TW200829164A - Substituted arylpyrazoles - Google Patents

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TW200829164A
TW200829164A TW096147756A TW96147756A TW200829164A TW 200829164 A TW200829164 A TW 200829164A TW 096147756 A TW096147756 A TW 096147756A TW 96147756 A TW96147756 A TW 96147756A TW 200829164 A TW200829164 A TW 200829164A
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dichloro
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Denis Billen
Jessica Boyle
Douglas James Critcher
David Morris Gethin
Kim Thomas Hall
Graham Michael Kyne
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Pfizer Ltd
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Description

200829164 九、發明說明： =申請案為於細年M14日提出_請之目前待審 1ΓΓΓ案序號11/4觸之—件部份連續案，其係主張 年月15曰提出申請之美國臨時申請案序號6_0,651 之權益。 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於具有殺寄生蟲性質之咐麵生物。吾人感 興趣之化合物為C4<環丙基）芳基❹類，且更 本發明係關於1-芳基冰環丙基p比唾類，其中環丙基環係在角 位置處經取代。此種化合物兔古 質。 “匕口物為有用的，因具有殺寄生蟲性 【先前技術】 國際專利申請案公報案號（W〇)刪767、歐洲專利申請案 公報案號（EP) 933363、歐洲專利申請案公報案號㈣卿奶 及國際專利中請案公報案號_ 2〇_6〇749 p 有殺寄生蟲活性以控制節肢動物之芳基❹類。 '、 但是，先前技藝化合物未必總是展現良好活性或長作用 期以抵抗寄生蟲。同樣地，一些先前技藝殺寄生蟲劑僅可 用於狹窄範圍之寄生蟲。在一些情況中，這可歸因於該化 合物在經治療動物中之低生物利用率，且其亦可導致不良 活性。本發明之一項目的係為克服先前技藝化合物性質之 ^種㈣或於其上作改良。因此，本發明之一項目的係為 提i、方基峨唾’相對於先前技藝化合物，其具有相同或經 改良之活性以抵抗寄生蟲。本發明之進_步目的係為提供 127072 200829164 具有經改良之生私7 4丨丨ro十 生物利用率’同時保 吡峻化合物。本發明“ ^ Η改良其活性之芳基 七月化合物具有特別良 寬廣範圍之節肢動物，如藉 -力，以控制 果所示者H之太展現其樂效與功效之試驗結 子疋3之，本發明化合物 化合物顯著地較具活性，以抵抗蚤類。貞似之先讀藝 步目的係為提供具有長作用期之化合物。已令人驚 冴地發現改良化合物之生物 王物才J用羊不會負面地衝擊Jt作用 期:經延長之作用期通常係歸因於化合物於活體时宿主 哺乳動物中之經延長半生期。 -般亦期望本發明化合物應具有經改良之藥物動力學作 用形態、經改良之安全性、經改良之持續性及經改良之溶 解度。 【發明内容】 R5
(») 因此，根據本發明之第一方面，係提供式⑴化合物： .R4 其中： x係選自CR1 G或N ;
Rl係選自鹵基、氰基、羥基、Cl_6烷基、Ci 6烷氧基、Ci 6 烷醯基、（V6鹵烷基、Ch!!烷氧基、ci 6_烷醯基、胺基、 127072 200829164 。1-6烧胺基、二（：卜6烷胺基、1^、苯基、8?5及8(0)111111; R2 係選自氰基、經基、C(0)0H ' het、苯基、SiPLR11、C(0)NRaRb 及 C(S)NRaRb ; 或R2係選自C3_8環烷基、C3_8環烷基(^_6烷基、c2_6烯基、 c2-6炔基、Cl_6烷醯基、c(o)〇Cl_6烷基、胺基、Cl_6烷胺基 及二C! _6烷胺基，其每一個可視情況且獨立地進一步被一 或多個取代基取代，在化學上可能之情況下，取代基選自 氰基、硝基、鹵基、酮基、羥基、C(〇)〇H、、 NRcC(0)Rd、Cl-6烧基、C2 6稀基、Ch炔基、環烷基、 C3·8%烷基q — 6烷基、CVs環烷基Ci6l|烷基、Ci6烷氧基、 Cb6烷醯基、_c(0)0Cb6烷基、烷基、環烷基、 G-6鹵烷氧基、（^-6鹵烷醯基、-C(〇)〇Ci 6鹵烷基、胺基、 NReRd、het、苯基及 S(〇)nRU ; …與Rb係獨立選自氫、het、苯基及s(〇)nRl i ; 或R%Rb之任-個或兩者係獨立選自CH烧基、C26稀基、 C3-8%烷基、C3_8環烷基Ci6烷基、Ci6烷醯基及c(〇)〇CH 烷基，該Ra或Rb之每_個可視情況且獨立地進一步被一或 夕個取代基取代，在化學上可能之情況下，取代基選自氮 基确基、鹵基、酮基、經基、C(〇)〇H、c(〇)NRCRd、NRCc(〇)Rd、
Ch烧基、C2_6稀基、C26炔基、Ch環烧基、Ch環烷基 Ch烧基、C3-8i衣燒基Ci6_烧基、Ch烧氧基、Ch烧醯 基-qopcM烧基、cw _烷基、c3 8函環烷基、c卜6鹵烷 κ基、鹵烧醯基、<(〇)〇(：卜6 _烧基、胺基、NRCRd、het、 苯基及S(0)nRn ; 127072 200829164 或與Rb和彼等所連接之心子—起可形成三至七-員飽 和、部份飽和、不飽和或芳族雜環狀環，其可視情況含有 -或多個其他N、〇或S原子’且其可視情況進一步被一或 多個取代基取代，在化學上可能之情況下，取代基選自氛 基 m 基、酮基、經基、C(0)0H、c(〇)nrc Rd、朦 c(〇)Rd、
Ch烧基、C2_6稀基、c2-6块基、C38環烧基、環烧基
Cl·6烧基、環院基一齒燒基、16烧氧基、Cl_6㈣ 基、-C’Ch烷基、Cl_j烷基、C3』環烷基、〔η函烷 氧基、U㈣基、-C(0)0Cl.6齒燒基、胺基、服⑷、^、 苯基及S(C〇nRii ; 或R2與Re和Re所連接U原子一起可形成六至七-員飽和、 部份飽和或不飽和雜環，其可視情況含有—或多個其他N、 〇或s原子，且其可視情況進—步被—或多個取代基取代， 在化學上可能之情況下’取代基選自氰基、硝基、_基、 嗣基 1基、C⑼0H、C(0)NRCRd、、Cl ‘基、 C2-6烯基C2-6炔基、。38環烷基、C"環烷基。卜6烷基、 C3-8環烧基基、一純基、醯基、^〇)(χ：Η 烧基、CHi烧基、C3_8i我基、υ烧氧基、心幽 烷醯基、-c(〇)OCl_6_烷基、胺基、他，、w、苯基及 S(0)nRn ; R3、R4、R5及R6係獨立選自氫、齒基、氰基、經基、C_H、 硝基、苯基及S(C〇nRii ; 或R R、R及R6之任一個或多個係獨立選自Ch烷基、 C(0)NR R C(S)NR Rd、Ci 4 烧氧基、q j 醯基、c(〇)〇Ch 127072 -9- 200829164 烧基、胺基，該R3、R4、R5及R6可視情況且獨立地進一步 被一或多個取代基取代，在化學上可能之情況下，取代基 選自氰基、硝基、_基、羥基、Cl_4烷基及胺基； 且其中R3、R4、R5及R6中不超過兩個係選自氰基、羥基、 C(0)0H、硝基、苯基、s(〇)nRn、c(0)NRcRd、C(S)NRcRd、（：卜4 院氧基、Cw烷醯基、qopCH烷基及胺基； R7係選自鹵基、Ci-6烷基及Ci-6烷氧基，其中當R7為C!-6烷 基或Q _6燒氧基時，R7可視情況被一或多個鹵基取代基取 代； R8係選自氫、氰基、羥基、C(0)0H、硝基、鹵基、het、苯 基及 S(0)nRn ; 或R8係選自烷基、c2_6烯基、C2_6炔基、C3_8環烷基、 C3_8環烧基Cy烷基、c卜6烷氧基、C卜6烷醯基及QCOOCh 烷基’該R8可視情況且獨立地進一步被一或多個取代基取 代，在化學上可能之情況下，取代基選自氰基、硝基、鹵 基、酮基、羥基、C(0)0H、C(0)NRcRd、NRcC(0)Rd、Cu 烷 基、C2_6烯基、C2_6炔基、c3_8環烷基、c3_8環烷基Ch烷 基、C：3·8環烧基Ci·6鹵烷基、烷氧基、Ch烷醯基、 -qopcH烧基、c卜6 _烷基、c3_8 i環烷基、Cb6鹵烷氧基、 C! -6鹵烷醯基、-CXCOOCi _6鹵烷基、胺基、NRcRd、het、苯基 及 S(0)nRn ; 或R8為胺基’ 4 R可視情況且獨立地進一步被一或多個取 代基取代，在化學上可能之情況下，取代基選自C(〇)〇H、 C(0)NRcRd、NReC(0)Rd、Cl_6烷基、c2 6烯基、c2 6炔基、Ch 127072 -10- 200829164 環烧基、〇3 _ 8環烧基Cb 6烧基、C3 _ 8環燒基q _ 6 1¾烧基、Ci - 6 烧氧基、〇卜6烧酿基、-c^OCh烧基、（^·6鹵烧基、C3-8 鹵環烧基、Cu鹵烷氧基、鹵烷醯基、_C(0)0Cl_6鹵烷 基、het、苯基及 S(0)nRn ; R9係選自氫、鹵基、氰基、羥基、C(0)0H、硝基、het、苯 基、S(0)nRn 及 NReRf ; 或R9係選自（^_6烷基、c2_6烯基、C2_6炔基、c3_8環烷基、 C：3-8環烷基C〗-6烷基、Ci-6烷氧基、c3_8環烷基（V6烷氧基、 C卜6烷醯基、c(o)oc卜6烷基，該R9可視情況且獨立地進一 步被一或多個取代基取代，在化學上可能之情況下，取代 基選自氰基、硝基、鹵基、酮基、羥基、C(〇)〇H、C(0)NRcRd、 NRcC(0)Rd、Cb6烷基、c2-6烯基、c2_6炔基、C3 8環烷基、 C3_8環烧基(^6烷基、c3_8環烷基(^_6_烷基、（V6烷氧基、 Ci - 6烧醯基、-QPpCi _6烷基、Ci-611烷基、c3_8_環烷基、 Cb6鹵烷氧基、烷醯基、-qopcui烷基、胺基、 NReRd、het、苯基及 s(〇)nRii ;
Re與Rf係獨立選自氫、w、苯基及s(〇lr1 1 ; 或1^與1^之任一個或兩者係獨立選自Ci 6烷基、C2 6烯基、 C3-8環烧基、c3_8環烷基Ch烷基、Cb6烷醯基、CXCOOCh 烧基、-C(0)0Ch烷基c3_8環烷基、-C(0)0C3_8環烷基，該Re 或Rf之每一個可視情況且獨立地進一步被一或多個取代基 取代’在化學上可能之情況下，取代基選自氰基、硝基、 鹵基、酮基、羥基、C(0)〇H、C(0)NRcRd、NRcC(0)Rd、（：卜6 烧基、c2_6烯基、c2_6炔基、c3 8環烷基、c3_8環烷基Ci 6 127072 -11 - 200829164 院基、c3-8環烧基U烧基、Ci4氧基、CH烧醢基、 你叫·6炫基、Cl.6 ^基、c3 8齒環烧基、u烧氧基、
Ch i燒醯基、-c(o)〇c卜6 _烧基、胺基、、het、苯基 及 S(0)nRU ; 土 或Re與Rf和彼等所連接原子_起可形成三至七-員飽 和 '部份飽和、不飽和或芳族雜環狀環，其可視情況含有 -或多個其他N、〇或S原子，且其可視情況進一步被一或 多個取代基取代，在化學上可能之情況下，取代基選自氛 基、硝基、函基、酮基、羥基、C(0)0H、c(〇)NRC Rd、nrc c⑼Rd、
Ci-6烷基、C2_6烯基、c26炔基、&環烷基、&環烷基 CW燒基、C3-8環烧基Cl-6齒烧基、Ci_6院氧基、CM院醯 基、《(0)0(：“烷基、Cl-6鹵烷基、C3 8鹵環烷基、u烷 氧基、q-6 i燒酿基、_c(0)0Cb6由院基、胺基、他cRd、h过、 苯基及S(0)nRl 1 ; 収與R2和彼等所連接之原子―起可形❹前文所述之六 至七-員雜環； R】°係選自豳基、Ch烷基及Ci 6烷氧基，且其中當ri❹為Ch 院基或q_6燒氧基時，其可視情況被—或多㈣基取代基6 取代； 各㈣心獨立選自氫、CH燒基、h烯基、C3.8環院基、 c3-8祕基Cl-6燒基、Ci-6幽烧基、C3 8環燒基Ci j院基、 Ch烷醯基、Ci_6鹵烷醯基、c(〇)〇Ci·6烷基、細 S(〇)nRH，· 或RC與Rd和彼等之至少一個所連接之N原子一起可形成三 127072 -12· 200829164 至七-員飽和、部份飽和、不飽和或芳族雜環狀環，其可視 情況含有一或多個其他N、0或S原子； 各η係獨立為〇、1或2 ; ci-6 il烷基、胺基 各R11係獨立選自氫、經基、q _ 6烧基、 ci·6烧胺基及二（^_6烧胺基； 各苯基可視情況被一或多個其他取代基取代，取代基選自 包括i基、氰基 '石肖基、經基、Cl_6烷基、U烷基土、Ch
烧氧基、U烧氧基、胺基、Ci_6院胺基、二16烧胺基、 -NHS(0)nR"及 S(〇)nR"; 且各het係獨立表示四至七員雜環，其係為芳族或非芳族， 不飽和、部份飽和或飽和，且其含有一或多個雜原子，選 自氮、N-氧化物、氧、硫，及其中在價鍵允許之情況下， 該雜環係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自函基、 氰基、硝基、Cu烷基、Q-6鹵烷基、（^_6烷氧基、OQ^Ch 燒基 C卜6烧i&基、C(0)0Ch院基及NRgRh，其中Rg與Rh係 獨立選自氫、Cl_6烷基及C2·6烯基，且其中各上述基團可包 S或多個選用取代基，在化學上可能之情況下，取代基 獨立選自氰基 '硝基、鹵基、酮基、經基、、 C(〇)蘭Rd、NRec(〇)Rd、Ch烧基、c2.6稀基、c2_6炔基、c3_8 裱烷基、C3_8環烷基cl-6烷基、c3 8環烷基6鹵烷基、 烷氧基、Cb6烷醯基、七(0)0Cb6烷基、Cp6齒烷基、c3 8 鹵裱烷基、C!·6鹵烷氧基、ci 6鹵烷醯基、_c(〇)〇Ci 6鹵烷 基、胺基、Ch烷胺基、二ci-6烷胺基、苯基及s(0)nRii ; 戈其為车上可接受之鹽或前體藥物。 127072 -13· 200829164 R1較佳係選自：氰基；Cl_6 _烷基，例如三氟甲基或 i-CJ7 ; Cu鹵烷氧基，例如二氟甲氧基或三氟 § 及軌，其中例如R"為Cl_6函㈣，以形成例土如(三氣 甲基）硫基、（三氟甲基）亞磺醯基或（三氟甲基）續醯基。r1更 佳係選自U烷基，例如三氟甲基，Ci-6|S烷氧基，例如 二氟甲氧基與三氟甲氧基，及SFs。Rl又更佳係選自C&、 OCF3 或 SF5。R1 最佳為 SF5。 適當地’ R2係選自：氰基；c(〇)〇H ; het，例如卜号并二 唑基或嘧唑基，該het可依次被。—6烷基，例如甲基或乙基 取代，以形成例如5-甲基+3,4-嘮二唑冬基；及s(〇)nRl i，其 中R"係選自CV6烧基，例如甲基或乙基，以形成❹甲硫 基、甲基亞磺醯基或甲基磺醯基，胺基，以形成例如胺基 石買醯基，及二烷胺基，例如二甲胺基，以形成例如（二 甲胺基）石黃酸基；C(0)0Cl·6烷基，例如甲氧羰基或乙氧羰 基’該CXCOQCh㈣可依次視情況被_基，例如氯基或氣 基取代，以形成例如氟基曱氧羰基或三氟甲氧基羰基；及 胺基。 同樣適當地，R2係選自C(0)NRaRb與c⑻NRaRb，其中…與 Rb係獨立選自：氫，以形成例如胺基羰基或胺基碳硫羥醯 基，SCCOnR11 ’其中Rl 1為Ci 6烷基，例如甲基或乙基，以形 成例如[(甲基石頁酿基）胺基機基；及c3 _ 8環烧基，例如環丙 基’以形成例如（環丙胺基）魏基。同樣適當地，…與Rb係獨 立選自Ci_6烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基或異丁 基，以形成例如（甲胺基豫基、（二甲胺基）魏基、（乙胺基） 127072 -14- 200829164 羰基、（丙胺基）幾基、（異丙基胺基）幾基或（異丁基胺基）幾 基，該Ci_6烷基可依次視情況被一或多個取代基取代，取 代基選自：鹵基，例如氟基，以形成例如[(三氟甲基）胺基] 羰基或[(2,2,2-三氟乙基）胺基機基；羥基，以形成例如[(2_經 乙基）胺基機基或[(2-羥基-2-甲基丙基）胺基機基；Ci_6烷氧 基，以形成例如[(1-甲氧基乙基）胺基機基或異丙氧基丙 基）胺基機基；C；3 -8環烧基，例如環丙基，以形成例如[(環 丙基甲基）胺基]魏基；或het，例如峨咬基，以形成例如[(叶匕 啶-2-基甲基）胺基機基、[(吡啶_3_基甲基）胺基機基或[(吡啶 -4-基甲基）胺基機基，或i，2,4-三唑基，以形成例如[(4H]，2,4_ 二唑-3-基甲基）胺基機基，該丨，2,4_三唑基可視情況進一步被 例如Ci _6烷基，例如甲基取代，以形成例如{[(5_甲基 三唑-3-基）甲基]胺基}羰基。 其中Ra與Rb和彼等所連接之N原子 一起形成三至七-員飽
洛基環。
烷基，其可進一步被C〗_6烷基， 例如甲基取代，以形成例 127072 -15- 200829164 如7’-甲基_5，-酮基-5，，6|，7，，8，-四氫-峨唾并[Μ.，3]:氮七圜稀。 R2較佳係選自：氰基；C(0)0H ; het，例如_3,4_二唑基 或遷。坐基’則-崎-3,4-二唾基可依次被16烧基，例如甲^ 取代；S(〇)nR"，其中R"係選自Cl_6貌基，例如甲基或乙基土， 胺基及：Cl_6烷胺基；C(0)0Cl·6烷基，例如甲氧幾基或土乙 氧羰基，該C(〇)〇Cl·6烷基可依次視情況被函基，例如氯基 或氟基取代；及胺基。進一步較佳化合物包括其中R2係選 自C(0)NRaRb與C⑸NRaRb者，其中^與妒係獨立選自：氫^ S(〇)nR ，其中R11為Ch烧基’例如甲基或乙基；& ^烷 基，例如環丙基；及C!—烷基，例如曱基、乙基、異丙基 或異丁基’該Cl.6院基可依次視情況被一或多個基團^ 代’取代基選自i基，例如氟基，經基，&院氧基，Cm 環烧基，例如環丙基，或het，例如吡啶基或丨，2,4_三唑基， 該1，2,4-三唾基可視情況進一步被例如Ci6烧基，例如甲絲 代。 R2又更佳係選自：氰基；s(0)nRll，其中R"為Gw烷基， 例如甲基或乙基；及C(0)NRaRb，其中Ra為氯，且Rb係選自 氫，及C"炫基’例如甲基或異丙基，該CH院基可視情況 被W ’例如峨°定基取代，以形成例如[(❹-4-基甲基）胺基] 幾基。 R2最佳為C(0)NRaRb，其中尺3與妒兩者均為氫。 ，適當地， 氯基或氟基；或Ch烧基，例如甲基，該Ci 4縣係視情況 被1至5個獨立選自氯基或氟基之鹵基取代，以形成例如三 127072 -16 - 200829164 乱甲基。r>R4較佳係獨立選自：氫；氯基 烷1例如甲基，該Cl 烷基係視情況被1至5個鹵基取代， 且R5與R6兩者均為氫。更佳情況是，r3#r4兩者係彼此相 同、K系選自··氫；氟基；氯基；及甲基，且以5與於兩者 均為氫。最佳情況是，R3與&4兩者係彼此相同，且係選自： 氫；氟基；及氯基，且R5與R6兩者均為氫。 適田化合物包括其中當r7為鹵基時，較佳鹵基取代基為 氟基、氯基或溴基者。進一步適當化合物包括其中當r?係 選自Q-6烷基或Cl-0烷氧基，其中Ci_6烷基或Ci 6烷氧基係 視情況被一或多個_基取代基取代時，較佳鹵基取代基為 氟基、氯基或溴基者。R7較佳係選自氯基或氟基。R7最佳 為氣基。 適當地，R8係選自：氰基；鹵基，例如氣基或氟基； 烷基，例如甲基或乙基，該Ci_6烷基可視情況被一或多個 I基取代’以形成例如三氟甲基；及烷醯基，例如乙 酿基或丙酿基，該Cl4烷醯基可視情況被一或多個取代基 取代，取代基獨立選自S(0)nRii，例如其中尺11為c1-6烷基， 例如甲基或乙基，以形成例如（甲硫基）幾基，鹵基，例如氯 基或貌基，以形成例如三氟乙醯基，或c16烷氧基，以形 成例如2-乙氧基-2-酮基乙基。 R8較佳係選自··氰基；q _6烷基，例如曱基，該q _6烷基 可視情況被一或多個氟基取代；及Ci_6烷醯基，例如乙醯 基，該q _6烷醯基可視情況被S(0)nRi 1取代，例如其中Rl i 為Ci-6烷基。R8最佳為氰基。 127072 -17· 200829164 適當地，R9係選自：氫；_美· 一 或氟基；het，例如吡畊基、咪唾基土鹵土例如風基 吡啶-2-基或吡啶·4_基，其中適杏：Μ疋基’以形成例如 如氧基取代，以形成例如心”比咬基可進-步被例 j如1-¾基，：啶基；苯基， 依次?情況被—或多個取代基取代，取代基選自：《， =二基或氣基，以形成例如4_氟苯基或3,4· SCCOnR11，例如其中R11為甲其 /、 — …土，从形成例如4-(甲基磺醯基） 本基，及S(0)nR 1，例如其中" /、γ κ為甲基，以形成例如甲硫 基、甲基亞磺醯基或甲基磺醯基。 進一步適當化合物包括其中"CH炫基，例如甲基、 乙基、異丙基或第三-丁基’該Ci6烷基可依次視情況被一 或多個取代基取代，取代基選自：_基，例如氟基或氯基， 以形成例如二說甲基、三銳甲基或三氣乙基；C16烧基， 例如第三-丁基，以形成例如第三叮基甲基；C"環烷基， 例如環丙基、環戊基或環己基，以形成例如環丙基甲基、 裱戊基甲基、帛己基甲基或環丙基乙基；Ch烷氧基，例 如甲氧基或乙氧基，以形成例如甲氧基甲基、甲氧基乙基、 乙氧基甲基或乙氧基乙基；het，例如吡畊基，以形成例如 吡畊基甲基或吡畊基乙基，咪唑基，以形成例如（1H_咪唑基） 甲基或（1H_咪峻基）乙基，1，2,4-三唑基，以形成例如 一吐I基甲基或（4H-1，2,4-二嗅-3-基）乙基，或响σ定基，以形成 例如吡啶-2-基甲基、外[:啶-2-基乙基、吡啶冰基甲基或吡啶冰 基乙基，其中適當地，吡啶基可進一步被例如氧基取代， 以形成例如（1-羥基^比啶基）甲基或（1-經基-ρ比啶基）乙基；苯 127072 -18 - 200829164 、、/成例如下基或苯基乙基，該苯基可依次視情況被 一或多個取代基取代，取代基選自鹵基，例如氯基或氟基， 以形$例如4-氟基宇基、（4_氣苯基）乙基、3,4-二氣爷基或（3,4_ 氣笨基）乙基’ C! M烷基’視情況被一或多個鹵基，例如 氯基或氟基取代，以形成例如（三氟甲基序基或[(三氣甲基） 苯基]乙基，或s(0)nRu，例如其中Rll為甲基以形成例如 4-(甲基磺醯基芹基或[4_(甲基磺醯基）苯基]乙基；_c(〇)〇Ci6 烷基例如乙氧羰基，以形成例如2_乙氧基_2_酮基乙基；胺 基，以形成例如胺基甲基或胺基乙基；&烧胺基，例如 甲胺基，以形成例如（曱胺基）甲基、（甲胺基）乙基、（乙胺基） 甲基或（乙胺基）乙基；及s(〇)nRll，例如其中Rll為甲基，以 形成例如（甲硫基）甲基、（甲硫基）乙基、（甲基亞磺醯基）甲 基、（曱基亞項酸基）乙基、（甲基項醯基）甲基或（甲基石黃酿基） 乙基。 進-步適當化合物包括其中r9係選自：C2 6烯基，例如 乙烯基，該c2_6稀基可進一步被het，例如吡畊基、以三 唾基、味嗤基或^基取代，或笨基，該苯基可進-步被 例如鹵基’例#氯基或氟基取代，以形成例如4_氟苯基或 二氟苯基’ ChM，視情況被—或多個函基，例如氯基 或氣基取代’以形成例如三m苯基，或s(〇)nRll，例如 其中R11為曱基，以形成例如4_(甲基項 基，例如環“、環丁基、環戍基或環己基― 基可視情況被-或多個基團取代，取代基選自_基，例如 I基或氣基，氰基及經基；Μ3·8魏基q _6減，例如環 127072 -19- 200829164 丙基甲基或環丙基乙基’該C3_8環烷基。烷基可視情況被 一或多個基團取代’取代基選自^基，例如氟基或氯基， 以形成例如（1-氟基環丙基）甲基，烷基，例如曱基或乙 基，以形成例如（1_曱基環丙基）曱基或（1_乙基環丙基）曱基， 及C1 -6鹵烧基，以形成例如[(丨_三氟甲基）環丙基]甲基。 同樣適田地’ R9為。卜6烧氧基，例如甲氧基、乙氧基、 異丙氧基或第三-丁氧基，該Ci_6烧氧基可依次視情況被— 或多個取代基取代，取代基選自：_基’例如氟基或氯基， 以形成例如三氟曱氧基或三氣乙氧基；GW烧基，例如第 三-丁基，以形成例如第三_丁基甲氧基；eh8環烷基，例如 環丙基、環戊基或環己基，以形成例如環丙基甲氧基、環 戊基甲氧基、環己基甲氧基或環丙基乙氧基；Μ，例如吡 畊基，以形成例如峨，井基甲氧基，咪唑基，以形成例如（出-咪唑基）甲氧基’ 1，3,4_三唑基，以形成例如三唑 基）甲氧基或（4H，-1，2,4-三峻-3-基）乙U，或咐絲，以形成 例如❹·2·基甲氧基或n4_基甲氧基，#中適當地”比 口定基可進-步被例如氧基取代’以形成例如（1_經細卜定基） 甲氧基；苯基，以形成例如苄氧基，該苯基可依次視情況 被-或多個取代基取代，取代基選自^基，例如氯基或氣 基，以形成例如（4-氟基苄基）氧基或（3,4·二氟爷基）氧基，〔η 烷基，視情況被一或多個鹵基，例如氣基或氟基取代，以 形成例如[(三氟甲基）爷基]氧基，及S(0)nRH，例如其tRll 為甲基，以形成例如[4-(甲基磺醯基）爷基]氧基，·及_c(〇)〇Ci _ 6 烷基，例如乙氧羰基，以形成例如2_乙氧基_2_酮基乙基。 127072 -20- 200829164 5 ; t Μ地’ R9為A -8環焼基q _6烧氧基，例如環丙基甲 Γ〆$丙基乙氧基，讀C3 ·8環燒基q _6烧氧基可視情況被 或夕個基團取代，取代基選自：鹵基，例如氟基或氯基， 以幵y成例如（丨_氟基環丙基）甲氧基；Cl 6烷基，例如甲基或 乙基以形成例如（1-甲基環丙基）甲氧基或〇乙基環丙基） ^ ^ 土，攻Ll _6鹵烷基，以形成例如[1-(三氟甲基）環丙基] 甲氧基。 又再進一步適當化合物包括其中R9為NReRf，且其中各Re 與Rf為氫，以形成例如胺基者。 又再進一步適當化合物包括其中…為NReRf，且其中各^ 或Rf係獨立選自氫與烷基，例如甲基、乙基、正-丙基、 異丙基、正叮基、第三-丁基或正-戊基，以形成例如甲胺 基、二甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙基胺基、丁基胺基、 第三-丁基胺基或戊基胺基，該Ci 6烷基可依次被一或多個 取代基取代，取代基選自：氰基，以形成例如⑺氰基乙基） 胺基；鹵基，例如氟基或氯基，以形成例如（氟基乙基）胺基、 (2-氟基-2-甲基）丙胺基、（三氟甲基）胺基、（三氟乙基）胺基、 (2氟基乙基）胺基、（3,3,3·二氟丙基）胺基' (4,4,4-三就丁基）胺 基或（5,5,5-二氟戊基）胺基；c(〇)〇H，以形成例如（3-羧基丙基） 胺基；C(0)NRcRd，其中Rc或Rd係獨立選自包括氫，以形成 例如2_胺甲醯基-乙胺基、3-胺甲醯基砀胺基或孓胺甲醯基_ 丁基胺基胺基’ C3-8環烷基（^_6烷基，例如環丙基甲基，以 形成例如（2-環丙基甲基-胺甲酸基）乙胺基，或q _6鹵烷基， 例如三氟乙基，以形成例如（三氟乙基-胺甲醯基）乙胺基； 127072 -21 - 200829164 C卜6烧基’例如甲基、異丙基、第三-丁基，以形成例如異 丙基甲胺基或第三-丁基甲胺基；q-6烷氧基，例如甲氧基、 乙氧基或異丙氧基’以形成例如（2-甲氧基乙基）(甲基）胺基 或（2-異丙氧基乙基）胺基；het，例如叶b p井基，以形成例如p比 畊基甲胺基，咪唑基，以形成例如（1H-咪唑-2-基）甲胺基， 1，2,4-三唑基，以形成例如（4Ηγ1，2,4-三唑各基）甲胺基、 (4H，-1，2,4-三唑-3-基）乙胺基或（4H，-1，2,4-三唑-1-基）乙胺基，異，号 唾基，以形成例如異呤唑_3·基甲胺基，嘧唑基，以形成例 如1，3^塞唑-2-基曱胺基或1，3〜塞唑斗基甲胺基，該噻唑基可視 情況進一步被鹵基，例如氯基取代，以形成例如[(2_氣基^ 嘧唑-4-基）甲基]胺基，吡唑基，以形成例如（1H_吡唑+基甲 基基或（ΙΗ-ρ比唾-4-基乙基）胺基’該p比嗤基可視情況進一 步被一或多個取代基取代，取代基選自Cl4烷基，例如甲 基，或鹵基，例如氣基，以形成例如[(1_甲基]Η-吡唑斗基） 乙基]胺基或[(1-甲基-3-甲基-5-氯基-1Η-Ρ比唾-4-基）甲基]胺基， 四氫哌喃基，以形成例如（四氫-2Η-哌喃冰基曱基）胺基，戍 外匕疋基’以形成例如（ρ比σ定-2-基甲基）胺基或（峨咬冬基甲基） 胺基，其中適當地，吡啶基可進一步被例如氧基取代，以 形成例如[(1-經基吡啶—4-基）甲基]胺基；苯基，以形成例如 苄胺基，該笨基可依次視情況被一或多個取代基取代，取 代基遠自鹵基，例如氯基或氟基，以形成例如（4_氟基苄基） 胺基或（3,4-二氟苄基）胺基，Ci 6烷基，視情況被一或多個鹵 基，例如氯基或氟基取代，以形成例如（三氟甲基爷基）胺 基，SPLR11，例如其中Rn為甲基，以形成例如[(4_甲基磺 127072 -22- 200829164 醯基）爷基]胺基，或其中以^為^ 6烷胺基’例如队甲基，以 形成例如{4-[(甲基磺醯基）胺基]苄基丨胺基胺基， -酬。}，，例如其中心為甲基，以形成例如㈣甲二基〉 磺醯基怦基}胺基胺基；及S(〇)nRll，例如其中Rn為甲基， 以形成例如3-(S-甲基硫醚）丙胺基。 又進一步適當化合物包括Re.獨立選自氫或A $烷基， 例如甲基，且Rf係獨立選自：C3_8環烷基，例如環^基^以 形成例如環丙胺基；及Cs_8環烷基Ci-0烷基，例如環丙基甲 基、環丙基乙基、環丁基甲基、環戊基甲基或環己基甲基， 以形成例如（環丙基甲基）胺基、（環丙基甲基）(甲基）胺基、（環 丙基乙基）胺基、（環丁基甲基）胺基、（環戊基甲基）胺基或（環 己基甲基）月女基，該C3 _8環烧基C! · 6燒基可視情況被一或多 個基團取代，取代基選自：_基，例如氟基或氣基，以形 成例如[(1-氟基環丙基）甲基]胺基；Cl_6烷基，例如甲基或乙 基，以形成例如[(1-甲基環丙基）甲基]胺基或乙基環丙基） 曱基]胺基；Ci _6鹵烷基，例如三氟甲基，以形成例如[(丨_三 氟甲基環丙基）甲基]胺基；胺基，以形成例如[⑴胺基環丙 基）甲基]胺基；C(0)NRc Rd，其中以與Rd為氫，以形成例如 {[1-(胺基羰基）環丙基]甲基}胺基；NRCRd，其中Rc或Rd係獨 立選自包括氫，cxopCi·6烷基，例如第三-丁氧羰基，或 SCC^R11，其中R11為曱基，以形成例如川_[(第三-丁氧羰基） 胺基]環丙基}甲基}胺基或{{1-[(甲基磺醯基）胺基]環丙基}甲 基}胺基。 又進一步適當化合物包括其中Re係獨立選自氫或(^义烷 127072 -23- 200829164
- \ 基，例如甲基，且圮係獨立選自：_C(〇)〇c卜G烷基，例如甲 氧幾基、乙氧羰基或異丙氧羰基，以形成例如（甲氧幾基） 月女基、（乙氧羰基）胺基、（異丙氧羰基）胺基或（甲基）(異丙氧 羰基）胺基；-C(0)〇cV8環烷基，例如環丁氧基羰基，以形成 例如（環丁基氧基羰基）胺基或（甲基）(環丁基氧基羰基）胺基； 及-cccooc^6烷基c：3·8環烷基，例如環丙基甲氧羰基，以形 成例如[(環丙基甲氧基）羰基]胺基或（甲基）[(環丙基甲氧基） 羰基]胺基，該-(:(0)0(^ 烷基C3_8環烷基可進一步視情況被 例如_6鹵烷基，例如氟基甲基取代，以形成例如{{[1·(氟 基甲基）環丙基]甲氧基}羰基}胺基。 R9較佳係選自：氫；鹵基，例如氯基；6烷基，例如 甲基，該q—6烷基可依次視情況被一或多個取代基取代， 取代基選自函基，例如氟基，以形成例如二氟甲基，或Cl 烷氧基，例如甲氧基，以形成例如甲氧基甲基；C26烯基， 例如乙烯基’ c3_8%、烷基。卜6烷氧基，例如環丙基甲氧基； 及S(〇)nRH，例如其tRu為甲基，以形成例如甲硫基、甲 基亞磺醯基或甲基磺醯基。 同樣較佳之化合物包括其中R9為NRW，#中各Re或的系 獨立選自氫與Ch燒基，例如甲基、乙基、正-丙基、異丙 基正了基、第二-丁基或正_戊基，該烧基可依次被一
或多個取代基取代，取代基選自：氰基；齒基，例如氟基； C(0)〇H：C(〇W :邮卜6烷基，例如環丙基甲基，或函烷基，例如三 氣乙基；Cl_6焼基，例如甲基、異丙基、第三_丁基；q_6 127072 -24- 200829164 烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或異丙氧基；het，例如吡啡 基米坐基、u，4·三唑基、異呤唑基、噻唑基，該嘧唑基 可視情：進一步被鹵基，例如氯基取代，吡唑基，該吡唑 基可視情況進-步被Cl_6燒基例如甲基，& ώ基例如氯基 取代，四氫嗓喃基，或^定基，#中適當地，_基可進 一步被例如氧基取代；苯基，該苯基可依次視情況被一或 多:取代基取代，取代基選自幽基，例如氟基，q4基， 視丨月況被或多個鹵基，例如氟基取代，s(〇)nRH，例如其 為甲基或其中R11為C!_6烧胺基，例如N-甲基， 侧(〇)nRl1，例如其中Rl1為甲基；及S(0)nR"，例如其中R" 為甲基。 ^ 同樣較佳之化合物包括其中R9為NReRf，其中Re為氫或 Cl·6烷基，例如甲基，且RfgC3·8環烷基Cl_0烷基，例如環 丙基甲基、環丙基乙基、環丁基甲基、環戊基甲基或環己 土曱基孩-8環烧基Ci -6烧基可視情況被一或多個基團取 代取代基遥自· CH烷基，例如甲基；胺基；C(〇)NRcRd， 其中11與1^為氫；及NRcpd，其中RC與Rd係獨立選自包括 氫，C(0)0Cb0烷基，例如第三-丁氧羰基，及s(〇)nRl丨，其中 R11為甲基。 〃 同樣杈佳之化合物包括其中R9為NReRf，其中Re為氫戋 ci_6烷基，例如曱基，且Rf係選自：^(0)0^ 6烷基，例如 曱氧羰基、乙氧羰基或異丙氧羰基；-C(0)0C3_8環烷基，例 如裱丁氧基羰基；&_c(0)0Ci_6烷基Cm環烷基，例如環丙 基甲氧羰基，該-C(0)0Ci_6烷基Cm環烷基可進一步視情況 127072 -25- 200829164 被例如Ci _6 (¾院基，例如氣基甲基取代。 R9又更佳係選自：函基，例如氯基；Ci 6烧基，例如甲 基，該Ch院基可依次視情況被^基，例如氟基取代； NW，其中各Re或Rf係獨立選自氯，Ci6烧基，例如甲基、 乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、第三_丁基或正-戍基， 該（^_6烷基可依次被一或多個取代基取代，取代基選自氰 基，齒基，例如氟基，C(0)NRCRd，其巾把與，為氣，= 例如1，2,4-三唑基，或S(0)nRll，例如其中Rll為甲基；&_8環 烷基C〗-6烷基，例如環丙基甲基、環丙基乙基，該C3_8環8烷 基Cu烧基可視情況被C(0)NRCRd取代，其中把與Rd均為 氫；-CXOpCi·6烷基，例如甲氧羰基、乙氧羰基或異丙氧羰 基，及-0(0)0(1^ _6烧基C；3 -8環烧基，例如環丙基甲氧幾某。 R9最佳係選自：氯基；甲基；二氟甲基；胺基；甲胺基； (2·氰基乙基）胺基；異丁基胺基；（2-氟基乙基）胺基；（2_氟基 -2_甲基-丙基）胺基；胺甲醯基甲胺基；（1，2,4-三唑+基）乙胺 基，[3-(甲硫基）丙基]胺基；（環丙基甲基）胺基；（甲基）(環丙 基甲基]胺基；{[1-(胺基魏基）環丙基]甲基}胺基；（甲氧幾基） 胺基；（乙氧羰基）胺基；（異丙氧羰基）胺基；（甲基）(乙氧幾 基）胺基；及[(環丙基曱氧基）幾基]胺基。 X較佳為CR10。適當化合物包括其中當Ri〇為鹵基時，較 佳鹵基取代基為氟基、氯基或溴基者。進一步適當化合物 包括其中當R10係選自烷基或q·6烷氧基，其中Ci 6烧基 或Ci -6烧氧基係視情況被一或多個_基取代基取代時，車交 佳鹵基取代基為氟基、氯基或溴基者。R1 G較佳係選自氯基 127072 -26- 200829164 或氟基。R1 G最佳為氯基。其他較佳化合物為其中R7與r1 0 為相同者。R7與R1 0兩者更佳均為Cl。 特定言之，本發明係關於選自以下之化合物： {4-[1-(胺基羰基）環丙基]各氰基小[2,6-二氯_4_五氟基硫苯 基HH-吡唑-5-基}胺基甲酸吡啶-2-基甲酯； 1-{3-氰基-1-[2,6_二氯-4-五氟基硫笨基]°坐-5·基甲 基）胺基]-lH-p比峻-4-基}-環丙烧魏醢胺； 1-{3-氰基小[2,6-二氯-4-五氟基硫苯基]-5-[(i3-魂唾-2_基甲 基）胺基]-lH-p比唾-4-基}-環丙烧魏醯胺； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]各氰基小[2,6_二氯|五氣基硫苯 基HH-吡唑-5-基}胺基甲酸吡啶基曱酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]各氰基小[2,6-二氣冬五氟基硫苯 基]-1H-P比峻-5-基}胺基甲酸3,5-二敗爷酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]各氰基小[2,卜二氯冬五氟基硫笨 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸4-氟基苄酯； {4-[1·(胺基羰基）環丙基]_3_氰基小[2,心二氣冬五氟基硫苯 基]-lH-p比唾-5-基}胺基甲酸爷酉旨； {4-[1-(胺基羰基）-2,2-二氟環丙基]各氰基小[2,6_二 氯-4-五氟 基硫苯基]-lH-p比唑-5-基}胺基甲酸環丙基甲酯； H3-氰基-5-{[(l-氰基環丙基）甲基]胺基卜H2,6_二氯冬五氟 基硫苯基]-1H-吡唾-4-基）環丙烷羧醯胺； {4-[1-(胺基魏基）-2,2-二氟環丙基]各氰基小[2,6-二氯冰(三氟 甲氧基）苯基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸環丙基甲酯； {4-[1-(胺基幾基）-2,2-二氟環丙基]_3_氰基小[2,6_二氣+五氟 127072 -27- 200829164 基硫苯基]-1H-外匕。坐-5_基}胺基曱酸乙酉匕· {4-[1-(胺基羰基）-2,2-二氯環丙基]·3_氰基小[2,6_二氯冰五氟 基硫笨基]-1Η-吡唑_5-基}胺基甲酸環丙基甲酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基氰基小[2,6_二氣冰五氟基硫笨 基]-lH-p比嗤-5-基}胺基甲酸ι_環丙基乙醋； {4_[1-(胺基羰基）環丙基»氰基·，心二氯_4_五氟基硫笨 基]-1H-P比唾-5-基}胺基甲酸π密咬基甲酉旨； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]氰基·Lpj•二氯冰五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸3·氰基苄酉旨； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]各氰基·;二氯冰五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基曱酸（3,5_二甲基-1Η·吡唑小基）甲酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]各氰基+[2,6-二氯-4_五氟基硫苯 基]-1Η_吡唑-5-基}胺基甲酸(2,2-二氯環丙基）甲酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]_3_氰基]_[2,6_二氯-4-五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸(2,2-二氟環丙基）甲酯； 1-{3-氰基-5-[(3-氰基芊基）胺基]_1_[2,6二氯_4_五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑-4-基}環丙烷羧醯胺； 4-[({4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基小[2,6-二氯-4-五氟基硫 苯基]-1Η-吡唑-5-基}胺基）甲基]苯甲醯胺； 1-{3-氰基-5-[(4-氰基-3-氟基苄基）胺基]_1-[2,6-二氯-4-五氟基 硫苯基ΗΗ-吡唑冰基}環丙烷羧醯胺； {4-|>(胺基羰基）環丙基]各氰基-1-[2,6·二氯-4-五氟基硫苯 基HH-吡唑-5_基}胺基甲酸（1-氰基環丙基）甲酯； 1-{3-氰基·1-[2,6-二氯-4-五氟基硫苯基]-5-[(2-氟基苄基）胺 127072 -28- 200829164 基]-lH-p比唾-4-基}-環丙烧叛醯胺； M3-氰基小[2,6-二氯-4-五氟基硫苯基；]氟基芊基）胺 基]-1H-吡唑-4-基}環丙烷羧醯胺； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]·3_氰基]_[2,6-二氯冰五i基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸3-[(甲磺醯基）胺基]节酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基-1-[2,6-二氣-4-五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸烯丙酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]各氰基小[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸1-(4-氰基苯基）乙酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基-1-[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基HH-吡唑-5-基}胺基甲酸2,3-二氫-1-苯并呋喃_5_基甲酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基小[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基]-1H-P比。坐-5-基}胺基甲酸3,4,5·三氟苄酯； {4仆(胺基羰基）環丙基]各氰基+[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基]-1H-吡唑-5-基}胺基甲酸4-甲氧基苄酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]_3_氰基-1_[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基]-ΙΗπ比唾-5-基}胺基甲酸4-甲苄酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基-1-[2,6-二氣-4-五氟基硫苯 基]-1H-吡唑-5-基}胺基甲酸4-(三氟甲基）爷酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]各氰基-1-[2,6-二氯冰五氟基硫苯 基]-1H-吡唑-5-基}胺基甲酸2,5-二氟芊酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]各氰基-1-[2,6-二氯冰五氟基硫笨 基]-1H-P比唾-5-基}胺基甲酸2,3-二氟爷酯； {4-〇(胺基幾基）環丙基]·3·氰基-1_[2,6_二氯-4-五氟基硫苯 127072 -29- 200829164 基]-lH-p比唾-5-基}胺基甲酸2,6-二氟爷g旨； {4-[1-(胺基羰基）環丙基；|各氰基-ι_[2,6·二氯-4-五氟基硫笨 基]-ΙΗ-外!：唾-5-基}胺基甲酸2-氟基爷g旨； {4-[1-(胺基幾基）環丙基]-3-氰基-i_[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基]-1H-外I：唾-5-基}胺基甲酸2,4-二氟爷酉旨； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基-i-[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基]-lH-p比唾-5-基}胺基曱酸3-氟基宇醋； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基-i-[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基]-1Η_ρ比峻-5-基}胺基甲酸4-氯爷酷； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基-i_[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑_5_基}胺基甲酸1-苯基乙酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]_3_氰基-ΐ·[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基]-lH-p比唾_5_基}胺基甲酸ι，3-喧唑基甲酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基-l-[2,6-二氣-4-五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸4-氰基冬氟基芊酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3—氰基二氯_4_五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸4-(甲磺醯基）字酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]_3_氰基-1-[2,6-二氯-4_五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸2_甲氧基乙酯； 1-{3-氰基-1-[2,6-二氣-4-五氟基硫苯基]-5_[(2,6-二氟苄基）胺 基]-1Η-吡唑-4-基}環丙烷羧醯胺； 1-{3_氰基-Η2,6-二氯_4_五氟基硫苯基]-5_[(3,5-二氟苄基）胺 基]-1Η-吡唑_4-基}環丙烷羧醯胺； 1-(3-氰基-5-{[(22-二氯環丙基）甲基]胺基Η_[2,6_二氯五氟 127072 -30- 200829164 基硫苯基]-1H-吡唑-4-基）環丙烷羧醯胺； 1-{5-(芊胺基）-3-氰基小[2,6-二氯-4-五氟基硫苯基]-1Η-吡唑 -4-基}環丙烧魏醯胺； M3-氰基-5-[(2-氰基-2-甲基丙基）胺基]-1-[2,6-二氯-4-五氟基 硫苯基]。坐-4-基}環丙烧魏醢胺； 2,2-二氯·1-{3-氰基_5-[(環丙基甲基）胺基]-l-[2,6-二氯-4-(三氟 甲氧基）苯基]-1H-吡唑-4-基}環丙烷羧醯胺； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]各氰基小[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基]-lH-p比唾-5-基}胺基甲酸乙酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]各氰基小[2,6-二氣冰五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}甲基胺基甲酸環丙基甲酯；及 H3-氰基-H2,6-二氯-4-五氟基硫苯基]·5·{[(2,2_二氟環丙基） 甲基]胺基}-1ΙΚ。坐-4-基）環丙烧魏醯胺； 或其藥學上可接受之鹽或前體藥物。 特定言之，本發明係關於選自以下之化合物： {4-[1-(胺基羰基）環丙基]_3_氰基]_[2,6•二氯冰五氟基硫苯 基]_1Η·说唾-5-基}胺基甲酸（2,2_二氟環丙基）甲酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]各氰基]_[2,6_二氯斗五氟基硫苯 基]-1Η·吡唑-5-基}胺基甲酸（1_氰基環丙基）甲酯；及 {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3_氰基+[2，卜二氯斗五氟基硫苯 基ΗΗ-吡唑-5-基}胺基甲酸丨-環丙基乙_ ; 或其藥學上可接受之鹽或前體藥物。 在另-項特定具體實施财，本發明係關於式(LX)化合物 127072 -31- 200829164
9A
/V 八中R係選自CF3、〇CF3及SF5 ; R3與R4均為Η；、均為F或 均為ci;且r9A為苯基，視情況被至高3個基團取代，取代 f基獨立選自鹵基、CVC4烷基、Ci-C4_烷基、_〇(Ci-C4烷基）、 -CN、-CONH2、-NHS02 (q -c4 燒基）及 _S〇2 (Cl_c4 烧基），或 R9 A 為雜芳基，選自吡啶基、嘧啶基、吡唑基及噻唑基，及其 藥學上可接受之鹽。R1較佳為SFs。較佳情況是，R9A為笨 基，視情況被至南3個基團取代，取代基獨立選自氟基、氣 基 '甲基、二氟甲基、-〇CH3、-CN、-CONH2、-NHS02CH3 及-S〇2CH3 ’或R9 A為雜芳基，選自吡啶基、嘧啶基、吡唑 基及喧σ坐基。 一詞係意謂選自氟基、 一詞較佳係意謂選自氟 k 在根據式（I)之化合物中，”齒基 氯基、溴基或礙基之基團。”鹵基 基、氯基或溴基之基團。 含有必要碳原子數之烧基、絲、块基及烧氧基可為未 分枝或分枝狀。低碳烷基一詞係被採用為意謂c16烷基。 烧基之實例包括甲基、乙基、正·丙基、異_丙基、正_丁基、 異丁基第一-丁基及第二-丁基。烷氧基之實例包括甲氧 基、乙氧基、正-丙氧基、異-丙氧基、正-丁氧基、異-丁 127072 -32- 200829164 基：第二-丁氧基及第三-丁氧基。烯基之實例包括亞甲基、 U -人乙基、1，2-次乙基' U次丙基、次丙基、&次丙基 及2,2_次丙基。環烧基-詞係被採用為意謂C3‘烧基。實 例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。 二根_之化合物中’苯基一詞係被採用為意謂六員 方私石厌環’該苯基可如關於式(1)化合物所述經取代。 ^根據式⑴之化合物中’ "het ”一詞係被採用為意謂落在 ，月长員1中所提出定義中之取代基。,,het" _詞較佳係被 採用為意謂表示五至六員雜環族基團之取代基，其係 族或非芳族，不飽和、部份飽和或飽和，且其含有一或多 個雜=子，選自氮、N_氧化物、氧及硫，且其中在價鍵允 终之情況下’該雜環係視情況被—或多個取代基取代，取 代基、自鹵基、Cl-6烧基、Ch鹵院基、NRgRh，其中於與
Rh係獨立選自氮盘f # nt fl 、目n6烷基。het”一詞更佳係被採用為意 謂表示五至六員雜環之取代基，其係為芳族或非芳族，不 飽和、部份飽和或飽和，且其含有至少—個氮或氧原子， 及視情況至高兩個其他雜環族原子，€自氮、氧及硫，且 其中在價鍵允許之情況下，該雜環係視情況被-或多個取 代基取代’取代基選自_基、Ci 6烧基U燒基、鹏Rh， 其中Rg與妒係獨立選自氫與烷基。 在式（I)化合物之取代叙2、MRb及其進—步選用取代 基之情況中，，’het’，-詞最佳係被採用為意謂表示五至六員 雜環之取代基，其係為芳族、不飽和或部份飽和，且其含 有至^ #1氮原子’與視情況至高兩個其他雜環族原子， 127072 -33- 200829164 選自氮、氧及硫，且复 ”中在仏鍵允許之情況下，該雜環係 2 ~個選自_基與q•旧基之取代基取代。此 衣之σ適田車乂佳實例包括卜号并二σ坐基、口塞嗤基、5-甲基 1 3,4々一嗤·2_基、吡啶基或1，2,4-三唑基。 土 在式（I)化口物之取代基R9、Re或Rf及其進一步選用取代 之h况巾het，’ 一詞最佳係被採用為意謂表示五至六員 雜％之取代基，其係為芳族、残和、部份飽和或飽和， 且，、3有至少一個氮原子或一個氧原子，及視情況至高兩 個八他雜ί衣無原子’選自氮、氧或硫，且其中在價鍵允許 之情況下，該雜環係視情況被一或多個選自鹵基與6烷 基之取代基取代。此種環之適當較佳實例包括吡畊基、咪 唑基、吡啶基、1-羥基比啶基、u+三唑基、以斗三唑基、 "咢上基、p塞唾基、2-氣基_ι，3-Ρ塞。坐冰基、p比。坐基、卜甲基」Η· 比坐4基、1-甲基_3_甲基-5·氯基·ιη-ρ比η坐-4-基及四氫味喃基。 在根據式（I)之化合物中，各苯基可視情況且獨立地如請 求項1中所提出經取代。各苯基更佳可視情況且獨立地被一 或多個其他取代基取代，取代基選自包括_基、Ci_6烷基、 C1_6鹵烧基、Cb6烧氧基、c〗_6鹵烧氧基、-nj^OLR11及 S(0)n R11。各苯基更佳可視情況在4-位置上被選自包括鹵基、 cb6鹵烷基、-NHSCC^R11及SCC^R11之取代基取代。 在式（I)化合物之取代基R9、Re或Rf及其進一步選用取代 基之情況中，各苯基較佳可視情況在4-位置上被選自包括 鹵基、Ch鹵烷基、-NHS^nR11及S^nR11之取代基取代。 此種苯基之適當實例包括4-氟苯基、4-三氟甲基苯基、（4- 127072 -34 - 200829164 甲基磺驢基）苯基 磺醯基]苯基。 4价基磺醯基)胺基]苯基及4-[(甲胺基) 應明瞭的是，式①化合物可以一或 因此，被包含在本發明之範圍者可異構物存在。 此種可能幾何異構物形式。幾 4 斤有 ^ , 飞成何異構物可藉熟諳此藝者所 白知之習用技術分離，例如層析與分級結晶。 ^瞭的是，式⑴化合物可以—或多種互變異構之異構 物存在。因此’被包含在本發明之範圍内者為本發明之化 合物之所有此種可能互變異構之異構物形式。 應明㈣是’式ω化合物可含有—或多個不對稱碳原子， 因此本發明化合物可以兩種或多種立體異構物存在。被包 含在本發明之㈣内者為所有立體異構物，譬如對掌異構 物與非對映異構物。亦被包含者為酸加成或鹼鹽，其中抗 衡離子為光學活性，例如仏乳酸鹽或L_離胺酸，或外消旋， 例如DL·酒石酸鹽或DL-精胺酸。 山關於個別對掌異構物之製備/單離之習用技術包括自適 當光學上純先質之對掌性合成，或外消旋物（或鹽或衍生物 之外消旋物）之解析，使用例如對掌性高性能液相層析法 (HPLC) 〇 或者’外消旋物（或外消旋先質）可與適當光學活性化合 物反應，例如醇，或在式（I)化合物含有酸性或鹼性部份基 團之情況中，為酸或鹼，譬如酒石薇或1-苯基乙胺。所形 成之非對映異構混合物可藉由層析及/或分級結晶分離，且 非對映異構物之一或兩種係藉由熟練技術人員所習知之方 127072 -35- 200829164 式’被轉化成其相應之純對掌異構物。 本發明之對掌性化合物（及其對掌性先質）可以對掌異構 上富含之形式獲得，使用層析，典型上為HpLc，使用一些 條件，譬如在不對稱樹脂上，以流動^目，包含烴，典型上 為庚燒或己院’含有0至5〇0/❶異丙醇典型上為2至如％，與 0至5%之烷基胺，典型上為〇1%二乙胺。溶離液之濃縮係 獲得濃化之混合物。 立體異構物始、聚體可藉熟諳此藝者已知之習用技術分離 -參閱例如由E L Elid (Wiley，New域，1994)所著之，，有機化合 物之立體化學”。 亦被包§在本發明之範圍内者為會顯示超過一種類型之 異構現象之化合物，及其一或多種之混合物。 為避免疑惑，應明瞭的是，在整個本中請案中，對藥學 上可接受化合物之所有指稱係包括指稱獸醫上可接受之化 合物或農業上可接受之化合物。再者，應明瞭的是，在整 個本申1案中，對醫藥活性之所有指稱係包括指稱獸醫活 性或農業活性。 ，式（I)化口物之藥學上可接受鹽包括其酸加成與驗鹽。適 田酉文加成鹽係製自會形成無毒性鹽之酸類。實例包括醋酸 1天冬胺酸鹽、笨甲酸鹽、苯磺酸鹽、重碳酸鹽/碳酸鹽、 酸性硫酸鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、擰檬酸鹽、乙 烷二磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚 糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、路糖酸鹽、六氟磷酸鹽、高苯甲酸 鹽、鹽酸鹽/氣化物、氳溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、 127072 -36 - 200829164 羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸 鹽、甲烷石頁酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、2_莕磺酸鹽、菸 鹼s文鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥莕 酸鹽、磷酸鹽/氳磷酸鹽/二氫磷酸鹽、蔗糖酸鹽、硬脂酸 鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟醋酸鹽。適 當驗鹽係、製自會形成無毒性鹽之㈣。實例包括铭、精胺 酸、下星（benzathine)、鈣、膽鹼、二乙胺、二醇胺、甘胺酸、 —胺酉夂、鎂、甲基葡胺、油胺、鉀、鈉、丁三醇胺及鋅鹽。 某些式（I)化合4勿之藥學上、獸醫上及農業上可接受之酸 力成皿亦可以自用方式製成。例如，自由態鹼之溶液可以 適當酸，無論是不含溶劑或在適當溶劑中處理，且所形成 ^鹽係無論是藉由過濾、或在減壓下藉由蒸發反應溶劑而被 分離。關於適當鹽之回顧，可參閱由滅與界_她所著之，， 醫藥鹽手冊：性質、選擇及用途，，_y-VCH，Wdnheim，Germany， 2002)。 /於後文及整個本申請案中’對式(I)化合物之所有指稱， 係包括指稱其鹽、溶劑合物及複合物，以及其鹽之溶劑合 物與複合物。 本發明包括如前文定義式（I)化合物之所有多晶型物。 本t明化合物可以未溶劑化合與溶劑化合形式兩者存 在人/合^合物’’ 一詞係於本文中用以描述分子複合物，其 本t月化合物，與一或多種藥學上可接受之溶劑分子， 例如乙％。當該溶劑為水時，係採用，，水合物”一詞。根據 本么月之藥學上可接受之溶劑合物包括其中結晶化作用之 127072 -37- 200829164 二以同位素方式經取代者’例如D2〇、… 被包含在本發明之範圍内者為複合物，譬如籠合物、藥 物-主體包藏複合物，其中與前述溶劑合物對照，藥物與主 體係以化學計量或非化學計量之量存在。亦被包含者為含 有兩種或多種有機及/或無機成份之藥物之複合物，其可呈 化學計量或非化學計量之量。所形成之複合物可被離子化、 部份離子化或未經離子化。關於此種複合物之回顧，可參 閱由 Haleblian所發表之 j phann Sd，64 ⑻，i269 i288 (19乃年 ^ 月）。 本發明包括所有藥學上可接受之以同位素方式標識之式 (I)化合物，其中一或多個原子係被具有相同原子序，但原 子質量或質量數不同於經常在自然中所發現之原子質量或 質量數之原子置換。 、 適合加入本發明化合物中之同位素之實例，包括以下之 同位素，氫，譬如2H與3H，碳，譬如llc、"〔及^，氣， 譬如36C1 ’氟’譬如18F ’礙，譬如123 一，氧，譬如15〇、17〇及18〇，鱗，譬如V: 硫，譬如3 5 S。 在本發明之範圍内者為所謂式（1)化合物之”前體藥物 因+此，式（I)化合4勿之某些衍生4勿，其本身可具有極少或無 樂理學活性，當被投予進入身體中或於其上時，可例如藉 由水解分裂而被轉化成具有所要活性之式（1)化合物。此^ 衍生物係被稱為”前體藥物"。關於前體藥物用途之進一步 127072 -38- 200829164 資訊，可參閱"前體藥物作為新穎傳輸系統"，第14卷，acs 論集系列（T Higuchi與W Stella)與”在藥物設計中之生物可逆 載劑"，Pergamon出版社，1987 (E B Roche，美國醫藥協會編 著）。 根據本發明之前體藥物可例如經由將存在於式①化合物 中之適當官能基，以熟諳此藝者已知作為"前部份基團"之 某些部份基團置換而製成，例如在由H Bundgaard (mseviei>， 1985)所著之"前體藥物之設計”中所述者。 根據本發明前體藥物之一些實例包括： ⑴其中式（I)化合物含有羧酸官能基（_c〇〇H)，其酯，例如 以（C〗-C8)烧基置換氫； (U)其中式⑴化合物含有醇官能基（-0Η)，其醚，例如以 (Cl (6 )烷醯氧基甲基置換氫；及 (m)其中式（I)化合物含有一級或二級胺基官能基（_NH2或 -NHR ’其中R#H)，其醯胺，例如以化^戚酿基置換一 或兩個氫。 、 根據本發明之前體藥物可例如經由將式（I)化合物中吡唑 環上之5-胺基取代基，以熟諳此藝者已知作為，，前體藥物部 份基團”之某些部份基團置換而製成，例如在由Η (Elsevier，1985)所著之”前體藥物之設計π ;，’前體藥物之設計 與應用，藥物設計與發現之教科書（第3版），2〇〇2，41〇_458, (Taylor與Francis公司，L〇nd〇n);及其中之參考資料中所述。 適當4體藥物可在式⑴吡唑環之5_位置處具有含N基團， 且係經過N結合至該環。5-N基團可經取代一次或兩次。取 127072 -39- 200829164 代基之實例包括：烷基胺類、芳基胺類、醯胺類、脲類、 月女基甲|文@曰類、環狀胺基甲酸醋類、亞胺類、稀胺類、醉 亞胺類、環狀酸亞胺類、次磺醯胺類及磺醯胺類。此等美 團之烴部份含有。6烷基、苯基、雜芳基（譬如吡啶基）、 C2-6烯基及環烷基；其中各上述基圑可包含一或多個選 用取代基，在化學上可能之情況下，取代基獨立選自：齒 基，毯基；烷基及C^6烷氧基。 , 根據前文其他前體藥物類型之一或多個實例之置換基團 之其他實例，可參閱前文所提及之參考資料。 根據本發明之前體藥物可容易地經由將其投予宿主動 物，且將體液取樣而確認式⑺化合物。最後，某些式①化 a物本身可充作其他式⑴化合物之前體藥物。前體藥物可 由伯主或由以宿主作為標的之寄生蟲，藉由新陳代謝作用 分裂成活性藥物。 -- if- > V方面，本發明係提供一些方法以製備式（1)化合 物或其藥學上、獸醫上或農業上可接受之鹽，或任一實 I 之藥風μ 、腹 ”予上、獸醫上或農業上可接受之溶劑合物（包括水合 物），如下文所示。 ° 熟暗此藏β- α Α有將顯而易見的是，在本發明化合物之合成期 間敏感性官能基可能需要被保護與去除保護。這可藉 習用方去、 ^ /運成，例如在由TW Greene與PGM Wuts所著之”有機 合成上之俾增甘"T t 不嘬基，j〇hn wiley & s〇ns公司（1999)，及其中之泉 考資料中所述者。 " 下述方、本炎 馬一般合成程序之說明例，其可被採用，以獲 127072 •40- 200829164 得本發明化合物。 當一或多個 Ri，R2, R3, R4 , R5 , R6 , r7 , r8 〇 反應性官能基時，料在式（I)化合物之’及R11含有 準程序提供其他保護。在下文所述之方：間’根據標 式(1)化合物合成中之所有合成先質，r/r2 R3關於使用於 R7，R8，R^ 及 RH 之定義，其中 r1，r2，r3，r’5R46，R5，R6, Μ，及RU均如關於式①之定義，係意欲視情二心， 當保護之變型 Pl，p2，p3，p4，p5,p6，p7，p8，p9,pi〇“^、_ 此等官能基之此種適當保護基係被描 關於 資料中，且在需要之情況下，此等伴護列示之參考 欲落在本發明中關於製造式（1)化合物及其先 範圍^當使用適當保護基時，則此等必須被移除方= 生式（I)化合物。去除保護可根據標準料達成，包 文所列示之參考資料中所述者。例如，當式（1)中之 經取代之胺基時，某些先質可能需要胺基之保護，以進行 必要轉變，例如藉由醯亞胺基甲醯胺，譬如式①化合物， 其中Ri-R8與R10均如關於式⑴所述，且r9表示择卿魏㈤ ’其中RC與Rd係獨立表示CH烧基以形成例如二甲基。 此種醯亞胺基甲醯胺可藉由標準方法製成，典型上經由使 未經保護之胺在N，N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛中回流2_16 小時，通常約5小時，接著在室溫下攪拌5-24小時，通常過 夜。醯亞胺基甲醯胺保護基可在標準條件下，譬如於高溫 下，以適當酸，譬如鹽酸或對_甲苯磺酸，在溶劑譬如甲醇 或二氧陸圜申移除。 127072 -41 - 200829164 式⑴化合^„ 备 物可精由式（II)烯烴，環丙烷化作用製成 R4w^R3 、 RV"x V <·> :二:〜’圮乂以及乂均如前文關於式⑴所定義。 、错所需要之類碳烯物種，CR5R6，其中R5與R6係如前 ;弋（I)所定義，於（n)存在下，藉由適當方法之當場產 生而達成。 务了包括式（II)化合物以反應性物種，譬如二氟（氣 基磺醯基）醋酸三曱基矽烷酯（TFDA)，於回流下，在適當溶 片1中舌如甲本，於氟化納存在下處理，如由Dolbier等人，在 J· Fluor Chem.，2004, 125, 459中所述，而產生式①之產物。關 於當場類碳烯產生之其他方法，包括氣仿或溴仿以鹼，較 佳在相轉移催化作用條件下處理，適當有機金屬先質之熱 分解’譬如芳基三氟曱基、三氯甲基、三溴基甲基或苯基（三 氟甲基）汞衍生物，或以重氮基烷，於過渡金屬觸媒存在下 處理’及以重氮基烷，於過渡金屬觸媒不存在下處理，接 著為中間物二氫吡唑之熱分解，或自硫亞烷基化合物產生。 式（II)化合物可使用式（III)有 r\ Zn-鹵基
127072 -42 - 200829164 其中R1，R7, R8, R9及X均如前文關於式（1)所定義。式（III)有 機鋅試劑可以下述方式獲得，將(ϊν)，其中函基較佳為漠暴 或碘基，以經活化之鋅（Rieke鋅），在非質子性溶劑譬如四 氫呋喃中處理數小時。然後’可使有機鋅酸鹽交叉偶合炱 函基烯烴，於鈀（π)物種譬如二氣雙（三苯膦）把（π)，與還原 剡言如氫化二異丁基鋁存在下，在非質子性溶劑中，譬如 四氫呋喃，於高溫下，通常在回流下。
或者，式（II)化合物可直接經由使式（IV)化合物與有機錫 烷，於金屬觸媒存在下，譬如肆（三苯膦）把⑼，在高溫下 反應數小時而獲得。 式（IV)化合物可用於獲取式（v)中間物。 R1 因此，可將式（IV)化合物在以氯化醯或酸酐處理之前，以 =ngnard試劑，譬如異丙基_氯化鎂，在惰性條件下，使用非 負子性溶劑，於經降低之溫度下處理，於溫熱至室溫時， 產生以式（V)表示之所要酮。 可利用式（V)化合物以獲取式（II)化合物，其中R3與R4為 口此式（V)化合物可經由以Wittig試劑，在惰性條件下， 127072 •43- 200829164 於經降低之溫度下 基化。 在，各劑譬如四氫呋喃中處理 而被亞甲 式⑼化合物亦可藉由以幽基烯烴，譬如 烧1於三苯膦與娜鋅存在下，在非質子性溶劑中處理， 而付自式（V)化合物。 同樣地，式（II)化合物可箨ώm J错由式（IV)化合物與有機鋅試劑
之反應而獲得。一項特殊實例A Λ例為如下文圖式1中所示製成之 式(VD化合物。此反應係利用金屬觸媒，譬如肆(三苯膦)鈀 ⑼’在適當溶劑中’譬如取_二甲基甲醒胺，於高溫下， 典型上為11(TC，歷經數小時，血型上.1〇认人 ，、主上馬10。於合成化合物 (VI)中所使用之中間物可使用 從用白用口成％序，根據有機化學 上之標準教科書或文獻先例獲得。 圖式1
或者，式（νπ)化合物，其中^，^，"，妒及乂均如前文關 於式（I)所定義，可藉由式（IV)化合物與適當Grignard試劑譬 如異丙基氣化鎂反應，接著添加適當溶劑譬如四氫呋喃中 之丙_酸甲酯而獲得。 127072 -44- 200829164
^使用弱驗與⑦化劑譬如氯化甲科酸之後續脫水作用， 獲得式⑼化合物’其中R%co〇CH3。或者，脫水 二步驟：序達成W氯化亞硫醯，在乙 ::，接者為脫南化氫作用，經由於惰性溶劑譬如對二甲 苯中加熱’或藉由標準鹼催化脫鹵化氫作用程序。 式（IV)化合物可自式（VIII)化合物：
，藉習用溴 係將（VIII)以 ，於約室溫 ”中R ’ R ’ R ’ R9及X均如前文關於式①所定 化或破化程序獲得。例如，fi基為碟基時 N-碘基琥㈣亞胺’在適當溶劑中，譬如乙 至約85°C下處理。 ^ 或者 式（IV)化合物可如下文圖式2中 圖式2 所示製成：
(IX)
CI
(XI)
R
R9 127072 -45 - 200829164 其中R1，R7, R8及X均如前文關於式⑴所定義，且r9為肥、 NRH⑽，其中Μ與以各獨立為H、·、環烧基、芳基、 雜芳基、環烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基，其中各烷基、 環烧基、芳基、雜芳基、環烧基烧基、芳烧基、雜芳烧基 可視情況經取代。式（X)化合物可經由標準親核性取代程序 製自式（IX)化合物。然後，胺（XI)可藉由還原作用獲得，使 用適當還原劑，視情況於觸媒存在下，典型上為Sncl2/Hcl 或Fe/CaCl2。式（IV)化合物可藉習用Sandmeyer程序製自（χι)。 關於製備式（I)化合物之特定方法，其中R2為CF2〇，r3、 R4為F，且R5、R6為η，係經由式（χπ)酮與TFDA，於氟化鈉 存在下反應所形成之中間物鑕離子（xm)，接著為氫化物轉 移，及在新形成烯烴處之碳烯插入，而得環丙烧。
(XIV) 另一種環丙烷化作用程序係經由當場自式（XIV)化合物 產生之類碳烯物種與下式烯類之反應： 、R13 其中Rl 3為視情況經取代之芳基或雜芳基。例如，式（I)化合 127072 -46- 200829164 物’其中R1CF3 ’以為4_氯苯基，可經由將式_化人 物’其中R1CF3 ’與4_氯苯乙晞，在適當溶劑中，典型上 為甲苯，於60°C下-起擾拌一段長期時間，典型上為料 時而獲得。 ^ μ 二氮三園（XIV)可製自其相應之二氮丙唆，使用標準氧化 劑，譬如埃，或在由 s.D.Bur_R.L.DanheiserMy_ 有機合成之試劑-氧化與還原劑之手冊"中所述者。 二氮丙啶可經由使式（xv)化合物，其中R1，R2，R7,R8，R9 及X均如關於式（I)所定義 rY_Xr2 nV-r9 T (xv) 且R14為甲苯磺醯基氧基，與氨氣，在高壓下反應，接著與 適當驗，譬如三乙胺反應而製成。 再者，式（I)化合物可經由式（XVI) 4,5胃二氫吡唑之環縮作 用其中R，R2，R7，R8，R9及X均如關於式（I)所定義，藉由在 高溫下，於適當非質子性溶劑譬如二甲苯中加熱而製成。 替代製出方法係利用uv•光，在適當溶劑中，譬如二氯甲燒， 於引發劑存在下，譬如二苯甲酮。在以為s〇2烷基之情況 下，此係特別適當。在製備其中R2為S〇2NH2之式①化合物 期間，胺磺酿基可能需要保護，成為磺醯亞胺基_甲醯胺。 127072 -47- 200829164
二氫吡唑類係藉由標準文獻程序，製自式（π)化合物，其 中以1，112，^7，118，119及又均如關於式（1)所定義。 式（I)芳基吡唑亦可藉由Japp-Klingemann反應製成。此反應 係被描述於 Org· React，1959, 10, 143-178 中。3,4,5-三取代之 1-芳 基峨唾可直接在反應中製成，該反應係涉及芳基重氮物種 與帶有所要取代基之經適當取代先質之偶合。所要之取代 基係共同地被引進於C-4位置處，在不會涉及任何重排之方 法中。再者，極多種4-取代基可合宜且直接地被引進。 因此，其中R9為NH2之式（I)化合物可以下述方式製成，使 式（XVII)化合物
與式（XVIII)化合物
視情況於酸存在下反應，其中·· 所定義； R1至R10均如上文關於式（1)化合物所定義 L為活化基團；且 之任何適當抗衡 z為可相容抗衡離子，接著移除基團l。 抗衡離子z-可為通常在重氮反應中所發現 127072 •48· 200829164 離子。z較佳為鹵素、HS〇4·或四氟硼酸根’而最佳為四氟 侧酸根。 基團L為拉電子基，其係在此方法中使陰離子中間物安 定化。 因此’ L較佳為能夠使相鄰碳原子上之陰電荷安定化之 基團。基團L亦必須為可移除。l可在鹼性條件下，例如藉 由驗水解而被移除’或可經由還原及/或脫除而被移除。基 團L為重要的，因其係用以導引重氮物種與式（XVII)化合物 之反應’但接著係在反應之後續階段中被移除。L較佳為 醋基或基團COR15。乙更佳為選自以下之基團：_S(〇)pRi 6， 其中 P 為 1 或 2，（R1 6〇)2P〇、C〇〇Rl 6 及-C〇Rl 5，其中 Rl 5係選 自：Ci_8烷基、二七^烷胺基、Ci8烷硫基、環烷基、 (CH2 )n Ph及（CH2 )n雜芳基，其中n = 〇、1或2，該基團之每一 個可視情況在任何碳原子上被一或多個基團取代，取代基 獨立選自：鹵素、羥基、氰基、硝基、Cl_4烷氧基、Ch i烧氧基、q-4烷醯基、C!_4鹵烷醯基、Ci—4烷基亞磺醯基、 Cwii烷基亞磺醯基、Cl_4烷基磺醯基、Ci_4_烷基磺醯 基 烧基及C3- 8¾¾烧基；且Rl 5可為氯；及其中Rl 6 係選自：Ch烷基、c3_8環烷基、（CH2)nPh及（CH2)n雜芳基， 其中η = 0、1或2，該基團之每一個可視情況在任何碳原子 上被一或多個基團取代，取代基獨立選自：_素、羥基、 氰基、硝基、Cb4烷氧基、烷氧基、（：卜4烷醯基、Cl 4 鹵烷醯基、烷基亞磺醯基、C^iS烷基亞磺醯基、Ci_4 烧基石黃酿基、Q _4函炫基石黃醯基、C；3 — s環烧基及C3 - 8齒環燒 127072 -49- 200829164 基；且1115可為氫。1^較佳為選自〇31115與（：0〇1116之基團。]： 最佳為-COOMe 或-COOEt。 在某些情況中，脫離基L之性質係意謂所形成之中間物 係在錯誤氧化狀態中。因此，在必要之情況下，可增加一 或多個反應步驟，以確保在環化以形成芳基吡唑之前，達 成正確氧化狀態。 理想上，關於偶合反應以形成式⑺化合物，溶劑應為極 性溶劑，其不會與無論是重氮鹽或陽離子，或與式（χνπ) 化合物反應。反應可視情況在溫和酸性條件下進行。 式（XVIII)之重氮鹽可藉習用方式產生，且可當場製成供 進一步反應，或可被單離且使用於後續反應步驟中。例如， 在經降低之溫度下’典型上為贼，#由逐滴添加其相應 胺基苯類在冰醋酸中之溶液，至亞硝酸納在濃硫酸/冰醋酸 混合物中之溶液内，接著於机下加熱數小時，典型上為工 小時：且允許冷卻至室溫。然後，將此重氮鹽溶液逐滴添 加至式(XVII)化合物在適當溶劑譬如醋酸中之溶液内，接著 於室溫下擾拌至高達1小時。將反應混合物倒入水中，及以 可一之有機*劑萃取，譬如二氯甲❺。將氫氧化銨 水洛液添加至有機萃液中，並 胺，而得式(1)化合物。 广通“市購可得。其他可藉由標準文獻程序製成。 （XX)係容㈣藉由氯化仙，使用乙腈中之 琥辑醯亞胺，製自（χιχ)。 127072 -50- 200829164
(XIX) (XX) 或者，式（XVII)化合物可得自式（XXI)化合物，其中R2，R3， R4, R5, R6及L均如關於式（XVII)所定義，例如經由以氰化物 離子之來源處理式（XXI)化合物。
(XXI) (XXII) 式（XXI)化合物可藉由使式（XXIII)化合物還原，然後脫水 而獲得。
式（XXIII)化合物可例如藉由氰基烷酸烷酯，例如氰基醋 酸甲酯，與氣化酸，在非質子性溶劑中，譬如二氯甲烧， 於路易士酸譬如氯化鎂，與弱鹼譬如三乙胺存在下，在經 降低之溫度下縮合而製成。 或者，式（XXI)化合物可藉由適當醛，譬如（XXII)，或酮， 與烧酸烧酯譬如氰基醋酸甲酯之Knoevenagel縮合而獲取。式 (XXII)化合物，其中R2= COO烷基，可藉由丙二醯基酯類 (XXIV)之選擇性還原作用製成。或者，式（XXIV)丙二醯基酯 類可被選擇性地還原成其相應之醇，使用例如三-第三-丁氧 基-铭氫化鋰，在非質子性溶劑中，譬如四氫呋喃，於惰性 127072 -51 - 200829164 大氣中。試劑添加典型上係在室溫下達成，然後，將反鹿 於回流下加熱數小時，通常為4小時。此等醇類可接著被部 份氧化成式（XXII)醛類，使用例如TEMP〇，在相轉移條件下， 於溴化鈉存在下，使用例如二氯甲烷作為有機相，與碳酸 氫鈉溶液作為水相。
(XXIV)
:>~<H
L CN (XXV) 式（XXV)化合物 合成，將乙醇腈 其中L - C〇2 Q至C：6烧基，係以下述方式 視h況於經降低之溫度下，緩慢添加到 氣基醋酸C!至C6烧S旨中’在非質子性溶劑中，鐾如二甲美 甲醯胺，接著添加驗，譬如碳酸鉀。 此外，對Japp-Klingemann反應之變型，利用熟諳此藝者所 習知關於製造式（I)化合物及其先質之標準條件，亦意欲落 在本發明中所述之範圍内。例如，芳基重氮物種與式（χχνι) 先質： 烷基、
〇烷基 於適當鹼存在下之偶合，可用於獲取其中R9g〇H之化合 物。然後，此等化合物可接受標準烷基化作用、醯化作用、 胺甲醯化作用、磺酸化作用及其他程序，以產生例如其相 應之烷氧基衍生物。 127072 -52- 200829164 或者，芳基吡唑可經由視情況經取代之苯基胼衍生物與 式（XXVII)或（XXVI$化合物之反應而製成： ”
0 0 0 (XXVII) (XXVIII) 其中R1 7為低碳烷基或環烷基。 於另一方面，本發明係提供自式（1)之替代化合物，經過 吕月b基相互轉化，製備式（I)化合物之方法。例如，⑺化合 物其中R2為甲酯之皂化作用而得酸，可使用標準酯水解條 件達成。特別可使用之程序係涉及添加四氫呋喃、水及氳 氧化鋰，並在室溫下攪拌丨至⑼小時，或藉由添加吡啶與碘 化鋰，及在尚溫下加熱長期時間。此酸可進一步與二級、 二級或環狀胺化合物或氨或氫氧化銨，於適當鹼譬如三乙 胺，與活化劑譬如氯曱酸乙酯存在下，在適當溶劑譬如四 氫吱喃中反應’而得醯胺衍生物。例如，於四氫呋喃與三 乙胺中經冷卻至0°c之式（I)化合物中，其中R2為c〇2h，可 添加氯甲酸乙酯、環丙基甲胺，及在四氫呋喃中，且使其 溫熱至室溫’而得式（I)化合物，其中R2為環丙烷羧醯胺。 其中R2為羧酸之式（I)化合物可藉由標準文獻程序，譬如 硼氫化鈉，進行還原而得其相應之醇。 再者，其中R2為羧酸之式（I)化合物可在標準Curtius條件下 重排成胺基甲酸酯類，其在去除保護之後獲得式⑴化合 物，其中R2為NH2。 使用標準反應條件，其中R2為烧基酯之式①化合物可被 轉化成醯胺類，其中R2為CONH2。例如，將己烷中之三甲 127072 -53 - 200829164 基銘添加至氯化銨中，在適當溶劑中，典型上為甲苯，於〇 。。下，視情況於氮氣下。在室溫下攪拌μ2小時後，添加其 中R2為coo院基之式⑴化合物在適當溶劑中之溶液。轉化 成酿胺係經由於高溫，典型上為坑下㈣·小時而達 成同樣地，@曰父換作用可藉由與經取代之醇及經由與羥 胺反應所製成之羥基醯胺類（R2為C〇NH〇H)反應而達成。醯 基腙類與雙-酿基腙類可以類似方式使用文獻條件製成。此 等雙基類可經由與氣化磷醯，在適當溶劑中反應，而 被轉化成1，2,4-吟二唑。醯基腙類可藉由與原甲酸三乙酯， 於fee |±觸媒，典型上為對-甲苯績酸存在下一起回流，而被 轉化成丨，2,4-噚二唑。此等1，2,4-嘮二唑可經由在適當溶劑 中如曱醇：二氧陸圜混合物，於酸譬如鹽酸存在下回 流’而被水解回復至醯基膽類。 式（I)化合物，其中R2為醯胺，可接受與式Ri _γ化合物之 標準烷基化作用反應，其中Υ為適當脫離基，而得經取代 之胺。式（I)化合物，其中β為醯胺，可接受官能基相互
V 轉化’其方式是在適當溶劑，典型上為四氫呋喃中，與 Lawesson氏試劑一起回流數小時，以產生硫醯胺，或經由與 二I醋酸酐及1，4_二氧陸圜，在吡啶中反應，於〇。〇下脫水 數小時，而得腈，其中R2為CN。 特定言之，式（XXIX)化合物，其中Rl_R8與X均如關於式（1) 所定義，可經由醛之酸催化加成而被環化成（XXX)，獲得亞 胺中間物’接著使用適當還原劑，譬如硼氫化鈉當場還原。 127072 -54- 200829164
式（I)化合物，其中R2為胺基甲基，可經由形成硫基烷基 化中間物而獲得，該中間物係以下述方式形成，將其中R2 為硫醯胺之（I)以烷基化劑，譬如四氟硼酸三乙基鐳，在適 當溶劑中，典型上為二氣甲烷，於〇。〇下處理，然後藉由將 其在室溫下攪拌長期時間，接著為在〇。〇下以硼氫化鈉之還 原作用。 式（I)化合物’其中R2為硫醯胺，可與鹵基酮類或鹵基醛 類反應，而得（I)，其中R2為經取代之嘧唑。同樣地，與醯 基醯胼之反應係獲得式①化合物，其中R2為經取代之三唑。 式（I)化a物，其中R2為胺基甲基，可進一步以酸酐處理， 在適當溶劑中，典型上為二氯甲烷，與弱鹼，譬如三乙胺， 且在室溫下㈣’歷經長期時間’典型上為⑼小時，獲得 其相應之醯胺。 再者，式（I)化合物，其中R2 Λ脫装田盆 ^ ^ 馮月女基甲基，可以烷基或芳 基石貝酉基_化物，在孰古I μμ # 在力、°日此藝者所習知之標準條件下單磺 酸化或二續酸化。 式（I)化合物，其中R2為鹵其 處甘+、 土 可接受標準親核性取代反 應，其方式是與適當酸觸媒，蓉 ^ , ^ S如對-甲本磺酸，及烷基硫 知或醇一起回流，歷經長期時 寸間，典型上為18小時至數天， 127072 -55- 200829164 、別產生其相應之鱗或硫驗。式（i)化合物，其中R2為s 烧基，可被負^(卜+ # /、相應之亞諷類或碱類，使用標準氧化
劑’譬如間-氯基過氧苯甲酸，或在由S· D· Burke與R· L
Danhe1Ser編著之’’關於有機合成試劑-氧化與還原劑之手冊，， 中所述者。 弋（）化口物，其中R2為甲醯基，可接受關於醛類轉變之 仏準文獻程序。例如，與（三氟甲基)三甲基料，在適當溶 d中g如四氫呋喃，於氟化四丁基銨存在下反應，獲得 气（XI)中間物。4匕等中間物可使用四氮咬喃中之氣化四
式（I)化合物，其中R2含有二級醇，可例如以下述方式被 氧化，與Dess Martin過碘烷，在室溫下一起攪拌3〇分鐘，在 適當溶劑中，典型上為二氯甲烷，以產生其相應之酮。式 (I)化合物，其中R2含有一級醇，可例如以下述方式被氧化， 與DessMartin過碘烷，在室溫下一起攪拌3〇分鐘，在適當溶 劑中，典型上為二氣甲烷，以產生其相應之醛，例如 羥甲基，可容易地被轉化成r2=甲醯基。式①化合物，其 中R -羥甲基，可經由其中圮=_c〇〇H之式⑴酸類之還原作 用製成。酸可經由與氯甲酸乙酯，於鹼譬如三乙胺存在下， 127072 -56- 200829164 在適田/合w音如四氫呋喃中反應而被活化；後續還原作用 可使用例如蝴氫化鈉達成。 式(I)化合物，其中以為顺2，可用以合成亞胺類，其方式 疋使式（I) fe g能基與醛類及適當酸觸媒，典型上為對-甲苯 石頁酸，在室溫下，歷經長期時間，典型上為16小時，或與 醛颂於/JHL和還原劑，譬如三乙醯氧基硼氫化鈉，及弱鹼 存在下反應，以形成二級胺類。例如，式（I)化合物，其中 為NH2係接受與異私驗盤及弱驗之反應，而得其相應之 亞胺官能基，其可經由與適當還原劑，譬如硼氫化鈉反應 而進步被還原，獲得二級胺。其可使用標準程序進一步 被氧化，而得N-氧化物。以類似方式，式①化合物，其中 R9為NH2 ’可與視情況經取代之酮類反應。 其中R9為NH2之式（I)化合物之N_烷基化作用、队芳烷基化 作用及N-雜芳烷基化作用，亦可經由與適當有機鹵化物， 使用強鹼，譬如氫化鈉，在適當非質子性溶劑例如N_甲基 四氫峨嘻酮中反應而達成。將反應物於室溫下攪拌1〇_25小 時’典型上為過夜。熟諳此藝者將明瞭的是，使用合成程 序之適當順序，可獲得單取代與二取代之產物兩者。 較具反應性之烷基i化物需要較不嚴格之反應條件。例 如，式（I)化合物，其中R9為NH2，係與溴基醋酸第三汀酯， 在適當溶劑中，譬如乙腈，於弱鹼存在下，典型上為碳酸 鉀，在高溫，典型上為55°C下反應。 式（I)化合物，其中R9為NH2，可以下述方式胺曱醯基化， 與光氣，在適當溶劑中，典型上為二氯甲烷，於鹼存在下， 127072 -57- 200829164 譬如吡啶，在o°c下—起攪拌， 接著14 一級、二級或三切龄 在室溫下反應10 _ 30小時，血 —、’ ％， ’、t上為過仪。式（I)化合你 其中R9為NH2,亦可經由盥 物， 軋基甲馱酯，使用標準文獻停俾 反應，而被胺甲醯基化〇 ^上 干 丞化此4醇類通常為市購可得， 使用熟諳此藝者所習知之掉準 一 〜加平又馱私序合成。更明禮‘ 之，式（XXXIV)醇可如圖式3中所示合成。 舌 囷式3
〇
(XXXIII)
(XXXIV) 式（XXXIII)化合物可經由使氰基醋酸甲g旨與^•二漠乙燒， 在適當溶劑中，譬如N，N_二甲*曱醯胺，於驗存在下，譬 如碳酸鉀’在室溫下反應孓25小日寺’典型上為16小時合成 而仔。式（XXXIV)酵可製自式（xxxm)醋，使用標準還原劑， 譬如硼氫化鈉，或在由S.D.Burke與R L Danheiser編著之π關於 有機合成試劑-氧化與還原劑之手冊”中所述者。 其中R9= ΝΗ2之化合物之還原胺化作用亦可以經保護醛 類譬如（XXXV)達成
(XXXV) t-BOC保護基可使用標準程序移除，譬如與三氟醋酸，在 127072 -58 - 200829164 適當溶劑譬如二氣甲烧中一起授摔數小時，通常為2 j日， 於室溫下，產生式（XXXVI)化合物。
基化、醯基化及磺醯基化。典型磺醯化作用程序係為與氯 化磺醯，在適當溶劑中，譬如二氯曱烷，於鹼譬如三乙胺 存在下反應。 其中R9 = NH2之化合物之還原胺化作用亦可以經保護之 酸類譬如（XXXVII)達成。可使用二氯甲烷中之三氟醋酸移除 t-BOC保護基。
式（I)化合物，其中R9為NH2，可接受與原甲酸三乙酯，在 酸性條件中之反應，其方式是在高溫，典型上為6(rc下加 熱數小時，典型上為2至4小時，獲得(I)，其中R9為-N=CHOC2H5 。其可依次藉由適當還原劑，譬如硼氫化鈉進一步還原， 獲得式（I)化合物，其中R9為-NHCH3。式（I)化合物，其中R9 為NH2，可以類似方式官能基化。 式⑴化合物，其中R9為Η，可經由其中R9為NH2之式（I)化 127072 -59- 200829164 合物之重氮化，藉由多種標準重氮化程序製成。 以類似方式，式①化合物，其中R9為各烷基，可藉由梦 自其中R9為NH2之式(1)化合物之重氮物種，肖適當親核劑譬 如（院基s)2偶合而形成。再者，式①化合物，其中•烧 基，可使用標準氧化劑，譬如過氧化氫而被氧化，獲得其 相應之亞砜類與砜類。 其中R9為NH2之式（I)化合物可利用標準Sandmeyer反應條 件被轉化，獲得其中基之式（1)化合物。&等齒基化 合物可用於標準有機金屬偶合程序中，例如用於製備其中 R9=-CF3之式（I)化合物。 式⑴化合物，其中R9為CH2 Y或N-烷基-Y，其中γ為適當 脫離基，譬如鹵基，可於適當鹼存在下，&受熟諳此藝者 所習知之廣範圍親核性取代反應。此種親核劑之實例為氰 化物離子、醇類、酚類、硫醇類 '一級與二級胺類及雜環， 譬如1，2,4-三唑。典型脫離基為曱烷磺醯基；此種化合物係 經由與氣化甲烧石黃醯’在乙腈中，於三乙胺存在下反應， 製自其中Y = OH之化合物。 再者，式（I)化合物，其中R9為-NH2或胺基烷基，可以烷 基或芳基磺醯基i化物，在熟諳此藝者所習知之標準條件 下單磺酸化或二磺酸化，獲得其相應之磺醯胺。 又再者，式⑴化合物，其中R9為-NH2或胺基烷基，可在 熟諳此藝者所習知之標準條件下經醯基化。所形成之酿胺 類可被還原成胺類，其方式是與五氣化磷，在甲苯中，於 回流下反應，冷卻至室溫，及倒入極性羥基溶劑譬如甲醇 127072 -60 - 200829164 中之删氫化鈉内。 式⑴化合物，其中R9為 ^ ^ Q 2亦可被轉化成式（I)化合物， 其中R9為-ch3或-chf2，如 卜文圖式4中所示。首先，化合 物（XXXVIII)可藉由丙烯酸 甲酉曰以其相應重氮鹽之自由基芳 基化作用，被轉化成（χχΧΙΧ)。式（XXXIX)化合物可經由與 驗3如DBU -起授拌數小時，使用標準條件進行脫氫漠化， 而得烯酮(XL)。(XL)之轉化成㈣可經由二醇形成，利用 〇s〇4，接著為氧化性分裂，使用氧化劑，譬如過碘酸鈉達 成，以產生醛。式（XLI)醛類可經由與還原劑，典型上為硼 氫化鈉一起攪拌而被還原，獲得式（XLII)醇類，或進一步與 齒化試劑’譬如三氟化二乙胺基硫反應，以獲得式①化合 物’其中R9為二氟甲基。（XLII)與二氯化亞硫醯之反應，及 在回流下加熱數小時，獲得中間物氯基衍生物，接著可自 其藉由還原作用，例如使用Rieke鋅，獲得式（XLIII)化合物。 127072 -61 - 200829164 圖式4 R5
Γ」\^/
Xj (XU> R1 式（XLI)與（XLII)化合物可用以製備式⑴化合物，其中R9 涵蓋極多種碳連結之取代基。而且，在（XLn)中，羥基之活 化作用，譬如藉由曱磺醯化作用或甲苯磺醯化作用，獲得 中間物，其係接受廣範圍之親核性取代反應。式（xlii)化合 物亦可使用標準文獻程序醯基化與烷基化。例如，經由與 烷基鹵化物，譬如碘甲烷，在適當溶劑中，典型上為乙腈， 於鹼存在下，譬如碳酸鉀，在室溫下反應數天，典型上為5 天。路（XLI)可谷易地在熟諳此藝者所習知之標準條件下被 轉化成酸、腈、酯類、醯胺類及硫醯胺類。醛（xu)之標準 Wittig烯化作用可接著為例行環丙烷化作用程序，而得化合 物’其中R9為經取代之環丙基。例如，亞甲基化作用可使 用Wittig反應，使用Peterson試劑，使用Tebbe試劑，或使用
Lombardt程序達成。典型Wittig反應係涉及在〇它下，添加己 127072 -62- 200829164 烷中之正-丁基鋰至溴化甲基三苯基鱗在四氫呋喃中之溶 液内接者添加式（XLI)备在四氫咬喃中之溶液，獲得式（!) 化a物’其中r9=乙烯基。有機金屬添加至駿乃中，接 著為二級醇之氧化作用，然後為wittig烯化作用與環丙烷化 作用，可用以製備式（XLIV)化合物，例如其中r12=_CF3。
(XLIV) 或者，有機金屬添加至醛（XLI)中，接著為羥基之脫除， 使用標準程序，譬如與SOC12，於鋅觸媒存在了之反應，可 為一種產生式（I)化合物之方式，其中R9為視情況經取代之 烷基、視情況經取代之芳基或芳烷基及視情況經取代之雜 芳基或雜芳烷基。式（XLI)化合物亦可接受標準Kn〇venagd類 型反應，接著為還原作用與部份水解作用，及在高溫下加 熱’而得其相應之酯衍生物，其可進一步經衍化。或者， 式（XXXLI)化合物之亞甲基化作用可容易地利用標準已知 反應達成，譬如Wittig或Homer-Wadsworth-Emmons反應。所形 成之式（I)化合物，其中R9為乙烯基，可使用標準條件進行 經基化，譬如經由與過氧化氫及適當鹼反應，獲得其中R9 為-CH2 CH2 OH之化合物。此等化合物可依次進一步被氧化， 而得其相應之酸類與酸類，意即其中R9為-CH2CH〇或 -Ci^COOH。此等醛類係接受熟諳此藝者所習知之反應，譬 127072 -63- 200829164 如獅—化作用與還原胺化仙。酸類係接受如心重 排’而得式ω化合物’其中r9為偶而2，其可經烧基化、 酿基化、績醯基化，及其他親電子劑。再者，其中γ為 -CH2CH2〇H之化合物可例如藉由添加s〇c】2或TsC丨，及進一
步與廣範圍之親核劑，壁如-ΓΝ、-Q s如CN SR或OR反應而被活化， 以達成其相應之經烷基化衍生物。 或者，標準已知催化交叉偶合反應，譬如歸反應，可 被採用以產生式(1)化合物，纟中妒為來自乙烯基衍生物之 經取代乙烯基。 式㈣化合物使用標準反應條件之氧化作用，接著為所 形成酸之進-步純作用，可為—種獲取式⑴化合物之方 式，其中R9為雜環族部份基團。例如，經氧化之產物可接 受與經取代醯基醯肼之反應’獲得啰二唑。熟諳此藝者將 月瞭的疋⑮夕種視情況經取代之雜環可自醛類(犯)或其 相應之酸類合成。此等酸類亦可使用標準文獻程序衍化。 式（I)化合物，其中R8為（邮项，可製自①R8= _CN，藉 由甲硫醇之酸催化添加，經由於壓力下，在高溫，典型上 為’c下加熱數小時’典型上為16。式①化合物，其中圮 為-CN ’可接文腈類之反應’如有機化學教科書與文獻先例 中所記錄者。 亦由熟諳此藝者所明瞭的是，在某些所述方法内，所採 用合成步驟之順序可以改變’且尤其是依一些因素而定， 譬如存在於特定受質中之其他官能基之性質、主要中間物 之可取用性及欲被採用之保護基策略（若具有時）。顯然 127072 -64· 200829164 地：此種因素亦將影響用於該合成步驟中之試劑之選擇。 ‘、、、、束人貝將明瞭的是’本發明化合物可藉由此處所述者 以外之方法’藉由此處所述方法之修改，及/或此項技藝中 已去方去之修改’例如本文中所述之技藝，或使用標準教 科書’譬如"综合有機轉變_官能基轉變之指引"，rc Wiley-VCH (1999或後來版本）製成。 應明瞭的是’本文中所提及之合成轉變方法係僅為舉例 而已’且其可以各種不同順序進行以使所要之化合物可 有效地經組裝。熟練化學師係就關於合成特定標的化合物 之最有效反應順序而論，運用其判斷與技術。 本發明亦關於下文式（L)中間物：
其中： 1^1-118，足11(:，11(1，11，1111及1^均如關於上文式（1)所定義；或其 醫藥鹽或前體藥物。關於式（L)，適當地Rc= Rd=曱基。 本發明亦關於下文式（LI)之其他中間物： 127072 -65- 200829164
其中： W_R8, X，n，RU及het全部均如上文關於式⑽之定義；其中 … 、目辽q-6烷基、c3-8環烷基、c3 8環烷基 烷基、^2.6烯基、Cl-6烧醯基、C(0)0Cl-6烧基、het、苯基及 S(〇)nRu ;或其醫藥鹽或前體藥物。參考式⑽，適當地 為甲基。 應明瞭的是’在整個本申請案中，所有對式⑴之指稱係 同樣地適用於式（L)與⑼化合物。再者，應明瞭的是，應 用於上文關於式(1)之 R1_R8，x，Re，Rd，n，R11&het^M^ 基團與優先性，均同樣地適用於式（L)與（LI)化合物。 ;β本發明亦關於-種醫藥組合物，其包含式（1)化合物或其 藥學上可接受之鹽’或任-實體之藥學上可接受之溶劑合 伴Ik著某學上可接受之稀釋劑或載劑，其可經修改供 口腔、非經腸或局部投藥。 合傳輸本發明化合物之醫藥組合物，及其製法，係為 ,,,、、、叫此藝者所立即明瞭。此種組合物及其製法可參閱例如 Remington氏醫藥科學，，，第19版⑽㈣出版公司，娜）。 Λ化口物可單獨或在配方中投藥，此配方係適合所設想 127072 -66- 200829164 到之特定用途、祜、、A也—+上 被-療伯主哺乳動物之特定物種及所 之寄生虫虫’或按適去太彳 ^ ^ 田方式用於破治療之農業害蟲與細於a 供處理之農作物。一妒 私疋 上可接受賦形劑之配方扔γ 種条+ 方杈樂。，，賦形劑，，一詞係被使用於太 文中’以描述本發明於人 、 月化3物以外之任何成份。賦形劑之選 擇將達很大程度依一歧因辛〜 、 一 LI素而疋，譬如特定投藥模式、 形劑對於溶解度與衫性之作用及劑型之性質。、 欲供醫藥用途之本發明化合物可以結晶性或非晶質產物 投予，例如經噴霧乾燥之分散液，或如藉由溶融壓出或毫 微研磨所製成者。其可例如藉由譬如沉澱、結晶化、凍乾 或噴霧乾燥或蒸發性乾燥之方法，以固體柱狀物、粉末或 薄膜（例如快速溶解或黏液黏著薄膜）獲得。微波或射頻乾 燥可供此項目的使用。 化合物可糟其投予之方法，包括藉由膠囊、大丸劑、片 劑、粉末、錠劑、咀嚼物 '多與毫微粒子、凝膠、固熔體、 溥膜、喷霧劑或液體配方之口服投藥。液體形式包括懸浮 液、溶液、糖漿、獸用頓服藥及醜劑。此種配方可被採用 在軟或硬膠囊中作為填料，且典型上包含載劑，例如水、 乙醇、?“二醇、丙二醇、甲基纖維素或適當&，及一或 多種乳化劑及/或懸浮劑。液體配方亦可藉由例如來自小藥 囊之固體之重配而製成。口服獸用頓服藥通常係經由使活 性成份溶解或懸浮於適當媒質中而製成。 因此，可用於口服投藥之組合物可藉由混合活性成份與 適當細分稀釋劑及/或崩解劑及/或黏合劑及/或潤滑劑等 127072 -67- 200829164 而製成。其他可能成份包括抗氧化劑、著色劑、矯味劑、 防腐劑及味覺掩蔽劑。 對於口服劑型’依劑量而定，藥物可構成劑型之丄重量％ 至80重量。/。，更典型上為劑型之5重量％至6〇重量％。供此 處使用之適當崩解劑之實例包括殺㈣基乙義、叛甲基 纖維素納、缓甲基纖維素舞、交聯叛甲基纖維素納、交聯 波威酮（crospovidone)、聚乙烯基四氫吡咯酮、甲基纖維素、 低碳烧基取代之經丙基纖維素、澱粉、預凝膝化殿粉及海 藻酸鈉。一般而言，崩解劑係佔劑型之i重量％至25重量 %，較佳為5重量％至2〇重量％。 -般係使用黏合劑，以對片劑配方賦予内聚品質。供此 處使用之適當黏合劑之實例包括微晶性纖維素、明膠、糖 類、聚乙二醇、天然與合成膠質、聚乙稀基四氯峨嘻酉同、 預凝膠化澱粉、羥丙基纖維素及羥丙甲基纖維素。稀釋劑 =實例包括乳糖（單水合物、經噴霧乾燥之單水合物、無水 荨）、甘路酵、木糖醇、古施播 兹她 、 个楓好右靛糖、庶糖、花楸醇、微晶性纖 維素、澱粉及二鹽基性磷酸鈣二水合物。 口服配方亦可視情況包含表面活性劑，譬如月桂基硫酸 納與聚花楸酸醋80 ’及助流劑’譬如二氧化矽盥滑石。合 ^在時’表面活性劑可佔片劑之G2重量％至5重量％，而: 机劑可佔片劑之〇·2重量％至i重量％。 潤滑劑包括硬㈣鎂、硬脂_、硬㈣辞、硬脂美反 P二酸納，及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鋼之混合物。潤滑 ^通常佔片劑之0.25重量％至1Q t 4 % υ里里/0季父佳為0.5重量％至 127072 -68- 200829164 3重量％。 舉例之片劑含有至高約80%藥物，約10重量％至約9〇重量 %黏合劑，約0重量％至約85重量％稀釋劑，約2重量％至 約1〇重量％崩解劑，及約〇·25重量％至約1〇重量％潤滑劑。 片劑之配方係被討論於”醫藥劑型：片劑，第丨卷π，Η·
Lieberman 與 L. Lachman，Marcel Dekker，Ν.Υ·，Ν.Υ” 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)中。 化合物可以局部方式投予皮膚，其為以皮膚方式或經皮 方式。化合物亦可經由黏膜或黏液膜投予。供此項目的使 用之典型配方包括傾劑、點滴、浸劑、喷霧劑、泡沫乳膠、 洗髮劑、粉末配方、凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、 軟I、撒粉、敷料、泡床物、薄膜、皮膚貼藥、扁片、植 入物、海綿、纖維、繃帶及微乳化液。亦可使用微脂粒。 典型載劑包括醇、水、礦油、液體石蠟油、白蠟油、甘油、 聚乙二醇及丙二醇。可摻入浸透增強劑-參閱，例如jpharm
Sci，88(10)，955-958, Finnin 與 Morgan (1999 年 10 月）。傾劑或點滴 配方可經由使活性成份溶解於可接受之液體載劑媒劑中而 製成，譬如丁二醇、液態石蠟或非揮發性酯，視情況並添 加揮發性成份，譬如丙-2-醇。或者，傾劑、點滴或噴霧配 方可藉由包膠製成，以留下活性劑之殘留物於動物之表面 上。 可注射配方可以無菌溶液形式製成，其可含有其他物質， 例如足夠鹽或葡萄糖，以使得溶液與血液等滲。可接受之 液體載劑包括植物油，譬如芝麻油，甘油酯，譬如三醋酸 127072 -69- 200829164 甘油酯，酯類，譬如苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸異丙酯及丙二 醇之脂肪酸衍生物，以及有機溶劑，譬如四氫吡咯_2_酮與 甘油二甲醇縮甲酸。此等方係經由使活性成份溶解或懸 浮於液體載劑中而製成，以致使最後配方含有〇〇1至1〇重量 %之活性成份。此等配方可為自動防腐、自動滅菌，或； 為非無菌，可視情況於其中添加防腐劑。 同樣適當地，化合物可以非經腸方式，或藉由注射直接 投予至血流、肌肉中或至内臟器官中。供非經腸投藥之適 當途徑包括靜脈内、動脈内、腹膜腔内、鞘内、室内、尿 道内、胸骨内、顱内、肌内及皮下。供非經腸投藥之適當 裝置包括針頭（包括微針頭）注射器、無針頭注射器及灌注 技術。非經腸配方典型上為水溶液，其可含有賦形劑，譬 如鹽類、碳水化合物及緩衝劑（較佳係至pH值為3至9)，但 對於一些應用，其可更適當地經調配成無菌非水性溶液， 或為粉末狀乾燥形式，以搭配適當媒劑一起使用，譬如無 菌、不含熱原水。非經腸配方於無菌條件下之製備，例如 藉由冷/東乾燥，可容易地使用熟諳此藝者所習知之標準醫 藥技術達成。用於製備非經腸溶液之式（I)化合物，其溶解 度可利用適當調配技術而被增加，譬如摻入溶解度增強劑。 此種配方係以習用方式，根據標準醫藥或獸醫實務製備。 關於其中所包含活性化合物之重量，此等配方將依欲被 治療宿主動物之物種、感染之嚴重性與類型及宿主之體重 文灸對於非經腸、局部及口服投藥，活性成份之典型 ^里範圍為每公斤動物體重〇 〇1至1〇〇毫克。該範圍較佳為 127072 -70- 200829164 每公斤0_1至1〇毫克。 配方可為立即，或經設計以具有受控或經修正之釋出形 悲。經修正之釋出配方包括具有延遲-、持續-、脈衝-、標 的或程式化釋出之配方。對本發明之目的而言，適當經修 正之釋出配方係被描述於美國專利6，106,864中。其他適當釋 出技術之細節，譬如高能量分散液及滲透與塗覆粒子，可 參閱Verma等人，線上醫藥技術，25(2)，卜14 (2001)。使用口香 糖以達成受控釋出，係被描述於w〇 〇〇/35298中。或者，本 發明化合物可被調配成固體、半固體或觸變液體，作為提 供活性化合物之經修正釋出之植入積貯，以供投藥。此種 配方之實例包括藥物塗覆支架與PGLA微球體。 作為一種替代方式，化合物可以飼料投予非人類動物， 且對此項目的而言，可製成濃縮飼料添加劑或預混物，以 與正常動物飼料混合。 本發明之所有水性分散液、乳化液或喷洒混合物可例如 藉任何適當方式施用至農作物，主要係藉由喷洒，在通常 為每公頃約100至約1，200升喷洒混合物之譜之比率下，但可 ，較高或較低（例如低或超低體積），依需求或施用技術而 定。根據本發明之化合物或組合物可合宜地施用至植物， 且特別是具有欲被消除害蟲之根部或葉子。施用根據本發 明之化合物或組合物之另一種方法係為藉由化學灌概換 言之，係將含有活性成份之配方添加至灌溉水中。對於葉 除害劑’此灌凝可為潑洒器灌職’或對於土壤或對於系統 除害劑，其可為地面灌溉或地下灌概。 127072 -71 - 200829164 製備可藉由噴洒施用之濃懸浮液，以致能夠製造安定流 體產物，其不會沉降（微細研磨），且通常含有約10至約75〇/〇 重量比之活性成份，約〇_5至約30%之表面活性劑，約〇 i至 約10%之觸變劑，約0至約30%之適當添加劑，譬如消泡劑、 腐姓抑制劑、安定劑、浸透劑、黏著劑，及作為載劑之水 或有機液體，其中活性成份係為不良溶解性或不溶性。可 使一些有機固體或無機鹽溶於載劑中，以幫助防止沉降或 作為水之防凍劑。 可潤濕粉末（或供喷洒用之粉末）通常係經製成，以致使 其含有約10至約80%重量比之活性成份，約20至約9〇%之固 體载劑，約0至約5%之潤濕劑，約3至約10%之分散劑，及 當必須時之約0至約80%之一或多種安定劑及/或其他添加 劑，譬如浸透劑、黏著劑、抗成塊劑、著色劑或其類似物。 為獲得此等可，間濕粉末’係將一或多種活性成份與可被浸 潰於多孔性填料中之其他物質在適當摻合器中充分混合， 並使用磨機或其他適當研磨機研磨。這產生可潤濕粉末， 其可潤濕性與可懸浮能力係為有利的。可使其懸浮於水中， 以獲得任何所要之濃度，且此懸浮液可極有利地被採用， 特別是供施用至植物葉部。 散性顆粒(WG)” (可立即分散於水中之顆粒)係具 有、實質上接近可潤濕粉末之組合物。其可藉由關於可潤濕 ;:末所述配方之造粒而製成，無論是藉由潮濕途徑（使細分 活性成份與惰性填料及少量水，例如ljL2Q重量％,或盘分 散劑或黏合劑之水溶液接觸，接著乾燥與筛渡)，或藉由乾 127072 -72- 200829164 燥途徑（壓實，接著研磨與篩濾）。 經調配組合物之比率與濃度可根據施用之方法或組合物 之性質或其用途而改變。—般而言，供施用至對照節肢動 物、植物線蟲、螺蟲或原生動物害蟲之組合物，通常含有 約0.00001%至約95%，更特別是約〇 〇〇〇5%至❸·重量比之 一或多種式⑴化合物或其除害上可接受之鹽或全部活性成 份（換言之，4式（I)化合物或其除害上可接受之鹽，伴隨 著：對節肢動物或植物線蟲具毒性之其他物質，驅螺蟲藥、 抗球蟲劑、增效劑、徽哥；喜+ 6 — 倣里兀素或安定劑）。所採用之實際組 合物及其施用率將由農夫、家畜生產者、醫療或獸醫業者、 害蟲防治操作者或其他熟諳此#者作選擇，以達成所要之 作用。 =發明化合物可與可溶性巨分子實體，譬如環糊精及其 …了土物’或含聚乙二醇之聚合體合併’以改良其使用 於任何前文所提及投藥模式中之溶解度、溶解速率、味覺 掩蔽、生物利用率及/或安定性。 例如，已發現藥物_環糊精 與投藥途徑。可使用包藏Γ 常於大部份劑型 U包藏兩種複合物。作為與藥 物直接複a之一種替代方式， 劑，意即作為Μ、精作為輔助添加 去么。J稀釋劑或增溶劑。最常用於此等目的 : 纽r_環糊精，其實例可參閱國際專利申，梓 购_2、恥9麵及加咖48。如 本發明化合物可單獨或併用一或 物，或併用-或多種其他藥以〃 S明化合 /、（或以其任何組合）投藥。例 127072 -73 - 200829164 如本發明化合物亦可與一或多種生物活性化合物或藥劑 此3，包括殺昆蟲劑、殺蜗劑、驅蠕蟲藥、殺真菌劑、殺 線蛾劑、抗原蟲藥、殺細菌劑、生長調節劑、疫苗（包括活 的、經減弱或經殺死之疫苗）、昆蟲病原細菌、病毒或真菌， 以形成多成份除害劑，獲得甚至更廣效之醫藥、獸醫或農 業利用f生。因此，本發明亦關於一種組合物，其包含生物 +上有效畺之本發明化合物，與有效量之至少一種其他生 物活性化合物或且可進—步包含—或多種界面活性 劑、固體稀釋劑或液體稀釋劑。特殊之其他活性化合物包 括在國際專利申請案號W〇 20_90313,第39至44頁中所述 者。 、二由於-般可能期望投予活性化合物之組合，例如，為達 >口療特定疾病或症狀 认各丄 ,^ 目的，故在本發明之範圍内，兩種 或多種醫藥組合物，复由$丨、從人 ，、至 > 一種含有根據本發明之化合 物’可合宜地被合， 式。 適5共同投予該組合物之套件形 因此，本發明亦關於一種 並 醫藥組合物，盆中至小 ，、G 3兩種或多種個別 一中至v —種含有根據本 及用以個別保留哕細人仏 月《式⑴化合物， ^丨丁㈣4組合物之裝链 隔箔小包。此種套件之每 ^合扣、^刀隔瓶或分 片劑、膠囊等。 …丄孔泡包叙，用於包裝 本發明之套件係特 經腸，以在不同劑量間予不同劑型，例如口服與非 調整個別組合物。為幫i下杈予個別組合物，或針對彼此 為—應性，此套件典型上包含投藥 127072 -74. 200829164 指示，且可備有所謂記憶辅助。 本發明化合物，意即式①化合物，在 Ά it iin Tb '動物、to 蟲 及植物中係具有殺寄生蟲活 寄生蟲。 /、係符別可用於治療體外 轉明亦關於式（D化合物或其藥學上可接受H任 医受種貫體之樂學上可接受之溶劑合物，或含有任何前述之 醫藥組合物，作為藥劑使用。 本發明之進一步方面係關於式①化合物或其藥學上可接 受之鹽，或任—種實體之藥學上可接受之溶劑合物’於藥 劑製造上之用途，該藥劑係用於治療寄生蟲感染。 於本文中使用之”長作用期”一叫么 忭用』3係被採用為意謂具有作 用期為14天或較長，更佳為21天或較長，而最佳為28天或 較長之化合物。 於一項具體實施例中，本發明可用於製造一種藥劑，以 在人類中治療寄生蟲感染。 於-項具體實施例中，本發明可用於製造一種藥劑，以 在動物中治療寄生蟲感染。 本發明之更進-步方面係關於一種治療寄生蟲感染之方 法，其包括以有效量之式⑴化合物或其藥學上可接受之趟， 或任-種實體之藥學上可接受之溶劑合物，或含有任：前 述之醫藥組合物治療動物。 、本發明之又進-步方面係關於一種預防寄生蟲感染之方 法’其包括以有效量之式⑴化合物或其藥學上可接受之 鹽’或任-種實體之藥學上可接受之溶劑合物，或含有任 127072 -75- 200829164 何前述之醫藥組合物治療動物。 於又再進一步具體實施例中 ψ 本發明亦關於一種控制動 物間之疾病傳播之方法，其包括 、匕括以有效$之式（I)化合物或 其樂學上可接受之鹽，或任一每 種貝體之藥學上可接受之溶 劑合物，或含有任何前述之醫 面柰組合物治療動物。 於一項具體實施例中，本發明 +知明可用於製造一種藥劑，以 在植物中治療寄生蟲感染。 根據本發明之另一方面，你接 一 系徒i、一種在一地點上控制節 肢動物、植物線蟲或蠕蟲害蟲之方法，其包括以有效量之 通式（I)化合物或其除宝上可技 f σ上了接叉之鹽處理該地點（例如藉 由施用或投藥）。 、根據本發明之又另一方面，係提供一種控制寄生蟲感染 或將其自環境根除之方法，該環境例如動物（特別是伴侣動 :勿)之生活或順應區域，其包括以有效量之式①化合物或其 樂學上可接受之鹽，或任一種實體之藥學上可接受之溶劑 合物，或含有任何前述之醫藥組合物治療該動物。 /為避免疑惑，當於本文中使用時，此處對，，治療，，之指稱， 係包括對治癒、姑息及預防治療之指稱，對”控制”（寄生 *或口 *虫等）之指稱，係包括殺死、拒斥、逐出、使失 去能力、制止、消除、減輕、使降至最低、根除。 本發明化合物係在控制節肢動物害蟲上具有利用性。在 控制不可藉由已知殺寄生蟲劑或其組合達成之情況下，其 可具有抵抗抗藥性品種之活性。其特別可用於獸醫醫藥、 家畜辰事及維持公共衛生之領域中：抵抗節肢動物，其係 127072 •76- 200829164 以内部方式或外部方式寄生於人類與動物上，包括哺乳動 物、家禽及魚。哺乳動物之實例包括家中動物，譬如狗、 貓、牛、綿羊、山羊、馬及豬。節肢動物之實例包括蜱蟎 目，包括蜱類（例如硬蜱屬（ixodes spp·)，方頭蜱屬（Boophilus spp.)，例如微小牛蜱（Boophilus microplus)，花蜱屬（Amblyomma spp.)，壁蝨屬（Hyalomma spp.)，扇頭蜱屬（Rhipicephalus spp·)，例 如具尾扇頭碑（Rhipicephalus appendiculatus)，血蜱屬（Haemaphysalis spp.)、矩頭蜱屬（Dermacentor spp.)、鈍嗓蜱屬（Omithodorus spp·) (例如毛白純缘蜱（Omithodoros moubata))，恙蟲（例如刺尾蟲屬 (Damalinia spp·)，雞皮刺虫高(Dermanyssus gallinae)，济虫禹屬（Sarcoptes spp.)，例如济蜗（Sarcoptes scabiei)，癢蜗屬（Psoroptes spp.)、皮恙 虫高屬（Chorioptes spp·)、螺形蜗屬（Demodex spp.)、真恙蜗屬 (Eutrombicula spp·));雙翅目（Diptera)(例如伊蚊屬（Aedes spp.)、 斑按蚊屬（Anopheles spp·)，家繩屬（Muscidae spp.)，例如廠螫繩 (Stomoxysc alcitrans)及擾血 (Haematobia irritans)，皮虫骚屬 (Hypoderma spp·)、馬蠅屬（Gastrophilus spp.)、蚋科屬（Simulium SPP·));半翅目（例如吸血獵蝽屬（Triatoma SPP·));乱目（Phthiraptera) (例如刺尾蟲屬（Damaliniaspp.)、長顆乱屬（Linognathus spp·));蚤 目（Siphonaptera)(例如櫛頭蚤（Ctenocephalides spp·));網翅目 (Dictyoptera)(例如美洲大蠊（Periplaneta americana)屬、小蠊屬 (Blatella spp·))及膜翅目（Hymenoptera)(例如廚蟻（Monomorium pharaonis))。本發明化合物在控制植物害蟲、棲息土壤之害 蟲及其他環境害蟲之領域上亦具有利用性。特殊其他節肢 動物害蟲係包括在國際專利申請案號WO 2005/090313中，特 127072 -77- 200829164 別是在第57-63頁上所述者。 本發明係特別可用於控制人類與動物（特別是哺 中之節肢動物害蟲。本發明較佳係可用於控制動物中二) 肢動物害蟲’該動物包括家畜，譬如牛、綿羊、山羊、、即 豬，及伴侣動物，譬如狗與貓。 馬、 宿主動物亦可為非哺乳動物，譬如鳥或魚。 本發明化合物在控制對人類與家中動物（例如前述者 害’或在其中擴散或充作疾病病媒之節肢動物 有價值，而更尤其是在控制碑、蜗、蟲、蛋、蝶，與咬:別 2 :及蠅蛆病之倉蠅上。其係特別可用於控制節肢動物， 在於家庭宿主動物之内部，或其係在皮膚中或於A 進艮，或吸取該動物之血液，為達該目的，其可以口服' 非經腸、經皮或局部方式投藥。 虫本么明化合物對於治療與控制不同生命期階段之寄生 :，包括卵、稚蟲、幼蟲、少年期及成蟲階段 值的。 ^嗎 根據本發明之γ ^ ，係提供一種控制昆蟲之節肢動 物ο棘之方法，其包括以右 Η 、匕祜^有效1之通式（I)化合物或其除害 =受之鹽處理該昆蟲。本發明之化合物亦可用於治療 虫虫所k成之感染，且特別是瓦蟎屬（V狀⑽）恙蟲。特定言 本I明之化合物亦可用於治療蜜蜂中之瓦蜗屬总蟲感 栄0 根據本發明^► ^ _ He工 u ..^ 一方面，係提供一種控制植物之節肢動 物害蟲之方法，1句括曰 八括Λ有效1之通式（I)化合物或其除害 127072 -78- 200829164 上可接受之鹽處理該植物。本發明化合物在控制植物之節 肢動物害蟲上亦具有利用性。活性化合物—般係被施用至 欲控制節肢動物感染之地點，在每公頃㈣經處理地點約 〇細公斤至約25公斤活性化合物之比率了，較佳為〇〇2至2 公斤/公頃。在理想條件下，依欲被控制之害蟲而定，較低 比率可提供足_護。另_方面’不利氣候條件及其他因 素可能需要以較高比例使用活性成份。對於葉部施用，可 使用0.01至1公斤/公頃之比率。該地點較佳為植物表面或 欲被處理植物周圍之土壤。 根據本發明之另一方面，係提供一種保護木材之方法， 其包括以有效^之通式①化合物或其除害上可接受之鹽處 理木材。本發明化合物在保護木材（站立、落下、轉化、儲 存或結構）免於被葉蜂或曱蟲或白蟻攻擊上亦為有價值。其 在保護儲存產物，譬如穀物、水果、堅果、香料及煙草， 無論是整體、經研磨或摻配至產物中，免於受蛾、甲蟲及 忌蟲攻擊上，係具有應用性。經儲存之動物產物，譬如皮 膚、毛髮、羊毛及羽毛’呈天然或轉化形式(例如作成地毯 或織物）’亦經保護而免於受蛾與甲蟲攻擊；亦保護經儲存 之肉與魚而免於受甲蟲、恙蟲及蒼蠅攻擊。供局部方式施 用至木材、經儲存產物或家用物品之固體或液體組合物， 通常含有約0.00005%至約90%，更特別是約〇 001%至約1〇%重 量比之一或多種式①化合物或其除害上可接受之鹽。 除了正常農業使用之應用以外，本發明之液體組合物可 例如用以處理被節肢動物（或其他被本發明化合物所控制 127072 -79- 200829164 之害蟲）感染或易於感染之基材或位置，包括房屋、戶外或 戶内儲存或處理區域、容器或設備或停滞或流動水。 本發明亦關於一種清洗良好健康動物之方法，其包括將 式(I)化合物或獸醫上可接受之鹽施用至該動物。此種清洗 之目的係為降低或免除人類被動物所攜帶之寄生蟲感染， 且為改善其中人類所居住之環境。 上文所述之化合物可有利地與—或多種其他抗寄生蟲劑 合併使m ’於進—步方面，本發明係提供一種在宿 主動物中治療寄生蟲感染之方法’其包括對該宿主動物投 予治療上有效量之兩種活性劑，纟中第—種藥劑為式㈣ 化合物，或係選自： 胺基減）環丙基]各氰基小[2,6·二氯冰五氣基硫苯 基HH-吡唑-5-基}胺基甲酸吡啶丨基曱酯； 氰基-l-[2,6-二氯斗五氟基硫苯基]·5·[(1Η•吡唑-基甲 基）胺基]-1Η-ρ比峻-4_基}-環丙烧緩醯胺； 1-{3-氰基-1-[2,6-二氯-4_五氟基硫苯基]_5_[(13^塞唑1基甲 基）胺基]-1Η_吡唑-4-基}_環丙烷羧醯胺； {4-[1-(胺基Μ基）環丙基]-3-氰基小[2,6-二氣冬五氟基硫苯 基ΗΗ·吡唑-5-基}胺基甲酸吡啶_4·基甲酯； 胺基Μ基）環丙基]各氰基小[2,6-二氣+五ι基硫苯 基ΗΗ-吡唑-5-基}胺基曱酸3,5-二氟苄酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基小[2,6-二氣冰五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基曱酸4-氟基苄酯； {4-[1-(胺基幾基）環丙基]-3-氰基-1-[256-二氣五氣基硫苯 127072 -80- 200829164 基]-ΙΗ-外!：唾-5-基}胺基甲酸爷酉旨； {4·[Η胺基魏基）-2,2-二氟環丙基]各氰基_Η2,6_:氯·4_五氟 基硫苯基]-1H-吡唑-5-基}胺基甲酸環丙基甲酯； 1-(3-氰基-5·{[(1-氰基環丙基）甲基]胺基卜唯卜工氯冰五氟 基硫苯基]-1Η-吡唑-4-基）環丙烷羧醯胺； {4-[1-(胺基羰基）-2,2-二氟環丙基奸氰基小[2,6_二氯冰(三氟 甲氧基）本基]-lH-p比嗤-5-基}胺基甲酸環丙基甲酯； {4-[1-(胺基幾基）-2,2-二氟環丙基]_3_氰基小[2，卜二氯冰五氟 基硫苯基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸乙g旨； {4-[1-(胺基幾基）-2,2_二氯環丙基]_3_氰基小[2,6_二氯冬五氟 基硫苯基]-1H-吡唑-5-基}胺基甲酸環丙基甲g旨； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3_氰基+[2介二氯冰五氟基硫苯 基HH-吡唑-5-基}胺基甲酸1_環丙基乙酉旨； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]各氰基+[2，卜二氣冬五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸嘧啶-5_基甲醋； {4-[1·(胺基羰基）環丙基]-3·氰基+[2介二氣冰五氟基硫苯 基HH-吡唑-5-基}胺基甲酸3-氰基苄黯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基七[2,6_二氣_4_五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基曱酸（3,5_二甲基_1H_吡唑小基）甲酯； 胺基羰基）環丙基]-3-氰基七[2,6_二氯冬五氟基硫笨 基HH-吡唑-5-基}胺基甲酸（2,2-二氯環丙基）甲酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基七[2,6_二氣冰五氟基硫苯 基HH-吡唑-5-基}胺基曱酸（2,2-二氟環丙基）甲酯； 1-{3-氰基-5-[(3-氰基苄基）胺基H_[2,6_二氯冰五氟基硫苯 127072 -81 - 200829164 基]-1H-吡唑-4-基}環丙烷羧醯胺； 4-[({4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基-l-[2,6-二氯-4·五氟基硫 苯基]-1H-吡唑-5-基}胺基）曱基]苯曱醯胺； 1-{3-氰基-5-[(4-氰基-3-氟基苄基）胺基]-l-[2,6-二氯-4-五氟基 硫苯基]_1H-吡唑_4-基}環丙烷羧醯胺； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基-l-[2,6-二氣-4-五氟基硫苯 基]-1H-吡唑-5-基}胺基甲酸（1-氰基環丙基）曱酯； M3-氰基-l-[2,6-二氯-4-五氟基硫苯基]-5-[(2-氟基芊基）胺 基]-1H-吡唑-4-基卜環丙烷羧醯胺； 1-{3-氰基-l-[2,6-二氯-4-五氟基硫苯基]-5-[(3-氟基苄基）胺 基HH-吡唑-4-基}環丙烷羧醯胺； {4-[1-(胺基幾基）環丙基]-3-氰基-l-[2,6-二氣-4·五氟基硫苯 基]-lHw比唑-5-基}胺基曱酸3-[(曱績醯基）胺基]爷酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基小[2,6_二氣-4-五氟基硫苯 基]-1H-吡唑-5-基}胺基曱酸烯丙酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]各氰基小[2,6_二氯冬五氟基硫苯 基]-1H-外1：吐-5-基}胺基曱酸μ(4-氰基苯基）乙酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]氰基小[2,6-二氣-4-五氟基硫苯 基ΗΗ-吡唑-5-基}胺基曱酸2,3_二氫小苯并呋喃_5_基甲酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]_3·氰基_ι_[2,6-二氯冰五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸3,4,5-三氟苄酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]各氰基小[2,6_二氣冬五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸本甲氧基苄酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基氰基-Η2,6_二氯冰五氟基硫笨 127072 •82- 200829164 基]-1H-吡唑-5-基}胺基甲酸4-甲苄酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]各氰基小[2,6_二氯冰五氟基硫苯 基]-1Η-吡峻_5_基}胺基甲酸三氟甲基样酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]各氰基小[2,6_二氯冰五氟基硫苯 基]-lH-p比峻-5-基}胺基甲酸2,5-二氟芊酯； {4-[1·(胺基羰基）環丙基]·3_氰基小[2,6_二氣冰五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸2,3-二氟芊酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基>3-氰基小[2,6-二氯_4_五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸2,6-二氟苄酯； {4_[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基-；ι_[；2,6-二氣-4-五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸2-氟基苄酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基-l-[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基曱酸2,4·二氟芊酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]各氰基小[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸3-氟基芊酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基-1·[2,6·二氣-4·五氟基硫苯 基]-1Η·吡唑-5-基}胺基曱酸4-氯苄酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基小[2,6-二氣-4-五氟基硫苯 基ΗΗ-吡唑-5-基}胺基甲酸1-苯基乙酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基小[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基;ΜΗ-吡唑-5-基}胺基甲酸1，3-ρ塞唑-5-基甲酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基-l-[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑_5-基}胺基甲酸4-氰基-3-氟基苄酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]各氰基-1·[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 127072 -83- 200829164 基]-1H-吡唑-5-基}胺基甲酸4-(甲磺醯基）爷酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基小[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基]-1H-吡唑-5-基}胺基甲酸2-甲氧基乙酯； 1-{3-氰基小[2,6-二氯-4-五氟基硫苯基]-5-[(2,6-二氟苄基）胺 基]-lH-p比嗤-4-基}環丙烧緩醢胺； 1-{3-氰基小[2,6_二氣-4-五氟基硫苯基]-5-[(3,5-二氟苄基）胺 基]-lH-p比唾-4-基}環丙烧緩醯胺； 1-(3-氰基-5-{[(22-二氣環丙基）曱基]胺基}-1-[2,6-二氯-4-五氟 基硫苯基]-1H-吡唑-4-基）環丙烷羧醯胺； 1-{5-(苄胺基>3-氰基小[2,6-二氯-4-五氟基硫苯基]-1H-吡唑 -4-基}環丙烷羧醯胺； 氣基-5-[(2-氣基-2-甲基丙基）胺基]-l-[2,6-二氣-4-五氣基 硫苯基]-1Η-吡唑冰基}環丙烷羧醯胺； 2,2-二氯小{3-氰基-5-[(環丙基甲基）胺基]·1·[2,6-二氯-4-(三氟 甲氧基）苯基]-1H-吡唑-4-基}環丙烷羧醯胺； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基-l-[2,6-二氯_4_五氟基硫苯 基HH-吡唑-5-基}胺基甲酸乙酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]各氰基小[2,6_二氣冰五氟基硫苯 基]-1Η-吡唾-5-基}甲基胺基甲酸環丙基甲酯；及 1-(3-氰基-1-[2,6-二氯-4·五氟基硫苯基]-5-{[(2,2-二氟環丙基） 甲基]胺基卜1Η-吡唑-4-基）環丙烷羧醯胺； 或其藥學上可接受之鹽或前體藥物。 於進一步方面’本發明係提供式（LX)化合物或選自上文 清單之化合物’或其藥學上可接受之鹽或前體藥物，於藥 127072 -84- 200829164 劑製造上之用途’該藥劑係在 仕伤主動物中治療寄生蟲感染。 於進-步方面’本發明係提供治療上有效量之第一種活 性劑，其係為式(LX)化合物或為選自上文清單之化合物， 或其藥學上可接受之鹽或前种, 一飞别體樂物；伴隨著治療上有效量 之第二種活性劑，於藥劑製造上 <用述，该樂劑係在宿主 動物中治療寄生蟲感染。 於進-步方面’本發明係提供—種在宿主動物中治療寄 生蟲感染之方法包括對該宿主動物投予治療上有效量 之兩種活性劑，其中第—種藥劑係、為選自以下之化合物： {MH胺錢基)環丙基]_3_氰基+[2,6_二氯冰五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑冰基}胺基甲酸(2,2_二氟環丙基）甲酯； {4-[1-(胺基幾基）環丙基]_3_氰基七[2,6_二a _4_五氣基 基]-1H-吡唑-5-基}胺基甲酸（1_氰基環丙基）甲酯；及 ㈣-(胺基幾基）環丙基]_3_氰基+[2,6_二氯斗五氟基硫苯 基]_1Η·吡唑-5-基}胺基甲酸μ環丙基乙醋； 或其藥學上可接受之鹽或前體藥物。 於進一步方面，本發明係提供治療上有效量之第一種活 性劑，其係為選自以下之化合物： wh胺基艘基）環丙基]各氰基+郎二氯斗五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基曱酸（2,2_二氟環丙基）甲酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]各氰基·W2,6-二氯+五氟基硫笨 基]-1H-批唾-5-基}胺基甲酸（1_氰基環丙基）甲酯；及 {4-[1-(胺基羰基）環丙基]各氰基+[2,6_二氯冰五氟基硫笨 基]-1H-吡唑-5-基}胺基甲酸μ環丙基乙g旨； 127072 -85- 200829164 或其藥學上可接受之鹽或前體藥物，伴隨著第二種活性 劑，於藥劑製造上之用途，該藥劑係在宿主動物中治療寄 生蟲感染。 第二種活性成份可選自大環内醋種類之化合物（譬如衣 發美克叮（ivermectin)、阿威美克叮（avermectin)、阿巴美克叮 (abamectin)、衣馬美克汀（emamectin)、衣普林美汀（eprinomectin)、 多拉美克汀（doramectin)、席拉美克汀（selamectin)、莫西貼克叮 (moxidectin)、尼馬迭克汀（nemadectin)、米貝霉素（milbemycin)及 米貝霉素（milbemycin)衍生物）、苯并咪峻類（譬如丙硫咪吐 (albendazole)、莰苯達唾（cambendazole)、吩苯達唾（fenbendazole)、 弗苯達峻（flubendazole)、甲苯味唆、氧吩達嗤（oxfendazole)、奥 西苯達唆（oxibendazole)及巴苯達峻（parbendazole))、味嗤并p塞峻 類與四氫°密咬類（譬如四17米索（tetramisole)、左旋四味吐、口塞 。密咬雙經莕酸鹽、崎山提爾（oxantel)或甲p塞嘴咬（morantel))、 對赫奎贐胺（paraherquamide)/馬可發亭（marcfortine)種類之驅端 蟲藥劑之衍生物與類似物、琐基史肯特（nitroscanate)、抗寄生 蟲噚唑啉類（譬如在 US-5478855、US-4639771 及 DE_19520936 中 所揭示者），一般種類之二酮基嗎福啉抗寄生蟲劑之衍生物 與類似物，如在WO-9615121中所述者，環狀縮肽類（譬如在 WO-9611945、WO-9319053、WO-9325543、EP-626375、EP-382173、 WO-9419334、EP-382173及EP-503538中所述者，且特別是也莫 縮肽（emodepside))、菲洛尼爾（fipronil);合成除蟲菊酯類；有 機填酸鹽；昆蟲生長調節劑（譬如路吩努隆（lufenuron));蜆化 素催動劑（譬如提布吩諾再得（tebufenozide)等）；史賓合成物 127072 -86- 200829164 (spinosyns)(譬如旋諾賽得（spinosad))、St胺基乙腈類（譬如在 WO-2005044784中所揭示者）及新類菸鹼物質（譬如咪達可若 利得（imidacloprid)等）。亦可視情況使用選自此清單之第三種 活性成份。 在一項較佳具體實施例中，第二種成份係具有驅蠕蟲活 性。 在另一項較佳具體實施例中，第二種成份為大環内酯， 選自衣發美克叮（ivermectin)、阿威美克叮（avermectin)、阿巴美 克叮（abamectin)、衣馬美克汀（emamectin)、衣普林美汀 (eprinomectin)、多拉美克、;丁（doramectin)、席拉美克汀（selamectin)、 莫西貼克叮（moxidectin)、尼馬迭克汀（nemadectin)、米貝霉素 (milbemycin)及米貝霉素（milbemycin)衍生物。 在一項更佳具體實施例中，第二種成份為米貝霉素 (milbemycin)或米貝霉素衍生物。 米貝霉素為大環内酯類之族群，最初係單離自吸水鏈霉 菌。例如，參閱A. Aoki等人，DE 2329486與US 3950360，兩者 均歸屬於Sankyo。供使用於本發明中之米貝霉素可藉由發酵 方法或藉由總體合成，或藉由發酵產物之合成改質而獲 得。米貝霉素之實例包括米貝霉素A3、米貝霉素A4及米貝 霉素D。 127072 87- 200829164
米貝霉素A3: R = CH3 米貝霉素~:^ = (>12043 米貝霉素D: R = CH(CH3)2 較佳米貝霉素包括米貝霉素&與米貝霉素A4及其混合 物。特佳混合物為米貝美克叮(祕_叫，其包含米貝霉 素A3與米貝霉素A*，呈3 : 7比例。 米貝霉素衍生物為可藉由米貝霉素之合成改質所製成之 化合物。較佳米貝霉素衍生物為米貝霉素μ，描述於】此 等人，eP 110667 _S 454752(^，兩者均歸屬於§—，其係 為兩種成份米貝霉素A3肟與米貝霉素a4肟之混合物，呈大 約2 · 8之比例。
米貝霉素A3肟：R：=CH3 米貝霉素八4肟：r = Ch2CH3 该兩種成份可同時、相繼或個別地投予。 當於本文中使用時，同時投藥係意謂兩種成份以單一動 作對宿主動物之投藥，其需要該兩種成份被摻入單一劑量 單位中，4如單一片劑或單一傾劑溶液。 相繼投藥係意謂各成份之投藥為個別動#，但該兩個動 作係被連結。例如，投予包含一種成份之片劑與包含第二 127072 -88 - 200829164 成份之第二種片劑，係被認為是相 片劑係同時給予宿主動物亦然。 # 亥兩個 個別投藥係指各成份之投藥，與他者無關。 為方便起見，同時投藥可為較佳。 諸成份可藉任何適當途徑投適#投藥途徑之 括口腔、局部及非經腸投藥。途徑之選擇係依宿主^ ^ 物種與寄生蟲感染之性質而定。例如，口服投举在人= 伴侣動物宿主之情況中可能較佳，鈇 ’、"員或 D而局部投藥對於治瘆 大數目之家畜動物譬如牛群，可能更合宜。在兩種成份: 相繼地或個別地投予之情況下，則該兩者可藉 ： 給予，或其可藉由不同途徑投予。 σ延么 對於同時投藥’係將兩種成份合併至單一醫藥組合物 中。組合物可根據任何上述方法調配。 一種在伴㈣物（包括狗與⑴中用於治療寄生蟲感染之 -種較佳配方，係為供口服投藥之固體劑型 劑。片劑可以下述方式獲得’將包含兩種成份舆適當= 劑之預混物壓縮成單層，或麼縮兩種或多種預混物 得雙層片劑，其中各層可僅含有單一成份。 又 各成份可在加入供堡縮之混合物中之前經預調配。例 如’較佳可在壓片之前將芳基说。坐成份於適當基質中調配 成喷霧乾燥分散液。適當基質包括纖維素衍生物，譬如羥 丙甲基纖維素醋酸琥珀酸酯（HpMCAS)。 工 本么月亦關於-種套件，其包含兩種或多種個別醫藥組 口物其中至少-種含有式（1)化合物’而一種含有米貝霉 127072 -89- 200829164 素或米貝霉素衍生物，及用以個別地保留該組合物之事 置，譬如谷為、分隔瓶或分隔箔小包。此種套件之實例為 熟悉之氣泡包裝，用於包裝片劑、膠囊等。 本發明之套件係特別適合投予不同劑型，例如口腔與非 經腸，以在不同服藥間隔下投予個別組合物，或針對彼此 調整個別組合物。為幫助順應性，此套件典型上包含投藥 指示，且可備有所謂記憶輔助。 蚤薄膜餵食試驗係用以度量所請求化合物之生物學活 性。此項檢測係涉及針對貓櫛頭蚤（Ctenocephalides felis)之活 體外測試，根據下述一般程序進行。 蚤係於活體外使用狗血培養。收集25-30隻成蟲貓櫛頭蚤 (Ctenocephalides felis)(貓蛋），並放置在試驗室（5〇毫升聚苯乙 婦官件’以微細尼龍篩網密封其末端）中。檸檬酸化之狗血 係經由將檸檬酸鈉水溶液（10毫升，2〇% w/v，2〇克檸檬酸鈉 在100毫升水中）添加至狗血（250毫升）中而製成。使待測化 合物溶於二甲亞颯中，而得4毫克/毫升之工作儲備溶液。 將儲備溶液（12.5微升）添加至擰檬酸化之狗血（5毫升）中， 而知1〇微克/毫升之最初試驗濃度。對於在3〇微克/毫升下 之測試，係製備12毫克/毫升之工作儲備溶液。 將含有待測化合物之擰檬酸化狗血（5毫升，1〇〇微克/毫 升）放置在塑膝陪替氏培養皿蓋中，將其在37。〇下保持於經 加熱之墊片上。將帕拉膜（parafllm)拉伸覆蓋開口頂部，以形 成緊雄、薄膜，供蚤通過健食。將含有蚤之試驗室小心地放 置在帕拉膜之薄膜上，且蚤開始餵食。 127072 -90- 200829164 允許蚤餵食2小時，然後移除試驗室，並在室溫下儲存 過夜。 觀察蚤，並記錄被殺死蚤之百分比。首先在100微克/毫 升下測試化合物，自其進行有關聯之劑量回應（100, 30, 10, 3, 1，〇·3, 0.1微克/毫升），並重複n = 5。將數據作圖，以產生 ED80、ED90 及 ED95 值。 【實施方式】 實例 下述實例係說明式⑴化合物之製備。 當簡單先質之來源為未指定時，化合物可得自市售供應 商，或根據文獻程序獲得。下述為此種化合物之市售供應 商清單：
Sigma-Aldrich，Ρ Ο Box 14508, St· Louis，ΜΟ, 63178, USA Lancaster 合成公司，Newgate，White Lund，Morecambe，Lancashire，LA3 3BN，UK
Maybridge，Trevillett，Tintagel，Cornwall，PL34 OHW，UK
Fluorochem 公司，Wesley Street，Old Glossop，Derbyshire，SKI3 7RY，UK
ASDI 公司，601 Interchange Blvd·，Newark，DE，19711，USA
Alfa Aesar，26 Parkridge Road，Ward Hill，MA，01835, USA
Bionet 研究公司，Highfield Industrial Estate, Camelford，Cornwall，PL32
9QZ，UK
Acros 有機物質，Janssens Pharmaceuticalaan 3A，Geel，2440, Belgium Apin 化學品公司，3D Milton Park，Abingdon，Oxfordshire，OX14 4RU， UK 127072 -91 - 200829164
Pfaltz & Bauer 公司，172 East Aurora Street，Waterbury，CT 06708, USA Trans 世界化學品公司，14674 Southlawn Lane，Rockville，MD 20850, USA
Peakdale 分子 &3，PeakdaleSciencePark，SheffieldRoad，Chapel-en-le-Frith，High Peak，SK23 OPG，UK
美國 TCI，9211 N· Harborgate Street，Portland，OR 97203, USA
Fluka Chemie GmbH，Industriestrasse 25，RO· Box 260，CH-9471 Buchs，
Switzerland JRD 氟化學品公司，Unit 11，Mole Business Park，Leatherhead，Surrey， KT22 7BA，UK 所使用之儀器 在下述實驗細節中，核磁共振光譜數據係使用Varian Inova 300、Varian Inova 400、Varian Mercury 400、Varian Unityplus 400、 Bruker AC 300 MHz、Bruker AM 250 MHz 或 Varian T60 MHz 光譜儀 獲得，所發現之化學位移係與所提出之結構一致。N.m.r化 學位移係以距四甲基碎烧低磁場之ρ·ρ·ηι引用。質譜數據係 在 Finnigan ThermoQuest Aqa，Waters Micromass ZQ，Bruker APEX II FT-MS或Hewlett Packard GCMS系統5971型光譜儀上獲得。所引 用之經計算與所發現之離子，係指最低質量之同位素組 成。HPLC係意謂高性能液相層析法。分析HPLC數據係於 HP1100系列HPLC系統上收集。預備HPLC數據係使用Gilson 預備HPLC系統收集。 實例1 {4-[1-(胺基羰基）環丙基】-3-氰基·1_[2,6-二氣-4-五氟基硫苯 127072 -92- 200829164 基】1H-吡唑_5_基丨胺基甲酸(2,2二氟環丙基）甲酯
ISIH
於製備13〇之化合物（3·7克 升）中之溶液内，在〇°C下， ’ 7.7毫莫耳）在二氯甲烧（70毫 添加光氣（20%，於甲苯中，4.8 笔升，9.3宅莫耳），接著為吡啶（1·9毫升，231毫莫耳）。在 至溫下攪拌1小時後，添加二氯甲烷（2毫升）中之2,2-二氟環 丙基甲醇（1.1宅升，9.3耄莫耳），並將反應混合物於室溫下 撥拌18小時。在真空中濃縮反應混合物，並使殘留物於鹽 酸（0.5Ν，1〇〇毫升）與醋酸乙酯（1〇〇毫升）之間作分液處理。 分離兩液層，並以醋酸乙酯（1〇〇毫升）萃取水相。將合併之 有機相以鹽水洗務，脫水乾燥（Mg|§〇4)，及在真空中濃縮， 獲得魏酸S旨（6.0克）。 實驗 ΜΗ+611.0 ;預期 611.0 於此羧酸酯（5.7克，9.3毫莫耳）在四氫呋喃（75毫升）與水 (ίο毫升）中之溶液内，添加氫氧化鋰單水合物（η·6克，278 〇 毫莫耳）’並將反應混合物在室溫下攪拌72小時。以鹽酸 (2Ν)使混合物酸化，並以醋酸乙酯（2 X 75毫升）萃取。將合 併之萃液以鹽水（150毫升）洗滌，脫水乾燥（Mgs〇4 )，及在真 空中濃縮，獲得羧酸（4.1克）。 127072 -93- 200829164 實驗 MH+597.0 ;預期 597·〇 於此羧酸（4.1克，6·9毫莫耳）在四氫呋喃（1〇〇毫升）中之溶 液内，在0°C下，添加三乙胺（2.9毫升，20.6毫莫耳），接著 為氣曱酸乙酯（L3毫升，13J毫莫耳）。於攪拌1〇分鐘後，添 加濃氫氧化銨溶液（8.0毫升，206.0毫莫耳），並持續攪拌3〇 分鐘。在真空中濃縮反應混合物，且使殘留物於鹽酸（〇 5N， 100毫升）與酷酸乙酯（150毫升）之間作分液處理。分離有機 相，以鹽水（150毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空中 濃縮。使殘留物溶於含有數滴二甲亞颯之乙腈（3毫升）中， 並藉自動化預備液相層析法純化（Gilson系統，150毫米χ 5〇 毫米Sunfire C18 10微米管柱，120毫升/分鐘），使用乙腈：水 梯度液[50: 50 (歷經20分鐘）至95: 5 (歷經3分鐘）至50: 50 (歷 經1分鐘）]。合併適當溶離份，及濃縮，而得標題化合物（14 克）。 實驗 MH+595.9;預期 596.0 iH-NMR (d6-DMSO): 0.93-0.94 (2H)，1·30-1·35 (1H)，1.37-1.41 (2H)， 1.57-1.62 (1H)5 1.95-2.00 (1H)? 3.92-3.97 (1H)? 4.11-4.16 (1H)? 8.46-8.48 (2H) 蚤餵食-ED950.44微克/毫升 實例2 {4-[1-(胺基羰基）環丙基】_3·氰基小[2,6-二氣·4-五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸（1·氰基環丙基）甲酯 127072 -94- 200829164
於製備130之化合物（300毫克，〇·6毫莫耳）在二氯曱烷⑼ 耄升）中之溶液内，添加光氣（20%，在甲苯中，ο』毫升， 毫莫耳），接著為吡啶（0.2毫升，L9毫莫耳）。於室溫下攪拌 M、時後，添加製備105之化合物（153毫克，丨6毫莫耳）在二 氯甲烷（1毫升）中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌18 小呀。以鹽酸（1M)洗滌反應混合物，並分離有機相，以鴎 水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空中濃縮，獲得綾酸= (472 毫克）。 9 實驗 MH+600.1 ;預期 6〇〇 〇
於此羧酸酯（378毫克，〇_6毫莫耳）在四氫呋喃（5毫升）與 水（1毫升）中之溶液内，添加氫氧化鋰單水合物（264毫克了 6.3宅莫耳），並將反應混合物在室溫下攪拌48小時。藉由 添加鹽酸將混合物調整至pH丨，並以醋酸乙酯萃取。將合 併之萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空中濃 縮，獲得羧酸（406毫克）。 彳 實驗 MH+586.1 ;預期 586.0 於此羧酸（369毫克，〇6毫莫耳）與三乙胺（〇2毫升，μ毫 莫耳)在四氫呋喃(6毫升)中之溶《，在〇〇c下，添加氯； 127072 -95- 200829164 酸乙酯（72微升，〇·8毫莫耳）。於下攪拌1〇分鐘後，使混 合物溫熱至室溫，並再攪拌3〇分鐘。然後，使混合物冷卻 至〇°C，並添加濃氫氧化銨溶液（1.〇毫升）。於攪拌2〇分鐘後， 以鹽酸（1M)使混合物酸化，且以醋酸乙酯萃取。將合併之 萃液以鹽水洗務，脫水乾燥（MgS〇4 )，及在真空中濃縮。使 殘留物浴於乙腈（1耄升）中，並藉自動化預備液相層析法純 化（Gilson系統，150毫米X 50毫米Sunfire C18 10微米管柱，12〇 毫升/分鐘），使用乙腈：水梯度液[50 : 50 (歷經20分鐘）至 98 : 2 (歷經3分鐘）至50 : 50 (歷經1分鐘）]。合併適當溶離 份，及濃縮，而得標題化合物（94毫克）。 實驗 MH+585.2 ;預期 585.0 W-NMR (d6•丙酮）：1.09-1.13 (2H)，1.13-1.17 (2H)，1.22-1.26 (2H)， 1.53-1.56 (2H)? 4.14-4.16 (2H)5 8.27-8.29 (2H) 蚤餵食-ED95 0.22微克/毫升 實例3 {4-[H胺基羰基）環丙基】-3-氰基小[2,6-二氯-4_五氟硫基_苯 基]·1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸1-環丙基乙酯
於製備46之化合物（330毫克，0·6毫莫耳）與三乙胺（0.2毫 127072 -96- 200829164 升，丨·7毫莫耳）在四氫呋喃（10毫升）中之溶液内，在(TC下， 添加氯甲酉曼乙酉旨（(U毫升，12毫莫耳）。將混合物於吖下檀 拌10刀鐘然後添加濃氫氧化銨溶液（〇·7毫升，17.2毫莫耳）。 使反應此σ物溫熱至室溫，歷經30分鐘，然後在真空中濃 、韻使殘留物於醋酸乙酯（20毫升）與鹽水（30毫升）之間作分 液處理，亚分離有機相，脫水乾燥（MgS04)，及在真空中濃 細。使殘留物溶於含有數滴二甲亞砜之乙腈（2毫升）中，並 藉自動化預備液相層析法純化（Giis〇n系統，ι5〇毫米X 5〇毫 米Sunfire C18 10微米管柱，12〇毫升/分鐘），使用乙腈：水梯 度液[55 : 45 (歷經15分鐘）至95 : 5 (歷經3分鐘）至55 : 45 (歷 經1分鐘）]。合併適當溶離份，及濃縮，而得標題化合物（144 毫克）。 實驗 MH+574.0 ;預期 574.1 iH-NMR (d6-丙酮）：0.19-0.23 (2H)，0.35-0.39 (1H)，0·43-0·46 (1H)， 0.90-0.96 (1Η)，L10-1.12 (2Η)，U9-1.21 (3Η)，1.55-1.58 (2Η)，4·11-4·16 (1H)5 8.25-8.27 (2H) 蚤餵食ED950.34微克/毫升 實例4 {4-[1-(胺基羰基）環丙基】_3_氰基小[2,6·二氣-4-五氟硫基-苯 基】_1H_吡唑-5-基}胺基甲酸吡啶_2_基曱酯 127072 -97- 200829164
於製借SI + A 之化合物（239毫克，0.4毫莫耳）與三乙胺（0·3毫 ^卜，-π-、 严•毛、斗）在四氫呋喃（5毫升）中之溶液内，在〇°c及氮 虱下、添加虱甲酸乙酯（〇·ι毫升，1.2毫莫耳）。將混合物於 〇C下攪拌5分鐘，然後添加氨水溶液（〇·2毫升，4.0毫莫耳）。 使反應混合物溫熱至室溫，歷經i小時，接著以水㈣升） 14乙醚（3毫升）稀釋。分離兩液層，並以乙醚（3毫升）萃取 水相。於氮氣下濃縮合併之萃液，並使殘留物在真空中乾 秌。使殘留物溶於含有數滴二甲亞颯之乙腈（1毫升）中，並 藉自動化預備液相層析法純化（Gils〇n系統，15〇毫米X 3〇毫 米LUNA C18(2) 1〇微米管柱，4〇毫升/分鐘），使用乙腈：水 梯度液[50: 50 (歷經2〇分鐘）至98: 2 (歷經3分鐘）至50: 50 (歷 經1分鐘）]。合併適當溶離份，及濃縮，而得標題化合物（5 毫克）。 實驗 MH+597.0 ;預期 597.0 W-NMR (d6_丙酮）：1.11-U5 (2H)，1.48-1.53 (2H)，5.12-5.14 (2H)， 6.30-6.40 (2H)5 7.20-7.26 (2H)5 7.70-7.74 (1H)? 8.21-8.23 (2H)? 8.43-8.46 (1H) 蚤餵食ED8〇>l微克/毫升 127072 -98- 200829164 以類似方式製備者為：
實例 R1 $ 7 κ Rf MH+ 實測值/ 預期值 條食 ED9 5 微克/ 毫升
542.1 542.0 558.9 559.0 0.84 得自 以下 製備物 47 1.7 48 596.9 ED8〇 597.0 3 632.2 632.0 613.7 614.0 0.24 0.37 102 49 57
595.7 596.0 596.0 596.0 0.35 0.38 50 52 127072 -99- 200829164 12 SF5 Η Η Η 13 CF30 F F Η 14 SF5 F F Η 15
SF5 Cl Cl H
541.0 541.0 554.1 554.0 570.1 570.0 0.93 53 0.79 54 0.25 55 627.9 ED8〇 628.0 1 56 16
0.14 58 17
SF
621.0 621.0 0.21 59 18 sf5 19 sf5
614.1 614.1 627.9 628.0 0.13 0.26 60 61 20 sf5
Η Η H
621.0 621.0 0.34 62 21
SF5 H H H
N 577.1 577.0 0.48 63 127072 -100- 200829164 22
595.1 595.1 0.87 64 23
SF5 H H H
595.1 595.0 0.37 65 24
SF5 H H H 25
SF5 H H H
569.8 570.0 570.0 570.0 0.65 0.65 66 67 26 sf5
Η Η H
689.0 689.0 0.35 68 27
SF5 H H H °r°^ 28
SF5 H H H SF5 H H H
546.2 546.0 634.9 635.0 <1 0.6 638.0 〇 638.0 0.23 69 70 71 30 sf5
650.1 650.0 0.74 72 31 sf5
H
H
626.0 626.0 ED8〇 0.18 73 127072 -101 200829164 32 33 34 35 36 37 \ 38 39 40 SFs Η Η Η
610.0 610.1 74 sf5 Η Η SF5 Η Η Η SF5 Η Η Η Η
663.9 664.0 SF5 Η Η Η SF5 Η Η Η
Εϋδ〇 0.38 75 632.0 632.0 0.15 76 632.0 632.0 0.13 632.0 632.0 0.66 613.9 ED8〇 614.0 0.3
<1
629.9 630.0 77 78 79 80 81 82 127072 -102- 200829164 41 sf5 η η η
609.9 610.1 0.53 83 42 SF5 43 sf5 Η Η
603.0 603.0 639.0 639.0 0.11 84 0.13 85 44 SF5 Η Η Η
674.0 674.0 <1 86 45 46 48
563.6 563.0 588.0 588.0 587.9 588.0 0.59 584.0 584.0 0.21 87 88 89 90 49 SF5 Η Η Η 50 SF5 Η Η Η
552.3 552.0 1 543.0 ED8〇 543.1 0.3 91 92 127072 -103 - 200829164
51 CF30 Cl Cl H 542.0 542.0 93 實例5 1_{3-氰基-l-[2,6-二氣-4-五氟基硫苯基】-5-[(lH_吡唑-5-基甲基） 胺基]-1Η-吡唑-4-基}環丙烷羧醯胺 ^-NMR (d6-DMSO)： 1.03-1.06 (2H)5 1.41-1.46 (2H)5 4.33-4.40 (2H)? 6.07-6.10 (1H), 6.34-6.39 (1H)5 6.59-6.64 (1H)? 7.20-7.26 (1H)5 7.52-7.61 (1H)? 8.35-8.38 (2H)? 12.53-12.57 (1H) 實例6 1-{3·氰基-1·[2,6-二氣-4-五氟基硫苯基】-5-[(l，3-嘧唑-2-基甲基） 胺基HH-吡唑-4-基}環丙烷羧醯胺 iH-NMR (d6-DMSO): 0.90-0.99 (2H)，1.35-1.41 (2H)，4.50-4.52 (2H)， 7.55-7.63 (2H)9 8.37-8.40 (2H) 實例7 {4-[1-(胺基幾基）環丙基]-3·氣基-l-[2,6-二氣-4-五氣硫基-苯 基]_1Η·吡唑-5-基}胺基曱酸吡啶-4-基甲酯 iH-NMR (d6-丙酮）：1.06-1.09 (2Η)，1·48-1·51 (2Η)，5.17-5.19 (2Η)， 6.35-6.45 (2H)? 7.20-7.22 (2H)5 8.23-8.25 (2H)5 8.50-8.53 (2H) 實例8 {4-[1·(胺基羰基）環丙基】各氰基-l-[2,6-二氣-4-五氟硫基-苯 基]_1H_吡唑-5-基}胺基甲酸3,5-二氟芊酯 ^-NMR (CDC13) ： 1.19-1.22 (2H), 1.62-1.64 (2H)5 5.01-5.03 (2H)? 5.50-5.63 (2H)5 6.72-6.80 (3H)5 7.81-7.83 (2H) 實例9 {4-[l-(胺基羰基）環丙基]·3-氰基·1-[2,6-二氣-4-五氟硫基-苯 127072 -104- 200829164 基]_1H-吡唑-5-基}胺基甲酸4-氟基苄酯 iH-NMR (CDC13) : 1.12-1.16 (2H)，1.62-1.66 (2H)，5.01-5.03 (2H)， 5.45-5.60 (2H)，7.00-7.04 (2H)，7.20-7.25 (2H)，7.84-7.86 (2H) 實例10 {4-[1·(胺基羰基）環丙基卜3-氰基小[2,6-二氣-4_五氟基硫苯 基]·1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸苄酯 ]H-NMR (CDC13) · 1.1 Μ. 15 (2Η)5 1.60-1.63 (2Η)5 5.04-5.05 (2Η)? 5.40-5.55 (2Η)5 7.20-7.24 (3Η)? 7.31-7.35 (2Η)? 7.84-7.86 (2Η) 實例11 {4-[1-(胺基獄基）_2,2-二氣環丙基】-3-氣基-1-[2,6-二氣-4-五氣基 硫苯基]-m-吡唑-5-基}胺基甲酸環丙基甲酯 iH-NMR (d6-DMSO): 0.16-0.20 (2H)，0.39-0.43 (2H), 0.97-1.01 (1H)， 1.82-1.87 (1H)5 2.73-2.79 (1H)5 3.78-3.82 (1H)5 3.82-3.86 (1H)? 7.13-7.18 (1H)? 7.50-7.55 (1H)? 8.45-8.47 (2H)5 10.17-10.23 (1H) 實例12 1-(3-氰基-5-{[(l-氰基環丙基）甲基]胺基}小[2,6-二氣-4-五氟基 硫苯基]-1H-吡唑-4·基）環丙烷羧醯胺 iH-NMR (CDC13) : 0·83·0·87 (2H)，1.20-1.27 (4H)，1.75-1.78 (2H)， 3.19-3.22 (2Η)? 7.95-7.97 (2Η) 實例13 {4-[1-(胺基羰基）·2,2-二氟環丙基]-3-氰基小[2,6-二氣_4-(三氟甲 氧基）苯基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸環丙基甲酯 iH-NMR (d6-丙酮）：0·21-0·24 (2Η)，0·43-0·46 (2Η)，1.01-1.07 (1Η)， 1.98-2.02 (1Η)，2.80-2.84 (1Η)，3.91-3.97 (2Η)，6.82-6.87 (1Η)，6.92-6.97 127072 •105- 200829164 (1H), 7.78-7.80 (2H) 實例14 {4_[l-(胺基幾基）-2,2_二氟環丙基]-3-氰基-l-[2,6-二氣-4-五氟硫 基-苯基】-1Η-吡唑-5_基}胺基甲酸乙酯 iH-NMR (d6-丙酮）：1.10-1.14 (3Η)，1.98-2.01 (1Η)，2.80-2.83 (1Η)， 4.03-4.07 (2H)，6.80-6.85 (1H)，6.97-7.02 (1H)，8.26-8.28 (2H) 實例15 {4-[1-(胺基叛基）-2,2-二氣環丙基]_3_氰基-l-[2,6-二氣-4-五氟基 硫苯基】-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸環丙基甲酯 1H-NMR (d6-丙酮）：0.15-0.20 (2H)，0.40-0.45 (2H)，0.98-1.03 (1H)， 2.30-2.34 (1H), 3.07-3.11 (1H)5 3.80-3.86 (2H), 8.28-8.31 (2H) 實例16 {4-[1-(胺基羰基）環丙基】_3_氰基小[2,6-二氣-4-五氟基硫苯 基】·1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸嘧啶-5-基甲酯 1H-NMR (d6-丙酮）：1.05-1.08 (2Η)，1.44-1.47 (2Η)，5.20-5.22 (2Η)， 8.22-8.23 (2H)? 8.76-8.77 (2H)5 9.09-9.10 (1H) 實例17 {4-[1-(胺基羰基）環丙基]_3_氰基-1_[2,6-二氣-4-五氟硫基-苯 基】-1H-吡唑-5-基}胺基甲酸3·氰基苄酯 iH-NMR (d6-丙酮）：1.06-1·〇9 (2H)，1.45-1.48 (2H)，5.20-5.22 (2H)， 7.58-7.60 (1H)，7.60-7.62 (1H)，7.70-7.74 (2H)，8.22-8.24 (2H) 實例18 胺基羰基）環丙基]_3_氰基-l-[2,6-二氣_4_五氟基硫苯 基】_1H_吡唑-5_基}胺基甲酸(3,5-二甲基_1H-吡唑-1-基）曱酯 127072 -106- 200829164 iH-NMR (d6-丙酮）：1.07-U0 (2H)，1.45-1.48 (2H)，2.07-2.08 (3H)， 2.19-2.20 (3H)5 5.90-5.91 (2H)5 8.22-8.24 (2H) 實例19 {4-[l-(胺基羰基）環丙基】-3-氰基-l-[2,6-二氣-4-五氟基硫苯 基HH-吡唑-5-基}胺基甲酸（2,2-二氣環丙基）甲酯 iH-NMR (d6-丙酮）·· 1.15-1.18 (2H)，1.41-1.45 (1H)，1.55-1.58 (2H)， 1.70-1.74 (1H)，2.00-2.03 (1H)，3.98-4.03 (1H)，4.35-4.40 (1H)，6.25-6.30 (1H), 6.40-6.45 (1H), 8.26-8.28 (2H) 實例20 {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氱基小[2,6-二氣-4-五氟基硫苯 基】_1H-吡唑-5-基}胺基甲酸4-氰基苄酯 iH-NMR (d6-丙酮）·· 1.09-1.12 (2H)，1.48-1.52 (2H)，5·21-5.23 (2H)， 7.47-7.50 (2H)5 7.75-7.78 (2H)5 8.26-8.28 (2H) 實例21 M3-氰基-5-[(3-氰基苄基）胺基]小[2,6-二氣_4_五氟基硫苯 基】_1H-吡唑斗基}_環丙烷羧醯胺 1H-NMR (d6-丙酮）：1·17-1·20 (2H)，1.57-1.59 (2H)，4.60-4.63 (2H)， 6.02-6.06 (1H)，6·39·6·50 (2H)，7·41·7·43 (1H)，7.58-7.60 (1H)，7.60-7.64 (2Η)5 8.18-8.20 (2Η) 實例22 4_[({4-[1-(胺基幾基）環丙基】-3-氰基-1·[2,6-二氣-4-五敗基硫苯 基】-1Η-吡唑-5_基}胺基）甲基]苯甲醯胺 !H-NMR (CD3OD)： 1.18-1.20 (2H)? 1.59-1.61 (2H), 4.45-4.48 (2H), 7.23-7.25 (2H)，7.76-7.78 (2H)，8.07-8.09 (2H) 127072 -107- 200829164 實例23 1·{3-氰基-5-[(4_氰基-3-氟基爷基）胺基]-1·[2,6-二氣-4-五氟基硫 苯基ΗΗ-吡唑_4-基}環丙烷羧醯胺 lH-NMR (CD3OD)： 2.39-2.41 (2H), 2.80-2.82 (2H)5 5.82-5.84 (2H)? 7.37-7.40 (1H)? 8.56-8.60 (2H), 8.56-8.60 (1H)? 8.88-8.92 (1H), 8.92-8.94 (1H)，9.41-9.43 (2H) 實例24 1_{3_氰基-l-[2,6-二氣-4-五氟基硫苯基】-5-[(2_氟基苄基）胺 基HH_吡唑-4-基卜環丙烷羧醯胺 iH-NMR (d6-丙酮）：1.17-1.20 (2H)，1·58-1·60 (2H)，4.58-4.60 (2H)， 5.80-5.85 (1H)，6.30-6.35 (1H)，6·50-6·55 (1H)，6.99-7.02 (1H)，7.08-7.11 (1Η)5 7.22-7.25 (1Η)5 7.40-7.43 (1Η)5 8.17-8.18 (2Η) 實例25 1-{3-氣基-1-丨2,6-二氣-4-五敗基硫苯基]-5-[(3-氣基爷基）胺 基]-1Η-吡唑-4-基}-環丙烷羧醯胺 ^-NMR (CD3OD)： 1.17-1.20 (2H)? 1.59-1.61 (2H), 4.39-4.40 (2H)5 6.90-6.98 (3H)，7.20-7.24 (1H)，8.08-8.09 (2H) 實例26 {4-[l_(胺基羰基）環丙基】-3-氰基-l-[2,6-二氣_4-五氟基硫苯 基】-1H-吡唑-5-基}胺基甲酸3-[(甲磺醯基）胺基]爷酯 W-NMR (d6-丙酮）：1.08-1.12 (2H)，1.45-1.48 (2H)，2.99-3.00 (3H)， 5.10-5.12 (2H)? 6.35-6.40 (1H)5 6.45-6.50 (1H)5 7.04-7.06 (1H)5 7.29-7.34 (3H)5 8.13-8.15 (2H) 實例27 127072 -108- 200829164 {4-[1-(胺基幾基）環丙基]-3-氣基-l-[2,6-二氣-4-五氣基硫苯 基】-1H-吡唑-5-基}胺基曱酸烯丙酯 ^-NMR (d6-DMSO)： 0.96-1.00 (2H), 1.39-1.43 (2H)? 4.41-4.44 (2H)5 5.03-5.09 (2H)，5.70-5.75 (1H)，6.38-6.43 (1H)，7.08-7.13 (1H)，8.43-8.45 (2H) 實例28 {4-[l-(胺基羰基）環丙基]_3-氰基小[2,6-二氣-4-五氟基硫苯 基】-1H-吡唑-5-基}胺基甲酸1-(4-氰基苯基）乙酯 t 1H-NMR (d6-丙酮）：1.03-1.08 (2H)，1.42-1.52 (5H)，5.78-5.82 (1H)， 7.45-7.48 (2H)? 7.74-7.77 (2H)? 8.13-8.15 (2H) 實例29 {4-[1-(胺基羰基）環丙基】_3_氱基小[2,6-二氣-4-五氟基硫苯 基HH-吡唑-5_基}胺基甲酸2,3-二氫-1-苯并呋喃_5_基甲酯 W-NMR (d6-丙酮）：1.02-1.05 (2H)，1.42-1.45 (2H)，3.17-3.21 (2H)， 4.52-4.58 (2H)5 5.00-5.02 (2H)5 6.62-6.66 (1H)5 7.00-7.04 (1H), 7.17-7.20 (1H)5 8.20-8.23 (2H) V 實例30 {4-[l-(胺基羰基）環丙基卜3_氰基-1_【2,6-二氣-4-五氟基硫苯 基】-1H-吡唑_5-基}胺基甲酸3,4,5-三氟苄酯 iH-NMR (d6-丙酮）：1.09-U2 (2H)，1.49-1.52 (2H)，5.10-5.12 (2H)， 7.13-7.19 (2H), 8.22-8.24 (2H) 實例31 {4·[1·(胺基羰基）環丙基卜3-氰基小[2,6-二氣-4-五氟硫基-苯 基ΗΗ·吡唑-5-基}胺基甲酸4-甲氧基芊酯 127072 -109- 200829164 iH-NMR (d6-丙酮）：1.03-1.06 (2H)，1.45-1.48 (2H)，3.80-3.81 (3H)， 5.01- 5.03 (2H)? 6.85-6.90 (2H)5 7.20-7.23 (2H)? 8.22-8.24 (2H) 實例32 {4-[1·(胺基羰基）環丙基]-3-氰基-l-[2,6-二氣-4-五氟硫基-苯 基卜1H-吡唑-5-基}胺基甲酸4-甲芊酯 iH-NMR (d6-丙酮）·· 1.03-1.07 (2H)，1.46-1.50 (2H)，2.30-2.33 (3H)， 5.01- 5.03 (2H)5 7.15-7.20 (4H)5 8.22-8.24 (2H) 實例33 {4-[1-(胺基羰基）環丙基】-3-氰基_1-[2,6·二氯冬五氟基硫苯 基】-1Η·吡唑-5-基}胺基甲酸4·(三氟甲基）苄酯 iH-NMR (d6-丙酮）：1.04-1.07 (2Η)，1·48-1·51 (2Η)，5.20-5.22 (2Η)， 7.49-7.52 (2Η)? 7.67-7.70 (2Η)5 8.24-8.26 (2Η) 實例34 {4-[1-(胺基幾基）環丙基]-3-氣基-1-[2,6-二氣-4-五敗基硫苯 基】_1Η-吡唑-5-基}胺基曱酸2,5-二氟苄酯 W-NMR (d6_丙酮）：1_06·1·09 (2H)，1.48-1.51 (2H)，5.18-5.20 (2H)， 1 7.10-7.22 (3Η)? 8.22-8.24 (2Η) 實例35 {4_[1-(胺基羰基）環丙基】-3-氰基-1-[2,6·二氣-4-五氟硫基·苯 基】-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸2,3-二氟芊酯 1H-NMR (d6-丙酮）：1.06-1.09 (2H)，1.48-1.51 (2H)，5.20-5.22 (2H)， 7.17-7.20 (2H)? 7.30-7.35 (1H)? 8.22-8.24 (2H) 實例36 {4-[1·(胺基羰基）環丙基]-3_氰基-1·[2,6-二氣-4-五氟硫基-苯 127072 -110- 200829164 基】-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸2,6-二氟苄酯 ^-NMR (CD3OD)： 1.10-1.12 (2H), 1.55-1.57 (2H), 5.20-5.21 (2H), 6.96-7.00 (2H)5 7.39-7.43 (1H), 8.17-8.19 (2H) 實例37 {4-[1-(胺基幾基）環丙基]-3-氣基_1·[2,6-二氣_4·五氣硫基-苯 基】-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸2-氟基苄酯 1H-NMR (d6-丙酮）：1.07-1.09 (2Η)，1.45-1.47 (2Η)，5.19-5.20 (2Η)， 7.10-7.20 (2H)5 7.35-7.42 (2H), 8.23-8.25 (2H) 實例38 {4·[1_(胺基羰基）環丙基]·3_氰基小[2,6·二氣-4·五氟硫基-苯 基】·1Η_吡唑_5-基}胺基曱酸2,4-二氟苄酯 iH-NMR (d6·丙酮）：1.05-1.07 (2Η)，1.44-1.46 (2Η)，5.17-5.19 (2Η)， 6.99-7.05 (2H)，7.40-7.44 (1H)，8.21-8.23 (2H) 實例39 {4_[1-(胺基幾基）環丙基]_3_氮基_1-[2,6-二氣-4-五氣硫基苯 基】-1H_吡唑-5-基}胺基曱酸3_氟基苄酯 iH-NMR (d6-丙酮）：1.07-1.09 (2H)，1.48-1.50 (2H)，5.16-5.18 (2H)， 7.04-7.10 (3H), 7.36-7.40 (1H)5 8.22-8.23 (2H) 實例40 {4-[1-(胺基羰基）環丙基]各氰基-l-[2,6-二氣-4-五氟硫基-苯 基HH-吡唑-5-基}胺基甲酸4_氣芊酯 iH-NMR (d6-丙酮）：1·07-1·09 (2H)，1.48-1.50 (2H)，5·09-5_11 (2H)， 7.30-7.31 (2Η)5 7.37-7.39 (2Η)? 8.22-8.23 (2Η) 實例41 127072 -Ill - 200829164 {4-[1-(胺基獄基）環丙基]-3-氣基-1_[2,6-二氣-4-五氣硫基-苯 基】-1H-吡唑-5-基}胺基甲酸1-苯基乙酯 iH-NMR (d6-丙酮）：1.04-1.06 (2H)，1.41-1.50 (5H)，5.70-5.75 (1H)， 7.21-7.31 (5H)? 8.20-8.22 (2H) 實例42 {4·[1-(胺基羰基）環丙基】-3-氰基小[2,6-二氣-4-五氟基硫苯 基】_1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸1，3-嘧唑_5_基甲酯 ^-NMR (CD3OD)： 1.07-1.10 (2H)? 1.54-1.57 (2H)? 5.37-5.39 (2H)5 7.83-7.84 (1H)5 8.19-8.21 (2H)? 8.96-8.97 (1H) 實例43 {4-[l-(胺基幾基）環丙基]-3-氣基·1-[2,6-二氣-4-五氣基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸4-氰基-3-氟基苄酯 ^-NMR (CD3OD)： 1.07-1.10 (2H), 1.55-1.58 (2H)5 5.09-5.11 (2H), 7.32-7.36 (1H)? 7.61-7.63 (1H)5 7.70-7.72 (1H)? 8.18-8.20 (2H) 實例44 {4_[l-(胺基羰基）環丙基】·3_氰基-l-[2,6-二氣-4-五氟基硫苯 基】-1Η·吡唑-5-基}胺基曱酸4-(甲磺醯基）苄酯 iH-NMR (d6-DMSO): 0.96-0.98 (2Η)，1.38-1.40 (2Η)，3.19-3.20 (3Η)， 7.41- 7.43 (2H)? 7.83-7.85 (2H)? 8.44-8.46 (2H) 實例45 {4-[l-(胺基羰基）環丙基】-3·氰基小[2,6-二氯-4-五氟基硫苯基】_ 1H-说唑_5_基}胺基甲酸2-甲氧基乙酯 ^-NMR (CDCI3) ： 1.12-1.15 (2H)? 1.61-1.64 (2H)5 3.22-3.24 (3H)? 3.41- 3.44 (2H)5 4.18-4.21 (2H)5 7.93-7.95 (2H) 127072 -112- 200829164 實例46 1·{3-氰基-1_【2,6-二氣-4-五氟基硫苯基】_5-[(2,6-二氟苄基）胺基]-1H-吡唑-4_基}環丙烷羧醯胺 iH-NMR (CD3OD): 1.28-1.30 (2H)，1.66-1.68 (2H), 4.50-4.52 (2H)， 6.81-6.84 (2H)，7.25-7.30 ⑽，8.10-8.12 (2H) 實例47 l-{3-氰基小[2,6-二氣-4-五氟基硫苯基]-5-[(3,5-二氟苄基）胺 基HH-吡唑冬基}環丙烷羧醯胺 iH-NMR (CD3OD): 1.18-1.20 (2H)，1.59-1.61 (2H)，4.40-4.41 (2H)， 6.70-6.80 (3H)，8.10-8.11 (2H) 實例48 H3-氰基_5-{[(2,2-二氣環丙基）甲基]胺基卜l-[2,6-二氣-4-五氟基 硫苯基]-1H_吡唑-4-基）環丙烷羧醯胺 iH-NMR (d6-丙酮）：1.19-1.22 (2H)，1.28-1.31 (1H)，1·6(Μ·66 (3H)， 1.95-1.99 (1Η)，3.45-3.60 (2Η)，5.65-5.68 (1Η)，8.23-8.24 (2Η) 實例49 苄胺基）-3-氰基小[2,6-二氣-4_五氟基硫苯基】·1Η-吡唑-4-基}_環丙烷羧醯胺 iH-NMR (d6-丙酮）：1.16-1.18 (2H)，1.57-1.59 (1H)，4.56-4.58 (2H)， 7.20-7.28 (5H)5 8.16-8.18 (2H) 實例50 氰基_5-[(2-氰基-2-曱基丙基）胺基]-l-[2,6_二氣-4_五氟基硫 苯基】_1H-吡唑-4-基}環丙烷羧醯胺 iH-NMR (d6-丙酮）：1.23-U8 (8H)，1.60-1.62 (1H)，3.49-3.51 (2H)， 127072 -113- 200829164 8.25-8.27 (2H) 實例51 2,2_二氣小{3-氰基-5-[(環丙基甲基）胺基】-1·[2,6-二氣冰(三氟甲 氧基）苯基】-ΙΗ-峨咬冰基}環丙烧缓酿胺 ^-NMR (CDC13) ： 0.11-0.20 (2H)5 0.48-0.55 (2H), 0.92-0.99 (1H)5 2.31-2.40 (1H)? 2.57-2.60 (1H)5 2.72-2.83 (3H)5 7.389-7.41 (2H) 實例52 {4-[l-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基-l-[2,6-二氣-4·五氟基硫苯 基】-1Η_吡唑_5-基}胺基甲酸乙酯
於製備2之化合物（474毫克，0.9毫莫耳）在四氫呋喃/水 (4 : 1，8.6毫升）中之溶液内，添加氫氧化鋰單水合物（36〇 毫克，8·6耄莫耳），並將反應混合物在室溫下搜拌24小時， 以鹽k (1Μ)使反應混合物酸化，並以醋酸乙酯萃取。將合 併之萃液以水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空中濃縮。 於殘留物在四氫呋喃中之溶液（8·6毫升）内，在〇χ：下，添加 三乙胺（0.3毫升，2·2毫莫耳）與氯甲酸乙酯（1〇毫升，1〇毫 莫耳）。於攪拌30分鐘後，添加氫氧化銨水溶液（5毫升）， 亚使反應混合物溫熱至室溫。藉由添加鹽酸（lM)將反應混 127072 -114· 200829164 合物調整至pH 1，且以醋酸乙酯萃取。將合併之萃液以水 洗務’脫水乾燥（MgS04)，及在真空中濃縮。使殘留物溶於 含有數滴二甲亞砜之乙腈（1·3毫升）中，並藉自動化預備液 相層析法純化（Gilson系統，150毫米X 50毫米LUNA C18(2) 10 微米管柱，120毫升/分鐘），使用乙腈··水梯度液[45 ·· 55 (歷 經20分鐘）至95: 5(歷經3分鐘）至45: 55 (歷經1分鐘）]。合 併適當溶離份，及濃縮，而得標題化合物（396毫克）。 實驗 MH+534.3 ;預期 534_0 .〆 ]H-NMR (d6-DMSO)： 0.93-0.97 (2H)5 1.03-1.07 (3H)? 1.36-1.41 (2H)? 3.93-4.01 (2H)，6.40-6.50 (1H)，7·07_7.14 (1H)，8.45-8.47 (2H)，9.92-9.96 (1H) 蚤餵食-ED8()0.37微克/毫升 以類似方式製備者為：
實例 R9 得自以ΐϊϊϊ] 53 V 人 ch3 v --- 100 -- 54 101 Η V 實例S3 127072 -115- 200829164 {4_[1_(胺基羰基）環丙基】-3-氱基-l-[2,6-二氣-4-五氟硫基-苯基】· 1H-吡唑_5-基}甲基胺基甲酸環丙基甲酯 實驗 MH+574.2 ;預期 574.1 ]H-NMR (CDC13) ： 0.15-0.21 (2H)? 0.42-0.47 (2H), 0.93-1.00 (1H), 1.05-1.25 (2H)5 1.70-1.90 (2H)? 3.10-3.12 (3H)5 3.90-3.99 (2H), 7.92-7.95 (2H) 蚤餵食ED950.7微克/毫升 實例54 1-(3•氟基-l-[2,6-二氣_4_五氟基硫苯基】-5-{[(2,2-二氟環丙基）曱 基]胺基}-1Η-吡唑-4-基）環丙烷羧醯胺 實驗 MH+552.0 ;預期 552.0 iH-NMR (d6-丙酮）：U4-1.21 (3H)，1.43-1.48 (1H)，1.60-1.63 (2H)， 3.42^3.46 (2H)? 5.61-5.63 (1H)5 6.40-6.45 (1H), 6.50-6.55 (1H)? 8.25-8.27 (2H) 蚤餵食ED95 0·23微克/毫升 實例55 {4·[1·(胺基羰基）-2,2-二氟環丙基]-3-氰基小[2,6-二氣-4_五氟基 硫苯基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸4-氟基苄酯
127072 -116- 200829164 於製備U4之化合物（500毫克，1〇毫莫耳）與吡啶（〇4毫 升4.9笔莫耳）在二氯甲烷（2〇毫升）中之溶液内在〇。匸及 氮氣下，添加光氣（20%，在甲苯中，5〇毫升，98毫莫耳）。 於〇 C下攪拌1小時後，添加4_氟基苄醇（〇·5毫升，μ毫莫 耳），並將反應混合物在室溫下攪拌丨小時。於真空中濃縮 混合物，並使殘留物於醋酸乙酯與鹽酸（〇 5M)之間作分液處 理。分離有機相，以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及在2 空中濃縮，獲得羧酸酯（1·1克）。 實驗 MH+664.7 ;預期 665.0 於此羧酸酯（1.1克，1.7毫莫耳）在四氫呋喃（5毫升）與水（ι 毫升）中之溶液内，添加氫氧化鋰單水合物（694毫克，Μ 5 毫莫耳），並將反應混合物在室溫下攪拌18小時。藉由添加 鹽酸將混合物調整至pH 1，並以醋酸乙酯萃取。將合併之 萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空中濃縮，獲 得羧酸（860毫克）。 實驗 MH+651.0 ;預期 651.0 於此羧酸（860毫克，L3毫莫耳）在四氫呋喃（1〇毫升）中之 溶液内，在0°C下，添加三乙胺（0·5毫升，3·3毫莫耳），接著 為氣甲酸乙酯（152微升，1.6毫莫耳）。於攪拌1〇分鐘後，添 加濃氫氧化銨溶液（2毫升），並持續攪拌3〇分鐘。藉由添加 鹽酸將反應混合物調整至pH 1，並以醋酸乙酯萃取。將人 併之萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空中濃 縮。使殘留物溶於乙腈（1毫升）中，並藉自動化預備液相層 析法純化（Gilson系統，150毫米X 50毫米Sunfire C18 10微米管 127072 -117- 200829164 柱，120毫升/分鐘），使用乙腈：水梯度液[55 : 45 (歷經2〇 分鐘）至98: 2 (歷經3分鐘）至55: 45 (歷經1分鐘）]。合併適 當溶離份’及濃縮，而得標題化合物（28毫克）。 實驗 MH+650.2 ;預期 650.0 iH-NMR (d6-丙酮）：1.97-2.01 (1H)，2.77-2.80 (1H)，5.07-5.11 (1H)， 5.12-5.16 (1H)5 7.09-7.14 (2H)5 7.36-7.40 (2H)? 8.23-8.26 (2H) 蚤餵食ED950.24微克/毫升 實例56 {4-[1-(胺基幾基）環丙基]-3-氰基-ΐ_[2,6·二氣_4_五氟基硫苯 基ΗΗ-吡唑-5-基}胺基曱酸2,3,4·三氟苄酯
、 於製備130之化合物（1.〇克，毫莫耳）在二氯甲烷（2〇毫 升）中之溶液内，添加光氣（20%，在甲苯中，1·3毫升，h 毫莫耳），接著為吡啶（0.5毫升，6.3毫莫耳）。於室溫下攪拌 1小時後，添加二氯甲烷（1毫升）中之（2,3,4_三氟苯基）甲醇 (9毫克，〇·7毫莫耳），並將反應混合物在室溫下攪拌6〇小 時。以二氯甲烷（6毫升）稀釋混合物，並以鹽酸（〇·5Ν，6毫 升）洗滌。分離有機相，脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空中濃 縮’獲得羧酸酯（42〇毫克）。 127072 -118- 200829164 實驗[Μ-Η+Γ663.0;預期 663.0 於此羧酸醋（349毫克，〇·5毫莫耳）在四氫呋喃（6毫升）與 水（1毫升）中之溶液内，添加氫氧化鋰單水合物（396毫克， 9-4毫莫耳），並將反應混合物在室溫下攪拌仙小時。以鹽 酸（2N)使混合物酸化，並以醋酸乙酯（2 X 1〇毫升）萃取。將 合併之萃液以鹽水（30毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及在 真空中濃縮，獲得羧酸(284毫克）。 實驗 MH+651.0;預期 651.0 於此叛酸（284宅克，〇·4毫莫耳）在四氫吱喃（6毫升）中之 溶液内，在室溫下，添加三乙胺（〇·2毫升，12毫莫耳），接 著為氯甲酸乙酯（78微升，〇·8毫莫耳）。於攪拌1〇分鐘後， 添加濃氫氧化銨溶液（〇·5毫升，12.3毫莫耳），並持續攪拌3〇 刀名里。在氮氣流下濃縮反應混合物，並使殘留物於鹽酸 (〇·5Ν，10毫升）與醋酸乙g旨（15毫升）之間作分液處理。分離 有機相，脫水乾燥（MgS〇4 )，及在真空中濃縮。使殘留物溶 於乙腈（1.5宅升）中，並藉自動化預備液相層析法純化（Gils〇n 系統，150毫米X 30毫米Luna C18(2) 10微米管柱，4〇毫升/分 鐘），使用乙腈·水梯度液[55 ·· 45 (歷經20分鐘）至95 ·· 5 (歷 經3分鐘）至55 : 45 (歷經1分鐘）]。合併適當溶離份，及濃 縮，而得標題化合物（38毫克）。 實驗 MH+650.1 ;預期 650.0 iH-NMR (d6-丙酮）：L08-L12 (2tI)，147]·^ (2Η)，518·52〇 (2H)， 7.16-7.20 (1H)5 7.20-7.24 (1H)5 8.25-8.27 (2H) 蚤餵食ED8G>1微克/毫升 127072 -119- 200829164 以類似方式製備者為： 實例57 {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3·氰基-1·[2,6-二氣-4-五氟基硫苯 基】-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸2,3,5-三氟苄酯係得自製備130之 化合物與（2,3,5-三氟苯基）甲醇。
實驗 ΜΗ+650.1 ;預期 650.0 iH-NMR (d6-丙酮）：1.08-1.12 (2Η)，1.49-1.53 (2Η)，5.20-5.22 (2Η)， 6.99-7.02 (1H)? 7.24-7.29 (1H)? 8.22-8.24 (2H) 蚤餵食ED8()1微克/毫升 實例58 {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3_氰基-1·[2,6-二氣-4_五氟基硫苯 基】-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸4-氰基_2,6-二氟苄酯係得自製備 130與製備136之化合物。
127072 -120- 200829164 實驗 MH+657.1 ;預期 657.0 W-NMR (d6-丙酮）：1.08-U1 (2H)，1.47-1.51 (2H)，5.24-5.27 (2H)， 7.57-7.62 (2H)? 8.24-8.26 (2H) 蚤餵食ED8G>1微克/毫升 下述製備係說明製備前述實例中所使用之某些中間物之 合成。 製備1 H3_氰基·5_{[(1_環丙基乙氧基）幾基】胺基}-1•丨2,6_二氣_4_五氟 硫基-苯基HH-吡唑-4-基）環丙烷羧酸甲酯 於製備130之化合物（300毫克，〇·6毫莫耳）在二氯甲烷 毫升）中之溶液内，在〇。〇下，添加光氣（2〇〇/〇，於甲苯中， 0.4晕升，0.7毫莫耳），接著為吡啶（〇1毫升，i 4毫莫耳）。 在室溫下攪拌2小時後，添加μ環丙基乙醇（〇·3毫升，31毫 莫耳），並將反應混合物於室溫下攪拌18小時。在真空中濃 縮反應混合物，並使殘留物於鹽酸（〇·5Ν，2〇毫升）與醋酸乙 酯（20毫升）之間作分液處理。分離兩液層，並以醋酸乙酯 笔升）卒取水層。將合併之有機相以鹽水洗滌，脫水乾燥 陶〇4)，及在真空中濃縮，而得標題化合物（397毫克）。 實驗 MH+589.0 ;預期 589 〇 以類似方式製備者為·· 製備2 { H基H2,6-一氣冰五氟基硫苯基州乙氧幾基）胺 °^4-基}環丙燒幾酸甲醋係得自製備⑽之化合物 與乙醇。 127072 • 121 - 200829164 實驗 MH+549.0 ;預期 549.0 製備3 1-{3_氮基_l-[2,6-一氣-4-五氟基硫苯基】_5_({[(3,5_二氣爷基）氧 基】裁基}胺基）-1Η·吡唑-4_基}環丙烷羧酸甲酯係得自製備 130之化合物與3,5-^_氟卞醇。將產物直接使用於下一階段 中〇 製備4 氣基-1-【2,6_一氣-4-五氣基硫苯基】-5-({[(4_氣基：基）氧 / 基】幾基卜胺基）_1Η_吡唑-4-基}環丙烷羧酸甲酯係得自製備 130之化合物與4-氟基爷醇。將產物直接使用於下一階段中。 製備5 Η5-{[(苄氧基）幾基】胺基}_3_氰基·1·[2,6·^氣-4_五氟基硫苯 基卜1Η-吡唑-4_基）環丙烷羧酸曱酯係得自製備13〇之化合物 與苄醇。將產物直接使用於下一階段中。 製備6 1-(3_氰基小[2,6_二氣-4_五氟基硫苯基]-5-{[(吡啶_2·基曱氧 基）羰基】-胺基}-1Η-吡唑-4·基）環丙烷羧酸甲酯係得自製備 130之化合物與Ρ比cr定—2-基甲醇。 實驗 MH+612.2 ;預期 612.0 製備7 1-(3•氰基-5-{[(環丙基甲氧基）羰基】胺基}小[2,卜二氣五氟 硫基·苯基HH-吡唑_4_基)-2,2-二氟環丙烷羧酸曱酯係得自製 備114之化合物與環丙基甲醇。 實驗 MH+611.0 ;預期 611.0 127072 -122- 200829164 製備8 1_(3-氰基-5-{[(環丙基甲氧基）幾基】胺基卜叩/二氣_4-(三氟 甲氧基）-苯基HH_吡唑_4_基)-2,2_二氟環丙烷羧酸甲酯係得自 製備121之化合物與環丙基甲醇。 實驗 MH+568.8 ;預期 569.0 製備9 M3-氰基·1-[2,6-二氣-4-五氟基硫苯基]-5-[(乙氧羰基）胺 基]-1Η_ρ比唾-4-基卜2,2-二氟環丙烷羧酸曱酯係得自製備114之 化合物與乙醇。 實驗 ΜΗ+584.7 ;預期 585.0 製備10 2,2-二氣-1-(3-氰基-5-{[(環丙基甲氧基）擬基】胺基}小【2,6二 氣-4-五氟基硫苯基】-1H-吡唑斗基）環丙烷羧酸乙酯係得自製 備122之化合物與環丙基甲醇。 實驗 MH+657.2 ;預期 657.0 製備11 H3-氰基-5-{[(環丙基甲氧基）羰基】胺基H_[2，卜二氣冬五氟 硫基·苯基HH-吡唑斗基）環丙烷羧酸甲酯係得自製備13〇之 化合物與環丙基曱醇。 實驗 MH+575.0 ;預期 575.0 製備12 1_(3_氰基-1-[2,6_二氣-4·五氟基硫苯基】_5_{[(嘧啶_5•基甲氧 基）羰基】-胺基}-1Η-吡唑4基）環丙烷羧酸甲酯係得自製備 130之化合物與嘧啶-5-基甲醇。將產物直接使用於下一階段 127072 -123- 200829164 中ο 製備13 1-{3-氰基-5-({[(3-氰基苄基）氧基】羰基}胺基二氣_4五 氟硫基-苯基】_1Η·吡唑冰基}環丙烷羧酸甲酯係得自製備13〇 之化合物與3-經基苯甲腈。將產物直接使用於下一階段中。 製備14 1_{3_氰基-1_[2,6-二氣-4-五氟基硫苯基】冬({[(3冬二甲基_m· 吡唑小基）-甲氧基】羰基}胺基）_1Η_吡唑_4_基丨環丙烷羧酸甲 酯係得自製備130之化合物與3,5-二甲基-1Η-吡唑-μ基甲醇。 實驗 ΜΗ+629.0 ;預期 629.1 製備15 1-{3-氰基-5_({[(2,2_二氣環丙基）甲氧基说基丨胺基w丨2,6•二 氣-4-五氟基硫苯基】_ιη-ρ比唾_4_基}環丙烧叛酸甲酯係得自製 備130之化合物與（2,2-二氣環丙基）甲醇。將產物直接使用於 下一階段中。 製備16 1·{3_氰基_5-({[(4_氰基苄基）氧基】羰基}胺基斤丨^二氣冰五 氟基硫苯基]-1Η_吡唑-4-基}環丙烷羧酸甲酯係得自製備13〇 之化合物與4-(經甲基）苯甲腈。 實驗[Μ_Η+]-634·0;預期 634.0 製備17 1·(3-氰基小[2,6-二氣-4-五氟基硫苯基】-5-{[({3-[(甲磺醯基）胺 基】-爷基}氧基）幾基】胺基卜1Η_吡唑_4_基）環丙烷羧酸甲酯係 得自製備13〇之化合物與製備1〇7之化合物。 127072 •124- 200829164 實驗 MH+704.1 ;預期 704.0 製備18 H5-{[(烯丙氧基）幾基]胺基}_3_氰基·H2,6-二氣-4-五氟基硫 苯基]-1Η-峨唑-4_基）環丙烷羧酸甲酯係得自製備130之化合 物與烯丙醇。 實驗 ΜΗ+561.1;預期561.0 製備19 1-{3_氰基·5-({[1_(φ^基苯基）乙氧基]羰基}胺基)小丨2,6_二氣 1 ·4_五氟基硫苯基ΗΗ-吡唑斗基}環丙烷羧酸曱酯係得自製備 130之化合物與4-(2-羥乙基）苯甲腈。 實驗 MH+650.0 ;預期 650.0 製備20 H3-氰基_1_[2,6-二氣-4-五氟基硫苯基]-5-{[(2,3_二氫小苯并 吱喃-5-基-甲氧基）幾基】胺基卜1Η-吡唑冬基）環丙烷羧酸甲醋 係得自製備130之化合物與2,3_二氫-1-苯并呋喃-5-基甲醇。將 產物直接使用於下一階段中。 V 製備21 1-{3-氰基小[2,6-二氣_4_五氟基硫苯基】_5-({[(3,4,5_三氟芊基） 氧基】·羰基}胺基)_1H-吡唑-4-基}環丙烷羧酸甲酯係得自製備 130之化合物與3,4,5-三氟爷醇。將產物直接使用於下一階段 中。 & 製備22 1-{3-氰基-1-[2,6·二氣-4-五氟基硫苯基】·5-({[(4-甲氧基爷基） 氧基】-幾基}胺基)_1Η-ρ比嗤-4-基}環丙燒叛酸甲酯係得自製備 127072 -125- 200829164 130之化合物與4-甲氧基苯甲醇。 實驗 MH+641.0 ;預期 641.0 製備23 1_{3·氰基-1-[2,6_二氣-4-五氟基硫苯基]-5_({[(4-甲芊基）氧基】 羰基}-胺基）-1Η-吡唑冰基}環丙烷羧酸曱酯係得自製備130之 化合物與4-甲苄基醇。 實驗 MH+625.1 ;預期 625.1 製備24 1-{3-氰基小[2,6-二氣_4_五氟基硫苯基]_5-[({[4-(三氟甲基）苄 基】氧基}-羰基）胺基】-1H_吡唑_4_基}環丙烷羧酸甲酯係得自 製備130之化合物與4-(三氟甲基）爷醇。將產物直接使用於下 一階段中。 製備25 1-{3_氰基-1-[2,6_二氣_4_五氟基硫苯基】-5-({[(2,5-二氟苄基）氧 基】·羰基}胺基HH-吡唑-4-基}環丙烷羧酸甲酯係得自製備 130之化合物與2,5_二氟苄醇。 、實驗 MH+647.1 ;預期 647.0 製備26 1-P-氰基-1-[2,6_二氣-4-五氟基硫苯基】_5_({[(2,3_二氟苄基）氧 基]幾基}-胺基HH_吡唑-4_基}環丙烷羧酸甲酯係得自製備 130之化合物與2,3-二氟芊醇。 實驗 MH+647.1 ;預期 647.〇 製備27 1-{3-氰基_1-[2,6-二氣_4_五氟基硫苯基]_5_({[(2,6_二氟苄基）氣 127072 -126- 200829164 基】羰基}-胺基）-1Η-吡唑-4-基}環丙烷羧酸甲酯係得自製備 130之化合物與2,6-二氣爷醇。 實驗 ΜΗ+647.1 ;預期 647.0 製備28 1-{3_氰基小[2,6-二氣_4_五氟基硫苯基]-5-({[(2-氟基苄基）氧 基】羰基}-胺基ΗΗ·吡唑-4-基}環丙烷羧酸甲酯係得自製備 130之化合物與2-氣基爷醇。 實驗 ΜΗ+629.1 ;預期 629.0 製備29 1-{3·氰基·1-[2,6_二氣-4-五氟基硫苯基】-5_({[(2,4-二氟苄基）氧 基]幾基}-胺基ΗΗ_吡唑-4-基}環丙烷羧酸甲酯係得自製備 130之化合物與2,4-二氟苄醇。 實驗 ΜΗ+647.1 ;預期 647.0 製備30 1-{3-氰基-1-[2,6-二氣-4-五氟基硫苯基】-5-({[(3-氟基苄基）氧 基】幾基}胺基HH-吡唑-4_基}環丙烷羧酸甲酯係得自製備 130之化合物與3-氟基苄醇。 實驗 ΜΗ+629.1 ;預期 629.0 製備31 1-{5_({[(4-氣苄基）氧基]幾基}胺基)_3_氰基-[似-工氣冰五氟 硫基·苯基]-1Η-吡唑斗基}環丙烷羧酸曱酯係得自製備13〇之 化合物與4-氯苯甲醇。 實驗 ΜΗ+645.0 ;預期 645.〇 製備32 127072 -127- 200829164 1-(3-氣基-1_[2,6_一氣-4-五氟基硫苯基]_5-{[(l-苯基乙氧基）幾 基】胺基}_1H-吡唑斗基）環丙烷羧酸甲酯係得自製備13〇之化 合物與1-苯基乙醇。 實驗 MH+625.1 ;預期 625.1 製備33 1-(3•氰基_1-[2,6-二氣-4-五氟基硫苯基】-5-{[(l，3-嘧唑-5-基甲 氧基）羰基小胺基HH-吡唑-4-基）環丙烷羧酸甲酯係得自製備 130之化合物與1，3…塞唑-5-基甲醇。 實驗 MH+618.0 ;預期 618.0 製備34 1-{3_氰基_5-({[(4_氰基_3_氟基苄基）氧基]羰基}胺基)小[2,6-二 氣-4-五氟基硫苯基卜1H_吡唑冰基}環丙烷羧酸曱酯係得自製 備130之化合物與製備1〇9之化合物。 實驗 MH+654.0 ;預期 654.0 製備35 1-{3-氰基小[2,6-二氣_4_五氟基硫苯基】_5-[({[4-(曱硫基）芊基】 氧基}•幾基）胺基HH-吡唑-4-基}環丙烷羧酸甲酯係得自製備 Π0之化合物與4_(甲硫基）节醇。 實驗 MH+657.0 ;預期 657 〇 製備36 H3-氰基·1_[2,6-二氣_4_五氟基硫苯基]·5_{【(2_甲氧基乙氧基） 幾基】_胺基}-1Η-ρ比唑斗基）環丙烷羧酸甲酯係得自製備13〇之 化合物與2-甲氧基乙醇。 實驗 ΜΗ+579.1;預期 579.〇 127072 -128- 200829164 製備37 f {3-氰基-1·[2,6-二氣_4_五氟基硫苯基】-5-[(1H-p比唾-5-基甲基） 胺基HH-吡唑-4-基}環丙烷羧酸甲酯 將製備130之化合物（250毫克，0.5毫莫耳）、1沁吡唑冬羧 甲盤（151毫克，1.6毫莫耳）及對-甲苯磺酸（10毫克）在甲苯（1〇 毫升）中之混合物，在130°C下，於Dean-Stark裝置中加熱2小 時。在真空中濃縮混合物，並於殘留物中添加甲醇（1()毫 升）。使溶液冷卻至0°C，然後添加硼氫化鈉（60毫克，16毫 莫耳）。接著，將反應混合物於室溫下攪拌1小時。在真空 中濃縮混合物，並使殘留物於醋酸乙酯（15毫升）與鹽酸 ，15毫升）之間作分液處理。分離兩液層，並將有機相 以鹽水（15毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空中濃縮， 而得標題化合物（290毫克）。 實驗 MH+557.0 ;預期 557.0 以類似方式製備者為： 製備38 1 {3_氰基_1-[2,6_二氣-4-五氣基硫苯基】_5-[(ΐ，3_ττ塞嗤-2-基甲 基）胺基】-1Η-吡唑冰基}環丙烷羧酸甲酯係得自製備13〇之化 合物與1，3〜塞哇-2-竣甲醛。 實驗 ΜΗ+574.0 ;預期 574.0 製備39 氰基-5-[(3-氦基苄基）胺基】小[2,6_二氣-4_五氟基硫笨 基卜11^比唾冰基丨環丙烷羧酸甲酯係得自製備130之化合物 與3-甲醯基苯甲腈。 127072 -129- 200829164 實驗 MH+592.0;預期 592 〇 製備40 4·[({3-氰基_1-[2,6_二氣_4_五氟基硫苯基】-4-[1_(甲氧羰基）環 丙基】-1Η-峨嗤-5-基}胺基）甲基】苯曱酸甲酯係得自製備13〇之 化合物與4-甲醯基苯甲酸甲酯。 實驗 ΜΗ+625.2 ;預期 625J 製備41 1_{3_氰基-5-[(4_氰基_3_氟基苄基）胺基】小[2,6_二氣-4-五氟基 硫苯基】-1H-峨峻_4-基}環丙烷羧酸甲酯係得自製備13〇之化 合物與2-氟基-4-曱醯基苯曱腈。 實驗 MH+610.0;預期 610.1 製備42 1·{3-氰基_1_[2,6-二氣_4·五氟基硫苯基】-5-[(3,5-二氟苄基）胺 基】_lHw比嗤-4-基}環丙烷羧酸甲酯係得自製備13〇之化合物 與3,5-二氣爷基駿。 實驗 MH+603.2 ;預期 603.0 製備43 1-{5_(苄胺基）-3_氰基小[2,6-二氣·4-五氟基硫苯基卜1H_吡唑 -4-基}-環丙烷羧酸甲酯係得自製備13〇之化合物與苯甲醛。 實驗 MH+567.1 ;預期 567.0 製備44 1-{3-氰基_5-[(2-氰基-2-甲基丙基）胺基】小[2,6-二氣_4_五氟基 硫苯基】-1H-吡唑-4-基}環丙烷羧酸曱酯係得自製備13〇之化 合物與製備111之化合物。 127072 _ 130- 200829164 實驗 MH+556.0 ;預期 556.0 製備45 2,2·二氣_1-{3-氡基_5_[(環丙基甲基）胺基】小[2,6_二氣_4_(三氟 甲氧基）-苯基】-1Η_吡唑-4-基}環丙烷羧酸乙酯係得自製備129 之化合物與環丙烷羧甲醛。 實驗 ΜΗ+571.1 ;預期 571.0 製備46 M3-氰基-5-{[(1-環丙基乙氧基）幾基】胺基丨小口，卜二氣_4_五氣 基硫苯基]·1Η·吡唑_4_基）環丙烷羧酸 於製備1之化合物（397毫克，0·7毫莫耳）在四氫呋喃（1()毫 升）與水（2毫升）中之溶液内，添加氫氧化鋰單水合物（424 毫克，10.1莫耳），並將反應混合物在室溫下攪拌5小時。 以鹽酸（2Ν)使混合物酸化，並以醋酸乙酷（2 X 2〇毫升）萃取。 將合併之萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空中 、/辰、％ ’而得標題化合物（3〇〇毫克）。 實驗 MH+575.2 ;預期 575.0 以類似方式製備者為·· 製備47 氰基小[2,6-二氣-4-五氟基硫苯基】-5-【(1Η_吡唑_5_基甲 基）胺基HH-吡唑-4_基}環丙烷羧酸係得自製備37之化合物。 實驗 MH+543.1 ;預期 543.0 製備48 H3-氰基-l-【2,6-二氣-4_五氟基硫苯基]-5_[(1，3-嘧唑：基甲 基）胺基】_1H-吡唑_4-基}環丙烷羧酸係得自製備38之化合物。 127072 -131- 200829164 實驗MH+560.0 ;預期wo」 製備49 1_{3_氰基-H2,6-二氣_4_五氟基硫苯基二氟芊基）氧 基】羰基}胺基）-1Η-吡唑_4-基}環丙烷羧酸係得自製備3之化 合物。 實驗 ΜΗ+632.7 ;預期 633.〇 製備50 1 (5 {[(卞氧基）叛基】胺基}_3_氣基·ΐ_[2,6·二氣-4-五氟基硫苯 基]-1Η-Ρ比峻-4_基）環丙烷羧酸係得自製備5之化合物。 實驗 ΜΗ+596.7 ;預期 597.0 製備51 1-(3·氰基·1-[2,6-二氣_4_五氟基硫苯基卜5-{[(吡啶·2-基甲氧 基）幾基】胺基HH-吡唑斗基）環丙烷羧酸係得自製備6之化 合物。 實驗 ΜΗ+597.6 ;預期 598·〇 製備52 1-(3氰基-5-{[(環丙基曱氧基）羰基】胺基}小[2,卜二氣_4_五氟 基硫苯基】_1Η-吡唑冰基）_2,2_二氟環丙烷羧酸係得自製備7 之化合物。 實驗 ΜΗ+597.0 ;預期 597 〇 製備53 1·(3·氰基_5-{[(1_氰基環丙基）曱基]胺基}小[2,卜二氣-4_五氟 基硫苯基】-1Η-吡唑_4_基）環丙烷羧酸係得自製備99之化合 物。 127072 -132- 200829164 實驗 MH+ 540·0 ;預期 54〇 〇 製備54 1-(3·氰基_5·{[(環丙基甲氧基）羰基】胺基}小[2，心二氣_4(三氣 甲氧基）苯基ΗΗ-吡唑斗基）-2,2_二氟環丙烷羧酸係得自製備 8之化合物。 實驗 MH+554.7 ;預期 555 〇 製備55 1-{3-氰基小[2,6-二氣_4_五氟基硫苯基】_5_[(乙氧羰基）胺 基】-ΙΙϋ唾冰基}_2,2_二氟環丙烷羧酸係得自製備9之化合 物。 實驗 ΜΗ+571.0 ;預期 571.0 製備56 2,2-二氣-1-(3-氰基_5-{[(環丙基甲氧基）羰基]胺基}小丨2,6_二 氣-4·五氟基硫苯基]-1H_吡唑冰基）環丙烷羧酸係得自製備1〇 之化合物。 實驗 MH+628.7;預期 628.9 、 製備57 1_{3_氰基-1-[2,6·二氣-4-五氟基硫苯基]·5-({[(4-氟基苄基）氧 基]羰基}胺基）-1Η-吡唑-4-基}環丙烷羧酸係得自製備4之化 合物。 實驗 ΜΗ+615.6 ;預期 615.0 製備58 1·(3_氰基-1-[2,6·二氣-4_五氟基硫苯基】_5_{[(嚷咬_5_基甲氧 基）幾基】胺基比唆-4-基）環丙燒叛酸係得自製備12之化 127072 -133 - 200829164 合物。 實驗 MH+597.0;預期 597.0 製備59 1-{3_氰基-5-({[(3_氰基芊基）氧基】羰基}胺基)小丨2,卜二氣冬五 氟基硫苯基】-1H_吡唑_4-基}環丙烷羧酸係得自製備13之化合 物。 實驗 MH+620.0;預期 620.0 製備60 1-(3_氰基小[2,6-二氣_4_五氟基硫苯基卜5-({[(3,5_二甲基-1H-叶匕唾_1_基）甲氧基]-幾基}胺基）·1Η-ρ比嗤_4-基}環丙烧叛酸係 得自製備Η之化合物。 實驗 ΜΗ+615.0;預期615.0 製備61 1-{3-氰基-5_({[(2,2-二氣環丙基）甲氧基】艘基}胺基斤以·二 氣-4-五氟基硫苯基】-1H-吡唑-4-基}環丙烷羧酸係得自製備15 之化合物。 實驗 MH+627.0;預期 626.9 製備62 H3-氰基-5_({[(4·氰基苄基）氧基照基}胺基)小[2,6-二氣-4_五 氟基硫苯基]-1Η-吡唑_4-基}環丙烷羧酸係得自製備16之化合 物。 實驗[Μ-Η+]-620.0 ;預期 620.0 製備63 1-{3-氰基-5-[(3-氰基芊基）胺基】小[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 127072 -134- 200829164 基】-1Η-吡唑-4-基}-環丙烷羧酸係得自製備39之化合物。 實驗 ΜΗ+578.0 ;預期 578.0 製備64 4-[({4-(1•羧基環丙基)_3_氰基小[2,6-二氣-4-五氟基硫苯基】-1Η·吡唑-5_基}•胺基）曱基】苯甲酸係得自製備40之化合物。 實驗 ΜΗ+597.0 ;預期 597.0 製備65 1·{3-氰基-5-[(4-氦基_3-氟基苄基）胺基]小[2,6_二氣-4-五氟基 硫苯基]-1Η-吡唑_4_基}環丙烷羧酸係得自製備41之化合物。 ^-NMR (CDC13) ： 1.38-1.42 (2H)? 1.79-1.83 (2H)5 4.21-4.25 (2H)5 7.03-7.06 (1H)，7.32-7.35 (1H)，7.41-7.43 (1H)，7.79-7.81 (2H) 製備66 1_{3-氰基-l-[2,6_二氣_4_五氟基硫苯基]_5_[(2-氟基苄基）胺 基]-1H-吡嗤-4·基卜環丙烷羧酸係得自製備95之化合物。 實驗 MH+570.9 ;預期 571.0 製備67 1-{3-氰基_1-[2,6-二氣-4-五氟基硫苯基]_5_[(3_氟基苄基）胺 基]_1H^比啥-4_基卜環丙烷羧酸係得自製備96之化合物。 實驗 MH+570.9;預期 571.0 製備68 1-(3氰基-l-[2,6-一氣-4-五氟基硫苯基]-5_{[({3-[(甲橫醯基）胺 基]爷基}氧基）-羰基]胺基}-1Η-吡唑_4_基）環丙烷羧酸係得自 製備17之化合物。 實驗 MH+690.1 ;預期 690.0 127072 -135· 200829164 製備69 1·(5][(稀丙氣基）幾基】胺基}_3_氰基-1-[2,6_二氣-4·五氟基硫 苯基】-1Η-吡唑-4-基）環丙烷羧酸係得自製備18之化合物。 實驗 ΜΗ+ 547.0 ;預期 547.0 製備70 1-{3-氰基-5-({[1-(4·氰基苯基）乙氧基]羰基}胺基)_ι·[2,6_二氣 _4·五氟硫基-苯基】-iH-p比嗤-4-基}環丙烧叛酸係得自製備19 之化合物。 實驗 ΜΗ+636.0 ;預期 636.0 製備71 1_(3·氰基-1-[2,6·二氣-4_五氟基硫苯基】-5_{[(2,3-二氫小苯并 咬喃-5·基曱氧基)-幾基】胺基卜1Η-外k嗤-4·基）環丙烧缓酸係得 自製備20之化合物。將產物直接使用於下一階段中。 製備72 1_{3·氰基小[2,6_二氣_4_五氟基硫苯基]_5-({[(3,4,5-三氟苄基） 氧基】擬基卜胺基)-1H-p比嗤-4-基}環丙烧叛酸係得自製備21之 化合物。將產物直接使用於下一階段中。 製備73 1-{3-氰基_1·[2,6-二氣-4_五氟基硫苯基】-5-({[(4-曱氧基苄基） 氧基】幾基}胺基）-1Η-ρ比嗤冬基}環丙烧叛酸係得自製備22之 化合物。 實驗 ΜΗ+627.1 ;預期 627.0 製備74 1-{3-氰基小[2,6_二氣-4_五氟基硫苯基】-5-({[(4·曱苄基）氧基] 127072 -136- 200829164 羰基}胺基）-1Η-吡唑斗基}環丙烷羧酸係得自製備23之化合 物。 實驗 MH+611.1 ;預期 611.0 製備75 1-{3-氰基-l-[2,6-二氣-4_五氟基硫苯基]-5-[({[4-(三氟甲基）芊 基]氧基}羰基）_胺基HH-吡唑冰基}環丙烷羧酸係得自製備 24之化合物。 實驗 MH+665.1 ;預期 665.0 製備76 1-{3-氰基_1-[2,6-二氣冬五氟基硫苯基】-5-({[(2,5-二氟苄基）氧 基】擬基}胺基）·1Η«^比嗤-4_基}環丙烧叛酸係得自製備25之化 合物。 實驗 ΜΗ+633.1 ;預期 633.0 製備77 1_{3_氰基-1-[2,6_二氣-4-五氟基硫苯基】_5-({[(2,3-二氟苄基）氧 基】羰基}胺基）-1Η_吡唑斗基}環丙烷羧酸係得自製備26之化 合物。 實驗 ΜΗ+633.1 ;預期 633.0 製備78 1-{3-氰基_1-[2,6_二氣_4_五氟基硫苯基】各({[(2,6_二氟苄基）氧 基]幾基}胺基）·1Η-吡唑冰基}環丙烷羧酸係得自製備27之化 合物。 實驗 ΜΗ+633.1 ;預期 633.0 製備79 127072 -137- 200829164 1-{3·氣基-l-[2,6-一氣-4·五氣基硫苯基]-5-({[(2·氣基竿基）氧 基]幾基}胺基）-1Η-吡唑-4-基}環丙烷羧酸係得自製備28之化 合物。 實驗 ΜΗ+615.2 ;預期 615.0 製備80 1-{3·氣基-1-[2,6_一氣-4_五氣基硫苯基】-5-({丨(2,4·二敗罕基）氧 基陳基}胺基）-1Η_吡唑-4_基}環丙烷羧酸係得自製備29之化 合物。 實驗 ΜΗ+633.2 ;預期 633.0 製備81 1-{3-氰基小[2,6_二氣-4-五氟基硫苯基]-5·({[(3-氟基苄基）氧 基】羰基}胺基）-1Η-吡唑-4_基}環丙烷羧酸係得自製備30之化 合物。 實驗 ΜΗ+615.2;預期615.0 製備82 1-{5·({[(4-氣苄基）氧基】幾基}胺基)_3_氰基丄似·二氣-4-五氟 基硫苯基]-1H-吡唑斗基}環丙烷羧酸係得自製備31之化合 物。 實驗 MH+631.2;預期 631.0 製備83 H3-氰基小[2,6-二氣_4_五氟基硫苯基]_5_{[(1_苯基乙氧基）羰 基】胺基卜1H-桃唾氺基）環丙烷羧酸係得自製備32之化合物。 實驗 MH+611.0 ;預期 611.0 製備84 127072 -138- 200829164 1-(3_氰基小[2,6·二氣-4-五氟基硫苯基卜5·{[(1，3-嘧唑_5·基甲 氧基）羰基】胺基HH_吡唑-4_基）環丙烷羧酸係得自製備33之 化合物。 實驗 ΜΗ+604.0;預期 604.0 製備85 1-{3-氰基-5-({[(4_氰基-3-氟基苄基）氧基】幾基}胺基)_1_[2,6-二 氣-4-五氟硫基-苯基】-1Η-〃比嗤_4-基}環丙烧叛酸係得自製備 34之化合物。將產物直接使用於下一階段中。 製備86 1-{3-氰基_1-[2,6-二氣_4_五氟基硫苯基】-5-[({[4_(甲磺醯基件 基】氧基}羰基）-胺基】-1Η-吡唑冬基}環丙烷羧酸係得自製備 110之化合物。 實驗 ΜΗ+675.1 ;預期 675.0 製備87 1_(3_氰基-1-[2,6-二氣_4·五氟基硫苯基】-5-{[(2-甲氧基乙氧基） 羰基】胺基}_1Η-吡唑斗基）環丙烷羧酸係得自製備36之化合 物。 實驗 ΜΗ+564.6 ;預期 565.0 製備88 1-{3-氰基小[2,6-二氣_4_五氟基硫苯基】_5_[(2,6_二氟苄基）胺 基】-1Η-ρ比嗤_4-基}環丙烷羧酸係得自製備97之化合物。 實驗 ΜΗ+588.9;預期 589.0 製備89 1-{3_氰基小[2,6_二氣_4_五氟基硫苯基】-5-[(3,5-二氟苄基）胺 127072 -139- 200829164 基HH-p比唾-4_基}環丙烷羧酸係得自製備42之化合物。 實驗 MH+589.1 ;預期 589.0 製備90 H3•氰基-5-{[(2,2_二氣環丙基）甲基】胺基}小丨2,6-二氣_4_五氟 基硫苯基】_1H_吡唑-4-基）環丙烷羧酸係得自製備98之化合 物0 實驗 MH+584.7 ;預期 585.0 製備91 苄胺基）·3-氰基小[2,6-二氣-4-五氟基硫苯基】-1H-吡唑 -4-基卜環丙烷羧酸係得自製備43之化合物。將產物直接使用 於下一階段中。 製備92 Ι-P-氰基-5-[(2·氰基-2-曱基丙基）胺基]小[2,6_二氣·4_五氟基 硫苯基】·1Η·吡唑-4-基}環丙烷羧酸係得自製備44之化合物。 將產物直接使用於下一階段中。 製備93 2,2-二氣小{3-氰基·5_[(環丙基甲基）胺基]小[2,6-二氣-4-(三氟 甲氧基）苯基]-1Η-吡唑-4-基}環丙烷羧酸係得自製備45之化 合物。 實驗 MH+543.1 ;預期 543.0 製備94 1-{5_(稀丙基胺基）_3_氮基小[2,6-二氣-4-五氟基硫苯基】-1JJ·竹匕 唾-4-基卜環丙烷羧酸甲酯 於製備130之化合物（400毫克，0.8毫莫耳）與碳酸鉋（41〇 127072 -140- 200829164 毫克’ 1·3毫莫耳）在乙腈（3毫升）中之懸浮液内，添加3•溴丙 烯（0·2毫升，2.5毫莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌16小 日π然後在真空中濃縮。使殘留物於醋酸乙酯與水之間作 分液處理，並藉由添加濃鹽酸將混合物調整至pH 1。分離 兩液層，並將有機相以鹽水洗滌，脫水乾燥，及在 真空中濃縮。使殘留物藉管柱層析純化（矽膠），使用梯度 洛離’醋酸乙酯：冑己烷[2 : 98至12 : 88]。合併適當溶離 伤’及濃縮，而得標題化合物（24〇毫克）。 實驗 MH+516.8 ;預期 517 〇 以類似方式製備者為 製備95 氰基-1_[2各二氣冰五氟基硫苯基卜5_[(2•氟基苄基）胺 基ΗΗ_吡唑_4_基}環丙烷羧酸曱酯係得自製備之化合物 與2-溴基甲基-氟基苯。 貝驗 ΜΗ+585.0 ;預期 585 〇 製備96 1七_氰基小[2各二氣冬五氟基硫苯基]_5-【(3-氟基苄基）胺 基HH^比嗤冬基}環丙烧致酸甲酿係得自製備130之化合物 與3-溴基甲基-氟基苯。 實驗 MH+585.0;預期 585 〇 製備97 基[2’6〜氣冰五氟基硫苯基】_5_[(2,6-二氟苄基）胺 基HH-,比唑_4_基}環丙烧羧酸甲酯 將製備130之化合物（500毫克，1.1毫莫耳）、碳酸铯（512 127072 200829164 毫克，1.6毫莫耳）及2-(溴基甲基)-l，3-二氟苯(217毫克，U毫 莫耳）在乙腈（3毫升）中之混合物，在i〇(rc下，於微波爐（CEM 300W)中加熱2 X 11分鐘。在真空中濃縮混合物，並使殘留 物於醋酸乙酯與水之間作分液處理。分離兩液層，並將有 機相以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04)，及在真空中濃縮，而 得標題化合物（537毫克）。 實驗 MH+602.9 ;預期 603.0 製備98 H3-氰基-5-{丨(2,2_二氣環丙基）曱基】胺基丨小[2,6_二氣-4_五氟硫 基-苯基】-1H_峨嗤-4-基）環丙烧叛酸甲酯 於製備130之化合物（125毫克，〇·3毫莫耳）與（2,2-二氯環丙 基）-甲醇（250毫克，1.4毫莫耳）在二氯曱烷(4毫升）中之溶液 内，添加Dess-Martin過碘烷（555毫克，13毫莫耳）。將反應混 合物在室溫下攪拌7天，接著冷卻至〇。〇，然後添加曱醇（5 毫升）中之硼氫化鈉（260毫克，6·8毫莫耳）。使反應混合物 溫熱至室溫，並再攪拌18小時。藉由添加水使混合物淬滅， 並以醋酸乙酯萃取。將合併之萃液以飽和碳酸氫鈉水溶液 與鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空中濃縮，而得標 題化合物（314毫克）。 實驗 MH+598.7;預期 599.0 製備99 H3-氰基-5-{[(l-氰基環丙基）甲基]胺基}_1-[2,6_二氣冰五氟硫 基-苯基】-1Η-吡唑-4-基）環丙烷叛酸曱酯 於製備130之化合物（250毫克，〇5毫莫耳）、對_甲苯磺酸 127072 •142- 200829164
(15毫克）及製備105 (700毫克，72毫莫耳）在二氯甲烧⑽毫 升）中之溶液内，添加Dess-Martin過碘烷（1」克，％毫莫耳）。 將反應混合物在室溫下授拌2小時，接著經過⑽⑧過遽， 以二氯甲烷通過洗滌。在真空中濃縮濾液，並於殘留物中 添加四氫呋喃（1〇毫升），使溶液冷卻至〇。〇，然後添加甲醇 (5毫升）中之棚氫化納（297毫克，79毫莫耳）。將反應混合 物在叱下授拌1小時’接著，使其溫熱至室溫。藉由添加 鹽酸(2N ’ 5毫升）使混合物淬滅，及在真空中濃縮。使殘留 物於飽和碳酸氫鈉水溶液（2〇毫升）與醋酸乙醋（2〇毫升）之 間作分液處理，並分離兩液層。使有機相脫水乾燥（MgS〇4)， 及在真空中濃縮。將殘留物藉管柱層析純化（矽膠），使用 梯度溶離，醋酸乙醋：環己烧[1: 3至1: 2]。合併適當溶離 伤，及》辰細，而得標題化合物（22〇毫克）。 將產物直接使用於下一階段中。 製備100 1·(3_氰基-5-{[(環丙基曱氧基）羰基】(甲基）胺基}1[26二氣_4_ 五氟基硫苯基】-1Η-吡唑-4-基）環丙烷羧酸甲酯 將製備11之化合物（300毫克，〇·5毫莫耳）、碳酸铯（3〇〇毫 克，〇·9毫莫耳）及碘化甲烷（4〇毫升，〇_7毫莫耳）在乙腈（5 毫升）中之混合物於室溫下攪拌18小時。過濾反應混合物， 並在真空中濃縮，而得標題化合物（25〇毫克），使用之而無 需進一步純化。 實驗 ΜΗ+589.1 ;預期 589Λ 製備101 127072 -143- 200829164 (3氦基小[2,6-二氣-4-五氟基硫苯基】_5_{[(2,2-二氟環丙基）甲 基l·胺基}_1H-呲唑-4-基）環丙烷羧酸甲酯 於製備94之化合物（240毫克，〇·5毫莫耳）與氟化鈉（1毫 克）在甲苯（10毫升）中，於回流下加熱之混合物内，經由注 射态逐滴添加2,2-二氟-2·(氟基磺醯基）醋酸三甲基矽烷酯 (〇·4毫升，2.0耄莫耳）。將反應混合物在回流下加熱4小時， 接著於室溫下攪拌16小時。在真空中濃縮混合物，並使殘 留物於鹽酸（2Μ)與醋酸乙酯之間作分液處理。分離兩液層， 並將有機相以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空中濃 縮。使殘留物溶於乙腈（0·5毫升）中，並藉自動化預備液相 層析法純化（Gilson系統，150毫米X 21·2毫米LUNA cl8〇 $毫 米管柱，20毫升/分鐘），使用乙腈：水梯度液〔％: 45 (至高 達15分鐘）至95: 5 (歷經〇·5分鐘），然後為95·· 5 (歷經^分 鉍）]。合併適當溶離份，及濃縮，而得標題化合物（3〇毫克）。 實驗 ΜΗ+567.1 ;預期 567.0 製備102
(氰基1 [2,6 一氣_4·五氟基硫苯基】_5-{[(Ρ比咬-4-基甲氧基） 幾基]胺基}-1Η·ρ比嗤_4_基）環丙烧叛酸 將製備103之化合物（100毫克，〇1毫莫耳）在三氟醋酸（丄 毫升)中之溶液於室溫下攪拌5小時。於此溶液中添加水(2 毫升），並以醋酸乙酯（2x2亳升）萃取混合物。使合併之萃 液脫水乾燥（MgS〇4)’及在氮氣下濃縮，而得標題化合物 毫克）。 實驗 MH+597.9;預期 598.0 127072 -144 - 200829164 製備103 1·(3-氰基-1-[2,6-二氯-4-五氟基硫苯基】-5_{[(吡啶_4_基-甲氧基） 羰基】胺基}-1Η·吡唑斗基）環丙烷羧酸2-(三甲基矽烷基）乙酯 於製備1〇4之化合物（890毫克，L6毫莫耳）、吡啶（1·3毫升， 15·8毫莫耳）及分子篩在二氯甲烷（1〇毫升）中之混合物内， 在〇°C及氮氣下，添加光氣（20〇/〇，在甲苯中，4·2毫升，7 9 毫莫耳）。將混合物在0 C下擾拌1小時，然後添加二氯甲烧 中之吡啶-4-基曱醇（1.7克，15.8毫莫耳）。使反應混合物溫熱 至室溫，歷經30分鐘，並添加水（100毫升）。分離兩液層， 並以乙_ (2 X 100宅升）萃取水相。使合併之萃液脫水乾燥 (Na2S〇4)，及在真空中濃縮。將殘留物藉Bi〇tageTM自動化急 驟式層析純化（矽膠25M藥筒），使用梯度溶離，醋酸乙酯： 環己烧[10 : 90至100 : 0]。合併適當溶離份，及濃縮，而得 標題化合物（510毫克）。 實驗 MH+698.0 ;預期 698.1 製備104 1-{5-胺基-3-氰基小[2,6_二氣_4_五氟基硫苯基]-1H-吡唑-4-基}環 丙烧羧酸2-(三甲基砍烧基）乙酯 於2-(三甲基矽烷基）乙醇（3.〇毫升，21.0毫莫耳）在四氫呋 喃（〇_5毫升）中之溶液内，在〇°〇下，添加氫化鈉（17毫克，〇.4 毫莫耳）。於攪拌5分鐘後，添加四氫呋喃（50毫升）中之製 備130化合物（1.0克，2.1毫莫耳），並使反應混合物溫熱至室 溫，歷經1小時。藉由添加鹽酸（1N，20毫升）使混合物淬滅， 並以醋酸乙酯（3 X 20毫升）萃取混合物。將合併之萃液以飽 127072 -145- 200829164 和碳酸氫鈉水溶液（50毫升）與鹽水（20毫升）洗滌，脫水乾燥 (Na2SO4)，及在真空中濃縮。使殘留物與甲苯一起共沸（χ 2)，而得標題化合物（750毫克）。 'H-NMR (CDC13)： 0.88-0.92 (2H)? 1.20-1.23 (2H)5 1.61-1.63 (2H)? 4.HM.14 (2H)，7.82-7.84 (2H) 製備105 1-(羥甲基）環丙烷甲腈 於製備106之化合物（2.4克，18.9毫莫耳）在四氫呋喃（100 毫升）中之溶液内，在室溫下，添加硼氫化鈉（788毫克，2〇.8 毫莫耳）’接著為甲醇（2.3毫升），於2分鐘内小心添加。將 反應混合物於室溫下攪拌丨小時，然後在回流下加熱15分 釦。在真空中濃縮混合物，並於殘留物中添加水（2〇毫升） 與鹽酸（2N，20毫升）。以醋酸乙酯（2 x 4〇毫升）萃取混合物， 並將合併之萃液以飽和碳酸氫鈉水溶液（2〇毫升）洗滌，脫 水乾燥（MgS〇4)，及在真空中濃縮，而得標題化合物（11克）。 W-NMR (CDC13) : 0.99-1.01 (2H)，1.20-1.22 (2H)，3.58-3.60 (2H) 製備106 1-氰基環丙燒艘酸甲酯 於氰基醋酸甲酯（21.6毫升，244.0毫莫耳）與碳酸鉀（52.9 克’ 383.0耄莫耳）在N，N_二甲基甲醯胺（2〇〇毫升）中之混合物 内’添加1，2-二溴乙烷（15·〇毫升，174 〇毫莫耳）。將反應混合 物在至溫下攪拌16小時，然後過濾。使濾液於乙醚與鹽水 之間作分液處理，並分離有機相，以鹽水洗滌，脫水乾燥 (MgS〇4)，及在真空中濃縮，而得標題化合物（Μ」克）。 127072 -146- 200829164 'H-NMR (CDC13) ： 1.57-1.60 (2H)? 1.60-1.63 (2H)5 3.80-3.82 (3H) 製備107 Ν·[3_(羥甲基）苯基】甲烷磺醯胺 於製備108之化合物（2.4克’ 10.0宅莫耳）在四氫咬喃（2〇毫 升）中之溶液内，在0°C下，添加氫化鋰鋁（1Μ，在四氫吱喃 中，12毫升，12.0毫莫耳）。使反應混合物溫熱至室溫，並 檟:拌2小時。於混合物中添加醋酸乙g旨（5毫升）與水（2〇毫 升），並使混合物於醋酸乙酯與鹽酸（2M)之間作分液處理。 分離有機相，以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04)，及在真空中 濃縮，而得標題化合物（1.9克）。 !H-NMR (d6-DMSO)： 2.95-2.97 (3H)5 4.40-4.43 (2H)? 5.17-5.22 (1H)5 7.00-7.04 (2H)，7.17-7.19 (1H)，7.21-7.23 (1H)，9·61-9_65 (1H) 製備108 3-[(曱績酿基）胺基]苯甲酸乙醋 於3-胺基苯甲酸乙酯（2.0克，12.1毫莫耳）與碳酸氫鈉（12 克，14.5毫莫耳）在1，4-二氧陸圜（24毫升）中之溶液内，添加 氯化甲烷磺醯（2_3毫升，30.3毫莫耳）。將混合物在室溫下擾 拌3小時’然後添加水（1〇毫升），並將反應混合物再攪拌$ 天。使混合物於醋酸乙酯與鹽酸（2M)之間作分液處理，並 分離有機相，以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空中 》辰細。使殘留物通過石夕膠填充柱，以醋酸乙醋/環己烧[1 : 3]溶離，且在真空中濃縮濾液，而得標題化合物（2.4克）。 ^-NMR (d6-DMSO)： 1.25-1.28 (3H)5 2.97-2.99 (3H)5 4.23-4.26 (2H)5 7.41-7.44 (2H)，7.62-7.64 (1H)，7.80-7.82 (1H)，9.97-9.99 (1H) 127072 -147- 200829164 製備109 2_氟基_4-(羥甲基）苯甲腈 於2-氟基-5-曱醯基苯甲腈（350毫克，2.4毫莫耳）在甲醇（11 毫升）中之溶液内，在0°C下，添加硼氫化鈉（107毫克，2.8 宅莫耳）。使反應混合物溫熱至室溫，歷經1小時，然後添 加鹽酸（1M，30毫升）。以醋酸乙酯萃取混合物，並將合併 之萃液以鹽水洗務，脫水乾燥（MgS04)，及在真空中濃縮， 而得標題化合物（354毫克）。 'H-NMR (CDC13) ： 4.73-4.75 (2H)? 7.19-7.23 (1H)5 7.50-7.59 (2H) 製備110 氰基-l-[2,6-二氣_4_五氟基硫苯基]_5屮{[4_(甲磺醯基）苄基】 氧基}·幾基）胺基]-IH-p比峻-4-基}環丙燒叛酸曱醋 於製備35之化合物（414毫克，0.6毫莫耳）在二氣甲烷（6毫 升）中之溶液内，添加3_氯基過氧苯甲酸（353毫克，16毫莫 耳）。將反應混合物在室溫下攪拌5天，並添加二氣甲烷（5 笔升）。以飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌混合物，並分離 有機相，脫水乾燥（MgS〇4 )，及在真空中濃縮。使殘留物藉 急驟式管柱層析純化（矽膠），使用梯度溶離，醋酸乙酯·· %己烷[40 : 60至60 : 40]。合併適當溶離份，及濃縮，而得 標題化合物（316毫克），將其直接使用於下一階段中。 製備111 2,2_二甲基-3-酮基丙烷腈 於氣化草醯（0.8毫升，9.8毫莫耳）在二氯甲烷（2〇毫升）中 之溶液内，在-78°C下，逐滴添加二氯甲烷（1〇毫升）中之無 127072 •148· 200829164 水二甲亞颯（1.4毫升，19.6毫莫耳）。於攪拌ι〇分鐘後，逐滴 添加二氣甲烷U〇毫升）中之製備112化合物（808毫克，8.2毫 莫耳），並再持續攪拌15分鐘。於混合物中添加三乙胺（5 7 毫升’ 40.8毫莫耳），並使反應混合物溫熱至室温，歷經15 小時。將混合物在〇。〇下倒入鹽酸（2N，30毫升）中，並分離 兩液層。使水層以氣化鈉飽和，然後以二氯甲烧(2〇毫升） 萃取。將合併之有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液（3〇毫升）與 鹽水（30毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空中濃縮， 而得標題化合物（1.8克），將其直接使用於下一階段中。 製備112 3·羥基-2,2·二甲基丙烷腈 於製備113之化合物（ι·8克，16.0毫莫耳）與無水三乙胺（29 毫升’ 20·7毫莫耳）在四氫呋喃（25毫升）中之溶液内，在 下，添加氣甲酸曱酯（1.5毫升，19.1毫莫耳）。將混合物於室 溫下攪拌1小時，接著冷卻至〇°C，並過濾，以四氫呋喃通 過洗滌。使濾液冷卻至〇°C，然後添加水（12毫升）與硼氫化 鈉（1·8克，47.9毫莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌18小 時，接著藉由添加鹽酸(2Ν，10毫升）使反應淬滅。在真空 中濃縮混合物，並使殘留物於醋酸乙酯（5〇毫升）與鹽水（5〇 毫升）之間作分液處理。分離有機層，脫水乾燥（MgS〇4)， 及在真空中濃縮。使殘留物藉管柱層析純化（矽膠），使用 梯度溶離，醋酸乙酯：環己烷[1 ·· 3至1 : 1]。合併適當溶離 份，及濃縮，而得標題化合物（1.6克）。 iH-NMR (CDC13) : 1.38-1.40 (6H)，3.35-3.38 (2H) 127072 -149- 200829164 製備113 2-氣基-2-甲基丙酸 於氫氧化鈉水溶液（50%，44毫升）中，添加氰基醋酸乙酯 (2.4毫升，22.0毫莫耳）、芊基三乙基氯化銨（5 〇克，221毫莫 耳）及碘化甲烷（5·5毫升，88·4毫莫耳）。將反應混合物在室 溫下攪拌18小時，並添加水（1〇〇毫升）。以乙醚（2 χ 5〇毫升） 洗滌水層，並以濃鹽酸使合併之有機相酸化。以乙醚（3 χ5〇 毫升）萃取溶液，並將合併之萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥 (MgS〇4)，及在真空中濃縮，獲得標題化合物（16克），將其 直接使用於下一階段中。 製備114 1-{5_胺基_3_氱基小[2,6_二氣-4-五氟基硫苯基]-吡唑-4- 基}-2,2_二氟-環丙烷羧酸甲酯 將製備115之化合物（3·〇克，5.3毫莫耳）在對-甲苯磺酸 (1〇/〇 ’在甲醇中，80毫升）中之溶液於回流下加熱18小時。 在真空中濃縮反應混合物，並使殘留物於飽和碳酸氫鈉水 溶液與醋酸乙酯之間作分液處理。分離有機相，以鹽水洗 I ’脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空中濃縮。將殘留物以冷乙 醇研製，而得標題化合物（5〇〇毫克）。 實驗 MH+513.0 ;預期 513.0 製備115 H3-氰基_l_[2,6-二氣_4_五氟基硫苯基】_5-{[(二甲胺基）亞甲基】 胺基HH-吡唑冰基）-2,2_二氟環丙烷_羧酸甲酯 於製備116之化合物（2.2克，4·3毫莫耳）與氟化鈉（3毫克） 127072 -150- 200829164 在甲苯（5.4毫升）中之混合物内，在回流下，經由注射器添 加2,2-二氟-2-(氟基磺醯基）酷酸三甲基矽烷酯（3·4毫升，17 3 毫莫耳）。於回流下加熱4小時後，使反應混合物冷卻至室 溫，並再攪拌16小時。在真空中濃縮混合物，且將殘留物 藉管柱層析純化（石夕膠），使用梯度溶離，醋酸乙酯：己燒 [10 . 90至35 : 65]。合併適當溶離份，及濃縮，而得標題化 合物（2.0克）。 實驗 ΜΗ+568.1 ;預期 568.0 製備116 2-(3-氰基-1-[2,6-二氣-4-五氟基硫苯基】_5_爪二甲胺基）亞甲基] 胺基ΗΗ·吡唑-4-基）丙烯酸甲酯 於製備117之化合物（3.5克，6.5毫莫耳）在二氯甲烷⑽毫 升）中之溶液内，添加三乙胺（5·3毫升，37·9毫莫耳），接著 為乳化甲烷磺醯（U毫升，23·5毫莫耳），並將反應混合物在 室溫下攪拌24小時。於混合物中添加鹽酸（2Μ)與冰，並以 一《I曱烷萃取混合物。使合併之萃液脫水乾燥（Ν々8〇4)，及 在真空中濃縮。將殘留物藉管柱層析純化（矽膠1〇〇克卜以 二氣曱烷溶離。合併適當溶離份，及濃縮，而得標題化合 物(1.5 克）。 ° 實驗 ΜΗ+518.0;預期 518.0 製備117 2分氟基小似-工氣·4_五氟基硫苯基卜5_{[(二甲胺基）亞曱基] 胺基ΗΗ-吡唑_4_基）-2_經基丙酸甲酯 於製備118之化合物（3.2克，5.6毫莫耳）在無水四氯嗅喃 127072 -151 - 200829164 (20毫升）中之溶液内，在-78°c下，添加異丙基氯化鎂（2M， 3·1毫升，6.2毫莫耳）。將混合物於_78°C下攪拌30分鐘，接 著在-30°C下添加至丙酮酸甲酯（〇·8毫升，8.4毫莫耳）在四氫 吱喃（5毫升）中之溶液内。將反應混合物於室溫下攪拌18小 時，然後以鹽酸（2Μ)酸化。以醋酸乙酯（200毫升）萃取混合 物，並使合併之萃液脫水乾燥（Na2 S04)，及在真空中濃縮， 而得標題化合物（3·5克）。 實驗 ΜΗ+536.0 ;預期 536.0 製備118 Ν’-{3-氰基·1·[2,6-二氣-4-五氟基硫苯基】-4-碘基-1Η-吡唑·5_ 基甲基醯亞胺基曱醯胺 將製備119之化合物（52_0克，103.0毫莫耳）在Ν，Ν-二甲基甲 醯胺二甲基縮醛（3〇〇毫升）中之溶液在回流下加熱5小時， 冷卻至室溫，並攪拌過夜。使反應混合物藉管柱層析純化 (矽膠，1公斤），使用梯度溶離，己烷：醋酸乙酯[6 : 1至4 : 1]。合併適當溶離份，及濃縮，而得標題化合物（45克）。 aH-NMR (CDC13) ： 2.77-2.81 (3H)? 3.02-3.05 (3H)5 7.78-7.81 (2H), 8.21-8.24 (1H) 製備119 5-胺基·1-[2,6·二氣-4_五氟基硫苯基】_4_碘基-1H-吡唑-3-甲腈 於製備120之化合物（40.0克，106毫莫耳）在乙腈（400毫升） 中之溶液内，添加N-碘基琥珀醯亞胺（26.4克，117毫莫耳）， 並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以醋酸乙酯（1升）稀釋 反應混合物，並以硫代硫酸鈉水溶液（10%，3 X 500毫升）與 127072 -152- 200829164 鹽水（500毫升）洗滌。分離有機相，脫水乾燥（MgS04)，及在 真空中濃縮，而得標題化合物（53克）。 ^-NMR (CDC13) ： 3.87-3.94 (2H)5 7.88-7.90 (2H) 製備120 5-胺基-l-[2,6-二氣_4_五氟基硫苯基pijj-p比嗤-3·甲腈 參考資料：WO 9306089 Al、EP 605469 A1 製備121 1_{心胺基各氰基·1_[2,6_二氣斗(三氟甲氧基）苯基]_1H_吡唑·4_ 基}·2,2-二氟環丙烷羧酸甲酯 將製備132之化合物（7.2克，13·7毫莫耳）與鹽酸(4Ν，20毫 升）在甲醇（50毫升）中之混合物在回流下加熱18小時。於真 工中》辰細反應合物，而得標題化合物（6·5〇克）。 實驗 ΜΗ+470.9 ;預期 471.0 製備122 胺基-3-氰基-1-[2,6-二氣-4-五氟基硫苯基】-1Η-吡唑-4- 基}-2,2-二氣環丙烷羧酸乙酯 於製備123之化合物（1.〇克，3.5毫莫耳）在乙醇（5毫升）中 之溶液内，於〇。〇下，添加四氟硼酸（48%，在水中，1〇毫升， 7·35宅莫耳），接著為亞硝酸異戊酯⑼32毫升，3 9毫莫耳）。 接著，將反應混合物攪拌40分鐘。藉過濾收集產物，並乾 蚝，獲得2,6-二氯-4-五氟基硫基笨重氮四氟硼酸鹽。將製備 125之化合物（100毫克，〇·3毫莫耳）與吡啶（75毫升）在甲醇（2 毫升）中之溶液在(TC下攪拌15分鐘，然後添加2>二氯斗五 氟基硫基苯重氮四氟硼酸鹽（121毫克，〇·3毫莫耳）。接著， 127072 »153- 200829164 將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。於反應混合物中添加 乙醚（20毫升），並以水及鹽水洗滌溶液。分離有機層，脫 水乾燥（N^SO4)，及在真空中濃縮，而得標題化合物（22〇毫 克）。 實驗 MH+558.8 ;預期 558.9 製備123 2,6-—氣-4-五氟基硫苯胺 參考資料·· WO 9306089 A1 製備124 5-胺基-1-[2,6·二氣·4-(三氟甲氧基）苯基】_4_破基_1Η_吡唑各曱腈 參考資料：WO 9804530 Al ; WO 9707102 Α1 製備125 2,2-二氣·1-(1，2-二氰基各曱氧基基丙基)環丙烷-羧酸乙酯 於製備126之化合物（1.0克，3·4毫莫耳）在甲醇（15毫升）中 之溶液内，在0 C及氮氣下，添加氰化鉀（267毫克，41毫莫 耳）’並將反應混合物擾拌1小時。添加冰醋酸（39〇毫升）與 矽膠（1.0克），並於真空中濃縮混合物。 將產物/矽膠混合物藉管柱層析純化（矽膠），使用梯度溶 離，乙醚：環己烷[3:7至1:丨]。合併適當溶離份，及濃縮， 而得標題化合物（440毫克）。 !Η-ΝΜΚ (CDC13) · 1.39-1.41 (3H), 1.65-2.00 (1H), 2.42-2.70 (1H), 3.32-3.41 (1H)? 3.89-3.99 (3H)5 4.21-4.27 (1H)5 4.35-4.42 (2H) 製備126 2,2_二氯-1-[2-氱基-3·甲氧基-3_酮基丙小烯小基卜環丙烷羧酸 127072 -154- 200829164 乙酯 將製備127之化合物（8.6克，40毫莫耳）、氰基醋酸甲酯（3.5 毫升’ 40毫莫耳）及六氫吡啶（ι·2毫升，12毫莫耳）在醋酸（3〇 晕升）中之混合物在回流及氮氣下加熱60小時。將反應混合 物倒入水（500毫升）中，並以二氣甲烷(2 X ι5〇毫升）萃取。 將合併之萃液以飽和碳酸氫鈉水溶液（2〇〇毫升）洗滌，脫水 乾燥（Na2S04)，及在真空中濃縮。 將殘留物藉管柱層析純化（矽膠），以乙醚/環己烷[2 ·· 8] 溶離。合併適當溶離份，及濃縮，而得標題化合物（6 〇克）。 'H-NMR (CDC13)： 1.19-1.28 (3HX 2.25-2.30 (1H)? 2.81-2.85 (1H)5 3.91-3.94 (3H)5 4.29-4.41 (2H)5 7.89-7.92 (1H) 製備127 2,2-二氣-1-甲醯基環丙烧叛酸乙酯 使製備128之化合物（5·〇克，19.7毫莫耳）在二氯曱烷（5〇毫 升）中之〉谷液以氮縣:氣’並冷卻至_78。〇。於此溶液中逐滴添 加氫化二異丁基鋁（1Μ，在二氯曱烷中，39.4毫升，39.4毫 莫耳）’確保溫度不會上升高於_65°C。於此溫度下搜拌2小 時後，添加飽和氯化銨水溶液，接著為鹽酸（2N，5毫升）， 並使混合物溫熱至室溫。過濾反應混合物，以鹽水洗務， 脫水乾燥（Na2S〇4)，及在真空中濃縮。將殘留物藉管柱層析 純化（矽膠），以乙醚/環己烷[2: 8]溶離。合併適當溶離份， 及濃縮，而得標題化合物（9〇〇毫克）。 W-NMR (CDC13) ·· 1.35-1.38 (3H)，2.40-2.50 (2H)，4.31-4.39 (2H)， 9.96-9.99 (1H) 127072 -155- 200829164 製備128 2,2-二氣環丙燒-1，1-二缓酸二乙g旨 參考資料··合成通信（Synthetic Communications) (1989)，19 (1-2)， 141-6. 製備129 l-{5-胺基-3·氰基_1_[2,6_二氣_4-(三氟甲氧基）苯基]_1H-吡唑冬 基}-2,2-二氣環丙烷羧酸乙酯 於2,6-二氯-4_(三氟甲氧基）苯胺（2.0克，81毫莫耳）在乙醇 (2宅升）中之溶液内，在_5°C及氮氣下，逐滴添加四氟硼酸 (48%，在水中，3_丨克，17」毫莫耳）。於混合物中逐滴添加 亞硝酸異戊酯（1.2毫升，8·9毫莫耳），並將反應混合物在〇 C下攪拌1小時。藉過濾收集所形成之沉澱物，以乙醇與乙 醚洗滌，並在真空中乾燥，獲得重氮鹽（2·5克）。 於製備125之化合物（5〇〇毫克，16毫莫耳）與吡啶（〇·4毫 升，4.7莫耳）在甲醇（10毫升）中之溶液内，在〇。〇及氮氣下， 添加重氮鹽（540毫克，1.6毫莫耳）。將反應混合物於室溫下 攪拌18小肖，然後在真空中濃縮。使殘留物藉自動化急驟 式層析純化（Bi〇tageTM，25M管柱），使用梯度溶離，醋酸乙 酉曰·壞己烷[6 : 94至30 ·· 70]。合併適當溶離份，及濃縮， 而得標題化合物（31〇毫克）。 實驗 MH+516.9;預期 517.0 製備130 1-{5·胺基_3_氰基_1_[2,6_二氣_4_(五氟基硫苯基】_lH冬基卜 環丙烷羧酸甲酯 127072 -156 - 200829164 於1，4-二氧陸圜（12·5毫升）與甲醇（3·5毫升）中之製備131之 化合物（1_0克，1.9毫莫耳）内，添加鹽酸（1]V[，3 5毫升）。接 著，將反應混合物在回流下加熱過夜。於真空中濃縮反應 此5物’並以醋酸乙酯萃取殘留物。將合併之萃液以水洗 滌，脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得標題化合物（6〇〇毫 克）。 實驗 ΜΗ+477.0 ;預期 477.0 製備131 Η3_氰基-1-[2,6-二氣_4_五氟基硫苯基]_5_爪二甲胺基)_亞甲基】 胺基ΗΗ·吡唑-4_基）環丙烷羧酸甲酯 於埃化二甲基硫鑌（892毫克，4.05毫莫耳）與氫化鈉（60%， 在油中’ 150毫克，3·8毫莫耳）中，添加二曱亞颯（20毫升）。 於攪拌1小時後，將混合物在〇r下添加至製備116之化合物 (1.5克’ 2.9毫莫耳）在二甲亞颯（2〇毫升）中之溶液内。使反 應混合物溫熱至室溫，並攪拌過夜。 於反應混合物中添加鹽酸（1M)，並以醋酸乙酯萃取混合 物。將合併之有機相以水洗滌，脫水乾燥（Na2 s〇4)，及在真 空中濃縮。 使殘留物於Biotage管柱上純化（矽膠，1〇〇克），以二氣曱 烧溶離。合併適當溶離份，及濃縮，而得標題化合物（1.0 克）。 實驗 MH+532.0;預期 532.〇 製備132 H3-氰基-1_[2,6_二氣_4_(三氟甲氧基）苯基卜5_{丨(二甲胺基）亞甲 127072 -157- 200829164 基】_胺基HH_吡唑-4-基）-2,2_二氟環丙烷羧酸甲酯 於製備133之化合物（7.5克，15.8毫莫耳）在甲苯（1〇毫升） 中之懸浮液内，經由注射器添加氟化鉀（2〇毫克）與2,2二氟 -2-(氟基磺醯基）醋酸三甲基矽烷酯（D〇lbier試劑，1〇毫升）， 歷經6小時。 將反應混合物裝填至管柱（矽膠）上，並以甲苯溶離。合 併適當〉谷離份，及濃縮，而得標題化合物（7·2克）。 實驗 ΜΗ+526.0 ;預期 526.0 製備133 2-(3_氰基小[2,6-二氣_4-(三氟甲氧基）苯基】心{[(二甲胺基）亞甲 基]胺基卜1Η·吡唑_4·基）丙烯酸甲酯 於製備134之化合物（24.5克，49.6毫莫耳）在乙腈（1〇0毫升） 中之溶液内，逐滴添加二氣化亞硫醯（3〇毫升）。於5〇。〇下攪 拌2天後，在真空中濃縮反應混合物。 使殘留物藉管柱層析純化（矽膠），以二氯甲烷溶離。合 併適當溶離份，及濃縮，而得標題化合物（191克）。 實驗 ΜΗ+476.0 ;預期 476.1 製備134 2·(3-氦基-Η2,6-二氣_4-(三氟甲氧基）苯基】_5_{[(二甲胺基）亞甲 基l·胺基}-1Η·吡唑4基）·2·經基丙酸甲酯 於製備135之化合物（41·〇克，79〇毫莫耳）在無水四氫呋喃 ⑽毫升）中之溶液内，在_3叱及氮氣下，逐滴添加異丙基 虱化鎂(2Μ，在四氫呋喃巾’ 4 5毫升，9〇毫莫耳卜於 C下攪拌1小時後，添加丙酮酸甲酯（9〇%，丨5 5毫升，I% 127072 -158- 200829164 毫莫耳），並將反應混合物攪拌1小時，接著，使其溫熱至 室溫。 使反應混合物於冰/鹽酸（2N)上淬滅，並以醋酸乙_(3 χ 200毫升）萃取。使合併之萃液脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空 中濃縮。將殘留物藉管柱層析純化（矽膠），以二氣曱烷， 接著以醋酸乙酯溶離。合併適當溶離份，及濃縮，而得標 題化合物（24.50克）。 實驗 MH+494.0 ;預期 494.1 製備135 N’-{34基-Η2,6·二氣_4_(三氟甲氧基）苯基H_蛾基_m峨唑_5_ 基卜N，N-二曱基·醯亞胺基甲醯胺 於製備124之化合物（6·8克，15毫莫耳）在二氯甲烷（1〇〇毫 升）中之溶液内，添加Ν，Ν-二甲基甲醯胺二曱基縮酸（19克， 16耄莫耳）。接著，將反應混合物在室溫下攪拌過夜。 於真空中浪縮反應混合物，且使殘留物藉急驟式層析純 化（矽膠），使用梯度溶離，甲苯：二氯曱烷[1: 〇至1:丨]。 合併適當溶離份，及濃縮，而得標題化合物（6·2克）。 H NMR (CDC13) · 2.76-2.79 (3Η)，3.01-3.04 (3Η)，7.27-7.30 (2Η)， 8.17-8.20 (1H) 製備136 3,5-二氟冰(羥甲基）苯甲腈 於製備137之化合物（5〇〇毫克，3〇毫莫耳）在甲醇（9毫升） 中之溶液内，在ot下，添加硼氫化鈉（136毫克，3 6毫莫 耳）。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌丨小時。於混合物 127072 -159- 200829164 中添加稀鹽酸（30毫升），且以醋酸乙酯萃取混合物。將合 併之萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空中濃 縮，而得標題化合物（390毫克）。 1 H-NMR (CDC13) ： 4.80-4.82 (2H), 7.20-7.23 (2H) 製備137 3,5_二氟-4·甲醯基苯甲腈 於二異丙基胺（2.3毫升，16J毫莫耳）在四氫呋喃（28 8毫 升）中之溶液内，於o°c及氮氣下，逐滴添加正_丁基鋰（2 5M， 在己烧中，5.8毫升）。於攪拌10分鐘後，使混合物冷卻至_78 °C，並逐滴添加四氫呋喃（11.5毫升）中之3,5_二氟苯甲腈（2 〇 克，14.4毫莫耳）。將混合物於_78°c下攪拌1小時，然後， 添加N，N-一曱基甲fc胺（1.6宅升，20.1毫莫耳）。接著，將反 應混合物攪拌45分鐘，並藉由添加醋酸（2·9毫升）與水（75毫 升）使反應淬滅。以乙醚萃取混合物，並將合併之萃液以鹽 酸（0.2Μ)、水及飽和氣化銨水溶液洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)， 及在真空中濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化（矽膠），使 用梯度溶離，醋酸乙酯：環己烷[5 : 95至20 : 80]。合併適 當溶離份，及濃縮，而得標題化合物（1〇克）。 W-NMR (CDC13) : 7.36-7.41 (2H)，10.37-10.39 (1H) 較佳具體實施例 1. 一種化合物，其係選自： {4-[1-(胺基羰基）環丙基]·3-氰基-1-[2,6_二氯-4-五氟基硫苯 基]-1Η-外1：唾-5-基}胺基甲酸ρ比σ定-2-基甲酯； 1-{3-氰基-1-Ρ，6-二氣冰五氟基硫苯基>5#1Η_吡唑-5_基甲 127072 •160- 200829164 基）胺基]-1H-吡唑-4_基}-環丙烷羧醯胺； 1-{3-氰基-1-[2,6-二氯-4·五氟基硫苯基]-5-[(13-ρ塞唾-2-基甲 基）胺基]-1Η-吡唑-4-基}-環丙烷羧醯胺； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]_3_氰基-卜卩々-二氯-4-五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸吡啶-4-基甲酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基-1-[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸3,5-二氟苄酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]各氰基小[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基]-1Η_吡唑-5-基}胺基甲酸4-氟基苄酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]_3_氰基小[2,6·二氣-4-五氟基硫苯 基]-1Η-Ρ比嗤-5-基}胺基甲酸羊酷； {4-[1-(胺基羰基）-2,2-二氟環丙基]_3_氰基小[2,6·二氯-4-五氟 基硫苯基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸環丙基甲酯； Κ3-氰基-5-{[(1-氰基環丙基）甲基]胺基}小[2,6•二氯冰五氟 基硫苯基]-1Η-吡唑-4-基）環丙烷羧醯胺； {4-[1-(胺基幾基）-2,2-二氟環丙基]各氰基]〇二氯冰(三氟 甲氧基）苯基]-1Η-吡唑冰基}胺基甲酸環丙基甲酯； {4-[1-(胺基羰基）-2,2-二氟環丙基]各氰基小[2,6_二氯冰五氟 基硫苯基ΗΗ·吡唑-5-基}胺基甲酸乙酯； {4-[1-(胺基羰基）-2,2-二氯環丙基]各氰基小[2,6_二氯斗五氟 基硫苯基ΗΗ-吡唑-5-基}胺基曱酸環丙基甲酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]_3·氰基小[2,6•二氯斗五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基曱酸環丙基乙酯； {4-[1-(胺基魏基）環丙基]_3_氰基小[2,6_二氣五氟基硫苯 127072 -161 - 200829164 基]-1H-p比嗤-5-基}胺基甲酸。密σ定-5-基甲酉旨； 胺基幾基）環丙基]-3-氰基七[2,6_二氣·4_五氟基硫苯 基]_1Η-ρ比嗤-5-基}胺基曱酸3-氰基窄|旨； 胺基魏基）環丙基]-3-氰基+[2,6_二氣冰五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸（3,5-二甲基心沁吡唑小基）甲酯； {4-[1-(胺基魏基）環丙基]-3-氰基+[2,6_二氣_4·五氟基硫苯 基]_1Η-外b σ坐-5-基}胺基甲酸（2,2-二氯環丙基）甲酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]各氰基七[2,6_二氣冰五氟基硫苯 基ΗΗ-吡唑-5-基}胺基甲酸（2,2-二氟環丙基）甲酯； 1-{3-氰基_5-[(3-氰基苄基）胺基；μι_[2,6_二氣-4-五氟基硫苯 基ΗΗ-吡唑_4-基}環丙烷羧醯胺； 4-[({4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基]_[2,6-二氣-4-五氟基石泉 苯基]-1Η-吡也-5-基}胺基）甲基]苯甲醯胺； 1-{3-氣基-5-[(4-氰基-3-|t基爷基）胺基]-1-[2,6-二氯-4-五敗基 硫苯基]-1Η-吡唑-4-基}環丙烷羧醯胺； {4-[1-(胺基搂基）¾丙基]-3-鼠基-1-[2,6-二氯-4-五敗基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸（1-氰基環丙基）甲酯； M3-氰基-1-[2,6-二氯-4_五氟基硫苯基]-5-[(2-氟基芊基）胺 基]-1Η·吡唑-4·基卜環丙烷羧醯胺； M3-氰基二氯-4-五氟基硫苯基]-5-[(3-氟基芊基）胺 基]-1Η-吡唑-4-基}環丙烷羧醯胺； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]_3_氰基-1-[2,6-二氯-4-五氟基硫笨 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基曱酸3-[(甲磺醯基）胺基]爷酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]各氰基小[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 127072 -162- 200829164 基]-lH^比唾-5-基}胺基甲酸烯丙酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基小[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基]-lH-p比唾-5-基}胺基甲酸1-(4-氰基苯基）乙酉旨； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基小[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基]-lHw比嗤-5-基}胺基甲酸2,3-二氫-1-苯并吱喃-5-基甲酯； {4-[1_(胺基羰基）環丙基]-3-氰基-l-[2,6-二氣-4·五氟基硫苯 基]-lH-p比唑-5-基}胺基甲酸3,4,5-三氟苄酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]各氰基小[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基]-1H-吡唑-5-基}胺基甲酸4-甲氧基芊酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3·氰基小[2,6-二氯-4-五氟基硫笨 基]-1H-吡唑-5-基}胺基曱酸4-甲苄酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]—3-氰基小[2,6-二氯-4-五氟基硫笨 基]-1H-吡唑-5-基}胺基甲酸4-(三氟甲基）爷酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基-1-[2,6_二氣冰五氟基硫苯 基]-lH-p比唆-5-基}胺基甲酸2,5-二氟苄酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]各氰基小[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸2,3-二氟苄酯； {4-[1_(胺基Μ基）環丙基]-3-氰基+[2,6-二氣-4_五氟基硫笨 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸2,6-二氟苄酯； {4-[1_(胺基魏基）環丙基]-3_氰基+[2,6_二氯冰五氟基硫笨 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸2-氟基芊酯； {4-[1-(胺基幾基）環丙基]氰基-ΐ-[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸2,4-二氟苄酯； {4-[1-(胺基％基）環丙基]_3-氰基-1-[2,6-二氯-4-五氟基硫笨 127072 •163- 200829164 基]-1H-吡唑-5-基}胺基甲酸3-氟基苄酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]各氰基·；μ[2，心二氯冬五氟基硫苯 基]-lH-p比唾-5-基}胺基甲酸4-氯芊酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基>3-氰基-1_[2,6_二氣_冬五氟基硫苯 基]-1Η-ρ比嗤-5_基}胺基甲酸1-苯基乙酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]·3_氰基_1-[2,卜二氯_4_五氟基硫苯 基]_11^比啥-5-基}胺基甲酸i，3-ti塞。坐-5-基曱醋； {HH胺基羰基）環丙基]各氰基小[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基]-lH-p比。坐-5_基}胺基曱酸4-氰基-3-氟基芊酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]_3_氰基-μ[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基ΗΗ-吡唑_5-基}胺基甲酸4_(甲磺醯基）爷酯； {4-[1·(胺基羰基）環丙基]各氰基小[2,6-二氣-4-五氟基硫苯 基ΗΗ-吡唑-5-基}胺基甲酸2-甲氧基乙酯； 1-{3-氰基小[2,6-二氯-4-五氟基硫苯基]-5-[(2,6-二氟苄基）胺 基]-ΙΗ-ρ比嗤-4-基}環丙烧緩醯胺； 1-{3-氰基小[2,6-二氣-4-五氟基硫苯基]-5-[(3,5-二氟芊基）胺 基HH-吡唑冰基}環丙烷羧醯胺； 1-(3-氣基-5-{[(2,2-二氣壞丙基）甲基]胺基}-1-[2,6·二氣_4-五氣 基硫苯基]-m-吡唑-4-基）環丙烷羧醯胺； 苄胺基）-3_氰基小[2,6-二氣冰五氟基硫苯基HH-吡唑 -4-基}環丙烧魏gf胺； 1-{3-氣基-5-[(2_氮基-2-甲基丙基）胺基]-l-[2,6-二氯-4-五氟^基 硫苯基]-1H·吡唑-4_基}環丙烷羧醯胺； 2,2-二氣_1-{3-氰基-5-[(環丙基甲基）胺基]小[2,6-二氯冰(三氟 127072 -164- 200829164 曱氧基）苯基]-1H-吡唑-4-基}環丙烷羧醯胺； {4-[1-(胺基幾基）環丙基]-3-氰基小[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基]-1H-P比嗤-5-基}胺基甲酸乙酉旨； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]_3_氰基小[2,6-二氯冬五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}甲基胺基曱酸環丙基甲酯；及 Η3-氰基-1-[2,6-二氣斗五氟基硫苯基]-5-{[(2,2-二氟環丙基） 甲基]胺基}-1Η-吡唑-4-基）環丙烷羧醯胺； 或其藥學上可接受之鹽或前體藥物。 2. 一種式（LX)化合物
CI
9A
其中 R1 係選自 cf3、ocf3 及 sf5 ; R3與R4均為Η、均為F或均為Cl;且 R9 A為苯基，視情況被至高3個基團取代，取代基獨立選自 鹵基、Ci -c4 烷基、q -c4 i 烷基、-CKQ -C4 烷基）、-CN、 _CONH2、-NHSOdCiA烷基）及-SOdCVQ烷基），或 R9 A為雜芳基，選自p比咬基、。密唆基、p比α坐基及p塞唾基， 或其藥學上可接受之鹽或前體藥物。 3· 根據較佳具體實施例2之化合物，其中： 127072 -165- 200829164 以為，基，視情況被至高3個基團取代，取代基獨立選自 ，土氯基甲基、二氟甲基、_OCH3、-CN、-conh2、-nhso2 ch3 及-so2 ch3，或 R為雜方基，選自咐咬基…密唆基”比唾基及遠峻基。 .根據較佳具體實施例3之化合物，其中r1為sf5。 5· 種酉藥組合物，其包含根據較佳具體實施例1至4 中任一項之化合物，及藥學上可接受之載劑。 6·根據杈佳具體實施例1至4中任一項之化合物，其係 作為藥劑使用。 7_ 一種治療寄生蟲感染之方法，其包括以有效量之根 據較佳具體實施例1至4中任一項之化合物治療動物。 8· 一種醫藥組合物，其包含： a)選自以下之化合物 {4-[1-(胺基羰基）環丙基]各氰基小[2,6_二氣冰五氟基硫苯 基ΗΗ_ρ比嗤-5-基}胺基甲酸p比咬_2_基甲酯； 1 {3-氰基小[2,6_二氯-4-五氟基硫苯基]-5-[(lH·^比峻-5-基曱 基）胺基ΗΗ-吡唑-4-基卜環丙烷羧醯胺； 1_{3-氰基-1_[2,6-一氯_4_五氟基硫苯基]-5-[(13-遠峻-2-基甲 基）胺基]._吡唑-4-基}-環丙烷羧醯胺； {4_[Η胺基幾基）環丙基]各氰基小[2,6_二氯冰五氟基硫苯 基ΗΗ·峨嗤-5-基}胺基甲酸吡啶斗基甲酯； {4·[Η胺基魏基）環丙基]_3_氰基小[2,6_二氯_4五氟基硫苯 基ΗΗ-吡唑-5-基}胺基甲酸3,5-二氟芊酯； {4-[1-(胺基魏基）環丙基]_3_氰基小[2,6_二氯冬五氟基硫苯 127072 -166 - 200829164 基]-ΙΗ-峨°坐-5-基}胺基甲酸4-敦基爷酉旨； {4-[H胺基幾基）環丙基]-3—氰基小[2,6_二氯_4_五氣基硫苯 基]-1H-外b唾-5-基}胺基甲酸芊酯； {4-[1-(胺基羰基）-2,2-二氟環丙基氰基+[2芥二氯·4_五氟 基硫苯基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸環丙基甲醋； Η3-氰基-5-{[(1-氰基環丙基）甲基]胺基Η_[2,6_二氯冬五氟 基硫苯基]_1Η-ρ比唾-4-基）環丙烧緩酿胺； {4-[1-(胺基羰基）-2,2-二氟環丙基;|各氰基_1-[2,6-二氯冰(三氟 甲氧基）苯基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸環丙基甲酯； {4-0(¼基!^基）-2,2·一氟環丙基]_3_氰基小[2,6-二氯-4-五氟 基硫苯基]-1H·外b唾-5_基}胺基甲酸乙醋； {4-[1-(月女基^厌基）-2,2_一氣壞丙基]-3-氮基-1-[2,6·二氯-4-五氟 基硫苯基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸環丙基甲酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基小[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸1-環丙基乙酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基小[2,6-二氣-4-五氟基硫苯 基ΗΗ-吡唑-5-基}胺基甲酸嘧啶_5_基甲酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]各氰基小[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基ΗΗ-吡唑-5-基}胺基甲酸3-氰基苄酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基小[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基ΗΗ-吡唑-5-基}胺基甲酸（3,5-二甲基-1Η-吡唑-1-基）曱酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基小[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸（2,2_二氯環丙基）甲酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]·3_氰基小[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 127072 •167- 200829164 基]-1H-吡唾-5_基}胺基甲酸（2,2_二氟環丙基）甲醋； 1-{3-氰基-5-[(3-氰基苄基）胺基]七[2冬二氯+五氟基硫苯 基]-1Η·吡唑-4-基}環丙烷羧醯胺； 4-[({4-[1-(胺基羰基）環丙基]各氰基巧^卜二氣冰五氟基硫 苯基]-1Η-吡唑-5_基}胺基）曱基]苯甲醯胺； 1-{3-氰基-5_[(4-氰基-3-氟基苄基）胺基]小[2,6_二氯冰五氟基 硫苯基]-1Η-吡唑-4-基}環丙烷羧醯胺； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基小[2,6-二氣-4-五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸（1-氰基環丙基）甲酯； 1-{3-氰基-1-[2,6-二氯-4-五氟基硫苯基]-5-[(2-氟基芊基）胺 基]-1Η-吡唑-4-基卜環丙烷羧醯胺； 1-{3-氰基-1-[2,6-二氯-4-五氟基硫苯基]-5-[(3-氟基苄基）胺 基]-1Η·外b唾-4-基}環丙烧緩醯胺； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]各氰基小[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基]-1H-吡唑_5_基}胺基甲酸3-[(甲磺醯基）胺基]爷酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]各氰基小[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基]唾-5-基}胺基甲酸稀丙醋； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]各氰基-i-[2,6-二氯_4_五氟基硫笨 基]-1H-外1： σ坐-5-基}胺基甲酸1-(4-氰基苯基）乙S旨； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]_3_氰基小[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基]-lH-吡唑-5-基}胺基甲酸2,3-二氫小苯并呋喃·5-基甲酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基-l-[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基HH-吡唑-5-基}胺基甲酸3,4,5-三氟芊酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基小[2,6-二氯-4-五氟基硫笨 127072 -168- 200829164 基]-1H-吡唑-5-基}胺基甲酸4-甲氧基苄酯； {4-[H胺基羰基）環丙基]各氰基小[2,6_二氣-4-五氟基硫苯 基]-1H-吡唑_5-基}胺基甲酸4-甲芊酯； (胺基羰基）環丙基]各氰基-1_[2,6-二氣-4-五敦基硫苯 基]-1Η-吡唑-5_基}胺基甲酸4_(三氟甲基）爷酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基-1-[2,6-二氯-4-五氟基硫笨 基]_1沁吡唑-5-基}胺基甲酸2>二就苄酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]_3·氰基小[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基]-1H-吡唑-5-基}胺基甲酸2,3-二氟苄酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]各氰基·1-[2,6-二氯-4-五氟基硫笨 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸2,6-二氟苄酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基_1-[2,6-二氣-4-五氟基硫笨 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸2·氟基芊酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]各氰基小[2,6-二氯-4-五氟基硫笨 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基曱酸2,4_二氟芊酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基小[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基曱酸3-氟基芊酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基-1·[2,6-二氣-4-五氟基硫苯 基]-ΙΗ-峨°坐-5-基}胺基甲酸4-氣爷酉旨； {4-[1-(胺基魏基）環丙基]-3-氰基小[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸1-苯基乙酯； {4-[1-(胺基魏基）環丙基]_3-氰基小[2,6·二氣-4-五氟基硫笨 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基曱酸1，3-噻唑-5-基甲酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基小[2,6-二氯-4-五氟基硫笨 127072 -169- 200829164 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸4-氰基-3-氟基苄酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基-1-[2,6-二氣-4-五氟基硫笨 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸4-(甲磺醯基）芊酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基-1-[2,6-二氣-4-五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸2-甲氧基乙酯； 1-{3-氰基小[2,6-二氣-4-五氟基硫苯基]-5-[(2,6-二氟苄基）胺 基]-1Η·峨唾-4-基}環丙烧魏醯胺； 1-{3-氰基小[2,6-二氯-4-五氟基硫苯基]-5-[(3,5-二氟苄基）胺 基]-1Η-峨唾-4-基}環丙烧魏醯胺； Η3-氰基-5·{[(22-二氣環丙基）甲基]胺基}小[2,6-二氯+五氟 基硫苯基]-ΙΗ-外!：唾-4-基）環丙烧魏酸胺； 1-{5-(苄胺基>3-氰基小[2,6-二氯-4-五氟基硫苯基]-1Η-吡唑 斗基}環丙烷羧醯胺； 1-{3·氰基-5·[(2-氰基-2-甲基丙基）胺基]-1-[2,6-二氯|五氟基 硫苯基]-lH-p比唾-4-基}環丙烧魏醯胺； 2,2-二氯小{3-氰基-5-[(環丙基曱基）胺基]-1-[2,6-二氯_4_(三氟 甲氧基）苯基]-1Η-Ρ比°坐-4-基}環丙烧叛酿胺， {4-[1·(胺基羰基）環丙基]-3-氰基小[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基曱酸乙酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基小[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}甲基胺基甲酸環丙基甲酯；及 1-(3-氰基小[2,6-二氣-4-五氟基硫苯基]-5-{[(2,2-二氟王裏丙基） 曱基]胺基}-1Η-吡唑-4_基）環丙烷羧醯胺； 或其藥學上可接受之鹽或前體藥物；與 127072 -170- 200829164 b)第二種抗寄生蟲劑。 9.、較佳具體實施例8之醫藥組合物，其中第二種抗寄生 蟲劑為抗蠕蟲劑。 广較佳具體實施例9之醫藥組合物，其中抗螺蟲劑為大 %内酉旨。 U.較佳具體實施例1G之醫藥組合物，其中大環内§旨為 米貝霉素或其衍生物。 |2.較佳具體實施mi之醫藥組合物，其中米貝霉素或 其衍生物為米貝霉素肟。 13· 一種醫藥組合物，其包含： a) 根據式(LX)化合⑯，其係根據較佳具體實施例2至4之任 一項，與 b) 第二種抗寄生蟲劑。 认較佳具體實施例13之醫藥組合物，其中第二種抗寄 生虫&劑為抗螺蟲劑。 15. 較佳具體實施例14之醫藥組合物，其中抗蠕蟲劑為 大環内酯。 16. 較佳具體實施例15之醫藥組合物，其中大環内醋為 米貝霉素或其衍生物。 口·較佳具體實施例16之醫藥組合物，其中米貝霉素或 其衍生物為米貝霉素肟。 18. —種在宿主動物中治療寄生蟲感染之方法，其包括 同時、相繼或個別地對該宿主動物投予： β治療上有效量之一種化合物，選自 127072 -171 - 200829164 {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基小[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基HH-吡唑-5-基}胺基甲酸吡啶-2-基甲酯； H3-氰基-l-[2,6-二氣冬五氟基硫苯基]-5-[(1Η-吡唑-5-基曱 基）胺基]-1H-吡唑-4-基}_環丙烷羧醯胺； 1二{3·氰基-l-[2,6-二氯+五氟基硫苯基]-5-[(13-隹唑-2-基曱 基）胺基比唆-4-基卜環丙院魏酿胺； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]_3_氰基小[2,6_二氯-4-五氟基硫苯 基]-1H-P比吐-5-基}胺基甲酸p比咬冰基曱酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基>3-氰基小p，6-二氯冰五氟基硫苯 基]-lHw比吐-5-基}胺基甲酸3,5-二I节酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]各氰基+[2,6-二氯冰五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸4-氟基爷醋； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基小[2,6_二氣-4-五氟基硫苯 基]-ΙΗ-峨°坐-5_基}胺基曱酸罕酉旨； {4-[1-(胺基羰基）-2,2-二氟環丙基]各氰基小[2,6_二氯·冬五氟 基硫苯基]-1H-吡唑-5-基}胺基甲酸環丙基曱酯； K3-氰基-5-{[(l-氰基環丙基）甲基]胺基}小[2,卜二氯冰五氟 基硫苯基]-lH-ptb嗤-4-基）環丙燒竣酿胺； {‘[1·(胺基魏基）_2,2_二氟環丙基]_3氰基_H2，卜二氯各(三氟 甲氧基）笨基]-lH^比嗤-5-基}胺基甲酸環丙基曱酯； {4-[1-(胺基魏基）_2,2-二氟環丙基]_3•氰基小[2,6_二氯_4五氟 基硫苯基]-1Η-吡唑-5-基}胺基曱酸乙酿； {4-[1-(胺基羰基）·2,2·二氯環丙基]各氰基小[2,6_二氯+五氟 基硫苯基]-1Η·吡唑-5-基}胺基甲酸環丙基甲酯； 127072 -172- 200829164 _[2,6_二氯冰五氟基硫笨 乙酯； {4-[1-(胺基魏基）環丙基]_3_氰基 基]-1H-P比嗤-5-基}胺基甲酸環丙基 ㈣-(胺基幾基）環丙基]_3·氛基七[2,6_二氯斗五敦基硫笨 基]-1H-P比嗤-5-基}胺基甲酸嘧。定-5_基甲酿· {4-[1-(胺基幾基）環丙基]_3_氰基七[2,6_二氯斗五氣基硫笨 基]-1Η-外I：吐-5_基}胺基甲酸3-氰基苄g旨； 胺綠基）環丙基]_3_氰基七[2,6•二a _4五說基硫笨 基]-1H-吡唑-5-基}胺基曱酸（3,5_二甲基_阳_吡唑小基）甲酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]_3_氰基·κ[2,6二氯冰五氟基硫笨 基]_1Η^比唾-5-基}胺基甲酸（2,2-二氯環丙基）甲酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3_氰基·;，卜二氯冰五氟基硫笨 基]-1H-吡吨-5-基}胺基曱酸（2,2-二氟環丙基）甲酯； 1-{3-氰基-5-[(3-氰基苄基）胺基]小[2,6_二氯冰五氟基硫笨 基]-1H-吡唑-4-基}環丙烷羧醯胺； 4-[({4-|>(胺基羰基）環丙基]各氰基]_[2,6-二氯_4_五氟基硫 苯基HH-吡唑-5-基}胺基）甲基]苯甲醯胺； 1 -{3-fL基-5-[(4·氣基-3·氟基爷基）胺基]-i-[2,6-二氯-4-五氟基 硫苯基]-1Η-吡唑冰基}環丙烷羧醯胺； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基小[2,6-二氣-4_五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸（1-氰基環丙基）曱酯； 1-{3-氰基-1-[2,6-二氯-4-五氟基硫苯基]-5-[(2-l基节基）胺 基；ΜΗ-吡唑-4-基}-環丙烷羧醯胺； 1-{3-氰基-1-[2,6-二氯-4-五氟基硫苯基]-5-[(3-l基苹基）胺 基;ΜΗ-吡唑-4-基}環丙烷羧醯胺； 127072 173- 200829164 {4-[Κ胺基羰基）環丙基氰基小[2,6_二氣冬五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸3-[(甲磺醯基）胺基]爷酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]_3_氰基小[2,6_二氣_4五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸烯丙酯； {4-[1_(胺基羰基）環丙基]_3_氰基小[2,6_二氣冬五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸1-(4-氰基苯基）乙酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]·3_氰基-丨-似二氯·4·五氟基硫笨 基]-lH-p比哇-5-基}胺基甲酸2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基甲酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]各氰基小[2,6-二氣-4_五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸3,4,5-三氟芊酯； {4-[1·(胺基羰基）環丙基]各氰基小[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸4-甲氧基苄酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]各氰基小[2,6·二氣-4-五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸4-甲苄酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3·氰基-Η2,6-二氣冰五氟基硫苯 基]-1Η·吡唑-5-基}胺基甲酸4-(三氟甲基）宇酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基-1-[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基ΗΗ-吡唑-5-基}胺基甲酸2,5-二氟苄酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]各氰基-1-[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸2,3·二氟芊酯； {4-[1-(胺基魏基）環丙基]各氰基-1-[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基]-1Η-ρ比吐-5-基}胺基曱酸2,6-二氟苄酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基_μ[2,6-二氯-4·五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基曱酸2-氟基芊酯； 127072 -174- 200829164 {4-[1-(胺基羰基）環丙基]各氰基二氯冰五氟基硫苯 基]-1H-吡唑-5-基}胺基甲酸2,4-二氟节g旨； {4-[1-(胺基幾基）環丙基]各氰基-二氯冰五氟基硫笨 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸3-氟基芊醋； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基+[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基]-ΙΗπ比唾-5-基}胺基甲酸4-氯苄酯； {4-[1·(胺基羰基）環丙基]-3-氰基+[2,6-二氯_4_五氟基硫苯 基]-1Η-外I：。坐-5-基}胺基甲酸1-苯基乙酯； {4-[1_(胺基羰基）環丙基]各氰基-1_[2,6-二氯-4_五貌基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸1,3-遠唑_5_基甲酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基-1-[2,6-二氯-4·五氟基硫苯 基ΗΗ-吡唑-5-基}胺基甲酸4-氰基-3-氟基苄酯； {4-[1-(胺基幾基）環丙基]-3-氰基-ΐ-[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸4-(甲磺醯基）爷酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]冬氰基-1-[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基ΗΗ-吡唑-5-基}胺基甲酸2-甲氧基乙酯； M3-氰基小[2,6_二氣-4-五氟基硫苯基]-5-[(2,6-二氟苄基）胺 基ΗΗ-吡唑_4-基}環丙烷羧醯胺； M3-氰基·1·[2,6-二氯冰五氟基硫苯基]-5-[(3,5-二氟芊基）胺 基ΗΗ-吡唑冰基}環丙烷羧醯胺； Η3-氰基-5-{[(22-二氣環丙基）曱基]胺基卜：ι_[2,6-二氣-4_五氟 基硫苯基]-1Η-吡唑冰基）環丙烷羧醯胺； 1-{5-(苄胺基>3-氰基-ΐ-[2,6-二氯-4-五氟基硫苯基]-1Η-吡唑 -4-基}壤丙烧魏g篮胺； 127072 -175- 200829164 1_{3_氰基-5-[(2-氰基-2-甲基丙基）胺基]-l-[2,6-二氣-4-五氟基 硫苯基]-ΙΗ-ρ比17坐-4-基}環丙烧魏龜胺； 2,2-二氯-l-{3-氰基-5-[(環丙基甲基）胺基]-l-[2,6-二氯_木(三氟 甲氧基）苯基]-lHw比唾-4-基}環丙炫叛酿胺； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]_3_氰基小[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基]-1Η-ρ比峻-5-基}胺基甲酸乙酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]各氰基小[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}曱基胺基曱酸環丙基甲酯；及 Η3-氰基-1-[2,6-二氣-4-五氟基硫苯基]-5-{[(2,2-二氟環丙基） 曱基]胺基}-1Η-吡唑_4_基）環丙烷羧醯胺； 或其藥學上可接受之鹽或前體藥物；與 b)治療上有效量之第二種抗寄生蟲劑。 19·根據較佳具體實施例18之方法，其中第二種抗寄生 蟲劑為抗蠕蟲劑。 20·根據較佳具體實施例19之方法，其中抗蠕蟲劑為大 環内酯。 其中大環内酯為米 其中米貝霉素或其 其中宿主動物為哺 21·根據較佳具體實施例2〇之方法 貝霉素或其衍生物。 22.根據較佳具體實施例21之方法 衍生物為米貝霉素肟。 23·根據較佳具體實施例18之方法 乳動物。 24.根據較佳具體實施例23之方法，其中宿主動物為人 127072 -176- 200829164 25.根據較佳具體實施例23之方法，其中宿主動物為非 人類哺乳動物。 26·根據較佳具體實施例25之方法，其中非人類哺乳動 物係選自狗、貓、馬、牛、綿羊及豬。 27·根據較佳具體實施例18之方法，其中宿主動物為鳥 或备。 /、、、 127072 -177-

Claims (1)

  1. 200829164 十、申請專利範圍： 1. 一種化合物，其係選自： {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基小[2,6_二氯-4-五氟基硫苯 基]-1H-吡唑-5_基}胺基甲酸吡啶-2-基甲酯； 1-{3-氰基-1-[2,6-二氯-4-五氟基硫苯基]-5-[(1Η-吡唑-5·基甲 基）胺基]-1H-吡唑-4-基卜環丙烷羧醯胺； 1-{3-氰基小[2,6-二氯冰五氟基硫苯基]-5-[(13-噻唑-2-基甲 基）胺基]-1Η-吡唑-4-基卜環丙烷羧醯胺； {4-[1-(胺基魏基）環丙基]-3-氰基-l-[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基]-1H-吡唑-5_基}胺基甲酸吡啶-4-基甲酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基小[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基]-1H-吡唑-5-基}胺基甲酸3,5-二氟苄酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基小[2,6-二氯-4·五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸4·氟基苄酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基-l-[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基]-1Η-ρ比峻-5-基}胺基甲酸苄酯； ^ {4-[1-(胺基羰基）-2,2-二氟環丙基]各氰基小[2,6-二氯-4-五 氟基硫苯基]-1H-吡唑-5-基}胺基甲酸環丙基甲酯； 1-(3-氰基-5-{[〇氰基環丙基）甲基]胺基}小[2,6·二氯冰五氟 基硫苯基]-1Η_吡唑-4-基）環丙烷羧醯胺； {4-[1-(胺基羧基）-2,2-二氟環丙基]各氰基小[2,6_二氣_4-(三 氟甲氧基）苯基HH-吡唑-5-基}胺基甲酸環丙基甲酯； {4-[1-(胺基羰基）-2,2-二氟環丙基]_3_氰基小[2,6-二氯-4-五 氟基硫苯基]-lH-p比峻-5-基}胺基甲酸乙酉旨； 127072 200829164 {4-[1-(胺基幾基）-2,2-二氯環丙基]_3_氰基_1[2,6•二氣_4-五 氟基硫苯基]-1H-P比嗤-5-基}胺基甲酸環丙基甲醋· {4-[H胺基幾基）環丙基]-3-氰基+[2,6_二氯冰五氟基硫笨 基]-1H-P比唾-5-基}胺基甲酸1-環丙基乙g旨； {4-M胺基幾基）環丙基]-3-氰基-H2,6_二氣·4_五氟基硫苯 基HH-吡唑-5-基}胺基甲酸嘧啶-5-基甲g旨； {4-[1-(胺基幾基）環丙基]-3-氰基+[2,6_二氯·4•五氟基硫笨 基]-1H-吡唑-5-基}胺基甲酸3-氰基苄能； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基二氯冬五氟基硫苯 基]-1H-峨嗤-5-基}胺基甲酸（3,5-二甲基_1Η-吡唑小基）甲酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]_3_氰基-1〇二氯五氟基硫笨 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸（2,2-二氯環丙基）甲酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基小[2,6_二氯冰五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸（2,2-二氟環丙基）甲酯； 1-{3-氰基-5-[(3-氰基苄基）胺基]-1-[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑-4-基}環丙烷羧醯胺； 4-[({4-[1·(胺基羰基）環丙基]各氰基-μ[2,6-二氯-4-五氟基硫 苯基]_1Η-吡唑-5-基}胺基）甲基]苯甲醯胺； 1-{3-氰基-5-[(4_氰基-3-氟基苄基）胺基]小[2,6-二氯-4-五氟 基硫苯基]-1Η·峨唾-4-基}環丙烧魏驗胺； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基-l-[2,6-二氣-4-五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸（1-氰基環丙基）甲酯； 1-{3-氰基-1·[2,6-二氣-4-五氟基硫苯基]-5-[(2-氟基苄基）胺 基]-1Η-吡唑冰基}-環丙烷羧醯胺； 127072 200829164 1_{3-氰基-l-[2,6-二氯-4·•五氟基硫苯基]-5-[(3-氟基爷基）胺 基]-1H-吡唑-4-基}環丙烷羧醯胺； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3_氰基小[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基]-1H-吡唑-5-基}胺基甲酸3-[(曱磺醯基）胺基]爷酯； {4-[1-(胺基魏基）¾丙基]-3-氰基-l-[2,6-二氯-4-五就基硫苯 基]唾-5_基}胺基甲酸稀丙S旨； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基-l-[2,6-二氯-4·五氟基硫笨 基]_lEl·吡唑-5-基}胺基甲酸1-(4-氰基苯基）乙酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基-l-[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基HH-吡唑-5-基}胺基甲酸2,3_二氫小苯并呋喃-5-基甲酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基-l-[2,6-二氯冬五氟基硫苯 基]-1Η·吡唑-5-基}胺基曱酸3,4,5-三氟芊酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基-l-[2,6-二氣-4-五氟基硫苯 基]-1H-吡唑-5-基}胺基甲酸4-甲氧基苄酯； {4-[1-(胺基幾基）環丙基]-3-氰基小[2,6-二氯-4·五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸4_曱芊酯； {4-[1-(胺基魏基）環丙基]-3-氰基-l-[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基HH-吡唑-5-基}胺基曱酸4-(三氟甲基）爷酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基-l-[2,6-二氣_4·五氟基硫苯 基]-1H-吡唑-5-基}胺基曱酸2,5_二氟苄酯； {4-〇(胺基羰基）環丙基]_3_氰基小[2,6-二氣-4·五氟基硫笨 基HH-吡唑-5-基}胺基甲酸2,3-二氟芊酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基-l-[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基]-1H-吡唑-5-基}胺基甲酸2,6-二氟芊酯； 127072 200829164 {4-[1-(胺基幾基）環丙基]-3-氰基-l-[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基HH-吡唑-5-基}胺基甲酸2·氟基芊酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基-1_[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基曱酸2,4-二氟苄酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基-1-[2,6-二氯冰五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸3-氟基苄酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基-1-[2,6-二氯-4_五氟基硫苯 基]-1H·吡唑-5-基}胺基曱酸4-氯芊酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基_1-[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基]-1H-P比唾-5-基}胺基曱酸1-苯基乙g旨； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]各氰基-1-[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基]-1H-吡唑-5-基}胺基甲酸1，3-嘧唑-5-基甲醋； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基-1-[2,6-二氯·4_五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸4-氰基-3-氟基苄酯； {4-[1-(胺基Μ基）環丙基]_3_氰基-1-[2,6-二氯_4_五氟基硫苯 基]-1Η-外1：唆-5-基}胺基甲酸4-(甲石黃酸基）；醋； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基小[2,6-二氯_4_五氟基硫苯 基]-1Η-Ρ比唆-5-基}胺基甲酸2-甲氧基乙酷； 1-{3-氰基-1-[2,6-一氣-4_五氣基硫苯基]-5-[(2,6-二氟爷基）胺 基]-1Η-吡唑-4-基}環丙烷羧醯胺； 1-{3-氰基-1·[2,6-二氯冰五氟基硫苯基]_5-[(3,5-二氟苄基）胺 基]-1Η-吡唑_4_基}環丙烷羧醯胺； 1-(3-氣基-5_{[(22-一氣ί展丙基）甲基]胺基卜ι_[2,6-二氯_4_五 氟基硫苯基]-1Η-Ρ比唾-4-基）環丙烧魏酿胺； 127072 200829164 1_{5-(苄胺基>3-氰基-l-[2,6-二氯冬五氟基硫苯基ΗΗ-吡唑 斗基}環丙烷羧醯胺； 1-{3-氰基-5-[(2-氰基-2-甲基丙基）胺基]小[2,6-二氯-4-五氟 基硫苯基]-1Η-吡唑-4-基}環丙烷羧醯胺； 2,2-二氯·1-{3-氰基-5-[(環丙基甲基）胺基]-1-[2,6·二氯-4·(三 氟甲氧基）苯基]-1Η-吡唑冰基}環丙烷羧醯胺； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基小[2,6-二氯-4_五氟基硫苯 基ΗΗ-吡唑-5-基}胺基甲酸乙酯； {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基-1·[2,6-二氯-4-五氟基硫苯 基]-1Η_吡唑-5-基}甲基胺基曱酸環丙基甲酯；及 Η3-氰基-1-[2,6·二氯-4-五氟基硫苯基]-5·{[(2,2-二氟環丙 基）甲基]胺基}-1Η-吡唑·4·基）環丙烷羧醯胺； 或其藥學上可接受之鹽或前體藥物。 2·如請求項1之化合物，其係選自： mi-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基+[2,6_二氣-4-五氟基硫苯 基HH-吡唑-5-基}胺基曱酸（2,2-二氟環丙基）曱酯； {Ml-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基+[2扣二氣冰五氟基硫苯 基]_1H-吡唑-5-基}胺基甲酸（1-氰基環丙基）甲酯；及 {4-[1-(胺基羰基）環丙基]-3-氰基七[2,6-二氯冬五氟基硫苯 基]-1Η-吡唑-5-基}胺基甲酸1-環丙基乙g旨； 或其藥學上可接受之鹽或前體藥物。 3. —種式（LX)化合物 127072 200829164 其中
    4.
    5. 6· 8.
    R1 R1 係選自 cf3、0CF3 及 SF5 ; R3與R4均為Η、均為F或均為α;且 R9A為苯基，視情況被至高3個基團取代，取代基獨立選自 齒基、q -c4烧基、Ci-C4 _院基、傳1 _C4烷基）、_CN、 二顺2 -NHSOdC^C^ 烧基）及烧基），或 R為雜芳基’選自吡啶基、嘧啶基、吡唑基及嘍唑基， 或其藥學上可接受之鹽或前體藥物。 如請求項3之化合物，其中： =9A為苯基，視情況被至高3個基團取代，取代基獨立選自 " 氣基甲基、三氟曱基、_〇CH3、_CN、_(：0胃2、-nhs〇2CH3 及 _s〇2cH3，或 ::為雜芳基’選自w、㈣”比嗤基及魂唾基。 明，項4之化合物，其中R1為SF5。 :種醫藥組合物，其包含如請求項1至5中任一項之化合 及藥學上可接受之載劑。 月求項1至5中任一項之化合物，其 -種如請求項⑴中任一項之化、！為碰用。 σ物於藥劑製造上之用 127072 200829164 达°亥藥劑係在動物中治療寄生蟲感染。 9· 一種醫藥組合物，其包含： a) 如請求項1至5中任一項之化合物；與 b) 第二種抗寄生蟲劑。 10.如凊求項9之醫藥組合物，其 蟲劑。 種抗寄生蟲劑為抗蠕 明求項10之醫藥組合物，其中抗 12如咬+、= ’触⑷局大％内酯。 •如鮰求項11之醫藥組合物，豆中 衍生物。 -中大娜為米貝霉素或其 3·如π求項12之醫藥組合物，其中米貝霉素 貝霉素肟。 何生物為米 14· 一種以下物質於藥劑製造上之用途： Θ如請求項1至5中任一項之化合物；與 b)第二種抗寄生蟲劑； 該藥劑係在動物中治療寄生蟲感染。 ::·如請求項Η之用途，其中第二種抗寄生蟲劑 16.如請求項15之用途，其中抗螺蟲劑為大環内&㈣。 I請求項16…，其中大環―:或其街生 I請求項17之用途’其中米貝霉素或其衍生物為米貝霉素 127072 200829164 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： < /R4
    127072
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