TW200819128A - Extended release gastro-retentive oral drug delivery system for valsartan - Google Patents

Description

200819128 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種延具經 徑、長釋放型胃内滯留口服藥物 統。一實施例中提供一醫筚组人 k糸 西条組合物，其具有一釋玫部 一胃内滯留部分，豈中法糙M w ^ ，、甲活丨生樂劑纈沙坦或其鹽被釋 中或胃腸道中。在另一會姚办主月 ^ 只靶例中提供一包含纈沙垣之可、、六 脹展開膜，其用於持續於组好 〆谷 符$技與纈沙坦至患者上部胃腸道。 【先前技術】 許多藥物在胃中釋放時具有其最大治療效果，尤盆 釋放以連續受卡太+ 士 、， 〆、田口亥 運，又拴方式加以延長時。以該方式傳送之藥 有低水平之副作用日τ + '、 /、 乍用且不蘇重複給藥或僅需低頻率給藥即可 棱供其治療效果。胃内# @ 月門符續釋放亦可用於胃部不易 >口療藥劑，乃因括鋒 乃口持、•釋放可延長藥劑在胃内或在小腸上部 ♦ 胃t間4等位置係發生吸收且接觸時間受限之

处。舉例而言，在正常，一 T 時時間内通過小腸。 月，兄下’材料在短至Κ3小 :已夕久试圖設計出-種延長釋放型胃内滯留藥物傳 留足餘’其中劑型足夠小以利於服食且隨後於胃腸區域滞 而/長之時間以使活性藥劑溶解並最終加以吸收。舉例 其I、，已嘗試過許多溶脹及膨脹系統。已有可溶脹且改變 由鏟1進而汗至表面之劑型。該等劑型多為整體式裝置且 苴：旦二溶脹劑組成。溶脹顯著增加劑型尺寸，人們發現 解玲轉移特性。胃通過幽門將其内容物（包括不可崩 體劑型）排出至小腸中。該等類型系統之缺點在於 123331.(J〇c 200819128

可高度溶脹之整體基質限制難溶藥物之釋放且易產生不同 濃度。近來已證明在進食狀態整體可溶脹劑型可滯留於胃 内，如下述專利所展示：美國專利第5,007,790號 (’’Sustained-Release Oral Drug Dosage Form")、美國專利 第 5,582,837號（"Alkyl-Substituted Cellulose-Based Sustained-Release Oral Drug Dosage Forms”）、美國專利第 5,972,389 號（"Gastric-Retentive Oral Drug Dosage Forms for the Controlled Release* of Sparingly Soluble Drugs and Insoluble Matter”）；美國公開案第 20050013863 A1 號 ("Dual Drug Dosage Forms with Improved Separation of Drugs”）、美國公開案第 20030147952 Al號（πManufacture of Oral Dosage Forms Delivering Both Immediate-release and Sustained-release Drugs IR + SR”）、美國公開案第 20030104062 A1 號（” Shell-and-Core Dosage Form Approaching Zero-order Drug Release")、美國公開案第 20030104053 A1 號（’Optimal Polymer Mixtures for Gastric Retentive Tablets”）、美國公開案第 20030044466 A1 號 (,f Pharmacological Inducement of the Fed Mode for Enhanced Drug Administration to the Stomach”）、美國專利 第 6,488,962號（’’Tablet Shapes to Enhance Gastric Retentive of Swellable Controlled-release Oral Dosage Forms”）、美 國專利第 6,451，808 號（"Inhibition of Emetic Effect of Metformin with 5-HT3 Receptor Antagonists*’）及美國專利 第 6,340,475 B2號（"Extending the Duration of Drug Release 12333 Ldoc 200819128

Within the Stomach During the Fed Mode”）。人們已對脂類 含量、劑型尺寸、膨脹體積、禁食及進食狀態、可變性及 幾何形狀進行了大量研究。參見Warrington等人，Br J Clin Pharmacol，Vol. 19，第 219S 頁（1985) ; Ichikawa， Watnabe及 Miyake，J P/zarm SczV Vol· 80，Νο·,11，第 1062-1066 頁（1991) ; Ichikawa 等人，J Pharm Sci，Vol. 80,第 1153 頁（1991) ; Otli，Franz，Timmermans 及 Moes，Pharm Res, Vol. 9,第 298 頁（1992) ; Meyer，Dressman，Fink 及 Amidon，、Gastroenterol0gy， Vol. 89，第 805 頁（1985); Khobla， Feely 及 Davis，J P/zarm, Vol. 53，第 107 頁 (1989) ; Deshpande，Rhodes Shah及 Malick，Drwg Dev kc/ P/zarm, ν〇Γ. 22，No· 6,第 53 1-539 頁（1996); 0 以及 Hwang， Park 及 Park，TTzerap Z)r叹 Carr/er 办从 Vol·· 15，No· 3,第 243頁（1998)。 其他系統係浮動及漂浮系統，其中基本原理係將氣體捕 集於可漂浮密閉經囊封核心中。參見Groning及Heun，Drwg Dev /W Phrm, Vol· 10,第 527 頁（1984); Atyabi，Sharma， Mohammad Fell, J Cont Drug Rel, Vol. 42,第 25 頁 (1996) ;?Atyabi，Sharma，Mohammad 及 Fell，J Cont JDrug Rel，Vol. 42，第 105 頁（1996) ; Ichikawa，Watnabe 及 Miyake，J P/zarm Sci，Vol· 80，第 1062 頁（1991)。該系統之 ▼發係基於包含藥物且^外覆保護膜之中空核心。核心中所 捕集之氣體可幫助該系統漂浮。第二系統由除藥物外尚包 含經激活可產生氣體之化學物質之核心構成。人們亦對多 123331.doc 200819128

層系統谁 >千7 4 A < 4丁 ί右干》試，且此取決於所使用聚合物之密 度。 系統係生物黏附系統。自從該方法由Park及 • 〇n首:人公開於/价丨V〇i. 19,第1〇7頁（1984)， 曰1對小夕種天然及合成聚合物之生物黏附特性實施了大 里研九。儘管相A量文獻，仍未發現成功的備選者。 另系統係用於在胃腸道内受控釋放活性藥劑之胃内滞 邊樂物傳送醫藥系統，苴 ^ 田 ，、已祜·（a)一早·或多層基質，其 匕b月内滯留時間不長於習用劑 自⑴可降解聚合物，1以在物，該聚合物選 聚人f /、了為“液中並非即時可溶之親水 八I 於低於pH5.5之腸溶聚合物及/或疏水聚 。及其混合物，·⑺不可降解聚合物 混合物;叫〖生或非連續性膜，其包含至(：=: 機械強度之聚合物；及⑷藥物；1中 +一種/、有南 接至該膜上可在約3至約24之、二…附著於或連 胃中被排出。此-系統揭示於美國傳送系㈣ 若干其他技術例如磁性及離子樹脂在文獻8中5,962號中。 胃内滯留概S。未報道成功備選者。a中-直被用作 因此’仍需要-種用於諸如織沙坦等、“ 長釋放型胃内滯留藥物傳送 、…4解性樂物之延 k系統，其見右 配釋放部分及一胃内滯留部八〜 、3纈沙坦之易調 , 口丨刀攸而使得田、 後不限制結員沙坦之釋放。 、月内/束留部分溶脹 【發明内容】 滯留口服藥物傳送系統， 本文揭示一種延長釋玫型胃内、 123331.doc 200819128 4刀及—胃㈣留部分兩者。在、-且”有一釋放 含可溶脹或可溶脹轉或惰性材料以容二，釋放部分包 釋放或擴散性釋放。胃内滞留部分包坦之兹解性 質尺寸在水合後大於!公分。或者，材料使得基 惰性材料構成，此情況下該裝置之尺;=由人諸如壤等 散/胃内滞留時間内始終超過^分、,、在水“及在擴 分中。胃内滯留部分之、容# 、'々、坦僅存於釋放部 傳送系統之5〇%。 /服可達成的總體積增加小於藥物 本發明之另-態樣係關於一種製 口服藥物傳送系統之方法.，其包括之延長釋放型 放成份；將所得摻合物愈 …、坦與-受控釋 形成釋放部分；在換合機中混合賦 月曰酉欠针-合以 脂酸鎂）以_彳旱^^ 潤滑劑（例如硬 壓縮成1:VV來形成胃内滞留層；及將該等層 幹掺合粒化該調配物。 3 η例中，藉由 ::明之另一態樣係關於本發明之藥物傳送系统，直另 7用於帅沙坦之次級或延遲脈衝之次級部分： 中提放型胃内滞留口服藥物傳送系統之另一實施例 包含線沙坦之可折疊膜。較佳地’該含結貝沙坦之 ㈣㈣囊中’在其經攝取且暴露於水性環境中 後4可折疊膜完全展開釋放出藥 胃腸道中。 +物仁將该糸統維持於上部 本發明之又一態樣提供一種治療下述疾病之方法：高血 123331.doc •10· 200819128 壓、充血性心力衰竭、絞痛症、心肌梗塞、動脈硬化、糖 尿病性神經病變、糖尿病性心肌病、腎機能不全、周邊血 管疾病、中風、左心室肥大、認知功能障礙、頭痛或慢性 心力衰竭，其包括將本發明之藥物傳送系統投與至需要該 治療之患者。 本發明之另一態樣提供一種本發明之藥物傳送系統之用 返’其用於製造用於治療及/或預防下述疾病之藥物：高

血壓、充血性心力衰竭、絞痛症、心肌梗塞、動脈硬化、 糖尿病性神經病變、糖尿病性心肌病、腎機能不全、周邊 血官疾病、中風、左心室肥大、認知功能障礙、頭痛或慢 性心力衰竭。 【貫施方式】 在詳細闡述本發明前，應理解，本發明並不局限於具體 活&某剑、劑型、給藥方案或諸如此類，因為此等是可改 變的。亦應理解本文所用術語僅係出於描述具體實施例之 目的，而不意欲加以限制。 在本發明之說明及中請專利範圍中，可按下文所展示— 義使用下述術語。 、 術諳，，劑型，，表示含有經單次投予即足 量的纈沙坦之醫藥組合物之任一形式。 若調配物係片劑或膠囊，劑型通常係一此類片劑或 囊0 可以有效之方式提供最有效結果且不過量之投 隨下述各項而改變·n) a 、’員率3 i · (〇可>谷脹基質之性質，例如其滲这 I23331.doc 200819128 性；及⑺绳沙坦及聚合物之相對數量。在多數情況下，劑 型應使得可以不超過每八小時或更長時間一次、較佳不超 過母12小時或更長時間一次、且甚至更佳不超過每μ小時 或更長時間—次之投予財達成有效結果。 仰=所用術語峰eating版atment)"意指降低症狀 嚴、知度及/或出現頻率，消除症狀及/或根本病因，預防 症狀及/或其根本病因發生，及改善或修補損傷。因此舉 =言’ ”治療"―患者包括在易感個體中預防特定病症或 、。生理事件’以及藉由抑制病症或疾病或使其消退來治 療具有臨床症狀之個體。 主藥物或藥理活性藥劑之"有效·，量或"治療有效量"意指無 毋但足Μ提供期望效果之藥物或藥劑量。 ”醫藥上可接”例如在"醫藥上可接受之載劑"或"醫藥 上可接受之酸加成蹿”夕哮、+、士 夂刀珉座之评述中）意指並非生物上或其 = = 即該材料可納入經投與至患者之醫藥組 二 不ν致任何不期望生物效果或不以㈣方式盘包 3，其之組合物中任何其他組份相互作用。在諸如”藥理活 性π衍生物中”筚理、壬卜 柰理活〖生（或間稱為”活性"）意指與母八 Γ具f相同類型之藥理活性且程度上近似等效之街生物: 右術5吾醫藥上可接受，- 踐 表不纈沙坦之衍生物（例如 皿）’應瞭解該化合物同樣係藥理活性的。若術語"醫藥上 可接受”用於表示一賦形劑，其意指該賦形劑符合毒理與 及製造業測試所要ϋ面Μ十 予 h準或其已由FDA編制之非活性成份 才曰南（nactlve Ingredient Guide)收錄。 123331.doc -12- 200819128 術語”生物相容”與術語”醫藥上可接受π可互換使用。 本文所用術語”可溶"意指藥物溶解度（在2〇。〇下於水中量 測)在2重量％至大於5〇重量％之間，更佳在1〇重量％至大於 ⑽重買％之間。術語，，難溶”及，，微溶，，意指藥物溶解度（在加 C下於水中量測）在0·001重量％至約5重量％之間，更佳在 0.001-3重量％之間。該等藥物亦意指具有，•低’，或"弱”之水 溶解性。

^術語"受控釋放”意欲表示其中藥物非直接釋放之任何含 藥物調配物，即經口投與，，受控釋放"調配物不導致藥物直 接釋放至吸收池中。該術語與雷明頻（Remingt〇…中定義之 "非直接釋放"可互換使用。The Science and Praetice Qf

Pharmacy, 19^ Ed., Easton, PA, Mack Publishing Company (1995)。如其中所討論’可參照下述方程在動力學上定義 直接及非直接釋放： 劑型吸收池」a>靶區 ke ^ 吸收 *灘 ’’吸收池”代表在特定吸收位點經投與之藥物溶液，而 kr、ka及ke係一階速率常數，其分別用於：(1)自調配物釋 放藥物’及（2)吸收及（3)消除。對直接釋放劑型而言，藥 物釋放之速率常數匕遠大於吸收速率常數ka。對受控釋放 调配物而§，情況正相反，即、<< h，以使得藥物自該 劑型之釋放速率在藥物至靶區之傳送中為限速步驟。應注 思’该簡化模型對於釋放及吸收均使用單--階速率常 數，而任一具體劑型之受控釋放動力學可能複雜得多。然 123331.doc -13- 200819128 而一般而έ ’本文所用術語”受控釋放”包括任何非直接釋 放調配物，其包括（但不限於）持續釋放、延遲釋放及次級 釋放調配物。 術語”持續釋放”係以其習知含義使用，意指一藥物調配 物，其在延長時間内達成藥物之逐漸釋放，且繼而較佳地 (儘管未必一定）在延長時間内導致穩定的血液藥物水平。 術語”次級或延遲脈衝”以其習知含義使用，意指一部分 藥物在上文所述延長釋放部分之大部分已釋放後之釋放。 實際上，該次級脈衝並非侷限於、在胃部區域全部釋放，而 是可在繼胃部釋放後發生。 術語”親水”及”疏水”通常根據分配係數Ρ來定義，其係 化合物在有機相中與其在水相中平衡濃度之比。親水化合 物Ρ值小於1.0，通常小於約0·5，其中ρ係化合物在辛醇及 水之間之分配係數，而疏水化合物ρ值通常大於約1〇，通 常大於約5.0。本文中聚合/載劑係親水性，且因此與水性 流體相容，例如存於人類體内之彼等。 本文所用術語•，聚合物、意指含有複數個經共價連接之單 體早7L之分子，且包括具支鏈、樹枝狀及星狀聚合物，以 及線性聚合物。該術語亦包括均聚物及共聚物兩者，例如 無規共聚物、礙段共聚物及接枝共聚物，以及非交聯聚Ζ 物及低度至中度至高I度交聯聚合物。 口 本文中術語"可溶脹”及”可生物#解"（或簡稱為”可餘解 ”)係用於意指較佳聚合物，”可溶脹”聚合物係指可吸收水 分而在物理上溶脹之彼等’聚合物可溶脹程度取決於交聯 123331.doc -14- 200819128 度；而”可生物钕解”或，，可#解”聚合物係指在水性流體中 緩慢溶解及/或逐漸水解之聚合物，及/或因在胃中或胃腸 運内移動而在物理上蝕解之聚合物。 本文所用術語”進舍握夫，，咅共 逆艮耦式思才曰在患者中通常藉由胃 在食物誘發之狀態，食物產4 哚 月甲孖 冒邱r… “勿產生嶋號，-種據稱來源於 月部私脹而另一種為其田 禋馮基於月中食物之化學信號。已確 旦誘發進食模式’較大顆粒可比較小顆 時間。因&，在患者中通常藉由胃中存在含物更長 模式。 仔在食物而誘發進食 在正常消化過程中，係藉由 ^ ^ , 你精由以各種名稱命名為消化楹 式、食後模式或”進食槿彳，丨夕^、 月化极 、s 、， 生理狀態延遲物質經胃部之 式。 、 曰1，月也處於消化間模式或”禁食,， 兩種模式之不同之處在於胃十 在禁食模式中，胃邻㈣㈣之方式。 月口 P主現循環活動，猶兔 性複合運動（"IMMC”）。爷、、舌動以^ ，、、、/間』移行 )邊活動以四個階段發4 : •階段I，其持續45_6〇 幾乎無收縮或無收縮；- 取為靜止狀態，胃部 •階段II特徵為以不福目丨丨pq Μ 度逐漸增加；、相歇模式出現推進性收縮且強 :;::m包括在胃及小腸兩者中續 約5至15分鐘；及 作’持續 •階段1V係活動減弱夕絲必 义菊之轉移階段，1 始。 ，、符、、男至下次循環開 123331.doc 200819128 所有四個階段之總循環時間係約9〇分鐘。最強活動出現 於階段m，此割動波將所吞咽唾液、胃分泌物、食物 顆粒及顆粒化碎屑自胃中推進至小腸及段 111作為腸道清理者發揮作用，其使上部腸道為下— 準備且防止細菌過度生長。 < 在攝取食物後藉由營養物質進入胃部來啟動進食模式。 啟動伴隨著上部胃腸道運動方式之快速深度改變，立持續 秒至—分鐘。沿胃腸道所有各處幾乎同時可觀察到該改 ’且其在胃内容物到達小腸遠端之前發生。一旦建立進 食模式，胃部每分鐘產生3_4次與禁食模式中之彼等類似 之連續規則收縮，但幅度巧為其一半。幽門部分張開導致 師分效應’其中液體及小顆粒自胃部連續流入小腸，而尺 寸大於幽門開口之不可消化顆粒返回且滞留於胃中。 分效應由此導致胃都將；；^ ^， 净又以將尺寸大於約！公分之顆粒滯留約4_6 小時。 本發明之一態樣提供一種延長釋放型胃内滯留口服藥物 傳送系統，或包含一包含绳沙坦之釋放部分及一胃内滯留 部分之醫藥組合物。在一實施例中’釋放部分包含可溶脹 或可溶祕解或惰性材料以使顯沙坦可㈣性釋放或擴散 性釋放。胃内滞留部分包含可溶脹材料使得基質尺寸在水 合後大於1公分。或去，兮部八可丄 飞考孩邛刀可由諸如蠟等惰性材料構 成，此情況下該裝置之尺寸在水合前及在釋放/胃内滞留 階段將始終超過！公分。胃内滯留部分之溶服可達成小於 樂物傳送系統體積之50%之總體積增加，較佳地該增加小 123331.doc -16- 200819128 於40%，更佳地該增加小於30%，甚至更佳地該增加小於 2〇%，更佳小於10%，且最佳小於5〇/〇。 可自商業來源購得或根據習知方法製備適用於本發明之 顯沙坦或（（S)-N-戊醯基-Ν-{[2’-(1Η-四哇-5-基）聯苯吴 基l·甲基卜纟頭氨酸）。舉例而言，纈沙坦之製備闡述於美國 專利第5,399,578號，該專利全文以引用、方式倂入本文中。 纈沙坦可以其游離形式以及任何適宜之鹽形式用於本發明 之目的。

本發明範圍亦包括纈沙坦之鹽、酯、.醯胺、前藥、活性 代謝物、類似物及諸如此類，具體為纈沙坦之鈣鹽。該鈣 鹽之詳細說明及製備方法揭示於已公開之美國專利申請案 第2003/0207930號’該中請案之全部内容均以引用方式併 入本文中。 ' - 本發明樂物傳送系統係用於投

士人w 丄 W退I 輸送日守間通常會限垂丨f县女 θ限制其取有效吸收位點吸收之藥物量，或 ==部作用於胃腸道一區段之藥物量，當吸收位點 =;:ΓΓ係位於胃腸道中偏上位置時，後者的情況 隹貝务生’例如者新+& 需時間變得不：且因 之重要因素。為彌 物’通常每天數次。另外 L、難-樂 溶之藥物不易_由、、六a 匕、/合’丨，難溶或幾乎不 發明之劑型提供”坦之有效傳送。㈣^統傳送。本 123331.doc 200819128 具此態樣之另一實施例中，劑型係雙層片劑，其 田、匕3 -蝕解階段久於藥物傳送階 胃内滯留部分，及—包含綠沙坦且經使用下=合物之 測試預測可在筚物文所述之浴解 八^… 放期間料之釋放部分。胃内滯留部 刀· x月b係在整個藥物傳送階段始 食模式及禁食模式中容許胃内滯留。U足“以在進 對本發明之劑型而言 ^ v 子又主月腸道之i亲座主亜 取決於釋放部分餘 心心迷丰主要

人从. 速率。本發明之釋放部分中所用I 合物不應以過快诘奄總— 斤用來 且通過^、w、、、釋“導致藥物過量或快速進入 、過月％遏（即在小於約 慢以便可艰口物亦不應釋放過 乂便了達成所期望之生物學效果 選用容許於所期望 本發明之劑型 卞所μ持績時間内達成必需藥夕 釋放速率（如使用、、& s 力予之某物 1使用冷解測試所列定）之聚合物。 釋放部分包含活性成分線沙坦 蝕解或惰性材料。，蓉奸4± i 3 了，合脹或可溶脹 文所述之惰性基質 料包括（但不限於)水凝膠及如下 送:：=:1滞留部分主要包括可溶脹材料使得藥物傳 、糸統之尺寸在溶脹後大於丨公。 ’ 諸如壞等惰性材料構成^括±内冰邊部分亦可由 +構成，在此種情況下藥物傳逆系缔i k 合前即超過1公分。名 ^ 寻V糸、冼在水 與諸如胃液等，^ 貫施例中’胃内滞留部分在 诺如月履寺机體接觸後溶 (即片劑m積之50%m 體積增加小於系統 3〇%，甚至更該增加小於卿。，更佳小於 更锃小於2〇%，更佳小於1〇% 50/〇。1公分之最小尺 且取‘小於 寸係製造不容許藥物傳送系統通過 123331.doc 200819128 部幽門之胃内滯留部分所必需尺寸。 本發明之藥物傳送系統之釋放部分及胃内滯留部分適合 包含之材料包括（但不限於）：水凝膠、親水性聚合物、超 級朋解劑、樹膠及惰性基質；水溶性聚合物例如甲基纖維 素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、聚乙 稀基吡咯啶酮。在本發明中羥丙基甲基纖維素係較佳聚合 物。例如65SH之特定取代類型為最佳。 U〖生基貝係由若暴露於溶解性環境中不改變其尺寸及形 狀之彼等成份構成。惰性基質之實例係壤（脂肪酸醇例如 I蠟醇、蜂蠟及巴西棕櫊蠟)及醫藥上可接受之不可溶聚 合物，例如水不溶性纖維質衍生物、聚氯乙烯、胺美烷美 甲基丙稀酸酉旨及諸如此類。適宜水不溶性纖維素衍线= 括聚口物’例如黏度等級為7厘泊之乙基纖維素、黏度等 2為10厘泊之乙基纖維素、黏度等級為2G厘泊之乙基纖維 "、黏度等級為1 〇〇厘泊之乙基纖維素。 親水性及/或疏水性材料，例如樹穋；貌基纖維素；纖 2包㈣基貌基纖維素及羧基燒基纖維素；丙稀酸 对月曰，包括上文所述所有丙稀酸聚合物及共聚物，以及蛋 =衍生材料1列表並非意欲具有排他性，且此處意欲 包括可賦予藥物期望持績釋放特性之任何醫藥上可接受之 疏水材料或親水材料m包含（例如）約m至物 重量％之該材料。 用於聚合物基質中之材料已用於達成藥物在延長時間内 X控釋放。該持續或受控釋放可藉由限制周圍胃液透過 123331.doc •19- 200819128 基質擴散且接觸藥物，溶解藥物且攜帶經溶解藥物再擴散 出去之速率來達成，或藉由使用可緩慢蝕解而連續性將新 鮮藥物暴露於周圍流體中之基質來達成。人們發現藉由該 兩種方法中任-種發揮作用之聚合物基質揭示於下述專利 中·美國專利第 6,210,710 號（"Sustained Release polymer

Blend for Phatmaceutical Applicati〇ns’,，skinner，發明者， 2001年4月3日〇 ;美國專利第6,2w，9〇3號（nSustaii^d Release Polymer Blend for Pharmaceutical Applications；,

Skinner，發明者，2001年4月17曰）；國際（pct)專-利申請案 WO 97/18814 (’’Pharmaceutical Formulations' MacJRae 等 人，發明、者，1997年5月29曰）；美國專利第5,451，409號 ("Sustained Release Matrix System Using Hydroxyethyl Cellulose and Hydroxypropyl· Cellulose Polymer Blends% Rencher等人，發明者，1995年9月19日）；美國專利第 5，945,125 號（’’Controlled Release Tablet1’，Kim，發明者， 1999年8月31日）；國際（PCT)專利申請案WO 96/26718 ("Controlled Release Tablet’’，Kim，發明者，1996 年 9 月 6 曰）；美國專利第 4,915,952 號（"Composition Comprising Drug，HPC，HPMC，and PEO，，，Ayer等人，發明者，，1990年 4月10曰）；美國…專利第5,328,942號（"Seed Film Compositions' Akhtar 等人，發明者，1994 年 7 月 12 曰）； 美國專利第 5,783，？12 號（"Controlled Release Drug Delivery System”，Fassihi等λ，發明者、，1998年7月21曰）；美國專-利第 6，120r803 號（’’Prolonged Release Active Agent Dosage1 123331.doc -20- 200819128

Form for Gastric Retention' Wong等人，發明者，2000年 9 月 19 日）；及美國專利第 6,090,41 1 號（"Monolithic Tablet for Controlled Drtfg Release’’，Pillay等人，發明者，2000 年7月18曰）。 篇 形成本發明基質之吸水溶脹聚合物係指在吸水後以維度 上不文限之方式、溶脹且提供所納入藥物之持續釋放之任何 無毒聚合物。適用於本發明之聚合物實例係纖維素聚合物 及其衍生物（例如羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基 纖維素及微晶纖維素）、多糖及其衍生物、聚氧化烯烴、 水乙一醇、设聚糖、聚（乙稀醇）、黃原膠、馬來酸酐共聚 物、聚（乙烯基吡咯烷酮）、澱粉及澱粉基聚合物、聚乙 基-2-惡唑啉）、聚（伸乙基亞胺）、聚胺基甲酸酯水凝膠及 經交聯聚丙烯酸及其衍生物。其他實例係上句所列聚合物 之共聚物，包括嵌段共聚物及接枝共聚物。共聚物之具體 實例係 PLURONIC.RTM.及 TECTONIC.RTM·，其餐、可購自 BASF公司（Chemicals Div·，Wyandotte，Mich;，USA)之聚氧 化坤-水氧化丙稀嵌段共聚物。 r 本文所用術語"纖維素”及"纖維質的"表示脫水葡萄糖之 線性聚合物。較佳纖維質聚合物係最終以可預測之延遲方 式溶解之烷基取代纖維質聚合物。較佳烷基取代纖維素衍 生物係經各自具有1·3個碳原子之烷基基團取代之彼等。 實例係曱基纖維素、羥甲基纖維素，乙基纖維素、羥丙 基纖維素、挫丙基甲基纖維素及羧甲基纖維素。根據其黏 度，一類較佳烷基取代纖維素包括在2〇它下黏度在約'3至 123331.doc 200819128 約1 10,000厘泊範圍内以2%水溶液存在之彼等。另一類包 括在20°c下黏度在約L000至約4,〇⑽厘泊範圍内以1%水溶 液存在之彼等。尤其較佳之烷基取代纖維素係羥乙基纖維 素及羥丙基曱基纖維素。當前較佳之羥乙基纖維素係可購 自 Aqualon 公司（Wilmingt〇n，_，USA)之 natras〇l RTM· 250HX NF (National Formulary)。 ' 〆 本發明中效用最大之聚氧化烯攀係具有上文針對烷基取 代纖維素聚合物所述之特性之彼等。尤其較佳之聚氧化烯 烴係聚（氧化乙烯），該術語用於此處以表示未經取代氧化 乙烯之線性聚合物。較佳為低黏度聚（氧化乙烯）聚合物。 該等係 Union Carbide Chemicals and plastics j 司（Danbury， Conn,，USA)之產品。 、 可使用天然或經修飾（半合成）多糖樹膠。實例係右旋 糖、黃原膠、結蘭膠、韋蘭膠及鼠李糖膠。 效用最大之經交聯聚丙烯酸係與上述關於烷基取代纖維 素及來氧化~煙聚合物具有相同特性之彼等。三種當前較 佳之貫例係等級為971P、974P及934P之CARBOPOL.RTM. NF (BFGoodrich 公司，Specialty P〇lymers andchemicals Div.，Cleveland，Ohio，USA)。其他實例係稱為 WATER LOCK.RTM·之聚合物，其係可購自Grain Pr〇cessing公司 (Muscatine，. I〇wa，US A)之澱粉/丙烯酸酯/丙烯醯胺共.、聚 物0 可獨立或組合使用吸水溶脹聚合物。與單獨使用其組份 相比，特定組合通常可提供更加受控之藥物釋放。實例係 123331.doc -22-

200819128 與樹膠組合之纖維素基聚合物，例如與黃原心入之 基纖維素或羥丙基纖維素。另—告 。之搜乙 (氧化乙烯$例係與黃原膠組合之聚 二_請:_節試劑，例如酸性或驗性物質.及 二二如辑；或防水劑(疏水性物質，例如壞)可獨： 或組合用作釋放調節劑。 w了獨立 自本發明之胃转留、受控傳㈣ 浸浴胃部及小腸上部（尤苴俜十_ +物連、，性 纈沙坦之"吸收窗"。該”吸收窗"， 見為 /田 凡，具係小腸上部區域， 係敢有效吸收位點。藉由連續性向其最有效吸收位點提 顯沙坦’本發明之劑型容許更有效之經口使錢沙拍。’、 因為本發明之劑型藉由連續傳送方式而非藉由與 型相關聯之脈衝輸入傳送方式來提供纈沙坦，故其使用^ 達成兩個特別顯著之優點：（1)減少副作用，例如胃腸刺 激；及（2)可以較低之顯沙坦投與頻率達成有效治療。此 外，本發明之劑型可將日用劑量數減少到丨且副作用發生 率更低。 亦可用本發明之藥物傳”送系統組合投與其他活性藥劑。 尤其重要之藥物組合產物之實例包括（但不限於）與下述各 項組合：鹽酸二甲雙胍、鹽酸萬古黴素、卡托普利 (captopril)、依那普利（endoprU)或乓鹽、乳糖酸紅黴素、 鹽、酸雷尼替丁（ranitidine hydrochloride)、鹽酸舍曲林 (sertraline hydrochioride)、鹽酸噻氯匹定（tici〇pidine hydrochloride)、阿莫西林（amoxicillin)、頭抱吱莘酯 123331.doc • 23 - 200819128 (cefin'oxime axetil)、頭孢克洛…^“沁^〜克林達黴素 (clindamycin)、去氧氟尿苷、加巴喷丁（gabapentin)、曲馬 、多（tramadol)、鹽酸 i 西汀（fiu〇Lxetine hydrochloride)、鹽 酸環丙·沙星（cipr〇fl〇xacin hydrochloride)、阿昔洛維 (acyclovir)、左旋多巴（iev〇d〇pa)、、更昔洛韋 (ganciclovir)、安非它 _ (bupropion)、賴諾普利（lisinopril) ·、 及一利尿劑。利尿劑之具體實例包括氨苯喋啶、呋塞米 (furosemide)、布美他尼（bumetanide)及氫氣σ塞嗓。或者， 任 σ亥寻利尿劑較佳可與諸如普萘洛爾（propranolol)、ϋ塞 嗎洛爾（timolol)或美托洛爾（met〇pr〇1〇1)等卜腎f腺素能阻 ’ h彳組a使用。该專具體組合^可用於心血管藥物，且與單 獨投與各藥物相比可提供降低成本之優勢，以及減少副作 用及增強患者順應性之特別優勢。 本發明之優點可在眾多種藥物負荷中達成，藥物與聚合 物之重S比通常（儘管未必一定）在1:1〇〇〇至約85:15範圍 内，典型地自1:500至約85::15，更典型地自ι··4〇〇至約 80:20,0 較佳負荷（表示為藥物相對於藥物及聚合物總量之重量 百分比）係範圍在約1〇_80%之彼等，更佳在約3〇_8〇%範圍 内，且某些情況下i最佳在約30_70%範圍内。然而對某些應 用而5，可使用可自上述比率推知的低至0 01〇/❹之藥物負 荷達成該等優點。 ' 本發明m樣係關於料包含—用於傳轉沙坦次 級脈衝之次級部分之本發明藥物傳送系統。 123331.doc -24. 200819128 溶解係使用適宜缓衝液於USP裝置π (轉速為5〇 rpm) 中加以實施。 本發明之另一悲樣係關於一種製備本發明之延長釋放型 口服藥物傳送系統之方法，其包括摻合顯沙坦與一受控釋 放成份；將所得摻合物與一潤滑劑（例如硬脂酸鎮）混合以 升:成釋放部分；在摻合機中混合賦形劑與潤滑劑⑼如硬 脂酸鎂）以獲得一摻合物來形成胃内滞留部分；及將該等 層壓縮成雙層片劑。在本發明此態樣之另一實施例中，藉 由幹摻合粒化該調配物。 曰本發明之調配物通常以片劑形式存在。片劑謂囊代表 取方便之口服劑型，在該等情況下採用固態醫藥載劑。 可使用標準片劑處理程序及設備來製造片劑。 一種形成片劑之方法係藉由直接壓縮顆粒性組合 成，其中各組合物顆粒皆包合一 八 3 其中納入纈沙坦之釋放部 刀及一胃内滞留部分，視雲 制切1 視而要亦包含一或多種载劑、添加 ^或堵如此類。作為直㈣縮之替代方案，可使用 或幹制粒方法製備片劑。 …、 南丨，Α ό 一 ^ 用模具而非壓縮來製造片 合之ϋ官it β 抖I始，且利用與壓縮單元配 = 或遷縮模制技術。亦可藉由以糊劑 以抑入叙具或提供可”切”成片劑之擠出物 然而，屢縮及粒化技術較佳，直㈣縮尤其佳。、 造=發:=於經…之片劑，及用直接㈣製 劑、崩解劑、填充劑枯合劑、潤滑 “疋劑、表面活性藥劑、著色劍及 12333 Ldoc -25- 200819128 諸如此類。枯合劑係、用於賦予片劑以枯合特性，且因而確 保片劑在壓縮後保持完整。適宜粘合劑材料包括（但不限 於）澱粉（包括玉米澱粉及預膠凝澱粉）、明膠、糖類（包括 蔗糖、葡萄糖、右旋糖及乳糖)、聚乙二醇、蠟及天：與 合成樹膠’例如阿拉伯膠海藻酸鈉、％乙烯基吡咯啶酮？ 纖維質聚合物（包括經丙基纖維素、 ^甲基纖維素、微晶纖維素、乙基纖維素、經乙基纖維素及 諸如此類）及石夕酸鎂銘。潤滑劑係用於幫助片劑製造，促 進粉末流動及在解除壓力時預防顆粒頂裂（即顆粒破 可用之潤滑劑係硬脂酸鎂（濃度為〇 25_3糾.％，較佳仏 1·0 wt. %)、硬脂酸鈣、硬、 土· 吏月日酉文及虱化植物油（較佳以^ 1 -5 wt· %、最佳以小於約2 人知 、 ·。匕δ虱化及精製之硬脂酸 及棕櫚酸甘油三_)。崩解劑係用於（進片劑之崩 此相㈣解速t提高敍解速率，其通常係殿粉、枯土、纖 維素、藻膠、树膠或經交·聯耳人 %來口物（例如經交聯聚乙美 吡咯啶酮）。填充劑包括土 矽、二氧化鈦、氧化鋁 虱化 月石叔、阿領土、粉末化纖 及微晶纖維素，以及可溶 ^ 糖、乳糠、乳糖單水人铷 ^ ^ 庶 ,^ ° 、右旋糖、氯化鈉及山梨糖醇。 本發明之调配物中較估介1 1 ^ ’、可匕括增溶劑，其包括增溶 身、乳化劑及絡合劑^ 符曰岭刎自 d(例如裱糊精）。如業内人士 穩定劑係用於抑制或延 方式）氧化反應。 杂物刀解反應，其包括（以舉例 如上所述，本發明之 /性藥劑/聚合物基質顆粒亦可以 123331.doc * 26 - 200819128 經填充膠囊形式投予。適宜膠囊可為硬㈣或軟膠囊，且 :常由明膠、殿粉或纖維質材料製成，其中明膠膠囊較 佳。二件式明谬硬膠囊較佳用諸如明膠帶或類似物密封。

Remington： TheScience and Pra〇tice 〇f ⑽辑3" Xited，其闡述心製備經t㈣k㈣ 及方法。 ，雙層片劑由基本可溶脹之胃内滞留部分及基本可钱解之 釋放部分組成，其中該可溶脹胃内滯留部分由至少一種基 本上可溶脹之聚合物組成，而該可蝕解釋放部分主要由可 蝕解之聚合物組成。纈沙坦僅存於釋放部分中。 /發明雙層片劑中之較佳可溶脹胃内滯留部分係水凝 膠例如搜丙基甲基纖維素及聚氧化稀烴。最佳高分子量 K氧化乙稀）具有至少4百萬之數量平均分子量，較佳為 至少/百萬，且最佳為7百萬或更多。數量平均分子量約為 7百萬之適宜聚（氧化乙烯）之一實例係⑽3们（ud⑽ Carbide)。可溶脹聚合物通常佔可溶脹層至少f %， 較佳至少95 wt·%，且最佳至少99败％，該可溶服層之剩 餘部分由一或多種如第v部分所述之非活性添加物組成。 在一 m例性實施例中，可溶脹層包含一潤滑劑，例如硬脂 酉夂鎮G辰度為0.25-3 wt. %、較佳為約〇·5_1〇 wt· %)、硬脂 酉文鈣、硬脂酸或氫化植物油（較佳以約丨wt· %、最佳以 J於、、、爿2 wt. /〇包含氣化及精製之硬脂酸及標櫚酸甘油三 酯）。 較佳潤滑劑係硬脂酸鎂及硬脂酸鈣。 123331.doc •27- 200819128 雙層片劑中之可蝕解釋放部分較佳由一或多種低分子量 聚氧化烯烴以及其他親水性聚合物（包括經交聯親水性聚 &物）組成。較仏低分子5聚氧化稀烴數量平均分子量為 約200,000至2,000,000，且該等聚合物之市售實例包括 Polyox WSRN-60K> Poly〇x WSR nos^Polyox WSR N-8〇，其數量平均分子量分別為2百萬、9〇〇,〇〇〇及2〇〇,〇〇〇。 雙層片劑中、可蝕解層之其他較佳組儉係如下所述：其他親.. 水性聚合物，例如聚（N-乙烯基内醯胺），具體為聚（乙烯基 吼略咬S同）（PVP)(例如帕維酮（Povidone));崩解劑，例如經 交聯聚合物，例如經交聯聚（乙烯基吡咯啶酮），例如交聚 維顯1 ’填充劑’例如微晶纖維素、乳糖、乳糖單水合物， 及潤滑劑，例如硬脂酸鎂及其他。 可I虫解釋放部分可包含（例如）：約30 wt· %至約55 wt. /〇、車父佳約35 wt. %至約45 wt. %.聚氧化烯烴；約〇_25 wt. /〇至約3 wt. %硬脂酸鎂；約2.5 wt· %至約20 wt· %崩齊 训，及約5 wt· %至約35 wt. %填充劑。在本發明*之實例性 雙層片劑中，纈沙坦可占釋放部、分之約％ i 5 wt . %。 如同本文所述之其他類劑型，雙層片劑通常可在約2_8 小時之時間内釋放活性藥劑之至少80%，較佳至少85%， 且最佳至少90%。此外，在此實施例中，釋放部分之活體 内崩解時間應.比胃内滯留部分之活體内崩解時間短至少2 小時。 ’ 本發明之另一實施例係關於一種用於在胃腸道中受控釋 放活性藥劑之胃内滯留藥物傳送醫藥系統，該系統包括： 123331.doc •28- 200819128 構型之單或多層基質，其包含-胃内 降解聚合物::Γ自劑該聚合物選自:⑴可 聚合物 广自·〇在月液中並非即時可溶之親水性 聚人物）只貝不溶於低於阳5.5之腸溶聚合物，·出）疏水 之^及卜)如⑴、⑼或㈣中所述之至少兩種聚合物 中irr物；（2)不可降解聚合物；及⑺至少一種如⑴ b :來合物與至少-種如⑺中所述聚合物之混合物；

=時間不長於習用劑型，該膜包含至少一種具有高機 ，強度之聚合物；及。)包含於一含藥物構件中之绳沙坦， 。亥構件包埋於該基質之一層中，或夾置於該基質之至少兩 層之間:或連接至該傳送系統’其.中該基質若附著於或連 妾至。亥膜上可在約3至約24小時、較佳約8至約η小時之時 間内防止該傳送系統自胃中被排出。 為控制包含於該傳送裝置中之類沙坦之機械強度、餘解 及釋放特性，可視需要將醫藥上可接受之無毒填充劑添加 至基質、膜或保護層冲。該等填充劑之實例包括殿粉、葡 萄糖、乳糖、無機鹽，例如納或鉀之氯化物、碳酸鹽、碳 酸氫鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、矽酸鹽及鹼金屬之磷酸鹽及氧 化物。 该膜應藉由在預設時間内使系統維持其 > 望構型來控制 該系統之胃内滞留性。系統自胃中之排出應在防護層^或 若其不存在則為基質層）經受生物降解、生物蝕解、溶解 或崩解後發生，由此使得膜可分離為其更小碎片或使膜陷 123331 .doc -29- 200819128 縮且不可避免地使得該线以 用於本發明裝置中 ”他方式刀•或陷縮。 (例如)纖維素…::唯f機械強度。該等膜可包括 乙酸纖維素' 乙酸;:、=W ’例如硝酸纖維素^ =聚對笨，乙二醇，、聚苯乙稀，包=同二之 共聚物或摻合物·取 匕^ U何祁丨J物貝之 r r ^ ^ ，來父^，包括其與對二氧雜環己_、聚

乙私酸父冑、聚交醋乙醇酸交酿之共聚物；聚稀： 聚乙稀及聚丙^氟塑肖，例如聚二氟亞乙烯及聚四= 、市匕括相同物質與六氟丙烯或乙烯之共聚物；聚氯乙 ^偏二氯乙稀共聚物、乙稀乙烯醇共聚物、聚乙烯 、安甲基丙埽酸共聚物及其他聚丙烯酸酯及聚甲基丙 ，酸酯；$丙烯腈；聚胺基甲酸酯；聚鄰苯二甲醯胺；聚 H來醯亞胺；聚醯胺-醯亞月安；聚砜；?炎醚砜；聚硫 基乙二酯；聚丁二烯；聚甲基戊烯；聚苯醚（其可經修 飾）；聚醚醯亞胺；聚羥基烷酸酯；酪氨酸衍生之芳香族 聚酯及聚碳酸酯，包括聚酯碳酸酯、聚酸酐、聚苯醚、開 環聚環烯烴、縮醛聚合物、聚烯丙基、酚類聚合物、聚三 艰氰fe甲酸、環氧樹脂聚合物、聚酮、聚乙酸乙烯酯及聚 乙稀 σ弄唾。 在一較佳實例中，該膜分別以9:1之比率包含^聚（乳酸） (1-PLA)與乙基纖維素之混合物。 該膜可包含一適宜惰性金屬（例如鈦）或一惰性金屬合金 或由其取代，並納入本發明之傳送系統中。該等金屬或金 屬合金用於防止該裝置在投與後快速減小。 123331.doc -30 * 200819128 在一較佳實施例中，本發明之胃内滯留傳送裝置可另外 έ保屢層，其覆盍該基質之至少一面且視需要覆蓋該 胰之整體或部分。保護層包含一胃内滯留時間不長於習用 劑型之=合物’其選自由下述各項組成之群：⑷在胃液中 二非即^可溶之親水聚合物；（b)實質不溶於低於pH 5.5之 腸溶聚合物；⑷疏水聚合物；及(d)至少兩種如⑷、㈨或 (c)中任—項所定義之聚合物之任一混合物。 一

本=明之傳送系統包含醫藥有效量之顯沙坦，其可視需 要包^一含藥構件中。線沙坦可以下述形式存在：粗: 或冷於、分散於或包埋於適宜液體、半固體、微粒或 奈米級顆粒、微球或奈米級球、片劑、膠囊或適宜基質 中。纈沙坦亦可包埋於本發明傳送系統基質之至少—層 中或者’在一具有多層基質’較佳具有雙層基質之實施 列中’纈沙坦可以游離形式或包含於-含藥構件中之形式 曰之任何兩層之間。舉例而言’半固體狀態下 彻、坦可包含於該基質之任何兩層之間。 中綠沙坦包含於片齊卜膠囊或任—醫藥上相容之基質^ 且该含樂片劑、膠囊或醫藥上相容之基質夾置於該基質之 :何兩層之間。該等多層實施例較佳具有一保護層。、或 中u士 1猎由結合構件使_坦（其較佳包含於該含藥構件 中）結f至或連接至本發^傳以統。 1姑4者材料進—步塗敷本發明之裝置可能較為有利， 该材料可附著至該穿 〜 為任-非溶脹惰性材料:外表面上。此一材料可 才科，其可防止該裝置之外層（例如基 12333 l.doc 200819128 質或保護層）在其水合後自身黏著。抗黏著材料可為⑽^ 纖維素或纖維素衍生物、㈣鹽，例如料鎮切酸銘， 或實質不溶於低於pH 5.5之腸溶聚合物。用作抗黏著層之 此一材料之較佳實例係微晶纖維素。

為便於投予，可以折疊構型投予本發明之傳送裝置。裝 置較佳折疊人—膠囊中’較佳為明膝膠囊。在該等實施例 中，較佳地該裝置經該醫藥上可接受之抗黏著層進步塗 敷，以防止在折疊構型中其外層彼此互相黏著，由此们寻 在其投與後於胃部管腔之濕潤過程中其可展開。 此外’經折疊裝置可另外包含一氣體形成劑，其並非為 了裝置之膨脹或漂浮性，而係為了提供内部壓力，使得在 膠囊投與後該經折疊裝置可展開且可溶解於胃中。氣體形 錢可為在體溫（34。(：，。〇下汽化之液態氣體形成劑，或 固態氣體形成劑。固態試劑之一實例係任何適宜碳酸酯， 例如碳酸鈣、碳酸鈉或碳酸氫鈉，其中碳酸氫鈉較佳。液 態氣體形成劑可為甲酸f 8旨、四甲基㈣、異㈣、全敗 戊烷之異構體、二乙醚或二乙烯基醚。氣體形成劑可與該 基質組合或直接或間接附著至其上。 本發明之傳送裝置視需要可另外包含一醫藥上可接受之 增塑劑。增塑劑可包含於該裝置之任一部分中，例如在基 質中，在保護層+或在膜中。增塑劑可為業内人士所習知 之任-適宜增塑試劑。舉例而言，增塑劑可為酯，例如鄰 苯二甲酸_、旨、檸檬酸醋、脂肪酸醋及酒石酸醋、 甘油或二醇衍生物，或山梨糖醇。包含於保護層中之較佳 123331.doc •32- 200819128 增塑劑係甘油。 二裝置各組份可藉由藥學或藥物設計領域人士習知之習 用方法附者至其他組份上以形成該 融化各μ + — ^ 置例如藉由加熱或 各層’或糟由使用相容之習用 丙烯_ ® *者材料，例如α _氰 丙烯駄鹽、丙烯酸或甲基丙烯酸 肀7、膝抑人〜 ^ 每氧化物或增塑 水乙烯枯合劑。然而，該等層之 # ^ ^ ^ ^ ^ 〜者較佳用微溶解該 寺來口物之有機溶劑加以實施 炫、氯仿或四氯化碳。 “子、丙酮、二氯甲 適用於本發明傳送系統各組 田右士 " p 親水t合物可為任何在 :二ΓΓ:Τ之親水聚合物(若需要經適宜處理)， 任-衍生物/'、烯酸8旨、水凝膠或該等聚合物之 蛋白質之實例係衍生自結締組 脒原，弋△疋， 龙白貝，例如明膠及 唇原，或白蛋白，例如血清白蛋白、 白。在較佳f 礼白蛋白或大豆白蛋 … 例中，親水聚合物係明膠或明膠衍生物， g為經酵素轉之„。—具 12 οπή- ^ ^ 貝 Η糸刀子！為 10,000- 12,000之經酵素水解之明膠。 適宜多糖之實例係藻酸納或缓 其他親水聚合物可為聚乙稀醇、聚=; 丙雄酸：，例如聚甲基丙輪乙基：一韻聚 親水水合物可經適宜交聯劑交聯。_耸上 筚物吟坪>1 β ^聊°亥專父聯劑為藥學及 糸物-计領域人士所習知。 甲搭及戊二㈤、醇、二_ 4 q了為（例如）駿（例如 鈦或錯離子)、…厂、四價離子(例如銘、鉻、 基⑽彳如癸二醯基氯、四鄰苯二甲醯基 123331.doc -33- 200819128 氯）或任何其他適宜交聯劑，例如尿素、雙-重氮聯苯胺、 苯酚·2,4·二磺醯氯、1，5-二氟-2,4-二硝基苯、3,6_雙_(甲基 亞汞）-一氧雜環己烷基脲、己二醯亞胺二曱酯、伸乙 基-雙-(蛾乙醯胺）或N-乙酿高半胱氨酸硫代内酯。其它適 宜水凝膠及其適宜交聯劑列於（例如）Handb〇〇k 〇f Biodegradable Polymers [A· J· Domb，】· K〇st & D M Weisman，Eds· (1997) Harwood Academic PuMishers]中， 其以引用方式併入本文中。較佳交聯劑係戊二酸。 腸溶聚合物係為實質不溶於低於pH 5 · 5之聚合物。通常 稱為腸溶聚合物之該等聚合物在醫藥工業中用於片劑之腸 溶包膜。實例係蟲膠、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲 酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素或甲 基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物。 將腸溶聚合物納入基質或保護層中有若干優勢，如腸溶 聚合物可改良機械特性（例如楊氏模量（Young，s m〇duius)及 屈服強度）。將腸溶聚合物添加至保護層可防止保護層在 活體外快速破裂。·使用腸溶聚合物之另一優勢係可確保裝 置組份（例如基質、保護層或膜）在小腸中完全溶解及/或崩 解（若其未在胃中發生）。納入保護層之較佳腸溶聚合物可 為酯與游離羧基基團比率為2: i之甲基丙烯酸曱酯_甲基丙 烯酸共聚物。 根據本發明之具體實施例，基質包含包埋於腸溶聚合物 中之绳沙坦。在-包含基f、膜及保護層之該實施例中， 保護層包含約50%經適宜交聯以降低其溶解度之親水聚入 123331.doc -34- 200819128 物、約30%腸溶聚合物及約20%較佳為甘、油之增塑劑。 傳送系統之基質或保護層可單獨或組合地包；^降解或 不可降解之疏水聚合物。 ，發明傳送裝置中可採用之不可降解疏水聚合物之實例 係乙基纖維素或丙烯酸-曱基丙烯酸 、來物，其具有約5-二性四級銨基團。其它適宜聚合物係聚乙婦、聚酿 Ί氣乙婦、聚乙酸乙烯s旨及其混合物。因為該等不可 降:聚合物不會經歷钱解/降解，故當其用於基質中時， 基質尺寸或其機械特性不應防止裝置離開胃部。 可？疏水聚合物之實例係聚u_經酸)，例如聚(乳 -夂、聚(乙醇酸)、相同物質之共聚物及混合物。 *在含於而非結合至或連接至傳送裝置之實施例 a物：：物在：係包含纈沙坦。在構建基質之聚合物/聚 二二物在胃液中並非即時可溶時，保護層係可選的； 而…坦包埋於液體溶液或懸浮液、任 (例如凝膠、軟膏口戈乳兩 、丰口體

所士 , 次礼相）、或即時可溶之聚合物薄片或A 貝中且该等材料又包埋於一 ^ 時，保護層為必需的。 貝層之間 :護層之作用係維持傳送系統之 „,^ 、之、'、〇合），以及辅助控制纈沙坦自傳逆系 品處* ’、遵層不應藉由自身（除間接方式外、 而應藉由幫助基質連接5… 《万式外）， 、運接至膜來控制系統之厚内滯留性。 頌一，本發明之傳 惰性物質。"惰性"二:有組份均為醫藥上相容之 〜3奴與至受治療患者後不與活性藥物 12333l.doc -35- 200819128 反應或不以任何其他方式影響其特性，或自身不產生生物 學或其他效應，尤其係有害效應。“醫藥上相容，，意指投 與至受治療患者後不產生生物學或其他效應，尤其係有害 效應。 劑量及投藥

顯沙坦之劑量係根據藥物濃度及投與頻率加以規定。相 反’因為本發明之劑型藉由連續受控釋放傳送纈沙坦，用 於所揭示W之藥物劑量係藉由藥物釋放速率及釋放持續 時間加以規m統之連續受控傳送特性可達成：⑷降 低藥物副作用，因為僅向患者提供所需水平；及⑻減少每 曰劑量數。通常以約40毫克至約640毫克、較佳自約4〇毫 克至約320毫克、且更佳自約8〇毫克至約咖毫克之量使用 绳沙坦。上文所述顯沙坦之量係、指存於劑型中游離綠沙坦 之量。

本發明之又一態樣提供一 壓、充血性心力衰竭、絞痛 尿病性神經病變、糖尿病性 管疾病、中風、左心室肥大 心力衰竭，其包括將治療有 與至需要該治療之患者。 種治療下述病症之方法：高血 症、心肌梗塞、動脈硬化、糖 心肌病、腎機能不全、周邊血 、說知功能障礙、頭痛或慢性 效量之本發明藥物傳送系統投 本^明之另一態樣提供一種本發明藥物傳送系統之用 途，其用於t造用於治療及/或預防下述疾病之藥物：高 企壓、充A性心、力衰竭、絞痛症、心肌梗塞、動脈硬化、 糖尿病性神經病變、糖尿病性心肌病、腎機能不全、周邊 123331.doc -36· 200819128 血管疾病、中風、左心室肥大、認知功能障礙、頭痛或慢 性心力衰竭。 以下實例闡釋而非限制本發明。 實例1 下文所述方法係用於獲得一雙層藥物傳送系統，其組成 如表1及2所示。

表1 :層1 % # 成份 Var 102 1 纈沙坦鈣DS 66 2 微晶纖維素102 18 3 羥丙基甲基纖維素K100LVP 8 4 NaCl 6 5 硬脂酸鎂 2 100 表2 :層2 # 成份 % 1 微晶纤维素102 37.8 2 羥丙基甲基纖維素E4M 40 3 羥丙基甲基纖維素K100LVP 20 5 黃色氧化鐵 0.2 6 硬脂酸鎂 2 100 將適當量之纈沙坦或其鹽、適宜佐劑、釋放調節劑及釋 放控制組份（重量示於表1及2中）充分混合以用於製備持續 釋放部分（層1)及胃内滯留層（層2)，二者組合為雙層片劑 來完成本發明調配物之全部功能。 對層I而言，活性藥劑首先與微晶纖維素（Avicel)、經丙 基甲基纖維素（Methocel)及氯化鈉在擾流混合機中混合10 分鐘。最終，將硬脂酸鎂添加至該摻合物且再混合數分 123331.doc -37- 200819128 鐘。對層π而言，將微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素（一 級或更高級）、諸如黃色氧化鐵等著色劑及氯化鈉在擾流 混合機中混合10分鐘。最終，將硬脂酸鎂添加至該摻合物 且再混合數分鐘。然後用適宜雙層片劑壓機用橢圓形輥壓 縮該兩種粉末摻合物。 實例2 下文所述方法係用於獲得一雙層藥物傳送系統，其組成 如表3及4所示。 • 表3 :層1 % # 成份 B12 1 纈沙坦鈣DS 73 2 微晶纖維素102 5 3 羥丙基甲基纖維素65SH-50厘泊 10 4 NaCl 10 5 硬脂酸鎂 2 100 表4 :層2 # 成份 % 1 微晶纖維素102 37.8 2 羥丙基甲基纖維素E4M 40 3 羥丙基甲基纖維素K100LVP 20 5 黃色氧化鐵 0.2 6 硬脂酸鎂 2 100 將適當量之纈沙坦或其鹽、適宜佐劑、釋放調節劑及釋 放控制組份（重量示於表3及4中）充分混合以用於製備持續 釋放部分（層1)及胃内滯留層（層2)，二者組合為雙層片劑 來完成本發明調配物之全部功能。 123331.doc -38 - 200819128 對層1而言，活性藥劑首先與微晶纖維素、羥丙基甲基 纖維素及氣化鈉在擾流混合機中混合10分鐘。最終，將硬 脂酸鎂添加至該摻合物且再混合數分鐘。對層2而言，將 微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素（一級或更高級）、諸如黃 色氧化鐵等著色劑及氯化鈉在擾流混合機中混合10分鐘。 最終，將硬脂酸鎂添加至該摻合物且再混合數分鐘。然後 用適宜雙層片劑壓機用橢圓形輥壓縮該兩種粉末摻合物。 實例3 下文所述方法係用於獲得一雙層藥物傳送系統，其組成 如表5及6所示。 表5 :層1 % # 成份 VarB17 1 纈沙坦鈣DS 66 2 微晶纖維素102 4 3 羥丙基甲基纖維素65SH-400厘泊 8 4 NaCl 20 5 硬脂酸鎂 2 100 表6 :層2 # 成份 % 1 微晶纖維素102 37.8 2 羥丙基曱基纖維素E4M 40 3 羥丙基甲基纖維素K100LVP 20 5 黃色氧化鐵 0.2 6 硬脂酸鎂 2 123331.doc •39- 100 200819128 將適當量之纈沙坦或其鹽、適宜佐劑、釋放調節劑及釋 放控制組份（重量示於表5及6中）充分混合以用於製備持續 釋放部分（層1)及胃内滯留層（層2)，二者組合為雙層片劑 來完成本發明調配物之全部功能。

對層1而言，活性藥劑首先與微晶纖維素、羥丙基甲基 纖維素及氯化鈉在擾流混合機中混合10分鐘。最終，將硬 脂酸鎂添加至該摻合物且再混合數分鐘。對層2而言，將 微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素（一級或更高級）、諸如黃 色氧化鐵等著色劑及氯化鈉在擾流混合機中混合10分鐘。 最終，將硬脂酸鎂添加至該摻合物且再混合數分鐘。然後 用適宜雙層片劑壓機用橢圓形輥壓縮該兩種粉末摻合物。 本發明之其他藥物傳送系統示於下表7中。該等調配物 係使用上文所述步·驟製成。

表7

羥丙基甲基纖維素（Metolose) 65SH-400厘泊 8 5 逄呙‘甲基纖’乡ί衾· (ietliocel) K100LV 8

微晶纖維素 102 38 38 38 38 38 38 38 38 羥丙基甲基纖维素（Methocel) K100LVP 20 20 20 20 20 20 20 〜二π，*，，二二 1rrrr二τ 二 羥丙基甲基纖維素（Metolose) 65SH-50厘泊gK) · ΜΜ1™1ϋ^ o_2f 硬脂酸鎂

123331.doc -40- 200819128 實例4 下文所述方法係用於獲得一雙層藥物傳送系統，其組成 如表8所示。 表8 層1: (讀Ά:、 '、句：：， 纈沙坦鈣鹽 5000581.001 71.54 400.96 微晶纖維素ΡΗ 102 103266 4.46 25.00 羥丙基曱基纖維素(Metolose)65SH-50厘 泊 970188 9.82 55.04 氯化鈉 103045 11.96 67.05 硬脂酸鎂 100217 2.21 12.39 層1重量： 100.00 560.45 層2: 漏 % 微晶纖維素PH 102 103266 24.55 125.1 羥丙基甲基纖維素(Methocel)60HG 4000厘 泊 100166 40.00 203.8 羥丙基甲基纖維素(Methocel) K100 LVP 133985 20.00 101.9 羥丙基纖維素(Klucel)HF 107836 15.00 76.4 鐵氧化物，黃色 100247 0.20 1.0 硬脂酸鈣 100144 0.25 1.3 總重量 100.00 509.6

如下所述製備用於壓縮之層1 ··將受控釋放之活性聚合 物及其他賦形劑（潤滑劑除外）添加至一適宜料箱中且摻合 至達成均勻性。然後通過一篩網篩選該摻合物且再次摻 合。添加潤滑劑且將該混合物摻合適宜轉數。 如下所述製備層2 :將聚合物及其他賦形劑（潤滑劑除 外）添加至一適宜料箱且摻合至達成均勻性。然後通過一 123331.doc -41 - 200819128 篩網篩選該摻合物且再次摻合。添加潤滑劑且將該混合物 摻合適宜轉數。 然後在適宜壓機上將層1及層2壓縮成雙層片劑。 實例5 本發明之其他藥物傳送系統示於下表9中。使用實例4所 述步驟製備該調配物。 表9; 層1: :r杖料‘ur:“sv·， % -jk jJ- 、‘nmr 纈沙坦鈣鹽 5000581 62.0% 400.96 微晶纖維素PH 102 103266 6.4% 41.39 羥丙基甲基纖維素(Metolose)65SH-50厘 泊 970188 17.0% 109.94 氯化納 103045 12.5% 80.84 硬脂酸鎂 100217 2.1% 13.58 層1重量： 100.0% 646.7 C · 讎 微晶纖維素PH 102 103266 24.55 106.4 羥丙基甲基纖維素(Methocel)60HG 4000厘 泊 100166 40.00 173.3 羥丙基曱基纖維素(Methocel) K100 LVP 133985 20.00 86.7 羥丙基纖維素(Klucel)HF 107836 15.00 65.0 鐵氧化物，黃色 100247 0.20 0.9 硬脂酸鈣 100144 0.25 1.1 總重量 100.00 433.3 123331.doc -42- 200819128 應理解若結合其具體實施 方式係意欲說明本發明而非 之範驚限定之本發明之範圍 他態樣、優勢及修改。 方式來闡述本發明，上述實施 意欲限制由下述申言耷專利範圍 。申請專利範圍之範疇涵蓋其 【圖式簡單說明】 圖.表示各單獨溶解及胃内滯留功能之不同構型卞 )代表本發明之實施例。(2调2,代 提

=滞留及次級釋放之構型。圖例：1. = 内沛留部公菸3 1刀二月 刀及3 ·用於次級脈衝之次級部分。 123331.doc 43-

Claims (1)

1. 200819128 十、申請專利範圍： 1· 一種胃内滯留藥物傳送系統，其係用於將纈沙坦 (Valsartan)或其醫藥上可接受之鹽傳送至患者胃部、十 一指腸及小腸上部，其包含·· U) —包含纈沙坦之釋放部分；及 (b) —可溶脹胃内滞留部分， 其中該胃内滯留部分之溶脹合導茲 小於5〇%。 合脹统總體積之增加 2.如請求項1之藥物傳送系統，其 膠或惰性材料。 〃中°亥擇玫部分包含水凝 3，如請求項丨之藥物傳送系統，其中兮田 可使其尺寸及形狀維持大於i公分之材:留部分包含 4.如請求们之藥物傳送系統，其中纈 克之量存在。 ''係以40至320毫 5 ·如晴求項1之筚你 、、， 鹽。 ’^統’其中_沙垣係肩沙坦之妈 6’如明求項1之藥物傳送系統 坦之次級脈衝之次級部^ 卜包含用於傳送顯沙 7· ^種用於製備胃内滞留藥物傳送系 述步驟： < 方法，其包括下 ⑷摻合缚沙坦與—受控釋放成分； ()將所件摻合物與至少一種潤 部分； W叱合以形成釋放 (C)將賦j形齋丨鱼$ /、至^、—種潤滑劑摻合以形成胃内滯留 123331.doc 200819128 層；及 (d)將該等部分壓縮成雙層片劑。 8.如請求項7之方法，其另外包括下述步驟：形成次級部 分且將該次級部分與該釋放部分及該胃内滯留部分壓縮 在一起以形成雙層片劑。 9 ’ 一種月内滯留藥物傳送系統之用途，其用於傳送纈沙坦 或其醫藥上可接受之鹽，所述系統包括： U) —包含纈沙坦之釋放部分；及 (b) 可 >谷服胃内滞留部分， 其中該胃内滯留部分之溶脹導致該系統總體積之增加小 於5 0 /〇其係用於製造用於治療及/或預防下述疾病之藥 物回灰壓、充血性心力衰竭、絞痛症、心肌梗塞、動 脈硬化、糖尿病性神經病變、糖尿病性心肌病、腎機能 不王周邊血官疾病、中風、左心室肥大、認知功能障 礙、頭痛或慢性心力衰竭。 種用於在月腸道中受控釋放纈沙坦之可折疊胃内滯留 藥物傳廷醫藥系統，該系統包括：a)具有二或三維幾何 構尘之單或多層基質，其包含一胃内滯留時間不久於習 用劑型之聚合物，該聚合物選自由下述各項組成之群： ()可降解艰合物，其選自·· i)非即時溶於胃液中之親水 ^聚^物；Η)實質不溶於低於PH 5.5之腸溶聚合物，· Hi) :欠聚口物，及1v)至少兩種如（i)、（ii)或（出）中所述之聚 口物之任一混合物；（2)不可降解聚合物；及（3)至少一 種如⑴中所述之聚合物與至少一種如⑺中所述聚合物 123331.doc 200819128 之混合物；b)—糾芏认+ ± 碎性膜复田P付考於或連接至該基質之連續性或#連 、’、貝I4生膜’其月内、帶留 少一種 間不久於習用劑型，該膜包含至 在戈…”戒強度之聚合物；及c)可以顆粒形式存 =視需要包含於一含藥物構件中之顯沙坦；包含於一 ^㈣中之_、沙坦包埋於該基質之-層中，或夾置於 Si之至少兩層之間，或連接至該傳送系統，其中卷 該基質附著於啖i車垃$斗★ 士 ”甲田 士 次連接至该膜時，可在約3至約24小時之 日^間内防止該傳送系統自胃中被排出。 η·如請求項1〇之傳送系統，其另外包含-覆蓋該基質至小 -面、視需要覆蓋該膜之整體或部分之保護層，該二 層包含一胃内;^留_ pg …又 π召日守間不久於習用劑型之聚合物， 合物選自由下述各項組成之群：⑷非即時溶於胃液;^ 親水聚合物；（b)實質不溶於低於ΡΗ5·5之腸溶聚合物之 ⑷疏水聚合物；及⑷至少兩種如⑷、㈨或⑷中任—’ 所疋義之聚合物之任一混合物。 員 i2•如請求項U之藥物傳送系統，其中類沙坦以 各項組成之群之形式存在：粗粉末；溶解、分 ^ 於適宜液體、半固體、微粒或奈米級顆粒、微球或^ 級球中之粉末；片劑、膠囊或適宜特定二維 下…、 質。 < —維基 ，如請求項1〇之傳送系統，其另外包含—適宜增塑劑。 123331.doc