TW200829566A - Chemical compounds - Google Patents

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200829566 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於化合物或其藥學上可接受之鹽，其具有 B-Raf抑制活性，因而關於其抗癌活性係為有用的，及因此 可用於人類或動物身體之治療方法中。本發明亦關於製造 該化合物之方法，含有彼等之醫藥組合物，及其在藥劑製 造上之用途，該藥劑係在溫血動物譬如人類中用於產生抗 癌作用。 【先前技術】 古典Ras、Raf、MAP蛋白質激酶/胞外訊息調節激酶（MEK) 、胞外訊息調節激酶（ERK)途徑係在調節多種細胞功能上扮 演一項中樞角色，依細胞環境而定，包括細胞增生、分化、 存活、不滅及血管生成（回顧於Peyssonnaux與Eychene，細胞生 物學，2001，93,3-62中）。在此途徑中，Raf族群成員係在結合 至鳥嘌呤核苷三磷酸鹽（GTP)負載之Ras時，被添補至漿膜， 造成Raf蛋白質之磷醯化作用與活化作用。於是，經活化之 Raf會使MEK磷醯基化與活化，其係接著使ERK磷醯基化與 活化。於活化作用時，ERK係自細胞質移位至核，造成轉 錄因子譬如Elk-Ι與Myc之磷醯化作用與活性之調節。

Ras/Raf/MEK/ERK途徑已經報告會助長藉由引致不滅之生 瘤表現型、生長因子獨立生長、對於生長抑制訊息之不敏 感性、侵入與轉移之能力、刺激血管生成及細胞凋零之抑 制（回顧於 Kolch 等人，Exp· Rev. Mol. Med.，2002 年 4 月 25 曰， http://www.expertreviews.org/02004386h.htm 中）。事實上，ERK 石粦醯 127197 200829566 化作用係在大約30%之所有人類腫瘤中被增強（Hoshino等人， Oncogene，1999, 18, 813-822)。這可能是此途徑主要成員之過度 表現及/或突變之結果。 三種Raf絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶異構重組物已經報告 為 Raf-1/c-Raf、B-Raf 及 A-Raf (回顧於 Mercer 與？1*此1^(1，8丨〇〇1^111· Biophys. Acta，2003, 1653, 25-40中），其基因係被認為是已源自 基因複製。全部三種Raf基因均被表現於大部份組織中，其 中B-Raf之高程度表現係在神經元組織中，而A-Raf係在泌尿 生殖器組織中。高度地同系性Raf族群成員係具有重疊但不 同之生物化學活性與生物學功能（Hagemann與Rapp，Expt. Cell Res. 1999, 253, 34_46)。全部三種Raf基因之表現係為正常老鼠 發育所需要，但是，c-Raf與B-Raf兩者係為完成懷孕所需要。 B_Raf _/-老鼠係在E12.5下死亡，此係由於增加内皮細胞之細 胞凋零所造成之血管出血性所致（Wojnowski等人，Nature Genet，1997, 16, 293-297)。據報告B-Raf係為涉及細胞增生之主 要異構重組物與致癌性Ras之主要標的。活化體細胞誤義突 變型已被確認唯一地針對B-Raf，以66°/。之頻率發生於惡性 皮膚黑色素瘤中（Davies等人，Nature，2002, 417, 949954)，且亦存 在於廣範圍之人類癌症中，包括但不限於乳頭狀甲狀腺腫 瘤（Cohen 等人，J· Natl· Cancer List·，2003，95，625-627)、膽管癌 (Tannapfel 等人，Gut，2003, 52, 706-712)、結腸與卵巢癌（Davies 等 人，Nature，2002, 417, 949-954)。在 B-Raf 中最常發生之突變（80%) 為麩胺酸對纈胺酸取代在位置600上。此等突變會增加B-Raf 之基底激酶活性，且被認為會解開來自上游增生驅動之 127197 200829566

Raf/MEK/ERK發出訊息，包括Ras與生長因子受體活化作用， 造成ERK之構成活化作用。經突變之B-Raf蛋白質係在 NIH3T3 細胞（Davies 等人，Nature，2002，417，949-954)與黑細胞 (Wellbrock 等人，Cancer Res·，2004, 64, 2338-2342)中轉變，且亦已 被証實為黑色素瘤細胞存活力與轉變所必須（Hingorani等人， Cancer Res·，2003, 63, 5198-5202)。作為 Raf/MEK/ERK 發出訊息階 式反應之主要驅動器，B-Raf係表示在腫瘤中之可能介入 點，依此途徑而定。

AstraZeneca已提出申請某些針對B-Raf抑制劑之國際申請 案·· PCT 公報案號 WO 2005/123696，WO 2006/003378，WO 2006/ 024834, WO 2006/024836, WO 2006/040568, WO 2006/067446 及 WO 2006/079791。

Amgen 之 PCT 公報 WO 2006/039718，2006 年4 月 13 日公告， 係描述芳基含氮雙環化合物，供使用於治療蛋白質激酶所 媒介之疾病狀態，包括發炎、癌症及相關症狀。 本申請案係以一種化合物為基礎，其為新穎B-Raf抑制 劑，預期此等化合物具有有利、有效之代謝及/或毒物學作 用形態，使得彼等特別適合活體内投予溫血動物，譬如人 類。 【發明内容】 因此，本發明係提供式（I)化合物： 127197 200829566

(i) 其中： R1係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、胺基、 羧基、胺甲醯基、酼基、胺磺醯基、脲基、0^6烷基、C2-6 烯基、C2-6炔基、CV6烷氧基、Ch烷醯基、Ci-6烷醯氧基、 N-(C卜6烷基）胺基、N，N-(C卜6烷基)2胺基、N’-(Ch烷基)脲基、 N^NHCh烷基）2脲基、NHCu烷基yNJCH烷基）脲基、 烷基）胺甲醯基、Ν,Ν-Κη烷基)2胺甲醯基，Cu烷基S(0)a， 其中a為0至2，Cu烷氧羰基、NYCu烷基）胺磺醯基、 Ν,Ν-Α — 6烷基h胺磺醯基、Cu烷基磺醯基胺基、碳環基—r3-及雜環基-R4 -;其中R1可視情況在碳上被一或多個R5取代； 且其中若該雜環基含有-NH-部份基團，則該氮可視情況被 選自R6之基團取代； η係選自0-4;其中Ri之意義可為相同或不同； R2係選自函基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、胺基、 羧基、胺甲醯基、巯基、胺磺醯基、Ci 6烷基、C2 6烯基、 C2·6炔基、Cw院氧基、Cl·6燒醯基、CH烷醯氧基、n_(Ci 6 烧基)胺基、n，n-(cv6烧基)2胺基、Ci 6烧酿胺基、n_(Ci_6烧 基)*c甲i&基、N，N-(C卜6烧基)2胺甲酿基，炫基s(〇)a，其 127197 200829566 中a為〇至2，Cl·6烷氧羰基、N-(Cb6烷基）胺磺醯基、N，N-(CV6 烷基)2胺磺醯基、Α-6烷基磺醯基胺基、碳環基-R7-及雜環 基-R - ’其中R2可視情況在碳上被一或多個R9取代；且其中 若該雜環基含有部份基團，則該氮可視情況被選自Rl0 之基團取代； m係選自〇-4 ;其中R2之意義可為相同或不同； R與R9係獨立選自鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧 基、fe甲醯基、巯基、胺磺醯基、Ci 6烷基、烯基、Cm 炔基、Cu烷氧基、Cl-6烷醯基、Ci 6烷醯氧基、烷 基）胺基' N，N_(Ch烷基h胺基、（：卜6烷醯胺基、n_(Ch烷基） 胺甲醯基、N，N_(Cl_6烷基h胺甲醯基，Ci6烷基s(〇)a，其中a 為0至2，Cu烷氧羰基、Cu烷氧羰基胺基、N-(Ci6烷基） 胺磺醯基、N，N-(Cl_0烷基L胺磺醯基、Ci6烷基磺醯基胺基、 石反壞基-R11-及雜環基-Ri2-;其中”與妒可互相獨立視情況 在石反上被一或多個Ri3取代；且其中若該雜環基含有-部 份基團，則該氮可視情況被選自R14之基團取代； 圮，R4, R7, R8, Rii及圮2係獨立選自直接鍵結、·〇_、 -N(R15)- > -C(0> . -N(R16)C(0> ^ >C(0)N(R17)- > .S(0)s- > -S02N(R18)-及 _N(R19)S02-;其中 Ris，Rl6, Rl7, Rl8 及 Rl9 為 氫、Ch烷氧羰基或C卜6烷基，且8為〇_2; R6，Ri❶及R"係獨立選自Cl_0烷基、Ci 6烷醯基、Ci6烷基 確酿基、C!·6烧氧羰基、胺甲醯基、N_(c〗_6烷基）胺甲醯基、 Ν,Ν-Α _6烷基）胺甲醯基、芊基、苄氧羰基、苯曱醯基及苯 基續酷基； 127197 -10- 200829566 R13係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟 曱基、胺基、羧基、胺甲醯基、巯基、胺磺醯基'甲基、 乙基、甲氧基、乙氧基、乙醯基、乙醯氧基、甲胺基、乙 胺基、二甲胺基、二乙胺基、N-曱基乙胺基、乙醯胺基、 N-甲基胺甲醯基、N-乙基胺曱醯基、N，N-二甲基胺甲醯基、 N，N-二乙基胺甲醯基、N-甲基-N-乙基胺甲醯基、曱硫基、乙 硫基、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、甲烷磺醯基、乙基 磺醯基、曱氧羰基、乙氧羰基、N-甲基胺磺醯基、N-乙基 胺磺醯基、N，N-二甲基胺磺醯基、N，N_二乙基胺磺醯基及N-甲基-N-乙基胺磺醯基； 或其藥學上可接受之鹽。 因此，本發明係提供式（I)化合物：

127197 -11 - 200829566 烧基）c〗-6烧醯胺基、Ν-Α _6燒基）胺甲醯基、N，N_(C〗· 6烧基h 胺甲酿基’ C!-6烧基S(0)a，其中a為0至2，Ci_6烧氧幾基、 N-CCu烷基）胺磺醯基、iW-CCu烷基）2胺磺醯基、Ci6烷基 石黃醯基胺基、（R2 ° )(R2 1 )P(〇)-、（R2 7 )(R2 8 )ρ(〇)·_、（汉2 9 )(R3 0 )_ 聊)％·6烧基）N-、（R24)(R25)(R26)Si…碳環基本_及雜環基 -R4-;其中R1可視情況在碳上被一或多個r5取代；且其中若 該雜環基含有-NH-部份基團，則該氮可視情況被選自圮之 基團取代； Ο

η係選自0-4，其中R1之意義可為相同或不同； R2係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、胺基、 羧基、胺甲醯基、酼基、胺磺醯基、Ci 6烷基、C2 6烯基、 c2_6快基、Cu烧氧基、Ci_6烷醯基、Ci 6烧醯氧基、n_(Ci_6 烧基）胺基、N，N-(C卜6烧基h胺基、烷醯胺基、ν_%·6烷 基）胺甲醯基、Ν,Ν-%·6烷基h胺甲醯基，Cu烷基s(〇)a，其 中a為0至2，Ch烷氧羰基、^((:卜6烷基）胺磺醯基、n，n_(Ch 烷基)2胺磺醯基、C^6烷基磺醯基胺基、碳環*_R7_及雜環 基-R8·;其中R2可視情況在碳上被一或多個R9取代；且其中 若該雜環基含有-NH-部份基團，則該氮可視情況被選自Rl 〇 之基團取代； m係選自0-4 ·’其中R2之意義可為相同或不同； RS與的系獨立選自齒基、石肖基、氛基、經基、胺基、缓 基、胺甲醯基、巯基、胺磺醯基、Ci_6烷基、CM烯基、c“ 快基、Cl_6烧氧基、Cl_6烧隨基、&烧醯氧基、N_(Ci6燒 基）胺基、N，N-(Cl·6烧基L胺基、Ci_6烧醯胺基、N_(Ci_6燒 127197 -12- 200829566

基Α _6烷醯胺基、N-(C卜6烷基）胺甲醯基、N，N-(Ch烷基）2 胺甲醯基，C^6烷基s(0)a，其中a為0至2，Cl_6烷氧羰基、 Q·6烧氧羰基胺基、N_(Cl_6烷基）胺磺醯基、n’NJCh烷基）2 胺績醯基、ci_6烷基磺醯基胺基、（N-Cw烷基）cw烷基磺醯 基胺基、（R2 2 )(R2 3 )p(〇)_、（r3 2 )(r3 2 )p(〇)NH_、（r3 3 )(r3 4 )p(〇)(CH

Ο 烷基)N-、碳環基_R1 1 _及雜環基_R1 2-;其中R5與R9可互相獨 立視情況在碳上被一或多個R13取代；且其中若該雜環基含 有-NH-部份基團，則該氮可視情況被選自之基團取代； R3, R4, R7, R8, RU及圮2係獨立選自直接鍵結…〇… MRb)-、_c(〇>、_N(Rl6)c(〇)·、_c(〇)n⑻巧、卻)$ 、 -S02N(R18)-&_N(Ri9)s〇2_;其中 Rl5, Rl6, Rl7,圮8 及 Ri9 為 氯、C1_6燒氧羰基或Cb6烷基，且s為0-2; * R6，Rl。及R“係獨立選自Ch烷基、。卜6烷醯基、Ci-6烷基 磺醯基、c卜6烷氧羰基、胺甲醯基、N_(Ci 6烷基)胺甲醯基、 N，N-(Cl-6烷基)胺甲醯基、爷基、爷氧幾基、苯甲醯基及苯 基磺醯基； R' R23, R27 R28 R29 R30 R31R32 R33 及 R34 係 k自胺基、C1.6烧基、C1.6院氧基及碳環基； 二R:r係獨立選自M基、Cl·6烧基、烧氧基及 mu25及與R5和彼等所連接之矽—起形成環；其中 R^R3S可獨立視情況在碳上被一或多個R35取代； 氧：與 :::獨立選自_基、確基、氰基、經基、三氟甲 基、甲基、乙二'Μ、竣基1甲醯基、疏基、胺磧酸 "*、甲氧基、乙氧基、乙酿基、乙醯氧基、 127197 •13- 200829566 甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、N-甲基乙胺基、 乙醯胺基、N-甲基胺甲醯基、N·乙基胺甲醯基、n，N-二甲基 胺甲醯基、N，N-二乙基胺甲醯基、N-甲基乙基胺甲醯基、 甲硫基、乙硫基、甲基亞磺醯基、乙基亞石黃醯基、甲烷石黃 醯基、乙基磺醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、N_甲基胺磺醯 基、N_乙基胺磺醯基、N，N-二甲基胺磺醯基、n，N-二乙基胺 磺醯基及N-甲基-N-乙基胺磺醯基； 或其藥學上可接受之鹽。 在本專利說明書中，，’烷基’’ 一詞包括直鏈與分枝鏈烷基 兩者。對個別烧基譬如’’丙基"之指稱，係僅專指直鏈變型， 而對個別分枝鏈烷基譬如，，異丙基”之指稱，係僅專指分枝 鏈變型。例如”Cl-0烷基，，包括Cl-4烷基、Ci 3烷基、丙基、 異丙基及第三-丁基。類似慣例係適用於其他基團，例如，， 苯基烷棊"，包括苯基ClM烷基、苄基、μ苯基乙基及 苯基乙基。”齒基”一詞係指氟基、氯基、溴基及碘基。 在選用取代基係選自，，一或多個，，基團之情況下，應明瞭 此定義係包括所有取代基均選自所指定基團之一，或取代 基係選自所指定基團中之兩種或多種。"雜環基"為含有 4-12個原子之飽和、部份飽和或不飽和，單或雙環狀環， 其中至少-個原子係選自氮、硫或氧，除非另有指明，否 則其可經碳或氮連接，其中偶·基團可視情況被（(Ο)·置 換’且環硫原子可視情況被氧化而形成S-氧化物。，，雜環基" :詞之實例與適當意義，料嗎福琳基、六氫_基”比 。疋基、喊喃基”比洛基”比哇基、H坐基”㈣基、喹 127197 -14- 200829566 琳基、噻吩基、1，3-苯并二氧伍圜烯基、嘧二唑基、六氫吡 喷基、噻唾啶基、四氫吡咯基、硫代嗎福啉基、二氫吡咯 基、咼六氫吡畊基、3,5_二氧六氫吡啶基、四氫喊喃基、咪 唑基、嘧啶基、吡畊基、嗒畊基、異嘮唑基、屯吡啶酮、μ 異ρ奎琳酮、2-四氫ρ比π各酮及4-ρ塞。坐唆酮。”雜環基，，一詞之特 定實例為吡唑基。於本發明之一方面，”雜環基”為含有5 或6個原子之飽和、部份飽和或不飽和單環狀環，其中至少 一個原子係選自氮、硫或氧，除非另有指明，否則其可經 碳或氮連結，-CH^基團可視情況被_c(〇)·置換，且環硫原 子可視情況被氧化而形成S·氧化物。 石厌環基”為含有3-12個原子之飽和、部份飽和或不飽和， 單或雙環狀碳環；其中CH2 _基團可視情況被_c(〇)_置換。特 定言之，”碳環基”為含有5或6個原子之單環狀環，或含有 9或10個原子之雙環狀環。關於”碳環基”之適當意義包括 %丙基、％ 丁基、μ酮基環戊基、環戊基、環戊烯基、環 己基、壞己烯基、苯基、莕基、四氫莕基、氫茚基或丨_酮 基氫雖基。”碳環基”之特定實例為苯基。 ’•c〗-6烷醯氧基，，之實例為乙醯氧基。”a 6烷氧羰基，，之實 例包括甲氧羰基、乙氧羰基、正_與第三_丁氧羰基。”q -6 烧氧基’’之實例包括f氧基、乙氧基及丙氧基。，，CH烧酿胺 基’’之實例包括甲醯胺基、乙醯胺基及丙醯基胺基。"A、 烧基S(0)a，其中a為〇至2”之實例包括甲硫基、乙硫基、甲 基亞f' S&基、乙基亞續醯基、曱烧石黃醯基及乙基續醯基。 G -6烧I基之實例包括丙醯基與乙醯基。，’Ν’％ _ 6烧基）胺 127197 -15- 200829566 基π之實例包括甲胺基與乙胺基。”N，N_(C^6烷基）2胺基，，之 實例包括二甲胺基、二·(Ν_乙基）胺基及Ν·乙基_N-甲胺基。 ”C2_6烯基π之實例為乙烯基、烯丙基及丨_丙烯基。”(^^炔基 ’’之實例為乙炔基、1-丙炔基及2-丙炔基。” N_(Ci6烷基）胺磺 酿基’’之實例為N-(甲基）胺磺醯基與N_(乙基）胺磺醯基。 •’N-Cq _6烧基h胺磺醯基”之實例為n，n_(二甲基）胺磺醯基與 • 甲基）_N_(乙基）胺磺醯基。，从⑥_6烷基）胺甲醯基，，之實例 為N_(Ci·4烷基）胺甲醯基、甲胺基羰基及乙胺基羰基。 ’N’NJCi ·6烷基L胺甲醯基”之實例為N，N_(Ci *烷基胺甲醯 基、二甲胺基羰基及甲基乙胺基羰基。”Ci 6烷基磺醯基„ 之實例為甲烷磺醯基、乙基磺醯基及異丙基磺醯基。，，Ci 6 烷基磺醯基胺基”之實例為甲烷磺醯基胺基、乙基磺醯基胺 基及異丙基磺醯基胺基。” N_(Ci_6烷氧基）胺磺醯基，，之實例 包括N-(甲氧基）胺磺醯基與N_(乙氧基）胺磺醯基。烷 基）-Ν-(Α·6烷氧基）胺磺醯基”之實例包括N_(甲基）_N_(甲氧 基斑嶒醯基與N-(丙基）-Ν·(乙氧基）胺磺醯基。 本發明化合物之適當藥學上可接受之鹽係為例如足夠鹼 &之本毛明化合物之酸加成鹽’例如與例如無機或有機酸 <酸加成鹽，該酸類例如鹽酸、氫漠酸、硫酸、填酸、三 氣醋酸、甲酸、檸檬酸或順丁稀二酸。此外，足夠酸性之 本發明化合物之適當藥學上可接受鹽，係為驗金屬鹽，例 如納或鉀鹽，鹼土金屬鹽，例如舞或鎮鹽，銨鹽，或與會 提供生理學上可接受陽離子之有機驗之鹽，例如與甲胺、 二甲胺、三甲胺、六氫峨唆、嗎福琳或參俩乙基）胺之鹽。 127197 -16- 200829566 一些式（i)化合物可且古a '、有阜中心及/或幾何異構中心（E-血 Z-異構物），且應明瞭的0 、的疋’本發明係涵蓋具有B_Raf抑制活 性之所有此種光學、非對映異構物及幾何異構物。本發明 進步關於具有Β-Raf抑制活性之式（1)化合物之任何與所 有互變異構形式。 、亦應明瞭的|’某些式①化合物可以已溶劑化合以及未 ’合Μ化合形式’例如水合形式存在。應日月瞭的是，本發明

係涵蓋具有B’Raf抑制活性之所有此種溶劑化合形式。 可k基團之特定意義如下。此種意義可在適當情況下， 與前文或後文所界定之任何定義、請求項或具體實施例一 起使用。 R1係選自氰基、燒基、Ci_6絲基及N_(q_6烧基)胺甲 酉&基，其中R可視情況在碳上被一或多個取代；其中 R5係選自Ch烧氧基、N，N-(Ci -6烷基）2胺基及雜環基 _R -，其中若該雜環基含有-NH-部份基團，則該氮可視情 況被選自R1 4之基團取代； R為直接鍵結；且 Rl4為Ch烷基。 R1係選自氰基、cv6烷基、cv6烷氧基、雜環基_尺4…Ci 6 烧酿基、N-(C卜6烷基）胺磺醯基、（：卜6烷醯胺基、队((：卜6烷 基）ci_6烷醯胺基、Cu烷基磺醯基胺基、ν,Ν-Θη烷基）2胺 基、N，N-(ci·6烷基)2胺甲醯基及N-de烷基）胺曱醯基；其中 Rl可視情況在碳上被一或多個R5取代；其中 R4為直接鍵結； 127197 -17· 200829566 R5係選自氰基、胺基、羥基、Ch烷氧基、N-(C卜6烷基） 胺甲醯基、N_(Ch烷基）胺基、N，N_(Ch烷基）2胺基、（：卜6烷 醯胺基、Ci-6烧氧羰基胺基、Ν-((^-6烧基）Cu烧醯胺基、 (N-q - 6烷基）Ci _ 6烷基磺醯基胺基、（R3 3 )(R3 4 )p(〇)(q _ 6烷基）N-及雜環基-R12-;其中R5可視情況在碳上被R13取代；其中若 該雜環基含有-NH-部份基團，則該氮可視情況被選自Ri4之 基團取代； R12為直接鍵結； R13係選自羥基與烷氧基； R14為C卜6烷基；且 R33與R34為<^_6烷基。 R1係選自氰基、甲基、烷氧基、N-乙基胺甲醯基及 N-丙基胺甲醯基；其中R1可視情況在碳上被一或多個R5取 代；其中 R5係選自甲氧基、二甲胺基及四氫吡咯基_Ri2_;其中該 四氫说咯基可視情況在氮上被選自Rl 4之基團取代； R12為直接鍵結；且 R14為甲基。 R1係選自氰基、甲基、乙基、丙基、Cl-6烷氧基、怍乙基 胺甲醯基與N-丙基胺甲醯基、N_甲基_N-乙基胺曱醯基、2-四氫吡咯酮基、乙醯基、N_乙基胺磺醯基 '甲醯基胺基、 乙醯基胺基、（N-甲基）乙醯基胺基、怵甲基胺磺醯基胺基； 其中R1可視情況在碳上被一或多個R5取代；其中 R5係選自氰基、胺基、甲氧基、羥基、化乙基胺甲醯基、 127197 -18- 200829566 乙胺基、二曱胺基、N-甲基-N-丙基胺基、甲醯基胺基、乙 醯基胺基、（N-甲基）甲醯基胺基、（N-甲基）乙醯基胺基、（N_ 甲基）甲基磺醯基胺基、第三-丁氧羰基胺基、 Me2P(0)(Me)N_、嗎福啉小基、四氫吡咯小基_Ri2_及四氫吡 咯-2-基-R12 -;其中R5可視情況在碳上被Ri3取代，其中該四 氫外I：嘻-2-基可視情況在氮上被選自Ri4之基團取代； R12為直接鍵結； R13係選自羥基與甲氧基；且 R14為甲基。 R1係選自Ν-(2-甲氧基乙基）胺甲醯基、氰基、曱基、N-(2-一甲月女基乙基）月女甲酿基、N-(3-二曱胺基丙基）胺甲酿基、 N-[2-(l-甲基四氫吡咯-2-基）乙基]胺甲醯基、N-[2-(四氫吡咯-1-基）乙基]胺甲醯基、N-(3-嗎福淋基丙基）胺曱醯基及2-(四氫p比 洛-1-基）乙氧基。 R1係選自（lR)-l-(N-3_甲氧基丙醯基胺基）乙基、（ir)小(N-乙 醯胺基）乙基、（lS)-l-(N-3-甲氧基丙醯基胺基）乙基、（1S)小(N_ 第三-丁氧羰基胺基）乙基、（1S)小N—乙醯胺基乙基、（1S)小胺 基乙基、（N-2-羥乙基甲基·胺基）甲基、（N-3-羥丙基-N-甲基 -胺基）甲基、（N-乙醯基-N-甲基-胺基）甲基、1-(Ν-2-甲氧基乙 胺基）乙基、1-(Ν-3-甲氧基丙醯基胺基）乙基、丨—⑼各甲氧基丙 醯基-N-甲基-胺基）乙基、乙醯基甲基-胺基）乙基、1-(N-乙醯基曱基-胺基）丙基、二甲基磷醯基曱基-胺基） 乙基、1_(Ν·曱基-N-曱磺醯基-胺基）乙基、⑶乙醯胺基乙基、 2-(1-Ν-甲基四氫吡咯-2-基）乙基胺曱醯基、2-氰基乙基、Ν-(2- 127197 - 19· 200829566 二甲胺基乙基）胺甲醯基、N-(2-二甲胺基乙基）_N_甲基_胺甲 醯基、2-二甲胺基乙基胺磺醯基、N-2-羥乙基胺磺醯基、N_(2_ 甲氧基乙基）胺甲醯基、N-2-甲氧基乙基胺甲醯基甲基、N-2_ 甲氧基乙基-N-甲基-胺甲醯基、N-2-甲氧基乙基甲基-胺績 醯基、N-2-甲氧基乙基胺績醯基、2-g同基四氫峨略小基、2_ 四氫卩比嘻-1-基乙氧基、N-(2-四氫p比嘻基乙基）胺甲酸基、 N-(3-二甲胺基丙基）胺甲醯基、N-(3-曱氧基丙醯基）胺基、Ν_3· 甲氧基丙醯基-Ν-甲基-胺基、ν_3-嗎福琳基丙基）胺甲醯基、 乙酿基、Ν-乙醯基甲基-胺基、氰基、二甲胺基、甲醯基、 氫、Ν-甲基-Ν甲石兴醯基-胺基及丙基胺石黃醯基。η係選自1或 2，其中Ri之思義可為相同或不同。 η為1 〇 η為2;其中R1之意義可為相同或不同。 R2係選自幽基、（^6烷基及(:^烷氧基。 R2係選自氟基、甲基及甲氧基。 m係選自0-2 ;其中R2之意義可為相同或不同。 m為0 〇 m為1 〇 m為2，其中R2之意義可為相同或不同。 (R2 )m為在式（I) p比咬基環之4_位置上之甲基。 (R )ηι包括在式（I)吡啶基環之4_位置上之甲基。 因此，於本發明之進一步方面，係提供式⑺化合物（如上 文所描繪），其中： R1係選自氮基、Ch規基、Ci6烷氧基及怍((：16烷基）胺甲 127197 -20- 200829566 醯基； 一或多個R5取代；

R5係選自Ch烷氧基、N，N_(Ci 6烷基）2胺基及雜環基 其中R1可視情況在碳上被一 η係選自1或2 ;其中ri夕咅」 R - ’其中若δ亥雜環基含有部份基團，則該氮可視情 況被選自R14之基團取代； R12為直接鍵結；且 R14為Cu烷基； 或其藥學上可接受之鹽。 R1係選自氰基、Ch烷基、（^·6烷氧基雜環基-r4_、cv6 烧酸基、N-(CV6烷基）胺磺醯基、q_6烷醯胺基、n_(Ch烷 基）Ch烧醯胺基、Cu烷基確醯基胺基、Ν,Ν-θυ烷基）2胺 基、HN-A _6烷基h胺曱醯基及队说_6烷基）胺曱醯基； 其中R1可視情況在碳上被一或多個R5取代； η係選自1或2;其中R1之意義可為相同或不同； R2係選自鹵基、（^_6烷基及(^·6烷氧基； m係選自0-2 ;其中R2之意義可為相同或不同； R4為直接鍵結； R5係選自氰基、胺基、羥基、Cu烷氧基、n-(cv6烷基） 胺甲醯基、N-(Ch烷基）胺基、N，N-(Ch烷基）2胺基、（：1-6烷 醯胺基、Cu烧氧幾基胺基、Ν-((^_6烧基）c1-6烧醯胺基、 (ΝΑ · 6烷基)C! ·6烷基磺醯基胺基、（R3 3 )(R3 4 )P(0)(Ch烷基)N_ 127197 -21 - 200829566 及雜ί展基-R12-;其中R5可視情況在碳上被r1 3取代；其中若 4雜裱基含有_奶^部份基團，則該氮可視情況被選自rM之 基團取代； R12為直接鍵結；

Rl3係選自羥基與烷氧基； R 4為C卜6燒基；且 R33與R34為Cl_6烷基。 或其藥學上可接受之鹽。 因此，於本發明之進一步方面，係提供式①化合物（如上 文所描繪），其中： R係選自N-(2-甲氧基乙基）胺甲醯基、氰基、甲基、Ν·(2_ ~甲胺基乙基）胺甲醯基、N_(3_二甲胺基丙基）胺甲醯基、 Ν_Ι>(1-甲基四氫吡咯_2_基）乙基]胺曱醯基、讣[2-(四氫吡咯小 基）乙基]胺甲醯基、Ν-(3-嗎福啉基丙基）胺甲醯基及2_(四氫吡 咯+基）乙氧基； η係選自1或2 ;其中R1之意義可為相同或不同； R係選自氟基、甲基及曱氧基； m係選自〇-2;其中R2之意義可為相同或不同； 或其藥學上可接受之鹽； 於本奄明之進一步方面’係提供式①化合物，其係為式 (la)化合物： 127197 22- 200829566

之定義，且X係選自0-3 ;其 其中可變基團均如關於式（I) 中R2之意義可為相同或不同； 或其藥學上可接受之鹽。 特定言之，X為0。 在一些具體實施例中，本發明係關於式①化合物，其係 為式1(b)化合物；

其中：R3 7係選自氫、鹵基及烷氧基； R38係選自氫與i基； R3 9係選自氣與Ci - 6烧基； R4 g係選自氣與鹵基， R41係選自氫與烷氧基； R42係選自氫、氰基、Cu烧基及c16燒氧基； R43係選自氫、氰基、Cu烷醯基、烷基）2胺基、 -NR5 0 S02 R51、-S02 NR5 2、-NR” (C=0)R5 4、cr5 5 r5 6 nr5 7 R5 8、 127197 -23- 200829566 -CR55R56NR57(c^〇)R5 9 . .CR55R56NR57(so2)R60' -cr55r56nr57 (P=〇)r6 1 r62、雜環基及-X(CH2)nR45 ; X係選自鍵結、-(〇=〇办1144-、-80^1146-、-(1：111147(〇=0%1148- 、-CHR4 7 N(C=〇)-、_CHR4 7 ·4 8 _ 及-NR4 9 (C=〇)_ ; n為2或3 ; R45係選自氫、氰基、Cl_6烷氧基、Ν，Ν-((^_6烷基）2胺基及 雜環基；

R44, R46, R〇, R48, R49, r55, R56, R5 7 及 R58各獨立選自氫與 Cl-6烧基； TR51，R52，R”，r54，r6G，r61，r62^Ch烧基； R59係選自c!·6烷基與Cl-6烷氧基； 或其藥學上可接受之鹽。 r37，R38及R40為氫；且!^39為甲 在進一步具體實施例中 基0 Ο 於本發明之另一方面 項或其藥學上可接受 ，本發明之較佳化合物為實例之任 之鹽。 令货a月之另 上可接受踏之方法，t 衣丨用八⑴化合物或其藥學 係如式(I)中之定義)係包括：“另有^明’否則變數 才法4使式（II)胺：

nh2 127197 -24- 200829566 與式（III)化合物反應：

其中L為可置換原子或基團；或 才法W使式（IV)化合物：

其中L為可置換原子或基團；與式（V)胺反應 H2N - (Ri)n (V) 或 才法C)使式（VI)化合物

(VI) Μ 1/ 其中Μ為有機金屬或有機硼試劑；與式（VII)化合物反應 (R2)m (VII) 其中D為可置換原子或基團；或 才法勿使式（VIII)化合物： 127197 -25- 200829566

(VIII) 其中D為可置換原子或基團；與式（IX)化合物反應： (R2)m

(IX) 其中Μ為有機金屬或有機硼試劑；

C 然後，若必要則： i) 使式（I)化合物轉化成另一種式（I)化合物； ii) 移除任何保護基； iii)形成藥學上可接受之鹽。 L為可置換原子或基團，關於L之適當意義係為例如鹵基 或磺醯基氧基，例如氣基、溴基、甲烷磺醯基氧基或甲苯 -4-石黃酿基氧基。 D為可置換原子或基團，關於D之適當意義係包括氣基、 溴基、甲苯磺醯基及三氟甲基磺醯基氧基。 Μ為有機金屬或有機硼試劑，關於M之適當意義係包括 有機硼與有機錫試劑，特別是B(〇RZ)2，其中Rz為袞/ 烷基，例如B(OH)2，·與Sn(Ry)3，其中Ry為 或

Sn㈣3。 B坑基，例如 關於上述反應之特定反應條件如下。 才法4與y式（II)與（III)化合物及式（IV)與⑺化合物。 反應，藉由偶合化學，個別利用適當觸媒與配位體可 127197 -26- 200829566

Pd2(dba)3與BINAP，及適當鹼，譬如第三-丁醇鈉或碳酸鉋。 反應通常需要熱條件，經常在80°C至l〇〇°C之範圍内。 式（II)胺類可根據羼製成：

D 或 Μ 或 Μ (Ila) (Hb) 圖式1 其中NH2基團可能視情況需要保護。 式（IV)化合物可根據羼47」製成，其中NH2基團為L基團。 式（Ila)、（lib)、（III)及（V)化合物係為市購可得之化合物， 或其為文獻上已知，或其可藉由此項技藝中已知之標準方 法製成。 才法C)與勿式（VI)與（VII)及（VIII)與（IX)化合物可一起反應， 藉由偶合化學，個別利用適當觸媒。此種反應係為此項技 藝中所習知。例如，在Μ為有機硼基團之情況下，可使用 Pd(PPh3)4與適當鹼，譬如碳酸鈉或碳酸鉋。在Μ為有機錫試 劑之情況中，Pd(PPh3)4可作為觸媒使用。反應係在適當溶劑 中進行，且可能需要熱條件。 式（VI)化合物可根據羼4 2製成：

方法a)或b)之條件 圖式2 其中L為如前文定義之可置換原子或基團 127197 -27- (VI) 200829566 式（VIII)化合物可根據羼式2；製成，其中Μ基團為D基團。 式（Via)、（VIb)、（VII)及（IX)化合物係為市購可得之化合 物，或其為文獻上已知，或其可藉由此項技藝中已知之標 準方法製成。 在其他具體實施例中，本發明係關於一種製備如本文中 所揭示式（I)化合物或其藥學上可接受鹽之方法，此方法包 括： 才法Θ使式（II)胺：

與式（III)化合物反應

其中L為可置換原子或基團； 才法W使式（IV)化合物：

其中L為可置換原子或基團；與式（V)胺反應： 127197 28 - 200829566

(V) 或 才法ςΗ吏式（VI)化合物：

其中Μ為有機金屬或有機硼試劑；與式（VII)化合物反應：

N^d (VII) 其中D為可置換原子或基團；或 才法勿使式（VIII)化合物：

其中D為可置換原子或基團；與式（IX)化合物反應：

(IX) 其中Μ為有機金屬或有機硼試劑； 然後，若必要則： i) 使式（I)化合物轉化成另一種式（I)化合物； ii) 移除任何保護基； 127197 -29- 200829566 iii)形成藥學上可接受之鹽。 應明瞭的是，本發明化合物中之某些不同環取代基可藉 由標準芳香族取代反應引進，或藉習用官能基修正而產生， 無論是在上文所提及方法之前或緊接於其後，且其本身係 被包含在本發明之方法方面中。此種反應與修正，包括例 如取代基利用芳香族取代反應之引進、取代基之還原作用、 取代基之烧基化作用及取代基之氧化作用。關於此種程序 之試劑與反應條件係為化學技藝上所習知。芳香族取代反 應之特定實例，包括引進硝基，使用濃硝酸，引進醯基， 使用例如鹵化醯與路易士酸（譬如三氯化鋁），於Friedd Crafts條件下；引進烷基，使用烷基函化物與路易士酸（譬 如三氯化鋁），於Friedel Crafts條件下；及引進鹵基。修正之 特疋實例’包括石肖基之還原成胺基，藉由例如以鎳觸媒之 催化氫化作用或以鐵處理，於鹽酸存在下，並加熱；燒硫 基之氧化成烷基亞磺醯基或烷基磺醯基。 亦應明瞭的是，在本文中所提及之一些反應中，可能必 須/想要保護化合物中之任何敏感性基團。其中必須或想要 保護之情況，以及用於保護之適當方法，係為熟諳此藝者 所已知。習用保護基可根據標準實務使用（關於說明，可參 閱 T· W. Green,有機合成之保護基，John Wiley & Sons，1991)。因 此’若反應物包含譬如胺基、羧基或羥基之基團，則一般 可能期望在本文所提及之一些反應中保護該基團。 對於胺基或烷胺基之適當保護基，係為例如醯基，例如 烷醯基，譬如乙醯基，烷氧羰基，例如曱氧羰基、乙氧羰 127197 -30- 200829566 Γ

基或第二-丁氧羰基，芳基甲氧羰基，例如苄氧羰基，戈芳 醯基，例如苯甲醯基。關於上文保護基之去除保護條件方 係必須隨著保護基之選擇而改變。因此，例如醯基，嬖如 烷醯基，或烷氧羰基或芳醯基，可例如以適當鹼，嬖如浐 金屬氳氧化物，例如氫氧化鋰或鈉，藉由水解作用移除。 或者，醯基，言如第二-丁氧幾基，可例如經由以適當酸， 譬如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟醋酸處理而移除，而芳基甲 氧羰基，譬如芊氧羰基，可例如在觸媒上，譬如碳載鈀， 藉由氫化作用，或經由以路易士酸例如參（三氟醋酸）蝴處理 而移除。對於-級胺基之適##代保護基為例如㈣基， 其可藉由以烷基胺例如二甲胺基丙胺，或以肼處理而移除。 對於羥基之適當保護基為例如醯基，例如烷醯基，譬如 乙醯基，芳醯基，例如苯甲醯基，或芳基甲基，例如苄基。 關於上文保護基之去除保護條#，將必須冑著保護基之選 擇而改變。因&，例如醯基，譬如㈣基或芳醯基，可例 如以適田㉟’言如鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰戋鈉， 藉由水解作用移除。或I，芳基甲基，譬如爷基，可例如 在觸媒上，譬如碳載把，藉由氫化作用移除。 對於致基之適當保護基為例如_化基團，例如甲基或乙 基’其可例如以驗，譬如氫氧化納，ϋ由水解作用移除， 或例如第三-丁基，其可例如以酸，例如有機酸，壁如三氟 醋酸處理而移除，或例如爷基，其可例如在觸媒上，譬如 石厌載飽’藉由氫化作用移除。 保濩基可在合成巾之任何合宜階段下，使肖化學技藝上 127197 -31- 200829566 習知之習用技術移除。 如前文所述，於本發明中所定義之化合物係具有抗癌活 性，咸認其係源自該化合物之B-Raf抑制活性。此等性質可 例如使用下文所提出之程序進行評估。 生物學活性 B-Raf Alpha薛檢檢測 經純化全長His-標記之突變B-Raf (V600E)酵素（MT B-Raf)之 活性可於活體外，使用放大發光親近均質檢測（ALPHA) D (Peridn Elmer, ΜΑ)測定，其係度量MT B-Raf受質，生物素化之 HIS-MEK-AVI (PLAZA内部資料庫，構造物pAZBOMl)之磷醯化 作用，如下文所述。MT B-Raf可被表現於昆蟲細胞中，且 可藉由Ni+2瓊脂糖，接著為Q-瓊脂糖層析，經親和力純化。 典型產量可為1.08毫克/毫升，在>90%純度下。 MT B-Raf受質之磷醯化作用可於吾人感興趣之化合物存 在與不存在下測定。簡言之，可將在1·2χ緩衝劑中包含 0.12nM MT B-Raf、84ηΜ 生物素化之 HIS-MEK-AVI 及 24 //Μ ΑΤΡ f % ^ 之5微升酵素/受質/腺苷三磷酸（ATP)混合物，於25°C下，以 2微升化合物預培養20分鐘（於一些情況中，此程序係使用 1.2x緩衝溶液中包含0.06nM MT B-Raf、84nM生物素化之 HIS_MEK-AVI及12mM ATP之5微升酵素/受質/腺苷三磷酸 (ATP)混合物）。反應可以在1.2x緩衝劑中包含24mMMgCl2i5 微升金屬混合物引發，並於25°C下培養60分鐘，且可藉由 添加包含20mM HEPES、102mM乙二胺四醋酸、1.65毫克/毫 升 BSA、136mM NaCl、3·4ηΜ 磷醯基 MEK1/2 (Ser217/221)抗體（目 127197 -32- 200829566 錄9121，細胞發出訊息技術，ΜΑ)、40微克/毫升鏈黴胺基酸 供體珠粒（Perkin Elmer，MA，目錄6760002)及40微克/毫升蛋白 質A受體珠粒（Perkin Elmer，MA，目錄6760137)之5微升偵測混 合物，使反應停止。將板於25°C下，在黑暗中培養18小時。 經構醯基化之受質可藉由EnVision板讀取器（Perkin Elmer， ΜΑ)，680毫微米激發，520_620毫微米發射，進行偵測。使 用Excel Fit (Microsoft)，將數據作圖，並計算IC5 〇。 當在上文活體外B-Raf Alpha篩檢檢測中測試時，本發明化 合物係顯示活性低於30 //M。例如，獲得下列結果：在可與 上文比較之B-Raf Alpha篩檢中，其中所引用之結果可為兩種 或多種結果之平均。 實例編號 ic50(/zm) 1 0.0168 2 0.00511 3 0.0058 4 0.01 5 0.0129 6 0.0188 7 0.0229 8 0.2162 9 5.442 10 2.253 11 2.347 12 1.007 13 0.602 14 0.0087 15 0.0134 16 0.0162 127197 -33- 200829566 17 0.0072 18 0.003 19 0.0253 20 0.0271 21 0.0433 22 0.036 23 0.3102 24 0.0266 25 0.0113 26 0.0163 27 0.0068 28 0.0058 29 0.0356 30 0.0239 31 6.288 32 0.0129 33 0.0291 34 0.0036 35 0.0067 36 0.0207 37 0.0421 38 0.0729 39 0.0598 40 0.02584 41 0.01758 42 0.0143 43 0.1039 44 0.0792 45 0.0068 46 0.0117 47 0.0159 127197 -34- 200829566

根據本發明之進一步方面，孫担 - 乂万面，係k供一種醫藥組合物，1 包含如前文定義之式（!)化合物或其藥學上可接受之鹽，ς 隨著藥學上可接受之稀釋劑或載劑。 組合物可呈適當形式，例如作成片劑或膠囊供口服投筚， 作成無囷溶液、懸浮液或乳化液供非經腸注射（包括靜脈 内皮下、肌内、血管内或逾、、:J：、 ^ 円次/隹/主），作成軟膏或乳膏供局部 才又樂，或作成栓劑供直腸投藥。 一般而言，上述組合物可 f備。 J M S用方式，使用習用賦形劑

V 式（I)化合物通常係於範圍 固1 1000笔克/公斤内之單位劑量 下技予&血動物，且這通堂 $係k供治療上有效劑量。較佳 係採用在10-100毫克/公斤銘 、 视圍内之日服劑量。但是，日服 d里將必須依被治療之宿 特疋投樂途徑及被治療疾病 之嚴重性而改變。因此爭 6 ""此取適宜劑量可由正在治療任何特 疋病患之執業醫師決定。 根據本發明之進一步方 ，係提供如前文定義之式（I)化 3物或其藥學上可接受 — + m ώ 之现，猎由療法供使用於治療人類 或動物身體之方法中。 # 127197 -35- 200829566 >吾人已發現於本發明中所定義之化合物或其藥學上可接 受之鹽係為有效抗癌劑，咸認其性質係源自其B_Raf抑制性 貝因此預期本發明化合物可用於治療單獨或部份藉由 B-Raf所媒介之疾病或醫療症狀，意、即 治療之溫血動物中，用以產生B射抑制作用。 因此，本發明化合物係提供一種治療癌症之方法，其特

ϋ 徵為抑制B-Raf，意即該化合物可用以產生單獨或部份藉由 抑制B-Raf所媒介之抗癌作用。- 預期此種本發明化合物具有廣範圍之抗癌性質 一 Β-Haf中之活化突㈣已被發現於許多人類癌症中，包括: 不限於黑色素瘤、乳頭狀甲狀腺腫瘤、膽管癌，結腸、卵 巢及肺癌° ’預期本發明之化合物將具有抵抗此等癌 j抗癌活性。此外’預期本發明化合物係具有活性抵抗 範圍之白血病、淋巴樣惡性病症及固態腫瘤，譬如癌瘤 ”肉瘤在s如肝臟、腎臟、膀胱、前列腺、乳房及姨臟 之組織中。特定言之，預期此種本發明化合物會有利地減 :例如皮膚、結腸、甲狀腺、肺臟及卵巢之初生與復發固 =腫瘤之生長。更特定言之，預期此種本發明化合物或其 藥學上可接受鹽會抑制與B_Raf有關聯之初生與復發固態 腫瘤之生長’尤其是顯著地依存B_Raf以供其生長與擴散之 腫瘤’包括例如皮膚、結腸、甲狀腺、肺臟及印巢之某些 腫瘤。特定言之，本發明化合物可用於治療黑色素瘤。 因此’根據本發明之此方面，係提供如前文定義之式① 化合物或其藥學上可接受之鹽’作為藥劑使用。 127197 -36- 200829566 根據本發日$之進—步方面’係提供如前文定義之式①化 σ物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑 係在溫血動物譬如人類中用於產生B-Raf抑制作用。 根據本發明之此方面，係提供如前文定義之式①化合物 或其藥學上可接冑之鹽㈣劑冑造上之用途，該藥劑係在 ' 溫血動物譬如人類中用於產生抗癌作用。 . 根據本發明之進一步特徵，係提供如前文定義之式（I)化 (、σ物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑 係、用於治療黑色素瘤、乳頭狀甲狀腺腫瘤、膽管癌、結腸 癌、印巢癌、肺癌、白血病、淋巴樣惡性病症，在肝臟、 月臟膀胱、$列腺、乳房及胰臟中之癌瘤與肉瘤，以及 皮膚、結腸、甲狀腺、肺臟及印巢之初生與復發固態腫瘤。 根據本發明之進一步方面，係提供如前文定義之式（I)化 合物或其藥學上可接受之鹽，以在溫血動物譬如人類中用 於產生B-Raf抑制作用。 c, 根據本發明之此方面，係提供如前文定義之式⑴化合物 或八蕖本上可接受之鹽，以在溫血動物譬如人類中用於產 生抗癌作用。 • 根據本發明之進一步特徵，係提供如前文定義之式⑴化 ' 纟物或其藥學上可接受之鹽，用於治療黑色素瘤、乳頭狀 曱狀腺腫瘤、膽管癌、結腸癌、印巢癌、肺癌、白血病、 淋巴樣惡性病症，在肝臟、腎臟、膀胱、前列腺、乳房及 騰臟中之癌瘤與肉瘤，以及皮膚、結腸、甲狀腺、肺臟及 卵巢之初生與復發固態腫瘤。 127197 -37- 200829566 根據本發明此方面之進一 « ^ ^ ^ ^ ^ V特做，係提供一種在需要此 種/ 口療之 >皿血動物譬如 氺，豆勺扭似 人類中產生B-Raf抑制作用之方 法其包括對該動物投予有效γ 舲喏甘Μ風 文里之如上文定義之式（I)化合 物或其樂學上可接受之鹽。 根據本發明此方面之進一 德m屯 乂特被，係提供一種在需要此 種療之；^血動物譬如人類 ^ ^ 、產生抗癌作用之方法，其包 括對该動物投予有效量之如 學上可接受之鹽。 文以之切)化合物或其藥 根據本發明此方面之另— 、特斂，係棱供一種在需要此 種b療之溫血動物譬如人類中 廢黑色素瘤、乳頭狀甲狀 腺腫瘤、膽管癌、結腸癌、 ^ 9P茱癌、肺癌、白血病、淋巴 樣惡性病症，在肝臟、腎臟、 職膀胱、刖列腺、乳房及胰臟 中之癌瘤與肉瘤，以及皮膚、姓 、 叉々、、、口 ^、甲狀腺、肺臟及卵巢 之初生與復發固態腫瘤之方法，1 一 八匕括對该動物投予有效 量之如前文定義之式(1)化合物或其藥學上可接受之睡。 Ο 料發明之進-步方面，係提供_種醫藥組合物，其包 含如前文定義之式（1)化合物或其藥學上可接受之鹽，伴隨 著藥學上可接受之稀釋劑或載劑’以在溫血動物譬如人： 中用於產生B-Raf抑制作用。 、 於j發明之進一步方面，係提供—種醫藥組合物，其包 含如别文定義之式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽，伴产 著藥學上可接受之稀釋劑或載劑，以在溫血 ^ 力S如人類 中用於產生抗癌作用。 、 於本發明之進一步方面，係提供—種醫藥組合物，其包 127197 -38- 200829566 含如七文定義之式①化合物或其藥學上可接受之鹽，伴隨 著藥學上可接受之稀釋劑或載劑，以在溫血動物譬如人類 中用於治療黑色素瘤、乳頭狀甲狀腺腫瘤、膽管癌、結腸 癌、卵巢癌、肺癌、白血病、淋巴樣惡性病症，在肝臟、 腎臟、膀耽、前列腺、乳房及胰臟中之癌瘤與肉瘤，以及 • 皮膚Λ結腸、甲狀腺、肺臟及卵巢之初生與復發固態腫瘤。 - 在一些具體實施例中，本發明係關於式（I)化合物或其藥 學上可接受之鹽，在溫血動物譬如人類中用於產生B_Raf抑 f} 制作用。 在一些具體實施例中，本發明係關於式（1)化合物或其藥 學上可接受之鹽，在溫血動物譬如人類中用於產生抗癌作 用。 在一些具體實施例中，本發明係關於式①化合物或其藥 本上了接受之鹽’在溫血動物譬如人類中用於治療黑色素 瘤、乳頭狀曱狀腺腫瘤、膽管癌、結腸癌、卵巢癌、肺癌、 Q 白血病、淋巴樣惡性病症，在肝臟、腎臟、膀胱、前列腺、 乳房及胰臟中之癌瘤與肉瘤，以及皮膚、結腸、甲狀腺、 肺臟及卵巢之初生與復發固態腫瘤。 前文定義之B-Raf抑制治療可以單獨療法應用，或除了本 發明化合物以外，可涉及習用手術或放射療法或化學療 法。此種化學療法可包含一或多種下列種類之抗腫瘤劑： (1) 其他抗增生/抗贅瘤藥物及其組合，如在醫療腫瘤學 中所使用者’譬如烧基化劑（例如順氣胺翻、草酸舶、碳氯 胺麵、環磷醯胺、氮芥、苯丙胺酸氮芥、苯丁酸氮芥 127197 •39- 200829566 (chlorambucil)、白血福恩（busulphan)、提莫坐醯胺（tem〇z〇lamide) 及亞硝基脉類），抗代谢物（例如真西塔賓（genicitabine)，與抗 葉酸鹽，譬如氟基嘧啶類，例如5-氟尿嘧啶與提佳弗 (tegaflir)、瑞提崔斯得（raltitrexed)、胺甲喋呤、阿拉伯糖胞甞 及經基脲）；抗腫瘤抗生素（例如蒽環素，例如亞德里亞黴 • 素、博來黴素、多克索紅菌素、道諾黴素、表紅菌素、依 - 達紅菌素、絲裂黴素-C、達克汀黴素及光神黴素）；抗有絲 分裂劑（例如長春花植物驗，例如長春新驗、長春花驗、長 f、 春花素及威諾賓（vinorelbine)，與類紅豆杉物質，例如紅豆杉 醇與紅豆杉帖里（taxotere)，及極狀激酶抑制劑；及拓樸異構 酶抑制劑（例如表鬼臼脂素，例如衣托糖嘗（etoposide)與天尼 菩（teniposide)、阿姆薩素（amsacrine)、拓波提肯（topotecan)及喜 樹驗）； (ii) 細胞抑制劑，譬如抗雌激素劑（例如他摩西吩 (tamoxifen)、弗爾威斯傳（fulvestrant)、托里米吩（toremifene)、瑞 , 洛西吩（raloxifene)、卓洛西吩（droloxifene)及埃氧吩（iodoxyfene))、 抗雄激素劑（例如二卡如醯胺（bicalutamide)、弗如酸胺 (flutamide)、尼如6&胺（nilutamide)及環丙氯地孕酮醋酸鹽）、 LHRH拮抗劑或LHRH催動劑（例如郭捨瑞林（goserelin)、留普 瑞林（leuprorelin)及布捨瑞林（buserelin))、孕激素類（例如甲地 孕酮醋酸鹽）、芳香酶抑制劑（例如安那史唾（anastrozole)、列 特羅唾（letrozole)、玻拉 °坐（vorazole)及約克美斯烧（exemestane))， 及5 α-還原酶之抑制劑，譬如菲那史替來（finasteride); (iii) 抗侵入劑（例如c-Src激酶族群抑制劑，例如4-(6-氯基 127197 -40- 200829566 -2,3-亞曱二氧基苯胺基）-7-[2-(4-甲基六氫吡畊小基）乙氧基]-5-四氫喊喃-4-基氧基p奎。坐啦（AZD0530 ;國際專利申請案WO 01/94341)與Ν-(2-氣基-6-甲基苯基>2-{6-[4-(2-羥乙基）六氫吡畊 •1·基]-2-甲基嘧啶-4·基胺基}嘧唑·5-羧醯胺（達沙汀尼伯 (dasatinib)，BMS-354825 ; J· Med· Chem·，2004, 47, 6658励6661)，以 - 及金屬蛋白酶抑制劑，例如馬利制菌素（marimastat)，尿激酶 -血纖維蛋白溶酶原活化劑受體功能之抑制劑，或對乙醯肝 素酶之抗體）； Γ · (iv) 生長因子功能之抑制劑：例如，此種抑制劑包括生長 因子抗體與生長因子受體抗體（例如抗erbB2抗體搓史圖諸 馬伯（tmstuzumab) [HerceptinTM]、抗-EGFR抗體片尼圖努馬伯 (panitumumab)、抗erbBl抗體些圖西馬伯（cetuximab)[鄂比圖斯 (Erbitus), C225]及由Stem荨人腫瘤學/血液學之重要回顧，2〇〇5, 第54卷，第11-29頁所揭示之任何生長因子或生長因子受體 抗體），此種抑制劑亦包括酪胺酸激酶抑制劑，例如表皮生 長因子族群之抑制劑（例如EGFR族群酪胺酸激酶抑制劑， 譬如N-(3-氯基冰氟苯基>7_甲氧基各(3_嗎福啉基丙氧基）喹唑 啉斗胺（吉非汀尼伯（gefltinib)，ZD1839)、N_(3-乙炔基苯基）_6,7_ 雙（2-甲氧基乙氧基）,奎唑啉斗胺（婀羅提尼伯知1〇如化），〇si 7叫及6_丙烯醯胺基_N-(3-氯基冰氟苯基）_7_(3_嗎福啉基丙氧 基奎唑啉斗胺（α 1〇33)，erbB2酪胺酸激酶抑制劑，譬如拉 巴提尼伯（lapatinib)，肝細胞生長因子族群之抑制劑，血小板 所何生之生長因子族群之抑制劑，譬如愛馬汀尼伯 (i咖祕），絲胺酸/蘇胺酸激酶之抑制劑（例如如輕發出訊 127197 -41 - 200829566 息抑制劑，譬如法呢基轉移酶抑制劑，例如索拉非尼伯 (sorafenib) (BAY 43-9006))，經過 MEK 及 / 或 AKT 激酶之細胞發 出訊息之抑制劑，肝細胞生長因子族群之抑制劑，c-kit抑 制劑，abl激酶抑制劑，IGF受體（似胰島素生長因子）激酶抑 制劑；極光體激酶抑制劑（例如AZD1152、PH739358、VX-680、 MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528 及 AX39459)，及環 素依賴性激酶抑制劑，譬如CDK2及/或CDK4抑制劑； (v) 抗血管生成劑，譬如會抑制血管内皮生長因子之作用 者[例如，抗血管内皮細胞生長因子抗體貝發西馬伯 (bevacizumab) (AvastinTM)，與VEGF受體赂胺酸激酶抑制劑， 譬如4-(4-溴基-2-氟基苯胺基）各甲氧基-7-0甲基六氫吡啶-4-基甲氧基）喹唑啉（ZD6474 ;在W0 01/32651内之實例2)、4-(4-氟基_2-甲基丨嗓-5-基氧基）-6-甲氧基-7-(3-四氫p比σ各-1-基丙氧 基）喹唑啉（AZD2171 ;在W0 00/47212内之實例240)、維塔拉尼 伯（vatalanib) (ΡΤΚ787; WO 98/35985)及 SU11248 (SutentTM ; WO 01/60814)，譬如在國際專利申請案 WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856及WO 98/13354中所揭示之化合物，及藉由其他 機制發生作用之化合物（例如里諾醯胺（linomide)、整合素αν 说功能之抑制劑及制血管生成素）]; (vi) 血管傷害劑，譬如風車子制菌素A4，及在國際專利 申請案 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434及WO 02/08213中所揭示之化合物； (vii) 反有意義療法，例如針對上文所列示之標的者，譬如 ISIS 2503，抗-ras反有意義劑； 127197 -42- 200829566 (viii)基因療法途徑，包括例如置換迷行基因譬如迷行 或迷行BRCA1或BRCA2之途徑，GDEPT (美道 土 口等之酵素前 體藥物療法）途徑，譬如使用胞嘧啶脫胺基酶、胸腺核菩激 酶或細菌硝基還原酶者，及增加病患對化學療法或放射療 法耐藥性之途徑，譬如多抗藥性基因療法； (1X)免疫療法途徑，包括例如增加病患腫瘤細胞之致免疫 性之活體外與活體内途徑，譬如以細胞活素譬如間白血^ /舌素2、間白血球活素4或粒性細胞巨噬細胞菌落刺激因子 之轉移感染，降低T-細胞能量之途徑，使用經轉染免疫細 胞譬如細胞活素轉染之樹突細胞之途徑，使用細胞活素轉 染之腫瘤細胞系之途徑，及使用抗遺傳性型抗體之途徑； ⑻細胞循環抑制劑，包括例如CDK抑制劑（例如黃酮吡 啶醇）及細胞循環查核點之其他抑制劑（例如查核點激酶）； 極光體激酶及涉及有絲分裂與胞質分裂調節之其他激酶 (例如有絲分裂激動素）之抑制劑；及組織蛋白脫乙醯酶抑 制劑；及 (Xl)内皮肽拮抗劑，包括内皮肽A拮抗劑、内皮肽B拮抗 劑及内皮肽A與B拮抗劑；例如ZD4〇54與ZD1611 (w〇 9640681)、阿卓仙坦（atrasentan)與 γΜ598。 因此’於本發明之進一步方面，係提供式⑴化合物或其 藥學上可接受之鹽及一種化學治療劑，選自·· (0 抗增生/抗贅瘤藥物；及/或 ⑻細胞抑制劑；及/或 ⑼）抗侵入劑；及/或 127197 •43- 200829566 (iv) 生長因子功能之抑制劑；及/或 (v) 抗血管生成劑，·及/或 (vi) 血管傷害劑；及/或 (vii) 反有意義療法；及/或 (viii) 基因療法途徑；及/或 • (ix)免疫療法途徑；及/或 - ⑻細胞循環抑制劑；及/或 (xi)内皮肽拮抗劑。 此種共同治療可以同時、相繼或個別服用個別治療成份 之方式達成。此種組合產物係採用前文所述劑量範圍内之 本發明化合物，與另一種在其被許可劑量範圍内之具醫藥 活性之藥劑。 除了在治療醫藥上之用途以外，式⑺化合物及其藥學上 可接受之鹽亦可在活體外與活體内試驗系統之發展與標準 化中，作為藥理學工具使用，供評估B-Raf之抑制劑在實驗 u 室動物譬如貓、狗、兔子、猴子、大白鼠及老鼠中之作用， 作為搜尋新穎治療劑之一部份。 在進一步具體實施例中，本發明係關於一種抑制B_Raf^ 醯化作用之方法，其包括提供式（I)化合物或其藥學上可接 文之鹽，及在致使B-Raf受質磷醯化作用被抑制之條件下， 與B-Raf及B-Raf受質混合。 ， 在上述其他醫藥組合物、製程、方法、用途及藥劑製造 特徵中，本文中所述本發明化合物之替代與較佳具體實施 127197 -44- 200829566 【實施方式】 實例 現在將藉由下述非限制性實例說明本發明，其中除非另 有述及，否則： (I) 溫度係以攝氏度數（°c )表示；操作係於室溫或環境溫度 下進行，意即，在18-25°c範圍内之溫度下； f L) (II) 有機溶液係以無水硫酸鈉乾燥；溶劑之蒸發係使用迴轉 式蒸發器，於減壓（600-4000巴斯卡；4.5-30毫米Hg)下，以至 高60°C之浴溫進行； (iii) 一般而言，反應過程係藉TLC追蹤，且給予反應時間僅 為說明； (iv)最後產物具有令人滿意之質子核磁共振_R)光譜及/ 或質譜數據； (v)給予產率僅為說明，而未必是可藉由費心製程發展所獲 知者’若需要較多物質，則重複製備； 當給予NMR數據時，其係呈主要診斷質子之占值形式， 以相對於作為内標準之四曱基矽烷(tms)之每百萬份之份 數(Ppm)表不，在3〇〇臟冗下，使用全氣化二甲亞諷（圓犯〜 作為溶劑測定，除非另有指出； ⑽化學符號具有其常用意義；使用SI單位與符號； ㈣）溶劑比例係以體積··體積㈣為觀點表示，·及 ㈣質譜係在化學電峰)模式中，以電子能7〇電子伏特， 直^曝路‘針操作；其中所指示之離子化作用係藉由 “ 、’ (陕速原子撞擊（FAB)或電噴霧（ESP)達成；給 127197 -45- 200829566 予m/z之數值；通常僅報告顯示母體質量之離子；且除非另 有述及，否則所引用之質量離子為（MH)+ ; (X)在將一合成描述為類似先前實例中所述者之情況中，所 使用之量係為相當於先前實例中所使用者之毫莫耳比例； (xi)已使用下列縮寫： DMF N，N·二甲基甲醯胺； EtOAc 醋酸乙酯； Pd2 (dba)3 參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（0); BINAP (+/-)-2,2’_雙（二苯基膦基）-1，Γ-聯莕； Pd(Ph3 P)4 肆（三苯膦）鈀（0); DMSO 二甲亞颯； DIPEA Ν，Ν-二異丙基乙胺； HATU 六氟磷酸N，N，Nf，N’·四甲基-0-(7-氮苯并三 α坐-1-基）#尿， DMA Ν，Ν-二甲基乙醯胺； MeOH 甲醇； PdCl2(dppf)*CH2Cl2 二氯[i，r-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵] 鈀（II)二氯甲烷加成物； 黃磷(XANTPHOS) 9,9-二甲基-4,5-雙（二苯基-麟基）二苯并 喊喃； TFA 三氟醋酸； DCM 二氯甲烷； DME 1，2-二甲氧基乙烷； THF 四氫吱喃； 127197 •46- 200829566

Et3N 三乙胺； (xii) nISCOn係指正相急驟式管柱層析，使用12克與40克預填 充矽膠藥筒，根據製造者說明書使用，得自ISCO公司，4700 superior street Lincoln, NE? USA。 (xiii) ’’Gilson HPLC” 係指 YMC-AQC18 逆相 HPLC 管柱，具有尺寸 - 20毫米/100與50毫米/250，以具有0.1% TFA、0.1%甲酸或0.1% 10 inM醋酸錄之水-CH3 CN作為流動相’得自Waters公司34, Maple street，Milford，ΜA，USA。 (% (xiv) ”微波”係指CEM Explorer®系列微波，購自CEM公司，郵 政信箱 200, 3100 Smith Farm Rd·，Matthews，NC，28106,（704)-821-7015。 實例1 N_(2-甲氧基乙基)-4-{[6·(4-甲基吡啶-3-基）喳唑啉-2·基]胺基}苯 甲醯胺 將二氧陸圜（3毫升）中之6-(4-甲基吡啶-3-基）喳唑啉-2-胺 (方法11 ; 64毫克，0.271毫莫耳）、4-溴-N-(2-甲氧基乙基）苯 甲醯胺（方法1;77毫克，0.298毫莫耳，1.1當量）、Cs2C03(265 毫克，0.813毫莫耳，3.0當量）及BINAP (34毫克，0.055毫莫 耳，0·2當量）以Pd2(dba)3(25毫克，0.027毫莫耳，0.1當量）處 、 理。將反應混合物加熱至100°C，歷經3小時。使反應物冷 卻，並過濾。使粗製混合物藉Gilson HPLC直接純化（在CH3 CN 與水中之0.1% 10 mM醋酸銨），獲得62毫克（55%)所要之產 物。NMR : 10.26 (s，1H)，9.40 (s，1H)，8.47 (m，2H)，8.38 (m，1H)，8.07 (m，2H)，8.00 (s，1H)，7_84 (m，4H)，7·37 (d，1H), 3.44 (m，4H)，3.27 (s， 127197 -47- 200829566 3H)，2.32 (s，3H) ; m/z 414· 實例2-26 下列化合物係藉由下文所指示之程序製成。 實例 化合物 NMR m/z SM 2 N-[2-(二甲胺基）乙 基]-2-甲基-4-{[6-(4-甲基吡啶_3_基）喳 唑啉-2_基]胺基} 苯甲醯胺 10.06 (s5 1Η)，9.37 (s， 1Η)，8.47 (m，2Η)，8.00 (m，2Η)，7.90 (m，2Η)， 7·76 (m，2Η)，7·35 (m， 2Η)，3·30 (m，2Η)，2·37 (m，5Η)，2.32 (s，3Η)， 2.18 (s，6H) 441 方法11與 方法17 31 N-[3-(二甲胺基）丙 基]-4-{[6-(4-甲基 17比σ定基）峻a坐P林 -2-基]胺基}苯甲 醯胺 10.25 (s，1H)，9.37 (s， 1H)，8.47 (m，2H)，8.00 (m，2H)，7.90 (m，2H)， 7·76 (m，2H)，7.35 (m， 2H)，3.30 (m，2H)，2.37 (m，5H)，2.32 (s，3H)， 2.18 (s5 6H) 441 方法11與 方法18 41 4-{[6-(4•甲基吡啶 -3-基）ρ奎嗤ρ林-2-基]胺基}_Ν-[2-〇 甲基四氫吡咯-2-基）乙基]苯甲醯 胺 10.26 (s，1H)，9.39 (s， 1H)，8.47 (m，2H)，8.38 (m，1H)，8·27 (bs，1H)， 8.08 (d，2H)，7.99 (bs， 1H)，7.84 (m，4H)，7.38 (d，1H)，3.31 (m，2H)， 3.18 (m，1H)，2.59 (m， 1H)，2.48 (m，4H)，2_32 (s，3H)，2.06 (m，2H), 1.75 (m3 2H)5 1.57 (m5 2H) 467 方法11與 方法19 51 4-{[6-(4-甲基吡啶 -3-基）喹唑啉-2_ 基]胺基}-Ν-(2_四 氫^比洛-1-基乙基） 苯甲醯胺 10.27 (s，1H)，9.40 (s， 1H)，8.48 (m，2H)，8.35 (m，1H)，8.21 (bs，1H)， 8.08 (d，2H)，8.00 (bs， 1H)，7.86 (m，4H)，7.39 (d，1H)，3.40 (m, 2H), 2.65 (m5 2H)5 2.58 (m5 4H)，2.33 (s，3H)，1.70 (m，4H) 453 方法11與 方法20 127197 -48- 200829566 實例 化合物 NMR m/z SM 61 4-{[6-(4-曱基u比咬 •3-基）p奎唾淋_2-基]胺基}-N-(3-嗎 福琳-4-基丙基）笨 甲醯胺 10.25 (s，1Η)，9.40 (s， 1Η)，8.48 (m，2Η)，8.34 (m，1H)，8.18 (bs，1H)， 8.07 (d，2H)，8.00 (bs， 1H)，7.85 (m，4H)，7·39 (d，1H)，3·57 (m，4H)， 3.29 (m，2H)，2.33 (m， 9H)，1·68 (m，2H) 483 方法11與 方法21 71，2 6-(4-甲基p比口定_3-基）-N-[4-(2-四氫p比 咯_1_基乙氧基）苯 基]p奎唾琳_2_胺 9.79 (s，1H)，9.29 (s， 1H)，8.46 (m，2H)，8.20 (bs，1H)，7.92 (bs，1H)， 7.86 (d，2H)，7·81 (m， 1H)，7.67 (d，1H)，7.37 (d，1H)，6·93 (d，2H), 4·05 (m，2H)，2_80 (m， 2H)，2.54 (m，4H)，2.32 (s，3H)，1.69 (m，4H) 426 方法11與 1-[2-(4-溴 基苯氧 基）乙基] 四氫卩比口各 8 3-{[6·(4-甲基峨咬 -3_基 >奎ϋ坐淋·2-基]胺基}苯甲腈 10.38 (s，1H)，9.43 (s， 1H)，8.49 (m，3H)，8.25 (d，1H)，8.03 (s，1H)， 7.91 (m，1H)，7.84 (m， 1H)，7.56 (t，1H)，7.40 (m，2H)，2.33 (s，3H) 338 方法11與 3-溴基苯 甲腈 9 4-{[6-(6-氟基ρ比咬 -3-基）ττ奎ϋ坐琳一2_ 基]胺基卜Ν-(2-甲 氧基乙基）苯甲醯 胺 10.27 (s，1H)，9.40 (s， 1H)，8.69 (bs，1H)，8.38 (m，3H)，8.21 (m, 1H)， 8.06 (d，2H)，7.84 (m， 3H)，7.35 (m，1H)，3·45 (m，4H)，3·27 (s，3H) 418 方法ί與— 方法12 10 4;{[6_(5-氟基-6-甲 氧基p比σ定-3-基）ρ奎 嗤啉-2-基]胺 基}-Ν-(2-甲氧基 乙基）苯甲醯胺 10.25 (s，1H)，9.37 (s， 1H)，8·47 (s，1H)，8.37 (m，1H)，8.31 (m，1H)， 8.22 (m，2H)，8.07 (m， 2H)，7.83 (m，3H)，4·01 (s，3H)，3·44 (m，4H)， 3.27 (s5 3H) 448 方法1與 方法13 ----- 127197 -49- 200829566 實例 化合物 NMR m/z SM 11 Ν-(2·甲氧基乙 基)-4-{[6-(6-甲氧 基ρ比定-3-基）峻唾 啉-2-基]胺基}苯 甲醯胺 10.23 (s，1Η)，9.38 (s， 1Η)，8.61 (m，1Η)，8.37 (m，1H)，8.25 (m，1H)， 8.16 (m，2H)，8.08 (m， 2H)，7.83 (m，3H)，6.98 (d，1H)，3.91 (s，3H)， 3.45 (m，4H)，3.27 (s， 3H) 430 方法1與 方法14 12 4-{[6-(2,6_二氟吡 唆-3-基）p奎唾琳-2-基]胺基}-N-(2-甲 氧基乙基）苯甲 醢胺 10.30 (s，1H)，9·43 (s， 1H)，8.53 (m，1H)，8.22 (m，1H)，8.06 (m5 2H)， 7.86 (m，3H)，7·59 (m， 1H)，7.34 (m，2H)，3.45 (m，4H)，3.27 (s，3H) 436 方法1與 方法15 13 N-(2-甲氧基乙基）-4-[(6-p比咬-3-基口奎 °坐p林-2-基）胺基] 苯甲醯胺 10_29 (s，1H)，9.42 (s， 1H)，9·03 (s，1H)，8.61 (m，1H)，8.40 (m，1H)， 8·36 (m，1H)，8.23 (m， 2H)，8.08 (d，2H)，7.84 (m，3H)，7.54 (m，1H)， 3.44 (m，4H)，3.27 (s， 3H) 400 方 方法16 14 N-(2-甲氧基乙基）-2_ 曱基-4-{[6_(4-甲 基p比σ定-3-基）p奎口坐 ρ林-2-基]胺基}苯 甲醯胺 10.06 (s，1H)，9·37 (s， 1H)，8.47 (m，2H)，8.15 (m，1H)，7.98 (s，1H)， 7.91 (m，2H)，7.77 (m， 2H)，7.36 (m，2H)，3.44 (m，2H)，3·38 (m，2H)， 3.28 (s，3H)，2.38 (s， 3H)，2.32 (s，3H) 428 方法11與 方法27 ~ 15 Ν-(2-甲氧基乙基）-Ν-甲基-4_{[6-(4-甲 基^比°定-3-基）p奎。坐 啦-2·基]胺基}苯 甲醯胺 10.20 (s，1H)，9.39 (s5 1H), 8.48 (m，2H)，8·04 (m，3H)，7.87 (m，1H)， 7.78 (d，1H)，7.38 (m， 3H)，3.50 (m，2H)，3.33 (s，3H)，3.24 (m，2H)， 2.98 (s，3H)，2.33 (s， 3H) 428 方法11與 方法28 127197 -50- 200829566 實例 化合物 NMR m/z SM 16 N-[2-(二甲胺基）乙 基]-N-甲基-4-{[6-(4-甲基吡啶-3-基） 喳唑啉-2-基]胺 基}苯甲醯胺 10.20 (s，1Η)，9.39 (s， 1Η)，8.48 (m，2Η)，8.06 (d，2H)，7.99 (s，1H)， 7.87 (d，1H)，7.78 (m， 1H)，7.38 (d，3H)，3.44 (m，2H)，2.96 (s5 3H)， 2.42 (m，2H)，2.33 (s， 3H)，1.81 (s，6H) 441 方法11與 方法29 171 N-[2-(二甲胺基）乙 基]-N，2-二甲基-4-{[6-(4-甲基ρ比σ定-3_ 基）喹唑啉-2-基] 胺基}苯甲醯胺 10.05 (s，1H)，9.36 (s， 1H)，8.48 (m，2H)，8.14 (s，1H)，7.98 (s，1H)， 7.90 (m，2H)，7.76 (m， 1H)，7.38 (d，1H)，7.29 (m，1H)，3·59 (m，2H)， 3.31 (m，2H)，2·33 (s， 6H)，2.22 (s，3H)，2.00 (s，3H)，1.21 (d，3H) 455 方法11與 方法30 181 Ν-〇(二甲胺基）丙 基]-2-甲基-4-{[6-(4- 曱基外匕°定-3-基）π奎 唑啉-2-基]胺基} 苯甲醯胺 10.06 (s，1H)，9.37 (s， 1H)，8.48 (m，2H)，8.18 (m，2H)，7.98 (s，1H)， 7.90 (m，2H)，7·77 (m， 2H)，7.36 (m，2H)5 3.24 (m，2H)，2.38 (s，3H)， 2.32-2.29 (m, 11H)， 1.68 (m，2H) 455 方法11與 方法31 191 2-甲基-4-{[6-(4-甲 基P比11 定基）P奎σ坐 琳-2-基]胺基}-Ν-0(1-甲基四氫吡 咯-2-基）乙基]苯 甲醯胺 10.11 (s，1H)，9.38 (s， 2H)，8·59 (m，2H)，8.27 (m，1H), 8.12 (s，1H)， 8.02 (s，1H)，7.89 (m， 2H)，7·81 (m，1H)，7.57 (m3 1H)5 3.56 (m5 1H)5 3.31 (m，3H)，3.09 (m， 1H)，2.83 (m，3H)，2·39 (m，6H)，1.90 (m，3H)， 1.69 (m，3H) 481 方法11與 方法32 127197 •51 · 200829566 實例 化合物 NMR m/z SM 20 1-(4-{[6-(4-甲基 口比 咬-3-基 >奎唾琳-2-基]胺基}苯基）四 氫吡咯-2-酮 9.98 (s，1Η)，9.33 (s， 1Η)，8.47 (m，2Η)，7.98 (m，2H)，7.85 (d，1H)， 7·74 (d，1H)，7.61 (d， 2H)，7.38 (d，1H)，3.83 (t，2H)，2.47 (t，2H)， 2.32 (s，3H)，2.06 (p， 2H) 396 方法11與 1·(4-溴苯 基）四氫 外匕洛-2-酮 21 1-(4_{[6-(4-甲基外匕 。定_3_基）ρ奎唾ρ林-2-基]胺基}苯基） 乙酮 10.44 (s，1H)，9.43 (s， 1H)，8.49 (m，2H)，8·14 (m，2H)，7.95 (m，3H)， 7.81 (m，1H)5 7.40 (m， 2H)，2.54 (s，3H)，2.33 (s，3H) 355 方法11與 1_(‘溴苯、 基）乙酉同 22 3-(4-{[6-(4-甲基 ρ比 啶-3-基）喹唑啉_2_ 基]胺基}苯基）丙 腈 9.97 (s，1H)，9·34 (s， 1H)，8.52 (m，2H)，7.95 (m，4H)，7.74 (m，1H)， 7.48 (m，1H)，7.26 (m5 2H)，2.82 (m，4H)，2.36 (s，3H) 366 ------- 方法11與 3-(4-溴苯Ν 基）丙腈 23 2·曱基-4-{[6-(4-甲基吡啶-3-基 >奎 唾琳-2-基]胺基} 苯甲腈 10.46 (s，1H)，9.44 (s， 1H)，8.49 (m，2H)，8_10 (m，1H)，8_03 (m，2H)， 7.92 (m，1H)，7.86 (m， 1H)，7.72 (d，1H)，7.39 (d，1H)，3.32 (s，3H)， 2.33 (s5 3H) 352 方法11與 4-溴基^ 甲基苯甲 腈 243 N-(2-甲氧基乙基）_ 2-甲基-4-(6-(4-甲 基峨σ定-3-基）p奎嗤 啉-2-基胺基）苯磺 醯胺 10.40 (s，1H)，9.45 (s5 1H)，8.88 (s，1H), 8·82 (d，1H)，8.15 (s，1H)， 8.08 (d，1H)，8.04 (d， 1H), 8.00 (d，1H)，7.96 (s5 1H)，7.89 (d，1H)， 7·78 (d，1H)，7.61 (t， 1H)，3.25 (t，2H)，3.14 (s，3H)，2.91 (q，2H)， 2.58 (s，3H)，2.56 (s， 3H) 464 -- 方法11與 方法57 Χ 127197 -52- 200829566 實例 化合物 NMR m/z SM 25 N-[l-(4-{[6-(4-甲基 口比°定-3_基）峻嗤啦 -2-基]胺基}苯基） 乙基]乙醯胺 9.92 (s，1Η)，9.33 (s， 1Η)，8.47 (m，2Η)，8.24 (d5 1H)，7·95 (s，1H)， 7.91 (m，2Η)，7.84 (m， 1H)，7.72 (d，1H)，7·38 (d，1H)，7.26 (d，2H)， 4.87 (m，1H)，2.32 (s， 3H)，1.83 (s，3H)，1.34 (s，3H) 398 方法2與 方法11 26 Ν-(4-{1-[(2-甲氧基 乙基）胺基]乙基} 苯基）-6-(4-甲基p比 σ定-3-基 >奎β坐p林-2-胺 9.90 (s，1H)，9·33 (s， 1H)，8·46 (m，2H)，7·88 (m，4H)，7.72 (d，1H)， 7.49 (d，1H)，7.37 (d， 1H)，7.26 (d，2H)，3.66 (m，1H)，3.34 (m，2H)， 3.21 (s，3H)，2.44 (m， 2H)，2.32 (s，3H)，1.24 (d，3H) 436(M +Na) 方法11與 方法67 甲酸使用於Gilson HPLC中，因此，化合物係以甲酸鹽單離。 2化合物係藉由實例丨之程序，但使用第三_丁醇鈉作為鹼及 20-24小時反應時間製成。 3化合物係藉由實例丨之程序，但使用第三_丁醇鉀作為鹼及 甲苯作為溶劑而製成。將化合物使用ISC〇系統純化，以 (MG%Me〇H/DCM梯度液溶離。 實例27 3-[甲基（4_{[6-(4-甲基吡啶各基）喳唑啉：基]胺基}芊基）胺基】 丙-1-醇 將5笔升MeOH (具有3A分子篩）與3毫升DCM中之{[6-(4-甲 基吡啶；基）喹唑啉基]胺基}苯甲醛（實例56，80毫克，0.23 笔莫耳）與3_(甲胺基）丙小醇（〇·13毫升，126毫克，L41毫莫耳， 田里）在至溫下攪拌，此時，添加數滴醋酸。接著添加 127197 -53- 200829566

NaBH3 CN (24毫克，1.6當量），並將反應混合物於30°C下攪 拌48小時，接著以NaOH (1N，水溶液，〜5毫升）使反應淬滅。 以EtOAc萃取反應混合物，然後，將水層以EtOAc萃取三次。 以水與鹽水洗滌合併之有機層，蒸發，並藉Gilson HPLC純 化（在CH3 CN與水中之〇.1〇/〇甲酸），獲得46毫克（41%)所要之 產物。NMR : 9.96 (s，1H)，9.34 (s，1H)，8.46 (m，2H)，8· 18 (s，1H)，7.93 (m，3H)，7.86 (m，1H)，7.72 (d，1H)，7.38 (d，1H)，7.24 (d，2H)，3.46 (m， 4H)，2.43 (m，2H)，2.32 (s，3H)，2.14 (s，3H)，1.62 (m，2H) ; m/z 414. 實例28 下列化合物係藉由實例27之程序，使用所指示之起始物 質製成。 實例 化合物 NMR m/z SM 28 2-[甲基（4-{[6-(4-甲 基ρ比σ定-3-基）p奎 唑啉-2-基]胺基} 芊基）胺基]乙醇 9.94 (s? 1H), 9.34 (s? 1H)，8·47 (m，2H)，8·17 (s，1Η)，7·94 (m，3Η)， 7·86 (d，1H)，7.72 (d, 1H)，7.38 (d，1H)，7.25 (d，2H)，3.46 (m，4H)， 2.43 (m，2H), 2.32 (s， 3H)，2.16 (s，3H) 400 實例56與 2-(甲胺基） 乙醇 實例29 3-甲氧基-N-(4-(6-(4-甲基吡啶-3-基）喳唑啉-2-基胺基）苯基）丙 醯胺 於100毫升圓底燒瓶中，添加N-(4-(6-溴基喹唑啉_2_基胺基） 苯基）-3-甲氧基丙醯胺（方法41，50毫克，0.12毫莫耳）、碳 酸鉀（43.1毫克，〇·31毫莫耳）、4_甲基吡啶斗二羥基硼烷（2〇 48 t 克 ’ 0.15 毫莫耳）、PdCl2(dppf)-CH2 Cl2 (5.09 毫克，6.23 微莫耳） 127197 -54· 200829566 及DME :水（3毫升：丨毫升）。使反應混合物以氬脫氣，並 在l〇〇°C下加熱過夜。然後過濾反應混合物，並在減壓下蒸 發遽液。使粗製物質藉ISC0系統純化（在DCM中之〇至10% MeOH) ’而產生標題黃色固體（19〇毫克，〇〇5毫莫耳，369〇/〇 產率）。NMR (400 MHz) : 9.90-9.83 (m，2H)，9·32 (s，1H)，8.51-8.46 (m， 2H)，7.94 (s，1H)，7.91-7.83 (m，3H)，7.73 (d，1H)，7·55 (d，2H)，7.41 (s， 1H)，3·61 (t，2H)，3.24 (s，3H)，2.55-2.52 (m，2H)，2.33 (s，3H) ; m/z 414· 實例30-41

下列化合物係藉由實例29之程序，使用所指示之起始物 質製成。

N-(2-甲氧基乙基）_ 4-(6-(4-甲基p比唆 -3_基 >奎吐p林-2-基 胺基）苯磺醯胺 450 方法42與 4-甲基π比 。定-3-二 基爛烧

C 3-甲氧基-N-(2-甲 氧基乙基）-4·(6-(4_ 甲基ρ比11 定-3-基奎 唑琳-2-基胺基）苯 甲醯胺 10.42 (s，1Η)，9·43 (s， 1Η)，8·51_8·45 (m，2Η)， 8·19 (d，2H)，8.03 (s， 1H)，7·93 (d，1H)，7.83 (d，1H)，7_75 (d，2H)， 7·53 (t，1H)，7.39 (d， 1H)，3·29 (m，2H)，3.17 (s，3H)，2.93-2.85 (m， 2H)，2.33 (s，3H) 942 (s9 1H), 8.72 (d7 1H)，8.52-8.43 (m，4H)， 8·03 (s，1H)，7.92 (d， lH)，7.82(d，lH)，7.62-7.55 (m，2H)，7·40 (d， lH)，3.98(s，3H)，3.50- 3.42 (m，4H)，3.28 (s， 3H)，2.33 (s，3H) 444 方法45與 4-甲基外匕 咬-3-二經 基硼烷 127197 -55- 200829566 賞例 化合物 NMR m/z SM 32 3-甲氧基曱基 -Ν-(4-(6-(4-甲基 ρ比 17定-3-基）ρ查唾ρ林 基胺基）苯基）丙 醯胺 10.13 (s，1Η)，9·37 (s， 1Η)，8.50-8.45 (m，2Η)， 8.06 (d，2H)，7.98 (s， 1H), 7.88 (d，1H)，7.76 (d，1H)，7.38 (s，1H)， 7.27 (d，2H)，3·49 (t， 2H)，3.17-3.12 (m，6H)， 2.33 (s，3H)，2_27 (t，2H) 428 方法43與 4_甲基p比 °定-3-二輕 基蝴燒 33 2-甲氧基-Ν-(2-甲 氧基乙基Η-(6-(4_ 甲基ρ比^定-3-基）ρ奎 唑啉冬基胺基）苯 甲醯胺 10.29 (s，1H)，9.41 (s， 1H)，8.51-8.46 (m，2H)， 8.24 (s，1H)，8·15 (s， 1H)，8.01 (s，1H)， 7.93-7.81 (m，3H)，7.52 (d，1H)，7.39 (d，1H)， 4.00 (s，3H)，3.49-3.44 (m，4H)，3.30 (s，3H)， 2.33 (s，3H) 444 方法44與 4·甲基4、 °定-3-二經 基爛燒 34 Ν-(2-(二甲胺基）乙 基）-4-(6-(4-甲基峨 σ定-3-基 >奎。坐琳-2-基胺基）苯續醢胺 10.43 (s，1H)，9.43 (s， 1H)，8.51-8.45 (m，2H)， 8.20 (d，2H)，8.03 (s， 1H)5 7.93 (d5 1H), 7.83 (d，1H)，7.76 (d，2H), 7.38 (d，1H)，7·31 (m， 1H)，2.80 (t，2H)，2.32 (s， 3H)，2.25 (t，2H)，2.05 (s， 6H) 463 ------ 方法46與 甲基吡、 啶；二經 基爛烧 35 Ν-(2-羥乙 基）-4-(6-(4-甲基ρ比 σ定-3-基 >奎σ坐P林-2-基胺基）苯磺醯胺 10.44 (s，1H)，9.38 (s, 1H)，8.82 (s，1H)，8.76 (d，1H)，8.14-8.07 (m， 3H)，8.01 (d，1H)，7.92 (d，1H)，7.79 (d，1H)， 7.68 (d，2H)，7.40 (m， 1H)，3.27 (t，2H)，2.68 (t， 2H)，2·40 (s，3H) 436 方法47與 甲基p比 °定-3-二輕 基蝴燒 127197 -56- 200829566 實例 化合物 NMR m/z SM 36 N-甲基-N-(4-(6-(4-甲基外I： ϋ定-3-基）峻 唑啉-2-基胺基）苯 基）甲烷磺醯胺 10.18 (s，1H)，9.39 (s5 1H)，8.84 (s，1H)，8·77 (d，1H)，8·08 (s，1H)， 8.02 (d? 2H)5 7.98-7.92 (m，2H)，7.80 (d，1H)， 7·38 (d，2H)，3·22 (s， 3H)5 2.93 (s5 3H)5 2.53 (s，3H) 420 方法48與 4-甲基吡 17定-3-二經 基硼烷 371 Ν，Ν-二甲基 -Ν’-[6_(4-甲基p比咬 -3-基）ρ奎嗤琳-2-基]苯-1，4_二胺 9.63 (s，1H)，9.25 (s， 1H)，8.49-8.44 (m，2H)， 7.90 (s，1H)，7.82-7.73 (m，3H)，7.63 (d，1H)， 7.39 (d，1H)，6.77 (d, 2H)5 2.86 (s5 6H)5 2.33 (s，3H) 356 方法48與 4-甲基吡 °定-3-二經 基棚烧 38 Ν-(2-甲氧基乙 基）-Ν_ 甲基-4-(6-(4- 甲基吡啶-3-基）峻 唑啉-2-基胺基）苯 磺醯胺 10.59 (s，1H)，9.47 (s， 1H)，8.91 (s，1H)，8.84 (d，1H)，8.26 (d，2H)， 8.17 (s，1H)，8-08 (d， 1H)，8.02 (d，1H)，7.89 (d，1H)，7.75 (d，2H)， 3.46 (t，2H)，3·24 (s，3H)， 3.12 (t，2H), 2.70 (s，3H)， 2.58 (s，3H) 464 方法49與 4-甲基ρ比 咬-3-二輕 基硼烷 39 4-(6-(4-甲基峨n定 -3-基 >奎唾琳_2•基 胺基）-N-丙基苯磺 酿胺 10-53 (s，1H)，9.46 (s， 1H)，8·92 (s，1H)，8.85 (d，1H)，8·23-8·15 (m， 3H)，8.10 (d，1H)，8.02 (d，1H)，7.89 (d5 1H)， 7.75 (d5 2H)，7.46 (s， 1H)，2.67 (t，2H)，2.58 (s， 3H)，1.37 (q，2H), 0.78 (t，3H) 434 方法50與 4-曱基吡 咬-3-二經 基硼烷 127197 57- 200829566 實例 化合物 NMR m/z SM 40 Ν-(2-甲氧基乙 基)-2-(4-(6-(4-甲基 p比咬-3-基）^奎峻口林 -2-基胺基）苯基） 乙醯胺 9.90 (s，1H)，9.33 (s， 1H)，8.50-8.45 (m，2H)， 8.07 (t，1H)，7·95 (s，1H)， 7.90-7.83 (m3 3H), 7.72 (d，1H)，7·39 (d，1H)， 7.21 (d，2H)，3.38 (s， 2H)，3.36-3.33 (m，2H)， 3.24 (s，3H)，3.21 (q， 2H)，2.32 (s，3H) 428 方法51與 4-甲基吡 啶-3-二羥 基硼烷 412 N-甲基-N-(4-{[6-(4-甲基吡啶-3-基）喳 唑啉-2-基]胺基} 苯基）乙醯胺 10.14 (s，1H)，9.37 (s， 1H)，8.47 (m，2H)，8.05 (d，2H)，7.98 (s，1H), 7.88 (d，1H)，7.76 (d， 1H)，7·38 (d，1H)，7.29 (d，2H)，3.13 (s，3H)， 2.33 (s，3H)，1·78 (s，3H) 384 方法52與 4-曱基吡 啶-3-二羥 基硼烷 1彳匕合物係於實例29之反應條件下以副產物單離。 2彳匕合物係藉由實例29之程序，但使用1，4-二氧陸圜/水（3毫 升/1毫升）中之碳酸鉋製成。 實例42 3-甲氧基-N-[l-(4-{[6-(4-甲基吡啶-3-基）喳唑啉-2基】胺基}苯基） 乙基]丙醯胺 將二氧陸圜（5毫升）中之6-(4_甲基吡啶_3_基）喳唑啉-2-胺 (方法11 ; 0.100毫克，0·42毫莫耳）、Ν-[1-(4·溴苯基）乙基]-3-甲氧基丙醯胺（方法33 ; 0.121克，0.42毫莫耳，1.0當量）、

Cs2C03 (0.414克，1.27毫莫耳，3.0當量）及黃磷(xantph〇s) (0.024 毫克’ 0·04毫莫耳，〇·2當量）以醋酸|巴（π) (0.019毫克，〇·〇8 *莫耳’ 0·1當量）處理。將反應混合物於微波中，在150-160 C下加熱30分鐘至1小時。然後，使反應物藉Gils〇n 純 化（在CH3CN與水中之〇·ι%醋酸銨），而得所要之產物。 127197 -58- 200829566 NMR · 9·92 (s，1Η)，9·33 (s，1H)，8.47 (m，2H)，8·25 (d，1H)，7.95 (s，1H)， 7.90 (m，2H)，7.83 (m，1H)，7.72 (m，1H)，7.39 (m，1H)，7.26 (m，2H)，4·92 (m，1H)，3.52 (m，2H)，3.21 (s，3H)，2·32 (m，5H)，1·34 (d，3H) ; m/z 442· 實例43-54 下列化合物係藉由實例42之程序，使用所指示之起始物 質製成。 實例 化合物 NMR m/z SM 43 3-甲氧基 _N-[(1R)-1-(4_{ [6-(4-甲基吡 咬_3-基 >奎唾琳-2-基]胺基}苯基）乙 基]丙醯胺 9.91 (s，1H)，9.33 (s， 1H)，8.47 (m，2H)，8.25 (d，1H)，7.95 (s，1H)， 7·88 (m，2H)，7.84 (m， 1H)，7.72 (d，1H)，7.38 (d, 1H)，7.26 (d，2H)， 4.87 (m? 1H)? 3.52 (t5 2H)，3.21 (s，3H)，2.32 (m，5H)，1.34 (d，3H) 442 方法11與 方法34 44 3-甲氧基-N-[(1S)-1-(4-{[6-(4-曱基吡啶 -3-基 >奎11 坐琳-2-基]胺基}苯基）乙 基]丙醯胺 9.92 (s，1H)，9.33 (s， 1H)，8.47 (m，2H)，8.25 (d，1H)，7.95 (s，1H)， 7.90 (m，2H)，7.84 (m， 1H)，7·72 (m，1H)，7.38 (d，1H)，7.26 (d，2H)， 4.90 (m，1H)，3.52 (t， 2H)，3.21 (s，3H)，2.32 (m，5H)，1.34 (d，3H) 442 方法11與 方法35 45 N-[(lR)-l-(4-{[6-(4-甲基吡啶；基） p奎峻淋-2-基]胺 基}苯基）乙基]乙 醯胺 9.91 (s，1H)，9.33 (s， 1H)，8.47 (m，2H)，8.23 (d，1H)，7.96 (s，1H)， 7.90 (m，2H)，7_83 (m， 1H)，7.72 (m，1H)，7.38 (d，1H)，7_26 (d，2H)， 4.88 (m，1H)，2_32 (s， 3H)，1.83 (s，3H)，1.34 (d，3H) 398 方法3與 方法11 127197 -59- 200829566 實例 化合物 NMR m/z SM 46 N-[(lS)-l-(4-{[6-(4-甲基外b σ定-3-基）p奎 唑啉-2-基]胺基} 苯基）乙基]乙醯 胺 9.91 (s，1H)，9.33 (s， 1H)，8.47 (m，2H)，8.24 (d，1H)，7.95 (s，1H)， 7.90 (m，2H)，7·84 (m， 1Η)，7.73 (m，1Η)，7.38 (d，1H)，7.26 (d，2H)， 4·88 (m，1H)，2.32 (s， 3H)，1.83 (s，3H)，1.34 (d5 3H) 398 方法4與 方法11 47 N，P，P-三甲基-N-(l-(4-(6-(4-甲基吡啶 -3-基 >奎吐。林-2-基 胺基）苯基）乙基） 次膦酸醯胺 (THF_d8) 9.42 (s，1H)， 9-19 (s，1H)，8.50 (s， 1H)，8.45 (d，1H)，8.07 (d，2H)，7.80-7.83 (m， 3H)，7.43 (d，2H)，7.25 (d，1H)，5.09-5.18 (m， 1H)，2.36-2.41 (m，6H)， 1.40-1.56 (m，9H) 446 方法5與 方法ιΓ 48 N_ 曱基 _Ν·(4-(6_(4- 甲基口比°定-3-基）p奎 唑啉_2_基胺基）； 基）乙醯胺 (THF-d8) 9.17-9.22 (m5 2H)，8.50 (s，1H)，8.45 (d，1H)，8.07 (d，1H)， 8.01 (d，1H)，7.80-7.83 (m? 3H)5 7.20-7.28 (m5 3H)，4.55 (s，3H), 3.62 (s，2H)，2.37 (s，3H)， 2.08 (s，3H) 398 ^-— 方法6與 方法ιΓ 49 Ν-甲基 (6-(4-甲基ρ比啶-3-基）p奎唾淋-2-基胺 基）苯基）乙基）乙 醯胺 (THF-d8) 9.18-9.23 (m? 2H)，8.51 (s，1H)，8.45 (d，1H)，8.01-8.09 (m， 2H)，7.77-7.83 (m，3H)， 7.27-7.31 (m，3H)，6.07 (q，0.7H)，5.18 (q，0.3H)， 2.66 (s，2H)，2.62 (s， 1H)，2.34 (s，3H)，2_17 (s，1H)，2.04 (s，2H)， 1.59 (d，1H)，1·44 (d， 2H) 412 'IT'''''~— 方法7與 方法ιΓ 127197 -60- 200829566 實例 化合物 NMR m/z SM 50 3-甲氧基-N-曱基 _N-( 1-(4-(6-(4-甲基 口比淀-3-基 >奎σ坐淋 -2-基胺基）本基） 乙基）丙醯胺 (THF-d8) 9.14-9.16 (m， 2H)，8.42-8.48 (m，2H)， 7.98-8.05 (m,2H)，7.77-7.80 (m，3H)，7.24-7.27 (m，3H)，6.01-6.08 (m， 0·7Η)，5.23-5.29 (m， 0_3H)，3.68 (t，2H)，3_30 (s，2H)，3.27 (s，1H)， 2.67 (s, 3H)5 2.56-2.62 (m，2H)，2.33 (s，3H)， 1.58 (d，1H)，1.44 (d， 2H) 456 方法11 方法 51 Ν-甲基 _N-( 1-(4-(6-(4-曱基吡啶斗基） 喹唑啉-2-基胺基） 苯基）丙基）乙醯胺 (THF-dg) 9.14-9.20 (m5 2H)，8.47 (s，1H)，8.42 (d，1H)，7.97-8.05 (m， 2H)，7.77-7.79 (m，3H)， 7.23-7.29 (m，3H)， 5.80-5.85 (m，0.7H)， 4.84-4.87 (m5 0.3H), 2.66 (s，2H)，2_61 (s，1H)， 2.33 (s，3H)，2.04 (s， 3H)，1·83_2·01 (m，2H)， 0.84-1.03 (m，3H) 426 方法if 52 N-甲基-N-(l-(4-(6-(4-甲基吡啶-3-基） 喳唑啉-2-基胺基） 苯基）乙基）甲烷 磺醯胺 (THF-d8) 9.59 (bs，1H)， 9.23 (s? 1H)5 8.66-8.73 (m，2H)，8·02 (d，2H)， 7.81-7.92 (m，3H)， 7.63-7.67 (m，1H)，7.41 (d，2H)，5.21 (q，1H)， 2.78 (s，3H)，2.64 (s， 3H)，2.50 (s，3H)，1.58 (d，3H) 448 方法11、 53 [(lR)-l_(4-{[6_(4-甲 基^比0定-3-基）p奎^坐 淋-2-基]胺基}苯 基）乙基]胺基甲 酸第三-丁酯 9.90 (s，1H)，9.33 (s， 1H)，8.46 (m5 2H)，7.87 (m，4H)，7.72 (d，1H)， 7.37 (d，1H)，7.25 (d， 2H), 4.58 (m5 1H)5 2.32 (s，3H)，1.37 (s，9H)， 1.30 (d，3H) 456 方法7〇 127197 -61 - 200829566 實例 化合物 NMR m/z SM 541 6-(4-甲基吡啶-3-基）-N-苯基喳唑啉 2_胺 9.96 (s，1H)，9.35 (s， 1H)，8.47 (m，2H)，7.99 (m，3H)，7.84 (d，1H)， 7.74 (d，1H)，7.35 (m， 3H)，2·94 (s，3H) 313 方法11與 方法33 1化合物係於實例42之反應條件下以副產物單離。 實例55 N-{4_[(1R)-1-胺基乙基】苯基甲基吡啶-3-基）p奎唑啉_2_胺 將[(lR)-l-(4-{[6-(4-甲基吡啶；基 >奎唑啉-2-基]胺基}苯基）乙 基]胺基甲酸第三·丁酯（實例S3，2.08克，4.57毫莫耳）在DCM (10毫升）中之溶液以醚中之1M HC1 (1〇毫升）處理。12小時 後’於減壓下移除溶劑，而產生所要之產物。: 1〇17 (s， 1H)，9.39 (s，1H)，8·89 (s，1H)，8.83 (d，1H)，8·48 (bs，3H)，8.11 (s，1H)， 8·08 (d，1Η)，8.02 (d，2Η)，7·96 (d，1Η)，7·82 (d，1Η)，7.49 (d5 2Η)，4.35 (m， 1H)，2.57 (s，3H)，1.52 (d，3H) ; m/z 356. 實例56 4-{[6-(4_甲基响咬-3-基)p奎峻琳_2_基】胺基}苯甲搭 將二氧陸圜（30毫升）中之6-(4-甲基吡啶_3-基）喹唑啉-2-胺 (方法11，1.00克，4.23毫莫耳）、4-溴基苯甲醛（0.862克，4.66 毫莫耳）、Cs2 C03 (4.14 克，12.7 毫莫耳，3.0 當量）及 BINAP (0.528 克’ 0.848毫莫耳，0.2當量）以Pd2(dba)3 (0.388克，0.423毫莫耳） 處理。將反應混合物加熱至l〇〇°C，歷經3小時。使反應物 冷卻，並過濾。使粗製混合物於ISC〇系統上純化（Et〇Ac/Et3N) ’獲得1.05克（73%產率）所要之產物；jn/z 341β 起始物質之製備 127197 -62- 200829566 方法1 4-溴·Ν·(2_甲氧基乙基）苯甲醯胺 將2·甲氧基乙胺（10毫升）在〇°c下以氯化4-溴基苯甲醯（2 〇 克’ 9.1毫莫耳）處理。15分鐘後，將1〇% HC1添加至反應混 合物中。藉真空過濾收集所形成之白色固體（2 〇〇克，85%)。 NMR : 8·59 (t，1H)，7.78 (d，2H)，7·66 (d，2H)，3.42 (m，4H)，3.25 (s，3H)· 方法2-9 下列化合物係藉由方法1之程序，使用適當起始物質製 成。若於添加10% HC1時固體並未沉澱，則將混合物以Et〇Ac 萃取，收集有機層，及在減壓下濃縮，而得粗產物，將其 直接使用於後續反應中，或於ISCO系統上純化（100%己烷至 100%醋酸乙酯梯度液）〇 方法 化合物 m/z SM 21 N-[l-(4-漠苯基）乙基]乙醯胺 243 1-(4-溴苯基）乙胺與氯 化乙醯 31 N-[(lR)-l-(4-溴苯基）乙基]乙 醢胺 243 (lR)-l-(4-溴苯基）乙胺 與氣化乙醯 41 N-[(1S)小(4-溴苯基）乙基]乙 醯胺 243 (1S)-1_(4-漠苯基）乙胺 與氯化乙醯 5 N-[l-(4-溴苯基）乙基]-N，P，P- 三甲基次膦酸醯胺 291 [1-(4-溴苯基）乙基] 甲胺與二甲基氯化次 膦醯 6 N-(4-溴基苄基）以_甲基乙醯 胺 243 1-(4-溴苯基）-N-甲基甲 胺與氯化乙醯 7 N-[l_(4-溴苯基）乙基]-N·甲基 乙醯胺 257 方法68與氯化乙醯 8 Ν-[1-(4·溴苯基）丙基]-N-曱基 乙醯胺 271 方法69與氣化乙醯 127197 -63· 200829566 方法 化合物 m/z SM 9 Κμ[1-(4-溴苯基）乙基]-N-曱基 甲烷磺醯胺 293 方法68與氯化曱燒石黃 醯 ’、 1化合物係藉由方法1之程序，但使用1當量dipea ,及在 ISCO系統上純化（100%己烷至100%醋酸乙酯梯度液）而製 成0 方法10 6·溴基p奎唾琳_2-胺 使2-氟基-5-溴基苯甲醛（1.0克，4.9毫莫耳）與碳酸胍（13 克，7.4毫莫耳，1.5當量）溶於DMA中，並加熱至14〇。〇，歷 經5小時。將反應物以H2〇處理，並藉真空過濾收集所形成 之沉澱物；m/z 225. 方法11 6·(4-甲基峨咬-3-基）p奎峻淋-2-胺 將一氧陸圜/¾ Ο (4: 1，5毫升）中之6-溴基π奎唾琳-2-胺（方 法10，100毫克，0.446毫莫耳）、（4_甲基吡啶-3-基）二羥基硼 燒（92毫克，0.671毫莫耳，1.5當量）及Cs2C03 (436毫克，ι·33 毫莫耳，3.0當量）以Pd(Ph3P)4(52毫克，0.045毫莫耳，〇]當 量）處理。將反應物於80°C下攪拌2小時。過濾粗製反應混 合物，以^酸鎂脫水乾燥，及在減壓下濃縮。將粗產物利 用isco系統，藉管柱層析純化（Et0Ac/己烷），獲得68毫克 (65%)所要之產物；m/z 237. 方法12-16 下列化合物係藉由方法11之程序，使用適當起始物質製 127197 -64- 200829566 成0 方法 化合物 m/z SM 12 6-(6-氟基吡啶各基）喹唆淋 -2-胺 256 方法10與（6-氟基吡啶-3-基）二羥基硼烷 13 6-(5-氟基-6-甲氧基吡淀各 基）p查嗅琳-2-胺 286 方法10與（5-氟基-6-甲氧 基吡啶-3-基）二羥基硼 烷 14 6-(6_曱氧基外b σ定基）峻ϋ坐 啉-2-胺 253 方法10與（6-甲氧基吡 咬-3-基）二羥基硼烷 15 6-(2,6-二氟说唆-3-基 >奎°坐 啉-2-胺 259 方法10與（2,6-二氟吡啶 -3-基）二經基删烧 16 6-ρ比咬-3-基邊°坐淋-2-胺 223 方法10與p比u定-3-基二 羥基硼烷 方法17 演-Ν-[2·(二甲胺基）乙基]_2·甲基苯甲酿胺 使Ν，Ν-二甲基乙烷-1，2-二胺（0.407毫升，3.73毫莫耳）、4-漠 基1甲基苯甲酸（802毫克，3.73毫莫耳）及DIPEA (0.714毫升， 3·73宅莫耳）溶於DMF (5毫升）中，接著添加hatu (ι·56克， 4.10耄莫耳）。將反應混合物於25°C下攪拌12小時，此時以 飽和ni^ci溶液萃取混合物，並以Et〇Ac洗滌三次。使有機 層以&酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而得粗製 匕口物，將其使用ISC〇系统純化（Et〇Ac_Me〇H)，而得標題化 合物；m/z 286. 方法18-36 下列化合物係藉由方法 古^之程序，使用適當起始物質製 127197 -65· 200829566 方法 化合物 m/z SM 18 4_溴_N-[3-(二甲胺基）丙 基]苯甲醯胺 286 4-溴苯甲酸與N，N-二甲 基丙焼-1，3-二胺 19 4-溴_Ν-[2·(1-曱基四氫外匕 咯-2-基）乙基]苯甲醯胺 312 4-溴苯曱酸與[2-(1-甲 基四氫吡咯-2-基）乙 基]胺 20 4-漠_Ν-(2-四氫卩比σ各_ι_基 乙基）苯甲酸胺 298 4-漠苯甲酸與（2-四氫 吡咯-1-基乙基）胺 21 4-〉臭-Ν-(3-嗎福ρ林-4-基丙 基）苯甲醯胺 328 4-漠苯甲酸與（3-嗎福 啉-4-基丙基）胺 22 {4-[(3-甲氧基丙酸基）胺 基]苯基}胺基甲酸第三一 丁酯 3-甲氧基丙酸與（4-胺 基苯基）胺基甲酸第三 -丁酯 23 {4-[(3-甲氧基丙醯基）(甲 基）胺基]苯基}胺基甲酸 第三-丁酯 3-甲氧基丙酸與[4-(甲 胺基）苯基]胺基甲酸 第三-丁酯 24 3-甲氧基-Ν-(2-甲氧基乙 基）-4-碗基苯曱醯胺 255 甲氧基-4_石肖基苯甲 酸與2-甲氧基乙胺 25 2-曱氧基-N-(2-曱氧基乙 基）-4-硝基苯曱醯胺 255 2_甲氧基-4-石肖基苯甲 酸與2-甲氧基乙胺 26 (4-{2-[(2-甲氧基乙基）胺 基]-2-i同基乙基}苯基）胺 基曱酸第三-丁酯 309 弟二-丁基-4_胺基苯乙 酸與2-甲氧基乙胺 27 4-溴-N-(2-甲氧基乙基）-2-甲基苯甲醯胺 273 4-溴基-2-甲基苯甲酸 與2-甲氧基乙胺 28 4-溴-N-(2-曱氧基乙基）-N-甲基苯甲醯胺 273 4-溴苯曱酸與（2-甲氧 基乙基）甲胺 29 4-溴-N-[2-(二甲胺基）乙 基]-N-曱基苯甲醯胺 286 4-溴苯甲酸與n，N，N，-三 甲基乙烷-1，2-二胺 30 4·溴-N_[2-(二甲胺基）乙 基]-N，2-二甲基苯曱醯胺 300 4-溴基-2-甲基苯曱酸 與N，N，N’_三甲基乙烷 _1，2-二胺 127197 -66- 200829566 方法 化合物 m/z SM 31 4-溴-N-[3-(二甲胺基）丙 基]-2-甲基苯甲醯胺 300 4-溴基-2-曱基苯曱酸 與N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺 32 4-漠基-2-甲基-N-[2-(l-甲 基四鼠卩比洛-2-基）乙基]苯 甲醯胺 326 4-溴基-2-甲基苯甲酸 與[2-(1-曱基四氫吡咯 -2-基）乙基]胺 33 N-[l-(4->臭苯基）乙基]-3-曱 氧基丙醯胺 287 [1-(4-溴苯基）乙基]胺 與3-甲氧基丙酸 34 N-[(lR)-l-(4-溴苯基）乙 基]-3-甲氧基丙醯胺 287 [(1R)-1-(4-漠苯基）乙基] 胺與3-曱氧基丙酸 35 N-[(lS)-l-(4-溴苯基）乙 基]-3-曱氧基丙醯胺 287 [(lS)-l-(4-演苯基）乙基] 胺與3-曱氧基丙酸 36 N-[l-(4-溴苯基）乙基]各甲 氧基甲基丙醯胺 301 方法68與3-甲氧基丙 酸 方法37 N-(4-胺基苯基）-3-甲氧基_N-甲基丙醯胺 將含有DCM (4毫升）與TFA (1·6毫升）中之{4_[(3_甲氧基丙 酿基）(甲基）胺基]苯基}胺基甲酸第三-丁酯（方法23，280毫 克’ 0.91宅莫耳）之2〇〇毫升圓底燒瓶於室溫下攪拌過夜。然 後，於反應混合物中添加數滴濃11(：1，接著以水萃取。於合 併之水層中添加4M Na〇H溶液，直到獲得ρΗ值大於8為止。 在減壓下濃縮有機層，而產生Ν-(4-胺基苯基）各甲氧基-Ν-甲 基丙鯭胺之透明油（83毫克，〇·4〇毫莫耳，43.9%)，將其直接 使用無需進一步純化。NMR (3〇〇 MHz): 6.95 (d, 2H)，6·72 (d，2H)， 3.55 (t, 2H)? 3.23 (s5 3H)? 3.16 (s? 3H)? 2.33 (t? 2H). 方法38-40 下列化合物孫勤：i ^ , 你错由方法37之程序，使用適當起始物質製 127197 -67- 200829566 成0 方法 化合物 m/z SM 38 N-(4-胺基苯基）_3_甲氧基丙醯胺 方法22 39 N-(4-胺基苯基）-N-甲基甲烷石黃醯胺 201 R法55 40 2-(4-胺基苯基）-N-(2-甲氧基乙基）乙醯胺 208 方法26 方法41 N-(4-(6-溪基喳嗤啉-2-基胺基）苯基）_3_甲氧基丙醯胺

於200耄升圓底燒瓶中，添加漠基_2_氯基p奎嗤淋（類似 W092/15569製成）（85毫克，〇·35毫莫耳）、化(4_胺基苯基）_3 甲氧基丙醯胺（方法38，68毫克，〇·35毫莫耳）及3毫升2_丙 醇。將反應混合物於UKTC下攪拌兩小時，此時過濾黃色固 體，產生標題化合物（105毫克，〇·26毫莫耳，74·7%)。 方法42-52

下列化合物係精由方法41之程序 成。 方法 使用適當起始物質製 42 化合物 4-[(6-漠基ρ奎唾淋-2-基）胺 基]-Ν-(2-甲氧基乙基）苯石黃 醯胺 ~ m/z

6-溴基-2-氯基喳唑琳 與方法60 6-溴基-2-氯基喹唑琳 與方法37 6-溴基-2-氯基喹唑琳 與方法61 6-溴基-2-氯基喹唑琳 與方法62 4-(6·溴基喹唑啉-2-基胺 基）-3-甲氧基-Ν-(2-曱氧基乙 基）苯甲醯胺 -------- 4-(6-溴基喳唑啉_2_基胺 基>2-甲氧基-N-(2_甲氧基乙 基）苯甲醯胺 127197 -68- 200829566 方法 化合物 m/z SM 46 4-(6-演基p奎唾p林-2-基胺 基）4(2-(二甲胺基）乙基）苯 石黃醯胺 451 6-溴基-2-氯基喳唑啉 與方法63 47 4-(6_漠基p奎哇U-基胺 基）-N-(2-羥乙基）苯磺醯胺 424 6->臭基-2-氣基峻σ坐琳 與方法66 48 N-(4-(6-漠基p奎唾琳-2-基胺 基）苯基）-N-甲基甲烷磺醯 胺 408 6-漠基-2-氯基ρ奎峻淋 與方法39 49 4-(6-溴基p奎唾琳-2-基胺 基）_N-(2-甲氧基乙基）-N-甲 苯磺醯胺 452 6->臭基-2_氣基峻°坐琳 與方法64 50 4-(6-漠基p奎。坐琳-2-基胺 基）-N_丙基苯績酿胺 422 6->臭基-2-氣基ρ奎吐ρ林 與方法65 51 2-(4-(6-漠基π奎唾p林-2-基胺 基）苯基）-N-(2-曱氧基乙基） 乙醯胺 416 6-漠基-2-氯基ρ奎唾琳 與方法40 521 N-{4-[(6-演基π奎ti坐琳-2-基）胺 基]苯基}-N-曱基乙醯胺 372 6-溴基-2-氯基喳唑啉 與Ν-(4-胺基苯基)-Ν-甲 基乙醢胺 1化合物係藉由方法41之程序，但使用乙腈作為溶劑，並於 微波中，在I25下。C加熱3〇分鐘而製成。 方法53 N-(2-甲氧基乙基）-4·硝基苯續醯胺 於氯化4-硝基苯磺醯（5·〇克，22.6毫莫耳）與蛛N (9_4毫升， 67·7宅莫耳）在THF中之溶液内，添加2-甲氧基乙胺（2.1毫 升，24.8耄莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。過濾 白色固體，並在減壓下蒸發殘留濾液，而產生6〇克粗製物 質。將此物質使用於下一步驟中，無需進一步純化；_261, 方法54-59 127197 -69- 200829566 下列化合物係藉由方法53之程序，使用適當起始物質製 成。 方法 化合物 m/z SM 54 N-(2-(二甲胺基）乙基）-4-硝 基苯磺醯胺 274 氣化4-确基苯續酿與 N，N-二甲基乙二胺' 55 4-(N_甲基甲基磺醯胺基）苯 基胺基甲酸第三-丁酯 301 氯化甲烷磺醯與 4-(甲胺基）苯基胺基 曱酸第三-丁酯 56 N-(2-甲氧基乙基）善甲基_4_ 硝基苯確醯胺 275 氣化4-梢基苯績醯與 N-(2-甲氧基乙基）甲 胺 57 4-溴-N-(2-甲氧基乙基）_2_甲 苯磺醯胺 309 氣化4->臭基-2-甲基苯 小磺醯與2_甲氧基乙 胺 58 4-石肖基丙基苯石黃醯胺 245 氣化4-琐基苯確酿與 丙胺鹽酸鹽 59 乙基）-4-硝基苯績醢 胺 氣化4-硝基苯績酿與 2_胺基乙醇 4_胺基·Ν_(2_甲氧基乙基）苯磺醯胺 將Ν-(2-甲氧基乙基）_4_硝基苯石黃醯胺（方法53，ι·〇克，3·8 笔莫耳）與Pd/C (100毫克，丨〇%重量％)在MeOH中之溶液以Η2 滌氣3Χ。然後，將反應混合物攪拌3小時，並經過矽藻土 過濾在減壓下濃縮溶液，而產生752毫克（85%)深綠色油； m/z 231. 方法61-66 下列化合物係藉由方法60之程序，使用適當起始物質製 成0 127197 •70- 200829566 方法 化合物 m/z SM 61 冬胺基甲氧基-N-(2-甲氧基乙基）苯甲 醯胺 方法24 62 4_胺基甲氧基_Ν·(2·甲氧基乙基）苯甲 醯胺 方法25 63 胺基-Ν-(2-(二甲胺基）乙基）苯石蔷醯胺 244 方法54 64 4-胺基-Ν-(2_甲氧基乙基甲苯磺醯胺 245 方法56 65 基丙基苯石黃酿胺 215 方法58 66 4_胺基-N-(2-羥乙基）苯磺醯胺 方法59 方法67 [1_(4_演苯基）乙基】(2_甲氧基乙基）胺 將1-(4-漠苯基）乙酮（1·2克，6 〇3毫莫耳）、異丙醇鈦（IV) (0.883毫升，3·01毫莫耳）及2-(甲氧基乙基）胺（〇·433毫升，5 〇2 毫莫耳）添加至無水THF (15毫升）中，並於室溫及氮氣下攪 拌過仪。接著添加硼氫化鈉（〇·57〇克，151毫莫耳）與無水乙 醇（5宅升），並將混合物於室溫下再攪拌八小時。然後，將 混合物倒入氨水（2Μ，20毫升）中，過濾，及以乙醚洗滌。 〇 分離有機相，並將水層以乙醚萃取兩次。以1Μ HC1 (20毫升） 萃取a併之有機層。將水層以乙醚洗滌，並以1M Na〇H處 理’直至達到pH 12為止。將驗性溶液以乙鱗萃取，以MgS〇4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮，而得796毫克無色油。將殘留 物取至下一步驟中，無需進一步純化；m/z 259. 方法68-69 下歹】化合物係藉由方法67之程序，使用適當起始物質製 成0 127197 -71 - 200829566 方法 化合物 m/z SM 68 [1-(4-溴苯基）乙基]曱胺 215 1-(4-演苯基）乙顚j與甲胺 69 [H4-溴苯基）丙基]甲胺 229 1-(4-溴苯基）丙同與甲胺 方法70 [(lR)-l-(4-溴苯基）乙基]胺基曱酸第三-丁酯 將（R)-l-(4-溴苯基）乙胺（5·00克，24.99毫莫耳）在thf (40毫 升）中之溶液以二碳酸二-第三-丁酯（6.38亳升，27.4毫莫耳） 處理。將反應物於60°C及氬氣下攪拌12小·時。然後，於減 壓下濃縮反應混合物，而得標題化合物； 127197 -72-

Claims (1)

1. 200829566 十、申請專利範圍： 1·——種式（I)化合物：

   (I) 其中：

   R1係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟曱氧基、胺 基、羧基、胺甲醯基、魏基、胺磺醯基、脲基、烷基、 c2-6烯基、c2-6炔基、（V6烷氧基、Ch烷醯基、Ci_6烷醯 氧基、N-Cu烷基）胺基、N，N-(Ch烷基）2胺基、NKCh烷 基)脲基、N'NHCh烷基)2脲基、N’-(Ch烷基）_N-(Ch烷基） 脲基、N^N^Ch烧基）2_N_(Ch烧基)脲基、C卜6烧醯胺基、 N-A _6烷基）C! _6烷醯胺基、N-Cq -6烷基）胺甲醯基、ν,Ν-Α _6 烷基)2胺甲醯基，C^6烷基S(0)a，其中a為〇至2，Ci_6烷氧 羰基、N_(Ci ·6烧基）胺磺醯基、ν，Ν-((^ - 6烧基）2胺續醯基、 Cu烧基磺醯基胺基、（R2G)(R21)P(〇)_、（r27)(r28)p(q)nh_、 (R^XR^PCOXCh 烷基)N-、（R24)(R25)(R26)si-、碳環基也3· 及雜環基-R4-;其中R1可視情況在碳上被一或多個R5取 代’·且其中若該雜環基含有-NH-部份基團，則該氮可視情 況被選自R6之基團取代； η係選自0-4;其中R1之意義可為相同或不同； R2係選自鹵基、石肖基、氰基、經基、三氣甲氧基、胺 基、叛基、胺甲醯基、魏基、胺續酸基、烧基、 127197 200829566 烯基、C2 - 6炔基、Ci - 6烧氧基、Ci - 6烧醯基、q · 6烧醯氧基、 N-(CV6烷基）胺基、Ν，Ν-(ίν6烷基）2胺基、Cu烷醯胺基、 NKCu烷基）胺甲醯基、烷基）2胺甲醯基，Ch烷基 S(0)a，其中a為0至2，Ci-6烷氧羰基、N-CC^烷基）胺磺醯 基、Ν，Ν-((^_6烷基）2胺磺醯基、Cu烷基磺醯基胺基、碳環 基-R7-及雜環基-R8-;其中R2可視情況在碳上被一或多個R9 取代；且其中若該雜環基含有-NH-部份基團，則該氮可視 情況被選自R1G之基團取代； m係選自0-4 ;其中R2之意義可為相同或不同； R5與R9係獨立選自鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、 羧基、胺甲醯基、巯基、胺磺醯基、烷基、C2_6烯基、 C2 · 6炔基、q - 6烧氧基、C! _ 6烧醯基、q _ 6烧醯氧基、Ν-((^ _ 6 烧基）胺基、NXq _ 6烧基）2胺基、q _ 6烧醯胺基、N-A _ 6 烷基）q _6烷醯胺基、N-(C卜6烷基）胺甲醯基、Ν，Ν·((^ _6烷基）2 胺甲醯基，C卜6烷基S(0)a，其中a為〇至2，Cp6烷氧羰基、 Ci·6烷氧羰基胺基、N-d6烷基）胺磺醯基、N，N_(Ci6烷基）2 胺磺醯基、CV6烷基磺醯基胺基、（R22)(R23)p(〇y、 及雜環基-R12-;其中R5與R9可互相獨立視情況在碳上被一 或多個R13取代；且其中若該雜環基含有-部份基團， 則該氮可視情況被選自R14之基團取代； R3, R4, R7, R8, Rn及RU係獨立選自直接鍵結、_〇_、 -N(Ri5)_、_C(0)_、_N(Rl6)C(〇)_、_c(〇)n(r17)-、s(〇)s 、 -SC^N^s)-及-N(R19)S02-;其中 ris，Rl6, Rl7, Rl8 及 Rl9 為 127197 200829566 氫、（:卜6烷氧羰基或Ci 6烷基，且8為〇_2; R6，Rl0及Rl4係獨立選自Q-6烧基、Cw燒醯基、Ci 6炫 基績醯基、cl-6燒氧幾基、胺甲醯基、N_(C16院基）胺甲酿 基、Ν’Ν-Κη烧基）胺曱醯基、罕基、爷氧幾基、笨甲酿基 及苯基續醢基； R20, R21，R22, R23, R27, R28 R29, R3〇, R32 及 R34 係獨立選自胺基、C14烷基、C! — 6烷氧基及碳環基； R24, R25及係獨立選自經基、Ci6烧基、Ch燒氧基 及碳環基；或R24與R25和彼等所連接之矽一起形成環；其 中R24，R25及R26可獨立視情況在碳上被一或多個R35取代； R13與R35係獨立選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲 氧基、二氟甲基、胺基、羧基、胺甲醯基、巯基、胺磺醯 基甲基、乙基 '甲氧基、乙氧基、乙醯基、乙醯氧基、 甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、N_曱基_N_乙胺基、 乙酿胺基、N-甲基胺甲醯基、汴乙基胺甲醯基、N，N-二甲 基胺甲醯基、N，N-二乙基胺甲醯基、N_甲基_N_乙基胺甲醯 基、曱硫基、乙硫基、曱基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、甲 烷磺醯基、乙基磺醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、N_甲基胺 石黃酿基、N-乙基胺磺醯基、N，N-二甲基胺磺醯基、N，N_二乙 基胺續醯基及N-甲基乙基胺磺醯基； 或其藥學上可接受之鹽。 2·如請求項1之化合物，其中： Rl係選自氰基、Cy烷基、C!-6烷氧基、雜環基#_、 Ch燒驢基、N_(c卜6烷基）胺磺醯基、〇卜6烷醯胺基、N_(q_6 127197 200829566 烧基）Ch烧醯胺基、Cl_6烷基磺醯基胺基、烷基）2 胺基、Ν,Ν-Α _6烷基）2胺曱醯基及N_(Ci 6烷基）胺甲醯基； 其中R可視情況在碳上被一或多個R5取代；其中 R4為直接鍵結； R5係選自氰基、胺基、羥基、Cl_6烷氧基、Ν-((^_6烷基） 胺甲醯基、N-(Ch烷基）胺基、Ν,Ν-CC! _6烷基）2胺基、q _6 烧醯胺基、烷氧羰基胺基、N-(Cl_6烷基）Ch烷醯胺基、 (N-Ch烷基）c1-6烷基磺醯基胺基、（r^XRMmoxCh烷 基)N-及雜環基_Ri 2_ ;其中ρ5可視情況在碳上被Rl 3取代； 其中若該雜環基含有-ΝΉ-部份基團，則該氮可視情況被選 自Rl4之基團取代； Rl2為直接鍵結； Rl3係選自羥基與烷氧基； Rl4為cv6烷基；且 R33與R34為（V6烷基 或其藥學上可接受之鹽。 3·如明求項1或2之化合物，其中η係選自1與2。 4·如請求項丨或2之化合物，其中（R2)m為在式（1)吡啶基環之冬 位置上之甲基。 5·如°月求項1或2之化合物，其中m係選自1與2。 6·如請求項1或2之化合物，其中： Rl係選自氰基、Cm烷基、Ci_6烷氧基雜環基_R4-、Cl-6 烧酿基、ν-((^-6烷基）胺磺醯基、Ch烷醯胺基、N_(Cl_6烷 基）ci·6燒醯胺基、cv6烷基績醯基胺基、烷基）2 127197 200829566 胺基、N，N-(CV6烷基）2胺甲醯基及]^((：1_6烷基）胺甲醯基； 其中R1可視情況在碳上被一或多個R5取代； η係選自1或2;其中R1之意義可為相同或不同； R2係選自鹵基、C〗-6烧基及_ 6燒氧基； m係選自0-2 ;其中R2之意義可為相同或不同； - R4為直接鍵結； • R5係選自氰基、胺基、羥基、CV6烷氧基、Ν-((ν6烷基） 胺甲醯基、N_(Ch烷基）胺基、N，N-(Ch烷基）2胺基、（：卜6 ( 烧醯胺基、C1_6烷氧羰基胺基、NKCh烷基）Ch烷醯胺基、 (N-Cu烷基）Ch烷基磺醯基胺基、（r33xr34奶〇xCi 6烷 基）N-及雜環基—Rl2-;其中R5可視情況在碳上被ru取代； 其中若該雜環基含有-NH-部份基團，則該氮可視情況被選 自R14之基團取代； Rl 2為直接鍵結； Rl 3係選自羥基與烧氧基； (: Rl4為C卜6烷基；且 R33與R34為Cl_6烷基； 或其藥學上可接受之鹽。 7· 種式（lb)化合物：

   127197 200829566 其中： R37係選自氫、il基及(^-6烷氧基； R3 8係選自氫與_基； R39係選自氫與(^_6烷基； R4G係選自氫與鹵基； R41係選自氫與(^_6烷氧基； R42係選自鼠、氣基、Cl- 6烧基及Cl- 6烧氧基， R43係選自氫、氰基、Cu烷醯基、N，N-((V6烷基)2胺基、 -NR5 0 S02 R51、-S02 NR5 2、-NR5 3 (C=0)R5 4、-CR5 5 R5 6 NR5 7 R5 8 、-CR5 5 R5 6 NR5 7 (C=0)R5 9 、-CR5 5 R5 6 NR5 7 (S02 )R6 0 、 -CR55R56NR57(P：=〇)R61R62、雜環基及 _x(cH2)nR45 ; x 係選自鍵結、-(C=0)NR44· 、 _S02NR46-、 -CHR47(C=0)NR48-、-CHR47N(C=0)-、-CHR47NR48-及 -NR49(C=〇> ； n為2或3 ; R45係選自氫、氰基、Cu烷氧基、烷基)2胺基 及雜環基； R44, R46, R47, R48, R49, R55, r56, r57 及 r58 各獨立選自氫 與Cl-6烷基； R59係選自（^-6烷基與(^^烷氧基； 或其藥學上可接受之鹽。 8.如請求項7之化合物，其中 R37，R38及RC為氫；且 127197 200829566 R3 9為甲基； 或其藥學上可接受之鹽。 9. 一種化合物，其係選自； N-[(lR>l-(4-{[6_(4-甲基吡啶-3-基）喹唑啉-2-基]胺基}苯基） 乙基]乙醢胺； 冬(6-溴基喳唑啉-2-基胺基）-N-(2-(二甲胺基）乙基）苯磺醯 胺； 3·甲氧基-N_[(lR)-l-(4-{[6_(4-甲基吡啶-3-基）喹唑啉-2-基]胺 基}苯基）乙基]丙醯胺 3-甲氧基-N-[(1S)小(4-{[6-(4-甲基p比唆-3-基 >奎唾琳_2_基]胺 基}苯基）乙基]丙醯胺 N-(2-甲氧基乙基）-4-{[6-(4-甲基ρ比17定-3-基）峻唾p林-2-基]胺 基}苯甲醯胺； N-[2-(二甲胺基）乙基]-2-曱基-4-{[6-(4-甲基吡啶_3_基）喹唑 啉-2-基]胺基}苯甲醯胺； N-[3-(二甲胺基）丙基]_4-{[6-(4-甲基吡啶-3_基）喳唑啉_2-基] 胺基}苯甲醯胺； 2-[甲基（4-{[6-(4-甲基吡啶-3-基 >奎唑淋_2-基]胺基};基）胺 基]乙醇； N-(2-(—甲胺基）乙基）-4-(6-(4-曱基外1;咬_3-基）p奎唾琳-2-基 胺基）苯磺醯胺； N-(2-經乙基）-4-(6-(4-甲基说咬-3-基）峻唾琳-2-基胺基）苯石黃 醯胺； 或其藥學上可接受之鹽。 127197 -7- 200829566 10· —種製備如請求項1-8之式（I)化合物或其藥學上可接受鹽 之方法，此方法包括： 才法4使式（II)胺：

   與式（III)化合物反應： Λ (III) 其中L為可置換原子或基團； 才法Θ使式（IV)化合物：

   h2n 〇 (ROn (V) C, 其中L為可置換原子或基團；與式（V)胺反應： 或 才法ςΗ吏式（VI)化合物： 127197 200829566

   其中Μ為有機金屬或有機侧試劑 (R2)m 與式（VII)化合物反應

   (VII) D

   其中D為可置換原子或基團；或 才法勿使式（VIII)化合物：

   其中D為可置換原子或基團；與式（IX)化合物反應 (R2)m

   (IX) 其中Μ為有機金屬或有機硼試劑； 然後，若必要則： i) 使式（I)化合物轉化成另一種式（I)化合物 ii) 移除任何保護基； iii) 形成藥學上可接受之鹽。 11. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1-9中任一項之式（I)化 合物或其藥學上可接受之鹽，伴隨著藥學上可接受之稀釋 劑或載劑。 127197 200829566 12·如請求項1，2，7，8或9之式（I)化合物或其藥學上可接受之 鹽’其係作為藥劑使用。 13· —種如請求項1-9中任一項之式①化合物或其藥學上可接 文之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係在溫血動物譬如人 類中用於產生Β-Raf抑制作用。 14· 一種如請求項1-9中任一項之式（I)化合物或其藥學上可接 受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係在溫血動物譬如人 類中用於產生抗癌作用。

   15. —種如請求項μ9中任一項之式①化合物或其藥學上可接 受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療黑色素 瘤、乳頭狀甲狀腺腫瘤、膽管癌、結腸癌、卵巢癌、肺癌、 白血病、淋巴樣惡性病症，在肝臟、腎臟、膀胱、前列腺、 乳房及胰臟中之癌瘤與肉瘤，以及皮膚、結腸、甲狀腺、 肺臟及卵巢之初生與復發固態腫瘤。 16· —種醫藥組合物，其包含如請求項丨_9中任一項之式①化 合物或其藥學上可接受之鹽，伴隨著藥學上可接受之稀釋 劑或載劑，以在溫血動物譬如人類中用於產生匕以^抑制作 用0 17·-種醫藥組合物，其包含如請求項Μ中任一項之式①化 合物或其藥學上可接受之鹽，伴隨著藥學上可接受之稀釋 劑或載劑，以在溫血動物譬如人類中用於治療黑色素瘤、 乳頭狀甲狀腺腫瘤、膽管癌、結腸癌m肺癌4 血病、淋巴樣惡性病症，在肝臟、腎臟、膀胱、前列腺、 乳房及膜臟中之癌瘤與肉瘤，以及皮膚、結腸、甲狀腺 127197 -10- 200829566 肺臟及卵巢之初生與復發固態腫瘤。 18. —種醫藥組合物，其包含如請求項u中任一項之式①化 合物或其藥學上可接受之鹽，伴隨著藥學上可接受之稀釋 劑或載劑’以在溫血動物譬如人類中用於產生抗癌作用。 19. 如請求項1，2, 7, 8或9之式（I)化合物或其藥學上可接受之 鹽’其係在溫血動物譬如人類中用於產生B-Raf抑制作用。 20. 如請求項1，2, 7, 8或9之式（I)化合物或其藥學上可接受之 鹽，其係在溫血動物譬如人類中用於產生抗癌作用。 21·如响求項1，2，7，8或9之式（I)化合物或其藥學上可接受之 鹽’其係在溫血動物譬如人類中用於治療黑色素瘤、乳頭 狀甲狀腺腫瘤、膽管癌、結腸癌、印巢癌、肺癌、白血病： 淋巴樣惡性病症，在肝臟、腎臟、膀胱、前列腺、乳房及 胰臟中之癌瘤與肉瘤，以及皮膚、結腸、甲狀腺、肺臟及 卵巢之初生與復發固態腫瘤。 127197 200829566 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   (I) 127197