TW200829577A - Certain pyrimidines, method of making, and method of use thereof - Google Patents

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200829577 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本文提供某些嘧啶及有關化合物、包含該等化合物之組 合物及其使用方法。 【先前技術】 作為最大人類酶家族之蛋白激酶涵蓋遠超過5〇〇種蛋 白。布魯頓赂胺酸激酶（Bm〇n，sTyrosineKinase)(Btk)為酪 胺酸激酶Tec家族中之一員，且為早期B細胞發育以及成熟b 〇 細胞活化、信號轉導及存活之調節因子。 經B細胞受體（BCR)之B細胞信號轉導可導致大範圍的生 物輸出，此又視B細胞之發育階段而定。必須精確調節bcr 信號之量值及持續時間。異常BCR_介導之信號轉導會引起 B細胞活化失調及/或形成導致多種自體免疫及/或發炎疾 病之病原性自身抗體。Btk在人類體内之突變產生χ連鎖無 丙種球蛋白血症（XLA)。此疾病與3細胞成熟受損、免疫球 蛋白產量減少、τ細胞-獨立性免疫反應受損及BCR刺激時 ( 持續妈信號之顯著衰減有關。 已在Btk不足之小鼠模型中確定Btk在過敏性病症及/或 自體免疫疾病及/或發炎疾病中之作用的證據。舉例而言， 在全身性紅斑性狼瘡症（SLE)之標準鼠科動物臨床前模型 中，已展示Btk不足使疾病進程顯著改善。此外，Btk不足 小鼠亦能抵抗發展中膠原蛋白引發之關節炎且可能較不易 受葡萄球菌引發之關節炎影響。 大量證據支持B細胞及體液免疫系統在自體免疫及/或發 124488.doc 200829577 炎疾病的發病機制中之作用。為消 白之疼+ 、， 田胞所研發之基於蛋 白=m羅華（Rituxan))代表治療多種自體免疫及/ …火疾病之方法。因為B細胞活化中之Btk的作用，所以 制劑可用作B細胞介導之病原活性（諸如，自身抗 產生）之抑制劑。 Γ

Btk亦表現於肥大細胞及單核細胞中，且已展示其對此等 細胞之功能具重要性。舉例而言’小鼠之mk不足旬找介 導之肥大細胞活化受損（TNF_a及其他發炎性 之顯著減幻有關，且人類之不足與活化單核 TNF-a產量大量減少有關。 口 b Btk活ϋ抑制可適用於治療過敏性病症及/或自體 免疫及/或發炎疾病，諸如：SLE、類風濕性關節炎、多發 性脈官炎、特發性血小板減少性紫瘋（ιτρ)、重症肌無力、 匕敏|±可火及孝π而。此外，已報導在細胞凋亡中起作 用’ □此Btk活性之抑制可適用於癌症，以及b細胞淋巴 瘤及白血病之治療。 【發明内容】 本發明提供至少一種選自式1化合物之化學實體： Η〆、/ (式l) 及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、螯合物、非共價複 124488.doc 200829577 合物、前藥及混合物，其中： 冗1為011且Z2為N，或冗丨為：^^且Z2為CR; A係選自視情況經取代之伸苯基、視情況經取代之亞吡啶 基、視情況經取代之2 -側乳基-1，2 -二氮吼σ定基’

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其中*指示與基團-L-G之連接點，且斷鍵指示與胺基之連 接點；Xi係選自N及Cr7 ; χ2係選自叹 自Ν及…且其中Xl、w中不超過一者為二 係认自氫^基、氰基、鹵基、視情況經取代之低碳數 ζ 烷基及視情況經取代之低碳數烷氧基； L係選自視情況經取代之（^<4伸烷基、_〇_視情況經取代之 c〇-c4 伸烷基、.（CVC4 伸烷基）（s〇)-、_(Cg_c4 伸烷 基）（S〇2)-;及-(c〇_c4 伸烷基）(〇0)-; G係選自氫、鹵基、羥基、烷氧基、硝基、視情況經取代之 火元基、視情況經取代之胺基、視情況經取代之甲脒基、 視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之環烷基、視 情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基； { &及Rl係獨立地選自氫及視情況經取代之低碳數烷基； W係選自視情況經取代之伸苯基及視情況經取代之亞吡啶 基； Q係選自 中 其

I12 NIR o _ 1 11 1 l\ICIR

ο | 1 R1—CIR1 ί U NIR 3 NIR1 onnc

OHC N-IR1 及 4 NIR1 o=c

U NIR

Ri〇及R"係獨立地選自氫、Cl-c6烷基及cvc6鹵烷基；且 I24488.doc -ΙΟ- 200829577

Rl2、Rl3、Rl4及R15係獨立地選自： 氫、 C 1 -C6烧基、

Ci-C6鹵烧基、 苯基、 選自經單取代、二取代及三取代之苯基的經取代之苯 基，其中取代基係獨立地選自羥基、硝基、氰基、胺 基、鹵基、Ci_C6燒基、C「C6烧乳基、（C!-C6烧基氧 基）烧氧基、Ci_c6全氟炫基、κ6全氟烧氧基、 早- (C「C6烧基）胺基、二（C]-C6烧基）胺基及胺基（C】-C6 烧基）， 雜芳基，及 選自經單取代、二取代及三取代之雜芳基的經取代之雜 芳基，其中取代基係獨立地選自羥基、硝基、氰基、 胺基、鹵基、CVC6烷基、（VC6烷氧基、（CVC6烷基氧 基）C】_C6烷氧基、C「C6全氟烷基、C^-Cs全氟烷氧基、 單-d-C6烷基）胺基 '二（Cl_c6烷基）胺基及胺基（CVc6 烧基）；及 h係選自視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基， 其限制條件為， 式1化合物不選自： N-(4-(2-(4-(‘乙醯基哌嗪-；μ羰基）苯基胺基）嘧啶-心基）笨 基）笨曱酿胺； ^(4-(2-(4-(4-乙醯基哌嗪_丨_羰基）苯基胺基）嘧啶_4_基）笨 124488.doc -11 - 200829577 基）-3-苯基脲； N-(3-(2-(3,4,5-三曱氧基苯基胺基）嘧啶-4-基）苯基）。比啶-3-甲醯胺； N-(3-(2-(3,4,5-三甲氧基苯基胺基）嘧啶基）苯基）-5-甲基 異噁唑-3 -甲醯胺； N-(3-(2-(3-胺磺醯基苯基胺基）嘧啶-4-基）苯基）呋喃-2_甲 醯胺； N-(3-(2-(3 -甲氧基苯基胺基）喷。定-4-基）苯基）_n-甲基咬喃 Γ" -2-甲醯胺； N-(3-(2-(3 -甲氧基苯基胺基）嘧啶-4-基）苯基）呋喃-2-甲醯 胺； N-(3-(2-(3-羥基苯基胺基）嘧啶-4-基）苯基）呋喃_2_甲醯胺； N-(3-(2-(3-胺基苯基胺基）嘧啶-4-基）苯基）甲基σ比啶醯胺； Ν-(3-(2-(3-胺基苯基胺基）,咬-4-基）苯基）σ塞吩甲醢胺； Ν-(3-(2-(3-胺基苯基胺基）嘴咬-4-基）苯基夫喃_2_甲醯胺； Ν-(5-(2-(3-胺基苯基胺基）嘧啶-4-基）-2-曱氧基苯基）噻吩 I -2-曱醯胺； N-(4-(2-(3-胺基苯基胺基）嘧啶-4-基）苯基）噻吩_2_曱酿胺； N-(4-(2-(3-胺基苯基胺基）嘴咬-4-基）苯基）呋喃曱酿胺·， N-(4-(2-(3-羥基苯基胺基）嘧啶-4-基）苯基）噻吩曱醯胺； N-(3-(2-(3-胺續醯基苯基胺基）π比π定基）苯基）咬。南2 醯胺； f Ν-(3-(2_(3·甲氧基苯基胺基）吼啶-4-基）苯基）_N_甲美呋南 -12- 124488.doc 200829577 N-(3-(2-(3 -甲氧基苯基胺基）吼啶_4_基）苯基）呋喃_2_甲醯 胺； ^-(^(^-仏經基苯基胺基”比咬+基择基^夫喃-^甲醯胺； N (3 (2 (3 -月女基本基月女基）σ比咬_4·基）苯基）甲基π比σ定醯胺； Ν-(3-(2-(3-胺基苯基胺基）。比啶_4_基）苯基）噻吩_2_甲醯胺； Ν-本基-4-(2-(苯基胺基）σ密咬—4-基）苯甲酸胺； 4-(5-甲基-2-(苯基胺基）嘧啶_4_基）^_苯基苯甲醯胺； N-(4-(2-(3-羥基苯基胺基）嘧啶_4_基）苯基）_2_苯氧基乙 c 胺；及 2-苯氧基-N-(4-(2-(3-胺磺醯基苯基胺基）嘧啶_4_基）苯基） 乙驢胺。 本發明提供包含至少一種本文所述之化學實體以及至少 一種選自載劑、佐劑及賦形劑之醫藥學上可接受之媒劑的 醫藥組合物。 本發明提供一種套裝醫藥組合物，其包含： & 本文所述之醫藥組合物；及 使用該組合物治療罹患對Btk活性抑制起反應之疾病之 患者的說明書。 · 本發明提供一種治療患有對Btk活性抑制起反應之疾病 之患者的方法，該方法包含向該患者投與有效量之至少2 種本文所述之化學實體。 本發明提供一種治療患有選自癌症、自體免疫疾病、， 炎疾病、急性發炎反應及過敏性病症之疾病之患者w 法，該方法包含向該患者投與有效量之至少_種本文所述 124488.doc -13 - 200829577 之化學實體。 本發明提供一種增加癌症細胞對化學療法之敏感性的方 法，該方法包含向經受用化學治療劑進行之化學療法之患 者投與足以增加癌症細胞對該化學治療劑之敏感性之量的 至少一種本文所述之化學實體。 本發明提供一種減少用藥差錯及增強治療對Btk活性抑 制起反應之疾病之患者的治療順應性之方法，該方法包含

L 提供亡文所述之套裝醫藥製劑，#中說明書另外包括該套 裝醫藥組合物的禁忌症及不良反應資訊。 本發明提供一種抑制Ατρ水解之方法，該方法包含使表 現Btk之細胞與足料彳貞測崎低Ατρ活體外水解程度之量 的至少一種本文所述之化學實體接觸。 本电明提供一種判定樣本中mk之存在的方法，該方法包 含在可㈣B t k活性之條件下使樣本與至少—種本文所述 之化學實體接觸’❹j樣本中Btk活性之程度，且因此 樣本中存在或不存在Btk。 本發明提供—種抑制B細胞活性之方法，該方法包含使表 現Btk之細胞與足以可偵測地降低B細胞活 至少-種本文所述之化學實體接觸。 卜"生之"的 匕如本說明書中所用，除非使用以下單詞及短語之上下 指不其他含義，否則該等單詞及短語一般意欲具有下文， 述之意義。以下縮寫及術語在全文中具有所指示之含義所 如本文所用，當任何變數在化學式中出現—次以上時 其每次出現時之定義與其他次出現時之定義相互獨立。、’ 124488.doc -14- 200829577 據”一”及”該”在專利、參考文獻中之一般含義，（例如r一” 激酶或”該”激酶包括一或多種激酶。 不在兩個字母或符號之間的短線(””)用以指#取代基之 連接點舉例而言，_c〇NH2係經碳原子連接。 本文所用之術语”至少—種化學實體，，與術語"化合物, 可互換。 、可k或視6況”意謂隨後所述之事件或狀況可能發生 或可肖b不&生，且該敍述包括事件或狀況發生之實例及事 件或狀况不^生之貫例。|例而纟，，,視情況經取代之烧基” A盍如τ文所定義之”烷基”與，，經取代之烷基，，。彼等熟習此 員技術者應理解’就含有一或多個取代基之任何基團而 口 吕亥·^基團TP不衰名欠弓|人U ^ 叫儿卜w奴引入空間上不切實際、合成上不可 行及/或本貝上不穩定之任何取代或取代型。 烷基涵盍具有指不數目碳原子，一般^至個碳原子， 例如⑴個碳原子，諸如⑴個碳原子之直鏈及支鏈。舉 例而言，Ci-C6院基涵蓋具有個碳原子之直鍵與支鍵院 基。烧基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、 第二丁基、第三丁基、戊基、2_戊基、異戊基、新戊基、 己基2己| 3_己基、3_甲基戊基及其類似基團。伸燒基 為院基之另-子集’其係指與燒基相同但具有兩個連接點 之殘基。伸炫基-般將具有2至2〇個碳原子，例如⑴個碳 原子，諸如2至6個碳原子。舉例而言，匕伸烷基表示一丘 價鍵且C,伸炫基為亞甲基。當提出具有指定碳數之炫基殘 基時，意欲涵蓋具有彼碳數之所有幾何異構體’·因此，舉 I24488.doc -15 - 200829577 例而a，”丁基f’意欲包括正丁基、第二丁基、異丁基及第 二丁基；’’丙基’’包括正丙基及異丙基。”低碳數烷基，，係指具 有1至4個碳之烷基。 環烷基，表示具有指定碳原子數，一般3至7個環碳原子 之飽和環烴基。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊 基及環己基以及橋接及籠接之飽和環基（諸如降葙烷基）。 π烧氧基π意謂經氧橋連接之具有指示碳原子數之烷基， 諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第 二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、入戊氧基、異戊氧基、 新戊氧基、己氧基'2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基及 其類似基團。烷氧基一般將具有丨至6個經氧橋連接之碳原 子。’’低碳數烷氧基”係指具有4個碳之烷氧基。 ’’醯基π係指基團（烷基）_C(〇)_ ;(環烷基）_c(〇)_ ;(芳 基;(雜芳基）-C(0)-;及（雜環烷基）-C(O)-，其中該 基團係經羰基官能基與母體結構連接，且其中烷基、環烷 基、芳基、雜芳基及雜環烷基係如本文所定義。醯基具有 指示碳原子數’其中酮基之碳包括在所計算之碳原子中。 舉例而言’ C2醯基為具有式CH3(C=0)-之乙醯基。 π烧氧幾基”意謂經羰基碳連接之式（烷氧基）(〇0)-之酯 基’其中烧氧基具有指示碳原子數。因此，Cl-C6烷氧羰基 為經由其之氧與羰基連接子連接之具有1至6個碳原子之烷 氧基。 π胺基’’意謂基團-NH2。 術語’’胺基羰基，，係指基團-C〇NRbRc，其中： 124488.doc -16- 200829577 R係選自H、視情沉經取代之C〗-C6烧基、視情況經取代 之芳基及視情況經取代之雜芳基·且

Re係選自氫及視情況經取代之Ci_C4烷基；或 /及π與其所結合之氮_起形成視情況經取代之5員至7 貝含亂雜壤院基，其視情況在雜環燒基環中包括1個或2個 選自〇、Ν及S之其他雜原子； 其中各經取代之基團係獨立地經一或多個獨立地選自以 下基團之取代基取代：Ci_C4烷基、芳基、雜芳基、芳基_Ci_C4 燒基-、雜芳基-Cl-c4院基_、Ci_C4齒烧基·、-〇Ci_C4烧基、 -OCVC4烷基苯基、_Ci_c4烷基-0H、_〇Ci-C_烷基、鹵基、 -OH、-NH2、-Cl-C4 烧基-NH2、-N(CVC4 院基）（(ν(：4烧基）、 -NH(CVC4 烷基）、-N(Ci_C4 烷基）（Ci_C4 烷基苯基）、 -NH(C「C4烷基苯基）、氰基、硝基、側氧基（作為環烷基或 雜環烧基之取代基）、_c〇2H、_c(0)OCVC4^s、-c〇N(CrC4 烧基）（(ν〇4 烷基）、-c〇NH(Ci-C4 烷基）、-CONH2、 -NHqOKCVC4 烧基）、-NHC(0)(苯基）、-ΝΑΑ 烷 基）C(0)(Ci-C4烷基）、烷基）c(0)(苯基）、-CCCOCVC^ 烧基、-C(〇)Ci-C4 苯基、鹵烷基、-OCCCOCVC^ 烧基、烷基）、-so2(苯基）、-scMCvq鹵烷基）、 -so2nh2、-S02NH(C】-C4 烷基）、-S02NH(苯基）、 -NHS02(CVC4 烷基）、-NHS02(苯基）及-NHS02(Ci-C4 鹵烷 基）。 π芳基’’涵蓋： 5員及6員碳環芳環，例如笨； 124488.doc -17- 200829577 雙環系統，其中至少一山四 節滿及萘滿，·及 衣“厌環且為芳族的，例如萘、 2核系統’其中至少一個環為 舉例而言，芳基包括愈含有… 的例如第。 原子之5員至7員雜^其\或多個選自Ν、_之雜 y、衣燒基ί衣稠合之5員及6員 於在環中僅-者為 貞16心_環°對 接點可在碳产^ 專稠合雙環系統而言，連 …！ 壤處或在雜環貌基環處。由經取代之苯广

生物形成且在環原子處具有自由價之二 =本何 m本基。❹自具有自由價之碳原子移除— 而由名稱以’，_基” έ士尽夕σ口你々 l屬子 由6相庫，： 烴基衍生之二價基圏係藉 =相應讀基團之名稱中添加，，·亞，，來命名，例如具有兩 、接點之奈基被稱作亞萘基。然而，芳基與下文單獨定 義之雜芳基不以任何方式相互涵蓋或交疊。因此，若 多個碳環芳環與雜環烧基芳環稍合，則所得環系統為雜芳 基，而非如本文所定義之芳基。 術語Π芳基氧基”係指基團-〇_芳基。 術語"函基"包括氟基、氯基、演基及碘基’且術語"齒素" 包括氟、氯、溴及碘。 "豳烧基"表示具有缺碳原子數、經__或多個_素原子 (至夕可允許之隶大數目之齒素原子）取代之上文所定義之 烧基。鹵烧基之實例包括（但不限於）三氟甲基、二氟甲基、 2-氟乙基及五氟乙基。 ”雜芳基”涵蓋： 含有一或多個（例如1至4個，或在某些實施例中丨至3個） 124488.doc -18- 200829577 選自N、0及S之雜原？，其餘環原子為碳之” 單環；及 含有-或多個（例如！至4個，或在某些實施例中⑴ 選自.0及S之㈣子，其餘環原子為碳且其中至少—個 雜原子係存在於芳環中之雙環雜環烷基。 舉例而言’雜芳基包括與5員至7員環燒基環稠合之5員至 7員雜我基芳環。對於在環中僅—者含有—或多個雜原子 之該等稠合雙環雜芳基環系統而言，連接點可在雜芳淨處 或環院基環處。當雜芳基中8及〇原子總數超過㈣，彼等雜 原子彼此不相鄰。在某些實施例中，雜芳基中认〇原子她 數不超過2。在某些實施例中，芳族雜環中S及〇原子總數^ 超過1。雜芳基之實例包括（但不限於）（自指定為優先順序！ 之鍵聯位置編號）2“比咬基、3m、4_〇比憾m秦 基、3,4_。比嗪基、2,4_鳴咬基、3,5_。密。定基、2,3_响㈣基千、 μ-味峻琳基、異^㈣基、嚼㈣基"g㈣基、嗟二唾 。林基、四絲、嗟吩基、苯幷嗟吩基”夫喃基、苯幷咬喃 基、苯幷咪唑啉基、吲哚啉基、噠嗪基、三唑基、喹啉基、 吼。坐基及5,6,7,8_四氫異㈣基。藉由自具有自由價之原土子 移除-個氫原子而由名稱以基，，結尾之單價雜芳基衍生之 二價基團係藉由向相應單價基團之名稱中添加"-亞”來命 名，例如具有兩個連接點之吡啶基為亞吡啶基。雜芳基2 上文所定義之芳基彼此不涵蓋或交疊。 班經取代之雜芳基亦包括經—或多個氧（_◦)取代基取代之 環系統，諸如吡啶基N-氧化物。 124488.doc -19- 200829577 、在術語”雜芳基烷基”中，雜芳基及烷基係如本文所定 義，且連接點不在烷基上。此術語涵蓋（但不限於）吡啶基甲 基、嗟吩基甲基及（吼咯基）丨-乙基。 ρ雜銥烷基，’意謂一般具有3至7個環原子，除卜3個獨立地 選自氧、硫及氮之雜原子外含有至少2個碳原子以及包含至 y個别述雜原子之組合的脂族單環。合適之雜環烷基包 括（例如）（自指定為優先順序丨之鍵聯位置編號）2-吡咯啉 基、2,4_咪唑啶基、2,3_吡唑啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、 4 4 口疋基及2,5-旅嗪基。亦預期包括嗎琳基及3_嗎琳基（將 氧才曰定為優先順序1來編號）之嗎琳基。經取代之雜環院基 亦包括經一或多個侧氧基部分取代之環系統，諸如哌啶基 Ν·乳化物、嗎啉基氧化物、卜側氧基]_硫代嗎啉基及1，卜 二側氧基]-硫代嗎啉基及包含一或多個4〇_或_8〇2_基團 之環系統。 π甲脒基’’係指基團-C(=NH)-NH2。 I k取代之甲脒基”係指基團-c(=NRe)-NRfRg，其中y、 R及R係獨立地選自：氫、視情況經取代之烧基、視情況 經取代之環烧基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之 雜芳基及視情況經取代之雜環燒基，其限制條件為Re、Rf 中之至少一者不為氫，且其中經取代之烷基、環烷基、 方基、雜環烧基及雜芳基分別係指—或多個（諸如高達$ 個，例如高達3個）氫原子經獨立地選自以下基團之取代基 置換之烷基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基·· •R、-ORb、-〇(CVC2烷基）〇-(例如亞甲二氧基 124488.doc •20- 200829577 胍基、一或多個胍氫經低碳數烷基置換之胍基、_NRbRc、 鹵基、氰基、硝基、-CORb、-C02Rb、-CONRbRc、-〇CORb、 -〇C02Ra 、 .〇C〇NRbRc 、 -NRcC0Rb 、 _NRcC02Ra 、 -NRcCONRbRc、_c〇2Rb、-CONRbRc、-NRcC0Rb、-S0Ra、 -S02Ra、-S02NRbm_NRcS02Ra， 其中Ra係選自視情況經取代之〇1-(：6烷基、視情況經取代 之環烧基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳 基及視情況經取代之雜芳基；

Rb係選自Η、視情況經取代之〇1-(：6烷基、視情況經取代 之環烧基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳 基及視情況經取代之雜芳基；且

Re係獨立地選自氫及視情況經取代之Cl_C4烷基；或 R及R與其所連接之氮一起形成視情況經取代之雜環烧 基；且 其中各視情況經取代之基團為未經取代的或獨立地經一 或多個’諸如一個、兩個或三個獨立地選自以下基圑之取 代基取代：CrC4烷基、芳基、雜芳基、芳基-Ci-C4烷基… 雜芳基-Crq烧基·、c】-c4ii烷基-、_0€ι-(：4烷基、-oCrC# 烷基苯基、-C「C4烷基-OH、li烷基、li基、-OH、 -NH2、-CVC4 烧基-NH2、烧基：!：完基）、 -NHCC^-C^ 烧基）、-Ν((ν(：4 烷基）（Cl_c4 烷基苯基）、 -NHCCi-C4烷基苯基）、氰基、硝基、側氧基（作為環烷基或 雜環烷基之取代基）、-C02H、-(3(0)0(^-C4烷基、-con(cvc4 院基 XCVC4、虎基）、-C0NH(C〗-C4 院基）、-conh2、 124488.doc • 21 - 200829577 -NHC(0)(C】-C4 烧基）、-NHC(0)(苯基）、燒 基）(3(0)((1^-04烧基院基）C(0)(苯基）、_c(0)CVC4 烧基、-C (Ο) C! - C 4 苯基、-C (Ο) C1 - C 4 鹵烧基、-〇 c (〇) C! - c 4 烧基、-SCMCVC^ 烧基）、_S02(苯基）、-SCMCpC^函烷基）、 -S02NH2、-SC^NHCCVC^ 烷基）、-S02NH(苯基）、 -NHS02(CVC4烷基）、-NHS02(苯基）及-NHS02(Cl-C4lS 垸 基）。 如本文所用之”調節”係指激酶活性由於對式1化合物之 ( 存在直接或間接起反應而相對於在不存在該化合物之狀況 下之激酶活性的變化。該變化可為活性增加或活性減少， 且可歸因於該化合物與激酶的直接相互作用或歸因於該化 合物與一或多種又影響激酶活性之其他因子的相互作用。 舉例而言，該化合物之存在可（例如）藉由與激酶直接結合、 藉由（直接或間接）使另一因子增加或減少激酶活性或藉由 (直接或間接）增加或減少細胞或生物體中存在之激酶量來 增加或減少激酶活性。 術浯’硫基”包括基團：_S_(視情況經取代之烷 基）、-S-(視冑況經取代之芳基卜s_(視，障況經取代之雜芳 基）及各（視情況經取代之雜環燒基）。因此，硫基包括基團 Ci-C6烧基硫基。 、術語”亞續醯基，，包括基團：-S(0)_H、_S(0H視情況經取 代之（C 院基）、_s(0)_(視情況經取代之芳基）、_s(〇)_(視 情況經取代之雜芳基）、_s(0)_(視情況經取代之雜環院基） 及-s(0)-(視情況經取代之胺基）。 124488.doc -22- 200829577 術語，，石黃醯基，，包括基團：_s(〇2)-H、-S(〇2)_(視情況經取 代之（CVC6)烷基）、-s(〇2)-(視情況經取代之芳基）、 -s(〇2)-(視情況經取代之雜芳基）、-s(〇2)_(視情況經取代之 雜環烷基）、_s(〇2)-(視情況經取代之烷氧基）、-s(o2)_(視情 況經取代之芳基氧基）、-s(〇2)-(視情況經取代之雜芳基氧 基）、-s(〇2H視情況經取代之雜環基氧基）及_s(〇2)_(視情況 經取代之胺基）。 如本文所用之術語，，經取代之”意謂指定原子或基團上之 任何一或多個氫經選自指定基團之基團置換，其限制條件 為不超過所指定原子之常規價數。當取代基為側氧基（亦即 一〇)柃，則原子上2個氫經置換。僅當取代基及/或變數之組 合產生穩定化合物或適用之合成中間物時，才允許該等组 合。穩定化合物或穩定結構旨在意指足夠穩固以經歷與反 應混合物之分離，且隨後調配為具有至少一種實踐用途之 忒劑的化合物。除非另外說明，否則將取代基命名入核心 π構中。舉例而言，應理解當將（環烷基）烷基列為可能之取 代基日t，此取代基與核心結構之連接點係在烷基部分中。 “除非另外明確定義，否則術語，，經取代之，，烧基、環烷基、 方基、雜環烷基及雜芳基分別係指一或多個（諸如至多5 例如至多3個）氫原子經獨立地選自以下基團之取代基 置換之烷基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基·· R、'ORb、-CKCi-C^烷基）0-(例如亞甲二氧基 _)、-SRb、 胍基、一或多個胍氫經低碳數烷基置換之胍基、_NRbRC、 由基氰基、琐基、側氧基、-C〇Rb、_c〇2Rb、-C0NRbRc、 124488.doc •23 · 200829577 -OCORb > -〇c〇2Ra , .〇c〇NRbRc ^ -NRcCORb . -NRcC02Ra > -NReC〇NRbRe、-C02Rb、-CONRbRe、-NRcCORb、-SORa ' -S〇2Ra、·SC^NRbm-NResC^Ra， 其中Ra係選自視情況經取代2Cl-C6烷基、視情況經取代 之C2_C0烯基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜 環烧基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基； R係選自Η、視情況經取代之c! - C6烧基、視情況經取代 之環烧基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳 基及視情況經取代之雜芳基；且

Rc係選自氫及視情況經取代之烷基；或 以及Re與其所連接之氮一起形成視情況經取代之雜環烷 基；且 其中各視情況經取代之基團為未經取代的或獨立地經一 或多個，諸如一個、兩個或三個獨立地選自以下基團之取 代基取代：C「C4烷基、芳基、雜芳基、芳基_Ci_c4烷基-、 雜方基-C1-C4烧基-、C〗-C4_烧基-、_OCi_C4烧基、-〇Ci-C4 院基苯基、-CVC4烧基- OH、-OCi-C』燒基、鹵基、·〇Η、 -NH2、-C】-C4 烷基-ΝΗ2、-Ν((νί：4 烷基）（Cl_C4 烷基）、 -NHCCVC^ 烷基）、-NCCi-C* 烷基）(C「C4 烷基苯基）、 -NH(C「C4烷基苯基）、氰基、硝基、側氧基（作為環烷基或 雜環烧基之取代基）、-€：〇211、-0(〇)〇(：1-€；4燒基、_(：〇1^(€；1-匸4 烷基）(C!-C4 烧基）、-CONHA-Q 燒基）、-C0NH2、

-NHC^OXC^-C# 烧基）、-NHC(0)(苯基）、燒 基）CCOKCVCU烧基）、-N(Ci-C4烧基）C(〇)(苯基）、_c(0)Ci-C 124488.doc -24 - 200829577 烷基、苯基、/(0)^4 鹵烷基、-0(:(0)(^-(:4 烷基、-SOJCVC^ 烷基）、-S02(苯基）、-SOdCi-C# 鹵烷基）、 -S02NH2、-S02NH(C「C4 烷基）、-S02NH(苯基）、 -NHS02(C「C4烷基）、-NHS02(苯基）及-NHSOJCVC^ 鹵烷 基）。

術語”經取代之醯基’’係指基團（經取代之烷基）_C(〇)-; (經取代之環烷基）-C(0)-;(經取代之芳基）-c(0)-;(經取代 之雜芳基:)-<：(0)-;及（經取代之雜環烷基）_C(〇>，其中該基 團係經^厌基官能基與母體結構連接，且其中經取代之烧 基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環烷基分別係指一或多個（諸 如至多5個，例如至多3個）氫原子經獨立地選自以下基團之 取代基置換之烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環烷基： -R、-OR、-CHCVCz烧基）0(例如亞甲二氧基 _)、_sRb、 胍基、一或多個胍氫經低碳數烷基置換之胍基、_NRbRC、 鹵基、氰基、硝基、-C0Rb、-C02Rb、-C0NRbRc、-〇c〇Rb、 •〇C02Ra、-〇C〇NRbRc、撕c〇Rb、_NRCc〇2Ra、 -NRcC0NRbRc ^ -C02Rb , .C〇NRbRc , .NRcC〇R^ , .S〇Ra ^ -S02Ra、-S02NRbRc 及-NRcS02Ra， 其中M係選自視情況經取代之Ci_以基、視情況經取代 之環絲、視情髓取代之雜㈣基、視情況經取代之芳 基及視情況經取代之雜芳基； R係選自Η、視情況經取代之c p盆 一 取代之C1_C6烷基、視情況經取代 之環烧基、視情況經取代之雜我基、n兄經取代之芳 基及視情況經取代之雜芳基；且 124488.doc -25- 200829577

Rc係選自氫及視情況經取代之Cl_c4烷基；或 以及Re與其所連接之氮一起形成視情況經取代之雜環提 基；且 其中各視情況經取代之基團為未經取代的或獨立地經一 或多個，諸如一個、兩個或三個獨立地選自以下基團之取 代基取代· c「C4烧基、芳基、雜芳基、芳基燒基_、 雜芳基-CVC4烷基-、c!-C4i 烷基-、-OCVC4烷基、-0Ci_c4 院基苯基、-CVC4烷基-OH、-OCrC^ii烷基、_基、·〇Η、 -nh2 '-CVC4 烷基-νη2、-N(CVC4 烷基）（Cl-C4 烷基）、 -NH(Ci-C4烧基）、燒基烧基苯基）、 烷基苯基）、氰基、硝基、側氧基（作為環烷基或 雜環烧基之取代基）、- C02H、- C(0)0Ci-C4烧基、- CONd-Ce 烷基 ：):完基）、-CONHA-Q 烧基）、-CONH2、 -NHC^OKCVC^ 烷基）、-NHC(〇)(苯基）、_N(Cl-C4 烷 基）C(0)(C〗-C4烷基）、-N(C「C4烷基）c(〇)(苯基）、-(：(0)(：!-C4 烷基、-cccocvc^苯基、烷基、-occc^cvc^ 烷基、-SCMCVC^烷基）、-S02(苯基）、_s〇2(Cl_c4鹵烷基）、 -S02NH2、-S02NH(C!-C4 院基）、_s〇2NH(苯基）、 -NHS02(Ci-C4 烷基）、-NHS02(苯基）及-NHSOKCVC# 鹵烷 基）。 術语經取代之烧乳基係指院基組份經取代之烧氧基（亦 即-0 -(經取代之烧基））’其中”經取代之烧基”係指一或多個 (諸如至多5個，例如至多3個）氫原子經獨立地選自以下基團 之取代基置換之烷基： 124488.doc -26 - 200829577 -Ra、-〇Rb、-CKCVC2烷基）0-(例如亞甲二氧基-)、-SRb、 脈基、一或多個胍氫經低碳數烷基置換之胍基、_NRbRc、 i 基、氰基、硝基、-CORb、-C02Rb、-CONRbRc、-〇C〇Rb、 -〇C02Ra 、 _OC〇NRbRc 、 -NRcCORb 、 -NRcC02Ra 、 -NRcCONRbRc、-c〇2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-S〇Ra、 -S02Ra、-S02NRbRc及-NRcS02Ra， 其中R係選自視情況經取代之Ci_C6烷基、視情況經取代 之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳 基及視情況經取代之雜芳基；

Rb係選自H、視情況經取代iCi_C6烷基、視情況經取代 之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳 基及視情況經取代之雜芳基；且

Re係選自氫及視情況經取代之Ci_C4烷基；或 妒及Re與其所連接之氮一起形成視情況經取代之雜環烷 基；且 、其中各視h况Μ取代之基]U為未經取代的或獨立地經一 或多個’諸如-個、兩個或三個獨立地選自以下基團之取 代基取代：CVC々基、芳基、雜芳基、芳基心匕烧基-、 雜芳基-c,-c4院基_、Cl.c4齒燒基…〇Ci_c4烧基、_〇Ci_c4 烧基苯基、々C4烧基-OH、_0Ci_c4齒烧基、齒基、-〇H、 -nh2、-Cl-c4 烧基顧2、_n(Ci_C4烧基）(Ci_C4炫基）、 -NH(Cl-C4 烷基）、_N(Ci_C4 烷基）(Ci_c4 烷基苯基）、 NH(Cl_C々基苯基）、I基、硝基、側氧基（料環烧基或 雜環烧基之取代基）、-C〇2H、_c(〇)〇CVc4烧基、{〇哪_^ 124488.doc -27- 200829577 烷基）（C「C4 烷基）、-CONHCCVC* 烷基）、_c〇NH2、 -NHCCOKCVC^ 烷基）、_NHC(0)(苯基）、-Nd-C* 烷 基）C(0)(C】-C4烷基 k-NCCVC*烷基）C(0)(苯基）、-C(0)C】-C4 烷基、-CCCOCrC^ 苯基、-CCCOCVC^ 鹵烷基、-〇c(〇)C〗-C4 院基、-S〇2(Ci-C4烷基）、-S02(苯基）、-SOJCrC^ 鹵烷基）、 -S02NH2、-SC^NHCCi-CU 烷基）、-S02NH(苯基）、 -NHSCMCVC4 烧基）、-NHS〇2(苯基）及-NHSC^CrC^ 鹵烷 基）。在一些實施例中，經取代之烷氧基為，，聚烷氧基，，或

-〇-(視情況經取代之伸烷基）_(視情況經取代之烷氧基），且 包括諸如-OCH2CH2〇CH3之基團及諸如聚乙二醇及 -〇((^2(^2〇)/113(其中乂為2_20，諸如2-10且例如2-5之整 數）之二醇醚殘基。另一經取代之烷氧基為羥基烷氧基或 -〇CH2(CH2)yOH，其中y為H〇，諸如卜4之整數。 術^ '纟k取代之燒氧羰基’’係指基團（經取代之烧 基）-o-c(o)_，其中該基團係經羰基官能基與母體結構連 接，且其中經取代係指一或多個（諸如至多5個，例如至多3 個）氫原子經獨立地選自以下基團之取代基置換之烧基： -R、-OR、-〇(CVc2 烷基）〇_(例如亞曱二氧基_)、_SRb、 胍基、一或多個胍氫經低碳數烷基置換之胍基、_NRbRC、 A 基、氰基、硝基、-COR、c〇2Rb、c〇NRbRC、·〇_、 -0C02Ra 、 -0C0NRbRc •NRcCONRbRc、-C02Rb、 、_NRcC〇Rb、-NRcC02Ra、 -C〇NRbRc、_NRcC0Rb、_s〇Ra、 -S02Ra 其中 、-S02NRbRc及-NRcs〇2Ra，

Ra係選自視情況經取代之C]_C6烧基、視情況經取代 124488.doc -28· 200829577 ^環烧ί、視情況經取叙料《、視情缝取代之芳 基及視情況經取代之雜芳基； V係選自Η、視情況經取代之㈤烧基、視情況經取代 之％烧基m經取狀雜祕基、視情驗取代之芳 基及視情況經取代之雜芳基；且 R係選自氯及視情況經取代之C】-C4烷基；或 R及R肖其所連接之氮—起形成視情況經取代之雜 基；且

其中各視情況經取代之基團為未經取代的或獨立地經一 或多個，諸如一個、兩個或三個獨立地選自以下基團之取 代基取代：C1-C4烷基、芳基、雜芳基、芳基_Ci_C4烷基… 雜芳基-CVC4烷基-、Cl_C4鹵烷基…-〇CVC4烷基、_〇c】_C4 烧基苯基、-CVC4烷基-OH、-0Cl_c4鹵烷基、_基…OH、 -NH2、-CVC4 烷基-NH2、烷基）（Cl-C4 烷基）、 -NHA-C〗烧基）、-N(Cl-C4烷基）（Ci_C4烷基苯基）、 -NH(C「C4烷基苯基）、氰基、硝基、側氧基（作為環烷基或 雜環烷基之取代基）、-co2h、-c(o)ocvc4烧基、-con(cvc4 烷基 KCVC4 烧基）、-CONEKCVQ 烧基）、_c〇NH2、 -NHCCOXCVC4 烧基）、-NHC(0)(苯基）、-N(Ci-C4 烷 基）烷基）、-Ν((ν〇4烷基）C(0)(苯基）、-(：(0)ίν〇：4 烧基、苯基、-C^COCi-CUig 烧基、-0(:(0)(^^4 烷基、-scmcvc^烷基）、-so2(苯基）、-scmcvc^鹵烷基）、 -S02NH2、-S02NH(C「C4 烷基）、-S02NH(苯基）、 -NHSCMCi-C^ 烷基）、-NHS02(笨基）及-NHSOdCVC^ 鹵烷 124488.doc -29- 200829577 基）。 術語’’經取代之脸Α 月女基係才曰基團-NHRd或-NRdRd，其中各 R係獨立地選自· h . 、 •生土、視h况經取代之烷基、視情 取代之環μ、視情況經取代之酿基、胺基^、視情況 經t代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之 =^基& &碳基、亞績醯基及續醯基，其限制條件 僅一個R可為«，且其中經取代之料、㈣基、芳基、 雜環烷基及雜芳基分为丨在^

方I刀別係扣一或多個（諸如至多5個，例如 至多㈣）氫原子經獨立地選自以下基團之取代基置換之烧 基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基： R OR、烷基）0-(例如亞甲二氧基·）、_SRb、 胍基、一或多個胍氫經低碳數烷基置換之胍基、-NRbRC、 幽基、氰基、硝基、_C0Rb、_c〇2Rb、_c〇NRbRC、_〇c〇Rb、 _〇C〇2Ra、_〇CQNRbRe、视加…、 備加败V、_⑶2Rb、⑶NRbRe、身⑶Rb、jRa : -S02Ra、-S〇2NRbmNRcs〇2Ra， =中選自視情況經取代之Ci_C6炫基、視情況經取代 之環炫基、視情況經取代之雜環絲、視情況經取代之芳 基及視情況經取代之雜芳基；

Rb係選自H、視情況經取代之〇1_〇6烧基、視情況經取代 之環炫基、視情況經取代之雜環炫基、視情況經取代之芳 基及視情況經取代之雜芳基；且 -Χ^ -Γτ^η 係選自氫及視情況經取代之c广q烷基；或 Rb及R%其所連接之氮—起形成視情況經取代之雜環炫 124488.doc -30- 200829577 基；且 其中各視情况經取代之基團為未經取代的或獨立地經一 或多個，諸如一個、兩個或三個獨立地選自以下基團之取 代基取代：CVC4烷基、芳基、雜芳基、芳基-Ci_c4烷基_、 雜芳基-Ci-C4烧基-、Ci-C4鹵烷基…-0Ci-c4烧基、_〇Ci_c4 烷基苯基、-C「C4烷基-OH、-〇CVC4鹵烷基、鹵基、-OH、 -NH2、-Ci-q 烷基-ΝΗ2、烷基）（Ci-C4 烷基）、 -NHCCVC* 烷基）、-N(Ci-C4 烷基）（Cl_C4 烷基苯基）、 -NHCCVC4烷基苯基）、氰基、硝基、側氧基（作為環烷基或 雜環烧基之取代基）、-C02H、-C(0)〇C〗-C4烷基、-CON^-Q 烷基）（CVC4 烧基）、-CONHA-C* 烧基）、-CONH2、 烷基）、-NHC(〇)(苯基）、烷 基）0(0)((^/4烷基）、-N(C丨-C4烷基）C(0)(苯基）、_c(〇)Ci_C4 烷基、苯基、-C(0)Ci_C4l| 烷基、_〇c(〇)Ci_C4 烷基、-so2(Cl-c4烷基）、-S〇2(苯基）、_s〇2(Ci_C4ii 烷基）、 -s〇2NH2、-S〇2NH(Cl_c4 烷基）、_s〇2NH(苯基）、 •NHSOKCVCa完基）、-NHS02(苯基）及-丽 s〇2(Ci_C4_ 烷 基）；且 其中視情況經取代之醯基、胺基羰基、烷氧羰基、亞磺 醯基及績醮基係如本文所定義。 術語”經取代之胺基，，亦係指各自如上文所定義之基團 .Rl N W之N.氧化物。可藉由以（例如）過氧化氣或間 轧過氧苯甲酸處理相應胺基來製備N氧化物。熟習此項技術 者熟悉進行N-氧化之反應條件。 124488.doc -31· 200829577 式1化合物包括（但不限於）式1化合物之光學異構體、其 外消旋體及其他混合物。在彼等狀況下，可藉由不對稱合 成或拆分外消旋體獲得單一對映異構體或非對映異構體 (亦即光學活性形式）。舉例而言，可藉由習知方法（諸如在 拆分劑存在下結晶或使用（例如）對掌性高壓液相層析 (HPLC)官柱之層析法）完成外消旋體之拆分。此外，式1化 合物包括Z-及E-形式（或順_及反·形式）之具有碳_碳雙鍵之 化合物。式1化合物以本發明之各種互變異構形式、化學實 體存在之狀況包括化合物之所有互變異構形式。式丨化合物 亦包括晶體形式，包括多晶型物及籠形物。 本發明之化學實體包括（但不限於）式1化合物及其所有

術語π化學實體” 、溶劑合物、 亦’函盘醫藥學上可接受之鹽

I24488.doc 包括（但不限於）與無機酸之鹽，諸 二碟酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、亞磺 似鹽；以及與有機酸之鹽，諸如蘋果 、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸 [、乳酸鹽、甲烷磺酸鹽、對甲苯磺 :鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸 鹽 ’ H〇〇C-(CH2)n-C〇〇H，其中 4 -32- 200829577 0-4)及其類似鹽。類似地，醫藥學上可接受之陽離子包括（但 不限於）鈉、鉀、約、鋁、鋰及銨。 此外’若獲得呈酸加成鹽形式之式丨化合物，則可藉由使 酸式鹽之溶液鹼化而獲得游離鹼。反之，若產物為游離鹼， 則可根據由驗化合物製備酸加成鹽之習知程序，藉由將游 離鹼溶解於合適有機溶劑中且以酸處理該溶液來製造加成 鹽（尤其醫藥學上可接受之加成鹽）。彼等熟習此項技術者將 知曉可用☆製備無毒醫藥學上可接受之加成鹽的各種合成 方法。 如上文所述，前藥亦在化學實體之範疇内，例如式丨化合 物之醋或醯胺衍生物。術語"前藥"包括在向患者投與時（例 如在代謝處理前藥時）變成式丨化合物之任何化合物。前藥 之實例包括（但不限於）乙酸鹽、甲酸鹽及苯甲酸鹽及式1化 合物中之官能基（諸如醇基或胺基）的類似衍生物。 術語"溶劑合物”係指由溶劑與化合物之相互作用形成之 化學實體。合適之溶劑合物為醫藥學上可接受之溶劑合 物，諸如水合物，包括單水合物及半水合物。 術語”螯合物，，係指藉由化合物與金屬離子在兩個(或兩個 以上）點配位所形成之化學實體。 術語”非共價複合物”係指由化合物與另一分子相互作用 形成之化學實體’丨中在該化合物與該分子之間未形成共 j貝鍵舉例而D，彳經凡得瓦爾力相互作用㈣打心Μ— Wti011)、氫鍵及靜電相互作用（亦稱作離子鍵結）發生複 124488.doc 33- 200829577 術浯氫鍵’’係指負電原子（亦稱作氫鍵受體）與連接至第 一相對負電原子之氫原子（亦稱作氫鍵供體）之間的締合形 式。合適之氫鍵供體及受體為醫藥化學中所熟知的（G· C·

Pimentel及 A· L· McClellan，The Hydrogen Bond，Freeman， San Francisco’ I960 , R· Tayl〇r及 〇 Kennard，"Η#⑺gen

Bond Geometry in Organic Crystals11, Accounts of Chemical Research，17，第 320-326 頁（1984))。 如本文所用之術語"基，，，，基團”或”片段”為同義的，且意欲 表示可與分子之鍵或其他片段連接之分子官能基或片段。 術扣活性劑用於表示具有生物活性之化學實體。在某 些貫施例中，”活性劑”為具有醫藥用途之化合物。舉例而 言’活性劑可為抗癌治療劑。 術語本發明化學實體之”治療有效量”意謂當向人類或非 人類患者投與時有效提供治療益處（諸如改善症狀、減緩疾 病進程或預防疾病）之量，例如，治療有效量可為^以減輕 (對活性抑制起反應之疾病之症狀的量。在—些實施例 中’治療有效量為足以減輕癌症症狀、過敏性病症之症狀、 2體免疫及/或發炎疾病之症狀或急性發炎反應之症狀的 ϊ。在一些實施例中，治療有效量為足以減少生物體中可 偵測之癌細胞數、可偵測地減緩或停止癌性腫瘤之生長的 量:在一些實施 <列巾，治療有&量為足以使癌性腫瘤縮小 之里。在某些狀況下’羅患癌症之患者可能不會表現受影 響之症狀。在一些實施例中，化學實體之治療有效量為足 以防止患者血液、血清或組織中可谓測量之癌細胞或癌標 124488.doc -34- 200829577 吕己顯著增加或顯著減少之量。在本文所述用於治療過敏性 病症及/或自體免疫及/或發炎疾病及/或急性發炎反應之方 法中’治療有效量亦可為在向患者投與時足以可偵測地減 緩疾病進程或防止經給與化學實體之患者呈現過敏性病症 及/或自體免疫及/或發炎疾病及/或急性發炎反應之症狀的 ΐ。在本文所述用於治療過敏性病症及/或自體免疫及/或發 炎疾病及/或急性發炎反應之某些方法中，治療有效量亦可 為足以使患者血液或血清中之標記蛋白或細胞類型之量產 生可偵測增加之量。舉例而言，在一些實施例中，治療有 效i為足以顯著降低Β細胞活性的本文所述之化學實體之 量。在另一實例中，在一些實施例中，治療有效量為足以 顯著減少B細胞數的本文所述之化學實體之量。在另一實例 中，在一些實施例中，治療有效量為足以降低患有重症肌 無力疾病患者的血液中之抗乙醯膽鹼受體抗體含量的本文 所述之化學實體之量。 術浯抑制”指示生物活動或生物過程之基線活性顯著減 少。’’Btk活性之抑制，，係指Btk活性由於對至少一種本文所 述之化學貫體的存在直接或間接起反應而相對於在不存在 該至少一種化學實體之狀況下之Btk活性的降低。活性降低 可規因於該化合物與Btk之直接相互作用，或規因於本文所 述之化學實體與一或多種又影響Btk活性之其他因子的相 互作用。舉例而言，化學實體之存在可藉由與Btk直接結 0 藉由（直接或間接）使另一因子降低Btk活性，或藉由（直 接或間接）減少細胞或生物體中存在之Btk之量來降低Btk 124488.doc -35- 200829577 活性。

Btk活性抑制亦係指在Btk活性之標準生物分析法（諸如 下文所述之ATP水解分析法）中可觀測到的；6认活性抑制。在 一些實施例中，本文所述之化學實體具有小於或等於丨微莫 耳濃度之ICw值。在一些實施例中，化學實體具有小於或等 於小於100奈莫耳濃度之ICm值。在一些實施例中，化學實 體具有小於或等於10奈莫耳濃度之IC5G值。 ’’B細胞活性之抑制”係指b細胞活性因為對至少一種本文 所述之化學實體的存在直接或間接起反應而相對於在不存 在该至少一種化學實體之狀況下之B細胞活性的降低。活性 降低可規因於化合物與Btk或與又影響B細胞活性之一或多 種其他因子的直接相互作用。 B細胞活性抑制亦係指在諸如下文所述之分析法的標準 分析法中可觀測到之CD86表現之抑制。在一些實施例中， 本文所述之化學實體具有小於或等於1〇微莫耳濃度之 值。在一些實施例中，化學實體具有小於或等於小於丨微莫 耳濃度之冗⑼值。在一些實施例中，化學實體具有小於或等 於500奈莫耳濃度之IC5G值。 ，’B細胞活性”亦包括活化、再分配、再組織或封端一或多 種不同B細胞膜受體或膜結合之免疫球蛋白（例如igM、 及1gD)。多數B細胞亦具有對於呈抗原-抗體複合物或聚集 IgG形式之。(^的卜部分之臈受體…細胞亦攜帶有對於補體 之活化組份（例如C3b、C3d、以及Clq)的膜受體。此等不同 膜又體及膜結合之免疫球蛋白I有膜移動十生且可經歷能起 124488.doc -36 - 200829577 始信號傳遞之再分布及封端。 B細胞活性亦包括抗體或免疫球蛋白之合成或產生。免疫 球蛋白係由B細胞系合成且具有常見結構特徵及結構單 兀。五類免疫球蛋白（亦即IgG、IgA、IgM、IgD及邮）係基 於其重鏈結構差異（包括胺基酸序列及多肽鏈長度）而識 別。可在所有或若干類免疫球蛋白t偵測到給定抗原之抗 體，或其僅可限於單一類別或子類之免疫球蛋白。自身抗 體或自體免疫抗體可同樣屬於一或若干類免疫球蛋白。舉 例而言，類風濕因子（IgG之抗體）最常識別為IgM免疫球蛋 白’但其亦可由IgG或IgA組成。 此外B細胞活性亦意欲包括導致B細胞自前驅體B淋巴 細胞純系擴張（增殖）且分化為抗體-合成血漿細胞的一系列 事件，該等事件與抗原-結合及與細胞因子自其他細胞發信 號一起發生。 B細胞增殖之抑制”係指抑制異常B細胞（諸如癌性6細 胞，例如淋巴瘤B細胞）之增殖及/或抑制正常未生病6細 胞。術語"B細胞增殖之抑制”指示活體外或活體内B細胞數 的任何顯著減少。因此，活體外B細胞增殖之抑制將為與至 少一種本文所述之化學實體接觸之活體外樣本中B細胞數 相較於未與化學實體接觸之相應樣本中B細胞數的任何顯 著減少。 、、、田胞杧殖之抑制亦係指B細胞增殖之標準胸苷併入分 析法（諸如本文所述之分析法）中可觀測到之B細胞增殖的 抑制。在一些實施例中，化學實體具有小於或等於10微莫 124488.doc -37- 200829577 小於或等 化學實體 耳濃度之ICw值。在一些實施例中，化學實體具有 於小於1微莫耳濃度之…⑼值。在一些實施例中， 具有小於或等於500奈莫耳濃度之Ic^值。 ”過敏症”或”過敏性病症”係指對物質（過敏原）後天性過 敏。過敏性病況包括濕療、過敏性鼻炎或鼻傷風、括草熱= 支氣管哮喘、風疹塊(#麻疹)及食物過敏症及其他異位性病

π哮喘”係指特徵為發炎、 反應性增加之呼吸系統病症 異位性或過敏性症狀有關。 氣管變窄及氣管對所吸入藥劑 。哮喘為頻發的’但並非僅與 之標準參數測試（諸如史都登 之任何可偵測變化，其中 π顯著π意謂在具有統計意義 氏丁試驗）中出現統計上顯著 ρ<0·05。 改1 對广Β:Γ!抑制起反應之疾病”為抑舰^ 減緩疾病進程、預防或延遲疾病發生或抑制特 治療益處之疾病。、…大細胞)之異常活性的 ”治療”意謂對患者疾病的任何處理，包括： a) 預防疾病，亦即待不甚 p便不產生疾病之臨床症狀； b) 抑制疾病； )、咸、、爰或阻止g品床症狀發展；及/或 d)減輕疾病，亦即使臨床症狀消退。 ”患者，，係指已為或將為治療、 諸如哺乳動-^ , 、靦利或貫驗目標之動物， 以動物。本發明方法可用於 月，口療或被醫應用。 124488.doc -38- 200829577 患 在-些實施例中’患者為哺乳動物 ^ ^ ^ 在一些實施例中 ' 顯，且在一些貫施例中，奉、去办 U T 心考係選自貓及犬。 本發明提供至少一種選自式丨化合物之化學實體：

G ΗΝ

(式1)

及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、螯合物 合物、前藥及混合物，其中： 非共價複 且Ζ2為Ν，或冗丨為]^且Ζ2為CR; Α係選自視情況經取代之伸苯基、視情況經取代之亞。比咬 基、視情況經取代之2-側氧基-1，2-二氫吡啶基，

R7

氺

124488.doc -39- 200829577

其中*指示與基團-L-G之連接點，且斷鍵指示與胺基之連 接點；X!係選自N及Cr7 ; &係選自n&cr“且&係選 自N及CR7 ,且其中Χι、\及&中不超過一者為n，且& 係L自A罗災基、氰基、鹵基、視情況經取代之低碳數 烧基及視情況經取代之低碳數烷氧基； L係選自視情況經取代之C()_C4伸烷基、視情況經取代之 C〇-C4伸烷基、-(CVC4伸烷基）（s〇)…_(c〇_C4伸烷 基）（so2)·及-(C〇-C4伸烷基）(〇0)-; G係選自氫、鹵基、羥基、烷氧基、硝基、視情況經取代之 烧基、視情況經取代之胺基、視情況經取代之甲脒基、 視情況經取代之雜環烧基、視情況經取代之環烧基、視 124488.doc -40- 200829577 情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基； 尺及R!係獨立地選自氫及視情況經取代之低碳數烷基； W係選自視情況經取代之伸苯基及視情況經取代之亞吡啶 基； Q係選自 ffio 710 Π 〇 0

-C一N n—q n—C II K1 II II | γ | ϋ ——C—Ν—— ——N—C—Ν—— R” R12、 Ri2 R”、 Ri3 、 ^及 k R15 ； c 其中：

Rio及R〗1係獨立地選自氫、Cl-c6烷基及Ci-Cs鹵烷基；且 Ri2、R13、R14及R15係獨立地選自： 氫、 CVC6烷基、 C 1 - C 6 _ 燒基、 ft 苯基、 選自經單取代、二取代及三取代之苯基的經取代之苯 ( 基’其中取代基係獨立地選自羥基、硝基、氰基、胺 基、_基.、CVC6烷基、CVC6烷氧基、（CVC6烷基氧 基）c丨-C：6烷氧基、c丨-C6全氟烷基、Ci-C6全氟烷氧基、 單-(CrC6烷基）胺基 '二（CVC6烷基）胺基及胺基（c「c6 烷基）， 雜芳基，及 遠自經單取代、二取代及三取代之雜芳基的經取代之雜 芳基，其中取代基係獨立地選自羥基、硝基、氰基、 124488.doc -41 - 200829577 月女基、鹵基、Ci_C6燒基、Ci_C6駿氧基、（Ci_C6炫基氧 基）C!_C6烧氧基、Ci-Cs全氣烧基、Ci_C6全氟烧氧基、 單-(CVC6烷基）胺基、二（CVC6烷基）胺基及胺基（CVC6 烷基）；且 R2係選自視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基， 其限制條件為， 式1化合物不選自： N-(4-(2-(4-(4-乙酿基哌嗪-1-幾基）苯基胺基）嘴啶-4-基）苯 基）苯甲醢胺； 1-(4-(2-(4-(4-乙酿基哌嗪-1-幾基）苯基胺基）鳴。定_4_基）苯 基>3-苯基脲； N-(3-(2-(3,4,5-三甲氧基苯基胺基）嘧啶_4-基）苯基）吧啶_3_ 甲酿胺； N-(3-(2-(3,4,5-三甲氧基苯基胺基）嘧啶基）苯基）_5_甲基 異噁唑-3-曱醯胺； N-(3-(2-(3-胺續醯基苯基胺基）哺咬基）苯基）吱喃甲 醯胺； N-(3-(2-(3-甲氧基苯基胺基）嘧啶_4_基）苯基）-N-甲基呋喃 -2 -甲酸胺； N-(3-(2-(3-甲氧基苯基胺基）嘧啶_4•基）苯基）呋喃甲醯 胺； Ν-(3·(2-(3-羥基苯基胺基）嘧啶—4-基）苯基）呋喃_2_甲醯胺； Ν-(3·(2-(3-胺基苯基胺基）嘧啶_4_基）苯基）甲基^比啶醯胺； Ν-(3-(2-(3-胺基苯基胺基）嘧啶—4-基）笨基）σ塞吩_2_甲醯胺； 124488.doc -42- 200829577 N-(3-(2-(3-胺基笨基胺基）嘧啶_4_基）苯基）呋喃_2·甲醯胺； Ν_(5-(2-(3-胺基苯基胺基）嘧啶基）_2_甲氧基苯基）噻吩 -2 -甲隨胺； Ν-(4-(2-(3-胺基苯基胺基）嘧啶-4-基）苯基）噻吩_2_甲醯胺； Ν-(4-(2-(3-胺基苯基胺基）嘧啶-4-基）苯基）呋喃·2_甲醯胺； Ν_(4-(2-(3-羥基笨基胺基）嘧啶_4_基）苯基）噻吩_2_甲醯胺； Ν·(3_(2-(3-胺磺酿基苯基胺基）σ比啶_4-基）苯基）咬喃_2-甲 酿胺； Ν (3 (2-(3 -甲氧基苯基胺基）吼啶_4_基）苯基）-Ν_甲基呋喃 -2 -甲酿胺； Ν-(3·(2-(3 -甲氧基苯基胺基）π比啶·4·基）苯基）呋喃甲醯 胺； Ν (3 (2-(3-^基苯基胺基）吼唆-4-基）苯基）ϋ夫喃_2_甲醯胺； Ν-(3_(2-(3-胺基苯基胺基）吼啶_4_基）苯基）甲基^比啶醯胺； Ν (3 (2-(3-胺基本基胺基）σ比u定-4-基）苯基）υ塞吩_2_曱醯胺； Ν-苯基_4_(2-(苯基胺基）嘧啶-4-基）苯甲醯胺； 4-(5·曱基-2-(苯基胺基）嘧咬-4-基）-Ν-苯基笨曱醯胺； N-(‘（2-(3-羥基苯基胺基）嘧啶基）苯基苯氧基乙醯 胺；及 2本氧基-N-(4-(2-(3-胺績醢基苯基胺基）。密咬_4-基）苯基） 乙酸胺。 在某些實施例中，W係選自鄰伸苯基、間伸苯基、對伸 苯基、鄰亞吡啶基、間亞吡啶基及對亞σ比啶基，其各自視 情況經選自視情況經取代之低碳數烷基、視情況經取代之 124488.doc -43 - 200829577 低碳數烷氧基、鹵基及羥基之基團取代。在某些實施例中， w係選自間伸苯基及經選自視情況經取代之低碳數烷基、 視情況經取代之低碳數烷氧基、齒基及羥基之基團取代之 間伸苯基。在某些實施例中，w係選自間伸苯基及經選自 低碳數烧基及鹵基之基團取代之間伸苯基。在某些實施例 中’ W係選自間伸苯基及經選自甲基及齒基之基團取代之 間伸苯基。 在某些實施例中，A係選自鄰伸苯基、間伸苯基、對伸苯 基、鄰亞°比。定基、間亞π比咬基、對亞吼σ定基，

在某些實施例中，Α係選自對伸苯基及間伸苯基。在某此 貫施例中，A為對伸苯基。 在某些實施例中，A係選自

在某些實施例中，L係選自一共價鍵、-(〇0)-、 -CH2(C = 〇)…-S〇2-及-CH(CH3)(C = 0)-。 在某些貫施例中，L係選自-(〇0)-、-CH2-、-CH2(〇〇) -SCV及 _0ΗΚΗ3)(〇0)-。 在某些貫施例中，G係選自： 124488.doc •44- 200829577 氫、 羥基、 -NR7R8，其_ r7及汉8係獨立地選自氫、視情況經取代之酿 基及視情況經取代之（CrC6)烷基；或其中L及汉8與= 所結合之氮一起形成視情況經取代之5員至7員含氮雜 環烷基，其視情況進一步另包括一或兩個選自N、〇及 S之其他雜原子； 視情況經取代之5,6-二氫-8H-咪唑幷[l，2-a]吡嗓_7_基、 低碳數烷氧基，及 1H-四唑-5-基。 在某些實施例中，G係選自： 氫、 羥基、 N••甲基乙醇胺基、 視情況經取代之嗎啉-4-基、 視情況經取代之哌嗪-1-基，及 視情況經取代之高哌嗪-1-基。 在某些實施例中，G係選自： 氫、 嗎琳-4 -基、 4-醯基-哌嗪-丨·基、 夂低碳數烷基-哌嗪-1-基、 3-側氧基-哌嗪-1-基、 高哌嗪-1-基，及 124488,doe • 45- 200829577 4-低碳數烷基-高哌嗪_丨_基。 在某些實施例中，G為-NbR8，其中R7&R8係獨立地選自 氫、視情況經取代之醯基及視情況經取代之（Ci_c6)烧基。 在某些實施例中，G為—NR#8，其中及以8係獨立地選自氫 及視情況經取代之（Ci-C6)烧基。在某些實施例中，r7為氫 且R8係選自氫、視情況經取代之醯基及視情況經取代之 (CVC6)烷基。在某些實施例中，（3為-NR7R8，其中心及 與其所結合之氮一起形成視情況經取代之5員至7員含氮雜 環烧基，其視情況進一步另包括一或兩個選自N、〇及S之 其他雜原子。 在某些實施例t，L為一共價鍵且G為氫。 在某些實施例中，R!係選自氫、低碳數烷基及經選自視 情況經取代之烷氧基、視情況經取代之胺基及視情況經取 代之it基的基團取代之低碳數烷基。在某些實施例中，& 係選自氫及低碳數烷基。在某些實施例中，Ri係選自氫、 甲基及乙基。在某些實施例中，Ri為氫。 在某些實施例中，2】為CR且Z2為N。在某些實施例中， Z1為N且Z 2為C R。 在某些實施例中，R係選自氫、低碳數烷基及經選自視情 況經取代之烷氧基、視情況經取代之胺基及視情況經取代 之I基的基團取代之低碳數烧基。在某些實施例中，R係選 自氫及低碳數烷基。在某些實施例中，選自氫、甲基及 乙基。在某些實施例中，R為氫。 在某些實施例中，R!2、Rn、R!4及Rl5係獨立地選自氫、 124488.doc •46- 200829577

CrC6烧基、Cl_c6鹵烷基及苯基。在某些實施例中，R13係 選自氫及CrC6烷基。 在某些實施例中，R2係選自 苯基、 選自經單取代、二取代及三取代之苯基的經取代之苯基， 其中取代基係獨立地選自羥基、低碳數烷基、硫基、磺 醯基、視情況經取代之胺基、低碳數烷氧基、經一或多 個鹵基取代之低石炭數烧基、經一或多個函基取代之低石炭 數烧氧基、經羥基取代之低碳數烷基、經低碳數烷氧基 取代之低碳數烷基、視情況經取代之哌啶基，及雜芳基， 吡啶基、 選自經單取代、二取代及三取代之吡啶基的經取代之吡啶 基’其中取代基係獨立地選自羥基、低碳數烷基、磺醯 基、_基、低碳數烷氧基、視情況經取代之哌啶基，及 雜芳基， 嘧啶基、 選自經單取代、一取代及二取代之σ比ϋ定基的經取代之哺咬 基’其中取代基係獨立地選自經基、低碳數烧基、確醯 基、_基、低碳數烷氧基、視情況經取代之哌啶基，及 雜芳基， °比嗪基、 選自經單取代、二取代及二取代之吡啶基的經取代之吡嗪 基，其中取代基係獨立地選自羥基、低碳數烷基、磺醯 基、函基、低碳數烷氧基、視情況經取代之哌啶基，及 124488.doc -47- 200829577 雜芳基， 健σ秦基、 選自經單取代、二取代及三取代之吡啶基的經取代之健唤 基’其中取代基係獨立地選自羥基、低碳數烷基、確醯 基、_基、低碳數烷氧基、視情況經取代之旅σ定基，及 雜芳基， 噁唑-2-基、 選自經單取代、二取代及三取代之噁唑基的經取代之鳴 峻-2-基，其中取代基係獨立地選自羥基、低碳數烧基、 石黃酿基、齒基、低碳數烷氧基、視情況經取代之略σ定基， 及雜芳基， 2Η-口比唑-3-基、 選自經單取代、二取代及三取代之2Η-吡唑-3-基的經取代 之2Η-吡唑-3-基，其中取代基係獨立地選自羥基、低碳 數少元基、磺醯基、_基、低碳數烧氧基、視情況經取代 之哌啶基，及雜芳基， [1，2,3]嗟二唆-4-基、 選自經單取代、二取代及三取代之[丨，2,3]噻二唑-4-基的經 取代之[1，2,3]噻二唑-4-基，其中取代基係獨立地選自羥 基、低碳數烷基、磺醯基、_基、低碳數烷氧基、視情 況經取代之哌啶基，及雜芳基， 異噁唑_5-基、 選自經單取代、二取代及三取代之異噁峻_ 5 -基的經取代之 異°惡σ坐-5 -基，其中取代基係獨立地選自經基、低碳數烧 124488.doc -48- 200829577 基、磺醯基、_基、低碳數烷氧基、視情況經取代之哌 啶基，及雜芳基， 又 4,5,6,7·四氫苯幷[b]噻吩-2-基、 選自經單取代、二取代及三取代之4,5,6,7_四氫苯幷[b]噻吩 -2-基的經取代之4,5,6,7_四氫苯幷[b]噻吩_2_基，其中取 代基係獨立地選自羥基、低碳數烷基、磺醯基、_基、 低碳數烷氧基、視情況經取代之哌啶基，及雜芳美， 4.5.6.7- 四氫笨幷呋喃-2_基、 選自經單取代、二取代及三取代之4,5,6,7_四氫苯幷呋喃_2_ 基的經取代之4,5,6,7_四氫苯幷呋喃基，其中取代基係 獨立地選自羥基、低碳數烷基、磺醯基、齒基、低碳數 烧氧基、視情況經取代之旅咬基，及雜芳基， 4.5.6.7- 四氫-1^^口弓|哚-2-基、 選自經單取代、二取代及三取代之4,5,6,7-四氫吲哚-2- 基的經取代之4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基，其中取代基係 獨立地選自羥基、低碳數烷基、磺醯基、齒基、低碳數 烷氧基、視情況經取代之哌啶基，及雜芳基且其中吲哚 環之胺氮視情況經視情況經取代之低碳數烷基取代， 1H-吲哚-2-基、 選自經單取代、二取代及三取代之1H-吲哚基的經取代 之1H-㈣嗓-2-基，其中取代基係獨立地選自羥基、低碳 數烧基、磺醯基、齒基、低碳數烷氧基、視情況經取代 之派咬基’及雜芳基且其中吲哚環之胺氮視情況經視情 況經取代之低碳數烷基取代， 124488.doc -49- 200829577 苯幷呋喃-2-基、 選代、二取代及三取代之苯幷…基的經取代 = 基’其中取代基係獨立地選自經基、低破 、元土 石兴I基、鹵基、低碳彰：烧顧其 厌数况虱基、視情況經取代 之略σ定基’及雜芳基， .取代之苯幷[b]噻吩_2_基的經取 其中取代基係獨立地選自羥基、 鹵基、低碳數烷氧基、視情況經

C 本幷[b ]σ塞吩-2 -基，及 遥自經單取代、二取代及 代之苯幷[b]噻吩_2_基 低碳數烧基、續醯基、 取代之哌啶基，及雜芳基 在某些實施例中，r2係選自 苯基、 選自經單取代、二取代及三取代之苯基的經取代之苯基， 其中取代基係獨立地選自羥基、低碳數烷基、磺醯基、 鹵基、低碳數烷氧基、視情況經取代之哌啶基，及雜芳 基， °比σ定基、 選自經單取代、二取代及三取代之吡啶基的經取代之吡啶 基，其中取代基係獨立地選自羥基、低碳數烷基、磺醯 基、齒基、低碳數烧氧基、視情況經取代之α辰唆基，及 雜芳基， 噁唑-2-基、 選自經單取代、二取代及三取代之噁唑-2-基的經取代之噁 嗤-2 -基’其中取代基係獨立地選自經基、低破數烧基、 124488.doc -50- 200829577 κ ι基、鹵基、低碳數烷氧基、視情況經取代之哌啶基， 及雜芳基， 2H-吡唑-3_基、 選自經單取代、二取代及三取代之2h_吡唑_3_基的經取代 之2H-。比唑-3-基，其中取代基係獨立地選自經基、低碳 數烷基、磺醯基、函基、低碳數烷氧基、視情況經取代 之哌啶基，及雜芳基， 4,5,6,7-四氫苯幷[b]嗟吩-2-基、 遠自經單取代、二取代及三取代之4,5,6,7_四氫苯幷[b]噻吩 -2-基的經取代之4,5,6,7-四氫苯幷[b]嗟吩_2_基，其中取 代基係獨立地選自羥基、低碳數烷基、磺醯基、_基、 低碳數烷氧基、視情況經取代之哌啶基，及雜芳基， [1，2,3]噻二唑-4-基、 選自經單取代、二取代及三取代之[^3]噻二唑·4_基的經 取代之[1，2,3]嗟二嗤-4-基，其中取代基係獨立地選自羥 基、低碳數烷基、磺醯基、齒基、低碳數烷氧基、視情 況經取代之哌啶基，及雜芳基， 異噁唑-5 -基，及 選自經單取代、二取代及三取代之異噁唑基的經取代之 異°惡°坐-5 -基’其中取代基係獨立地選自經基、低碳數燒 基、績醯基、_基、低碳數烷氧基、視情況經取代之哌 啶基，及雜芳基。 在某些實施例中，&係選自4,5,6,7-四氫苯幷[b]噻吩 基及逵自經單取代、二取代及三取代之4,5,6,7 -四氫笨幷[b] 124488.doc -51 - 200829577 σ塞吩-2-基的經取代之 %代之4,5,6,7-四氫苯幷[13]噻吩_2-基，其中 取代基係獨立地選ή I ^ & k自f工基、低石厌數烷基、磺醯基、齒基、 低石反數烧氧基及雜苦1 » , 雜方基。在某些實施例中，R2係選占 -四 4,5,6,7-四氫苯幷[b]嗟吩_2_基及選自經單取代、二取代及 取代之4,5,6,7.四A笨幷[b]D塞吩_2_基的經取代之4,5,6,7 風本幷[bpg吩·2.基，其中取代基為低碳數烧基。 在某些實施例中，I為選自經單取代、二取代及三取代 之苯基的經取代之苯基，其中取代基係獨立地選自羥基、

低石厌數烷基、硫基、磺醯基、視情況經取代之胺基、低碳 數烷氧基、經一或多個鹵基取代之低碳數烷基、經一或多 個函基取代之低碳數烧氧基、經經基取代之低碳數烧基、 經低碳數烷氧基取代之低碳數烷基、視情況經取代之哌啶 基，及雜芳基。在某些實施例中，R2為選自經單取代、二 取代及三取代之苯基的經取代之苯基，其中取代基係獨立 地選自羥基、低碳數烷基、磺醯基、函基、低碳數烷氧基、 視情況經取代之哌啶基，及雜芳基。在某些實施例中，r2 為4-低碳數烷基-苯基-。在某些實施例中，r2為4-第三丁基 -苯基。在某些實施例中，R2為4-異丙基-苯基。 本發明亦提供至少一種選自式2化合物之化學實體： 124488.doc -52- 200829577

及其酉藥學上可接受之鹽、溶劑合物、螯合物、非共價複

合物、刖藥及混合物，其中R】、Z!、Z2、L及G係如針對式j 化口物所述或如可述實施例中之任一者所定義，且其中： X係選自N及CH ; Y係遥自N及CR41 ; R3係選自氫、視情况經取代之低碳數烷基、視情況經取代 之低碳數烷氧基、齒基及羥基， R4係選自氫、羥基、低碳數烷基、磺醯基、視情況經取代 之胺基、低碳數烷氧基、經一或多個齒基取代之低碳數 燒基、經一或多個_基取代之低碳數烷氧基、經羥基取 代之低碳數烧基、視情況經取代之雜環院基，及雜芳基；

Rq係選自氫、鹵基、視情況經取代之低碳數烷基、視情況 經取代之低碳數烷氧基、羥基、硝基、氰基、硫氫基、 Ail基、亞績酷基、％醯基、緩基、胺基幾基及視情況經 取代之胺基。 在某些實施例中，X為N。在某些實施例中，X為CH。 124488.doc -53 · 200829577 在某些實施例中，Y為N。在某些實施例中，γ為CR41。 在某些實施例中，尺^係選自氫、鹵基、低碳數烷基、低 石反數烧氧基、每基、硝基及胺基。在某些實施例中，i為 氫。 在某些實施例中，R3係選自曱基、三氟甲基、二氟曱基、 甲氧基、二氟曱乳基、二氟曱氧基及氟。在某些實施例中， 為甲基。

在某些貫施例中，R4係選自氫、視情況經取代之哌啶基、 異丙基及第三丁基。在某些實施例中，R4為第三丁基。在 某些實施例中，R4為異丙基。 在某些貫％例中，R4為經一或兩個獨立地選自胺基、羥 基、視h況經取代之低碳數烷基、視情況經取代之低碳數 烷氧基及胺甲醯基之基團取代之哌啶基。在某些實施例 中，R4為經一或兩個獨立地選自胺基、羥基、甲基、乙基、 甲氧基、經基甲基、甲氧基甲氧基及胺甲醯基之基團取代 之哌啶基。在某些實施例中，R4為經一或兩個獨立地選自 胺基、經基、甲基、乙基、甲氧基、經基甲基、甲氧基甲 氧基及胺甲醯基之基團取代之哌啶_丨·基。 本發明亦提供至少一種選自式3化合物之化學實體： 124488.doc -54- 200829577

NH (式3) ^ 及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、螯合物、非共價複 合物、前藥及混合物，其中、Z!、Z2&G係如針對式1化 合物所述或如前述實施例中之任一者所定義，其中R3、X 及R4係如針對式2化合物所述或如前述實施例中之任一者 所定義，且其中B係選自0、1及2。 在某些實施例中，B為0。在某些實施例中，B為1。 本發明亦提供至少一種選自式4化合物之化學實體：

G ΝΗ

、N

R4X^X (式4) 及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、螯合物、非共價複 124488.doc -55 - 200829577 合物、珂藥及混合物，其中Ri、Ζι、及g係如針對式1化 合物所述或如前述實施例中之任一者所定義，其中R3、χ 及L係如針對式2化合物所述或如前述實施例中之任一者 所定義’且其中B係如針對式3化合物所述。 本發明亦提供至少一種選自式5化合物之化學實體：

Re

〇

〇

NH

N

Ri

及其 合物 醫藥學上可接受之鹽 (式5) 、溶劑合物、螯合物、非共價複 z!及z2係如針對式1化合物 前藥及混合物，其中Ri 所述或如前述實施例中之任_者㈣義，纟中R3、m 係士針對式2化合物所述或如前述實施例中之任-者所定 義 如針對式3化合物所述或如前述實施例中之任一 者所定義，且其中： 、5及、係獨立地選自氫及視情況經取代之(cvc6)烷基； 或/及其所結合之氮—起形成視情況經取代之5員至7 員吻環烧基，其視情況進一步另包括一或兩個選自N、 〇及S之其他雜原子。 124488.doc -56 - 200829577 在某些實施例中，Rs及R0與其所結合之氮一起形成選自 視情況經取代之嗎啉基及視情況經取代之哌嗪_丨_基埽 之5員至7員含氮雜環烷基。 〜 在某些實施例中，R5及I與其所結合之氮一起形成選自 嗎啉-4-基、4-醯基-哌嗪―丨-基及4_低碳數烷基-哌嗪基之$ 員至7員含氮雜環烷基。 本發明亦提供至少一種選自式6化合物之化學實體：

HN〆

Xi

N L Η

SN

LG r3 及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、螯合物、非妓卜 合物、前藥及混合物’其中 及G係如針對式i化合物所述或如前述實施例中之任—2 l 疋義且其中R3、X及尺4係如針對式2化合物所述〜斤 實施例中之任一者所定義。 別地 本發明亦提供至少一稽選 檀k自式7化合物之化學實趙： 124488.doc -57. 200829577

HN-^N

(式7) 及其醫樂學上可接受之踏 、， g牧又之孤、溶劑合物、螯合物、非共價複

合物/前藥及混合物，其中X2、X3、Rl、Zl、Z2、L ^係如針對式1化合物所述或如前述實施例中之任一者所 U i ' X&R4係如針對式2化合物所述或如前述 實施例中之任一者所定義。 =一二貝鈀例中’至少-種化學實體係選自： 4第一丁基-Ν·(2-甲基·3·(2例2善嗎琳基_2_側氧基乙基） 苯基胺基）嘴Κ基）笨基）苯甲醢胺； 4第一丁基Ν·(2_甲基_3、{2_[4_(嗎琳_4_幾基）_苯基胺基卜 嘧啶—4-基卜苯基）_苯曱醯胺； 4-第一丁基_N_(2_ a _3_{2_[4_(ΐ·側氧基_1λ4_硫代嗎琳_心 苯基）_苯甲酿胺； 4·第一丁基-Ν-{2-甲基_3·[6_(吡啶_2_基胺基）_嘧啶基]_ 苯基}-笨甲酿胺； 4,5,6,7四虱-苯幷[b]嗟吩-2-甲酸{2-甲基-3-[6十比咬_2_基 胺基)-嘧啶-4-基]_苯基}，胺； 124488.doc -58- 200829577 4-第二丁基苯甲酸{2-甲基_3_[2_(4•甲基胺甲醯基·苯基胺 基）-吻唆-4 -基]-苯基卜酿胺； 4.5.6.7- 四氫-苯幷[b]噻吩_2_甲酸{2_甲基_3_[2_(4_甲基胺甲 醯基-苯基胺基）-嘧啶_4-基]_苯基卜醯胺； 4-第二丁基苯甲酸{3-[2-(4-乙基胺甲醯基—苯基胺基）_嘧啶 -4 -基]-2 -甲基-苯基卜酿胺； 4.5.6.7- 四氫-苯幷[1)]噻吩_2-曱酸{3-[2-(4-乙基胺甲醯基- 苯基胺基）-嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基卜醯胺； 4-第二丁基苯甲酸{3-[2-(4_丙基胺甲醯基_苯基胺基）_嘧啶 -基]-2 -甲基-苯基卜酿胺； 4-第二丁基苯甲酸（3-{2-[4-(2-曱氧基_乙基胺曱醯基）_苯基 月女基]-哺咬-4-基}-2-曱基-苯基）_醯胺； 4,5，6,7 -四氫-苯幷[b]噻吩_2_甲酸（3-{2-[4-(2-甲氧基·乙基 胺甲醯基）-苯基胺基]-嘧啶_4·基卜2-甲基-苯基）-醯胺； 4,5,6,7·四氫-苯幷[b]噻吩_2_曱酸（3j2-[4-(3_甲氧基_丙基 胺曱醯基）-苯基胺基]-嘧啶_4_基卜2-甲基-苯基）-醯胺； 4-第三丁基笨甲酸（3-{2-[4-(3-乙氧基_丙基胺甲醯基苯基 月女基]-% °定-4 -基} - 2 -曱基-苯基）-醯胺； 4.5.6.7- 四氫-苯幷[b]噻吩-2-甲酸（3-{2-[4-(3-乙氧基-丙基 胺甲酿基）-苯基胺基]咬_4-基} - 2-甲基-苯基）-醯胺； 4-第三丁基笨曱酸（3-{2-[4-(3-異丙氧基-丙基胺甲醯基）_笨 基胺基]_嘧啶-4-基卜2-甲基-苯基）-醯胺； 4.5.6.7- 四氫-苯幷[13]噻吩-2-甲酸（3-{2-[4-(3-丁氧基-丙基 胺甲醯基）-苯基胺基]-嘧啶-4-基卜2-甲基-苯基）-醯胺； 124488.doc -59- 200829577 4-第二丁基苯甲酸（3-{2-[4-(1，1-二甲基-丙基胺甲醯基）_苯 基胺基]-嘧啶-4-基}-2-甲基-苯基）-醯胺； 4.5.6.7- 四氫-苯幷[b]噻吩_2_甲酸（3-{2-[4·(1，1-二甲基-丙 基胺甲醯基）-苯基胺基]-嘧啶基卜2_甲基-苯基）_醯胺； 4-第三丁基苯甲酸（3-{2·[4-(1，2-二甲基_丙基胺甲醯基）·苯 基胺基]•嘧啶-4-基}-2_甲基-苯基）-醯胺； 4.5.6.7- 四氫_苯幷[13]噻吩-2_甲酸（3-{2-[4_(1，2_二甲基_丙 基胺甲醯基）-苯基胺基;嘧啶-4_基卜2_甲基-苯基 >醯胺； 4.5.6.7- 四氫-苯幷[13]噻吩-2_甲酸（2_甲基-3-{2-[4-(3-甲基_ 丁基胺甲醯基）-苯基胺基]_嘧啶_4_基卜苯基）_醯胺； 4-第三丁基苯甲酸（3-{2_[4_(1_乙基-丙基胺甲醯基）_苯基胺 基]-。治唆^-基}·^-甲基-苯基）篮胺； 4.5.6.7- 四氫-苯幷[b]噻吩_2·曱酸（3-{2-[4-(1-乙基-丙基胺 甲醯基）-苯基胺基]-嘧啶—4-基卜2-甲基-苯基）_醯胺； 4.5.6.7- 四氫-苯幷[13]噻吩_2-甲酸（2-甲基_3-{2-[4-(2-甲基_ 丁基胺甲醯基）-苯基胺基]-嘧啶_4_基卜苯基>醯胺； 4-第二丁基苯甲酸（2-甲基-3-{2-[4-(1-甲基-己基胺甲醯基）_ 本基胺基]-η密喘>4 -基卜苯基）·酿胺·， 4,5,6,7 -四氫-苯幷[b]噻吩-2·甲酸（2-甲基-3-{2-[4-(l -甲基_ 己基胺甲醯基）-苯基胺基]_嘧啶基卜苯基）_醯胺； 4-第三丁基苯甲酸{3-[2_(4-第三丁基胺曱醯基-苯基胺基）· 嘧啶-4-基]-2-曱基-苯基卜醯胺； 4.5.6.7- 四氫-苯幷[b]噻吩-2-曱酸{3_[2·(4_第三丁基胺曱醯 基-笨基胺基）-嘧啶-4·基]-2-甲基-苯基卜醯胺； 124488.doc -60- 200829577 4-第三丁基苯甲酸{3-[2-(4-異丙基胺甲醯基-苯基胺基）-嘧 咬-4-基]-2 -甲基-苯基}-醯胺； 4.5.6.7- 四氫-苯幷[b]噻吩-2-甲酸{3·[2-(4-異丙基胺甲醯基 -苯基胺基）-嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基醯胺； 4-第三丁基苯甲酸{3-[2-(4-異丁基胺甲醯基-苯基胺基）_嘧 σ定-4-基]-2 -曱基-苯基}-醯胺； 4,5，6,7-四氫-苯幷[b]噻吩-2 -甲酸{3-[2-(4-異丁基胺甲醯基 -苯基胺基）-嘧啶-4-基]-2-甲基—苯基卜醯胺； 4-第三丁基苯曱酸{3-[2-(4-第二丁基胺曱醯基-苯基胺基> 唯、咬-4-基]-2 -甲基-苯基}-酿胺； 4.5.6.7- 四氫-苯幷[13]嗟吩-2-甲酸{3-[2-(4-第二丁基胺曱醯 基-苯基胺基）-嘧啶-4-基]-2-曱基-苯基卜醯胺； 4-第三丁基苯甲酸{3-[2-(4-烯丙基胺甲醯基-苯基胺基）_嘧 啶-4-基]-2-甲基-苯基}-醯胺； 4.5.6.7- 四氫-苯幷[b]噻吩-2-甲酸{3_[2-(4-烯丙基胺甲醯基 -笨基胺基）-嘧啶-4-基]-2-甲基·苯基}_醯胺； 4-第二丁基苯甲酸（3-{2-[4-(環丙基甲基-胺曱醯基）_苯基胺 基]-¾17定-4-基}-2_甲基-苯基）-醢胺； 4.5.6.7- 四氫-苯幷[1)]噻吩-2-曱酸（3-{2-[4-(環丙基甲基_胺 甲酿基）-苯基胺基]-嘧啶-4-基卜2-曱基-苯基）_醯胺； 4-第三丁基苯甲酸{3-[2-(4-環丙基胺甲醯基-苯基胺基）_嘧 啶-4-基]-2-甲基-苯基}-醯胺； 4.5.6.7- 四氫-苯幷[b]噻吩-2-甲酸{3_[2-(扣環丙基胺甲醯基 •本基胺基密咬-4-基]-2-曱基-苯基卜醯胺； 124488.doc ~ 61 - 200829577 4.5.6.7- 四氫-苯幷[13]噻吩-2_曱酸{3-[2-(4-環丁基胺甲醯基 -苯基胺基）-嘴咬-4-基]-2-甲基-苯基卜酷胺； 4-第三丁基苯甲酸{3-[2-(4-環戊基胺甲醯基-苯基胺基）·嘧 啶-4-基]-2-甲基-苯基卜醯胺； 4.5.6.7- 四氫-苯幷[b]噻吩-2-甲酸{3-[2-(4-環己基胺甲醯基 -苯基胺基）^密咬-4-基]-2-甲基-苯基}_醯胺； 4-第三丁基苯曱酸{3-[2-(4_環庚基胺甲醯基-苯基胺基）_嘧 口定-4-基]-2-曱基-苯基}_醯胺； 4,5,6,7_四氫-苯幷[13]噻吩-2-甲酸{3-[2-(4-環辛基胺甲醯基 -苯基胺基）·嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基}-醯胺； 4-第三丁基苯甲酸（3-{2-[4-(2-環己-1-烯基-乙基胺甲醯基）_ 苯基胺基]·嘧啶-4-基卜2_甲基-苯基）-醯胺； 4.5.6.7- 四氫-苯幷[b]噻吩甲酸（3-{2-[4-(2-環己_1_烯基_ 乙基胺甲醯基）-苯基胺基]_嘧啶_4-基}_2-甲基-苯基）-醯 胺； 4-第三丁基苯甲酸（2-甲基_3-{2-[4-(2-甲基-環己基胺曱醯 基l·苯基胺基]-嘧啶-4-基卜苯基）-醯胺； 4-第三丁基苯甲酸（2-甲基_3-{2-[4兴扣甲基-環己基胺甲醯 基）-苯基胺基]-嘧啶-4-基卜苯基）-醯胺； 4,5,6,7 -四氫-苯幷[b]噻吩_2_甲酸（2-甲基-3-{2-[4-(4-甲基-環己基胺甲醯基）-笨基胺基]_嘧啶_4_基卜苯基）-醯胺； 4-第三丁基苯甲酸{3_[2气4-二曱基胺甲醯基-苯基胺基 >嘧 咬-4-基]-2-甲基-苯基卜醯胺； 4.5.6.7- 四氫-苯幷[b]噻吩-2-甲酸{3-[2_(4_二甲基胺甲醯基 124488.doc -62- 200829577 -苯基胺基）H4-基]I甲基·苯基}_醯胺； 4-弟二丁基苯歹酸（2_甲基_3_{2例甲基.乙基胺甲酿基）_ 苯基胺基]-嘧啶_4_基}•苯基)_醯胺； 第丁基苯甲酉夂（2-甲基-3-{2-[4-(甲基-丙基-胺甲醯基）_ 苯基胺基]m-基}-苯基）-酿胺； 4,5,6,7-四氫-苯幷[b]。塞吩甲酸&甲基小{2例甲基_丙 基-胺甲醯基)笨基胺基]-嘧啶_4-基}-苯基)-醯胺； 4第一丁基苯甲酸（3」2_[4_(異丙基.甲基_胺甲醢基）_苯基 胺基]定I基卜2·甲基_苯基）_醯胺； 4,5’6,7-四氫-苯幷[b]噻吩_2_甲酸（3_{2_[4_(異丙基-甲基-胺 甲醯基）-苯基胺基卜❹冰基^.甲基·苯基）_酿胺； 4第一丁基苯甲酸（3_{2_[4_(丁基-甲基-胺甲醯基）_苯基胺 基]-嘧啶_4_基卜2_甲基_苯基）_醯胺； 4.5.6.7- 四氫-苯幷[b]噻吩_2_甲酸(3_{2_[4_(丁基-甲基-胺甲 酿基）-苯基胺基]“密咬_4_基}_2.甲基_苯基）_酿胺； 4-第二丁基苯甲酸（3-{2_[4_(第三丁基_甲基-胺甲醯基）·苯 基胺基]-嘧啶-4-基卜2-甲基-苯基）_醯胺； 4.5.6.7- 四氫-苯幷[13]噻吩_2-甲酸（3-{2-[4-(第三丁基_甲基_ 胺甲醯基）-苯基胺基]-嘧啶基卜2_甲基-苯基>醯胺； 4-第三丁基苯曱酸{3-[2_(4_二乙基胺曱醯基_苯基胺基>嘧 啶-4-基]-2-甲基-苯基}·醯胺； 4,5,6,7·四氫-苯幷[b]噻吩甲酸{3-[2_(4_二乙基胺甲醯基 -苯基胺基）-嘧啶-4-基]_2-甲基·苯基卜醯胺； 4 -第二丁基本甲酸（3-{2-[4-(乙基-異丙基-胺甲醢基）_苯基 124488.doc -63 - 200829577 胺基]-嘧啶-4-基卜2-甲基-苯基）_酷胺； 4.5.6.7- 四氫-苯幷[b]噻吩-2-曱酸（3-{2_[4_(乙基-異丙基-胺 甲醯基）-苯基胺基]-嘧啶_心基卜2-甲基-苯基）-醯胺； 4-第三丁基苯甲酸（3-{2-[4-(丁基-乙基-胺甲醯基）_苯基胺 基]-嘧啶-4-基}-2-甲基-苯基l·驢胺； 4.5.6.7- 四氫-苯幷[b]噻吩-2-甲酸（3-{2-[4-(丁基-乙基-胺甲 酿基）-苯基胺基]-1?密。定-4-基}-2-甲基-本基）-&&月女，

4 -第三丁基苯曱酸{3-[2-(4-二丙基胺曱醯基-苯基胺基）-嘧 ϋ定-4-基]-2 -甲基-苯基}-酿胺， 4-第三丁基苯曱酸{3-[2-(4-二烯丙基胺甲醯基-苯基胺基）_ 嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基卜醯胺； 4,5,6,7-四氫-苯幷[13]嗟吩-2-甲酸{3-[2-(4-二稀丙基胺甲醯 基··苯基胺基）-嘧啶-4-基]-2-曱基-苯基卜醯胺； 4-第三丁基苯曱酸{3-[2-(4-二丁基胺曱醯基-苯基胺基）_嘧 咬-4-基]-2 -甲基-苯基}-醯胺； 4-第三丁基苯甲酸（3-{2-[4-(環己基_甲基-胺甲醯基）·苯基 胺基]-嘧啶-4-基}-2-甲基-苯基）_醯胺； 4,5,6,7-四氫-苯幷[b]噻吩-2-甲酸（3-{2-[4-(環己基·曱基-胺 甲隨基）-苯基胺基]“密,定_4_基}_2_甲基苯基）_酿胺； 4-第三丁基苯甲酸（3_{2-[4_(稀丙基·甲基·胺甲酸基）苯基 胺基卜口密咬-4-基}_2-曱基_笨基）·酸胺； 4,5,6,7-四氫-苯幷[b]噻吩_2 甲&&基）-苯基胺基]-σ密。定_ 4-第三丁基苯曱酸（2-曱基 -曱酸（3-{2-[4-(烯丙基-曱基-胺 4-基卜2-甲基-苯基）-醯胺； _{2-[4-(处咯啶-丨-羰基）_苯基胺 124488.doc -64 - 200829577 基]-ϋ密σ定-4-基}-苯基）·酸胺； 4,5,6,7 -四氫-苯幷[b]嗟吩-2-甲酸（2-曱基_3-{2-[4-(吼洛口定 -1-羰基）-苯基胺基]-嘧。定-4-基卜苯基）_酸胺； 4-第二丁基苯甲酸（2 -甲基- 3- {2-[4-(旅咬-1-魏基）-苯基胺 基]-嘧啶-4-基}-苯基）-醯胺； 4.5.6.7- 四氫-苯幷|>]噻吩-2-曱酸（2-甲基-3-{2-[4-(哌啶-1-羰基）-苯基胺基]-嘧啶-4-基卜苯基）_醯胺； 4-弟二丁基本甲酸（2-甲基- 3- {2-[4·(2-甲基-旅咬-1-魏基）"* 本基胺基]-嘴咬-4-基卜苯基）_驢胺； 4.5.6.7- 四氫-苯幷〇]噻吩-2-甲酸（2-甲基-3-{2-[4-(2_甲基-哌啶· 1 -羰基）-苯基胺基]-嘧啶_4-基}-苯基）-醯胺； 4-第三丁基苯甲酸（2-甲基-3-{2-[4-(3-曱基-哌啶-1-羰基）_ 苯基胺基]-嘧啶-4-基卜苯基）-醯胺； 4,5，6,7-四氫-苯幷[b]噻吩-2-甲酸（2-甲基-3-{2-[4-(3-甲基-哌啶-1 -羰基）-苯基胺基]•嘧啶-4-基}-苯基）-醯胺； 4-第三丁基苯甲酸（3-{2-[4-(環己基-乙基-胺甲醯基）-苯基 胺基 > 嘧啶-4-基}-2-甲基-苯基）-醯胺； 4-第三丁基苯曱酸{3-[2-(4-二戊基胺曱醯基-苯基胺基）-嘧 啶-4-基]-2-甲基-笨基卜醯胺； 4-第三丁基苯甲酸（2-甲基-3-{2-[4-(甲基-苯乙基-胺甲醯 基）-苯基胺基]-嘧啶-4-基卜苯基）-醯胺； 4-第三丁基苯甲酸{3-[2-(4-二苯甲基胺甲醯基-苯基胺基）-嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基}-醯胺； 4.5.6.7- 四氫-苯幷[b]噻吩-2-甲酸（3-{2-[4-(苯甲基-甲基-胺 124488.doc -65 - 200829577 甲醯基）-笨基胺基]-嘧啶-4-基}-2-甲基-苯基）-醯胺； 4-第三丁基苯甲酸（3-{2-[4-(2-乙基-哌啶-1-羰基）-苯基胺 基]-嘧啶-4-基}-2-甲基-苯基）-醯胺； 4.5.6.7- 四氫·苯幷[b]噻吩-2-甲酸（3-{2-[4-(2-乙基-哌啶-1-羰基）-苯基胺基]-嘧啶_4-基}-2-甲基-苯基:l·醯胺； 4-弟二丁基苯曱酸（3-{2-[4-(4-苯甲基-旅σ定-1-幾基）-苯基胺 基]-嘧啶-4-基卜2-甲基-苯基）-醯胺； 4-第三丁基苯曱酸（2·甲基-3-{2-[4-(4-甲基-哌啶-1-羰基）-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-苯基）-醯胺； 4.5.6.7- 四氫-苯幷[13；]噻吩_2-甲酸（2-甲基_3-{2-[4-(4-甲基-旅啶-1 -羰基）-苯基胺基]-嘧啶-4-基卜苯基）-醯胺； 4.5.6.7- 四氫-苯幷|^]噻吩_2-甲酸（2-甲基-3-{2-[4-(嗎啉-4-羰基）-笨基胺基]-嘧啶_4_基卜苯基）-醯胺； 4-第三丁基苯曱酸（2_曱基_3-{2-[4-(硫代嗎啉_4·羰基苯基 胺基]-嘧啶-4-基卜苯基）_醯胺； 4.5.6.7- 四氫-苯幷[b]噻吩_2-甲酸（2-甲基-3_{2_μ兴硫代嗎 琳-4-幾基）-苯基胺基]_嘧啶-4_基}_苯基 >醯胺； 4-第二丁基-N-(3-{2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-羰基）-苯基胺基]-哺咬-4-基卜2-甲基-苯基）_苯甲醯胺； 4-第三丁基-N-(3-{2-[4-(3-羥基-3·曱基-π比咯啶_1-羰基y笨 基胺基]-嘧啶-4-基卜2-甲基-苯基）_苯甲醯胺； 4-第二丁基-N-(3-{2-[4-(2-羥基-乙基-甲基胺基-羰基 > 苯基 胺基]-嘧啶-4-基卜2-甲基-苯基）_苯甲醯胺； 4-第三丁基-N-(3-{2-[4-(4-羥基曱基曱基-哌啶·羰基> 124488.doc -66- 200829577 苯基胺基定·4-基}_2.甲基_苯基）_苯曱酿胺； 4.5.6.7- 四氫苯幷[b]。塞吩_2_甲酸（3-{2_[4_(4_乙基·派 羰基）-苯基胺基]-哺。定_4-基卜2·甲基·苯基）_酿胺；、、 4.5.6.7- 四氫苯幷[b]“塞吩_2_甲酸（3_{2·[4_(4-經基_。底 幾基）-苯基胺基定I基}_2-甲基-苯基）_酿胺；' 5甲基4,5,6,7-四氫-苯幷[13]嚷吩_2_曱酸 _2_(異丙基-甲基-胺基）_乙基]-苯基胺基}+定-4_基^ 甲基-苯基]-醯胺； 一 4.5.6.7- 四氫苯幷[b]_嗟吩-2_甲酸（3_{2^乙基_甲基, 醯基）_笨基胺基]n心基卜r甲基_苯基）_醯胺；及 4_弟二丁基4(3-{2_[4_(2,6_二甲基_旅啶小獄基）·笨基俨 基]-嘧啶-4-基}-2-甲基-笨基）_苯甲醯胺； 女 及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、螯合物、非共價〜 合物、前藥及混合物。 琅 彼等一般熟習此項技術者將顯而易見本文所述之獲得新 矛員化合物之方法，例如下文之反應流程及實例中及本文所 引用之參考文獻中說明合適之程序。 反應流程1

N〇2 124488.doc -67- 200829577

〇 參看反應流程1，步驟1，向過量（諸如約1·5當量）式101 化合物及式203化合物（參看下文之反應流程2)於惰性溶劑 中之溶液中添加約0.1當量之肆（三苯基膦）鈀及諸如碳酸鈉 水溶液、例如2 Μ碳酸鈉水溶液之驗。將混合物加熱至回 流，歷時約24小時。將產物（式103化合物）分離且視情況純 化。 參看反應流程1，步驟2，向式1 0 3化合物於惰性溶劑中之 124488.doc -68- 200829577 溶液中添加過量（諸如約當量）sNHrA-L_G& 0 08當量 i，r-雙（二苯基膦基）二茂鐵及〇〇3當量參（二亞苯甲基丙嗣） 二鈀（0)及過量（諸如約2當量）碳酸鉋。將反應管密封且在約 105 C下加熱數天。將產物（式1〇5化合物）分離且視情況純 化。 參看反應流程1，步驟3，使用例如1〇%鈀/碳將式1〇5化合 物於諸如甲醇之極性質子溶劑中之溶液氫化。將產物（式 107化合物）分離且視情況純化。 參看反應流程1，步驟4，將式107化合物及諸如三乙胺之 鹼於惰性溶劑中之溶液以約i當量式R2_c(〇)_cl化合物逐滴 處理。在室溫下將混合物攪拌約16小時。將產物（式1〇9化 合物）分離且視情況純化。 反應流程2

參看反應流程2,步驟丨，向式201化合物、雙（頻哪醇根 基）二棚及諸如乙酸鉀之鹼的懸浮液中添加約〇 當量[丨^ 雙（二苯基膦基）_二茂鐵]二氣鈀（ΙΙ)與二氣甲烷之錯合物 在約85°C下將反應物加熱約20小時。將產物（式2〇3 124488.doc -69- 200829577 化合物）分離且視情況純化。 、在一 μ知例中，將本文所述之化學實體以醫藥組合物 或調配物形式投與。因&，本發明提供包含至少―種選自 式1'合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、螯合物、 非共仏複合物、冑藥及混合物之化學實體以及至少-種選 自載劑、佐劑及賦形劑之醫藥學上可接受之媒劑的醫藥調 配物。 醫藥學_L可接受之媒劑必須具有足夠高之純度及足夠低 之毋〖生以使其適於向所治療之動物投藥。媒劑可為惰性的 或其可擁有醫藥益處。與化學實體結合採用之媒劑之量足 以提仏用於投與每單位劑量之化學實體之實踐量之物質。 例^性醫藥學上可接受之載劑或其組份為糖，諸如乳 糖、葡萄糖及蔗糖；殿粉，諸如玉米殿粉及馬鈴薯殿粉； 纖維素及其衍生物，諸如基纖維錢、乙基纖維素及 曱基纖維素，·粉末化黃f ;麥芽；明膠；滑石^ ;固體潤 滑劑，諸如硬脂酸及硬脂酸鎂；硫酸鈣；合成油；植物油， 諸如化生油、棉籽油、芝麻油、撖欖油及玉米油；多元醇， 諸如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇’海 藻酸；鱗酸鹽緩衝溶液；乳化劑，諸如Tweens;濕潤劑， 諸如月桂基硫酸納；著色劑；調味劑；製錠劑；穩定劑； 氧化齊"防腐齊"無熱原質之水；等張生理食鹽水；及磷 酸鹽緩衝溶液。 化學實體之活性 醫藥組合物中可包括不實質干擾本發明 的可選之活性劑。 124488.doc -70- 200829577 將有效/辰度之至少一種選自式丨化合物及其醫藥學上可 接受之鹽、溶劑合物、螯合物、非共價複合物、前藥及混 合物之化學實體與合適醫藥學上可接受之媒劑混合。在化 學實體展示々不足之溶解度的狀況下，可使用使化合物增溶 之方法。該等方法對於彼等熟習此項技術者已知且包括(但 不限於）使用共冷劑，諸如二甲亞石風⑴ms〇);使用界面活 性劑’諸如TWEEN，或在碳酸氫納水溶液中溶解。 在混合或添加本文所述之化學實體後，所得混合物可為 溶液、懸浮液、乳液或其類似物。所得混合物之形式依賴 於許多因素’該等因素包括所欲投藥模式及化學實體於所 選媒劑中之溶解度。可根據經驗決定足以改善所治療疾病 之症狀的有效濃度。 “本文所述之化學實體可經口、局部、非經腸、靜脈内、 猎由肌肉内注射、藉由吸入或喷霧、舌下、經皮、經頰投 藥、直腸、作為眼用溶液或藉由其他方式以劑量單位調配 物形式投與。 ―適於經口使用之劑量調配物包括(例如)錠劑、片劑、口 含劑、水性懸浮液或油性懸浮液、可分散散劑或顆粒、乳 液、硬質膠囊或軟質膠囊或糖漿或醜劑。可根據此項技術 中已知用於製造醫藥組合物之任何方法製備意欲經口使用 之組合物’且該等組合物可含有一或多種試劑，諸如甜味 劑、調味劑、著色劑及防腐劑，以提供醫藥品質 (Phamaceutically…㈣及可口製劑。在一些實施例中， 經口調配物含有（M至99%之至少—種本文所述之化學實 124488.doc -71 - 200829577 體。在一些實施例中，經口調配物含有至少5%(重量％)之 至少一種本文所述之化學實體。一些實施例含有25%至 5 0%，或5%至75%之至少一種本文所述之化學實體。 經口投與之組合物亦包括液體溶液、乳液、懸浮液、散 劑、顆粒、酏劑、酊劑、糖漿及其類似物。適於製備該等 組合物之醫藥學上可接受之載劑在此項㈣中所熟知。經 口調配物可含有防腐劑、調味劑、甜味劑（諸如蔗糖或糖 精）、遮味劑及著色劑。 糖水酏劑、礼液及懸浮液之載劑的典型組份包括乙醇、 甘油、丙一醇、聚乙二醇、液體薦糖、山梨糖醇及水。糖 漿及醜劑可以甜味劑（例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或簾糖） 調配。該等調配物亦可含有緩和劑。 舉:列而言’可將本文所述之化學實體併入經口液體製劑 中’ ό者如水性懸浮液或油地料 m懸汙液、溶液、乳液、糖漿或 «卜此外，含有此等化學實體之調配物可作為在使用前 以水或其他合適媒劑復水之無水產 可含有習知添加劑，，者如，、… 在从夜體製劑 J 4如懸、子劑（例如，山梨糖醇糖漿、甲 基纖維素、葡萄糖/糖、糖裝、 _ ^ , 水明骖、羥乙基纖維素、羧甲 基纖維素、硬脂酸鋁凝膠及 夂甲 ^ ㊅用月曰肪）、乳化劑（例如伽 磷月曰、脫水山梨糖醇單油酸 p 之非水媒劑（例如杏仁油、 匕括民用油 、、工刀’田椰子油、石夕烧其一 醇及乙醇）及防腐劑（例如 土 1丙二 酸丙醋及山梨酸)。 R基本甲酸甲醋或對經基苯甲 對於懸浮液而言，並剞r 』懸子劑包括子基纖維素、幾甲基 124488.doc -72- 200829577 纖維素鈉、AVICEL RC-591、黃譬及海藻酸納；典型渴潤 齊包括卵磷脂及聚山梨醇賴；且典型防腐劑包括對經基 苯甲酸甲酯及苯甲酸鈉。 水性懸浮液含有與適於製造水性懸浮液之賦形劑混雜之 活性物質。該我形劑包括懸浮劑，例如羧甲基纖維素納、 甲基纖維素、經基丙基甲基纖維素、海藻酸納、聚乙稀吼 咯啶酮、黃箸膠及阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑；天然存在 之磷脂（例士 口即填脂），或氧化稀與脂肪酸之縮合產物（例如 '聚氧乙烯硬脂酸醋），或氧化乙稀與長鍵脂族醇之縮合產物 (例如十七伸乙基氧基十六醇），或氧化乙烯與衍生自脂肪酸 及已糖醇之偏酯的縮合產物(諸如聚氧化乙烯山梨糖醇代 用品或氧化乙稀與衍生自脂肪酸及已糖醇肝之偏酉旨的缩 合產物（例如聚乙稀脫水山梨糖醇代用品）。水性懸浮液亦可 含有一或多種防腐劑，例如對經基苯甲酸乙醋或對經 甲酸正丙g旨。 (—可藉由將活性成份懸浮於植物油(例如花生油、橄欖油、 之麻油或椰子油)或礦物油(諸如液體石蝶)中來調配油性縣 二夜。油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠛、硬質石纖或 =醇。可添加諸如上文所述之彼等甜味劑的甜味劑及調 :1以提供可口的經口製劑。可藉由添加諸如抗壞血酸之 抗乳化劑來保存此等組合物。 ::::之醫藥組合物亦可呈水包油乳液形式。油性相可 或花生油；或礦物油，例如液體石 狀’或其混合物。合摘受 背J可為天然存在之膠，例如阿 124488.doc -73 · 200829577 拉伯膠或黃着膠；天然存在之鱗月旨，例如大豆、㈣脂· 及衍生自脂肪酸及已糖醇、肝之酉旨或偏酉旨，例如脫水 糖醇單油酸酯；及該等偏醋與氧化乙稀之縮合產物，例如 聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。 適於籍由添加水來製備水性懸浮液之可分散散劑及顆粒 提供與分散劑或濕濁劑、懸浮劑及一或多種防腐劑混雜之 活性成份。合適分散劑或濕濁劑及懸浮劑之實 提及之彼等試劑。 ’、、 匕 錠劑通常包含作為惰性稀釋劑之習知醫藥學上可接受之 佐劑，諸如碳酸約、碳酸納、甘露糖醇、乳糖及纖维:. 黏合劑，諸如殿粉、明膠及薦糖；崩解劑，諸如導 藻酸及交«甲基纖維素；„劑，諸如硬脂_、心 =滑石粉。諸如二氧切之助流劑可用於改良粉末混I 4之流動特徵。可添加諸如FD&C染料之著色劑用於改良外 規。4如阿斯巴甜糖（asp_me)、糖精、薄荷腦、胡椒 =水果調味劑之甜味劑及調味劑可為適用於之 佐劑。膠囊（包括緩釋及持續釋放調配物）通常包含―或^ ^揭7^ ^ 體稀釋劑。載劑組份之選擇通常視如味道、 成本及存放穩定期之次要考慮因素而定。 該等組合物亦可藉由習知方法 賴性包衣）使得化學實體在所要乃心通吊為阳或時間依 釋放或在各時ητν/在所要局錢用附近之胃腸道中 括（但不限於）切 晋作用。戎專劑型通常包 酉旨、經基丙Γ甲^纖維素、聚乙酸乙稀輯 基纖維素酜酸自旨、乙基纖維素、Eudragit 124488.doc -74- 200829577 包衣、蠟及蟲膠。 經口使用之調配物亦可作為活性成份與惰性固 (例如碳酸〜圓或高嶺土)混合之硬質明膠膠囊存在， ㈣活性成份與水或油介質(例如花生油、液體石蝶或橄 欖油）混合之軟質明膠膠囊存在。 ’ 醫藥組合物可呈無菌可注射水性或油性懸浮液形式。可 =已知技術使用上文提及之彼等合適分散劑或濕潤劑及 心予劑調配此懸浮液。無菌可注射製劑亦可為無毒非經腸 可接受之媒劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如為 丁二醇中之溶液。可採用之可接受之媒劑為水、林格氏溶 液（Ringers S〇lution)及等張氯化鈉溶液。此外，通常採用 =以油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可採用包括 、:早：油!曰或一甘油醋之任何溫和固定油。此外，諸如 油之脂肪酸可用於製備注射劑。 本文所述之化學實體可在無菌介f中非經腸投與。非妳 :投藥包括皮下注射、靜脈内、肌肉内、鞠内注射或輸注 技術。視所用之媒劑及濃度而定，本文所述之化學實體可 懸夺於或溶解於媒劑中。有利地，諸如局部麻醉劑、防腐 = 劑之佐劑可溶解於媒财。在許多用於非經腸投 2之、、且合物中，載劑佔總組合物之至少9〇重量％。在一些 貝施例中’用於非經腸投藥之載劑係選自丙二醇、油酸 醋、°比咯啶酮、乙醇及芝麻油。 本文所述之化學實體亦可以用於直腸投與藥物之栓劑形 式投與。可藉由將藥物與合適無刺激騎形劑（其在常溫下為 124488.doc -75- 200829577 固體:但在直腸溫度下為液體，且因此將在直腸中炫融以 釋放藥物）混合來製備此等組合物。該等物質包括可可脂及 聚乙二醇。 可調配本文所述之化學實體用於局部（1嶋1或topical 用’諸如皮膚及黏膜局部應用，諸如在眼部應用中，以凝 膠、乳膏及洗劑形式施用於眼部。局部組合物可呈任㈣ 式，包括（例如）溶液、乳膏、軟膏、凝膠、洗劑、乳劑 潔劑、保濕劑、喷霧、皮膚貼片及其類似形式。 月 可使用適當鹽將該等溶液調配為〇〇1%_1〇%等張， ΡΗ Η。亦可調配本文所述之化學實體用於 貼片 式經皮投藥。 反貼片形 此Lt包含至少—種本文所述之化學實體之局部組合物盘 (al0、ev術中熟知之多種載劑物質（諸如水、醇、真蘆薈凝膠 丙-:㈣)、尿囊素、甘油、維生素A及E油、礦物油、 丙-％、丙酸PPG_2十四烧基_及其類似物)混雜。 保==劑之其綱包括(例如)潤膚劑、溶劑、 =及㈣。可單獨使m或 …物形式使用之此等類型之物質各自的實例如下：貝之 代表性潤膚劑包括十八烷醯醇、單莲 硬脂酿斗、丄a 叹I /由_、単 文甘油酿、丙二醇、丁十3-二醇 異桂夂異丙酿、月桂酸己醋、油酸癸隨、十八·2_醇、 丁：:：四:;：酸十六，、二甲基聚彻、癸二酸二正 夂”丙酯、標櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙醋、硬 124488,d〇c -76- 200829577 脂酸丁酯、聚乙二醇、三乙二醇、羊毛脂、芝麻油、挪子 油、花生油（arachis oil)、蓖麻油、乙醯 礦物油、十四酸丁酯、異硬脂酸、棕櫚酸、亞油酸異丙g旨、 乳酸月桂酯、乳酸十四酯、油酸癸酯及十四酸十四自旨·推 進劑，諸如丙烷、丁烷、異丁烷、二甲酯、二氧化碳及氧

化亞氮；溶劑，諸如乙醇、二氯甲烷、異丙醇、莲麻油、 乙二醇單乙醚、二乙二醇單丁醚、二乙二醇單乙醚、二甲 亞颯、二甲基曱醯胺、四氫呋喃；保濕劑，諸如甘油、山 梨糖醇、2-吡咯啶酮-5_甲酸鈉、可溶性膠原蛋白、酞酸二 丁酯及明膠；及散劑，諸如白堊、滑石粉、漂白土、高嶺 土、澱粉、膠、膠體二氧化矽、聚丙烯酸鈉、四烷基銨蒙 月兄石、二烷基芳基銨蒙脫石、經化學改質之矽酸鎂鋁、經 有機改質之微晶高嶺石黏土、水合矽酸鋁、煙霧狀二氧化 矽、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纖維素鈉及單硬脂酸乙二 本文所述之化學實體亦可以脂f體傳遞系統形式局部投 與:諸如單層小微脂粒、單層大微脂粒及多層微脂粒。可 由者士膽口醇、十八胺及磷脂醯膽鹼之多種磷脂形成脂質 適用於獲得化學實體全身值 身傳遞之其他組合物包括舌下、 經頰及經鼻劑型。螻笨纟日人仏 #、、且合物通常包含一或多種可溶性填 充劑物質，諸如斧糠 、 …、十 山木糖醇及甘露糖醇；及黏合劑， 諸如阿拉伯膠、微晶纖維 _ ^ 竣甲基纖維素及羥基丙基曱 基纖維素。亦可包括上文揭_ 又褐不之助流劑、潤滑劑、甜味劑、 124488.doc 200829577 著色劑、抗氧化劑及調味劑。 供吸入之組合物通常^溶液、懸浮液或乳液形式提 供，其可使用習知推進劑（例如二氯二氣甲炫或三氯氣 以乾粉形式或以氣溶膠形式投舆。 本發明組合物亦可視情況包含活性增強劑。活性增強劑 可選自以不间古1 a ^赵作用以增強本文所述之化學實體之治 療作用或與本文所冰夕t飽 ； 化予實體之治療作用無關之多種分 子。特定種類之活性择％ 強#卜 s ^括皮膚穿透增強劑及吸收增 性Ϊ發：：醫藥組合物亦可含有可選自多種分子之其他活 ” 子可以不同方式起作用以增強至少-種本文 所述之化學實體之治療料。此料選之其他料劑（若存 在）通常以0.01%至15〇/銘网 5/°耗圍之含量用於本發明組合物中。一 些貫施例佔組合物之〇· i重量 組合物之。.5重㈣至5重量::至10重!%。其他實施例佔 本發明包括套裝醫藥調配物。該等套裝調配物包括包含 至少一種選自式1化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 =養合物、非共價複合物、前藥及混合物之化學實體的 :):組二物二使用::合物治療哺乳_通常為靡 者）之§兄月曰。在-些貫施例中，該等說明書係 藥組合物治療罹患對^抑制及/❹細胞活性抑制起反: 之疾病的患者。本發明可包括(例如)向患者 “ 效資訊或提供套裝醫藥調配物中之標=療 療效資訊可包括（例如）關於該醫藥調配 ^ ^ 〇 夂功欵、劑量及投 124488.doc -78- 200829577 藥、禁忌症及不良反應資訊。 、在所有可述内容中，化學實體可單獨投與、以混合物形 式技與或與其他活性劑組合投與。 、口此，本發明包括治療患有對Btk活性抑制起反應之疾病 的患者（例如哺乳動物，諸如人類）之方法，其包含向患有該 =之患者投與有效量之至少—種選自幻化合物及其醫 2:上可接文之鹽、溶劑合物、螯合物、非共價複合物、 丽藥及混合物之化學實體。 " ?尤夕及職之疾病而言，疾病之緩和、疾病症狀、預防及 預防陘’口療在本發明範疇内。在一些實施例中，本文所述 之化:Μ體亦可抑制其他激酶，從而與此等激酶有關之疾 病之緩和、疾病症狀、病況之預防及預防性治療亦在本發 明範®壽内。 治療方法亦包括藉由投與有效濃度之至少一種選自式1 口物及其w藥學上可接受之鹽、溶劑合物、螯合物、非 (/、饧複口物、W藥及混合物之化學實體，在罹患對Btk活性 抑制起反應之疾病的患者體内藉由活體内抑制ATP結合或 Btk化解或藉由一些其他機制來抑制Btk活性及/或抑制B細 月已活欧有效濃度之實例將為足以活體外抑制Btk活性之濃 ^有效/辰度可藉由實驗（例如藉由分析法化學實體之血液 派度）確涊或藉由計算生物可用性來理論上確認。 -灵例中’對Btk活性及/或b細胞活性之抑制起反 應之病况為癌症、過敏性病症及/或自體免疫及/或發炎疾病 及/或急性發炎性反應。 124488.doc -79- 200829577 本發明包括一種藉由投與有效量之至少一種選自式1化 合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、螯合物、非共 &複合物、4藥及混合物之化學實體治療患有癌症、過敏 性病症及/或自體免疫及/或發炎疾病及/或急性發炎反應之 患者的方法。 在一些貫施例中，可使用本文所述之化學實體影響之病 況及疾病包括（但不限於）： 過敏性病症，包括（但不限於）濕疹、過敏性鼻炎或鼻傷風、 枯草熱、支氣管哮喘、風疹塊（蓴麻疹）及食物過敏及其他異 位性病況； 自體免疫及/或發炎疾病，包括（但不限於）牛皮癬、克羅恩 氏病（Crohn’s disease)、大腸急躁症、休格連氏病（Sj〇gren，s chsease)、組織移植排斥反應及移植器官之超急性排斥反 應、哮喘、全身性紅斑性狼瘡症（及有關絲球體腎炎）、皮肌 炎、多發性硬化、硬皮病、血管炎（ANCA有關之血管炎及 其他血管炎）、自體免疫溶血性及血小板減少性病狀、古德 帕斯丘症候群（Goodpasture，s syndr〇me)(及有關之絲球體腎 炎及肺出也）、動脈粥樣硬化、類風濕性關節炎、慢性特發 性血小板減少性紫癜（itp)、愛迪生氏病（Addis()n，s disease)、帕金森氏病（Parkinson’s disease)、阿兹海默氏广 (Alzheimer’s disease)、糖尿病（1型）、敗血性休克、重疒肌 無力、潰瘍性結腸炎、再生不全性貧血、腹腔疾病、章才久 納肉牙腫病（Wegener’s granulomatosis)及細胞及抗體由個 體自身組織產生且針對個體自身組織的其他疾病； 124488.doc -80- 200829577 f '1

急性發炎反應，包括（但不限於）皮膚曬傷、發炎性骨盆疾 病、發炎性腸病、尿道炎、葡萄膜炎、竇炎、肺炎、腦炎、 月1¾膜炎、心肌炎、腎炎、骨髄炎、肌炎、肝炎、胃炎、腸 炎、皮炎、齒齦炎、闌尾炎、胰腺炎及膽囊炎，及 癌症，包括（但不限於）血液性惡性疾病，諸如B細胞淋巴瘤 及急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓 性白血病、慢性及急性淋巴球性白血病、毛狀細胞白血病、 霍奇金病（Hodgkin，s disease)、非霍奇金淋巴瘤 (Non-Hodgkin lymph〇ma)、多發性骨髓瘤及特徵為血液或 淋巴糸統癌症之其他疾病。

Btk為淋巴瘤B-細胞中之細胞凋亡的已知抑制劑。不良細 胞凋亡造成人類白血病及淋巴瘤之發病機理及藥物抗性。 因此，進一步提供在表現Btk之細胞中促進或誘發細胞〉周亡 之方法，其包含使細胞與至少一種選自式丨化合物、其醫藥 學上可接受之鹽、溶劑合物、螯合物、非共價複合物、前 藥及混合物之化學實體接觸。 本發明提供如下治療方法’其中至少一種選自式i化合 物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、螯合物、非共價 稷合物、前藥及混合物之化學實體為給與 劑且亦包括如下治療方法，其中將至少-種選自二:: 及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、餐合物 ： 合物、前藥及混合物之化學實體與-或多種其他活：二 起給與患者。 1 ^ 因此，在一實施例中 本發明提供一種治療癌症 過敏 124488.doc -81 - 200829577 性病症及/或自體免疫及/或發炎疾病及/或急性發炎反應之 方法’其包含向需要其之患者投與有效量之至少一種選自 式1化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、餐合物、 非共價複合物、前藥及其混合物之化學實體以及可用於治 療癌症、過敏性病症及/或自體免疫及/或發炎疾病及/或急 性發炎反應之第二活性劑。舉例而言，第二藥劑可為消炎 劑。可在以至少一種選自式丨化合物及其醫藥學上可接受之 鹽、溶劑合物、螯合物、非共價複合物、前藥及混合物之 化學實體治療之前、同時或之後以第二活性劑進行治療。 在某些實施例中，將至少一種選自式丨化合物及其醫藥學上 可接受之鹽、溶劑合物、螯合物、非共價複合物、前藥及 此合物之化學實體與另一活性劑合併成單一劑型。可與至 少一種本文所述之化學實體組合使用之合適抗腫瘤治療劑 包括（但不限於）化學治療劑，例如絲裂黴素C、卡鉑 (carboplatin)、紫杉酚、順鉑（ciSpiatin)、太平洋紫杉醇、 依走泊苷（etoposide)、經道諾紅黴素（doxorubicin)或包含至 少一種前述化學治療劑之組合。亦可單獨使用或與化學治 療劑組合使用放射治療抗腫瘤劑。 本文所述之化學實體可用作化學敏化劑，且因此可與其 他化學治療藥物（尤其誘發細胞凋亡之藥物）組合使用。 本發明亦提供一種增加癌症細胞對化學療法之敏感性之 方法，其包含向經歷化學療法之患者投與化學治療劑以及 足以增加癌症細胞對該化學治療劑之敏感性之量的至少一 種選自式1化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、螯 124488.doc -82 - 200829577 合物、非共價複合物、前藥及混合物之化學實體。 :本文所述之化學實體組合使用之其他化學治療藥物 之貫例包括拓撲異構酶挪制劑（坎普塞欣（_pt〇thes叫或 卜曰康（topotecan))、拓撲異構酶π抑制劑（例如柔紅黴素 (daim〇mycin)及依託泊皆）、烷基化劑（例如環填醯胺、美法 命（melphaUn)及BCNU)、微管蛋白定向劑（例如紫杉盼及長 春Μ及生物藥劑（例如抗體，諸如抗cd2〇抗體、8、 免疫毒素及細胞因子）、酪胺酸激酶抑制劑（例如Gleevac)及 ( 其類似物。 本文包括如下治療方法，其中將至少一種選自式丨化合物 及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、螯合物、非共價複 合物、前藥及混合物之化學實體與消炎劑組合投與。消炎 劑包括（但不限於）NS AID、非特異性及c〇X-2特異性環氧酶 抑制劑、金化合物、皮質類固醇、甲胺喋呤（meth〇trexate)、 腫瘤壞死因子受體（TNF)受體拮抗劑、免疫抑制劑及甲胺喋 口令° NS AID之貝例包括（但不限於）布洛芬（ibUpr〇fen)、氟比洛 芬（flurbiprofen)、萘普生（napr〇xen)及萘普生鈉、雙氯芬 酉夂、雙氣分酸納與米非司_ (miSOprost〇i)之組合、舒林酸 (sulindac)、奥沙普嗪（oxaprozin)、雙氟尼酸⑷flunisal)、 °比羅昔康（piroxicam)、叫卜朵美辛（indomethacin)、依託度酸 (etodolac)、非諾洛芬妈（fen〇pr〇fell caiciurn)、酮洛芬 (ketoprofen)、备丁美 g同鈉（s〇diuni nabumetone)、柳氮磺胺 吼 σ定（sulfasalazine)、托美丁鈉（tolmetin sodium)及經基氣口查 124488.doc -83 - 200829577 (hydr〇Xychl〇r〇quine)。NSAID之實例亦包括 c〇x_2特異性 抑制劑（亦即抑制〇〇^2之KM比抑制COX]之π”至少低 50七之化a物），褚如基來考昔、伐地考昔 (valdecoxib)、盧米考昔（iumirac〇xib)、依託考昔（咖丨⑽㈨ 及/或羅非考昔（rofecoxib)。 在另-實施例中，消炎劑為水揚酸鹽。水楊酸鹽包括（但 不限於）乙醯基水揚酸或阿司匹林（aspirin)、水揚酸納及膽 鹼水楊酸及水楊酸鎂。 消炎劑亦可為皮質類固醇。舉例而言，皮質類固醇可係 選自可的松（cortisone)、地塞米松（dexamethas〇ne)、曱潑尼 龍（methylprednisolone)、潑尼龍、潑尼龍磷酸納及潑尼松 (prednisone) 〇 在其他實施例中’消炎治療劑為金化合物，諸如硫代韻 果酸金鈉或金諾芬（auranofin)。 本發明亦包括如下實施例，其中消炎劑為代謝抑制劑， 諸如一氫葉酸逛原酶抑制劑，諸如曱胺喋呤或二氫乳清酸 鹽脫氫酶抑制劑，諸如來氟米特（leflimomide)。 本發明之其他實施例係關於至少一種消炎化合物為抗 C5單株抗體（諸如乂克袓馬（eculizumab)或培克力祖馬 (P elizumab)) TNF拮抗劑（諸如依那西普（咖⑽⑽啤））或 因福利美（infliximabK其為抗TNF以單株抗體）之組合。 本發明之其他實施例係關於至少一種活性劑為免疫抑制 化合物（諸如曱胺嗓吟、來氟米特、環孢黴素 (CyCl〇SP〇rine)、他克莫司（tacrolimus)、硫唑嘌呤 124488.doc -84 - 200829577 (azathioprine)或黴酚酸嗎啉乙酯）之組合。 舉例而言，每天每公斤體重約〇1 mgS14〇 mg2劑量水 準可用於〆口療上述病況（每天每位患者〇·5叫至7 8)。可與 媒劑組合產生單-劑型之活性成份之量將視所治療主體及 特定投藥模式而變化。單位劑型一般將含有i mg至·叫 之活性成份。 ' -某V員率亦可視所用化合物及所治療之特定疾病而變 ^。例如’在一些實施例中，使㈣日4次或少於4次之給 藥方案治療過敏性病症及/或自體免疫及/或發炎疾病。在一 些實施例中’使用每日“戈2次之給藥方案。然而，應理解， 任何特定患者之特定給藥水準將視多種因素而定，該等因 素包括所採用之特定化合物之活性、經歷治療之患者的年 鋅體重痛又健康狀況、性別、飲食、投藥時間、投藥 途徑及排泄速率、筚物纟日人A # — 心千条物組合及特定疾病之嚴重程度。 本發明化合物之經德0存彡a m ^ 、二知π己幵y式可用作鑑別及/或獲得具有 調節本文所述之激酶活性之功能的化合物的診斷。本發明 化合物另外用於確認、最佳化及標準化生物分析法。 本文之、.工払。己思明以標記直接或間接標記化合物，該 私。己提ί、可偵測之ϋ ,例如放射同位素、螢光標籤、酶、 抗m磁性顆粒之顆粒、化學營光標籤或特異性結合 刀子等υ、.Ό合分子包括諸如生物素與抗生蛋白鍵菌 素、地高辛(dig〇xin)與抗地高辛等之對。對於特異性結合 成員而言，通常根據上文所概述之已知程序以用於㈣之 为子標吕己互補成員。標記可吉垃 直接或間接提供可偵測之信號。 124488.doc -85- 200829577 【實施方式】 一步說明。 本發明藉由以下非限制性實例進 實例1

4-第三丁基_N_(2_甲基_3_{2_[4(嗎琳_4_幾基）_苯基胺基】-嘧啶-4-基卜苯基）_苯甲醯胺 嗎琳-4-基-(4-硝基苯基）甲酮（J)。

向裝備有電磁攪拌器之250-mL單頸圓底燒瓶中裝入‘硝 基苯甲醯氯（11.0 g，59.5 mmol)，隨後裝入二氯曱烷（5〇 mL)，且將混合物在冰浴中冷卻至〇。〇。接著向溶液中逐滴 添加嗎淋（20.0 g，229 mmol)。接著移除冰浴，且在室溫下 將反應物攪拌2天。此後，使所得懸浮液在飽和碳酸氫鈉水 溶液（300 mL)與二氣甲烷（100 mL)之間分溶且使各層分 離。將水相以二氣甲烧（2X 1〇〇 mL)萃取，且將經合併之有 機萃取物經硫酸鈉乾燥。藉由過濾移除硫酸鈉後，將濾液 124488.doc -86- 200829577 真空濃縮產生呈亮黃色固體狀之嗎啉-4-基-(‘硝基笨義）甲 酮（15.2 g):熔點 9〇-91°C。 (4-胺基苯基）嗎琳_4_基-甲酮（2)。

將500-mL Parr氫化瓶以氮氣淨化且裝入嗎啉_4 ^卷-(4-硝 基苯基）曱酮（1)(6.79 g，23.9 mmol)、10%鈀 /碳（5〇0/〇潮 〇厚 1·〇7 g乾重）及曱醇（150 mL)。將瓶排空，裝入氫氣至5〇 μ. 之壓力且在Parr氫化裝置上搖動1 · 5小時。接著排空礼氣且 向瓶中裝入氮氣。藉由經Celite 521墊過濾移除催化劑，將 濾餅以甲醇（100 mL)洗滌且將濾液真空濃縮。使所得透明 膠自乙酸乙酯（20-30 mL)與己烷（5-10 mL)之熱混合物再結 晶產生呈白色固體狀之（4-胺基苯基）嗎啉基_甲g同（4叫 g):溶點 130-132〇C ; MS (ESI+) m/z 207 (M+H)。 2 -氣- 4·(2 -甲基-3-硝基苯基）,咬（3)。

向裝有冷凝器及電磁攪拌器之丨-L單頸圓底燒瓶中裝入 2,4-二氯嘧啶（17.0 g，114 mmol)、4,4,5,5_四甲基-2-(2-甲 基-3-硝基-苯基）-[1，3,2]二氧硼戊烷（2〇〇 g，76〇 及 124488.doc -87- 200829577 苯與甲醇之4:1混合物（5 00 mL)且藉由使氮氣鼓泡穿過使溶 液脫氣15分鐘。接著添加肆（三苯基膦）鈀（8.78 g，7.6〇 mmol)及2 Μ破酸鈉水溶液（80 mL)且將反應混合物加熱至 回流歷時24小時。此後，將反應物冷卻至室溫，添加水（25〇 mL)且將反應混合物以乙酸乙g旨（3 X 250 mL)萃取。將經合併 之有機萃取物以水（200 mL)、飽和碳酸氫納水溶液（2x2〇〇 m L)卩返後鹽水（2 0 0 m L)洗(條，接者經硫酸鎮乾燥。藉由過滅 移除乾燥劑，將濾液真空濃縮且將所得殘餘物藉由管柱層 析純化。將所得物質藉由以乙醚（50 mL)濕磨進一步純化以 產生呈亮黃色粉末狀之2 -氯-4-(2 -曱基-3-頌基-苯基）-哺口定 (4.99 g):熔點=138-13 9〇C ; MS (APCr) m/z 249 (M)。 {4_[4-(2-甲基-3-硝'基苯基）,咬-2-基胺基】苯基}嗎琳-4_基_ 曱酮（4)。

向裝備有電磁攪拌器之50-mL反應管裝入2-氯-4_(2-甲基 -3-硝基-苯基）-u 密咬（3)(191 mg，0·765 mmol)及 1，4-二鳴烧 (1 5 mL)。將所得溶液以氮氣喷射1 5分鐘後，添加（4-胺基苯 基）嗎啉-4-基-甲酮（2)(173 mg，0.839 mmol)、1，Γ-雙（二苯 基膦基）二茂鐵（35 mg，〇·〇63 mmol)、參（二亞苯甲基丙酮） 二把（0)(23 mg，0.025 mmol)及碳酸鉋（500 mg，1,53 124488.doc -88- 200829577 mmol)。接著將反應管密封且在i〇5°c下加熱4天。冷卻至室 溫後，使反應物在氯化鈉於水中之10%溶液（275 mL)與二氣 甲烧（75 mL)之間分溶。使水相分離且以二氯甲烷（2x75 mL) 再萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，且在藉由 過濾移除乾燥劑後真空蒸發。將所得殘餘物藉由急驟層析 純化產生呈灰白色固體狀之{4-[4-(2-甲基-3-硝基苯基）嘧 咬-2-基胺基]苯基}嗎啉—4-基-甲酮（258 mg):熔點 1 87-1 88°C ; MS (ESI + ) m/z 420 (M+H)。 {4-[4-(3•胺基-2-甲基苯基）嘧啶-2-基胺基】苯基}嗎啉-4-基-甲酮（5)。

使用10%鈀/碳（5 0%潮濕，215 mg乾重）使{4-[4-(2-甲基-3-硝基苯基）嘧啶-2-基胺基]笨基}嗎啉-4-基-甲酮（4)(503 mg ’ 1·20 mmol)於甲醇（150 mL)中之溶液氫化產生粗產物。 將粗物質溶解於2 N鹽酸（250 mL)中，將該酸性溶液以乙酸 乙酯（3x100 mL)洗滌且丟棄有機層。將水層在冰浴中冷 卻’以2 N氫氧化鈉水溶液驗化至pH 1 〇且以二氣甲烧 (4xl〇〇 mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥， 且藉由過濾移除乾燥劑後，真空蒸發產生呈亮黃色固體狀 之{4-[4-(3-胺基-2-曱基苯基）嘧啶_2_基胺基]苯基}嗎啉_4_ 124488.doc •89- 200829577 基-甲酮（404 mg):溶點 183_184〇C ; MS (ESI + ) m/z 3 90 (M+H)。 4-第三丁基-N_(2-甲基-3_{2_[4-(嗎啉-4_羰基）_苯基胺基卜 嘧啶-4-基}_苯基）-苯甲醯胺（6) 〇

將{4-[4-(3-胺基-2-甲基苯基）嘧啶-基胺基]苯基}嗎啉_4_ 基-甲酮（5)(105 mg，0.27 mmol)及三乙胺（〇.〇6 mL，0.40 mmol)於THF(5 mL)中之溶液以4-第三丁基苯甲醯氣（53 mg，0·27 mmol)於THF(5 mL)中之溶液逐滴處理且在室溫下 將混合物攪;摔16小時。添加水（3 0 mL)且將水溶液以乙酸乙 酯（3><5〇 mL)萃取。將有機萃取物以水（2x30 mL)及鹽水 (1x30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且減壓蒸發。將所得殘 餘物以乙_漿化且過濾產生呈膏狀固體狀之第三丁基 N (2 -曱基-3- {2-[4-(嗎琳-4 -幾基）-苯基胺基]密σ定基卜 苯基）-苯甲醯胺（42 mg)，MS m/z 550.4 (M+H) 〇 實例2 使用與實例1所述之彼等程序類似之程序製備以下化合 物0 124488.doc -90- 200829577 MW MH+ m/z , 0 563.69 564.24 hn^n〇〇 Η 1 Ν^Ν 549.66 550.41 y° jc/J H F N^N 557.68 558.32 CX 437.22 438.14 CX \ 6^/P 441.16 442.09 -NH \ :::/ 〇 493.25 494.08 VO:四f -NH \=/ '。 497.19 498.02 124488.doc -91 - 200829577 MW ΜΗ+ m/z 507.26 508.09 \ κ>四 β 511.20 512.03 κ>:网 / _!——ΝΗ \=/ 、。 521.28 522.10 >pW „ ^xroy〜。/ 537.27 538.08 541.21 542.03 555.23 556.03 565.31 566.10 cP^r a 丫 τι η ι^Ν 569.25 570.05 λ°ϊ^ 4丫 ΤΙ Η 579.32 580.12 124488.doc -92- 200829577 MW ΜΗ+ m/z (5¾ V^N 597.28 598.08 λ^ν . ^χτα^ 549.31 550.13 0 r: ,ν ΗΝ 553.25 554.06 λ〇^ν ι π 1 549.31 550.12 _ν~ 0 /——\ ΗΝ-( 553.25 554.06 553.25 554.06 'Η>:叫/ y-ΝΗ \=/ '〇 549.31 550.13 0 r=z-：,—\ ΗΝ— 〈 553.25 554.06 124488.doc -93 - 200829577 MW MH+ m/z cP^v a H r 〇 553.25 554.06 ^(V . 丫 竹 h 577.34 578.14 4丫Tl H V/N 581.28 582.08 535.29 536.10 /、j? μΚ_λ·Ν^_|_^Λ 539.24 540.05 “H>:翔 / 521.28 522.09 舞:四？ 525.22 526.04 λ^ν . π 535.29 536.11 124488.doc -94- 200829577 MW MH+ m/z 0 . \ HN-^ 私i仏 539.23 540.05 535.29 536.11 539.23 540.05 519.26 520.09 j9 523.20 524.03 533.28 534.10 j9 537.22 538.04 519.26 520.09 124488.doc -95 - 200829577 MW MH+ m/z j9 523.20 524.03 。/、j9 537.22 538.03 c>：K>h>^^ 547.30 548.10 565.25 566.05 〇H 575.33 576.13 593.28 594.08 587.33 588.12 w=v_ O7"，w 591.27 592.07 124488.doc -96- 200829577 MW MH+ m/z 575.33 576.12 575.33 576.14 579.27 580.06 —心Ρ^Ν声 \ 507.26 508.06 \ 511.20 512.00 \°X . ^xxxvc η 521.28 522.07 ^(V . ^ΧΤΟγίΓ ο 535.29 536.08 cP^v 〇 539.24 540.02 124488.doc -97- 200829577 MW ΜΗ+ m/z \°6c . W 丫 NX1 丫 η 535.29 536.08 539.24 540.08 . r ^ΥΝ^η r π 549.31 550.08 <^ν ^ / η 553.25 554.03 ^r - ^VNr"n4- ο 549.31 550.10 553.25 554.05 535.29 536.08 124488.doc -98- 200829577 MW MH+ m/z 539.24 540.02 549.31 550.08 553.25 554.03 ArV O 563.33 564.10 H / ^ΧΤΌγό 〇 567.27 568.04 ^ΧΧΌγό 0 563.33 564.09 T^x v .知〆 559.29 560.07 124488.doc -99- 200829577 MW MH+ m/z 563.24 564.01 r ^r^Cr 〇 591.36 592.11 "°Vo? n 575.33 576.09 o 579.27 580.03 Axw Π 533.28 534.06 <^V J ^YVy\ ^ o 537.22 538.01 wH O </M> 533.28 534.06 124488.doc -100- 200829577 MW MH+ m/z „ j9 537.22 538.01 547.29 548.08 。 j9 551.24 552.01 ^(V „ Ω 561.31 562.08 565.25 566.02 ^h „ , ^xro/) Π 561.31 562.08 人 〇 565.25 566.02 124488.doc 101 - 200829577 MW MH+ m/z η 1 589.34 590.11 λ^6ς ^ / 619.39 620.15 ^T^CO 597.31 598,08 659.33 660.10 〇 587.24 588.02 >C^(V H l ^XTO^O 0 575.33 576.09 579.27 580.04 124488.doc -102- 200829577 MW ΜΗ+ m/z α^α ν 637.34 638.12 ^xrx^a ο 561.31 562.09 ^χτ^α ο 565.25 566.04 。 j9 553.21 554.01 ν^ν 多 「π 565.25 566.05 ^ j9 569.19 569.98 >ρ6ν 〇 576.32 577.08 124488.doc -103 - 200829577 MW MH+ m/z HxNXaH v %〆 563.29 564.09 〇 0H H 〇 537.27 538.08 pk \ 591.32 592.11 〇 580.26 581.02 x^NH 567.23 568.01 〇 /><VV 丫 办 0^^:: N^N VJ1 569.28 570.46 ( 525.22 526.01 0 ▲ 575.33 576.16 124488.doc •104- 200829577 實例3 生物化學Btk分析法 一種可用於測試本申請案所揭示之化合物的標準生物化 學Btk激酶分析法之概括性程序如下。 製備含有IX細胞信號轉導激酶緩衝液（25 mM Tris-HC卜pH 7.5，5 mM β-甘油鱗酸酯、2 mM二硫蘇糖醇、 0· 1 mM Na3V〇4、1 〇 mM MgCl2)、〇·5 μΜ Promega PTK生物 素標記肽基質2及0.01% BSA之不加Btk酶之預混試劑 (master mix plus Btk enzyme)。製備含有1X細胞信號轉導 激酶緩衝液、0.5 μΜ PTK生物素標記肽基質2、0.01% BSA 及每孔100 ng(每孔0.06 mU)Btk酶之加Btk酶之預混試劑。 如下製備Btk酶：將全長人類野生型Btk(寄存編號 NM_000061)與C-末端V5及6x His標籤次選殖入用於製備攜 帶此抗原決定基作標籤之Btk的桿狀病毒之pFastBac載體 中。基於在公開方案”Bac_toBac Baculovirus Expression Systemsn(目錄號 10359-016 及 10608-016)中詳述之 Invitrogen說明書完成桿狀病毒之產生。將繼代3病毒用於 感染Sf9細胞，從而過表現重組Btk蛋白。接著使用Ni-NTA 管柱將Btk蛋白純化為均質。以敏感性Sypro-Ruby病毒株 計，最終蛋白製劑之純度大於95°/〇。在水中製備200 μΜ ATP 溶液且以1 N NaOH將其調整至pH 7.4。將1.25 pL之量的5% DMSO中之化合物轉移至96孔％面積Costar聚苯乙烯培養盤 中。單獨測試化合物且根據11點劑量反應曲線（起始濃度為 10 μΜ ; 1:2稀釋）測試。將18.75 μι之量的不加酶之預混試 124488.doc -105- 200829577 劑（作為負對照）及加酶之預混試劑轉移至96孔％面積Costar 聚苯乙烯培養盤中之適當孔中。將5 pL 200 μΜ ATP添加至 96孔％面積Costar聚苯乙烯培養盤中之混合物中以使ATP最 終濃度為40 μΜ。在室溫下將反應物培育1小時。以含有30 mM EDTA、20 πΜ SA-APC及 1 ηΜ ΡΤ66 Ab之Perkin Elmer IX偵測緩衝液停止反應。使用時差式螢光以使用激發濾片 33 0 nm、發射濾、片665 nm及第二發射濾、片615 nm之Perkin Elmer Envision讀取培養盤。隨後計算IC5G值。 實例4

Ramos細胞Btk分析法 可用於測試本申請案所揭示之化合物的標準細胞Btk激 酶分析法之另一概括性程序如下。 在37°C下在測試化合物存在下將Ramos細胞以每毫升 0.5χ107個細胞之密度培育1小時。接著藉由在37°c下以10 pg/ml抗人類igM F(ab)2培育5分鐘來刺激細胞。使細胞成球 狀、溶胞且對澄清溶胞液進行蛋白分析法。使各樣本之等 量蛋白經受SDS-PAGE及使用抗磷Btk(Tyr223)抗體（Cell Signaling Technology #353 1)之西方墨點來評定Btk自體磷 酸化或使用抗Btk抗體（BD Transduction Labs #611116)之西 方墨點來控制各溶胞液中Btk之總量。 實例5 B細胞增殖分析法 可用於測試本申請案所揭示之化合物的標準細胞B細胞 增殖分析法之概括性程序如下。 124488.doc -106- 200829577 使用B細胞分離套組（Miltenyi Biotech，目錄號 130-090-862)自8-16週齡之Balb/c小鼠脾臟純化B細胞。將 測試化合物稀釋於0.25% DMSO中且以2.5 XI05個經純化小 鼠脾臟B細胞培育30分鐘，隨後以最終體積1〇〇 μ1添加1〇 pg/ml抗小鼠 igM抗體（Southern Biotechnology Associates 目錄號1022-01)。培育24小時後，添加1 pCi 3H-胸苦且將培 養盤再培育36小時，隨後使用SPA[3H]胸苷攝取分析法系統 (Amersham Biosciences # RPNQ 0130)之製造商方案採集。 在 Microbeta計數器（Wallace Triplex 1450, Perkin Elmer)中 計數基於SPA珠粒之螢光。 實例6 T細胞增殖分析法 可用於測試本申請案所揭示之化合物的標準τ細胞增殖 分析法之概括性程序如下。 使用Pan T細胞分離套組（Miltenyi Biotech，目錄號 13 0-090-861)自8-1 6週齡之Balb/c小鼠脾臟純化τ細胞。將測 試化合物稀釋於0.25% DMSO中且在37°C下以2·5χ105個經 純化小鼠脾臟Τ細胞以1〇〇 μ!之最終體積在透明平底培養盤 中培育90分鐘，其中該等培養盤係經各1〇 μ§/πιι之抗 弋〇3(8〇# 5 53057)及抗<〇28(3〇# 5 53294)抗體預塗覆。 培育24小時後，添加1 3Η-胸苷且將培養盤再培育36小 時’隨後使用spa[3h]胸苷攝取分析法系統（Amersham Bi〇SCienCes#RPNQ0130)之製造商方案採集。在 Micr〇beta

計數器（Wallace Triplex 1450, Perkin Elmer)中計數基於 SPA 124488.doc -107- 200829577 珠粒之螢光。 實例7 CD86抑制分析法 可用於測試本申請案所揭示之化合物的B細胞活性抑制 之標準分析法的概括性程序如下。

藉由紅血球溶胞（BD Pharmingen #555899)自8-16週齡之 Balb/c小鼠的脾臟純化總小鼠脾細胞。將測試化合物稀釋於 0.5% DMSO中且在37°C下以1·25χ106個脾細胞以200 μΐ之最 ( 終體積在透明平底培養盤（Falcon 353072)中培育60分鐘。 接著將細胞以添加之 15 μg/m\ IgM(Jackson ImmunoResearch 115-006-020)刺激且在 37°C，5% C〇2 下培 育24小時。培育24小時後，將細胞轉移至透明錐形底96孔 培養盤中且藉由以1200 X g X 5 min離心使其成球狀。將細 胞以 CD16/CD32(BD Pharmingen #553142)預阻斷，隨後以 CD19-FITC(BD Pharmingen #553785) > CD86-PE(BD

Pharmingen #553692)及 7AAD(BD Pharmingen #5 1-68981E) r V 三重染色。將細胞儲存於BD FACSCalibur上且在 CD19+/7AAD·群上閘控。相對測試化合物濃度量測閘控群 上之CD86表面表現水準。 實例8 B_ALL細胞存活分析法 以下為使用XTT讀數量測活細胞數之標準B-ALL細胞存 活研究之程序。此分析法可用於測試本申請案所揭示之化 合物抑制B-ALL細胞在培養物中存活之能力。一種可使用 124488.doc -108- 200829577 之人類B細胞急性淋巴母細胞白血病細胞株為Sup-B丨5，此 為購自ATCC之人類pre-B細胞all細胞株。 將 SUP-B15 pre-B-ALL細胞在 1〇〇 μ1 lSC0Ve，s介質+2〇% FBS中以每毫升5xl05個細胞之濃度多層塗於％孔微量滴定 盤中。接著以最終濃度0.4% DMSO添加測試化合物。在37t： 下以5% C〇2培育細胞，歷時高達3天。三天後，將細胞以ι:3 分入含有測試化合物之新96孔培養盤中且使其再生長3 天。各24小時時期後，將5〇 μΐ XTT溶液（R0che)添加至％ 孔培養盤副本中之一者中，且根據製造商說明在第2、4及 2〇小時讀取吸光度。接著在分析法之線性範圍（〇.5_15)内讀 取僅以DMSO處理之細胞之〇〇的讀數且相對僅以圓⑽處 理之細胞量測化合物處理之孔中的活細胞百分比。 在本文（實例3)所述之Btk生物分析法中測試上文實例中 所：示之化合物且某些彼等化合物展示小於或等於;微莫 50值某些彼等化合物展示小於或等於100 nM 某二彼等化合物展示小於或等於10 ηΜ之IC50值。 在B細胞增殖分析法（如實例5中所述）中測試上 所揭示之一些化人铷B甘s ， 口勿且，、展不小於或等於丨〇微莫耳濃度之 IC 5。值。某4b彼笨各入仏 — -彼寺化合物展不小於或等於i微莫耳濃度之 5 0值。在此分析法中，草皮 人 一 ”二彼專化。物展不小於或等於500 nM之 IC5G值。 §在本文所述（如實 彼專化合物未抑制T細 例6中所述）之狀況下分析法時，某些 胞增殖且ICm值大於或等於5微莫耳 124488.doc -109- 200829577 濃度。

分析法中，某些彼等化合物展示小 500 nM之 IC5G值。 1微莫耳濃度 :小於或等於 中測试本文所揭示之一些化合物， 在B細胞白血病細胞存活分析法（在實例8所述之條件下 且其展示小於或等於1〇 微莫耳濃度之IC5G值。 在所揭示之本文中揭示的一些化合物展示基於生物化學

及細胞之活性。舉例而言 文（貫例3)所述之Btk生物化學分析法中展示小於或等於j 〇 锨莫耳濃度之ICm值且在本文（實例4、5、7或8)所述之基於 細胞之分析法（非T細胞分析法）中之至少一者中展示小於 或等於10微莫耳濃度之ICw值。某些彼等化合物在本文（實 例3)所述之Btk生物化學分析法中展示小於或等於1微莫耳 濃度之ICw值且在本文（實例4、5、7或8)所述之基於細胞之 分析法（非T細胞分析法）中之至少一者中展示小於或等於 10微莫耳濃度之IC5G值。某些彼等化合物展示小於或等於 0.1微莫耳濃度之IC5G值及在本文（實例4、5、7或8)所述之基 於細胞之分析法（非T細胞分析法）中之至少一者中展示小 124488.doc -110- 200829577 於或等於〗0微莫耳濃度之ic5G值。 {姐已展不且說明 此管' 綠, Π 二貫域，但可在不悖離本發明之 各神及範疇的情況下對1 …於… 修正及代替。舉例而 。出於申屿專利範圍結構之 士主直4丨丨Α㈤ 个將下文所述之申 巧專利粑圍以任何方式解釋為比其字面語 不欲將本說明書之例示性實 ° 且因此 此’應理解為了說明而非限：由4 4申請專利範圍。因 本發明。 ^ ’睛專利範圍之範疇而說明

124488.doc • 111 -

Claims (1)

1. 200829577 十、申請專利範圍： 1. 一種選自式1化合物之化合物：

   及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、螯合物、非共價 複合物、前藥及混合物，其中： 冗1為〇1且Z2*N，或冗〗為>^且Z2為CR; A係選自視情況經取代之伸苯基、視情況經取代之 ^ 基、視情況經取代之2-側氧基-1，2_ - _ ^ ^ 一虱吡啶基，

   HN

   r7

   氺

   HN 一 N

   124488.doc 200829577

   其中*指示與基團胃l-g之連接點，且斷鍵指示與胺基之 連接點；X!係選自N及CR7 ; X2係選自N及CR7 ;且x3 係選自Ν及CR7;且其中X!、X2及X3中不超過一者為Ν， 且R7係選自氫、羥基、氰基、鹵基、視情況經取代之 低碳數烷基及視情況經取代之低碳數烷氧基； L係選自視情況經取代之C(rC4伸烷基、-〇_視情況經取代 之匸〇_04伸烷基、伸烷基）（S〇)_、-((VC4伸炫 基）（s〇2)•及-(C〇-C4 伸烷基）(〇0)-; G係選自氣、函基、羥基、烷氧基、硝基、視情況經取代 之燒基、視情況經取代之胺基、視情況經取代之甲脉 基、現情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之環烷 124488.doc 200829577 視情況經取代之 R及11丨係獨立地選自氫2 W係選自視情況經取代 芳基及視情況經取代之雜芳基； 氫及視情況經取代之低碳數烷基； ‘代之伸苯基及視情況經取代之亞吡 σ定基； Q係選自

   Ri〇及Ru係獨立地選自氫、Cl-c6烷基及Cl-c6_烷 基；且 Ri2、R13、R14及Ri5係獨立地選自·· 氫、 C 1 -C6燒基、 C「C6鹵烷基、 苯基、 選自經單取代、二取代及三取代之苯基的經取代之笨 基’其中取代基係獨立地選自輕基、硝基、氰基、 月女基、鹵基、Ci_C6烧基、Ci_C6炫氧基、（Cl-C6烧基 氧基）CrCs烷氧基、（：γ(：6全氟烷基、CrCs全氟烷氧 基、單-(Ci-C6烷基）胺基、二（CrQ烷基）胺基及胺基 (Ci-C6烧基）， 雜芳基，及 選自經單取代、二取代及三取代之雜芳基的經取代之 雜芳基，其中取代基係獨立地選自羥基、硝基、氰 124488.doc 200829577 基、胺基、鹵基、CrC6烷基、CVC6烷氧基、（Ci-C6 燒基氧基）C 1 - C 6院氧基、C 1 - C 6全It烧基、C 1 - C 6全氟 烷氧基、單-(C^Ce烷基）胺基、二（Ci-G烷基）胺基及 胺基（cvc6烷基）；且 R2係選自視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳 基， 其限制條件為， 該式1化合物不選自： N-(4-(2-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-羰基）苯基胺基）嘧啶-4-基）苯基）苯甲醯胺； 1-(4-(2-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-羰基）苯基胺基）嘧啶-4-基）苯 基）-3-苯基脲； N-(3-(2-(3,4,5-三甲氧基苯基胺基）嘧咬-4-基）苯基）。比啶 -3 -曱醯胺； N-(3-(2-(3,4,5-三甲氧基苯基胺基）嘧啶-4-基）苯基）_5_甲 基異噁唑-3 -甲醯胺； N-(3-(2-(3-胺磺醯基苯基胺基）嘧啶基）苯基）吱鳴甲 醯胺； N-(3-(2-(3-甲氧基苯基胺基）嘧啶-4-基）苯基甲基咬 喃-2-曱醯胺； N-(3-(2-(3-甲氧基苯基胺基）嘧啶-4-基）苯基）吱喃_2_甲酿 胺； N-(3-(2-(3-羥基苯基胺基）嘧啶-4-基）苯基）咬喃甲醯 胺； 124488.doc 200829577 N-(3-(2-(3-胺基苯基胺基）嘧啶-4-基）苯基）曱基。比啶醯 胺； N-(3-(2-(3-胺基苯基胺基）嘧啶-4-基）苯基）噻吩-2-曱醯 胺； N-(3-(2-(3 -胺基苯基胺基）α密σ定-4 -基）苯基）咬喃-2 -甲酸 胺； Ν-(5-(2-(3 -胺基苯基胺基定-4-基）-2 -甲氧基苯基）σ塞吩 -2-曱醯胺； Ν-(4-(2-(3 -胺基苯基胺基）嘴唆-4-基）苯基）σ塞吩-2-曱酿 胺； Ν-(4·(2-(3 -胺基苯基胺基卜密17定-4 -基）苯基）σ夫喃-2-曱酿 胺； Ν-(4-(2-(3-姓基苯基胺基）0密唆-4-基）苯基）σ塞吩-2-曱酿 胺； N-(3-(2-(3-胺磺醯基苯基胺基）吼啶-4-基）苯基）呋喃-2-曱 醯胺； N-(3-(2-(3-甲氧基苯基胺基）啦啶-4-基）苯基）-N-甲基呋 喃-2-甲醯胺； N-(3-(2-(3 -曱氧基苯基胺基）吼咬-4 -基）苯基）咬喃-2 -甲酿 胺； N-(3-(2-(3-^i基苯基胺基）吼°定-4 -基）苯基）σ夫喃-2 -甲酿 胺； Ν-(3-(2-(3 -胺基苯基胺基）utb ϋ定-4-基）苯基）甲基°比σ定酿 胺； 124488.doc 200829577 N-(3-(2-(3 -胺基苯基胺基）吼啶-4-基）苯基）噻吩-2-曱醯 胺； N-本基- 4- (2-(苯基胺基）嘴唆-4-基）笨甲酸胺； 4-(5-曱基_2-(苯基胺基）嘧啶-4-基）-N-苯基苯甲醯胺； Ν_(4·(2-(3-經基苯基胺基）嘴α定-4-基）苯基）-2-苯氧基乙醯 胺；及 2-苯氧基-N-(4-(2-(3-胺磺醯基苯基胺基）嘧啶-4-基）苯基） 乙酸胺。 2. 如請求項1之化合物，其中w係選自鄰伸苯基、間伸苯基、 對伸苯基、鄰亞吼啶基、間亞吼啶基及對亞吼啶基，其 各自視情況經選自視情況經取代之低碳數烷基、視情況 經取代之低碳數烷氧基、函基及羥基之基團取代。 3. 如請求項2之化合物，其中w係選自間伸苯基及經選自視 I*月況、、、ι取代之低兔數烧基、視情況經取代之低碳數烧氧 基、鹵基及羥基之基團取代之間伸苯基。 4·如請求項3之化合物，其中w係選自間伸苯基及經選自低 峡數烷基及齒基之基團取代之間伸苯基。 5·如請求項4之化合物，其係選自間伸苯基及經選自甲 基及齒基之基團取代之間伸苯基。 &如請求項⑴中任一項之化合物，其中a係選自鄰伸苯 基、間伸苯基、對伸苯基、鄰亞吡啶基、間亞吡啶基、 對亞°比咬基、 124488.doc 200829577

   7. 8. 9. 如明求項6之化合物，其中a係選自對伸苯基及間伸苯基。 如明求項7之化合物，其中a為對伸苯基。 如。月求項6之化合物，其中a係選自

   及

   ι〇·如請求項中任一項之化合物，其中Ri2、Ri3、Ri4及 Ris係獨立地選自氫、Cl_C6烷基、Cl-c6_烷基及苯基。 11·如清求項1〇之化合物，其中Ri3係選自氫及Ci-C6烷基。 12.如請求項！至n中任一項之化合物，其中R2係選自： 苯基、 選自經單取代、二取代及三取代之苯基的經取代之苯 基，其中取代基係獨立地選自羥基、低碳數烷基、硫 基、磺醯基、視情況經取代之胺基、低碳數烷氧基、 經一或多個鹵基取代之低碳數烷基、經一或多個鹵基 取代之低碳數烷氧基、經羥基取代之低碳數烷基、經 低碳數烷氧基取代之低碳數烷基、視情況經取代之哌 啶基，及雜芳基， 吼咬基、 選自經單取代、二取代及三取代之吡啶基的經取代之吡 啶基，其中取代基係獨立地選自羥基、低碳數烷基、 124488.doc 200829577 〜基、i基、低碳數烷氧基、視情況經取代之哌啶 基，及雜芳基， 嘧σ定基、 4自經單取代、二取代及三取代之吡啶基的經取代之嘧 °定基’其中取代基係獨立地選自羥基、低碳數烷基、 〜酿基、自基、低碳數烷氧基、視情況經取代之哌啶 基，及雜芳基， °比嗪基、 4自經單取代、二取代及三取代之吡啶基的經取代之吡 嗓基’其中取代基係獨立地選自羥基、低碳數烷基、 〶酸基、幽基、低碳數烷氧基、視情況經取代之哌啶 基’及雜芳基， 噠嗪基、 遠自經單取代、二取代及三取代之吡啶基的經取代之噠 噪基’其中取代基係獨立地選自羥基、低碳數烷基、 ’酸基、ii基、低碳數烷氧基、視情況經取代之哌啶 基，及雜芳基， 噁°坐-2、基、 選自經單取代、二取代及三取代之噁唑基的經取代之 °惡唾-2-基，其中取代基係獨立地選自羥基、低碳數燒 基、續醢基、幽基、低碳數烧氧基、視情況經取代之 哌啶基，及雜芳基， 比嗤基、 選自經單取代、二取代及三取代之2H-吡唑-3-基的經取代 124488.doc 200829577 之2Η^比唑-3-基，其中取代基係獨立地選自羥基、低碳 數烧基、績醯基、基、低碳數院氧基、視情況經取 代之哌啶基，及雜芳基， [1，2,3]噻二唑-4-基、 選自經單取代、二取代及三取代之[i，2,3]噻二唑-4-基的 經取代之[1，2,3]噻二唑-4-基，其中取代基係獨立地選 自經基、低碳數烧基、續醯基、_基、低碳數烧氧基、 視情況經取代之哌啶基，及雜芳基， 異嚼唾-5 -基、 選自經單取代、二取代及三取代之異噁唑-5_基的經取代 之異噁唾-5-基，其中取代基係獨立地選自羥基、低破 數烷基、磺醯基、_基、低碳數烷氧基、視情況經取 代之哌啶基，及雜芳基， 4.5.6.7- 四氫苯幷[b]噻吩-2-基、 選自經單取代、二取代及三取代之4,5,6,7_四氫苯幷嘍 吩-2-基的經取代之4,5,6,7_四氫苯幷[b]噻吩_2_基，其 中取代基係獨立地選自羥基、低碳數烷基、磺酿基、 基、低碳數烷氧基、視情況經取代之哌啶基，及雜 芳基， 4.5.6.7- 四氫苯幷呋喃-2-基、 遥自經單取代、二取代及三取代之4,5,6,7•四氫笨幷呋喃 -2-基的經取代之4,5,6,7_四氫苯幷呋喃-2_基，其中取代 基係獨立地選自羥基、低碳數烷基、磺醯基、_基、 低碳數烷氧基、視情況經取代之哌啶基，及雜芳其， 124488.doc 200829577 4,5,6,7-四氫-1H-吲哚·2-基、 選自經單取代、二取代及三取代之4,5,6,7-四氫-1Η-吲哚 -2-基的經取代之4,5,6,7_四氫-1H-吲哚-2-基，其中取代 基係獨立地選自經基、低碳數烧基、續酿基、鹵基、 低碳數烷氧基、視情況經取代之哌啶基，及雜芳基， 且其中該吲哚環之胺氮視情況經視情況經取代之低碳 數烧基取代， 1H-。引哚-2-基、 選自經單取代、二取代及三取代之1H-吲哚基的經取代 之1H-,蜂-2-基，其中取代基係獨立地選自經基、低碳 數烧基、磺醯基、鹵基、低碳數烷氧基、視情況經取 代之派啶基，及雜芳基，且其中該吲哚環之胺氮視情 況經視情況經取代之低碳數烷基取代， 苯幷呋喃-2-基、 選自經單取代、二取代及三取代之苯幷呋喃•基的經取 代之苯幷呋喃-2-基，其中取代基係獨立地選自羥基、 低碳數烧基、磺醯基、鹵基、低碳數烷氧基、視情況 經取代之哌啶基，及雜芳基， 苯幷[b]噻吩-2-基，及 選自經單取代、二取代及三取代之苯幷[b]噻吩·2_基的經 取代之苯幷[b]噻吩-2-基，其中取代基係獨立地選自羥 基、低碳數烷基、磺醯基、齒基、低碳數烷氧基、視 情況經取代之哌啶基，及雜芳基。 1 3 ·如請求項12之化合物，其中r2係選自： 124488.doc -10· 200829577 苯基、 選自經單取代、二取代及三取代之苯基的經取代之苯 基’其中取代基係獨立地選自羥基、低碳數烷基、磺 酿基、_基、低碳數烷氧基、視情況經取代之哌啶基， 及雜芳基， 吡啶基、 選自經單取代、二取代及三取代之吡啶基的經取代之吡 °定基，其中取代基係獨立地選自羥基、低碳數烷基、 續基、函基、低碳數烷氧基、視情況經取代之哌啶 基，及雜芳基， 噁唑-2-基、 選自經單取代、二取代及三取代之噁唑基的經取代之 惡°坐-2-基，其中取代基係獨立地選自經基、低碳數烧 基、磺醯基、齒基、低碳數烷氧基、視情況經取代之 旅啶基，及雜芳基， 2H-吡唑_3-基、 選自經單取代、二取代及三取代之2h^比唑·3_基的經取代 之2Η-η比嗤-3-基，其中取代基係獨立地選自羥基、低碳 數烧基、磺醯基、齒基、低碳數烷氧基、視情況經取 代之哌啶基，及雜芳基， 4,5,6,7·四氫苯幷[b]噻吩-2-基、 選自經單取代、二取代及三取代之4,5,6,7_四氫苯幷[b]噻 吩-2-基的經取代之4,5,6,7-四氫苯幷[b]噻吩基，其 中取代基係獨立地選自羥基、低碳數烷基、磺醯基、 124488.doc 200829577 鹵基、低碳數烷氧基、視情況經取代之旅啶基，及雜 芳基， Π，2,3]噻二唑-4-基、 選自經單取代、二取代及三取代之[1，2,3]噻二唑-4-基的 經取代之[1，2,3]噻二唑-4-基，其中取代基係獨立地選 自羥基、低碳數烷基、磺醯基、鹵基、低碳數烷氧基、 視情況經取代之哌啶基，及雜芳基， 異°惡唑-5-基，及 遥自經單取代、二取代及三取代之異嗯唾_ 5 —基的經取代 之異噁嗤-5-基，其中取代基係獨立地選自羥基、低碳 數燒基、磺醯基、鹵基、低碳數烷氧基、視情況經取 代之哌啶基，及雜芳基。 14·如請求項13之化合物，其中R2係選自4,5,6,7-四氫苯幷[b] 噻吩_2_基及選自經單取代、二取代及三取代之4,5,6,7-四 氫笨幷[b]噻吩-2-基的經取代之4,5,6,7_四氫苯幷噻吩 2基，其中取代基係獨立地選自羥基、低碳數烷基、磺 鉍基、i基、低碳數烷氧基及雜芳基。 15· 16. 如清求項14之化合物，其中係選自4,5,6,7-四氫苯幷[b] 售基及選自經單取代、二取代及三取代之4,5,6,7-四 虱本幷[b]嘆吩_2_基的經取代之4,5,6,7•四氫苯幷间嗟吩 2基，其中取代基為低碳數烷基。 如凊求項12之化合物’其中〜為選自經單取代、二取代 2取代之苯基的經取代之苯基，其巾取代基係獨立地 ^經基、低碳數院基、硫基、續醯基、視情況經取代 124488.doc -12- 200829577 之胺基、低碳數烷氧基、經一或多個鹵基取代之低碳數 ^基、經一或多個鹵基取代之低碳數烷氧基、經羥基取 代之低碳數烷基、經低碳數烷氧基取代之低碳數烷基、 視情況經取代之哌啶基，及雜芳基。 17·如請求項16之化合物，其中r2為選自經單取代、二取代 及二取代之苯基的經取代之苯基，其中取代基係獨立地 選自趣基、低碳數烷基、磺醯基、齒基、低碳數烷氧基、 視情;兄經取代之哌啶基，及雜芳基。 18·如清求項17之化合物，其中R2為4-低碳數烷基-苯基-。 19·如請求項18之化合物，其中R2為4-第三丁基·苯基。 2〇·如睛求項18之化合物，其中R2為4-異丙基-苯基。 2 1 ·如睛求項1之化合物，其中該式1化合物係選自式2化合 物： *

   X係選自N及CH ; Υ係選自N及CR4i ; R3係選自氫、視情況經取代之低碳數烷基、視情況經取 124488.doc -13 · 200829577 代之低碳數烷氧基、函基及羥基， R4係遥自鼠、經基、低碳數烧基、續酸基、視情況經取 代之胺基、低碳數烧氧基、經一或多個鹵基取代之低 碳數烷基、經一或多個齒基取代之低碳數烷氧基、經 羥基取代之低碳數烷基、視情況經取代之雜環烷基， 及雜芳基；且 尺41係選自氫、鹵基、視情況經取代之低碳數烷基、視情 況經取代之低碳數烷氧基、羥基、硝基、氰基、硫氫 基、硫基、亞績醯基、績醯基、羧基、胺基羰基及視 情況經取代之胺基。 22. 如請求項1至21中任一項之化合物，其中L係選自一共價 鍵、-(C = 0)- 、 -CH2- 、 -CH2(C = 0)- 、 -S〇2-及 -ch(ch3)(c=o)-。 23. 如請求項22之化合物，其中L係選自-(〇0)-、-CH2-、 -ch2(oo)-、-s〇2·及-ch(ch3)(c=o)_。 24. 如請求項21之化合物，其中該式1化合物係選自式3化合 物： 〇 NH

   (式3) 124488.doc -14- 200829577 其中： B係選自〇、1及2。 25·如請求項24之化合物，其中該式丄化合物係選自式4化合 物： G、 〇 R4

   sRi (式4) 26.如請求項1至25中任一項之化合物，其中g係選自 氫、 經基、 -NR7R8，其中1及Rs係獨立地選自氫、視情況經取代之 酿基及視情況經取代之（Ci_C6)烷基；或其中R7及汉8與 其所結合之氮一起形成視情況經取代之5員至7員含氮 雜壤焼基’其視情況進一步另包括一或兩個選自N、〇 及S之其他雜原子； 視情況經取代之5,6-二氫-8H-咪唑幷[l，2-a]吡嗪_7_基、 低碳數烷氧基，及 1H-四。坐-5-基。 27·如請求項26之化合物，其中〇係選自： 氫、 124488.doc -15- 200829577 經基、 N-曱基乙醇胺基、 視情況經取代之嗎啉-4-基、 視情況經取代之哌嗪-1-基，及 視情況經取代之高旅嗓-1 -基。 28. 如請求項27之化合物，其中G係選自： 氫、 嗎琳-4 -基、 4 -酿基-旅唤-1 -基、 4 -低碳數烧基-旅嗓-1 -基、 3 -側氧基-派嗓-1 -基、 局派嗓-1 -基’及 4 -低碳數烧基-而σ辰嘻-1 -基。 29, 如請求項24之化合物，其中該式1化合物係選自式5化合 物： Re

   I ,Ν

   其中： R5及R6係獨立地選自氫及視情況經取代之（Ci-CJ烷基； 124488.doc -16- 200829577 或R5及R6與其所結合之翁, .口之虱一起形成視情況經取代之5 貝至7貝含氮雜環烷基，兑 ^ ，、矾N /兄進一步另包括一或兩 個選自N、〇及S之其他雜原子。 3 0.如請求項24至29中任一瑁夕几人^ r 1項之化合物，其中β為0。 3 1 ·如請求項2 1至30中任一頊夕几入仏 ^ τ仕項之化合物，其中γ為CH。 32. 如請求項29至31中任—項之化合物，其中R5AR6與其所 結合之氮-起形成選自視情況經取代之嗎啉_4_基及視情 況經取代之哌嗪-h基環的5員至7員含氮雜環烷基。 33. 如請求項32之化合物，其中心及心與其所結合之氮一起 形成選自嗎啉-4-基、4-醯基-哌嗪_丨_基及4_低碳數烷基_ 哌嗪-1-基之5員至7員含氮雜環烷基。 34. 如請求項1之化合物，其中該式丨化合物係選自式6化合 物： ,Χ1、 Χ2 1 Ην/ \〉 r4 其中：

   Ri

   LG (式6) FU係選自氫、羥基、低碳數烷基、磺醯基、視情況經取 代之胺基、低碳數烷氧基、經一或多個ii基取代之低 124488.doc -17- 200829577 碳數院基、經一或多個齒基取代之低碳數烧氧基、經 羥基取代之低碳數烷基，及雜芳基。 35.如請求項1之化合物，其中該式1化合物係選自式7化合 物：

   其中： X係選自N及CH ;且 R4係選自氳、羥基 '低碳數烷基、磺醯基、視情況經取 代之胺基、低碳數烷氧基、經一或多個画基取代之低 碳數烷基、經一或多個！I基取代之低碳數烷氧基、經 經基取代之低碳數烷基，及雜芳基。 36’如請求項34或35之化合物，其中L為一共價鍵且G為氫。 37·如請求項u36中任一項之化合物，其中&係選自氫、低 碳數烷基及經選自視情況經取代之烷氧基、視情況經取 代之胺基及視情況經取代之醯基之基團#代之低碳數院 基。 38. 如請求項37之化合物，其中Ri係選自氫及低碳數烧基。 39. 如請求項38之化合物，其中心係選自氫、曱基及乙基。 124488.doc -18 - 200829577 40·如請求項39之化合物，其中Rl為氫。 4 1 ·如請求項1至4〇中任一項之化合物，其中r係選自氫、低 碳數烧基及經選自視情況經取代之烷氧基、視情況經取 代之胺基及視情況經取代之醯基之基團取代之低碳數烷 基0 42. 如請求項4 1之化合物，其中r係選自氫及低碳數烷基。 43. 如請求項42之化合物，其中R係選自氫、曱基及乙基。 44·如請求項43之化合物，其中r為氫。 45 ·如睛求項2 1至44中任一項之化合物，其中r3係選自甲 基、三氟甲基、二氟曱基、甲氧基、三氟曱氧基、二氟 甲氧基及氟基。 46·如請求項45之化合物，其中r3為甲基。 47·如請求項21至46中任一項之化合物，其中乂為CH。 48.如請求項47之化合物，其中&係選自氫、視情況經取代 之旅啶基、異丙基及第三丁基。

   49.如請求項48之化合物，其中I為第三丁基。 5 0 ·如請求項4 8之化合物，其中r4為異丙基。 51. ^請求項48之化合物’其中〜為經一或兩個獨立地選自 胺基m、視情況經取代之低碳基、視情況經取 代之低碳數烷氧基及胺甲醢基之基團取代之哌啶臭。 如請求項51之化合物’其中〜為經—或兩個獨：:也選自 胺基、經基、甲基、乙基、甲氧基、經基甲基、甲氧基 甲氧基及胺甲醯基之基團取代之哌咬基。 53.如請求項52之化合物，其中 -乂啕個獨立地選自 124488.doc 19 200829577 月女基羥基、甲基、乙基、甲氧基、羥基甲基、甲氧基 甲氧基及胺曱醯基之基團取代之哌啶-1 -基。 54. 士明求項1至53中任一項之化合物，其中該化合物在b汰 活性之活體外生物化學分析法中展示1微莫耳濃度或小 於1微莫耳濃度之IC5〇。 月求員5 4之化合物’其中該化合物在b化活性之活體外 生物化學分析法中展示100奈莫耳濃度或小於100奈莫耳 濃度之IC5。。 56_如請求項1至55中任一項之化合物，其中該化合物在^細 肊活丨生抑制分析法中展示1 〇微莫耳濃度或小於1 〇微莫耳 濃度之IC5()。 57.如巧求項56之化合物，其中該化合物在b細胞活性抑制分 析法中展示1微莫耳濃度或小於1微莫耳濃度之IC50。 58·如請求項57之化合物，其中該化合物在B細胞活性抑制分 析法中展示500奈莫耳濃度或小於5〇〇奈莫耳濃度之π”。 59·如請求項1至58中任一項之化合物，其中該化合物在丁細 胞增殖抑制分析法中展示的ICw值比該化合物在B細胞增 殖抑制之分析法中展示之IC5G值大至少3倍。 60·如凊求項59之化合物，其中該化合物在丁細胞增殖抑制分 析法中展示的ICm值比該化合物在B細胞增殖抑制之分析 法中展示之IC50值大至少5倍。 61.如請求項6〇之化合物，其中該化合物在τ細胞增殖抑制之 刀析去中展示的1C 5〇值比該化合物在B細胞增殖抑制之分 析法中展示之IC50值大至少1〇倍。 124488.doc -20- 200829577 6 2 ·如睛求項1之化合物，其中兮— ，、Τ Θ式1化合物係選自實例丨之標 題化合物及實例2之化合物。 63. -種醫藥組合物’其包含如請求項山种任一項之化合 物以及至少一種選自載劑、佐劑及賦形劑之醫藥學上可 接受之媒劑。 64. 如請求項63之醫藥組合物，其中該組合物經調配成選自 可注射流體、氣溶膠、乳膏、凝膠、旋劑、丸劑、膠囊、 糖漿、眼用溶液及穿皮式貼片之形式。 6 5 · —種套裝醫藥組合物，其包含： 如請求項63或64之醫藥組合物；及 指示使用該組合物治療罹患對Btk活性抑制起反應之疾 病之患者的說明書。 66. 如請求項65之套裝醫藥組合物，#中該對活性抑制起 反應之疾病為癌症。 67. 如請求項65之套裝醫藥組合物，其中該對Btk活性抑制起 反應之疾病係選自過敏性病症、自體免疫疾病、發炎疾 病及急性發炎反應。 68. —種治療患有對Btk活性抑制起反應之疾病之患者的方 法’其包含向該患者投與有效量之如請求項1至62中任一 項之化合物。 69·如請求項68之方法，其中該患者為人類。 70.如請求項68之方法，其中該患者係選自猶及犬。 71•如請求項68至70中任一項之方法，其中該對出让活性抑制 起反應之疾病為癌症。 124488.doc -21 - 200829577 72.如請求項71之方法，其中該對Btk活性抑制起反應之疾病 為B細胞淋巴瘤及白血病。 73·如請求項68至72中任一項之方法，其中有效量之該化合 物係藉由選自靜脈内、肌肉内及非經腸之方法投與。 74.如請求項68至72中任一項之方法，其中有效量之該化合 物係經口投與。 75· —種治療患有選自癌症、自體免疫疾病、發炎疾病、急 性發炎反應及過敏性病症之疾病之患者的方法，其包含 向該患者投與有效量之如請求項1至62中任一項之化合 物。 76. 如請求項75之方法，其中該患者為人類。 77. 如請求項75之方法，其中該患者係選自貓及犬。 78·如請求項75至77中任一項之方法，其中有效量之該化合 物係藉由選自靜脈内、肌肉内及非經腸之方法投與。 79·如請求項75至77中任一項之方法，其中有效量之該化合 物係經口投與。 80· —種增加癌症細胞對化學療法之敏感性之方法，其包含 向接受化學治療劑之化療患者投與足以增加癌症細胞對 ϋ亥化學治療劑之敏感性之量的如請求項1至62中任一項 之化合物。 81·種為接又治療對Btk活性抑制起反應之疾病患者減少 用藥差錯及增強治療順應性之方法，該方法包含提供如 明求項65之套裝醫藥製劑，其中該等說明書另外包括有 關该套裝醫藥組合物的禁忌症及不良反應資訊。 124488.doc -22- 200829577 82· —種抑制Ατρ水解之方法，詨 盥足χ Λ /匕含使表現Btk之細胞 ”足Μ可偵測地降低活體外A ^ls,0rh/ 水解程度之量的如請求 員至62中任一項之化合物接觸。 83.如請求項82之方法， ，、中遠寺細胞係存在於哺乳動物體 内0 84.如請求項83之$法，#中該哺乳動物為人類。 8 5 ·女明求項8 3之方法，其中該哺乳動物係選自貓及犬。 86.種判疋樣本中Btk之存在的方法，其包含在可俄測趾 活性之條件下使該樣本與如請求項1至62中任一項之化 合物接觸，偵測該樣本中Btk活性之程度，且因此判定該 樣本中存在或不存在Btk。 87· —種抑制B細胞活性之方法，其包含使表現Btk之細胞與 足以可偵測地降低活體外B細胞活性之量的如請求項i至 62中任一項之化合物接觸。 124488.doc -23 - 200829577 七、 指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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