TW200827367A - A therapeutic agent for irritable bowel syndrome - Google Patents

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200827367 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明爲有關含有具有腺苷吸取抑制作用之化合物爲有 效成分之過敏性腸症候群治療劑、以三環式化合物或其藥 理學容許鹽爲有效成分含有之過敏性腸症候群治療劑等。 【先前技術】 腺苷爲已知於虛血等氧供給降低時或炎症時等引起細胞 障礙之條件下，血中或組織中濃度上昇。腺苷受體已知有 Ai受體、A2a受體、A2B受體、As受體，腺苷仲介這些受體 而呈示徐脈、脂肪分解抑制、腎小球過濾量降低、鎭痛、 交感神經及副交感神經活性減少、神經之過分極化、大腦 基底核之感覺運動統合調節、血小板凝集抑制、多核白血 球抑制、血管鬆弛、虛血性障礙之防禦、知覺神經活性刺 激、血管平滑肌鬆弛、腸管平滑肌鬆弛、單核細胞及巨噬 細胞機能之抑制、細胞障礙抑制等種種生理作用。因腺苷 受體爲存在於細胞膜，故爲生理作用之表現，細胞外腺苷 濃度頗重要。正常狀態下腺苷爲於細胞內由S-腺苷基高半 胱胺酸（S-adenosylhomocysteine: SAH)藉 SAH 氫酶而產生。 他方面，已知於虛血、外傷、壓力、炎症等病狀態，由腺 苷三憐酸（adenosine triphosphate: ATP)之代謝產物之腺管 一磷酸（adenosine monophosphate: AMP)藉細胞外 5’ -核管 酸酶，於細胞外產生腺苷。腺苷主要由細胞內外之腺苷脫 胺酶而分解，作爲細胞外腺苷之消失路徑，已知仲介核苷 傳輸子之細胞內吸取機構扮演重要角色。核苷傳輸子可大 200827367 致分爲擴散型（equilibrative nucleoside transporter: ENT)和 濃縮型（concentrative nucleoside transporter: CNT)之 2 種， 各已知ENT-1、2及3、CNT-1、2及3之3種亞型。於許 多細胞中發現ENT，腺苷依濃度梯度而移動細胞內外。故 如病條件，於細胞外產生腺苷之條件，腺苷將ENT取入仲 介細胞內。因腺苷將細胞外存在之受體予以仲介作用，故 產生之腺苷之作用於短時間消失，或不能維持充分腺苷濃 度而作用減弱。雖可投與全身性腺苷或腺苷激動劑而期待 種種藥理效果，但同時也有非所望效果。由於ENT抑制而 有腺苷吸取抑制作用之化合物，因只作用於細胞外腺苷產 生亢進等病組織，故有對某種病狀態有用之預防/治療劑之 可能性[European Journal of Pharmacology，第 495 卷，1 頁 (2004 年）]。 他方面，過敏性腸症候群（irritable bowel syndrome: IBS) 雖無明顯腸之器質異常，但呈示與排便關連之腹部不快感 或腹痛和便通異常之症候群，係機能性腸疾病之一。其病 態之形成已知關係消化管運動異常、消化管知覺異常、心 理社會要因（壓力）。症狀爲下痢、腹痛、腹滿感、便秘等 ，依主要症狀而分類爲下痢型、便秘型、下痢便秘交替型 。又精神狀態有時伴隨憂慮、過敏、緊張、焦燥、抑鬱等 。消化器機能爲高度被神經調節，又有多樣受體存在，對 腹痛、下痢、便秘等消化器症狀各投與抗膽鹼劑、止瀉劑 、瀉劑，必要時使用抗抑鬱藥或抗憂慮藥。又下痢型IB S 治療劑雖已知血清素5-HT3受體遮斷藥ai〇setrorl HC1，但 200827367 因出現嚴重之胃腸障礙，尤其虛血性大腸炎（ischemic colitis)和嚴重之便秘，故只適應於重症女性患者。又便秘 型IBS治療劑雖已知血清素5-HT4受體激動藥tegaserod 馬來酸鹽，但只適應於重症女性患者。又下痢型及便秘型 IBS兩方之治療劑雖已知高吸水性聚合物之Polycarbophil Ca。但IBS治療之選擇項有限。於是現在殷望藥效無性別 - 差異而新穎之 IBS 治療劑[Reviews in Gastroenterological

Disorders，第 1 卷，第 1 號，2 頁（200 1 年）；Bnt1Sh Journal of Clinical Pharmacology，第 56 卷，362 頁（2003)]。 已知以三環式化合物或其藥理學容許鹽爲有效成分之尿 失禁治療劑（參照專利文獻1及2)、過活動膀胱治療劑（參 照專利文獻3)、膀胱知覺過敏治療劑（參照專利文獻4)、 伴隨於前列腺肥大症之膀胱剌激症狀治療劑（參照專利文獻 5) 、伴隨於腦血管障礙之過活動膀胱治療劑（參照專利文獻 6) 、搔癢治療劑（參照專利文獻7)、鎭咳劑（參照專利文獻 8)、疼痛治療劑（參照專利文獻9)、支氣管氣喘治療劑（參 照專利文獻10)。 【專利文獻1】國際公開第97/1 4672號小冊 【專利文獻2】國際公開第98/465 87號小冊 【專利文獻3】國際公開第02/0787 1 0號小冊 【專利文獻4】國際公開第02/07 87 1 1號小冊 【專利文獻5】國際公開第02/0787 1 2號小冊 【專利文獻6】國際公開第2005/000293號小冊 【專利文獻7】國際公開第03/04 1 704號小冊 200827367 【專利文獻8】國際公開第2004/087 1 3 1號小冊 【專利文獻9】國際公開第2005/007 1 54號小冊 【專利文獻10】國際公開第2005/01 1674號小冊 【發明內容】 欲解決之課穎

本發明之目的爲提供含有以具有腺苷吸取抑制作用之化 合物爲有效成分之過敏性腸症候群治療劑、含有以二環式 化合物或其藥理學容許鹽爲有效成分之過敏性腸症飯群治 療劑等。 解決課頴丰跺 本發明爲有關以下之（1)〜（77): (1) 一種含有以具有腺苷吸取抑制作用之化合物爲有效成分 之過敏性腸症候群治療劑。 (2) —種含有以具有腺苷吸取抑制作用之化合物爲有效成分 之止瀉劑。 (3) —種含有以具有腺苷吸取抑制作用之化合物爲有效成分 之瀉劑。 (4)一種過敏性腸症候群治療劑，內含如下式（I)三環式化合 物或其藥理學容許鹽爲有效成分 〇

(I) X2 、人丫彳 r1 {式中L爲氧原子、硫原子、-N(R9)-(式中R9爲氫原子或可 200827367 有或無取代之低烷基）、-NHC( = 〇)-或_C( = 〇)NH-’ R1爲氫原子、鹵素、可有或無取代之低院基或可有或無取 代之低烷氧基， xH3 爲 cr5 = cr6-cr7 = cr8[式中 R5、r6、r7 及 r8 爲可相 同或相異爲氫原子、鹵素、羥基、硝基、胺基、單（低院基 、 ）取代胺基、二（低烷基）取代胺基、可有或無取代之低院基 • 、可有或無取代之低烷氧基或可有或無取代之低烷酸胺基] 、N(〇）m = CR6-CR7 = CR8(式中R6、R7及R8各與前述同義，m 爲0或1)、。115 = 〇116*^(〇：^ = 〇尺8(式中1^5、1^6、1^8及111各與 前述同義）、CR5 = CR6-CR7 = N(〇M式中R5、R6、R7及m各與 • 前述同義）、CR5 = CR6-〇（式中R5及R6各與前述同義）、 CR5 = CR6-S(式中R5及R6各與前述同義）、〇-CR7 = CR8(式中 R7及R8各與前述同義）、S-CR7 = CR8(式中R7及R8各與前述 同義）或〇-CR7 = N(式中R7與前述冋義）’ Y 爲-CH2S-、 -CH2S〇-、-CH2SO2- ' -CH2O- > -CH = CH-、-(CH2)P-(式中 p 爲 0〜2 之整數）、-SCH2-、-SOCH2-、· S〇2CH2-或-〇CH2-， R2爲氫原子、胺基、可有或無取代之低烷基、可有或無取 代之低烯基、可有或無取代之低烷氧基、單（可有或無取代 之低烷基）取代胺基、二（可有或無取代之低烷基）取代胺基 、可有或無取代之芳基、可有或無取代之雜芳基、可有或 無取代之芳烷胺基、可有或無取代之芳胺基或可有或無取 代之雜環基}。 (5)—種止瀉劑，內含前述（4)記載之三環式化合物或其藥 -10- 200827367 理學容許鹽爲有效成分。 (6) —種瀉劑，內含前述（4)記載之三環式化合物或其藥理 學容許鹽爲有效成分。 (7) —種腺苷吸取抑制劑，內含前述（4)記載之三環式化合 物或其藥理學容許鹽爲有效成分。 (8) —種過敏性腸症候群治療劑，內含如下式（la)三環式化 合物或其藥理學容許鹽爲有效成分

R1 X2 (la) [式中R1及X^X^X3各與前述同義，Ya爲-^3〇2-、40：112-、-S〇CH2-、 -S〇2CH2-或-〇ch2-，

Ya 爲-CH2S〇2-、-SCHh、-S〇CH2-或-S〇2CH2-時， &23爲氫原子、胺基、可有或無取代之低烷基、可有或無取 代之低烯基、可有或無取代之低烷氧基、單（可有或無取代 之低烷基）取代胺基、二（可有或無取代之低烷基）取代胺基 、可有或無取代之芳基、可有或無取代之雜芳基、可有或 無取代之芳烷胺基、可有或無取代之芳胺基、可有或無取 代之脂環式雜環基或可有或無取代之含氮雜環基，

Ya 爲-OCH2-時， 1123爲氫原子、胺基、三氟甲基、可有或無取代之低烯基、 可有或無取代之低烷氧基、單（可有或無取代之低烷基）取 代胺基、二（可有或無取代之低烷基）取代胺基、可有或無 200827367 取代之芳基、可有或無取代之雜芳基、可有或無取代之芳 烷胺基、可有或無取代之芳胺基、可有或無取代之脂環式 雜環基、可有或無取代之含氮雜環基或式（II)

(式中η爲0或1、R3及R4爲可相同或相異爲氫原子、可 有或無取代之低烷基、可有或無取代之環烷基、可有或無 取代之芳基或可有或無取代之芳烷基，或R3及R4也可與 鄰接之碳原子一起形成環烷基，Q爲鹵素、胺基、羥基或 可有或無取代之低烷氧基）]。 (9) 丫3爲-(：1123〇2-、-SCH2-、-SOCH2-或- S〇2CH2-之前述（8)記 載之過敏性腸症候群治療劑。 (10) Ya爲-〇CH2-之前述（8)記載之過敏性腸症候群治療劑。 (11 )111爲氫原子、鹵素或可有或無取代之低烷氧基之前述 (8)〜（1 0)中任一項記載之過敏性腸症候群治療劑。 (1 2) R1爲氨原子之則述（8)〜（1 0)中任一^項記載之過敏性腸 症候群治療劑。 (13) Ya 爲-(：1123〇2-、-S〇2CH卜或-〇CH2-之前述（8)、（11)及 (1 2)中任一項記載之過敏性腸症候群治療劑。 (14) Ya 爲- CH2S〇2-或- S〇2CH2-之前述（8)、（11)及（12)中任一 項記載之過敏性腸症候群治療劑。 (15) Ya爲-CH2S〇2-之前述（8)、（11)及（12)中任一項記載之過 敏性腸症候群治療劑。 (Ιόπ^Χ^Χ3爲S-CR7 = CR8(式中R7及R8各與前述同義）之 -12- 200827367 前述（8)〜（15)中任一項記載之過敏性腸症候群治療劑。 (17) X1-X2-X3 M CR5 = CR6-CR7二CR8(式中 R5、R6、R7 及 R8 各 與前述同義）之前述（8)〜（15)中任一項記載之過敏性腸症候 群治療劑。 (18) R2a爲如下式（II)

(式中n、R3、R4及Q各與前述同義）之前述（8)〜（17)中任 一項記載之過敏性腸症候群治療劑。 (19) η爲0之前述（18)記載之過敏性腸症候群治療劑。 (20) R3爲甲基，R4爲三氟甲基，Q爲羥基之前述（19)記載 之過敏性腸症候群治療劑。 (2DR1 爲氫原子，丫3爲<1123〇2-，χΐ-Χ2-Χ3 爲 S-CR7 = CR8(式 中R7及R8各與前述同義），R2a爲如下式（III)

之前述（8)記載之過敏性腸症候群治療劑。 (22) —種止瀉劑，內含前述（8)〜（21)中任一項記載之三環 式化合物或其藥理學容許鹽爲有效成分。 (23) —種瀉劑，內含前述（8)〜（21)中任一項記載之三環式 化合物或其藥理學容許鹽爲有效成分。 (24) —種腺苷吸取抑制劑，內含前述（8)〜（21)中任一項記 載之三環式化合物或其藥理學容許鹽爲有效成分。 (25) —種過敏性腸症候群治療劑，內含如下式（lb)三環式化 -13- 200827367 合物或其藥理學容許鹽爲有效成分 〇 2b X1、 X2 X3 一 R1 (ib) [式中R1及Χ^Χ^Χ3各與前述同義，丫1)爲<112〇-、-(：出3-、-ch2s〇-、-ch=ch-或-(ch2)p-(式中 ρ 與前述同義），R2b 爲如下式（III)

(26)Χ^Χ2-Χ3 爲 CR5 = CR6-CR7 = CR8(式中 R5、R6、R7 及 R8 各 與前述同義）或CR5 = CR6-CR7 = N(式中R5、R6及R7各與前述 同義）之前述（25)記載之過敏性腸症候群治療劑。 爲CR5 = CR6-〇（式中R5及R6各與前述同義）或 CR5 = CR6-S(式中R5及R6各與前述同義）之前述（25)記載之 過敏性腸症候群治療劑。

(28) Xl-X2-X3爲〇-CR7 = CR8(式中R7及R8各與前述同義）或 S-CR7 = CR8(式中R7及R8各與前述同義）之前述（25)記載之 過敏性腸症候群治療劑。 (29) Yb爲-CH2〇-之前述（25)〜（28)中任一項記載之過敏性腸 症候群治療劑。 (30)丫1)爲-((：112)^(式中P與前述同義）之前述（25)〜（28)中任 一項記載之過敏性腸症候群治療劑。 (3 1) ρ爲0之前述（3 0)記載之過敏性腸症候群治療劑。 -14- 200827367 (3 2)p爲2之前述（30)記載之過敏性腸症候群治療劑。 (33) Yb爲- CH = CH-之前述（25)〜（28)中任一項記載之過敏性 腸症候群治療劑。 (34) Yb爲-CH2S-或-CH2SO-之前述（25)〜（28)中任一項記載 之過敏性腸症候群治療劑。 (35) —種止瀉劑，內含前述（25)〜（34)中任一項記載之三環 式化合物或其藥理學容許鹽爲有效成分。 (36) —種瀉劑，內含前述（25)〜（34)中任一項記載之三環式 化合物或其藥理學容許鹽爲有效成分。 (37) —種腺苷吸取抑制劑，內含前述（25)〜（34)中任一項記 載之三環式化合物或其藥理學容許鹽爲有效成分。 (38) —種如下式（Ic)三環式化合物或其藥理學容許鹽，

[式中L1爲氧原子或硫原子， R“爲氫原子或可有或無取代之低烷基， 〇-CR7：=CR8(式中R7及R8各與前述同義）或s_ CR7 = CR8(式中R7及R8各與前述同義）， 丫。爲-(^23-、-CH2SO-或-CH2S〇2-，

Rk可有或無取代之低烷基]。 (39)Rle爲氫原子，

Xlc-X2、X3。爲S-CR7e = CR8。（式中Rk及R8。爲可相同或相異 -15- 200827367 爲氫原子或可有或無取代之低烷基）， Yc 爲-CH2S〇2-， R2。爲可有或無取代之苄基之前述（3 8)記載之三環式化合物 或其藥理學容許鹽。 (40) —種醫藥’內含前述（38)或（39)記載之三環式化合物或 其藥理學容許鹽爲有效成分。 (41) 一種過敏性腸症候群治療劑，內含前述（38)或（39)記載 之三環式化合物或其藥理學容許鹽爲有效成分。

(42) —種止瀉劑，內含前述（38)或（39)記載之三環式化合物 或其藥理學容許鹽爲有效成分。 (43) —種瀉劑，內含前述（38)或（39)記載之三環式化合物或 其藥理學容許鹽爲有效成分。 (44) 一種腺苷吸取抑制劑，內含前述（38)或（39)記載之三環 式化合物或其藥理學容許鹽爲有效成分。 (45) —種如下式（Id)三環式化合物或其藥理學容許鹽， 〇 R2d (Id) [式中R9與前述同義， R1 d爲氫原子或可有或無取代之低烷基， 〇-CR7 = CR8(式中R7及R8各與前述同義）或S-CR7 = CR8 (式中R7及R8各與前述同義），

Yd 爲-CHaS-、-CH2SO-或-CH2S〇2-， -16 - 200827367 R2d可有或無取代之低烷基或可有或無取代之芳基]。 (46) Rld爲氫原子， S-CR7d = CR8d(式中尺"及尺“爲可相同或相異 爲氫原子或可有或無取代之低烷基），

Yd 爲-CH2S〇2-， * R9爲氫原子之前述（45)記載之三環式化合物或其藥理學容 • 許鹽。 (47) R2d爲可有或無取代之低烷基之前述（46)記載之三環式 化合物或其藥理學容許鹽。 (4 8)R2d爲可有或無取代之芳基之前述（4 6)記載之三環式化 - 合物或其藥理學容許鹽。 ’ （49)一種醫藥，內含前述（45)〜（48)中任一項記載之三環式 化合物或其藥理學容許鹽爲有效成分。 (5 0) —種過敏性腸症候群治療劑，內含前述（4 5)〜（4 8)中任 一項記載之三環式化合物或其藥理學容許鹽爲有效成分。 (51) —種止瀉劑，內含前述（45)〜（48)中任一項記載之三環 式化合物或其藥理學容許鹽爲有效成分。 (52) —種瀉劑，內含前述（45)〜（48)中任一項記載之三環式 化合物或其藥理學容許鹽爲有效成分。 (53) —種腺苷吸取抑制劑’內含前述（45)〜（48)中任一項記 載之三環式化合物或其藥理學容許鹽爲有效成分。 (5 4) —種過敏性腸症候群之治療方法，包括投與有效量具 有腺苷吸取抑制作用之化合物之工程。 (55)—種下痢之治療方法，包括投與有效量具有腺苷吸取 -17- 200827367 抑制作用之化合物之工程。 (56) —種便秘之治療方法，包括投與有效量具有腺苷吸取 抑制作用之化合物之工程。 (57) —種過敏性腸症候群之治療方法，包括投與有效量前 述（4)、（8)〜（21)及（25)〜（34)中任一項記載之三環式化合 物之工程。 • (58)—種下痢之治療方法，包括投與有效量前述（4)、（8)〜 (21)及（25)〜（34)中任一項記載之三環式化合物之工程。 (5 9) —種便秘之治療方法，包括投與有效量前述（4 )、（ 8)〜 (21)及（25)〜（3 4)中任一項記載之三環式化合物之工程。 - (60) —種過敏性腸症候群之治療方法，包括投與有效量前 ^ 述（38)或（39)項記載之三環式化合物之工程。 (61) —種下痢之治療方法，包括投與有效量前述（38)或（39) 項記載之三環式化合物之工程。 (62) —種便秘之治療方法，包括投與有效量前述（38)或（39) 項記載之三環式化合物之工程。 ’ (63)—種過敏性腸症候群之治療方法，包括投與有效量前 述（45)〜（48)中任一項記載之三環式化合物之工程。 (64)—種下痢之治療方法，包括投與有效量前述（45)〜（48) 中任一項記載之三環式化合物之工程。 (6 5) —種便秘之治療方法，包括投與有效量前述（4 5)〜（；4 8) 中任一項記載之三環式化合物之工程。 (66)—種具有腺苷吸取抑制作用之化合物之使用，用以製 造過敏性腸症候群治療劑。 -18- 200827367 (67)—種具有腺苷吸取抑制作用之化合物之使用，用以製 造止瀉劑。 (6 8)—種具有腺苷吸取抑制作用之化合物之使用，用以製 造瀉劑。 (69) —種前述（4)、（8)〜（21)及（25)〜（34)中任一項記載之三 環式化合物之使用，用以製造過敏性腸症候群治療劑。 (70) —種前述（4)、（8)〜（21)及（25)〜（34)中任一項記載之三 環式化合物之使用，用以製造止瀉劑。 (71) —種前述（4)、（8)〜（21)及（25)〜（34)中任一項記載之三 環式化合物之使用，用以製造瀉劑。 (72) —種前述（38)或（39)項記載之三環式化合物之使用，用 以製造過敏性腸症候群治療劑。 (73) —種前述（38)或（39)項記載之三環式化合物之使用，用 以製造止瀉劑。 (74) —種前述（38)或（39)項記載之三環式化合物之使用，用 以製造瀉劑。 (7 5)—種前述（45)〜（4 8)中任一項記載之三環式化合物之使 用，用以製造過敏性腸症候群治療劑。 (7 6)—種前述（45)〜（4 8)中任一項記載之三環式化合物之使 用，用以製造止瀉劑。 (77)—種前述（45)〜（48)中任一項記載之三環式化合物之使 用，用以製造瀉劑。 發明之效果 本發明提供含有具有腺苷吸取抑制作用之化合物爲有效 -19- 200827367 成分含有之過敏性腸症候群治療劑、以三環式化合物或其 藥理學容許鹽爲有效成分之過敏性腸症候群治療劑等。 【實施方式】 實施發明之最佳形態 以下將式⑴化合物稱化合物（I)。其他式編號之化合物也 同樣。 式（I)之各基之定義中，低烷基可爲例如直鏈或分岐狀之 碳數1〜8之烷基，更具體而言爲甲基、乙基、丙基、異 丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基 、1,2,2-三甲基丙基、庚基、辛基等。 鹵素爲氟、氯、溴、碘之各原子。 低烷氧基、單（低烷基）取代胺基及二（低烷基）取代胺基中 低烷基部分與前述低烷基同義。 低烷醯胺基中低烷醯基可爲例如碳數1〜6之烷醯基，更 具體而言爲甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基、 2,2-二甲基丙醯基、己醯基等。 § 低烯基可爲例如直鏈或分岐狀之碳數2〜6之烯基，更具 體而言爲乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、甲基烯丙基、1-丁 烯基、巴豆基、戊烯基、己烯基等。 芳基及芳胺基之芳基部分可爲例如苯基、萘基等，雜芳 基可爲例如吡啶基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、咪唑基、 苯并咪唑基、噻唑基等。 芳烷胺基之芳烷基部分可爲例如碳數7〜1 2之芳烷基， 更具體而言爲苄基、苯乙基、萘甲基等。 -20- 200827367 雜環基可爲例如脂環式雜環基、含氮雜環基等。脂環式 雜環基可爲例如四氫呋喃基、四氫噻吩基、色烷基等。含 氮雜環基爲例如於其環內含有1〜2個氮原子之雜環基， 也可更含氧、硫等雜原子，例如吡咯啶基、甲基哌D定基、 哌阱基、哌啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、噚唑基等。 取代低烷基、取代低烷氧基、單（取代低烷基）取代胺基 、二（取代低烷基）取代胺基、取代低烷醯胺基及取代低；C希 基中取代基可相同或相異爲取代數1〜取代可能個數（宜1 〜6、尤宜1〜4)之例如鹵素、羥基、硝基、胺基、單（低 烷基）取代胺基、二（低烷基）取代胺基、環烷基、取代環烷 基[該取代環烷基中取代基可相同或相異爲例如取代數i〜 3之鹵素、羥基、硝基、胺基、單（低烷基）取代胺基、二（ 低院基）取代胺基、低院氧基等]、芳基、取代芳基（該取代 芳基中取代基與後述取代芳基中取代基同義）、芳烷基、取 代芳烷基（該取代芳烷基中取代基與後述取代芳烷基中取代 基同義）、低烷氧基、取代低烷氧基[該取代低烷氧基中取 代基可相同或相異爲例如取代數1〜3之鹵素、羥基、硝 基、胺基、單（低烷基）取代胺基、二（低烷基）取代胺基、 低烷氧基等]、低烷氧羰基、取代低烷氧羰基[該取代低烷 氧羰基中取代基可相同或相異爲例如取代數1〜3之鹵素 、經基、硝基、胺基、單（低烷基）取代胺基、二（低烷基） 取代胺基、低烷氧基等]等。又上述取代低烷基中，該低烷 基也可同一碳原子上有2個取代基，該2個取代基也可與 該碳原子一起形成脂肪族環。若取代低烷基爲取代甲基或 -21 - 200827367 取代乙基時，其取代基更可相同或相異爲例如取代數1〜3 之低烷基或取代低烷基[該取代低烷基中取代基可相同或相 異爲例如取代數1〜3之鹵素、羥基、硝基、胺基、單（低 烷基）取代胺基、二（低烷基）取代胺基、低烷氧基等]。 於此，鹵素與前述同義，低烷基、單（低烷基）取代胺基 、二（低烷基）取代胺基、低烷氧羰基及低烷氧基中低烷基 部分爲與前述低烷基同義，芳基與前述同義。環烷基及脂 肪族環之環烷基部分可爲例如碳數3〜8之環烷基，更具 體而言爲環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環 辛基等。芳烷基可爲例如碳數7〜12之芳烷基，更具體而 言爲苄基、苯乙基、萘甲基等。 取代芳基、取代雜芳基、取代芳烷胺基及取代芳胺基中 取代基可相同或相異爲例如取代數1〜3之鹵素、羥基、 胺基、低烷基等。 於此，鹵素及低烷基各與前述同義。 取代雜環基中取代基可相同或相異爲例如取代數1〜3之 鹵素、羥基、低烷基等。 於此’鹵素及低院基各與前述同義。 式（la)、（lb)、（Ic)及（Id)之各基之定義中，低烷基爲例如 直鏈或分岐狀之碳數1〜6之烷基，更具體而言爲甲基、 乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁 基、戊基、己基、1，2,2-三甲基丙基等。 鹵素爲氟、氯、溴、碘之各原子。 低烷氧基、單（低烷基）取代胺基及二（低烷基）取代胺基中 -22- 200827367 低烷基部分與前述低烷基同義。 低烯基可爲例如直鏈或分岐狀之碳數2〜6之烯基’更具 體而言爲乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、甲基烯丙基、1-丁 烯基、巴豆基、戊烯基、己烯基等。 芳基及芳胺基之芳基部分包含例如苯基、萘基等、雜芳 基爲例如吡啶基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、咪唑基、苯 并咪唑基、噻唑基等。 芳烷基及芳烷胺基之芳烷基部分可爲例如碳數7〜12之 芳烷基，更具體而言爲苄基、苯乙基、萘甲基等。 脂環式雜環基可爲例如四氫呋喃基、四氫噻吩基、色烷 基等。含氮雜環基爲例如於其環內含有1〜2個氮原子之 雜環基，更可含有氧、硫等雜原子，且其環內之氮原子與 鄰接之羰基結合之雜環基，例如吡咯啶基、甲基哌啶基、 哌阱基、哌啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、噚唑基等。 環烷基可爲例如碳數3〜8之環烷基，更具體而言爲環丙 基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。 取代低烷基、取代低烷氧基、單（取代低烷基）取代胺基 、二（取代低烷基）取代胺基、取代低烯基及取代環烷基中 取代基可相同或相異爲例如取代數1〜3之鹵素、羥基、 硝基、胺基、單（低烷基）取代胺基、二（低烷基）取代胺基 、低烷氧基、取代低烷氧基[該取代低烷氧基中取代基可相 同或相異爲例如取代數1〜3之鹵素、羥基、硝基、胺基 '單（低烷基）取代胺基、二（低烷基）取代胺基、低烷氧基 等]、低烷氧羰基、取代低烷氧羰基[該取代低烷氧羰基中 -23- 200827367 取代基可相同或相異爲例如取代數1〜3之鹵素、羥基、 硝基、胺基、單（低烷基）取代胺基、二（低烷基）取代胺基 、低烷氧基等]等。 又取代低院基爲取代甲基或取代乙基時，其取代基爲可 相同或相異爲例如取代數1〜3之低烷基、取代低烷基[該 取代低院基中取代基可相同或相異爲例如取代數1〜3之 鹵素、羥基、硝基、胺基、單（低烷基）取代胺基、二（低烷 基）取代胺基、低烷氧基等]、環烷基、取代環烷基[該取代 環院基中取代基可相同或相異爲例如取代數1〜3之鹵素 、羥基、硝基、胺基、單（低烷基）取代胺基、二（低烷基） 取代胺基、低院氧基等]、芳基、取代芳基[該取代芳基中 取代基可相同或相異爲例如取代數1〜3之_素、經基、 硝基、胺基、單（低烷基）取代胺基、二（低烷基）取代胺基 、低烷氧基等]、芳烷基、取代芳烷基[該取代芳烷基中取 代基可相同或相異爲例如取代數1〜3之鹵素、經基、硝 基、胺基、單（低烷基）取代胺基、二（低烷基）取代胺基、 低院氧基等]等。取代甲基或取代乙基之甲基或乙基中也可 於同一碳原子上有2個取代基，該2個取代基也可與該碳 原子一起形成脂肪族環。 於此’鹵素、環烷基、芳基及芳烷基各與前述同義，低 烷基、單（低烷基）取代胺基、二（低烷基）取代胺基、低院 氧羰基及低院氧基中低烷基部分與前述低烷基同義，脂肪 族環之環烷基部分與前述環烷基同義。 取代芳基、取代雜芳基、取代芳烷基、取代苄基、取代 -24- 200827367 芳烷胺基及取代芳胺基中取代基可相同或相異爲例如取代 數1〜3之鹵素、羥基、胺基、低烷基等。 於此，鹵素及低烷基各與前述同義。 取代脂環式雜環基及取代含氮雜環基中取代基可相同或 相異爲例如取代數1〜3之鹵素、羥基、低烷基等。 於此，鹵素及低烷基各與前述同義。 化合物（I)、（la)、（lb)、（Ic)及（Id)之藥理學容許鹽爲藥理 學容許酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝 酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、苯 甲酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、檸 檬酸鹽、草酸鹽、乙醛酸鹽、天冬胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙 磺酸鹽、苯磺酸鹽等有機酸鹽。 本發明所用三環式化合物可依前述刊物掲示之方法，或 仿彼等製造，可予以有機合成化學常用之精製法，例如中 和、過濾、萃取、洗淨、乾燥、濃縮、再結晶、各種層析 等來單離·精製。 欲取得本發明所用三環式化合物之鹽時，若該三環式化 合物以鹽之形獲得，則可就此精製，若以游離鹼之形獲得 時，可將該游離鹼以適當溶劑溶解或懸浮，加酸而形成鹽 〇 本發明所用三環式化合物之中可有光學異性體存在，所 有可能之立體異性體及彼等之混合物皆可作爲本發明之過 敏性腸症候群治療劑或腺苷吸取抑制劑之有效成分。 又本發明所用三環式化合物或其藥理學容許鹽也有與水 -25- 200827367 或各種溶劑之加成物之形存在，這些加成物也可作爲本發 明之過敏性腸症候群治療劑或腺苷吸取抑制劑之有效成分 本發明之腺苷吸取抑制劑作爲例如虛血性疾病（例如虛血 性心疾病、虛血性腦疾病、脊髄損傷等）、伴隨臓器移植之 免疫反應、癲癇、血栓症、心律不整、不眠症、疼痛、炎 症性疾病（例如腎小球腎炎、急性胰炎、關節風濕、炎症性 腸疾病、浮腫寺）、IB S、視神經障礙、糖尿病、病毒疾病 、腫瘤、高血壓、癩症候群、痙攣、創傷、睡眠時無呼吸 症候群、腦外傷、巴金森病、阿滋海默病、肌萎縮性側索 硬化症、享金頓病等治療劑、抗癌劑之作用増強劑、養毛 劑、脂肪分解劑等。 具有腺苷吸取抑制作用之化合物已知例如Dilazep、 Draflazine 、 KF24345 、 Dipyridamole 、 Nitrobenzyl thioinosine、Lidoflazine、Mioflazine、Soluflazine、R7523 1 、Nimodipine 、 Diazepam 、 Clonazepam 、 Midazolam 、 Propentofylline 、 Cilostazol 等[European Journal of Pharmacology，第 495 卷，1 頁（2004 年）]。 本發明所用三環式化合物可爲例如表1〜6記載之化合物 。表中，Me及Et各爲甲基及乙基。 -26- 200827367

化合物編號

2-1 2-2 2-3

2-4 2-5 2-6

-27- 200827367 〇

化合物編號 R1 化合物編號 R1 3-1 F

3-2 CI 3-3 Br 3-4 Me

表4 化合物編號 構造式 〇

-28- 200827367

ί 次舉試驗例説明本發明所用化合物之藥理作用。 試驗例1:ΗΕΚ293細胞中腺苷吸取抑制作用 依 Leung 等之方法[Biochemical Pharmacology，70 卷， 3 5 5 -3 62頁（2005年）]施行試驗。將HEK293細胞（ATCC，登 録編號 CRL- 1 5 3 7)於含有牛胎血清 10%之 Dulbecco’ s modified Eagle’ s培養基（Invitrogen公司製）中用聚L離胺 -29- 200827367 酸被覆之10 cm皿（旭技玻璃公司製），於C〇2培養箱繼代 培養。於聚L離胺酸被覆之24穴板（旭技玻璃公司製）播種 細胞而培養至融合。細胞以0.5 mL之無Na + -緩衝液{140 mmol/L 7V-甲基-D-葡萄糖、5 mmol/L HEPES[4-(2-羥乙基）-卜暇哄乙磺酸}、5 mmol/L KH2P〇4、11 mmol/L CaCh、1 mmol/L MgCh、10 mmol/L 葡萄糖 pH 7.4}將穴洗淨 2 回 ，各化合物溶解成終濃度50 nmol/L及500 nmol/L之無 Na + -緩衝液各穴添加0.2 mL(n = 2)。於室溫培養15分後， 將含有100 nmol/L之[3H]腺苷（GE保健生技公司製）和50 nmol/L及500 nmol/L之各化合物之無Na + -緩衝液各穴添加 0.2 mL。1分經過後，反應液以吸引器去除，以0.5 mL之 冰冷 PBS(phosphate-buffered saline)洗淨 2 回。於各穴加含 有0·5 mL之5% Triton X-100之PBS，以刮刀刮取細胞後 ，於20G之注射針通過10回來施行勻化，移入裝有4 mL 之Clearsol(半哄生技公司製）之閃爍小瓶。更以含有0.5 mL之5% Triton X-100之PBS洗淨穴，加入該小瓶。充分 攪拌後，以液體閃爍計（阿羅卡公司，LSC-3500)測定放射 活性。將對照之吸取量爲100%時之相對値以％表示。 結果如表7-1及7-2。 -30- 200827367 表7— 1 試験化合物 吸取暈（％) 50 nmol/L 500 nmol/L 1-1 68 29 1-2 39 17 1-4 73 34 1-5 90 55 1-6 89 68 1-7 74 35 1-8 79 44 1-9 62 26 1-10 94 63 1-11 82 46 2-1 82 49 2-2 86 56 2-4 72 34 2-5 75 44 3-1 96 63 3-4 71 41 表7 —2 試験化合物 吸取量（％) 50 nmol/L 500 nmol/L 5-1 91 60 5-2 80 44 5-3 63 30 5-4 72 42 5-5 98 68 5-6 80 50 5-7 67 30 5-8 92 69 6-1 75 39 6-2 94 73

由上述結果得知，化合物（I)具有腺苷吸取抑制作用。 如下表8所示，於HEK293細胞之腺苷吸取爲由只抑制 ENT-1 之濃度（100 nmol/L)[The Journal of Biological Chemistry，第 275 卷，第 12 號，837 5 -8 3 8 1 頁（2000 年）]之 硝苄基硫肌胺酸幾乎被完全抑制。故化合物（I)之腺苷吸取 抑制作用爲主要經由ENT-1抑制作用。 -31- 200827367 表8_ 試験化合物-~^· *

_100 nmol/L 500 nm〇1/L 硝苄基硫肌胺酸 β , 試驗例2 :對拘束壓力誘發棑便夕作田 貫驗爲仿 Kishibayashi 等之方法[japanese Journal of Pharmacology，第 63 卷，第 4 號，495-502 頁（ 1 993 年）]施 行。 實驗使用雄性Wist ar系大鼠6〜7週齡（日本查爾斯河公 司供給）。大鼠於室溫1 9〜2 5 °C、濕度3 0〜7 0 %、一日1 2 小時照明（上午7時〜下午7時）之飼育室，金屬籠各收容 5〜7隻，自由攝取市售之固形飼料和水來飼育。 大鼠以乙醚來輕麻醉，胸部及上臂部絆以膠帶，予以輕 度壓力。測定壓力負荷後1小時之便濕重量。各藥液於拘 束壓力負荷之1小時前經口投與。試驗化合物以0.5 w/v % 甲基纖維素400cP水溶液懸浮成2 mg/mL之濃度，以5 mL/kg之容量經口投與（投與用量1〇 mg/kg)。於對照投與 0.5w/v%甲基纖維素400cP水溶液。又大鼠用各群1〇隻。 習知之腺甘吸取抑制劑Dilazep、Draflazine、KF24345及 Dipyridamole[European Journal of Pharmacology，第 495 卷 ，1 頁（2004 年）]各以 300、100、10 及 300 mg/kg 經 口投與 。以過敏性腸症候群治療劑申請中之血清素5 -HT3受體遮 斷樂 YM060[The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，第 259 卷，第 2 號，815-819 頁（1991 年 -32- 200827367 );Astellas 製藥公司，online ，綱址 <URL http://www.astellas.eom/jp/company/news/2006/pdf/060131.p d f > ]以0.1 m g / k g投與。結果如表9。 表9-1 試驗化合物 便濕重量（g) 正常 0.14 土 0.07 對照 1.71 土 0.25 表9-2 試驗化合物 便濕重量（g) 對照 1.38 土 0.12 化合物1 -1 0.27 土 0.06 化合物2-3 0.45 土 0.14 化合物2-5 0.37 土 0.19 表9-3 試驗化合物 便濕重量（g) 對照 1.66 土 0.19 化合物1-2 0.78 土 0.25 化合物1-4 0.44 土 0.19 化合物1-5 0.97 土 0.16 -33- 200827367 表9 -4 表9-5 表9-6 試驗化合物 便濕重量（g) 對照 1.40 土 0.07 化合物 1-6 0.31 土 0.06 化合物 1-7 0.59 土 0.12 化合物 1-8 0.66 土 0.12 試驗化合物 便濕重量（g) 對照 1.44 土 0.18 化合物1 - 9 0.39 土 0.18 化合物2-2 0.53 土 0.12 化合物2-4 0.39 土 0.16 試驗化合物 便濕重量（g) 對照 1.28 土 0.07 化合物2-6 0.28 土 0.06 化合物3-1 0.41 土 0.16 化合物3-3 0.81 土 0.22 -34- 200827367 表9-7 表9-8 表9-9 試驗化合物 便濕重量（g) 對照 1.71 土 0.25 化合物3-2 0.53 土 0.14 化合物3 - 4 0.67 土 0.19 正常 0.14 土 0.07 試驗化合物 便濕重量（g) 對照 1.35 土 0.17 化合物5 -1 0.36 土 0.16 化合物5-2 0.46 士 0.18 化合物5-3 0.41 土 0.17 試驗化合物 便濕重量（g) 對照 Dilazep 300 mg/kg 1.51 土 0.17 0.84 土 0.17 -35- 200827367 表 9-10 試驗化合物 便濕重量（g) 對照 1.06 土 0.11 Draflazine 100 mg/kg 0.43 土 0.13 KF24345 1 0 mg/kg 0.48 土 0.14 表 9 -1 1 試驗化合物 便濕重量 (g) 對照 1.24 土 0. ,23 Dipyridamole 3 00 mg/kg 0.59 土 0_ ,15 YM060 0.1 mg/kg 0.43 土 0, .11 由上述結果得知，化合物（I)改善拘束壓力誘發排便。此 結果暗示，化合物⑴改善下痢型IBS患者之排便症狀。 誌例3:對樂必寧（Loperamide)誘發便秘之作用 依以下之方法評價本案化合物之便秘治療作用。試驗化合 物使用化合物1 -1。 IB S患者腸管運動亢進，而呈示伴隨腹痛之痙攣性便秘 之症狀。痙攣性便秘已知由嗎啡、樂必寧等類鴉片投與也 會誘發，便秘型IBS之模式採用類鴉片誘發便秘[The Japanese Journal of Pharmacology，第 86 卷，第 3 號，281-288 頁（2001 年）；同第 89 卷，第 2 號，133-14 1 頁（2002 年）] -36· 200827367 於化合物1-1加0.5 w/v%甲基纖維素 400(MC，和光純藥 工業），而以混合機（TTM-1，柴田科學）輕輕混和。其後用 超音波洗淨器（Sine Sonic UA100，日立國際電氣工程公司） 予以超音波處理（1分），再以混合機混和來懸浮，而調製 濃度0.2 mg/mL之懸浮液。將此懸浮液以〇.5 w/v% MC稀 釋，而調製0.02、0.002及0.0002 mg/mL之濃度之溶液。 樂必寧鹽酸鹽（以下稱樂必寧；Sigma-Aldnch)加蒸餾水， 以電攪拌器混和，而調製1 mg/mL之溶液。將此溶液以5 mL/kg之容量經□投與。 試驗用雄性SD系大鼠（日本查爾斯河公司）施行。該大鼠 由樂必寧而排便量減少之報告[The Japanese Journal of Pharmacology，第 89 卷，第 2 號，133-141 頁（200 2 年）]。 該大鼠以6週齡購入，1週以上之馴化後，於7週齡使用 。大鼠於室溫1 9〜2 5 °C、濕度3 0〜7 0 %、1日1 2小時照 明（上午7時〜下午7時）之飼育室，於金屬籠各收容5、6 隻，自由攝取市售之固型飼料（F-2，船橋農場）和水。採便 之際，於個別飼育用之金屬籠各收容1隻，絶食下自由飮 水。使用試驗外見上無異常、試驗之前日及當日無下痢（肛 門周圍無汚）之個體。 試驗前日’於個體識別用之大鼠之尾附編號，而測定體 重。同時確認肛門周圍之污穢及便之性狀。試驗當日之早 上，經口投與0 · 5 w / v % M C或化合物1 -1。投與1小時後 ，經口投與樂必寧。正常群經口投與蒸餾水。任何投與液 皆用注射筒及導管而強制經口投與。樂必寧或蒸餾水投與 -37- 200827367 後，大鼠移入個別飼育用之籠而開始採便。樂必寧或蒸餾 水投與8小時後採集便。採集之便用乾燥機（SH42，大和 科學公司）乾燥（100 °C，6小時）後，以電子天秤（AB54, Mett 1 er-Το 1 ed〇)測定重量。 群構成（各群n=15)如下： 正常群：0.5 w/v% MC 5 mL/kg +蒸餾水 5 mL/kg 對照群：〇.5 w/v% MC 5 mL/kg +樂必寧 5 mg/kg 化合物 1-1 0.001 mg/kg 群：化合物 1-1 0.001 mg/kg +樂 必寧5 mg/kg 化合物1-1 0.01 mg/kg群：化合物1-1 〇·〇1 mg/kg +樂必 寧 5 mg/kg 化合物1-1 0.1 mg/kg群：化合物1-1 0.1 mg/kg +樂必寧 5 mg/kg 化合物1-1 1 mg/kg群：化合物1-1 1 mg/kg +樂必寧5 mg/kg 排便量爲用乾燥重量，以〇〜8小時之排便量爲測定參數 。便爲採集於預先測定重量之風袋（鋁箔），由連風袋重量 減去風袋重量來計算。 統計學的解析可用統計解析軟體SAS(Release 9.1.3，SAS Institute lnc.)施行。正常群與對照群間之排便量之比較時 施行F檢定。ρ檢定無顯著差時，施行student，s r試驗 ’ F fe疋有顯著差時，施行A s p i η - W e 1 c h試驗。 對照群與化合物1_丨投與群之比較時，施行BartleU試 驗。以Bartlett試驗無顯著差時，以一元配置分散分析確 -38- 200827367 認顯著差後，施行D uηnett試驗。以B ar11 ett試驗有顯著 差時，施行Kruskal-Wallis試驗。將P<0· 05判斷爲有顯著 差。 樂必寧投與後〇〜8小時之排便量如第1圖。對照群之排 便量比正常群顯著呈示低値。 化合物1-1將樂必寧投與後之排便量減少以0.01、0.1及 1 mg/kg之用量顯著抑制。 由以上之結果，化合物1 -1呈示抑制樂必寧誘發便秘。 此結果暗示化合物（I)改善便秘型IBS患者之排便症狀。 試驗例4:對辣椒素（capsiacin)誘發內臓痛模式之作用 辣椒素投與結腸內則誘起內臓痛之報告[Pain，第92卷， 第 3 號，335-342 頁（2001 年）]。 化合物1-1於0.5 w/v% MC用瑪瑙乳鉢作成懸浮液。 辣椒素（Sigma·Aldrich)於含有10%乙醇（關東化學）及10% 聚氧乙烯 （20)山梨聚糖單油酸酯（Tween 80，和光純藥工 業）之生理食鹽液溶解來使用。試驗化合物以1〇 mL/kg之 容量經口投與，對照群則同量投與MC。 ddY系雄性小白鼠（日本SLC公司）體重27〜29 g購入供 實驗。2日以上之檢疫·馴化後，採用體重増加順暢，且外 見上無異常之個體。動物於室溫19〜25 °C、濕度30〜70% 、一日1 2小時照明（上午7時〜下午7時）之飼育室，自由 攝取市售之固形飼料（FR-2,船橋農場）和水來飼育。 將化合物1-1或0.5 w/v% MC經口投與（ρ·ο.)後，放入籠 而放置。30分後，將0.1 %辣椒素或溶劑由肛門至4 cm之 -39- 200827367 結腸內每隻小白鼠投與50 // L。於壓克力籠（縱8χ橫8χ高 15 cm)放入小白鼠各1隻，以錄影機（Sony公司）攝影1小 時。攝影終了後，將作爲辣椒素誘發內臓痛之指標之以下 4個行動及症狀每5分計測。結果將60分之累計作成圖表 〇 (1) 舐腹部行動 (2) 扭伸 (3) 腹部之壓床 ^ (4)腹部之強力收縮 每群1 0隻，所有結果以平均値±標準誤差表示。統計學 的解析用統計解析軟體 SAS(Release 8.2，SAS Institute Inc， Cary，NC，USA)施行。對照群與化合物投與群間之比較以 分枝型分散分析確認顯著差之有無後，以Bar11 ett g式驗檢 定分散之差。等分散之時，施行一元配置分散分析，有顯 著差時，施行Duηnett試驗。非等分散時，施行Kruska 1 -Wallis試驗，有顯著差時，用Steel試驗施行檢定。將 υ Ρ<0·05判斷爲有顯著差。 結果如第2圖。於0.1 %辣椒素之50 // L結腸內投與群（ 對照群），比溶劑投與群（正常群）、增加疼痛關連行動。化 合物1-1以3及30 mg/kg，ρ.ο.抑制疼痛關連行動。 由以上之結果’顯示化合物1 -1對辣椒素誘發內臓痛有 效。此結果暗示化合物（I)對IB S患者之腹痛之治療有效。 由試驗例1 ’得知化合物（I)具有腺苷吸取抑制作用。又 由試驗例2得知化合物（I)具有減少壓力誘發排便之作用， -40- 200827367 由試驗例3得知化合物（I)具有便秘之抑制作用，由試驗例 4得知化合物（I)對腹痛之治療有效，由這些結果顯示化合 物（I)作爲IBS治療劑有用。更顯示具有腺苷吸取抑制作用 之化合物與5-HT3受體遮斷藥同樣作爲過敏性腸症候群治 療劑有用。 試驗例5 :急忤毒性試驗 用雄性dcT系小白鼠（體重20±1 g)l群3隻，經口或腹腔 內投與試驗化合物。觀察投與後第7日之死亡狀況，求出 最小致死量（MLD)値。 其結果，試驗化合物之MLD爲經口投與時>i〇〇〇 mg/kg。 化合物（I)或其藥理學容許鹽可就此或以各種之製藥形態 使用。本發明之製藥組成物可作爲活性成分將有效量之化 合物（I)或其藥理學容許鹽與藥理學容許載體均勻混合來製 造。這些製藥組成物宜例如經口或非經口（包括靜脈內）等 對投與適合之單位服用形態。 經口服用形態之組成物之調製中，可使用任何有用之藥 理學容許載體。例如懸浮劑及糖漿劑等經口液體調製物可 使用水、蔗糖、山梨糖醇、乳糖等糖類，聚乙二醇、丙二 醇等二醇類，芝麻油、橄欖油、大豆油等油類，對羥苯甲 酸酯類等防腐劑，草莓香精、薄荷等香精類等來製造。膠 囊劑、錠劑、散劑、顆粒劑等可用乳糖、葡萄糖、蔗糖、 甘露糖醇等賦形劑，澱粉、藻酸鈉等崩壞劑，硬脂酸鎂、 滑石等滑澤劑，聚乙烯醇、羥丙基纖維素、明膠等結合劑 ，脂肪酸酯等表面活性劑，甘油等可塑劑等來製造。錠劑 -41 - 200827367 及膠囊劑因投與容易之理由，最爲有用之單位經口投與劑 。製造錠劑或膠囊劑之際，使用固體之製藥載體。 又注射劑可使用例如由蒸餾水、鹽溶液、葡萄糖溶液或 鹽水與葡萄糖溶液之混合物而成之載體來調製。此際，依 常法用適當助劑，調製成溶液、懸浮液或分散液。 化合物（I)或其藥理學容許鹽可以上述製藥形態作成經口 或注射劑等而非經口投與，其有效用量及投與回數依投與 形態、患者之年齡、體重、症狀等而異，惟以1〜 900mg/60kg/曰，宜 1〜200mg/60kg/日較適當。 以下舉參考例及實施例説明本發明之態樣，但本發明不 受這些限定。 以下之化合物爲與W098/46587記載之各化合物同一之化 合物，其合成也可依W098/ 46587記載之方法施行。 化合物l-l:W〇98/465 87記載之化合物1-25 化合物l-2:W〇98/465 87記載之化合物3-19 化合物l-3:W〇98/465 87記載之化合物3-12 化合物l-5:W〇98/465 87記載之化合物2-1 化合物l-6:W〇98/465 87記載之化合物3-6 化合物l-7:W〇9 8/465 87記載之化合物3-24 化合物卜8:W〇98/465 87記載之化合物3-22 化合物2-l:W0 98/46587 s己載之化合物 化合物2-2:W〇98M65 87記載之化合物ι-7 化合物2-3:W〇9 8/465 87記載之化合物i_u 化合物2-4: W〇98/46587 6己載之化合物 -42- 200827367 化合物2-5:W098/465 87記載之化合物1-24 化合物2-6:W〇98/465 87記載之化合物1-19 化合物3-l:W098/46587記載之化合物1-35 化合物3-2:W〇98/465 87記載之化合物1-33 化合物3-4:W098/46587記載之化合物1-29 化合物4依W098/465 87之參考例14或15合成。 參ϋ」:_1^5-二氧- 9-(2-乙某-2-羥丁醯胺基）-4,10-二氤噻 吩并[3,2-cUll苯并噻庚因-10-酮（化合物1-4) 工程三丁氧羰胺某二氫噻吩并f3,2_ci「n苯并 噻庚因-10-酮 將9-胺基-4,10-二氫噻吩并[3,2-c][l]苯并噻庚因-10-酮 (W〇98/465 87)(20 g)之四氫呋喃（THF)(40 mL)溶液，加二羧 酸二第三丁酯（35.3 g)，回流下攪拌約16小時。再度加二 羧酸二第三丁酯（17.7 g)，回流下攪拌約24小時。反應混 合物回溫至室溫冷却，加矽膠，減壓濃縮。殘渣以矽膠柱 層析（己院/乙酸乙酯=1〇/1)精製。所得粗結晶加己烷，於室 溫下攪拌後’濾取而以己烷洗淨後，減壓下乾燥、得標題 化合物（26.75 g)。 H 2:——K第三：Γ氧羰胺某）-5,5 -二氧-4,10 -二氫噻吩并 [3,2-(：1「11苯并噻庚庆|_1〇__ 工程1所得、（第三丁氧羰胺基）_4,10_二氫噻吩并[3,2_ c][l]苯并嚷庚因-10-酮（26.68 g)之乙酸乙酯（5 34 mL)溶液冷 却至5 °C ’維持1〇。(：以下徐徐加入間-氯過苯甲酸（66.26 g) °冰冷下’攪拌5分後，於室溫下約24小時之攪拌。於 -43- 200827367 冰冷下，反應混合物中滴加入1 mol/L亞硫酸鈉水溶液 (940 mL)。混合物於冰冷下40分，於室溫下約17小時之 攪拌後，加乙酸乙酯（300 mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液（3〇〇 mL)以萃取。水層以乙酸乙酯（300 mL)萃取2回後，合并有 機層，以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水依次洗淨 ，於無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。殘渣在丙酮溶解，加 矽膠，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠柱層析（己烷/乙酸乙酯 = 2/1)精製，所得粗結晶加二異丙基醚，於室溫攪拌。濾取 ^ 結晶以二異丙基醚洗淨後，減壓下乾燥得標題化合物 (27.74 g)。 工程 3: 9-胺基-5,5-二氧-4,10-二氫噻吩并「3,2-cl「ll苯并 噻庚因-10-酮 令三氟乙酸（227 mL)在氮氣流下冷却至-7 °C，令工程2 所得9-(第三丁氧羰胺基）-5,5-二氧-4,10-二氫噻吩并[3,2-c][l]苯并噻庚因-10-酮（27.68 g)徐徐加入，由-7 °C至0 °C 約3小時之攪拌。反應混合物注至冰水（1 L)，於室溫下攪 i 拌，力□ 10 mol/L氫氧化鈉水溶液，調整至pH= 10後，加 乙酸乙酯、以丙酮萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨， 於無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。所得粗結晶加丙酮（590 mL)回流溶解後，於回流下將水（590 mL)徐徐加入以析出結 晶。冷却至室溫後，於冰冷下3小時之攪拌，將結晶濾取 並以水洗淨後，減壓下乾燥得標題化合物粗結晶（18.54 g) 。令此粗結晶由丙酮再結晶，得標題化合物。 工程4 : 化合物1 - 4 -44- 200827367 令2-乙基-2-羥丁酸（44.1 g，334 mmol)在二甲基乙醯胺 (DMA)(416 mL)溶解，於-13 加下加亞磺醯氯（22.3 mL， 3 06 mmol)，於同溫度1小時之攪拌。同溫度下加工程3所 得9-胺基-5,5·二氧-4，10-二氫噻吩并[3,2-c][l]苯并噻庚因-lC^酮（20.7g，74.2mmol)，於室溫下攪拌終夜。再加如上 調製之醯氯，於室溫下終夜攪拌。反應混合物滴加入水 (4 16 mL)(1.5小時），於〇 °C下2.5小時之攪拌。將析出固 體濾取，以70%乙醇水溶液（100 mL)洗淨，得化合物^ 4(27.8 g，95.1%)。 ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ) δ : 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.46- 1.78 (m, 4H), 7.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.80-7.88 (m，2H)，8.09 (d，J = 5.0 Hz，1H)，8.44 (dd，J = 7.2，2.6 Hz， 1H), 10.6 (br, 1H). ESI-MS m/z 392 (M-H)- 參考例 2: 5,5-二氧-94(5-甲基吡唑-3-基羰基）胺基1-4,10- 二氫噻吩并[3,2-cl「ll苯并嚓庚因-10-酮（化合物1-9) 工程1:5-甲基吡唑-3-羧酸 令5-甲基吡唑-3-羧酸甲基（1.00 g，6.49 mmol)在甲醇（6.5 mL)溶解，於室溫下加3.5 mol/L氫氧化鈉水溶液（6.5 mL) ’ 1 · 5小時之攪拌。反應混合物加水，以乙醚洗淨，加1 mol/L鹽酸調整至PH=1後，以乙酸乙酯萃取。有機層以水 及飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所 得白色結晶在乙醚洗淨，得標題化合物（〇 . 2 5 g，3 1 %)。 9-「（5-甲基吡唑-3-某羰基）胺基1-4,10-二氫噻吩并 -45- 200827367 [3,2-cl「ll苯并噻庚因-10-酮 工程1所得5-甲基吡唑-3-羧酸（〇.π g，1.03 mmol)在 DMA(5 mL)溶解，於冰-甲醇浴上加亞磺醯氯（0 07 mL，0·96 mmol)，攪拌1小時。於同溫度下加在DMA溶解之9-胺 基-4,10-二氫噻吩并[3,2-c][l]苯并噻庚因-10-酮 (W〇98/46587)( 1 20 mg，0.52 mmol)，於室溫下1小時之攪拌 。於反應混合物加飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌後，加1 mo 1/L鹽酸。反應混合物以乙酸乙酯萃取，有機層以水及 % 飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣以矽 膠柱層析（乙酸乙酯/己烷=2/1)精製，得標題化合物（103 m g, 5 5 · 6 %) 〇 工程3 : 化合物1 - 9 令工程2所得9-[(5-甲基吡唑-3-基羰基）胺基]-4，10-二氫 噻吩并[3,2<][1]苯并噻庚因-1〇-酮（87.8!112，0.25 111111〇1)溶 解在乙酸乙酯（10 mL)，於室溫下加間氯過苯甲酸（170 mg， 0.9 85 mmol)，攪拌終夜。於反應混合物加硫代硫酸鈉水溶 ^ 液，於室溫下攪拌後，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳 酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鎂乾燥 後，減壓濃縮。殘渣以矽膠柱層析（乙酸乙酯/己烷=2/1)精 製，得化合物 1 - 9 (5 1. 3 mg, 3 6.8 % )。 ESI-MS m/z 386 (M-H)' 以下之化合物可用各對應羧酸及胺，依參考例2之工程2 及工程3而合成。 5,5-二氧-9-(2,2-二甲基-3-氧丁醯胺基）-4,10-二氫噻吩并 -46 - 200827367 [3,2-c][l]苯并噻庚因酮（化合物 i_1〇):ESI-ms m/z : 390 (M-Η)' 5，5-二氧- 9-(2-羥基-3,3，3-三氟丙醯胺基）-4,10-二氫噻吩并 [3,2-c][l]苯并噻庚因-1〇-酮（化合物 m/z 404 (M-H)· 6-溴_5,5-二氧-9-(3,3,3-三氟-2-羥基_2_甲基丙醯胺基）-4，l〇-二氫噻吩并[3,2-c][l]苯并噻庚因-10-酮（化合物3_3) 【實施例1】 5,5-一氧-9-苯胺基-4，10-二氫噻吩并[3,2-〇][1]苯并噻庚因_ 10-酮（化合物5-1) 工手孟—— 本fee基-4,10 - 一^氣嚷吩并f3,2-c]「l~|苯并嚷庚因- 10-酮 令9 -胺基-4，10-二氫噻吩并[3,2-〇][1]苯并噻庚因_1〇_酮 (W〇98/46587)(200 mg，0.81 mmol)及苯基硼酸（〇.4 g，3.3 mmol)在二氯甲烷（5 mL)溶解，加乙酸銅（0.44 g，2.4 mmol) 及三乙胺（0.5 mL)，於室溫下攪拌終夜。再度加乙酸銅 (0.29 g，1.6 mmol)及三乙胺（0.23 mL)，於室溫下4.5小時 之攪拌。反應混合物減壓濃縮，殘渣以矽膠柱層析（乙酸乙 酯/己烷=1/4)精製，得標題化合物（236 mg，90%)。 τ程2 :化合物5 -1 用工程1所得9-苯胺基-4，10-二氫噻吩并[3,2<][丨]苯并噻 庚因-10_酮，依參考例2之工程3得化合物5-1。 ESI-MS m/z 356 (Μ-Η)· 【實施例2】 -47- 200827367 9-(5-氯-2-羥基苯胺基）-5,5-二氧-4,10-二氫噻吩并[3,2-c][l] 苯并噻庚因-10-酮（化合物5-2) 工程1: 9-1~5 -氯- 2- (甲氧甲氣基）苯胺基1-4,10 -二氫噻吩并 「3,2-cl「ll苯并嚓庚因-10-酮 於氬氣下，加碳酸鉋（0.73 g，2.2 mmol)、雙（二亞苄丙酮） 鈀（46 mg，0.080 mmol)、2,2’ -雙（二苯膦）-1，1’ -聯萘基（75 mg，0.12 mmol)、9-胺基-4,10-二氫噻吩并[3,2<][1]苯并噻 庚因-10-酮（W〇98/46587)(474 mg，1.92 mmol)及 5-氯-2-(甲 氧甲氧基）溴苯（400 mg，1.60 mmol)至甲苯（6 mL)，於110 °C下4小時之攪拌。加碳酸鉋（0.52 g，1.60 mmol)及5-氯-2-(甲氧甲氧基）溴苯（400 mg，1.60 mmol)，於110 °C攪拌終 夜。令反應混合物減壓濃縮，殘渣以矽膠柱層析（乙酸乙酯 /己烷二1/4)精製，得標題化合物（313 mg, 47%)。 工程2: 9-(5-氯-2-羥基苯胺基）-4,1 0-二氫噻吩并「3,2-clHl 苯并噻庚因-10-酮 令工程1所得9-[5-氯-2-(甲氧甲氧基）苯胺基]-4，10-二氫 〃 噻吩并[3,2-c][l]苯并噻庚因-10-酮（244 mg，0.58 mmol)溶解 在THF(2 mL)，力卩1 mol/L鹽酸（2 mL)，於70 °C攪拌終夜 。反應混合物加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和 食鹽水洗淨，於無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣以矽 膠柱層析（乙酸乙酯/己烷=1/4)精製，得標題化合物（187 m g，8 6 · 3 %) 〇 工程3 : 化合物5 - 2 用工程2所得9-(5-氯-2-羥基苯胺基）-4,10-二氫噻吩并 -48- 200827367 [3,2-c][l]苯并噻庚因_1〇_酮，依參考例2之工程3得化合 物 5-2。 ESI-MS m/z 404 (M-H)' 【實施例3】 9- 苄胺基·5,5-二氧·4，10·二氫噻吩并[3,2-c][l]苯并噻庚因- 10- 酮（化合物5-3) 工"程 i:__^氟·5,5-二氧-4,10-二氯噻吩并「3,2<1「11苯并噻 庚因-10-酮 1 令9-氟-4,10-二氫噻吩并[3,2-c][l]苯并噻庚因-10-酮（特 開 2000-05 35 80)(5.0 g，20.0 mmol)溶解在乙腈（200 mL)及 水（100 mL)，加單過硫酸氫鉀複鹽（苄基溴（註冊商標））（61.5 g，100 mmol)，於60 °C攪拌終夜。此混合物冷却至室溫， 力口 1 mol/L硫代硫酸鈉水溶液（100 mL)，於室溫30分之攬 拌後，以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和食鹽水洗淨， 於無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得固體以乙醇洗淨， 得標題化合物（4.43 g，78%)。 。 工程2:化合物5-3 令工程1所得9-氟-5,5-二氧-4,10-二氫噻吩并[3,2-c][l]苯 并噻庚因-10 -酮（150 mg, 0.530 mmol)加至节胺（1.5 mL)，於 室溫下4.5小時之攪拌。於反應混合物加1 mol/L鹽酸， 以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食 鹽水洗淨，於無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣以矽膠 柱層析（乙酸乙酯/己烷=3/10)精製後，自二異丙基醚結晶， 得化合物 5-3(174 mg，88.7%)。 -49- 200827367 ESI-MS m/z 370 (M + H) + 化合物5-4可用2-甲氧苄胺，依實施例3之工程2而合 成。 5,5 -二氧- 9- (2-甲氧节胺基）-4,10-二氫噻吩并[3,2-c][l]苯并 唾庚因-10 -丽（化合物 5-4):ESI-MS m/z 400 (M + H) + 【實施例4】 5,5-二氧-9-乙氧羰基甲胺基-4,10-二氫噻吩并[3,2-c][l]苯 并噻庚因-10-酮（化合物5-5) 工_程 1: 9-乙氧羰基甲胺某-4,10-二氧噻吩并ni-cU 11苯 并噻庚因-10-酮 令9-氟-4,10-二氫噻吩并[3，2-c][l]苯并噻庚因-10-酮（特 開 2000-053580)(100 mg，0.39 mmol)溶解在 1 —甲基-2-D比略 啶酮（3 mL)，加甘胺酸乙酯鹽酸鹽（540 mg，3.87 mmol)及二 乙胺（1.1 mL)，於80 °C下3小時、90 °C下2.5小時之攪拌 。加三乙胺（1 · 1 mL)，於1 1 0 °C終夜攪拌。加甘胺酸乙酯 鹽酸鹽（540 mg，3.87 mmol)及三乙胺（1.1 mL)，於 110 °C 終 夜攬拌。反應混合物加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水 及飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘 渣以矽膠柱層析（乙酸乙酯/己烷=1/5)精製，得標題化合物 (63.7 mg，49,0%) 〇 工程2:化合物5 - 5 令工程1所得9 -乙氧羰基甲胺基-4,10 -二氫噻吩并[3,2-c][l]苯并噻庚因-10 -酮（54.7 mg，0.16 mmol)溶解在乙腈（4 mL)及水（2 mL)，加卞基漠（註冊商標）（q.49 g，0.80 mmol)， -50- 200827367 於50 °C 1小時之攪拌。於反應混合物加硫代硫酸鈉，以乙 酸乙酯萃取。有機層以水及飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸 鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣以分取薄層層析精製，得化合 物 5-5(37.5 mg，64.1%)。 ESI-MS m/z 366 (M + H) + 【實施例5】 5，5-二氧-9-[1-(乙氧羰基）乙胺基]-4,10-二氫噻吩并[3,2-c][l]苯并噻庚因-10-酮（化合物5-6) ^ 4 令實施例3之工程1所得9-氟-5，5-二氧-4,10-二氫噻吩并 [3,2-c][l]苯并噻庚因-10-酮（250 mg，0.890 mmol)溶解在 !_甲基-2-吡咯啶酮（8 mL)，加DL-丙胺酸乙基酯鹽酸鹽（4.0 g，2 6 m m ο 1)及三乙胺（5.0 m L)，於5 0 °C終夜攪拌。反應混 合物加水及1 mol/L鹽酸，以乙酸乙酯萃取。有機層以水 及飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘 渣以矽膠柱層析（乙酸乙酯/己烷=1/2)精製，得化合物5-6(159 mg，5 1.4%)。 、1 ESI-MS m/z 3 80 (M + H) + 以下之化合物用對應胺，依實施例5方法合成。 5,5 - —*興-9-{[1-(甲氧鑛基）-3 -甲基丁基]胺基}-4，10 -二氨唾 吩并[3,2-c][l]苯并噻庚因-10-酮（化合物5-7):ESI-MS m/z 408 (M + H) + 5,5-二氧-9-{[1-(甲氧羯基）-2-苯基乙基]胺基}_4，10-二氫噻 吩并[3,2-c][l]苯并噻庚因- i〇-酮（化合物5-8):ESI-MS m/z 442 (M + H) + -51- 200827367 【實施例6】 9- 苄硫基- 5,5-二氧-4，l(^二氫噻吩并[3,2-c][l]苯并噻庚因- 10- 酮（化合物6-l) 令第三丁醇鉀（48 mg，0.43 mmol)懸浮在THF(2.0 mL)，於 冰冷下滴加入节基硫醇（0.05 mL，0.43 mmol)之THF(1.〇 mL)溶液後，於冰冷下攪拌30分。於此混合物加實施例3 之工程1所得9-氟二氧-4，10-二氫噻吩并[3,2-c][l]苯 并噻庚因-10-酮（100 mg，0.35 mmol)之 THF(1.0 mL)溶液， ' 於室溫2小時之攪拌。反應混合物加飽和氯化銨水溶液， 以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸 鎂乾燥後，減壓濃縮。所得固體以2-丙醇洗淨，得化合物 6-1(74 mg，45%)。 ESI-MS 瓜/z 3 87 (M + H)+; ^-NMR (300 MHz, CDCh, 5 ): 4.13 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 6.97 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.17-7.26 (m, 5H), 7.55 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67 (d, / - 4.8 Hz, 1H), 7.76 (d, /= 7.5 Hz, 1H), 7.91 (d, /= 7.5 Hz, 1H). 1 ESI-MS m/z 3 8 7 (M + H) + 【實施例7】 9- 苄氧基-5,5-二氧-4,10-二氫噻吩并[3,2-c][l]苯并噻庚因- 10- 酮（化合物6-2) 工程1: 2-二甲硫基胺甲醯氣基-6-甲氧苯甲酸甲酯 令甲基 2-羥基-6-甲氧苯甲酸酯（16.9 g, 89.2 mmol)溶解 在二甲基甲醯胺（DMF)(150 mL)，加二甲硫胺甲醯氯 (16.3 g, 132 mmol)、1，4-二吖雙環[2.2.2]辛烷（18.5 g, 165 -52- 200827367 mmol)，於室溫下終夜攪拌。於混合物力Π水，以乙酸乙酯 萃取。有機層以水及飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鎂乾燥 後，減壓濃縮。殘渣以矽膠柱層析精製，得標題化合物 (20.7 g，86%)。 工程2: 2-二甲基胺甲醯硫烷基-6-甲氧苯甲酸甲酯 於工程1所得2-二甲硫胺甲醯氧基-6-甲氧苯甲酸甲酯 (20.0 g，74.3 mmol)加二苯基醚（30 mL)，於 220 °C 下攪拌 30分。混合物以矽膠柱層析精製，得標題化合物（20.0 g， 定量的）。 工程3: 2 -甲氧基- 6- (噻吩-3-基甲硫院基）苯甲酸甲醋 令工程2所得2-二甲基胺甲醯硫烷基-6-甲氧苯甲酸甲酯 (20.0 g，74.3 mmol)溶解在曱醇（300 mL)，力口 28%甲醇鈉/甲 醇溶液（4 3 g，2 2 3 m m ο 1 )，於室溫2小時之攪拌。混合物在 冰浴冷却，加噻吩-3-甲醯氯（15.3 g，127 mmol)之甲醇（30 mL)溶液，於0 °C下攪拌30分。於反應混合物加飽和氯化 銨水溶液，濾取析出固體，固體以水、己烷洗淨，得標題 化合物（19.5 g，89%)。 工程4 : 2 -甲氣基-6 -(噻吩-3 -某甲硫烷基）苯甲酸鋰 令工程3所得2-甲氧基-6-(噻吩-3-基甲硫烷基）苯甲酸甲 酯（19.5 g，66.2 mmol)溶解在甲醇（3〇〇 mL)，力1 m〇l/L 氫 氧化鋰（3 0 6 m L，3 0 6 m m ο 1)，室溫下4 8小時之攪拌。於反 應混合物加水，濾取析出固體，得標題化合物（18.0 g， 97%)。 工程 5: 9-甲氧基-4.10-二氤卩寒吩并「3,231[11苯并噻庚庆1- -53- 200827367 10-酮 令工程4所得2-甲氧基-6-(噻吩-3-基甲硫烷基）苯甲酸鋰 (18.0 g，64.3 mmol)懸浮於二氯甲烷（300 mL)，於 0 °C 加三 氟乙酐（10.0 mL，70.7 mmol)，於室溫終夜攪拌。於混合物 加1 m〇l/L鹽酸，以二氯甲烷萃取。有機層以水及飽和食 鹽水洗淨，於無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣以矽膠 柱層析精製，得標題化合物（15.2 g，90%)。 工程6: 9-羥基-4,10-二氯噻吩并『3,2<1「11苯并噻庚因-10- 酮 於工程5所得9-甲氧基-4，10-二氫噻吩并[3,2-c][l]苯并 噻庚因-10-酮（15.2 g，57.8 mmol)，加乙酸（150 mL)、氫溴 酸（100 mL)，加熱回流24小時。反應混合物冷却至室溫後 ，減壓濃縮，殘渣加水，以二氯甲烷萃取。有機層以飽和 碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鎂乾燥後 ，減壓濃縮。殘渣以矽膠柱層析精製，得標題化合.物（12.9 g，90%) 〇 工程 7: 9-羥基-4，10-二氯嚓吩并Π，2-cl「Π苯并噻庚因- 5,5,10-三酮 工程6所得9-羥基-4,10-二氫噻吩并[3,2-c][l]苯并噻庚 因-10-酮（1_0 g，4.03 mmol)溶解在乙腈（1〇〇 mL)及水（50 mL)，力□ Oxone(註冊商標）（9.90 g，16.1 mmol)，於 60 °C 下 3小時之攪拌。於反應混合物加飽和硫代硫酸鈉水溶液， 於室溫下攪拌後，以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和食 鹽水洗淨，於無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得固體以 -54 - 200827367 丙酮洗淨，得標題化合物（〇 . 79 g，74%)。 工程8:化洽物6-2 工程7所得9-羥基-4，10-二氫噻吩并[3,2-c][l]苯并噻庚 因- 5,5，10 -三酮（0.1 g，0.357 mmol)溶解在 DMF(2 mL)，加碳 酸鉀（0.1 g，0.714 mmol)及苄基溴（0.047 mL，0.428 mmol)， 於室溫終夜攪拌。反應混合物加水，以乙酸乙酯萃取。有 機層以飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮 。所得固體以矽膠柱層析精製，得化合物6-2(0.042 g， r 32%)。 ESI-MS m/z 371 (M + H)+; ^-NMR (270 MHz, CDCh, 5 ): 4.68 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.12 (d, 1 = 5.0 Hz, 1H), 7.23-7.43 (m, 6H), 7.69-7.7 3 (m, 2H), 8.10 (d, /= 7.3 Hz, 1H). ESI-MS m/z 371 (M + H) + 【實施例8】 製劑例1:錠劑 依常法調製如下組成而成之錠劑。 、 令250 g之化合物1-1、甘露糖醇1 5 9 8.5 g、澱粉二醇酸 鈉100 g、輕質矽酐10 g、硬脂酸鎂40 g及黃色三氧化二 鐵1 · 5 g，依常法混合。此混合物用直徑8 mm之杵之打錠 機（菊水公司製Purepress Correct-12型）打錠，得錠劑（每錠 含有活性成分25 mg)。處方示於表1〇。 -55- 200827367 表ίο _ 25 mg 1 5 9.85 mg 10 mg 1 mg 4 mg 0.15 mg 處方化合物1 -1 甘露糖醇 澱粉二醇酸鈉 ^ 輕質矽酐 硬脂酸鎂 黃色三氧化二鐵 200 mg

【實施例9】 製劑例2 :注射劑 依常法調製如下組成而成之注射劑。 令1 g之化合物1-1及D-甘露糖醇5 g添加至注射用蒸 餾水而混合，更添加鹽酸及氫氧化鈉水溶液調整pH = 6後 ，以注射用蒸餾水調至全量1 000 mL。所得混合液以2 mL 玻璃小瓶無菌的充塡，得注射劑（1小瓶含有活性成分2 mg)。處方示於表11。 -56- 200827367 表11

處方化合物1 -1 2 mg D-甘露糖醇 1 0 mg 鹽酸 適量 氫氧化鈉水溶液 適量 注射用蒸餾水 適量 2.00 mL 產業上之利用可能」丨生___ 本發明爲提供有關具有腺苷吸取抑制作用之化合物爲有 效成分含有之過敏性腸症候群治療劑，以三環式化合物或 其藥理學容許鹽爲有效成分含有之過敏性腸症候群治療劑 等。 【圖式簡單說明】 第1圖乃示試驗例3之各投與群中，樂必寧投與後〔 〜8小時之排便量（g)之圖。縱軸爲便乾燥重量（g)。 A :正常群 B:對照群 C:化合物1-1 0·001 mg/kg投與群 D :化合物1 -1 0.0 1 m g / k g投與群 E:化合物1-1 〇·1 mg/kg投與群 F:化合物1-1 1 mg/kg投與群 ***:P<0.001 vs.正常群 t :P<0.05 vs·對照群 卞t : P < 〇. 〇 1 v s.對照群 -57- 200827367 第2圖乃示試驗例4之各投與群中，疼痛關連行動之 回數之圖。縱軸爲疼痛關連行動之回數（回）、橫軸爲時間（ 分）。 ， 〇：正常群 籲：對照群 △:化合物1 -1 3 mg/kg投與群 ▲:化合物1-1 10 mg/kg投與群 □:化合物1 -1 30 mg/kg投與群 *:P<0.05 vs.正常群 **:P<0.01 vs.正常群 ***:P<0.001 vs.正常群 卞：P < 0.0 5 v s.對照群

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Claims (1)

1. 200827367 十、申請專利範圍： 1. 一種過敏性腸症候群治療劑，內含具有腺苷吸取抑制作用 之化合物爲有效成分。 2. —種止瀉劑，內含具有腺苷吸取抑制作用之化合物爲有效 成分。 3. —種瀉劑，內含具有腺苷吸取抑制作用之化合物爲有效成 分。 4.一種過敏性腸症候群治療劑，內含如下式（I)三環式化合物

   或其藥理學容許鹽爲有效成分 〇 R2 X2 (I) X3- {式中L爲氧原子、硫原子、-N(R9)-(式中R9爲氫原子或 可有或無取代之低烷基）、-NHC( = 0)-或-C( = 0)NH-， R1爲氫原子、鹵素、可有或無取代之低烷基或可有或無 取代之低烷氧基， X^X^X3 Μ CR5 = CR6-CR、CR8[式中 R5、R6、R7 及 R8 爲可 相同或相異爲氫原子、鹵素、羥基、硝基、胺基、單（低 烷基）取代胺基、二（低烷基）取代胺基、可有或無取代之低 烷基、可有或無取代之低烷氧基或可有或無取代之低烷醯 胺基]、N(〇）m = CR6-CR7 = CR8(式中R6、R7及r8各與前述同 義，m 爲 0 或 1)、CR5 = CR6-N(〇）m = CR8(式中 R5、R6、R8 及 -59- 200827367 m各與前述同義）、CR、CR、〇(式中R5及R6各與前述同義) 、（:r5 = cr6-s(式中R5及R6各與前述同義）、〇-CR7 = CR8(式 中R7及R8各與前述同義）、s-cr7 = cr8(式中R7及R8各與 前述同義）或〇-CR7 = N(式中R7與前述同義）’ Y 爲-CH2S-、-CH2SO-、-CH2S〇2-、-CH2〇-、-CH = CH-、- (CH2)P-(式中 p 爲 〇〜2 之整數）、_SCH2·、-S〇CH2-、-S〇2CH2-或-〇CH2-， R2爲氫原子、胺基、可有或無取代之低烷基、可有或無 取代之低燒基、可有或無取代之低院氧基、單（可有或無 取代之低烷基）取代胺基、二（可有或無取代之低烷基）取代 胺基、可有或無取代之芳基、可有或無取代之雜芳基、可 有或無取代之芳烷胺基、可有或無取代之芳胺基或可有或 無取代之雜環基}。 5 · —種止瀉劑，內含如申請專利範圍第4項之三環式化合物 或其藥理學容許鹽爲有效成分。 6.—種瀉劑，內含如申請專利範圍第4項之三環式化合物或 其藥理學容許鹽爲有效成分。 7 ·—種腺苷吸取抑制劑，內含如申請專利範圍第4項之三環 式化合物或其藥理學容許鹽爲有效成分。 8 · —種過敏性腸症候群治療劑，內含如下式三環式化合 物或其藥理學容許鹽爲有效成分 -60- 200827367

   (la) [式中R1及Xi_X、X3各與前述同義，丫3爲-〇^〇2-、- SCH2-、-SOCH2-、-S〇2CH2-或-OCH2-’ 丫3爲-〇化3〇2-、-SCH2-、-SOCH2-或-S〇2CH2-時， R2a爲氫原子、胺基、可有或無取代之低烷基、可有或 無取代之低烯基、可有或無取代之低烷氧基、單（可有或 無取代之低烷基）取代胺基、二（可有或無取代之低烷基）取 代胺基、可有或無取代之芳基、可有或無取代之雜芳基、 可有或無取代之芳烷胺基、可有或無取代之芳胺基、可有 或無取代之脂環式雜環基或可有或無取代之含氮雜環基， Ya爲-〇CH2-時， R2a爲氫原子、胺基、三氟甲基、可有或無取代之低烯 基、可有或無取代之低烷氧基、單（可有或無取代之低烷 基）取代胺基、二（可有或無取代之低烷基）取代胺基、可有 或無取代之芳基、可有或無取代之雜芳基、可有或無取代 之芳烷胺基、可有或無取代之芳胺基、可有或無取代之脂 環式雜環基、可有或無取代之含氮雜環基或式（II)

   (式中η爲0或丨、&3及R4爲可相同或相異爲氫原子、 可有或無取代之低院基、可有或無取代之環烷基、可有或 -61 - 200827367 無取代之芳基或可有或無取代之芳烷基，或R3及R4也可 與鄰接之碳原子一起形成環烷基，Q爲鹵素、胺基、羥基 或可有或無取代之低烷氧基）]。 9·如申請專利範圍第8項之過敏性腸症候群治療劑，其中Ya 爲-CH2S〇2-、-SCH2-、 -SOCH2-或-S〇2CH2-。 10·如申請專利範圍第8項之過敏性腸症候群治療劑，其中 Ya 爲-OCH2-。 1 1·如申請專利範圍第8至1〇項中任一項之過敏性腸症候群 治療劑，其中R1爲氫原子、鹵素或可有或無取代之低烷 氧基。 12·如申請專利範圍第8至1〇項中任一項之過敏性腸症候群 治療劑，其中R1爲氫原子。 申請專利範圍第8、1丨及12項中任一項之過敏性腸症 候群治療劑，其中丫2爲-(：1123〇2-、-S〇2CH2-或-〇CH2-。 1 4 ·如申請專利範圍第8、1 1及1 2項中任一項之過敏性腸症 候群治療劑，其中Ya爲-CH2S〇2-或-S〇2CH2-。 1 5 ·%申請專利範圍第8、11及12項中任一項之過敏性腸症 候群治療劑，其中丫3爲-01123〇2-。 1 6·Μ申請專利範圍第8至1 5項中任一項之過敏性腸症候群 治療劑，其中x^x^x3爲S-CR7 = CR8(式中R7及R8各與前 述同義）。 17·如申請專利範圍第8至15項中任一項之過敏性腸症候群 治療劑，其中 χ^χΐχ3 爲 CR5 = CR6-CR7 = CR8(式中 R5、R6 ' R7及R8各與前述同義）。 -62- 200827367 1 8 ·如申請專利範®第8至1 7項中任一項之過敏性腸症候群 治療劑，其中&23爲如下式（II)

   (式中n、R3、R4及Q各與前述同義）。 19·如申請專利範_第18項之過敏性腸症候群治療劑，其中 20.如申請專利範圔第！ 9項之過敏性腸症候群治療劑，其中 R3爲甲基，R4爲三氟甲基，q爲羥基。 2 1 ·如申請專利範_第8項之過敏性腸症候群治療劑，其中 R1 爲氫原子 ’ 丫3爲-(^23〇2-，Χ^Χ'Χ3 爲 S-CR7 = CR8(式中 R7及R8各與前述同義），R2a爲如下式（ΙΠ)

   22·—種止寫劑’內含如申請專利範圍第8至21項中任一項 之三環式化合物或其藥理學容許鹽爲有效成分。 23·—種瀉劑’內含如申請專利範圍第8至21項中任一項之 二環式化合物或其藥理學容許鹽爲有效成分。 24· —種腺苷吸取抑制劑，內含如申請專利範圍第8至2 1項 中任一項之三環式化合物或其藥理學容許鹽爲有效成分 〇 25·〜種過敏性腸症候群治療劑，內含如下式（Ib)三環式化合 物或其藥理學容許鹽爲有效成分 -63- 200827367 R2b X1、 (lb) [式中R1及Xi-XlX3各與前述同義’ Yb爲<112〇-、-CH2S-、-CH2S〇-、-CH = CH-或-(CH2)P-(式中 P 與前述同義） ，R2b爲如下式（III)

   ch3 (HI) cf3 OH ] 0 26.如申請專利範圍第25項之過敏性腸症候群治療劑，其中 Xi-X2-X3 爲 CR、CR6-CR7二CR8(式中 R5、R6、R7 及 R8 各與 前述同義）或cr5 = cr6-cr7 = n(式中R5、R6及R7各與前述 同義）。 27. 如申請專利範圍第25項之過敏性腸症候群治療劑’其中 X!-X2-X3 M CR5 = CR6-〇（式中R5及R6各與前述同義）或 CR5 = CR6-S(式中R5及R6各與前述同義）° 28. 如申請專利範圍第25項之過敏性腸症候群治療劑’其中 Χ^Χ^Χ3爲Ο-CR7二CR8(式中R7及R8各與前述同義）或S-CR7 = CR8(式中R7及R8各與前述同義）。 29. 如申請專利範圍第25至28項中任一項之過敏性腸症候 群治療劑，其中Yb爲-CH2〇-。 30. 如申請專利範圍第25至28項中任一項之過敏性腸症候 群治療劑，其中Yb爲_(CH2)P-(式中p與前述同義）。 3 1.如申請專利範圍第3 0項之過敏性腸症候群治療劑’其中 -64- 200827367 P爲0 〇 3 2.如申請專利範圍第3〇項之過敏性腸症候群治療劑，其中 P爲2。 33. 如申請專利範圍第25至28項中任一項之過敏性腸症候 群治療劑，其中Yb爲-CH = CH-。 34. 如申請專利範圔第25至28項中任一項之過敏性腸症候 群治療劑，其中Yb爲_CH2s_或_CH2s〇-。 3 5 . —種止瀉劑’內含如申請專利範圍第2 5至3 4項中任一 項之三環式化合物或其藥理學容許鹽爲有效成分。 36. —種瀉劑，內含如申請專利範圍第25至34項中任一項 之三環式化合物或其藥理學容許鹽爲有效成分。 37. —種腺苷吸取抑制劑，內含如申請專利範圍第25至34 項中任一項之三環式化合物或其藥理學容許鹽爲有效成 分。 3 8.—種如下式（ic)三環式化合物或其藥理學容許鹽， Ο /1^^V^L1\r2c χ2< I I、 (Ic) R1c [式中L1爲氧原子或硫原子， Ru爲氫原子或可有或無取代之低烷基， Xlc-X2c-X3c爲〇-CR7 = Cr8(式中…及r8各與前述同義） 或S-CR7 = CR8(式中R7及R8各與前述同義）， -CH2S〇-或-CH2S〇2-， -65· 200827367 R2。可有或無取代之低烷基]。 39.如申請專利範圍第38項之三環式化合物或其藥理學容許 鹽，宜中 J3XL / \ I R1 e爲氫原子， Xle-X2e-X3°爲S-CR7e = CR81式中R7e及R8e爲可相同或相 異爲氫原子或可有或無取代之低烷基）， Yc 爲-CH2S〇2-， Rk爲可有或無取代之苄基。 4 0.—種醫藥，內含如申請專利範圍第38或39項之三環式 化合物或其藥理學容許鹽爲有效成分。 4 1 · 一種過敏性腸症候群治療劑，內含如申請專利範圍第3 8 或3 9項之三環式化合物或其藥理學容許鹽爲有效成分。 42.—種止瀉劑，內含如申請專利範圍第38或39項之三環 式化合物或其藥理學容許鹽爲有效成分。 4 3 · —種、瀉劑，內含如申請專利範圍第3 8或3 9項之三環式 化合物或其藥理學容許鹽爲有效成分。 39 4 4 · 一種腺音吸取抑制劑，內含如申請專利範圍第3 8或 項之三環式化合物或其藥理學容許鹽爲有效成分。 45.種如^式（Id)二環式化合物或其藥理學容許鹽，

   ‘X3 八 R1d 200827367 11^爲氫原子或可有或無取代之低院基’ 又'乂2、又3(1爲〇-CR7 = CR8(式中R7及R8各與前述同義） 或s-cr7 = cr8(式中R7及R8各與前述同義）’ Yd 爲-CH2S-、-CH2SO-或-CH2S〇2·， R2d可有或無取代之低院基或可有或無取代之芳基]。 46. 如申請專利i範圍第45項之三環式化合物或其藥理學容許 鹽，其中 Rld爲氫原子， S-CR7d = CR8d(式中R7d& R8d爲可相同或相 異爲氫原子或可有或無取代之低烷基）’ Yd 爲-CH2S〇2-， R9爲氫原子。 47. 如申請專利範圍第46項之三環式化合物或其藥理學容許 鹽，其中R2d爲可有或無取代之低烷基。 4 8 ·如申請專利範圍第4 6項之三環式化合物或其藥理學容許 鹽，其中R2d爲可有或無取代之芳基。 49.一種醫藥，內含如申請專利範圍第45至48項中任一項 之三環式化合物或其藥理學容許鹽爲有效成分。 5 0. —種過敏性腸症候群治療劑，內含如申請專利範圍第4 5 至48項中任一項之三環式化合物或其藥理學容許鹽爲有 效成分。 51·—種止瀉劑，內含如申請專利範圍第45至48項中任一 項之三環式化合物或其藥理學容許鹽爲有效成分。 52.—種瀉劑，內含如申請專利範圍第45至48項中任一項 -67- 200827367 之三環式化合物或其藥理學容許鹽爲有效成分。 53.—種腺苷吸取抑制劑，內含如申請專利範圍第45至48 項中任一項之三環式化合物或其藥理學容許鹽爲有效成 分。 5 4 · —種過敏性腸症候群之治療方法，包括投與有效量具有 腺苷吸取抑制作用之化合物之工程。 5 5 · —種下痢之治療方法，包括投與有效量具有腺苷吸取抑 制作用之化合物之工程。 5 6· —種便秘之治療方法，包括投與有效量具有腺苷吸取抑 制作用之化合物之工程。 5 7 · —種過敏性腸症候群之治療方法，包括投與有效量如申 請專利範圍第4、8至2 1及2 5至3 4項中任一項之三環式 化合物之工程。 5 8.—種下痢之治療方法，包括投與有效量如申請專利範圍 第4、8至21及25至34項中任一項之三環式化合物之工 程。 5 9. —種便秘之治療方法，包括投與有效量如申請專利範圍 第4、8至21及25至34項中任一項之三環式化合物之工 程。 60. —種過敏性腸症候群之治療方法，包括投與有效量如申 請專利範圍第38或39項之三環式化合物之工程。 6 1. —種下痢之治療方法，包括投與有效量如申請專利範圍 第3 8或3 9項之三環式化合物之工程。 6 2. —種便秘之治療方法，包括投與有效量如申請專利範圍 -68- 200827367 第38或39項之三環式化合物之工程。 6 3 · —種過敏性腸症候群之治療方法，包括投與有效量如申 請專利軔圍弟4 5至4 8項中任一項之三環式化合物之工 程。 64. —種下痢之治療方法’包括投與有效量如申請專利範圍 第45至48項中任一項之三環式化合物之工程。 6 5. —種便秘之治療方法，包括投與有效量如申請專利範圍 第45至48項中任一項之三環式化合物之工程。 、 66. —種具有腺苷吸取抑制作用之化合物之使用，用以製造 過敏性腸症候群治療劑。 67. —種具有腺苷吸取抑制作用之化合物之使用，用以製造 止瀉劑。 6 8. —種具有腺苷吸取抑制作用之化合物之使用，用以製造 瀉劑。 69. —種如申請專利範圍第4、8至21及25至34項中任一 項之三環式化合物之使用，用以製造過敏性腸症候群治 J 療劑。 70. —種如申請專利範圍第4 ' 8至21及25至34項中任一 項之三環式化合物之使用，用以製造止瀉劑。 7 1。一種如申請專利範圍第4、8至21及25至34項中任一 項之三環式化合物之使用’用以製造瀉劑。 72. 一種如申請專利範圍第38或39項之三環式化合物之使 用，用以製造過敏性腸症候群治療劑。 73. 一種如申請專利範圍第38或39項之三環式化合物之使 -69- 200827367 用，用以製造止瀉劑。 74. —種如申請專利範圍第38或39項之三環式化合物之使 用，用以製造瀉劑。 75. —種如申請專利範圍第45至48項中任一項之三環式化 合物之使用，用以製造過敏性腸症候群治療劑。 7 6.—種如申請專利範圍第45至48項中任一項之三環式化 合物之使用，用以製造止瀉劑。 77.—種如申請專利範圍第45至48項中任一項之三環式化 ^合物之使用，用以製造瀉劑。

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