=3·95分鐘，可見質量為（M+H) = 401.12)。實例85 化合物85A之製備

Boc Boc

85A 使用貫例31中所述之方法，製成化合物85A。實例86 化合物86A之製備

於20笔升閃爍瓶中，添加化合物85A (0.05毫莫耳，23·4毫克）、3-胺基-2-嘍吩羧酸曱酯（〇1〇毫莫耳，15·7毫克）、 Pd2(DBA)3_5 毫莫耳，4 6 毫克）、x ph〇s (〇〇15 毫莫耳，7 〇毫克）、Κ3Ρ〇4(0·1〇毫莫耳，21毫克）及甲苯(3毫升）。以氬沖洗小玻瓶’以鐵弗龍膠帶密封，並音振。將反應物加熱至 125927 -140- 200829582 110 C ’歷經18小時。鈇絲，祜一 …、後使反應物在真空中減體積，並藉助於一氯甲燒，經過發薄土讲、、產拉#

一、7，未土過濾。接著，使化合物86A 經由秒膠層析純化。實例87 化合物88之《偌

Γ 使化合物86A (0.03晕莫耳，μα古、 ^ ^ 16 笔克）溶於9 : 1 TFA : Η20(1 宅升）中，並將其在室溫下谱姓9 卜撹拌2小時。以1 : 1乙腈：Η20 (1 毫升）使反應淬滅。在直空中：普…^ % 工r /辰Ifg溶液，溶於3 : 1 DMS〇 : 乙腈中’並使化合物88經由逆相帆〇純化。經由[圓發現最後產物（1〇分鐘TFA，滯留時間=3 76分鐘，可見質量為 (M+H) = 444.20)。

實例88 化合物161之製備

85A 88A 161 使用實例86與實例87中所述之方法，並以5_胺基_4_甲基· 違吩域冑甲®旨取代3·胺S _2_4吩㈣t甲冑，冑成化合物 125927 -141 - 200829582 161。經由LC/MS發現最後產物（10分鐘TFA，滯留時間=4.06 分鐘，可見質量為（M+H) = 458.22)。實例89

化合物90之製備

88 90 於化合物88 (0.014毫莫耳，7.6毫克）在2 : 1 THF : H20 (1.5 毫升）中之溶液内，添加IN LiOH(水溶液）(0.031毫莫耳，31微升）。使此溶液在室溫下攪拌18小時。然後，使反應物以1N HC1(水溶液）酸化至pH = 4。在真空中濃縮溶液，溶於3 ·· 1 DMSO :乙腈中，並使化合物90經由逆相HPLC純化。經由 LC/MS發現最後產物（10分鐘TFA，滯留時間=3.41分鐘，可見質量為（M+H) = 430.11)。

實例90 化合物89之製備

161 89

125927 142- 200829582 使用實例89中所述之方法，並以化合物ι61取代化合物 88 ’製成化合物89。經由LC/MS發現最後產物（1〇分鐘tfa，滯留時間=3_70分鐘，可見質量為（m+h) = 444.33)。實例91 化合物85之製備

Boc 85A 於化合物85A (0.064毫莫耳，30毫克）在DMSO (1毫升）中之溶液内，添加3-甲基-異嘧唑-5-基胺鹽酸鹽（0.128毫莫耳，19.3 毫克）與NaH (60% w/w，在礦油中，0.256毫莫耳，10.3毫克）在DMSO (1毫升）中之預混合溶液。將所形成之溶液加熱至 100°C ’歷經18小時。將反應物以h2 〇 (20毫升）稀釋，並在液態氮中冷凍。然後，使溶劑於凍乾器上移除。當移除所 ( 有冰時’以9 : 1 TFA : Η? Ο (2毫升）處理殘留物，並在室溫下攪拌2小時。在真空中濃縮溶液，溶於3 : 1 DMS〇 :乙腈中，並使化合物85經由逆相HPLC純化。經由LC/MS發現最後產物（10分鐘TFA，滯留時間=3.08分鐘，可見質量為（M+H) =401.18)。實例92 化合物84之製備 125927 •143· 200829582

85A 84 於化合物85A (0.064毫莫耳，30毫克）在甲苯(2毫升）中之溶液内，添加DIEA (0.071毫莫耳，12.3微升），接著為C_(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基）-甲胺（0.071毫莫耳，11毫克）。將反應物在Biotage引發劑微波合成器中，加熱至180°C，歷經40分鐘。使反應物在真空中減體積，並使殘留物溶於9 : 1 TFA : H20 (2毫升）中，且於室溫下攪拌2小時。在真空中濃縮溶液，溶於3 : 1 DMSO :乙腈中，及使化合物84經由逆相HPLC 純化。經由LC/MS發現最後產物（10分鐘TFA，滞留時間=2·65 分鐘，可見質量為(M+H) = 434.28)。實例93 CHK1 SPA 檢測已發展一種活體外檢測，其係利用已在桿狀病毒表現系統中表現之重組His-CHKl作為酵素來源，及以CDC25C為基礎之生物素化肽作為受質（生物素-RSGLYRSP各MPENLNRPR)。物料與試劑：

1) CDC25C Ser 216 C-期生物素化肽受質(25毫克），儲存在-20 °C下，由Research Genetics定製合成：生物素-RSGLYRSPSMPENLNRPR 2595.4 MW 2) His-CHKl自設批號P976，235微克/毫升，儲存在-80°C下。 3) D-PBS (未使用 CaCl 與 MgCl) : GIBCO，目錄 # 14190-144 125927 •144- 200829582 4) SPA 珠粒：Amersham，目錄 #SPQ0032 ·· 500 毫克 / 小玻瓶將10毫升D-PBS添加至500毫克SPA珠粒中，以製作50 毫克/毫升之工作濃度。儲存在4°C下。於水合作用後，在2週内使用。 5) 具有經結合GF/B濾器之96-井白色微板：Packard，目錄 #6005177 6) 頂部密封-A 96井黏著劑薄膜：Perkin Elmer，目錄#6005185 7) 96-井非結合白色聚苯乙烯板：Coming，目錄#6005177 ( 8) MgCl2 : Sigma，目錄 #M-8266 9) DTT: Promega，目錄#V3155 10) ATP，儲存於4°C 下：Sigma，目錄 #A-5394 11) 7^3P-ATP，1000-3000 Ci/毫莫耳：Amersham，目錄 #AH9968 12) NaCl : Fisher 科學，目錄 #BP358-212 13) H3P04 85% Fisher，目錄 #A242-500

14) Tris-HCL pH 8.0: Bio-Whittaker，目錄 #16-015V 15) 星形孢素，100 微克：CALBIOCHEM，目錄 #569397 i ^ 一 16) Hypure細胞培養物級水，500毫升：HyClone，目錄 #SH30529.02 反應混合物：

1) 激酶緩衝劑：50 mM Tris pH 8.0 ; 10 mM MgCl2 ; 1 mM DTT 2) His_CHKl，自設批號 P976，MW 〜30KDa，儲存在-80°C 下。需要6 nM以產生〜5,000 CPM之正對照組。對1塊板（100 rxn):將8微升235微克/毫升（7·83 //M)儲備液在2毫升激酶缓衝劑中稀釋。其係造成31 nM混合物。添加20微升/井。這 125927 -145- 200829582 造成最後反應濃度為6 nM。 3) CDC25C生物素化肽將CDC25C稀釋至1毫克/毫升（385 //Μ)儲備液，並儲存在-20°C下。對1塊板（100 rxn):將10微升1毫克/毫升肽儲備液在2毫升激酶緩衝劑中稀釋。這獲得1.925 // Μ混合物。添加20微升/反應。這造成最後反應濃度為385 nM。 4) ATP混料對1塊板（100 rxn):將10微升1 mM ATP (冷）儲備液與2微升新的P33-ATP (20 //Ci)在5毫升激酶緩衝劑中稀釋。這獲得2 //Μ ATP (冷）溶液；添加50微升/井，以使反應開始。最後體積為100微升/反應，故最後反應濃度為1 //Μ ATP (冷）與 0.2 //Ci/ 反應。 5) 終止溶液：對1塊板添加：於10毫升洗滌缓衝劑2 (2M NaCl 1% H3P04)中：lmLSPA珠粒漿液（50毫克）；添加100微升/井 6) 洗滌緩衝劑1 : 2M NaCl 7) 洗滌緩衝劑 2 : 2M NaCl，1% H3P04 檢測程序：檢測成份最後濃度體積 CHK1 6nM 20微升/反應化合物 (10% DMSO) 10微升/反應 CDC25C 0.385 μΜ 20微升/反應 733Ρ-ΑΤΡ 0.2 /zCi/ 反應 50微升/反應冷ATP 1 //Μ 125927 -146- 200829582 終止溶液 SPA珠粒 0.5毫克/反應 100微升/反應* 200微升/反應** *檢測之總反應體積。**在反應終止下之最後反應體積（在添加終止溶液後）。 1) 將化合物在水/10% DMSO中稀釋至所要之濃度-這將獲得最後DMSO濃度為1%在反應物中。將1〇微升/反應分配至適當井。將10微升10% DMSO添加至正（CHK1+CDC25C+ATP) f與負（只有CHK1+ATP)對照井中。 2) 使酵素在冰上融解-將酵素在激酶緩衝劑中稀釋至適當濃度（參閱反應混合物），並將20微升分配至各井。 3) 使生物素化受質在冰上融解，並在激酶緩衝劑（參閱反應混合物）中稀釋。添加20微升/井，惟負對照井除外。替代地，將20微升激酶缓衝劑添加至此等井中。 4) 將ATP(冷）與P33-ATP在激酶緩衝劑（參閱反應混合物）中稀釋。添加50微升/井，以使反應開始。 ί 5)使反應在室溫下進行2小時。 6) 藉由添加1〇〇微升SPA珠粒/終止溶液（參閱反應混合物）使反應停止，並留下培養15分鐘，然後採集。 7) 將空白試驗Packard GF/B濾板放置於真空濾器裝置 (Packard板採集器）中，並抽吸2〇〇毫升水經過，以潤濕此系統。 8) 取出此空白試驗板，並放置在Packard GF/B濾板中。 9) 抽吸反應物經過此濾板。 125927 -147- 200829582 )洗;“每次洗滌200毫升；1χ以2Μ ; ιχ以Ν&α/ 1% h3po4 η)使濾板乾燥15分鐘。 12) 將頂部密封_A黏著劑放在濾板頂部上。

13) 在頂部計數器中操作濾板設定：數據模式：CPM 放射性核素：手動SPA : P33 閃爍器：Liq/Plast 能量範圍：低 5 〇利定•劑篁_回應曲線係自抑制化合物之8點連續稀釋液彳之各重複產生之抑制數據作圖。將化合物之濃度對著％激酶活性作圖，該％激酶活性係經由經處理試樣之 CPM除以未經處理試樣之cpM計算而得。為產生值，係接著使劑量-回應曲線吻合至標準s狀曲線，並藉由非線性回歸分析衍生IC5〇值。所選擇之本發明苯胺六氫吡畊衍生物，當使用此項檢測法測試時，係提供IC50值範圍為約InM至約1〇//Μ。實例94 CDK2檢測才干狀病毒建構：藉由PCR使環素E無性繁殖至pVL 1393 (Pharmmgen，La Jolla，California)中，並添加5個組胺酸殘基於胺基末端，以允許在鎳樹脂上純化。經表現之蛋白質為大約 4SkDa。藉由PCR使CDK2無性繁殖至pVL 1393，並添加血球减集素抗原決定部位標記在羧基末端（YQVPDYAS)。經表現 125927 -148 - 200829582 之蛋白質為大約34kDa大小。酵素生產：使會表現環素E與CDK2之重組桿狀病毒共感染至SF9細胞中，在相等感染多重度（m〇I=5)下，歷經48小時。藉由在1000 RPM下離心10分鐘，採集細胞，然後，使丸粒於冰上，在五倍丸粒體積之溶胞緩衝劑中溶解30分鐘，該緩衝劑含有 50mM Tris pH 8.0, 150mM NaCl，1% NP40, ImM DTT 及蛋白酶抑制劑（Roche診斷劑GmbH，Mannheim，Germany) 〇使溶胞產物在15000 RPM下旋轉而下，歷經10分鐘，並保留上層清液。將5毫升鎳珠粒（對一升SF9細胞）在溶胞緩衝劑（Qiagen GmbH，Germany)中洗務三次。將口米口坐添加至桿狀病毒上層清液中，達最後濃度為20mM，接著，於4°C下以鎳珠粒培養 45分鐘。蛋白質係以含有250mM咪唑之溶胞緩衝劑溶離。使溶離物在含有 50mM Tris pH 8.0, ImM DTT，10mM MgC12, 100 uM原釩酸鈉及20%甘油之2升激酶緩衝劑中滲析過夜。將酵素以數液份儲存於-70°C下。實例95 活體外環素E/CDK2激酶檢測環素E/CDK2激酶檢測係在低蛋白質結合之96-井板 (Coming公司，Coming，New York)中進行。使酵素在含有50 mM Tris pH 8.0, 10 mM MgCl2，1 mM DTT 及 0.1 mM 正釩酸鈉之激酶緩衝劑中，稀釋至最後濃度為50微克/毫升。使用於此等反應中之受質為衍生自組織蛋白H1 (得自Amersham，UK)之生物素化肽。使受質在冰上融解，並在激酶缓衝劑中稀釋至2 //M。將化合物在10% DMSO中稀釋至所要之濃度。對各激 125927 -149- 200829582 酶反應物，係將20微升50微克/毫升酵素溶液（1微克酵素）與20微升2 //M受質溶液混合，然後與10微升經稀釋之化合物於各井中合併，以供測試。藉由添加50微升2 //Μ ATP與 0.1 //Ci 33P-ATP (得自Amersham，UK)，使激酶反應開始。使反應在室溫下操作1小時。藉由添加含有0.1% Triton X-100, 1 mM ΑΤΡ，5 mM EDTA及5毫克/毫升鏈霉胺基酸塗覆之SPA珠粒 (得自Amersham，UK)之200微升終止緩衝劑，歷經15分鐘，使反應停止。然後，使用Filtermate通用採集器（Packard/Perkin Elmer 生命科學），將SPA珠粒捕獲在96-井GF/B濾板（Packard/Perkin Elmer生命科學）上。經由以2M NaCl洗條珠粒兩次，然後以具有1%磷酸之2M NaCl兩次，脫除非專一性信號。然後，使用TopCount 96井液體閃爍計數器（得自Packard/Perkin Elmer生命科學），度量放射性信號。 IC5〇測定：劑量-回應曲線係自抑制化合物之8點連續稀釋液，從各重複產生之抑制數據作圖。將化合物之濃度對著％激酶活性作圖，該％激酶活性係經由經處理試樣之 CPM除以未經處理試樣之CPM計算而得。為產生IC5G值，係接著使劑量-回應曲線吻合至標準S狀曲線，並藉由非線性回歸分析衍生IC5〇值。實例96 MEK1激酶檢測全長活性經磷醯基化之MEK1，係經由與會表現未標記構成上活性Raf-Ι之桿狀病毒共感染之Hi-Five細胞之桿狀病毒感染，以6X組胺酸標記之蛋白質（His6-MEK1)表現。然後， 125927 •150- 200829582 使數毫克活性His6-MEK1藉由Ni-NTA親和層析法，接著為凝膠過濾層析法純化。全長老鼠於催化上不活性之ERK2KR，其具有在亞功能部位II中之離胺酸經突變成精胺酸，係作為受質使用。ERK2KR係自IPTG-所引致之BL21D3大腸桿菌中之載體pET32aRC，以生物素化6X組胺酸與硫氧還原蛋白標記之融合蛋白質表現，並藉由Ni-NTA親和層析法，接著為 Mono Q離子交換層析法純化。激酶反應係重複在每井33微升之96-井板中，於25 °C下進行15分鐘，且包含20 nM His6 -ΜΕΚ1，2 //M ERK2KR，2 //Μ ΑΤΡ，10 //Ci/ 微升[r-3 3 Ρ]-ΑΤΡ，10 mM MgCl2，0.01% /3-辛基葡萄糖苷，1 mM DTT，20 mM HEPES pH 7.5, 3% DMSO及範圍為20 //M降至0·08 nM之待測化合物。藉由添加30微升1.5%正磷酸使激酶反應停止，轉移至Millipore Multiscreen-PH板，並培養5分鐘，以允許ERK2KR結合。非專一性活性係估計自預失活反應，其中在添加酵素之前，每井係添加30微升1.5%正磷酸。將已停止之板藉真空過濾，以0.75%正磷酸洗滌三次，接著以100%乙醇洗滌兩次，並風乾。將50微升閃爍藥液添加至各井中，並使用Wallac Microbeta 1450 JET閃爍計數器偵測已併入ERK2KR中之33P。抑制百分比、IC50及Hill斜率值係使用ActivityBase軟體計算。所選定之本發明苯胺六氫吡啡衍生物，當使用此項檢測法測試時，係提供IC50值範圍為約10 nM至約100 //M。實例97 MEK1 TdF檢測之一般程序將1//M蛋白質與微莫耳濃度（通常為1-50 //M)之化合物在 125927 -151 - 200829582 20 微升檢測緩衝液（25 mM HEPES，pH 7.4, 300 mM NaCl，1 mM DTT，2% DMSO，Sypro Orange 5x)中，於白色 96-井 PCR 板中混合。將板藉由透明片條密封，並放置在熱循環器（Chromo4, BioRad)中。於每0.5°C增量下，在25°C至95°C之熔解期間監測螢光強度。將數據輸出至Excel試算表中，並接受定製曲線吻合演算法，以導出TdF Kd值。全部TdF Kd值具有誤差限度為〜50%，此係由於伴隨著結合之熱函變化之不確定性所致。所選定之本發明苯胺六氫吡啡衍生物，當使用此項檢測法測試時，係提供Kd值範圍為約1 至約100 。實例98 MEK1 Delfia酵素活性檢測之一般程序

化合物之抑制作用係以DELFIA (Perkin-Elmer)為基礎之酵素檢測法測定，其中係操作化合物個別抑制百分比與劑量回應曲線（IC50測定）兩者。將含有Hepes、氣化錤、二硫基蘇糖醇及ATP (2微莫耳最後濃度）之緩衝劑中之經活化重組人類MEK1 (5毫微莫耳最後濃度）預培養10分鐘，然後藉由添加重組MEK1受質ERK (1微莫耳最後濃度）使反應開始，其含有生物素標識物。將反應在攝氏20度下進行60分鐘，此時藉由將反應液份轉移至含有DELFIA檢測缓衝液 (Perkin-Elmer#4002-0010)之 ROCHE 鏈霉胺基酸微板（Perkin-Elmer # 11734776001)，使反應停止。在室溫下結合一小時並攪拌後，將板以DELFIA洗滌缓衝劑（Perkin-Elmer #4010-0010)洗滌，接著將含有磷酸酪胺酸專一抗體（Perkin Elmer #AD0040)之DELFIA 125927 -152- 200829582 檢測緩衝液添加至板中，並按上述培養一小時。在第二次洗務後’此等板係藉由添加Perkin-Elmer增強溶液（4001-0010) 發展，接著為10分鐘培養，並攪拌。將銪螢光在Victor 1420 螢光板讀取器上讀取。抑制百分比與IC50測定係藉由將含有化合物之檢測與反應對照組作比較而製成。所選定之本發明苯胺六氫吡畊衍生物，當使用此項檢測法測試時，係提供IC5()值範圍為約10 nM至約100 //M。實例99 活體外極光體TdF檢測極光體A檢測極光體A激酶檢測係在低蛋白質結合之384-井板（Coming 公司）中進行。使全部試劑在冰上融解。將待測化合物在 100% DMSO中稀釋至所要之濃度。各反應物包含8 nM酵素 (極光體 A，Upstate 目錄 # 14-511)、100 nM Tamra_PKAtide (分子裝置，5TAMRA-GRTGRRNSICOOH)、25 //M ATP (Roche)、1 mM DTT (Pierce)及激酶缓衝劑（10 mM Tris，10 mM MgC12，0.01% Tween 20)。對於各反應，將含有TAMRA-PKAtide、ATP、DTT及激酶緩衝劑之14微升，與1微升經稀釋化合物合併。藉由添加 5微升經稀釋酵素，使激酶反應開始。允許反應在室溫下進行2小時。藉由添加60微升IMAP珠粒（1 : 400珠粒在進行性 (94.7%缓衝劑A : 5.3%緩衝劑B) IX缓衝劑，24 mM NaCl中）使反應停止。於另外2小時後，使用分析器AD (分子裝置公司）度量螢光偏極化。極光體B檢測 125927 -153- 200829582 極光體A激酶檢測係在低蛋白質結合384-井板（Coming公司）中進行。使全部試劑在冰上融解。將化合物在100% DMSO 中稀釋至所要之濃度。各反應物包含26 nM酵素（極光體B， Invitrogen 目錄 # pv3970)、100 nM Tamra-PKAtide (分子裝置 5TAMRA-GRTGRRNSICOOH)、50 /zM ATP (Roche)、1 mM DTT (Pierce)及激酶緩衝劑（10 mM Tris，10 mM MgC12，0.01% Tween 2〇)。對於各反應，將含有TAMRA-PKAtide、ATP、DTT及激酶缓衝劑之14微升，與1微升經稀釋化合物合併。藉由添加 5微升經稀釋酵素，使激酶反應開始。允許反應在室溫下進行2小時。藉由添加60微升IMAP珠粒（1 : 400珠粒在進行性 (94.7%緩衝劑A : 5.3%緩衝劑B) IX缓衝劑，24 mM NaCl中），使反應停止。於另外2小時後，使用分析器AD (分子裝置公司）度量螢光偏極化。 ic5 〇測定劑量-回應曲線係自待測化合物之8點連續稀釋液，自各重複產生之抑制數據作圖。將化合物之濃度對著激酶活性作圖，該激酶活性係藉由螢光偏極化度計算而得。為產生 IC5〇值，係接著使劑量-回應曲線吻合至標準s狀曲線，並藉由非線性回歸分析導出IC5 〇值。所選定之本發明苯胺六氫吡畊衍生物，當使用此項檢測法測試時，係提供Kd值範圍為約1 nM至約1〇〇 //M。苯胺六氫吡畊衍生物之用途苯胺六氫吡畊衍生物可在病患中用於治療或預防症狀。可藉由投予有效量之至少一種苯胺六氫吡畊衍生物治療 125927 -154- 200829582 之特定疾病與病症，包括但不限於美國專利6,413,974中所揭不者，其係併於本文供參考。心血管疾病之治療或預防苯胺六氫吨畊衍生物可在病患中用於治療或預防心血管疾病。因此，於一項具體實施例中，本發明係提供一種在病患中治療心血管疾病之方法，其包括對該病患投予有效量之一或多種苯胺六氫吡畊衍生物。可使用本發明方法治療或預防之心血管疾病之說明例，包括但不限於動脈粥瘤硬化、鬱企性心衰竭、心節律不齊、心肌梗塞、心房纖維顫動、心房撲動、循環性休克、左心至肥大、心室搏動過速、上心室心搏過速、冠狀動脈疾病、絞痛、傳染性心内膜炎、非傳染性心内膜炎、心肌病、末梢動脈疾病、Reynaud現象、深靜脈血栓形成、主動脈狹窄、僧帽瓣狹窄、肺狹窄及三尖瓣狹窄。於一項具體實施例中，心血管疾病為動脈粥瘤硬化。於另一項具體實施例中，心血管疾病為鬱血性心衰竭。於另一項具體實施例中，d管疾病為冠狀動脈疾病。 CNS病症之治療或預防苯胺六氫—衍生物可在病患巾用於治療或預防中樞神經系統（CNS)病症。因此’於-項具體實施例中，本發明係提供—種在病患中治療CNS病症之方法，其包括對該病患投予有效量之一或多種苯胺六氫吡畊衍生物。 125927 -155- 200829582 可使用本發明方法治療或預防之CNS病症之說明例，包括但不限於中樞神經系統之活動過少、中樞神經系統之活動過度、神經變性疾病、阿耳滋海默氏病、肌萎縮性側索硬化（ALS)、Creutzfeldt-Jakob 疾病、Huntington 疾病、多發性硬化、Lewy氏體病症、抽搐病症、杜萊德氏徵候簇、巴金生氏病、Pick氏病、朊病毒疾病或精神分裂症、癲癎、偏頭痛、焦慮、兩極病症、抑鬱、注意力不足活動過度病症及癌呆症。 Γ 於一項具體實施例中，CNS病症為阿耳滋海默氏病。於另一項具體實施例中，CNS病症為巴金生氏病。於另一項具體實施例中，CNS病症為ALS。病毒疾病之治療或預防本胺六氫吡畊衍生物可在病患中用於治療或預防病毒疾病。因此，於一項具體實施例中，本發明係提供一種在病患 (.；中治療病毒疾病之方法，其包括對該病患投予有效量之一或多種苯胺六氫吡畊衍生物。可使用本發明方法治療或預防之病毒疾病之說明例，包括但不限於mv、人類乳頭狀瘤病毒（HPV)、疱疹病毒、痘〉丙母夂氏噸-巴爾（EPstein-Barr)病毒、辛德畢斯病毒及腺病毒。於一項具體實施例中，病毒疾病為fflV。於另一項具體實施例中，病毒疾病為HPV。真菌感染之治療或預防 125927 -156- 200829582 染苯胺六氯t井衍生物可在病患中用於治療或預防真菌感因此’於一項且轉每 ^ ^ ^ 一體貝例中，本發明係提供一種在病电中治療真菌感染之方法，1 仕届心，、匕括對該病患投予有效量一或多種苯胺六氫吡畊衍生物。可使用本發明方法治療 ▲頂防之真鹵感染之說明例，句括但不限於麴菌病、釀 ^ ^ ,„ , 母囷病、念珠菌病、球霉菌病、囊球函球、組織漿菌病、機合 f' 风曰欧真囷（包括酵母與霉菌）' 白霉菌病、足菌病、副球霉“㈣η “。於項具體Κ施例中，真菌感染為念珠菌病。 /台療或預防與蛋白質激酶之活性有關聯之疾病苯胺六氫峨Ρ井衍生妨7 I炎生物了為蛋白質激酶之抑制劑、調節或調制劑，且可在病*中用心中用於治療或預防與蛋白質激酶之活性有關聯之疾病。因此，於一項具體實施例中，本發明係提供一種在病电〔中治療與蛋白質激酶活性有關聯疾病之方法，其包括對該病患投予有效量之-或多種苯胺六氯峨呼衍生物。可使用本發明方法治療或預防之與蛋白質激酶活性有關聯疾病之說明例，包括但不限於環素依賴性激酶(CDK)，譬如 CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6 及 CDK7、CDK8 ; 極光體激酶，譬如極光體_A、極光體韻極光體-c;有絲分裂原活化蛋白質激酶(MAPK/ERK);糖原合成酶激酶3⑽幻 /5) c Met激扭’譬如c_Met; ριη>1激酶；查核點激酶，譬如 Chkl與Chk2;酪胺酸激酶，譬如_亞族群（包括例如egfr 125927 -157- 200829582 (HERl)、HER2、HER3及HER4)、胰島素亞族群（包括例如 INS-R、IGF-IR、IR 及 IR-R)、PDGF 亞族群（包括例如 pDGFa 與/3受體、CSFIR、c-kit及FLK-II)、FLK族群（包括例如激酶插入功能部位受體（KDR)、胎兒肝臟激酶4 pLKj) '胎兒肝臟激酶-4 (FLK-4)及似fms酪胺酸激酶-1 (fit_i));非受體蛋白質酪胺酸激酶，例如 LCK、Src、Frk、Btk、Csk、AW、Zap70、

Fes/Fps、Fak、Jak、Ack及LIMK;及生長因子受體酪胺酸激酶’譬如 VEGF-R2、FGF-R、TEK、AKT 激酶等。於一項具體實施例中，本發明係提供一種在有需要之病患中抑制-或多種查核點激酶之方法，其包括對該病患投予治療上有效量之至少-種苯胺六氫㈣衍生物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或立體異構物。於另一項具體實施例中，本發明係提供一種在有需要之病患中治療或減緩與-或多種查核點激酶有關聯疾病進展 :方法包括投予治療上有效量之至少—種苯胺六氯峨 —何生物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酿、前體樂物或立體異構物。於另一項具體實施例中，本發明孫裎點考月係k仏一種治療與查核點激扭有關聯之一或多種疾病户瘃w 7展病之方法，其包括對需要此種 σ療之病患投予至少一種笼丄a 生物，或其藥學 J接文之鹽、溶劑合物、及至小^ 8日、别體樂物或立體異構物；至^ —種其他抗癌劑，其中生物鱼兮s I 〆種本私/、氣咐啡衍 1心至少—種抗癌劑之量會造成治療效果。 ;又另一項具时_巾，本發㈣提供—種在有需要 125927 •158- 200829582 之病患中治療或減緩與一或多展之方法，-包…、=Γ 關聯疾病進括&予療上有效量之醫藥組合物，^ 合物包含至少一種藥學上可接為 μ、、且 ρ 了接冗之載劑與至少-種苯胺六虱p比畊讨生物或其藥學上可接人八+予上T接叉之鹽、溶劑合物、义

體藥物或立體異構物之組合。月'J 於-項具體實施例中，欲被抑制、調制或調節之 f 激=為Chid。於另—項具體實施射，欲被抑制、調制或调蜻之查核點激酶為Chk2。 σ " 於一項具體實施射，本發日㈣提供—種在有需要 η:制-或多種赂胺酸激酶之方法，其包括對該病患：予治療上有效量之至少一種1脸丄種本私…"衍生物，或其藥干上可接受之鹽、溶劑合物日别體樂物或立體異構物。於另一項具體實施例中，本發明係提供—種在有需要之病患中治療或減緩與-或多種路胺酸激酶有關聯疾病進展之方法’其包括投予治療上有效量之至少― 畊衍生物，或其藥學上可接受 /、里ρ 侵又之鹽、溶劑合物、藥物或立體異構物。一於另一項具體實施例中，本發明係提供_種治療盘赂胺酸激酶有關聯之一或多種疾病 ^ 、“说 ^ 万去其包括對需要此種 >口療之病患投予至少一種苯胺六氣飞比井何生物，或其藥學上可接文之鹽、溶劑合物、自旨、# j體条物或立體異構物；及至少一種其他抗癌劑，其中該至種本胺六虱吡畊衍物㈣至少-種抗癌劑之量會造成治療效果。於又另一項具體實施例中，本〜月係棱供一種在有需要 125927 -159- 200829582 之病患中治療或減緩與一或多種酪胺酸激酶有關聯疾病進展之方法，其包括投予治療上有效量之醫藥組合物，該組合物包含至少一種藥學上可接受之載劑與至少一種苯胺六氫吡呼衍生物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或立體異構物之組合。在特殊具體實施例中，被抑制、調制或調節之赂胺酸激酶為 VEGFR (VEGF-R2)、EGFR、職2、SRC、JAK 或通或其組合。

於一項具體實施例中，本發明係提供一種在有需要之病患中抑制-或多種_激酶之方法，#包括對該病患投予治療上有效4之至少-種苯胺六氫_衍生物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、0旨、前體藥物或立體異構物。於另-項具體實施例巾，本發明係提供一種在有需要之病患中治療或減緩與一或多種Pim_ i激酶有關聯疾病進展 :方法’丨包括投予治療上有效量之至少—種苯胺六氯咐 :: 亍生物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、醋、前體樂物或立體異構物。於另一項具體實施例中，本發明孫趄他 _ 嗌月係棱供一種治療與Pim-1 激酶有關聯之一或多種疾病之方法，八巴括對需要此種治療之病患投予至少一種装脸山* μ a / 裡本胺/、虱吡畊衍生物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、s旨、前， /…、 5 , 曰則體樂物或立體異構物丨及至V —種其他抗癌劑，其中該至少一骗命分X , 裡本私六氧吡畊衍生物14该至少一#抗癌冑之量會造成治療效果。於又另一項具體實施例中，乃係如供一種在有需要 125927 200829582 之病患中治療或減緩與—戎客展之方法，立包奸予、^ ^_有關聯疾病進展之方&其包括技予治療上有效量之醫藥組，合物包含至少一種藥學上可接為 δ亥組予上Γ接文之载劑與至少一氫吡畊衍生物或其藥學上可接受 ^ 種本fe-、體藥物或立體異構物之組合鹽、喻物1旨、前於一項具时施财，本發明係提供—㈣療*極光體激酶有關聯之-或多種疾病之方法，療之病患投予至少-種苯胺μ分4Γ 要此種治搜本胺，、虱吡畊衍生物，或Α 可接受之鹽、溶劑合物、酉旨、前體藥物或立體異構物予及至少一種其他抗癌劑，其中該至少一種苯胺六氫^井“ 物與該至少-種抗癌劑之量會造成治療效果。於另-項具體實施例中，本發明係提供—種在有兩要之病患中治療或減緩與-或多種極光體激酶有關聯之:病進展之方法，其包括投予治療上有效量之醫藥組合物，續电合物包含至少-種藥學上可接受之载劑與至少一種苯胺山 ⑽衍生物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、醋、前體藥物或立體異構物之組合。於-項具时_中，本發㈣提m療與環素依賴性激酶有關聯之-或多種疾病之方法，其包括對需要此種治療之病患投予-數量之第—種化合物，其係為苯胺六款P比呼衍生物，或盆遂風， /、梁予上可接受之鹽、溶劑合物、醋、前體藥物或立體異構物；與一數量之至少一種第二種化合物名第一種化合物為不同於笨胺六氫吡啡衍生物之抗癌 μ!，、中第種化合物與第二種化合物之量會造成治療效 125927 -161 - 200829582 果。苯胺六氫吡啩衍生物亦可用於抑制會使蛋白質激酶編碼之致癌基因。此種致癌基因之非限制性實例包括c_Met。增生病症之治療或預防苯胺六氫吡畊衍生物可在病患中用於治療或預防增生病症。因此，於一項具體實施例中，本發明係提供一種在病患中治療增生病症之方法，其包括對該病患投予有效量之一或多種苯胺六氫峨p井衍生物。可使用本發明方法治療或預防之增生病症之說明例，包括但不限於癌症、動脈粥瘤硬化、良性前列腺增生、家族性腺瘤病息肉病、神經纖維瘤生成、動脈粥瘤硬化、肺纖維變性、關節炎、牛皮癖、絲球體性腎炎、於血管造形術或血官手術後之再狹窄、肥大傷疤形成、炎性腸疾病、移植排斥、内毒素休克、自發性肺纖維變性、硬皮病及肝硬化。細胞凋零之引致或抑制苯胺六氫吡P井衍生物可在病患中用於引致或抑制細胞凋零。因此，於一項具體實施例中，本發明係提供一種在病患中引致或抑制細胞凋零之方法，其包括對該病患投予有效里之一或多種苯胺六氫吡畊衍生物。、、田胞凋零回應係在多種人類疾病中迷行，且苯胺六氫吡井何生物，作為細胞凋零之調制劑，可用於治療癌症、病 125927 -162- 200829582

毒感染、預防HIV感染之個人中之AIDS發展、自身免疫疾病（包括但不限於系統性狼瘡、紅斑、自身免疫所媒介之絲球體性腎炎、風濕性關節炎、牛皮癣、炎性腸疾病及自身免疫糖尿病）、神經變性病症（包括但不限於阿耳滋海默氏疾病、AIDS相關之癡呆症、巴金生氏病、肌萎縮性側索硬 = '色素性視網膜炎、脊柱肌肉萎縮及小腦退化）、脊髓發月不良欲候族、再生障礙性貧血、與心肌梗塞形成有關聯之絕血性損傷、中風與㈣注損傷、節律不齊、動脈_ 硬化、毋素引致或酒精相關之肝病、血液學疾病（包括但不限於慢性貧血與再生障礙性貧血）、肌骨系統之變性疾病 I。括仁不限於骨質疏鬆症與關節炎）、阿斯匹靈敏感性鼻貝人膽囊義維k性、多發性硬化、腎臟疾病及癌症疼痛。癌症之治療或預防中種苯胺/、氫比井知生物可在病患中用於治療或預防癌症。因此’於—項具體實施例中，本發明係提供-種在病* :療癌症之方法’其包括對該病患投予有效量之一或；苯胺六氫吡畊衍生物。可使用本&明方法治療或預防之癌症之說不限於膀胱、乳房、妊鸱 ^ 1~ 小細胞肺癌、非：二；直腸、腎臟、肝臟、肺臟(包括與頸部、食道、= 間皮瘤及巨細胞癌症）、頭部前列腺或“ s囊卵巢、胰臟、胃、子宮頸、甲狀腺、樣血3皮胃(包括鱗狀細胞癌與黑色素瘤)之癌症；淋巴樣血統之造血膪、祐/ — > ^ ° 白血病、慢性淋二但不限於白企病，譬如急性淋巴球玉、白血病或急性淋巴胚細胞白血病；淋 125927 -163 - 200829582 巴瘤，譬如B-細胞淋巴瘤、τ'細胞淋巴瘤、H〇dgkin_巴瘤、非Hodgkins淋巴瘤、有毛細胞淋巴瘤、外膜細胞淋巴瘤、骨髓細胞瘤0—氏淋巴瘤）；未知來源之癌症；髓樣企統之造血腫瘤’包括但不限於急性與慢性骨髓性白血病、脊髄發育不良徵候簇及前骨髓細胞白血病；間葉來源之腫瘤，包括但不限於纖維肉瘤與橫紋肌肉瘤；中樞與末梢神經系統之腫瘤，包括但不限於腦部腫瘤，譬如星細胞瘤、神經胚細胞瘤、神經膠質瘤（譬如多形神經膠質母細胞瘤）或神經鞘瘤；及其他腫瘤’包括精細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、異皮著色、角質棘皮瘤、甲狀腺渡胞癌及卡波西氏肉瘤。苯胺六氫t井衍生物可用於治療原發性及/或轉移性癌症0 苯胺六氫吡畊衍生物亦可用於癌症之化學預防。化學預防係被定義為無論是經由阻斷起始致突變斷已經遭受侵入之前惡性細胞之進展，而抑制侵

之發展，或抑制腫瘤復發。苯胺六氫吡畊衍生物亦可用於抑制腫瘤血管生成與轉移。於-項具體實施例中，被治療或預防之癌症係選自：乳癌、結腸直腸癌、肺癌、前列腺癌、印巢癌、騰癌、皮膚癌、白血病及淋巴瘤。於另-項具體實施例中’被治療或預防之癌症係選自：乳癌、結腸直腸癌、肺癌及前列腺癌。於-項具體實施例中，被治療或預防之癌症為乳癌。 125927 -164- 200829582 被治療或預防之癌症為肺癌。被治療或預防之癌症為結腸直於另一項具體實施例中於另一項具體實施例中腸癌。於又另一項具體實預防之癌症為前列 @ _ 例中，被治療或腺癌。病於又另-項具體實施例中，被治療或預防之癌症為白血瘤於又另-項具體實施例中，被治療或預防之癌症為淋巴於一項具體實施例中， ’破治療或預防之癌症為固態腫瘤防之癌症為血液或於另一項具體實施例 ^宁’被治療或預淋巴之癌症。於一項具體實施例中，症被治療或預防之癌症為原發性癌於另一項具體實施 4甲’被治療或預防之癌症為轉移性癌症。於進一步具體實施例』T，病患係被治療關於原發性與轉移性癌症兩者。於一項具體實施例中，之方法’此方法包括對該衍生物，或藥學上可接受組合療法本發明係提供在病患中治療症狀病患投予一或多種苯胺六氫吡畊之鹽、溶劑合物、酯或其前體藥物，及至少— 種其他治療劑，其係並非苯胺六氩吡畊衍生物其中所投予之量係一起有效治療或預防症狀 125927 -165 - 200829582 可使用於本發明方法中之其他治療劑包括但不限於抗癌 d °用於/σ療心血官疾病之藥劑、可用於治療⑽病症之藥劑、抗病毒劑、抗真菌劑、抗增生劑、抗禿髮劑、消炎劑、可用於治療蛋白質激酶相關病症之藥劑、抗絕血劑或兩種或多種此等藥劑之任何組合。 + =二具體實施例中，另—種治療劑為—種可用於減少本it㈣生物之任何可能副作用之藥劑能副作用包括但不限於惡心、唱吐、頭痛、發熱_睡、肌：疼痛、腹蕩、一般疼痛及在注射位置上之疼痛。田對而要此種投藥之病患投予組合療法時，在袓 =劑，或包含治療劑之一或多種組合物，可以任； =予，例如相繼地、共同地、一起、同時等。各種;= 貝在此種組合療法中之量可為不同量( (相同劑量）。里）A相冋Ϊ ♦另一施例中’-或多種苯胺六氫^井衍生物伟二，療劑施加其預防或治療效果時之期間投予，】於另-項具體實施例中，一或多種苯與另一種治療劑，係以當此種藥_作為街生物療症狀時所常用之劑量投予。 ‘ 療法用以治於另—項具體實施例中，一或多與另-種治療劑係以低於當此種藥治療症狀時所常用劑量之劑量投予。療法用以於又另一項具體實施例中，一胺六“呼街生 125927 -166 - 200829582 :與另-種治療劑係增效地發生作用，且係以低於當此種藥劑係作為單-療法用以治療症狀時所常用劑量之劑量投予0 於-項具體實施例中，一或多種苯胺六氫吡畊衍生物與另-種治療劑係存在於相同組合物巾。於—項具體實施例中，此組合物係適用於口服投藥。於另一項具體實施例中，此組合物係適用於靜脈内投藥。一或多種苯胺六氫吡畊衍生物與另一種治療劑可加成地或增效地發生作用。增效組合可允許利用組合療法之一戋多種藥劑之較低劑量及/或一或多種藥劑之較不頻繁投藥。一或多種藥劑之較低劑量或較不頻繁投藥可降低療法之毒性’而不會減少治療之功效。於一項具體實施例中，一或多種苯胺六氫吡畊衍生物與另一種治療劑之投藥可抑制症狀對一或多種此等藥劑之抗藥性。於一項具體實施例中，另一種治療劑係在其已知治療上有效劑量下使用。於另一項具體實施例中，另一種治療劑係在其正常開立劑量下使用。於另一項具體實施例中，另一種治療劑係在低於其正常開立劑量或其已知治療上有效劑量下使用。使用於本發明組合療法中以治療或預防症狀之其他藥劑之劑量與劑量服用法，可由負責臨床師決定，考慮包裝說明書中之經許可劑量與劑量服用法；病患之年齡、性別及一般健康狀態；及病毒感染或相關疾病或病症之類型與嚴 125927 -167- 200829582 重性。當合併投藥時，用於治療上文苯胺六氫衍生物與另 ’、疾病或症狀之、为種樂劑可同時或相繼地投荜。這在以下情況中係特別有用，又梁 η主叫主卞,人Α卩士 ? 、口之成份係在不同服藥時間表下給予日^例如—種成份係每日投予—次，而另一種為每六小時，或當組合物為不同時，例如—種為片劑，而-種為膠囊。-種包含個別劑型之套件，係因此為有利的0 f 一般而言’一或多種苯胺六氫吡，衍生物與另一種治療劑之總日服劑量，當以組合療法投予時天約。」至約漏毫克，惟偏差必定會發生，依治療=母病患及投藥途徑而定。於一項具體實施例中，劑量為約〇·2 至約100毫克/天，以單一劑量或以2_4個分離劑量投予。於另一項具體實施例中，劑量為約1至約5〇〇毫克/天，以單一劑量或以2-4個分離劑量投予。於另一項具體實施例中，劑 ϊ：為約1至約200耄克/天，以單一劑量或以2_4個分離劑量 (投予。於又另一項具體實施例中，劑量為約i至約1〇〇毫克/ 天，以單一劑量或以2-4個分離劑量投予。於又再另一項具體實施例中，劑量為約1至約50毫克/天，以單一劑量或以 2-4個分離劑量投予。於進一步具體實施例中，劑量為約1 至約20毫克/天，以單一劑量或以2-4個分離劑量投予。用於治療癌症之組合療法本發明化合物亦可與一或多種個別抗癌治療法，譬如手術、放射療法、生物製劑療法（例如抗癌疫苗療法）合併使用（一起或相繼地以任何順序投予），及/或投予至少一種不 125927 -168 - 200829582 同於苯胺六氫Ϊ7比啡衍生物之其他抗癌劑，以在病患中治療或預防癌症。本發明化合物可存在於與其他抗癌劑相同之劑量單位中，或在個別劑量單位中。適合與本發明化合物合併使用之其他抗癌劑（亦稱為抗贅瘤劑）之非限制性實例，包括細胞抑制劑、細胞毒劑（例如但不限於DNA交互作用劑（譬如順氯胺鉑或多克索紅菌素））；紅豆杉烷類（例如紅豆杉帖里（taxotere)、紅豆杉醇）；拓樸異構酶II抑制劑（譬如衣托糖莊（et〇p〇side)或天尼嘗 (teniposide))，拓樸異構酶I抑制劑（譬如伊利諾提肯（irin〇tecan) (或CPT-11)、崁普托史塔（camptostar)或拓波提肯（t〇p〇tecan));微管蛋白交互作用劑（譬如培克里他索（paclitaxel)、多謝他索 (docetaxel)或艾波希酮（epothilone));激素劑（譬如他摩西吩 (tamoxifen));胸：y：化物合成酶抑制劑（譬如5-氟尿嘧啶）；抗新陳代謝劑（譬如胺曱喋呤）；烷基化劑（譬如天莫洛醯胺 (temozolomide)(TEMODARTM，得自 Schering-Plough 公司，Kenilworth， New Jersey)、環磷醯胺）；法呢基蛋白質轉移酶抑制劑（譬如 SARASARtm(4-[2-[4-[(11R)-3，10-二溴基-8-氯 _6，11_二氫-5H-苯并 [5,6]壞庚[l，2-b]p比唆-11-基-]-1_六氯ρ比咬基]-2-闕基乙基]-1-六氮外匕咬魏醯胺，或 SCH 66336，得自 Schering-Plough 公司，Kenilworth， New Jersey)、替皮法尼伯（tipifamib)(Zamestra® 或 R115777，得自 Janssen醫藥）、L778123 (法呢基蛋白質轉移酶抑制劑，得自 Merck 公司，Whitehouse Station，New Jersey)、BMS 214662 (法呢基蛋白質轉移酶抑制劑，得自Bristol-Myers Squibb醫藥，Princeton， New Jersey);訊息轉導抑制劑（譬如愛瑞沙（Iressa)(得自Astra 125927 -169- 200829582

Zeneca 醫藥，England)、塔西發（Tarceva)(EGFR 激酶抑制劑）、 EGFR之抗體（例如C225)、GLEEVECTM(C-abl激酶抑制劑，得自 Novartis 醫藥，East Hanover，New Jersey);干擾素，例如 intron (得自 Schering-Plough 公司）、PEG-Intron (得自 Schering-Plough 公司）；激素療法組合；芳香酶組合；ara-C、亞德里亞霉素.、環磷醯胺及真西塔賓（gemcitabine)。其他可使用之其他抗癌劑包括但不限於尿嘧啶芬、氣甲川、依發斯醯胺（Ifosfamide)、苯丙胺酸氮芬、苯丁酸氮芥 (Chlorambucil)、雙漠丙基六氫ρ比啡、三乙烯三聚氰胺、ara-C、亞德里亞霉素、環磷醯胺、可洛法拉賓（Clofarabine)(Clolar®，得自 Genzyme 腫瘤學，Cambridgem Massachusetts)、克拉利賓 (cladribine)(Leustat(g) 5 得自 Janssen-Cilag 公司）、阿菲迪可隆 (aphidicolon)、利圖散（rituxan)(得自 Genentech/Biogen Idee)、山尼汀尼伯（sunitinib)(Sutent®，得自 Pfizer)、達沙汀尼伯（dasatinib)(或 BMS-354825，得自 Bristol-Myers Squibb)、帖札西塔賓（tezacitabine) (得自 Aventis Pharma)、Smll、弗達拉賓（fludarabine)(得自 Trigan 腫瘤學聯合會）、戊托制菌素(pentostatin)(得自BC癌症機構）、三阿平（triapine)(得自Vion醫藥）、迪多克斯（didox)(得自 Bioseeker集團）、三米多斯（trimidox)(得自ALS治療發展基金會）、阿米多斯（amidox)、3-AP (3-胺基ρ比唆-2-叛酸縮胺基硫脲）、MDL-101，731 ((E)-2’_脫氧-2’-(氟基亞甲基）胞嘧啶核苷）及真西塔賓（gemcitabine)。其他可使用之其他抗癌劑，包括但不限於三乙烯硫代磷胺、白血福恩（Busulfan)、亞硝基脲氮芥、環己亞石肖脲、鏈 125927 -170- 200829582 霉亞硝基素、氮烯咪胺、5-氟脫氧尿：y：、阿糖胞苷、6-M基嘌呤、6-硫基鳥嘌呤、弗達拉賓（Fludarabine)礙酸鹽、草酸鉑、甲醯四氫葉酸、草酸鉑（ELOXATINtm，得自Sariofi-Synthelabo 醫藥，France)、戊托制菌素(Pentostatine)、長春花鹼、長春新鹼、長春花素、博來霉素、達克汀霉素、道諾紅菌素、多克索紅菌素、表紅菌素、依達紅菌素、光神霉素、脫氧共間型霉素、絲裂霉素-C、L-天冬醯胺酶、天尼芬（Teniposide) 17 α-炔雌二醇、二乙基己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟羥甲睪酮、卓莫史坦嗣（Dromostanolone)丙酸鹽、睪丸内脂、曱地孕酮醋酸鹽、曱基氫化潑尼松、甲基睪酮、氫化潑尼松、氟羥脫氫皮質留醇、三對曱氧苯氯乙烯、羥孕留酮、胺基導眠能（Aminoglutethimide)、雌氮芬（Estramustine)、曱孕酮醋酸酯、留普内酯（Leuprolide)、弗如醯胺（Flutamide)、托里米吩 (Toremifene)、郭捨瑞林（Goserelin)、順氣胺鉑、碳氯胺鉑、草酸舶、阿洛胺翻（Aroplatin)、經基脈、阿姆薩素（Amsacrine)、甲基爷肼、米托坦（Mitotane)、絲裂黃酮（Mitoxantrone)、左旋四咪唑、那威併（Navelbene)、安那史唑（Anastrazole)、列措唑 (Letrazole)、卡配西塔賓（Capecitabine)、瑞羅沙吩（Reloxafine)、卓羅沙吩（Droloxafine)、六甲三聚氰胺、阿威斯汀（Avastin)、贺西伯亭（Herceptin)、貝克薩(Bexxar)、維爾卡得(Velcade)、吉維林（Zevalin)、三仙諾（Trisenox)、愛西若達（Xel〇da)、威諾賓 (Vinorelbine)、波非莫（Porfimer)、鄂比圖斯（Erbitux)、微月旨粒、 4替哌（Thiotepa)、阿催塔胺（Altretamine)、苯丙胺酸氮芥、搓史圖諸馬伯（Trastuzumab)、列若嗤（Lerozole)、弗爾威斯傳 125927 -171 - 200829582 (Fulvestrant)、約克美斯烧(Exemestane)、弗爾威斯傳(Fulvestrant)、愛弗醯胺（Ifosfomide)、利圖西馬伯（Rituximab)、C225及肯巴斯 (Campath) ° 於一項具體實施例中，其他抗癌劑係選自：細胞生長抑制劑、順氣胺始、多克索紅菌素 '紅豆杉帖里（taxotere)、紅豆杉醇、衣托糖甞（etoposide)、伊利諾提肯（irin〇tecan)、崁普托史塔（camptostar)、拓波提肯（topotecan)、培克里他索 (paclitaxel)、多謝他索（docetaxel)、艾波希酮（epothilone)、他摩西吩（tamoxifen)、5-氟尿嘧啶、胺甲喋呤、天莫洛醯胺 (temozolomide)、環石粦醯胺、SCH 66336、R115777、L778，123、 BMS 214662、愛瑞沙（Iressa)、塔西發（Tarceva)、EGFR 之抗體、葛里維克（Gleevec)、因特隆（intron)、ara-C、亞德里亞霉素、環構醯胺、真西塔賓（gemcitabine)、尿，。定芥、氣曱川、依發斯醯胺（Ifosfamide)、苯丙胺酸氮芥、苯丁酸氮芬 (Chlorambucil)、雙溴丙基六氫吡畊、三乙烯三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺、白血福恩（Busulfan)、亞硝基脲氮芥、環己亞硝脲、鏈霉亞硝基素、氮烯咪胺、5-氟脫氧尿苷、阿糖胞嘗、6-疏基σ票吟、6_硫基鳥ϋ票呤、弗達拉賓（Fludarabine)填酸鹽、戊托制菌素（Pentostatine)、長春花驗、長春新驗、長春花素、博來霉素、達克汀霉素、道諾紅菌素、多克索紅菌素、表紅菌素、依達紅菌素、光神霉素、脫氧共間型霉素、絲裂霉素-C、L-天冬酸胺酶、天尼替（Teniposide) 17 α-炔雌二醇、二乙基己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟羥甲睪酮、卓莫史坦酮（Dromostanolone)丙酸鹽、睪丸内脂、曱地孕酮酷酸鹽、 125927 -172- 200829582 甲基氫化潑尼松、甲基睪酮、氫化潑尼松、氟羥脫氫皮質甾醇、三對甲氧苯氯乙烯、羥孕留酮、胺基導眠能 (Aminoglutethimide)、雌氮芥（Estramustine)、甲孕酮醋酸醋、留普内酯（Leuprolide)、弗如醯胺（Flutamide)、托里米吩（Toremifene) 、郭捨瑞林（goserelin)、碳氯胺鉑、羥基脲、阿姆薩素 (Amsacrine)、甲基苄肼、米托坦（Mitotane)、絲裂黃酮 (Mitoxantrone)、左旋四咪唑、那威併（Navelbene)、安那史唑 (Anastrazole)、列措唑（Letrazole)、卡配西塔賓（Capecitabine)、瑞 f 羅沙吩（Reloxafine)、卓羅沙吩（Droloxafine)、六甲三聚氰胺、阿威斯汀（Avastin)、贺西伯亭（Herceptin)、貝克薩（Bexxar)、維爾卡得（Velcade)、吉維林(Zevalin)、三仙諾（Trisenox)、愛西若達(Xeloda)、威諾賓（Vinorelbine)、波非莫（Porfimer)、部比圖斯 (Erbitux)、微脂粒、p塞替喊(Thiotepa)、阿催塔胺（Altretamine)、苯丙胺酸氮芥、搓史圖諸馬伯（Trastuzumab)、列若嗤 (Lerozole)、弗爾威斯傳(Fulvestrant)、約克美斯院(Exemestane)、愛弗醯胺（Ifosfomide)、利圖西馬伯（Rituximab)、C225、多克西 1 爾（Doxil)、歐塔克（Ontak)、迪波西特（Deposyt)、米若塔革 (Mylotarg)、肯巴斯（Campath)、些利卜瑞斯（Celebrex)、蘇坦特 (Sutent)、阿拉内普（Aranesp)、紐波真（Neupogen)、紐拉斯塔 (Neulasta)、克比凡斯（Kepivance)、SU11248 及 PTK787。於一項具體實施例中，另一種抗癌劑為鉑系藥劑，譬如順氯胺鉑、碳氯胺鉑或草酸鉑。於另一項具體實施例中，另一種抗癌劑為烷基化劑。於另一項具體實施例中，另一種抗癌劑為長春花生物 125927 -173- 200829582 驗，譬如長春新鹼或長春花鹼。於又再另一項具體實施例中，另一種抗癌劑為拓樸異構酶I抑制劑。於另一項具體實施例中，另一種抗癌劑為拓樸異構酶η 抑制劑。於進一步具體實施例中，另一種抗癌劑為抗代謝物。於另一項具體實施例中，另一種抗癌劑為紡錘體毒物。於另一項具體實施例中，另一種抗癌劑為抗腫瘤抗生素。右被调配成固定劑量，則此種組合產物係採用本發明化合物在本文所述之劑量範圍内，及另一種醫藥活性劑或治療藥物在其劑量範圍内。例如，已發現CDC2抑制劑歐洛姆新（olomucine)會在引致細胞凋零上，與已知細胞毒劑增效地發生作用CW/5W·，（1995) 1〇8, 2897)。當組合配方不適當時，苯版/、虱峨井衍生物亦可與已知抗癌或細胞毒劑相繼投藥:本發明並不P艮於投藥之順序；苯胺六氫七井衍生物可 …、順疋在已知抗癌或細胞毒劑投藥之前或之後投藥。例 f素依賴性激酶抑制齊！，黃酉同外匕〇定醇，#細胞毒活性係又到與m卜起投藥之順序所影響。癌症兮雜如叫（1997) 57,3375。此種技術係在熟請此藝者以及負責醫師之技術範圍内。因此，於-方面，本發明係包括在病患中治療癌症之方 :’其包括對該病患投予一數量之至少一種苯胺六賴订生物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、冑、前體藥物或立體異構物’及-或多種其他抗癌治療形態，其中苯 125927 •174- 200829582 胺六氫吡畊衍生物之量/其他治療形態會造成所要之治療放果於一項具體實施例中，該至少一種苯胺六氫吡p井衍生物與該一或多種其他治療形態係增效地發生作用。於另一項具體實施例中，該至少—種苯胺六氫㈣衍生物與該一或多種其他治療形態係加成地發生作用。於項具體貫施例中，另一種治療形態為手術。於另-項具體實施例中，另—種治療形態為放射療法。於另-項具體實施例中，另一種治療形態為生物製劑療法’譬如激素療法或抗癌疫苗療法。本發明化合物之藥理學性質可藉由多種藥理學檢測確認。後文描述之舉例藥理學檢測已經以根據本發明之化合物及其鹽、溶劑合物、酯或前體藥物進行。树明亦針對醫藥組合物，其包含至少—種苯胺六氯响啼何生物，或該化合物之藥學上可接受之鹽、溶劑合物、醋或前體藥物’及至少一種藥學上可接受之載劑。對於從本發明所述之化合物製備醫藥組合物而言，惰性樂學上可接受之載劑可為無論是蒞a，夜體。固體形式製诏包括粉末、月劑、可分散顆粒、 △ + t 胗襄扁囊劑及拴劑。叔末與片劑可包含約5至約95 鄱十丨从刀比之/舌性成份。適當固體载劑為此項技藝尹已知，例如地^ 奴®文鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳糖。片劑、粉末、扁囊越叢^及膠囊可作為適於口服投桌之固體劑型使用。藥學上可技、☆ 予上了接文載劑之實例及物之製法，可參閱A. Ge_。 ]及各種組5 K、爾考），Remmgt〇n氏醫藥科學, 125927 -175- 200829582 第 18 版（1990)，Mack 出版公司，Easton，Pennsylvania。液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳化液。以下述作為貝例，可指出水或水_丙二醇溶液用於非經腸注射，戒添加增甜劑與遮光劑，用於口服溶液、懸浮液及乳化液。液體形式製劑亦可包括供鼻内投藥之溶液。適用於吸入之氣溶膠製劑可包括溶液及呈粉末形式之固體，其可併用藥學上可接受之載劑，譬如惰性壓縮氣體，例如氮。亦包括固體形式製劑，其係意欲在使用之前不久，被轉化成液體形式製劑，無論是供口服或非經腸投藥。此種液體形式包括溶液、懸浮液及乳化液。本發明化合物亦可以經皮方式傳輸。經皮組合物可採取乳膏、洗劑、氣溶膠及/或乳化液之形式，並可被包含在基質或儲器型之經皮貼藥中，#同此項技藝中f用於此項目的之方式。本發明化合物亦可以皮下方式傳輸。、化合物較佳係以經口方式或靜脈内方式，或以鞘内方式或其一些適當組合投藥。此醫藥製劑較佳係呈單位劑型。在此種形式中，製劑係被再分成適當大小之單位劑量’含有適當量之活性成份，例如達成所要目的之有效量。活性化合物在單位劑量製劑中之量可以改變或調整，從約_1毫克至約500毫克。於一項具體實施例中，活性化合物在單位劑量製劑中之量為約〇〇1毫克至約25〇毫克。於另 125927 -176- 200829582 員具體實施例中，活性化合物在單位劑量製劑中之量為約ο·1笔克至約100毫克。於另一項具體實施例中，活性化合物在單位剤里製劑中之量為約10毫克至約1⑻毫克。於另一、/、體貝施例中，活性化合物在單位劑量製劑中之量為約毫克至、、、勺50毫克。於又另一項具體實施例中，活性化合物在單位齊1量製劑中之量為約1.0毫克至約25毫克。

所抓用之實際劑量可依病患之需要量及被治療症狀之嚴重性而改變。測定對於特定狀況之適當劑量服法，係在此項技藝之技術範圍内。為方便起見，可將總日服劑量區分，並在一天期間内分次投予，按需要而定。 ^本發明化合物及/或其藥學上可接受鹽之投藥量與頻率係根據負責臨床師之判斷作調整，考慮到一些因素，譬如病患之年齡、症狀及大小以及被治療病徵之嚴重性。對口服投藥之典型建議每曰劑量服法，可涵蓋範圍從約〇〇ι毫克天至、力2000毫克/天之苯胺六氫吡畊衍生物。於一項具體灵施例中，供口服投藥之每日劑量服法為約1毫克/天至 1〇〇〇毛克/天。於另一項具體實施例中，供口服投藥之每日劑量服法為約丨毫克/天至500毫克/天。於另一項具體實施例中，供口服投藥之每曰劑量服法為約100毫克/天至500毫克/天。於另一項具體實施例中，供口服投藥之每日劑量服法為約1毫克/天至250毫克/天。於另一項具體實施例中，供口服投藥之每曰劑量服法為約1〇〇毫克/天至25〇毫克/ 天。於又另一項具體實施例中，供口服投藥之每日劑量服法為約1笔克/天至100毫克/天。於又再另一項具體實施例 125927 -177- 200829582 中，供口服投藥之每曰劑量服法為約50毫克/天至1〇〇毫克/ 天。於進一步具體實施例中，供口服投藥之每日劑量服法為約1¾克/天至50毫克/天。於另一項具體實施例中，供口服投藥之每曰劑量服法為約2S毫克/天至5〇毫克/天。於進 -步具體實施例中’供口服投藥之每日劑量服法為約i毫克 /天至25毫克/天。日服劑量可以單一劑量投予，或可被區为成一^至四份分離劑量。

於-方面’本發明係提供__種套件，其包含有效量之一或多種苯胺六氫咐啡衍生物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前體藥物，及藥學上可接受之载劑。皿於另-方面’本發明係提供—種套件，其包含—數量之一或多種苯胺六氫t井衍生物，或其藥學上可接受之越、溶劑合物、醋或前體藥物，及—數量之上文列示之至少一種其他治療劑，其中所合併症狀係為有效。 K里對於在病患中治'療或預防當=治療服用法之成份係欲以超過—種組合物投予口，、可被提供於-種套件巾，#包含單—包裝或多個容器，其中一個容器含 3有一 μ σ有一或夕種苯胺六氫吡畊衍二=之载劑中，而第二個各別容器包含另性H在藥學上可接受之载劑中，其中各組合物之、、舌 2係㈣使職合係m有效之量存在。至少3面’本發明係提供-種套件，其包含-數量之 —種本胺六氫十井衍生物，或該化合物之藥學上4 125927 -178- 200829582 受之鹽、溶劑合物、酯或前體藥物，及—數量之上文列示之至少-種抗癌療法及/或其他抗癌劑，其中該兩種或多種成份之量會造成所要之治療效果。 ―本發明並不受限於藉由實例中所揭示特殊具體實施例之範圍’該實例係意欲作為本發明少數方面之說明，且於功能上相當之任何具體實施例係在本發明之範圍内。事實上，除了本文中所示與所述者以外，本發明之各種修正，將為熟諳有關聯技藝者所明瞭，且係意㈣在隨文求項之範圍内。明本：引用許多參考資料’其全部揭示内容已以其全文併於 125927 179-

Claims

200829582 十、申請專利範圍： 1· 一種化合物，其具有下式：

(或’、藥予上可接文之鹽、;容劑合物、酉旨、前體藥物或立體異構物中虛線表示選用且另外之鍵結，而其中： Ri為H、烧基、烯基、炔基、_(次烧基)m_芳基、你烧基^ 環烷基、-(次烷基、·雜芳基、々欠烷基）m_雜環基或·(次烷基)m-雜環烯基，其中任何芳基、環烧基、雜芳基、雜環基或雜環烯基可視情況且獨立地在環碳或環氮原子上被至高3個取代基取代，取代基選自鹵基、烷基、_〇_烷基、次 I 烷基)m-NR(9)2、_C(〇)〇R7、-CN、-OH、-(次烷基)m-雜芳基及 -(次烷基）m-芳基；且其中任何芳基或雜芳基取代基可被至咼5個取代基取代，取代基可為相同或不同，且係選自_ 鹵基、-OH、烷基、_c(〇)〇H、_c(〇)〇·烷基、_n(r9)2及_〇_烷基；且其中任何芳基 '環烷基、雜芳基、雜環基或雜環稀基可視情況稠合至芳基、環烷基、雜芳基、雜環基或雜環稀基； R2為H、烷基、芳基、雜芳基、_c(〇)_烷基或-c(0)_芳基，其中芳基、雜芳基或芳基部份基團或芳基可被至高3 125927 200829582 個取代基取代，取代基可為相同或不同，且係獨立選自鹵基、烷基、-C(0)0H及-0-烷基； R3之各存在處係獨立為Η、烷基、_烷基、羥烷基、次烧基)m _C(0)N(R8 )2、-(次烧基）m -NHC(0)-R9 或-(次烧基)m -N(R9 )2 ’或R3和其所連接之環碳原子合併而形成羰基； R4為Η、-烷基、鹵烷基、羥烷基、_(次烷基）m_C(〇)N(R8)2、 -(次烧基）m -NHC(0)-R9或-(次烧基)m -N(R9 )2，或R3與R3 a和每一個所連接之共用碳原子一起接合而形成羰基、環烷基或雜環基； 1^為Η、-烷基、i烷基、羥烷基、-(次烷基）m_c(0)N(R8)2、 -(次烷基）m-NHC(0)-R9 或-(次烷基）m-N(R9 )2 ; R5之各存在處係獨立為Η、-烷基、-(次烷基)m-芳基、_(次烷基)m-雜芳基、-(次烷基)m-雜環基、-(次烷基)m-N(R9)2、_(次烷基）m-OH、-(次烷基）m-NHC(0)R9、羥烷基、鹵烷基、 -C(0)R6、-C(0)0R9、-C(〇M次烷基）m-N(R9)2、-(次烷基）m-NHC(0)R7、-NHCXOPR9 或-NHS(0)2R7 ; R6為Η、烷基、芳基、雜芳基或-ΝΗΟΗ ; R7為Η、烷基或鹵烷基； R8為Η、-ΟΗ、烷基、-0-烷基或i烷基； R9為Η、烷基、芳基、雜環基、雜芳基或環烷基； R10為Η、-烷基、函烷基、羥烷基、-(次烷基）m-C(0)N(R8)2、 -(次烷基）m-NHC(0)R9或-(次烷基)m-N(R9)2，或R1G與R10a和每一個所連接之共用碳原子一起接合而形成羰基、環烷基或雜環基； 125927 -2- 200829582 ““為Η、烷基、鹵烷基、羥烷基、-(次烷基）m-C(0)N(R8)2、 -(次烷基）m -NHC(0)-R9 或-(次烷基)m -N(R9 )2 ; R11之各存在處係獨立為Η、烷基、函烷基、羥烷基、-(次烷基）m_C(0)N(R8)2、-(次烷基）m-NHC(0)-R9 或-(次烷基）m-N(R9)2，或R11和其所連接之環碳原子合併而形成羰基； R12之各存在處係獨立為Η、-(次烷基）m-芳基、·(次烷基)m_ 雜芳基、-(次烷基）m-雜環基、_S(0)2-烷基、-S(0)2_芳基、-S(0)2_ 雜芳基、羥烷基、-C(0)R9或-C(0)0R9 ; Ar為次芳基或次雜芳基，其中次芳基或次雜芳基係經由其相鄰環碳原子之任2個接合，且其中次芳基或次雜芳基可視情況被至高4個取代基取代，取代基可為相同或不同，且係獨立選自鹵基、烷基、烷氧基、芳氧基、、 -ΝΗ-烧基、-Ν(烷基）2、-SR8、-S(0)R8、_S(〇)2R8、_c(〇)r8、 -C(0)0R8、-C(0)N(R8)2、-NHC(0)R8、鹵烷基、_CN&N〇2，以致當Ar為四氫次萘基時，r3與r4各不為氣； W 為-N(R12)2_、_s_、_〇_ 或 _C(R5)2_，其中兩個 R5基團和彼等所連接之共用碳原子可合併而形成環烷基或雜環基’其每一個可進一步經取代； Y為Η、鹵基、烷基或_CN ; Z為-C(R8)-或·Ν_，以致當選用之另夕卜鍵結 -C(R8>; 乙马 m之各存在處係獨立為〇或1; η為範圍從〇至2之整數；且 125927 200829582 P為0或1。 2· 如請求項1之化合物，合之環烷基、雜芳基、雜環稀基。苯并稠八夕开ϋ之雜芳基或笨并稠合之 3. 如請求項2之化合物，其中…為-笨美^ 氫印基、六氫t井基或峨嗤基。*、'卞基、苯乙基 4. 如請求項1之化合物，其中Rl為

5.如請求項1之化合物，其中R1為： 125927.doc -4- 200829582

6. 如請求項2之化合物，其中R2為-Η或烷基。 7. 如請求項1之化合物，其中η為1。 8. 如請求項7之化合物，其中R3與R3 a各為-Η，且Ζ為-Ν-。 9. 如請求項8之化合物，其中W為NH。 10. 如請求項8之化合物，其中W為-CH(NH2)-、-C(R4)(NH2)-或 -CH(OH)-。 125927 200829582 11.如請求項1之化合物，其中Ar為：

12.如請求項1之化合物，其中Ar為

13.如請求項1之化合物，其中Z為-N-，Ar為苯基，且R3為Η。 f 14.如請求項1之化合物，其中Ζ為-Ν-，Ar為吡啶基，且R3為 Η。， 15.如請求項1之化合物，其中基團

125927 -6- 200829582

16·如請求項15之化合物，其中R1為： ,ch3

125927 200829582

17·如巧求項16之化合物，其中R2為Η或烷基。 18·如明求項1之化合物，其具有下式：

〇

或其藥學上可接受之鹽、異構物，其中

溶劑合物、酯、前體藥物或立體 R1為-芳基、芳烷基、·笨并苯并稠合之雜芳基或_笨并稍/ 5之環烧基、·雜芳基 R2為-H或-烧基。。之雜％烯基；且 125927 200829582 19.如請求項！之化合物，其具有下式：

或其藥學上可接受之_ ^ . τ Α 劑合物、醋、前體藥物或立體異構物，其中W盘η抝λ二太+、遐 < T U均如晴求項1中之定義；及〇3々獨立為JJ、烧基、雜关其弋pa、各 C„N。方基或-C(〇)〇H;且各Χ，Χ、獨立為且n為1 21·如請求項1之化合物，其具有下式： • 求項19之化合物’其中沪為ch，w為仰’以為c〇〇h , Η II I r\

iL!學上可接受之鹽、溶劑合物、，、前體藥物或立體異構物，其中R6為燒基或芳基，其 : :基:代’取代基可為相同或不同，且係獨立選自::取 :定基義~燒仏 22.如請求们之化合物，其具有下式： 125927 200829582

或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或立體異構物，其中R2為_H或-烧基。 23. —種化合物，其具有以下結構：

125927 -10· 200829582

125927 -11 - 200829582

125927 -12- 200829582

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或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或立體異構物。 24. 如請求項1之化合物，其係呈純化形式。 25. —種醫藥組合物，其包含有效量之至少一種如請求項1之化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或立體異構物，及藥學上可接受之載劑。 125927 -15- 200829582 26.如請求項25之組合物，其進一步包含至少一種其他抗癌劑，其中其他抗癌劑係不同於如請求項1之化合物。 27·如請求項26之組合物，其中該至少一種其他抗癌劑係選自包括細胞生長抑制劑、順氯胺鉑、多克索紅菌素、紅豆杉帖里（taxotere)、紅豆杉醇、衣托糖誓（枚叩沉丨心）、伊利諾提肯 (mnotecan)、崁普托史塔(camptostar)、拓波提肯(t〇p〇tecan)、培克里他索(paclitaxel)、多謝他索(docetaxel)、艾波希酮（ep〇thilone)、他摩西吩（tamoxifen)、5-氟尿嘧啶、胺曱喋呤、天莫洛醯胺 (temozolomide)、環磷醯胺、SCH 66336、R115777、L778123、 BMS 214662、愛瑞沙（Iressa)、塔西發（Tarceva)、EGFR 之抗體、葛里維克（Gleevec)、因特隆（intron)、ara_C、亞德里亞霉素、環構S篮胺、真西塔賓（gemcitabine)、尿嘴唆芥、氯甲川、依發斯醯胺（Ifosfamide)、苯丙胺酸氮芬、苯丁酸氮芥 (Chlorambucil)、雙溴丙基六氫吡畊、三乙烯三聚氰胺、三乙烯硫代麟胺、白血福恩（Busulfan)、亞石肖基脉氮芬、環己亞硝脲、鏈霉亞硝基素、氮烯咪胺、5-氟脫氧尿:y：、阿糖胞替、6-M基嘌吟、6-硫基鳥嘌呤、弗達拉賓（Fludarabine)麟酸鹽、戊托制菌素（Pentostatin)、長春花驗、長春新驗、長春花素、博來霉素、達克汀霉素、道諾紅菌素、多克索紅菌素、表紅菌素、依達紅菌素、光神霉素、脫氧共間型霉素、絲裂霉素-C、L-天冬醯胺酶、天尼甞（Teniposide)、17α-炔雌二醇、二乙基己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟羥甲睪酮、卓莫史坦酮（Dromostanolone)丙酸鹽、睪丸内脂、甲地孕酮醋酸鹽、甲基氫化潑尼松、甲基睪酮、氫化潑尼松、氟羥脫氫 125927 -16- 200829582 皮質留醇、三對甲氧苯氯乙烯、羥孕留酮、胺基導眠能 (Aminoglutethimide)、雌氮芬(Estramustine)、甲孕酮醋酸酯、留普内酯（Leuprolide)、弗如醯胺（Flutamide)、托里米吩 (Toremifene)、郭捨瑞林（goserelin)、順氯胺# 、碳氯胺翻、經基脲、阿姆薩素（Amsacrine)、甲基苄肼、米托坦(Mitotane)、絲裂黃酮（Mitoxantrone)、左旋四咪唑、那威併（Navelbene)、安那史嗤（Anastrazole)、列措峻（Letrazole)、卡配西塔賓 (Capecitabine)、瑞羅沙吩（Reloxafine)、卓羅沙吩（Droloxafine)、六甲三聚氰胺、阿威斯、;丁（Avastin)、贺西伯亭（Herceptin)、貝克薩（Bexxar)、維爾卡得（Velcade)、吉維林(Zevalin)、三仙諾 (Trisenox)、愛西若達（Xd〇da)、威諾賓（Vinorelbine)、波非莫 (Profimer)、亏p 比圖斯（Erbitux)、微脂粒、p塞替 p辰（Thiotepa)、阿催塔胺（Altretamine)、苯丙胺酸氮芥、搓史圖諸馬伯 (Trastuzumab)、列若唑（Lerozole)、弗爾威斯傳(Fulvestrant)、約克美斯烷（Exemestane)、愛弗醯胺（lf0Sf0mide)、利圖西馬伯 (Rituximab)、C225、多克西爾（Doxil)、歐塔克（〇ntak)、迪波西特（Deposyt)、米若塔革（Myi〇targ)、肯巴斯（Campath)、些利卜瑞斯（Celebrex)、蘇坦特（sutent)、阿拉内普（Amnesp)、紐波真（Neupogen)、紐拉斯塔（Neulasta)、克比凡斯（Kepivance)、 SU11248 及 PTK787 〇 28. —種醫藥組合物’其包含有效量之至少一種如請求項之化合物’或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或立體異構物，及藥學上可接受之載劑。 29. 如清求項28之組合物，其進一步包含至少一種其他抗癌 125927 -17- 200829582 劑，其中該其他抗癌劑不為如請求項18之化合物。 30.如請求項29之組合物，其中該至少一種其他抗癌劑係選自包括細胞生長抑制劑、順氯胺鉑、多克索紅菌素、紅豆杉帖里（taxotere)、紅豆杉醇、衣托糖甞（etoposide)、伊利諾提肯 (irinotecan)、崁普托史塔（camptostar)、拓波提肯（topotecan)、培克里他索（paclitaxel)、多謝他索（docetaxel)、艾波希酮 (epothilone)、他摩西吩(tamoxifen)、5-氟尿ϋ密σ定、胺甲嗓呤、天莫洛醯胺（temozolomide)、環構 gf 胺、SCH 66336、R115777、 L778123、BMS 214662、愛瑞沙（Iressa)、塔西發（Tarceva)、EGFR 之抗體、葛里維克（Gleevec)、因特隆（intron)、ara-C、亞德里亞霉素、環填醯胺、真西塔賓（gemcitabine)、尿嘴淀界、氯甲川、依發斯醯胺（Ifosfamide)、苯丙胺酸氮芥、苯丁酸氮芬（Chlorambucil)、雙溴丙基六氫p比畊、三乙浠三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺、白血福恩（Busulfan)、亞硝基脲氮芥、環己亞硝脲、鏈霉亞硝基素、氮烯咪胺、5-氟脫氧尿甞、阿糖胞嘗、6-M基σ票呤、6-硫基鳥σ票呤、弗達拉賓（Fludarabine)石舞酸鹽、戊托制菌素（Pentostatin)、長春花驗、長春新驗、長春花素、博來霉素、達克汀霉素、道諾紅菌素、多克索紅菌素、表紅菌素、依達紅菌素、光神霉素、脫氧共間型霉素、絲裂霉素-C、L-天冬醯胺酶、天尼替（Teniposide)、17 α-炔雌二醇、二乙基己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟羥甲睪酮、卓莫史坦酮（Dromostanolone)丙酸鹽、睪丸内脂、甲地孕酮醋酸鹽、甲基氫化潑尼松、甲基睪酮、氫化潑尼松、氟經脫氫皮質留醇、三對甲氧苯氣乙烯、羥孕留酮、胺基導眠能 125927 -18 - 200829582 (Aminoglutethimide)、雌氮芬（Estramustine)、甲孕酮醋酸 g旨、留普内酯（Leuprolide) '弗如醯胺（Flutamide)、托里米吩 (Toremifene)、郭捨瑞林(goserdin)、順氯胺鉑、碳氯胺鉑、羥基脲、阿姆薩素（Amsacrine)、甲基苄肼、米托坦(Mitotane)、絲裂黃酮（Mitoxantrone)、左旋四咪唑、那威併（Navelbene)、安那史唑（Anastrazole)、列措唑（Letrazole)、卡配西塔賓 (Capecitabine)、瑞羅沙吩(Reloxafine)、卓羅沙吩(Droloxafine)、六甲三聚氰胺、阿威斯汀（Avastin)、賀西伯亭（Herceptin)、貝克薩（Bexxar)、維爾卡得(Velcade)、吉維林(Zevalin)、三仙諾 (Trisenox)、愛西若達（Xd〇da)、威諾賓（Vinorelbine)、波非莫 (Profimer)、亏p 比圖斯（Erbitux)、微脂粒、p塞替旅（Thiotepa)、阿催塔胺（Altretamine)、苯丙胺酸氮芥、搓史圖諸馬伯 (Trastuzumab)、列若唑（Lerozole)、弗爾威斯傳（Fulvestrant)、約克美斯烷（Exemestane)、愛弗醯胺（Ifosfomide)、利圖西馬伯 (Rituximab)、C225、多克西爾（Doxil)、歐塔克（0ntak)、迪波西特（Deposyt)、米若塔革（Mylotarg)、肯巴斯（Campath)、些利卜瑞斯（Celebrex)、蘇坦特（Sutent)、阿拉内普（Aranesp)、紐波真（Neupogen)、紐拉斯塔（Neulasta)、克比凡斯（Kepivance)、 SU11248 及 PTK787。 31. —種如請求項1之至少一種化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係在病患中治療與環素依賴性激酶有關聯之疾病。 32·如請求項31之用途，其中環素依賴性激酶為cdki。 33. 如請求項31之用途，其中環素依賴性激酶為CDK2。 34. —種如請求項1之至少一種化合物於藥劑製造上之用途， 125927 -19- 200829582 該：劑係在病患中治療與查核點激酶有關聯之疾病。 35·如請求項34之用途，其中查核點激酶為Chkl。、 36·如明求項34之用途，其中查核點激酶為Chk2。 s明求項1之至少一種化合物於藥劑製造上之用途， 5蕖诏係在病患中治療與極光體激酶有關聯之疾病。 38.如請求項37之用途，其中極光體激酶為極光體如 39_如明求項37之用途，其中極光體激酶為極光體七。 ζ 月求員打之用途，其中極光體激酶為極光體七。 =二明求項1之至少一種化合物於藥劑製造上之用途，该:劑係在病患中治療與酪胺酸激酶有關聯之疾病。 42·如明求項41之用途，其中酪胺酸激酶係選自包括ν祕幻，、HER2、SRC、JAK 及 ΤΕΚ。月求項42之用途’其中絡胺酸激酶為。 44·如明求項42之用途，其中絡胺酸激酶為EGFR。如哨求項i之至少一種化合物於藥劑冑造上之用途，〇 _樂劑係在病患中治療與㈤激酶有關聯之疾病。 6'種如明求項1之至少一種化合物於藥劑製造上之用途，該樂劑係在病患中治療與c_Met激酶有關聯之疾病。 47·如凊求項46之用途，其中c-Met激酶為c_Met。 48·:種如請求項i之至少一種化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係在病患中治療與激酶有關聯之疾病。收如請求項48之用途，其中MEK激酶為μεκ]。 5〇·-種如請求項!之至少一種化合物於藥劑冑造上之用途，該藥劑係在病患中治療癌症。 125927 -20- 200829582 51·如請求項50之用途，其進一步包括對該病患投予有效量之至少一種其他抗癌劑，其中該其他抗癌劑係不同於請求項 1之化合物。 52. 如請求項50之用途，其中癌症為膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臟癌、肝癌、腦癌或中樞神經系統之其他癌症、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭部與頸部癌、食管癌、膽囊癌、卵巢癌、胰癌、胃癌、子宮頸癌、曱狀腺癌、前列腺癌、子宮癌、皮膚癌、白血病、Hodgkins淋巴瘤、非Hodgkins淋巴瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、骨髓細胞瘤、精細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、異皮著色、角質棘皮瘤、曱狀腺濾胞癌或卡波西氏肉瘤。 53. 如請求項51之用途，其中該至少一種其他抗癌劑係選自包括細胞生長抑制劑、順氯胺I自、阿洛胺鈾（Aroplatin)、多克索紅菌素、紅豆杉帖里（taxotere)、紅豆杉醇、衣托糖替 (etoposide)、伊利諾提肯（irinotecan)、嵌普托史塔（camptostar)、拓波提肯（topotecan)、培克里他索（paclitaxel)、多謝他索 (docetaxel)、艾波希酮（epothilone)、他摩西吩（tamoxifen)、5_ 氟尿哺σ定、胺曱嗓呤、天莫洛酿胺（temozolomide)、環麟醯胺、 SCH 66336、R115777、L778123、BMS 214662、愛瑞沙（iressa)、塔西發（tarceva)、EGFR之抗體、葛里維克（gleevec)、因特隆 (intron)-A、干擾素、間白血球活素、ara-C、真西塔賓 (gemcitabine)、尿嘧啶芥、氣甲川、依發斯醯胺（ifosfamide)、苯丙胺酸氮芬、苯丁酸氮芬（chlorambucil)、雙漠丙基六氫外匕畊、三乙烯三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺、白血福恩 125927 -21- 200829582 (busulfan)、亞硝基脲氮芥、環己亞硝脲、鏈霉亞硝基素、氮烯咪胺、5-氟脫氧尿荅、阿糖胞甞、卜巯基嘌呤、6_硫基鳥嘌呤、弗達拉賓（fludarabine)磷酸鹽、戊托制菌素 (pentostatine)、長春花鹼、長春新鹼、長春花素、威諾賓 (vinorelbine)、博來霉素、達克汀霉素、道諾紅菌素、表紅菌素、依達紅菌素、光神霉素、脫氧共間型霉素、絲裂霉素-C、L-天冬醯胺酶、天尼替（teniposide)、17 α-炔雌二醇、二乙基己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟羥甲睪酮、卓莫史坦酮（dromostanolone)丙酸鹽、睪丸内脂、甲地孕酮醋酸鹽、曱基氫化潑尼松、曱基睪酮、氫化潑尼松、氟羥脫氫皮質甾醇、三對甲氧苯氯乙烯、羥孕留酮、胺基導眠能 (aminoglutethimide)、雌氮芥（estramustine)、甲孕酮醋酸酯、留普内酉旨（leuprolide)、弗如醯胺（flutamide)、托里米吩(toremifene) 、郭捨瑞林（goserelin)、碳氯胺鉑、羥基脲、阿姆薩素（amsacrine) 、曱基爷肼、米托坦（mitotane)、絲裂黃酮（mitoxantrone)、左旋四味嗤、那威併（navelbene)、安那史嗤（anastrazole)、列措嗤（letrazole)、真西塔賓（gemcitabine)、卡配西塔賓（capecitabine)、瑞羅沙吩(reloxafine)、卓羅沙吩（droloxafine)、六甲三聚氰胺、阿威斯汀（avastin)、贺西伯亭（herceptin)、貝克薩（bexxar)、維爾卡得（velcade)、吉維林（zevalin)、三仙諾（trisenox)、愛西若達（xeloda)、波非莫（profimer)、鄂比圖斯（erbitux)、微脂粒、 p塞替味(thiotepa)、阿催塔胺（altretamine)、苯丙胺酸氮芥、搓史圖諸馬伯（trastuzumab)、列若。坐（lerozole)、弗爾威斯傳 (fiilvestrant)、約克美斯烧（exemestane)、利圖西馬伯（rituximab)、 125927 -22- 200829582 C225、多克西爾（doxil)、歐塔克（ontak)、迪波西特（deposyt)、米若塔革（mylotarg)、肯巴斯（campath)、邱坦特（cutent)、阿拉内普（aranesp)、紐拉斯塔（neulasta)、克比凡斯（kepivance)、 SU11248 及 PTK787。 54. 如請求項50之用途，其進一步包括對病患投予放射療法。 55. —種如請求項23之至少一種化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係在病患中治療癌症。 56. 如請求項55之用途，其進一步包括對該病患投予有效量之至少一種其他抗癌劑，其中該其他抗癌劑係不同於請求項 18之化合物。 57. 如請求項55之用途，其中癌症為膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臟癌、肝癌、腦癌或中樞神經系統之其他癌症、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭部與頸部癌、食管癌、膽囊癌、卵巢癌、胰癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌、子宮癌、皮膚癌、白血病、Hodgkins淋巴瘤、非Hodgkins淋巴瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、骨髓細胞瘤、精細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、異皮著色、角質棘皮瘤、曱狀腺濾胞癌或卡波西氏肉瘤。 58. 如請求項56之用途，其中該至少一種其他抗癌劑係選自包括細胞生長抑制劑、順氯胺始、阿洛胺翻（Aroplatin)、多克索紅菌素、紅豆杉帖里（taxotere)、紅豆杉醇、衣托糖嘗 (etoposide)、伊利諾提肯（irinotecan)、炭普托史塔（camptostar)、拓波提肯（topotecan)、培克里他索（paclitaxel)、多謝他索 (docetaxel)、艾波希 g同（epothilone)、他摩西吩（tamoxifen)、5·氟 125927 •23 - 200829582 尿喊咬、胺甲蝶呤、天莫洛醯胺（temozolomide)、環構醯胺、 SCH 66336、R115777、L778123、BMS 214662、愛瑞沙（iressa)、塔西發（tarceva)、EGFR之抗體、葛里維克（gleevec)、因特隆 (intron)_A、干擾素、間白血球活素' ara_C、真西塔賓 (gemcitabine)、尿嘧啶芥、氣曱川、依發斯醯胺（ifosfamide)、苯丙胺酸氮芬、苯丁酸氮芥（chlorambucil)、雙漠丙基六氫口比畊、三乙烯三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺、白血福恩 (busulfan)、亞硝基脲氮芬、環己亞硝脲、鏈霉亞硝基素、氮烯咪胺、5-氟脫氧尿:y：、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫基鳥σ票呤、弗達拉賓（fludarabine)磷：酸鹽、戊托制菌素 (pentostatine)、長春花鹼、長春新鹼、長春花素、威諾賓 (vinorelbine)、博來霉素、達克汀霉素、道諾紅菌素、表紅菌素、依達紅菌素、光神霉素、脫氧共間型霉素、絲裂霉素-C、L-天冬醯胺酶、天尼嘗（teniposide)、17 α·快雌二醇、二乙基己浠雌紛、睪酮、潑尼松、氟^經甲睪酮、卓莫史坦酮（dromostanolone)丙酸鹽、睪丸内脂、甲地孕酮酷酸鹽、曱基氫化潑尼松、曱基睪_、氫化潑尼松、敗經脫氫皮質甾醇、三對甲氧苯氯乙烯、羥孕留酮、胺基導眠能 (aminoglutethimide)、雌氮芥（estramustine)、曱孕酮醋酸酯、留普内 S旨（leuprolide)、弗如醯胺（flutamide)、托里米吩(toremifene)、郭捨瑞林（goserelin)、碳氯胺鉑、羥基脲、阿姆薩素 (amsacrine)、甲基苄肼、米托坦（mitotane)、絲裂黃酮 (mitoxantrone)、左旋四咪唑、那威併（navelbene)、安史唑 (anastrazole)、列措嗤（letrazole)、真西塔賓（gemcitabine)、卡配 125927 •24- 200829582 西塔賓（capecitabine)、瑞羅沙吩（reloxafine)、卓羅沙吩 (droloxafine)、六甲三聚氰胺、阿威斯汀（avastin)、贺西伯亭 (herceptin)、貝克薩（bexxar)、維爾卡得（velcade)、吉維林 (zevalin)、三仙諾（trisenox)、愛西若達（xeloda)、波非莫（profimer) 、鄂比圖斯（Erbitux)、微脂粒、噻替味(thiotepa)、阿催塔胺 (altretamine)、苯丙胺酸氮芬、搓史圖諸馬伯（trastuzumab)、列若嗤（lerozole)、弗爾威斯傳（fUlvestrant)、約克美斯烧 (exemestane)、利圖西馬伯（rituximab)、C225、多克西爾（doxil)、歐塔克（ontak)、迪波西特（deposyt)、米若塔革（mylotarg)、肯巴斯（campath)、邱坦特（cutent)、阿拉内普（aranesp)、紐拉斯塔（neulasta)、克比凡斯（kepivance)、SU11248 及 PTK787。 59.如請求項55之用途，其進一步包括對病患投予放射療法。

125927 -25- 200829582 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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