TW200817371A - Compounds for treating proliferative disorders - Google Patents

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TW200817371A
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Lijun Sun
Keizo Koya
Shoujun Chen
Zachary Demko
Zhi-Qiang Xia
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Synta Pharmaceuticals Corp
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Description

200817371 ^ 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於化合物與使用該化合物以治療具有增生 性疾病之^:藥者之方法與治療治療對Hsp7〇誘發及/或自然 木又手誘發有反應之疾病之方法。本發明亦關於包含該化人 物與藥學上可接受的載劑之醫藥品。 【先前技術】 (丨 熱休克蛋白（HSP )實際上係在所有的原核生物與真 . 核生物細胞中找到，於該等細胞中其等支援初生多肽的摺 $，預防蛋白質聚集，並協助其他蛋白質跨越膜的運輸。 於HsP70家族中之蛋白質（一起稱為「Hsp7〇」）扮演一 方面在環境性壓力後保護細胞免於致命性損害，而另一方 面靶定細胞以供免疫介導性溶胞性攻擊之雙重角色。Η”川 在細胞質中之增加的表現已知會在壓力下保護許多種細 胞’其係藉由預防細胞質蛋白質之錯誤摺疊、聚集、與變 (J 性以及抑制各種凋亡性途徑（Mosser等人，Mol Cell Biol 2000 October； 20(19): 71 46-71 59 ； Yenari ^ Adv Exp Med Biol? 2002，513，281-299 ; Kiang 與 Tsokos，Pharmacol Ther. 1998 ; 80(2):182-201 )。然而，膜結合性Hsp70提供用於 藉由自然殺手細胞所介導之溶胞性攻擊的標乾結構。 細胞可由於溫度；傷害（創傷）；遺傳性疾病；代謝 性缺卩曰周亡，感染，毒素，輪射；氧化物；養分或代謝 性產物之過剩/缺乏；以及類似者而遭受壓力。例如，技術 5 200817371 領域中已知在以下各種醫學病症中之細胞損害可對Hsp70 反應而經歷保護性效果。 導致包括阿茲海默症（Alzheimers’ disease )( Zhang 等人，J· Neuroscience，2004, 24(23)，53 15-5321 ; Klettner， Drug News Perspect，2004 17(5)，299-306 ):杭丁 頓舞蹈 症（Huntington，s disease ) ( Klettner，ibid );巴金森氏 病（Parkinson’s disease ) ( Auluck 等人，Science，2002, 295(5556)，865-868 );以及類似者之神經退化的蛋白質錯 誤摺疊/聚集病症。其他神經退化性病症包括脊髓/延體肌 肉委縮(Sobue j Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi, 2001，21(1)，21-25 );與家族性肌萎縮性偏侧硬化症 (Howland 等人，Proc Nat Acad Sci USA，2002，99(3)， 1604-1609 ; Sobue，ibid ; Vleminck 等人，J Neuropathol Exp Neurol，2002，61(11)，968-974 )。 局部缺血與相關的氧化性損害對包括以下者之各種各 樣的組織產生影響：神經元與神經膠（Carmel等人，Exp Neurol，2004，1 85(1) 81-96 ; Renshaw 與 Warburton，Front Biosci，2004，9，110-116 ; Yenari，Adv Exp Med Biol，2002, 513，281-299; Kelly 與 Yenari，Curr Res Med Opin，2002，1 8 Suppl 2, s55-60 ; Lee 等人，ExpNeurol，2001，170(l)，129 139 ; Klettner，ibid ; Klettner 與 Herdegen，Br J Pharmacol， 2003, 138(5)，1004-1012 );心肌（Marber，M.S·等人，（1995 ) J· Clin· Invest. 95:1446-1456 ; Plumier，J.C·等人（1995 ) J. Clin. Invest· 95:1854-1860; Radford，N.B.等人（1996) Proc. 6 200817371
Natl· Acad. Sci· USA 93(6): 2339-2342 ; Voss 等人，Am J Physiol Heart Circ Physiol 285: H687-H692, 2003 );肝臟 組織（Doi 等人，Hepatogastroenterology· 2001 Mar-Apr ; 48(38):533-40 ; Gao 等人，World J Gastroenterol 2004 ; 10(7):1019-1027 );骨路肌（Lepore 等人，Cell Stress & Chaperones，2001，6(2)，93-96 );腎臟組織（Chen 等人， Kidney Int· 1999 ; 56: 1270-1273 ; Beck 等人，Am J Physiol Renal Physiol 279: F203-F2 1 5，2000.);肺的組織（Hiratsuka 等人，J Heart Lung Transplant. 1998 Dec; 17(12):1238-46 ); 胰臟的組織（Bellmann 等人，J Clin Invest. 1995 June; 95(6): 2840-2845 )、以及類似者。 損害神經元之發作（seizure )病症包括（例如）癲癇 性發作（Yenari，ibid ; Blondeau 等人，Neuroscience 2002, 109(2)，23 1-241 );或化學誘導性發作（Tsuchiya等人， Neurosurgery，2003，53(5)，1 179-1 187 ) 〇 熱Μ力包括體溫過南病症’例如發燒、中暑、以及類 似者（Barclay 與 Robertson，J Neurobiol，2003 56(4), 360-271 ; Sato 等人，Brain Res，1996，740(1-2)，117-123);與 體溫過低（Kandor 與 Goldberg，Proc Natl Acad Sci USA-1997 May 13 ; 94(10) : 4978-4981) 〇 老化包括例如動脈粥樣硬化（其對平滑肌細胞產生影 響）之病症（Minowada，G.與 Welch，W_J·，（ 1995)J.Clin. Invest· 95: 3-12; Johnson，A.J.#、，（ 1995 )Arterio.Thromb· Vase· Biol. 15(1) : 27-36 )。 7 200817371 其他病症包括（例如）自紫外光對組織（例如鼠類纖 維母細胞）之輻射損害（Simon，M.M.等人，（1995 ) J Clin Res· 95(3) · 926-933 )，與對視網膜細胞之光損害（以 等人，Molecular Vision 2001 ; 7 : 48_56 )。 創傷包括（例如）機械性傷害，例如在青光眼中對視 網膜神經節之壓力損害（lshii等人，Invest 〇pthalm〇l Vis Sci， 2003, 44(5)，1982-1992 ) 〇 中毒病症包括例如以下者之化學藥品或化學藥品之服 用·甲基女非他命（Malberg & Seiden，Poster “MDMA Administration Induces Expression of HSP70 in the Rat
Brain” Society f〇r Neuroscience Annual Meeting，New Orleans，LA，October 25-3 0, 1997 );抗反轉錄病毒 HIV 療 法（Keswani 等人，Annals Neurology，2002, 53(1)，57-64 ); 重金屬、胺基酸類似物、化學氧化劑、乙醇、麩胺酸、與 其他毒素（Ashburner，M·與 Bonner，J.J·，（ 1979 ) Cell ： 17· 241-254; Lindquist，S·，（ 1986) Ann. Rev· Biochem· 55 ·· 1 151-1191 ; Craig，Ε·Α·，（ 1985 )Crit. Rev. Biochem· 18(3): 239-280 ; Morimoto 等人，於：The Biology of Heat Shock Proteins and Molecular Chaperone, ( 1994) pp. 41 7-455. Cold Spring Harbor Laboratory Press. Cold Spring Harbor, Ν·Υ·);以及類似者。 因此，有對於增加Hsp70之表現以治療對Hsp70有反 應之疾病的新方法之需求。 已顯示細胞外Hsp70與膜結合性Hsp70在先天免疫系 200817371 色。已顯示單核細胞會對可溶性 則發炎細胞介素，％已顯示膜結合 由自然殺手細胞之溶胞性攻擊的標 自然殺手（ΝΚ )細胞，一 夕 / 種白血球，已知係一個身體 免疫糸統之重要構成要素。 為κ細胞之限定性功能係 然先别致免疫之自發性細胞 統中之防禦的第一線…： 胞可係在免疫系
咸相彳a其在攻擊癌症細胞盘减 性疾病中扮演某種角色。哞夕、广―, ” 斗夕病症（例如免疫不全疾病、 老化、毒素暴露、子宮内膜異位、以及類似者）可使受影 響者有降低的NK細胞活性或功能異常的NK細胞。
統之活化中扮演關鍵角 Hsp70蛋白反應而分泌 性Hsp70會提供用於藉 革巴結構。 例如，叉影響者可能在（例如）以下病症中具有減少 的或有缺陷的NK細胞活性：慢性疲勞症候群（慢性疲勞 免疫功能異常症候群）《Epstein_Barr病毒、病毒感染後 疲勞症候群、移植後症候群或宿主-移植物疾病（h〇st_graft disease )、暴露至藥物，例如抗癌症劑或一氧化氮合酶抑 制劑、自然老化、與各種免疫不全病症，例如嚴重複合性 免疫不全（severe combined immunodeficiency )、變異性 免疫不王症候群（variable immunodeficiency syndrome )、 以及類似者（Caligiuri Μ、Murray C、Buchwald D、Levine H、Cheney P、Peterson D、Komaroff AL、Ritz J，Phenotypic and functional deficiency of natural killer cells in patients with chronic fatigue syndrome. Journal of Immunology 1987; 139: 3306-13; Morrison LJA、Behan WHM、Behan PO， 9 200817371
Changes in natural killer cell phenotype in patients with post-viral fatigue syndrome. Clinical and Experimental Immunology 1991 ; 83: 441-6 ; Klingemann，HG，Relevance
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NK細胞亦靶定細菌，特別是細胞内細菌（例如，結 核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis )、鳥分枝桿菌 (Mycobacterium avium)、單核球增多性李氏菌（Listeria monocytogenes ))、許多不同的病毒（例如人類免疫不全 病毒、皰療病毒、肝炎、以及類似者）、以及病毒性/細菌 性共-感染（Esin S、Batoni G、Kallenius G、Gaines H、Campa M、Svenson SB、Andersson R、Wigzell H，Proliferation of distinct human T cell subsets in response to live，killed or soluble extracts of Mycobacterium tuberculosis and Myco. avium. Clin Exp Immunol. 1996 Jun; 104(3):419-25 ;
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此外，NK細胞與原生動物性感染（包括弓蟲症、錐 蟲病、利什曼體病、瘧疾）（特別是細胞内感染）作戰（Korbel DS、Finney OC、Riley EM，Natural killer cells and innate immunity to protozoan pathogens. Int J Parasitol. 2004 Dec;34(13-14):1517-28 ; Ahmed JS、Mehlhorn H，Review: the cellular basis of the immunity to and immunopathogenesis of tropical theileriosis. Parasitol Res. 1999 Jul;85(7):539-49 ； Osman M、Lausten SB、El-Sefi T、Boghdadi I、Rashed MY、 Jensen SL、Biliary parasites，Dig Surg. 1 998; 1 5(4):287-96 ; Gazzinelli RT、Denkers EY、Sher A，Host resistance to
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U 烷（taxane )類似物之抗-增生性與凋亡性活性（例如，抗- 癌症活性）。 在一個具體恶樣中，本發明的化合物係由式Q):
(I) 曰曰 或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、 14 200817371 籠化合物、或前藥所代表，其中：
Xl 係 _0·、I、-n(r士或 Ri3 ; ,X2/、X3獨立地係-0_、-S…或_N(R5)_，其條件為當Xl 係R13時，則γ斗V 1 、X2或X3之至少一個不為_N(R5)_ ; 1 2、Z3、與Z4各自獨立地係〇或S ; 1 访导 yjm 、X \獨立地係視需要經取代的烷基、視需要經取 、'兩，土視而要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、 視而要、、二取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要 經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、.基、硝基、氰 基胍基、七R17、-NR19R20、-c(〇)Ri7、_c⑴）〇R^、_ 0C(0)R17 > .C(〇)NR19R20 . .NR18C(0)R17 ^ >〇P(〇)(〇R17)2. sp(〇)(〇r17)2. «sr17^ -S(0)pR17> -〇S(〇)pRI7^ -S(0)p0R17 . -nr18s(0)pr17、或-s(0)pNRi9R2G;其條件為當 Z3 或 A 之 一係o時，則R〗或R2不為_0Ri7 ; 與汉4獨立地係-Η、視需要經取代的烷基、視需要 經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環 烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、 視需要經取代的芳基、或視需要經取代的雜芳基； 每個R5獨立地係-Η、視需要經取代的烷基、視需要經 取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環燒 基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視 需要經取代的芳基、或視需要經取代的雜芳基； R!3係共價鍵、或經取代的或未經取代的c 1-C6伸少完 基基團； 15 200817371
Ru與R!8 (每次出現）（獨立地）係-Η、視需要經取 代的丨完基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、 視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要 經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的 雜务基、視需要經取代的芳烧基、或視需要經取代的雜芳 烷基； R!9與Rm (每次出現）獨立地係、視需要經取代的 烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需 要、、、二取代的環烧基、視需要經取代的環烯基、視需要經取 代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳 基視要經取代的芳烷基、或視需要經取代的雜芳烷基； 或9與尺2〇 (與其等所接附的氮一起）形成視需要經取代 的雜環基或視需要經取代的雜芳基；且 P係1或2。 可選擇地，本發明的化合物係由式⑴或其互變異構 物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化 所代表，其中：Xl“、-s〜N(R5)_、Ri3、_N(R5)_Q^ 視需气經取代的、3·14員雜環基團、或視需要經取代的、 5—-14貝雜芳基基團；q係視需要經取代的環烷基、視需要 取代的6-14員芳基、視需要經取代的、3-14員雜環基 團、或視需要經取代的、員雜芳基基團；&與R，5各 自獨立地係-H、視需要經取代的烷基、視需要經取代的浠 基：視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需 要經取代的環烯基、視f要經取代的雜環基、視需要經取 16 200817371 代的芳基、視需要經取代的雜芳基、或視需要經取代的烷 基獄基；且式（I)剩下的變數（variable )之值（value )係 如上所述，其條件為當Xi係Ru或視需要經取代的、6_14 員芳基基團，且當&係除了視需要經取代的烷基羰基以外 者時，則至少一個X2或X3係除了 ,以5)_以外者。
在一個式（I)之化合物的具體態樣中，當&係視需要 經取代的、6-14員芳基基團或視需要經取代的、5_14員雜 芳基基團，當\與X3兩者皆係-N(R士，當Ζι與4兩者 皆係〇、且當z3與匕係s時，則至R^R2少一個係_^ 以外者。 在一個式⑴之化合物的具體態樣中，R3或&至少一 個不為-H。 在一個式⑴之化合物的具體態樣中，當Z3或z之一 係Ο時，則h或R2不為-〇r17。 在-個具體態樣中’本發明的化合物係由綱：
U
Z3
(Π) 或其互變呉 ^ 1进、洛劑合物、晶 處化合物、或前樂所代表，其中X邀 ” \獨立地係-〇_或_8_ 且 &、r2、r3、R4、R5、r6、Ri3、^ 夕 如對式（I)所定義。 2 3 /、Z4係 17 200817371 (IV):
在-個具體態#中，I發明的化合物係由式⑽或
C 或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、 籠化合物、或前藥所代表，其中R8各自獨：地係 或視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要 取代的炔基、視需要經取代的環烧基、視需要㈣代的 稀基、視需要經取代的雜環基，或係視需 經取代的芳基或視需要經取代的雜芳基。I、& & A、4、&、與&係如對式⑴所定義。12 3 4 在—個具體態樣中，本發明的化合物係由式（v):
(V) 18 200817371 或其互變異構物、藥學上可接受的鹽 籠化合物、或前藥所代表，其中&係·^ 、R2、r3 所定義。 R4、R5、R6、Zi、z2 z, 與 、溶劑合物、晶 或-N(R5)-。 Z4係如對式⑴ 在一個具體態樣中 本發明的化合物係由式（VI) ··
f或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 :化合物、或前藥所代表’其中χ7與X8係-n(r5)-且x9與 /盘各自獨立地係視需要經取代的C1_C2伸烧基基團，或 \與\各自獨立地係視需要經取代的C1_C2伸烷基基團 / χ9 14 x1()係-n(r5)·。&、r2、Ri3、Ζι、I、Z3、與 A 係如對式（I)所定義。 (VI) 、 個式（VI)之化合物的具體態樣中，I與z2皆係s
或A與Z4皆係S 在一個式（VI)之化合物的具體態樣中，當或z4之 係0時’則I或R2不為·〇ΙΙΐ7或_SR17。 在一個式（VI)之化合物的具體態樣中，當z或Z4之 ~ S e λλ ^ 3 ” 且χ7與x8係_C(R5)2C(R5)2-時，則R或r2不為- 〇R17 〇 19 200817371 在一個式（νι)之化合物的具體態樣中，C1_C2伸烷基 基團不經=0或=s取代。 在一個式（VI)之化合物的具體態樣中，當R13係共價 鍵時，則心或心之一不為_SMe或_NR19R20。 在一個具體態樣中，本發明的化合物係由式（VII):
R4 n^\^R2 I ϊ (VII)
Re Ζ4 β或其互變異構物、藥學上可接受的… 籠化合物、或前藥所代表， 風冷劑合物、晶 J Ri、R2、r3、r4、r5、r6、 /、Z4係如對式⑴所定義。 在一個具體態樣中，太 πυ、· 本發明的化合物係+ ϊ (IX): 初係由式（VIII)或
Rs R1 〇
S
s 20 (IX) 200817371 或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 籠化合物、或前藥所代表，其中h、R2、R3、與R4係如 對式⑴所定義。r7與r8係如對式（in)所定義。 在一個具體態樣中，本發明的化合物係由式（X):
R3 Zi z2
r2 Z3 R5 R6 ^ (X) 或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 籠化合物、或前藥所代表，其中Ri、R2、R3、R4、R5、R6、 R13、Zi、Z2、Z3、與Z4係如對式⑴所定義。 在一個具體態樣中，本發明的化合物係由式（XI)或 (XII): I: # Rs s s R4
21 (XII) 200817371 u變：構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 龍化合物、或前藥所代表，其中Hi、與心係如 對式⑴所定義。&與心係如對式（ΙΠ)所定義。 在一個具體態樣中，本發明的化合物係由式（闕：
Zl Z2 Z4
(XIII) 藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 或其互變異構物 、、 籠化合物、或前藥所代表’其中R丨、R2、R3、R4、R13 Z2、Z3、與Z4係如對式⑴所定義。 在-個式（則）之化合物的具體態樣中，t Z3或心係 S 時’則 h 或 R2 不為 _NRi9R2〇、_NRi8C⑼、-SR”、_
c(s)nh2、二氯苯基、或甲基； 在一個式(ΧΠΙ)之化合物的具體態樣中，當Z3或24係 〇日寸，則R〗或R2不為-CH2CH(0H)CC13 ;且 在一個式（XIII)之化合物的具體態樣中，當Z3或A係 S且R13係-(CH2)3-或-(CH2)4·時，則Ri或不為苯基或甲 基苯基。 在一個具體態樣中，本發明的化合物係由式（XIV) ·· 22 (XIV) 200817371 Z3 4 Z2 Z4
或其互變異構物、_ 籠化合物、或前藥所代表 N(R5)-N(R5)-C(R5)2-或
人 KK5)2_N(R5)_N(R5)_。、r2、R z!、z2、z3、與z4係如對式⑴所定義。 在^一個具體態樣巾
车上可接受的鹽、溶劑合物、晶 其中R 1 4與R 1 5各自獨立地係- 本發明的化合物係由式（XV) ··
或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 流化口物、或則藥所代表，其+ R21與R22獨立地係-H、 視而要、、、二取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取 代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯 基視而要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基或視需 要經取代的雜芳基。Ri、R2、R3、R4、Rn、Zi、Z2、Z3、 與Z4係如對式⑴所定義。 在一個具體態樣中，本發明的化合物係由式: 23 200817371
6 R- N 2 r2 NIR4 R2
V (X M U變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 魏化合物、或前攀所你主 p… 】桌所代表’ 、R2、R3、與R4係如對式⑴ 所疋義。R7與m 式（χν)所定義。/、U(in)所定義。R21與R22係如對 在一個具體態樣中，本發明的化合物係由式（XVII):
或其互變異構物、攀戲 海π人1 , 去予上可接受的鹽、溶劑合物、晶 月I化&物、或前藥所代砉
U ζ、Ζ、7 … 1、R2、R3、R4、m 1 2 3 4係如對式（I)所定義。R斑R t. 式（xv)所定義。 疋義R21與r22係如對 在一個具體態樣中，士 本I明的化合物係由式（χνΐΠ):
(XVIII) 或其互變異構物、藥學上可接受 的鹽、溶劑合物 曰日 24 200817371 籠^合物 '或前藥所代表’ 1、R2、I、與&係如對式⑴ 所疋我。R7與Rs係如對式（III)所定義。r21與r22係如對 式（XV)所定義。 在個具體態樣中，本發明的化合物係由式（XIX): z3-
I
Zi
Ϊ4 ,ISk :Z4 R41 (XIX) -13 或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 籠化合物、或前藥所代表，其中&。與％各自獨立地係 經取代的或未經取代的C1_C4伸烷基基團。R3、、R】 z】、z2、Z3、與z4係如對式⑴所定義。 在一個具體悲樣中，本發明的化合物係由式
U (XX) 或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 籠化合物、或前藥所代表，其中心與I係如對二⑴所: 義。R7與Rs係如對式（III)所定義。Rw與係如對式（幻 所定義。 在一個具體態樣中，本發明的化合物係由式（XXI) 25 (XXI) (XXI)200817371
_或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 流化口物、或月藥所代表，其中各個Z獨立地係0或S ; R24、R25、r26、r27、與各自獨立地係_H、視需要 經取代的烧基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的快 基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視 而要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取 代的雜芳基、_基、硝基、氰基、胍基、_〇R17、_Νυ⑼、 -C(〇)Rn、_c(〇)〇R"、_〇c(〇)Ri7、_C^NR19R2。、_ nr18c(o)r17、-OP(0)(ORi7)2、_sp(〇)(〇R”)2、_SRi、- S(0)pR17 . -0S(0)pR17 . -S(0)p0R17 . -NR18S(0)pR17 ^ ^ -S(0)PNR19R2G。R3、r4、與R13係如對式⑴所定義。 在一個式（XXI)之化合物的具體態樣中，若R3、R4、R5、 與 R6 皆係-Η，則 R23、R24、R25、r26、R”、與 並非皆 係-H。 在一個式（XXI)之化合物的具體態樣中，若R3、R4、R5、 與 R6 皆係-Η，則 R23 或 R26 皆非係 _NR19R2〇、-NR18C(0)R17、 或-nr18s(o)pr17。 在一個具體態樣中’本發明的化合物係由式（ΧΧΠ): 26 (XXII)200817371
…或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 或前藥所代表，係如對式⑴所定義。r7 盘 R _______ 與Rs係如對式（III)所定義。r23 係如對式（XXI)所定義。 在個具體悲樣中，本發明的化合物係由式（χχΠΙ)：
R24、R25、R ^26
R 與
(XXIII) 或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 ϋ 籠化合物、或前藥所代表，其中各個ζ獨立地係〇或s; 與R3〇各自獨立地係鹵基、硝基、氰基、胍基、_0Ri7、 -NR19R2〇、-C(0)R17、-C(0)0R17、-〇C(0)R17、c(〇)NRi9R2〇、 -nr18c(o)r17、《〇p(〇)(〇r17)2、-SP(0)(〇Ri7)2、-sr”、_ s(〇)pr17、-os(o)pr17、_s(o)por17、-nr18s(〇)pr17、或_ 。R3、R4、R5、R6、與 R13 係如對式⑴所定義。 在一個式（XXIII)之化合物的具體態樣中，若、 R5、與R6皆係-Η，則R29或R30皆非係-NRi9R2〇… 27 200817371 nr18c(0)r17、或-SR17。 在一個式（XXIII)之化合物的具體態樣中，若R13係共 價鍵，且若R3與R4係甲基，且R5與R6係七，則與％ 兩者皆非係-SR17。 在一個具體態樣中，本發明的化合物係由式（XXIV) ··
(XXIV) 或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 籠化合物、或前藥所代表，其中心與I係如對式⑴所定 義。R7與係如對式（111)所定義。尺29與I。係如對式（χχι⑴ 所定義。 在一個具體態樣中，本發明的化合物係由式（xxv):
(XXV) 或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 籠化合物、或前藥所代表，Xn與X14各自獨立地係視需要 绞取代的C2-C3伸烷基基團；Rsi獨立地係_H、視需要經 取代的烷基視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、 視而要I取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要 28 200817371 經取代的雜環基、視需要經取代 雜芳基。R】、R2、R5、Z】、z2、z 義。 的 芳基或視需要經取代的 與A係如對式（I)所定 在一個式（XXV)之化合物 S或Z3與z4皆係s。 的具體態樣中 在一個具體態樣中，本發 明的化合物係由式（XXVI)
r2 r4 (XXVI) 籠化合物、或前藥所代表:其上中？受的鹽、溶劑
Zl、Z2、Z3、與 z4 係如」R2、R3、m 所定義。 （）斤疋義。R”係如對式（XXV) 本务明的化合物係由式（XXIA) ··
或其互變異構物 在一個具體態樣中 藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 29 200817371 籠化合物、或前藥所代表，其中：係N或CRM ; χ 係 N或CRM ;式（XXIA)之剩下的變數各自獨立地係如對6式 (XXI)所定義。 在一個式（XXIA)之化合物的具體態樣中，若&、r、 R5、與 R6 皆係-Η，則 R23、R24、r25、&、R27、與 並 非全部皆係-H。 在一個式（ΧΧΙΑ)之化合物的具體態樣中，若&、R、 R5、與R6皆係-Η，則R23或r26皆不係_NRi9R“、· nr18c(o)r17、或-nr18s(o)pr17。 在一個具體態樣中，本發明的化合物係由式（XXIIA):
或其互變異構物、筚學上可接A_ 严 未子上J接叉的鹽、溶劑合物、晶 说化合物、或前藥所代表盆Φ
、 丨叭衣具中與R8各自獨立地係_H 或視需要經取代的燒基、視需要 优而旻經取代的烯基、視需要經
取代的炔基、視需要經取代的瑗栌A ^ 取n的％烷基、視需要經取代的環 烯基、視需要經取代的雜環基，式 一 、 ^ ^ 或R7係_H且r8係視需要 經取代的芳基或視需要經取代的雜芳基；RJ I係如對 ‘24
式⑴所&義；R7與R8係如對式（ΠΙ)所定義 R AV2 3 ^ 200817371 R25 R26、R27、與R28係如對式（XXI)所定義。 在一個具體態樣中，本發明的化合物係由式（ΙΑ):
(ΙΑ)
或其互k異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 籠化合物、或前藥所代表， 。其中Q係視需要經取代的環烧基、視需要經取代的6_ 14員芳基、視需要經取代的、3_14員雜環基團、或視需要 經取代的、5-14員雜芳基基團，且R丨、 R* X 、Y 4 5 3 z2、z3、與z4各自獨立地係如對式⑴所 定義。 本毛月之另一個具體態樣係醫藥組成物，其包括本發 明之化合物、或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑 合物、晶籠化合物、或前藥’以及藥學上可接受的載劑或 稀釋齊卜t藥組成物可用於、治療中（例如）以作為抗増生 性劑（例如’抗癌劑）。此外，s藥組成物可用於治^中 以治療對HSP70誘發有反應之疾病，或醫藥組成物可用於 :療中以治療對自然殺手細胞誘發有反應之疾病，例如,、 困性感染、真菌性感染、病毒性感染、或 田 A本發明亦提供治療具有增生性疾病（例如癌症^^ 条者之方法。該方法包括投藥至該受藥者有效量的本發； 31 200817371 之化合物、或其互變異構物、藥學上可接受的鹽 入 物、晶蘢化合物、或前藥。本發明之化合物（二口 構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物、^ 藥）：以單一-治療（即，作為投藥至受藥者之唯-的抗： 生性藥物）之形式被投藥或係與一種或多種其他 — /、_奴樂。在一個具體態樣中，本發明之化合物（或其互燃 :構物：藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物、=
U 月il藥）係與汰癌勝⑧或紫衫烷衍生物一起投藥。 與本發明亦提供本發明之化合# (或#互變異構物、藥 學上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物、或前藥）的用 途’其係用於製造用於在個體中治療增生性疾病（例如癌 症）之目的之醫藥品。 本發明亦提供治療具有Hsp7〇反應性疾病（例如阿茲 母默症、柷丁頓舞蹈症、巴金森氏病、與肌萎縮性偏側硬 化症）之受藥者之方法。該方法包括投藥至該受藥者有效 1的本發明之化合物、或其互變異構物、藥學上可接受的 鹽、溶劑合物、晶籠化合物、或前藥。 本發明亦提供本發明之化合物（或其互變異構物、藥 學上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物、或前藥）的用 逆’其係用於製造用於在個體中治療對Hsp70誘發有反應 之疾病（例如阿茲海默症、杭丁頓舞蹈症、巴金森氏病、 與肌萎縮性偏側硬化症）。 本發明亦提供用於治療具有自然殺手細胞反應性疾病 (例如細菌性感染、真菌性感染、病毒性感染、或寄生蟲 32 200817371 性感染）之夸雜土 又臬者之方法。該方法包括投藥 效量的本發明之几人^ 又求芏巧又柰者有 化合物、或其互變異構物、藥學上A 的鹽、溶劑合物、晶籠化合物、或前藥。糸…接- 本發明亦提供本發明人 與 口物（或其互變異構物、藥 吻、溶劑合物、晶籠化合物、或前藥）之用 、用於製造用於在個體中治療對自然殺手細胞誘發 汰：：Π(例如細性感染、真菌性感染、病毒性感 木、或可生烛感染）之目的的醫藥品。 、本發明亦提供製備本發明之化合物的方法。該方法包 括以下步驟 本發明之化合物或其互變異構物、藥學上可接受的 鹽、溶劑合物、晶籠化合物、或前藥可用於治療增生性疾 病（例如癌症，包括已成為多重藥物抗性之癌症），其係 單獨使用或結合其他抗癌劑使用。因此，本發明之化合物 可在其他藥物攝生法已經失敗或變成無效的:情況下:於 治療癌症。此外’當本發明之化合物結合其他抗癌藥物（例 如汰癌勝或紫衫烷類似物）使用時，係特別地有岐的。 【實施方式】 發明詳述 在一個具體態樣中，本發明提供式（1)的化合物： 33 200817371
Zi Z2
R2 Z3 或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 籠化合物、或前藥，其中Xi、X2、X3、Ri、R2、R3、R4、 R5、R6、R13、Zi、z2、z3、與z4係如以上所定義。 在一個式（I)之化合物的具體態樣中，當z3或z4係ο 時，貝h或R2不為-OR17。 在一個式（I)之化合物的具體態樣中，至少一個r3或r4 不為-Η。 在一個具體態樣中，本發明提供式（II)的化合物：
Ri
z3 u
Zi z2
r2 24 (II) 或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 籠化合物、或前藥，其中X5、X6、R!、R2、R3、R4、R5、 R6、R13、z〗、z2、z3、與z4係如以上所定義。 在一個具體態樣中，本發明提供式（III)或（IV)的化合 物： 34 200817371
R,、R2、R3、R4、R7、R8、Z,、Z2、Z3、與 Z4 係如以 上所定義。 在一個具體態樣中，本發明提供式（V)的化合物： Z1 Z2
Z3 R5 R6 a (V) 或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 籠化合物、或前藥，其中X4、、R2、R3、R4、R5、R6、 Zi、Z2、Z3、、與Z4係如以上所定義。 在一個具體態樣中，本發明提供式（VI)的化合物： 35 200817371
r2 Z3 ^ (VI) 或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 籠化合物、或前藥，其中X7、X8、X9、X10、、R2、R13、 Zi、z2、z3、與z4係如以上所定義。 在一個式（VI)之化合物的具體態樣中，Zi與z2皆係s (； 或Z3與Z4皆係S。 在一個式（VI)之化合物的具體態樣中，當Z3或Z4係0 時，貝1J Ri或R2不為-OR17或-SR17。 在一個式（VI)之化合物的具體態樣中，當Z3或Z4係S 且 X7 與 X8 係-C(R5)2C(R5)2-時，則 Ri 或 R2 不為-OR17。 在一個式（VI)之化合物的具體態樣中，C1-C2伸烷基 基團非經=〇或=s取代。 在一個式（VI)之化合物的具體態樣中，當R13係共價 鍵時，貝1J Ri或R2之一不為-SMe或-NR19R2〇。 在一個具體態樣中，本發明提供式（VII)的化合物： R3 Ζλ Z2 R4
(VII) 或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 籠化合物、或前藥，其中、r2、r3、r4、r5、r6、r13、 36 200817371
Zi、Z2、z3、與z4係如以上所定義。 在一個具體悲樣中，本發明提供式（VIII)或（IX)的化合 物：
或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 籠化合物、或前藥，其中心、R2、r3、與r4、r7、與r8 係如以上所定義。 在一個具體態樣中，本發明提供式（X)的化合物：
(X) 或其互變異構物 籠化合物、或前藥， 、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 其中〜、R2、R3、R4、r5、R6、R13、 37 200817371 Ζι、z2、z3、與z4係如以上所定義。 在一個具體態樣中，本發明提供式（XI)或（XII)的化合 物： R3 S S R4
(XII) 或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 籠化合物、或前藥，其中Ri、R2、R3、R4、R7、與尺8係 如以上所定義。 在一個具體態樣中，本發明提供式（XIII)的化合物：
R3 R4 (XIII) 或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 籠化合物、或前藥，其中R!、R2、R3、R4、R13、Ζι、Z2、 38 200817371 Z3、與z4係如對式（I)所定義。
在一個式（XIII)之化合物的具體態樣中，當Z3或z4係 s 時，則 R〗或 R2 不為-NR19R20、-NR18C(0)R17、_SR AV 1 7 N ** C(S)NH2、二氯苯基、或甲基； 在一個式（XIII)之化合物的具體態樣中，當Z3或係 〇，則 R!或 R2 不為-CH2CH(0H)CC13 ;且 在一個式（XIII)之化合物的具體態樣中，當A或Z4係
S且R!3係-(CH2)3·或-(CH2)4·時，則Rl或R2非係苯基或甲 基苯基。 在一個具體態樣中，本發明提供式（XIV)的化合物：
(XIV) 或其互·交異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 籠化合物、或前藥，其中Ri、R2、Ri3、Ri4、Ri5、Zi、Z2、 Z3、與Z4係如以上所定義。 在—個具體態樣中，本發明提供式（xv)的化合物：
(XV) 或其互變異構物、藥學上可接受的
籠化合物、或前藥’其中Rl、R2、R 21
R 22 39 200817371 Z1、z2、z3、與z4係如以上所定義。 在一個具體態樣中，本發明提供式（XVI)的化合物： S R5 0 0 r6 s
r2 (XVI) 或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 籠化合物、或前藥，R!、R2、R3、R4、R7、R8、R21 與 R22 係如以上所定義。 在一個具體態樣中，本發明提供式（XVII)的化合物：
(XVII) 或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 籠化合物、或前藥，R〆、R2、R3、R4、R5、R6、R13、Ζι、 Z2、Z3、Z4、R21、與R22係如以上所定義。 在一個具體態樣中，本發明提供式（XVIII)的化合物：
r22 r2 (XVIII) 40 200817371 或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 籠化合物、或前藥，R!、R2、R3、R4、R7、與R8、R21、與 R22係如以上所定義。 在一個具體態樣中，本發明提供式（XIX)的化合物：
(XIX) 或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 籠化合物、或前藥，其中R3、R4、R13、R4。、R41、Zi、z2、 z3、、與z4係如以上所定義。 在一個具體態樣中，本發明提供式（XX)的化合物：
(XX) 或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 籠化合物、或前藥，其中R3、R4、R7、R8、R4〇、與R41係 如以上所定義。 在一個具體態樣中，本發明提供式（XXI)的化合物： 41 (XXI) (XXI)200817371
或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 籠化合物、或前藥，其中R23、R24、尺25、尺26、尺27、尺28、 X】丨、X12、Z、R3‘、R4、R5、R6、與R13係如以上所定義。 在一個具體態樣中，本發明提供式（XXIA)的化合物：
或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 籠化合物、或前藥，其中R23、尺24、尺25、尺26、尺27、尺28、 Xu、X12、X15、X16、Z、R3、R4、R5、R6、與 R13 係如以 上所定義。 在一個式（XXI)或（XXIA)的化合物之具體態樣中，若 R3、R4、R5、與 R6 皆係 _H，貝|J R23、R24、R25、R26、R27、 與R28非皆係-H。 在一個式（XXI)或（XXIA)的化合物之具體態樣中，若 42 200817371 R3、R4、R5、與 R6 皆係 _H，則 r23 或 皆非係 _NRbR2〇、 -nr18c(o)r17、或，NR18S(〇)pR17。 在一個具體態樣中，本發明提供式（XXII)的化合物：
或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 籠化合物、或前藥、R R R 3 八4 、R23、R24、R25、R26、 R27、與R28係如以上所定義。 在一個具體癌樣中，本發明提供式（χχΐΙ A)的化合物：
R27 (XXIIA)
U
5 ’、互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、』 籠化合物、或前筚、R J 杀 R3、R4、R7、R8、r23、r24、r25、r26 R27、與R28係如以上所定義。 在们具體悲樣中，本發明提供式（XXIII)的化合物： 43 (xxiii) 200817371
或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 籠化合物、或前藥，其中Z、R29、R30、R3、r4、R5、R6、 與R〗3係如以上所定義。
在一個式（XXIII)之化合物的具體態樣中，若、r4、 R5、與R6皆係-Η，則R29或r3〇皆非係_NRi9R2〇、_ NRuC(〇)R17、或 _SR”。 西在一個式（ΧΧΠΙ)之化合物的具體態樣中，若Rl3係共 、建若Rs與R4係曱基，且若尺5與係，則Rm與‘ 中至少一個係除了 -SR17之外者。 在一個具體態樣中，本發明提供式（XXIV)的化合物：
^ 或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 邊化合物、或前藥，其中R3、R4、r7、r8、r29、與r30係 如對式（XXIII)所定義。 在一個具體態樣中，本發明提供式（χχν)的化合物： 44 (XXV) 200817371
或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 籠化合物、或前藥、X13、X14、R31、Ri、尺2、R5、Zi、z2、 z3、與z4係如以上所定義。 在一個式（XXV)之化合物的具體態樣中，Ζι與z2皆係 S或Z3與Z4皆係S。 在一個具體態樣中，本發明提供式（XXVI)的化合物： Z3 R31 ^6 ^4
| I I I R3 z, z2 r4 (XXVI) 或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 籠化合物、或前藥，其中Ri、R2、R3、R4、R5、R6、Zi、 Z2、Z3、Z4、R3i係如以上所定義。 在一個具體態樣中，本發明提供式（ΙΑ)的化合物：
Ζ3 R5 ^ 5 R5 Ζ4 (ΙΑ) 或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 45 200817371 籠化合物、或前藥， 其中Q係視需要經取代的環烧基、視需要經取代的6_ 14員芳基、視需要經取代的、3-14員雜環基團、或視需要 經取代的、5-14員雜芳基基團，且Ri、&、^、^、&、 R、、Z〗、Z2、Zs、與&係如以上對式⑴所定義。 在另一個由式、（XXVHXXVI)、或（IA)所 代表的化合物之具體態樣中，Ri與R2獨立地係視需要經 取代的纟元基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、 視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要 經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的 雜芳基、胍基…〇R17、·ΝΚΐ9Κ2〇、_c(〇)Ri7、_c(〇)〇r】7、 -oc(o)r17、_c(o)NR19R2()、-nr18c(o)r17、.〇P(0)(ORi7)2、 -SP(0)(0R17)2> .SR17^S(0)pR17^0S(0)pR17_S(0)p0R17 . -NR18S(0)pR17、或-S(O)pNR19R20。 在另一個由式（I)-(XVni)、（XXV)-(XXVI)、或（IA)所 代表的化合物之具體態樣中，Ri與r2各自係視需要經取 代的^'基或視需要經取代的雜芳基。在一個方面，Rl與I 各自係經取代的或未經取代的苯基基團。在一個方面，R1 與R2皆係苯基。在另一個方面，h與R2皆係4-氰基苯基。 在另一個方面，Ri與R2皆係4-甲氧基苯基。在進一步的 方面，1^與R2皆係2,5-二曱氧基苯基。在另一個方面，R1 與R2皆係3 -氰基苯基。在進一步的方面，&與皆係3 _ 氟苯基。在另一個方面，心與r2皆係4-氯苯基。在進一 步的方面，心與I皆係2-二曱氧基苯基。在另一個方面， 46 200817371 R!與&皆係3 -甲氧基苯基。在一個方面，r!與&皆係2,3-二甲氧基苯基。在另一個方面，心與R2皆係2,5_二氟苯基。 在進一步的方面，Rl與&皆係2，弘二氣苯基。在另一個方 面，&與R2皆係2,5-二曱基苯基。 在另一個由式（ι)-(χνπι)、（χχν)_(χχνι)、或（IA)所 代表的化合物之具體態樣中，Ri與R2皆係視需要經取代 的烧基、視需要經取代的浠基、視需要經取代的炔基、視 、 需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經 ^ ? 取代的雜環基。在一個方面，K與r2皆係視需要以至少 一個烧基基團取代之C3_C8環烷基基團。在另一個方面， R】與R2皆係環丙基或甲基環丙基。在一個方面，Ri與 I皆係環丙基。在進一步的方面，Ri與&皆係丨_甲基環 丙基。在另一個方面，Ri與r2皆係2_甲基環丙基。在一 個方面’ R〗與R2皆係苯基環丙基。在另一個方面，Ri 與R2皆係1 -苯基環丙基。在進一步的方面，R1與R2皆係 u 環丁基。在另一個方面，心與皆係環戊基。在另一個 方面汉1與R2皆係環己基。在進一步的方面，&與皆 係甲基。在另一個方面，&與&皆係甲基。在一個方面， 心與I皆係第三-丁基。在另一個方面，心與心係乙基。 在進一步的方面，Rl與R2皆係正-丙基。在另一個方面， R!與R2係鹵烷基。 、在另一個由式⑴-(XVIII)、（χχν)-(χχνΐ)、或（IA)所 ，表的化合物之具體態樣中，R!與R2皆係鹵基、硝基、 氰基、胍基、-〇R”、-NR19R2〇、-c(o)R17、-C(0)ORl7、_ 47 200817371 oc(o)r17、-c(o)nr19r2。、-nr18c(o)r17、-op(o)(or17)2、 -SP(0)(0R17)2、-SR17、_s(o)pr17、-os(o)pr17、-s(o)por17、 NR18S(0)pR17、或-S(O)pNR19R20。在一個方面，Ri 與 r2 皆係-or17。在一個方面，l與r2皆係-nr19r2()。 在另一個由式（I)-(XVIII)、（XXVHXXVI)、或（IA)所 代表的化合物之具體態樣中，I與R2皆係胍基、-OR17、-NR19R20、-C(0)R17、-C(0)0R17、-0C(0)R17、-C(O)NR19R20、 -NR18C(0)R17、_0P(0)(0R17)2、_SP(0)(0R17)2、_SR17 … s(o)pr17、_os(o)pr17、_s(o)por17、_nr18s(o)pr17、或- 在另一個由式（i)-(v)、（VIIHXII)、（XV)-(XXIV)、 (XXVI)、或（IA)所代表的化合物之具體態樣中，R3與R4各 自係視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要 經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的 環烯基、視需要經取代的雜環基。在一個方面，r3與r4 各自係烷基基團。在另一個方面，r3與r4各自係甲基或 乙基。 在另一個由式（V)、（VII)、（X)、（XVHXVIII)、（XXI)、 (XXIII)、或（XXVI)所代表的化合物之具體態樣中，r5係-H且R6係-H、視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、 視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經 取代的環烯基、視需要經取代的雜環基。在一個方面， 係-Η或甲基。 在另一個由式（V)、（VII)、（X)、（XVHXVIII)、或（XXVI) 48 200817371 所代表的化合物之具體態樣中，Ri與R2各自係視需要經 取代的芳基或視需要經取代的雜芳基；且R3與R4各自係 視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取 代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯 基、視需要經取代的雜環基。 在另一個由式（V)、（VII)、（X)、（XVHXVIII)、或（XXVI) 所代表的化合物之具體態樣中，R5係-H與1係-11、視需 要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的 炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、 視需要經取代的雜環基；且r3與r4各自係烷基基團。 在另一個由式（I)、（III)、（IV)、（VII)、（X)或（IA)所代 表的化合物之具體態樣中，R!與R2各自係經取代的或未 經取代的苯基基團且R3與R4各自係曱基或乙基。 在另一個由式（V)、（VII)、（X)、（XVHXVIII)、或（XXVI) 所代表的化合物之具體態樣中，Ri與R2皆係視需要經取 代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、 視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要 經取代的雜環基；R5係;且R6係-H或視需要經取代的 烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需 要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取 代的雜環基。 在另一個由式（V)、（VII)、（X)、（XV)-(XVIII)、或（XXVI) 所代表的化合物之具體態樣中，Ri與R2皆係視需要以至 少一個烷基基團取代之C3-C8環烷基基團；R3與R4皆係 49 200817371 烧基基團；且R6係-Η或甲基。 在另一個由式（II)、（VI)、（VII)、（X)、（XIII)、（XIV)、 (XV)、（XVII)、（XIX)、（XXI)、（ΧΧΙΑ)或（XXIII)所代表的 化合物之具體態樣中，R13係共價鍵。 在另一個由式（II)、（VI)、（VII)、（X)、（XIII)、（XIV)、 (XV)、（XVII)、（XIX)、（XXI)、（XXIA)或（XXIII)所代表的 化合物之具體態樣中，r13係-ch2ch2ch2-或-ch2ch2。 在另一個由式（π)、（VI)、（VII)、（X)、（XIII)、（XIV)、 (XV) 、（XVII)、（XIX)、（XXI)、（XXIA)或（XXIII)所代表的 化合物之具體態樣中，R13係-C(R7)(R8)-。 在另一個由式（III)、（IV)、（VIII)、（IX)、（XI)、（XII)、 (XVI) 、或（XVIII)所代表的化合物之具體態樣中，
Ri與R2皆係苯基；R3與R4皆係甲基；R7與R8皆係-H ；
Ri與R2皆係苯基；R3與R4皆係乙基；R7與R8皆係-H ； I與R2皆係4-氰基苯基；R3與R4皆係甲基；R7係曱 基；R8係-H ;
Ri與R2皆係4-曱氧基苯基；R3與R4皆係曱基；R7與 R8皆係-H ;
Ri與R2皆係苯基；R3與R4皆係曱基；R7係曱基；R8 係-Η ;
Ri與R2皆係苯基；R3與R4皆係乙基；R7係曱基；R8 係-Η ; 50 200817371
Ri與R2皆係4-氰基苯基；R3與R4皆係曱基；R7與R8 皆係-Η ; h與R2皆係2,5-二甲氧基苯基；R3與R4皆係甲基； R7與R8皆係-H ; R!與R2皆係2,5-二曱氧基苯基；R3與R4皆係甲基； R7係甲基；R8係-H ; h與R2皆係3_氰基苯基；R3與R4皆係甲基；R7與R8 皆係-Η ;
Ri與R2皆係3-氟苯基；R3與R4皆係甲基；R7與R8 皆係-Η ; 心與R2皆係4-氯苯基；R3與R4皆係甲基；R7係甲基； R8 係-H ; h與R2皆係2-二甲氧基苯基；R3與R4皆係甲基；R7 與R8皆係-Η ; R!與R2皆係3-甲氧基苯基；R3與R4皆係甲基；R7與 R8皆係_H ; R!與R2皆係2,3-二甲氧基苯基；R3與R4皆係曱基； R7與R8皆係-H ; h與R2皆係2,3-二甲氧基苯基；R3與R4皆係甲基； R7係甲基；R8係-H ; K與R2皆係2,5-二氟苯基；R3與R4皆係甲基；R7與 R8皆係-H ; 心與R2皆係2,5-二氟苯基；R3與R4皆係甲基；R7係 甲基；R8係-H ; 51 200817371
Ri與R2皆係2,5-二氯苯基；R3與R4皆係甲基；R7與 R8皆係-H ;
Ri與R2皆係2,5-二甲基苯基；R3與R4皆係甲基；R7 與R8皆係-Η ; h與R2皆係2,5-二甲氧基苯基；R3與R4皆係甲基； R7與R8皆係-H ; 心與R2皆係苯基；R3與R4皆係甲基；R7與R8皆係-H ； I與R2皆係2,5-二甲氧基苯基；R3與R4皆係甲基； R7係曱基；R8係-H ; R:與R2皆係環丙基；R3與R4皆係曱基；R7與R8皆 係-H ; h與r2皆係環丙基；r3與r4皆係乙基；r7與r8皆 係-H ; I與R2皆係環丙基；R3與R4皆係甲基；R7係甲基； R8 係-H ; h與R2皆係1-曱基環丙基；R3與R4皆係甲基；R7與 R8皆係-H ;
Ri與R2皆係1 -曱基環丙基；R3與R4皆係甲基；R7係 甲基與R8係-H ; h與R2皆係1-曱基環丙基；R3與R4皆係曱基；R7係 乙基與R8係-H ; h與R2皆係1-曱基環丙基；R3與R4皆係甲基；R7係 正-丙基與R8係-H ; 52 200817371 I與R2皆係1-甲基環丙基；R3與R4皆係曱基；R7與 R8皆係甲基； 心與R2皆係1-甲基環丙基；R3與R4皆係乙基；R7與 R8皆係-H ;
Ri與R2皆係1-甲基環丙基；R3係甲基，且R4係乙基； R7與R8皆係-H ; h與R2皆係2-曱基環丙基；R3與R4皆係曱基；R7與 R8皆係·Η ; (' Ri與R2皆係2-苯基環丙基；R3與R4皆係甲基；r7與 R8皆係-H ; R!與R2皆係1·苯基環丙基；R3與R4皆係甲基；R7與 R8皆係-H ; I與R2皆係環丁基；R3與R4皆係甲基；R7與R8皆 係-H ; R:與R2皆係環戊基；R3與R4皆係甲基；R7與R8皆 係-H ; I h與R2皆係環己基；R3與R4皆係曱基；R7與R8皆 係-H ; h與R2皆係環己基；R3與R4皆係苯基；R7與R8皆 係-H ; h與R2皆係甲基；R3與R4皆係甲基；R7與R8皆係-H ；
Ri與R2皆係甲基；R3與R4皆係第三-丁基；R7與R8 皆係-Η ; 53 200817371 h與R2皆係甲基；R3與R4皆係苯基；R7與R8皆係-H ；
Ri與R2皆係第三-丁基；R3與R4皆係曱基；R7與R8 皆係-Η ; I與R2係乙基；R3與R4皆係甲基；R7與R8皆係-Η ; 或 R!與R2皆係正-丙基；R3與R4皆係甲基；R7與R8皆 係-H。 在另一個由式（III)、（IV)、（VIII)、（IX)、（XI)、（XII)、 (XVI)、（XVIII)、（XX)、（XXII)、（XXIIA)或（XXIV)所代表 的化合物之具體態樣中，R7與R8皆係-H ; R7係甲基；R8 係-Η ;或R7係正-丙基與R8係-Η。 在另一個由式（I)-(VII)、（X)、（XIII)-(XV)、（XVII)、 (XIX)、（XXV)、（XXVI)或（ΙΑ)所代表的化合物之具體態樣 中，Ζ!與Ζ2皆係0。 在另一個由式（I)-(VII)、（X)、（XIII)-(XV)、（XVII)、 (XIX)、（XXV)、（XXVI)或（ΙΑ)所代表的化合物之具體態樣 中，Ζι與Ζ2皆係S。 在另一個由式（I)-(VII)、（X)、（XIII)-(XV)、（XVII)、 (XIX)、（XXV)、（XXVI)或（ΙΑ)所代表的化合物之具體態樣 中，Ζ3與Ζ4皆係0。 在另一個由式（I)-(VII)、（X)、（XIIIHXV)、（XVII)、 (XIX)、（XXV)、（XXVI)或（ΙΑ)所代表的化合物之具體態樣 中，Ζ3與Ζ4皆係、S。 54 200817371 在另—個由式⑴所代表的化合物之具體態樣中，Xl係 Ο或S。 在另一個由式（I)或（IA)所代表的化合物之具體態樣 中，x2與x3皆係s。 在另一個由式（I)或（IA)所代表的化合物之具體態樣 中，x2與x3皆係〇。 在另一個由式（I)所代表的化合物之具體態樣中，Χι係 -N(R5)- 〇 在另一個由式（II)所代表的化合物之具體態樣中，X5 與x6皆係s。 在另一個由式（II)所代表的化合物之具體態樣中，X5 與X6皆係0。 在另一個由式（V)所代表的化合物之具體態樣中，& 係-0- 〇 在另一個由式（V)所代表的化合物之具體態樣中，\ 係-S - 〇 ’ 在另一個由式（VI)所代表的化合物之具體態樣中，χ9 與χ10各自係視需要經取代的伸乙基基團。 在另一個由式（VI)所代表的化合物之具體態樣中，χ7 與X8各自係視需要經取代的伸乙基基團。 在另一個由式（χν)、（XVI)、（XVII)或（XVIII)所代表 的化口物之具體態樣中，R21與R22各自係-Η。 右 另 _ —個由式（XV)、（XVI)、（XVII)或（XVIII)所代表 的化合物之名 昇體怨樣中，R21與R22各自係烷基。在一個方 55 200817371 面’ r21與r22各自係甲基或乙基。 在另一個由式（XIX)或（XX)所代表的化合物之具體態 樣中’ 1140與R41各自係伸甲基。 在另一個由式（XIX)或（XX)所代表的化合物之具體態 樣中’ R40與R41各自係伸乙基。 在另一個由式（XIX)或（XX)所代表的化合物之具體態 樣中’ Re與R41各自係伸正-丙基。 在另一個由式（XXI)所代表的化合物之具體態樣中，兩 ( ' 個Z基團皆係〇。 在另一個由式（XXI)或（XXIA)所代表的化合物之具體 態樣中’兩個Z基團皆係S。 在另一個由式（XXI)或（XXIA)所代表的化合物之具體 態樣中，Xu與x12皆係S。 在另一個由式（XXI)或（χχΙΑ)所代表的化合物之具體 態樣中，Xu與x12皆係〇。 在另一個由式（XXI)、（χχπ)、（ΧΧΙΑ)或（ΧΧΙΙΑ)所代 〇 表的化合物之具體態樣中，R23、R24、R25、R26、r27、與 R28皆係-H。 在另一個由式（XXI)、（ΧΧΙΙ)、（ΧΧΙΑ)或（ΧΧΠΑ)所代 表的化合物之具體態樣中，R24、R25、R27、與R28皆係_Η。 在另一個由式（XXI)、（ΧΧΙΙ)、（ΧΧΙΑ)或（ΧΧΠΑ)所代 表的化合物之具體態樣中，R23與R26各自係視需要經取代 的烷基或視需要經取代的芳基。在另一個方面，Ru與R26 各自係視需要經取代的烷基。在另一個方面，與各 56 200817371 自係視需要經取代的芳基。 在另一個由式（XXIII)或（XXIV)所代表的化合物之具體 態樣中’ R29與R3〇各自獨立地係_〇ri7或-NRi9R2〇。在一個 方面反29與R3G各自係-〇R17。在一個方面，R29與各 自係-NR19R2()。 在另一個由式（XXV)所代表的化合物之具體態樣中， X13與各自係視需要經取代的C2伸烷基基團。 在另一個由式（XXV)所代表的化合物之具體態樣中， X13與X!4各自係視需要經取代的C3伸烷基基團。 在另一個由式（XXV)或（XXVI)所代表的化合物之具醴 態樣中，R31係-Η。 在另一個由式（XXV)或（XXVI)所代表的化合物之具體 悲樣中’ Rs〗係視需要經取代的烧基。在一個方面，R3 ^係 甲基或乙基。 在另一個由式（xxv)或（XXVI)m代表的化合物之具體 態樣中，RS1係視需要經取代的芳基。在一個方面，係 視需要經取代的苯基。 在另一個由式（I)所代表的化合物之具體態樣中，X】係 R! 3 ;
Ru係-C(R7)(RS)_ ;且1與各自獨立地係_H或視需 要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的 炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、 視需要經取代的雜環基，或&係#且心係視需要經取代 的芳基或視需要經取代的雜芳基。在一個此具體態樣之特 57 200817371 殊實例中，與乙皆係〇。在另一個此具體態樣之特殊實 例中，Zl與Ζ2皆係0 ;且Α與Ζ4皆係S。在又另一個此 具體態樣之特殊實例中，Ζι與ζ2皆係〇 ; ζ3與Α皆係s ; R〗與R2各自係視需要經取代的芳基或視需要經取代的雜 芳基，且R3與I各自係視需要經取代的烷基、視需要經 取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷 基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基。在 又另一個此具體態樣之特殊實例中，Ζι與Z2皆係〇 ; & 與Z4皆係S ; X2與χ3係_n(r5)_ ;且r5係視需 要經取代的 烷基羰基，例如C1-C6烷基羰基。在一個此等特殊實例之 方面，Ri與R2各自係視需要經取代的芳基或視需要經取 代的雜方基’或可選擇地，與R2各自係經取代的或未 經取代的苯基基團；且R3與R4各自係視需要經取代的烷 基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要 經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代 的雜環基，例如： I與R2皆係苯基；R3與R4皆係甲基；R1與R2皆係 苯基；R3與R4皆係乙基；h與R2皆係4_氰基苯基；r3與 R4皆係甲基；h與R2皆係4-甲氧基苯基；R3與R4皆係甲 基；I與R2皆係苯基；R3與R4皆係甲基；心與R2皆係 苯基；R3與r4皆係乙基；h與R2皆係2,5_二甲氧基苯基； R3與R4皆係甲基；I與R2皆係3-氰基苯基；R3與R4皆 係甲基；I與R2皆係3-氟苯基；尺3與R4皆係甲基；R!與 R2皆係4-氯苯基；R3與R4皆係甲基；Ri與R2皆係2-二 58 200817371 甲氧基苯基；〜與R4皆係甲基；〜與R2皆係3-甲氧基苯 基’ R3與R4白係甲基；尺1與1^皆係2,3_二甲氧基苯基； R3與R4白係曱基’ I與r2皆係2,5_二氣苯基；R3與 皆係甲基；R〗與R2皆伤？ s -友^ ’、，5_—氣本基；R3與R4皆係甲基； 或心與R2皆係2,5_二甲基苯基；^與&皆係甲基。 在另ja由式⑴所代表的化合物之具體態樣中係 視需要經取代的“4員芳基基團、視需要經取代的，3_:4 員雜環基團、或視需要經敢你& c ,，口 工取代的，5_14員雜芳基基團；或 可選擇地，Xl係視需要經取代的6_14員芳基 要經取代的，單環的3·8員雜 土土團視而 5 貝雜娘基團、或視需要經取代的、 貝雜方基基團，或可選擇地， 員芳基基團、3·14員雜環基團、《5_141:取代的⑷ 戋可#摆妯，X孫。。π 飞5 14貝雜芳基基團；
次Tk擇地Χ1#早壤的3_8員雜環基團 W 基基團。纟X1所代表的雜環與雜芳基 雜方 Θ又貝例包括： 故、今、{λ、母、母、
U、
此其中環Α1-〇ι之每一者獨立地係視需要經取代的 些由X!所代表的雜環與雜芳基基團之常見實例包括· 59 200817371
其中每個環係視需要經取代的。在此具體態樣之特殊 實例中’ Ζ!與Ζ2皆係0。在另一個此具體態樣之特殊實例 中，Ζ〗與Ζ2皆係0 ;且Ζ3與ζ4皆係s。在一個此等特殊 實例之方面，R!與R2各自係視需要經取代的芳基或視需 要經取代的雜芳基，或可選擇地，心與r2各自係經取代 的或未經取代的苯基基團；且r3與r4各自係視需要經取 代的烧基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、 視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要 經取代的雜環基，例如： R1共尺2皆係苯基；R3與R4皆係〒基；Ri與R2皆係 苯基；心與I皆係乙基；Ri與h皆係4_氰基苯基；心與 R4皆係甲基；h與I皆係4_甲氧基苯基；I與I皆係甲 基；R!與I皆係笨基；心與R4皆係甲基；Ri與I皆係 苯基；1與~皆係乙基；心與R2皆係2,5-二甲氧基苯基； Rs與R4白係曱基；R1與R2皆係3-氰基苯基；R3與r4皆 係甲基1 ”尺2音係3 -氣苯基；R3與R4皆係甲基；&與 R2皆係心氯笨基；I與R4皆係甲基；1與R2皆係2_二 60 200817371 曱氧基苯基；〜與R4皆係甲基；反丨與R2皆係3_甲氧基苯 基；R3與R4皆係曱基；心與I皆係2,3-二曱氧基苯^ h與R4皆係甲基；r2皆係2,5_二氣苯基；&與土 & 白係曱基’ 與r2皆係2,5-二氣苯基；與皆係曱基； 或R!與R2皆係2,5_二甲基苯基；&與&皆係甲基。 在另個由式（IA)所代表的化合物之具體態樣中， “ Q係視需要經取代的C5-C8環烷基、視需要經取代的 苯基基團、視需要經取代的、3_8員雜環基團、或視需要 、工取代的員雜芳基基團。之 每 例包括： 貝
-HN
NH- NH-
、一!ί^ΝΗ— 或 、ΝΗ_ t. 其中每個環皆係視需要經取代的。在一個此具體 之特殊實例中，Zl與Z2皆係〇 ;且z3與z4皆係s。， -個此具體態樣之特殊實例中，R1# 1各4自係視需要^ 取代的芳基或視需要經取代的雜芳基，或可選擇地，心與^ 各自係經取代的或未經取代的苯基基團；且I與\各自2 係視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經 取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環 烯基、視需要經取代的雜環基，例如： K與R2皆係苯基，且r3與r4皆係甲基；Ri與h皆 61 200817371 係苯基’且R3與&皆係乙基；心與\皆係4_氰基苯基， 且心與心皆係曱基；Rl與&皆係4_甲氧基苯基，且& 與I皆係甲基；心與&皆係苯基’且^與&皆係甲基； 心與R2皆係苯基’且Rs與I皆係乙基；&與&皆係2,5_ 二甲氧基苯基’且I與R4皆係甲基·，Ri與&皆係3_氰基 苯基，且I與&皆係甲基；Rl與&皆係3_說苯基，且心 與I皆係曱基；心與I皆係4-氯笨基，且心與&皆係 甲基’ R,與&皆係2-二甲氧基苯基，且&與&皆係甲基； 〇 Rl與心皆係3_甲氧基苯基’且心與汉4皆係甲基；Rl與 I皆係2,3-二甲氧基苯基’且心與\皆係甲基；心與& 皆係2,5-二氟苯基’且&與I皆係曱基；心與&皆係2,5_ 二氯苯基’且RS與R,皆係甲基；或\與&皆係2,5_’二 甲基苯基，且R3與R4皆係甲基。
皆係-H ; R3與R4皆係甲基；R7係甲基；
-弟一方面，R3與R 4皆係乙基；R7與R ;R8 係-H ; R3 與 R 皆係乙基；R7係曱基；Rs係-H ; R3與\皆係曱基；I係 正-丙基與心係-H;R3與I皆係甲基；汉7與&皆係甲基；
苯基；I與心皆係-H;或&與&皆係第三-丁基；心與 Rs皆係-H。在另一個此具體態樣之方面，&、&、與 各自獨立地係如以上在本具體態樣之第一方面所定義的， 且 R23、R24、R26、與 R27 皆係-H。 62 200817371 本發明的化合物之實例係於以下表1描述，且包括其 互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物、 水合物、多形體、或前藥。 表1 ·· 化合物編號 結構 1 S S 2 /OS so、 3 s s 4 0γ^οΛΛο^γΟ 0 0 5 /〇 0 0 0、 6 0 0 7 s s 8 /OS so、 63 200817371 9 s s 10 乜。又人 s s 11 Φν、人又 /OS so、 12 s s 13 又人』γΰ s H H s 14 又。又// /OS N S 0、 15 H2NyA、kX〇W2 s s 16 又。Ύ s s 17 ^ν、ΝΛΛΝ』γ^ 〇 H H 0 18 又 /0 0 0 0\ 19 \ι^ΚΚ1^ 〇 π π 〇 64 200817371
65 200817371
30 /OS so、 31 s S 32 Ογ^ΛΑ^γΟ 〇 0 33 、里 〇〆 /0 0 0 0、 34 0 ο 35 1 〇 0 1 Η2ΝγΝ〜Λ^Α^Ν 丫 ΝΗ2 S S 36 〇W〇 37 x0 S 0 0 S /0 0\ 38 S 0 0 s 39 S 0 0 s h3c。人 人⑽3 66 200817371
40 QrV 丄 41 S 1 0 0 1 S ψν人 /0 0、 42 S 1 0 0 I S 43 h2n 又〆 44 45 v0 0 1 S S 1 0 0x φΛ,^,Λ^ /0 〇、 46 〇 I S S 1 0 47 (/ΛΗ'^ο 48 /0 0\ 49 S 1 0 0 1 S Θ/λΆ 50 S 1 0 0 1 S H人» Η H 67 200817371
U 51 52 /0 0、 53 0 1 S S I 0 54 55 。七Μ 56 57 ：0^s 58 59 60 61 h2n又彳八'又叫 i〇〇i 68 200817371
62 η Η Η η h3co 人 Ν Ν、人 och3 1 0 0 1 63 0^。人人 1 0 0 1 64 人又isrVYK、fA人 65 η2ν 人 rjTNY^N、f|i 人 νη2 ι〇〇 ι 66 H3CO 人 I^Nn|J^YN、?人och3 ι〇〇ι 67 αΛ^ΛΌ 68 69 Η ι I ϊ ι Η 70 MeO Ν Ν OMe 1 0 0 1 71 又） 1 0 0 1 72 5…ό ^NrY° ο ο 69 200817371
73 74 75 ο π O q 76 77 78 δ c? 79 s5'bV"5 80 81 S 丫、又人』yS δ…ό 82 όΗΗ ΗΗδ 83 70 200817371 在一個具體態樣中，本發明的化合物不包含列於表2 之專利案與專利申請案所揭示之化合物。 表2 專利案或專利申請案 編號 公開編號 申請曰 公開日 U.S. 6,800,660 U.S. 2005/0009920 2002年7月10曰 2003年6月26曰 U.S. 7,037,940 U.S. 2003/0119914 2004年5月14曰 2005年1月13曰 U.S. 11/244,324 U.S. 2006/0122183 2005年10月5日 2006年6月8曰 U.S. 6,762,204 U.S. 2003/0045518 2002年7月10曰 2003年3月6日 U.S. 6,924,312 U.S. 2003/0195258 2003年1月15日 2003年10月16曰 U.S. 7,001,923 U.S. 2004/0235909 2〇〇4年3月18曰 2004年11月25曰 U.S. 11/244,427 U.S. 2006/0116374 2005年10月5曰 2〇〇6年6月1曰 U.S. 6,825,235 U.S. 2003/0069225 2002年7月10曰 2003年4月10曰 U.S. 7,074,952 U.S. 2004/0229952 2〇〇4年3月24日 2004年11月18日 U.S. 11/440, 429 尚未公開 2006年5月24日 尚未公開 U.S. 11/157,213 U.S. 2006/0135595 2005年6月20日 2006年6月22日 U.S. 11/432,307 尚未公開 2006年5月11曰 尚未公開 用於本文，術語「烷基」意指一種飽和的直鏈或分支 的非環狀碳氫化合物，其具有從1至10個碳原子。代表 性飽和的直鏈烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正 戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、與正癸基；而 飽和的分支烷基包括異丙基、第二-丁基、異丁基、第三-丁基、異戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-曱基 71 200817371
Ο 己基、5-甲基己基、2,3-二甲基丁基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,3-二f基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二曱 基己基、2,2-二甲基戊基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基戊 基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2_乙基戊基、3-乙 基戊基、2-乙基己基、3 -乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、2-甲基-4-乙基戊基、2-曱 基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、 2,2-二乙基戊基、3,3-二乙基己基、2,2_二乙基己基、3,3-二乙基己基、以及類似者。術語r (Ci_C6)烷基」意指飽和 的直鏈或分支的非環狀碳氫化合物，其具有從1至6個碳 原子。代表性（CrC6)烷基基團係該等以上所示且具有從！ 至6個碳原子者。包括於本發明之化合物中的烷基基團可 視需要地以一個或多個取代基取代。 用於本文’術s吾「細基」意指一種飽和的直鏈或分支 的非環狀碳氫化合物，其具有從2至1〇個碳原子且具有 至 > 個妷-碳雙鍵。代表性直鏈與分支的（c2-c1G)烯基包 括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2_ 丁烯基、異丁烯基、卜 ^戊烯基、2-戊烯基、3_甲基—丨―丁烯基、2_甲基_2_ 丁烯基、 二甲基-2-丁烯基、丨_己烯基、己烯基、3_己烯基、卜 庚烯基、庚烯基、％庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛 美 _壬烯基、2_壬烯基、3-壬烯基、κ癸烯基、2_癸烯 ^、3_癸烯基以及類似者。烯基基團可視需要地以一個或 夕個取代基取代。 用於本文，術語「炔基」意指一種飽和的直鏈或分支 72 200817371 的非環狀碳氫化合物，其具有從2至10個碳原子且具有 至少一個碳_碳三鍵。代表性直鏈與分支的炔基包括乙炔 基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、^戊炔基、2-戊炔基、 3-曱基-1-丁炔基、4-戊炔基、^己炔基、2_己炔基、5_己 炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、6_庚炔基、丨_辛炔基、2_辛炔 基、7-辛炔基、丨-壬炔基、2_壬炔基、8_壬炔基、丨_癸炔基、 2-癸炔基、9-癸炔基、以及類似者。炔基基團可視需要地 以一個或多個取代基取代。 用於本文，術語「環烷基」意指一種飽和的、單-或多 衣烷基其具有從3至20個碳原子。代表性環烷基包括 環丙基、1-甲基環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚 基、環辛&、環壬基、環癸基、人氫·並環戊二稀基 (〇Ctahydro-pentalenyl )、以及類似者。環烷基基團可視 而要地以一個或多個取代基取代。在一些具體態樣中，環 烷基匕括仗3至1 〇個碳原子。在一些具體態樣中，環烷 基包括伙3至8個碳原子。在一些具體態樣中，環烷基包 括從3至8個碳原子。 用於本文，術語「環烯基」意指單_或多_環狀非_芳香 的燒基’其在環系統中具有至少—個碳.碳雙鍵以及從3至 20個碳原子。代表性環縣包括環戊縣、環戊二稀基、 環己料、環己二稀基、環庚烯基、環庚二料、環庚三 、=土/辛稀基、_辛：烯基、環辛三烯基、環辛四婦基、 基、裱壬二烯基、環癸烯基、環癸二烯基、 六氫萘基以及類似者。環烯基基團可視需要地以一個或多 73 200817371 個取代基取代。在_些具體態樣中，環烯基包括從3至ι〇 個碳原子。在—些具體態樣中，環烯基包括從3至8個碳 原子。在一些具體態樣中，環烯基包括從3至6個碳原子。 用於本文，術語「齒烷基」意指一種烷基基團，其中 個或夕個（包括所有的）氫基被_基基團置換，其中每 個iS基基團獨立地係選自_F、-Cl、-Br、與心。術語「鹵
基甲基」意指一種甲基，其中一至三個氫基已藉由函基基 團置換。代表性_烷基基團包括三氟甲基、溴甲基、H 二氣乙基、4-碘丁基、2-氟戊基、以及類似者。 用於本文，「烧氧基」係一種烧基基團，其藉由一個 氧連接子接附至另一個部分（m〇iety )。 用於本文 鹵烧氧基」係一種函烧基基團，其藉由 個氧連接子接附至另一個部分。 係一種烧基基團，其係以 用於本文，「烷氧基烷基」 烷氧基基團取代的。 用於本文，「烷基硫烷基」係一種烷基基團，其藉由 一個硫連接子接附至另一個部分。 用於本文，「烷基胺基」係一種胺基基團，其中氫之 一係以烷基基團置換。 用於本文，「二烷基胺基」係一種胺基基團，其中氫 之二係以烷基基團置換。烷基基團可係相同或不同的。 用於本文，術語「芳香環」或「芳基」意指一種碳氫 化合物單環或多環基，其中至少一個環係芳香的。適合的 芳基基團之實例包括（但是不限於）苯基、曱苯基、蒽基、 74 200817371 苐基、茚基、奠基、與萘基，以及苯并_稠合的碳環部分， 例如5,6,7,8-四氫萘基。芳基基團可視需要地以一個或多 個取代基取代。在一個具體態樣中，芳基基團係6_丨4員環。 在另一個具體態樣中，芳基基團係具有1 —3個選自Ν、〇、 與S之雜原子的6-14員環。在一個具體態樣中，芳基基團 係單環環，其中該環包括6個碳原子，本文稱為「芳 基」。
Ο 用於本文，術語「芳烷基」意指一種芳基基團，其藉 由（CrCJ伸烷基基團接附至另一個基團。代表性芳烷美美 團包括苯甲基、2-苯基-乙基、萘·3去甲基以及類似：： 芳烷基基團可視需要地以一個或多個取代基取代。 用於本文，術語「伸烷基」意指一種烷基基團，其具 有兩個接附之點。術語「（Ci_c6)伸烧基」意指—種伸烧基 基團其具有攸一至六個碳原子。直鏈（Ci-CJ伸烷基基團 係較佳的。伸院基基團之非_限制性實例包括伸甲基（-2 )伸乙基（-CH2CH2-)、正伸丙基（_CH2CH2CH2_ )、 異伸丙基（·叫呵叫).）、以及類似者。伸烧基基團可 視需要地以一個或多個取代基取代。 用於本文’術語「雜環基」意指單環（典型地具有3- ::〇-員）或多環（典型地具有7_至20_員）雜環環系統， ^錢和的環或不飽和的非料環。3.至1G_員雜環可含 有至夕至5個雜原子；…2〇•員雜環可含有至多至7 :=。典型地，雜環具有至少一個碳 成員。每 個雜原子獨立地係選…其可係氧 75 200817371 或四級化的m包括亞碱與硬。雜環可藉由任何 雜原子或碳原子接附。代表性雜環包括嗎福林基、硫代嗎 福林基“比嘻。定酮基…比洛咬基"底咬基、口底啡基、尿囊 素基（hydantoinyl)、戊内醯胺基（valer〇lactamyi)、氧 口元基、氧雜丁環基（。xetanyl)、四氫吱喃基、四氫哌 喃基、四氫°比咬基、四氫嘴唆基、四氫苯硫基、四氫硫代 ::南基、以及類似者。雜原子可以技術領域中具有通常知 ('.$者已知的保4性基團取代，例&，氮上的氫可使用第三 丁乳碳基基團取代。此外，雜環基可視需要地以一個或多 代基取代。在此疋義中只考慮如此經取代的雜環基團 之穩定的異構物。在一些具體態樣中，雜環基包括從3至 1〇個環原子與Κ3個雜原子（選自N、0、或S)。在— 些具體樣中’雜環基包括從3至8個環原子與卜3個雜 原:（延自N、〇 ”戈S )。在一些具體態樣中’雜環基包 括攸3至6個環原子以及1-3個雜原子（選自N、〇、或s)。 〇 :於亡文，術1吾「雜芳香的」、「雜芳基」或類似的 τ ° 單％或多環雜芳香環’ #包括碳原子環成員與一 個或多個雜原子環成員。每個雜原子獨立地係選自氮，盆 可為氧化的（例如，N(0))或四級化的；氧；與硫，包括 風與碾二代表性雜芳基基團包括吡咬基、i-綱基-吡咬基、 夫南基本开[1，3]:°^坐基、苯并[1，4]二聘啡基、噻吩基、 °比咯基、, t ^ 昀主基、咪唑基、噻唑基、異腭唑基、喹啉基、 口比 口坐 \ W ^ 一 "泰唑基、嗒啡基、嘧啶基、咄啡基、三啡基、 -σ坐基、 一 基、異喹啉基、吲唑基、苯并聘唑基、苯 76 200817371 开呋喃基、吲哚畊基（indolizinyl)、咪唑并吡啶基、四唑 基、苯并咪哇基、苯并嗟峻基、苯并嗟二唾基、苯并聘二 唆基、十朵基、®氫〇弓卜朵基、氮叫卜朵基、令嗤并吼咬基、 喹。坐淋基、嗓呤基…比Β各并[2，唆基、対并[3 4]嫂唆 米哇并Π，2·_.定基、與苯并嗟吩基。在—個具體態 樣中，雜芳香環係選自5-8員單環雜芳基環。在另一個直 體態樣中，雜芳香環係選自5_8員單環雜芳基環，其包括 η υ 们雜原子（遙自N、〇”戈s)。雜芳香的或雜芳基環 接附至另-個基團的點可係雜芳香的或雜芳基環之碳原子 或雜原子。雜芳基基團可視需要地以一個或多個取 代。 用於本文，術語「（C )雜芸其 咅 ^ 雜方基」思指一種5員的芳香 ^，、f中環中至少-個原子係雜原子，例如（例如）氧、 =或鼠。代表性（c5)雜芳基包括咬喃基”塞吩基、。比嘻基、 、咪絲、㈣基、異聘哇基…比唾基、異㈣基、 比啡基、二唑基、噻二唑基、以及類似者。 本文’術語「(C6)雜芳基」意指—種"的芳香 二：中環中至少—個原子係雜原子，例如（例如）氧、 瓜地虱。代表性（ce)雜芳基包括吡啶基、塔阱基、吡啡基、 二阱基、四阱基以及類似者。 用於本文’術語「雜菩P且 ^ — 方烷基」忍指雜芳基基團，苴儀
接猎由（CVC6)伸烷基附至另一個A 挺？ u * 代表性雜芳坑基包 括2-(吡义_4_基丙基、2_(噻吩美 基_ T基、以及類似者。雜芳 A ^ 土 只坐并1-4_ 雊方烷基基團可視需要地以一個或 77 200817371 多個取代基取代。 用於本文，術語「鹵素」或「鹵基」意指-F、-CM、-Br、 或-I。 對烷基、伸烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜 環基、芳基、芳烷基、雜芳基、與雜芳烷基基團而言適合 的取代基係該等會形成穩定的本發明之化合物者。烷基、 伸烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、 芳烧基、雜芳基、與雜芳基院基之取代基之實例，包括視 需要經取代的烧基、視需要經取代的稀基、視需要經取代 的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、 視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經 取代的雜芳基、視需要經取代的芳烷基、視需要經取代的 雜芳烷基、i 烷基、_c(o)nr33r29、-C(S)NR33R29、-C(NR32)NR33R29 、-NR3QC(0)R31 、-NR30C(S)R31 、- NR30C(NR32)R31、鹵基、-〇r30、氰基、石肖基、鹵統氧基、- C(〇)R30、-c(s)R30、-C(NR32)R30、-nr33r29、-c(o)or30、 -C(S)OR30、-C(NR32)OR30、_OC(O)R30、-OC(S)R30、- OC(NR32)R30、-NR30C(O)NR33R29、-NR30C(S)NR33R29、- nr30c(nr32)nr33r29、-〇c(o)nr33r29、-oc(s)nr33r29、_ OC(NR32)NR33R29、-NR30C(O)OR31、-NR30C(S)OR31、- nr30c(nr32)or31、-s(o)hR30、-OS(O)pR30、-NR30S(O)pR30、 -S(0)pNR33R29、-0S(0)pNR33R29、或-NR30S(O)pNR33R29。 在一些具體悲樣中’烧基、伸纟完基、稀基、快基、環 烧基、環烯基' 雜環基、芳基、芳烧基、雜芳基、與雜芳 78 200817371 基烧基之例示性取代基，包括烷基（視需要地以一個或多 個遠自由本基、苯甲基、鹵基、氰基、石肖基、胺基、單（低 碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低 碳數鹵烷氧基、與-OH所組成的群組之取代基取代）、烯 基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基（視需要地以 一個或多個選自由低碳數烷基、鹵基、氰基、硝基、胺基、 單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、 低碳數鹵烷氧基、與-OH所組成的群組之取代基取代）、 雜芳基、芳烷基（視需要地以一個或多個選自由低碳數烷 基、i基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低 碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基、與_〇H 所組成的群組之取代基取代）、雜芳烷基、_烷基、-C(0)NR33R29 、 -C(S)NR33R29 、 -C(NR32)NR33R29 、 - NR30C(O)R3广NR30C(S)R31、_NR30C(NR32)R31、鹵基、_〇R30、 氰基、硝基、i 烷氧基、-c(o)r3。、-c(s)r3Q、-c(nr32)r3Q、 _NR33R29、-C(O)OR30、-C(S)OR30、-C(NR32)OR30、- oc(o)r30、-oc(s)r3()、-oc(nr32)r3()、-nr3Gc(o)nr33r29、 _nr30c(s)nr33r29、-nr30c(nr32)nr33r29、-oc(o)nr33r29、 -OC(S)NR33R29、-OC(NR32)NR33R29、_NR30C(O)OR31、-NR30C(S)OR31、-NR30C(NR32)〇R31、-S(O)hR30、-os(o)pr30、 -NR30S(O)pR30、_s(o)pnr33r29、_〇s(o)pnr33r29、或- NR30S(O)pNR33R29。可選擇地，例示性取代基包括低碳數 烷基（視需要地以一個或多個選自由苯基、苯甲基、鹵基、 氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基） 79 200817371 胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基、與-〇H所組成的 群組之取代基取代）、低碳數烯基、低碳數炔基、C3-C8 環烷基、C3-C8環烯基、3-8員雜環基、苯基（視需要地 以一個或多個選自由低碳數烧基、_基、氰基、硝基、胺 基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷 氧基、低碳數鹵烧氧基、與-OH所組成的群組之取代基取 代）、5-6員雜芳基、低碳數芳烷基（例如苯甲基，其係 視需要地以一個或多個選自由低碳數烷基、鹵基、氰基、 硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、 低碳數烧氧基、低碳數鹵烧氧基、與-OH所組成的群組之 取代基取代）、低碳數雜芳烧基、低碳數_烧基、-c(o)nr33r29 、 -C(S)NR33R29 、 -C(NR32)NR33R29 、- NR30C(O)R31、-NR30C(S)R31、-NR30C(NR32)R31、鹵基、-OR30、 氰基、硝基、i 烷氧基、-C(0)R3()、-C(S)R3()、-C(NR32)R3〇、 -NR33R29、-C(O)OR30、-C(S)OR30、_C(NR32)OR30、- oc(o)r30、-oc(s)r30、-oc(nr32)r30、-nr30c(o)nr33r29、 -NR30C(S)NR33R29、_nr30c(nr32)nr33r29、-oc(o)nr33r29、 -OC(S)NR33R29、-OC(NR32)NR33R29、-NR30C(O)OR31、-NR30C(S)OR31、-NR30C(NR32)OR31、-S(O)hR30、-OS(O)pR30、 -nr30s(o)pr3。、-s(o)pnr33r29、-os(o)pnr33r29、與- NR3〇S(0)pNR33R29。 在一些具體態樣中，對烷基、伸烷基、烯基、炔基、 環烷基、與環烯基而言之例示性取代基包括低碳數烷基（視 需要地以一個或多個選自由苯基、苯曱基、鹵基、氰基、 200817371 硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、 低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基、與-OH所組成的群組之 取代基取代）、低碳數烯基、低碳數炔基、C3-C8環烷基、 C3-C8環烯基、3-8員雜環基、苯基（視需要地以一個或 多個選自由低碳數烷基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單（低 碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低 碳數鹵烷氧基、與-OH所組成的群組之取代基取代）、5-6 員雜芳基、低碳數芳烷基（例如苯甲基，其係視需要地以 一個或多個選自由低碳數烷基、i基、氰基、硝基、胺基、 單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、 低碳數鹵烷氧基、與-OH所組成的群組之取代基取代）、 低碳數雜芳烷基、低碳數鹵烷基、-C(0)NR33R29、-C(S)NR33R29、-NR30C(O)R31、-NR30C(S)R31、鹵基、-〇R30、 -SR3q、氰基、硝基、_ 烷氧基、-C(0)R3。、-C(S)R3。、-NR33R29、 C(O)OR30、-c(s)or30、一oc(o)r30、_oc(s)r30、- OC(NR32)R30、與-NR30C(O)NR33R29〇 可選擇地，例示性取 代基包括低碳數烷基、低碳數烯基、低碳數炔基、苯基（視 需要地以一個或多個選自由低碳數烷基、鹵基、氰基、硝 基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低 碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基、與-OH所組成的群組之取 代基取代）、苯甲基（視需要地以一個或多個選自由低碳 數烷基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、 雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數函烷氧基、 與-OH所組成的群組之取代基取代）、低碳數鹵烷基、- 200817371 C(0)NR33R29、-NR3〇C(0)R31、_ 基、_0r3。、_Sr3()、氰基、 硝基、il 烷氧基、-C(0)R3()、-nr33r29、-c(o)or3。、與-oc(o)r3g。可選擇地，例示性取代基包括苯基（視需要地 以一個或多個選自由低碳數烷基、鹵基、氰基、硝基、胺 基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷 氧基、低碳數鹵烷氧基、與-OH所組成的群組之取代基取 代）、苯曱基（視需要地以一個或多個選自由低碳數烷基、 i基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳 數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基、與-OH所 組成的群組之取代基取代）、低碳數烷基、低碳數齒烷基、 低碳數烷氧基、（低碳數烷氧基）羰基、低碳數烷基羰基、 低碳數烷基羧基、氰基、硝基、低碳數鹵烷氧基、胺基、 單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、與-OH。 在一些更多的特殊具體態樣中，R5、R’5、與r6每一 者之例示性取代基（獨立地）包括低碳數烷基（視需要地 以一個或多個選自由苯甲基、鹵基、氰基、硝基、胺基、 單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、 低碳數鹵烷氧基、與-OH所組成的群組之取代基取代）、 苯基（視需要地以一個或多個選自由低碳數烷基、^基、 氰基、硝基 '胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基） 胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基、與-OH所組成的 群組之取代基取代）、與低碳數芳烷基（例如苯曱基，其 係視需要地以一個或多個選自由低碳數烷基、鹵基、氰基、 硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、 82 200817371 低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基、與_〇H所組成的群組之 取代基取代）。可選擇地，例示性取代基包括視需要地以 一個或多個選自由笨基、苯甲基、函基、氰基、硝基、胺 基、單烧基fe基、二烧基胺基、烧氧基、鹵烧氧基與_〇h 所組成的群組之取代基取代之低碳數烷基。 在一些特殊的具體態樣中，由式⑴之Q與X!所代表 的視需要地經取代的芳基、視需要地經取代的雜環基、與 視需要地經取代的雜芳基基團之每一者之例示性取代基， 包括環A1-T1，獨立地，包括烷基（視需要地以一個或多 個選自由苯基、苯甲基、函基、氰基、硝基、胺基、單（低 碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低 碳數鹵烷氧基、與-OH所組成的群組之取代基取代）、烯 基、炔基、C3-C8環烷基、C3-C8環烯基、C3-C8雜環基、 苯基（視需要地以一個或多個選自由低碳數烷基、函基、 氰基、墙基、胺基、單（低碳數烧基）胺基、雙（低碳數烧基） 胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基、與-OH所組成的 群組之取代基取代）、芳烷基（視需要地以一個或多個選 自由低碳數烷基、||基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷 基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵 烷氧基、與-OH所組成的群組之取代基取代）、雜芳烷基、 鹵烷基、鹵 *、CN、-C(O)R30、-C(S)R30、-C(NR33)R29、- or30、_nr33r29、_sr30、_oc(o)r30、_nr30c(o)r31、與 NR30C(NR33)R29。可選擇地，例示性取代基包括低碳數烷 基（視需要地以一個或多個選自由苯基、苯甲基、基、 83 200817371 氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基） 胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基、與-OH所組成的 群組之取代基取代）、低碳數烯基、低碳數炔基、低碳數 芳烷基（例如苯甲基，其係視需要地以一個或多個選自由 低石反數烧基、_基、氰基、琐基、胺基、單（低碳數烧基） 胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷 氧基、與-OH所組成的群組之取代基取代）、低碳數鹵烷 基、鹵基、CN、-C(O)R30、-OR30、-NR33R29、-sr30、-oc(o)R30、 與-NR3GC(0)R31。可選擇地，例示性取代基包括低;g炭數烧 基（視需要地以一個或多個選自由苯基、苯甲基、鹵基、 氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基） 胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基、與_0H所組成的 群組之取代基取代）、低碳數烯基、低碳數炔基、苯基、 苯甲基、低碳數鹵烷基、鹵基、CN、-C(0)R3Q、-〇R3Q、-NR33R29、-SR3G、-0C(0)R3。、與 _NR3GC(0)R31。可選擇地， 例示性取代基包括低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數鹵 烧基、（低碳數烷氧基）羰基、低碳數烷基羰基、低碳數垸 基羧基、氰基、硝基、低碳數_烷氧基、胺基、單（低碳數 烧基）胺基、雙（低碳數烧基）胺基、與_QH。 R33與R29 ’每次出現（獨立地）係Η、視需要經取代 的烧基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視 需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經 取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜 芳基、視需要經取代的芳烷基、或視需要經取代的雜芳烷 84 200817371 基，或R33與R29與其等所接附的氮一起形成視需要經取 代的雜環基或視需要地經取代的雜芳基。 尺3〇與RS1每次出現（獨立地）係H、視需要經取代的 烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需 要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取 代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳 基、視需要經取代的芳烷基、或視需要經取代的雜芳烷基； 且 ’每次出現係（獨立地）Η、視需要經取代的烷基、 視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取 代的環烧基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜 環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、視 需要經取代的芳烷基、視需要經取代的雜芳烷基、- C(O)R30、-C(〇)NR33R29、-S(0)PR3。、或-S(0)PNR33R29。 P係1或2。Η係0、1、或2。 在一些具體態樣中，R33與R29，每次出現（獨立地） 係Η、烷基（視需要地以一個或多個選自由苯基、苯甲基、 鹵基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳 數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基、與_〇Η所 組成的群組之取代基取代）、烯基、炔基、C3-C8環烷基、 C3-C8環烯基、3-8員雜環基、C6-C14芳基（視需要地以 一個或多個選自由低碳數烷基、鹵基、氰基、硝基、胺基、 單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、 低碳數鹵烷氧基、與-0Η所組成的群組之取代基取代）、5-14 85 200817371 員雜芳基、芳烷基（視需要地以一個或多個選自由低碳數 烷基、i基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、 雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數s烷氧基、 與-OH所組成的群組之取代基取代）、或雜芳烷基；或r33 與R29與其等所接附的氮一起形成3-8員雜環基或5-6員 雜芳基；R3G與R31每次出現（獨立地）係Η、烷基（視需 要地以一個或多個選自由苯基、苯甲基、齒基、氰基、硝 基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低 碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基、與-ΟΗ所組成的群組之取 代基取代）、燁基、炔基、C3-C8環烧基、C3-C8環烯基、 3-8員雜環基、C6-C 14芳基（視需要地以一個或多個選自 由低碳數烧基、鹵基、氰基、石肖基、胺基、單（低石炭數烧基） 胺基、雙（低碳數烧基）胺基、低碳數烧氧基、低碳數鹵烧 氧基、與-ΟΗ所組成的群組之取代基取代）、5-14員雜芳 基、芳烷基（視需要地以一個或多個選自由低碳數烷基、 鹵基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳 數烧基）胺基、低碳數烧氧基、低碳數鹵烧氧基、與_〇Η所 組成的群組之取代基取代）、或雜芳烷基；且r32，每次出 現（獨立地）係Η、烷基（視需要地以一個或多個選自由 苯基、苯甲基、i基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基） 胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷 氧基、與-OH所組成的群組之取代基取代）、烯基、炔基、 C3-C8環烷基、C3-C8環烯基、3_8員雜環基、C6-C14芳 基（視需要地以一個或多個選自由低碳數烧基、_基、氰 86 200817371 基、硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺 基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基、與-OH所組成的群 組之取代基取代）、5-14員雜芳基、芳烷基（視需要地以 一個或多個選自由低碳數烷基、鹵基、氰基、硝基、胺基、 單（低碳數烷基）胺基 '雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、 低碳數鹵烷氧基、與·〇Η所組成的群組之取代基取代）、或 雜芳烧基、-C(0)R3()、-C(0)NR33R29、-S(0)pR3。、或-s(o)pnr33r29 〇 在一些具體態樣中，r33與r29，每次出現（獨立地） 係Η、低碳數烷基（視需要地以一個或多個選自由苯基、 苯曱基、_基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、 雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數_烷氧基、 與-ΟΗ所組成的群組之取代基取代）、低碳數烯基、低碳數 快基、C3-C8環烷基、C3-C8環烯基、3-6員雜環基、苯基 (視需要地以一個或多個選自由低碳數烷基、鹵基、氰基、 硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、 低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基、與_〇Η所組成的群組之 取代基取代）、5-6員雜芳基、低碳數芳烷基（例如苯甲 基’且視需要地以一個或多個選自由低碳數烷基、_基、 氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基） 胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基、與-〇Η所組成的 群組之取代基取代）、或低碳數雜芳烷基，或與與 其等所接附的氮一起形成3-6員雜環基或5-6員雜芳基；R3〇 與RS1每次出現（獨立地）係H、低碳數烷基（視需要地 87 200817371 以一個或多個選自由苯基、苯甲基、i基、氰基、硝基、 胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數 烷氧基、低碳數鹵烷氧基、與-OH所組成的群組之取代基 取代）、低碳數烯基、低碳數炔基、C3-C8環烷基、C3-C8 環烯基、3-6員雜環基、苯基（視需要地以一個或多個選 自由低碳數烷基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷 基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵 烷氧基、與-OH所組成的群組之取代基取代）、5-6員雜 芳基、低碳數芳烷基（例如苯甲基，且（視需要地以一個 或多個選自由低碳數烷基、i基、氰基、硝基、胺基、單（低 碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低 碳數鹵烷氧基、與-OH所組成的群組之取代基取代）、或 低碳數雜芳烷基；且R32，每次出現（獨立地）係Η、低 碳數烷基（視需要地以一個或多個選自由低碳數烷基、鹵 基、氰基、墙基、胺基、單（低碳數烧基）胺基、雙（低碳數 烧基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基、與_〇Η所組 成的群組之取代基取代）、低碳數烯基、低碳數炔基、C3-C8環烧基、C3-C8環烯基、3-6員雜環基、苯基（視需要 地以一個或多個選自由低碳數烷基、鹵基、氰基、硝基、 胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數 烧氧基、低碳數鹵烷氧基、與_〇Η所組成的群組之取代基 取代）、5-6員雜芳基、低碳數芳烷基（例如苯甲基，且 視需要地以一個或多個選自由低碳數烷基、鹵基、氰基、 确基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、 88 200817371 低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基、與-〇H所組成的群組之 取代基取代）、或低碳數雜芳烷基、_C(0)R3Q、_C(0)NR33R29、 -S(O)pR30、或 _S(0)PNR33R29。 在一些具體態樣中，r33與r29，每次出現（獨立地） 係Η、低碳數烷基（視需要地以一個或多個選自由苯基、 苯曱基、i基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、 雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數_烷氧基、 與-OH所組成的群組之取代基取代）、低碳數烯基、低碳數 块基、C3-C6環烧基、C3-C6環浠基、苯基（視需要地以 一個或多個選自由低碳數烷基、_基、氰基、硝基、胺基、 單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、 低碳數鹵烧氧基、與-OH所組成的群組之取代基取代）、 或低碳數芳烧基（例如苯甲基，且視需要地以一個或多個 選自由低碳數烷基、_基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數 烧基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數 鹵烷氧基、與-OH所組成的群組之取代基取代）；或r33 與R29與其等所接附的氮一起形成5-6員雜環基或5-6員 雜芳基；Rw與R31每次出現（獨立地）係Η、低碳數烧基 (視需要地以一個或多個選自由苯基、苯甲基、鹵基、氰 基、硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺 基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基、與-ΟΗ所組成的群 組之取代基取代）、低碳數烯基、低碳數炔基、C3-C6環烷 基、C3-C6環烯基、苯基（視需要地以一個或多個選自由 低碳數烷基、i基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基） 89 200817371 胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷 氧基、與-OH所組成的群組之取代基取代）、或低碳數芳 烷基（例如苯甲基，且視需要地以一個或多個選自由低碳 數烷基、_基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、 雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數！I烷氧基、 與-OH所組成的群組之取代基取代）；且r32，每次出現 (獨立地）係Η、低碳數烷基（視需要地以一個或多個選 自由苯基、苯甲基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數 烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數 鹵烧氧基、與-ΟΗ所組成的群組之取代基取代）、低碳數 烯基、低碳數炔基、C3-C6環烷基、C3-C6環烯基、苯基 (視需要地以一個或多個選自由低碳數烷基、_基、氰基、 硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、 低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基、與-ΟΗ所組成的群組之 取代基取代）、低碳數芳烷基（例如苯甲基，且視需要地 以一個或多個選自由低碳數烧基、_基、氰基、頌基、胺 基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷 氧基、低碳數鹵烷氧基、與_ΟΗ所組成的群組之取代基取 代）、-c(o)r3〇、-c(o)nr33r29、-S(O)pR30、或-S(0)PNR33R29。 在一些具體態樣中，r33與r29，每次出現（獨立地） 係Η、低碳數烷基（視需要地以一個或多個選自由苯基、 苯甲基、i基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、 雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數||烷氧基、 與-OH所組成的群組之取代基取代）、低碳數烯基、低碳 200817371 數炔基、苯基（視需要地以一個或多個選自由低碳數烷基、 鹵基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳 數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基、與-OH所 組成的群組之取代基取代）或苯甲基（視需要地以一個或 多個選自由低石炭數烧基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單（低 碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低 碳數鹵烧氧基、與-OH所組成的群組之取代基取代）；或 R33與R29與其等所接附的氮一起形成5-6員雜環基或5-6 員雜芳基；R3G與R31每次出現（獨立地）係Η、低碳數烷 基（視需要地以一個或多個選自由苯基、苯甲基、鹵基、 氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基） 胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基、與-ΟΗ所組成的 群組之取代基取代）、低碳數烯基、低碳數炔基、苯基（視 需要地以一個或多個選自由低碳數烷基、鹵基、氰基、硝 基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低 碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基、與-ΟΗ所組成的群組之取 代基取代）、或苯曱基（視需要地以一個或多個選自由低 兔數烧基、鹵基、氰基、頌基、胺基、單（低碳數烧基）胺 基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數i烷氧 基、與-OH所組成的群組之取代基取代）；且R32，每次 出現（獨立地）係Η、低碳數烷基（視需要地以一個或多 個選自由苯基、苯甲基、i基、氰基、硝基、胺基、單（低 碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低 碳數鹵烷氧基、與-OH所組成的群組之取代基取代）、低 91 200817371 碳數烯基、低碳數炔基、苯基（視需要地以一個或多個選 自由低碳數烷基、i基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷 基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵 烷氧基、與-OH所組成的群組之取代基取代）、或苯曱基 (視需要地以一個或多個選自由低碳數烷基、i基、氰基、 硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、 低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基、與-OH所組成的群組之 取代基取代）、-c(o)r3G、-c(o)nr33r29、-S(0)PR3G、或-s(o)pnr33r29。 在一些具體態樣中，R33與R29，每次出現（獨立地） 係Η、低碳數烷基、低碳數齒烷基、低碳數烯基、低碳數 炔基、苯基或苯甲基；或R33與R29與其等所接附的氮一 起形成5-6員雜環基或5-6員雜芳基；R3❹與R31每次出現 (獨立地）係Η、低碳數院基、低碳數_烧基、低碳數烯 基、低碳數炔基、苯基、或苯甲基；且R32，每次出現（獨 立地）係Η、低碳數烷基、低碳數鹵烷基、低碳數烯基、 低碳數炔基、苯基、或苯甲基、4(0)1^、-c(〇)nr33r29、 -s(〇)pR3。、或-s(o)pnr33r29。 此外，烷基、環烷基、伸烷基、雜環基、以及任何經 飽和的烯基、環烯基、炔基、芳烷基、與雜芳烷基基團之 部分，亦可以=〇、=s、=N-R32取代。 ¥雜$衣基、雜方基、或雜方烧基基團含有氮原子時， 其可係經取代的或未經取代的。當在雜芳基基團之芳香環 中的氮原子具有取代基時，該氮可係四級氮。 92 200817371 用於本文，術語Γ受藥者 ^^ 」、「患者」、與「哺乳類 動物」係可互換地使用。 術一党藥者」與「患者」意指 一動物（例如，鳥類，例 ..λ 雄、鵪鶉、或火雞、或哺乳類 動物），較佳地為哺乳類 、物’包括非-靈長類動物（例如， α:猪、馬、綿羊、兔子、天竺鼠、大鼠、猶、狗、與小 乳以及靈長類動物（例如，猴子、黑猩狼、與人類）， 彳1^為人類。在一個具體態樣中，受藥者係非_人類動 物’例如農場動物（例如 ^ 馬、牛、豬、或綿羊）、或寵 _例如1、貓、天竺鼠、或兔子)。在一個較佳的具體 恶樣中’受藥者為人類。 用於本文’術語「低碳數」意指一種有至多至四個碳 原子之基團。例如’「低碳數烧基」意指一種具有從i至 4個碳原子之燒基，「低碳數燒氧基」意指「㈣⑽烧 …低碳數婦基」或「低碳數炔基」各自意指一種具有 =2 ^ 4個碳原子之烯基或快基。「低碳數芳院基」意指 種方基基團，其藉由一（Ci_C4)伸烷基接附至另一個基 團 低碳數雜芳烷基」意指一種雜芳基基團，其藉由一 (C^CJ伸烷基接附至另一個基團。 、，除非另加指出，含有反應性官能基（例如（但不限於） 羧基、羥基、硫基、與胺基部分）的本發明之化合物亦包 =其經保護的衍生物。「經保護的衍生物」係該等其中一 们或夕個反應性位置或係以一個或多個保護性基團封阻之 化合物。用於羥基基團之適合的保護性基團之實例包括苯 甲基、甲氧基f基、丙烯基、三尹基矽烷基、第三_丁基二 93 200817371 甲基矽烷基、醋酸基、以及類似者。適合的胺保護性基團 之實例包括苯甲氧羰基、第三-丁氧羰基、第三-丁基、苯 曱基、與苐曱氧-羰基（Fmoc)。適合的硫基保護性基團之 實例包括苯甲基、第三-丁基、乙醯基、曱氧基曱基、以及 類似者。其他適合的保護性基團係該等技術領域中具有通 常知識者所熟知者且包括該等於T. W. Greene，Protecting
Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，Inc. 1981 找到者。 用於本文’術語「本發明的化合物」與類似的術語意 指式（I)至（XX VI)與表1之化合物、或其藥學上可接受的 鹽、溶劑合物、晶籠化合物、水合物、多形體、或前藥， 且亦包括其經保護衍生物。 本發明之化合物可含有一個或多個對掌性中心及/或雙 鍵且（因此）以立體異構物的形式存在，例如雙鍵異構物 (次，幾何異構物）、鏡相異構物、或非鏡相立體異構物。 根據本發明，本文所描繪的化學結構（包括本發明的化合 物）匕έ所有對應的化合物之鏡相異構物、非鏡相立體異 構物、與幾何異構物，即，立體化學純的形式（例如，幾 何地純的、鏡相異構物地純的、或非鏡相立體異構地純的） 與異構性混合物（例如，鏡相異構物性、非鏡相立體異構 物性、與幾何異構性混合物）兩者。在一些實例中，一種 鏡相異構物、非鏡相立體異構物、或幾何異構物相較於其 他異構物會具有較高的活性或改善的毒性或動力學曲線了 在該等實例中，本發明的化合物之如此鏡相異構物、非鏡 94 200817371 相立體異構物、與幾何異構物係較佳的。 用於本文，術語「多形體 合物之固體結晶形式。相同化本發明化合物或其錯 同的物理的、化學的、及/或光::之不同多形體可展現不 ΛΛ Μ ^ ^ ^ ^ W曰予的特性。不同的物理學 的特性包括，但不限於穩定性 性盥宓产f卢％ (例如，對熱或光）、壓縮 (盆可對峰铷〒係重要的）、以及溶解率 a h在穩定性中的差異可源 自在化予反應性中的改 量形式•由錄夕差異的氧化，使得-劑 里办式田由一種多形體組 _ . ^ α 色更快）或機械性特徵““ 種多形體組成時退 ρ # 1 σ 彳在儲存巾由於動力學 =夕形體轉變成熱力學上較穩定的多形 兩者（例如，一德夕f^ ^ 夕形體之錠劑於高溼度易崩解）。多形 體之不同的物理特性 絲々 j對其專的加工產生影f。例如，一 種夕形體相較於另一多带 因難、、奮 V β更可能形成溶劑合物或可更 口難〉慮除或洗去雜暫，甘么 尺寸分布。’、，、係由於（例如）其顆粒之外型或 鹽，二：：「水合物」意指本發明之化合物或其 或非-化學計量的量的水。 Η里的 用於本文’術語「晶籠化合物」意指本發 或其鹽，其呈含右1女& Λ G 口物 ”有客體分子（guest molecule，例士 溶劑或水）陷於其内* ° 巧之工間（例如，通這）之晶袼的形式。 '、用於本文且除非另有指示，術語「前藥」意指化 之何生物’其可在生物條件（試營戌或活邀巧）下水解、 95 200817371 氧化、或否則反應以提供本發明的化合物。前藥可在生物 條件下於如此反應變成活性的，或其等可於其等的非反應 性形式具有活性。於本發明中所預期之前藥之實例包括（但 不限於）式⑴至（xXVI)與表i之化合物包含生物可水解部 分（例如生物可水解的醯胺、生物可水解的酯、生物可水 解的胺甲酸醋、生物可水解的碳酸醋、生物可水解的脲 (ureide)、與生物可水解的磷酸醋類似物）的類似 衍生物。前藥的其他實例包括式⑴至（χχνι)、與表i之化 合物包含-NO、-Ν〇2、·ΟΝΟ、或姻〇2部分的衍生物。前 藥可典型地使用已經熟知的方法製備，例如該等由i
Burger-s Medicinal Chemistry and drug Discovery ( 1995 ) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed.,5th ed) 所敛述者。 ^用於本文且除非另有指示，術語「生物可水解的醯 月女」、生物可水解的酯」、「生物可水解的胺甲酸酯」、 「生物可水解的碳酸酯」、「生物可水解的脲」、與「生 物可水解的磷酸醋類似物」各自意指一種醯胺、酿、、胺曱 酸酯、碳酸酯、脲、或磷酸酯類似物，其：丨）不會摧毁 化合物之生物活性並賦予該化合物活邀絝有益的特性，例 如改2的水溶性、在血液中改善的循環半生期（例如，因 為該前藥之減低的代謝）、改善的攝取、改善的作用期間、 或=善的作用開始；或2)本身係生物不活性的但μ ~被 轉變成生物活性的化合物。生物可水解的醯胺之實例包括 (但是不限於）低碳數烷基醯胺、α_胺基酸醯胺、烷氧基 96 200817371 基酿胺、與烧基胺基烧基幾基酿胺。生物可水解的g旨之 實例包括（但是不限於）低碳數烷基酯、烷氧基醯氧基酯、 烧基酿基胺基烧基醋、與膽驗醋。生物可水解的胺甲酸酉旨 之實例包括（但是不限於）低碳數烷基胺、經取代的乙二 胺、胺基酸、羥基烧基胺、雜環與雜芳香胺、以及聚醚胺。 用於本文，「Hsp70」包括具有約70_千道耳呑之分子 量之熱休克蛋白的家族之每個成員，包括例如構成性、同 源性、細胞_專一性、葡萄糖-調節性、可誘導性、等等之 形式。特殊Hsp70蛋白之實例包括hsp70、hsp70hom; hsc70 ; Grp78/BiP ; mt-hsp70/Grp75、以及類似者。典型地，所揭 示之方法增加可誘導性Hsp70之表現。功能上地，7〇-kDa HSP ( HSP70 )家族係一群在細胞質、粒腺體、與内質網 中協助蛋白質之摺疊、運輸、與裝配的陪伴蛋白 (chaperon)。在人類中膜結合性Hsp7〇，Hsp7〇家族包含 至少11個基因，其編碼一群高度相關的蛋白質。參見（例 如）Tavaria 等人，Cell Stress Chaperones，1996; 1(1): 23-28 ;
Todryk 等人，immunol〇gy 2〇〇3，11〇⑴：19 ;以及 Ge〇rgopoulos 與 Welch，Annu Rev CeU 則〇1 Η% ; 9 601-634 ;此等文獻之完整教示係以引用方式納入本文中。 用於本文，「HsP70-反應性疾病」係一種醫學病症， 其中受壓力的細胞可藉由增加的Hsp70表現而治療。如此 疾病可由廣泛各種細胞壓力因子造成，其包括，但不限於 阿茲海默症；杭丁頓舞蹈症；巴金森氏病；脊髓/延髓肌肉 萎縮（例如，甘迺迪氏病（Kennedy，s disease))、脊趙性 97 200817371 小腦萎縮症（spinocerebellar ataxic disease)、以及其他 神經肌肉性萎縮；家族性肌萎縮性偏側硬化症；局部缺血； 發作（selzure);體溫過低；體溫過高；燒傷；動脈粥樣 硬化；輻射暴露；青光眼；毒素暴露；機械性傷害，·發炎； 自體疾病；感染（細菌的、病毒的、真菌的、或寄生蟲” 以及類似者。 在一些具體態樣中，Hsp7〇_反應性疾病係神經退化性 、疾病。用於本文，神經退化性疾病包括神經元（例如小腦 * 的、脊髓的、與周圍的神經元（例如，於神經肌肉性突觸） 之降解，更典型地係大腦的與脊髓神經元的降解，或在較 佳的具體態樣中，係大腦的神經元之降解。神經退化性疾 病可包括阿兹海默症；杭丁頓舞蹈症；巴金森氏病；脊趙/ 延髓肌肉萎縮與其他神經肌肉性萎縮；以及家族性肌萎縮 性偏側硬化症或與超氧化物歧化酶（s〇D )突變相關的其 他疾病。神經退化性疾病亦可包括由局部缺血、發作、熱 壓力、輻射、毒素暴露、感染、傷害、以及類似者所造成 的神經元之降解。 在一些具體態樣中，Hsp70_反應性疾病係蛋白質聚集/ 錯块摺疊之疾病，例如阿茲海默症；杭丁頓舞蹈症；巴金 秫氏病，海綿狀腦病（sp〇ngif〇rmencelphal〇pathies);以 及類似者。 在另一個具體態樣中，Hsp70反應性疾病係造成或可 月匕4成神經損害之處理或或病症。用於本發明之方法的化 合物可用以於以下之於受藥者以減低或預防（抑制其開 98 200817371 始）神經損害（即，提供神經 1示邊）1)文造成或可能造成 神經損害之病症所苦，戋丨n ^ —、 ’)接文造成或可能造成神經損 告之治療。在一方面，播出十 蘇& 以成或可能造成神經損害之治療係 幸田射’口療。在另一方面 愈 /σ療係化療。在一方面，化療包 括投藥抗有絲分裂劑（你丨‘且主& 剞1例如長春新鹼、長春瑞寶、太平洋 紫杉醇（paclitaxel )、痿女正、、，此， A太千乎紫杉醇類似物）。在一方 面，化療包括投藥太平洋紫杉辟 ^ σ 卞平备、杉知。在另一方面，化療包括 投樂始衍生物（例如川旨畜 JJ丨貝虱氰鉑（Cisplatin )、卡鉑 (carboplatin )、或奧沙女丨私, t . 、y 和麵（oxaliplatin))。在草 些具體態樣中，用於本發明夕士、+ 不毛月之方法之化合物可與造成或可 能造成神經損害之治瘵？ έ士人 ’、、、、σ β〉口療而同時投藥。在其他旦 體態樣：，用於本發明之方法之化合物可在造成或可能造 成神、工知σ的/口療之刖或之後投藥。纟某些具體態樣中， 用於本發明之方法之化人 <化σ物可在造成或可能造成神經損害 的治療之前或之後3 〇八於也，、 、" 刀鐘與丨2個小時間、1個小時盥6
U 個小時間投藥。、 一 神經損害可由數種、;二、底！》 ^ L ^ 種/0療造成，包括（但不限於）輕射 治療；化療，例如川頁翕高4 貝虱虱鉑、卡鉑、奥沙利鉑、長春新鹼 (vincristine )、具矣从上人 , vinorelbine ) ifosfamide ) cladribine ) fludarabine ) κ夺化驗（vinblastine )、長春瑞賓 長春地辛（vindesine )、異環磷醯胺 甲氣蝶呤（methotrexate )、克拉君寶 /、曱莖胺（altretamine )、氟達拉濱 兩卡巴肼（procarbazine )、塞替口底 氧化石申 99 200817371 alemtuzumab、卡培他濱(capecitabine )、曱唤味 σ坐胺 (dacarbazine ) 、denileukin diftitox、干擾素阿伐、脂質 體柔紅黴素（daunorubicin)、維 A 酸（tretinoin)、依托 泊苷（etoposide ) /VP-16、阿糖胞苷（cytarabine )、六甲 密胺（hexamethylmelamine )、蘇拉明（suramin )、太平 洋紫杉醇、多西紫杉醇（docetaxel )、吉西他濱 (gemcitibine )、沙利度胺（thalidomide )、與硼替佐米 (bortezomib ) •’心臟或血管壓力藥物，例如胺碘酮 (amiodarone )、肼屈嗪（hydralazine )、地高辛（digoxin )、 與哌克昔林（perhxiline );對抗感染用之藥物，例如甲硝 唑（metronidazole )、呋喃妥因（nitrofurantoin )、沙利 度胺（thalidomide )、與INH ;治療皮膚病症之藥物，例 如氣本石風（dapsone )，抗驚厥樂物，例如苯妥因（phenytoin ); 抗酒精藥物，例如雙硫侖（disulfiram) ; HIV藥物，例如 背多夫疋（zidovudine )、去經肌普（didanon sine )、司 他伏定（stavudine)、扎西他賓（zalcitabine )、利托納 維（ritonavir)、d4T、ddC、dcU、與安普那韋（amprenavir ); 膽固醇樂物’例如洛伐他、汀（l〇vastatin )、普伐他$丁 (pravastatin )、吲達帕胺（indapamid )、辛伐他汀 (simvastatin)、氟伐他汀（fluvastatin )、阿托伐他汀 (atorvastatin)、薛利伐史達丁（cerivastatir〇 、與吉非 貝齊（gemfibrozil );抗風濕病藥物，例如氯嗤 (chloroquine)、秋水仙鹼（cholchicine )、有機金、與 青黴胺（penicillamine );氧化亞氮；鋰；以及麥角類 100 200817371 ~ ( ergots ) 〇 在些具體態樣中，Hsp70-反應性疾病係局部缺血。 局=缺血可透過多重途徑（包括氧耗盡、葡萄糖耗盡、於 再灌庄之氧化性壓力、及/或麵胺酸毒性、以及類似者）損 告組織。局部缺血可源自内源性病症（例如，中風、心臟 病發作、以及類似者）、源自意外性機械性傷害、源自手 術的傷害（例如，在移植器官之再灌注壓力）、以及類似 、 者。可選擇地，可能因局部缺血而損害的組織包括神經元、 f心肌、肝臟組織、骨路肌、腎臟組織、肺的組織、騰臟的 、、且織、以及類似者。在一個較佳的具體態樣中，叫川-反 f性疾病係大腦或脊髓局部缺血。在另—個較佳的具體態 樣中，HsP70-反應性疾病係心臟的局部缺血。 在各種具體態樣中，Hsp70_反應性疾病係發作，例如 癲癇發作、傷害·誘導性發作、化學地·誘導性發作、以及 類似者。 ; 纟-些具體態樣中，Hsp7〇•反應性疾病係由於熱壓力。 熱壓力包括體溫過高（例如，源自發燒、中暑、燒傷、以 及類似者）與體溫過低。在一個較佳的具體態樣中，疾病 係體溫過高。在另-個較佳的具體態樣中，Η — ·反應性 疾病係燒傷。 ^ 在較佳的具體態樣中，Hsp7〇_反應性疾病係動脈粥樣 硬化。 在各種具體態樣中，Hsp7〇_反應性疾病係係輕射損害 例如由於可見光、紫外光、微波、宇宙射線、阿伐輻射、 101 200817371 貝他輪射、迦馬輕射、 指宝ρ χ_射、線、以及類似者所造成。例如， 可係對藉由輻射治療治療癌症之受荜者中的非 織之輻射指宝。卢, 心又耒者甲的非-癌性組 r 、。在一個較佳的具體態樣中，Η 7 疾病係源自可見光或紫外光之輕射損害。 反應性 具體態樣中，Hsp7G反應性疾病係 ;力=術、Λ外、某些疾病病症（❹，仏 ΐΓ 70貝I W及類似者之創傷。在一個較佳的具體態樣中， :能=性疾病係大腦的或脊 的神經節之壓力損害）。 “先眼“致對視網膜 + 2各種具體態樣中，Hsp7G•反應性疾病係對毒素之暴 =在車父佳的具體態樣中，Hsp70_反應性疾病係對選自以 經毒素之暴露：甲基安非他命；抗反轉錄病毒的 V療法（例如’核*反轉錄酶抑制劑）；重金屬（例如， 錯、石申、鑛、其化合物、以及類似者）、胺基酸類似
U 、化學乳化劑、乙醇、麩胺酸、代謝性抑制劑、抗 以及類似者。 ’、 某些本發明之化合物亦增加自然殺手（Νκ)細胞活性。 用，本文，「NK細胞-反應性疾病」係—種醫學病症，其 可藉由在NK細胞活性之增加而改善。例如，具有狐細 胞·反應性疾病之受藥者可能需要免疫系統擴大，因為感染 或其可能性。在一此且體能揭由 上 L > 杜一、遐心樣中如此受藥者可具有感染 (或已暴露至病源體存在之感染性環境（例如於醫院））， 其徵候可藉由本文所揭示的方法減輕。例#，需要：療之 102 200817371 受藥者可具有感染（細菌的、病毒的、真菌的、或寄生蟲 的原生動物的）’而對其而言所揭示的活化NK細胞之 方法可為治療。
在些具體恶樣中，具有NK細胞-反應性疾病之之受 市者具有免疫不全。如此受藥者（例如，對感染具有不完 义損的或否則雙累的（c〇mpr〇mised )防禦、或遭遇 $染性環境、或類似者的受藥者）f要或可受益於預防性 療例如，又落者可處於感染性環境，而該處存在病源 體（例如在醫院中）；可具有開放性傷口或燒傷；可具有 先天或後天免…（例如，嚴重複合性免疫不全或「泡 心男孩（bubble boy )」症候群、變異性免疫不全症候群、 後天免疫不全症候群⑷叫、或類似者）；可由於身體 病症、年齡、#素暴露、藥物效果（免疫抑制劑，例如於 移植接受者）或副作用（例如，由於抗癌劑）❿具有被抑 制的免疫系統；或類似者。 在一些具體態樣中，可在具有減少的或不全的NK細 胞活性之受藥者中’於病症（例如慢性疲勞症候群（慢性
疲勞免疫功能異常症候群）哎F 听^及Epstein-Barr病毒感染、病 毒感染後疲勞症候群、移植後泞彳 俊症候群（特別是同種異體移 幻或宿主·移植物疾病、暴露至藥物，例如抗癌症劑或一 氧化氮合酶抑制劑、自然老化、 Μ各種免疫不全病症，例 如嚴重複合性免疫不全、變異性免疫不全症候群、以及類 似者）中增加ΝΚ細胞活性。 在一些具體態樣中，具有Νκ細胞_反應性疾病之受藥 103 200817371 感染之 部化或 流灌注 性反應 感染、 蘭氏陰 雙球菌 之特徵 器官衰 者需要針對菌血症之治療。菌血症係血流中細菌性 =症&血性休克包括伴隨全身性發炎之嚴重的局 菌血性感染’換而言之具有對液體治療有抗性之血 過J與血壓過低的敗血病。敗血病（或全身性發炎 症候群）包括各種可造成急性發炎之嚴重病症，例如 胰臟炎、燒傷、創傷。敗血性休克典型地係與由葛 性生物體、葡萄球菌（staphylococcus)、或腦膜炎 (meningococcus)所造成的感染相關。敗血性休克 為急性循環性衰竭，典型地具有血壓過低、與多重 竭0 —暫時性菌血症可由手術的或創傷傷口造成。葛蘭氏陰 性囷血症可係間歇性的與機會性的；雖然其對健康的人可 無影響，其在具有使其衰弱之疾病、化療之後、與在營養 失調之設U免疫受累患者中可為嚴重地重要。感染典型 地可在肺、在泌尿生瘦（GU)或胃腸（GI)道、或在軟組 織’例如在具有褥瘡之患者的皮膚、在有口部潰瘍危險的 患者之口部潰瘍、與具有心、臟瓣膜疾病、心、臟瓣膜義肢 (prosthetic heart valve )、或其他移植義肢的患者。 典型地，葛蘭氏陰性菌灰症可在慢性病與免疫受累的 患者中顯路。在如此患者中，血流感染亦可由需氧性桿菌、 厭氧性細菌、與真菌造成。擬桿菌^ )可導 致腹邛的與骨盆的感染性倂發症，特別係在雌性。暫時性 或持續性菌血症典型地會造成腦膜或漿膜腔（ cavities )之轉移性感染，例如心包或較大的關節。腸球菌 104 200817371 (Enterococcus)、結结工+、朴 、· .....+ 匍甸球囷、或真菌可導致心内臈炎， 但對葛蘭氏陰性菌血症則較當 ^ — J孕乂不吊見。匍萄球菌性菌血症掛 IV藥物使用者可係业剖 Η糸典型的，且典型可為葛蘭 心内膜炎之成因。 困 全身性真菌性感染之發生率已明顯的增加，特別在人 類中，其部分係因為在具有受累的免疫系统（例如老人、 AIDS患者、進行化療之患者、 "^ &煬患者、具有糖尿病性
酮酸症（ket〇aeid〇sis)的患者、以及使用免疫抑制藥物之 移植患者）的受藥者數目之增加。一項研究發現大約键 來自住院期間獲得的感染之死亡係由於黴菌病；參見
Sternberg 等人，Science，Vol. 266，( 1994) , pp./632. 1634，其完整教示係以引用方式納入本文中。 在各種具體怨樣中，具有NK細胞-反應性疾病之之受 藥者可需要針對真菌性感染（例如致病性皮癖菌、致病性 絲狀真菌、及/或致病性非_絲狀真菌（例如酵母菌）、或 顯似者）之治療。致病性皮癖菌可包括（例如）髮癬菌屬 (Trichophyton)、癣（Tinea)、小芽孢菌屬（Microsporum)、 表皮癬菌屬（Epidermophyton )、或類似者之屬的物種。 致病性絲狀真囟可包括（例如）例如麴菌屬（ASpergiuus )、 組織漿菌屬（histoplasma)、隱球菌屬（Cryptococcus)、 小芽孢ig屬、或類似者之屬的物種。致病性非-絲狀真菌（例 如酵母菌）可包括（例如）念珠菌屬（Candida )、鱗斑霉 屬（Malassezia )、毛芽胞菌屬（Trichosporon )、紅酵母 屬（Rhodotorula )、球擬酵母屬（Torulopsis )、隱球菌 105 200817371 % - 屬（Blastomyces)、副球黴菌屬（Paracoccidioides )、球 黴菌屬（Cocci dio ides )、或類似者之屬的物種。在各種具 體態樣中，可針對來自麴菌屬或髮癣菌屬之屬的物種之真 菌性感染治療受藥者。髮癣菌屬的物種可包括（例如）鬚 髮癖菌（Trichophyton mentagrophytes )、紅色髮癬菌、捨 恩萊髮癖菌（Trichophyton schoenleinii )、旬行療髮癬菌 (Trichophyton tonsurans)、疣狀髮癣菌（Trichophyton verru cosum)、與堇色髮癖菌（Trichophyton violaceum) 〇 麴菌屬之物種可包括（例如）薰煙色麴菌（Aspergillus fumigatus )、黃麴菌（Aspergillus flavus )、黑麴菌 (Aspergillus niger )、阿姆斯特丹麴菌（Aspergillus amstelodami)、亮白麴菌（Aspergillus candidus)、肉色 麴菌（Aspergillus carneus )、小巢狀麴菌（Aspergillus nidulans)、米麴菌（A oryzae)、侷限麴菌（AspergiUus restrictus )、聚多麴菌（Aspergillus sydowi )、金色土麴 菌（A — rgiUusterreus)、焦麴菌（AspergiUusustus)、 雜色麴菌（Aspergillus versic〇l〇r )、淺藍灰麴菌（AspergiUus caesiellus)、棒狀麴菌（AspergiUus clavatu〇 、燕麥狀 麵菌（Aspergillus avenaceus)、與彎頭麴菌（AspergiUus deflectus)。在一些具體態樣中，可針對來自以下者之真 菌性感染治療受藥者：致病性皮癬菌’例如髮癖菌屬（例 如，紅色髮癬菌）、癣、小芽孢菌屬、或表皮癖 隱球菌屬（例如，新型隱球菌）、念珠菌^ (例如白色冬 珠菌）、副球黴㈣（例如…副球黴菌）、或球黴； 106 200817371 屬（例如，粗球黴菌）。在特別的具體態樣中，可針對來 自紅色髮癖菌、新型隱球菌、白色念珠菌、巴西副球黴菌、 或粗球彳致菌的真菌性感染治療受藥者。 ^因此，在各種具體態樣中，受藥者可具有由選自以下 ,—二菌‘成之感染‘：髮癖菌屬、癬、小芽孢菌屬、表皮 癖菌屬、麴菌、組織漿菌屬、隱球菌屬、小芽孢菌屬、念 珠菌屬、鱗斑霉屬、毛芽胞菌屬、紅酵母屬、球擬酵母屬： 〇 隱球菌屬、副球黴菌屬、與球黴菌屬。在一些具體態樣中， 受藥者可具有由選自以下者之屬的真菌造成感染：髮癬菌 屬、癬、小芽孢菌屬、表皮癖菌屬、隱球菌屬、念珠菌屬、 釗球彳啟菌屬、與球黴菌屬。在某些具體態樣中，受藥者可 具有由選自以下者的真菌所造成的感染··紅色髮癖菌、新 型隱球菌、白色念珠菌、巴西副球黴菌、與粗球黴菌。 在各種具體態樣中，具有NK細胞_反應性疾病之受藥 者可需要針對由（例如）選自以下屬之細菌所造成的細菌 〇 陘感染的治療：Allochromatium 、不動菌屬 (Acinetobacter)、桿菌屬、曲桿菌屬（Campyl〇bacter)、 披衣菌屬（Chlamydia)、嗜衣體屬（chlamyd〇phila)、 梭菌屬（Clostridium)、檸檬酸桿菌屬（citr〇bacter)、 大腸桿菌屬（Escherichia)、腸内桿菌屬（Enter〇bacter)、 腸球菌屬、弗朗西斯氏菌屬（Franciseiia )、嗜血桿菌屬 (Haemophilus)、螺旋桿菌屬（Helic〇bacter)、克留氏 菌屬（Klebsiella)、李氏菌屬（Listeria )、摩拉氏菌屬 (Moraxella )、刀枝桿菌屬（Mycobacterium )、微球菌 107 200817371 屬（Micrococcus)、奈瑟菌屬（Neisseria)、變形桿菌屬 (Proteus )、假單胞囷屬（pseud〇rnonas )、沙門氏桿菌 屬（Salmonella)、鋸桿菌屬（Serratia )、志贺桿菌屬 (Shigella )、养養單胞茵屬（stenotr〇ph〇monas )、葡萄 球菌屬、鏈球菌屬（Streptococcus )、聚球藻屬 (Synechococcus )、弧菌屬（vibrio )、與耶氏桿菌屬 (Yersina );或厭氧細菌的屬，例如消化鏈球菌屬 (Peptostreptococci)、卟啉單胞菌屬（p〇rphyr〇m onas)、 放線菌屬（Actinomyces )、梭菌屬、擬桿菌屬、普雷沃氏 菌屬（Prevotella)、厭氧螺菌屬（Anaer〇bi〇spirillum)、 細梭囷屬（Fusobacterium )、與Bilophila。在一些具體態 樣中，具有NK細胞反應性疾病之之受藥者可需要針對來 自以下者的細囷性感染之治療：Allochromatium vinosum、 不動桿菌（Acinetobacter baumanii)、炭疽桿菌（Bacillus anthracis )、空腸曲桿菌（Campylobacter jejuni )、沙眼 披衣菌（Chlamydia trachomatis)、肺炎披衣菌（Chlamydia pneumoniae )、梭菌屬物種、檸檬酸桿菌屬物種、大腸桿 菌（Escherichia coli )、腸内桿菌屬物種、糞腸球菌 (Enterococcus faecalis )、屎腸球菌（Enterococcus faecium) 、土拉文氏桿菌（Francisella tularensis)、流感 嗜血桿菌 （Haemophilus influenzae )、幽門螺桿旋菌 (Helicobacter pylori )、克留氏菌屬物種、單核球增多性 李氏菌、卡他摩拉氏菌（Moraxella catarrhalis )、結核分 枝桿菌、腦膜炎雙球菌（Neisseria meningitidis )、淋病雙 108 200817371
球菌（Neisseria gonorrhoeae )、奇異變形桿菌（Proteus mirabilis )、普通變型桿菌（Proteus vulgaris )、繡色假 單胞菌（Pseudomonas aeruginosa )、沙門氏桿菌屬物種、 鋸桿菌屬物種、志贺桿菌屬物種、嗜麥芽寡養單胞茵 (Stenotrophomonas maltophilia )、金黃色葡萄球菌 (Staphyloccocus aureus)、表皮葡萄菌球（Staphyloccocus epidermidis)、肺炎鍵球菌（Streptococcus pneumoniae)、 化膿鏈球菌（Streptococcus pyogenes )、無乳鏈球菌 (Streptococcus agalactiae )、鼠疫耶氏桿菌（Yersina pestis)、與小腸大腸炎耶氏桿菌（Yersina enterocolitica )、 或類似者；或不解糠消化鏈球菌（Peptostreptococci asaccharolyticus )、大消化鏈球菌（Peptostreptococci magnus )、微小消化鏈球菌（Peptostreptococci micros )、 普氏消化鏈球菌（Peptostreptococci prevotii )、不解糖口卜 琳單胞菌（Porphyromonas asaccharolytica)、Porphyromonas canoris、牙齦 口卜琳單胞菌（Porphyromonas gingivalis )、 Porphyromonas macaccae、伊斯若放線菌（Actinomyces israelii)、麵齒放線菌（Actinomyces odontolyticus)、無 害梭菌（Clostridium innocuum )、梭狀梭菌（Clostridium clostridioforme )、難治梭菌（Clostridium difficile )、 Bacteroides tectum、解脲擬桿菌（Bacteroides ureal yticus)、 纖細擬桿菌 （Bacteroides gracilis ， 纖細曲桿菌 (Campylobacter gracilis ))、中間普雷沃氏菌（Prevotella intermedia )、解肝素普雷沃氏菌 （Prevotella 109 200817371 - heparinolytica ) 、口-頰普雷沃氏菌（prevotella oris- buccae )、二路普雷沃氏菌（prevoteila bivia )、產黑普 雷沃氏囷（Prevotella melaninogcnica ) 、Fusobacterium naviforme、壞症熱細梭囷（Fusobacterium necrophorum )、 可變細梭菌（Fusobacterium varium )、潰瘍細梭菌 (Fusobacterium ulcerans)、Fusobacterium russii、Bilophila wadsworthia、杜氏嗜血桿菌（Haemophilus ducreyi); Calymmatobacterium granulomatis、或類似者。 咸相信本發明之化合物可係特別地有用於治療具有細 胞内感染之受藥者。技術領域中一般咸相信NK細胞係特 別地有效於對抗細胞内感染。細胞内感染係該等其中一部 分的感染性病源體存在於受感染者之細胞内者。 例如，細胞内感染可係由選自以下者之一種或多種細 菌造成··艾利希體屬（Ehrlichia)(例如，必要的，於淋 巴細胞與嗜中性細胞中呈現小型細胞質包涵體之細胞内細 、 菌’例如腺熱艾利希體（Ehrlichia sennetsu)、犬艾利希
J 體（Ehrlichia canis )、查菲艾利希體（Ehrlichia chaffeensis )、嗜吞噬細胞艾利希體（Ehrlichia phagocytophilia )、或類似者）；李氏菌屬（例如，單核 球增多性李氏菌）；退伍軍人菌屬（Legi〇nella，例如，退 伍軍人嗜肺病菌（Legionella pneumophila ));立克次體 屬（Rlckettsiae，例如，普氏立克次體（汉丨仏㊁他心 pr〇WaZekii)、斑疹傷寒立克次體（Rickettsiae typhi，摩 氏立克次體（Rickettsiae mooseri ))、立氏立克次體 110 200817371 (Rickettsiae rickettsii )、恙蟲熱立克次體（Rickettsiae tsutsugamushi)、西伯利亞立克次體（Rickettsiae sibirica); 澳大利亞立克次體（Rickettsiae australis );康氏立克次 體（Rickettsiae conorii );螨立克次體（Rickettsiae akari ); 伯氏立克次體（Rickettsiae burnetii ));披衣菌屬（例如， 鱗武I熱披衣菌（Chlamydia psittaci );肺炎披衣菌；砂眼 彼衣菌（Chlamydia trachomatis )、或類似者）；分枝桿 菌屬（結核分枝桿菌；海分枝桿菌（Mycobacterium mariniim );鳥型結核分枝桿菌（MyCobacterium Avium
Complex ) ’牛分枝桿菌（Mycobacterium bovis );瘰癧 分枝桿菌（Mycobacterium scrofulaceum);潰瘍分枝桿菌 (Mycobacterium ulCerans );痲瘋分枝桿菌（MyC〇bacterium leprae )(麻瘋，Hansen氏桿菌））；布氏桿菌屬（仏⑽旧， 例如地中海熱布氏桿li ( Brucella melitensis );流產布 氏桿菌（Brucelia ab〇rtus);豬布氏桿菌（Brucellasuis); 牛布氏桿菌屬（Brucella canis));柯克斯氏體屬（c〇xieUa， 例如’伯納特氏柯克斯氏體（coxiella burnetii));或類 似者。因此，在一些具體態樣中，受藥者可具有由選自屬 =利希體屬；李氏菌屬；退伍軍人菌屬；立克次體；彼衣 菌屬；分枝桿菌屬；布氏桿菌屬；以及柯克斯氏體屬的屬 之細菌造成之細胞内細菌性感染。 在各種具體態樣中，具有Νκ細胞-反應性疾病之受藥 者可需要對來自一種或多種上呼吸道細菌之細菌性感染之 /口療。上呼吸道細菌之實例包括該等屬於例如退伍軍人菌 111 200817371 - 屬、假單胞菌屬、以及類似者之屬者。在一些具體態樣中， 細菌可係繡色假單胞菌。在特別的具體態樣，細菌可係退 伍軍人嗜肺病菌（例如，包括血清型1、2、3、4、5、6、 ’ 8 以及類似者）、杜莫夫退伍軍人菌（Legionella dum〇ffli )、長/難退伍軍人菌（Legionella longbeacheae )、 米克戴德退伍軍人菌（Legi〇nella micdadei) 、Legionella oakridgensis、Legionella feelei、Legionella anisa、Legionella sainthelensi、博么么哭退伍軍人菌（Legi〇nena bozemanii)、 戈爾曼退伍軍人菌（Legionella gormanii )、華沃茲思退伍 軍人囟(Legionella wadsworthii )、約旦退伍軍人菌 (Legionella jordanis)、或戈爾曼退伍軍人菌。 在一些具體態樣中，具有NK細胞-反應性疾病之受藥 者可需要針對來自在受感染者中會造成慢性支氣管炎之急 性細 性惡化（acute bacterial exacerbation of chronic bronchitis，ABECB )者之細菌性感染的治療。典型地， ABECB可由肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌 C Haemophilus parainfluenzae )、或卡他摩拉氏菌造成。 在一些具體態樣中，具有NK細胞-反應性疾病支之受 藥者可需要針對來自在受感染者中會造成急性社區獲得性 肺炎（community acquired pneumonia，CAP)者之細菌性 感染的治療。典型地，CAP可由肺炎鏈球菌、流感嗜血桿 囷卡他摩拉氏囷、肺炎漿Μ囷（My coplasma pneumoniae )、 肺k披衣囷、或肺义克留氏囷（Klebsiella pneumoniae)造 成。在一個特別的具體態樣中，CAP可由抗藥抗性細菌（例 112 200817371 如肺炎鏈球菌之多重抗藥性品系）造成。 =各種具體態樣中，具有Νκ細胞_反應性疾病之受藥 ::要針對來自肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、副流感嗜 =干囷:卡他摩拉氏菌、肺炎漿黴菌、肺炎披衣菌、肺炎 s氏囷 '金黃色葡萄球菌、化膿鏈球菌、
(Acin⑽1祕）、產酸克留氏q —I Γϋ_)、退伍軍人嗜肺病菌、或普通變型桿菌的細菌性 感^^之治療。 在各種具體態樣中，具有Νκ細胞_反應性疾病之受藥 2可需要針對來自上頷寶致病性細菌的細菌性感染細菌的 °療用於本文’上頷竇致病性細菌係分離自急性或慢性 土：寶2細菌品系’或（例如）以下者之上頷f分離二 ▲汽色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、嗜血桿菌屬物種、卡他摩 拉氏，、非-發酵性葛蘭氏陰性桿菌之厭氧性品系、腦膜炎 雙球菌或β·融血性鏈球菌（P_haemGlytieStreptGe_S)。 在各種具體態樣甲，上頷竇致病性細菌可包括分離自急性 j L )·生上3員竇炎之細菌品系；金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球 困、/ΐ血桿s屬物種、卡他摩拉氏菌、非發酵性葛蘭氏陰 t桿菌之厭氧性品系、腦膜炎雙球菌、β·融血性鏈球菌、 流感嗜血桿菌、腸桿菌科（Enterobacteriaceae)、非-發酵 2蘭氏陰性桿菌、肺炎鏈球菌、化膿鏈球菌、抗二甲氧 本青黴素性葡萄球菌物種、退伍軍人嗜肺病菌、渡黴菌屬 物種、與披衣菌屬物種、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、 /肖化鏈球菌屬（peptGstrept。⑶⑽s)、擬桿菌屬物種、與 113 200817371 ，解脲擬桿菌之上頷竇分離株。 。=各種具體態樣中，具有NK細胞_反應性疾病之受藥 2可需要針對會在受藥者中造成泌尿道感染（UTI)的細 囷t感染之治療。UTI之實例包括尿道炎、膀胱炎、前列 腺：、腎盂腎炎（急性、慢性、與黃色肉芽腫性（麗tho ==腫n ))、以及造血性UTI (例如，來自具有劇毒性 桿菌+ (例如沙門氏桿菌屬、金黃色葡萄球菌、以及類似者） π 之2症者）。典型地，而可由以下者造成：葛蘭氏陰 f生而氧性細菌，例如大腸桿菌屬（例如大腸桿菌）、克留 氏菌屬、變形桿菌屬、腸内桿菌屬、假單胞菌屬、與鋸桿 菌屬；葛蘭氏陰性厭氧性細菌；葛蘭氏陽性細菌，例如腸 球菌屬（例如，糞腸球菌）與葡萄球菌物種（例如，腐生 葡萄球菌（Staphylococcus saprophyticus )、金黃色葡萄 球菌、以及類似者），·結核分枝桿菌；以及性傳染性細菌 性感染（例如，砂眼彼衣菌、淋病雙球菌、以及類似者）。 ^ ,s 在某些具體悲樣中’具有NK細胞-反應性疾病之受藥 ’ 者可需要針對來自會造成例如以下性傳染疾病之微生物的 感染之治療：梅毒螺旋體；陰道鞭毛滴蟲（Trich〇m〇nas vaginalis );念珠菌屬（白色念珠菌）；淋病雙球菌；砂 眼披衣菌；生殖道黴漿菌（Mycoplasma genitalium)、溶 尿尿黴菌（Ureaplasma urealyticum );杜克氏嗜血桿菌 (Haemophilus ducreyi ) ; 肉芽腫勒桿菌 (Calymmatobacterium granulomatis )(之前稱為肉芽腫性 杜諾凡氏菌（Donovania granulomatis));單純皰療病毒 114 200817371 (HSV-i或HSV-2);人類乳突病毒（Hpv);人類免疫 不全病毒（HIV);各種細菌性（志賀桿菌屬、曲桿菌屬二 或沙門氏桿菌屬）、病毒性（A型肝炎）、或寄生蟲性（梨 形鞭毛蟲屬（Giardia)或變形蟲屬（amQeba)，例如迪= 司内變形蟲（Entamoeba dispar，之前稱為溶組織内變^蟲 (Entamoeba histolytica));或類似者。 因此，在各種具體態樣中，具有NK細胞_反應性疾病 之受藥者可需要針對導致以下者的感染之治療：上吟吸道 細j性感染、慢性支氣管炎之急性細菌性惡化；急性社= 獲得性肺炎、上頷寶致病性細g;泌尿道感染；或性傳染 感染。 〃 咸相信本發明的方法可特別地有效於治療具有病毒性 感染之受藥者。因此’在各種具體態樣中，具有Νκ細胞_ 反應性疾病之之受藥者可需要針對來自例如以下者的病毒 的感染之治療：微小核糖核酸病毒（Picornavirus)(例如， 小兒麻痺病毒、鼻病毒、與某些依科病毒（e — s )與 克沙奇病毒（coxsackievirus));小病毒科（parv〇viridae) (人類小病4 B19 );肝炎’例如肝去氧核糖核酸病毒 (HePadnavirus ) ( B型肝炎）；乳多空病毒（) (JC病毒）；腺病毒（人類腺病毒）；皰疹病毒（例如， 細胞巨大病毒（Cytomegal〇)、艾普斯坦-巴爾二氏病毒 (Epstein Barr virus)(單核球增多症）、類單核球增多 ^症候群、玫瑰疹（R〇seola Infantum)、水痘帶狀皰疹病 毒（雞痘）、帶狀皰疹（帶狀皰疹（Shingles ))、單純 115 200817371 皰疹病毒（口部皰疹、生殖器皰疹））、痘病毒（天花）； 卡力西病毒（Calicivirus )(諾沃克病毒（N〇rwaikvirus ))、 節肢動物攜帶性病毒（Arbovirus )(例如彼蓋病毒 (Togavirus )(德國麻疹病毒、登革熱病毒）、黃病毒 (Flavivirus )(汽熱病毋）、布尼亞病毒（Bunyavirus ) (加州Jfe?炎病毋）、呼知孤病毒（Re〇virus )(輪狀病毒 (Rotavirus ))，汹狀病毒（c〇r〇navirus )(冠狀病毒）； 反轉錄病毒（第1型人類免疫不全病毒、第2型人類免疫 不全病毒），彈狀病毒（Rhabdovirus )(狂犬病病毒）、 絲狀病毒（Filovirus)(馬爾堡病毒（Marburgvirus)、伊 波拉病毒、其他出血性病毒的疾病）；副黏液病毒 (Paramyx〇vlrus )(麻疹病毒、腮腺炎病毒）；正黏液病 毒（Orthomyxovirus )(流行性感冒病毒）；砂狀病毒 (Arenavirus)(拉薩熱）；第j與π型人類丁_細胞嗜淋 巴球病毒（HTLV-I、HTLVII);人類乳突病毒（HPV);
U 或類似者。因此，在各種具體態樣中，受藥者可具有由選 、、下的病毋所‘成之感染：微小核糖核酸病毒；小病毒 科，肝炎病毒；乳多空病毒；腺病毒；跑修病毒、瘦病毒； :力西病^節肢動物攜帶性病毒；冠狀病毒；反轉錄病 毒；彈狀病毒H夜病毒；正黏液病毒；砂狀病毒；人 一 τ細胞嗜淋巴球病毒；人類乳突病毒丨且人類免疫不全 病毒. 在一些具體態樣中，具有NK細胞-反應性疾病之之受 藥者可需要針對來自病毒之感染或其感染的治冑，例如人 116 200817371 ‘類免疫不全病毒“、人類免疫不全病毒_2、細胞巨大病毒、 艾晋斯坦-巴爾二氏病毒、類單核球增多症症候群、玫瑰熱、 水疫帶狀皰療病毒、帶狀皰療、單純炮療病毒、或肝炎。 咸相信本發明的方法可特別地有效於治療具有寄生蟲 感木之又市者。因此，在各種具體態樣中，具有nk細胞_ 反應性疾病之$藥者可需要針對來自卩下者之感染的治 療·癔原蛾屬（Plasmodium)(例如，惡性癔原蟲（plasm〇dia 广、 alciparUm )、間曰癔原蟲（Plasmodia vivax )、卵形癔原 蟲（Plasmodiaovale)、與三曰癔原蟲（piasm〇diamalariae)， 典型地藉由癔蚊傳播）；利什曼原蟲屬（Leishmania)(藉 由糠蚊傳播以及由例如以下者之必要的細胞内原生生物造 成·杜氏利什哭原蟲（Leishmania donovani)、嬰兒利什 曼原蟲（Leishmania infantum )、夏科氏利什曼原蟲 (Leishmania chagasi)、墨西哥利什曼原蟲（Leishmania mexicana )、亞馬遜利什曼原蟲（Leishmania amaz〇nensis )、 ) 委内瑞拉利什曼原蟲（Leishmania venezuelensis )、熱帶 利什哭原蟲（Leishmania tropica );碩大利什曼原蟲 (Leishmania major) ’ 依索匹亞利什曼原蟲（Leishmania aethiopica);以及亞屬Viannia，巴西利什曼原蟲（Leishmania
Viannia braziliensis )、圭亞那利什曼原蟲（Leishmania
Viannia guyanensis )、巴拿馬利什曼原蟲（Leishmania Viannia panamensis)、以及秘魯利什曼原蟲（Leishmania Viannia peruviana));椎蟲屬（Trypanosoma)(例如， 由布氏岡比亞錐蟲（Trypanosoma brucei gambiense )、與 117 200817371 布氏羅得西亞錐蟲（Trypanosoma brucei rhodesiense)所 造成的昏睡病）；对格里變形蟲屬（Naegleria )或棘變形 蟲屬（Acanthamoeba )之屬的變形蟲屬；内變形蟲 (Entamoeba )(溶組織内變形蟲與迪帕司内變形蟲）之 屬的病源體，梨形鞭毛蟲（Giardia lamblia );隱胞子蟲 屬（Cryptosporidium);等孢球蟲屬（Isospora);環孢 子蟲屬（cyclospora);微孢子蟲（Microsporidia);蛔蟲 (Ascaris lumbricoides ) ，·具有住血吸蟲屬（Schistosoma ) (例如’埃及住血吸蟲（§· haematobium );曼森氏住血 吸蟲（S· mansoni);曰本住血吸蟲（s jap〇nicum);湄 公住血吸蟲（S. mekongi );間插住血吸蟲（s· intercalatum )) 之血液吸蟲的感染；弓蟲病（例如，弓蟲（T〇x〇plasma gondii)),梅毒螺旋體；陰道鞭毛滴蟲；或類似者。
U 在一些具體態樣中，具有NK細胞_反應性疾病之受藥 者可具有由選自以下者之原生生物所造成的感染··弓蟲、 布氏岡比亞錐蟲、布氏羅得西亞錐蟲、杜氏利什曼原蟲、 嬰兒利什曼原蟲、夏科氏利什曼原蟲、墨西哥利什曼原蟲、 亞馬遜利什曼原蟲、委内瑞拉利什曼原蟲、熱帶利什曼原 蟲，·碩大利什曼原蟲；依索匹亞利什曼原蟲；以及^屬 ν·ηΐα ’巴西利什曼原蟲、圭亞那利什曼原蟲、巴拿焉利 什曼原蟲、秘魯利什曼原蟲、惡性癔原蟲、間曰癔原蟲、 卵形瘧原蟲、與三日瘧原蟲。 個世紀，發展出導致在死亡率之明顯減少的許 不幸的’廣泛使用抗生素已導致抗生素抗性細 118 200817371 囷之產生，例如二甲氧苯青黴素抗性金黃色葡萄球菌 (MRSA )、萬古黴素抗性腸球菌（VRE )、盥 性肺炎鏈球菌（PRSP)。一些細菌對某—範圍的抗生素有 抗性，例如對is〇niazid、雷發平（dfampin)、乙胺丁醇
(ethambUt〇1)、鏈黴素、乙硫異於胺（ethionamide )、 康黴素、與利福布了（Hfabutin)有抗性的結核分枝桿菌 品系。除了抗性之外’ |球旅行已將相對未知的細菌自隔 離的區域散佈至新族群。此外，有這些細菌被用作生物武 器之威脅。此等細菌可能無法輕易地使用現存的抗生素治 療0 —咸相k本發明之化合物可特別有效的於為受藥者治療 樂物-抗性病源體（例如藥物抗性細菌）、或對其無藥物可 用之病源體（例如許吝疝|、 卜主/ 』干夕病毋）。無意受限於理論，咸相信 因為本發明之化合物可藉由增加Νκ細胞活性發生作用， 且因此NK細胞可殺死感染性微生物或受感染的細胞（除 了化合物對病源體或受感染的細胞之任何直接作用之 外）。0&，咸相信纟發明之化合物可具有至少一種與血 型的抗感染性藥物（例如典型地可直接對細菌本身發生作 用的抗生素）有區別的作用模式。 藥物抗性病源體可對至少—種以及典型地為多種劑有 抗性’例如藥物抗性細菌可對—種例如以下者之抗生素、 士典型地為至少兩種例如以下者之抗生素有抗性：青黴 素、-甲氧苯青黴素、第二代頭孢菌冑（例如，頭孢咬新 (―〇、以及類似者）、巨環内醋、四環 119 200817371 氧节口疋/曱聘唑（trimethoprim/methoxazole)、萬古黴素、 或類似者。例如，在一些具體態樣中，可為受藥者治療選 自以下α口系之細菌：多重抗藥性肺炎鏈球菌（MDRSP，之 岫稱為月Μ素抗性肺炎鏈球菌，PRSp )、萬古黴素抗性腸 球菌、一甲氧苯青黴素抗性金黃色葡萄球菌、青黴素抗性 肺炎雙球菌屬（pneumococcus)、抗生素抗性沙門氏桿菌 屬、抗性與多重抗性淋病雙球菌（例如，對四環素、青黴 素、氟喹啉酮、頭孢菌素、頭孢曲松（ceftriaxone) (Rocephin)、頭孢克肟（Cefixime) (Suprax)、阿齊 黴素（Azithromycin )、或類似者之一種、兩種、或多種 有抗性）、以及抗性與多重-抗性結核病（例如，異菸肼 (isoniazid)、雷發平、乙胺丁醇、吡畊曱醯胺、胺基醣 苷、捲曲黴素（Capreomycin )、環丙沙星（Cipr〇fl〇xacin )、 氧氣沙星（Ofloxacin )、吉米沙星（gemifl〇xacin )、環 絲胺酸、乙硫異菸胺、對-胺基柳酸或類似者之一種、兩種、 或多種有抗性）。 在一些具體態樣中，NK細胞活性可在具有免疫不全 之受藥者中被增加。在各種具體態樣中’此可導源於減少 的或有缺陷的NK細胞活性。在一些具體態樣中，免疫不 全可係任何已知的免疫不全，即使是該等不直接對nk細 胞產生衝擊者。無意受限於理論，咸相信促升νκ細胞活 性可在許多免疫不全病症中提高免疫功能以「補足 (make-up)」至少部分免疫不全之方面，除了該等直接 涉及NK細胞活性的方面之外。 120 200817371 • 在各種具體態樣中，免疫不全疾病可包括具有増加的 對感染之敏感性之疾病，例如一個或多個選自以下者之疾 病：循環性與全身性疾病（鐮形血球貧血症、糖尿病、腎 病、靜脈曲張、先天性心臟缺陷）；阻塞性疾病（輸尿管 或尿道狹窄、支氣管性氣喘、支氣管擴張症、過敏性鼻炎、 阻，的耳咽管）；皮的缺陷（濕療、燒傷、頭顧骨折、中 線竇束（midline sinus tracts)、纖毛異常）；原發性免疫 p 缺P曰（X-關聯性低迦瑪球蛋白血症（agammaglobinemia)、 、 DiGeorge異常（DiGe〇rge an〇maly )、慢性肉芽腫性疾病、 C3缺陷）；次發性免疫缺陷（營養失調、早熟、淋巴瘤、 脾切除術、尿毒症、免疫抑制治療、蛋白質-喪失性腸病變、 慢性病毒性疾病）；非平常微生物性因子（抗生素過度生 長、具有抗性生物體之慢性感染、連續再感染（污染的水 供給、感染性接觸、污染的吸人治療設備））；外來物體、 創如（細至分流（ventricular shunt )、中央靜脈導管、人 j T心臟辦膜、導尿管、吸出的外來物體）同種異體移植、 移植-對抗宿主疾病、子宮功能異常（例如，子宮内膜異 位）、或類似者。 在各種具體態樣中’免疫不全疾病可包括（例如）嬰 兒期之暫時性低迦瑪球蛋白血症、選擇性IgA缺陷、x-關 聯性低迦瑪球蛋白企症（Bruton氏低迦瑪球蛋白血症；先 天性低迦瑪球蛋白血症）、常見變異性免疫不全“。娜on =nable immun〇deficiency)(後天低迦瑪球蛋白血症广 门IgM ( hype卜;[gM )免疫不全、邮次類型缺陷、慢性黏 121 200817371 膜皮膚念珠菌病（Candidiasis )、結合性免疫不全、 Wukott-Aldrich症候群、共濟失調_毛細管擴張症、χ_關聯 性淋巴增生性症候群、高巧gE ( hyper_IgE )症候群（j〇b· Buckley症候群）、慢性肉芽腫性疾病、白血球黏著缺陷 (MAC-1/LFA_1/CR3 缺陷）、或類似者。 在各種具體態樣中，免疫不全疾病可包括原發性免疫 不全疾病，例如：B-細胞（抗體）缺陷（χ_關聯性低迦瑪 , 球蛋白血症，·具有高-IgM之Ig缺陷（XL);IgA缺陷）；
IgG次類型缺陷、具有正常或提高的Ig之抗體缺陷、具有 胸腺瘤之免疫不全、常見變異性免疫不全、嬰兒期之暫時 性低迦瑪球蛋白血症）；τ_細胞（細胞性）缺陷（顯著性 Τ-細胞缺陷：DiGeorge異常、慢性黏膜皮膚念珠菌病、具 有Ig之結合性免疫不全（Nezelof症候群）、核苷磷醯酶 缺陷（AR )、自然殺手細胞缺陷、特發性CD4淋巴球減 少症、結合性T-與B-細胞結合：嚴重複合性免疫不全（AR 》 或XL )、腺嘌呤核苷脫胺酶缺陷（AR)、網狀細胞發育 β 不全（RetiCUUr dysgenesis )、赤裸淋巴細胞症候群（bare lymphocytesyndrome)、共濟失調.毛細管擴張症（AR)、 Wiskott-Aldrich症候群（XL)、短肢侏儒症、淋巴增 生性症候群）；呑噬細胞性疾病（細胞運動之缺陷：高免 疫球蛋白血症E症候群、第丨型白血球黏著缺陷（AR)、 殺微生物活性之缺陷··慢性肉芽腫性疾病（XL或ar)、 嗜中性細胞G6PD缺陷、髓過氧化物酶缺陷（AR)、謝迪 亞克-東二氏症候群（（：1^(^1^出§心11丨”11心01116)(八尺））； 122 200817371 補體疾病（補體構成要素之缺陷：Clq缺陷、控制蛋白之 缺陷：C1抑制子缺陷（D1)、因子！（C3b失活子）缺陷 (ACD)、因子η缺陷（ACD)、因子D缺陷（acd)、 備解素（Properdin)缺陷（XL));或類似者。
在各種具體態樣中，免疫不全疾病可包括次發性免疫 不全疾病，例如一種或多種選自以下者之病症：早產與新 生文兒（導因於免疫系統之不成熟的生理的免疫不全）； 遺傳性與代謝性疾病（染色體異常（例如，D〇wn症候群）、 尿^症、糖尿病（即，來自糖尿病之倂發症，例如與周圍 循環以及神經功能異常相關的壞疫）、營養失調、維生素 與鑛物質缺乏、蛋白喪失性腸病變、腎病性症候群、肌 緊張性榮養障礙、鐮形血球貧血症）；免疫抑·(輕射、 :疫抑制藥物、皮質類固醇、抗淋巴細胞或抗胸腺細胞球 蛋:、抗T·細胞單株抗體）；感染性疾病（先天性風診、 =毒性紅斑（exanthema)(例如，麻疹、水痘）、Η”感 染、細胞巨大病毒感染、感染性單核球增多症、急性細菌 ^疾病、I重分枝細菌的或真菌的疾病渗透性與血液 學疾病（組織球增多、類肉瘤病、如响氏病與淋巴瘤、 白血病m顆粒性球缺乏症、與再生不全性貧血）； 手術與㈣（燒傷、脾㈣術、麻醉、傷口），·以及其他 (LE & 生活性肝炎、酒精性硬化、老化、抗驚厥藥 、移植-對抗-宿主疾病）；或類似者。 在某些具體態樣中’具有Νκ細胞_反應性疾病之受藥 可需要針對燒傷或傷口之治療。典型地，如此傷口或燒 123 200817371 傷係對受藥者之免疫防御^l & ,, 方不&成明顯的負擔之嚴重傷害。例 如，在一些具體態樣中，係 、為又条者治療覆蓋受藥者身體 之表㈣至少大約5%、1 G%、i5%、鳩、挪、鄕、4〇%、 5〇%、75°/…戈更多的二級或三級燒傷。此外，在一此且 體態樣中，係、為受藥者㈣―個或多個傷口或傷口，;；: 至少大約 lcm2、2cm2、5cm2、1〇cm2、2〇cm2、5〇cm2 或更大’或受藥者身體之表面積的1%、2%、3%、4%、5%、
1〇%、15%”戈更多之開放傷口；或-個或多個穿透皮膚 總長度至少、lcm、2cm、3cm、4cm、5cm、7cm、i〇cm、 20 cm、25 cm、50⑽之切口；截肢；以及類似者。 在各種具體態樣中，Μ Νκ、細胞-反應性疾病之受藥 者可具有由抗生素抗性細菌所造成之感染。在—些旦體能 樣中’受藥者可具有由選自以下者之細菌所造成之感染： 多重抗藥性肺炎鏈球菌、萬古黴素抗性腸球菌、二曱氧苯 青黴素抗性金黃色葡萄球菌、青黴素抗性肺炎雙球菌屬、 抗生素抗性沙門氏桿菌屬、抗性/多重_抗性淋病雙球菌、 與抗性/多重-抗性結核病。在一些具體態樣中，受藥者可 具有對至少一種選自以下者之抗生素有抗性的細菌性感 染：青黴素、二甲氧苯青黴素、第二代頭孢菌素、巨環内 酯、四環素、曱氧苄啶/甲腭唑、萬古黴素、四環素、氟喹 啉酮、頭孢曲松、頭孢克肟、阿齊黴素、異菸肼、雷發平、 乙胺丁醇、吡畊曱醯胺、胺基醣苷、捲曲黴素、環丙沙星、 氧氟沙星、吉米沙星、環絲胺酸、乙硫異菸胺、以及對-胺 基柳酸。 124 200817371 因此，各種具體態樣，具有Νκ細胞反應性疾病之受 藥者可具有免疫不全疾病。在一些具體態樣中，受藥者可 具有原發性免疫不全疾病。在一些具體態樣中，受藥者可 具有次發性免疫不全疾病。 在一些具體態樣中，免疫不全疾病可包括尿毒症、糖 尿病（其感染性倂發症、營養失調、維生素與礦物質缺乏、 蛋白質喪失性腸病變、腎病性症候群、肌緊張性榮養障礙、
嫌形血球負血症；或類似者。 在-些具體態樣中，免疫不全疾病可全部或部分由免 疫抑制劑（例如輻射、免疫抑制藥物、皮質類固醇、抗淋 巴細胞或抗胸腺細胞球蛋白、抗τ·細胞單株抗體；或類似 者）造成。 在-些具體態樣中，免疫不全疾病可全部或部分由手 如燒傷、脾切除術、麻醉、•口、所移植的 酉學I置；或類似者）造成。 些具體態樣中，免疫不全疾病可包括慢 2九(慢性疲勞免疫功能異常症候群）；Epstein如：病 病毒感染後疲勞症候群、移植後症候群（宿主-移 2疾病）、暴露至-氧化氮合酶抑制劑、老化 θ性：疫不全、變異性免疫不全症候群、以及類似者。 =ΝΚ細胞活性亦會對治療具有包括但不限於神經 疾病的受藥者為有益的。用於本文，神經退 =病包括神經“例如小腦的、脊髓、與周圍的神經 位於神經肌肉性接合點））的降解，更典型地 125 200817371 為大腦的與脊髓神經元之降解。神經退化性疾病可包括。 兹海默症；杭丁頓舞蹈症；巴金森氏病；脊趙/延髓=肉^ 縮（例如，甘迺迪氏病）、脊髓性小腦萎縮症、與其他神 經肌肉性萎縮；家族性肌萎縮性偏側硬化症；局部缺血. 發作；體溫過低；體溫過高；燒傷；動脈粥樣硬化丨輻射 暴露；青光眼；毒素暴露；機械性傷害；發炎；痛痛^發 作、傷害·料性發作、化學地誘導性發作、或其他盘超 乳化物歧化酶（S0D)突變相關的疾病；以及類似者。、神 :退化性疾病亦可包括由局部缺血、發作、熱壓力、輻射、 =素暴露、感染、傷害、以及類似者所造成之神經元之降 :灌局::血可透過多重途徑(包括氧耗盡、葡萄糖耗盡、 損宝^ 化性壓力、及/錢胺酸毒性、以及類似者） 臟二:。局部缺血可源自内源性病症（例如，中風、心 年、以及類似者）、源自意外性機械性傷害、源自 手術的傷^例如，移植器官上的再灌注壓力源+自 似者。可潠埋认 J丹灌注壓力）、以及類 心肌二被局部缺也損害的組織包括神經元、 組織、以及― 胃臟組織、肺的組織、胰臟的 Μ及類似者。 jMl MU jMl rft 以下者之;：、增加NK細胞活性會係有益的疾病包括由於 自發燒、：病·熱壓力（熱壓力包括體溫過高（例如，來 損害，例如^、燒傷、以及類似者）與體溫過低）；輻射 輕射、丄t於可見光、紫外光、微波、$宙射線、阿伐 如，損〜:射、迦馬輻射、X-射線、以及類似者者（例 …糸對藉由輻射治療治療癌症之受藥者中的非-癌 126 200817371 • 性組織之輻射損害）；機械性傷害，例如來自手術、意外、 某些疾病病症（例如，青光眼中之壓力損害）、以及類似 者的創傷；與暴露至毒素，例如暴露至選自曱基安非他命 之神經毒素；抗反轉錄病毒的HI V療法（例如，核芽反轉 錄酶抑制劑；重金屬（例如，汞、鉛、砷、鎘、其化合物、 以及類似者）、胺基酸類似物、化學氧化劑、乙醇、麩胺 酉欠、代谢性抑制劑、抗生素、以及類似者。 f、 本發明之另一個具體態樣係一種治療具有癌症之受藥 者之方法。視需要地，本發明的方法可用於多重藥物抗性 癌症，如以下所敘述。該方法包括投藥有效量的式！至（χχν工) 與表1之化合物、或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、 =劑合物、晶籠化合物、或前藥的步驟。較佳地，一個或 夕個頟外的抗癌藥物係與本發明之化合物共_投藥。抗癌藥 物之實例係於以下敘述。較佳地，所共_投藥之抗癌藥:係 會穩定化微管的劑，例如汰癌勝㊣或紫衫烧衍生物。 〇 &以上所指明，本發明的-個具體態樣係關於治療具 有癌=的受藥者。「治療具有癌症之受藥者」包括（部分 地或貫質上地）達到一個或多個以下者：制止癌症之生長 或散佈、降低癌症的程度（例如，降低腫瘤的大小或降低 受影響位置之數目）、抑制癌症之生長率、與改善或改盖 臨床上與癌症相關的徵候或指標（例如組織或血清構成要 素）。 在另-個具體態樣中，本發明之化合物可作為輔助治 療投藥以預防癌症之復發。例如，第Π期與第m期黑色 127 200817371 素瘤典型地係以手術治療以移出黑色素瘤，接著 療以預防癌症的復發。/ t 療的治 W设七。在一個具體態樣中，一個 外的抗癌藥物係與本發 ^個碩 只明之化合物共-投藥作為辅助治療。 抗癌藥物之貫例得於ri “ 糸於以下敘述。在一個具體態樣中， 投樂的抗癌藥物係會釋定 耗疋化楗官之劑，例如汰癌勝⑨ 衫院衍生物。在另一個且辦糸 個具體悲樣中，所共-投藥的抗癌藥物 係免疫治療性抗癌劑。
U 可藉由本奄明之方法治療或預防的癌症包括，但不限 於人類肉瘤與癌，例如纖維肉瘤、黏液肉廇、脂肪肉瘤、 軟骨肉瘤、成骨性肉瘤、脊索瘤、血管肉廇、内皮肉瘤、 淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、— 氏腫瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、直腸癌、直腸結腸癌、 肛門癌、食道癌、胃癌（gastric cancer)、肝細胞癌、膀 胱癌、子宮内膜癌、胰臟癌、乳癌、"癌、前列腺癌、 胃癌（stomach cancer)、心房黏液瘤、鱗狀細胞癌瘤、基 底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、甲狀腺與副甲狀腺 新生物（neoplasm)、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、 月边貝癌、軋管原癌、腎臟細胞癌、肝細胞癌、膽管癌、絨 毛膜癌、精原細胞瘤、胎性癌、Wilms氏瘤、子宮頸癌、 睪丸的腫瘤、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、 上皮癌、神經膠瘤、腦垂體新生物、星形細胞瘤、神經管 胚細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞 瘤、聽神經瘤、神經鞘瘤、募樹突膠質瘤、腦膜瘤、脊髓 瘤、黑色素瘤、神經胚細胞瘤、嗜絡細胞瘤、1 _ 3型内分 128 200817371 •泌腺新生物形成、視網膜母細胞瘤；白血病，例如，急性 淋巴細胞白血病與急性骨髓性白血病（骨趙胚細胞性、前 骨髓細胞性、骨髓單核細胞性、單核細胞性、紅白血病）： 慢性白血病（慢性骨髓細胞性（顆粒細胞性）白血病鄉 性淋巴細胞白血病）；以及真性紅血球增多症、淋= (Hodgkin氏病與非H〇dgkin氏病）、多發性骨髓瘤、 Waldenstrobm氏巨球蛋白血症、以及重鏈病。 白血病之其他實例包括急性及/或慢性白血病，例如， 淋巴細胞白血病（例如，如p388(鼠類）細胞系所例示者）、 大顆粒淋巴細胞白血病、與淋巴胚細胞白血病；丁_細胞白 血病，例如，τ-細胞白血病（例如，如CEM、Jurkat、與 HSB-2 (急性）、YAC-1 (鼠類）細胞系所例示者）、τ_ 淋巴細胞白血病、與Τ-淋巴胚細胞白血病；Β細胞白血病 (例如’如SB (急性）細胞系所例示者）、與Β_淋巴細 胞白血病，混合細胞白血病，例如，Β與τ細胞白血病以 ^ 及Β與Τ淋巴細胞白血病；骨髓性白血病，例如，顆粒細 胞白血病、骨髓:細胞白血病（例如，如HL-60 (原骨趙細 胞）細胞系所例示者）、與骨髓母細胞白血病（例如，如 Κ562 ( 性）細胞系所例示者）；嗜中性白血球白血病； 嗜曙紅白血球白血病；單核細胞白血病（例如，如ΤΗΡ-1 (急性）細胞系所例示者）；骨髓單核細胞白血病；Naegeli 型形骨聽白血病，與非淋巴細胞白血病。其他白血病的實 例係敘述於 The Chemotherapy Sourcebook，Michael C· Perry Ed.，Williams & Williams (1992)第 60 章與 Holland Frie 129 200817371 ’ Bast 等人 Eds·，B.C. Decker Inc. 證文獻之完整教示係以引用方式納
Cancer Medicine 第 5 版 (2〇〇〇)第36節。前述引 入本文中。 可藉由本發明之方法治療或預防之額外的癌症包括， 但不限於口腔與咽頭癌症，包括舌、u、咽頭、與其他口 月工癌症’消化系統癌症，包括食管、小腸、直腸、肛門、
Ο 肛門運、肛門直腸、肝臟與肝内膽管、膽囊與其他膽相關 的、胰臟與其他消化器t ;呼吸系統癌症，包括喉與支氣 官；骨與關節癌症；軟組織（包括心臟）癌σ症；生殖系統 癌症，包括子宮頸、子宮體、卵巢、陰戶、陰道與其他生 殖恭官相關的，雌性、睪丸、陰莖與其他其他生殖器官相 關的，雄性；泌尿系統癌症，包括腎臟與腎盂、以及輸尿 ί與其他/必尿夯g，眼與眼球癌症·’白血病，包括急性骨 骨遠性白血病與慢性骨髓性白血病。 在一個具體態樣中，所揭示的方法被認為係特別有效 於治療具有非固體腫瘤（例如多發性骨髓瘤）之受藥者。 在另一個具體態樣中，所揭示的方法被認為對τ_白血病（例 如，由Jurkat與CEM細胞系所例示者）、Β_白血病（例 如，由SB細胞系所例示者）、前骨髓細胞（promyel〇cyte， 例如，由HL-60細胞系所例示者）、子宮肉瘤（例如，由 MES-SA細胞系所例示者）、單核細胞性白血病（例如， 由THP-1 (急性）細胞系所例示者）、以及淋巴瘤（例如， 由U937細胞系所例示者）係尤其有效。 在另一個具體態樣中’所揭示之方法被認為係特別有 130 200817371 效於治療具有免疫敏感性癌症之受藥者。免疫敏感性癌症 係對使用免疫治療之治療有反應的癌症。免疫治療係於以 下更詳細敘述。對免疫治療有反應的癌症包括腎臟細胞 癌、黑色素瘤（包括表面散佈性黑色素瘤、結節狀黑色素 瘤、肢‘痣、樣黑色素瘤（acral lentiginous melanoma )、雀 斑惡性黑色素瘤（lentig〇 maiigna melanoma )，其亦稱為 Hutchinson氏斑點）、多發性骨髓瘤、骨髓瘤、淋巴瘤、 非-小-細胞肺癌、鱗狀上皮細胞瘤、基底細胞癌、纖維肉 瘤、與惡性腦腫瘤。 在另一個具體態樣中，所揭示之方法被認為係特別有 效於治療具有黑色素瘤之受藥者。 在另一個具體態樣中，所揭示之方法被認為係特別有 效於治療具有腎臟細胞癌之受藥者。 所揭示的方法係特別有效於治療其癌症已變成「多重 抗藥性」之受藥者。當一種抗癌藥物不再有效於治療具有 癌症的受藥者時，最初對該抗癌藥物會反應的該癌症變成 對該抗癌藥物有抗性。例如，許多腫瘤起初會以使尺寸減 小或甚至變成解緩之方式對使用抗癌藥物之治療反應，以 發展出對該藥物之抗性。藥物抗性腫瘤之特徵為在二乎 轉為，緩後又再恢復其等之生長及/或再出現，即使投藥增 力°劑量之該抗癌症藥物亦如此。6發展出對：種或多種抗 :藥物之抗性的癌症料「多重抗藥性的」。例如，轉變 :、子—種或夕種抗癌劑有抗性係對癌症而言係常見的，i 住往係對五種或更多種抗癌症劑具有抗性，且有時對十種 131 200817371 或更多種抗癌症劑具有抗性。 為數眾多的非_癌症疾病包括過剩的或過度增生 =稱為過度增生。用於本文，術語「增生性疾病」、 以：二θ生性疾病」、肖「細胞增生疾病」係可互換使用 广：：包括細胞之病理學生長的疾病或醫學病症。如此疾 病包括癌症。 ' Ο Ο 非-癌性增生性疾病包括平滑肌細胞增生、全身性硬化 ，、肝臟之硬化、成年呼吸箸迫症候群、特發性心肌病、 …狼瘡、視網膜病’例如糖尿病性 網膜病變、心臟 挪4八他視 一 。又a生、生殖系統相關性疾病，例如 性前列腺過度增生與印巢囊腫、肺纖維 纖維瘤病、迷離瘤、淋p其广…一呂内膜異位、 以及類似者。淋巴官瘤病、類肉瘤病、硬纖維瘤、 、、平滑肌細胞增生包括增生性血管性疾病，例如，内膜 :::田胞增生、再狹窄、與血管閉塞，特別係跟 性或物理性介導之血管損傷之後的狹窄，例如，血血管^ 的血管損傷或血管狹窄。此外，内膜平滑肌細胞 θ 括在血管系之外的平滑肌之增生，例如，在膽管 封閉、在有氣喘的患者之肺的支氣管空氣道 質纖維化之患者的腎、以及類似者之增生。^有腎間 非癌性增生性疾病亦包括於皮膚之細胞過& 如牛皮癣與其各種臨床的形式、Mb氏症候群、毛囊性 、工色糠療、與角質化疾病之過度增生性變體（例如 性角化症、老年角化症）、硬皮病（scleroderma)、以及類 132 200817371 似者。 其他抗增生性或抗癌治療可與本發明的化合物結合， 以治療增生性疾病與癌症。可與本發明之發明性抗癌劑結 β使用之其他治療或抗癌劑包括手術、放射線治療（包括， 但不限於’迦瑪輻射、中子束放射線治療、電子束放射線 治療、質子治療、接近治療、與全身性放射活性同位素）、 内分泌治療、生物反應修改子（包括，但不限於，干擾素、 介白素、與腫瘤壞死因子（TNF ))、高溫處理 (hyperthermia )、與冷凍治療、減弱任何有害效果之劑（例 如’止吐劑）、與其他許可的化療藥物。 本發明的結合治療之預防性或治療性劑可依序地或同 時地投藥。 用於本文，術語「高溫處理」、「高溫處理治療」、 「熱治療（thermal therapy )」、與「熱治療（thermotherapy )」 係可互換地使用，以意指其中身體組織被暴露至高溫（至 夕至1 1 3。F )的治療。用於本文，該術語包括所有形式的 咼溫處理，包括局部的、部位的（regi〇nal )、與全身的。 各種形式的能量可用於遞送熱至所欲的區域，例如微波、 輻射頻率、雷射、與超音波。治療溫度係根據腫瘤的位置 與所使用的途徑改變。 於局部的高温處理，熱被施用至小區域（例如腫瘤）。 用於局部高溫處理的方法依腫瘤位置而改變。外部的途徑 係用於治療在皮膚中或緊接於皮膚之下的腫瘤。在此方法 中，塗藥器係靠近腫瘤放置或置於腫瘤附近，並直接遞送 133 200817371 :s至=瘤。腔内或體腔内途徑使用探針以遞送能量至體 腔中或靠近體腔的腫瘤。間質性途徑係用於治療深深位於 體内之腫瘤（例如腦腫瘤），其係藉由在麻醉下將探針或 針插入至腫瘤。 一於部位的高溫處理，熱係施加至大區域的組織（例如 體腔、器官、或肢體）。深部組織途徑係用以治療體内的 癌症（例如頸部或膀胱癌），其藉由使用外部的塗藥器。 ('部位的灌注途徑係用以治療肢體或器官中的癌症（例^黑 色素瘤、肝臟、或肺癌）。於此途徑中，一些血液被移出 並加+熱，並接著泵回肢體或器官。抗癌藥物可在此過程中 給樂。連續高溫處理腹膜灌注（CHpp。此仙簡 hyPmhermic peritoneal⑽―）係用以治療在腹腔中的 癌症（例如腹膜的中皮瘤或胃癌）。於此途徑中，經加熱 的抗癌藥物係通過腹腔抽吸。 全身高温處理係用於治療轉移性癌症。於此途徑中， C, 全身係藉由使用各種技術（例如熱室（heat chamber )或 熱水毯）加熱至107-108 °F。 高溫處理條件已知會引起Hsp7〇之合成。 「有效1」係其令當化合物被投藥至受藥者時會達到 有益的臨床結果之化合物的量。例如，當本發明之化合物 被投藥至具有癌症之受藥者時，「有益的臨床結果」包括 於又藥者（相較於缺乏該治療）在腫瘤質量的減少、在轉 務的減少、在與癌症相關的徵候之嚴重性的減少、及/或在 壽命之增加。當本發明之化合物被投藥至具有Hsp?0_反應 134 200817371 性疾病或NK細胞.反應性疾病之受藥者時， έ士里 A I 有盈的床 、-，。果」包括於受藥者（相較於缺乏該治 的徵候的嚴重性或數目之減+ , ' >、疾病相關 Α數目之減）、感染之排除、或壽命之增 二的；=受藥者的化合物之精確的量，會根據疾病或病 : ㈣嚴重性’以及根據受藥者之特徵，例如-般健 康、年齡、性別、體重、與對荜 痒症之避π 勿之心耐性。其亦可根據 ^私度、i重性、與類型。熟悉該項技術者會能夠依
:4以及其他因子決定適當劑量。所揭示之化合物的有 j里典型地洛入介於大約i 每曰與大約1〇克，匪2 每日2的範圍’且較佳地介於1〇 mg/mm2每日與大約$克 W:當與另一個抗癌劑共_投藥以治療癌症時，第二抗癌 J之有效里」會根據所使用的藥物之類型而定。已核准 的抗癌劑之適合的劑量係已知的，且可由熟悉該項技術者 根據受藥者的病症、欲治療之癌症的類型、盥 發明之化合物而調整。 〃、使用之本 本發明之另一個具體態樣係醫藥組成物，其包括本發 月之化D物（或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑 口物as蘢化合物、或前藥）與藥學上可接受的載劑或稀 釋劑。 適合的藥學上可接受的載劑可包含不會過度地抑制化 合物之生物活性的惰性成分。藥學上可接受的載劑應係生 物可相谷的，即，非毒性的、非發炎性的、非致免疫性的， ' 投市至义藥者時沒有其他不欲的反應。可運用標準的 邊某周配技術’例如彼等於Remingt〇n，s pharmaceuucai 135 200817371
Sciences，Mack Publishing Company，Easton，PA 所述者。 用於非經腸投藥之適合的醫藥載劑包括（例如）無菌水、 生理食鹽水、抑菌食鹽水（包含大約〇·9% mg/ml苄基醇的 食鹽水）、磷酸鹽緩衝食鹽水、Hank氏溶液、Ringer氏乳 酸鹽、以及類似者。用於將組成物封入膠囊中（例如於硬 明膠或環葡聚糖之塗層中）之方法在技術領域中係已知的 (Baker 等人，”Contr〇Ued 〇f 則〇1〇咖&1
Agents”，John Wiley and Sons，1986 )。 本發明之化合物可藉由任何適合的途徑投藥，其包括 (例如）㈣囊、懸浮液、或錠劑口服、或藉由非經腸投 樂。非經腸投藥可包括（例如）纟身性投藥，例如藉由肌 肉内、靜脈内@、皮下的、或腹膜内的注射。本發明之化 合物亦可口服地（例如，飲食地）、局部地、藉由吸入（例 如’支氣管内、鼻内、口部吸入或鼻内滴劑）、或直腸地 ，藥’其依據欲治療之癌症的類型。口部與非經 較佳的投藥模式。 ” 目前有許多新藥物可為腫瘤學者所用以用於且 才癌症之患者。往往，當抗癌藥物係組合投藥時，腫瘤較告 才目同的藥物係㈣並依序㈣時對治療更有反應。此^ = = 往為協同地作用’因為腫瘤細胞係 门寺以具有夕種板式之多種劑作用。因 ::藥物往往可能更快速達到於腫瘤尺寸之二Γ:: 化療之優點係腫瘤更可能被完全根除且更 出對用於治療患者的抗癌藥物之抗性。 “展 136 200817371 視需要地，本發明之化合物（或其互變異構物、藥學 上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物、或前藥）可與例 如以下者之其他抗癌劑共-投藥以治療具有增生性疾病（例 如癌症）之患者，或以預防增生性疾病（例如癌症）之復 發：阿德力黴素（Adriamycin )、更生黴素（Dactinomycin )、 博來撤素（B1 eomy ciη )、長春化驗、順氯氨翻、阿西唯辛 (acivicin );阿克拉黴素A ( aclarubicin );鹽酸阿考達 嗤（acodazole hydrochloride );阿克羅寧（acronine、· 阿多來新（adozelesin ) •，阿地介白素（aldesleukin );六 甲蜜胺；安波黴素（ambomycin );醋酸阿美蒽醌（ametantr〇ne acetate );氨魯米特（aminoglutethimide );安 π丫口定 (amsacrine ):阿那曲唑（anastrozole );氨菌黴素 (anthramycin);天冬醯胺酶；曲林菌素（asperiin ):阿 扎胞苷（azacitidine );阿札替哌（azetepa );阿佐黴素 (azotomycin);巴梯馬斯塔特（batimastat );苯佐替派 (benzodepa );比卡魯米（bicalutamide );鹽酸比生群 ^ ( bisantrene hydrochloride );二曱磺酸雙奈法德（bisnafide dimesylate );比折來新（bizelesin );硫酸博萊黴素；布 喹那鈉（brequinar sodium);溴匹立明（bropirimine )； 白消安（busulfan);放線菌素C ( cactinomycin);卡魯 睪酮（calusterone );卡醋胺（caracemide );卡貝替姆 (carbetimer ) •，卡鉑；卡莫司汀（carmustine );鹽酸洋 紅黴素 I( carubicin hydrochloride );卡折來新（carzelesin ); 西地芬戈（cedefingol );苯丁 酸氮芥（chlorambucil )； 137 200817371 西羅黴素（cirolemycin);克拉君寶；甲磺酸庫理斯聶陀 (crisnatol mesylate );環磷醯胺；阿糖胞苷；甲嗪咪唑 胺，鹽酸柔紅黴素；地西他濱（decitabine );右奥馬翻 (dexormaplatin );地紮鳥嗓呤（dezaguanine );甲石黃酸 地紮鳥嘌呤；地吖醌（diaziquone );阿徽素（doxorubicin ); 鹽酸阿黴素；屈洛昔芬（droloxifene );檸檬酸屈洛昔芬·， 丙酸屈他維酮（dromostanolone propionate );達佐黴素 (duazomycin ):依達曲沙（edatrexate );鹽酸依I鳥胺 酸（eflornithine hydrochloride );依沙蘆星（elsamitrucin ); 恩洛鉑（enloplatin);恩普氨酯（enprornate);依匹哌 啶（epipropidine );鹽酸表柔比星（epirubicin hydrochloride );厄布洛唑（Erbulozole );鹽酸依索比星 (esorubicin hydrochloride);雖莫司丁（ estramustine ); 雖莫司汀鱗酸鈉；依他石肖峻（etanidazole );依托泊皆； 石粦酸依托泊普，依托派（etoprine );鹽酸法偏β坐（fadrozole hydrochloride );法扎拉濱（fazarabine );芬維 A 胺 (fenretinide );氟尿苷（floxuridine );填酸氟達拉濱； 氟尿。密 σ定；氟西他濱（flurocitabine );鱗喧 _ ( fOSqUidone ); 福司曲星納（fostriecin sodium );吉西他濱；鹽酸吉西他 濱；經基脲；鹽酸伊達比星（idarubicin hydrochloride )； 異環磷醯胺；伊莫福新（ilmofosine);介白素Π(包括重 組介白素II、或rIL2)、干擾素阿伐-2a ;干擾素阿伐-2b ; 干擾素阿伐-nl ;干擾素阿伐-n3 ;干擾素貝他-! a ;干擾素 加馬-I b ;異丙翻（iproplatin );鹽酸伊立替康（irinotecan 138 200817371
hydrochloride ):醋酸蘭瑞肽（lanreotide acetate ):來托 唑（letrozole);醋酸亮丙里德（leuprolide acetate ):鹽 酸利阿 17坐（liarozole hydrochloride );洛美曲索鈉（i〇metrexol sodium );洛莫司汀（lomusitne );鹽酸洛索蒽醌（l〇soxantrone hydrochloride );馬索羅酚（masoprocol );美登素 (maytansine ) ;鹽酸氮芥（mechlorethamine
hydrochloride);醋酸甲地孕酮（megestrol acetate);醋 酸美侖孕酮（melengestrol acetate );美法侖（melphalan ); 美諾立爾（menogaril );疏基嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤 鈉；美托派（metoprine );美妥替派（meturedepa ) ，·米 丁度胺（mitindomide );米托卡新（mitocarcin );米托 克羅明（mitocromin );米托潔林（mitogillin );米托馬 星（mitomalcin );絲裂黴素（mitomycin );米托司培 (mitosper );米托坦（mitotane );鹽酸米托蒽醌 (mitoxantrone hydrochloride )；麥考紛酸(mycophenolic acid );諾考達唾（nocodazole )，·諾拉黴素（nogalamycin ); 奥馬鉑（ormaplatin);奥昔舒崙（oxisuran);陪門冬酶 (pegaspargase );培利黴素（peii〇inycin );奈莫司汀 (pentamustine );硫酸諾拉黴素（peplomycin sulfate )； 過麟醯胺；旅泊溴烧（pipobroman );派泊舒凡（piposulfan ); 鹽酸σ比維忽ϊ昆（piroxantrone hydrochloride ):光輝徽素 (plicamycin);普洛美坦（pi〇mestane);卟吩姆鈉（p0rfimer sodium );泊非黴素（porfiromycin );潑尼氮芥 (prednimustine );鹽酸丙卡巴肼；嘌羅黴素（puromycin ); 139 200817371 鹽酸嗓羅黴素；11比嗤咬喃菌素（pyrazo fur in );利波腺苦 (riboprine );羅谷亞胺（rogletimide );沙芬戈（safingol ); 鹽酸沙芬戈（saHngol hydrochloride );司莫司汀 (semustine ); 辛曲秦（simtrazene );斯帕福斯酸鈉 (sparfosate sodium );司帕黴素（sparsomycin );鹽酸 鍺螺銨（spirogermanium hydrochloride )；螺莫司 丁 (spiromustine )；螺鉑（spiroplatin );绛色黴素 (streptonigrin ) •，鏈佐星（streptozocin );石黃氯苯脲 (sulofenur );他利黴素（talisomycin );鐵可加侖鈉 (tecogalan sodium);替加氟（tegafur);鹽酸替洛蒽醌 (teloxantrone Hydrochloride)；替莫泊芬（temoporfin )； 替尼泊苷·，替羅昔隆（teroxirone );睪内酯；硫哺嗓呤 (thiamiprine ):硫鳥嘌呤；塞替略（thiotepa );噻唑呋 林（tiazofurin );替拉扎明（tirapazamine );擰檬酸托瑞 米芬（toremifene citrate );乙酸曲托龍（trestolone acetate ); 石粦酸曲西立濱（triciribine phosphate );三甲曲沙 (trimetrexate ):葡萄糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林 (triptorelin );鹽酸妥布氣唾（tubulozole Hydrochloride ); 尿嘧啶氮芥（uracil mustard);烏瑞替哌（uredepa);伐 普肽（vapreotide );維替泊芬（verteporHn );硫酸長春 花驗；硫酸長春新驗；長春地辛；硫酸長春地辛；硫酸長 春匹定（vinepidine sulfate );硫酸長春甘酉旨（vinglycinate sulfate);硫酸長春羅新（vinleurosine sulfate);酒石酸 長春瑞賓；硫酸長春羅定（vinrosidine sulfate);硫酸長 140 200817371 春利定（vinzolidine sulfate );伏氯唑（vorozole );傑尼 翻（zeniplatin );淨司他丁（ zinostatin );鹽酸佐柔比星 (zorubicin hydrochloride ) ° 其他可與本發明之化合物結合使用以治療具有增生性 疾病（例如癌症）之患者、或以預防增生性疾病（例如癌 症）之復發的藥物，包括（但不限於）：20-表_1，25二經 基維生素D3 ’ 5 -乙快基尿嚷、咬；阿比特龍（abiraterone ); 阿克拉黴素 A ( aclarubicin);醯基富烯（acyifuivene); 阿迪塞普諾（adecypenol);阿多來新（adozelesin);阿 地介白素（aldesleukin ) ; ALL_TK拮抗劑；六甲蜜胺； 氨莫司汀（ambamustine);阿米達克斯（amidox ):氨磷 /丁（ amifostine )，胺基乙酸丙酸（aminolevulinic acid ); 氨柔比星（amrubicin );安吖啶（amsacrine );阿那格雷 (anagrelide );阿那曲°坐（anastrozole );穿心蓮内酉旨 (andrographolide );血管生成抑制劑；拮抗劑〇 ;拮抗 劑G ;安塔雷力克司（antarelix );抗-背側化形態發生蛋 白-1 ;抗雄激素’前列腺癌；抗雌激素；抗腫瘤同酉同 (antineoplaston);反義寡核苷酸；甘胺酸阿非迪黴素酯 (aphidicolin glycinate );細胞凋亡基因調節劑；細胞〉周 亡調控劑；脫嗓呤核酸；阿拉伯糖-CDP-DL-PTBA ;精胺 酸脫胺酶；阿蘇勒克藍（asulacrine );阿他美坦 (atamestane);阿莫司汀（atrimustine );阿克辛那司他 丁 1 ( alaxinastatin 1 );阿克辛那司他丁 2 ;阿克辛那司 他丁 3，阿扎司瓊（azasetron );偶氮毒素（azatoxin); 141 200817371 偶氮酪胺酸（azatyrosine );巴卡丁 III ( baccatin III )衍 生物；巴拉諾（balanol);巴梯馬斯塔特（batimastat); BCR/ABL拮抗劑；苯並克羅林（beznochlorins ) ，·苯甲酸 基星形孢菌素（benzoylstaurosporine );貝他内醯胺衍生 物；貝他-愛樂辛（beta-alethine );貝他克連辛B( beta-clamycin B );樺酸；bFGF 抑制劑；比卡魯米（bicalutamide); 比生群 （bisantrene ) :雙吖丙啶基精胺 (bisaziridinylspermine );雙奈法德（bisnafide );比司 垂乎A ( bistratene A);比折來新（bizelesin);布雷夫 雷（breflate );漠、匹立明（bropirimine );布度鈦 (budotitane ) ; s- 丁基高半胱胺酸亞砜亞胺（buthionine sulfoximine );鈣泊三醇（caicipotri〇i );卡佛司丁 c (calphostin C );喜樹鹼衍生物；金絲雀痘il-2( canarypox IL-2 );卡培他濱（capecitabine );羧醯胺-胺基·三唑 (carboxamide-amino-triazole ) :羧基醯胺基三唑 (carboxyamidotriazole) ; CaRest M3 ; CARN 700 ;軟骨 衍生性抑制劑，卡折來新（carzelesin );胳蛋白激酶抑制 劑（ICOS )，栗籽豆驗；殺菌肽b ( cecropin B );西曲 瑞克（cetrorelix) •，克羅林（chlorlns );氯喹腭啉磺醯胺 (chloroquinoxaline sulfonamide ) ;西卡前列素 (cicaprost );順-紫質（ciS-porphyrin );克拉君寶 (cladribine )，氣米芬（clomifene )類似物；克黴唾 (clotrimazole )，寇立司黴素 A( collismycin A );寇立 司被素B，坎雷司他丁 A4 ( combretastatin A4 );坎雷司 142 200817371 他丁類似物；宼内吉寧（conagenin );坎比西丁 816 (crambescidin 816 );庫理斯聶陀（crisnat〇l );隱藻素 8 ( cryptophycin 8 );隱藻素A衍生物；庫拉素a ( curacin A );環戊蒽醌^ J哀始（cycloplatam );賽普黴素（cypemycin ); 阿糖胞苷奥克磷酸鹽（cytarabine ocfosfate );細胞溶解 因子；細胞司他丁（ cytostatin );達昔單抗（dacliximab ); 地西他濱（decitabine );脫氫被囊肽 B ( dehydrodidemnin B )，地洛瑞林（deslorelin )，地塞米松（dexamethasone ); 右異環磷醯胺（dexifosfamide );右雷佐生（dexrazoxane ); 右維拉帕米（dexverapamil );地吖醌（diaziquone ) •，被 囊肽B ( didemnin B );戴度克斯（didox);二乙基降精 素（diethylnorspermine ):二氫-5-氮胞嘧啶核苷；9-二聘 黴素 （9-dioxamycin ) ; 二苯基螺莫司汀 (diphenylspiromustine );二十二烷醇；多拉司瓊 (dolasetron);去氧氟尿苷；屈洛昔芬（droloxifene )； 屈大麻酚（dronabinol );道卡黴素（duocarmycin ) SA ; 依布石西（ebselen );依考莫司、;丁（ ecomustine );依地福 新（edelfosine )，依決洛單抗（edrecolomab );依敗鳥 胺酸（eflornithine);欖香烯（elemene);依米呋（emitefur); 表柔比星（epirubicin ) •，依普斯特（epristeride );雌莫 司汀類似物；雌激素激動劑；雌激素拮抗劑·，依他硝唑 (etanidazole);磷酸依托泊苷（etoposide phosphate); 依西美坦（exemestane );法倔唑（fadrozole );法扎拉 濱（fazarabine );芬維 A ( fenretinide )胺；非格司亭 143 200817371 (filgrastim )，非那雄胺（finasteride ) •，福拉佛匹利多 (flavopiridol )，福雷扎拉司丁（ flezelastine );福拉司 特龍（fluasterone );氣達拉濱（fludarabine );鹽酸氣柔 紅黴素，福紛美克（forfenimex );福麥斯坦（formestane ); 福司曲星（fostriecin );福莫司、;丁（ fotemustine );德 σ卜 σ林此(gadolinium texaphyrin )；硝酸鎵；加洛他濱 (galocitabine)，加尼瑞克（ganireHx);明膠酶抑制劑； 吉西他濱（gemcitabine );谷胱甘肽抑制劑；赫普沙分 (hepsulfam );贺雷辜林（heregulin ) •，六亞甲基雙乙醯 胺，金絲桃素（hypericin );依班膦酸（ibandronic acid )； 伊達比星（idarubicin) •’吲哚昔酚（idoxifene );伊決孟 酮（idramantone);伊莫福新（iimofosine);伊洛馬司 他（ilomastat);咪唑并吖啶酮；咪喹莫（imiquim〇d )； 免疫刺激性肽；類胰島素生長因子-1受體抑制劑；干擾素 激動劑；干擾素；介白素；峨节脈（iobenguane );碳阿 黴素（iododoxorubicin);甘藷醇（ipomeanol ) ，4-;伊 羅普拉（iroplact);伊索拉定（irs〇gladine );異本加唑 (isobengazole );異類黑力寇丁 b( isohomohalicondrin B ); 伊他司瓊（itasetron);加司普拉基諾里（jaspiakin〇lide); 卡哈拉里F ( kahalalide F );三乙酸片螺素-N ( lamellarin-N triacetate );蘭瑞肽（lanreotide );連那黴素（leinamycin ); 來格司爭（lenograstim );硫酸香兹多醣（ientinan sulfate ); 來托司他丁（leptolstatin);來托唑（letroz〇le);白血 病抑制因子；白血球阿伐干擾素；亮丙里德（leuprolide ) 144 200817371 +雌激素+孕酮；亮丙瑞林（leuProrelin );左旋17米唾 (levamisolc );利阿°坐（liarozole ) ’線性聚胺類似物； 親脂性雙糖肽；親脂性顧化合物；利所克里醯胺7 (lissoclinamide 7 )，洛翻（lobaplatin );虫丘蝴氨酉楚 (lombricine );洛美曲索（lometrexol ) ，·氯尼達明 (lonidamine );洛索蒽醌（losoxantrone );洛伐他汀 (lovastatin );洛索立賓（loxoribine );勒托替康 (lurtotecan );德口卜琳錦（lutetium texaphyrin );來索菲 林（lysofylline );溶解肽；美坦新（maitansine );甘露 司他丁 A ( mannostatin A );馬利馬司他（marimastat); 馬索羅紛（masoprocol );馬司平（maspin );基質裂解 素（matrilysin )抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；美諾立 爾（menogaril );麥爾巴隆（merbarone );米特瑞林 (meterelin);甲硫胺酸酶；曱氧氯普胺（metoclopramide ); MIF抑制劑；米非司闺（mifepristone );米替福新 (miltefosine );米立司亭（mirimostim );錯配雙股 RNA ; 米托胍腙（mitoguazone);二溴衛茅醇（mitolactol); 絲裂彳致素類似物；米托奈法德（mitonaifide );米托毒素 (mitotoxin )成纖維細胞生長因子-皂草素；米托蒽醌 (mitoxantrone );莫法羅汀（mofarotene ) •，莫拉司亭 (molgramostim);單株抗體，人類絨毛膜促性腺激素； 單填驢脂A+分支桿菌細胞壁sk;莫哌達醇（mopidamol); 多重抗藥性基因抑制劑；基於多重腫瘤抑制劑1之治療法； 氮介抗癌劑’印度洋海錦B ( mycaperoxide B );分支桿 145 200817371 fe細胞壁粹取物’米力雅頗龍（myriap〇r〇ne ) ; N-乙醢基 地那林（N-acetyldinaline ) ; N-經取代的苯甲醯胺；那法 瑞林（nafarelin );那葛力司地（nagrestip );那洛酮 (naloxone )+潘他唑新（pentaz〇cine );那帕平（napavin ); 那特平（naphterpin);那托司亭（nartograstim );奈達 鉑（nedaplatin);奈莫柔比星（nemorubicin );奈立膦 酸（neridronic acid );天然肽内切酶；尼魯米特 (nilutamide);尼沙黴素（nisamycin);氧化氮調節劑； 氧化氮抗乳化劑，奈土林（nitrullyn ) ; 06-节基鳥嗓吟； 奥曲狀（octreotide ),歐基甚農（〇kicenone );寡核普酸； 區人那李司酉同（onapristone )，昂丹司j复（〇ndansetron ); 昂丹司瓊；歐拉辛（oracin ) ; 口服細胞因子誘發劑；奥 馬鉑（ormaplatin);奥沙孕烯酮（〇saterone);奥沙利鉑 (oxaliplatin ) •，奥艘諾黴素（oxaunomycin );帕勞胺 (palauamine )，標搁酿基利索新（palmitoylrhizoxin ); 帕米酸，人參二醇（panaxytriol );帕諾米芬（panomifene ); 副細菌素（parabactin);帕折普汀（pazeiiiptine);陪門 冬酶（pegaspargase);培爾德辛（peldesine);木聚硫鈉 (pentosan polysulfate sodium);喷司他丁（ pentostatin); 嘴卓°坐（pentrozole );十七氟漠辛烧（perflubron );過 石舞醯胺；紫蘇醇（perillyl alcohol );菲那吉諾黴素 (phenazinomycin );苯基乙酸；磷酸酶抑制劑；皮西巴 尼（picibanil );鹽酸毛果芸香（pil〇carpine hydrochloride ); 口比柔比星（pirarubicin );吼曲克辛（piritrexim );普雷 146 200817371 司亭A ( placetin A );普雷司亭b ;纖溶酶原活化子抑制 劑；翻錯合物；舶化合物；鉑-三胺錯合物；卟吩姆鈉（p〇rfiiner sodium )，泊非黴素（porfir〇mycin );潑尼松（prednis〇ne ); 丙基雙-外咬前列腺素j2 ;蛋白酶體抑制劑；基於蛋 白質A之免疫調節劑；蛋白質激酶c抑制劑；蛋白質激酶 C抑制劑，微藻性；蛋白質酪胺酸磷酸酶抑制劑；嘌呤核 普石蘇S义化轉抑制劑，紅紫素（pUrpUrin );吼ϋ坐并π丫 σ定 (pyrazoloacridine );吡哆化血紅蛋白聚氧乙烯共辆物；raf 拮抗劑；雷替曲塞（raltitrexed );雷莫司瓊（ramosetron ); ras法呢基蛋白質轉移酶抑制劑；ras抑制劑；ras-GAP抑 制劑，去曱基化雷鐵力亭（retelliptine demethylated )； 羥乙磷酸銖Re 186 ;利索新（rhizoxin);核酶；RII視黃 fc 胺，羅谷亞胺（rogletimide );羅西圖基（rohitukine ); 維莫肽（romurtide );羅啥美克（roquinimex );盧比基 農 B1 ( rubiginone B1);盧巴克西爾（ruboxyl );沙芬 戈（safingol);聖托平（saintopin ) ; SarCNU ;沙寇非 陀 A ( sarcophytol A );沙莫司亭（sargramostim ) ； Sdi 1 模擬物；司莫司丁（ semustine );衰老衍生性抑制劑1 ; 意義寡核苷酸；訊號傳導抑制劑；訊號傳導調節劑；單鏈 抗原結合性蛋白質；西佐喃（sizofiran );索布佐生 (sobuzoxane );侧癸酸納；苯基乙酸鈉；索維龍（solverol ); 長生素介質（somatomedin )結合蛋白質；索納明 (sonermin );斯帕福斯酸（sparfosic acid )；司皮卡黴 素 D ( spicamycin D );螺莫司汀（sPiromustine);脾潘 147 200817371 亭（splenopentin);海絲司他丁 1 ( spongistatin 1 );角 鯊胺（squalamine );幹細胞抑制劑；幹細胞分裂抑制劑； 司提皮醯胺（stipiamide );溶基質素抑制劑（stromelysin ); 硫諾辛（sulfinosine );超活性血管活性腸肽拮抗劑；蘇 拉迪司塔（suradista );蘇拉明（suramin ) •，苦馬豆素 (swainsonine ); 合成型糖胺聚糖；他莫司汀 (tallimustine );他莫昔芬（tamoxifen )甲碟化物；牛磺 莫司汀（tauromustine );他札羅汀（tazarotene );鐵可 加侖鈉（tecogalan sodium);替加氟（tegafur);鐵陸拉 皮力 （tellurapyrylium );端粒酶抑制劑；替莫泊芬 (temoporfin );替莫唑胺（temozolomide );替尼泊苷 (teniposide );四氣十烧氧化物；四氮胺（tetrazomine )； 沙力步拉司丁（thaliblastine);噻寇拉林（thiocoraline); 血小板生成素；血小板生成素模擬物；胸腺法新 (thymalfasin );胸腺生成素受體激動劑；胸腺曲南 (thymotrinan);促甲狀腺素；乙基初卟啉錫（tin ethyl etiopurpurin) •，替拉扎明（tirapazamine );二氯環戊二 烯鈦（titanocene bichloride);托森亭（topsentin);托 瑞米芬toremifene ;全能性幹細胞因子；轉譯抑制劑；維 A 酉夂（tretinoin )，二乙 ^&基尿皆；曲西立濱（triciribine ); 三甲曲沙（trimetrexate);曲普瑞林（triptorelin );托烷 司瓊（tropisetron) •’妥羅雄脲（turosteride ) •，酪胺酸激 酶抑制劑；酪胺酸磷酸化抑制劑（tyrph〇stin ) ; UBC抑制 劑；烏苯美司（ubenimex );泌尿生殖竇衍生性生長抑制 148 200817371 I4生因子’尿激_受體拮抗劑；伐普肽（vapre〇tide );伐里 歐林B ( variolin B );載體系統，紅血球基因治療法；維 拉雷瑣（velaresol );藜蘆胺（veramine );維丁（ verdins ); 維替泊芬（verteporfin);長春瑞賓（vinorelbine);文沙 亭（Wnxaltine );維塔克辛（vitaxin );伏氯唑（v〇r〇z〇le ); 扎諾特隆（zanoterone );傑尼鉑（zeniplatin );亞苄維 (zilascorb ) ，·以及淨司他丁 司替美（Zinostatin 、 stimalamer )。較佳的額外抗癌症藥物係5_氟尿嘧啶與甲 驢四氫葉酸（leucovorin) 可與本發明之化合物結合使用以治療增生性疾病（例 如癌症）、或以預防增生性疾病（例如癌症）之復發的治 療性抗體之實例包括（但不限於）：贺癌平⑧ (HERCEPTIN®，曲妥珠單抗（Trastuzumab ) ) ( Genentech， CA ) ’其係用於治療具有轉移性乳癌之患者的人化的抗 HER2單株抗體；REOPRO⑧（阿昔單抗（abciximab )) (Centocor )，其係用於預防血塊形成之抗在血小版上之 糖蛋白質Ilb/IIIa受體抗體；ZENAPAX⑧（達昔單抗 (daclizumab) ) ( Roche Pharmaceuticals,瑞士），其係 用於預防急性腎臟異體移植排斥之免疫抑制性、人化的抗 CD25單株抗體；PANOREX™，其係鼠類抗i7_IA細胞表 面抗原 IgG2a 抗體（Glaxo Wellcome/Centocor) ; BEC2， 其係鼠類抗體基因型（GD3抗原決定基）igG抗體（imci〇ne
System); IMC-C225,其係嵌合型抗 EGFR IgG 抗體（ImClone
System) ; VITAXINTM，其係人化的抗ανβ3整連蛋白抗 149 200817371 • 體(Applied Molecular Evolution/Medlmune ) ； Campath 1H/LDP-03，其係人化的抗 CD52 IgGl 抗體（Leukosite ); Smart M195，其係人化的抗 CD33 IgG 抗體（Protein Design Lab/Kanebo) ; RITUXAN™，其係嵌合型抗 CD20 IgGl 抗 體（IDEC Pharm/Genentech ， Roche/Zettyaku ) ; LYMPHOCIDETM其係人化的抗 CD22 IgG 抗體 ( Immunomedics ) ； LYMPHOCIDE™ Y-90 (Immunomedics) ; Lymphoscan (經 Tc-99m 標定的；放 ’ 射成像；Immunomedics ); Nuvion(針對 CD3 ; Protein Design
Labs) ; CM3 係人化的抗 ICAM3 抗體（ICOS Pharm); IDEC-114係靈長動物化的抗CD80抗體（IDEC Pharm/三 菱）；ZEVALIN™係放射標定的鼠類抗 CD20抗體 (IDEC/Schering AG) ; IDEC-131 係人化的抗 CD40L 抗 體（IDEC/Eisai ) ; IDEC-1 5 1係靈長動物化的抗CD4抗體 (IDEC ) ; IDEC-152係靈長動物化的抗CD23抗體
(IDEC/Seikagaku) ; SMART 抗 CD3 係人化的抗 CD3 IgG ) (Protein Design Lab ); 5G1.1 係人化的抗補體因子 5 ( C5 ) 抗體（Alexion Pharm ) ; D2E7係人化的抗TNF_a抗體 (CAT/BASF ) ; CDP870 係人化的抗 TNF-a Fab 片段 (Celltech) ; IDEC-151係靈長動物化的抗CD4 IgGl抗 體（IDEC Pharm/SmithKline Beecham) ; MDX-CD4 係人 類抗 CD4 IgG 抗體（Medarex/Eisai/Genmab ) ; CD20·鏈酶 抗生物素（+生物素-釔90 ; NeoRx ) ; CDP571係人化的 抗 TNF-α IgG4 抗體（Celltech ) ; LDP-02 係人化的抗 α4β7 150 200817371 抗體（LeukoSite/Genentech ) ; OrthoClone OKT4A 係人化 的抗 CD4 IgG 抗體（Ortho Biotech) ; ANTOVA™係人化 的抗 CD40L IgG 抗體（Biogen) ·，ANTEGRENtm係人化的 抗 VLA-4 IgG 抗體（Elan ) •’而 CAT· 1 52 係人類抗 tgF-02 抗體（Cambridge Ab Tech )。 可與本發明的化合物結合使 (例如癌症）之患者、或以預防增生性疾病（例如癌症） 之復發的化學治療性劑包括但不限於烷基化劑、抗代謝 物、天然產物、或激素。在本發明的方法與組成物中，有 用於治療或預防Τ-細胞惡性腫瘤之烷基化劑的實例包括 (但不限於）氮务（nitrogen mustard，例如，曱基雙氧乙 基胺（mechloroethamine )、環磷醯胺、笨丁酸氮芥、等 等）、烧基石黃酸醋（例如’白消安）、亞硝基脲（例如， 卡莫司汀、洛莫司、汀等等）、或三氮稀（達卡巴哮
(decarbazine)、等等）。有用於在本發明的方法與組成 物中，治療或預防T-細胞惡性腫瘤之抗代謝物的實例包括 但不限於葉酸類似物（例如，曱 ,,,, 虱蟬7)、或嘧啶類似物 ^例如，阿糖胞皆）、嗓呤類似物（例如，疏基以、硫 喷司他丁）。有用於在本發明的方法與組成物中， > 口療或預防T-細胞惡性腫瘤之天然產 於長春花生物鹼（例如，長春 、只歹、括但不限 主/ . 長春化驗、長春新鹼）、纪臼主 素（epipodophyllotoxin )(例如 ^ 、U如’依牦泊苷） 如’柔紅黴素、阿黴素、博萊黴素 抗生素（例 冬醯胺酶）、或生物反應調 干：如’广天 J ^ 干擾素阿伐）。 151 200817371 • ㈣於在本發明的方法與化合物巾治療或預防拗生性 疾病（例如癌症）之m t τ 生性 f 土蜊的實例包括但不限於，氮芥 上例：：甲基雙氧乙基胺、環伽胺、苯丁酸氮芬、:: 两、等等）、伸乙亞胺與甲 、 忠版（例如，六曱蜜胺、窠 曰哌）、燒基石黃酸酯（例如 土 m、 、 、1』如自消安）、亞頌基脲（例如， …、5 /T、'各莫司汁、司莫司汀、鏈佐星、等等）、或三 氮烯（達卡巴嗪、等箄〕。士 /一 、 有用於在本發明的方法盘組忐 *中，治療或預防癌症之抗代謝物的實例包括但不限於 繼'(例如，甲氨蝶吟）、她類似物（例如，、： 尿㈣、氟去氧尿芽、阿糖胞芽）、嗓吟類似物（例如， 巯基嗓呤、硫鳥嗓吟、喷司他丁）。有用於在本發明的方 法與、、且成物中，治療或預防癌症之天然產物的實例包 不：於長春花生物鹼（例如，長春花鹼、長春新鹼）、鬼 臼毒=(例如，依托泊芽、替尼泊普）、抗生素（例如， 放射菌素D、柔紅黴素、阿黴素、博萊徽素、光輝徵素、 Q 、絲裂黴素）、酵素（例如’ L·天冬醯胺酶）、或生物反應 調節劑（例如，干擾素阿伐）。有用於在本發明的方法: 組成物中，治療或預防癌症之激素與拮抗劑的實例包括= 不限於腎上腺皮質類固醇（例如，潑尼松）、孕鲖（例如旦 己酸羥基孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羥孕^ (medroxyprogesterone acetate))、雌激素（例如 基己烯雌紛（diethlystilbestrol )、乙快雌二醇r ~ ^ V ethinyl estradiol ))、抗雌激素（例如，他莫昔芬）、雄激素（伤 如’丙酸睪酮、氟甲睪晒（fluoxymesterone ))、> ) 柷雄激 152
υ 200817371 =(例如’氟他醯胺（flutamide))、促性腺激 方 儿丙里仏）。其他可有用於在本發明的 人:、、、且物巾’用於治療或預防癌症的劑包括鉑配位錯 :物（例如，順氯氨勤、卡始）、葱二酮（anthracenedi_ : 列如’米托蒽酉昆）、經取代的脲（例如，經基脲）、甲基 肼衍生物（例如’丙卡巴肼）、腎上腺皮質抑制劑（例如： 米托坦、氨魯米特）。 士在一個具體態樣中，本發明之化合物可與免疫治療劑 結合使用’以治療增生性疾$ (例如癌症）、或以預防增 生性疾病（例如癌症）之復發。免疫治療（Immun〇therapy， 亦稱為生物反應修改子治療（bi〇1〇gical resp〇nse m〇difier erapy )、生物性治療（bi〇l〇gic therapy )、生物治療 (biotherapy)、免疫治療（immunetherapy)、或生物學 治療（biological therapy))係使用免疫系統之部分以對 抗疾病之治療。免疫治療可幫助免疫系統辨認癌症細胞、 或k局針對癌症細胞的反應。免疫治療包括主動與被動免 疫、/ϋ療。主動免疫治療刺激身體本身的免疫系統，而被動 免疫治療一般使用在身體外製造的免疫系統構成要素。 主動免疫治療之實例包括：癌症疫苗、腫瘤細胞疫苗 (自體的或同種異體的）、病毒疫苗、樹突細胞疫苗、抗 原疫苗、抗-體基因型疫苗、DNA疫苗、淋巴介質-活化性 殺手（Lymphokine-Activated Killer，LAK)細胞治療、或 腫瘤-滲透性淋巴細胞（Tumor-滲透性Lymphocyte，TIL ) 疫苗加上介白素-2 ( IL-2 )。主動免疫治療目前正被用於 153 200817371 •治療或正在測試其用於治療各種類型之癌症的功效，包括 黑色素瘤、腎臟（腎臟的）癌症、膀胱癌、前列腺癌、卵 果癌、礼症、直腸結腸癌、肺癌、白血病、前列腺癌、非_ Hodgkin氏淋巴瘤、胰臟癌、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、頭 頸癌、肝癌、惡性腦腫瘤、與後期黑色素瘤。 、 被動免疫治療之實例包括：單株抗體與含有毒素之靶 定性治療。單株抗體包括裸抗體與經結合抗體（亦稱為加 、 標籤、經標定、或經裝載抗體）。裸單株抗體不具有藥物 ;或放射活性物質接附其上，而經結合單株抗體係結合至化 療藥物（化學裝載的（chemolabeled))、放射活性顆粒 (放射裝載的（放射性標定的））、或毒素（免疫毒素）。 一些裸單株抗體藥物已經被核准用於治療癌症，包括： 利文西單抗（Rituxiniab，Rituxan)，一種用於治療B細 胞非-Hodgkin淋巴瘤的針對CD2〇抗原之抗體；曲妥珠單 抗（贺癌平），一種用於治療後期乳癌的針對her2蛋白 ) 貝之抗體，阿崙單抗（Alemtuzumab，Campath )，一種用 於治療B細胞慢性淋巴細胞性白血病（b_cll)的針對 抗原之抗體；西妥昔單抗（Cetuximab，Erbhux)，一種 人irinotecan結合使用以治療後期直腸結腸癌與以治療頭 頸癌的針對EGFR蛋白質之抗體；與貝伐單抗 (BeVacizumab，癌思停（Avastin))，其係一種抗血管 發生治療，其係對抗VEGF蛋白質而作用且係與化療結合 使用以療轉私性直腸結腸癌。一些經結合單株抗體已被 核准用於治療癌症，包括··放射性標定的抗體替伊莫單抗 154 200817371 (Ibritumomab tiuxetan，Zevalin)，其直接遞送放射活性 至癌性B淋巴細胞，並係用於治療b細胞非-Hodgkin淋巴 瘤’放射性標定的抗體托西莫單抗（T〇situnl〇mab，Bexxar )， 其係用於治療某些類型的非_Hodgkin淋巴瘤；以及免疫毒 素吉妥珠單抗奥唾米星（Gemtuzumab ozogamicin， Mylotarg ) ’其含有加里剎黴素（calicheamicin )且係用 於治療急性成骨髓性白血病（AML ) 。BL22係一種目前 正在測試其用於治療毛狀細胞白血病的功效之經結合單株 抗體，且有數個治療白血病、淋巴瘤、與腦腫瘤之免疫毒 素5品床貫驗正在進行。亦有已核准的用於债測癌症之放射 性標定的抗體，包括用於偵測直腸結腸與卵巢癌之 OncoScint以及用於偵測前列腺癌之pr〇stascint。含有毒 素之靶定性療法係連結至生長因子之毒素且不含抗體。已 核准之乾定性含有毒素之治療的實例為denileukin diftitox (Ontak )其係用於治療一類型的皮膚淋巴瘤（皮膚τ細 胞淋巴瘤）。 輔助性免疫治療之實例包括：細胞介素，例如顆粒性 細胞-巨嗟細胞群落-刺激性因子（GM-CSF )、顆粒性細胞 -群落刺激性因子（G-CSF)、巨噬細胞發炎性蛋白（ΜΙρ) -1-阿伐、介白素（包括 IL-卜 IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-12、 IL-15、IL-18、IL-21、與 IL-27)、腫瘤壞死因子（包括 阿伐）、與干擾素（包括IFN-阿伐、IFN-貝他、與IFN-迦 瑪）：白蛋白氫氧化物（alum );卡介苗（Bacille
Calmette-GU0rin，BCG);鑰孔帽貝血藍蛋白（Keyhole iimpet 155 200817371 hemocyanin，KLH);不完全的 Freund 氏佐劑（ifa); QS-21 ; DETOX ;左旋咪嗤（Levamisole );以及二石肖基 苯基（DNP )。臨床研究上已經顯示結合iL-2與其他細胞 介素（例如IFN-阿伐）可導致協同反應。 數個類型的免疫治療正被用於治療黑色素瘤患者。IFN_ 阿伐與IL-2被核准用於治療具有轉移性黑色素瘤的人。目 前正在測試BCG與黑色素瘤疫苗以及其他免疫治療結合的 功效。在第一期臨床中，腫瘤-滲透性淋巴細胞已被顯示會 使黑色素瘤腫瘤收縮。針對神經節苦脂抗原之人類單株抗 體已被顯示會使皮膚的復發性黑色素瘤腫瘤消退。一些自 體的與同種異體腫瘤細胞疫苗、抗原疫苗（包括多價抗原 疫备）、與樹突細胞疫苗亦已顯示會使腫瘤收縮。持續的 有對此等與其他黑色素瘤免疫治療之臨床研究。具有高度 IgM反應之黑色素瘤患者往往較該等不引起或引起低的 IgM抗體者存活率佳（M〇rton等人，1992 )。在三個在小 j 鼠的腫瘤模式中（B16F10黑色素瘤、Lewis肺（LL/2)癌、 、} 與L1肉瘤），相較於對照組與使用單獨任一種細胞介素 治療之小鼠，結合的IL-12/TNF_阿伐免疫治療已被顯示會 明顯的延遲腫瘤生長。IFN•阿伐被核准用於治療惡性黑色 素瘤、k性成骨髓性白血病（)、毛狀細胞白血病、 與Kaposi氏肉瘤。 數個類型的免疫治療正被用於治療具有腎臟癌之患 者。IFN-阿伐與IL_2被核准用於治療具有轉移性腎臟（腎 臟）癌之患者。目前正在測試使用IL_2、干擾素、與化療 156 200817371 之結合治療治療腎臟癌之功效。在一些後期腎臟癌患者 中，使用腫瘤細胞疫苗加上輔佐性bcg之治療已被顯示會 使腫瘤收縮。目前亦正在測試職疫苗與腫瘤·滲透性淋 巴細胞用於治療腎臟癌的功效。嵌合型雙專一^生G250/抗 ⑶：單株抗體已被顯示會藉由所選殖的人类員⑽+ 丁細胞 或藉由IL-2刺激性周圍血液淋巴細胞介導腎臟細胞癌細胞 系之細胞溶胞。
用於本文，厂微管蛋白穩定劑」意指一種抗癌劑，其 由於穩定化微管藉由將細胞制止於Μ,自而作用。為微 管蛋白穩定劑之劑可與本發明之化合物結合使用以治療且 有增生性疾病（例如癌症）增、或以預防增生性疾病 (例如癌症）< 復發。微管蛋白穩定劑之實例包括汰癌勝 與汰癌勝類似物。其他微管蛋白穩定劑之實例包括但不限 於以下市售藥物與正在研發中的藥物：盤皮海綿交醋（亦 %為NVP-XX-A-296 );埃博黴素（例如埃博黴素A、埃 博黴素B、埃博黴素C(亦稱為去氧埃博黴素A或dEp〇A); 矢博Μ素D (亦稱為k〇S_862、dEpoB、或去氧埃博黴素 B)，埃博黴素E ;埃博黴素F ;埃博黴素B正氧化物；埃 博黴素A N-氧化物；16_氮雜_埃博黴素B ; 2卜胺基埃博黴 素B (亦稱為BMS_3 10705 ) ; 21_羥基埃博黴素D (亦稱 為去氧埃博黴素F與dEpoF )、26-氟埃博黴素）；FR-182877 (藤澤（FUjisawa)，亦稱為 WS-9885B) 、bsf_22365 i (BASF，亦稱為 ILX_651 與 lu_223651 ) ; aC-7739 (味 之素（Ajinomoto)，亦稱為 AVE-8063A 與 CS-39.HC1); 157 200817371 AC-7700 (味夕 * 39-L-H 亦稱為 AVE_8G62、AVE 场A、CS_ 邑也. 以及RPR_258〇62A);富山交酯B ;勞力 馬來，加勒比往.4 旁力 沙克敵丁…勒比素；箭根酮内酿；艾梅塞洛素； ^ λ 力馬來；迪提歐斯他丁 -1 ;假白欖烷酯；以 及其等的類似物與衍生物。 _曰， 「微管蛋白抑制劑」意指-種抗癌劑，其 :Ρ广官聚合或微管裝配而作用。為微管蛋白抑制劑 ㈣可財發明之化合物結合使用於治療具有增生性疾病 (❹癌症）之患者、或以預防增生性疾病（例如癌症） 之设發。I管蛋白抑制劑之實例包括但不限於以下市售藥 物舁正在研發的藥物：厄布洛唑（亦稱為R-55104 );多 拉司他丁 ίο ( Dolastatin 1〇，亦稱為 dls_i〇 與 76128 )’ 羥乙磺酸米佛布林（Mivobulin isethi〇nate， 亦 ％為 CI-98〇);長春新鹼；NSC-639829 ;ABT-75 1( Abbot， Ο 亦稱為E 7010 ),阿爾托來丁（ Alt〇rhyrtin，例如阿爾托 來丁 A與阿爾托來丁 c);海綿司他丁（例如海绵司他丁 1、海綿司他丁 2、海綿司他丁 3、海綿司他丁 4、海綿司 他丁 5、海綿司他丁 6、海綿司他丁 7、海綿司他丁 8、 以及海綿司他丁 9 ) •，鹽酸西馬多丁 （ cemadotin
hydrochloride，亦稱為 LU_103793 與 NSC-d-669356 );奥 利司他丁 PE ( Auristatin PE，亦稱為 NSC-654663 );索 布利多丁（ Soblidotin，亦稱為 TZT-1027 ) 、LS-4559-P (Pharmacia，亦稱為 LS_4577 ) ;LS-4578 (Pharmacia， 亦稱為 LS-477-P ) , LS-4477 ( Pharmacia ) 、LS-4559 158 200817371 (Pharmacia ) ； RPR-1 12378 (Aventis);硫酸長春新驗； DZ-3358 ( Daiichi) ; GS-164 (武田（Takeda) ) ; GS-198 (武田）；KAR-2 (匈牙利科學學院（Hungarian Academy of Sciences ) ) ； SAH-49960 ( Lilly/Novartis) ； SDZ-268970 (Lilly/Novartis ) ; AM-97 ( Armad/協合發酵（Kyowa
Hakko ) ) ； AM-132 ( Armad ) ; AM-138 ( Armad/協合發 酵）；IDN-5005( Indena);隱藻素 52(亦稱為 LY-355703 ); 維提來霧驢胺（Vitilevuamide ) ; 土 布來辛 A ( Tubulysin A );卡那丹索（Canadensol );矢四菊素（Centaureidin， 亦稱為 NSC-106969 ) ; T-138067 ( Tularik，亦稱為 T-67、 TL-138067、以及 ΤΙ-138067 ) ； COBRA-1 (Parker Hughes
Institute，亦稱為 DDE-261 以及 WHI-261) ;H10 (堪薩 斯州立大學（Kansas State University) ) ;H16(堪薩斯
州立大學）；殺癌素A1 ( Oncocidin A1，亦稱為BTO-956 以及 DIME) ； DDE-313 ( Parker Hughes Institute) ； SPA-2 (Parker Hughes Institute ) ； SPA-1 ( Parker Hughes Institute，亦稱為 SPIKET_P ) ; 3-IAABU ( Cytoskeleton/ 西奈山醫學學校（Mt· Sinai School of Medicine )，亦稱為 MF-569 );那可辛（Narcosine，亦稱為 NSC-5366 );那 司卡派（Nascapine ) 、D-2485 1 ( Asta Medica ) 、A-105972 (Abbott );半阿司特林（Hemiasterlin ) ； 3-BAABU (Cytoskeleton/西奈山醫學學校，亦稱為MF-191 ) ； TMPN (亞利桑納州立大學（Arizona State University));乙醯 丙酮酸瓦那多辛（Vanadocene acetylacetonate ) ; T-138026 159 200817371 (Tularik );蒙沙特羅（Monsatrol );依那諾辛（Inan〇cine， 亦稱為 NSC_698666 ) ，3-IAABE ( Cytoskeleton/西奈山醫 學學校）；A-204197 ( Abbott) ; T-607 ( Tularik，亦稱為 T-900607 ) ;RPR-1 15781 (AVentis);艾榴塞洛素（例如 去曱基艾榴塞洛素、去乙醯艾榴塞洛素、異艾權塞洛素A、 與Z-艾榴塞洛素）；哈利康得林b ( Halichondrin B)； D-64131 ( Asta Medica) ; D-68144 ( Asta Medica);重氮 醯胺 A Diazonamide A ) ； A-293620 ( Abbott) ； NPI-2350 (Nereus) ； TUB-245 (Aventis) ； A-259754 (Abbott)； 戴歐索抑素（Diozostatin ) ; (·)-苯基阿夕斯丁（_ phenylahistin，亦稱為 NSCL-96F037 ) ; D-68838 ( Asta Medica)’ D-6883 6( Asta Medica)，肌基質蛋白 B( Myoseverin B ) ; D-4341 1 ( Zentaris，亦稱為 D-81862 ) ; A-289099 (Abbott ) ; A-3 183 15( Abbott) ; HTI-286(亦稱為 SPA-1 10， 三氟醋酸鹽）（Wyeth) ； D-823 17 ( Zentaris ) ； D-82318 (Zentaris ) ; SC-12983 ( NCI );利司伐抑素磷酸鈉 (Resverastatin phosphate sodium) ; BPR-0Y-007 (國家 健康研究機構（National Health Research Institutes)); SSR-250411( Sanofi);康普瑞;j；丁 A4( Combretastatin A4 ); 以及其等的類似物與衍生物。 汰癌勝⑧，亦稱為「太平洋紫杉醇」，係一種廣為人 知的抗癌藥物，其藉由增加與穩定化微管形成而作用。汰 癌勝®之結構係於圖1顯示。許多汰癌勝®之類似物係已知 的，包括剋癌易® ( Taxotere⑧），其結構係於圖2顯示。 160 200817371 則> 癌易®亦稱為「docetaxol」。其他汰癌勝⑧類似物之結構 係於圖3-23顯示。此等化合物具有基本的紫衫烷骨架作為 共通結構特徵，且亦已被顯示具有由於微管之穩定化而將 細胞制止於G2-M期之能力。因此，從圖3-23可見，明顯 地’廣泛各種取代基可修飾紫衫烷骨架而不會有害地對生 物的活性產生影響。汰癌勝類似物的零、一、或兩個環己 少元環可在所指示的位置具有雙鍵亦係明顯的。為了清楚起 見，基本的紫衫烷骨架係於以下結構式（XXVII)顯示：
雙鍵已自在由結構式（XXVII)所表現之紫衫烷骨架中 的環己烷環忽略。基本紫衫烷骨架可在一個或兩個環己烷 %包括零或一個雙鍵，如於圖3_23以及以下結構式（χχνιπ) 與（XXIX)中所指出的。一些原子已自結構式（χχνπ)中忽 略以象徵其中在汰癌勝類似物間結構性改變通常發生的位 置。例如，在紫衫烷骨架簡單地以氧原子取代象徵羥基、 醯基、烷氧基、或另一帶有氧之取代基通常於該位置找到。 可製造此等以及其他在紫衫烷骨架之取代而不伴隨能力之 喪失，以提高與穩定化微管形成。因此，術語「汰癌勝⑧ 161 200817371 類似物」於本文定義為意指—種化合物，其具有基本的紫 衫烧骨架且其促進微管形成。汰癌勝⑧類似物可調配成奈 米顆粒膠體組成物以改善灌注時間以及以消除以 Cremoph〇r (其於_些患者造成過敏反應）遞送藥物之需 要。被調配成奈米顆粒膠體調配物之汰癌勝⑧類似物的一 個實例係Abraxane，其係經蛋白質穩定化之太平洋紫杉醇 (其係在食鹽水中再構成）的奈米顆粒膠體組成物。 〇 典型地，用於本文之汰癌勝⑧類似物係由結構式 (XXVIII)或（XXIX)所代表：
(XXVIII)
(XXIX) 162 200817371 R10係低碳數烷基基團、經取代的低碳數烷基基團、 苯基基團、經取代的笨基基團、_sr19、-NHR19、或-OR19。 !係低碳數烷基基團、經取代的低碳數烷基基團、 芳基基團、或經取代的芳基基團。
Ru係-H、-OH、低碳數烷基、經取代的低碳數烷基、 低碳數烷氧基、經取代的低碳數烷氧基、_0-C(0)_(低碳數 烧基）、-o_c(o)-(經取代的低碳數烷基）、-0_CH2-0-(低碳 數烧基）-S-CH2-〇-(低碳數烧基）。 R13 係-H、-CH3、或（與 r14 — 起）_ch2-。 RM係-H、-OH、低碳數烷氧基、-〇-C(〇)_(低碳數烷基）、 經取代的低碳數烷氧基、-〇_C(0)-(經取代的低碳數烷基）、 -0-CH2_0-P(0)(0H)2、-〇-CH2-0-(低碳數烧基）、-0_Ch2_S-(低碳數烧基）、或（與r2G —起）雙鍵。 係-H、低碳數醯基、低碳數烷基、經取代的低碳 數院基、烧氧基甲基、烷硫曱基（alkthi〇methyl )、-OC(0)-0(低碳數:):完基）、-〇c(〇)-〇(經取代的低碳數烷基）、 -0C(0)-NH(低碳數烷基）、或-〇c(〇)_NH(經取代的低碳數 烷基）。
Rl 6係苯基或經取代的苯基。 R1?係-H、低碳數醯基、經取代的低碳數醯基、低碳 數烷基、經取代的、低碳數烷基 '(低碳數烷氧基）甲基、 或（低碳數烷基）硫代曱基。 R18係-H、-CH3、或與R17以及R”與所接附之碳 163 200817371 - 原子一起，係五或六員非-芳香的雜環狀環。 係低碳數烷基基團、經取代的低碳數烷基基團、 苯基基團、經取代的苯基基團。 R20係或鹵素。
Rn係-H、低碳數烷基、經取代的低碳數烷基、低碳 數醯基、或經取代的低碳數醯基。 較佳地，在結構式（ΧΧνΠΙ)與（χχιχ)中之變數係如下 、 定義· Rl0 係苯基、第三-丁 氧基、-S-CH2-CH_(CH3)2、-s- CH(CH3)3、_S-(CH2)3CH3、-0-CH(CH3)3、-NH-CH(CH3)3、 -CH=C(CH3)2、或對-氣苯基；Rn 係苯基、（CH3)2CHCH2-、 -2-咬喃基、環丙基、或對-甲苯甲醯基；Ri2係-H、-OH、 (^3(：0-或_(CH2)2_N-馬福林基；R13係甲基、或ri3與R" 一起係-ch2-; R14 係 _H、-CH2SCH3、或-CH2-0-P(0)(0H)2 ; R15 係 CH3CO-; R16 係苯基；R17 係-Η、或 R17 與 R18 — 起係-O-CO-O-; R18 係 ; R2G 係-H 或-F ;且 R21 係-Η、-C(0)-CHBr· (CH2)13-CH3、4-C(0)-(CH2)14-CH3;-C(0)-CH2-CH(0H)-COOH、-C(0)-CH2-0-C(0)-CH2CH(NH2)-C0NH2、-c(o> CH2-〇-CH2CH2OCH3 或-c(0)-0-C(0)-CH2CH3。 汰癌勝⑧類似物亦可結合至藥學上可接受的聚合物（例 如聚丙烯酸胺）或自其伸出。此種類型之聚合物的一個實 例係於圖24中顯示。術語「汰癌勝⑧類似物」，如其用於 本文，包括如此聚合物。 164 200817371
- 在一些具體態樣中，汰癌勝⑧類似物具有由結構式XXX 所代表的紫衫烷骨架，其中Z係Ο、S、或NR。具有結構 式XXX所顯示之紫衫烧骨架之汰癌勝⑧類似物可如顯示 (例如如圖3-23 )具有各種取代基接附至紫衫烷骨架上， 且可在零、一、或二個環己烷具有雙鍵。
(XXX) 各種汰癌勝®類似物與汰癌勝®調配物係於Hennenfeiit 等人（2006) Annals of Oncology 17 : 735-749 ; Gradishar (2006) Expert Opin· Pharmacother· 7(8) : 1041-53 ; Attard 等人（2006) Pathol Biol 54(2) : 72-84 ; Straubinger 等人 (2005) Methods Enzymol· 391: 97-1 17; Ten Tije 等人（2003) Clin Pharmacokinet· 42(7): 665-85;以及 Nuijen 等人（2001)
Invest New Drugs. 19(2) : 143-53敘述，其等之完整教示係 以引用方式納入本文中。 在一些具體態樣中，本發明提供用於在需要治療或抑 制血管發生之受藥者中治療或抑制血管發生的方法，其包 括投藥至該受藥者有效量的由式⑴至（χχνι)所代表、與表 1的化合物。用於本文，術語「血管發生」意指一種在組 織或器官中產生新血管之基礎過程。血管發生係包含於呼 165 200817371 多疾病或病症中或與許多疾病或病症相關，包括但不限 於：癌症；眼的新血管疾病；老化-相關性黃斑性退化 (ag-related macular degeneration );糖尿病性視網膜病、 早熟之視網膜病；角膜移植排斥；新血管青光眼；晶狀體 後纖維組織增生；流行性角膜結膜炎；維生素A缺乏；隱 形眼鏡過渡配戴；遺傳性過敏性角膜炎（肘〇13化]^1>^出〇; 上k角膜义（limbic keratitis );眼翳性乾眼角膜炎 (pterygium keratitis sicca) ; sjogrens ;酒渣鼻性痤瘡（acne rosacea);疣；濕疹；phyiectenul〇sis;梅毒；分枝桿菌 感染；脂肪退化；化學燒傷；細菌性潰瘍；真菌性潰瘍； 單純皰疹感染；帶狀皰疹感染；原生動物感染；氏 肉瘤；Mooren氏潰瘍；Terrien氏邊緣退化，·邊緣角膜溶 解（keratolysis );類風濕性關節炎；全身性狼瘡；多動 脈炎；創傷；Wegener氏類肉瘤病；鞏膜炎；Stevens_J〇hns〇n 疾病，·天皰瘡（pemphigoid );放射狀角膜切開術；角膜 移植排斥；糖尿病性視網膜病；肌肉退化；鐮形血球貧血 症；類肉瘤，·梅毒，·彈性假黃瘤；Paget氏病；靜脈閉塞； 動脈閉塞；頸動脈堵塞疾病；慢性葡萄膜炎/玻璃體炎 (Vitrit1S );分枝桿菌感染；Lyme氏病；全身性紅斑性狼 瘡，早熟之視網膜病；Eales氏病；Behcet氏病；造成視 網膜炎或脈絡膜炎之感染；推定性眼組織漿菌病；Best氏 病，近視，視凹（0ptic pit) ; Stargardt氏病；葡萄膜平 坦部炎（pars planitis);慢性視網膜分離；黏性過大症候 群，弓触症，創傷與雷射後倂發症；與麻療相關的疾病（角 166 200817371 (angle )的新血管化）；由纖維血管或纖維組織異常增生 造成之疾病，包括所有形式的增生性玻璃體視網膜病；類 風濕性關節炎；骨關節炎；潰瘍性結腸炎；Cr〇hn氏病；
Bartonellosis;動脈粥樣硬化；〇sie卜Weber-Rendu 疾病；
遺傳性出血性毛細血管擴張；肺血管瘤病；前-驚厥（1)1^_ eclampsia) ’子宮内膜異位；肝臟與腎臟之纖維化；發展異 常（益官發生）；皮膚脫色（discloloration )(例如，血 官瘤、火焰痣（nevus flammeus )、或簡單痣（Nevus simplex ))，傷口治癒；肥厚性症痕（即，蟹足腫（kei〇id ); 傷口粗糙化（wound granulation);血管黏著；貓抓病（cat scratch disease，Rochele ninaiia quintosa);潰瘍（幽門 螺桿旋菌））；角膜結膜炎；齒齦炎（gingivitis);牙周 病；牙齦炎（epulis );肝炎；扁桃腺炎；肥胖；鼻炎； 喉炎，氣官炎，支氣管炎；小支氣管炎；肺炎；間質性肺 的纖維化；肺水腫；神經性皮炎；甲狀腺炎；甲狀腺腫大； 子呂内膜異位，腎小球腎炎；胃炎；發炎性骨骼與軟骨破 壞，血栓性栓塞疾病；以及Buerger氏病。抗血管發生可 藉由任何熟習該項技術者已知的方法（例如於本文在實例 9與10所敘述的方法）顯示。 可與本發明的化合物共·投藥之抗_血管生成劑包括達 肝素（Dalteparin)、蘇拉明、ABT-5 10、坎雷司他丁以 石4 S文鹽、來那度胺（Lenalidomide ) 、LY317615 (Enzastaurin)、大豆異黃酮（Genistein ;大豆蛋白質分 離物）、沙利度胺、AMG_706、抗-VEGF抗體（貝伐單抗； 167 200817371 * 癌思停ΤΜ) 、AZD2171、Bay 43-9006 ( Sorafenib 甲苯磺 酸酯）、PI-88、PTK787/ZK 222584(瓦他拉尼（Vatalanib))、 SU1 1248 (舒尼替尼（Sunitinib)蘋果酸酯）、VEGF-Trap、 XL184、ZD6474、ATN-161、EMD 121974 ( Cilenigtide)、 基來考昔（Celecoxib )、血管抑素（Angiostatin )、血管 内皮抑素（Endostatin ) 、Regranex、Apligraf、太平洋紫 杉醇、四環素、克拉黴素（clarithromycin )、lasix、卡托 普利（captopril )、阿司匹林、維生素〇3類似物、類視黃 {： 、 醇、Imiquomod、干擾素阿伐2a、美諾四環素（Minocycline )、 含銅肽敷藥（dressing )、LucentisTM、ATG002、哌加他 尼鈉（Pegaptanib Sodium)、色胺醯基-tRNA合成酶、角 鯊胺乳酸鹽、乙酸阿奈可他（anecortave acetate )、AdPEDF、 AG-013958、JSM6427、TG100801、Veglin、抗壞血酸鱗 (以及其等的類似物）、與帕米膦酸（Pamidronate )。 本發明的化合物可藉由以下之流程圖或藉由任何熟習 該項技術者所知的方法製備。
U 本發明的化合物亦可根據美國專利第6,8〇〇,66〇號、 美國專利第6,762,204號、或美國專利第6,825,235號（其 等之完整内容係以引用方式納入本文中）製備。 168 200817371 • 流程圖i ：
Et20 Β·
RCSSCH2COOH
R!NHNHR2 NaOH
S
Ri
r2 169 200817371 c.
r2 RCOC1，TE人或 RC02H，DCC 或 EDC(當 R^Me) ^
/NH
R
Lawesson’s 或 p2s5
R
R2 Ri
170 200817371
Z=NR，〇或S
u 171 200817371 ' 流程圖 II ·
Rw /ZH
H RC(〇)C1，TEA 或 RC〇2H，DCC 或 EDC A,
Lawesson’s 或 p2s5 笨 o o
'ZH 鹼 Γ
Ri o o s
.ZH
R N DCC或 EDC 或BOP，DMAP
Ri
Z=〇或S 172 200817371 ^ 流程圖III ： A.
Bioor^ & Med Chem Lett 2003/13(3), 475-478. T etraliedron 1980,36(7) 877-885.
Synthesis 1972,(4) 191-192. P…保護基 如Boc,其可以 TFA移除
La wesson氏試劑 或 B2S3 或 H;S，HC1 或P2S5,《比w定 或P2S5，二甘二甲醚 JOC, 1990, 55, 2421-2427. JOQ 1983, 48,214-222.
移除P -►
丙二醯基二氣化物 草醯基氣化物或 其他活化的二酸 B. 〇
,Ρ -' Lawesson氏試劑 或 B2 S3 Archiv der Pharmazie < H，S HC1 1978,311(4) 346-35L 或 Pg，吡咬 或P2S5，二甘二甲醚
〇rVf 移除p JOC, 1990, 55, 2421-2427. JOQ 1983, 48,214-222. 丙二醯基二氣化物 草酿基氯化物或 其他活化的二酸
173 200817371 C. 〇 S "- ηΛ %〇H 丨\ ο Lawesson 氏試劑 ' 或 B2S3 Chem Ber. 或 H2S，HC1 1980, 113(1), 302-323 或P2SS 0比咬 J. Chem. Soc. 或P2S5?二甘二曱醚 1943, 425-429. JOC, 1990, 55, 2421-2427. JOC, 1983, 48, 214-222. SOCl2 步驟2
NH3 THF 步驟3
ci
可選擇地，可先作步驟2、步驟3、以及接著步驟1。
174 200817371 流程圖ιν ：
175 200817371 " 流程圖 V · A.
J. Prakt. Chem 1928, 288-292.
Carboyhdr. Res. 1981,(91) 39-48 丙二醯基二氯化物 箪驗基氣化物或 其他活化的二酸
La wesson氏試劑 或 B2S3 或 H2S，HC1 或P2S5, u比咬 或P2S5,二甘二甲醚 C；
1)[S] 或 1)TFA 2) TFA 2)活化的 3) 活化的 酸 酸 3)[S]
176 200817371
Η 州…R· R N _H 、
〇 〇
JOC 1991，56(17)，5161-5169
Helv. Chim. Acta 1947,（30)，350.
Helv. Chim. Acta 1949,（32)，158冬1590.
177 200817371 ^ 流程圖νι ：
178 200817371
R
、 上^程圖中所引用之每一個引證文獻之完整教示 皆係以引用方式那入本文中。 本發明以以下實施例闡明，而該等實施例並非意欲以 任何方式限制本發明。 () 實施例 實施例1:本發明之化合物活艟内提高抗癌瘌之抗癌 活性 A.活體内抗腫瘤研究之一般程序 新穎化合物之活體内抗癌增加效果係於帶有腫瘤的小 鼠中使用腫瘤生長抑制分析評估。腫瘤細胞係藉由於小鼠 脅腹皮下地注射腫瘤細胞懸浮液而移植。腫瘤使用本發明 之化合物與另一個抗癌劑（例如，太平洋紫杉醇，其會從 此處開始以貫例之方式使用）之治療係腫瘤已經建立之後 179 200817371 •(體積係大約100 mm3)開始。接著動物開始多重注射計 畫表，其中化合物與太平洋紫杉醇係藉由IV投藥途徑給 藥。腫瘤每週測量兩次。在此分析期間，動物被每日地監 看毒性之徵兆，包括體重喪失。 B ·程序 經補充培養基係自以下者製備：50% DMEM/Dulbecc〇 經修改的Eagle培養基（Dulbecc〇修改的丨以Eagie培養 基）（而葡萄糖）、50〇/〇 RPMI 1640、i〇〇/0 FBS/胎牛血清 (經雜種測試的；經無菌過濾的）、1% ^麵醯胺酸、ι%青 Μ素-鏈黴素、1% MEM丙酮酸鈉、與1% MEM非_必須胺 基酸。FBS係自Sigma化學公司（Sigma Chemical c〇 )獲 得而其他成分係自Invitr〇gen生命科技（Invitr〇gen ufe Technologies，USA)獲得。經補充培養基被溫熱至37<χ， 並將5 0 mL的培養基加入至1 γ5 cm2組織培養燒龜。 用於分析的細胞係來自美國菌種保存中心之mda_435 人類乳癌細胞。移出1小瓶來自液態氮冷凍細胞儲藏品之 MDA-435細胞。立即將細胞的冷凍小瓶置入37QC水浴並 溫和地打轉直到融化。將冷凍-小瓶使用7〇%乙醇擦拭並立 即地將細胞以移液管移入含有經補充培養基之丨75 cm2組 織培養燒瓶。將細胞培養過夜，並於次日將培養基移出以 及以新鮮的經補充培養基置換。培養燒瓶直到燒瓶成為大 約90%匯合。此一般需要從5-7天之任何時間。 將燒瓶以10 ml無菌的室溫磷酸鹽緩衝食鹽水（pBs) 180 200817371 清洗。將細胞猎由將 5 ml溫熱的騰蛋白腺丁a (Invitrogen )加入細胞的燒瓶中兒以胰蛋白腺處理。接著 將細胞於37°C培養2-3分鐘直到細胞開始自燒瓶的表面分 離。將相專體積的經補充培養基（5 ml )加入燒瓶。將所 有的細胞收集至50 ml試管，並在2(TC於1〇〇〇 RPM離心 共5分鐘。吸出上清液並將細胞小丸再懸浮於1 〇 mi的經 補充培養基，並計數細胞。將1 -3百萬個細胞/燒瓶種入5_ 7個組織培養燒瓶（175 cm2 )。 每個燒瓶應含有5〇 mi f % 的經補充培養基。培養燒瓶直到大約90%匯合。重複細 胞傳代直到得到足夠用於腫瘤移植之細胞。 按照以上用於以胰蛋白脒處理以及離心細胞的程序。 吸出上清液並將細胞小丸再懸浮於1 〇 ml的無菌PBS中並 計數細胞。將細胞離心並接著以適當體積的無菌PB S再懸 浮以用於腫瘤移植所需之正確數目的細胞之注射。在 MDA-435的實例中，1億個細胞係以2.0 ml的無菌PBS懸 浮至最終濃度5千萬個細胞s/ml，以以〇· 1 ml/小鼠注射5 百萬個細胞。 小鼠（CD_ 1 nu/nu )係獲自查理斯河實驗室（Charles
River Laboratories) ··命名：Crl ·· CD-1-nuBR，年齡：6-8 週大。在小鼠被用於實驗程序之前允許其等適應1週。 MDA-435腫瘤細胞懸浮液一般係移植至雌性CD-1 nu/nu小鼠之脂體（corpus adiposum )。此脂肪體係位於 在小鼠之腹面腹部臟器。腫瘤細胞係皮下地移植至位在髖 骨（骨盆骨）與股骨（股骨）連接處腹右四分之一之脂肪 181 200817371 體。將5百，個於ο」ml無菌剛之嶋_435細胞使用 (2英寸）針注射。MDA-435腫瘤典型地於移植後 發育2-3週。 化合物儲藏溶液係藉由將化合物以所欲的濃度溶解於 細胞-培養等級DMSO (-甲凸銦、；制扯
、一肀亞石風）而製備。此於DMSO 之儲藏溶液係在超音波水浴中聲振直到所有的粉末皆溶 解。 調配溶劑係如以下製備：20%的cremophore RH4〇 (獲 得自BASF公司（BASF c〇rp )之聚氧基4〇氯化莲麻油） 水溶液係藉由首先將1〇〇% Crem〇ph〇re RH4〇在5〇 6〇〇C 於水浴加熱直到液化且澄清而而製備。將1〇 mi的ι〇〇% Cremophore RH40分裝至含有40 ml無菌水之圓錐形離心 試管（cremophore RH40的i : 5稀釋）。再加熱2〇% Cremophore RH40溶液直到其再次成為澄清，並藉由翻轉 忒官數次而混合。此20% Cremophore RH40溶液係儲藏於 室溫，且保存至多至3個月。 用於化合物投藥之給藥溶液的製備：將化合物儲藏溶 液使用 20% Cremophore RH40 以 1 ·· 10 稀釋：υ 2 〇 ml 的 10 mg/ml本發明之化合物之給藥溶液係藉由將1〇〇 的化合物儲藏溶液以L8 ml的20% Crem〇ph〇re RH4〇水溶 液稀釋而製備，·且2)包括2·0 ml的i mg/ml太平洋紫杉醇 (獲得自Sigma化學公司）與5 mg/ml的化合物（1)之給藥 溶液係係藉由混合〇·! ml的本發明化合物之DMS〇儲藏溶 液（50 mg/ml)與〇·ι mi的太平洋紫杉醇DMS〇儲藏溶液 182 200817371 Λ ( ίο mg/ml )並以 1.8 ml 的 20% Cremophore RH40 水溶液 稀釋而獲得。用於給藥溶液之最終調配物係1 0% DMSΟ、 18% Cremophore RH40、與 72% 水。 將給藥溶液（給藥體積：0.01 ml/克=10 ml/kg)靜脈 内地的注射至帶有MDA-435人類乳房腫瘤之小鼠。以下 表顯示典型的給藥方法。 組另4 給藥的化合物 1 僅僅載體 2 太平洋紫杉醇（5 mg/kg ) 3 本發明之化合物（50 mg/kg ) 4 太平洋紫杉醇（5 mg/kg)與本發明之化合物 (25 mg/kg ) 5 太平洋紫杉醇（5 mg/kg)與本發明之化合物 (50 mg/kg ) 結果 本發明之化合物預期到會明顯地提高太平洋紫杉醇之 抗腫瘤活性而不會增加毒性。 實施例2-6 八=休克蛋白（HsP )係在各種壓力條件下被誘發且結 亡性、他蛋白質以預防其等變性。HSP可保護細胞免於凋 亡死亡。誘導HsP7〇生產之劑可對許多種類的攻擊具有 183 200817371 • 保護性活性，且可神經學疾病中具有特別的功效。本發明 之HsP7〇誘發性化合物之神經保護活性可於各種動物神經 學的疾病模式中評估。特別地，中風、肌萎縮性偏側硬化 症、杭丁頓舞蹈症、巴金森氏病、與阿茲海默症的動物模 式係用於測試功效之適當設定。以下提供一些動物模式之 實例。 、 實施例2:大播的局部缺血（中風） 所揭示之使用本發明之Hsp7〇誘發性化合物治療的好 處可於中風的齧齒動物模式中評估。例如可利用敘述於 Longa 等人（L〇nga，E.z·，Weinstein，p R，$ 與 C^nins，r. ( 1989 ) ㈣仙 c⑽如二 occlusion without craniectomy in rats. Stroke 20 : 84-91) 之中風模式。 ο 將大鼠克他明（ketamine)以麻醉，並接著藉由顧外 血管閉塞誘導梗塞。0 4_0 &龍腔内縫線置入頸部内部頸 動脈錢㈣前進以封阻流至中大腦動脈的幻夜。並行企 流係藉由中斷外部頸動舰Μ %女Α + π -Γ σ丨硝勁脈的所有分支與内部頸動脈的所有 顱外分支而減低。本發明之介人& 月<化口物可在梗塞之誘發之前或 之後立即給藥。給藥可為（例如） 、UJ 1 υ至1 〇〇 mg/kg體重投 藥每週一次、每週三次、或每日 具错由任何慣用的投 藥模式’例如，口料或靜脈内地。可分析神經學缺失、 死亡率、總體病變（梗塞大小）、與組織化學染色以評估 化合物的功效。由於此係非常急 中〜f生的模式，且死亡往往在 184 200817371 - 梗塞之後三天内觀察到，此模式可能僅僅由單一之藥物投 藥構成。 實施例3 :家族性肌萎縮性偏側硬化症（ALS) 本發明之化合物於治療ALS之功效可使用SOD1基因 轉殖小鼠模式模擬（Gurney, Μ.Ε·，Pu5 Η·，Chiu，Α.Υ·，Dal Ο
Canto, M.C·，Polchow，C.Y·，Alexander，D.D·，Caliendo, J·， Hentati，A·，Kwon，Y.W·，與 Deng，Η·Χ·( 1994 ) Motor neuron degeneration in mice that express a human CuZn superoxide dismutase mutation· Science 264 : 1772-1775 )。人類 CuZn 超氧化物歧化酶（S0D)之突變係在具有家族性ALS患者 中發現。於胺基酸93含有甘胺酸_至_丙胺酸之取代的人類 SOD基因之表現在基因轉殖小鼠中導致運動神經元疾病。 由於運動神經元自脊髓喪失，小鼠成為癱瘓的且在5至6 個月内大時死亡。 為了測試本發明之Hsp7〇誘發性化合物之功效，具有 突t (S〇D1⑽”之基因轉殖小鼠係以本發明的化 ，厂療，並監看對疾病之效果。徵候在此等動物於 王*3個月女ν · 给笋 守糸臨床上明顯的。化合物可於此時開始給藥。 週例如）10至100 mg/kg體重投藥每週一次或每 括；二：由口部或靜脈内的途徑。終點（E，>int)包 括在脊心;Π:性：害以及組織學的改變。後者終點包 包涵體的出現:二…估運動神經元之退化與富神經絲 見的腦與脊髓之組織病理學。若進行長期投 185 200817371 - 藥，可評估小鼠存活的衝擊。 實施例4:杭丁頓舞蹈症（HD) 存在有一種HD之基因轉殖小鼠模式，其允許測試本 發明之Hsp70誘發性化合物對於此疾病設定之功效 (Mangiarini，L·，Sathasivam，K·，Seller，M·，Cozens，B·， Harper，A·，Hetherington，C·，Lawton, M·，Trottier，Y·， Lehrach，H·，Davies，S.W·，與 Bates，G.P. ( 1996 ) Exon 1 of the HD gene with an expanded CAG repeat is sufficient to cause a progressive neurological phenotype in transgenic mice· Cell 87: 493-506; Carter，R.J·，Lione，L.A·，Humby，T·， Mangiarini，L·，Mahal，A·，Bates，G.P·，Dunnett，S.B.，與
Morton, A.J. ( 1999 ) Characterization of progressive motor deficits in mice transgenic for the human Huntington's disease mutation. J. Neuroscience 19 : 3248-3257 ) ° HD 係 由CAG/聚麩醯胺酸重複擴展造成。此等基因轉殖小鼠（R6/2 基因轉殖）具有含有（CAG) 115-(CAG) 150重複擴展之 人類HD基因之5’端。小鼠展現類似於HD之漸進性神經 學病變，包括異常與不自主的運動、顫抖、與癲癇性發作。 此等基因轉殖小鼠大約8週大時顯示明顯行為上的改 變。早至5至6週大時，其等在運動技巧顯露更微小的缺 陷。本發明之HsP70誘發性化合物可藉由靜脈内或口部投 樂以1 〇 - 1 00 mg每kg體重於各種時間開始投藥（例如， 於5至6週大）。化合物可以多重不同的給藥計晝表（例 186 200817371 - 如，每週一次相對於每週三次）給藥。可進行對一個或多 個齧齒動物運動測試（例如游泳水槽（swimming tank)、 平衡稈行走（beam walking )、滾輪機械（r〇tar〇d apparatus )、 與足跡測試（參見Carter等人，1999))之進行，以評估 化合物在HD小鼠預防神經學功能喪失之活性。 實施例5:巴金森氏病（PD) 有兩種廣泛地利用的PD模式，其中疾病係藉由化療 誘導。此等係 6-OHDA (Zigmond，M.J·與 Strieker，Ε·Μ_ (1984 ) Parkinsonfs disease: studies with an animal model.
Life Sci. 35 : 5-18 ; Sauer，H·與 Oertel，W.H. ( 1994 )
Progressive degeneration of nigrostriatal dopamine neurons following intrastriatal terminal lesions with 6-hy dr oxy dopamine: a combined retrograde tracing and immunocytochemical study in the rat. Neuroscience 59 : 401-415 )以及 MPTP ( Langston，J.W·，Forno, L.S·，Rebert， r \ C.S·，與 Irwin，I. ( 1984 ) Selective nigral toxicity after systemic administration of l-methyl-4-phenyl-l，2,5,6-tetrahydropyrine (MPTP) in the squirrel monkey. Brain Res. 292 : 3 90-4 )模式。以下敘述本發明之Hsp70誘發性化合 物使用6-OHDA的測試之實例。 年輕的成年雄性大鼠係以氟-金（FG )藉由立體定位 (stereotactic )注射至腦的紋狀體而注射，以促進神經在 黑質（PD之位置）之顯像。在麻醉下，0.2 # 1的FG 4% 187 200817371 心液係猎由立體定位注射投藥（於前囟前面i随，側面3 mm ’以及從硬膜到兩個紋狀體腹面4·5匪）。阳注射一 迥之後，大鼠接受6-OHDA之立體定位注射（2〇 # g，溶 解於4 "1食鹽水；sigma)至紋狀體於腦的一側，其於fg 注射之相同座標。本發明之Hsp7〇誘發性化合物可藉由靜 脈内或口部投藥以10- 100mg#kg體重之劑量而㈣。 化合物可於6-0HDA注射之時或6_〇HDA處理一些時間之 後（例如’ 2 - 4週）給藥。大鼠係於6_〇HDA注射8與μ 週之後犧牲。此模式之終點係丨）行為上的改變，其由在 一生内於數個時間監看，其藉由使用傳統的神經學的讀出 Uead-_)之翻身（旋轉）行為的評估，以及2)腦於犧 牲之後移出，使用低溫恆溫器製作薄切片，並進行免疫組 織化學，如於Zigmond與Strieker ( 1984 )所敘述。本發 明之HsP70誘發性化合物的功效係由旋轉行為之減少以及 在黑質多巴胺能神經元之喪失的減少而證實。 實施例6 :阿茲海默症（AD ) 有數個AD之基因轉殖小鼠模式。此等模式其中一個 廣泛地用於測试藥物在AD之功效者係由Holcomb等人敘 述（Holcomb，L·，Gordon，M.N.，McGowan，E·, Yu，X Benkovic，S.，Jantzen，P·，Wright，K·，Saad，I·，Mueller，R.， Morgan，D·，Sanders，S·，Zehr，C·，O’Campo，K·，Hardy，J·， Prada，C.M·，Eckman，C·，Younkin，S·，Hsiao, K.，與 Duff, K. (1998 ) Accelerated Alzheimer-type phenotype in transgenic 200817371 mice carrying both mutant amyloid precursor pr〇tein and presenilin 1 transgenes· Nature Medicine 4 : 97.100 )。此 模式含有兩種不同的與AD相關的基因。一個係在類殿粉 蛋白前驅蛋白質（APP )之突變。突變的App ( k67〇n， M671L)基因轉殖系，Tg2576，已在年齡早期提升類澱粉 蛋白貝他-蛋白質水平，且（之後）發展出於腦部之細胞外 AD-型A貝他沈積。另一個基因係圖變的衰老蛋白 1 (presenilh^，psi)基因。來自 Tg2576 與 psi 突變 ^ PS1M146L基因轉殖系之雜交的雙重基因轉殖後代相較於 其等的單一基因轉殖Tg2576小鼠遠較早在大腦皮質與海 馬體發展出大數目的纖維狀A貝他沈積。 本發明之HsP70誘發性化合物可於各種時間給藥小 鼠。小鼠開始藥物給藥的年齡可多變的。例如，治療開始 π門了係3個月大，其為腦沈積首次可铺測的時間。劑量 可為（例如）10至1〇〇 mg/kg體重每週投藥一次或每週三 u ，、，f由口部或靜脈内途徑。藥物治療之效果可藉由在腦 邠測S AD-型沈積以及藉由評估小鼠於迷宮中的功能而測 試而評估。 實施例7:熱休克蛋白7〇 ( Hsp7〇)之測董 一血漿Hsp70可藉由夾層EUSA套組（Stressgen生物 試劑（Stressgen Bioreagents) Brmsh c〇 — CANADA)根據組織内經修改方法測量。簡而言之，血漿 樣本之Hsp70與Hsp70標準品之系列漢度被捕捉至％•槽 189 200817371 孔盤（其上有抗Hsp70抗體塗附）。接著被捕捉的HSp7〇 係以生物素基化的抗Hsp70抗體偵測接著以結合銪的鏈黴 抗生物素蛋白（streptavidin )培養。每次培養後，未結合 物質係藉由清洗而移出。最終，抗體_Hsp70錯合物係藉由 銪的時間分辨性螢光術（time resolved fluorometry )而測 量。Hsp70之濃度係自標準曲線計算。 實施例8:自然殺手細胞細胞毒性活性之測董 可利用以下程序分析NK細胞在受藥者中的活性。該 程序係改寫自 Kantakamalakul W， Jaroenpool J? Pattanapanyasat Κ· A novel enhanced green 螢光 protein (EGFP)-K562 flow cytometric method for measuring natural killer (NK) cell cytotoxic activity. J Immunol Methods. 2003 Jan 15; 272:189-197’其完整教示係以引用方式納入本文 中〇 材料與方法：人類紅血球白血球細胞系 (erythroleukaemic cell line) ，K562，係獲得自美國菌種 保存中心（CCL-243，美國菌種保存中心，Manassas，VA )， 並於37° C使用5% C02培養於以10%熱失活化胎牛血清 (Gibco)、2mM L-麩醯胺酸、100 pg/ml 鏈黴素、與 100 IU/ml 青黴素補充之 RPMI-1640 培養基（Cat#1 1875-093 Gibco Invitrogen 公司（Gibco Invitrogen Corp)，Carlsbad，CA) 中。K562細胞係以編碼綠色螢光蛋白（eGFP )之反轉錄 病毒載體轉導。穩定的細胞系係以抗生素（G418 )選擇。 190 200817371 -選擇之後大約99.6。/。的G418抗性細胞係eGFp陽性。 叉藥者之周邊血液單核細胞（PBMC )係藉由臨床研 究地點製備並容納在含有接受肝素鈉之BD Vacutainer細 胞製備試管（BD Vacutainer Cell preparati0n Tube，產品 編唬· 362753，Becton Dickinson，FranklinLakes NJ)中。 將以1X106個細胞/mL之濃度開始的800 μ1效應細胞 (患者的PBMC)之兩倍系列稀釋置入四各個別的聚苯乙 ' 烯12X75_mm試管中。對數期生長性目標細胞（K562/eGFP)
^ 係以生長培養基（RPMI-1640 )調整至1X1〇5個細胞/mL 之濃度且接著將1 〇〇 之目標加入試管内以提供: 1、 40 · 1、20 : 1、1〇 : i之效應/目標（Ε/τ)比率。單獨效 應細胞與單獨靶定細胞係用作為對照組。將所有的試管以 5% C〇2培養於37°C大約3.5個小時。十微升碘化丙錠（ρι) 以1 mg/mL之濃度加入至包括效應與目標對照組試管之每 個試管並接著於室溫丨5分鐘培養。 、 細胞毒性活性係以FACSCalibur流動式細胞儀（Becton
Dickinson )分析。獲得正向（f〇rward )與側向散射（side scatter) ( FSC/SSC )訊號之線性擴增，以及eGFP與pi 發射在綠色與紅色螢光之對數擴增。每個樣本試管收集一 萬個不具有獲取之限制（gating f〇r acquisition )的事件以 用於分析。eGFP對PI之二變量點座標圖的數據分析係使 用 CELLQuest ( Becton Dickinson Biosciences )軟體進行 以數活與死目標細胞。碎片與死細胞係藉由設定正向光散 播（forward light scatter )之閾值而排除。 191 200817371 實施例9 : HUVEC細胞遷移之抑制 為檢查是否本發明之化合物對内皮細胞功能產生影 響，在本發明之化合物存在下進行試管内人類腾帶靜脈内 皮細胞（HUVEC)遷移分析。HUVEC細胞（傳代數目4) 係培養於12·槽孔盤上，且時間間隔影像（time_lapse 繼g〇係以在補充6_7% c〇2之倒 Ο Ο 像系統進行。溫度係維持在37〇(：。每3〇分鐘使用2χ目鏡 ’兄名又取〜像至夕至i G6個小時或每秒使用MX目鏡獲 取影像共30分鐘。將匯合的HUVEC培養類似地到擦以製 造空白區域’接著培養於HUVEc培養基共。個小時而無 處理。遷移區域’其對每個槽孔以時間間隔序列照像，係 用作為用於標準化/校正遷移率之基礎。接著，細胞在不同 的處理下之遷移H相同的時間照相以對每個槽孔產生 時間_像序列。時間間隔移動係藉由測量被遷移性細 胞遮蓋的區域而逸_并-八_ 榫而進步分析。在實驗期間，HUVEC細胞 係藉由VEGF以及鹼性FGF之存在而活化。本發明之化合 J如100 nM與1 μΜ)被預期到會完全地封阻HUVEC 、、、田胞遷移至空白區$，暗示本發明之化合物對試管内藉由 VEGF與鹼性FGF誘導而活化的刖慨細胞之遷移持有 有效的抑制效果。 亦可能在以上處理期間追縱HUVEC行為。預 肋VEC細胞在以本發明之化合物處理24個小 合 始皺縮。 仪曰開 192 200817371 實施例10 : HUVEC知胞之提高的VE-鈣依黏聨蛋白 (cadherin)接合點 猎由使用抗V E -飼依黏聯蛋白抗體進行免疫螢光研究 以檢查HUVEC細胞間的VE-鈣依黏聯蛋白接合點。HUVEC 細胞係以DMSO或本發明之化合物（例如1 〇、1 〇〇、與 ΙΟΟΟηΜ)處理24個小時，並固定以免疫染色。對所有的 處理DM SO 7辰度皆係1 : 1〇〇。為了促升免疫螢光訊號，將 細胞以2種多株抗人類VE-鈣依黏聯蛋白Ab之混合物染 色，接著以螢光次級抗體之混合物染色。相較於以DMSO 處理之培養’預期到在使用本發明之化合物時，VE-努依 黏聯蛋白染色在細胞-細胞接合點部位會極端的強，但非在 非·接觸部位。本發明之化合物被預期到會提高活化的人類 内皮細胞之細胞-細胞接合點之裝配，其可能係透過VE_約 依黏聯蛋白分子於接合點之堆積之誘發。此效果可造成有 限的細胞能動性以及減低内皮細胞之可穿透性，因此對本 發明之化合物之細胞遷移抑制與可能的抗血管發生效果有 貢獻。 實施例11:本發明的化合物之合成 實施例11A :化合物67之合成 193 200817371
於0 °C，將於1 5 mL EtOH加上5 mL水之苯基異硫氰 酸酯（1.3 5g，10.0 mmo 卜 1.0 eqUiv·)以曱肼（〇.553 g，12.0 mmol，1 ·20 equiv.)處理。將混合物於〇 攪拌4個小時， 並進行慣例的CHfl"水粹取（workup )。獲得兩種結構 異構物（regioisomer )。所欲的產物係較少者，並係在色 層分析法後呈白色固體而獲得（0.179 g，ι·〇 mmo卜10%)。 NMR (300 MHz，CDC13)， （ppm): 9·51 (s，1H); 7.49-7.53 (m，2H); 7.31-7.36 (m，2H); 7.14-7.24 (m，1H); 3·93 (s，2H); 3.73 (s，3H)。C8H12N3S (M + H)+ 之 ESMS 計算值：182.1 ; 實際值：182.1。 將以上所獲得的中間產物溶解於5 mL無水EtOAc中， 旅冷卻至0。(：。加入三乙胺（〇·1〇ι g，1 〇〇 mmol，1.0 equiv.)。透過注射器加入丙二醯基氯化物（〇 〇85 g，〇·6 ’ 〇·6 equiv·)，並將混合物於〇 攪拌15分鐘。慣 例的EtOAc/水粹取以及色層分析法產生呈灰白色固體之產 物（0.10g’ 0.23 mmo 卜 23〇/〇 )。4 NMR (3 00 MHz，CDC13)， (ppm) ·· 10.72 (s，2H) ; 9.66 (s，2H) ; 7.15-7.32 (m，10H); 3.46 (s，6H)。ci9H22N602S2 之 ESMS 計算值：430.0 ;實際 值·· 4 3 0 · 0 〇 194 200817371 實施例11B :化合物68之合成
將燒杯以 N’1，N，3_ 二曱基丙肼（N，l，N，3-dimethyl malonohydrazide，1 mmol )、苯基氣二硫代甲酸酯（2 mmol)、二氯甲烷（2 mL)、與二異丙基乙基胺（〇·5 mL，
2 ·5 mmol)填充。將反應攪拌過夜、以飽和氯化銨清洗、 乾燥、並藉由管柱色層分析法純化產物以得到；^，，1^，_雙-(苯 基 -1 - 甲 基肼 二硫代 甲 酸酯 (methylhydrazinecarbodithioate ))丙酉旨。ci9H20N4O2S4 之 ESMS 計算值：464.1 ;實際值：465.2 (M+1)。 實施例11C :化合物69之合成
於室溫，將甲基肼（460mg，10 mmole )加至化合物 1 ( 990mg，1 Omole )的乙醇溶液（20ml )，攪拌2小時。 將己烷（1 0 mL )加至此混合物，收集沉澱物，乾燥以得 到粗產物2( l.lg，76%)，其係直接用於下一步驟。i2_2〇74 係於之前所述之相同方法中製備。12_2〇74， (CD3OD) ，3.89-2.92(m，14H)，〇.84-0.50(m，8H)。 195 200817371 ’ C13H22N602S2 之 ESMS 計算值：358· 1 ;實際值：359.1. (M+H)+。 實施例11D :化合物70之合成
於室溫，將CS2 ( 4g，53mmole )加入氳氧化鉀（2 8g， 50 mmole)之含水（0.1 g)甲醇（8ml)溶液，並攪拌2 小時。將乙鍵（40ml )加入混合物，並收集沉殿物，以Et〇Ac (10ml )清洗並乾燥以得到純的3 ( 5.1g，70% )。於室溫， 將曱基朋1 (2.6g，56.5 mmole )加入 3(2g，13.7 mmole ) 之甲醇（20ml)溶液，並攪拌1小時。將溶劑揮發並對殘 餘物進行矽膠管柱色層分析法（己烷/EtOAc )以得到純的 4。將4與丙二醯基氯化物反應得到12-2075。〗h_NMR (CD3〇D) ，4.10-3.12(m，16H)。C9H16N404S2 之 ESMS 計 算值：308.1 ;實際值：309.1. (M+H)+。 實施例11E :化合物72之合成 196 200817371
於室溫，將吱喃酮（1.68g，20 mmole )與甲基肼（0.92g， 20mmole)溶解於醋酸（1〇 mL)中，攪拌4小時。將醋酸 揮發以得到粗產物9，其係直接用於下一步驟。於室溫，
將 BH3-THF ( 1M，16 mL )加入 9 ( 1.12g，lOmmole )之 THF 溶液，並將混合物擾拌2小時，加入水（3 mL )以停止反 應。將溶劑揮發並對殘餘物進行矽膠管柱色層分析法（己 烧-EtOAc-甲醇）以得到1〇。將lawesson氏試劑（3〇3mg， 〇.75mmole )加入 1〇( 228mg， 2 mmole )之苯溶液（2〇mi )， 並於120°C迴流30分鐘。將反應溶液直接加至矽膠管柱（己 烷/EtOAc )以得到11。使用丙二酸與EDC，將11轉換成 12-2248。】H-NMR (CD3OD) 。C13H2gN4〇2S2 之 ESMS 計算值：328.1 ;實際值：329.1. (M+H)+。 實施例11F :化合物73之合成 197 200817371
'H-NMR (CDC13) 8.8-9.6 (m，1H)，7.2-7.4 (m，10H)， 3.2-4.2 (m，8H)，2.2-2.5 (m，3H) ppm; C21H22N403S2 之 ESMS 計算值：442.1 ;實際值：443.1 (M + H+)。 實施例11G ··化合物74-80之合成 化合物74_80係如流程圖A所述製備。
(流程圖A) 將 EDC ( 480mg，2.5 mmol )加入 Comp. A ( 33 5 mg，2.0 mmol)與二羧酸（l.Ommol)於 DMF 或 DCM (10 mL)之 溶液。將反應混合物攪拌12小時。藉由TLC判斷完成程 度。將反應混合物以DCM( 25ml)稀釋並以水與鹵水清洗。 將有機層以MgS〇4乾燥並過濾。在移除溶劑後，將產物以 色層分析法管柱純化。 化合物74 . N’2，N’6-二甲基-4_側氧基-N，2，n，6-二（苯 200817371 基碳硫基）-4H-哌喃-2,6-二卡肼
C23H2。N404S2 之 ESMS 計算值：480·09 ;實際值：481.1 (Μ+Η)+。
2.化合物75:1^2，1^’3-二甲基-^2，^^3-二（苯基碳硫基） 環氧乙烷-2,3-二卡肼
C20H2G N403S2 之 ESMS 計算值：428.10 ;實際值：429.1 (M + H)+。 3·化合物76:1^’2，>^6-二甲基-^2，1^6-二（苯基碳硫基） 吡啶-2,6·二卡肼
C23H21 N502S2 之 ESMS 計算值：463.1 1 ;實際值：464.3 (M + H)+。 199 200817371 4.化合物77:N’3，N’4-二甲基-N’3，Nf4-二（苯基碳硫基） 噻吩-3,4-二卡肼
^3，^4-二甲基-!^’3，>1’4-二（苯基碳硫基）噻吩-3,4-二卡 肼； C22H2G N402S3 之 ESMS 計算值：468.07 ;實際值·· 469.1 (M + H)+。 5·化合物78:N’2，N’5-二甲基-N’2，N’5-二（苯基碳硫基） 噻吩-2,5-二卡肼
C22H2G N402S3 之 ESMS 計算值：468.07 ;實際值：469.2 (M + H)+。 6.化合物79: Ν’3，Ν’4-二甲基-N’3，N’4-二（苯基碳硫基） 呋喃-3,4-二卡肼 200 200817371
C22H2Q N403S2 之 ESMS 計算值：452.10 ;實際值：453.2 (M + H)+。 7.化合物80 : N’3，N’4-二甲基-N’3，N’4-二（苯基碳硫 基）-1Η-吡咯-3,4-二卡肼
C22H21 N502S2 之 ESMS 計算值：451.1 1 ;實際值：452·2 (Μ+Η)+。 實施例11Η :化合物81之合成
化合物8 1係如於流程圖C中所述製備。 201 200817371
°vN>
Et3N, EtOH 或丁HF
(流程圖C ) 將 Et3N ( 300mg，3.0 mmol )加入 Comp· C ( 33 5 mg，2.0 mmol)與異氰酸酯化合物（l.Ommol)於THF或EtOH ( 15 mL )中之溶液。將反應混合物授拌12小時。藉由TLC判 〇 斷完成程度。將反應混合物於真空下濃縮，並將殘餘物、 DCM ( 25ml )稀釋，並以水與鹵水清洗。將有機層以 乾燥並過濾。在移除溶劑後，將產物藉由色層分析法& ^ g挺 純化。 C18H19N502S2 之 ESMS 計算值·· 4〇1·ι〇;實際值 …、.斗〇2.2 (M+H)+。 實施例111 :化合物71之合成 化合物71係如於流程圖D中所述製備。
化合物71 (流程圖D) 202 200817371 將化合物 5a( 2.1g，20 mmole)與酞酐（3g，2〇 3 mm〇le) 溶解於DMF ( 20ml)中，將混合物於12〇〇c加熱2小時。 加入冰水（150ml)以停止反應，收集沉澱物並乾燥之以 得到粗產物6 (3.5g)，其係直接用於下一步驟。將化合 物 6a ( 3.2g ’ 12.4 mmole )與溴乙醛二乙縮醛（6g，3〇 $ mmole)的THF溶液（3〇ml)於12〇(>c迴流3小時。在其 冷卻下來後，將溶劑與過量的試劑揮發掉，並對殘餘 ' 行石夕膠管柱色層分析法（己烧/Et〇Ac)以得到7(1.6g，6 職ole, 48%)。將肼水合物（5〇〇mg，1〇咖心）加入化 合物7a(15ml)之（1.6g，6 mole)乙醇溶液，並將混合 物於迴流30分鐘，接著將其冷卻至室溫，將沉殿物 移出。對來自母液蒸發後的殘餘物進行矽膠管柱色層分析 法（己烧/EtOAc)以得到化合物8a。使用於dmf中的丙 二酸與EDC，將8a轉換成化合物71。iH_NMR(；C：D3aD> 10.12 (s，2H)，7·20,6·24 (m，4H) 3.52-3.12(m，8H)。 I Cl θιΛΟΑ 之 ESMS 計算值：326· 1 ;實際值：327 1 (M+H) + . 實施例11J :化合物82-83之合成 化合物82與83係如於流程圖e中所述製備。
Comp. E (流程圖E) 203 200817371 將 Comp. E ( 335 mg，2·0 mmol )與二異氰酸 @旨 (1 .Ommol )於THF或EtOH ( 1 0ml )中之溶液在迴流下加 熱2_15小時。藉由TLC判斷完成程度。將反應混合物於 真空下濃縮，並將殘餘物於矽膠上進行色層分析法。 h化合物82:顧，-(1，3-伸苯基）雙（2-甲基-2-(苯基石炭 硫基）肼甲醯胺）
C24H24N6〇2iv (M + H)
2·化合物83 : N，N’-(環己烷-i，4_二 基碳硫基）肼甲醯胺） 基）雙（2-甲基-2-(苯
C24 H3G N6〇2S2 之 ESMS 計算值：498 丨 9 ;實際值：499 2 (M+H)+。 204 200817371 一 實施例12 ··藉由所測試的化合物之Hsp70誘發 本發明之化合物誘導Hsp70 RNA誘發之能力係藉由定 量性PCR分析檢查。Ramos B細胞係以500nM之每種化 合物處理6個小時，並自細胞分離RNA。定量性PCR係 如以下敘述進行： 定量性PCR之細節係如下： 將來自每個樣本之500ng的RNA用於cDNA合成，其 使用 iScript cDNA 合成套組（iScript cDNA Synthesis Kit， Biorad，Cat# 170-8 891 )。使用 1 ul 的 cDNA 混合物加上 iQ SYBR Green 超混合物（iQ SYBR Green Supermix， Biorad，Cat# 170-8 8 82 )以於 iCycler 機械（Biorad )使用 標準方法進行定量性PCR。以二重複進行對每個樣本/時間 點之QPCR。使用以下用於可誘導性人類Hsp70以及gapdh 之引子：
Hsp70-F3 5'-AAG-GAC-ATC-AGC-CAG-AAC-AAG-CG-3’ ‘ Hsp70-R3 5-AAG-AAG-TCC-TGC-AGC-AGC-TTC- TGC-3’
Gapdh«F2 5Λ - AAG-GTC-GGA-GTC-AAC-GGA-TTT-GGT-3'
Gapdh-R2 5Λ-C AT-GGT-TCA-CAC-CC A-TGA-CGA-ACA-35 自iCycler程式獲得Ct值並將其用於方程式（2-ΛΔ€：τ ) 以測定目標相對於gapdh表現之量。此比較在每個樣本中 205 200817371 HSP70對gapdh之對應水平的相對表現。平均二重複槽孔。 HSP70之正丙二醯基-雙（N，_甲基_N，硫代苯甲醯基醯肼）（化 合物X)誘發的量係設定為⑽％，而藉由本發明之化合物 之Hsp70誘發的百分比係相對於1〇〇%測定。 藉由定量性PCR分析測定之本發明之化合物誘導 HsP70 RNA誘發之能力係列於以下表中。
化合物編號 之％誘發48雜DMSG之诱發倍數
70 0.57 1.41 71 0.33 0.87 74 0.22 所有本文所引用且並未明白指出係以引用方式納入本 文中之刊物的相關教示，其全文係以引用方式納入本文 中。 …雖…、本t明已特別地以參照其較佳的具體態樣之方式 ^不與敘述m該項技術者會瞭解可在其中做出各種在 %式上與在細即上之改變，而不會偏離本發明為所附申請 專利範圍所涵蓋之範圍。 【圖式簡單說明】 圖1係汰癌勝⑧（太平洋紫杉醇）之結構。 圖2係剋癌易®(多西紫杉醇）之結構。 206 200817371 ^ 圖3-23各自描繪特別的汰癌勝⑧類似物之結構。 圖24係包括自聚合物骨架伸出之汰癌勝⑧類似物基團 之聚合物之結構。該聚合物係三個如所示之單體單元之三 聚物。 【主要元件符號說明】 (無）
U 207

Claims (1)

  1. 200817371 十、申請專利範園： !· 一種由式（I)所代表的化合物： Ri
    Z3
    \^R2 ⑴ f Ο Μ 〃或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物 龍化合物、或前藥，其中： Xl 係-〇·、、-N(R士或 Ri3 ; y \與X3獨立地係-〇_、4一或_叫化5)-，其條件為當& 係Ru時，則X2或X3至少一個不為_N(R士； 1 Z2、Z3、與z4各自獨立地係〇或s ; 、、1人汉2獨立地係視需要經取代的烧基、視需要經取 代2烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、 視而要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要 經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、i基、硝基、氰 基胍基、-〇R17、-nr19r2。、-C(0)Rl7、-C(0)ORi7、_ 〇C(0)R17 . -C(〇)NRi9R2〇 . -NR18C(0)R17 > -〇P(〇)(〇R17)2 . "SP(〇)(〇Rl?)2^SRi7-S(0)pR17 . -OS(0)pR17> -s(〇)por17 . NRl8S(〇)pRl7、或-s(〇)pNR19R2G;其條件為當 z3 或 Z4t 係0時’則R1或R2不為·OR17 ; R3與尺4獨立地係-Η、視需要經取代的烷基、視需要 、經_取代的、I 、 邓基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環 k基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、 208 200817371 - 視需要經取代的芳基或視需要經取代的雜芳基； 各個I獨立地係-H、視需要經取代的烷基、視需要經 取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環燒 基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視 需要經取代的芳基或視需要經取代的雜芳基； Ri3係共價鍵、或經取代的或未經取代的C1-C6伸燒 基基團； 、 、Rl7與(每次出現）（獨立地）係-H、視需要經取 代的烧基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、 視品要、、、二取代的環烧基、視需要經取代的環烯基、視需要 經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的 雜芳基、視需要經取代的芳烷基、或視需要經取代的雜芳 烷基； Ri9兵Rm (每次出現）獨立地係_H、視需要經取代的 烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需 }要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取 代的雜％基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳 :視而要經取代的芳烷基、或視需要經取代的雜芳烷基； 或R!9 14 R2〇 (與其等所接附的氮一起）形成視需要經取代 的雜環基或視需要經取代的雜芳基；且 P係1或2。 2.根據申請專利範圍第1項的化合物，其中： 1 /、汉2各自係視需要經取代的芳基或視需要經取代 209 200817371 一 的雜芳基；且 R3與R4各自係視需要經取代的烷基、禎+ Z 规需要經取代 的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烧其、 視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基。 3·根據申請專利範圍第2項的化合物，其中r與^ 各自係經取代的或未經取代的苯基基團且&與R4各自係 甲基或乙基。 η 4·根據申請專利範圍第1項的化合物，其中^與& 皆係視需要經取代的烷基、視需要地經取代的烯基、視需 要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代 的環烯基、視需要經取代的雜環基。 5·根據申請專利範圍第4項的化合物，其中&與& (J 皆係視需要地以至少一個烷基基團取代之C3-C8環烷基基 團；R3與R4皆係烷基基團。 6·根據申請專利範圍第5項的化合物，其中與r2 皆係環丙基或1 -甲基環丙基。 7 ·根據申請專利範圍第1項的化合物，其中X1係r 3 ; 且R13係共價鍵。 210 200817371 8.根據申請專利範圍第1項的化合物，其中Xl係Rl3 且 係-CH2CH2CH2-或-CH2CH2。 9 ·根據申睛專利範圍第1項的化合物，其中 X】係r13 ; r13 係-C(R7)(R士； R7與Rs各自獨立地係-Η或視需要經取代的烧基、祝
    需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代 的丨完基、視需要会辛取彳·"^ 、θ ，, 1衣席基、視需要經取代的雜環 土，或R7係_H且r8係視需要經取代 、 代的雜芳基。 、方基或視需要經取
    10·根據申請專利範圍第 皆係〇。 11 ·根據申請專利範圍第 皆係S。 12 ·根據申請專利範圍第 皆係〇。 13·根據申請專利範圍第 皆係S。 1項的化合物，其"!與z 1項的化合物’其t 4與Z 1項的化合物，其"3與z 1項的化合物，其+ Z3與z 211 200817371 14.根據申請專利範圍第1項的化合物，其中X2與X3 皆係S。 15.根據申請專利範圍第1項的化合物，其中X2與X3 皆係〇。 16.根據申請專利範圍第1項的化合物，其中Xi係0 或S。 1 7.根據申請專利範圍第1項的化合物，其中該化合物 係式（II)之化合物：
    z3 z4 (II) 或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 籠化合物、或前藥， 其中： X5與X6獨立地係-0-或-S-。 18.根據申請專利範圍第17項的化合物，其中： K與R2各自係視需要經取代的芳基或視需要經取代 的雜芳基；且 212 200817371 ^ 與r4各自係視需要經取代的烷基、視需要經取代 的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環院基、 視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基。 1 9 ·根據申請專利範圍第1 8項的化合物，其中&與r2 各自係經取代的或未經取代的苯基基團且Rs與&各自係 甲基或乙基。 2〇·根據申請專利範圍第17項的化合物，其中 與h皆係視需要經取代的烷基、視需要地經取代 的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、 視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基。 其中心與R2 <8環烷基基 其中h與r2 U 21.根據申請專利範圍第20項的化合物， 白係視需要地以至少一個烷基基團取代的C3 團；&與r4皆係烷基基團。 22·根據申請專利範圍第21項的化合物， 白係環丙基或1 -甲基環丙基。 23·根據申請專利範圍第 共價鍵。 17項的化合物，其中R13係 24·根據申請專利範圍第 1 7項的化合物， 其中R13係- 213 200817371 CH2CH2CH2-或-CH2CH2。 25. 根據申請專利範圍第17項的化合物，其中Zi與Z2 皆係0。 26. 根據申請專利範圍第17項的化合物，其中冗1與Z2 皆係S。 27. 根據申請專利範圍第17項的化合物，其中Z3與Z4 皆係Ο。 28. 根據申請專利範圍第17項的化合物，其中Z3與Z4 皆係S。 29. 根據申請專利範圍第17項的化合物，其中X5與X6 皆係S。 3 0.根據申請專利範圍第17項的化合物，其中义5與X6 皆係Ο。 3 1.根據申請專利範圍第1 7項的化合物，其中該化合 物係由式（III)或（IV)之化合物： 214 200817371
    或其互變異構物、藥學上可接受 蘢化合物、或前藥所代表，其中·· r7與Rs各自獨立地係_H或視需要經取代的烷基、視 需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代 的環烧基、視需要經取枚的产、膝其 、H & 而赘、、工取代的％烯基、視需要經取代的雜戸 土，或R7係-H與R8係視需要經取代 长 代的雜芳基。 或視需要經取 32·根據申請專利範圍第31項的化合物，其中·· Rl與&皆係苯基；心與I皆係甲Λ 盘 Η ； r暴，R7與R8皆係 Η ； 1 /、R2白係苯基；R3與R4皆係乙基；R 與皆係- 215 200817371 - K與R2皆係4-氰基苯基；R3與R4皆係甲基；R7係曱 基；R8係-H ; h與R2皆係4-甲氧基苯基；R3與R4皆係甲基；R7與 R8皆係-H ; h與R2皆係苯基；R3與R4皆係曱基；R7係曱基；R8 係-Η ; R!與R2皆係苯基；R3與R4皆係乙基；R7係甲基；R8 係-Η ; Ri與R2皆係4-氰基苯基；R3與R4皆係甲基；R7與R8 皆係-Η ; R!與R2皆係2,5-二甲氧基苯基；R3與R4皆係甲基； R7與R8皆係-H ; 心與R2皆係2,5-二甲氧基苯基；R3與R4皆係甲基； R7係甲基；R8係-H ; h與R2皆係3-氰基苯基；R3與R4皆係甲基；R7與R8 皆係-Η ; 丨' h與R2皆係3-氟苯基；R3與R4皆係甲基；R7與R8 皆係-Η; h與R2皆係4-氯苯基；R3與R4皆係甲基；R7係曱基； R8 係-H ; h與R2皆係2-二甲氧基苯基；R3與R4皆係甲基；R7 與R8皆係-Η ; Ri與R2皆係3-甲氧基苯基；R3與R4皆係甲基；R7與 R8皆係-H ; 216 200817371 - I與R2皆係2,3-二甲氧基苯基；R3與R4皆係甲基； R7與R8皆係-H ; h與R2皆係2,3-二曱氧基苯基；R3與R4皆係甲基； R7係甲基；R8係-H ; R!與R2皆係2,5-二氟苯基；R3與R4皆係甲基；R7與 R8皆係-H ; h與R2皆係2,5-二氟苯基；R3與R4皆係甲基；R7係 甲基；R8係-Η ; ' R!與R2皆係2,5-二氯苯基；R3與R4皆係甲基；R7與 R8皆係-H ; h與R2皆係2,5-二甲基苯基；R3與R4皆係甲基；R7 與R8皆係-Η ; h與R2皆係2,5-二甲氧基苯基；R3與R4皆係甲基； R7與R8皆係-H ; Ri與R2皆係苯基；R3與R4皆係甲基；R7與R8皆係- H ； r \ ^ K與R2皆係2,5-二甲氧基苯基；R3與R4皆係甲基； R7係甲基；R8係-H ; Ri與R2皆係環< 丙基；R3與R4皆係甲基；R7與R8皆 係-H ; R!與R2皆係環丙基；R3與R4皆係乙基；R7與R8皆 係-H ; κ與R2皆係環丙基；R3與R4皆係甲基；R7係甲基； R8 係-H ; 217 200817371 - h與R2皆係1-甲基環丙基；R3與R4皆係甲基；R7與 R8皆係-H ; 心與R2皆係1-曱基環丙基；R3與R4皆係甲基；R7係 甲基與R8係-H ; h與R2皆係1-甲基環丙基；R3與R4皆係甲基；R7係 乙基與R8係-H ; R!與R2皆係1-甲基環丙基；R3與R4皆係甲基；R7係 正-丙基與R 8係·· Η， ' 心與R2皆係1 -甲基環丙基；R3與R4皆係甲基；R7與 R8皆係甲基； R!與R2皆係1-甲基環丙基；R3與R4皆係乙基；R7與 R8皆係-H ; R!與R2皆係1-曱基環丙基；R3係甲基，且R4係乙基； R7與R8皆係-H ; R!與R2皆係2-甲基環丙基；R3與R4皆係甲基；R7與 R8皆係-H ; I與R2皆係2-苯基環丙基；R3與R4皆係甲基；R7與 R8皆係-H ; 與R2皆係1-苯基環丙基；R3與R4皆係甲基；R7與 R8皆係-H ; I與R2皆係環丁基；R3與R4皆係甲基；R7與R8皆 係-H ; Ri與R2皆係環戊基；R3與R4皆係甲基；R7與R8皆 係-H ; 218 200817371 • 與R2皆係環己基；R3與R4皆係甲基；R7與R8皆 係-Η ; R!與R2皆係環己基；R3與R4皆係苯基；R7與R8皆 係-H ; Ri與R2皆係曱基；R3與R4皆係甲基；R7與R8皆係-H ； ^ 心與R2皆係曱基；R3與R4皆係第三·丁基；R7與R8 皆係-Η ; S K與R2皆係甲基；R3與R4皆係苯基；R7與R8皆係- H ； R!與r2皆係第三-丁基；r3與r4皆係甲基；r7與r8 皆係-Η ; Ri與R2係乙基；R3與R4皆係甲基；R7與R8皆係-Η ; 或 Ri與R2皆係正-丙基；R3與R4皆係曱基；R7與R8皆 係-H。 33.根據申請專利範圍第1項的化合物，其中該化合物 係由式（V)之化合物：
    z3 R5 R6 ^ (V) 219 200817371 • 或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 籠化合物、或前藥所代表， 其中： 係-〇-、或-n(r5)_ ; &係-Η、視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、 視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經 取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的 芳基或視需要經取代的雜芳基。 η 34.根據申請專利範圍第33項的化合物，其中： Ri與心各自係視需要經取代的芳基或視需要經取代 的雜芳基；且 I與R4各自係視需要經取代的烷基、視需要經取代 的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、 視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基。 U 35·根據申請專利範圍第34項的化合物，其中 Rs係-H與&係-η、視需要經取代的烷基、視需要經 取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷 基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基；且 I與r4各自係烷基基團。 36·根據申請專利範圍第35項的化合物，其中^與^ 各自係經取代的或未經取代的苯基基團且R3與r4各自係 220 200817371 ， 甲基或乙基。 37.根據申請專利範圍第33項的化合物’其中 &與皆係視需要經取代的烷基、視需要地經取代 的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、 視需要經取代的環婦基、視需要經取代的雜環基； R5係-H ;且 R6係-H或視需要經取代的烧基、視需要經取代的嫌 基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環垸基、視需 要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基。 3 8·根據申請專利範圍第37項的化合物，其中Ri與R2 皆係視需要地以至少一個烷基基團取代的C3_c8環烧基基 團’ R3與R4皆係烧基基團；且係或甲基。 U 39·根據申請專利範圍第38項的化合物，其中&與& 皆係環丙基或 1 -曱基環丙基。 40.根據申請專利範圍第33項的化合物，其中&與z 皆係Ο。 41 ·根據申請專利範圍第33項的化合物，其中I與z 皆係S。 221 200817371 42. 根據申請專利範圍第33項的化合物，其中Z3與Z4 皆係Ο。 43. 根據申請專利範圍第33項的化合物，其中Z3與Z4 皆係S。 44. 根據申請專利範圍第33項的化合物，其中： h與R2皆係苯基；R3與R4皆係甲基； R:與R2皆係苯基；R3與R4皆係乙基； 心與R2皆係4-氰基苯基；R3與R4皆係甲基； K與R2皆係4-曱氧基苯基；R3與R4皆係甲基； 心與R2皆係苯基；R3與R4皆係甲基； Ri與R2皆係苯基；R3與R4皆係乙基； 心與R2皆係2,5-二甲氧基苯基；R3與R4皆係甲基； 心與R2皆係3-氰基苯基；R3與R4皆係曱基； h與R2皆係3-氟苯基；R3與R4皆係甲基； h與R2皆係4-氯苯基；R3與R4皆係甲基； 心與R2皆係2-二曱氧基苯基；R3與R4皆係甲基； K與R2皆係3-曱氧基苯基；R3與R4皆係甲基； R!與R2皆係2,3-二甲氧基苯基；R3與R4皆係甲基； h與R2皆係2,5-二氟苯基；R3與R4皆係甲基； 心與R2皆係2,5-二氯苯基；：^3與R4皆係甲基； K與R2皆係2,5-二甲基苯基；R3與R4皆係曱基； 222 200817371 Ri與R2皆係環丙基；R3與R4皆係甲基 心與R2皆係環丙基；R3與R4皆係乙基 h與R2皆係1-甲基環丙基；R3與R4皆 h與R2皆係1 -甲基環丙基；R3與R4皆 Ri與R2皆係1-甲基環丙基；R3係曱基， h與R2皆係2-曱基環丙基；R3與R4皆 I與R2皆係2_苯基環丙基；R3與R4皆 h與R2皆係1 -苯基環丙基；R3與R4皆 R!與R2皆係環丁基；R3與R4皆係甲基 h與R2皆係環戊基；R3與R4皆係曱基 h與R2皆係環己基；R3與R4皆係曱基 與R2皆係環己基；R3與R4皆係苯基 心與R2皆係曱基；R3與R4皆係甲基； 與R2皆係甲基；R3與R4皆係第三-丁 h與R2皆係甲基；R3與R4皆係苯基； R!與R2皆係第三-丁基；R3與R4皆係曱 R!與R2係乙基；R3與R4皆係甲基；或 Ri與R2皆係正-丙基；R3與R4皆係甲基 45. —種由式（VI)所代表化合物： 係甲基； 係乙基； 且R4係乙基； 係曱基； 係甲基； 係甲基； 基； 基； z1 z2
    Z3 Z4 (VI) 223 200817371 或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 籠化合物、或前藥，其中： X7與係-N(R5)-且X9與Xig各自獨立地係視需要經 取代的C1-C2伸烷基基團，或χ7與&各自獨立地係視需 要經取代的C1_C2伸烷基基團且&與Xig係-N(R士，其 條件為C1-C2伸烷基基團非經=〇或=8取代； q Z1 2：2、23、與2：4各自獨立地係〇或8，其條件為21 與* Z2皆係S或z3與z4皆係s ; R1與尺2獨立地係視需要經取代的烷基、視需要經取 代的稀基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烧基、 視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要 經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、ώ基、硝基、氰 基、胍基、-or17、-NR19R2G、-C(〇)R17、π(0)0Κΐ7、_ 〇C(〇)R17、，c(o)nr19r2〇、-NR18C(0)R17、-0P(0)(0Ri7)2、 u -SP(0)(or”)2、_sr17、-s(o)pr17、-os(o)pr17、-s⑼p0Ri7、 -NRuS(0)pRn、或_s(〇)pNRi9R2Q，其條件為當乙或A係 且 X7 與 X8 係·〇(Ι15)2(^(Ι15)2-時，則 R!或 r2 不為 _0R17， 且其條件為當Ru係共價鍵時，則Ri或R2之一不為_SMe 或_取19尺2。； 各個I獨立地係-H、視需要經取代的烷基、視需要經 取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烧 基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視 需要經取代的芳基或視需要經取代的雜芳基； 224 200817371 R13係共價鍵、或經取代的或未經取代的c^c6 基基團； _伸燒 !^7與心8(每次出現）（獨立地）係_11、視需要經取 代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、 視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視^要 經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的 雜芳基、視需要經取代的芳烷基、或視需要經取代的雜芳 烷基； Ri9與Rm (每次出現）獨立地係、視需要經取代的 烧基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需 要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取 代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳 基、視需要經取代的芳烷基、或視需要經取代的雜芳烷基； 或R!9與R2G (與其等所接附的氮一起）形成視需要經取代 的雜環基或視需要經取代的雜芳基；且 P係1或2。 46·根據申請專利範圍第45項的化合物，其中X9與Χίο 各自係視需要經取代的伸乙基基團。 47·根據申請專利範圍第45項的化合物，其中Χ7與 各自係視需要經取代的伸乙基基團。 48.根據申請專利範圍第45項的化合物，其中該化合 225 200817371 ， 物係由式（VII): Rs z, z2 R4 ' ’ N Ri3 Ν ζ3 R5 r6 ^ (VII) 或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 籠化合物、或前藥所代表，其中： R3與R4獨立地係-Η、視需要經取代的烷基、視需要 經取代的稀基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環 烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、 视需要經取代的芳基或視需要經取代的雜芳基；且 R6係-H、視需要經取代的烧基、視需要經取代的烯基、 視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經 取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的 芳基或視需要經取代的雜芳基。 49.根據申請專利範圍第48項的化合物，其中·· Ri與R2各自係視需要經取代的芳基或視需要經取代 的雜芳基；且 I與I各自係視需要經取代的烷基、視需要經取代 的稀基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環院基、 現需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基。 226 200817371 蠢 • 5 0 ·根據申請專利範圍第4 9項的化合物’其中 R5係_Η與R6係-Η、視需要經取代的烷基、視需要經 取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷 基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基；且 R3與R4各自係烷基基團。 51.根據申請專利範圍第50項的化合物，其中R!與R2 各自係經取代的或未經取代的苯基基團且r3與r4各自係 〇 甲基或乙基。 52·根據申請專利範圍第48項的化合物，其中 R】與R2皆係視需要經取代的烷基、視需要地經取代 的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、 視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基； R5係-H ;且 R0係或視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯 () ^ 一 基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烧基、視需 要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基。 5 3 ·根據申請專利範圍第52項的化合物，其中r:與 皆係視需要地以至少一個烧基基團取代的C3-C8環燒基基 團；&與R4皆係烷基基團；且r6係_H或甲基。 54·根據申請專利範圍第53項的化合物，其中&與& 227 200817371 * • 皆係環丙基或 1-甲基壞丙基。 55.根據申請專利範圍第48項的化合物，其中R13係 共價鍵。 5 6.根據申請專利範圍第48項的化合物，其中R13係-CH2CH2CH2-或-CH2CH2。 Η 57.根據申請專利範圍第48項的化合物，其中 R13 係-C(R7)(R8)-; R7與R8各自獨立地係-Η或視需要經取代的烷基、視 需要經取代的稀基、視需要經取代的炔基、視需要經取代 的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環 基，或R7係-Η與R8係視需要經取代的芳基或視需要經取 代的雜芳基。 U 5 8.根據申請專利範圍第48項的化合物，其中該化合 物係由式（VIII)或（IX): 228 200817371 s Rs
    〇 s
    R4 r2 o (Vin) 或 f
    R, s r2 f或其互欠異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 籠化合物、或前藥所代表，其中： + m各自獨立地係·Η或視需要經取代的烷基、視 而要經取代的烯基、視雲 说而要I取代的炔基、視需要經取代 的環烷基、視需要經取> 而文、工取代的裱烯基、視需要經取代 基，或R7係-Η盥R在、日㊉Λ 雜％ 代的”基。 8 #、視需要經取代的芳基或視需要經取 59·根據f請專利範圍第5項的化合物8，其中： Η广與R2皆係苯基；RjR4皆係甲基；皆係 皆係 b、R2 6係苯基；R3與R4皆係乙基；R7與R, 229 200817371 % - Η ； h與R2皆係4-氰基苯基；R3與R4皆係甲基；R7係甲 基；R8係-H ; 與R2皆係4-甲氧基苯基；R3與R4皆係甲基；R7與 R8皆係-H ; h與R2皆係苯基；R3與R4皆係甲基；R7係甲基；R8 係-Η ; I與r2皆係苯基；r3與r4皆係乙基；r7係甲基；r8 (、 係-Η ; 與R2皆係4-氰基苯基；r3與r4皆係甲基；r7與r8 皆係-η ; h與R2皆係2,5-二曱氧基苯基；R3與R4皆係甲基； R7與R8皆係-H ; h與R2皆係2,5-二甲氧基苯基；R3與R4皆係甲基； R7係甲基；R8係-H ; K與R2皆係3-氰基苯基；R3與R4皆係甲基；R7與R8 ^ 1 皆係-H ; Ri與R2皆係3-氟苯基；R3與R4皆係曱基；R7與R8 皆係-Η ; Ri與R2皆係4-氯苯基；R3與R4皆係曱基；R7係甲基； R8 係-H ; R!與R2皆係2-二甲氧基苯基；R3與R4皆係甲基；R7 與R8皆係-Η ; 心與R2皆係3-甲氧基苯基；R3與R4皆係甲基；R7與 230 200817371 修 ^ R8皆係-Η ; 心與R2皆係2,3-二曱氧基苯基；R3與R4皆係曱基； R7與R8皆係-H ; 心與R2皆係2,3-二曱氧基苯基；R3與R4皆係甲基； R7係甲基；R8係-H ; h與R2皆係2,5-二氟苯基；R3與R4皆係甲基；R7與 R8皆係-H ; h與R2皆係2,5-二氟苯基；R3與R4皆係甲基；R7係 、 甲基；R8係-Η ; Κ與R2皆係2,5-二氯苯基；R3與R4皆係甲基；R7與 R8皆係-H ; h與R2皆係2,5-二甲基苯基；R3與R4皆係甲基；R7 與R8皆係-Η ; R,與R2皆係2,5-二甲氧基苯基；R3與R4皆係甲基； R7與R8皆係-H ; h與R2皆係苯基；R3與R4皆係甲基；R7與R8皆係-Η ; R:與R2皆係2,5-二甲氧基苯基；R3與R4皆係甲基； R7係甲基；R8係-H ; h與R2皆係環丙基；R3與R4皆係曱基；R7與R8皆 係-H ; Ri與R2皆得、環丙基；R3與R4皆得、乙基；R7與R8皆 係-H ; I與R2皆係環丙基；R3與R4皆係曱基；係甲基； 231 200817371 • R8 係-H ; h與R2皆係1-甲基環丙基；R3與R4皆係曱基；R7與 R8皆係-H ; 心與R2皆係1-甲基環丙基；R3與R4皆係甲基；R7係 甲基與R8係-H ; 心與R2皆係1-甲基環丙基；R3與R4皆係曱基；R7係 乙基與R8係-H ; 與R2皆係1 -甲基環丙基；R3與R4皆係曱基；R7係 (] 正-丙基與R8係-H ; Ri與R2皆係1 -甲基環丙基；R3與R4皆係甲基；r7與 r8皆係甲基； 心與R2皆係1 -曱基環丙基；R3與R4皆係乙基；r7與 R8皆係-H ; κ與R2皆係1 -甲基環丙基；R3係甲基，且R4係乙基； R7與R8皆係-H ; R!與R2皆係2-曱基環丙基；R3與R4皆係曱基；r7與 Ij R8 皆係-Η ; 心與R2皆係2-苯基環丙基；R3與R4皆係甲基；R7與 R8皆係-H ; 與R2皆係1-苯基環丙基；R3與R4皆係甲基；R7與 R8皆係-H ; R!與R2皆係環丁基；R3與R4皆係甲基；R7與R8皆 係-H ; I與R2皆係環戊基；R3與R4皆係甲基；R7與R8皆 232 200817371 - 係-Η; Ri與R2皆係環己基；R3與R4皆係甲基；R7與R8皆 係-H ; R!與R2皆係環己基；R3與R4皆係苯基；R7與R8皆 係-H ; R:與R2皆係甲基；R3與R4皆係曱基；R7與R8皆係-H ； K與R2皆係甲基；R3與R4皆係第三-丁基；R7與R8 (' 皆係-Η ; I與R2皆係甲基；R3與R4皆係苯基；R7與R8皆係-H ； 與R2皆係第三· 丁基；R3與R4皆係甲基；R7與R8 皆係-Η ; R!與R2係乙基；R3與R4皆係甲基；R7與R8皆係-Η ; 或 h與R2皆係正-丙基；R3與R4皆係甲基；R7與R8皆 I’ 係-H。 60.—種由式（X)所代表的化合物： R1
    R3 Z1 Z2 R4
    z3 R5 R6 (X)
    R2 233 200817371 - 或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 籠化合物、或前藥，其中： Ζι、z2、z3、與z4各自獨立地係〇或§，其條件為z! 與Z2皆係S或z3與z4皆係S ; Ri與R2獨立地係視需要經取代的烷基、視需要經取 代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烧基、 視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要 ^ 經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、i基、硝基、氰 」 基、胍基、-〇Ri7、-NR19R2G、_c(0)Ri7、-c(〇)〇R”、_ 〇C(0)R17、-C(O)NR19R20、-NR18C(0)R17、_〇p(〇)(〇Ri7)2、 -sp(o)(〇r17)2、-SR17、_s(o)pR17、-〇s(0)pRi7、_s(〇)p〇Ri、 -nr18s(o)pr17、或-s(0)pnr19r2()，其條件為 t z3 或 4係 s 且 X7 與 x8 係-C(R5)2C(R5)2-時，則 Ri 或 不為 _〇R】7， 且其條件為當R〗3係共價鍵時，則Ri或之一不為_SMe 或-NRj9R2〇 ; R3與R4獨立地係-Η、視需要經取代的烷基、視需要 一 經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環 燒基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、 視需要經取代的芳基或視需要經取代的雜芳基；且 R5係-Η、視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、 視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經 t代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視f要經取代的 芳基或視需要經取代的雜芳基； I係-H、視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、 234 200817371 1* 一 視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烧基、視需要參7< 取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的 芳基或視需要經取代的雜芳基； 係共價鍵、或經取代的或未經取代的C1-C6伸燒 基基團； R11 2 3與R1S (每次出現）（獨立地）係-H、視需要經取 代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、 視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要 (} 經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的 雜芳基、視需要經取代的芳烷基、或視需要經取代的雜芳 烷基； R〗4與Rm (每次出現）獨立地係-H、視需要經取代的 燒基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需 要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取 代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳 基、視需要經取代的芳烷基、或視需要經取代的雜芳燒基； 或Ri4與Ru (與其等所接附的氮一起）形成視需要經取代 的雜環基或視需要經取代的雜芳基；且 P係1或2。 235 1 1 ·根據申請專利範圍第60項的化合物，其中： 2 Ri與&各自係視需要經取代的芳基或視需要經取代 3 的雜芳基；且 4 R3與R4各自係視需要經取代的烧基、視需要經取代 200817371 一 的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烧基、 視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基。 62. 根據申請專利範圍第61項的化合物，其中 R5係-H且R6係-H、視需要經取代的烷基、視需要經 取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷 基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基；且 R3與R4各自係烷基基團。 r、 63. 根據申請專利範圍第62項的化合物，其中R!與R2 各自係經取代的或未經取代的苯基基團且r3與R4各自係 甲基或乙基。 64·根據申請專利範圍第61項的化合物，其中 R!與R2皆係視需要經取代的烷基、視需要地經取代 的稀基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、 \) 、a ^ ^ 視茜要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基； R5係-H ;且 心係-H或視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯 基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烧基、視需 要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基。 65·根據申請專利範圍第64項的化合物，其中Ri與& 皆係視需要地以至少—個烧基基團取代的c3_c8環焼基基 236 200817371 -團；R3與I皆係烧基基團；且&係^或甲基。 根據申响專利範圍第6 5項的化合物，其中r 1與 皆係環丙基或1-甲基環丙基。 67. 根據申請專利範圍第61項的化合物，其中係 共價鍵。 () 68. 根據申請專利範圍第61項的化合物其中尺^係- CH2CH2CH2-或-CH2CH2。 69·根據申請專利範圍第61項的化合物，其中 R!3 係-C(R7)(R8)-; I與Rs各自獨立地係-Η或視需要經取代的烷基、視 需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代 U 的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環 基，或R7係-Η且Rs係視需要經取代的芳基或視需要經取 代的雜芳基。 7〇·根據申請專利範圍第61項的化合物，其中該化合 物係由式（XI)或（XII): 237 200817371
    〇
    r4 N H R2 O (XI) 或 R 0 R4
    N S 〇
    H N
    R2 (ΧΠ) 或其互變異構物、筚 曰 一 衆予上』接文的鹽、溶劑合物、晶 籠化合物、或前藥所代表，其中： •汉7與Rs各自獨立地係-H或視需要經取代的烷基、視 {J而要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代 的％烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環 土或係-H且Rs係視需要經取代的芳基或視需要麵 代的雜芳基。 ％ 71·根據申請專利範圍第7〇項的化合物，其中·· I舆I皆係苯基；心與&皆係f基；心與^皆係 R】與尺2皆係苯基；R3與I皆係乙基；R?與皆係 238 200817371 - Η ； I與R2皆係4-氰基苯基；R3與R4皆係甲基；R7係甲 基；R8係-H ; &與R2皆係4-甲氧基苯基；R3與R4皆係甲基；R7與 R8皆係-H ; K與R2皆係苯基；R3與R4皆係甲基；R7係甲基；R8 係-Η ; Κ與R2皆係苯基；R3與R4皆係乙基；R7係甲基；R8 〔、 係-Η ; 心與R2皆係4-氰基苯基；R3與R4皆係甲基；R7與R8 皆係-Η ; h與R2皆係2,5-二甲氧基苯基；R3與R4皆係甲基； R7與R8皆係-H ; R!與R2皆係2,5·二甲氧基苯基；R3與R4皆係甲基； R7係甲基；R8係-H ; Ri與R2皆係3-氰基苯基；R3與R4皆係甲基；R7與R8 I 皆係-Η ； Ri與R2皆係3-氟苯基；R3與R4皆係曱基；R7與R8 皆係-Η ; R!與R2皆係4-氯苯基；R3與R4皆係甲基；R7係甲基； R8 係-H ; K與R2皆係2-二甲氧基苯基；R3與R4皆係甲基；R7 與R8皆係-Η ; I與R2皆係3-曱氧基苯基；R3與R4皆係甲基；R7與 239 200817371 w - R8皆係-Η ; R!與R2皆係2,3-二甲氧基苯基；R3與R4皆係甲基； R7與R8皆係-H ; h與R2皆係2,3-二甲氧基苯基；R3與R4皆係甲基； R7係甲基；R8係-H ; R!與R2皆係2,5-二氟苯基；R3與R4皆係甲基；R7與 R8皆係-H ; R!與R2皆係2,5_二氟苯基；R3與R4皆係甲基；R7係 Η 甲基；R8係-H ; R!與R2皆係2,5-二氯苯基；R3與R4皆係曱基；R7與 R8皆係-H ; 心與R2皆係2,5-二曱基苯基；R3與R4皆係甲基；R7 與R8皆係-Η ; Ri與R2皆係2,5-二曱氧基苯基；R3與R4皆係甲基； R7與R8皆係-H ; I與R2皆係苯基；R3與R4皆係甲基；R7與R8皆係- U π ； I與R2皆係2,5-二甲氧基苯基；R3與R4皆係甲基； R7係甲基；R8係-H ; R!與R2皆係環丙基；R3與R4皆係甲基；R7與R8皆 係-H ; Ri與R2皆係環丙基；R3與R4皆係乙基；R7與R8皆 係-H ; 與R2皆係環丙基；R3與R4皆係甲基；R7係甲基； 240 200817371 • R^-H; K與R2皆係1-甲基環丙基；R3與R4皆係甲基；R7與 R8皆係-H ; Ri與R2皆係1-甲基環丙基；R3與R4皆係甲基；R7係 甲基與R8係-H ; Ri與R2皆係1 -甲基環丙基；R3與R4皆係甲基；R7係 乙基與R8係-H ; R!與R2皆係1 -曱基環丙基；R3與R4皆係甲基；R7係 Γ ' 正-丙基與R8係-H ; 心與R2皆係1-甲基環丙基；R3與R4皆係曱基；R7與 R8皆係甲基； h與R2皆係1-甲基環丙基；R3與R4皆係乙基；R7與 R8皆係-H ; I與R2皆係1 -曱基環丙基；R3係曱基，且R4係乙基； R7與R8皆係-H ; R!與R2皆係2-甲基環丙基；R3與R4皆係曱基；R7與 U R8皆係-H ; h與R2皆係2-苯基環丙基；R3與R4皆係甲基；R7與 R8皆係-H ; I與R2皆係1-苯基環丙基；R3與R4皆係甲基；R7與 R8皆係-H ; Ri與R2皆係環丁基；R3與R4皆係曱基；R7與R8皆 係-H ; h與R2皆係環戊基；R3與R4皆係甲基；R7與R8皆 241 200817371 • 係-Η; 心與R2皆係環己基；R3與R4皆係甲基；R7與R8皆 係-H ; Ri與R2皆係環己基；R3與R4皆係苯基；R7與R8皆 係-H ; I與R2皆係曱基；R3與R4皆係甲基；R7與R8皆係-H ； h與r2皆係曱基；r3與r4皆係第三-丁基；r7與r8 〇 皆係-Η ; R:與R2皆係曱基；R3與R4皆係苯基；R7與R8皆係-H ； Ri與R2皆係第三-丁基；R3與R4皆係甲基；R7與R8 皆係-Η ; Ri與R2係乙基；R3與R4皆係甲基；R7與R8皆係-Η ; 或 h與R2皆係正-丙基；R3與R4皆係曱基；R7與R8皆 係-H。 72. —種由式（XIII)所代表的化合物：
    r3 R4 (XIII) 242 200817371 * 或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 籠化合物、或前藥，其中： Ζι、Z2、Z3、與z4各自獨立地係〇或s，其條件為2 與z2皆係s，或z3與z4皆係s ; 1 R!與&獨立地係視需要經取代的烷基、視需要經取 代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、 視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要 ^ 經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、i基、硝基、氰 基、胍基、-or17、-NRl9R2G、-c(〇)R”、-c(〇)〇R”、_ oc(o)r17、-c(o)NR19R2G、-NRi8c(0)Ri7、-〇p(〇)(〇R”）2、 -sp(〇)(〇r17)2. -SR17> -S(0)pR17, -0S(0)pR17.-S(0)p0R17 . -NR18S(0)pR17 ^ ^-S(O)pNR19R20 ； R3與R4獨立地係-H、視需要經取代的烷基、視需要 經取代的烯基、視需要經取代的快基、視需要經取代的環 烧基、視需要經取代的環稀基、視需要經取代的雜環基、 f,視需要經取代的彡基或視需要經取代的雜芳基； Rl3係共價鍵、或經取代的或未經取代的Cl-C6伸烷 基基團； R!7與Ru (每次出現）（獨立地）係-H、視需要經取 代的k &視而要經取代的稀基、視需要經取代的快基、 視而要^取代的壤烧基、視需要經取代的環稀基、視需要 經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的 雜芳基、視需要經取代的芳燒基、或視需要經取代的雜芳 烷基； 243 200817371 Rb與Rm (每次出現）獨立地係_H、視需要經取代的 燒基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需 要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取 代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳 基、視需要經取代的芳烷基、或視需要經取代的雜芳烧基； 或與(與其等所接附的氮一起）形成視需要經取代 的雜環基或視需要經取代的雜芳基；且 P係1或2 ; 其條件為當Z3或Z4係S時，則心或R2不為_NRi9R2q、 -NR18C(0)R17、-sr17、-C(S)NH2、二氯苯基、或甲基； 其條件為當或z4係〇時，則R!或r2不為_ cH2CH(OH)CC13 ;且 其條件為當Zs或z4係S且r13係-(ch2)3-或-(0112)4-4 ’則Ri或R2非係苯基或甲基-經取代的苯基。 73.根據申請專利範圍第72項的化合物，其中： Ri與R2各自係視需要經取代的芳基或視需要經取代 的雜芳基；且 I與r4各自係視需要經取代的烧基、視需要經取代 的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、 視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基。 74·根據申請專利範圍第73項的化合物，其中R3與R4 各自係烷基基團。 244 200817371 75.根據申請專利範圍第74項的化合物’其中Ri與R2 各自係經取代的或未經取代的苯基基團且Rs與各自係 甲基或乙基。 76·根據申請專利範圍第72項的化合物’其中I與R2 皆係視需要經取代的烷基、視需要地經取代的烯基、視需 要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代 的環烯基、視需要經取代的雜環基。 77.根據申請專利範圍第76項的化合物，其中Ri與R2 皆係視需要地以至少一個烷基基團取代的C3-C8環烷基基 團；汉3與R4皆係烷基基團。 78·根據申請專利範圍第77項的化合物，其中心與R2 皆係環丙基或1 -曱基環丙基。 79·根據申請專利範圍第72項的化合物，其中Rn係 共價鍵。 8〇·根據申請專利範圍第72項的化合物，其中Ri3係-CH2CH2CH2_^KH2CH2。 81 ·根據申請專利範圍第72項的化合物，其中z 1與Z2 245 200817371 皆係s 且Z3與z4皆係〇。 82_根據申請專利範圍第 皆係〇， 72項的化合物 其中Zi與Ζ2 且Ζ3與ζ4皆係S。 83 ·根據申請專利範圍第72項的化合物，其中 R】3 係-C(R7)(R士； 與Rs各自獨立地係_H或視需要經取代的烷基、視 需 、 、、、二取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代 的 if p t A &、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環 土 ’或尺7係-H且R8係視需要經取代的芳基或視需要經取 代的雜芳基。 84·根據申請專利範圍第83項的化合物，其中： 與I皆係苯基；R3與R4皆係甲基；R7與R8皆係、 Η ; \與I皆係苯基；r3與r4皆係乙基；r7與R8皆係 Η ; 、’ 與I皆係4-氰基苯基；R3與R4皆係甲基；I係曱 I ’尺8係-H ; 與I皆係4-曱氧基苯基；R3與R4皆係甲基；R7邀 心皆係_H; " 與R2皆係笨基；r3與r4皆係甲基；r7係曱基；R 係屮； 8 246 200817371 y 猶 R!與R2皆係苯基；R3與R4皆係乙基；R7係曱基；R8 係-Η ; h與R2皆係4-氰基苯基；R3與R4皆係甲基；R7與R8 皆係-Η ; Κ與R2皆係2,5-二甲氧基苯基；R3與R4皆係甲基； R7與R8皆係-H ; h與R2皆係2,5-二甲氧基苯基；R3與R4皆係甲基； R7係曱基；R8係-H ; 心與R2皆係3-氰基苯基；R3與R4皆係甲基；117與R8 皆係-Η ; Ri與R2皆係3-氟苯基；R3與R4皆係甲基；R7與R8 皆係-Η ; Κ與R2皆係4-氯苯基；R3與R4皆係甲基；R7係甲基； R8 係-H ; I與R2皆係2-二甲氧基苯基；R3與R4皆係甲基；R7 與R8皆係-Η ; 〇 Ri與R2皆係3-甲氧基苯基；R3與R4皆係甲基；R7與 R8皆係-H ; h與R2皆係2,3-二甲氧基苯基；R3與R4皆係甲基； R7與R8皆係-H ; K與R2皆係2,3-二曱氧基苯基；R3與R4皆係甲基； R7係甲基；R8係-H ; 心與R2皆係2,5-二氟苯基；R3與R4皆係曱基；R7與 R8皆係-H ; 247 200817371 Ri與R2皆係2,5-二氟苯基；R3與R4皆係甲基；R7係 甲基；R8係-Η ; 心與R2皆係2,5-二氯苯基；R3與R4皆係甲基；R7與 R8皆係-H ; Ri與R2皆係2,5-二甲基苯基；R3與R4皆係甲基；R7 與R8皆係-Η ; Ri與R2皆係2,5-二甲氧基苯基；R3與R4皆係甲基； R7與R8皆係-H ; h與R2皆係苯基；R3與R4皆係曱基；R7與R8皆係-H ； R,與R2皆係2,5-二甲氧基苯基；R3與R4皆係曱基； R7係甲基；R8係-H ; Ri與R2皆係環丙基；R3與R4皆係甲基；R7與R8皆 係-H ; 心與R2皆係環丙基；R3與R4皆係乙基；R7與R8皆 係-H; h與R2皆係環丙基；R3與R4皆係甲基；R7係甲基； R^-H ; h與R2皆係1-曱基環丙基；R3與R4皆係甲基；R7與 R8皆係-H ; I與R2皆係1 -曱基環丙基；R3與R4皆係曱基；R7係 甲基與R8係-H ; 心與R2皆係1-曱基環丙基；R3與R4皆係甲基；R7係 乙基與R8係-H ; 248 200817371 一 h與R2皆係1-甲基環丙基；R3與R4皆係曱基；R7係 正-丙基與R8係-H ; K與R2皆係1-甲基環丙基；R3與R4皆係甲基；R7與 r8皆係甲基； I與R2皆係1-甲基環丙基；R3與R4皆係乙基；R7與 R8皆係-H ; Ri與R2皆係1-甲基環丙基；R3係曱基，且R4係乙基； R7與R8皆係-H ; ( R:與R2皆係2·曱基環丙基；R3與R4皆係曱基；R7與 R8皆係-H ; R:與R2皆係2-苯基環丙基；R3與R4皆係甲基；R7與 R8皆係-H ; I與R2皆係1-苯基環丙基；R3與R4皆係甲基；R7與 R8皆係-H ; Ri與R2皆係環丁基；R3與R4皆係甲基；R7與R8皆 係-H ; R!與R2皆係環戊基；R3與R4皆係甲基；R7與R8皆 係-H ; 與R2皆係環< 己基；R3與R4皆係甲基；R7與R8皆 係-H ; 與R2皆係環己基；R3與R4皆係苯基；R7與R8皆 係-H ; h與R2皆係甲基；R3與R4皆係甲基；R7與R8皆係-H ； 249 200817371 j ， R〗與R2皆係甲基；R3與R4皆係第三-丁基；R7與R8 皆係-Η ; R!與R2皆係甲基；R3與R4皆係苯基；與R8皆係-Η ； R!與R2皆係第三-丁基；R3與R4皆係甲基；R7與R8 皆係-Η ; R!與R2係乙基；R3與R4皆係甲基；R7與R8皆係-Η ; 或 Ri與R2皆係正-丙基；R3與R4皆係甲基；R7與R8皆 係-H。 85·根據申請專利範圍第84項的化合物，其中Z!與Z2 皆係0，且Z3與Z4皆係S。 86.—種由式（XIV)所代表的化合物：
    (XIV) 或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 籠化合物、或前藥，其中： 、Z2、z3、與z4各自獨立地係〇或s ; R1與R2獨立地係視需要經取代的炫基、視需要經取 代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環燒美 250 200817371 視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要 經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、鹵基、硝基、氰 基胍基、-〇R17、-NR19R2。、_C(〇)Ri7、、_ 〇C(〇)R17、-C(0)NRl9R2。、_NRl8C(〇)Ri7、_〇p(〇)(〇R”)2 -sP(〇)(ORl7)2、_SRi7、-s⑼pRi7、_〇s(〇)pR”、_s(〇)p〇R”、 _NRl8S(0)pRl7、4_s(0)pNRi9R2〇;其條件為當 z3 或乙4係 0時，則R,或r2不為-〇r17 ; 各個R5獨立地係-Η、視需要經取代的烷基、視需要經 取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷 基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視 需要經取代的芳基或視需要經取代的雜芳基； R!3係共價鍵、或經取代的或未經取代的C1_C6伸烷 基基團； Rl4 與 R” 各自獨立地係 _N(R5)-N(R5)_C(R5)2_ 或-C(R5)2-N(R5).N(R5)-； R17與R!8 (每次出現）（獨立地）係—H、視需要經取 代的烧基視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、 視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要 、、二取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的 雜方基、視需要經取代的芳烷基、或視需要經取代的雜芳 烷基； 19 /、反2〇 (母次出現）獨立地係、視需要經取代的 烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需 要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取 251 200817371 代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳 基、視需要經取代的芳烧基、或視需要經取代的雜芳燒基； 或汉19與R2g (與其荨所接附的氮一起）形成視需要經取代 的雜環基或視需要經取代的雜芳基；且 P係1或2。 87·根據申請專利範圍第86項的化合物，其中： 1 14 R2各自係視需要經取代的方基或視需要經取代 的雜芳基。 88·根據申請專利範圍第87項的化合物，其中&與R2 各自係經取代的或未經取代的苯基基團。 89·根據申請專利範圍第86項的化合物，其中 Rl與R2皆係視需要經取代的烧基、視需要地經取代 :=、視需要經取代的块基、視需要經取代的環炫基、 硯品要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基。 90.根據申請專利範圍第89項的化合物 皆係視需要地以至少一個烧基基團 2 圏。 代的C3-C8環烷基基 91·根據申請專利範圍第9〇項的化人 皆传王s | σ物’其中R〗與 白係％丙基或甲基環丙基。 1 / 252 200817371 92.根據申請專利範圍第％項的化合物，其中係 共價鍵。 93·根據申請專利範圍第86項的化合物，其中Ri3係_ CH2CH2CH2-或-ch2ch2。 94.根據申請專利範圍第86項的化合物，其中 R13 係-C(R7)(R8)-; I與Rs各自獨立地係_H或視需要經取代的烷基、視 需要經取代㈣基、視需要經取代的块基、視需要經取代 :環燒基、視需要經取代的環浠基、視需要經取产 土’或R?係-H且Rs係視需要經取代的 I 代的雜芳基。 的方基或視需要經取 95.根據申請專利範圍第86項的化 皆係〇。 物’其中Z 與2' 96·根據申請專利範圍第86項的化合物 皆係s。 ° ’其中Z1與Z: 97.根據申請專利範圍第86項的化合物， 物係由式（XV) ·· /、中该化合 253 200817371
    或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 籠化合物、或前藥所代表，其中·· h與I獨立地係_H、視需要經取代的烷基、視需要 、、二取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環 烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、 視需要經取代的芳基或視需要經取代的雜芳基； R0係-H、視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、 視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經 取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的 芳基或視需要經取代的雜芳基；且 Rn與R22獨立地係_H、視需要經取代的烷基、視需要 經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環 烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、 视需要經取代的芳基或視需要經取代的雜芳基。 98.根據申請專利範圍第97項的化合物，其中： R!與&各自係視需要經取代的芳基或視需要經取代 的雜芳基；且 R3與R4各自係視需要經取代的烧基、視需要經取代 的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、 254 200817371 視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基。 99·根據申請專利範圍第98項的化合物，其中 I係-H且R0係_H、視需要經取代的烷基、視需要經 取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷 基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基·，且 I與R4各自係烷基基團。 ) 100·根據申請專利範圍第99項的化合物，其中&與 R2各自係經取代的或未經取代的苯基基團且&與&各自 係甲基或乙基。 i〇l·根據申請專利範圍第97項的化合物，其中 Ri與R2皆係視需要經取代的烷基、視需要地經取代 的稀基、視需要經取代的快基、視需要經取代的環烧基、 、 視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基； R5 係-Η ;且 R6係-Η或視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯 基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需 要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基。 102·根據申請專利範圍第101項的化合物，其中Ri與 R2 θ係視需要地以至少一個炫基基團取代的c 3 - C 8環烧基 基團；Rs與&皆係烷基基團；且係_H或甲基。 255 200817371 103. 根據申請專利範圍第1〇2項的化合物，其中&與 I皆係環丙基或1 -甲基環丙基。 104. 根據申請專利範圍第97項的化合物，其中Ru係 共價鍵。 105·根據申請專利範圍第97項的化合物，其中Ri3係_ ch2ch2ch2-或-ch2ch2。 106·根據申請專利範圍第97項的化合物，其中 R13 係-c(r7)(r8)_ ; 需要經取代的烯基、 的環烷基、 基’或r7伤 代的雜芳基。 R?與&各自獨立地係_H或視需要經取代的烷基、视 視需要經取代的炔基、視需要經取代
    1 〇 7 ·根據申請專利範圍第 物係由式（XVI): 97項的化合物，其中該化合
    (XVI) 256 200817371 或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 籠化合物、或前藥所帶表，其中： R7與h各自獨立地係_H或視需要經取代的烷基、视 而要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代 :%烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環 :或R7係-H且R8係視需要經取代的芳基或視需要妳 代的雜芳基。 、工％ 108·根據申請專利範圍第107項的化合物，其中： 只；h與R2皆係笨基；R3與R4皆係甲基；R7與\皆係_ 只.R]與r2皆係苯基；R3與R4皆係乙基；R?與h皆係_ R丨與心皆係4-氰基苯基；心與心皆係甲基；&係甲 I，R8 係-Η ; ^與心皆係‘曱氧基苯基；心與R4皆係甲基 血 心皆係屮； 7 ^ 係&與R2皆係苯基；I與R4皆係甲基；&係甲基；心 係HRl與R2皆係苯基；R3與R4皆係乙基；R7係甲基；r8 ^ Rl與R2皆係心氰基苯基；R3與R4皆係甲基·，心與R 257 200817371 R!與R2皆係2,5-二甲氧基苯基；R3與R4皆係曱基； R7與R8皆係-H ; R!與R2皆係2,5-二曱氧基苯基；R3與R4皆係曱基； R7係甲基；R8係-H ; h與R2皆係3-氰基苯基；R3與R4皆係甲基；R7與R8 皆係-Η ; R!與R2皆係3-氟苯基；R3與R4皆係甲基；R7與R8 皆係-Η ; 心與R2皆係4-氯苯基；R3與R4皆係甲基；R7係曱基； R8 係-H ; 心與R2皆係2-二曱氧基苯基；R3與R4皆係甲基；R7 與R8皆係-Η ; h與R2皆係3-甲氧基苯基；R3與R4皆係甲基；R7與 R8皆係-H ; R!與R2皆係2,3-二甲氧基苯基；R3與R4皆係曱基； R7與R8皆係-H ; h與R2皆係2,3-二甲氧基苯基；R3與R4皆係甲基； R7係曱基；R8係-H ; h與R2皆係2,5-二氟苯基；R3與R4皆係曱基；R7與 R8皆係-H ; h與R2皆係2,5-二氟苯基；R3與R4皆係甲基；R7係 甲基；R8係-H ; R!與R2皆係2,5-二氯苯基；R3與R4皆係甲基；R7與 R8皆係-H ; 258 200817371 R,與R2皆係2,5-二甲基苯基；R3與R4皆係甲基；R7 與R8皆係-Η ; R!與R2皆係2,5-二曱氧基苯基；R3與R4皆係甲基； R7與R8皆係-H ; h與R2皆係苯基；R3與R4皆係甲基；R7與R8皆係-H ； R!與R2皆係2,5-二甲氧基苯基；R3與R4皆係甲基； R7係甲基；R8係-H ; Ri與R2皆係環丙基；R3與R4皆係甲基；R7與R8皆 係-H ; Ri與R2皆係環丙基；R3與R4皆係乙基；R7與R8皆 係-H ; h與R2皆係環丙基；R3與R4皆係甲基；R7係甲基； R8 係-H ; I與R2皆係1-甲基環丙基；R3與R4皆係甲基；R7與 R8皆係-H ; R!與R2皆係1-甲基環丙基；R3與R4皆係甲基；R7係 甲基與R8係-H ; h與R2皆係1-甲基環丙基；R3與R4皆係甲基；R7係 乙基與R8係-H ; h與R2皆係1-甲基環丙基；R3與R4皆係甲基；R7係 正-丙基與118係-11 ; I與R2皆係1 _甲基環丙基；R3與R4皆係甲基；R7與 R8皆係甲基； 259 200817371 Ri與R2皆係1-甲基環丙基；R3與R4皆係乙基；R7與 R8皆係-H ; Ri與R2皆係1-甲基環丙基；R3係甲基，且R4係乙基； R7與R8皆係-H ; h與R2皆係2-甲基環丙基；R3與R4皆係曱基；R7與 R8皆係-H ; 心與R2皆係2-苯基環丙基；R3與R4皆係甲基；R7與 R8皆係-H ; C" Ri與R2皆係1-苯基環丙基；R3與R4皆係甲基；R7與 R8皆係-H ; 心與R2皆係環丁基；R3與R4皆係甲基；R7與R8皆 係-H ; Ri與R2皆係環戊基；R3與R4皆係甲基；R7與R8皆 係-H ; I與R2皆係環己基；R3與R4皆係曱基；R7與R8皆 係-H ; l h與r2皆係環己基；r3與r4皆係苯基；r7與r8皆 係-H ; κ與R2皆係甲基；R3與R4皆係甲基；R7與R8皆係· Η ； Ri與R2皆係甲基；R3與R4皆係第三-丁基；R7與R8 皆係-Η ; h與R2皆係甲基；R3與R4皆係苯基；R7與R8皆係-H ； 260 200817371 R1與汉2皆係第三· 丁基；R3與心皆係甲基；心與R 皆係-Η ; ^ ^與R2係乙基；R3與R4皆係甲基；r7與Rs皆係; 或 心與心皆係正·丙基；1與Α皆係甲基；心與 係 ι〇9·根據申請專利範圍第86項的化合物，其中該化合 物係由式（XVII): z3 R3 Z1 R1 Z2
    .N M3 Z4 r21 r5 N I Re R22 r2 (XVII) 或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 籠化合物、或前藥所代表，其中： I與I獨立地係-H、視需要經取代的烷基、視需要 經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環 烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、 視需要經取代的芳基或視需要經取代的雜芳基； R0係-H、視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、 視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經 取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要經取代的 芳基或視需要經取代的雜芳基；且 261 200817371 Rn與R22獨立地係_H、視需要經取代的烷基、視需要 、、二取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環 烷基視而要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、 視需要、缓取代的芳基或視需要經取代的雜芳基。 11 〇·根據申請專利範圍第109項的化合物，其中： 1 /、R2各自係視需要經取代的芳基或視需要經取代 的雜芳基；且 I與I各自係視需要經取代的烷基、視需要經取代 的細基、？見需要經取代的快基、視需要經取代的環烧基、 視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基。 ιπ·根據申請專利範圍第11〇項的化合物，其中 係-H且R0係_H、視需要經取代的烷基、視需要經 取代的烯基，要經取代的炔基、視需要經取代的環烷 基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基；且 Rs與R4各自係烷基基團。 112_根據申請專利範圍第ln項的化合物，其中心與 R1 2各自係經取代的或未經取代的苯基基團且R3與R4各自 係甲基或乙基。 262 1 13·根據申請專利範圍第1〇9項的化合物，其中 2 I與R2皆係視需要經取代的烷基、視需要地經取代 200817371 的稀基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、 視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基； R5係;且 心係或視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯 基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需 要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基。 11 4·根據申請專利範圍第113項的化合物，其中&與 R2皆係視需要地以至少一個烷基基團取代的C3-C8環烷基 基團；Rs與&皆係烷基基團；且&係_H或甲基。 1 15·根據申請專利範圍第114項的化合物，其中&與 R2皆係環丙基或1-甲基環丙基。 116·根據申請專利範圍第1〇9項的化合物，其中 係共價鍵。 117·根據申請專利範圍第109項的化合物，其中 #-ch2ch2ch2_4_ch2ch2。 118.根據申請專利範圍第ι〇9項的化合物，其中 R13 係-C(R7)(R8)-; R7與Rs各自獨立地係_H或視需要經取代的烷基、視 需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代 263 200817371 的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環 基’或I係-H且R8係視需要經取代的芳基或視需要經取 代的雜芳基。 119·根據申請專利範圍第1〇9項的化合物，其中該化 合物係由式（XVIII):
    (XVIII) 或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 邊化合物、或前藥所代表，其中： ^ R7與Rs各自獨立地係-H或視需要經取代的烷基、視 需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代 (,的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環 ^或R7係-H且R8係視需要經取代的芳基或視需要經取 代的雜芳基。 120·根據申請專利範圍第 K與R2皆係苯基；R3與 Η ； I與R2皆係苯基；r3與 Η ； 119項的化合物，其中： 心皆係甲基；R7與R8皆係_ R4皆係乙基；r7與R8皆係_ 264 200817371 h與R2皆係4-氰基苯基；R3與R4皆係甲基；R7係甲 基；R8係-H ; h與R2皆係4-曱氧基苯基；R3與R4皆係甲基；R7與 R8皆係-H ; h與R2皆係苯基；R3與R4皆係甲基；R7係甲基；R8 係-Η ; R!與R2皆係苯基；R3與R4皆係乙基；R7係甲基；R8 係-Η ; R!與R2皆係4-氰基苯基；R3與R4皆係曱基；R7與R8 皆係-Η ; Ri與R2皆係2,5-二甲氧基苯基；R3與R4皆係甲基； R7與R8皆係-H ; 與R2皆係2,5-二甲氧基苯基；R3與R4皆係甲基； R7係甲基；R8係-H ; R:與R2皆係3-氰基苯基；R3與R4皆係曱基；R7與R8 皆係-Η ; I h與R2皆係3-氟苯基；R3與R4皆係甲基；R7與R8 皆係-Η ; 心與R2皆係4-氯苯基；R3與R4皆係甲基；R7係甲基； R8 係-H ; K與R2皆係2-二甲氧基苯基；R3與R4皆係曱基；R7 與R8皆係-Η ; 心與R2皆係3-甲氧基苯基；R3與R4皆係甲基；R7與 R8皆係-H ; 265 200817371 Ri與R2皆係2,3-二甲氧基苯基；R3與R4皆係甲基； R7與R8皆係-H ; I與R2皆係2,3-二甲氧基苯基；R3與R4皆係甲基； R7係甲基；R8係-H ; h與R2皆係2,5-二氟苯基；R3與R4皆係甲基；R7與 R8皆係-H ; h與R2皆係2,5-二氟苯基；R3與R4皆係甲基；R7係 甲基；R8係-Η ; h與R2皆係2,5-二氯苯基；R3與R4皆係甲基；R7與 R8皆係-H ; R!與R2皆係2,5-二甲基苯基；R3與R4皆係甲基；R7 與R8皆係-Η ; Ri與R2皆係2,5-二甲氧基苯基；R3與R4皆係甲基； R7與R8皆係-H ; K與R2皆係苯基；R3與R4皆係甲基；R7與R8皆係-H ; h與R2皆係2,5-二甲氧基苯基；R3與R4皆係甲基； R7係曱基；R8係-H ; R】與R2皆係環丙基；R3與R4皆係甲基；R7與R8皆 係-H ; R!與R2皆係環丙基；R3與R4皆係乙基；R7與R8皆 係-H ; h與R2皆係環丙基；R3與R4皆係曱基；R7係甲基； R8 係-H ; 266 200817371 h與R2皆係1-甲基環丙基；R3與R4皆係曱基；R7與 R8皆係-H ; 心與R2皆係1 -甲基環丙基；R3與R4皆係甲基；R7係 甲基與R8係-H ; h與R2皆係1-甲基環丙基；R3與R4皆係甲基；R7係 乙基與R8係-H ; 心與R2皆係1 -曱基環丙基；R3與R4皆係甲基；R7係 正-丙基與R 8係-Η， (' R!與R2皆係1-曱基環丙基；R3與R4皆係甲基；R7與 r8皆係甲基； R!與R2皆係1-曱基環丙基；R3與R4皆係乙基；R7與 R8皆係-H ; h與R2皆係1 -曱基環丙基；R3係甲基，且R4係乙基； R7與R8皆係-H ; R!與R2皆係2-曱基環丙基；R3與R4皆係甲基；R7與 R8皆係-H ; (; R:與R2皆係2-苯基環丙基；R3與R4皆係甲基；R7與 R8皆係-H ; h與R2皆係1-苯基環丙基；R3與R4皆係甲基；R7與 R8皆係-H ; h與R2皆係環丁基；R3與R4皆係甲基；R7與R8皆 係-H ; Ri與R2皆係環戊基；R3與R4皆係甲基；R7與R8皆 係-H ; 267 200817371 Ri與R2皆係環己基；R3與R4皆係甲基；R7與R8皆 係-Η ; Ri與R2皆係環己基；R3與R4皆係苯基；R7與R8皆 係-H ; Ri與R2皆係甲基；R3與R4皆係甲基；R7與r8皆係-H ； Ri與R2皆係甲基；R3與R4皆係第三-丁基；R7與R8 皆係-Η ; 〔 與R2皆係甲基；R3與R4皆係苯基；R7與R8皆係- H ； K與R2皆係第三-丁基；R3與R4皆係甲基；R7與R8 皆係-Η ; R!與R2係乙基；R3與R4皆係甲基；R7與R8皆係-Η ; 或 Ri與R2皆係正-丙基；R3與R4皆係甲基；R7與R8皆 係-H。 121.—種由式（XIX)所代表的化合物：
    (XIX) 或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 籠化合物、或前藥，其中： 268 200817371 、Z3、與Z4各自獨立地係〇或$，· R3與^獨立地係_H、視需要經取代的烷基、視需要 經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環 炫基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基; 視需要經取代的芳基或視需要經取代的雜芳基； R"係共價鍵、或經取代的或未經取代的ci_c6伸烷 基基團；且 Rw與Rq各自獨立地係經取代的或未經取代的ci_c4 伸烧基基團。 122·根據申請專利範圍第121項的化合物，其中&與 R4各自係視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視 需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取 代的環烯基、視需要經取代的雜環基。 123.根據申請專利範圍第122項的化合物，其中r與 U r4各自係烷基基團。 3 η 124·根據申請專利範圍第123項的化合物，其中R與 R4各自係甲基或乙基。 125·根據申請專利範圍第121項的化合物，其中R 與R41各自係未經取代的C1-C4伸烷基基團。 269 200817371 126·根據申請專利範圍第121項的化合物，其中& 係共價鍵。 1 127·根據申請專利範圍第ι21項的化合物，其中& 係-CH2CH2CIV 或-CH2CH2。 128.根據申請專利範圍第121項的化合物，其中 r13 係-c(r7)(r8)_ ; f) ♦ R?與Rs各自獨立地係-Η或視需要經取代的烷基、視 需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代 的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環 基，或R7係-Η且Rs係視需要經取代的芳基或視需要經取 代的雜芳基。 129·根據申請專利範圍第121項的化合物，其中Ζι與 Z2皆係〇。 U 130·根據申請專利範圍第121項的化合物，其中Ζι與 Z2皆係S。 131·根據申請專利範圍第121項的化合物，其中該化 合物係由式（XX): 270 (XX)200817371 Γ 其‘石，結衾 々 殳/、構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 籠化合物、武二减 虱刖樂所代表， 7 ^ 7與Rs各自獨立地係_H或視需要經取代的烷 η 土 、而要^取代的稀基、視需要經取代的炔基、視需要 經取代的環、P里 的雜P其疋土、視萬要經取代的環烯基、視需要經取代 气h係-H且r8係視需要經取 要經取代的雜芳基。 ' 旧方基或視而 132·根據申請專利範圍第m項的化合物，其中 3 ” 皆係甲基；&與&皆係_H ; U
    R3 ”汉4皆係乙基；&與&皆係_H ; h與I皆係甲基，係甲基；R8係-H; R3” 1皆係乙基；R7係曱基；R8係-Η ; 〜與心皆係甲基；R7係正-丙基與&係·η; R3 14 R4皆係甲基；R7與R8皆係甲基； 〜係甲基’且R4係乙基；R7與R8皆係-H ; R3 與 R4 皆 # :基· |> μ 你本巷，與R8皆係-Η ;或 R3與R4皆#第二-丁甘 你弟一 丁基；R7與R8皆係。 133. 種由式（XXI)所代表的化合物： 271 (XXI) (XXI)200817371
    或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 Η曰 籠化合物、或前藥，其中： 各個Ζ獨立地係0或S ; Χ!ι與x12各自獨立地係0或S ; R3與R4獨立地係-Η、視需要經取代的烷基、視需要 經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環 烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、 視需要經取代的芳基或視需要經取代的雜芳基； R5與R0獨立地係-Η、視需要經取代的烧基、視需要 經取代的稀基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環 烧基、視需要經取代的環浠基、視需要經取代的雜環基、 視需要經取代的芳基或視需要經取代的雜芳基； Ri3係共價鍵、或經取代的或未經取代的C1-C6伸燒 基基團， R!7與(每次出現）（獨立地）係-H、視需要經取 代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、 視需要經取代的環烧基、視需要經取代的環烯基、視需要 經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的 雜^基、視需要經取代的芳院基、或視需要經取代的雜芳 272 200817371 燒基； Ri9與R2〇 (母次出現）獨立地係-Η、視需要經取代的 少元基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需 要經取代的環烧基、視需要經取代的環烯基、視需要經取 代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳 基、視需要經取代的芳烷基、或視需要經取代的雜芳烷基； 或R!9與R2〇 (與其等所接附的氮一起）形成視需要經取代 的雜環基或視需要經取代的雜芳基； p係1或2 ;且 反23、&24、以25、尺26、尺27、與尺28各自獨立地係-H、視 需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需要經取代 的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、 視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經 取代的雜芳基、鹵基、硝基、氰基、胍基、_〇Ri7、_NRi9R2q、 -C(〇)R17 . -C(〇)〇R17 . -0C(0)R17 ^ -C(O)NR19R20 > - NRi8C(0)R17 > «〇P(〇)(〇R17)2 . -SP(0)(0R17)2 ^ -sr17 > - S(0)PR17、-os(〇)pR17、-s(o)por17、-nr18s(0)pr17、或-S(〇)pnr19r20 ； 其條件為若R3、R4、、與r6皆係-H，則R23、R24、 、R26、R27、與 R28 非皆係 _H ;且 其條件為若R3、R4、R5、與R6皆係-H，則R23或R26 皆非係-NR19R20、-nr18c(o)r17、或-nr18s(o)pr17。 134·根據申請專利範圍第133項的化合物，其中R3與 273 200817371 A R4各自係視需要經取代的烷基、視需要經取代的稀基、視 需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取 代的環烯基、視需要經取代的雜環基。 1 3 5 ·根據申清專利範圍弟13 4項的化合物，其中 R5係-H且&係-H、視需要經取代的烷基、視需要經 取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烧 基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基；且 R3與R4各自係烧基基團。 .136.根據申請專利範圍第135項的化合物，其中&與 r4各自係甲基或乙基。 13 7·根據申請專利範圍第133項的化合物，其中 R5係-H ;且 R6係-H或視需要經取代的烷基、視需要經取代的婦 d 基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需 要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基。 138·根據申請專利範圍第137項的化合物，其中與 r4皆係烧基基團；且R6係_H或曱基。 139·根據申請專利範圍第133項的化合物，其中χ 與Xl2皆係S。 274 200817371 140.根據申請專利範圍第133項的化合物，其中χ] 與Xl2皆係〇。 根據申清專利範圍第133項的化合物，其中Rn、 R24、R25、、R27、與 R28 皆係-Η。 142·根據申請專利範圍第133項的化合物，其中R24、 R25、R27、與 R28 皆係 。 143·根據申請專利範圍第142項的化合物，其令 與R26各自係視需要經取代的烷基或視需要經取代的芳 基。 144·根據申請專利範圍第143項的化合物，其中R 與尺26各自係視需要經取代的烷基。 145.根據申請專利範圍第143項的化合物，其中R 與R26各自係視需要經取代的芳基。 146·根據申請專利範圍第133項的化合物，其中R， 係共價鍵。 ^ 147·根據申請專利範圍第133項的化合物，其中R 275 200817371 係-CH2CH2CH2-或-CH2CH2。 148.根據申請專利範圍第133項的化合物，其中 Rl3 係-C(R7)(R8)_ ; R7與Rs各自獨立地係—Η或視需要經取代的烷基、視 而要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代 的環纟元基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環 基’或&係-Η且Rs係視需要經取代的芳基或視需要經取 代的雜芳基。 14 9 ·根據申請專利範圍第13 3項的化合物，其中該化 合物係由式（XXII):
    ^26 (XXII) 或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 籠化合物、或前藥所代表，其中： R7與Rs各自獨立地係-H或視需要經取代的烷基、视 需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代 的環烧基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環 基’或&係-H且r8係視需要經取代的芳基或視需要經取 276 200817371 代的雜芳基 15 0.根據申請專利範圍第1項的化合物49，其中： R3與R4皆係甲基；R7與R8皆係-H ; R3與R4皆係乙基；R7與R8皆係-H ; R3與R4皆係甲基；R7係甲基；R8係-H ; R3與R4皆係乙基；R7係甲基；R8係-H ; R3與R4皆係甲基；R7係正-丙基與R8係-H ; R3與R4皆係甲基；R7與R8皆係甲基； R3係曱基，且R4係乙基；R7與R8皆係-H ; R3與R4皆係苯基；R7與R8皆係-H ;或 R3與R4皆係第三-丁基；R7與R8皆係-H。 23 151.根據申請專利範圍第150項的化合物，其中R 尺24、尺25、R26 R27、與R28皆係-H 152.根據申請專利範圍第150項的化合物，其中R24 R25、R27、與 R28 皆係-Η。 153.根據申請專利範圍第152項的化合物，其中R23 與R26各自係視需要經取代的烷基或視需要經取代的芳 基。 154.根據申請專利範圍第153項的化合物，其中R23 277 200817371 與R26各自係視需要經取代的烧基。 155·根據申請專利範圍第153項的化合物，其中R 2 3 與各自係視需要經取代的芳基。 156·—種由式（ΧΧΠΙ)所代表的化合物：
    (XXIII) 或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 説化合物、或前藥，其中： 各個Z獨立地係〇或S ; h與R4獨立地係-H、視需要經取代的烷基、視需要 ㈣代的縣、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環 ^丈完基、視需要經取代的環稀基、視需要經取代的雜環基、 視需要經取代的芳基或視需要經取代的雜芳基； R5 H 獨立地係_H、視需要經取代的烷基、視需要 經取代的稀基、視雲要姆嵌A # 而罟左取代的炔基、視需要經取代的環 k基視而要Ik取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、 視需要經取代的芳基或視需要經取代的雜芳基； R1 3係共價鍵、或經取μ七1 乂、、工取代的或未經取代的Cl-C6伸烷 基基團， 278 200817371 Ri?與R18 (每次出現）（獨立地）係-Η、視需要經取 代的烧基、視需要經取代的稀基、視需要經取代的块基、 視需要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要 經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的 雜芳基、視需要經取代的芳烷基、或視需要經取代的雜芳 烷基； R!9與Rm (每次出現）獨立地係-Η、視需要經取代的 烧基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需 要經取代的ί展烧基、視需要經取代的環稀基、視需要經取 代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳 基、視需要經取代的芳烷基、或視需要經取代的雜芳烷基； 或R!9與Rm (與其等所接附的氮一起）形成視需要經取代 的雜環基或視需要經取代的雜芳基； R29與R3G各自獨立地係函基、硝基、氰基、胍基、_〇Ri7、 _NR19R2〇、-C(0)R17、-C(〇)〇R17、-〇c(〇)R17、-c(o)nr19r20、 'nRi8C(0)R17 > -0P(0)(0R17)2 . -SP(0)(0R17)2 > <SR17 ^ -s(o)pR17、-〇s(o)pR17、·8(0)ρΟΚΐ7 …NRi8S(0)pR”或-S(O)pNR19R20 ;其條件為若r3、r4、r5、與皆係_H，則 R29 或 R3〇 皆非係-NR19R2〇、_NRuC⑼R”、或 _SR”，且其 條件為若Ru係共價鍵，若h與R4係曱基，且若R5與R6 係_H，則至少一個r29與係除了 _SR17以外者；且 P係1或2。 157·根據申請專利範圍第156項的化合物，其中R3與 279 200817371 r4各自係視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視 需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取 代的環烯基、視需要經取代的雜環基。 158·根據申請專利範圍第157項的化合物，其中 係-H且R0係-H、視需要經取代的烷基、視需要經 取代的細基、視需要經取代的快基、視需要經取代的環烧 基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基；且 r3與r4各自係烷基基團。 1 5 9 ·根據申請專利範圍第1 5 8項的化合物，其中r3與 R4各自係甲基或乙基。 160·根據申請專利範圍第156項的化合物，其中 R5係-H ;且 &係-H或視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯 基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烧基、視需 要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基。 161.根據申請專利範圍第16〇項的化合物，其中R3與 R4皆係烷基基團；且r6係_H或甲基。 162·根據申請專利範圍第156項的化合物，其中Ru 與R3G各自獨立地係-OR”或_NRi9R2〇。 280 200817371 163·根據申請專利範圍第156項的化合物，其中R13 係共價鍵。 164·根據申請專利範圍第156項的化合物，其中R13 係-ch2ch2ch2-或-ch2ch2。 165·根據申請專利範圍第156項的化合物，其中 R13 係-C(R7)(R8)-; R7與R8各自獨立地係-Η或視需要經取代的烧基、視 需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代 的每烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環 基’或&係-Η且&係視需要經取代的芳基或視需要經取 代的雜芳基。
    166·根據申請專利範圍第156項的化合物，其中該化 合物係由式（XXIV):
    (XXIV) ^或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、 籠化合物、或前藥所代表，其中： 281 200817371 R?與Rs各自獨立地係或視需要經取代的炫基、視 需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代 的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜琿 基’或R?係-Η且r8係視需要經取代的芳基或視 ^ 代的雜芳基。 要經取 167·根據申请專利範圍第166項的化合物，其中· 〔、 R3與R4皆係甲基；R7與R8皆係-H ; I與R4皆係乙基；r7與r8皆係-H ; R3與R4皆係甲基；r7係甲基；r8係_H ; R3與R4皆係乙基；r7係甲基；Rg係_H ; I與I皆係甲基；r7係正_丙基與&係_H ; I與I皆係曱基；r7與r8皆係甲基； I係甲基，且R4係乙基；r7與r8皆係_H ; R3與R4皆係苯基；R7與R8皆係-Η ;或 (^ 與R4皆係第三-丁基；R7與R8皆係-Η。 168.根據申請專利範圍第167項的化合物，其中 與反3〇各自獨立地係-OR”或_NRi9r2。。 玟29 W9· —種由式（XXV)所代表的化合物： 282 (XXV) 200817371 z3 Z1 Z2 z4
    或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 籠化合物、或前藥，其中： Z】、z2、z3、與z4各自獨立地係〇或s，其條件為Ζι 與Z2皆係S或z3與Z4皆係s ; ί 1 Xl3與Xl4各自獨立地係視需要經取代的C2-C3伸炫基 基團； R!與R2獨立地係視需要經取代的烷基、視需要經取 代的稀基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、 視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要 經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、_基、确基、氰 基、胍基、-0反17、^尺19汉2()、-(：(0)1117、-(^(0)0&17、-〇C(0)Ri7 " -C(O)NR19R20 > -NR18C(〇)R17 λ -〇P(〇)(〇r17)2 . -Sp(〇)(ORi7)2、-SRi7、-S(0)pRi7、-0S(0)PR17、-S(0)p0R17、 -nr18s(o)pr17、或-S(O)pNR19R20 ; Rw與Ru (每次出現）（獨立地）係4、視需要經取 代的烧基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、 視需要、纟 k取代的$衣炫基、視需要經取代的環烯基、視需要 經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的 雜^基、視需要經取代的方燒基、或視需要經取代的雜芳 炫基； 283 200817371 Rm與R2G (每次出現）獨立地係_H、視需要經取代的 燒基、視需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需 要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取 代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳 基、視需要經取代的芳烧基、或視需要經取代的雜芳烧基； 或R1 9與R2G (與其等所接附的氮一起）形成視需要經取代 的雜環基或視需要經取代的雜芳基； 汉3 i獨立地係-H、視需要經取代的烧基、視需要經取 代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、 視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要 經取代的芳基或視需要經取代的雜芳基；且 P係1或2。 1 7 〇 ·根據申請專利範圍第16 9項的化合物，其中： R1與R2各自係視需要經取代的芳基或視需要經取代 的雜芳基。 i7l_根據申請專利範圍第170項的化合物，其中與 各自係經取代的或未經取代的苯基基團。 172·根據申請專利範圍第169項的化合物，其中 R!與R2皆係視需要經取代的烷基、視需要地經取代 的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、 視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基。 284 200817371 1 73 ·根據申請專利範圍第172項的化合物，其中Ri與 R2皆係視需要地以至少一個烷基基團取代的C3-C8環烷基 基團。 174·根據申請專利範圍第173項的化合物，其中Ri與 R2皆係環丙基或 1 -甲基ί哀丙基。 1 75·根據申請專利範圍第169項的化合物，其中&與 Ζ4皆係S。 ' 176·根據申請專利範圍第169項的化合物，其中 係-Η、視需要經取代的烷基、或視需要經取代的苯基。 177·根據申請專利範圍第169項的化合物，其中γη 與Χμ各自係視需要經取代的C2伸烷基基團。 178.根據申請專利範圍第169項的化合物，其中Xu 〃 X!4各自係視需要經取代的c3伸烧基基團。 179·根據申請專利範圍第169項的化合物，其中該化 合物係由式（XXVI): 285 (XXVI) (XXVI)200817371
    或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 籠化合物、或前藥所代表，其中： R3舁R4獨立地係-η、視需要經取代的烷基、視需要 經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環 烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、 視需要經取代的芳基或視需要經取代的雜芳基；且 Rs與尺6獨立地係-H、視需要經取代的烷基、視需要 經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環 烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、 視需要經取代的芳基或視需要經取代的雜芳基。 180·根據申請專利範圍第ι79項的化合物，其中： 與汉2各自係視需要經取代的芳基或視需要經取代 的雜芳基；且 化3與尺4各自係視需要經取代的烷基、視需要經取代 的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、 视需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基。 181·根據申請專利範圍第ι8〇項的化合物，其中 R5係且R6係-H、視需要經取代的烷基、視需要緩 286 200817371 離 取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷 基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基；且 R3與R4各自係烧基基團。 182·根據申請專利範圍第ι81項的化合物，其中I與 尺2各自係經取代的或未經取代的苯基基團且與R4各自 係甲基或乙基。 、 183_根據申請專利範圍第179項的化合物，其中 心與R2皆係視需要經取代的烷基、視需要地經取代 的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、 視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基； R5係-H ;且 h係-H或視需要經取代的烷基、視需要經取代的稀 基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需 要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基。 β 184.根據申請專利範圍第183項的化合物，其中^與 I皆係視需要地以至少一個烷基基團取代的C3_C8環烷美 基團；R3與I皆係烷基基團；且Re係·Η或曱基。 185·根據申請專利範圍第184項的化合物，其中&與 R皆係環丙基或1-甲基環丙基。 287 200817371 18 6·根據申請專利範圍第179項的化合物，其中Z3與 Z4皆係S與Z1與Z2皆係0。 18 7.—種由式（I)所代表的化合物：
    r2 z3 ⑴ 或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 籠化合物、或前藥，其中·· X!係-O-、、-N(R5)-、R13、-N(R，5)-Q-N(R，5)、視需 要經取代的、3-14員雜環基團、視需要經取代的、6_14員 芳基基團、或視需要經取代的、5-14員雜芳基基團； Q係視需要經取代的環烷基基團、視需要經取代的6-14員芳基基團、視需要經取代的、3-14員雜環基團、或視 需要經取代的、5- 14員雜芳基基團； X2 與 獨立地係-0-、-S-、或 _n(R5); z!、z2、z3、與z4各自獨立地係〇或s ; Ri /、R2獨立地係視需要經取代的烧基、視需要經取 代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、 視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、視需要 經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基、_基、硝基、氰 基、胍基、-〇R17、-NR19R2。、_c⑼Rn、c(〇)〇Ri7、用_ 288 200817371 0C(0)R17、-C(O)NR19R20、-NR18C(0)R17、-〇p(〇)(〇Rl7)2、 -sp(o)(or17)2、-SR17、-s(o)pr17、-0S(0)PR17、-S(0)p0R17、 -nr18s(o)pr17、或-s(o)pnr19r2q;其條件為當 z3 或 z4# O時’則Ri或R2不為-OR17，
    R3與R4獨立地係-H、視需要經取代的烷基、視需要 經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環 烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基、 視需要經取代的芳基、或視需要經取代的雜芳基，其條件 為至少一個R3或R4不為-H ; 各個R5與R、獨立地係-H、視需要經取代的烷基、視 需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代 的環烧基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環 基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳基或視需 要經取代的烷基羰基； R13係共價鍵、或經取代的或未經取代的C1-C6伸燒 L: 基基團， Rl7與Ri8 (每次出現） 代的烷基、視需要經取代的 視需要經取代的環烷基、視 經取代的雜環基、視需要經 雜芳基、視需要經取代的芳 炫基； (獨立地）係、視需要經取 烯基、視需要經取代的炔基、 需要經取代的環烯基、視需要 取代的芳基、視需要經取代的 烷基、或視需要經取代的雜芳 R19與R2q (每次出現）獨立地係-η、視需要經取代的 知基視而要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需 289 200817371 要、取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、视 代的雜環基1需要經取代的芳基、視需要經取：：取 基、視需要經取代的芳院基、或視需要經取代的雜芳=芳 。(與其等所接附的氮-起)形成視需要經:代 勺雜％基或視需要經取代的雜芳基；且 P係1或2，
    其條件為當1!係Ru或視需要經取代的、“Μ員芳基 基團’且當r5係除了視需要經取代㈣基錢以外者2 、J 乂2或X3至少一者係除了 _N(R5)_以外者，且其條件為當 χι係視需要經取代的、6_14員芳基基團或視需要經取代 =、5-14貝雜芳基基團時，當\與&兩者皆係_叫汉5>時， 田Ζι與Ζ2兩者皆係〇時，且當&與&係s時，則A與 I至少一者係除了 _SRi7以外者。 188·根據申請專利範圍第ι87項的化合物，其中·· 〇 Rl與R2各自係視需要經取代的芳基或視需要經取代 白勺雜芳基；且 I與R4各自係視需要經取代的烷基、視需要經取代 的歸基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、 視而要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基。 U9.根據申請專利範圍第188項的化合物，其中Ri與 R 夂 2各自係經取代的或未經取代的苯基基團且R3與R4各自 係曱基或乙基。 290 200817371 190.根據申請專利範圍第187項的化合物，其中Ri與 I皆係視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視需 要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代 的環稀基、視需要經取代的雜環基。 191·根據申請專利範圍第190項的化合物，其中h與 \皆係視需要地以至少一個烷基基團取代的C3-C8環烷基 基團；R3與R4皆係烷基基團。 192.根據申請專利範圍第191項的化合物，其中Rl與 I皆係環丙基或1 -甲基環丙基。 1 93.根據申請專利範圍第ι87項的化合物，其中A係 ，且 R13 係共價鍵，或 R13 係 _CH2CH2CH2 或 _CH2CH2。 194·根據申請專利範圍第187項的化合物，其中 X!係 R13 ; R13 係-C(R7)(r8)_ ; ^汉7與Rs各自獨立地係-Η或視需要經取代的烷基、視 而，經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代 =^燒基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環 :或係-Η且Rs係視需要經取代的芳基或視需要經取 291 200817371 195·根據申請專利範圍第194項的化合物，其中^與 Z2皆係〇，或Zi與Z2皆係S。 196.根據申請專利範圍第195項的化合物，其中&與 Z4皆係S，或z3與Z4皆係S。 、 197·根據申請專利範圍第196項的化合物，其中： ( Z!與Z2皆係Ο ; Z3與Z4皆係S ; X2 與 X3 係-N(R5)-;且 R5係視需要經取代的烷基羰基。 198·根據申請專利範圍第197項的化合物，其中： R!與R2各自係視需要經取代的芳基或視需要經取代 (% 的雜芳基；且 KJ 與R4各自係視需要經取代的烷基、視需要經取代 的烯基、視需要Μ取代的快基、視需要經取代的環烧基、 視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基。 199.根據申請專利範圍第ι98項的化合物，其中_N(R} 係由至少一個X2代表且X3係-N(C1-C6烷基羰基）-;&與 \各自係經取代的或未經取代的苯基基團；且r;與&各 自係甲基或乙基。 292 200817371 200.根據申明專利範圍第187項的化合物，其中χ 視需要經取代的、3 — 14員 544員雜芳基基團，·或X， 係 雜環基團、或視需要經取代的、 係-N(R’5)-Q-N(R，5)。 2〇1·根據申請專利範圍第2〇〇項的化合物，其中 ，需要經取代的、3·8員雜環基團、或視需要經取代的、u 貝雜芳基基團 2 〇 2 ·根據申請專利筋Ifl给 靶園弟200項的化合物，其中該化 合物係由式（IA): R3 7· Z2 Ri • N、 Z3 Ϊ NI, R5 X3 \^R2z4 (IA) 或其互變異構物、藥Μ μ -Γ拉〇 λα ^ 立 樂予上可接X的鹽、溶劑合物、晶 遠化合物、或前藥所代表。 ⑥203.根據中請專範圍第2〇2項的化合物，其中q係視 而：經取代的C5-C8環烷基、視需要經取代的苯基基團、 ，而要經取代的、3_8員雜環基團、或視需要經取代的、5-6 貝雜芳基基團。 2〇4·根據申請專利範圍第203項的化合物，其中R，5係 293 200817371 -Η或C1-C6烷基。
    205.根據申請專利範圍第200項的化合物，其中X,係 選自由以下者所組成的群組：
    其中環Α1-Τ1之每一者獨立地係視需要經取代的。 ϋ 206.根據申請專利範圍第205項的化合物，其中Zi與 Z2皆係Ο。 207. 根據申請專利範圍第206項的化合物，其中Z3與 Z4皆係S。 208. 根據申請專利範圍第207項的化合物，其中： X2 與 X3 係-N(R5)-; 294 200817371 I與r2各自係視需要經取代的芳基或視需要經取代 的雜芳基； R3與R4各自係視需要經取代的烷基、視需要經取代 的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、 視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基；且 n5係-H或視需要經取代的烧基。 209·根據申請專利範圍第208項的化合物，其中R與 I各自係經取代的或未經取代的苯基基團且h鱼R 係甲基或乙基。 1 2 1〇·根據申請專利範圍第209項的化合物，其中： Ri與I皆係苯基；r3與r4皆係甲基； I與I皆係苯基；心與r4皆係乙基； Rl與汉2皆係4-氰基苯基；R3與R4皆係甲基； 〇 Rl與汉2皆係4-甲氧基苯基；R3與R4皆係甲基； Rl與尺2皆係苯基；R3與R4皆係甲基； 與汉2皆係苯基；r3與r4皆係乙基； Ri與h皆係2,5-二甲氧基苯基；&與&皆係甲基； Ri與I皆係3-氰基苯基；r3與r4皆係甲基； Ri與K皆係3-氟苯基；r3與r4皆係甲基； 與&皆係4-氯苯基；r3與r4皆係甲基； Rl與汉2皆係2_二甲氧基苯基；I與R4皆係甲基； Ri與I皆係3-甲氧基苯基；r3與r4皆係甲基； 295 200817371 R!與R2皆係2,3-二甲氧基苯基；r3與R4皆係甲基； K與R2皆係2,5-二氟苯基；r3與r4皆係甲基； 1與112皆係2,5-二氯苯基；113與114皆係甲基；或 K與R2皆係2,5-二甲基苯基；r3與R4皆係曱基。 211·—種由式（XXIA)所代表的化合物：
    (XXIA) 或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 籠化合物、或前藥，其中： 各個Z獨立地係〇或s ; xn與X12各自獨立地係〇或s ; Xi5 係 N 或 CR25 ; Xi6 係 N 或 CR28 ; R3與尺4獨立地係-Η、視需要經取代的烷基、视需要 經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的琴 烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基^ 視需要經取代的芳基或視需要經取代的雜芳基； 296 200817371 R5舁R6獨立地係_H、視需要經取代的烷基、視需 經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的Jf 烧基、視需要經取代的環稀基、視需要經取代的雜環基长 視而要經取代的芳基或視需要經取代的雜芳基； Rn係共價鐽、或經取代的或未經取代的C1_C6 基基團； & Rl7與Rl8(每次出現）（獨立地）係-H、視需要經取 代0 ^元土視藏要經取代的稀基、視需要經取代的块基、 視需要經取代的環烧基、視需要經取代的環烯基、視需要 經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的 雜芳基、視需要經取代的芳烷基、或視需要經取代的雜 烷基； R!9與Rm (每次出現）獨立地係—H、視需要經取代的 院基、視f要經取代㈣基、視需要經取代的快基、視需 要經取代的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取 代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經取代的雜芳 基、視需要經取代的芳烷基、或視需要經取代的雜芳烷基； 或R〗9與(與其等所接附的氮一起）形成視需要經取代 的雜環基或視需要經取代的雜芳基； P係1或2 ;且 R23、R24、R25、R26、R27、與 R28 各自獨立地係_H、視 需要經取代的烧基、視需要經取代的稀基、視需要經取代 的块基、視需要經取代的環烧基、視需要經取代的環稀基、 視需要經取代的雜環基、視需要經取代的芳基、視需要經 297 200817371 取代的雜芳基、_基、硝基、氰基、胍基、-OR17、-nr19r20、 -C(0)R17 . -C(0)0R17 > -0C(0)R17 ^ -C(O)NR19R20 .. NR18C(0)R17、-〇p(〇)(〇R17)2、-SP(0)(0R17)2、-SR17、-S(0)pR丨7、-os⑼pRl7、_S(0)p0Rl7、_NRl8s(0)pRl7、或 _ S(O)pNR19R20 ; 其條件為若R3、R4、R5、與R6皆係-H，則R23、R24、 R25、R26、R27、與 R28 非皆係-H ;且 其條件為若R3、R4、R5、與R6皆係-H，則R23或R26 ' 皆非係-NRbRzo、-nr18c(o)r17、或-nr18s(o)pr17。 212.根據申請專利範圍第211項的化合物，其中與 R4各自係視需要經取代的烷基、視需要經取代的烯基、視 需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視需要經取 代的環烯基、視需要經取代的雜環基。 2 1 3 ·根據申請專利範圍第2丨2項的化合物，其中 r \ R5係且R6係-H、視需要經取代的烷基、視需要經 取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷 基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基；且 I與R4各自係烷基基團。 214·根據申請專利範圍第213項的化合物，其中R3與 R4各自係甲基或乙基。 298 200817371 2 1 5 ·根據申請專利範圍第211項的化合物，其中 R5係-H ;且 R0係-H或視需要經取代的烷基、視需要經取代的歸 基、視需要經取代的炔基、視需要經取代的環烷基、視泰 要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環基。 216. 根據申請專利範圍第215項的化合物，其中p & 八3與 R4皆係烷基基團；且R6係-H或甲基。 217. 根據申請專利範圍第211項的化合物，其中v 入1】 與X12皆係S，或與χ12皆係〇。 218. 根據申請專利範圍第211項的化合物，其中ρ '23、 、R25、R26、R27、與 R28 皆係-Η ; R24、R25、R27、與 R 皆係-H ;或 R24、r25、r27、與 r28 皆係 ，且 r23 與 r 各自係視需要經取代的烷基或視需要經取代的芳基。 （ 219·根據申請專利範圍第218項的化合物，其 、 汉23 與R26各自係視需要經取代的烷基、或視需要經取代的# 基。 方 220·根據申請專利範圍第21〇項的化合物，其中汉 係共價鍵、-CH2CH2CH2_4-CH2CH2。 13 299 200817371 221.根據申請專利範圍第210項的化合物，其中 Rl3 係-C(R7)(R8)-; R7與R8各自獨立地係-Η或視需要經取代的烷基、視 需要經取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代 的環烷基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環 基’或R7係-Η且R8係視需要經取代的芳基或視需要經取 代的雜芳基。 222·根據申請專利範圍第221項的化合物，其中該化 合物係由式（XXIIA): U ^23
    或其互變異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶 籠化合物、或前藥所代表，其中·· 與Rs各自獨立地係或視需要經取代的烷基、視 而要故取代的烯基、視需要經取代的炔基、視需要經取代 的％燒基、視需要經取代的環烯基、視需要經取代的雜環 土’或R?係-H且r8係視需要經取代的芳基或視需要經取 300 200817371 代的雜芳基。
    223·根據申請專利範圍第222項的化合物，其中 與X16皆係N。 224·根據申請專利範圍第223項的化合物，其中： 汉3與汉4皆係甲基；R7與R8皆係-H ; Rs與反4皆係乙基；R7與R8皆係-H ; Rs與反4皆係甲基；R7係甲基；R8係-H ; R3與R4皆係乙基；R7係甲基；R8係-H ; 汉3與I皆係甲基；R7係正-丙基與R8係-H ; Rs與I皆係甲基；R7與R8皆係甲基； 係甲基，且R4係乙基；r7與r8皆係_H ; I與I皆係苯基；r7與r8皆係_H ;或 Rs與I皆係第三-丁基；r7與r8皆係_H。 225·根據申請專利範圍第224項的化合物，其中、 R24、R26 與 R27 皆係-η。 226·根據申清專利範圍第1項的化合物，其中由_n(r ) 所代表的&係：Η ,·低碳數烷基，其視需要地以一個或多 個選自由苯甲基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷 基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵 烧氧基與-ΟΗ所組成的群組之取代基取代；低碳數烷基， 301 200817371 其視需要地以一個或多個選自由苯甲基、鹵基、氰基、石肖 基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低 碳數烧氧基、低碳數鹵烧氧基與-OH所組成的群組之取代 基取代；或低碳數芳烷基，其視需要地以一個或多個選自 由低碳數烧基、_基、氰基、確基、胺基、單（低碳數烧基） 胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷 氧基與-ΟΗ所組成的群組之取代基取代。 2 2 7 ·根據申请專利範圍第9項的化合物，其中每個由_ C(R?)(R8)-所代表的&與獨立地係·· η ;低碳數烷基， 其視需要地以一個或多個選自由苯甲基、鹵基、氰基、石肖 基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低 石厌數纟元氧基、低碳數鹵烧氧基與_〇Η所組成的群組之取代 基取代；低碳數烷基，其視需要地以一個或多個選自由苯 甲基、_基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、 雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基與_ ΟΗ所組成的群組之取代基取代；或低碳數芳烷基，其視 需要地以一個或多個選自由低碳數烷基、鹵基、氰基、瑞 基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低 碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基與_0Η所組成的群組之取代 基取代。 228·根據申叫專利範圍弟3 1項的化合物，其中各個& 與獨立地係：Η ;低碳數烷基，其視需要地以一個或多 302 200817371 個％自由苯甲基、_基、氰基、琐基、胺基、單（低碳數貌 基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵 烧氧基與_OH所組成的群組之取代基取代；低碳數烧基， 其視需要地以一個或多個選自由苯甲基、鹵基、氰基、硝 基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低 碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基與-OH所組成的群組之取代 基取代；或低碳數芳烷基，其視需要地以一個或多個選自 由低碳數烷基、_基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基） 胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷 氧基與-OH所組成的群組之取代基取代。 229·根據申請專利範圍第33項的化合物，其中各個R5 與獨立地係：Η ;低碳數烷基，其視需要地以一個或多 個選自由苯甲基、_基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷 基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵 烷氧基與-OH所組成的群組之取代基取代；低碳數烷基， 其視需要地以一個或多個選自由苯甲基、鹵基、氰基、硝 基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低 碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基與-OH所組成的群組之取代 基取代；或低碳數芳烧基，其視需要地以一個或多個選自 由低碳數烷基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基） 胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷 氧基與-OH所組成的群組之取代基取代。 303 200817371 23 0.根據申請專利範圍第45項的化合物，其中由-N(R5)-所代表的R5獨立地係：η ;低碳數烷基，其視需要 地以一個或多個選自由苯甲基、鹵基、氰基、硝基、胺基、 單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、 低碳數鹵烧氧基與-ΟΗ所組成的群組之取代基取代；低碳 數烷基，其視需要地以一個或多個選自由苯甲基、鹵基、 氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基） 胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基與_0Η所組成的群 組之取代基取代；或低碳數芳烷基，其視需要地以一個或 多個選自由低碳數烷基、齒基、氰基、硝基、胺基、單（低 碳數烧基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低 碳數鹵烧氧基與-ΟΗ所組成的群組之取代基取代。 23 1 ·根據申睛專利範圍第48項的化合物，其中各個R5 與R0獨立地係· Η，低碳數烧基，其視需要地以一個或多 個選自由苯甲基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷 ’ 基）胺基、雙（低碳數烧基）胺基、低碳數燒氧基、低碳數函 烧氧基與-OH所組成的群組之取代基取代；低碳數烷基， 其視需要地以一個或多個選自由苯甲基、鹵基、氰基、硝 基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低 碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基與-OH所組成的群組之取代 基取代；或低碳數芳烷基，其視需要地以一個或多個選自 由低碳數烷基、i基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基） 胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數_烧 304 200817371 氧基與-OH所組成的群組之取代基取代。 23 2.根據申請專利範圍第57項的化合物，其中各個R7 與R8獨立地係：Η ;低碳數烷基，其視需要地以一個或多 個選自由苯甲基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷 基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵 烧氧基與-ΟΗ所組成的群組之取代基取代；低碳數烷基， 其視需要地以一個或多個選自由苯甲基、鹵基、氰基、硝 基、&c基、早（低$反數烧基）胺基、雙（低碳數烧基）胺基、低 碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基與-OH所組成的群組之取代 基取代；或低碳數芳烷基，其視需要地以一個或多個選自 由低碳數烷基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基） 胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷 氧基與-OH所組成的群組之取代基取代。 23 3·根據申請專利範圍第60項的化合物，其中各個r5 w 與R6獨立地係：Η ;低碳數烷基，其視需要地以一個或多 個選自由苯甲基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷 基）胺基、雙（低碳數院基）胺基、低碳數烧氧基、低碳數鹵 烧氧基與-ΟΗ所組成的群組之取代基取代；低碳數烷基， 其視需要地以一個或多個選自由苯甲基、鹵基、氰基、硝 基、胺基、單（低碳數烧基）胺基、雙（低碳數烧基）胺基、低 石厌數氧基、低碳數鹵燒氧基與_qh所組成的群組之取代 基取代，或低碳數芳烧基，其視需要地以一個或多個選自 305 200817371 由低碳數烷基、i基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基） 胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷 氧基與-OH所組成的群組之取代基取代。 234. 根據申請專利範圍第69項的化合物，其中各個r7 與Rs獨立地係：Η ;低碳數烷基，其視需要地以一個或多 個選自由苯曱基、鹵基、氰基、石肖基、胺基、單（低碳數烧 基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵 烷氧基與-ΟΗ所組成的群組之取代基取代；低碳數烷基， 其視需要地以一個或多個選自由苯甲基、鹵基、氰基、石肖 基、胺基、單（低碳數烧基）胺基、雙（低碳數烧基）胺基、低 碳數烧氧基、低碳數鹵烧氧基與-ΟΗ所組成的群組之取代 基取代；或低碳數芳烷基，其視需要地以一個或多個選自 由低碳數院基、鹵基、氰基、石肖基、胺基、單（低碳數烧基） 胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷 氧基與-ΟΗ所組成的群組之取代基取代。 235. 根據申請專利範圍第70項的化合物，其中各個r7 與獨立地係：Η ;低碳數：!：完基，其視需要地以一個或多 個選自由苯曱基、_基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烧 基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵 烧氧基與-ΟΗ所組成的群組之取代基取代；低碳數烧基， 其視需要地以一個或多個選自由苯甲基、鹵基、氰基、頌 基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低 306 200817371 石厌數纟元氣基、低碳數鹵烧氧基與-〇 η所組成的群組之取代 基取代；或低碳數芳烧基，其視需要地以一個或多個選自 由低碳數烧基、_基、氰基、硝基、胺基、單（低破數烧基） 月女基、雙（低碳數烧基）胺基、低碳數烧氧基、低碳數鹵烧 氧基與-ΟΗ所組成的群組之取代基取代。 236·根據申請專利範圍第83項的化合物，其中各個& 與Rs獨立地係：Η ;低碳數烧基，其視需要地以一個或多 、 個選自由苯甲基、齒基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烧 基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵 烧氧基與-ΟΗ所組成的群組之取代基取代；低碳數烷基， 其視需要地以一個或多個選自由苯甲基、鹵基、氰基、蛾 基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低 碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基與-ΟΗ所組成的群組之取代 基取代；或低碳數芳烧基，其視需要地以一個或多個選自 由低碳數烷基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基） U 胺基、雙（低碳數烧基）胺基、低碳數烧氧基、低碳數_烧 氧基與-ΟΗ所組成的群組之取代基取代。 237·根據申請專利範圍第86項的化合物，其中各個r5 獨立地係：Η ;低碳數烷基，其視需要地以一個或多個選 自由苯甲基、i基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基） 胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數豳烧 氧基與-OH所組成的群組之取代基取代；低碳數烧基，其 307 200817371 視需要地以一個或多個選自由苯甲基、鹵基、氰基、硝基、 胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數 烧氧基、低碳數鹵烧氧基與_〇H所組成的群組之取代基取 代；或低碳數芳烷基，其視需要地以一個或多個選自由低 碳數烷基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺 基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數齒烷氧 基與-OH所組成的群組之取代基取代。 23 8·根據申請專利範圍第94項的化合物，，其中各個 R?與Rs獨立地係：Η ;低碳數烧基，其視需要地以一個或 多個選自由苯甲基、齒基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數 烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數 鹵烧氧基與-ΟΗ所組成的群組之取代基取代；低碳數烧基， 其視需要地以一個或多個選自由苯甲基、_基、氰基、硝 基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低 碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基與-OH所組成的群組之取代 基取代；或低碳數芳烷基，其視需要地以一個或多個選自 由低碳數烷基、_基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基） 胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷 氧基與-OH所組成的群組之取代基取代。 23 9·根據申請專利範圍第97項的化合物，其中： 各個R5與R6獨立地係：Η ;低碳數烷基，其視需要地 以一個或多個選自由苯甲基、鹵基、氰基、硝基、胺基、 308 200817371 單（低碳數烧基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、 低碳數鹵烷氧基與-OH所組成的群組之取代基取代；低碳 數烷基，其視需要地以一個或多個選自由苯甲基、鹵基、 氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基） 胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基與_〇H所組成的群 組之取代基取代；或低碳數芳烷基，其視需要地以一個或 多個選自由低碳數烷基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單（低 碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低 碳數鹵烷氧基與-OH所組成的群組之取代基取代；且 各個Rn與R22獨立地係：Η ;低碳數烧基，其視需要 地以一個或多個選自由苯甲基、鹵基、氰基、硝基、胺基、 單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、 低碳數鹵烷氧基與-ΟΗ所組成的群組之取代基取代；低碳 數烷基，其視需要地以一個或多個選自由苯甲基、齒基、 氰基、硝基、胺基、單（低碳數烧基）胺基、雙（低碳數烧基） 胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基與-ΟΗ所組成的群 組之取代基取代；或低碳數芳烷基，其視需要地以一個或 多個選自由低碳數烷基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單（低 碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低 碳數i烷氧基與-ΟΗ所組成的群組之取代基取代。 240_根據申請專利範圍第106項的化合物，其中各個 與Rs獨立地係：Η ;低碳數烷基，其視需要地以一個或 多個選自由苯甲基、鹵基、氰基、石肖基、胺基、單（低碳數 309 200817371 烧基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數 鹵烷氧基與-OH所組成的群組之取代基取代；低碳數烧基， 其視需要地以一個或多個選自由苯甲基、鹵基、氰基、确 基、胺基、單（低碳數烧基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低 碳數烧氧基、低碳數鹵烧氧基與-OH所組成的群組之取代 基取代；或低破數芳烧基，其視需要地以一個或多個選自 由低碳數烧基、iS基、氰基、墙基、胺基、單（低碳數烧基） 胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烧 氧基與_OH所組成的群組之取代基取代。 24 1 ·根據申請專利範圍第1 〇9項的化合物，其中： 各個Rs與R0獨立地係：Η ;低碳數烧基，其視需要地 以一個或多個選自由苯甲基、鹵基、氰基、硝基、胺基、 單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、 低碳數鹵烷氧基與-ΟΗ所組成的群組之取代基取代；低碳 數烷基，其視需要地以一個或多個選自由苯曱基、鹵基、 氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基） 胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基與-ΟΗ所組成的群 組之取代基取代；或低碳數芳烷基，其視需要地以一個或 多個選自由低碳數烧基、鹵基、氰基、石肖基、胺基、單（低 碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低 碳數鹵烷氧基與-ΟΗ所組成的群組之取代基取代；且 各個R21與R22獨立地係：Η ;低碳數烷基，其視需要 地以一個或多個選自由苯甲基、鹵基、氰基、硝基、胺基、 310 200817371 單（低破數燒基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、 低碳數S烧氧基與_〇H所組成的群組之取代基取代；低碳 數烧基’其視需要地以一個或多個選自由苯甲基、虐基、 氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基） 胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基與-〇H所組成的群 組之取代基取代；或低碳數芳烷基，其視需要地以一個或 多個選自由低碳數烷基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單（低 碳數烧基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低 碳數鹵烷氧基與-OH所組成的群組之取代基取代。 2 4 2 ·根據申凊專利範圍第11 §項的化合物，其中各個 1與獨立地係：Η ;低碳數烷基，其視需要地以一個或 多個選自由苯甲基、画基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數 烧基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數 鹵烷氧基與-ΟΗ所組成的群組之取代基取代；低碳數烷基， 其視需要地以一個或多個選自由苯甲基、鹵基、氰基、硝 基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低 碳數烧氧基、低碳數鹵烧氧基與-ΟΗ所組成的群組之取代 基取代；或低碳數芳烧基，其視需要地以一個或多個選自 由低碳數烷基、i基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基） 胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷 氧基與-OH所組成的群組之取代基取代。 2 4 3 ·根據申清專利範圍弟12 8項的化合物，其中各個 311 200817371 R?與獨立地係·· Η ;低碳數烷基，其視需要地以一個或 多個選自由苯甲基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數 烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數 鹵烷氧基與-ΟΗ所組成的群組之取代基取代；低碳數烷基， 其視需要地以一個或多個選自由苯曱基、鹵基、氰基、石肖 基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低 碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基與-ΟΗ所組成的群組之取代 基取代；或低碳數芳烧基，其視需要地以一個或多個選自 由低碳數烷基、i基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基） 胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數_烷 氧基與-OH所組成的群組之取代基取代。 244.根據申請專利範圍第133項的化合物，其中： 各個R5與R6獨立地係：Η ;低碳數烷基，其視需要地 以一個或多個選自由苯曱基、_基、氰基、硝基、胺基、 單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、 低碳數鹵烷氧基與-ΟΗ所組成的群組之取代基取代；低碳 數烷基，其視需要地以一個或多個選自由苯甲基、鹵基、 氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基） 胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基與-ΟΗ所組成的群 組之取代基取代；或低碳數芳烷基，其視需要地以一個或 多個選自由低碳數烷基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單（低 碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低 碳數鹵烷氧基與_ΟΗ所組成的群組之取代基取代；且 312 200817371 各個R23與R26獨立地係：Η ;低碳數烷基，其視需要 地以一個或多個選自由苯曱基、_基、氰基、硝基、胺基、 單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、 低碳數鹵烷氧基與-ΟΗ所組成的群組之取代基取代；低碳 數烷基，其視需要地以一個或多個選自由苯甲基、鹵基、 氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基） 胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基與-ΟΗ所組成的群 組之取代基取代；或低碳數芳烧基，其視需要地以一個或 〔 多個選自由低碳數烧基、i基、氰基、硝基、胺基、單（低 碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低 碳數鹵烷氧基與-OH所組成的群組之取代基取代。 2 4 5 ·根據申請專利範圍第1 6 5項的化合物，其中： 各個 R5、R6、R7、R8、R17、R18、ri9 與 r2g 獨立地係： Η ;低碳數烷基，其視需要地以一個或多個選自由苯甲基、 鹵基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烧基）胺基、雙（低碳 I 數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基與-ΟΗ所組 成的群組之取代基取代；低碳數烷基，其視需要地以一個 或多個選自由苯甲基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單（低碳 數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳 數鹵烷氧基與-ΟΗ所組成的群組之取代基取代；或低碳數 芳烷基，其視需要地以一個或多個選自由低碳數烷基、鹵 基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數 烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基與_〇Η所組成 313 200817371 的群組之取代基取代。 246.根據申請專利範圍第169項的化合物，其中： 各個R17、R18、R19、R2G與r31獨立地係；Η ;低碳數 烧基，其視需要地以一個或多個選自由苯甲基、^基、氰 基、硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺 基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基與—OH所組成的群組 之取代基取代；低碳數烧基，其視需要地以一個或多個選 自由苯甲基、i基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基） 胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷 氧基與-OH所組成的群組之取代基取代；或低碳數芳烷基， 其視需要地以一個或多個選自由低碳數烧基、_基、氰基、 硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、 低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基與-OH所組成的群組之取 代基取代。 U 247.根據申請專利範圍第179項的化合物，其中： 各個R5與R6獨立地係：Η ;低碳數烷基，其視需要地 以一個或多個選自由苯曱基、鹵基、氰基、硝基、胺基、 單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、 低妓數鹵烧氧基與-Ο Η所組成的群組之取代基取代；低碳 數烷基，其視需要地以一個或多個選自由苯甲基、鹵基、 氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基） 胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基與-ΟΗ所組成的群 314 200817371 組之取代基取代；或低碳數芳烷基，其視需要地以一個或 多個選自由低碳數烷基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單（低 碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低 碳數鹵烧氧基與-OH所組成的群組之取代基取代。 248·根據申請專利範圍第187項的化合物，其中： 各個R5與R’5獨立地係·· Η ;低碳數烷基，其視需要 地以一個或多個選自由苯甲基、_基、氰基、硝基、胺基、 單（低碳數烧基）胺基、雙（低碳數烧基）胺基、低碳數烧氧基、 低碳數鹵燒氧基與-OH所組成的群組之取代基取代；（低碳 數烷基）羰基，其視需要地以一個或多個選自由苯基、苯甲 基、_基、氰基、墙基、胺基、單（低碳數烧基）胺基、雙（低 碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數_烷氧基與_〇H所 組成的群組之取代基取代；低碳數烷基，其視需要地以一 個或多個選自由苯曱基、鹵基、氰基、石肖基、胺基、單（低 碳數烧基）胺基、雙（低碳數烧基）胺基、低破數烧氧基、低 碳數鹵烷氧基與-OH所組成的群組之取代基取代；或低碳 數芳烷基，其視需要地以一個或多個選自由低碳數烷基、 鹵基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳 數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基與—OH所組 成的群組之取代基取代。 249.根據申請專利範圍第194項的化合物，其中： 各個R7與R8獨立地係·· Η ;低碳數烷基，其視需要地 315 200817371 以一個或多個選自由苯甲基、鹵基、氰基、硝基、胺基、 單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、 低碳數鹵烧氧基與-OH所組成的群組之取代基取代；低碳 數烷基，其視需要地以一個或多個選自由苯曱基、鹵基、 氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基） 胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基與_〇H所組成的群 組之取代基取代；或低碳數芳烧基，其視需要地以一個或 多個選自由低碳數烷基、_基、氰基、硝基、胺基、單（低 碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低 碳數鹵烧氧基與-OH所組成的群組之取代基取代。 250_根據申請專利範圍第222項的化合物，其中： 各個R7、R8、R23、R24、R25與r26獨立地係：H ;低^ 碳數烷基，其視需要地以一個或多個選自由苯甲基、鹵基、 氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基） 胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基與-ΟΗ所組成的群 組之取代基取代；低碳數烷基，其視需要地以一個或多個 選自由苯甲基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單（低碳數烷基） 胺基、雙（低碳數烷基）胺基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷 氧基與-ΟΗ所組成的群組之取代基取代；或低碳數芳烷基， 其視需要地以一個或多個選自由低碳數烷基、鹵基、氰基、 硝基、胺基、單（低碳數烷基）胺基、雙（低碳數烷基）胺基、 低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基與-ΟΗ所組成的群組之取 代基取代。 316 200817371 25ι·—種醫藥組成物，其包括藥學上可接受的載劑或 稀釋劑以及根據申請專利範圍第！至25〇項中任一項的化 合物。 一 252.根據申請專利範圍第251項的醫藥組成物，其進 一步包括一種或多種額外的治療劑。 253·—種根據申請專利範圍第i至25〇項中任一項的 化合物之㈣，其係用於製備用於治療具有增生性疾病之 受藥者的醫藥品。 254·根據申請專利範圍第253項的用途，其中該增生 性:病係牛皮癖、Reiter氏症候群、毛囊性紅色糠療、與 角質化疾病之過度增生性變體（例如，光化性角化症、老 年角化症）、或硬皮病（scleroderma )。 255·根據申請專利範圍第254項的用途，其中該增生 性疾病係平滑肌細胞增生、全身性硬化症、肝臟之硬化、 ，年乎吸君迫症候群、特發性心肌病、紅斑性狼瘡、視網 '病糖尿病性視網膜病、心臟過度增生、良性前列腺過 二曰生、印巢屐腫、肺纖維化、子宮内膜異位、纖維瘤病、 圮離瘤、淋巴官瘤病、類肉瘤病、或硬纖維瘤。 317 200817371 256·—種根據申請專利範圍第1至250項中任〆項的 J匕4^7夕"田 Λν 口 <用返，其係用於製備治療具有癌症之受藥者的醫 藥品方法。 257·根據申請專利範圍第256項的用途，其中該癌症 係多重抗藥性癌症。 、 258.根據申請專利範圍第256項的用途，其中該醫藥 ί ’ 品係結合額外的抗癌劑使用。 259·根據申請專利範圍第258項的用途，其中該額外 的抗癌劑係微管穩定劑。 260·根據申請專利範圍第259項的用途，其中該微管 %疋劑係選自由汰癌勝⑧、汰癌勝⑧類似物、盤皮海綿交酯 (Dlscodermolide)、埃博黴素（Epothilone) A、埃博黴 I 素B、埃博黴素C、埃博黴素D、埃博黴素E、埃博黴素F、 埃博撤素B N-氧化物、埃博黴素an_氧化物、16_氮雜（aza) -埃博黴素B、21-胺基埃博黴素B、21_羥基埃博黴素D、 FR-182877、BSF-223651、AC-7739、AC-7700、富山交酯 (Fijianohde ) B、勞力馬來（[心丨丨猶丨⑷）、加勒比苷 (Caribaeoside )加勒比素（Caribaeolin )、箭根酮内酯 (Taccalonolide)、艾榴塞洛素（Eleutherobin )、沙克 敵丁 （ SarC〇diCtyin ) ，·勞力馬來、迪提歐斯他丁 318 200817371 (Dictyostatin) ·1、假白欖烷（Jatrophane)酯、或其類似 物與衍生物所組成的群組。 261·根據申請專利範圍第256項的用途，其中該醫藥 口口係結合汰癌勝或汰癌勝類似物使用。 262. 根據申請專利範圍第261項的用途，其中該癌症 係對免疫治療敏感的癌症。 263. 根據申請專利範圍第262項的用途，其中該對免 疫治療敏感的癌症係腎臟細胞癌、黑色素瘤、多發性骨髓 瘤、骨髓瘤、淋巴瘤、非-小-細胞肺癌、鱗狀上皮細胞瘤、 基底細胞癌、纖維肉瘤、與惡性腦的腫瘤❶ 264. 根據申請專利範圍第263項的用途，其中該癌症 係黑色素瘤。 J 265·根據申請專利範圍第264項的用途，其中該癌症 係腎臟細胞癌。 266·根據申請專利範圍第256項的用途，其中該醫藥 品係結合免疫治療使用。 267.根據申請專利範圍第256項的用途，其中該醫藥 319 200817371 品係結合汰癌勝⑧或汰癌勝⑧類似物與免疫治療使用 250項中任一項的 中預防癌症之復發 268·—種根據申請專利範圍第}至 化合物之用途’其係用於製備在受藥者 的醫藥品。 269.根據申請專利範圍第258項的用途，其中該醫藥 品係結合汰癌勝®或汰癌勝②類似物使用。 η 270·根據申請專利範圍第266、267、268、或269項 的用途，其中該癌症係腎臟細胞癌、黑色素瘤、多發性骨 如g、月：It瘤 淋巴瘤、非-小-細胞肺癌、鱗狀上皮細胞 瘤、基底細胞癌、纖維肉瘤、與惡性腦的腫瘤。 271. 根據申請專利範圍第27〇項的用途，其中該癌症 係黑色素瘤。 〇 272. 根據申請專利範圍第27〇項的用途，其中該癌症 係腎臟細胞癌。 273·根據申請專利範圍第268或269項的用途’其中 該醫藥品係結合免疫治療使用。 274·根據申請專利範圍第273項的用途，其中該癌症 320 200817371 係腎臟細胞癌、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、骨髓瘤、淋巴 瘤、非-小-細胞肺癌、鱗狀上皮細胞瘤、基底細胞癌、纖 維肉瘤、與惡性腦的腫瘤· 275·根據申請專利範圍第274項的用途，其中該癌症 係黑色素瘤。 276. 根據申請專利範圍第274項的用途，其中該癌症 ί ' 係腎臟細胞癌。 277. —種根據申請專利範圍第i至25〇項中任一項的 化合物的用途’其係用於製備用於在需要治療或抑制血管 生成的受藥者中治療或抑制血管生的醫藥品。 278·—種根據申請專利範圍第ί至25〇項中任一項的 化合物的用途’其係用於製備用於治療或預防Hsp7〇反應 〇 性疾病的醫藥品。 279.根據申請專利範圍第278項的用途，其中該Hsp7〇 反應性疾病係阿茲海默症（Alzheimers，disease)、杭丁頓 舞蹈症（Huntington’s disease)、巴金森氏病（parkinson，s disease )、海綿狀腦病（Sp〇ngif〇rm enceiphai〇pathies )、 脊髓/延髓肌肉萎縮、家族性肌萎縮性偏侧硬化症、動脈粥 樣硬化、大腦創傷或脊髓創傷。 321 200817371 28〇·根據申請專利範圍第278項的用途’其中該Hsp70 反應性疾病係由化療所引起的神經損害。 281·—種根據申請專利範圍第i至25〇項中任一項的 化合物的用途，其传用私制 ，、你用於製備用於治療天然殺手細胞反應 性疾病的醫藥品。
    其中該天然 真囷感染、 & 282·根據中請專利範圍第281 权手細胞反應性疾病係細菌感染、病主' 寄生蟲感染、或其結合。…、哥感 十一、圖式： 如次頁。 322
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