TW200829568A

TW200829568A - Quinolone derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof

Info

Publication number: TW200829568A
Application number: TW096143052A
Authority: TW
Inventors: Yuji Koga; Takashi Kamikubo; Takao Okuda; Michihito Kageyama; Hiroyuki Moritomo
Original assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 2006-11-22
Filing date: 2007-11-14
Publication date: 2008-07-16
Also published as: JP2010037198A; WO2008062770A1

Description

200829568 九、發明說明【發明所屬之技術領域】本發明係關於有效地作爲醫藥，尤其血小板凝集抑制劑、P2Y12抑制劑之喹啉酮衍生物或其製藥學上可被容許 ^ ^。【先前技術】血小板係由Donne於1 842發現以來，長期間係運用爲止血所必須的血液中之1種成份。於今日，血小板不僅扮演止血機制之主角，亦明顯顯示參與臨床上受注目之動脈硬化形成、含血栓性疾病之循環器官疾病、癌轉移、炎症、移植後之排斥反應，進而免疫反應等之多機能性。對於一般血栓性疾病、缺血性疾病，進行由藥劑或物理方法以達到血液循環再開始之治療。然而，最近進行血液循環重建後，發現包含內皮細胞之血管組織破損，或因藥劑其本身之纖維蛋白溶解·凝血平衡崩壞等，血小板之活性化、黏著、凝聚亢進之現象，亦成爲臨床問題。例如由使用t-PA等之血栓溶解療法所得之再疏通後，纖維蛋白溶解能力、凝血能力被活性化，全身的凝血·纖維蛋白溶解平衡明顯崩壞。臨床上造成再阻塞，成爲治療上的大問題（非專利文獻1 )。另一方面，以狹心症、心肌梗塞等之冠狀動脈狹窄、大動脈狹窄爲根本之疾病治療上，冠狀動脈氣球擴張術（ PTCA )療法或血管支架（Stent )留置術急速普及，得到 200829568 一定的成果。然而，此等治療法係傷害包含內皮細胞之血管組織，引起急性冠狀動脈阻塞，進而引起慢性再狹窄而成爲問題。如此血液循環重建療法後之各種血栓性缺陷（再阻塞等），血小板係扮演重要的角色。因此，抗血小板劑之有效性雖受到期待，但傳統上之抗血小板劑至今仍未證明具有充分的效果。作爲此等循環器官系統疾病之預防或治療劑，可使用阿斯匹靈、西洛他哩（cilostazol)、前列腺素 12( Prostaglandin )、前列腺素 E2 ( Prostaglandin )、 Ticlopidine、氯 Π比多（Clopidogrel) 、Dipyridamole 等之血小板凝集抑制劑。另外，近年來，雖開發抑制血小板凝集之最終階段，具有強力血小板凝集抑制活性之GP Π b/ m a擷抗劑，但其使用係受限於血栓症急性期之靜脈點滴注射。關於近年來作爲抗血小板劑所使用之T i c 1 〇 p i d i n e、氯吡多（Clopidogrel)，其活性代謝物顯示由抑制腺嘌呤核甘二磷酸（ADP )受體之P2Y12，發揮血小板凝集抑制作用。之後，作爲具有P2Y 1 2抑制作用之化合物，報告有三唑并[4，5 - D ]嘧啶衍生物（專利文獻1 )、哌嗪及/或均哌嗪衍生物（專利文獻2、專利文獻3 )、吡唑烷二酮衍生物 (專利文獻4 )、異喹啉衍生物（專利文獻5 )等。另一方面，作爲喹啉酮衍生物，已知有專利文獻6、7 專利文獻6中已知具有抗菌作用之式（A)所示之化 -6- 200829568 集抑制作爲羧酸、合物，關於此等衍生物，並未知道具有血小板凝用。另外，就相當於本發明化合物之3位的部份酯或胺基甲醯基上，與本發明化合物之結構相異

(式中，R1係表示-OR9、胺基、或低級烷基係表示氫原子或羧基保護基。其他記號係參考該專利文獻 7中報告，式（B )所示之化合 P2Y12抑制作用。然而，並無本發明化合物之具/ 胺基，R9 公報）物係具有體揭不。

(式中記號係參考該公報）專利文獻8中報告，式（C )所示之化合 P2Y12抑制作用。然而，-C(〇) NRMR12未包含合物的特徵結構- C(〇) NH-CH(r1) -(CH2) 物係具有本發明化 η - C Ο 2 R。 200829568

(式中記號係參考該公報）由本申請人所申請之本申請書之優先日後所公開之專利文獻9中報告，式（D )所示之化合物係具有P2Y12抑制作用。然而，R5未含取代胺基甲醯基。 R3 Ο

(式中記號係參考該公報）非專利文獻 1 :「Journal of the American College of Cardiology」，1 9 8 8 年，第 12 卷，p.616-623 專利文獻1 :國際公開第wo 00/3 42 8 3號手冊專利文獻2 :國際公開第WO 02/098 856號手冊專利文獻3 :國際公開第WO 03/0222 1 4號手冊專利文獻4:國際公開第WO 2005/000281號手冊專利文獻5 :國際公開第W0 2005/03 5 520號手冊專利文獻6 :國際公開第WO 9 S/2 3 5 92號手冊專利文獻7 :國際公開第W0 2005/00997 1號手冊 200829568 專利文獻8 :國際公開第WO 2006/077851號手冊專利文獻9:國際公開第WO 2007/105751號手冊【發明內容】 [發明之揭示] [發明所欲解決之課題] 本發明之課題係提供具有P2Y 1 2抑制作用之醫藥，尤其有效地作爲血小板凝集抑制劑之化合物。 [課題之解決手段] 本發明者等係發現已經揭示於專利文獻7所示之上述喹啉酮衍生物（B )係具有優異的血小板凝集抑制作用、 P2Y12抑制作用。本發明者等爲發現藥理效果更高，藥理效果與安全性平衡優異之血小板凝集抑制劑，努力的進行硏究。其結果係發現於3位具有被取代之胺基甲醯基，該胺基甲醯基上之取代基係一（隣接胺基甲醯基之碳原子被取代之聚伸甲基）一 C02R (但是，R係一 Η或低級烷基）之喹啉酮衍生物，具有優異的血小板凝集抑制作用，並且改善體內動態，而完成本發明。亦即，本發明係關於式（I )所示之喹啉酮衍生物或其製藥學上可被容許之鹽。

-9 - 200829568 (式中之記號係具有下述意義。 R : -H或低級烷基。 R1 :低級烷基、鹵基低級烷基、環烷基、環烯基、芳基或雜環基。但是R1中之芳基及雜環基亦可分別被取代〇 R2 : -H、鹵素或-OH。 R3 :環烷基或環烷基甲基。 R4 : -CH ( R5 ) 2、環院基或單環飽和雜環基，但是 R4中之單環飽和雜環基亦可被取代。 R5 :相同或相異，低級烷基或低級伸烷基-OH。 X : -CH =或-N=。 Y :鹵素。 η: 1、2或3。以下相同）。另外，本申請書係關於一般式（I )所示之喹啉酮衍生物或其鹽作爲有效成份之醫藥，尤其Ρ2Υ12受體抑制劑及/或血小板凝集抑制劑。另外，本申請亦關於用以製造Ρ2Υ12抑制劑及/或血小板凝集抑制劑，使用式（I )所示之化合物或其製藥學上可被容許之鹽，以及由投予有效量之式（I )所示之化合物或其製藥學上可被容許之鹽於患者而成之因血小板凝集形成血栓有密切關連之循環器官系統疾病之治療方法。亦即，亦關於（1 ) 一般式（I )所記載之化合物或其製藥學上可被容許之鹽、及製藥學上可被容許之載體所成 -10- 200829568 之醫藥組成物； (2 )( 1 )之醫藥組成物爲血小板凝集抑制劑； (3 ) ( 1 )之醫藥組成物爲P 2 Y 1 2抑制劑；及 (4)使用一般式（I)記載之化合物或其製藥學上可被容許之鹽，用以製造血小板凝集抑制劑或P 2 Y 1 2抑制劑 [發明之功效] 因爲本發明之化合物係具有優異的P 2 Y 1 2抑制作用，可效地作爲醫藥、尤其血小板凝聚抑制劑。因此，本發明化合物係有效地作爲因血小板凝集形成血栓密切關連之循環器官系統疾病，例如不安定狹心症、急性心肌梗塞及其二次預防、肝動脈血管繞道術術後、冠狀動脈氣球擴張術 (PTCA )或血管支架留置術後之再阻塞及再狹窄、肝動脈血栓溶解促進及預防再阻塞等之缺血性疾病；暫時性腦缺血發作（TIA )腦梗塞、蛛網膜下出血（血管痙攣）等之腦血管障礙；慢性動脈阻塞症等之末梢動脈性疾病；等之預防及/或治療藥，以及心臟外科或血管外科手術時之補助藥。 [用以實施發明之最佳型態] 以下係詳細地說明本發明。本說明書中之定義中之「低級烷基」、「低級烯基」及Γ 低級炔基」，除非例外，皆指直鏈或支鏈之以碳數爲1〜6 -11 - 200829568 個（以後簡稱爲Cn)爲宜之烴鏈。作爲「低級烷基」，以C i -6烷基（甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等）爲宜。以Ci-4烷基尤佳，以甲基、乙基、正丙基、異丙基尤佳。作爲「低級烯基」，以C i ·6烯基（伸甲基、乙烯基、三伸甲基、四伸甲基、五伸甲基、六伸甲基、丙烯基、甲基伸甲基、乙基乙烯基、1，2 —二甲基乙燃基、ι，ι，2,2—四甲基乙烯基等）爲宜。以CL3烯基尤佳，以伸甲基、乙烯基更好。「鹵素」係表示氟、氯、溴及碗。所謂「鹵素低級烷基」係指被1個以上之鹵素所取代之 Ci-6烷基（氟化甲基、二氟化甲基、三氟化甲基、2,2,2 — 三氟化乙基、五氟乙基、六氟丙基等）。以1 一 5個之鹵素所取代之低級烷基爲宜，以三氟甲基尤佳。所謂「環烷基」係指C3_1()之飽和環烴基，亦可具有交聯。以C3_6環烷基爲宜，以環丙基、環丁基、環戊基、環己基尤佳，以環丁基、環戊基更好。「環烯基」係指C3_15環烯基，可具有交聯。具體上，如環戊烯基、環戊二烯基、環己烯基、環己二烯基等，以 C5-1G環烯基爲宜，以環戊烯基、環己烯基尤佳。所謂「芳基」係指C6_14之單環至三環式芳香族環烴基，以苯基或萘基爲宜，以苯基尤佳。

所謂「雜環基」係指（i)含有1〜4個選自0、S及N -12- 200829568 之雜原子之單環3〜8員（以5〜7員爲宜）雜環，（ii) 該單環雜環與1個或2個選自單環雜環、苯環、C5_8環烷及C5_8環烯所成群之環縮環所形成之含有1〜5個選自Ο 、8及N之雜原子之二環式8〜14員（以9〜11員爲宜）雜環及三環式之11〜20員（以12〜15員爲宜）雜環所成之環基。亦可形成環原子之S或N被氧化之氧化物或二氧化物。作爲「雜環基」，以氮雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、均哌嗪基、環氧乙烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二噁烷基、嗎啉基、均嗎啉基、四氫噻喃基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻嗯基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、吲哚基、吲哚嗪基、苯幷咪唑基、喹喔啉基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、苯幷呋喃基、苯幷噻嗯基、苯幷噁唑基、1，3-苯幷噁二唑基、苯幷噻唑基、咔唑基、奎寧環基爲宜，以氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二噁烷基、嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻嗯基、1，3 -苯幷噁二唑基尤佳，以氧雜環丁烷基、哌啶基、二噁烷基、噻嗯基、吡啶基更好。所謂「單環飽和雜環基」係指（i )含有1〜4個選自Ο 、3及N之雜原子之飽和單環3〜8員（以4〜6員爲宜）雜環基。亦可形成環原子之S或N被氧化之氧化物或二氧 -13- 200829568 化物。以氮雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、均哌嗪基、環氧乙烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二噁烷基、嗎啉基、均嗎啉基、四氫噻喃基爲宜’以氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二噁烷基、嗎啉基尤佳，以氧雜環丁烷基、哌啶基、二噁烷基更好。所g胃「單環雜芳基」係指（i)含有1〜4個選自0、S 及N之雑原子之方香屬性卓运5〜6員雑環基。亦可形成環原子之S或N被氧化之氧化物或二氧化物。以吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻嗯基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基爲宜’以吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻嗯基尤佳’ 以噻嗯基、吡啶基更好。所謂「亦可被取代」係表示「無取代」或「具有1〜5個相同或相異的取代基」。另外，具有多數個取代基時，此等取代基係可相同，亦可相異。作爲R1中可分別被取代之「芳基」及「雜環基」中之取代基’以選自鹵素、硝基、低級院基、鹵化低級院基、-OH-、-0-低級烷基、-〇-鹵化低級烷基、-S-低級烷基、-C〇2R、-〇·芳基及-〇-低級烯基·芳基的基爲宜，以選自鹵素、低級烷基及-0-低級烷基的基尤佳。作爲R4中可被取代之「單環飽和雜環基」中之取代基 ’以選自鹵素、低級院基及-〇 -低級院基的基爲宜。 -14- 200829568 本發明之適合型態係如下所示。 (a)作爲R，係以-H爲宜。 (b )作爲R1，係以低級烷基、可被取代之苯基或可被取代之單環雜芳基爲宜，以甲基、乙基、異丙基或苯基 ’以甲基、乙基或苯基尤佳，以甲基更好。 (c)作爲R2’係以-H、-F或-OH爲宜，以-H尤佳。 (d )作爲R3，係以環己基或環丙基甲基爲宜，以環己基尤佳。 (e) 作爲R4，係以異丙基、3-戊基、環戊基或2,2-一*甲基-1，3 - 一*螺丨兀-4-基爲且’以異丙基、3 -戊基或環戊基尤佳，以3-戊基或環戊基更好。 (f) 作爲X，以-CH =爲宜。 (g) 作爲Y，以-F爲宜。 (h) 作爲η，係以1或2爲宜，以2尤佳。作爲其他適合之型態，由上述（a )〜（h )記載之各適合基之組合所成之化合物爲宜。另外，以一般式（I )所示之本發明化合物之其他適合型態係如下所示。 (U X係=之一般式（1)記載之化合物或其鹽。 (2 )如（1 )記載之化合物或其鹽中，γ係、f。 (3 )如（2 )記載之化合物或其鹽中，R3係環己基或環丙基甲基。 (4)如（3) g己載之化合物或其鹽中，R2係、只。 (5 )如（4 )記載之化合物或其鹽中，R係。 -15- 200829568 (6 )如（5 )記載之化合物或其鹽中，R4係異丙基、 3-戊基或環戊基。 (7 )如（6 )記載之化合物或其鹽中，^係2。 (8)如（7) g己載之化合物或其鹽中，Ri係甲基、乙基或苯基。 (9)選自 (41〇-4-({[7-(環己基胺基）-1_(1-乙基丙基）-6_氟-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-基]羰基}胺基）己酸、 (41〇-4-({[7-(環己基胺基）_1-(1_乙基丙基）-6 -氟-4-氧-1，4 -二氫喹啉-3-基]鑛基}胺基）戊酸、 (4R) -4- ( {[7-(環己基胺基）·ΐ -環戊基-6 -氟-4-氧-1，4-二氫喹琳-3-基]羰基}胺基）戊酸、 (4S) -4-[({7-[(環丙基甲基）胺基]-^(丨·乙基丙基）-6-氟-4·氧-1,4-二氫喹啉-3-基}羰基）胺基]-4·苯基丁酸、 (4R) -4-[ ( {7-[(環丙基甲基）胺基]_6_氟-b異丙基-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-基}羰基）胺基]戊酸、 (4R ) -4- ( {[7-(環己基胺基）-1-環戊基-6_氟氧-1，4-二氫喹啉-3-基]羰基}胺基）己酸、及 (4S) -4- ( {[7-(環己基胺基）-6 -氯-1-異丙基-4-氧_ 1,4- 一氨陸琳-3-基]鑛基}胺基）-4 -苯基丁酸所成群之一般式（I)記載之化合物或其製藥學上可被容許之鹽。本發明之化合物亦因取代基種類而存在其他之互變異 -16- 200829568 構物或幾何異構物。本說明書中，雖僅記載此等異構物之一種型態，但於本發明中亦包含此等之異構物，亦包含異構物之分離者、或混合物。另外，化合物（I)係有不對稱碳原子或不對稱軸，依此應存在（R )體、（s )體等之光學異構物。本發明係包含全部之此等光學異構物之混合物或單離者。另外，本發明中亦可含化合物（I )之藥理學上可被容許之前驅藥（prodrug )。所謂可被容許之前驅藥（ pro drug)係指由加溶劑分解或於生理條件下具有可轉換成胺基、OH、C02H等基之化合物。作爲形成前驅藥之基，可舉例如 Prog· Med_，5，2157-2161 ( 1985)或「醫藥品之開發」（廣川書店，1 990年）第7卷分子設計163-198 記載的基。另外’本發明化合物亦依取代基之種類而形成酸加成鹽或與鹼之鹽，相關的鹽只要爲藥理學上可被容許之鹽，可包含於本發明。具體上可舉例如與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等之無機酸、或甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、天冬胺酸、或麩胺酸等之有機酸之酸加成鹽、與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等之無機鹼、甲基胺、乙基胺、乙醇胺、賴胺酸、鳥胺酸等之有機鹼之鹽或銨鹽等。另外’本發明亦包含本發明化合物及其製藥學上可被容許之鹽之各種水合物或溶劑合物、及結晶多形之物質。 •17- 200829568 另外’本發明亦包含以各種放射性或非放射性同位體所標識之化合物。 (製造方法）本發明化合物及其製藥學上可被容許之鹽係利用基於該基本骨架或取代基種類之特徵，適用各種已知合成法而可製造。此時，依官能基之種類，預先於原料至中間體之階段’將該官能基取代成適當的保護基（容易轉換成該官能基的基）係於製造技術上具有效果。作爲如此官能基，例如胺基 '羥基、羧基等，作爲此等保護基，可舉例如 Greene 及 Wuts 著 ’ 「Protective Groups in Organic Synthesis (第3版’ 1 999年）」記載之保護基等，因應反應條件，可適當選擇此等而使用。如此方法中，導入該保護基進行反應後，因應需要除去保護基，可得到所需之化合物。另外，化合物（I )之前驅藥係與上述保護基同樣地於原料至中間體之階段導入特定的基，或使用所得之化合物（I)進行反應而可製造。反應係可藉由適用通常之酯化、醯胺化、脫水等之該業者已知之方法而進行。以下係說明本發明化合物之代表性製造方法。另外，本發明之製造方法並不侷限於如下所示之例。 (第1製造方法） -18- 200829568 [化6]

(CH2)n — C02R 本製造方法係將化合物（1 )及化合物（2 )醯胺化，得到本發明化合物（I )之方法。醯胺化係可採用該業者通常使用之醯胺化。尤其適合使用羰基二咪唑（CDI) 、1-乙基- 3-(3-二甲基胺基丙基 )碳化二亞胺鹽酸鹽（WSOHC1)、二環己基碳化二亞胺、疊氮磷酸二苯酯（Diphenylphosphoryl azide)、氰基磷酸二乙酯（diethylphosphoryl cyanide)等之縮合劑之方法、使用氯甲酸異丁酯、氯甲酸乙酯等之經由混合酸酐之方法、使用氯化亞硫醯或氧氯化磷等之經由氧鹵化物之方法。反應條件係依使用之反應性衍生物或縮合劑而可適當選擇，通常於二氯甲烷、1，2 -二氯乙烷、氯仿等之鹵化烴類、苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類、二乙醚、四氫呋喃 (THF )、二噁烷等之醚類、N，N-二甲基甲醯胺（DMF ) 、二甲基亞颯（D M S 0 )等之對反應惰性之溶劑中’於冷卻下、於冷卻至室溫下、於室溫至加熱下進行。依據反應，於有機鹼（可適合使用三乙胺、二異丙基乙胺、Ν-甲基嗎啉、吡啶、4- ( Ν,Ν-二甲基胺基）吡11定等、或金屬鹽驗 (可適合使用碳酸鉀、碳酸鉋等）之存在下進行係有效的 -19- 200829568 (第2製造方法） mi

本製造方法係將化合物（3 )之雙鍵還原，得到本發明化合物（I-a)之方法。雙鍵之還原反應係可使用該業者通常使用之雙鍵之還原反應。例如使用鈀—碳、雷氏鎳（raney nickel )、鈾等作爲觸媒’於常壓至加壓之氫環境下，於上述之芳香族烴類、醋酸乙酯等之酯類、醚類、鹵化烴類、甲醇、乙醇等之醇類、DMF、N，N-二甲基甲醯胺（DMA) 、N-甲基吡咯啶-2-酮（NMP )、乙酸等之對反應惰性之溶劑中，於室溫至加熱下亦可進行。依化合物而使於酸（以鹽酸、醋酸等爲宜）之存在下反應係有效地使反應圓滑地進行。 (第3製造方法） [化8]

(式中，Rp係指低級烷基。以下相同）。 -20- 200829568 本製造方法係將化合物（I - b )水解，得到本發明化合物（I - c )之方法。水解反應係可使用該業者通常使用之酯水解反應。例如可於硫酸、鹽酸、氫溴酸等之無機酸、甲酸、乙酸等之有機酸等之酸存在下；或氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化紳、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉋或氨等之驗存在下，於冷卻下至加熱下進行。作爲溶劑，可使用芳香族烴類、醚類、鹵化烴類、醇類、D M F、D Μ A、Ν Μ P、D M S Ο、啦π定、水等之溶劑、或上述之酸作爲溶劑。 (第4製造方法） [化9]

(CH2)-CN

(ch2)-co2h (I - c) 本製造方法係水解化合物（4 )之氰基，得到本發明化合物（I - C )之方法。水解反應係可使用該業者通常使用之氰基水解反應。例如可於硫酸、鹽酸、氫溴酸等之酸存在下；或氫氧化鈉、氫氧化鉀等之鹼存在下，於冷卻下至加熱下進行。作爲溶劑，可使用醚類、醇類、DMF、DMA、NMP、DMSO、水等之溶劑、或上述之酸作爲溶劑。 -21 - 200829568 另外’如式（I )所示之幾種化合物亦可由如上述所得之化合物’藉由任意組合已知之烷化、醯化、取代反應 '氧化、還原、水解等之該業者通常採用的步驟而製造。 (合成原料化合物）製造本發明化合物（I)所使用之原料化合物係可藉由使用下述方法、已知方法、或其變法而可合成。 (合成原料1 ) [化 10]

化合物（3 )係將化合物（i )及化合物（5 )醯胺化而可得。酿胺化係藉由與上述第1製造方法記載之相同方法而可進行。化合物（1 )係藉由例如上述專利文獻7記載之方法、或由其變法而可得。 (合成原料2 ) -22- 200829568 [化 11] R2 Ο Ο R1 R1 R2 Ο Ο

第二步驟

(式中，Z係指 Horner-Emmons試劑或威提希（ Wittig)試劑之剩餘部份， [化 12] 係指單鍵或雙鍵。以下相同）。 (第一步驟）將化合物（1 )及化合物（6 )醯胺化而得化合物（7 )之步驟。醯胺化反應係可依據與上述第1製造方法記載之相同方法而進行。 (第二步驟）氧化化合物（7 )而得化合物（8 )之步驟。 -23- 200829568 氧化反應係可採用該業者通常使用之醇之氧化反應。例如藉由於冷卻下，醚類、鹵化烴類等之對反應惰性之溶劑中，使用由二甲基亞颯（DMSO)及乙二醯氯（Qxdy1 dichloride )於系中產生的氧化劑而進行之方法（斯黃氧化反應（Swern Oxidation))而可進行。 (第三步驟）本步驟係藉由化合物（8)進行 Horner-Emmons反應或威提希（Wittig )反應而得到化合物（3 )的步驟。

Horner-Emmons反應或威提希（Wittig)反應係可採用該業者通常使用之方法。例如於Η 〇 r n e r - E m m ο n s試劑或威提希試劑之存在下，可使用芳香族烴類、醚類、鹵化烴類、DMF、DMA、ΝΜΡ、DMSO、乙腈等之溶劑中，於冷卻下至加熱下進行反應。依據Horner-Emmons試劑或威提希試劑之種類，於碳酸鉀、叔丁氧基鉀、氫氧化鈉、正丁 S鋰等之烷基鋰等之鹼之存在下進行反應爲宜。 (合成原料3 ) [化 13]

化合物（4 )係將化合物（1 )及化合物（1 〇 )醯胺化 -24- 200829568 而可得。醯胺係可依據與上述第1製造方法記載之相同方法而進行。 (合成原料4 )

(CH2)n—〇H (第一步驟）將化合物（1 )及化合物（1 1 )醯胺化而得化合物（ 12)之步驟。醯胺化反應係可依據與上述第1製造方法記載之相同方法而進行。 (第二步驟）轉換化合物（1 2 )之羥基成氰基而得化合物（4 )之步驟。轉換成氰基之反應係轉換羥基成離去基（leaving group )(以鹵素或甲磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基等之磺 -25- 200829568 醯氧基等）後，於氰化鈉、氰化鉀等之氰化劑之存在下，於醇類、DMF、DMA、NMP、DMSO、水等之溶劑中，於冷卻下至加熱下進行反應。轉換羥基成離去基係可由該業者通常使用之方法進行。例如轉換成磺醯氧基係可於三乙胺、吡啶等鹼之存在下，使用氯化甲磺醯基、氯化對甲苯磺醯基等之磺醯化劑，於醚類、芳香族烴類、鹵化烴類等之溶劑中，於冷卻下至加熱下進行。本發明化合物係單離、精製成游離化合物、其製藥學上可被容許之鹽、水合物、溶劑合物、或結晶多形之物質。本發明化合物（I)之製藥學上可被容許之鹽亦可經由常法之造鹽反應而製造。單離、精製係適用萃取、分別結晶化、各種分離部份層析法等通常之化學操作所進行。各種異構物係可由選擇適當的原料化合物、或異構物間之物理化學性質的差異而分離。例如光學異構物係使用一般的光學分割法（例如引導與光學活性的鹼或酸之鹽之非對映立體異構物鹽之分別結晶化或使用異構物分離管柱 (chiral column)等之層析法等），可引導立體化學上純粹的異構物。另外，亦可由適當的光學活性之原料化合物而製造。本發明化合物之藥理活性係由下述試驗確認。試驗方法（1 )人類血小板凝集抑制活性測定試驗 -26- 200829568 自健康人（成人男性），使用放入1/10容積之3.8% 檸檬酸鈉溶液之注射筒，進行抽血，以160xg進行離心處理1 〇分鐘，分離上清液之多血小板血漿（PRP )。採取 PRP之剩餘血液，以1，8 00xg進行離心處理1 0分鐘，分離缺血小板血漿（PPP )。以自動血球計數器（MEK-625 8，日本光電）測定PRP中之血小板數後，PRP中加入PPP，調整血小板數成3x108/ml，於下述試驗使用。血小板凝集誘發劑之ADP係使用MC MEDICAL社之製品。血小板凝集係使用血小板凝集計（血小板凝集能測定装置（MC Μ HEMATRACER 212 ) ； MC Μ E DIC A L 公司）測定。亦即，將80μ1之血小板數爲3xl08/ml之PRP與10μ1之試驗化合物溶液或溶劑（1〇%DMSO或 10%DMSO-9%羥丙基-冷-環狀糊精-4.5%右旋甘露糖醇），於37°C下培養1分鐘後，添加10μ1之ADP ( 50μΜ)，誘發血小板凝集，記錄透過光的變化5分鐘。該血小板凝集曲線下面積作爲指標算出抑制率。1 ΟμΜ之本發明化合物（最終濃度）之結果如表1所示。另外，表中Rf係表示參考例化合物號碼，Ex 係表示實施例化合物號碼。另外，參考例1及2係如上述專利文獻7記載之實施例化合物，依據該專利文獻記載之方法製造。參考例1 (專利文獻7之實施例467 ) 4- ( {[7-(環己基胺基）-1-環戊基-6-氟-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-基]羰基}胺基）丁酸 -27- 200829568 參考例2 (專利文獻7之實施例526 ) 4- ({[7·(環己基胺基）-1-(1-乙基丙基）-6-氟-4- 氧_1，4·二氫喹啉-3-基]羰基}胺基）丁酸 [表1] 試驗化合物 %抑制 m 64 Rf2 62 Ex2 99 Ex13 77 Ex20 81 Ex31 99 Ex44 98 Ex48 97 Ex49 94 Ex52 96 試驗方法（2 ) 對人 Ρ2Υ12與 2-methylthio (甲硫基 )-ADP ( 2-Mes-ADP )鍵結之取代試驗於 l〇cm之培養皿，使用 DMEM培養基（Dulbecco’s modified Eagle’s medium)，接種 C6-15 細胞成 lxlO6 個細胞，培養1天後，將質體之8pg之pEF-BOS-dhfr-人 P2Y12 及 0.8pg 之 pEF-BOS-neo ( Nucleic Acid Res·，18, 5322, 1 990 )，使用轉移感染（transfection)試劑（

LipofectAMINE 2000 ; GIBCO BRF 公司製），導入基因。上述之基因導入操作經過24小時後，回收導入基因的細胞，懸濁於含有0.6mg/ml之G41 8 ( GIBCO BRL公司製）之DMEM培養基後，以階段稀釋重新接種於10cm之 -28- 200829568 培養皿。於2週後，取得各個出現的菌落，作爲P2Y12蛋白質表現C6-15細胞，使用於下述實驗（WO 02/3 663 1， Mol.Pharmacol., 60? 432,200 1 ) 〇培養P2Y12蛋白質表現C6-15細胞後，回收細胞。以 PBS洗淨細胞後，懸濁於含有 5mmol/l之 EDTA及 proteinase-inhibitor cocktail set Complete™ ( Boehringer Mannheim 公司製）之 20mM Tris-HCl(pH7.4)，於高速均質機（Polytron )勻化。進行超高速離心後，懸濁沈澱物於含有 ImM EDTA、1 0 0 m Μ N a C 1 及 C o mp 1 e t e τ M 之 50mM Tris-HCl ( pH7.4 )，以此作爲膜分離部份。於1〇〇μ1之上述製作之P2Y12蛋白質表現C6-15細胞膜分離部份（lOOpg/ml)，添加1.5μ1之試驗化合物溶液及 50μ1 之 0 · 7 5 ηΜ [3 Η ] - 2 - M e S _ A D Ρ ( 8 0 C i/m m ο 1，A m e r s h am Pharmacia Biotech 公司製）或〇.75nM[33P]-2-MeS-ADP( 2100Ci/mmol，PerkinElmer 公司製），於含有 lOOmMNaCl 及 50mM MgCl2 之 50 mM Tris-HCl ( ρΗ7·4)中，於室溫下培養1小時後，以細胞收集器（Cell Harvester )回收於玻璃纖維濾紙。加入微閃爍物質（microscintillant )於玻璃纖維濾紙，以液體閃爍計數器（scintillantion counter) 測定放射活性。另外，同時於上述試驗中，測定僅添加溶劑者、加入1 ·5μ1之25 0μΜ ADP者之各總鍵結量、非特異性鍵結量之放射活性。總鍵結量、非特異性鍵結量之各抑制率爲0 %、1 0 0 %，算出試驗化合物之抑制率（％ )。本發明化合物3 ΟηΜ (最終濃度）之結果如表2所示。 -29 - 200829568 [表2] 試驗化合物 %抑制 Rfl 76 Rf2 41 Ex2 81 Exl3 58 Ex20 83 Ex31 75 Ex44 69 Ex48 85 Ex49 85 Ex52 88 試驗方法（3 ) 測定大鼠血小板凝集抑制試驗及血漿中試驗化合物濃度使用探棒將本發明化合物之〇·5%甲基纖維素水溶液 (添加氫氧化鈉水溶液、甲基纖維素水溶液於本發明化合物而調製），以30mg/kg經口投予於絕食1 2小時以上之雄性S D大鼠（5〜7週齡）。投予化合物2小時後，使用放入1/10容積之3.8%檸檬酸鈉溶液之注射筒，進行抽血。與試驗方法（1 )同樣地調製PPP及調整血小板數成3>< 108/ml之PRP。90μ1之血小板數爲3xl08/ml之PRP，於 37°C下培養1分鐘後，添加1〇μ1之ΑϋΡ(50μΜ)，誘發血小板凝集，記錄透過光的變化5分鐘。該血小板凝集曲線下面積作爲指標算出抑制率。使用上述調製之ΡΡΡ，測定血漿中濃度。爲描繪標準曲線，預先分離未投予化合物之SD大鼠之ρρρ，亦預先準備以此ΡΡΡ依序稀釋本發明化合物（最終濃度爲30 μΜ -30- 200829568 〜0.0003μΜ:依化合物適當選擇）者。加入等量的蒸餾水於ΙΟΟμΙ之投予本發明化合物之大鼠之ΡΡΡ及含有稀釋本發明化合物之ΡΡΡ，再添加5 %之三氯醋酸混合。於冰中靜置10分鐘後，離心操作，回收上清液。添加3μ1之2Μ Tris base於該上清液，混合中和。混合50μ1之Ρ2Υ12蛋白質表現C6-15細胞膜分離部份（ 200pg/ml)，及50μ1 之此經三氯醋酸處理之ΡΡΡ (依化合物使用以含有l〇〇mM NaCl 及 50mM MgCl2 之 50mM Tris-HCl ( pH7.4)稀釋之 ΡΡΡ )。另外，添加 50μ1 之 0.75nM[3H]-2-MeS-ADP ( 80Ci/mmol，Amer sham Pharmacia Biotech 公司製）或 0.75nM[33P]-2-MeS-ADP ( 2100Ci/mmol，P erkinElmer 公司製），於含有 lOOmM NaCl 及 50mM MgCl2 2 50mMTris-HC1 ( pH7.4 )中，於室溫下培養1小時後，以細胞收集器 (Cell Harvester )回收於玻璃纖維濾紙。加入微閃爍物質 (microscintillant )於玻璃纖維濾紙，以液體閃爍計數器 (scintillantion counter)測定放射活性。藉由依據稀釋含有本發明化合物之PPP來源之測定結果，以算出之結合抑制曲線作爲標準曲線，由投予本發明化合物之大鼠PPP來源之測定結果，換算PPP中之本發明化合物之濃度。結果如表3所示。以上述方法評估之結果，經口投予本發明化合物，顯示良好的血小板凝集抑制活性，而且顯示良好的體內動態。 -31 - 200829568 [表3] 試驗化合物 %抑制 Rfl 11 Rf2 11 Ex2 85 Exl3 72 Ex44 83 Ex48 85 Ex52 84 試驗方法（4 ) 測定猴子血小板凝集抑制試驗及血漿中試驗化合物濃度使用橡膠製經口投予用管，將本發明化合物水溶液（添加氫氧化鈉水溶液於本發明化合物而調製），以 3mg/kg經口投予於絕食12小時以上之雄性食蟹猴（2〜 1 1歲齡）。投予本發明化合物前及投予4小時後，使用放入1/1〇容積之3.8%檸檬酸鈉溶液之注射筒，自大腿靜脈進行抽血。與試驗方法（1 )同樣地調製PPP及血小板數爲3xl08/ml之PRP。90μ1之血小板數爲3xl08/ml之PRP ，於37°C下培養1分鐘後，添加1〇μ1之ΑϋΡ(50μΜ)，誘發血小板凝集’記錄透過光的變化5分鐘。該血小板凝集曲線下面積作爲指標算出抑制率。使用上述調製之Ρ Ρ Ρ，測定血漿中濃度。自未投予本發明化合物之猴子採取1〇〇μ1之ΡΡΡ，加入25μ1之以50% 乙腈依序稀釋本發明化合物者，作爲校正曲線用試樣（最終濃度爲〇.5ng/ml〜2000ng/m)。加入25μ1之50%乙腈於ΙΟΟμΙ之投予本發明化合物之猴子ΡΡΡ，作爲測定試樣 -32- 200829568 。另外，關於預測超越校正曲線之上限濃度之試樣，使用採取自未投予化合物猴子之PPP適當稀釋，加入25 μΐ之 5 0%乙腈，作爲測定試樣。於測定試樣及校正曲線用試樣內，加入50μ1之內部標準化合物50%乙腈溶液後，加入 3 ml之叔丁基甲基醚，充分攪拌。離心操作回收上清後，以氮氣流乾燥該上清液。於其中加入150μ1之20mM醋酸銨水溶液/乙腈（40 : 60 v/v ) ，LC/MS/MS法測定該1〇μ1 。由所得之波峰之滯留時間及離子偵測之質量數，鑑定本發明化合物及內部標準化合物。由基於依波峰面積比之內部標準法算出的校量曲線，定量ΡΡΡ中之本發明化合物濃度。以上述方法評估之結果，經口投予本發明化合物時，顯示良好的血小板凝集抑制活性，而且顯示良好的體內動態。上述之各試驗結果係確認本發明化合物具有優異 Ρ3 Υ 1 2抑制入、血小板凝集抑制作用及體內動態。因此，本發明化合物係有效地作爲因血小板凝集形成血栓密切關連之循環器官系統疾病，例如不安定狹心症、急性心肌梗塞及其二次預防、肝動脈血管繞道術術後、PTCA術或血管支架留置術後之再阻塞及再狹窄、肝動脈血栓溶解促進及預防再阻塞等之缺血性疾病；暫時性腦缺血發作（ΤΙΑ )腦梗塞、蛛網膜下出血（血管痙攣）等之腦血管障礙；慢性動脈阻塞症等之末梢動脈性疾病；等之預防及/或治療藥，以及心臟外科或血管外科手術時之補助藥。 •33- 200829568 含有1種或2種以上之本發明化合物（i )或其鹽作爲有效成份之製劑係使用於該領域通常所使用之藥劑用載體、賦形劑，依據通常所使用方法而可調製。投予係由錠劑、九劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等之經口投予、或由關節內、靜脈內、肌肉內等之注射劑、坐劑、點眼劑、眼軟膏、經皮用液劑、軟膏劑、經皮用貼劑、經黏膜液劑、經黏膜貼劑、吸入劑等之非經口投予中之任一種型態皆可。作爲本發明中經口投予用之固體組成物，可使用錠劑、散劑、顆粒劑。於如此固體組成物中，混合1種或2種以上之有效成份、及至少1種惰性賦形劑，例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微結晶纖維素、澱粉、聚乙烯吡咯烷酮、及/或矽酸鋁鎂等。組成物係依據常法 ’亦可含有惰性添加劑，例如硬脂酸鎂之滑澤劑或羧甲基澱粉鈉等之崩壞劑、安定化劑、助溶劑。錠劑或九劑係依需要’可以糖衣或胃溶性或腸溶性物質之薄膜被膜。經口投予用之液體組成物係含有藥劑上所容許之乳濁劑、溶液劑、懸濁劑、糖漿劑或酏劑等，含一般所使用之惰性稀釋劑’例如精製水或乙醇。該液體組成物係除了惰性稀釋劑以外，亦可含有如可溶化劑、濕潤劑、懸濁劑之補助劑、甘味劑、風味劑、芳香劑、防腐劑。非經□投予用之注射劑係含有無菌的水性或非水性之溶液劑、懸濁劑或乳濁劑。作爲水性溶劑，含有例如注射用蒸餾水或生理食鹽液。作爲非水溶性之溶劑，例如丙二 34- 200829568 醇、聚乙二醇或如橄欖油之植物油、如乙醇之醇類或聚山梨酸酯80 (局方名）等。如此之組成物係可更含有等張化劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、安定化劑、或助溶劑。此等係藉由例如通過細菌保留過濾器過濾、配合殺菌劑或照射而無菌化。另外，此等亦可製造無菌之固體組成物，使用前溶解或懸濁於無菌水或無菌之注射用溶劑而使用。作爲外用劑，包含軟膏劑、硬膏劑、乳霜劑、凝膠劑、糊劑、噴霧劑、乳液劑、點眼劑、眼軟膏等。含有一般所使用之軟膏基劑、乳液基劑、水性或非水性之液劑、懸濁劑、乳劑等。作爲軟膏或乳液基劑，可舉例如聚乙二醇、丙二醇、白色凡士林、白蜜蠟（White Beeswax )、聚環氧乙烷硬化篦麻油、單硬脂酸甘油酯、硬脂醇、十六烷醇、聚桂醇（Lauromacrogol )、山梨糖醇酐倍半油酸酯等〇吸入劑或經鼻劑等之經黏膜劑係可使用固體、液體或半固體狀者，可依據傳統已知方法製造。例如可適當添加已知之賦形劑、或進而pH調整劑、防腐劑、界面活性劑、滑澤劑、安定劑或增黏劑等。投予係可使用適當吸入或吹送用之裝置。例如使用計量投予吸入裝置等之已知之裝置或噴霧器，可投予作爲單獨或經處方混合物之粉末，或與醫藥上可被容許之載體組合，作爲溶液或懸濁液之化合物。乾燥粉末吸入器等係可爲單次或多次投予用者，可利用乾燥粉或含有粉末膠囊。或使用適當之驅出劑’例如氯 -35- 200829568 氟鏈烷、氫氟鏈烷或二氧化碳等之適合氣體之加壓氣溶噴射等之型態。通常經口投予時，適當的1日投予量係每體重約 0.001 〜100mg/kg，以 0.1 〜30mg/kg 爲宜，以 0.1 〜 1 Omg/kg更好，將其以1次或分爲2至4次投予。靜脈內投予時，適當的1日投予量係每體重約0.0 00 1〜l〇m g/kg ，1日1次至分爲數次投予。另外，作爲經黏膜劑，每體重約0.001〜100mg/kg，1日1次至分爲數次投予。投予量係考慮症狀、年齢、性別等，因應各個情況所適當決定〇本發明化合物係可倂用認爲上述之本發明化合物有效之疾病之各種治療或預防劑。該併用係可同時投予、或個別連續或間隔所需時間投予。同時投予製劑係可爲配合劑，亦可爲個別製劑化。【實施方式】實施例以下係基於實施例，更詳細地說明本發明化合物（；[ )之製造方法。本發明化合物並非侷限於下述實施例記載之化合物者。另外，表示原料化合物之製造方法如製造例所示。製造例1 懸濁5 00mg之7-(環己基胺基）-1- ( 1-乙基丙基）- -36 - 200829568 6 -氟-4-氧-1，4 -二氫喹啉-3-竣酸於8ml之二氯甲烷，於冰冷下加入196μ1之三乙胺及182μ1之氯甲酸異丁酯。直接攪拌30分鐘後，力□入275mg之（2R) -2-胺基-2-苯基乙醇，於冰冷下攪拌2小時。加水於反應液，以氯仿萃取，以飽和食鹽水洗淨有機層。以無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓下餾去溶劑。由矽凝膠管柱層析精製所得之殘渣，得到 5 9 9mg之7-(環己基胺基）-1-(1-乙基丙基）-6-氟->1-[ (1R) -2-羥基-1-苯基乙基]-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-醯胺。製造例2 2.76g之甲基（2E，4R) -4-[(叔丁氧基羰基）胺基] 戊-2-烯酸酯（enoate)之15ml之氯仿溶液，於室溢下加入15ml之三氟乙酸，攪拌4小時。減壓下餾去溶劑，加入乙酸乙酯及二乙醚於所得之殘渣。濾取所產生之不溶物，由乾燥而得到2.93g之甲基（2E，4R) -4-胺基戊-2-烯酸酯三氟乙酸鹽。製造例3 4.0g之3,4,5-三氟苯胺及3.6ml之環戊酮之150ml之二氯乙烷及3.1ml之醋酸溶液，於冰冷下，逐次少量加入 1 1.5g之三乙酸基硼氫化鈉，升溫至室溫，攪拌3.5小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取，以無硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾去溶劑，由矽凝膠管柱層析法精製所得之殘渣，得到5.4g之N-環戊基-3，4,5-三氟苯胺。 -37- 200829568 製造例4 於3.3g之N-環戊基-3,4,5-三氟苯胺中，加入3.2ml 之二乙基（乙氧基伸甲基）丙二酸酯，於13(TC下攪拌4 小時。由矽凝膠管柱層析法精製，得到2.2g之二乙基{[環戊基（3，4,5-三氟苯基）胺基]伸甲基}丙二酸酯。製造例5 於2.2g之二乙基{[環戊基（3,4,5_三氟苯基）胺基]伸甲基}丙二酸酯中，加入5.7g之聚磷酸，於140T：下攪拌 40分鐘。注入冰水於反應液，濾取不溶物。使其溶解於氯仿’以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後於減壓下餾去溶劑，得到1.4 g之乙基1 -環戊基· 5，6,7-

製造例6 於l.lg之乙基1-環戊基_5,6,7_三氟-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸酯中，加入42%之氟硼酸，於90。(：下加熱20小時。加入水於反應液中，濾取產生的不溶物，由乾燥而得 1.4g之硼化物。於此硼化物中，加入15ml之DMSO及 0.97ml之環己胺於1.4g，於室溫下攪拌30分鐘。加入水於反應液中，濾取不溶物。乾燥後，加入3 0ml之乙醇及 1 5 m 1之1 Μ氫氧化鈉水溶液，於8 0 °C下攪拌1 . 5小時。反應結束後，濾去不溶物，加入水及二乙醚於濾液中，進行 -38- 200829568 分液操作，加入1Μ鹽酸於水層。濾取產生之沈澱’由乾燥而得l.Og之7-(環己基胺基）環戊基-5,6，-一氟氧-1，4 -二氫喹啉-3-羧酸。製造例7 於0.58ml之苯甲醇之2.4ml之THF溶液，於冰冷下，加入3.2ml之正丁基鋰（1 .6 0M己烷溶液），攪拌1小時。於減壓下，餾去溶劑，加入8 ·0ml之甲苯懸濁。加入調製之懸濁液於其他容器準備之400mg之7_ (環己基胺基）-1-環戊基-5,6，-二氟-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸之甲苯懸濁液，於室溫下攪拌6小時。加入1 M鹽酸於反應液，以氯仿萃取，以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後過濾，於減壓下餾去溶劑。加入醋酸乙酯於所得之殘渣’ 濾取不溶物，由乾燥而得到4 0 0 m g之5 -(苯甲氧基）-7 -(環己基胺基）-1-環戊基-6-氟-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸製造例8 於l.lg之（4R) -4- ( {[7-(環己基胺基）-1· ( 1-乙基丙基）-6-氟-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-基]羰基}胺基）戊酸之22ml之DMF溶液，力D入3 9 5mg之1，1，-羰基二咪唑’ 於80 °C下加熱一夜。注入冰水於反應液中，濾取不溶物。乾燥所得之固體後，使溶解於22ml之THF及11ml的水之混合溶液，於冰冷下加入97mg之硼氫化鈉，於室溫下 -39- 200829568 攪拌3小時。加水，濾取不溶物，由乾燥而得到50 Omg之 7-(環己基胺基）-1- ( 1-乙基丙基）-6-氟-N-[ ( 1R) -4- 羥基-1-甲基丁基]-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-醯胺。製造例9 410 mg之7-(環己基胺基）-1-(1-乙基丙基）-6-氟-N-[(1R) -4-羥基-1-甲基丁基]-4-氧·1，4-二氫喹啉-3-醯胺之8ml之二氯甲烷溶液中，於冰冷下，加入〇.19ml之三乙胺及〇.l〇ml 之甲基磺氯（Methanesulfonyl chloride)，於冰冷下攪拌3 0分鐘，於室溫下攪拌3 0分鐘。加入飽和食鹽水於反應液，以氯仿萃取，依序以1 Μ鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後過濾，於減壓下餾去溶劑。於所得之殘渣中，加入1 0ml之 D M F及1 0 9 m g之氰化鈉，於6 0 °C下攪拌6小時。加水於反應液中，以二乙醚萃取，以水、飽和食鹽水洗淨有機層 ’以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，於減壓下餾去溶劑，由矽凝膠管柱層析法精製所得之殘渣，得到2 8 0 m g之N - [( 1 R )-4-氰基-卜甲基丁基]-7-(環己基胺基）-1-(1-乙基丙基）-6-氟-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-醯胺。製造例1 〇溶解7.00g之苯甲基[2-羥基-1-(丙氧基甲基）乙基] 胺基甲酸鹽（Carbamate )於10 0ml之二氯甲烷，加入 3 90mg之對甲苯磺酸吡啶鎗鹽及38ml之2,2-二甲氧基丙 -40- 200829568 烷，於室溫下攪拌一夜。加入飽和碳酸氫鈉水溶液於所得之反應液，以氯仿萃取。以無水硫酸鈉乾燥有機層後過濾，於減壓下餾去溶劑，得到8.00g之苯甲基（2,2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基）胺基甲酸鹽。製造例11 於4.00g之本甲基（2,2 - 一^甲基-1，3 - 一卩惡院-5-基）胺基甲酸鹽之80ml之乙醇溶液，加入40 Omg之鈀—碳（ 10%)，於氫環境下攪拌一夜。以砂藻土過濾，注入所得濾液於另外調製之3.84g之乙基-2-(2-氯-4,5-二氟苯醯 )-3-乙氧基丙烯酸酯之50ml之醚溶液，於室溫下攪拌3 小時。加入飽和食鹽水於所得之反應液，以氯仿萃取，以無水硫酸鈉乾燥有機層。將於減壓下餾去溶劑所得殘渣之二噁烷溶液，加入6 5 8mg之氫化鈉（55% )之80ml之二噁烷懸濁液，於60 °C下攪拌一夜。於室溫冷卻所得之反應液，注入100ml之1M鹽酸，濾取產生之不溶物，乾燥得到 1.10g 之乙基 1-(2,2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基）-6,7-二氟-4-氧-1，4-二氫喹啉-3·羧酸酯。製造例12 於16.3ml之DMSO及300ml之二氯甲烷溶液中，於-78°C 下加入 10ml 之乙二醯氯（Oxalyl dichloride)，攪拌 30分鐘。加入8.52g之叔丁基[(1R) -2-羥基-1-甲基乙基 ]胺基甲酸酯，攪拌1小時。加入46.9ml之二異丙基乙基 -41 - 200829568 胺，於-7 8 °C攪拌30分鐘，於冰冷下攪拌1小時。加入飽和氯化銨水溶液於反應液中，以氯仿萃取，依序以飽和食鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨有機層。以無水硫酸鎂乾燥後過濾，於減壓下餾去溶劑。於所得殘渣之36 0ml氯仿溶液中，加入19.3g之甲基三苯基膦乙酯（ Methyl ( triphenylphosphoranylidene ) acetate )，方令室媪下攪拌2小時。餾去溶劑後，加入己烷一醋酸乙酯（2 : 1 )，濾去不溶物。於減壓下餾去溶劑後，由矽凝膠管柱層析法精製，得到8.91g之甲基（2E，4R) -4-[(叔丁氧基羰基）胺基]戊-2-烯酸酯。製造例13 ' 於1.18g之（3R) _3-[(叔丁氧基羰基）胺基]丁酸之 10ml之DMF溶液中，加入971mg之碳酸氫鈉及〇.54ml 之碘甲烷，於室溫下攪拌一夜。加入1.61g之碳酸鉀及 0 · 5 4 m 1之碘甲院，於室溫下攪拌一夜。濾、去不溶物後加水，以醋酸乙酯萃取。以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，於減壓下餾去溶劑，由矽凝膠管柱層析法精製殘渣，得到9 9 5 m g之甲基（3 R ) - 3 -[(叔丁氧基羰基）胺基]丁酸酯。製造例14 於941mg之6,7_二氟-1-異丙基-4 -氧- i，4-二氫U奎啉- 3- 羧酸之8ml之DMSO懸濁液中，加入之二異丙基 -42- 200829568 乙基胺及〇.37ml之胺基甲基環丙烷，於80 °C下加熱1 1小時。加入水及稀鹽酸，濾取不溶物後乾燥，加入4ml之 8 0%醋酸水於所得之固體，使加熱回流。於冰冷下攪拌後，濾取不溶物，由乾燥而得到1.05g之7-[(環丙基甲基 )胺基]-6-氣-1-異丙基-4-氧-1，4-二氯陸琳-3-竣酸。與製造例1〜1 4之方法同樣地製造如後表所示之製造例1 5〜68之化合物。製造例化合物之結構、製造方法、及物理化學上數據係如表4〜1 5所示。實施例1 使415mg之甲基（2E，4S) -4-({[7-(環己基胺基）-卜（1-乙基丙基）-6-氟-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-基]羰基}胺基）-4-苯基戊-2-烯酸酯溶解於5ml之甲醇及5ml之醋酸乙酯之混合溶液，加入50ml之鈀—碳（10% )後，於氫環境下攪拌2小時。使用矽藻土過濾後，於減壓下濃縮濾液，得到40311^之甲基（48)-4-({[7-(環己基胺基）-1-(1-乙基丙基）-6-氣-4-氧-1，4 - 一氣睡琳-3-基]線基}胺基 )-4-苯基丁酸酯。實施例2 使19〇11^之甲基（411)-4-({[7-(環己基胺基）-1-環戊基-6-氟-4-氧- i，4-二氫喹啉-3-基]羰基}胺基）戊酸酯溶解於5ml之甲醇及5ml之thF之混合溶液，加入1.2ml 之1Μ氫氧化鈉溶液後，於室溫下攪拌5小時。加入二乙 -43- 200829568 醚、水進行分液後，加入1Μ鹽酸於水層。濾取產生的固體，由乾燥而得到140mg之（4R)-4-({[7-(環己基胺基）-1-環戊基-6_氟-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-基]羰基}胺基）戊酸。實施例3 於212mg之N-[ ( 1R) -4-氰基-1-甲基丁基]-7-(環己基胺基）-卜（1-乙基丙基）-6-氟-4-氧-1，4·二氫喹啉·3·醯胺之1 0ml之乙醇溶液，加入0.34ml之4Μ氫氧化鈉溶液，加熱回流一夜。反應結束後，加入水及二乙醚進行分液，加入1 Μ鹽酸於所得之水層。濾取產生的不溶物，由乾燥得到200mg之（5R) -5- ( {[7-(環己基胺基）-1- ( 1-乙基丙基）-6-氟-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-基]羰基}胺基）戊酸。實施例4 於5ml之叔丁基4-[7-(環己基胺基）-6-氟-3- ( {[( 1S) -4-甲氧基-4-氧-1-苯基丁基]胺基}羰基）-4-羰基喹啉-1 ( 4 Η )-基]哌啶-1 -羧酸酯之醋酸乙酯懸濁液中，加入〇.57ml之4Μ氯化氫醋酸乙酯溶液及5 ml之甲醇，攪拌 4天。於減壓下餾去溶劑後，加入二乙醚及二異丙醚。濾取不溶物，由乾燥而得到420mg之甲基（4S) -4-({[7-( 環己基胺基）-6-氟-4-氧-1-哌啶-4-基-1，4-二氫喹啉-3-基] 羰基}胺基）-4-苯基丁酸酯鹽酸鹽。 -44 - 200829568 實施例5 於 l〇3mg之甲基（4S ) -4-[7-(環己基胺基）-6-氟-4-氧-1-哌啶-4-基-1，4-二氫喹啉-3-基]羰基}胺基）-4-苯基丁酸酯鹽酸鹽中，加入5ml之THF、51mg之醋酸鈉、 64μ1之37%甲醛水溶液、0.4ml之醋酸及92mg之三乙酸基硼氫化鈉，於室溫下攪拌一夜。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾去溶劑，由矽凝膠管柱層析法精製所得之殘渣，得到 9511^之甲基（43)-4-({[7-(環己基胺基）-6-氟-1-(1-甲基哌啶-4-基）-4-氧-1,4_二氫喹啉-3-基]羰基}胺基）-4-苯基丁酸酯。實施例6 於 l〇〇mg 之（4R ) -4- ( {[7-(環己基胺基）-1-( 2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基）-6-氟-4-氧-1,4 -二氫喹啉- 3-基]羰基}胺基）戊酸，加入2.30ml之90%醋酸水，於60 °C下攪拌一夜。冷卻所得反應液至室溫後，加水，濾取不溶物，由乾燥而得到45mg之（4R) -4-[ ( {7-(環己基胺基）-6-氟-l-[2-羥基-1-(羥甲基）乙基]-4-氧-1,4-二氫喹啉-3-基}羰基）胺基]戊酸。實施例7 於462mg之（3R) -3-[(叔丁氧基羰基）胺基]丁酸 -45- 200829568 之5 ml之氯仿溶液，於冰冷下加入5ml之三氟乙酸，於室溫下攪拌2小時後，於減壓下餾去溶劑，得到胺體。於其他容器中之7〇3mg之7_ ((環己基胺基）( h乙基丙基）-6-氟-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸之30ml之二氯甲烷懸濁液，於冰冷下加入0.34ml之三乙胺及〇.25ml之氯甲酸異丁酯，攪拌1小時。加入0.95ml之三乙胺、及上述合成胺體之5ml之二氯甲烷及5ml之DMF溶液，於室溫下攪拌3小時。加入1Μ鹽酸，以氯仿萃取，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾去溶劑，由矽凝膠管柱層析法精製所得之殘渣，得到774mg之（3R ) -3- ( {[7-(環己基胺基）-1- ( 乙基丙基）-6 -氯-4 -氧-1，4 -二氯嗤琳- 3-基]羰基}胺基）丁酸。實施例8 於121mg之叔丁基（3S) -3-({[7-(環己基胺基）-1- (1-乙基丙基）-6-氟-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-基]羰基}胺基）丁酸酯之3ml之氯仿溶液中，於冰冷下加入3ml之三氟乙酸，於室溫下攪拌10.5小時。於減壓下餾去溶劑，加入二乙醚、及己烷於所得之殘渣中。濾取不溶物，由乾燥而得到96mg之（3S) -3-({[7-(環己基胺基）-1-(卜乙基丙基）-6-氟-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-基]羰基}胺基）丁酸。實施例9 -46- 200829568 於1273mg之7-(環己基胺基）-1-(1-乙基丙基）-6-氟-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸之100ml之二氯甲烷懸濁液中，於冰冷下加入1 137μ1之三乙胺及46 3 μ1之氯甲酸異丁酯，直接攪拌2小時。加入6· 8mg之3-胺基-3- ( 4-甲氧基苯基）丙酸及6μ1之三乙胺於lml之調製反應液，於室溫下攪拌一夜。加入70mg之聚苯乙烯甲基異氰酸酯 (PS_NCO，1.58mmol/g)於反應液，攪拌一夜後，加水，以氯仿萃取。於減壓下濃縮有機層，由分取HP LC精製所得之殘渣，得到22mg之3- ( {[7-(環己基胺基）-1- ( 1-乙基丙基）-6-氟-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-基]羰基}胺基）-3-(4 -甲氧基苯基）丙酸。實施例1 〇於 899mg 之（4R) -4-({[7-(環己基胺基）-1-(1-乙基丙基）-6-氟-4_氧-1，4-二氫喹啉-3_基]羰基}胺基）戊酸之15ml之醋酸溶液，加入2.5ml之25%氫溴酸醋酸溶液，攪拌一夜。於減壓下飽去溶劑，加入1 0 m 1之醋酸乙酯於所得之殘渣，使加熱回流。於冰冷下攪拌，濾取不溶物，由乾燥而得到1 .〇3g之（4R ) -4- ( {[7-(環己基胺基 )-1-(1-乙基丙基）-6 -氟-4 -氧-1，4 -二氫唾啉-3-基]鑛基} 胺基）戊酸氫溴酸鹽。與實施例1〜1 〇之方法同樣地操作，分別使用對應原料，製造如後表所示之實施例1 1〜1 5 3之化合物。各實施例化合物之結構及製造方法如表1 6〜46所示，物理化學 -47- 200829568 上數據係如表47〜52所示。另外，後表中使用如下述簡稱。 PEx :製造例、Ex :實施例、MS :質量分析中m/z値 (El ·· EI-MS、FAB : FAB-MS、ESI ·· ESI —MS、離子化法後方之+係表示陽離子，-係表示陰離子。除非例外，陽離子時表示（M + H)+，陰離子時表示（M-Η)·) 、NMR1 : DMSO-d6中之1HNMR中之ά (ppm) 、Syn:製造方法（數字係表示與具有該號碼作爲實施例號碼之實施例化合物同樣地使用對應原料製造。數字前有P時係表示與具有該號碼作爲製造例號碼之製造例化合物同樣地使用對應原米斗製造。數字爲複數時係表示依序同樣地進行反應而製造）。另外，結構式中之HC1係表示鹽酸鹽，HBr係表示氫漠酸鹽，TF A係表示三氟醋酸鹽。 -48- 200829568 [表4] PEx Syn PI Sturucture Data 1 〇〇0 OOO^H 〜。H H Λ ch3ch3 ESI+： 494 15 PI h3cvch3 a：x^y^〇H H rS CH3CH3 FAB-: 458 16 PI 〇〇，CH3 cca>V"H H rS CH3CH3 FAB+： 446 17 PI 0 0 ch3 a；xxy^〇H H Λ ch3 ch3 FAB+： 432 18 PI ch3 00 ^ch3 cc〇y^〇H H Λ ch3ch3 FAB+: 474 -49- 200829568 [表5] PEx Syn Sturucture Data 19 P2, PI 0 〇 /CH3 H Λ ch3ch3 FAB+: 455 20 P14 fyV^oh Η Λ ch3ch3 FAB+: 347 14 P14 Frxy〇H h3c^ch3 FAB+： 319 21 P14 H ό FAB+: 345 6 P6 cc0y°H H 0 FAB+: 391 7 P7 9 α:爆 H ό FAB‘： 479 -50- 200829568 [表6] PEx Syn Sturucture Data 22 P14 0 0 八％ rS °x° h3c ch3 FAB+： 419 13 P13 h3c^ H3C^〇 NH 0 h3cA-Ao*ch3 FAB+： 218 23 P13 /CH3 ch3o Ξ o H3c-f0A Λ^Λ .〇Η3 H3c u h u FAB+： 232 24 2 FX)cV- rS °X° h3c ch3 FAB+: 391 25 P12 ch3S3CTCH3 FAB+: 258 26 P2 h2n^och3 tfa FAB+: 118 27 P2 ch3 h2n^Y〇ch3 tfa 0 FAB+: 144 28 P2 ch3 h2n^^Y°*ch3 tfa 0 FAB+: 130 -51 - 200829568 [表7] PEx Syn Sturucture Data 2 P2 ch3 H2N^^YaCH3 tfa 0 FAB+： 130 29 P2 0 Η2Ν^^γα0Η3 TFA 0 FAB+： 192 30 P2 严3 h2na^Y〇*ch3 tfa 0 FAB+: 144 31 P2 h2n^och3 tfa FAB+： 132 32 P2 h3c^ch3 H2N^^lf〇*CH3 TFA 0 FAB+： 158 33 P12 U r ?H3 H;C 义 0 fCH3 O^Nx^x^YaCH3 H 〇 FAB+： 244 34 P12 h3c^H3 h3c o ch3 O^Nxt^V〇*CH3 H 0 FAB+： 230 12 P12 h3c^ h3c o ch3 0 丄 N^^"YaCH3 H 〇 FAB+: 230 35 P12 H O FAB+: 292 -52- 200829568 [表8] ΡΕχ Syn Sturucture Data 10 P10 0 hn 义 Λ ^ °x° h3c ch3 FAB+: 266 11 Pll rS η3〇Λ〇η3 FAB+： 368 9 P9 0 0 ch3 ki c〇〇yw η Λ ch3 ch3 ESI-： 467 8 P8 0 o ch3 a：xxy^〇H H Λ ch3ch3 FAB+: 460 3 P3 :九 ό El： 215 4 P4 F ό FAB+： 386 -53- 200829568 [表9] ΡΕχ Syn Sturucture Data 5 P5 F 0 ό FAB+： 340 36 PI 0 o ch3 a；xxy^〇cH3 H Λ ch3ch3 FAB+: 486 37 PI 〇〇 fCH3 aixxy«^〇cH3 H Λ ch3 ch3 FAB+： 500 38 PI 〇〇 fCH3 H ό FAB+: 498 39 PI 〇 o ch3 H Λ ch3ch3 FAB+： 458 40 PI F 0 0 CH3 H Λ ch3ch3 FAB+: 504 -54- 200829568 [表 10] PEx Syn Sturucture Data 41 PI ? 0 o o ch3 H Λ CH3CH3 FAB+: 592 42 PI o o ch3 〇c〇y H Λ ch3 ch3 FAB+： 486 43 PI o o ch3 a；xxy^°'cH3 H 0 FAB+: 484 44 PI F Ο O CH3 H ό FAB+： 502 45 PI 〇〇0 H Λ ch3ch3 FAB+： 520 -55- 200829568 [表 11] PEx Syn Sturucture Data 46 PI 0 o ch3 C〇〇cy^TCH3 H H3c 人 CH3 FAB+： 458 47 PI H H3c 人 CH3 FAB+: 430 48 PI 。。0 H h3〇V FAB+: 520 49 PI 〇〇0 H H3c 人 CH3 FAB+: 492 50 PI 〇〇0 H ό FAB+: 546 51 PI 0 0 tTCH3 CC：〇!rY"TCH3 H 0 FAB+: 498 -56- 200829568 [表 12] PEx Syn Sturucture Data 52 PI 0 o ch3 ^lxxy^°'cH3 ’H 0 FAB+： 456 53 PI H Λ ο FAB+: 472 54 PI 〇〇0 ό FAB+： 518 55 PI 〇〇0 Q^xxy^〇cH3 FAB+： 661 56 PI 〇 o ch3 a；xxy^〇cH3 H <6 FAB+： 470 -57- 200829568 [表 13] PEx Syn Sturucture Data 57 PI 0 0 -CH3 H Λ ch3ch3 FAB+: 472 58 PI 〇 g3CYCH3 QNFX^y^°'CH3 H 0 FAB+: 512 59 PI o o ch3 H Λ °x° h3c ch3 FAB+: 530 60 PI h3c^ch3 0 FAB+: 484 61 PI 0 o ch3 ：X)cy^〇 Λ °x° h3c ch3 FAB+: 502 -58- 200829568 [表 14] ΡΕχ Syn Sturucture Data 62 PI 0 o ch3 H ό FAB+: 485 63 PI h3c 丫 ch3 QlXxy^0'"3 H ό FAB+: 513 64 PI 9 O 0 〇 ch3 cc&yn〇cH3 H 0 FAB+: 590 65 P12 〇〇0 CXXxy«1CH3 H rS CH3CH3 FAB+: 548 66 P12 〇 h3ctch3 a；xxy«^0'cH3 h λ ch3ch3 FAB+: 514 - 59· 200829568 [表 15] PEx Syn Sturucture Data 67 P12 〇〇，CH3 〇C〇0^TcH3 H rS CH3CH3 FAB+: 500 68 P12 ch3 0 0 ^ch3 C〇〇0tV"TCH3 Η Λ ch3ch3 FAB+: 528 -60- 200829568 [表 16]

Ex Structure 11 〇 JCvch3 〇C〇6^hOH H Λ gh3 ch3 12 〇〇 f^CH3 a；xxys^0H H Λ ch3 ch3 13 0 o ch3 ccayv^r h λ ch3ch3 14 ch3 0 o ^ch3 ccc<>v^0H H Λ ch3 ch3 15 〇〇 ^CH3 a；rry«S0H Η Λ ch3ch3 -61 - 200829568 [表 17]

Ex Structure 16 0 0 #"CH3 H 0 17 0 0 ch3 H rS CH3CH3 18 0 0 ch3 ό 19 0 〇 ch3 〇C〇yv^rH η Λ o 20 0 〇0 ’h 0 21 O O CH-0 ό -62- 200829568 [表 18]

Ex Structure 22 0 0 ch3 〇C〇0^yh H心 23 <CH3 :X)5rV^ ’H 0 24 h3cvch3 ’H ό 25 0 〇0〇 οςα^ν^Η Η Λ CH3CH3 26 〇，ch3 。A 〇C〇0rV^ H Λ ch3ch3 -63- 200829568 [表 19]

Ex Structure 7 0 o ch3o H rS CH3CH3 27 ch3 H Λ ch3ch3 28 0 0 ch3o aixxy^〇H H H3C 人 CH3 29 0 0 ch3 axCrY^r H ό 30 。。9。〇h H Λ ch3ch3 -64- 200829568 [表 20]

Ex Structure 31 0 0 ch3 a：xry«^H° H rS °X° H3c ch3 6 0 o ch3 〇c〇y^H〇 H Λ OH OH 32 0 O CH.O CC〇!rV^0H η Λ °x° h3c ch3 33 rCH3 〇〇〇5^- H rS °X° h3c ch3 34 0 o ch3 Λ °x° h3c ch3 -65- 200829568 [表 21]

Ex Structure 35 〇〇0〇 H rS CH3CH3 36 ,ch3 a；xxy«u〇H H rS CH3CH3 8 0 0 CH3 0 ocayp- Η Λ ch3ch3 37 cCayr^H H Λ ch3ch3 38 0 0〇0 ΟΟαφτΥ^Η η Λ ch3ch3 -66- 200829568 [表 22]

Ex Structure 39 。。0。 a：xiy^〇H η Λ ch3 ch3 40 OH Ο 0 CH3 a；0cy^〇H Η Λ CH3CH3 41 0 0 ch3 H rS CH3CH3 42 F 0 0 CH3 α:ώΧ^ΎΗ Η Λ ch3 ch3 2 0 0 ch3 〇C〇>v^r H ό 43 F 0 0 CH3 H ό -67- 200829568 [表 23]

Ex Structure 44 〇〇0 H Λ ch3ch3 45 o o ch3 H h3cAch3 46 o o ch3 “：〇y^rH H H3c人CH3 10 o o ch3 ccayv^r H Λ HBr CH3CH3 47 〇〇0 a；xxy«^0H H 0 48 〇〇，CH3 a；xxy^0H H 0 -68- 200829568 [表 24]

Ex Structure 49 0 0 CH«0 H 6 50 〇〇0 ^;xxy^〇H H h3c人ch3 51 0 0 f"CH3 O^NT^V 0 H rS CH3CH3 52 〇〇0 coocyv^r H h3c人ch3 53 fCH3 a；xxy^〇H H 0 -69- 200829568 [表 25]

Ex Structure 54 a：xxy«u〇H H h3cAch3 55 a 〇0 cc〇y^rH H ό ch3 56 h3c 丫 ch3 c〇a^rH H 0 3 O 0 ch3 0 ccayv^- H Λ ch3ch3 57 o o ch3 αχ〇^°Η H 0 -70- 200829568 [表 26]

Ex Structure 58 h3c^ch3 a:：〇6iV^OH Η ό 59 OH 0 O CH3 a；*cy^0H H ό 60 〇〇0 a:xx>v^rH H Λ ch3 ch3 61 〇〇0 ^;xxy^〇H H ό HBr 62 :：〇5^〇.ch3 ό 63 0 0 ch3o H 0 -71 - 200829568 [表 27]

Ex Structure 64 0 0 ch3 0 aixxy^〇CH3 H H3c 人 CH3 65 0 0 /¾ H H3C 人 CH3 66 ο o ,CH〇3 H ό 67 o o ch3o a:XX)rY^ H Λ H3〇c-ch3 68 0 o /CH〇3 a；xxy^〇CH3 H rS hXh3 -72- [表 28] 200829568

Ex Structure 69 0 o :/CH〇3 ^xxy^〇cH3 ’H ό 70 0 0 CH30 pH3 H rS CH3CH3 71 0 0 ch3 cxxxyh、 H 6 1 〇〇0 aixxy^0·"3 H Λ ch3ch3 72 h3c^ch3 Q^X)^^0'"3 H rS CH3CH3 -73- 200829568 [表 29]

Ex Structure 73 0 0，CH3 η Λ ch3ch3 74 0 o ch3 H Λ ch3ch3 75 ch3 0 0 f^CH3 a:xxy^r-3 H rS CH3CH3 76 0 0 fCH3 H rS CH3CH3 77 0 0 fCH3 H 6 78 0 0 ch3 H Λ ch3 ch3 -74- 200829568 [表 30]

Ex Structure 79 OH 0 0 CH3 H rS ch3 ch3 80 0 o ch3 H Λ CH3CH3 81 F 0 0 CH3 C〇i〇rV^TCH3 H Λ ch3 ch3 82 F O 0 CH3 Q；6cy^〇cH3 H 0 83 0 0 ch3 Q；XXy^〇CH3 H ό 84 〇〇0 fyVV^EJ/v^°*c^ 〇^νΛΛν』H 〇 H rS CH3CH3 -75- 200829568 [表 31]

Ex Structure 85 0 o ch3 coocyn、 H h3c^ch3 86 0 o ch3 ό 87 0 o ch3 Q；xxy^〇cH3 H Λ 〇 88 〇〇0 ’H 0 89 Ο 0 ch3 cxlxxy«^〇cH3 Η心 90 ο ο ch3 Η i h3c ch3 -76- 200829568 [表 32]

Ex Structure 91 〇〇0 H H，CH3 92 〇〇0 ^xxy«^acH3 H h3c人ch3 93 〇〇0 H ό 94 O 0 ^CH3 cc〇yv^TcH3 H ό 95 〇〇 f^CH3 ^xxy^°'cH3 H Λ ch3ch3 -77- 200829568 [表 33]

Ex Structure 96 〇〇0 H ή 97 0 o ch3 H ^ 〇n3 °x° h3c ch3 98 h3c^ch3 H ό 99 0 H/严 ό 100 0 0 ch3 H °CH3 °x° h3c ch3 -78- 200829568 [表 34]

Ex Structure 101 0 o ch3 CX：〇i^TCH3 H ό 102 h3cvch3 a:xxy^〇CH3 H ό 103 OH 0 0 CH3 H ό 4 〇〇0 a^xxy^〇cH3 H ό HCI H 5 o 〇0 CXXX^1.CH3 H 0 ch3 -79- 200829568 [表 35]

Ex Structure 104 0 0 CKO H Λ ch3ch3 105 0 0 0 广OH a；x^s^acH3 ch3 ch3 106 0 O 0 广 OH 〇〇〇^心〇 H rS -3 CH3CH3 107 a；xxy«^ H Λ ch3ch3 108 Η Λ ch3ch3 -80- 200829568 [表 36]

Ex Structure 109 0 oo r^〇H H rS ch3 ch3 110 Η3〇^υ〇Η3 ο o y o co〇y 卜。H H Λ ch3ch3 111 0-Λ o οά°ο aixxy^ 〇H H Λ ch3ch3 112 。。9。〇h H Λ ch3ch3 -81 - 200829568 [表 37]

Ex

Structure 113 〇CH3

〇CH3

-82- 200829568 [表 38]

Ex Structure 117 0 o^op H rS CH3CH3 118 OH Η Λ ch3ch3 119 OH 〇0〇6rV^ H rS ch3 ch3 120 OH H rS CH3CH3 121 OH a:)〇6rV^ H rS ch3 ch3 -83- 200829568 [表 39]

Ex Structure

-84- 200829568 [表 40]

-85- 200829568 [表 41]

-86- 200829568 [表 42]

Ex Structure 133 OH 〇〇〇5^杂。 h λ ch3ch3 134 0 0 0 a；xry«^) CH3CH3 135 H3C^H3 。本 α：χχ/« ° H Λ ch3ch3 136 〇*CH3 (fVaCH3 〇 0 OH 〇Ca>V^。 H Λ ch3ch3 -87- 200829568 [表 43]

Ex Structure 137 Cl AC， 0 0 丫 OH CCOOrV^。 H Λ ch3ch3 138 Br 0 〇0〇H ccayp。 H Λ ch3 ch3 139 0 0 0 广 OH H rS CH3CH3 140 h3c ch3 a：xxy«u〇H H Λ ch3ch3 -88- 200829568 [表 44]

Ex Structure 141 〇 ο o r^〇H H Λ ch3ch3 142 0 0 0 f"〇H αΐχχ^Λ： H rS CH3CH3 143 〇 0 0 r^〇H 〇/XXVVt"CH3 、CH H rS CH3CH3 144 〇 0 0 r^〇H α:χχ!τ^ H Λ ch3ch3 145 0 0 0 r^〇H cC〇y^aBr H rS CH3CH3 -89- 200829568 [表 45]

Ex Structure 146 0 ο 〇 r^〇H 〇Cxx>Vas.CH3 H Λ ch3 ch3 147 0 O 0 r^OH F a；xxy«\j"F H Λ ch3ch3 148 0 ο o r^〇H a；xxy^ H Λ -3 ch3ch3 149 0 ο o r^〇H a:xx>^ h λ u ch3 ch3 -90- 200829568 [表 46]

Ex Structure 150 °r°^3 ^ch3 〇o〇6^°h H Λ ch3ch3 151 ο o y o cC〇y^H H rS ch3 ch3 152 OH 〇〇0〇 oh H rS CH3CH3 153 〇 0 0 r^〇H a；ny«OBr H Λ ch3ch3 -91 - 200829568 [表 47]

Ex Syn Data 11 2 FAB+： 502 12 2 FAB+： 488 NMR1： 0.78 (3H, t, J = 7. 3 Hz), 0.79 (3H, t, J = 7. 3 Hz), 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.11-1.69 (9H, m), 1.73-L86 (5H, m), 1.88-1.99 (4H, m), 2.20-2.27 (2H, m), 3.56-3.70 (1H, ra), 3.85-3.96 (1H, m), 4.79-4.89 (1H, m), 6.27 (1H, d, J = 6.8Hz), 6.93 (1H, d, J = 7. 1 Hz), 7.78 (1H, d, J = 12. 3 Hz), 8.52 (1H, s), 10.04 (1H, d, J = 8.7Hz), 1L80-12.30 (1H, br) 13 2 FAB+： 474 NMR1: 0·77 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.78 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.16 (3H, d, J- 6.5 Hz), 1.16-1.24 (1H, ra), 1.26-1.51 (4H, m), I. 61-1.86 (7H, m), 1.88-1.99 (4H, m), 2.23-2.30 (2H, m), 3.59-3.70 (1H, ra), 3.96-4.07 (1H, m), 4.80-4.90 (1H, m), 6.27 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.93 (1H, d, J - 7.0 Hz), 7.78 (1H, d, J = 12. 3 Hz), 8.51 (1H, s), 10.07 (1H, d, J = 8.1 Hz), II. 92-12.22 (1H, br) 14 2 FAB+: 516 15 2 FAB+: 488 16 2 FAB+: 486 17 2 FAB+: 474 18 2 FAB+: 444 19 2 FAB+： 460 20 2 FAB+: 506 21 2 FAB+： 430 22 2 FAB+: 458 23 2 FAB+： 444 24 2 FAB+: 472 25 PI FAB+: 522 26 PI FAB+： 553 7 7 FAB+: 460 27 7 FAB+: 474 28 2 FAB+： 432 29 2 FAB+: 472 30 PI FAB+: 522 31 2 FAB+: 518 6 6 FAB+： 478 32 2 FAB+: 504 33 2 FAB+： 518 -92- 200829568 [表 48]

Ex Syn Data 34 2 FAB+: 490 35 PI FAB+: 494 36 3 FAB+: 474 8 8 FAB+: 460 37 PI FAB+: 528 38 PI FAB+: 528 39 PI FAB+： 523 40 2 FAB+: 490 41 2 FAB+: 446 NMR1： 0.27-0.33 (2H, m), 0.47-0.53 (2H, m), 0.71-0.80 (6H, m), 1.08-1.20 (1H, m), 1.14 (3H, d, J = 6.7Hz), L61-1.85 (4H, m)，1.87-2.00 (2H，m), 2. 13-2.20 (2H, m), 3.21 (2H, t, J = 6· 1 Hz), 3.92-4.04 (1H, m), 4.83-4.94 (1H, m), 6.69 (1H, brs), 6.97 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.80 (1H, d, J = 12.2 Hz), 8.51 (1H, s), 10.05 (1H, d, J = 8. 0 Hz) 42 2 FAB+: 492 2 2 FAB+: 472 NMR1: 1·15 (3H, d, J = 6.7 Hz)，1.15-1.24 (1H, m)，1.28-1.49 (4H, m), 1.61-2.00 (13H, m), 2.19-2.30 (4H, m), 3.52-3.62 (1H, m), 3.96—4.07 (1H, m), 5·12-5·20 (1H, m), 6.32 (1H，d, J :7.0 Hz), 6.84 (1H, d, J = 7. 2 Hz), 7.77 (1H, d, J= 12.3 Hz), 8.61 (1H, s), 10.04 (1H, d, J = 8.2Hz), 11.90-12.20 (1H, br) 43 2 FAB+: 490 44 2 FAB+: 508 NMR1： 0.27-0.32 (2H, in), 0.47-0.53 (2H, m), 0.73 (3H, t, J = 7. 4 Hz) , 0.77 (3H, t, J=7. 3 Hz), 1.08-1. 20 (1H, m), 1.70-1.84 (2H, m), 1.86-1.97 (2H, m), 2.03 (2H, q, J = 7.4Hz), 2.21-2.28 (2H, m), 3.18-3.24 (2H, m), 4.84-4.94 (1H, m), 5.03-5.11 (1H, m), 6.73 (1H, brs), 6.98 (1H, d, J = 7. 1 Hz), 7.23-7.29 (1H, m),7.32-7.40(4H，m),7.83(lH,d,J=12.2Hz)，8.48(lH, s), 10.71 (1H, d, J = 8.4Hz), 11.90-12.30 (1H, br) 45 2 FAB+: 446 46 2 FAB+: 418 10 10 FAB+： 474 47 2 FAB+： 534 -93- 200829568 [表 49]

Ex Syn Data 48 2 FAB+： 486 NMR1： 0.87 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.11-1.25 (1H, m), L27-1.50 (5H, m), 1.52-1.69 (3H, m), 1.73-2.00 (11H, m), 2.19-2.31 (4H, m), 3.51-3.63 (1H, m), 3.84-3.96 (1H, m), 5.16 (1H, quintet, J = 6.5 Hz), 6·32 (1H, brd, J = 5.6 Hz), 6·84 (1H, d, J = 7. 1 Hz), 7.78 (1H, d, J = 12.3 Hz), 8.62 (1H, s), 10.02 (1H, d, J = 8. 7 Hz) 49 2 FAB+: 458 50 2 FAB+: 480 51 2 FAB+: 460 52 2 FAB+： 508 NMR1: 1.10-1.25 (1H, m), 1· 27-1.54 (4H, m), 1.47 (3H，d, J = 6.5 Hz), 1.50 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.65 (1H, d, J = 12.6 Hz), 1.71-1.80 (2H, m), 1.90-2.08 (4H, m), 2.21-2.29 (2H, m), 3.55-3.64 (1H, in), 5.02-5.17 (2H, m), 6.10-6.50 (1H, br), 6.86 (1H, d, J=7. 1Hz), 7.22-7.29 (1H, m), 7.31-7.39 (4H, m), 7.82 (1H, d, J=12.3 Hz), 8.64 (1H, s), 10.71 (1H, d, J = 8.4 Hz) 53 2 FAB+： 472 54 2 FAB+： 446 55 2 FAB+: 563 56 2 FAB+： 500 3 3 FAB+: 488 57 2 FAB+: 473 58 2 FAB+: 501 59 2 FAB+: 488 60 2 FAB+： 536 61 10 ESI+ : 508 62 PI FAB+: 444 63 PI FAB+： 472 64 PI FAB+： 446 65 PI FAB+： 460 66 PI FAB+: 486 67 PI FAB+: 518 68 PI FAB+： 532 69 PI FAB+： 458 70 PI FAB+： 516 71 PI, 1 FAB+: 486 1 1 FAB+: 550 -94- 200829568 [表 50]

Ex Syn Data 72 1 FAB+: 516 73 1 FAB+: 502 74 1 FAB+： 488 75 1 ESI+: 530 76 1 FAB+: 502 77 1 FAB+: 500 78 1 FAB+： 488 79 1 FAB+: 504 80 1 FAB+: 460 81 1 FAB+: 506 82 1 FAB十·· 504 83 1 FAB+: 486 84 1 FAB+: 522 85 1 FAB+: 460 86 1 FAB+： 458 87 1 FAB+: 474 88 1 FAB+: 520 89 1 FAB+: 472 90 1 FAB+: 432 9.1 1 FAB+： 522 92 1 FAB+： 494 93 1 FAB+： 548 94 1 FAB+: 500 95 1 FAB+： 474 96 1 FAB+: 663 97 1 FAB+： 532 98 1 FAB+: 514 99 1 FAB+： 486 100 1 FAB+: 504 101 1 FAB+： 487 102 1 FAB+: 515 103 1 FAB+: 502 4 4 FAB+: 563 5 5 FAB+: 577 104 9 ESI+ : 460 105 9 ESI+ ： 550 106 9 ESI+ : 550 107 9 ESI+ : 566 -95- 200829568 [表 51]

Ex Syn Data 108 9 ESI+ : 540 109 9 ESI+ : 550 110 9 ESI+ : 550 111 9 ESI+ : 566 112 9 ESI+ : 522 113 9 ESI+ : 553 114 9 ESI+ : 553 115 9 ESI+ : 530 116 9 ESI+ : 629 117 9 ESI+ : 614 118 9 ESI+ : 526 119 9 ESI+ : 528 120 9 ESI+ : 528 121 9 ESI+ : 536 122 9 ESI+ : 536 123 9 ESI+ : 536 124 9 ESI+ : 538 125 9 ESI+ : 540 126 9 ESI+ : 550 9 9 ESI+ : 552 127 9 ESI+ : 552 128 9 ESI+ : 556 129 9 ESI+ : 556 130 9 ESI+ : 556 131 9 ESI+ : 564 132 9 ESI+ : 566 133 9 ESI+ : 567 134 9 ESI+ : 572 135 9 ESI+ : 578 136 9 ESI+ : 582 137 9 ESI+ : 590 138 9 ESI+ : 600 139 9 ESI+ : 600 140 9 ESI+ : 488 141 9 ESI+ : 502 142 9 ESI+ : 502 143 9 ESI+ : 516 144 9 ESI+ : 514 145 9 ESI+ : 614 -96- 200829568 [表 52]

Ex Syn Data 146 9 ESI+ : 568 147 9 ESI+ : 590 148 9 ESI+ : 550 149 9 ESI+ : 628 150 9 ESI+ : 629 151 9 ESI+ : 528 152 9 ESI+ : 538 153 9 ESI+ : 600 -97- 200829568 [產業上利用性] 本發明化合物係因具有優異的P2Y12抑制作用，可效地作爲醫藥、尤其血小板凝聚抑制劑。因此，本發明化合物係有效地作爲因血小板凝集形成血栓密切關連之循環器官系統疾病，例如不安定狹心症、急性心肌梗塞及其二次預防、肝動脈血管繞道術（bypass )術後、冠狀動脈氣球擴張術（PTC A )或血管支架留置術後之再阻塞及再狹窄、肝動脈血栓溶解促進及預防再阻塞等之缺血性疾病；暫時性腦缺血發作（TIA )腦梗塞、蛛網膜下出血（血管痙攣）等之腦血管障礙；慢性動脈阻塞症等之末梢動脈性疾病；等之預防及/或治療藥，以及心臟外科或血管外科手術時之補助藥。 -98-

Claims

200829568 十、申請專利範圍 1. 一種喹啉酮衍生物或其製藥學上可被容許之鹽，其特徵爲式（I)所示， [化 15]

(式中之記號係具有下述意義， R : -H或低級烷基， R1 :低級烷基、鹵基低級烷基、環烷基、環烯基、芳基或雜環基，但是R1中之芳基及雜環基亦可分別被取代 R2 : -H、鹵素或-0H， R3 :環烷基或環烷基甲基， R4 : -CH ( r5 ) 2、環烷基或單環飽和雜環基，但是 R4中之單環飽和雜環基亦可被取代， R5 :相同或相異，低級烷基或低級伸院基_ 〇 Η， X: -CH =或-Ν=， Υ :鹵素， lx : 1、2 或 3 )。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中X 係-CH=。 3 ·如申請專利範圍第2項之化合物或其鹽，其中γ -99- 八血〆、 200829568 係-F。 4·如申請專利範圍第3項之化合物或其鹽，其中R3 係環己基或環丙基甲基。 5 ·如申請專利範圍第4項之化合物或其鹽，其中R2 係-Η。 6.如申請專利範圍第5項之化合物或其鹽，其中r 係-Η。 7·如申請專利範圍第6項之化合物或其鹽，其中R4 係異丙基、3-戊基或環戊基。 8 ·如申請專利範圍第7項之化合物或其鹽，其中^ 係2。 9 .如申請專利範圍第8項之化合物或其鹽，其中Rl 係甲基、乙基或苯基。 1 〇·如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥學上可被容許之鹽，其爲選自 (4R) -4- ( {[7-(環己基胺基）-1- ( 1-乙基丙基）-6-氟-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-基]羰基}胺基）己酸、 (4R) -4- ( {[7_ (環己基胺基）(丨_乙基丙基）_ 6-氟-4-氧-1，4_二氫喹啉_3_基]羰基}胺基）戊酸、 (4R ) -4- ( {[7·(環己基胺基）-丨-環戊基-6·氟-4一氧-1，4-二氫喹啉-3_基]羰基}胺基）戊酸、 (4S) -4·[({7-[(環丙基甲基）胺基]-1-(1-乙基丙基）-6_氟-4-氧-1,4-二氫喹啉-3-基}羰基）胺基]-4-苯基丁酸、 -100- 200829568 (4R) -4-[({7-[(環丙基甲基）胺基]-6-氟-卜異丙基-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-基}羰基）胺基]戊酸、 (4R) -4- ( {[7-(環己基胺基）-1-環戊基-6-氟-4_ 氧-1，4_二氫喹啉-3-基]羰基}胺基）己酸、及 (4S) -4-({[7-(環己基胺基）-6-氟-1-異丙基氧-1，4-二氫喹啉_3_基]羰基}胺基）-4-苯基丁酸所成群。 11. 一種醫藥組成物，其特徵爲由如申請專利範圍胃 1項之化合物或其製藥學上可被容許之鹽、及其製藥學上可被容許之載體所成。 1 2 ·如申請專利範圍第1 1項之醫藥組成物，其爲血小板凝集抑制劑。 13.如申請專利範圍第1 1項之醫藥組成物，其爲 Ρ2Υ12抑制劑。 1 4 · 一種如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥學上可被容許之鹽之使用，其特徵爲用以製造血小板凝集抑制劑或Ρ2Υ12抑制劑。 -101 - 200829568 七、指定代表圖： (一）、本案指定代表圖為··無 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：化5

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