TW200823186A

TW200823186A - Chromane derivatives and uses thereof

Info

Publication number: TW200823186A
Application number: TW096139842A
Authority: TW
Inventors: Gary Paul Stack; William Demaio; John Chuck Lem Erve; Karthick Vishwanathan; Jianyao Wang
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2006-10-24
Filing date: 2007-10-24
Publication date: 2008-06-01
Also published as: WO2008052087A1; AR063375A1; PE20080894A1; CL2007003043A1

Description

200823186 九、發明說明： L發明所屬之技術領域：！發明領域本發明係有關5 -HT2C雙體激動劑或部分激動劑、其製 5 法及其用法。【先前技術3 發明背景精神分裂症患者約有5百萬人。目前最普及的精神分裂症之治療方法為「非典型」抗精神病劑，該非典型抗精神 10病劑組合多巴胺(D2)及血清素(5-HT2A)受體拮抗作用。儘管已經報告非典型抗精神病劑相對於典型抗精神病劑之功效上的改良與副作用的傾向，但此等非典型抗精神病劑顯然不足以治療精神分裂症的全部症狀，伴隨有副作用問題，諸如體重增加(Allison，D· B.等人，美國精神病學期刊， 15 156 ： 1686-1696 ； Masand, P. S. ^ Exp. 〇pin. Pharmacother. I ： 377-389 ’ 2000 ; Whitaker ’ R·，頻譜生命科學，決策資源， 2 : 1-9 ， 2000) 〇非典型抗精神病劑也以高度親和力與5_HT2c受體結合，用作為5-HT2c受體拮抗劑或反激動劑。體重增加是非 20典型抗精神病劑諸如克羅札平（clozapine)及歐蘭札平 (olanzapine)所造成的副作用問題，曾經提示5_HT%抬抗作用造成體重增加。相反地，已知刺激5_HT2c受體將導致食物攝取量的減少與體重的減輕(Walsh等人，精神藥理學 124 : 57-73，1996 ; Cowen，P· J.，箄人，人相姓、丄 + 寻人，人類精神藥理學 5 200823186

S•’等人ASPET iQ ·· 385-391，1995 ; Rosenzweig-Lipson，s 摘要，2000)。作用可

數項證據提示5-HT2c受體激動作用或部分激動用於精神分裂症的治療上所扮演的角色。關，故具有與5-HT2c拮抗劑之作用相反作用的化合物諸如 10 5-HT2C激動劑及部分激動劑，應該會降低神經突觸多巴胺濃度。晚近研究驗證5-HT2c激動劑增加前額葉皮質及前庭耳蝸神經核中之多巴胺濃度(Millan，M· J.，等人，神經藥理學21: 953-955，1998 ; DiMatteo，V.，等人，神經藥理學丛：1195-1205，1999 ; Di Giovanni，G.，等人，神妙今 15觸35 ·· 53_61，2〇〇〇)，前額葉皮質及前庭耳蝸神經核為可媒介例如克羅札平等藥物之臨床抗精神病功效之腦區。位 5-HT2c激動劑不會降低紋狀體中之多巴胺濃度，紋狀體為與錐體外副作用最密切相關聯的腦區。此外，晚近研究驗證5-HT2c激動劑可減少於腹側被蓋區（VTA)的發射，但不會 20 減少黑質的發射。5-HT2c激動劑於腦中緣路徑相較於黑質紋狀體路徑的差異效應，提示5-HT2c激動劑有邊緣選擇性，較不可能產生與典型抗精神劑相關聯之錐體外副作用。 C發明内容3 發明概要 200823186 本發明係有關5-HT2c^^動劑及其用途。本發明化合物例如可用於治療精神分裂症及精神分裂症合併之情緒障礙及認知受損。於若干實施例中，本發明化合物較不可能造成目前非典型抗精神病藥所引發之體重增加。本發明化合 5 物也可用於治療肥胖及其合併症。於若干實施例中，本發明提供一種式〗化合物··

或其藥學上可接受之鹽，其中： 10 各個=基分別表示單鍵或雙鍵； R1為氫、低碳烷基、-S(0)20H或-C(0)R、其中R為氫或視需要可經以-OH取代之低碳烷基； A為-N(H)_、-N(OH)·或-0-; R2為氫或-OH ; 15 R3及R4各自分別為氫、鹵素、曱基、甲氧基或-OH ;

Ra及Ra’各自分別為氫或-OH ;

Rb&Rb’各自分別為氳或-OH，或Ra及Rb，或Ra’及#’與其附接之碳共同形成為一個羰基部分；

Ra為氫或-OH及Rb為氫或-OH，或Ra及Rb與其附接之碳 20共同形成羰基部分； 200823186

Re為氫或-〇H及Rd為氫或·ΟΗ，或Re及Rd與其附接之碳共同形成羰基部分；

Re為氫或-OH ; 各個Rx分別為氫、鹵素、-CF3或低碳烷基，但兩個Rx 5基非同時為氲；

各個Ry分別為氫或·〇Η ; m為1、2或3 ;以及 η為1或2 ; 限制條件為適用下列條件中之至少一者：（a) R2、R3、 10 R4、Ra、Rb、RC、, R R R 及11 中之一者為-OH ; (b) R1 為-C(0)R ; (C)R 為-S(〇)2〇H ;或(d)Ra’與Rb’、Ra與Rb4R(^Rd 中之至夕對連同至其附接之碳共同形成為幾基部分。 15 20 八右卞^财’本發種治療患有下列疾 ^病人之方法：精神分裂症、精神分裂樣病症、分裂情二^妄心症、物邊誘發精神病症、左多巴(L-DOPA)誘 ^讀相、路㈣賴料之精料、痴呆營症、情緒發作=及睡眠障礙、偏頭痛、性功能障礙、物==趣、其它藥物包括古柯驗及尼古丁成癘、=酒精或多種合併症、《創傷、中風„㈣傷戶==肥胖及其統缺陷，該方法包括對該病人投予治療= 之曰“神經系物，或其鲜上可接受之越。輕“之幻化合 8 200823186 於又有其它實施例中，本發明係關於包含式以匕合物或其藥學上可接受之鹽，及一種或多種藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑之組成物。 L實施方式3 5 較佳實施例之詳細說明 1·化合物與定義本發明係關於腦血清素受體之2(3亞型之激動劑或部分激動劑。如此處使用，「低碳烷基」一詞係指含至多4個碳原子， 10較佳1至3個瑗原子及更佳丨至2個碳原子之烴鏈。「院基」一祠包括但非限於直鏈及分支鏈諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基' 異丁基、第二丁基或第三丁基。如此處使用「齒素」或「鹵原子」等詞係指氣、漠、氟或碟。 15 「有效量」及「治療有效量」等詞用於此處係指當投予病人蚪，可有效至少部分治療病人所患有之病症之式^匕 0物之用里。此等病症包括但非限於精神分裂症、分裂情感’丙症精神分裂樣病症、左多巴誘發精神病、躁鬱症、肥胖、強迫症、憂鬱症、恐慌症、睡眠障礙、飲食障礙及 20 癲癇。藥學上可接受之鹽類」或Γ藥學上可接受之鹽」等巧係私以有機酸或無機酸處理式I化合物所衍生之鹽，該等酸類諸如乙酸、乳酸、檸檬酸、桂皮酸、酒石酸、丁二酸、反丁烯一酸、順丁烯二酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、草 9 200823186 酸、丙酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙醇酸、丙_酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水楊酸、笨曱酸、或類似之已知可接受之酸。於若干實施例中，本發明提供式I化合物之鹽酸鹽。 5 於其它實施例中，「藥學上可接受之鹽」一詞係指以有機鹼或無機鹼處理式I化合物所衍生之鹽。衍生自適告浐之鹽類包括驗金錢（例如鈉鹽及雜）、驗土金屬鹽(例如鎮鹽）、録鹽及N+(Ci_4烧基)4鹽。「病人」-詞用於此處係指哺乳動物。於若干實施例 1〇中，「病人」一詞用於此處係指人類。「投予」丨「投藥」於此處使用係指將化合物或組成物直接投予病人，或將化合物之前藥衍生物或類似物投予病人，而於病人體内形成等量活性化合物或物質。「處理」4「治療」等則於此處係 15輕、抑制、預防、改善及/或緩解病情。飞疋王減「患」或「患有」等詞’於此處用來指病人經過診斷或懷疑患有之一種或多種病症。 2·實例化合物之說明：於若干實施例中，本發明提供一種式j化合物：

10 200823186 或其藥學上可接受之鹽，其中：各個^基分別表示單鍵或雙鍵；

Rl為氫、低碳烷基、_S(0)2〇H或-C(0)R、其中R為氫或現需要可經以_〇H取代之低碳烷基； 5 、 A為 _N(H)-、-N(OH)-或-0-; R2為氫或-OH ; R3及R4各自分別為氫、鹵素、甲基、甲氧基或_〇H ; Ra&Ra各自分別為氫或-OH ; ι ^及^各自分別為氫或-OH，或RlRb，或RajRb，與附接之碳共同形成為一個羰基部分；

Ra為氫或-OH及Rb為氫或_〇H，或Ra及Rb與其附接之碳共同形成羰基部分； R為氫或-〇H&Rd為氫或-OH，或Re及Rd與其附接之碳共同形成羰基部分； R為氫或-OH ; X各個R分別為氫、齒素、_CF3、或低碳烧基，但兩個 RX基非同時為氫；各個RY分別為氫或-OH ; m為卜2或3 ;及 20 丄 η為1或2 ; 4限制條件為適用下列條件中之至少一者：（a)R2、R3、 R、R、Rb、Re、R\Ry中之—者為_〇H;(b)R^ c⑼r; =R1 為·S(〇)2()H;或⑷ Ra 與 Rb，、Ra 與 RmRd 中之至 ^對連同至其附接之碳共同形成為幾基部分。 200823186 大致上如先前定義，各個=基分別表示單鍵或雙鍵，但兩個^基並未同時表示雙鍵。當表示單鍵時，Ra，及Rb，各自為氫或共同形成一個酮基部分；Ra及Rb各自為氫或共同結合形成酮基部分；以及及Rd各自為氫或共同結合形 5成酮基部分。須瞭解當=基表示雙鍵時，則為下列二情況之一：相對應之成對Ra，與Rb，或及Rb須表示單一氫；4Ra 與R對或1^與1^對必須表示單一氫；以及Re基不可存在。如此預期涵蓋價數所允許之式〗化合物。於若干之實施例中，式I之η基為1。 1〇於其它實施例中，式I之η基為2。於若干實施例中，式I之m基為1。於若干實施例中，式I之m基為2。於又有其它實施例中，式I之m基為3。大致上如前文定義，式I之Ri基為Ri為氫、低碳烷基、 15 -S(〇)2〇H或_C(0)R，其中R為氫或低碳烷基。於若干實施例中，式I之R1基為氫。於其它之實施例中，式基為低碳烷基。於其它之實施例中，式I之Ri基為_s(〇)2〇h。又有其它實施例中，式I之R1基為甲基。根據另一態樣，式I之R1基為-C(0)R，其中R為氫、甲基或經羥基取代之丁 20 基。式I之A基為-ΜΗ)-、-N(OH)-或-0-。於若干實施例中，式I之A基為-N(H)。於其它實施例中，式I之A基為-N(0H)-。於又有其它實施例中，式I之A基為-Ο-。於右干貫施例中，式I之R3基為氣或氯。於其它實施例 12 200823186 中，式I之R3基為氟。於若干實施例中，式I之R2基為-OH及R4基為氫。於其它實施例中，R2基為氫及式I之R4基為-OH。於又有其它實施例中，式I之R2基及R4基皆為-OH。 5 於若干實施例中，式I之各個Rx基分別為鹵素、-CF3或甲基。於其它實施例中，式I之Rx基分別為鹵基。於又有其它實施例中，式I之兩個Rx基為氯。於若干實施例中，式I 之一個Rx基為氫，而另一個Rx基為鹵素、-CF3或甲基。於若干實施例中，式I之R2、R4及Ry基中之至少一者為 10 ·ΟΗ，根據另一態樣，本發明提供式I-a、I-b、I-c、I-d及I-e 中之任一者之化合物：

13 200823186 或其藥學上可接受之鹽，其中R2、R4及Rx各自係如前文定義，及於此處所述之類別及亞類定義。於若干實施例中，式I之各個=基表示單鍵。於其它實施例中，本發明提供一種式Ι-Γ化合物，其中式I之=基 5 於化合物Ι-f’中呈現雙鍵： R2

或其藥學上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、R4、Rx、 Ry、m、η及A各自係如前文定義，及如此處所述之類別及 10 亞類定義。於其它實施例中，Ra及Rb與其附接之碳共同形成羰基部分。根據另一態樣，R^^Rd與其附接之碳共同形成羰基部分。於又有其它實施例中，Ra’及Rb’與其附接之碳共同形成一個羰基部分。於若干實施例中，本發明提供一種式I-f、 15 I-g或I_h化合物：

NHR1 I-f I-g I-h r 14 200823186 或其藥學上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、R4、Rx、 Ry及m各自係如前文定義，及如此處所述之類別及亞類定義。於其它實施例中，本發明提供一種式Γ化合物： R2

Γ 或其藥學上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、R4、Rx、 Ry及m各自係如前文定義，及如此處所述之類別及亞類定義。 1〇本發明化合物含有非對稱碳原子，如此產生立體異構物，包括對映異構物及非對映異構物。如此本發明意圖涵蓋全部此等立體異構物及立體異構物之混合物。於本案全案中，本發明產物名稱此處並未指示非對稱中心之絕對組態時，意圖涵蓋個別立體異構物及立體異構物之混合物。 15 於若干實施例中，本發明提供一種式ΙΙ-a或ΙΙ-b化合物：

15 200823186 或其藥學上可接受之鹽，其中Rl、R2、R3、R4、Ra、 ' Rb、Re、Rd、Rx、各自係如前文式；[化合物之定義，及如此處所述之類別及亞類定義。於若干實施例中，本發明提供一種式H_a化合物，顯示 5如上’或其藥學上可接受之鹽，其中r1、R2、R3、R4、Ra、 R R、汉、R、Rd、Rx、Ry及m各自係如前文式I化合物之定義，及如此處所述之類別及亞類定義。根據另一個實施例，本發明提供一種式II-c或ΙΙ-d化合物：

係如則文式I化合物之定義，及如此處所述之類別及亞類定或其藥學上可接受之鹽，其中

義。 5 若以對映異構物為較佳，則於若干實施例中，可提供實質上不含相對應之對映異構物。如此，實質上不含相對應之對映異構物之一種對映異構物係指透過分離技術單離 =分離或製#成不含相對應之對映異構物。如此處使用「實質上不含」表示該化合物係由顯著較大比例之對映： 2〇所組成。於若干實施例中，化合物係由至少約知％重量比車乂^土對映異構物所組成。於本發明之其它實施例中，化人 16 200823186 5 f 10 物係由至少約99%重量比之較佳對映異構物所組成。較佳對 2異構物可藉技藝界已知之任—種方法而由外消旋混合物離*亥等方法包括對掌南壓液相層析術(HPLC)及對掌鹽 =之形成及結晶或藉此處所述方法製備。例如參考 ★人，對映異構物、外消旋物及光學分割(威利科技公司， 1981) ; Wilen, S.H.#A « ^¢#3:2725 (1977) ； Eliel, 化合物之立體化學(麥克羅希爾公司，紐約，撕年），· 如，s.h·光學分割劑及光學分知，諾特丹大學貝（匕丄.Ehd，編 1拉印弟安那州諾特丹1972年）。項瞭解可存在有本發明盍如前文定義以及於前”差物。如此本發明涵式1化合物之滞轉異構形式此處定義之類別及亞類之式I化合物之實例列舉於下表卜 •式I化合物之實例

V 15

#////^NH2

\^nh2

nh2 Μ

\^νη2 1-2

\^νη2 1-5 1-3

>/ΝΗ2 1-6 17 i 200823186

18 200823186

1-25

或其藥學上可接受之鹽。除了前文定義之化合物之外，本發明也提供如此處所 19 200823186 定義之可用作為式I 5-11丁20：激動劑或部分激動劑之前藥之式III化合物。此等化合物具有通式III :

III 5 或其藥學上可接受之鹽，其中：各個=基分別表示單鍵或雙鍵； R1為氫、-OH、-OGlu、-Glu、-C(0)Glu 或-C(0)0Glu、 -C(0)R，其中R為氫或視需要可經以-OH取代之低碳烷基； A為-NH、-N(OH)-或-0-; 10 R2為氫、-OH或-OGlu ; R3及R4各自分別為氫、鹵素、甲基、甲氧基、-OH或 -OGlu ；

Ra及Ra’各自分別為氫或-OH ;

Rb及Rb’各自分別為氫或-OH，或RA^Rb，或Ra’及Rb’與 15 其附接之碳共同形成為一個羰基部分；

Ra及Rb各自為氫或與其附接之碳共同形成羰基部分；各自為氫、-OGlu、-OH或與其附接之碳共同形成羰基部分；

Re為氫、-Oglu 或-OH ; 20 各個Rx分別為氫、鹵素、-CF3，或低碳烷基，但限制 20 200823186 條件為Rx基不可同時為氫；各個R5分別為氫、-OH或-OGlu ; m為1、2或3 ;以及 η為1或2 ; 5 但限制條件為Rl、R2、R3、R4、R5、rc、R^Re中之至少一者含有Glu。大致上如先前定義，各個=基分別表示單鍵或雙鍵，但兩個=基並未同時表示雙鍵。當表示單鍵時，Ra=Rb’，各自為氫或共同形成一個酮基部分；Ra&Rb各自為氫或共同結合形成酮基部分；以及RC及Rd各自為氯或共同^合^ 成酮基部分。須瞭解當=基表示雙鍵時，則為下列_产兄之一：相對應之成對Ra，與妒，或Ra及Rb須表示單一氫；/目= 應之Ra與Rb對或r伙對必須表示單—氯以及縣不可存在。如此預期涵蓋價數所允許之式〗化合物。 15 本發明化合物也可用於5_HT2C激動劑或部分激動劑於生物現象及病理現象之研究，以及用於5_ΗΤΚ激動劑或部分激動劑之比較性評估。由於5-HT2c激動劑或部分激動劑之代謝研究結果發現本化合物。不欲受理論所限，相信本化合物為5-HT2c激動 20劑或部分激動劑代謝產物，諸如說明於美國專利申請案 11/409,466，申請曰2006年4月21曰，全文以引用方式併入此處。如此，本化合物也可用於5-HT2C激動劑或部分激動劑於活體内或試管内之功效之研究。如此處使用，「前藥」一詞係指需要於體内經過轉換來 21 200823186 釋放出活性藥物，且具有物理性質及/或遞送性質優於親代藥物分子之親代藥物分子之衍生物。例如，化合物可利用代謝手段(例如藉水解)轉換成式〗化合物。前藥係設計來提升與親代藥物分子相關聯之基於藥學及/或藥力學性質。前 5藥之優點在於其物理性質，諸如比較親代藥物於生理ρίί 時，藉腸道外投藥之水溶性升高，或可促進由消化道之吸收或可k升長期藥物安定性。近年來，已經探討數種不同類性之生物可逆衍生物而用於設計前藥。使用酯類作為含有羧基或羥基官能基之藥物前藥類型為技藝界所已知， 10例如說明於「藥物設計及藥物交互作用之有機化學」， Richard Silverman，學術出版社出版（1992年）。多種形式之月ίι藥為技藝界所已知，例如討論於Bundgaard編輯，前藥設計伊瑟微爾（Elsevier) (1985年）；Widdet*等人(編輯），酶學方法第4期，學術出版社（1985年）；Kr〇gsgamKLarsen等人(編 15輯）「前藥之設計應用」，藥物設計與發展教科書第5章， 113-191 (1991)’ Bundgaard等人，藥物遞送綜論期刊，8:1·38 (1992)，Bundgaard，製藥科學期刊，77:285等（1988);及 Higuchi及Stella(編輯)前藥作為新穎藥物遞送系統，美國化學會（1975年），各案全文以引用方式併入此處。 20 如此處使用，「葡萄糖醛酸苷基部分」係可與縮寫「Glu」互換且具有結構式：

OH 22 200823186 其中浪線係指附接至式m化合物之附接點。如此處使用，「葡萄糖基部分」係可與縮寫「Glucos」互換且具有結構式：

其中浪線係指附接至式III化合物之附接點。於若干實施例中，式III之η基為1。於其它實施例中，式III之η基為2。於若干實施例中，式III之m基為1。於其它實施例中，式III之m基為2。 10 15 k，於又有其它實施例中，式III之m基為3。大致上如前文定義’式III之R1基為氫、-OH、-OGlu、 -Glu-、-C(0)Glu、-C(0)0Glu或_C(0)R。於若干實施例中，式III之R1基為氫。於其它實施例中，式III之R1基為-OH或 •OGlu。於又有其它實施例中，式III之R1基為_Glu。於又有其它實施例中，式III之R1基為-C(0)Ghi。於又有其它實施例中，式III之R1基為-C(0)0Glu。於又有其它實施例中，式 III之R1基為-C(0)R，其中R為氫或視需要可經以·ΟΗ取代之低碳烧基。式III之Α基為-Ν(Η)-、_Ν(ΟΗ)-或-0-。於若干實施例中，式III之Α基為-Ν(Η)。於其它之實施例中，式III之Α基為-N(OH)_。於又有其它實施例中，式III之A基為-〇-。於若干實施例中’式III之A基為-0-。於若干實施例中，式III之R3基為氟或氯。於其它實施 23 200823186 例中，式III之R3基為氟。於若干實施例中，式III之R2基為-OH及R4基為氫。於其它實施例中，R2基為氳及式III之R4基為-OH。於又有其它實施例中，式III之R2基及R4基皆為-OH。 5 於若干實施例中，式III之R2基為-OGhi及R4基為氫。於其它實施例中，R2基為氫及式III之R4基為-OGlu。於若干實施例中，式III之各個Rx基分別為氫、鹵素、 -CF3或甲基。於其它實施例中，式III之一Rx基為鹵素。又有其它實施例中，式III之兩個Rx基為氯基。於若干實施例 10 中，式III之一個Rx基為氯、-CF3或甲基，而另一個Rx基為氫。根據另一個實施例，本發明提供一種式IV化合物：

15 或其藥學上可接受之鹽，其中R'm、：^及R5各自大致上係如前文定義以及於前述及本文說明之類別及亞類中。根據又另一個實施例，本發明提供一種式IV-a、IV-b 或IV-c化合物： 24 200823186

IV-c 5 或其藥學上可接受之鹽，其中Rx、m、R2及R4及R5各自大致上係如前文定義以及於前述及本文說明之類別及亞類中〇根據又另一個實施例，本發明提供一種式V化合物： ί .. R2

10 V 或其藥學上可接受之鹽，其中RX'R1、A、R2及R4各自大致上係如前文定義以及於前述及本文說明之類別及亞類中。 25 200823186 3.提供本化合物之大致方法：本發明化合物係使用熟諳技藝人士方便易得之方法，例如根據美國專利申請案11/409，467 ’申請日2006年4月21 日（該案全文以引用方式併入此處）所詳細說明之方法製 5備。本發明之立體異構物也可使用熟諳技藝人士方便易得之方法製備，例如根據美國臨時專利申請案6〇/792 913，申請日2〇〇6年4謂日（該案全文以引用方式併人此處)說明之立體選擇性方法製備。式IV化合物大致上係藉熟請技藝人士已知方法製備， 10 例如藉如下大致反應圖所述方法製備。反應圖1

脫保護

26 200823186 如上反應圖1顯示製備式IV化合物之大致方法。如上所示，羥基化合物1係以具有適當離去基之適當經保護之葡萄糖醛酸化物2處理來允許期望之偶合而形成化合物3。對式2 化合物而言，PG2、PG3及PG4各自為適當羥基保護基。適 5當羥基保護基為技藝界眾所周知且包括其細節說明於有機合成保護基’ T.W. Greene及RG.M· Wuts，第3版，約翰威利父子公司，1999年(全文以引用方式併入此處)所述之羥基保護基。適當羥基保護基之實例進一步包括但非限於酯類、丙烯醚類、醚類、矽烷基醚類、烷基醚類、芳基烷基醚類 10 及烷氧基烷基醚類。此等酯類之實例包括曱酸酯類、乙酸酯類、碳酸酯類、及磺酸酯類。特例包括甲酸酯、甲酸苯甲醯、氣乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、對氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-酮基戊酸酯、4,4·(伸乙基二硫基）戊酸酯、特戊酸酯（三甲基乙醯 15 基）、巴豆酸酯、4-曱氧基巴豆酸酯、苯曱酸酯、對苄基苯甲酸酯、2,4,6-(三甲基苯甲酸酯）；碳酸酯諸如碳酸甲酯、 9-戊基甲酯、乙酯、2,2,2-三氯乙酯、2·(三甲基矽烷基）乙醋、2-(苯基磺醯基）乙酯、乙烯酯、丙烯酯及對硝基苄酯。此等矽烷基醚類之實例包括三甲基矽烷基醚、三乙基矽烷 20 基鱗、第三丁基二甲基矽烷基醚、第三丁基二苯基矽烷基醚、三異丙基矽烷基醚、及其它三烷基矽烷基醚。烷基醚類包括甲基醚、苄基醚、對甲氧基苄基醚、3,4-二甲氧基苄基鱗、三苯甲基醚、第三丁基醚、丙烯基醚、及丙烯氧羰基_或其衍生物。烷氧基烷基醚類包括縮醛類諸如甲氧基 27 200823186 甲基醚、甲硫基甲基醚、（2-甲氧基乙氧基）甲基醚、节氧基甲基醚、冷_(三甲基矽烷基）乙氧基甲基醚及四氫吸喃基醚。芳基烷基醚類之實例包括节基醚、對甲氧基节基鱗 (MPM)、3,4-二甲氧基节基醚、鄰硝基节基醚、對硝基苄美 5 醚、對鹵苄基醚、2,6-二氯苄基醚、對氰基苄基醚、厶及4_ 17比唆甲基醚。須瞭解PG、PG及PG各自可相異或相同。於若干實施例中，PG2、PG及PG4各自為相同，故係藉相同條件移除。此等保護基之移除也稱作為「脫去保護」係藉技藝界 ίο已知之方法達成’包括詳細說明於「有機合成保護基」，Tw Greene及P.G.M· Wuts，第3版，約輪威利父子公司，1999年之該等保護基。 15 20 對式2化合物而言，PG1基為適當羧酸保護基。此等保護基為技藝界已知且包括於「有機合成保護基」， Greene及RGM. Wuts，第3版，約輪威利父子公司，^妁年所詳細說明之保護基，該案全文以引时式併人此處。適當缓酸保護基進-步包括但_於鋒狀^脂肪特類、視需要可經取代之絲賴、魏基g旨類、活化醋^ 酿胺類、醯肼類等。此等S旨基之實例包括甲、乙醋4 異丁醋，、及苯醋，其中各個基團視雨要可經取代。於葡萄祕酸化物2與化合⑹偶合後，獲得經料之化合物3。然後此化合物脫去保護形成式職合物。項瞭解於若干情況下，較佳係同時去除全部保護基。 28 200823186 於此等情況下，PG1、PG2、PG3&pG4之選擇須讓各個保護基可於相同條件下被去除，例如經由以酸或驗處理、經由遠原或經由超紫外光(僅舉出少數實例）同時去除。此等保護基之選擇為熟諳技藝人士眾所周知。 5 合物可以如上反應圖1所述之實質類似方式或藉 4暗技藝人士已知方法製備。 4·用途、配方及投藥本發明化合物對腦血清素受體2C亞型具有親和力且具有激動劑或部分激動劑活性，如此令人感興趣地可用於治療多種病症及/或減輕一種或多種相關聯的症狀。此等與腦 ’月素受體2C亞型之調控相關聯之病症說明如下。本發明㈡二本發明化合物關聯有快速作用起點。此外本發明化合物不具有性功能障礙之副作用。本發明化合物可用於治療如此處所述之一種或多種精砷病症而不會造成糖尿病發生。糖尿病發生乃非典型抗精砷病藥所引發之一種副作用。不欲受任何特定理論所限，相信非典型抗精神病藥所引發之糖尿病發生係來自於該等藥物為5-HT2C拮抗劑。如此處所述，本化合物為5_HT%激動劑或部分激動劑，因此不會造成糖尿病發生。、本發明化合物可用於治療一種或多種精神病症諸如精神分裂症包括妄想型精神分裂症、解離型精神分裂症、緊張型精神分裂症及未分化型精神分裂症、精神分裂樣病症、分裂情感病症、妄想症、物質誘發精神病症及未明示之精神病症；左多巴誘發精神病；阿茲海默氏痴呆所引發 29 200823186 之精神病，巴金林氏病所引發之精神病；及路易體病所引發之精神病。本毛月化口物也可用於治療精神分裂型精神病症相關聯之症狀，包括所謂之精神分裂症之「正向」症狀及「負 5向」症狀。此等症狀例如包括精神病病人之幻覺、妄想、偏執狂、焦慮、躁動不安、過度激動、緊張、思考障礙、情感遲鈍及社交退縮及情緒退縮。其它經常與精神病症相關耳外之症狀包括忍知障礙或缺陷諸如注意力不佳及功能受損、憂繫、自殺、代謝症候群及物質濫用。如此，本發明 1〇之另一個實施例提供一種治療與精神病症相關聯之-種或多種症狀之方法。 ^於其匕實施例中，本化合物可用於治療焦慮病症諸如〜It症t作、廣場恐丨n症、恐慌症、特殊恐懼症、社交恐 If症、社乂焦慮症、強迫症、創傷後壓力症、急性壓力症、 15綜合焦慮症、分離焦慮症、物質誘發焦慮症及未明示之焦慮症。根據另一個實施例，本化合物可用於治療躁鬱症。此等躁鬱症包括I型躁鬱症、η型躁營症及循環型躁鬱症；兩極性2木症、痴呆症及帶有精神特徵之憂赞症。本化合物也 20可用於冶療（包括預防）兩極性鬱症與兩極性躁症間可能發生的循環。前述精神病症之更完整說明可參考精神病症之詮斷及既苐4版，華盛頓特區美國精神病學會（1994年），全文以引用方式併入此處。 30 200823186 於若干實施例中’本發明化合物係與一種或多種抗精神病劑組合投予。此等抗精神病劑為技藝界眾所周知，且包括可雜平(clozapine)(例如可雜麗爾（Clozarii)、李斯霹靂東(risperidone)(例如李斯霹靂達(Risperidal))、歐藍雜平 5 (〇lanzapine)(例如吉普瑞沙(Zyprexa))、葵堤亞平(quetiapine) (例如斯柔奏爾（Seroquel))、吉普拉希東(ziprasid〇ne)(例如杳東（Geodon))、阿麗皮拉左（aripipraz〇ie)、阿米蘇皮德 (amisulpiride)、可洛瑪曾（chlorpromazine)、芙芬那曾 (fluphenazine)、哈羅皮麗度（hal〇perid〇1)(例如好度 10 (Haldol))、洛沙平(l〇xapine)、美索麗達曾（mes〇ridazine)、莫林東(molindone)、波芬那曾（perphenazine)、皮莫吉德 (pimozide)、塞洛葵爾（ser〇qUel)、蘇麗德(sulpiride)、索麗達曾（thioridazine)、索希森（thiothixene)、崔芙皮拉曾 (trifluoperazine)及碧夫普諾斯(bifeprun〇x)，只舉出若干實 15 例。本發明化合物與-種或多難精神_之組合可用於治療精神分裂症包括妄想型精神分裂症、解離型精神分裂症、緊張型精神分裂症及未分化型精神分裂症、精神分裂樣病症、分裂情感病症、妄想症、物質誘發精神病症及未 20曰月示之精神病症；左多巴誘發精神病；阿兹海默氏痴呆所引發之精神病；巴金森氏病所引發之精神病；及路易體病所引發之精神病；躁鬱症諸如包括工型躁鬱症、_躁鬱症及循環型躁營症；兩極性躁症、痴呆症及帶有精神病特徵之憂鬱症。於若干實施例中’轉組合可用於治療躁營症， 31 200823186 包括例如治療兩極性鬱症與兩極性躁症間之循環。於其它實施例中，投予本發明化合物與抗精神病藥可提供抗精神病效果，同時去除或減少某些當抗精神病藥單獨使用時典型觀察得之不良影響（例如靜坐不能、張力異 5 $、巴金森氏運動困難及晚近運動困難等）。於其它實施例中，本發明化合物可用於治療一種或多種憂誉症，諸如重度憂營症、季節性情感障礙、心情惡劣障礙、物質誘發心情障礙、未明示之憂營症及對治療有抗性之憂鬱症。 10 本發明之另一態樣提供一種治療一種或多種心情障礙方法諸如重度憂營症、躁症、混合型發作及輕躁症；以及調整障礙諸如有焦慮心情及/或Irtwlf之調整障礙。本發明化合物也可用於治療與憂鬱症相關之症狀，包括身體症狀諸如神經病變性疼痛及性功能障礙。其它身體 15症狀包括絕望、無助、焦慮及擔憂、有或無認知受損客觀卜匕主"斥、喪失愉悅感（興趣缺乏）、行動緩慢、激動不女及對個人知顧缺乏興趣諸如對用藥計畫或膳食計畫之遵循不良。 ;#干實知例中，本發明提供一種治療與憂鬱症相關 2〇聯之性功能障礙之方法。於其它實施例中，本發明提供一種2療與投予血清素再吸收抑制劑(SRI)用來治療憂臀症或其匕病症所引發之性功能障礙之方法。此等性功能障礙之治療方法細節說明如下。於若干實施例中’本發明化合物係組合一種或多種抗 32 200823186 鬱劑投予。適當抗鬱劑例如包括血清素再吸收抑制劑 (SRI)，正腎上腺素再吸收抑制劑(NRI)、組合型血清素_正腎上腺素再吸收抑制劑（SNRI)、單胺氧化酶抑制劑 (MAOI)、單胺氧化酶之可逆性抑制劑（RIMA)、構酸二酯酶 5 4 (PDE4)抑制劑、促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)拮抗劑、α腎上腺受體拮抗劑或包括非典型抗鬱劑之其它化合物。組合本發明化合物投予之其它抗鬱劑包括三重吸收抑制劑諸如DOV 216303及DOV 21947·.·;褪黑激素激動劑諸如亞果美洛汀(agomelotine)、超神經傳遞物質吸收阻斷劑 10 (SNUB例如NS_2389得自葛蘭素史克公司（GlaxoSmithKline) 及神經研究公司（Neurosearch)之NS-2389 ;得自史普拉克公司（Sepracor)之(R)-DDMA)，及/或物質P/神經激肽受體拮抗劑（例如得自默克公司（Merck)之亞培皮坦 (aprepitant)/MK-869 ;得自諾華公司（Novartis)之NKP-608 ; 15 得自輝瑞公司（Pfizer)之CPI-122721 ;得自羅氏公司（Roche) 之R673 ;得自武田藥廠之TAK637;及得自葛蘭氏史密克公司之GW-97599)。組合本發明化合物投予之另一類抗鬱劑為正腎上腺素抗鬱劑及特定血清素激性抗鬱劑(NaSSA^NaSSA之適當實 20 例為米塔治平(mirtazepine)。組合本發明化合物投予之適當NRI包括第三胺三環化合物及第二胺三環化合物。第三胺三環化合物之適當實例包括：阿米崔林（amitriptyline)、克洛米拉明 (clomipramine)、朵西平(doxepin)、伊米普拉明（imipramine) 33 200823186 (參考美國專利2,554,736,全文以引用方式併入此處)及崔米拉明（trimipramine)，及其藥學上可接受之鹽。第二胺三環化合物之適當實例包括··阿莫沙平(amoxapine)、迪斯普拉明（desipramine)、瑪柔堤林（maprotiline)、諾崔堤林 5 (nortriptyline)及普柔崔堤林(protriptyline)，及其藥學上可接受之鹽。組合本發明化合物投予之另一種NRI為麗伯西汀 (reboxetine)(伊卓那斯(Edronax) ; 2-[α-(2·乙氧基）苯氧基_ 苄基]咮啉，通常係呈外消旋形式投予；參考美國專利案 10 4,229,449，全文以引用方式併入此處。用來與本發明化合物組合投予之適當SSRI包括：西塔洛拉姆（citalopram) (1-[3-(二甲基胺基）丙基]-(4-氟苯基）-1，3-二氫-鄰-5-異苯弁咬喃甲腈；參考美國專利案 4,136，193; Christensen等人，Eur. J. Pharmacol· 41:153，1977; 15 Dufour 等人，Int· Clin. Psychopharmacol· 2:225，1987 ; Timmerman等人，同文，239，各案全文以引用方式併入此處）；夫洛西、;丁（fluoxetine) (N-甲基-3-(對三氟甲基苯氧基)-3-苯基丙基胺，以鹽酸鹽形式以及兩種同質異形體之外消旋混合物形式出售；例如參考美國專利案4,314,081 ; 20 Robertson等人，J. Med. Chem· 31:1412, 1988，各文件以引用方式併入此處）；夫洛西汀/歐藍雜平之組合；夫露沃沙明 (fluvoxamine) (5-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1-戊酮〇-(2_ 胺基乙基)肟；參考美國專利案4,085,225 ; Claassen等人， Brit· J· Pharmacol· 60:505, 1977; De Wilde等人，情感障礙期 34 200823186 刊4:249, 1982 ; Benfield等人，藥物32:313, 1986，各案全文以引用方式併入此處）；帕柔西汀(paroxetine)(反（-)-3^[(1,3-苯并二噚呃-5-基氧基）甲基]-4-(4-氟苯基)哌啶；參考美國專利案 3,912,743 ;美國專利案 4,007，196 ; Lassen Eur. J. 5 Pharmacol· 47:351，1978 ; Hassan 等人，；6出.】.（：1111· Pharmacol. 19:705，1985; Laursen等人，Acta Psychiat. Scand. 71:249, 1985; Battegay等人，神經精神生物學 13:31，1985，各文件全文以引用方式併入此處）；塞查林(sertraiine)，（is_ 順）-4-(3,4-二氯苯基）-l，2,3,4-四氫-N-甲基小萘基胺鹽酸 10鹽；參考美國專利案4,536,518，全文以引用方式併入此處；伊西塔洛拉姆(escitalopram)(參考美國專利案RE34,712); 及其藥學上可接受之鹽。組合本發明化合物投予之適當MAOI包括：伊索卡吉得 (isocarboxazid)、芬尼曾（phenelzine)、塞拉吉林(selegiiine) 15 及川尼西普明（tranylcypromine)，及其藥學上可接受之鹽。與本發明化合物組合投予之適當可逆性MAOI包括：莫可洛邁德（moclobemide) (4·氣-N-[2-(4-咮啉基)-乙基]苄醯胺；參考美國專利案4,210,754，全文以引用方式併入此處）、塞拉吉林及其藥學上可接受之鹽。 20 供與本發明化合物組合投予之適當SNRI包括文拉法辛(venlafaxine)(參考美國專利案4,535，186，全文以引用方式併入此處；也參考美國專利案5,916,923、6,274，171、 6’403’120、6,419,958、6,444,708，各案全文以引用方式併入此處），及其藥學上可接受之鹽及類似物包括〇_去甲基文 35 200823186 拉法辛丁二酸鹽；米那西普藍(milnacipran)(N，N-二乙基-2-胺基曱基-1-苯基環丙烷羧醯胺；參考美國專利案 4,478,836 ; Moret等人，神經藥理學24:1211-19，1985，各文件全文以引用方式併入此處）；尼法左東(nefaz〇d〇ne)(得 5 自必治妥梅爾施貴寶公司（Bristol Myers Squibb)及瑞弟博士貫驗室公司（Dr. Reddy Labs Inc·));杜洛西汀(duloxetine) 及其藥學上可接受之鹽。供與本發明化合物組合投予之適當CRF拮抗劑包括國際專利說明書第 WO 94/13643、WO 94/13644、WO 10 94/13661、WO 94/13676及WO 94/13677號所述之該等化合物。供與本發明化合物組合投予之適當非典型抗鬱劑包括：布普柔皮昂（buproprion)(偉布春（Wellbutrin); (·+-·)-1 -氣本基)-2-[( 1，1_二甲基乙基)胺基]-1-丙嗣）、鐘、 15 尼法左東、查左東(trazodone)及微洛沙曾（viloxazine)及其藥學上可接受之鹽。另一種適當非典型抗鬱劑為西布查明 (sibutramine) 〇供與本發明化合物組合投予之特定抗鬱劑包括但非限於阿迪那左拉姆(adinazolam)、阿拉克雷特(alaproclate)、歐 20 尼斯琵容(alnespirone)阿米尼汀(amineptine)、阿米崔林、阿米崔林/可洛普西德（chlordiazepoxide)組合、阿莫沙平、阿普琵坦(aprepitant)、阿堤帕美左（atipamezole)、阿雜米塞林 (azamianserin)、巴吉那平（bazinaprine)、碧夫拉林 (befuraline)、比非美藍(bifemelane)、比諾達林(binodaline)、 36 200823186 比普那莫(bipenamol)、布柔法明（brofaromine)、布普柔皮昂、卡柔沙中（caroxazone)、塞里克拉明（cericlamine)、西諾普拉明（cianopramine)、西莫沙同（cimoxatone)、西塔洛拉姆、克勒美柔（clemeprol)、克洛米拉明、克洛瓦沙明 5 (clovoxamine)、達治平尼（dazepinil)、迪諾(dean〇l)、德美西林(demexiptiline)、迪斯普拉明、〇-去甲基文拉法辛、迪賓治平（dibenzepin)、朵西平（dothiepin)、卓西朵帕（droxidopa、杜洛斯汀、伊雜松那（elzasonan)、伊那非辛（enefexine)、伊塔琵容（eptapirone)、伊西塔洛藍姆、伊斯塔拉姆 10 (estazolam)、伊脫普麗東（etoperidone)、非莫西汀 (femoxetine)、芬嘉賓（fengabine)、非左拉明（fez〇lamine)、夫洛查森（fluotracen)、夫洛西汀、夫露瓦沙明 (fluvoxamine)、吉琵容(gepirone)、伊達左森(idazoxan)、伊米普拉明、因達平(indalpine)、因德洛沙平(indeloxazine)、 15 伊普林朵（iprindole)、伊索卡吉得、勒瓦普堤林 (levoprotiline)、里脫塞汀（litoxetine)、洛非普拉明 (lofepramine)、馬柔堤林、美迪發沙明（medifoxamine)、美塔普拉明（metapramine)、美查林朵（metralindole)、米安塞林(mianserin)、米那西普藍、米那普林(minaprine)、米爾塔 20 雜平(mirtazapine)、莫可洛邁德、曼堤麗林(montirelin)、尼布拉斯坦（nebracetam)、尼發喷（nefopam)、尼發左丁 (nefozodine)、尼米堤德（nemititide)、尼爾拉邁德 (nialamide)、諾米分辛（nomifensin)、正夫洛西塞汀 (norfluoxetine)、諾崔堤林、歐柔堤林(orotirelin)、歐沙夫洛 37 200823186 曾（oxaflozane)、帕柔西汀、芬尼曾、皮那治喷(pinazepam)、皮爾林東(pirlindone)、皮左堤林(pizotyline)、普柔崔堤林、麗伯西汀、麗坦塞林(ritanserin)、柔巴左坦(robalzotan)、柔麗普拉姆(rolipram)、塞拉吉林、塞克洛明（serdoremine)、 5 塞查林、塞堤堤林（setiptiline)、西布查明、蘇布堤明 (sulbutiamine)、蘇琵麗德（sulpiHde)、蘇尼琵容(sunepitron)、特尼洛沙曾（teniloxazine)、索查里農(thozalinone)、西莫里伯林（thymoliberin)、堤尼普汀（tianeptine)、堤夫卡賓 (tiflucarbine)、脫非那辛(t〇fenacin)、脫夫索喷(t0fiS0pam)、 10 脫洛沙同（toloxatone)、脫莫塞、;丁(tomoxetine)、川尼西普明、查左東、崔米普麗明（trimiprimine)、文拉法辛、微拉利得 (veralipride)、微拉左東（vilazodone)、微洛沙曾、微葵林 (viqualine)、吉美利東(zimdidine)及左美查平(Z0lnetrapine) 及其藥學上可接受之鹽，及聖約翰草（St· J〇hn，s w〇rt herb) 15或穿孔角茴香（Hypencuin perforatum)或其萃取物。供與本發明化合物組合投予之適當抗焦慮劑類別包括 5#丁^激動劑或拮抗劑，特別為孓hTia部分激動劑、神經激肽受體(NK)拮抗劑（例如沙麗杜坦（sare(jutant)及歐沙尼坦（osanetant))及促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF)拮抗 20劑。可用於本發明之適當5-HT1A受體激動劑或拮抗劑特別包括5-HT1A^體部分激動劑、布斯昆容(bUSpir〇ne)、夫勒西諾山（flesinoxan)、吉琵容及伊沙琵容(ipsapir〇ne：^其藥學上可接受之鹽。具有5-HT1A受體拮抗劑/部分激動劑活性之化合物之實例為平朵洛(pindolol);新穎5HTiA激動劑微瑞雜 38 200823186 (vanza)、阿尼斯琵容、吉琵容、蘇尼琵容、mkc242、微拉左東、伊塔琵容及得自歐嘉農公司（Organon)之 ORG12962 ’新穎5HT1a拮抗劑諸如柔巴左坦；新穎5HTib 激動劑諸如伊雜松那；新穎5HT2拮抗劑諸如γΜ_992(得自 5山之内藥品公司（Yamanouchi Pharmaceuticals))及尼米德堤。 ’ 根據本發明，本發明組合物可連同可用於治療憂鬱症或其它情緒障礙之一種或多種其它藥劑一起投藥。另外或此外，本發明組合物可與存在於哺乳動物體中治療任何其 1〇它症狀或醫療病情之一種或多種其它藥劑一起投藥，該藥劑係與哺乳動物之憂鬱症或情緒障礙相關或不相關。此等為知彳之實例例如包括抗血管生成劑、抗腫瘤劑、抗糖尿病劑、抗感染劑、疼痛緩解劑、抗精神病劑、胃腸道藥劑等或/、、、且a其匕可用於本發明之實務之藥劑例如包括典型 15用於提升抗鬱劑功效之輔助治療。此等辅助治療劑例如包括情緒安定劑(例如鋰、微普柔伊克酸(valpr〇ic add)、卡巴馬治平(carbamazepine)等）；平朵洛、興奮劑（例如美西芬尼德（methylphenidate)、右旋安非他命（dextroamphetamine) 等）；或甲狀腺素增強劑(例如A);抗精神病藥、抗焦慮劑(例 20如苯并二吖呼類）及/或性功能障礙緩解劑（例如布斯琵容，也具有抗焦慮效果’多巴胺激性劑諸如阿曼拔丁 (amantadine)、普拉米索爾（pramipex〇le)、布普皮昂 (bupropion)等）。作為5-ΗΤ%調節劑，本發明化合物可用於治療多種病 39 200823186 症。此等病症包括經前症候群(PMS)、經前煩躁症(pmdd)、行動障礙或運動障礙諸如巴金森氏症；慢性倦急症候群、神經性厭食症、睡眠障礙(例如睡眠絕息）及緘默症。經前煩躁症或稱作為PMDD，是一種嚴重pMS形式。 5類似pMS，PMDD典型係於月經來潮前一週開始，而於月經來潮後之數日消失。PMDD之特徵為每個月有嚴重的情緒起伏波動及生理症狀，干擾日常生活，特別係干擾女性與其家庭及友人間之關係。PMDD的症狀遠超過一般被視為可控制的或正常的經前症狀。 10 PMDD疋多種症狀的組合，包括激動不安、憂營情緒、焦慮、睡眠障礙、難以集中注意力、憤怒爆發、乳房壓痛與漲痛。診斷的標準係強調憂鬱情緒、焦慮、情緒起伏或激動不安等症狀。受該病症影響之有規則月經期的美國婦女達20人中即有一人。根據另一個實施例，本發明提供一 15種治療pMDD相關聯之一種或多種症狀之方法。選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRI)為目前治療PMdd 相關聯之症狀之較佳方法。根據另一態樣，本發明提供一種/σ療PMDD或PMDD相關聯之一種或多種症狀之方法，係經由投予式I化合物與SSRI之組合。於若干實施例中，SSRI 20為夫洛西汀、文拉法辛、帕柔西汀、杜洛西汀、或塞查林。根據另一個實施例，本發明化合物可用於治療多種飲食障礙。於若干實施例中，飲食障礙為過食症、神經性貪食症或神經性厭食症。於若干實施例中，本發明化合物可用於治療胃腸病症，諸如胃腸蠕動或腸道推進功能異常。 40 200823186 本發明化合物也可絲與體重減輕杨重㈣結合(例如減少熱量絲物的攝取量及/或食欲的抑制）。此等方法特別可用於治療肥胖及隨後帶來的合併症包括糖尿病、第π型糖尿病、心血管病、高血壓、高血脂、中風、骨關節炎、睡 5眠絕息、膽囊病、痛風、若干癌症、若干不孕症及早天。於若干實施例中，本發明化合物係組合一種或多種抗肥胖劑投予。此等抗肥胖劑為技藝界所已知且包括阿朴脂蛋白Β分泌/微粒體三酸甘油酯轉移蛋白質（叩〇_Β/Μτρ)抑制劑、11/5-經基類固醇去氫酶_1(11(/^咖1型）)抑制劑、 10 ΡγΥ3-36及其類似物，MCR-4激動劑、膽囊激肽A (CCK_A) 激動劑、單胺再吸收抑制劑（諸如西布查明）、擬交感神經作用劑、R3腎上腺素激性受體激動劑、多巴胺激動劑（諸如布拉莫克利汀(bromocriptine))、黑素細胞刺激激素受體類似物、類大麻紛1受體拮抗劑（例如麗莫那班(rim〇nabant))、零 15素濃縮激素拮抗劑、痩素(〇B蛋白質）、瘦素類似物、瘦素受體激動劑、甘丙胺素(galanin)拮抗劑、脂肪酶抑制劑（例如四氫抑脂素（tetrahydrolipstatin)，亦即歐麗史拔 (orlistat))、食欲抑制劑(諸如鈐蟾肽(b〇mbesin)激動劑）、神經胜肽Y受體拮抗劑、擬甲狀腺作用劑、去氫表睪固_或其 2〇類似物、糖皮質激素受體激動劑或拮抗劑、食欲素(orexin) 受體拮抗劑、尿皮質素(urocortin)結合蛋白質拮抗劑、仿升糖素胜肽1受體激動劑、纖毛狀趨神經因子（諸如阿索金 (Axokine))、人刺鼠（agouti)相關蛋白質（AGRP)、葛麗林 (ghrelin)受體拮抗劑、組織胺3受體拮抗劑或反激動劑、及 41 200823186 神經媒介素(neuromedin) U受體激動劑。於其它實施例中，本發明化合物係組合選自於歐麗史塔、西布查明、布拉莫克利汀、麻黃鹼、瘦素、麗莫那班、假麻黃鹼、PYY3.36或其類似物及孓酮基_N-(5_苯基吡畊基) 5螺-[異苯并呋喃以姐)〆’-哌啶]_ι，_羧醯胺之抗肥胖劑組合投予。根據本發明之另一態樣，本發明化合物係與抗肥胖劑連同肥胖之典型治療例如運動及合理膳食組合投予。根據另一個實施例，本發明化合物係與一種或多種糖尿病及相關病情之藥劑組合投予。於若干實施例中，本發 10明化合物係組合下列一種或多種藥劑投予，包括胰島素及胰島素類似物（例如李斯普羅胰島素（LysPro Insulin)); GUM (7-37)(促胰島素激素)及GLP-1 (7-36)-NH2 ;磺醯脲類及其類似物；克洛帕邁德(chlorpropamide)、吉利賓邁德 (glibenclamide)、脫布塔邁德（tolbutamide)、脫拉雜邁德 15 (tolazamide)、阿塞脫默德（acet〇hexamide)、吉利吉德 (Glypizide)、吉利美麗德（glimepiride)、瑞巴尼德 (repaglinide)、美吉利尼德（meglitinide)、雙脈類：美弗明 (metformin)、芬弗明（phenformin)、布弗明（buformin) ; “2-拮抗劑及咪唑啉類：咪唑麗左（midaglizole)、伊沙吉朵 2〇 (isaglidole)、狄瑞吉朵（deriglidole)、伊達左山（idazoxan)伊柔山（efaroxan)、夫露帕山（fluparoxan);其它胰島素分泌類似物：林諾麗德（linogliride)、A_4166 ;吉利塔中 (glitazones):西格麗中（ciglitazone)、艾克脫斯(Act〇s)(琵歐吉麗中（pioglitazone))、英利塔中（englitazone)、查吉麗塔中 42 200823186 (troglitazone)、達吉麗塔中（darglitazone)、阿文迪亞(Avandia) (BRL49653);脂肪酸氧化抑制劑：克洛莫塞(d〇m〇xir)、伊脫莫塞（etomoxir);葡萄糖苷酶抑制劑：阿卡伯斯 (acarbose)、米吉利脫(miglitol)、伊米吉利塔(emiglitate)、 5 瓦吉利伯斯（v〇glib〇se)、MDL_25,637、卡米吉伯斯 (camiglibose)、MDL_73,945 ; 13-激動劑：BRL 35135、BRL 37344、RO 16-8714、ICI D7114、CL 316,243 ;或磷酸二酯酶抑制劑：L-386,398。於其它實施例中，本發明化合物係組合一種或多種脂 10質下降劑投予·負夫羅瑞斯(benfluorex):飢酸及飢錯合物 (例如那吉凡(Nagivan))及過氧釩錯合物；澱粉素拮抗劑；升糖素拮抗劑；糖新生抑制劑；生長抑制素類似物；抗脂肪分解劑：菸鹼酸、阿西琵莫斯(acipim〇x)、WAG 994、普拉姆堤德(pramlintide)(西姆林(Symlin，，）、ac 2993、那特林 15德（nateSlinide)、醛糖還原酶抑制劑（例如左巴瑞史塔 (zopolrestat))、肝醣磷酸化酶抑制劑、山梨糖醇去氫酶抑制劑、鈉-氫交換劑第一型(NNE-1)抑制劑及/或膽固醇生物合成抑制劑或膽固醇吸收抑制劑，特別為11]^匕(：：〇八還原酶抑制劑、或HMG-CoA合成酶抑制劑、或HMG_coA還原酶或 20合成酶基因表現抑制劑、CETP抑制劑、膽酸螯合劑、纖維酸鹽(fibrate)、ACAT抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、或抗氧化劑。於其它實施例中，本發明化合物係組合用來降低血漿膽固醇濃度之一種或多種天然化合物投予。此等天然化合物俗稱為健康食品且例如包括大蒜萃取物、H〇〇dia植物 43 200823186 萃取物及於驗酸。於若干實施例中，本發明化合物可用於哺乳動物誘導、協助、或維持期望的膀胱控制。該方法特別可用於治療患有不穩定性膀胱或尿失禁或對其易感之哺乳動物。本 5發明方法包括預防、治療或抑制膀胱相關之尿路疾病及不穩定性膀胱，包括特發性不穩定性膀脱、尿床、夜尿、排空功能異常及尿失禁（例如包括應力型尿失禁、迫切型尿失禁及/或混合型尿失禁）。也可藉投予本發明化合物治療或預防者為繼發於攝護腺肥大之不穩定性膀胱，作為於其它方 10面皆為健康者提升尿道張力減少非期望之漏尿之方法。舉例言之，本發明方法可應用於緩和經常於產後第一年發生之漏尿。於其它實施例中，本發明可用於治療尿滯留或迫尿肌括約肌共濟失調。患有尿滞留之病人包括脊索損傷病人或 15 有良性攝護腺肥大病人。根據本發明，本發明化合物也可用於促進於期望時暫時延遲排尿。根據本發明，此等化合物可用來於任何適用之情況下穩定膀胱。因此本發明化合物可用於允許接受者控制排尿迫切性及頻次。 20 於本發明之若干實施例中，本發明化合物投予有需要之哺乳動物來治療、預防、抑制及/或改善迫切型尿失禁（也稱作為不穩定性膀胱、神經性膀胱、排空功能異常、膀胱過激症、迫尿肌活性過高、迫尿肌過度反射或不受抑制的膀胱）或混合型尿失禁。本發明用途包括但非限於其中排尿 44 200823186 急迫係與攝護腺炎、攝護腺肥大、間質性膀胱炎、尿路感染或陰道炎所引發之膀胱活動性及膀胱不穩定性患者有關。本發明方法也可用於協助或矯正頻次·迫切症候群及悔惰性膀胱，也稱作為不頻繁排空症候群等疾病。、 5 本發明化合物也可用於治療、預防、抑制或限制由於投予其它藥物所造成或所導致之尿失禁、排尿不穩定、戋排尿迫切，該等藥物包括利尿劑、血管增壓素拮抗劑、抗膽鹼激性劑、鎮定劑或安眠劑、麻醉藥品、α腎上腺素激性激動劑、α腎上腺素激性拮抗劑或鈣通道阻斷劑。 1〇本發明化合物可用於需要緩解的病人包括成人及兒童，誘導或協助排尿膀胱的控制、或預防或治療此處所述之疾病。本發明化合物也可用於動物用藥用途，特別包括犬及貓之膀胱控制方法。若有所需，此處所述方法也可用於農場動物諸如羊群、牛群、豬群及馬群。 15 根據本發明，本發明化合物可單獨用來調節膀胱活性’或另外’可組合（同時或循序）一種或多種其它可用於調節膀胱活性之藥劑投予。另外或此外，本發明化合物可組合可用於治療或預防有需要膀胱活性調節個體所患有的一種或多種其它症狀、病症或疾病之一種或多種其它藥劑投 20 予。其它可用於調節膀胱活性，特別係用於治療、預防、抑制及/或改善尿失禁之藥劑，例如包括狄斯莫普辛 (desmopressin)乙酸鹽（以ddAVP鼻喷霧劑及DDAVP錠劑得自安萬特藥品公司（Aventis Pharmaceuticals))，以及狄斯莫 45 200823186 普辛乙酸鹽鼻管（得自飛靈藥品公司（Ferring Pharmaceuticals))。其它產品例如包括托特柔定(tolterodine) 酒石酸鹽（以狄查姆(Detrltm)鍵劑之名得自法瑪西亞普強公司（Pharmacia & Upjohn))、歐克斯布寧（oxybutinin)氯化物 5 (以狄查龐(Ditropan)錠劑及糖漿劑以及狄查龐XL延長釋放錠劑劑型得自阿爾雜藥品公司（ALZA Pharmaceuticals))、普柔魔塞林(Propanthaline)溴化物（以錄:劑形式得自柔克山實驗室公司））、莨菪鹼及莨菪鹼硫酸鹽（分別以西斯脫帕茲 (Cystopaz)錠劑及西斯脫帕茲Μ定時釋放膠囊劑得自波麗 10 美弟卡藥品美國公司（PolyMedica Pharmaceuticals (U.S.A·) Inc·))、莨菪驗氫漠酸鹽、夫拉瓦沙(flavoxate)鹽酸鹽（以憂瑞帕斯(Urispas) 100毫克錠劑劑型得自阿爾雜藥品公司）、伊米普拉明（imipramine)鹽酸鹽（以10毫克、25毫克及50毫克旋劑劑型得自吉尼瓦藥品公司（Geneva Pharmaceuticals， 15 Inc·))、苯基丙醇胺、米朵晶(midodrine)鹽酸鹽（以2.5毫克及 5毫克普羅曼亭（Proamatine)錠劑劑型得自席爾美國公司 (Shire US Inc·))、苯氧基苄胺鹽酸鹽（以狄賓茲林 (Dibenzyline)膠囊劑得自威爾史普靈藥品公司（WellSpring

Pharmaceuticals Corporation))、及普左辛（prazosin)鹽酸鹽 20 (以米你普瑞斯(Minipress)膠囊劑得自輝瑞公司）。各種藥品可以技藝界已知之藥學上有效量及用藥計畫取得，包括置灰桌面.土冊_第55版2001年，醫藥經濟公司出版，紐澤西州蒙維爾07645-1742，所列舉之該等藥物，該文獻之相關部分以引用方式併入此處。 46 200823186 又有其它藥劑作用來調節膀胱活性，例如包括5HT2c 受體之其它調節劑。例如美國專利公告案第2004/0235856 號說明根據本發明可使用之多種5HT2C受體調節劑，該案全文以引用方式併入此處。額外5HT2C激動劑舉例說明於 5 Bishop 等人，Expert Opin. Ther· Patent 13:1691-1705, 2003，全文以引用方式併入此處。又有其匕作用來调節膀脱活性之樂劑，例如包括^一種或多種KCNQ鉀通道調節劑。於本發明之若干實施例中，本發明化合物係連同一種或多種KCNQ 2/3或KCNQ3/5激動 10劑投予。此種KCNQ調節劑例如包括美國專利案第 5,384,330號所述化合物及美國專利案第5,565,483號所述化合物及美國專利公告案第2002/0183395號（現已放棄）所述化合物，及美國專利公告案第2004/0029949號；現在為美國專利案所述化合物。此等專利案及專利申請案併入此處 15以供參考。於本發明之若干實施例中，本發明化合物係與瑞堤嘉賓(retigabine)—起投予。於本發明之若干實施例中，本發明化合物係連同一種或多種作用為血管增壓素激動劑之化合物一起投予，包括但非限於美國專利案第6，194,407號(Failli等人）、美國專利 20案第6,090,803號（Failli等人）、美國專利案第6,096,736號 (Ogawa等人）、美國專利案第6,〇96,735號(〇gawa等人)所述之化合物。通常根據本發明經常性期望投予一種或多種本發明化合物連同一種或多種α腎上腺素激性受體激動劑及/或一 47 200823186 種或多種其它擬交感神經作用藥物。根據本發明’式I化合物可用於治療、預防或緩和對多種物質中之任一者之依賴性、戒斷或其症狀，該等物質例如包括娛樂物質（例如酒精、菸草[例如尼古丁])、藥理作用 5劑（例如止痛劑[例如微可丁 (Vicodin)、樂塔伯（L〇rtab)、樂西特（Lorcet)、波可西特（Percocet)、波可丹（Perc〇dan)、堤洛克斯(Tylox)、羥基可待因酮、歐克斯康汀(〇xyC〇ntin)、美沙東(methadone)、查馬朵（Tramadol)等]、安神劑、興奮劑、或鎮定劑)及禁藥（例如大麻、海洛英、古柯驗、快樂丸、 10 LSD、PCP、甲基安非他命等。如此處使用「物質濫用」一詞可參考精神病症之診斷及統計手冊，第4版1994年（「DSM-IV」）所列舉之標準定義，該標準係由美國精神病學會命名與統計專案小組製備。物質濫用之特徵是一種適應不良之物質使用樣式，表現為重 15 複使用物質引發重複出現顯著不良後果。如DSM-IV之引述，物質濫用為適應不良之物質濫用樣式，結果導致臨床上顯著之損害或窘迫，於12個月時間以内出現下列一種（或多種表徵）：（1)重複物質濫用結果導致無法滿足工作、上學或家庭之主要角色義務；（2)對肉體有害之情況下重複物質 20之使用；（3)重複物質相關之法律問題；以及(4)儘管由於物質的副作用所引起或加重而有持續性或復發性社交問題或人際問題仍然繼續使用該物質。此外DMS-IV要求物質濫用症狀不符合物質依賴性標準。如此處使用「物質依賴性」一詞可參者牆神病症之診 48 200823186 ，第4版丨994年（「DSm_iv」）所列舉之標準定義，該標準係由美國精神病學會命名與統計專案小組製備。DSM-I謂隊述之物質依賴性標準是一種物質使用樣式，結果導致於同樣的十二個月時間以内之任何時間出現 5臨床上顯著損害或窘迫，以選自於下列組群中之至少三項表現··⑴耐藥性，定義為⑷實質上需要增加物質劑量來達成期望的功效；或(Μ持續使用等量物質功效實質上減低； (2)戒斷性，表現為（a)對特定物質之特徵性戒斷症候群；或 (b)使用相同或類似相關物質來緩解或避免戒斷症狀；（3)物 10質經常使用更大量，或經歷一段長時間後意圖使用更大量；（4)持續期望減少或控制物質的使用但未能成功；（5)耗用大量時間來取得物質、使用物質或由其效應中回復；（6) 由於該物質的使用而放棄或減少重要的社交活動、職業活動或娛樂活動；以及(乃儘管瞭解由於該物質可能引發或加 15 重持續性或復發肉體或心理問題，儘管如此仍然持續使用該物質。物質依賴性可能帶有心理依賴性；存在有耐藥性或戒斷性證據，或不存在有心理依賴性，亦即不存在耐藥性或戒斷性證據。DSM-IV所列舉的條件中之四者包括減輕。此等減輕之類型包括由依賴性停止後所經歷之時間間 20 隔，以及依賴性標準中所含括之症狀中之一者或多者是否持續存在。於若干情況下，本發明化合物可用於治療驗酒（例如酒精濫用、成瘾及/或依賴性包括戒酒的治療、渴瘾的減少以及預防飲酒的故態復萌）及/或菸草濫用（例如菸癩、戒於及/ 49 200823186 賴性包括對渴瘾減少的治療以及抽煙故態復萌的預於根據本發明評估物質雜用中，例 5 10 15 !:T健:調查研究(NSDUH)，取得有關九種不同= a用的#訊：大麻、古柯驗、海洛英、迷幻藥劑，以及處方型止痛劑、安神劑、興奮劑及鎮定劑之= 錢用。於此咖中，黑虛(hashish)含括有大: ΓΓΓ⑽之—_㈣嶋編為迷幻i 類別，包括LSD、PCP、昆亞特（peyote)、美1 (刪純㈣、«類及「快樂丸」（mdma)。吸人劑木 =如亞概物質、清潔液、汽油、二 =方型樂物(止痛劑、安神劑、興奮劑及鎮 : 可透過處方取得的藥物，偶而非法可於夕^ 命屬於-類型興奮劑。要求被二處方樂物的使用，或經驗嘗試藥物、感覺。成藥以及處方藥的合法使^所&成的史用不包括在内。nsduh σ將四者處方型藥物歸㈣為1「任何精神治療華」。 20 品娜UH係透過問卷將_問題歸類為含酒精飲料之使用頻次’諸如啤酒、㈣酒、心忌、白蘭地及混合飲品。有關涵蓋之飲料類別之綜合表單係於問卷之前給予被為問者。「飲用」被㈣為-罐啤酒或—瓶啤酒、一杯葡萄酒或-杯«酒冷酒器、-小_酒或混合有烈酒的混合型飲品。當被詢問者只有從-次飲用中吸取-小口或兩小口時不被視為飲用。由此報告’斜男性及女性以及對全部 50 200823186 年齡分成三個層次報告酒精使用普及性之估值如下：目前使用-過去30日内至少飲用一次（包括狂熱使用及重度使用）狂熱使用-過去3〇日内於同一個場合飲用五杯或以 5 上至少一次（包括重度使用）。重度使用-過去3〇日内至少有5個不同日於同一個場合飲用五杯或以上。 (

NSDUH也卸類於草製品的使用，包括香於、α且嚼於草、鼻菸、雪茄、及管菸。供分析目的，咀嚼菸草與鼻菸 10之資料組合稱為「無煙於草」。香於的使用被定義為抽煙「一根香菸的一部分或全部」。NSDUH也包括判定目前抽煙者之尼古丁依賴性問卷。尼古丁依賴性係基於得自尼古丁依賴性症候群尺規（NDSS)或尼古丁依賴性費傑史壯 (Fagerstrom)試驗(FTND)之標準。於其它實施例中，本發明化合物可用於治 15 20 -席眾物风嫕之戒斷’包括對尼古丁、酒精以及其它濫恥質成瘾的戒斷。由於停止使用任—種形式的於草結果常出現尼古丁戒 ^症候群，該料物式包括但非限於抽祕、雪祐或管於^口服或經鼻内攝取終草或〇且嚼於草。此等經口或鼻包括但非限於鼻菸及咀嚼菸草。停止尼古丁的使狀tr尼量經常於24小時之㈣現有症狀，症 =須躁、情緒憂鬱;頭昏眼花;失眠;激動、挫折感 it;焦慮；神經性震顏、難以集中注意力；不安；心。減低’月Π增加或體重增加；以及對终草或尼古丁的 51 200823186 渴瘾。此種症狀經常造成社交、職業或其它重要功能領域的臨床上顯著窘迫或危害。中斷或減少類鴉片劑的投予，典型係自我投予，透過注射或口服、透過抽煙或鼻内攝取而自我投予，經常導致 5出現特徵性類鵪片劑戒斷現象。此等戒斷現象可藉於類搞片劑使用後投予類鴉片劑拮抗劑諸如拿洛松(naloxone)或拿崔松(naltrexone)來誘發。類鳩片劑戒斷特徵為通常與類鴉片劑激動劑功效相反的症狀。戒斷症狀包括焦慮；不安；肌肉痛，經常背痛及腿痛；對類鴉片劑渴瘾；激動且對疼 10痛敏感度增高；情緒煩躁；噁心或嘔吐；流淚；鼻溢；乳頭膨脹；毛髮豎立、盜汗、腹瀉、打呵欠；發燒及失眠。當對短效作用之類牙鳥片劑諸如海洛英產生依賴性時，戒斷症狀常係在最末劑之後的6-24小時内出現；而使用長效作用之類牙鳥片劑諸如美沙東(methadone)，戒斷症狀經常需要 15 2-4曰才出現。此等症狀經常造成社交、職業或其它重要功能領域的臨床上顯著窘迫或危害。本發明最佳係用來減輕類鴉片劑戒斷症狀，並非由於一般醫療也非因其它醫療病症時，由於類鴉片劑戒斷所導致的一種或多種症狀。停止或減少乙醇（含乙醇飲料）的使用導致乙醇戒斷現 2〇象的發作。乙醇戒斷現象的特徵為於乙醇停止使用或減少使用後之4小時至12小時以内當血中乙醇濃度急劇下降時開始出現症狀。乙醇戒斷症狀包括對乙醇的渴瘾；自主神經系統過度活躍(例如盜汗或心搏率超過100);手顫抖；失眠；噁心；嘔吐；暫時性視覺、觸覺、或聽覺、幻覺或錯 52 200823186 覺；心理運動激動；焦慮；及大發作。此等症狀經常造成社交、職業或其它重要功能領域的臨床上顯著窘迫或危害。本發明最佳係用來減輕類鴉片劑戒斷症狀，並非由於一般醫療也非因其它醫療病症時，由於類鴆片劑戒斷所導 5 致的一種或多種症狀。根據另一個實施例，本發明化合物係組合一種或多種物質濫用治療劑一起投予。於若干實施例中，本發明化合物係組合一種或多種於草濫用治療劑一起投予。此等藥劑包括尼古丁受體部分激動劑布普皮昂鹽酸鹽（吉邦(Zyban)) 10 及尼古丁替代治療。根據又另一個實施例，本發明化合物係組合一種或多種其它酗酒治療劑一起投予，諸如類鴉片劑拮抗劑（例如拿崔松、（5而微亞化。\/^))、拿美芬(1181111设116)、狄蘇菲拉姆 (dlsulfiram)(安塔布斯（Antabuse))及阿坎普謝特 15 (acamprosate)(坎伯（Campral)) 〇於若干貫施例中，化合物係組合一種或多種酒精戒斷症狀減少劑一起投予，該等藥劑諸如苯并二吖呼類、万阻斷劑、可尼丁、卡巴治平、普瑞嘉巴林(pregabaHn)及嘉巴（紐容汀(Neurontin))。於本發明之其它實 20施例中，利用本發明化合物之治療係與教育計晝及/或行為修飾計晝同時、結合、及/或隨後投予來促進可持續戒掉物質依賴或物質濫用。本發明方法特別可用於治療於復健計晝或其它治療記畫中常觀察到之戒斷症狀。因此治療計畫的焦點集中在教育目的及行為修飾目的更為有效，可進一 53 200823186 步減少未能完成戒斷計畫的發生。於若干實施例中’本發明化合物可用於治療一種或多種智能缺陷障礙，包含投予本發明化合物。於其它實施例中，此等智能缺陷障礙包括癡呆，諸如老年癡呆、血管性 5 痴呆、輕度認知受損、老化相關聯之認知下降及輕度神經認知障礙；阿茲海默氏病及記憶力缺陷、包括於兒童及成人之>主意力缺陷障礙(ADD，也稱作為注意力缺陷過動症或 ADHD)。於若干實施例中，本發明提供一種於小兒病人治療ADD及/或ADHD之方法，包含對該病人投予式〗化合物 10 或其藥學組成物。 15

20 t於其它實施例巾，本發明提供—種治療―種或多種認 IV礙之方法。根據另_個態樣，認知障礙為學習障礙。予t IV礙為技藝界所已知，且包括緘默症、閱讀困難、㈣a症料’亞斯伯格症候群是—種類似緘默症的神物病纟係以社交技巧及溝通技巧有嚴重缺陷為特二特：：驾p早礙’是一種涉及對於瞭解或使用語言或書學習=子等基本心理處理程序中之-種或多種障礙，特殊 ;早礙！表現為聽、說、讀、寫、思考、拼字或做數學的％力不佳’書寫困難，難以在—個經過界定的空解it成子母或書寫之病症；計算困難，進行算數以及瞭問洶予構心上有問題之病症；運用障礙，身體運動系統的干擾於、、口 d兄下做出經過控制的或協調的肉體反應 ^力視見缺p曰’難以由視覺接收到及/或處理準確資口孔，但視力並無問題；以及聽覺缺陷，難以透過聽覺器官 54 200823186 接收到準確資訊，但聽力上並無問題。於若干實施例中，本發明提供一種治療一種或多種衝動障礙(例如邊緣型人格障礙）、破壞性行為障礙、或衝動控制障礙之方法。於若干實施例中，本發明提供一種治療妥 5瑞氏症候群(TS)之方法，妥瑞氏症候群是一種遺傳的神經病症，以重複且不自主的身體移動（抽動）及/或無法控制的發出語音為特徵。根據另一個態樣，本發明提供一種治療一種或多種行為成瘾及成瘾病症之方法。行為成瘾及成瘾病症係來自於 10某些活動期間腦部釋放化學品（例如血清素、腎上腺素 (adrenaline)、腎上腺素(epinephrine)等）造成人類感覺的中毋所引起的病症。此等病症為技藝界已知，包括賭博、性成瘾、飲食障礙、花錢障礙、盛怒/憤怒、工作狂、運動成瘾、冒險成瘾以及完美主義者（只舉出少數實例）。 15 於若干實施例中，本發明化合物係組合一種或多種認知改善劑投予。此等認知改善劑為技藝界所已知且包括多尼普吉（donepezil)鹽酸鹽（愛憶欣(Aircept))及其它乙醯膽鹼酯酶抑制劑；葛蘭他命(galantamine)、神經保護劑（例如美曼汀(memantine)) ; ADD/ADhd藥劑（例如美西芬尼德）（利 20 他林（Ritalin))、阿托莫西汀（atomoxetine)(史查特拉 (Strattem))、美西芬尼德，持續釋放之美西芬尼德、康塞塔 (Concerta))及女非他命/右旋安非他命（阿德拉(Adderall)。根據另一個態樣，本發明提供一種治療性功能異常之方法’包含投予本發明化合物。於若干實施例中，性功能 55 200823186 異常係由於憂營症所引起。於其它實施例中，性功能異常係由於藉投予企清素再吸收抑制劑來治療病症所引起。本發明化合物可用於男性及姐治療性功能異常。此等病症 l括男性勃起功能異常(MED)及女性性功能異常(刚），例 5如女性性喚醒障礙(FSAD)。片於其它實_巾，本發明提m誠多種性功能 -“引&之病症之方法，包括HSDD，以性幻想及對性活 =的期望缺陷或不存在有欲望為特徵；fsad，持續性或復發性無法達成或維持至性活動完成、對性刺激的潤滑-膨服 10反應不足為特徵；FC)D於正常之性興奮期之麟續性或復 1 I·生延遲性南潮或不存在有性高潮為特徵；性行為疼痛症諸如性交困難及陰道痙攣；及/或HSDD，女性極少有或無性行為欲望，女性不存在有或極少有性行為念頭或性幻想為特徵。 15 根據另一個實施例，本發明化合物係組合一種或多種男丨生丨生功旎障礙(例如男性勃起功能異常）治療劑投予◦此等藥劑為技藝界所已知且包括多巴胺激性劑(例如D2、⑴或 D4激動$彳及阿朴嗎啡）；Νργ(神經胜肽γ)(較佳為及/ 或NTY-5抑制劑）；黑皮質素受體激動劑或調節劑或黑皮質 2〇素促進劑；NEP抑制劑；PDE抑制劑（較佳為cGMP pDE_5 抑制;),铃蟾素受體拮抗劑或調節劑，及可溶性分泌胜肽内切酶抑制劑（SEPi)。於若干實施例中，本發明化合物係組合一種或多種男性性功能異常治療劑諸如阿普史塔狄 (alprostadil)或西登那非(yidenafil)投予。 56 200823186 根據又另一個實施例，本發明化合物係組合一種或多種女性性功能異常治療劑投予。此等藥劑為技藝界所已知且包括雖激素受體調節劑（例如雌激素激動劑及/或雌激素枯抗劑）；睪固顚I補充劑、睪固酮(托史查爾（Tostrelle))、二 5氫睪固_、去氫表睪固酮(DHEA)、睪固酮植體；例如去氫雄稀二酮、雌激素、雌激素、美卓孕酮 (medroxyprogester〇ne)、美卓孕酮乙酸鹽⑽伙）、雌激素與甲基睪固酮激素補充治療劑之組合；普馬林(Premarin)、塞尼史 >丁（Cenestin)、歐斯查明拿（Oestrofeminal)、伊昆 10 (Equin)、伊斯查斯(Estrace)、伊斯查芬(Estrofem)、伊勒史特（Elleste)梭羅（s〇l〇)、伊史村（Estring);伊史查登 (Eastraderm)TTS、伊史查登基體、德美史崔（Dermestril)、普瑞非斯（Premphase)、普瑞普羅（Preempro)、普瑞帕克 (Prempak)、普瑞米克(premique)、伊史查特(Estratest)、伊 15 史查特HS、堤伯隆(Tibolone)、多巴胺激性劑；例如阿朴嗎啡或選擇性D2、D3或D2/D3激動劑諸如普拉米索 (pramipexole)及柔琵瑞諾(ropirinol)、NPY(神經胜肽Y)抑制劑；例如NYP(神經胜肽Y)抑制劑諸如NPY1或NPY5抑制劑，較佳為NPY1抑制劑、黑皮質素受體調節劑或黑皮質素 20 促進劑；例如美拉諾坦（melanotan) II、PT-14、PT-141、 NEP(中性胜肽内切酶)抑制劑；PDE(磷酸二酯酶)抑制劑；例如西登那非及/或鈴蟾素受體調節劑。根據本發明，本發明化合物可用於治療哺乳動物諸如人類之多種不同類型之疼痛中之任一者。例如，本發明化 57 200823186 作賴持:二疼痛：_或慢性疼痛(常規重複發根據本疼痛。包括發炎痛、肌肉骨性疼痛之實例 5 10 15 20 受傷或手術所料的疼痛 / w痛、由於頭痛或緊張性頭痛，或此等疼痛二:痛、，痛諸如偏解，此等疼痛可能彼卜 "无、目日技藝人士瞭上也可能為内臟痛所-的疼痛本* 投予個實施例中，一種或多種本發明化合物神㈣统損”痛麵痛，諸如周邊神經系統或中柩或顏面_症候群所引發之肌肉骨=:== = :;=諸如骨關節炎、_'性關節炎、或椎晋二===;頭痛諸如偏頭痛或緊張性頭痛；成因感=鐮刀型血球貧血、自體免疫病、多發性硬化或毛大绪如骨關節炎或類風濕性關節炎所料之疼痛。方二=ΓΓ中，本發明化合物可用於根據此處所述方二。療祕疼痛，亦即神經病變性疼痛、内臟疼痛、肌肉骨愁痛、骨痛、頭痛、癌症痛或發炎痛或发心。發炎痛可能由多種醫療情況注入骨關節炎、叫:關節炎、手術或受傷所引起。神經病變性疼痛例如可能由於下列病 58 200823186 病所引起：糖尿病性神經病變、周邊神經病變、疱疹後神經痛、三叉神經痛、腰椎或頸椎神經根病變、纖維肌痛、舌咽神經痛、反射性交感神經失養、偶發性疼痛、丘腦症候群、神經根撕裂或因受傷造成神經損傷所導致之周邊敏 5化及/或中樞敏化諸如幻肢痛、反射性交感神經失養或胸廓切開術後疼痛、癌症、化學品傷害、毒素、營養缺陷或病毋感染或細菌感染諸如帶狀痕療或HIV或其組合。本發明之治療方法進一步包括神經病變性疼痛係繼發於腫瘤轉移浸潤之情況、痛性肥胖症、燒傷或與丘腦病症相關聯之中樞疼痛病症。前述神經病變性疼痛於某些情況下也可歸類為「痛性小纖維神經病變」諸如特發性小纖維痛覺神經病變或「痛性大纖維神經病變」諸如脫髓鞘神經病變或軸突神經病變或其組合。此等神經病變之進一步細節例如說明於 15 Mende11等人，N· Engl· J· Med. 2003, 348:1243-1255，全文以引用方式併入此處。於另一個實施例中，本發明化合物可投予來全然抑制或部分抑制神經病變性疼痛情況的發生。例如，本發明化合物可投予有出現神經病變性疼痛情況風險之哺乳動物， 20諸如患有收縮性帶狀疱疹之哺乳動物或接受癌症治療之哺乳動物。於一個實施例中，本發明化合物可於手術之前或手術之中投予來部分抑制或完全抑制與手術相關聯之疼痛發生。 59 200823186 如先前說明，本發明化合物可用於治内臟本質之疼痛。例如，根據本發明方法可仏療或包括手術、牙科手術、燒烫傷、或外傷性身體t軀=痛之結構傷害或軟組織傷害所弓丨發的疼痛。又w所遭遇 x據本發明方本可治療之内臟痛之實例包括與内臟器官疾次柄相關聯吱所引發之該型疼痛，該等疾病諸如潰瘍性大、 χ、腸躁症、刺激性膀胱、克隆氏病、風濕病（關節痛）、腫田、 4、月炎、胰炎、 10 器官感誠誠症或其組合。熟諳㈣人树解根據本發明方法可治療之疼痛也與痛覺過敏或痛覺異常或_ 人況有關。此外，根據本發明可治療之慢性疼射帶帶有周邊敏化或中樞敏化。

本發明也提供本發明化合物用於治療與女性病症相關之急性疼痛及/級性疼痛，料疼痛也稱作為女性特有疼痛。此型疼痛包括單獨由女性或主要由女性所遭遇的疼 15痛，包括月經痛、排印痛、姑娠痛或產痛、流產、異餘娠、逆行行經、滤泡或黃體囊破裂、骨盆腔内臟刺激、子宮肌瘤、腺肌症、子宮内膜異位、感染與發炎、骨盆㈣官缺血、梗阻、腹腔沾黏、骨盆腔内臟解剖扭曲、即巢膽癌、骨盆喪失支撑、腫瘤、骨盆腔充血、或由於非婦科起 2〇因所引發的疼痛。於若干實施例中，本發明化合物係組合止痛劑投予。可組合本發明化合物投予之止痛劑實例包括但非限於止痛刻諸如非麻醉性止痛劑或麻醉性止痛劑；抗炎劑諸如非類固酵机炎劑(NS AID)、類固醇或抗風濕劑；偏頭痛製劑諸如 200823186 θ腎上腺素激性阻斷劑、麥角衍生物或伊索美坦 (isometheptene);三環抗鬱劑諸如阿米崔堤林、迪斯普拉明、或伊米普拉明，抗癲癇劑諸如嘉邦潘汀(gabapentin)、卡巴馬治平、托琵拉美(topiramate)、微普柔特酸鈉（sodiunl 5 valproate)或癲通(Phenyt〇in) ; «2激動劑；或選擇性血清素再吸收抑制劑/選擇性正腎上腺素吸收抑制劑或其組合。熟諳技藝人士瞭解此處所述若干藥劑可作用來解除多種病情，諸如疼痛與發炎，而其它藥劑可能只是解除一種症狀如疼痛。有多項性質之藥劑之特例為阿斯匹靈 10 (⑽pirin)，阿斯匹靈以高劑量投藥時為抗發炎，但低劑量時只能止痛。止痛劑可包括前述藥劑的組合，例如止痛劑可為非麻醉性止痛劑與麻醉性止痛劑的組合。本發明之實務上有用之非麻醉性止痛劑例如包括水楊酸鹽類諸如阿斯匹靈、伊布普芬（ibupr〇fen)(莫春 (Motrin)、阿微爾（Advil))、克脫普芬(ket〇profen)(歐如狄斯 (Onuhs))、那普柔森(napr〇xen)(那普柔辛(Napr〇syw)、乙醯胺芬（acetaminophen)、因朵美森（indomethacin)或其級合。可組合本發明化合物使用之麻醉性止痛劑之實例包括類鸦片止痛劑諸如芬坦尼（fentenyl)、蘇芬垣尼 2〇 (SUfentanil)、嗎啡、羥基嗎啡酮、可待因、羥基可待因布普諾芬（buprenorphine)或其藥學上可接受之鹽戋其会合。可組合本發明化合物使用之抗炎劑之實例包括但/非2 於阿斯匹靈；伊布普芬；克脫普芬；那普柔森；伊脫朵^ (et〇d〇lac)(洛丁(L〇dine)) ; 〇〇12抑制劑諸如希勒可西伯 200823186 (celecoxib)(希樂葆（Celebrex))、柔非可西伯（rofecoxib)(偉克適（Vioxx))、偉德可西伯（valdecoxib)(貝克斯查 (Bextra))、帕瑞西伯（parecoxib)、伊脫瑞西伯（etoricoxib) (MK663)、德拉西伯（deracoxib)、2-(4-乙氧基-苯基）-3-(4-5甲磺醯基-苯基)-吡唑并[l，5-b]吡畊、4-(2-酮基-3-苯基-2,3-二氫σ坐-4-基）苯磺醯胺、達布菲隆(darbufelone)、夫洛蘇麗德(flosulide)、4·(4-環己基-2-甲基-5-嘮唑基)-2-氟苯磺醯胺、美洛西卡姆(meloxicam)、尼美蘇麗德(nimesulide)、1-甲基磺醯基-4-(l，l-二甲基-4-(4-氟苯基)環戊-2,4-二烯_3-基) 10苯、4-(1，5-二氫-6_氟-7-曱氧基-3-(三氟曱基)-(2)-苯并硫哌喃并（4,3-c；Kb吐-1-基）苯磺醯胺、4,4-二甲基-2-苯基-3-(4-甲基磺醯基）苯基）環丁烯酮、4-胺基-N-(4-(2-氟-5-三I甲基)-噻唑-2-基)-苯磺醯胺、1-(7-第三丁基_2,3_二氫_3,3-二甲基-5-苯并吱喃基)-4_環丙基丁-1-顧j、或其生理上可接受之 15鹽類、酷類或洛劑合物；蘇林達克（sulindac)(克林謹瑞 (Clinoril));狄克洛芬(diclofenac)(瓦塔仁(Voltaren));昆柔西卡姆(piroxicam)(復得健(Fddene));狄夫尼沙(difhmisal) (朵洛必（Dolobid))、那布美同（nabumet〇ne)(瑞樂芬 (Rdefen))、歐沙普曾（oxaprozin)(蝶普羅(Daypro))、因朵美 20森（因朵辛（Indocin));或類固醇諸如培狄亞培德(pediaped) (普尼松隆（prednisolone)磷酸鈉口服溶液劑、梭鹵·美卓 (Solu-Medro)甲基普尼松隆丁二酸鈉注射劑、普瑞隆 (Prelone)品牌普尼松隆糖漿劑。根據本發明可用於治療疼痛諸如類風濕性關節炎所引 62 200823186 發之疼痛之抗炎劑之額外實例包括拿普森，市面上可以EC 拿普森延遲釋放錠、拿普森、安普柔克斯(Anaprox)及安普柔克斯DS錠及拿普森懸浮液得自羅氏公司、希樂葆品牌之希勒可西伯錠、偉克適品牌之柔非可西伯、希樂史東 5 (Celestone)品牌之貝它美沙松(betamethasone)、庫普拉明 (Cupramine)品牌之青黴胺（penicillamine)膠囊劑、滴潘 (Depen)品牌之可滴定青黴胺錠、狄波美卓（Depo-Medrol) 品牌之曱基普尼松隆乙酸鹽注射懸浮液劑、阿拉瓦(Arava) 品牌之樂夫諾邁德（leflunomide)錠、阿如費定(Azulfidine) 10 EN_tab品牌之沙法沙拉曾（sulfasalazine)延遲釋放鍵劑、復得健品牌之琵柔西卡姆膠囊劑、卡塔拉姆(Cataflam)品牌之狄克洛芬鉀錠劑、瓦塔仁品牌之狄克洛芬鈉延遲釋放錠劑、瓦塔仁-XR品牌之狄克洛芬鈉延遲釋放錠劑、或英布瑞爾（Enbrel)品牌之伊塔内西普（etanerecept)產品。其它可用於治療發炎特別為風濕性關節炎之藥劑之實例包括免疫抑制劑諸如剛葛拉夫（Gengraf)品牌之環孢靈 (cyclosporine)膠囊劑、紐拉爾（Neoral)品牌之環孢靈膠囊劑或口服溶液劑、或伊慕朗（Imuran)品牌之阿雜索林 (azathioprine)錠劑或IV注射劑；因朵辛品牌之因朵美沙辛 20膠囊劑、口服懸浮液劑或栓劑；普拉昆尼爾（Plaquenil)品牌之經基氯奎寧硫酸鹽；或麗米卡德(Remicade)品牌之英夫利馬伯（infliximab)重組產物靜脈注射液；或金化合物諸如奥拉諾芬(aumnofin)或米歐克利辛（Myochrisyine)品牌之硫蘋果酸金鈉注射液。 63 200823186 作為調節劑’本發明化合物可用於治療多種病症。$等病症包括經前症候群、經前煩躁症、行動障礙或 ^動P早礙諸如巴金森氏症；偏頭痛、慢性倦怠症候群、神經性厭食症、睡眠障礙(例如_絕息）及緘默症。 g於/、匕實化例中，本發明化合物可用於治療例如與創知中風及脊索党傷、神經退化病或毒性或感染⑶城（例如腦炎或腦膜炎）或巴金森氏病相關聯之一種或多種中樞神、工系、、先缺陷。因此，本發明化合物可用於改良或抑制該等感興趣疾病或創傷期間或創傷後之中樞神經系統活性之 10進一步降級。此等改良包括運動及行動技巧、控制、協調及強度的維持或改善。 5·藥學上可接受之組成物於其它實施例中，本發明係有關包含至少-種式I或彻匕合物或錢學上可錢之鹽，及—彳线多難學上可 15接文之載劑、賦形劑或稀釋劑之組成物。此等組成物包括用於/口療或控制中樞神經系統疾病狀態或病情之藥學組成物於右干實施例中，組成物包含一種或多種式工或彻匕合物之混合物。於若干實施例中，本發明係關於包含至少一種式！或 20 VII化合物或其藥學上可接受之鹽，及一種或多種藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑之組成物。此等組成物可根據可接受之藥學程序製備，例如說明於雷明頓製藥科學第 17版，編者Alfonos。R. Gennar。，默克出版公司，賓州伊斯頓（1985年），全文以引用方式併入此處。藥學上可接受之載 64 200823186 劑為於配方中之其它成分可相容且為生物上可接受之該等載劑。式I或III化合物可經口或經腸道外投予，淨投予或組合習知藥學載劑投予。適用之固體載劑包括也可用作為矯味 5劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、滑動劑、壓縮助劑、黏結劑、錠劑、崩散劑或囊封材料之一種或多種物質。於散劑中，載劑為細分固體，固體混合經細分之活性成分。於錠劑中，活性成分以適當比例混合具有所需壓縮性質之載劑，且緊壓成為期望之形狀及大小。散劑及錠劑較佳含 10有高達99%活性成分。適當固體載劑例如包括磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖類、乳糖、糊精、澱粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、綾甲基殲維素鈉、聚乙烯基吡咯啶、低熔蠟及離子交換樹脂。將液體載劑可用於製造溶液劑、懸浮液劑、乳液劑、糖 15聚劑及醜劑。活性成分可溶解於或懸浮於藥學上可接受之夜體載劑，諸如水、有機溶劑、二者之混合物或藥學上可接2油或脂肪。液體載劑可含有其它適當藥學添加劑諸 =溶劑、乳化劑、缓衝劑、保藏劑、甜味劑、矯味劑、 20 =續、增糊、色料、黏度調㈣、安㈣或滲透遷調供細及經腸道外投藥之液體_之適#實例包括 (特別含有前述添加辦如纖纖維素納溶液）、醇類（包括其素何生物、較佳為幾Μ 醇類）及复彳队.、（匕基醇類及多羥基醇類例如二道外授予Ί ^類（例如分餘挪子油及花生油）。供腸㈣也可為油性醋，諸如油酸乙醋及肉豆慈酸 65 200823186 異丙酯。無菌液體載劑係呈無菌液體形式之組成物供腸道外投藥使用。加壓組成物之液體載劑可為齒化烴或其它藥學上可接受之推進劑。屬於無囷浴液或無囷懸浮液之液體藥學組成物例如可 5藉肌肉注射、腹内注射或皮下注射投予。無菌溶液劑也可經靜脈投予。口服投藥用組成物可呈液體形式或固體形式。式I或III化合物可呈習知栓劑劑型經直腸或經陰道投藥。供經由鼻内或支氣管内吸入投藥或吹入投藥，式丨或工工工化合物可調配成水性溶液或部分水性溶液，隨後呈喷霧劑 0劑型使用。式1化合物也可透過使用經皮貼片經皮投藥，該經皮貼片含有活性化合物及對活性化合物呈惰性之載劑， u亥載劑對皮膚為無毒，且允許將活性劑遞送透過皮膚做系統性吸收入血流。載劑可呈任一種劑型，諸如乳膏劑及軟用Μ、糊劑、膠漿劑及阻隔裝置。乳膏劑及軟膏劑可為水 15包油型或油包水型黏稠液體乳液或黏稠半固體乳液。也適合使用糊劑，糊劑包含吸收性粉末分散於含有活性成分之石蠟或親水石蠟。多種阻隔裝置可用來將活性成分釋放入血^ ’諸如半透膜覆蓋含有活性成分之有或無載劑之貯 2 裔，或含有活性成分之基體。其它阻隔裝置為技藝界所已較佳藥學組成物係呈單位劑型例如錠劑、膠囊劑、散劑、溶液劑、懸浮液劑、乳液劑、粒劑或栓劑劑型。於此等Μ型中’組成物被再劃分為含有適量活性成分之劑量單 ’單位劑型可為包裝組成物，例如包裝散劑、小瓶劑、 66 200823186 安瓿劑、預填充之注射器或含有液體之藥包。單位劑型例如為膠囊劑或錠劑本身，或可為適當數目之任一種此等組成物呈包裝形式。提供予病人之式I或III化合物用量將依據投予病人之 5 成分、投藥目的、諸如預防或治療、病人狀態投藥方式等決定。於治療應用中，式I化合物係以足夠治療或至少部分治療病情症狀及其併發症之用量投予患有此種病情之病人。適合達成此項目的之用量為如前文說明之「治療上有效量」。用來治療特定病例之劑量須由臨床醫師決定。牽涉 10 之變數包括病人及特定病情的病人身裁、年齡及反應形式。物質濫用之治療係於臨床醫師的指導之下遵循本藥物投予之相同方法。大致上，開始劑量為每日約5毫克，每曰劑量徐緩增加至約每曰150毫克來對病人提供期望之劑量水平。 15 於若干實施例中，本發明係針對式I化合物之前藥。「前藥」一詞用於此處係如前文定義。實例生物檢定分析本發明化合物作為5 -HT2C激動劑及部分激動劑之能力 20 係使用數種標準藥理試驗程序確立；此等藥理試驗程序提供如下。於該試驗程序中5-HT表示5-羥基色胺，mCPP表示間氯苯基哌畊及DOI表示1-(2,5-二曱氧基-4-碘苯基）異丙基胺。為了評估多種式I化合物對5-HT2C受體活性之親和 67 200823186 力’以可表現人5-經基色胺_2C (h5-HT2c)受體之cDNA轉移感染之CHO(中國倉鼠卵巢)細胞系維持於DMEM(杜別克改性鷹式培養基），DMEM中補充胎牛血清、麩胺及標記：鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶(GTP)及次黃嘌呤胸腺苷（HT)。讓細 5 胞於大型培養皿中生長至融合，中間改變培養基及進行分割。當細胞生長至融合時，藉刮取收穫細胞。收穫之細胞懸浮於半量體積新鮮生理磷酸緩衝食鹽水(PBS)溶液，以低速(900 X g)離心。此項操作重複一次。然後收集之細胞使用寶麗充(polytron)設定為#7於十倍量之50 mM Tris.HCl, pH 10 7·4及0·5 mM EDTA中均化15秒。均化產物以900 x g離心15 分鐘來去除細胞核顆粒及其它細胞殘骸。拋棄丸粒，上清液以40,000 X g離心30分鐘。所得丸粒再懸浮於小量 Tris.HCl緩衝液，以整分1〇_25微升體積測定組織蛋白質含量。牛血清白蛋白（BSA)用作為藉Lowry等人，（J. Biol. 15 Chem·，193:265 (1951))之方法測定蛋白質時之標準品。懸浮細胞膜之量以50 mM Tris.HCL緩衝液含有：0.1%抗壞血酸、10 mM帕吉林(pargyiine)及4 mM CaCl2調整來獲得每毫升懸浮液1-2毫克之組織蛋白質濃度。製備膜懸浮液(濃縮多次)之體積為每份1毫升，儲存於_7〇。(：直到隨後用於結合實 20 驗。

結合測定係於96孔微力價孔板格式，於總量2〇〇微升進行。於各孔内添加60微升培養緩衝液，培養緩衝液係於50 mM

Tris.HCl緩衝液，PH 7.4中製造且含有4 mMCaCl2 ; 20微升 [125I] DOI (S.A·，22〇〇西弗/毫莫耳(NEN科學生命公司））。 68 200823186 [125I] DOI於人血清素5-HT2c受體之解離常數KD經由以遞增濃度之[125I] DOI飽和結合測得為〇·4 nM。反應係藉最終添加100微升含50微克受體蛋白質組織懸浮液而引發反應。於添加量20.0微升之1 μΜ未加標記之D01存在下測定 5非特異性結合。試驗化合物係以20·0微升添加。混合物於室溫培養60分鐘。藉快速過濾中止培養。結合配體-受體錯合物於96孔過濾器上使用派克公司（Packard)費特美特 (Filtermate) 196收穫器過濾出。於過濾器圓盤上所捕捉之結合錯合物於加熱至60°C之真空烤爐内乾燥，於裝配有6個光 10 倍增器偵測器之派克公司脫普康（TopCount)中，使用40微升麥克星特(Microscint)-20閃燦計藉液體閃爍測定放射性。特異性結合定義為結合之總放射性減於1 // Μ未加標記之DOI存在下結合量。於不等濃度試驗藥物存在下之結合表示為於藥物不存在下之特異性結合百分比。然後將結果 15以結合丨叩％相對於試驗藥物之log濃度作圖。資料點之非線性迴歸分析，獲得試驗化合物之EC%值及&值，有95%信度極限。另外，資料點下降之線性迴歸線作圖，由該圖中可由曲線讀取ECw值，藉解除如下方程式測定Ki值。 K =— ^l/kd 20 為所使用之放射性配體濃度，KD為受體之配體解離常數’ L及KD皆以n]y[表示。對下表2之各種參考化合物提供〇 (95%信度間隔)如下： 69 200823186 表2 金物之K,•資料化合物

Ki

麗坦塞林(Ritanserin) 2.0 (1.3-3.1) nM 克坦塞林(Ketanserin) 94.8 (70.7-127.0) nM 米恩塞林(Mianserin) 27 (1.9-3.8) nM 克洛雜平(Clozapine) 23.2 (16.0-34.0) nM 美索塞平(Methiothepin) 4.6 (4.0-6.0) nM 美希塞吉德(Methysergide) 6.3 (4.6-8.6) nM 洛克沙平(Loxapine) 33.0 (24.0-47.0) nM mCPP 6.5 (4.8-9.0) nM DOI 6.2 (4.9-8.0) nM 式I化合物於腦部5-HT2c產生激動劑反應之能力係經由使用下述程序測定其對鈣遷移之影響進行評估：穩定表 5現人5-ΗΤκ受體之CHO細胞於補充丨〇%胎牛血清及非必須胺基酸之杜別克改性鷹式培養基(DMEM)中培養。於評估 5-HT2c受體刺激鈣遷移之前24小時，細胞以40K細胞/孔密度接種於96孔透明底黑壁孔板。用於鈣之研究，細胞以37 °C載荷鈣指示劑染料Fluo-3-AM於漢克氏緩衝食鹽水(HBS) 10 經歷60分鐘時間。細胞於室溫以HBS洗滌，移至螢光計量成像板讀取器（FLIPR，分子裝置公司（Molecular Devices)，加州山尼維爾）來拍攝鈣影像。以氬離子雷射達成於488奈米之激光，使用510-560奈米發光濾光片。螢光影像及相對強度係以1秒間隔拍攝，於使用FLIPR之内部流體模組進行 15 10次基準線測定後，藉加入激動劑來刺激細胞。螢光計數 70 200823186 值增加係與胞内#5的增加相對應。用於激動劑藥理學評估，使用原始螢光計數資料之最大值減最小值計算來測定回應於不同激動劑濃度之鈣變化。然後鈣變化係以使用最大有效濃度5-HT觀察得之反應 5百分比表示。使用4參數邏輯函數，藉對數-濃度％最大5-HT 反應曲線之非線性迴歸分析估計EC5G值。於若干實施例中’本發明化合物獲得EC5〇小於等於約1〇〇〇 nM。於其它實施例中’本發明化合物獲得EC5g小於等於約1〇〇 nM，又有其它實施例中小於等於約2〇 nM，又有其它實施例中小於等 1〇於約5 nM，及於若干實施例中小於等於約2 nM。對下表3之各參考化合物提供如下EC50 考化合物之眚斜 ec5〇 5-HT 0.5 ηΜ D〇1 0.5 ηΜ mCPP 5.4 ηΜ 本文件中所引述或說明之各個專利案、專利申請案及 15公告案之全體揭示係以引用方式併入此處。雖然已經提示多個本發明之實施例，顯然本發明之基本組^可經修改來提供利用本發明化合物及本發明方法之其它實施例。因此，須瞭解本發明之範圍係由隨附之申請專職_㈣已經呈現供舉例說日狀蚊實施例所 71 200823186 【圖式簡單說明3 (無）【主要元件符號說明】 (無） 72

Claims

200823186 十、申請專利範圍： 1. 一種I化合物：

5 或其藥學上可接受之鹽，其中：各個基分別表示單鍵或雙鍵； R1為氫、低碳烷基、-S(0)20H或-C(0)R、其中R為氫或視需要可經以_〇H取代之低碳烷基； A為-N(H)_、-N(OH)-或0-; 10 R2為氫或-OH ; R3及R4各自分別為氫、鹵素、甲基、甲氧基或-OH ; Ra及Ra’各自分別為氫或-OH ; Rb及Rb’各自分別為氫或-OH，或Ra及Rb，或Ra’及Rb’ 與其附接之碳共同形成為一個羰基部分； 15 Re為氫或-OH及Rd為氫或-OH，或1^及1^與其附接之碳共同形成羰基部分； Re為氫或-OH ; 各個Rx分別為氫、鹵素、-CF3或低碳烷基，但兩個 Rx基非同時為氫； 20 各個Ry分別為氫或-OH ; 73 200823186 m為1、2或3 ;以及 η為1或2 ; 限制條件為適用下列條件中之至少一者：（a) R2、 5 r3、r4、Ra、Rb mRy中之—者為_〇H; (b) Rl 為-C(0)R ; (c) Ri 為 _s(〇)2〇h ;或⑷ RaiRb’、R^Rb 或Rc與Rd中之至少—對連同至其附接之碳共同形成為罗炭基部分。

2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中Rl為氫。 3·如申請專利範圍第2項之化合物，其中R3為氣或氟。〇 4·如申請專利範圍第3項之化合物，其中各個RX分為鹵素或-CF3。 5 •如申睛專利範圍第4項之化合物，其中R2及R4各自分別為 _〇H 〇 15 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物具有式

La、i-b、I-c、i_d或 I-e :

I-a I-b I_c 74 200823186 R2

或其藥學上可接受之鹽。如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物具有式、I-g 或 I-h :

I-f I-g I-h 或其藥學上可接受之鹽。 10 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物具有式 n'a、、II-c、或 Π-d :

75 200823186 R2

#,"〆 R2 NH2

或其藥學上可接受之鹽。 9. 一種式III化合物：

/ 或其藥學上可接受之鹽，其中：各個=基分別表示單鍵或雙鍵； 10 R1 為氫、-OH、-OGlu、-Glu、-C(0)Glu或-C(0)0Glu、 -C(0)R，其中R為氫或視需要可經以-OH取代之低碳烷基； A為-NH、-N(OH)-或-0-; R2為氫、-OH 或-OGlu ; R3及R4各自分別為氫、鹵素、甲基、甲氧基、-OH 或-OGlu ; Ra&Ra’各自分別為氫或-OH ; 76 15 200823186 Rb及Rb’各自分別為氫或-OH，或Ra及Rb，或Ra’及Rb’ 與其附接之碳共同形成為一個羰基部分； 1^及1^各自為氫、-OGlu、_OH或與其附接之碳共同形成羰基部分；為氫、-Oglu或-OH ; 各個Rx分別為氫、鹵素、-CF3，或低碳烷基，但限制條件為Rx基不可同時為氫；各個R5分別為氫、-OH或-OGlu ; m為1、2或3 ;以及 η為1或2 ; 但限制條件為R1、R2、R3、R4、R5、Rc、Rd及RW 之至少一者含有Glu或Glucos 〇 1〇·如申請專利範圍第9項之化合物，其中R1為-Glu、 -C(o)Glu或-C(〇)〇Glu。 15 U·如申請專利範圍第9項之化合物，其中R2為-OH及R4為氫；R2為氳及R4為_〇H ;或R2為-OGlu及R4為氫。 12·如申請專利範圍第9項之化合物，其中該化合物具有式 IV :

77 200823186 或其藥學上可接受之鹽。 13.如申請專利範圍第9項之化合物，其中該化合物具有式 IV、IV-a、IV-b 或 IV-c :

R2

R2

IV-b

或其藥學上可接受之鹽。 i 14.如申請專利範圍第9項之化合物，其中該化合物具有式 10 V ： R2

78 V 200823186 或其藥學上可接受之鹽。 15·—種組成物，含有如申請專利範圍第1項之化合物，及一種或多種藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。 5 15 20 16.—種於一病人治療選自於下列中之至少一種病症之方法：精神病、焦慮症、躁鬱症、憂鬱症、經前症候群 (PMS)、經前煩躁症(PMDD)、飲食障礙、膀胱控制障礙、物★濫用或物質依賴性、認知障礙、ADD或ADHD、衝動障礙、成瘾障礙、男性或女性性功能異常、疼痛、行動障礙或運動障礙、巴金森氏病、_、偏頭痛、慢性倦怠症候群、神經性厭食症、_障礙、緘默症、或一種或多種中樞神經系統缺陷，該方法包含對該病人投予治療有效量之如中請專利範圍第i項之化合物或包:如申請專利範圍第1項之化合物之組成物。 7·如申請專·㈣16項之方法，其切分裂、妄想型精神分裂症、解離 1精神精神分裂症及未分化型精神分$症、_ 分裂情感病症、妄想症、物質誘發 1病症、精神病症;左多巴誘發精神病;阿兹=、未明示之之精神病；巴金錢病利發之精細1痴呆㈣發引發之精神病。 /，或路易體病所 .如申料㈣16項之方法，且係選自於I型躁鬱症、π型躁二症為躁鬱症，躁鬱症；兩或於兩極性鬱極性躁症、貧草μ ^正、循環型躁礬咗· 1 以痴呆、帶有精神特徵之鬱症、症與兩極性躁症間循環。 79 200823186 19. 如申叫專利範圍第16項之方法，其中該憂鬱症為重度憂鬱症、季節型情感症、心情惡劣症、物質誘發情緒障礙、未明不之憂鬱症、治療抗性憂鬱症、重度憂鬱發作。 20. 如申請專利範圍第“項之方法，其中該認知障礙為學習障礙。 21·如申請專利範圍第16項之方法，其中該病人係接受肥胖之治療。 22.如申睛專利範圍第16項之方法，其中該病人係接受ADD 或ADHD之治療。 10 23.如申請專利範圍第16項之方法，其中該物質濫用戒物質依賴性係屬於娛樂性物質、藥理作用劑、安神劑、興奮劑、鎮定劑或禁藥之濫用或依賴性。 24. —種治療選自於精神分裂、肥胖、躁鬱症及憂營遮中之至少一種病症之方法，包含對該病人投予治療有效量之 15 如申請專利範圍第15項之組成物。

80 200823186

I_4 1-5 I_6

81 200823186

OH

OH NH2

1-19 1. 1-20 1-21

82 200823186

或其藥學上可接受之鹽。

83 200823186 七、指定代表圖·· (一）本案指定代表圖為：第（）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

4