TW200817343A

TW200817343A - Method of enhancing mucosal hydration and mucosal clearance by treatment with sodium channel blockers and osmolytes

Info

Publication number: TW200817343A
Application number: TW096133769A
Authority: TW
Inventors: Michael R Johnson; Richard C Boucher; Andrew J Hirsh
Original assignee: Michael R Johnson; Richard C Boucher; Andrew J Hirsh
Priority date: 2006-09-07
Filing date: 2007-09-07
Publication date: 2008-04-16
Also published as: BRPI0716884A2; AU2007294547A1; MX2009002602A; AR062741A1; CA2663041A1; EA200970258A1; WO2008031028A3; EP2059237A2; JP2010502738A; US20080090841A1; AU2007294547A2; WO2008031028A2; KR20090065508A; EP2059237A4; US8058278B2

Description

200817343 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】二發明係關於納通道阻斷劑與渗透劑(諸如高渗壓氣化納i用於製備比其單獨使用時更具效力、更持久及更安全之樂劑的用途。本發明亦包括多種治療方法，該等治療方法使用本發明之該等鈉通道阻斷劑_渗透齊H且人。【先前技術】 ϋ Ο Ο 壞境與身體之間界面處的黏膜表面6進化成很多"先天防禦’ΌΡ保護性機制。該^天防紫之主要形式為用液體清潔該等表面。通常，黏膜表面上液層之數量反映上皮液體分泌之間的平衡(其a常反映活性陰離子(。-及/或 HCCV)與水（及陽離子抗衡離子）—起分泌）以及上皮液體吸收（其通常反映活性Na+與水及抗衡陰離子（C1-及/或hc〇3·) 一起吸收）。多種黏膜表面疾病起因於分泌（過少）與吸收 (相對過多）之間不平衡所導致的彼等黏膜表面上之保護性液體過少。以該等黏膜功能不良為特徵之缺陷性鹽輸送過程存在於黏膜表面之上皮層中。一種補給黏膜表面上之保護性液層的方法為藉由阻斷 Na+通道及液體吸收使系統”再平衡”。介導Na+及液體吸收之限速步驟的上皮蛋白質為上皮Na+通道（ENac)。ENaC位於上皮之上表面上，亦即黏膜表面-環境界面。因此，為抑制ENaC介導之Na+及液體吸收，必須使胺氯吡脒 (amiloride)類ENaC阻斷劑（其自ENaC之胞外域阻斷）傳遞至黏膜表面，且重要的是，維持在此位置以獲得治療效用。 124764.doc 200817343 本發明描述以黏膜表面上液體過少為特徵之疾病以及經設汁成呈現效力強、黏膜吸收少及與ENaC解離（”不結合，，或脫離）慢的為治療該等疾病所需的”局部，，納通道阻斷劑。慢性阻塞性肺病之特徵為氣管表面脫水以及黏性分泌物 ‘ 滯留在肺内。該等疾病之實例包括囊腫性纖維化、慢性支 .氣管炎及原發性或繼發性纖毛運動障礙。該等疾病波及美國約一千五百萬患者且為第六大死亡原因。以所滯留之黏〇性分泌物之累積為特徵的其他氣管疾病或肺病包括鼻竇炎 (與上呼吸道感染相關之鼻竇炎症）及肺炎。頒予Anderson之美國專利第5,817,〇28號描述一種經由吸入甘露糖醇而在受檢者體内刺激氣道變窄（用於評價哮喘易感性）及/或誘發痰液之方法。有人提出該技術可用於誘發痰液及增強黏膜纖毛清除性。所提出之物質包括氯化鈉、氯化鉀、甘露糖醇及右旋糖。 k性支氣官炎（CB)(包括慢性支氣管炎之最常見的致命 (J 性遺傳形式）、囊腫性纖維化（CF)(—種反映身體無法正常地將肺中之黏液清除的疾病）最終導致慢性氣管感染。在正常肺中，對慢性肺内氣管感染（慢性支氣管炎）之主要防紫係藉由將支氣管表面之黏液連續清除來介導。此保健功能有效地將肺中潛在的有毒物及病原體移除。最新資料表明，CB與CF中之引發問題，亦即”基本缺陷”，為無法將氣管表面之黏液清除。無法清除黏液反映氣管表面脫水，氣管表面脫水又反映氣管表面上液體量與黏蛋白量之間的不平衡。此"氣管表面液體，，（ASL)主要由鹽與水以類似於 124764.doc 200817343 血t之比例（亦即等滲壓比例）組成。黏蛋白巨分子組織成界限分明的”黏液層"，其通常截獲所吸入之細菌且經由纖毛在水樣低黏度溶液（稱為”纖周液體"（PCL))中擺動之作用自肺中輸送出。在疾病狀態下，氣管表面上之黏蛋白量 • (過多）與ASL量（過少）存在不平衡，導致氣管表面脫水。此脫水作用導致黏液變濃、PCL之潤滑活性降低及無法經由纖毛活動將黏液清除至口腔。肺黏液之機械清除性減小〇導致慢性氣管炎症及黏附至氣管表面之黏液中細菌拓殖。細菌長期滯留、局部性抗微生物物質在長時間内無法殺死黏液所捕獲之細菌及隨後導致的身體對此類型表面感染之慢性炎症性反應導致CB與CF之肺損傷。美國現在的罹患人群為12,000,000名患者患有後天（主要因曝露於香煙煙熏所致）形式之慢性支氣管炎及約3〇,〇〇〇名患者患有遺傳形式之囊腫性纖維化。在歐洲兩類人群之數篁大致相等。在亞洲，CF發生率小，但CB發生率高且如 L) 同世界上其他地方一樣正在增加。目前對可在導致該等疾病之基本缺陷之層面上特異性地 .治療CB與CF的產品存在著未滿足的顯著醫療需求。現行用於慢性支氣管炎及囊腫性纖維化之療法集中於治療該等疾病之症狀及/或晚期效應。因此，用於慢性支氣管炎之卜促效劑、吸入型類固醇、抗膽鹼能劑及口服茶鹼及磷酸二酯酶抑制劑均正在研發中。然而，該等藥物均不能有效地解決因無法清除肺中之黏液所帶來的基本問題。類似地，在囊腫性纖維化中使用同一範圍之藥劑。此等策略已由經 124764.doc 200817343 如下設計之最新策略予以補充：使用無法殺死黏附黏液物質中所生長之細菌的嗜中性白血球，且經由使用經設計以增強肺自身殺死機制以自黏附黏液斑塊中去除細菌的吸入抗生素（"TOBI”），從而自CF肺中清除沈積於肺中iDNA • ("Pulmozyme” ； Genentech)。身體之一般原理為引發性病灶若不治療，則在此情況下黏液滞留/阻塞、細菌感染變成丨又I*生且對於抗微生物療法而言日益難治。因此，C b盘 0 CF肺病之未滿足之主要治療需求為使氣管黏液再水合（亦即恢復/擴張ASL之體積）及增強其與細菌一起自肺中清除之有效方式。 R· C· Boucher在美國專利第6,264,975號中描述使用吡嗪醯基脈鈉通道阻斷劑使黏膜表面進行水合。以熟知利尿劑胺氯σ比脉、苯紮米（benzamil)及芬那米（phenamil)為代表的該等化合物為有效的。然而，該等化合物具有以下顯著缺點：（1)效力相對較差，此為重要的，原因在於可由肺吸入〇之藥物量受到限制；（2)快速吸收，此限製藥物在黏膜表面上之半衰期；及（3)可自由地自ENaC中分離。該等熟知利尿劑中所體現之該等全部缺點導致化合物不具有足夠效力及/或黏膜表面上之有效半衰期而無法帶來使黏膜表面進行水合之治療益處。 R· C· Boucher在美國專利第6,926,911號中提出使用效力相對較差之鈉通道阻斷劑（諸如胺氣吼脒）與滲透劑一起用於治療氣管疾病。此組合與單獨治療相比未產生實際優勢且在臨床上並不適用，參見Donaldson等人，N En§ J Med 124764.doc 200817343 2006; 3 53:241-250。經發現胺氣吡脒可阻遏氣管之滲水性’從而否定同時使用高滲壓鹽水及胺氯吡脒之潛在益處。顯然’所需要的為更有效地恢復CB/CF患者之肺中黏液之清除性的治療。該等新穎療法之價值將反映在CF群體與 CB群體之生活品質及壽命的改善中。體内及體表之其他黏膜表面在其表面上之保護性表面液〇體之正常生理學方面呈現細微的差異，但疾病之病理生理學反映共同主題，亦即保護性表面液體過少。舉例而言，在口乾症（口腔乾燥）中，口腔因舌下腮腺及下頜腺不能分泌液體而缺乏液體，儘管在口腔中存在持續的Na+ (ENac) 輸送所介導之液體吸收。類似地，角膜結膜炎（眼乾）起因於淚腺不能分泌液體，儘管在連接表面上存在持續的Na+ 依賴性液體吸收。在鼻炎鼻竇炎及鼻竇炎介體中，黏蛋白分泌與相對ASL損耗之間存在不平衡（如在CB中）。最後，〇在胃腸道中，無法在小腸近端分泌cr(及液體）同時回腸末端中之Na+(及液體）吸收增強會導致遠端腸阻塞症候群 (DIOS)。在年長患者中，過量的Na+(及體積）被降結腸吸收會導致便秘及憩室炎。【發明内容】本發明之一目的為提供治療法，其包含將滲透劑連同鈉通道阻斷劑一起使用，與諸如胺氣π比脒、苯紮米及芬那米之化合物相比，該等鈉通道阻斷劑效力更強、特異性更高及/或自黏膜表面吸收更慢及/或可逆性更小。 124764.doc -10- 200817343 本毛月之另悲樣為提供使用納通道阻斷劑之治療法，與諸如胺氯吼肺、苯紮米及芬那米之化合物相比，該等納通道阻斷劑當與渗透增強劑一起投與時效力更強及/或吸收更慢及/或呈現更小的可逆性。因此，與單獨使用化合物相比’該等納通道阻斷劑當結合滲透劑一起使用時將在黏膜表面上產生延長的藥效半衰期。 Ο Ο 本發明之另-目的為提供將鈉通道阻斷劑與渗透劑一起使用之治療法，與諸如胺氯D比辟、苯紫米及芬那米之化合物相比，該等藥劑自黏膜表面、尤其氣管表面吸收更慢。 =發明之另-目的為提供含有納通道阻斷劑及滲透劑之組合物。膜t::之目的可採用治療藉由增強黏膜纖毛清除性及黏有二如：獲：改！之疾病的方法達成，該方法包含將 ,、*文所疋義之鈉通道阻斷劑及滲透劑投與需要增強黏膜纖毛清除性及黏膜水合作用之受檢者。 ::明：目的亦可採用誘發痰液以用於診:性目的之方該方法包含將有效量之如本文中定義之鈉通道阻斷劑及渗透劑投與有此需要之受檢纟。含治療炭疽之方法達成，該方法包有此需要之受Γ者定義之納通道阻斷劑及渗透劑投與本發明之目的亦可採用預或治療性治㈣因於病原體（尤其防護性之病原體)之疾病或病狀的方法，該方法包含將有效量2 124764.doc 11 200817343 如本文中定義之鈉通道_劑及滲透劑投與有此需要之為檢者。又本發明之目的亦可採用包含如本文中定義之鈉通道阻斷劑及滲透活性化合物的組合物達成。由於藉由參考本發明之以下實施方式將對本發明及其許多伴隨優勢有更好的理解’因此易於獲得對其之更全解。

【實施方式】如本文中所使用之術語”如本文中定義之鈉通道阻斷劑” 係指美國專利申請案第1〇/〇76,571號、美國專利第，M15號及WO 2003/070182中所述之納通道阻斷劑，違等文獻以引用方式併人本文中。本發明包括鈉通道阻斷劑之所有外消旋體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、多晶型物及假多晶型物、鹽及外消旋混合物。彼等申明案及專利中所述之鈉通道阻斷劑之具體實例以引用方式明確地併入本文中。鈉通道阻斷劑可如彼等申請案及專利中所述加以合成。因此，適用於本發明之鈉通道阻斷劑可表示為式:

其中 X為氫、_素、三氟甲基、低碳烷基、未經取代或經取 124764.doc -12 - 200817343 代之苯基、低碳烷基-硫基、苯基-低碳烷基-硫基、低碳烷基-確醢基或苯基-低碳烧基-續醯基； γ為氫、羥基、巯基、低碳烷氧基、低碳烷基-硫基、鹵素、低碳烷基、未經取代或經取代之單核芳基或-N(R2)2 ; R1為氫或低碳烧基；各 R2獨立地為-R7、-(CH2)m-OR8、-(CH2)m-NR7R10、 -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n_CH2OR8、-(CH2CH20)m-R8、 -(CH2CH2〇)m-CH2CH2NR7R10 > -(CH2)n-C( = 0)NR7R10 ^ -(CH2)n-Zg-R7、-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2 OR8、-(CH2)n-C02R7或〇 R7

—(CH2)n R3及R4各自獨立地為氫、式（A)所示之基團、低碳烧基、羥基低碳烷基、苯基、苯基-低碳烷基、（齒代苯基）一〇低碳烧基、低碳（烧基苯基烧基）、低碳（烧氧基苯基）·低碳烷基、萘基-低碳烷基或吼啶基-低碳烷基，其限制條件為 R3與R4中至少一者為式（A)所示之基團：

(A) 其中各 RL獨立地為-R7、-(CH2)n-OR8、-〇-(CH2)m-〇R8、 124764.doc -13 - 200817343

-(CH2)n-NR7R10、-〇-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8) (CHOR8)n，CH2OR8、-0-(CH2)m(CH0R8)(CH0R8)n-CH20R8、 -(CH2CH20)m-R8、-〇-(CH2CH20)m-R8、-(CH2CH20)m-CH2 CH2NR7R10、_〇-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C( = O)NR7R10、_〇-(CH2)m_C( = O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-0-(CH2)m_(Z)g-R7、-(CH2)n_NR10_CH2(CHOR8) (CHOR8)n-CH2OR8、-〇-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-C02R7、-0-(CH2)m-C02R7、-0S03H、 -〇-葡萄糖醛酸苷、-〇-葡萄糖、

各〇獨立地為〇至10之整數；各P為0至10之整數；其限制條件為各鄰接鏈中〇與P之總和為1至1 0 ; 各 X獨立地為〇、NR1。、C(=0)、CHOH、C(=N-R10)、 CHNR7R1G或表示單鍵；各R5獨立地為-(CH2)m_OR8、-0-(CH2)m_0R8、-(CH2)n-NR7R10 . -0-(CH2)m-NR7R10 > -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n- CH2〇R8、-0_(cH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2 CH2〇)m_R8、-〇_(CH2CH20)m_R8、-(CH2CH20)m-CH2CH2NR7R1G、_〇-(CH2CH20)m-CH2CH2NR7R1()、-(CH2)n-C(=0)NR7R10 > -0-(CH2)m-C(=0)NR7R10 ^ -(CH2)n-(Z)g- 124764.doc -14- 200817343 R7 ^ -0-(CH2)m-(Z)g-R7 > -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CH 〇R8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-C02R7、-0-(CH2)m-C02R7、-OS03H、 -〇-葡萄糖醛酸苷、-0-葡萄糖、

各 R6獨立地為 _R7、-OR11、-N(R7)2、-(CH2)m-OR8、 -0-(CH2)m-0R8、-(CH2)n-NR7R10、-0-(CH2)m-NR7R10、 (CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-0-(CH2)m(CH0R8) (CH0R8)n-CH20R8、_(CH2CH20)m-R8、-0-(CH2CH20)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、_O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、_(CH2)n-C( = O)NR7R10、_O-(CH2)m-C( = 0)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-0-(CH2)m-(Z)g-R7、 -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-〇-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-C02R7、_〇-(CH2)m-C02R7、_〇S〇3H、_〇-葡萄糖酸酸普、-O-葡萄糖、 124764.doc -15- 200817343

其中當兩個R6皆為_〇R"且彼此相鄰位於苯環上時，爷等兩個R6之烷基部分可鍵結在一起形成亞甲二氧基；各R7獨立地為氫或低碳烷基；各R8獨立地為氫、低碳烷基、、葡萄糖醛 Q 酸皆、2-四氫哌喃基或

各R9獨立地為 _C02R7、-CON(R7)2、-S02CH3或 -C( = 〇)R7 ; 各 R1。獨立地為-H、-S02CH3、-C02R7、-C( = 0) NR7r9、-CpCOR7或-CH2-(CHOH)n-CH2OH ; 各 Z獨立地為 CHOH、C(=0)、CHNR7R1()、C=NR10 或 NR10 ; 各RU獨立地為低碳烷基；各g獨立地為1至6之整數；各m獨立地為1至7之整數；各η獨立地為〇至7之整數； 124764.doc -16- 200817343 各Q獨立地為C-R5、C-R6或氮原子，其中環中至多三個Q為氮原子且至少一個Q為C-R5 ; 或其醫藥學上可接受之鹽。在式（I)所示之化合物中，X可為氫、函素、三氟甲基、 _ 低奴烷基、低碳環烷基、未經取代或經取代之苯基、低碳烷基-硫基、苯基-低碳烷基-硫基、低碳烷基_磺醯基或苯基-低奴烧基-續酿基。自素較佳。 ζ) _素實例包括氟、氣、溴及碘。氯及溴為較佳_素。氯尤其較佳。此描述適用於如本發明整篇中所使用之術語 ’’鹵素”。如本文中所使用，術語"低碳烷基，，意謂具有少於8個碳原子之烷基。此範圍包括碳原子之所有具體數值及介於其間的子範圍’諸如1、2、3、4、5 ' 6及7個碳原子。術浯，烷基”包括該等基團之所有類型，例如直鏈、支鏈及環狀烷基。此描述適用於如本發明整篇中所使用之術語，，低〇碳烷基。適當低碳烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、環丙基、丁基、異丁基等。苯基之取代基包括_素。尤其較佳的_素取代基為氯及漠。 γ可為氫、羥基、巯基、低碳烷氧基、低碳烷基_硫基、 i素、低碳烷基、低碳環烷基、單核芳基或_N(R2)2。低碳烧氧基之烧基部分如同上述。單核芳基之實例包括苯基。苯基如上所述可未經取代或經取代。Y較佳為_N(R2)2。尤其較佳為其中各R2為氫的該等化合物。 124764.doc -17- 200817343 R1可為氫或低碳烷基。R1較佳為氫。各 R2可獨立地為-R7、_(CH2)m-OR8、-(CH2)m-NR7R10、 -（CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH20)m-R8、 (CH2CH2〇)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C( = 0)NR7R10、 -(CH2)n-Zg-R7、-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2 OR8、-(CH2)n-C02R7或

R7 R7 R2較佳為氫及低碳烷基，尤其Cl-c3烷基。氫尤其較佳。 3 4 R及R可獨立地為氫、式（A)所示之基團、低碳烷基、經基低碳烧基、苯基、苯基-低碳烷基、（函代苯基）_低碳烧基、低碳（烧基笨基烷基）、低碳（烷氧基苯基>低碳烷基、萘基-低碳烷基或吧啶基_低碳烷基，其限制條件為R3 與R中至少一者為式（A)所示之基團。較佳化合物為其中r3&r4中之一者為氫且另一者可表示為式（A)的彼等化合物。式（A)中之部分-(C(RL)2)〇-x-(C(RL)2)p_定義與芳族環鍵結之伸烷基。變數0及P可各自為〇至10之整數，其限制條件為鍵中〇與P之總和為L因此，〇及？可各自為〇、i、 2 3 4 5 6、7、8、9或10或介於其間的任何子範圍。較佳地，〇與p之總和為2至6。在一尤其較佳實施例中，〇與P之總和為4。 124764.doc •18· 200817343 伸烷基鏈中之鍵聯基團X可獨立地為〇、nr10、c(=0)、 CHOH、C(=N-R1G)、CHNR7R1Q或表示單鍵；因此，當x表示單鍵時，與環鍵結之伸烷基鏈可表示為式-(C(RL)2)0+p-，其中o+p總和為1至1〇。

各1^可獨立地為-R7、-(CH2)n_〇R8、-CKCHdm-OR8、 -(CH2)n-NR7R1()、-0-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8) (CHOR8)n-CH2OR8、-0_(CH2)m(CH0R8)(CH0R8)n_CH2 OR8、-(CH2CH20)m-R8、-0-(CH2CH20)m-R8、-(CH2CH2 〇)m-CH2CH2NR7R10、-0-(CH2CH20)m-CH2CH2NR7R10、 -(CH2)n-C(=〇)NR7R10、-O-(CH2)m-C(=O)NR7R1(}、-(CH2)n-(Z)g-R7、-〇-(CH2)m-(Z)g-R7、-(CH2)n-NR1G-CH2(CHOR8) (CHOR8)n_CH2OR8、-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CH OR8)n-CH2〇R8、-(CH2)n-C02R7、-0-(CH2)m-C02R7、 OSChH、-〇-葡萄糖醛酸苷、葡萄糖、

Ο 較佳以基團包括_H、-OH、-N(R7)2，尤其其中各R7為氫。在式（A)之伸烷基鏈中，較佳地，當一個與碳原子鍵結之基團不為氫時，則另一與彼碳原子鍵結之RL為氫，亦即式-CHR -。亦較佳地，伸烧基鏈中至多兩個^基團不為氫，其中鏈中之其他0基團為氫。更佳地，伸烷基鏈中僅一個RL基團不為氫，其中鏈中其他rl基團為氫。在該等實 124764.doc -19· 200817343 施例中，X較佳表示單鍵。在本發明之另一特定實施例中，伸烷基鏈中所有RL基團均為氫。在該等實施例中，伸烷基鏈可表示為式 x-(CH2)p- 〇 Ο u 式（A)中之各Q為C-R5、c_R6或氮原子，其中環中至多三則為氮原子。當然，在錢情況下，-個Q為C-R5。因 :，環中可存在i、2或3個氮原子。視環中氮原子數目而定’環中可存在“個C-R6基團。亦即，若環中存在零、 -、6兩或三個氮原？，則環中分別存在四、三、兩或二個 C-R6基團。較佳地，至多兩個（^為氮原子。更佳地，至多一個Q為H原子。在•特定實施例中，氮原子位於環之3_ 位置處。在本發明之另一實施例中，各(^為匕尺5或c_R6, 亦即環中不存在氮原子。如上所述，R6可為氫。因此，卜2、3或4個以基團可不為氯。較佳地’ R6基團中至多3個不為氯。在一實施例中，所有R6基團均為氫。各g獨立地為1至6之整數。因此各g可為丨、2、3、4、$ 或6 〇各m為1至7之整數。因此各㈤可為1λ D 外、3、6或 7。各η為0至7之整數。因此各n可為〇、1、或7 〇 R 之較佳實施例為-0-(CH2)m(cH〇R8)((：H〇R8)n_ ch2〇r8、_〇-(CH2)m_c(=())NR7RlG、_〇_(cH2)m (z)g R7^ -〇-(CH2)m-NR1(}-CH2(CHOR8)(CHOR8)n.CH2〇R8。 124764.doc •20- 200817343

此實施例之較佳 R5 為-〇-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2 OR8。此實施例之另一較佳 r5 為-〇_(CH2)m-C(=0)NR7R10。此實施例之另一較佳R5為-〇-(CH2)m-(Z)g_R7。此實施例之另一較佳 R5為-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2 OR8。更佳實施例為見於下述具體化合物中之彼等實施例。如上所述’本發明包括上述鈉通道阻斷劑之所有外消旋體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、多晶型物及假多晶型物、鹽及外消旋混合物。可用於本發明之鈉通道阻斷劑之具體實例包括：

Ο 124764.doc -21 - 200817343

本發明係基於以下發現：與胺氯吼脒、苯紮米或芬那米相比效力更強及/或自黏膜表面、尤其氣管表面吸收更慢及/或與ENaC相互作用之可逆性更小的上述鈉通道阻斷劑 124764.doc -22- 200817343 在滲透劑之前、同時或之後投與氣管表面後，與單獨使用鈉通道阻斷劑或滲透劑時相比可大幅改善氣管表面之水合作用。如圖1所例示，與單獨化合物相比，如本文中定義之鈉通道阻斷劑當與滲透劑組合時在黏膜表面上具有更長的半衰期。

本發明亦基於以下發現：本文中所述之鈉通道阻斷劑與滲透劑之組合可降低使黏膜表面水合所需要的鈉通道阻斷劑劑量。此重要特性意謂鈉通道阻斷劑當與滲透劑組合使用時不易引起將位於受者體内之未標靶位置處（例如腎内）之鈉通道阻斷的不良副作用。鈉通道阻斷劑可以游離鹼形式製備及使用。或者，該等化合物可以醫藥學上可接受之鹽形式製備及使用。醫藥學上可接党 < 鹽為保持或增強母體化合物之所要生物活性且不以非所要之毒理學作用的鹽。該等鹽之實例為：⑷愈無機酸形成之酸加成鹽’例如鹽酸鹽、氣漠酸鹽、硫酸鹽磷酸鹽、硝酸鹽及其類似無機酸鹽；（b)與有機酸形成之鹽，例如乙酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、了二酸鹽、順丁烯-酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、 · 縣酸（tanmc acid)鹽、棕 =、褐藻酸鹽、聚麵胺酸鹽、蔡續酸 =對甲苯績酸鹽、蔡二續酸鹽、聚半讓酸鹽、丙二 S夂孤、磺基水揚酸鹽、經萃酸睹…魄 W鹽、2-經基-3-萘甲酸鹽、雙二 m 脂酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、扁桃酸 κ鹽及其類似有機酸鹽；及⑷由元素陰離子(例如 124764.doc -23- 200817343 氯、溴及碘）所形成之鹽。。代表性式（I)化合物可根據此項技術中已知之程序人成合成程序展示於以下流程中：

hnr3r4—^ (1) 〇料料描述於（例如）E.w化

Analogs^ Synthesis of Amil〇ride and Its Analogs" (第3章）中，第25_36頁，該文獻以引用方式併入本文中。該等化合物之其他製備方法描述於（例如）u· s· 3,313 813 中’該專利以引用方式併入本文中。尤其參見u S 3,313,813中所述之方法A、B、。及〇。可利用若干檢定法來表徵本發明之化合物。代表性檢定法論述如下。不受任何特定理論約束，咸信本發明之鈉通道阻斷劑可〇阻斷存在於黏膜表面中之上皮鈉通道，該鈉通道阻斷劑如本文中所述可減緩黏膜表面對鹽及水之吸收。此作用可增加黏膜表面上之保護性液體之體積，使系統再平衡，從而治療疾病。當與滲透劑組合使用時，此作用得以增強。本發明之活性滲透劑為具有滲透活性之分子或化合物 (亦即為’’滲透劑π)。本發明之”滲透活性”化合物對於氣管或肺上皮表面而言具有不透膜性（亦即基本上不可吸收）。如本文中所使用之術語”氣管表面”及”肺表面”包括肺氣管表面’諸如支氣管及細支氣管表面、肺泡表面及鼻表面及 124764.doc -24- 200817343 鼻貝表面。本發明之活性化合物可為離子渗透劑（亦即鹽）或可為非離子渗透劑（亦即糖、糖醇及有機滲透劑）。尤其希望適用於本發明之活性化合物之群包括該等活性化合物在自然界中具有外消旋性之兩種外消旋形式。應注意，本 I明包括該等滲透活性化合物之所有外消旋體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、多晶型物及假多晶型物及外消旋混合物。 f) 適用於本發明、為離子滲透劑之活性滲透劑包括醫藥學上可接受之陰離子及醫藥學上可接受之陽離子的任何鹽。較佳地，陰離子或（與）陽離子相對於其所投與之氣管表面為不可吸收的（亦即滲透活性且不經過快速主動輸送）。該等化合物包括但不限於FDA批准之市售鹽中所含之陰離子及陽離子，參見例如心⑽·· 77^ α o/P/mr則町，第II卷第1457頁（第19版，1995)(該文獻以引用方式併入本文中），且可以任何組合（包括其習知的組合） ϋ 使用。可用於實施本發明之醫藥學上可接受之滲透活性陰離子包括但不限於乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯曱酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽 (camsylate ; camphorsulfonate)、碳酸鹽、氣化物、檸檬酸鹽、二氫氯化物、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽（1,2-乙烷二磺酸鹽）、依託酸鹽（estolate)(十二烷基硫酸鹽）、乙石黃酸鹽（1，2-乙烧二石黃酸鹽）、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇醯基胺基苯胂酸鹽（對乙醇醯 124764.doc -25- 200817343 胺基苯基胂酸鹽）、己基間苯二酚酯、海卓胺 (hydrabamine)(N，N、二（脫氫松香基）乙二胺）、氫漠酸鹽、鹽酸鹽、經基奈曱酸鹽、埃化物、經乙基續酸鹽、乳酸鹽、乳糠酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、曱磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、雙羥萘酸鹽（恩波酸鹽）、泛酸鹽、磷酸鹽或二磷酸鹽、多聚半乳糖醛酸鹽、 f) 水揚酸鹽、硬脂酸鹽、鹼式乙酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氣酸鹽（8_氣茶鹼）、三乙碘化物、碳酸氫鹽等。尤其較佳的陰離子包括氯化物、硫酸鹽、硝酸鹽、葡萄糖酸鹽、蛾化物、碳酸氯鹽、漠化物I填酸鹽。可用於實施本發明之醫藥學上可接受之陽離子包括但不限於：有機陽離子，諸如苄星青黴素（benzathine)(N，Ni_: 苄基乙一胺）、氯普魯卡因（chl〇r〇pr〇caine)、膽驗、二乙 (J 醇胺、乙二胺、葡甲胺（N-甲基D-葡糖胺）、普魯卡因 (Pr〇Caine)、D-離胺酸、L-離胺酸、D-精胺酸、L_精胺酸、三乙基銨、N-甲基D_甘油及其類似物。尤其較佳的有機陽離子為三碳、四碳、五碳及六碳有機陽離子。適用於實細本發明之金屬陽離子包括但不限於鋁、鈣、鋰、鎂、卸、納、鋅、鐵、錢及其類似陽離子。尤其較佳的陽離子包括H膽驗、鐘 '葡甲胺、D_離胺酸、錢、鈣。、可與本X十所述之鈉通道阻斷劑一起用於實施本發明的 124764.doc -26 - 200817343 滲透活性鹽之具體實例包括但不限於氯化鈉、氣化鉀、氣化膽鹼、碘化膽鹼、氯化鋰、葡甲胺氣化物、1_離胺酸氣化物、D-離胺酸氣化物、氣化銨、硫酸鉀、硝酸鉀、葡糖酸鉀、峨化鉀、乳化鐵、氯化亞鐵、漠化鉀等。可使用單一鹽或不同渗透活性鹽之組合來實施本發明。以不同鹽之 4 組合較佳。當使用不同鹽時，陰離子或陽離子可與不同鹽中之一者相同。 P 本發明之滲透活性化合物亦包括非離子滲透劑，諸如糖、糖醇及有機滲透劑。適用於實施本發明之糖及糖醇包括但不限於三碳糖（例如甘油、二羥基丙酮）；四碳糖（例如赤藻糖（erythrose)、蘇糖（threose)及赤藻酮糖（erythrUl〇se) 之D形式與L形式）；五碳糖（例如核糖、阿拉伯糖 (arabinose)、木糖（xylose)、來蘇糖（iyXOse)、阿洛酮糖 (psicose)、果糖、山梨糖及塔格糖（tagat〇se)之〇形式與l形式）；及六碳糖（例如麥芽糖、阿洛糖（all〇se)、葡萄糖、甘〇露糖、古洛糖（gulose)、艾杜糖（id〇se)、半乳糖及塔洛糖 (talose)之D形式與L形式，以及阿洛庚酮糖（all〇_ heptulose)、allo-hepulose、葡萄庚酮糖、甘露庚酮糖、古洛庚酮糖（gulo-heptulose)、艾杜庚酮糖（ido_heptul〇se)、半乳庚酮糖（galacto-heptulose)、塔洛庚酮糖（tal〇-heptulose)之D形式與L形式）。適用於實施本發明之其他糖包括棉子糖（raffinose)、棉子糖系列募醣及水蘇糖 (stachyose)。適用於本發明之各種糖/糖醇之還原形式的D 形式與L形式亦為屬於本發明範轉内的活性化合物。舉例 124764.doc -27- 200817343 而言，葡萄糖（還原時變成屬於本發明範疇内之山梨糖醇）、山梨糖醇及其他還原形式之糖/糖醇（例如甘露糖醇、半乳糖醇、阿拉伯糖醇）相應地為本發明之活性化合物。本發明之滲透活性化合物另外包括被稱為，，有機滲透劑" 之非離子滲透劑家族。術語"有機滲透劑"通常係指用於控制腎中胞内滲透壓度之分子。參見例如s^奶⑴打等人，C〇mp. Biochem. Physi〇[ U7, 3Ql-3〇6 (μ们n Burg，户;268, F983 F996 (i995)，各文獻以引

Ο 用方式併入本文中。儘管本發明者不願受本發明之任何特定理論束’但該等有機滲透劑似乎適詩控制氣管/肺表面上之胞外容積。適用作本發明中之活性化合物的有機滲透劑包括但不限於以下三大類之化合物：多元醇(多羥醇）、甲胺及胺基酸'經考量適用於實施本發明之多元醇有機滲透劑包括但不限於肌醇（i_itG1; mycM_itol)^ 梨糖醇。制於實施本發明之甲胺有機滲透劑包括但不限於膽驗、甜菜驗、肉驗（L.形式、D·形式及DL形式）、碟酸膽驗、溶血磷酸膽驗、甘㈣酸膽驗、肌酸及磷酸肌酸。本發明之胺基酸有機滲透劑包括但不限於甘胺酸酸、麵酿胺酸、麵胺酸鹽、天冬胺酸鹽、脯胺酸及牛心之D-形式與L-形式。適用於實施本發明之其他滲透劑心仙一肌胺酸。以哺乳動物有機渗透劑為佳，人類有機渗透劑為最佳。然而’某些有機渗透劑係源自細菌母及海洋動物，且料化合物亦為本發明之㈣用活性化合物。 ^用 124764.doc •28- 200817343 在某些情況下，可將炎、泰參透劑前驅物投與受檢者；因此，該等化合物亦適用於實絲士& 本發明。如本文中所使用之術語 π渗透劑前驅物”係指藉由積田代謝步驟（分解代謝或合成代謝）可轉化成滲透劑之化合物。士 ^ 本發明之滲透劑前驅物包括但不限於勒萄糖、葡萄糖臂人 , 』裙象合物、甘油、膽鹼、磷脂醯膽鹼、溶血填脂醯膽驗及盔撒* “、、機磷酸鹽，其為多元醇及甲胺之前驅物。在本發明範疇内夕^ ^ ^ 円之基酸滲透劑之前驅物包括經

Ο 水解產生滲透劑胺基酸之Im ^ ' <蛋白質、肽及聚胺基酸，以及藉由諸如轉胺之代謝步驟可轉化成滲透劑胺基酸的代謝型前驅物。舉例而a ’胺基酸麵醯胺酸之前驅物為聚心麵醯胺酸且麵胺酸鹽之前驅物為聚麩胺酸。、、工化子改貝之滲透劑或滲透劑前驅物亦預期屬於本發明之’内。β等化學改質包括將改變或增強滲透劑或渗透劑前驅物之作用（例如抑制滲透劑分子之降解）的其他化學基團與滲透劑（或前驅物）連接。該等化學改質已結合藥物或前藥使用且已知於此項技術中。（參見例如美國專利第 4,479,932 號及第 4,540,564 號；Shek，Ε·等人，J· Mei C/z亂 19:113-117 (1976); Bodor，Ν·等人，j· PWmjcz·· 67:1〇45-1〇5〇 (1978) ; Bodor，N•等人，J ^亂 26:313-318 (1983) ; Bodor，Ν·等人，乂㈣ j。· 75:29_ 35 (1986))，各文獻以引用方式併入本文中。一般而言，不促進細菌生長或事實上阻礙或延遲細菌生長之本發明之滲透活性化合物（離子性及非離子性）較佳。本發明之活性化合物、方法及組合物可用作治療劑以治 124764.doc -29- 200817343 療需要該治療之受檢者的慢性阻塞性氣管疾病或肺病。本中斤述之活n化合物、組合物及方法亦可用於在患者中誘發痰液或黏液樣本之產生。此外，本文中所述之活性化口物組合物及方法可用於患者之肺及/或氣管之灌洗。本文中所述之活性化合物及組合物亦可與其他待引入受檢者氣管内之活性劑一起投與，且事實上對其他活性劑可起到媒劑或載劑的作用。 Ο Ο 適合根據本發明治療之受檢者包括禽類與哺乳動物受檢者，較佳為哺乳動物。需要根據本發明進行治療之任何哺礼動物焚檢者均為合適的，包括狗、猶及其他適合獸醫學目的之動物。人類受檢者較佳。無論何種性別與處於發育階段（亦即新生兒、幼兒、少年、青年、成年）的人類 d者均可根據本發明進行治療。較佳受檢者包括罹患慢性阻塞性氣管疾病或肺病（包括但不限於囊腫性纖維化、 ^性支乳官炎、肺氣腫、原發性及繼發性纖毛運動障礙、 r竇炎及肺炎)之彼等人類。罹患囊腫性纖維化之人類受檢者尤其較佳。 ^ 本文中所述之納通道阻斷劑及本文中所揭示H =可藉：此項技術中已知之任何適當方式(諸如藉* 滴鼻沖卜氣霧、氣溶膠、隔夜持續鼻插管投藥等）以任何順序投與及/或同時投與受檢者之黏膜表面，諸如眼及氣管表面（包括鼻道、寶及肺）。在本發明之—實中，本發明之納通道阻斷劑及滲透活性化合物管鏡灌洗術㈣投與。在本發明之—較佳實施例中’本: 124764.doc -30- 200817343 明之活性納通道阻斷劑及渗透活性化合物係藉由將包含納通道阻斷劑及滲透活性化合物之可呼吸氣溶膠顆粒吸入之投藥途徑沈積於肺氣管表面上’丨中納通道阻斷劑可在渗透活性化合物之獨立傳遞之前或之後足夠短的時間内傳遞以達成其相加效應。可呼吸顆粒可為液體或固體。用於將氣溶膠顆粒投與受檢者肺部之多種吸入器為已知#。在本 Ο Ο 發明之另-較佳實施例中’納通道阻斷劑及渗透活性化合物可如本文中所定義同時給藥。本發明之鈉通道阻斷劑及滲透活性化合物可依序（依任何順序）或同時投與有此需要之受檢者。如本文中所使用’術語，，同時"意謂時間上足夠接近以產生組合效應(亦即’同時可為同步，或可為兩個或兩個以上在短時間内彼此前後發生的事件）。同時亦包括納通道阻斷劑與渗透劑以兩種組份之混合物或溶液形式進行傳遞以及自兩個不同噴霧器釋㈣進行傳遞。藉由τ形件連接之__噴霧器中之 2物1與第_贺霧器中之高渗壓鹽水之傳遞為彼傳遞之 :。本發明之活性化合物當與其他活性劑投與時可性劑起到媒劑或載劑的作用，或可僅僅與其他活欧七丨丨同時投與。本發劑以將、可用作無水或液體媒： ’ 、份投與氣管表面。該等其他活性劑可以 /、白知方式及劑量、與本發療其所針對之疾"" 合物組合投藥以治為可充㈠二中本發明之活性化合物被認 f充爵其他活性密丨之拔活性成_劑°可使用任何該等其他八疋田氣官表面之水合作用（亦即本發明之 124764.doc 200817343 J透Π 之活性)有助於其他活性成份之活性(例如幫助或增強活性成份之攝入、促成其他活性成份之活動機制或其他任何機制）時。在本發明之—較佳實施例中，舍本發明之活性化合物與另一種活性劑同時投藥時，本二 <活性化合物相對於另-活性劑具有相加效應；亦即，另 -活性劑之所要效應藉由將本發明之活性化合物同時投盘而得以增強。 f) 可使用吸入器，諸如 Inhale TherapeutiC Systems (Nektar)，

Palo Alto, California，USA所開發之彼等吸入器，包括但不限於美國專利第5,740,794號、第5,654,〇〇7號、第 5,458，135號、第5,775,320號及第5,785,〇49號中所揭示之彼等吸入器。本申請人尤其意欲以引用方式將本文中所引用之全部專利參考案之全部揭示内容併入本文中。亦可使用諸如 Dura Pharmaceuticals Inc，San Diego，California， USA所開發之吸入器，包括但不限於美國專利第5,622，166 〇號、第5,577,497號、第5,645,051號及第5,492，112號中所揭不之彼專吸入為。此外’可使用諸如Aradigm Corp.， Hayward，California，USA所開發之吸入器，包括但不限於美國專利第5,826,570號、第5,813,397號、第5,819,726號及第5,655,5 16號中所揭示之彼等吸入器。該等裝置尤其適用作乾燥顆粒吸入器。包含活性化合物之液體顆粒氣溶膠可藉由任何適當方式產生，諸如用壓力驅動型氣溶膠喷霧器（LC Star)或超音噴霧器（Pari eFlow)產生。參見例如美國專利第4,501，729 124764.doc -32- 200817343 唬。喷霧Is為藉助於壓縮氣體（通常為空氣或氧氣）經由狹窄文氏喷嘴（venturi orifice)之加速、藉助於超音攪拌或藉助於振動式多孔板可將活性成份之溶液或懸浮液轉變成治療性氣溶膠氣霧的市售裝置。適用於喷霧器之調配物係由液體載劑中之活性成份組成，該活性成份構成調配物至多〇乂 w/w但較佳小於2〇% w/w。載劑通常為水（且最佳為無菌無熱原質水）、稀醇水溶液或丙二醇。亦可使用全氟〇碳化物載劑。可選添加劑包括防腐劑（若調配物未經消毒）（例如羥基苯甲酸甲酯）、抗氧化劑、調味劑、揮發性油、緩衝劑及界面活性劑。包含活性化合物之固體顆粒氣溶膠同樣可用任何固體微粒藥物氣溶膠發生器產生。用於將固體微粒藥物投與受檢者之氣溶膠發生器可產生如上所述之可呼吸顆粒，且以適合人類投藥之速率形成大量含有經計量之預定劑量之藥物的氣溶膠。固體微粒氣溶膠發生器之一說明性類型為吹入 G 器。適用於藉由吹入法投藥之調配物包括可藉助於吹入器傳遞之細粉或以鼻吸方式帶入鼻腔内之細粉。在吹入器 =，粉末（例如其可有效實施本文中所述之治療之計量劑量）内含於通常由明膠或塑料製成、可當場刺穿或開啟之膠，或藥筒中，且粉末可由在吸入時流經裝置之氣流傳遞或藉助於人工操作之泵浦傳遞。用於吹入器之粉末可僅由陡成伤組成或由包含活性成份、適當粉末稀釋劑（諸如 =糖）及可選界面活性劑之粉末摻混物組成。活性成份通书構成調配物之n100% w/w。第^員型之說明性氣溶 124764.doc -33- 200817343 膝發生器包含劑I计1型吸入器（metered dose inhaler)。劑量計量型吸入器為加壓式氣溶膠分配器，其通常含有活性成份於液化推進劑中之懸浮液或溶液調配物。在使用期間，該等裝置經由經調適以傳遞計量體積（通常為1〇至15〇 μΐ)之閥門排出調配物，以產生含有活性成份之細顆粒噴霧。適當的推進劑包括某些氣氟碳化合物，例如二氯二氟甲烷、三氣氟甲烷、二氣四氟乙烷及其混合物。調配物可〇另外含有一或多種共溶劑，例如乙醇、界面活性劑（諸如油酸或脫水山梨糖醇三油酸酯）、抗氧化劑及適當調味劑。無淪由固體顆粒形成還是由液體顆粒形成，氣溶膠皆可藉由氣溶膠發生器以約10至150公升/分鐘、更佳約3〇至 150公升/分鐘且最佳約60公升/分鐘之速率產生。含有更多量之藥物的氣溶膠投藥可更快。視所治療之病狀及受檢者之狀態而定，本文中所揭示之〇鈉通道阻斷劑及滲透活性化合物之劑量將不同，但沈積於氣管表面上之滲透劑通常可為約〇1或1至約3〇、5〇或1〇〇毫滲透壓莫耳（milli〇sm〇ie)。日服劑量可劃分為一或若干次單位劑量投藥。視所治療之病狀及受檢者之狀態而定，

定調配物之溶解度而定，日服 >升。視所投與活性化合物之特日服劑量可劃分為一次或若干次 124764.doc -34- 200817343 單位劑篁投藥。視受檢者之年齡及病狀而定，對於人類受檢者而言，日服劑量的範圍以重量計可為約〇〇1、〇〇3、〇·1、0·5或1·〇至10或2〇毫克活性劑顆粒。目前較佳之單位劑量為在每曰2-1〇次投藥之方案中給藥約〇·5毫克活性劑。齊1量可以經預先包裝之單位形式藉由任何適當方式(例如包封為明膠膠囊）提供。其他藥理（例如支氣管擴張藥）活性劑（，，第三藥劑"）可與 0 本發明之鈉通道阻斷劑及滲透活性化合物一同投與有此需要之受檢者。特定言之，支氣管擴張藥可與本發明之鈉通道阻斷劑及渗透活性化合物一同投與。可用於實施本發明之支氣管擴張藥包括但不限於β-腎上腺素能促效劑，包括但不限於腎上腺素、異丙腎上腺素（isoproterenol)、非諾特羅（fen〇ter〇1)、艾布特羅（albutereol)、特布他林（terbutaline)、吼布特羅 (pirbuterol)、比托特羅（bit〇lter〇1)、異丙喘寧（㈤卿她讎丨）、異〇他林（isoet—)、沙美特羅羥萘甲酸鹽（salmeterol xinafoate),以及抗膽鹼能劑，包括但不限於異丙托溴銨 (ipratropium bromide)以及諸如茶鹼及胺茶鹼（amin〇phylline：^ 化合物。該等化合物可根據已知技術在本文中所述之活性化合物之前或與其同時投藥。可與本發明之鈉通道阻斷劑及滲透活性化合物一起投藥之其他活性成份（”第三藥劑"）包括離子轉運調節劑及已知適用於治療罹患慢性阻塞性肺病之受檢者的其他活性劑 (例如脫氧核糖核酸酶、抗生素、二硫氫基還原性化合 124764.doc -35- 200817343 物，諸如N-乙醯基半胱胺酸等）。 Z為活性劑與本發明之活性化合物—同投藥的運调節劑包括嘴吟（尤其是簡）受體促效劑（諸如υτρ、 υΤΡ-γ-S)、二核苷酸ρ2γ2受體促效劑及^促效劑。 • 本發明之化合物亦可連同Ρ2Υ2受體促效劑或其醫藥學 :可接受之鹽(本文中有時亦稱為”活性劑”)一起使用。組物可進步包含Ρ2Υ2受體促效劑或其醫藥學上可接受之〇鹽（本文中有時亦稱為"活性劑"）°通常以有效刺激氣管表 (、/、鼻氣萑表面）分泌氯化物及水之量包括Μ 受體促效劑。適當的Ρ2Υ2受體促效劑描述於u s. 6,264,975、 U.S. 5’656,256及us 5 292, 之第9ι〇行中該等專利各自以引用方式併入本文中。其他可與本文中所述之調配物組合投藥的活性成份包括核酸或募核芽酸；病毒基因轉移載體（包括腺病毒、腺關冑病毒及逆轉錄病毒基因轉移載體）；冑；及激素藥物或 G 纟理活性蛋白質或肽，諸如膜島素、生長抑素、催產素、去胺加壓素、黃體生成素釋放激素、那法瑞林 (nafarelin)、亮丙瑞林（leupr〇Hde)、促腎上腺皮質激素、分泌素、升糖素、抑鈣素、生長激素釋放激素、生長激素等。可用於實施本發明之酶類藥物包括但不限於脫氧核糖核酸酶（用於治療例如囊腫性纖維化）、〜_抗胰蛋白酶（例如在肺氣腫治療中抑制彈性蛋白酶）等。適用於本發明之方法的消炎劑（包括類固醇）包括但不限於二丙酸倍氣米松 (becl〇methasone dipropionate)、潑尼松（prednis〇ne)、氟尼 124764.doc -36- 200817343 松龍（flunisolone)、地塞米松（dexamethasone)、潑尼松龍 (prednisolone)、可的松（cortisone)、茶驗（theophylline)、阿布特洛（albuterol)、色甘酸納（cromolyn sodium)、腎上腺素（epinephrine)、氟尼縮松（flunisolide)、特布他林硫酸鹽（terbutaline sulfate)、α-生育紛（維生素E)、二軟脂醯磷脂醯膽鹼、沙美特羅（salmeterol)及氟替卡松二丙酸鹽 (fluticasone dipropionate)。可使用之抗生素之實例包括但不限於四環素（tetracycline)、氣黴素（choramphenicol)、胺基糖苷（aminoglycoside)(例如托普黴素（tobramycin))、β-内醯胺（例如安比西林（ampicillin))、頭孢黴素 (cephalosporins)、紅黴素（erythromycin)及其衍生物、氯林可黴素（clindamycin)、膦酸抗生素（例如填黴素 (fosfomycin))及其類似抗生素。可使用之抗生素可組合（例如托普黴素與磷黴素）使用。適當的抗病毒劑包括阿昔洛韋（acyclovir)、病毒唾（ribavirin)、更昔洛韋（ganciclovir) 及膦甲酸鈉（foscarnet)。適當的抗贅生劑包括但不限於依託泊苷（etoposid)、紫杉紛（taxol)及順翻（cisplatin)。抗組織胺包括但不限於苯海拉明（diphenhydramine)及雷尼替丁 (ranitadine)。亦可使用抗卡氏肺囊蟲肺炎（Anti-尸⑽以 pneumonia)藥物，諸如喷他脉（pentamidine)及其類似物。抗結核病藥物諸如利福平（rifampin)、紅黴素、氣紅黴素（chlorerythromycin)等。在本發明之實施中，視需要亦可投與二價陽離子之螯合劑（例如EGTA、EDTA)、祛痰藥及其他適用於解除黏性分泌物之藥劑（例如N-乙醯基- 124764.doc -37- 200817343 L-半胱胺酸）。本發明尤其適用於慢性、;A、敗 .w 口療’亦即彼此緊鄰著重複投藥兩次或兩次以上的治痗，以你，、Λ使传夕次治療獲得組合治療效應。舉例而言，投藥可1進行兩次、三次、四次、五次、六次或七次(在整個-週之個別曰子)。治療可以兩、$八天或八天以上之時期進行；以兩週或四週或 k、上之時期每曰進仃，以兩個月或四個月或四個月以 Ο Ο 上之時期每日進行等。裹你I ; A — 例而$ ’投樂步驟可在病狀治療持續期内一天進行三次、四次人五次或六次，其中慢性病狀接受慢性治療。藉由將治療有效量之組合物投與受檢者之肺，本文中所述之化合物、組合物及方法可用於灌洗有此需要之患者之肺：肺葉灌洗可根據已知技術、利用支氣管鏡、藉由將大量流體滴入肺之預定螢Μ γ > 一頂疋茱瓣（例如30毫升至3公升，通常 300¾升）内進订。灌洗可為單次投藥或重複投藥（例如三次、滴主後邛分所滴入之流體可根據已知技術移除或吸出。灌洗液可為水溶液或可為全氣碳化物液體，諸如用於血液替代品之全氟碳化物液體。含有本發明之活性化合物的固體或液體微粒醫藥調配物應包括可呼吸尺寸之願抑，介才之顆粒’㈣尺寸小至在吸入後足以通過嘴及喉且進入肺之支氣管、細支氣管及（必要時）肺泡的顆粒。細支氣管為用於傳遞至氣管表面之尤其較佳標靶。尺寸範圍在約1至5或6微米（更尤其小於約4.7微米之尺寸）内之顆粒適於啤吸。在一較佳實施例中，粒徑 124764.doc -38- 200817343 之幾何標準偏差為約1·7或小於1.7。氣溶膠中所包括之具有不可啤吸尺寸之顆粒易沈積於喉中而被呑入，且氣溶膠中之不可呼吸顆粒之數量較佳經最少化。對於經鼻投藥而言，粒桎在10-500 μηι範圍内較佳，以確保滞留在鼻腔内。在本發明之調配物之製備中，本發明之鈉通道阻斷劑及滲透活性化合物可與可接受之載劑混合。當然，就與調配 Q 物中之其他任何成份相容且對患者不可有害而言，載劑必須為可接受的。載劑可為固體或液體或兩者皆有，且較佳與化合物一起調配成含有〇·5重量％至99重量％之活性化合物的單位劑量調配物，例如膠囊。可將一或多種活性化合物併入本發明之調配物中，該等調配物可藉由任何熟知之製藥技術製備’該等技術基本上由混合該等組份組成。含有可呼吸之活性化合物乾燥顆粒的組合物可如下製備：用研缽及研棒研磨活性化合物，且接著使微粒化組合 Ο 物通過400目篩以粉碎或分離出大積聚物。舉例而言，研磨氣化鈉可產生微粒化顆粒，其通常稱為"圓"鹽。醫藥組合物視情況可含有用來幫助氣溶膠形成之分散劑。適當的分散劑為乳糖，其可與活性劑以任何適當比^ • (例如1比1重量比）摻混。如本文中所使用之術語"視情況"意謂參考點可存在或不存在’例如分散劑、醫藥載劑或其他組份。上文說明本發明，且不應解釋為限制本發明。本發明由以下申請專利範圍限定’該等申請專利範圍之等效开;式包 124764.doc -39- 200817343 括於本發明中。本發明亦提供利用上述鈉通道阻斷劑及渗透活性化合物哪的治療方法。因此，可藉由本發明之方法治療：受檢者包括但不限於罹患囊腫性纖維化、原發性纖毛運動障礙自支氣管擴張症、慢性支氣管炎、慢性阻塞性氣管疾病 m;人工供氧患者；急性肺炎患者等。藉由將活性化、口物投與患者之至少—個肺且接著誘發或收集彼患者之瘦〇㈣本，可利用本發明獲得患者之痰液樣本。通常，本發明經由氣溶膠（液體或乾粉）或灌洗投與呼吸性黏膜表面。可藉由本發明之方法治療的受檢者亦包括經鼻投與補充，（傾向於使氣管表面乾燥之方案）之患者；羅患影響鼻氣官表面之過敏性疾病或反應（例如對花粉、粉塵、動物毛髮或顆粒、昆蟲或昆蟲顆粒等之過敏反應）的患者；罹患鼻氣管表面之細菌感染（例如葡萄球菌（staphyl〇c〇ccus)感染，諸如金黃色葡萄球菌（staphylococcus aureus)感染、流感嗜血桿菌（Hem〇Philus influenza)感染、肺炎鏈球菌 (Streptococcus pneumoniae)感染、綠膿桿菌（pseud〇m〇nas aeuriginosa)感染等）的患者；罹患影響鼻氣管表面之炎症性疾病的患者，·或罹患鼻竇炎（其中藉由投與有效促進充塞於竇道中之流體排出之量，該或該等活性劑經投藥可促進充塞於竇道中之黏性分泌物排出）或罹患組合性鼻炎鼻竇炎的患者。本發明可藉由局部傳遞（包括氣溶膠及滴劑）投與鼻-竇表面。本發明可用於使除氣管表面外之黏膜表面水合。該等其 124764.doc -40- 200817343 他黏膜表面包括胃腸表面、口腔表面、生殖-尿道表面、眼部表面或眼表面、内耳及中耳。舉例而言，本發明之活性化合物可以有效量藉由任何適當方式（包括局部/表面、經口或經直腸）投藥。二發明之納通道阻斷劑及渗透活性化合物亦適用於治療工虱傳染。空氣傳染之實例包括例如RSV。本發明之鈉通 • 阻斷劑及滲透活性化合物亦適用於治療炭疽傳染。本發〇聽關於本發明之納通道阻斷劑及滲透活性化合物用於預防性、曝露後預防性、防護性或治療性治療起因於病原體之疾病或病狀的用途。在-較佳實施例中，本發明係關於鈉通道阻斷劑及滲透活性化合物用於預防性、曝露後預防性、防護性或治療性治療起因於可用於生物恐怖攻擊之病原體之疾病或病狀的用途。近年來’已出現多種研究計劃及生物防f措施以應對盘恐怖主義行動使用生物製劑相關之憂慮。該等措施意欲解〇 &與生物恐怖攻擊或使用微生物或生物毒素殺人、散布巩懼及擾亂社會有關的憂慮。舉例而言，國家過敏與感染: ^ m (National Institute of Allergy and Infectious

Diseases ; NIAID)已制訂生物防紫研究戰略計劃⑼她^

Plan for Biodefense Research)’其概述對生物恐怖攻擊之廣泛領域及正在出J見及再度出現之傳染性疾病中之研究需求的解決計劃。根據此計劃’美國公民對炭疽芽孢桿； (忍以///似⑷孢子之有意曝露揭露國家預防生物恐怖攻擊之總體準備之欠缺。此外，此報導詳述該等非難曝 124764.doc •41- 200817343 絡以下尚未滿足之需求：快速診斷性測試、供預防用之疫田及免疫療法，以及治癒起因於生物恐怖攻擊病原體之疾病的藥物及生物製品。各種研究力量主要集中於：研究經鑑別為潛在性地如生物恐怖攻擊病原體一樣危險之病原體的生物學；研究對抗该等病原體之宿主反應；研製對抗傳染性疾病之疫苗丨評價對抗該等製劑之現用治療劑及正在研究中之治療劑；以 () 及研製用以鑑別有威脅製劑所導致之體征及症狀的診斷 Μ 4等努力值得贊許，但若已鑑別大量病原體可潛在地被生物恐怖攻擊利用，則該等努力尚不能針對所有可能的生物恐怖攻擊威脅提供令人滿意的回應。此外，多種經鑑 Ζ為潛在性地如生物恐怖攻擊製劑一樣危險的病原體並: 能對工業化形成治療性或預防性措施提供足夠的經濟刺激此外，即便可獲得針對可用於生物恐怖攻擊之各種病原體的預防措施（諸如疫苗），但將所有該等疫苗投與普通 L) 大眾之成本令人望而卻步。強烈需要可防止或減少感染病原體之風險的防護性、預㈣或治療性治療法，直至可獲得對抗每種生物恐怖攻擊威脅之方便且有效的治療法。本發明提供料肋性治療方法。在—態樣巾，提供— 種預防性治療方法，其包含將預防有效量之納通道阻斷劑及渗透劑投與需要預防性治療之個體以對抗一或多種" 傳播病：體之感染。空氣傳播病原體之特定實例為炭：札〜、樣中，提供一種預防性治療方法以減少可導致 124764.doc -42- 200817343 人類疾病之空氣傳播病原體之感染風險，該方法包含將有效I之鈉通道阻斷劑及滲透劑投與可能處於空氣傳播病原體之感染風險中、但無疾病症狀之人類的肺，其中有效量之鈉通道阻斷劑及滲透劑足以降低人類感染之風險。空氣傳播病原體之特定實例為炭疽。在另一態樣中，提供一種曝露後預防性治療或治療性治療方法以治療空氣傳播病原體之感染，該方法包含將有效 (") 里之鈉通道阻斷劑及滲透劑投與需要該治療之個體之肺以對抗二氣傳播病原體之感染。可藉由本發明之曝露後預防性、救護性及治療性治療方法防禦之病原體包括可經由口、鼻或鼻氣管進入體内、從而進入肺的任何病原體。通 Φ，病原體為天然存在或經氣溶膠化之空氣傳播病原體。病原體可天然存在，或可在氣溶膠化或其他將病原體引入 % *兄中之方法之後有意地引入環境中。在空氣中不能自然傳播之多種病原體已經霧化或可經霧化以用於生物恐怖攻 C) 擊。本發明之治療法所適用之病原體包括但不限於如 NIAID所述之A類、B類及c類優先控制病原體。該等類別一般對應於疾病控制與預防中心（Centers f〇r Disease Control and preventi0n; CDC)所彙編之列表。如CDC所制定’ A類病原體為易於在個人間散播或傳播、導致高死亡率、具有引起重大公眾健康影響之可能性的彼等病原體。 B類病原體在優先性上稍次且包括中等易於散播且導致中等發病率及低死亡率的彼等病原體。C類病原體係由正在出現之病原體組成，該等病原體可因其易於獲得、易於產 124764.doc -43- 200817343 生及散播以及潛在的高發病率及死亡率而經設計用於在將來大規模散播。該等病原體之特定實例為炭症及癌疫。可加以防禦或其感染風險較小之其他病原體包括流感病毒、鼻病毒、腺病毒及呼吸道合胞病毒及其類似病毒。可加以 . &禦之另—種病原體為據信可導致嚴重急性呼吸性症候群 (SARS)之冠狀病毒。本發明主要係關於對人類受檢者之治療，但亦可用於治〇療其他哺摘物$檢者（諸如狗及⑹以用於獸醫學目的。如上所述，用於製備本發明之組合物的化學上可接受之游離驗之形式。由於該化合物之游比鹽難溶於水溶液中，因此可使用游離鹼組合物提供活性 d在肺中之車乂持久性釋放。以微粒形式存在於肺中、未溶於溶液中之活性劑不僅有效誘發生理反應，而且充當可逐漸溶於溶液中之生物可利用藥物之儲槽。本^明之另一悲樣為一種醫藥組合物，其在醫藥學上可 (J 接受之載劑（例如载劑水溶液）中包含鈉通道阻斷劑。一般而言，鈉通道阻斷劑以有效抑制黏膜表面再吸收水的量包括在組合物中。本發明之化合物亦可連同P2Y2受體促效劑或其醫藥學上可接受之鹽（本文中有時亦稱為"活性劑，，）一起使用。該組合物可進一步包含Ρ2Υ2受體促效劑或其醫藥學上可接受之I (本文中有時亦稱為”活性劑，，）。通常以有效刺激氣管 (尤/、鼻氣管表面）分泌氣化物及水之量包括Ρ2Υ2受體促效劑。適當的Ρ2Υ2受體促效劑描述於U.S· 6,264,975、 124764.doc -44- 200817343 5亥專專利 U.S· 5,656,256及 U.s_ 5,292,498之第 9_Ι0行中各自以引用方式併入本文中。 j氣管擴張藥亦可與本發_^^、便用。此等支乳官擴張藥包括但不限於β_腎上腺素能促效劑，包括限於腎上腺素、異丙腎上腺辛、 #特羅、艾布特羅、特布他林"比布特羅、比托特羅、異丙喘寧、異他林、沙美特羅羥萘甲酸鹽，·以及抗膽鹼能劑，包括但不限於里丙托

Ο 溪録；以及諸如茶驗及胺茶驗之化合物。該等化合物可根據已知技術在本文中所述之活性化合物之前或與其同時投藥0 本發明之另一態樣為一種醫藥調配物，其在醫藥學上可接受之載劑（例如載麻溶液）巾包含如上所述之納通道阻斷切U活性化合物。—般而言’鈉通道阻斷劑以有效治療黏膜表面(諸如抑制黏膜表面(包括氣管表面及其他表面）再吸收水）之量包括在組合物中。本文中所揭示之鈉通道阻斷劑及滲透活性化合物可藉由任何適當方式(包括局部 '經口、經直腸、經陰道、經眼及經皮等)投與黏膜表面。舉例而言，用於治療便秘之活性化&物可經口或經直腸投與胃腸黏膜表面。活性化合物可與醫藥學上可接受之載劑以任何適當形式組合，諸如盔菌生理鹽水或稀鹽水或局部溶液、用於經口投藥之霧滴、錠劑或其類似形式、用於經直腸或生殖·尿道投藥之栓劑等。調配物中視需要可包括職形劑以增強活性化合物之溶解性。 124764.doc -45- 200817343 本文中所揭示之鈉通道阻斷劑及滲透活性化合物可藉由任何適當方式（包括以活性化合物於醫藥學上可接受之載劑（諸如生理鹽水或稀鹽水溶液或蒸顧水）中之喷霧、氣霧或務滴形式）投與患者之氣管表面。舉例而言，活性化合物可如頒予Jacobus之美國專利第5,789,391號中所述經製備為調配物且進行投藥，該專利之揭示内容以引用方式全 • 文併入本文中。經製備用於實施本發明之固體或液體微粒活性劑可如上所述包括具有可呼吸尺寸或不可呼吸尺寸之顆粒；亦即，對於可呼吸顆粒而言’顆粒尺寸小至吸入後足以通過嘴及喉且進入肺之支氣管及肺泡，且對於不可呼吸顆粒而言，顆粒大至足以滞留在鼻氣管通道中而非通過喉且進入肺之支氣管及肺泡。一般而言，尺寸範圍在約丨至5微米（更尤其小於約4.7微米之尺寸）内之顆粒適於呼吸。具有不可呼吸尺寸之顆粒之尺寸為大於約5微米直至可見霧滴之尺 Ο 寸。因此，對於經鼻投藥而言，可使用10-500 μιη範圍内之粒徑以確保滯留在鼻腔内。在本發明之調配物之製備甲，活性劑或其生理學上可接文之鹽或游離鹼通常與可接受之載劑混合。當然，載劑必須與調配物中之其他任何成份相容且對患者必須無害。載劑須為固體或液體或兩者皆有，且較佳與化合物一起調配成含有〇·5重量％至99重量％之活性化合物的單位劑量調配物，例如膠囊。可將一或多種活性化合物併入本發明之調配物中，該等調配物可藉由任何熟知之製藥技術製備，該 124764.doc -46- 200817343 等技術主要由混合該等組份組成。含有可呼吸或不可呼吸之微粒化活性劑乾燥顆粒的組合物可如下製備··用研砵及研棒研磨乾燥活性劑，且接著使微粒化組合物通過4〇〇目篩以粉碎或分離出大積聚物。微粒活性劑組合物視情況可含有用來幫助氣溶膠調配之分散劑。適當的分散劑為乳糖，其可與活性劑以任何適當比率（例如1比1重量比）摻混。 Q 本文中所揭示之鈉通道阻斷劑及滲透活性化合物可藉由此項技術中已知之適當方式（諸如藉由滴鼻劑、氣霧等）投與受檢者之氣管表面，包括鼻道、鼻竇及肺。在本發明之一實施例中，本發明之活性化合物藉由經支氣管鏡灌洗術投藥。在本發明之一較佳實施例中，藉由投與（受檢者吸入）包含活性化合物之可呼吸顆粒之氣溶膠懸浮液使本發月之鈉通道阻斷劑及渗透活性化合物沈積於肺氣管表面上。可呼吸顆粒可為液體或固體。用於將氣溶膠顆粒投與〇受檢者肺之多種吸入器為已知的。無姻由固體顆粒形成還是由液體顆粒形成，氣溶膠皆可由氣溶膠發生器以約10至150公升/分鐘、更佳30至150公升/分鐘且最佳約60公升/分鐘之速率產生。含有更多量之藥物的氣溶膠投藥可更快。視所治療之病狀及受檢者之狀態而定，本文中所揭示之 2性化合物之劑量將不同，但沈積在氣管表面上之藥劑通常可為約 0·01、0.03、0·05、〇 H、5、1〇或 2〇 mg。日服劑量可劃分為—次或多次單位劑量投藥。目的為使藥劑在 124764.doc -47- 200817343 肺氣管表面上達成Μ·9#狀間的濃度。在另一實施例中，藉由投與（受檢者經由鼻吸入）包含活尸σ物之可呼吸或不可呼吸顆粒（不可呼吸顆粒較佳）之氣溶膠懸浮液來投與本發明之活性化合物。可呼吸或不可呼吸顆粒可為液體或固體。所包括之活性劑之量可為足以使活性劑於受檢者之氣管表面上之溶解濃度達成如下濃度

Ο 的量··約10-9、10-8或1〇·7至約ίο-3、ΙΟ-2、10-1莫耳/公升且更佳約1〇_9至約10-4莫耳/公升。在本發明之一實施例中，微粒活性劑組合物可含有活性劑之游離鹼與醫藥學上可接受之鹽，以便提供活性劑之早期釋放與持續釋放以使其溶於鼻之黏性分泌物中。該組合物可用於為患者提供早期緩解與隨時間延續之持續緩解。藉由減少每日所需投藥次數，持續緩解有望在活性劑治療過程中增強患者順應性。適於氣管投藥之醫藥調配物包括溶液、乳液、懸浮液及萃取液之調配物。一般參見Remingt〇n: The Science and Practice of Pharmacy，第 86 章（第 19 版，1995 年）中之 J. Nairn，Solutions，Emulsions，Suspensions and Extracts，該文獻以引用方式併入本文中。適於經鼻投藥之醫藥調配物可如頒予Schor之美國專利第4,389,393號、頒予Ilium之美國專利第5,707,644號、頒予Suzuki之美國專利第4,294,829 號及頒予Suzuki之美國專利第4,835，142號中所述加以製備，該等專利之揭示内容以引用方式全文併入本文中。包含活性化合物之液體顆粒之氣霧或氣溶膠可藉由任何 124764.doc -48- 200817343 適當方式產生’諸如藉由醫藥學上可接受之載劑水溶液 (諸如無菌鹽水溶液或無菌水）中之活性劑所形成之簡單鼻喷霧。投藥可用麼力驅動式氣溶膠喷霧器或超音喷霧器進 <丁。參見例如美國專利第4,501，729號及第5,656,256號，其 Ο

皆以引用方式併入本文中。適用於滴鼻觀或喷鼻瓶或喷霧器中之調配物係由液體載劑中之活性成份組成，活性成份構成調配物至多40% w/w，但較佳小於2〇% w/w。載劑通常為水（且最佳為無菌無熱原質水）或稀醇水溶液，較佳製成0.12%至〇·8%氯化納溶液。可選添加劑包括防腐劑（若調配物未經消毒）（例如經基苯甲酸甲醋）、抗氧化劑、調味劑、揮發性油、緩衝劑、渗透活性劑（例如甘露糖醇、木糖醇、赤藻糖醇）及界面活性劑。含有可呼吸或不可呼吸之微粒化活性劑乾燥顆粒的組合物可如下製備·用研砵及研棒研磨乾燥活性劑，且接著使微粒化組合物通過400目篩以粉碎或分離出大積聚物。微粒組合物視情況可含有用來幫助氣溶膠形成之分散劑。適當的分散劑為乳糖，其可與活性劑以任何適當比^ (例如1比1重量比）摻混。可利用若干檢定法表徵本發明之化合物。代表性檢定法論述如下。 / 納通道阻斷活性及可逆性之活體外量測一種用於評價本發明化合物之作用機制及/或效力的柃定包括使用安裝於―盒室中之氣管上皮單層測定内= 樂物對短路電流（IsG)下所㈣之氣管上㈣電流的抑制。工 124764.doc -49- 200817343 將自剛切下之人類、狗、綿羊或餐齒動物氣管獲得之細胞接種於多孔0.4微米SnapwellTM Ιη_8 (CQStar)上在空氣-液體界面（ALI)條件下培養於激素限定培養基中，且浸入Using盒室中之Krebs Biearb。贼（克雷伯氏林格氏碳酸氫鹽緩衝液；臟)中檢定鈉轉運活性(Isc)。經由半聽劑量添加方案（I，·11 Μ至3χ1()·5 M)將所有測試藥物力至内脸浴中’且s己錄Isc之累積變化(抑制）。所有藥物〇均以1x10 M之濃度製備於二甲亞颯中以作為儲備溶液且在-2(TC下儲存。通常對六種製劑進行平行試驗；每次試驗中有一種製劑併有化合物丨作為陽性對照。最大濃度 (5x10 M)投藥後’將内腔浴用新製不含藥物之溶液交換三次，且持續各洗滌約5分鐘後量測所得“c。可逆性係定義為第三次洗滌後恢復至基準值的鈉電流的百分比。自電壓鉗獲得之全部資料經由電腦介面收集且線下分析。考量所有化合物之劑量效應關係且藉由Graphpad卩士瓜 G V3.0程式進行分析。計算1〇5。值、最大有效濃度及可逆性且與胺氯吼脒及苯紮米歷史資料組對比。吸收之藥理學檢定 (1)漿膜外觀檢定將支氣管細胞（狗、人類、人類⑺、綿羊或酱歯動物細胞）以0.25X106/cm2之密度接種於經膠原蛋白塗佈之多孔 Transwell-Col薄膜上，在空氣_液體界面下於促進上皮極化之激素限定培養基中生長後，其生長面積為113 或 4·7 cm2，或使用經預接種之購自Mattek c〇rp之人類氣总 124764.doc -50- 200817343 支氣管細胞。在空氣—液體界面（ALI)形成後12至25天内，預期具有纖毛的培養物多於90%，且黏蛋白積聚在細胞上。為確保原始氣管上皮細胞製劑之完整性，量測培養物之極化性質之完整性指標：跨上皮電阻（Rt)及跨上皮電位差（PD)。較佳係將人類細胞系統用於研究自上表面之吸收速率。聚膜外觀檢定係起始於將實驗用鈉通道阻斷劑或陽性對照（胺氣吡脒、苯紮米、芬那米）以1〇〇 μΜ之初始濃度 Q 添加至上表面。在各時點自頂部與漿膜浴收集一系列樣本 (每個樣本5 μΐ體積）。藉由使用11]?1^(：：量測各鈉通道阻斷劑之固有螢光來測定濃度。定量分析係利用經由已知濃度及純度之權威性參考標準物質所形成的標準曲線。消失率之資料分析係採用非線性回歸、單相指數衰減法進行。 2 · ENaC阻斷劑攝入及氣管表面液體體積/高度變化之共焦顯微術檢定成乎所有胺氣呢脒樣分子均在紫外線區發出螢光。採用〇 xm顯微術，利用該等分子之此特性可直接量測細胞攝入。將等莫耳濃度之實驗用化合物及陽性對照（包括胺 ^吡脒及證明可快速攝入細胞代謝區之化合物（苯紮米及分那米））置於共焦顯微鏡之載物台上的氣管培養液上表面上&時間獲传連續的x_z影像，且對積聚於細胞代謝區中之螢光亮度進行量化且以螢光相對時間之變化作圖。惰性螢光染料可添加$矣&、产μ丄至表面液體中，隨後添加具有或不具有滲透劑之新穎鈉诵# k道阻斷劑，且偵測表面液體體積/高度之變化。 124764.doc 200817343 3.化合物新陳代謝之活體外檢定氣管上皮細胞具有在跨上皮吸收過程中使藥物代謝的能力。此外，儘管可能性不大，但藥物有可能由特異胞外酶活性代謝於氣管上皮表面上。作為表面外事件，化合物或許更可能由佔據肺病（例如囊腫性纖維化）患者之氣管内腔 . &已感染分泌物代謝。因此，進行-系列檢定以表徵起因 • 於測轉透劑及新驗通道阻斷劑與人類氣管上皮及/或〇人類氣管上皮内腔產物之相互作用的化合物新陳代謝。在第-檢定系列中，KBR中作為"ASL ”刺激劑之測試化合物對生長於T-Col插入系統中之人類氣管上皮細胞之上表面上施加相互作用。利用高效液相層析法⑽lc)測試以解析化學物質，且利用該等化合物之内源榮光特性以評估測試化合物及新穎代謝物之相m足而測言式大部分化合物之新陳代謝（新物質之產生）。對於典型檢定而言，將測試溶液（含有10 μΜ測試化合物之25 μΐ KBR)置於上皮内腔〇表面上。自内腔及漿膜代謝區依序獲得5至10 μι樣本以用於以下物質之HPLC分析：⑴由内腔滲入漿膜浴中之大部分測試化合物及（2)母體化合物可能形成之代謝物。在測試分子之螢光特性對於該等表徵而言係不充足的情況下，該等檢定可使用經放射性標記之化合物。根據HpLc資料，對内腔表面上之新穎代謝物化合物之消失及/或形成速率及基側溶液中測試化合物及/或新穎代謝物之出現速率進行量化。亦參考母體化合物對與潛在新穎代謝物之層析流動性相關資料進行量化。 124764.doc -52- 200817343 為經由CF痰液分析測試化合物之潛在新陳代謝，已收集自10位CF患者獲得之咳出CF痰液之，，代表性，，混合物（經IRB 批准）。在強力渦旋下，將痰液以1:5溶解於KBR溶液中，隨後將混合物分成”淨”痰液等分試樣及經過超離心之等分試樣，以便獲得，，上層清液"等分試樣（淨試樣=細胞；上層 /月液-液相）。經由CF痰液對化合物新陳代謝進行之典型研究包括將已知質量之測試化合物添加至在37。〇下所培育之〇 Π淨”CF痰液及CF痰液"上層清液”等分試樣中，繼之自各種痰液類型連續取樣等分試樣以便如上所述藉由HpLC分析表徵化合物穩定性/新陳代謝。接著如同上述對化合物消失、新穎代謝物之形成速率及新穎代謝物之HPLc流動性進行分析。 4·在活體外細胞培養物模型中具有或不具有滲透劑之新穎ENaC阻斷劑在氣管表面液體上之持久性利用重量分析（稱重）程序，對在空氣/液體界面處生長於 Q 滲透膜支撐物（Corning)上之原生支氣管上皮培養物上的内腔表面液體（質1 /體積）進行量測，且長達8小時記錄内腔表面液體體積之變化。添加初始施加體積的具有及不具有等莫耳濃度（〇· 1-100 μΜ)之所選新穎或市售鈉通道阻斷劑 (具有或不具有滲透劑）之緩衝液（克雷伯氏-漢賽雷氏碳酸氫鹽緩衝液（Krebs-Henseleit Bicarb〇nate Buffer s〇luti〇n)) 且在此時開始實驗。接著在選定時點對滲透性支撐物再稱重且Z錄貝畺/體積。接著分析資料，確定8小時時間範圍自始至終之表面液體質量/體積之變化。 124764.doc •53- 200817343 5 ·藥物在動物中之藥理學效應及作用機制化合物即時及在長時間範圍（5小時）後增強黏膜纖毛清除性（MCC)之效應可利用Sabater等人，Journal of Applied Physiology，1999，第219卜2196頁（該文獻以引用方式併入本文中）所述且如下所述加以修改之活體内模型加以量測0 〇鳶场季澇，將重達75 Kg之成年母羊置於限動器中且使用專門化軀體輓具將其直立安置。將動物頭固定，且將鼻道局部麻醉（2%利多卡因（lidocaine))，之後實施鼻插管術 (7.5 mm内徑氣管内導管（ETT)(Mallinckr〇dt Medical，st

Louis，MO)。ETT之套箍剛好置於聲帶下方。插管後，讓動物平衡約20分鐘後再開始MC量測。发者沒農遂#之授藥··藉由Raindr〇p噴霧器（Nelic〇r Pudtan Bennett，Pleasanton，CA)產生經銲放射性標記之硫 (j 膠體氣溶膠（99mTc_SC 3·1 mg/mL，約 10-15 mci)，該喷霧器可產生3.6 μιη之中值氣動霧滴直徑。將喷霧器與劑量計系統連接，該劑量計系統係由電磁閥及壓縮空氣源（2〇

Psi)組成。將喷霧器之輸出端對準τ形件，該τ形件之一端連接於呼吸器（Harvard apparatus，s〇uth NaUck，μα)。在

溶膠長達5分鐘。示蹤劑沈積後，。潮氣容積設 I ’且呼吸速率為每分鐘 (。綿羊呼吸99mTc_SC氣使用γ相機量測99mTc-sc 124764.doc -54- 200817343 自氣管之清除率。將相機安置於動物背部上方，同時輓具使綿羊保持自然直立姿勢。影像區域垂直於動物脊髓。將經放射性標記之外部標記物置於綿羊上以便於γ相機之正確對準。在對康於綿羊右肺之影像上追蹤所關注區域，且記錄讀數。修正衰減之讀數且將其表示為基線影像中所存在之放射性之百 • 分比。由於肺輪廓與胃重疊，因此排除對左肺之分析，且〇讀數可受所呑入之99mTc-SC標記黏液的影響。所有沈積影

像均儲存於與γ相機互接之電腦中。該方案包括在投與放射性氣溶膠後立即獲得基線沈積影像。獲得基線影像後，採用兩個單獨的方案，使用Pari LC JetPlus噴霧器將4 mL H2〇(媒劑）、胺氯吡脒（3 mM)或NCE (3 mM)噴霧給自由呼吸的綿羊。治療方案（在零時刻即時活性下評價活性）：故輿I始私氣溶膠後立即獲得基線沈積影像。獲得基線影像後，在零〇時刻，使用Pari LC JetPlus喷霧器將媒劑對照（蒸餾水）、陽性對照（胺氣η比脎）或實驗用化合物由4 mL體積喷霧給自由呼吸的動物。噴霧器係由壓縮空氣驅動，流速為8公升/分鐘。傳遞溶液之時間為1 〇至12分鐘。全部劑量傳遞完之 •後，立即將管子自動物拔除，以免因自Εττ吸入過量放射性示蹤劑而導致讀數假升高。在給藥後最初2個小時内每隔15分鐘且在接下來的給藥後6個小時内每隔丨小時獲得肺之連續影像，總觀測時間為8小時。至少7天之洗脫時期將不同實驗藥劑之給藥區間分隔開來。 124764.doc -55- 200817343 療方案（在第4小時持久性τ評價活性）：M n料方 4改方案來評價單次曝露於媒劑對照（蒸餾水陽十生對昭人、…3物（胺氣吡脒或苯紮米）或研究性藥劑之後的反應持久性。在裳本杜7日f刻，使用pari LC JetPlus喷霧器將媒相照U顧水）、陽性對照（胺氣吼脉）或研究性化合物由4 . 體^霧給自由呼吸的動物。喷霧器係由壓縮空氣驅動机速為8公升/分鐘。傳遞溶液之時間為1〇至12分鐘。 () 、專門化軀體輓具將動物以直立姿勢限動4小時。在4小時時期結束時’經由Raindr〇p，霧器使動物接受單次劑量之露 j卜 99mrp 、 C•人血清白蛋白（3·1 mg/mL ;含有約20 mCi)。在王部劑1之放射性示蹤劑傳遞完之後，立即將管子自動物拔除。投與放射性氣溶膠後立即獲得基線沈積影像。在投與放射性不蹤劑之後最初2個小時（表示投與藥物後第4至6 小時）内每隔15分鐘且在接下來的給藥後2個小時内每隔1 小時獲得肺之連續影像，總觀測時間為4小時。至少7天之〇洗脫時期將不同實驗藥劑之給藥區間分隔開來。統計學：使用雙向ANOVA、經由重複量測分析活體内綿羊MC檢定之所得資料，繼之使用anCOVA對滞留量相對時間圖進行回歸斜率分析以比較斜率。需要時，亦可對斜率資料進行多次比較測試（Newman-Keuls)。所滯留之活性百分比可藉由將經由方案2所量測之斜率除以在方案i中所測得之斜率且接著乘以1〇〇〇/0來算出。實例儘管已一般性描述本發明，但藉由參考本文中僅為說明 124764.doc -56- 200817343 而非限制之目的（除非另有說明）所提供的某些具體實例可獲得進一步瞭解。實例1 鈉通道阻斷劑之製備物質及方法。所有試劑及溶劑均購自Aldrich Chemical Corp.且未經進一步純化便可使用。NMR光譜係經由Bruker WM 360(在360 MHz下獲得4 NMR且在90 MHz下獲得13C NMR)或經由 Bruker AC 300(在 300 MHz獲得1H NMR且在 75 MHz下獲得13C NMR)獲得。在20 psi (N2)下，由裝入90 g矽膠濾筒（40M FSO-0110-040155，32-63 μηι)中之溶離溶液（Ρ0 Box 5147，Charlottesville，Virginia 22905)、經由 Flash Elute9系統進行急驟層析。經由配備有Heliflex毛細管柱（Alltech)之Shimadzu GC-17 進行 GC-分析；相：AT-1，長度：10米，ID : 0.53 mm，膜：0.25微米。GC參數：注射器在320°C下，偵測器在320°C下，FID氣體流量：H2 為40 mL/min，空氣為400 mL/min。載氣：分流比16:1， N2流量為15 mL/min，N2速度為18 cm/sec。溫度程式為 70°C 歷時 0-3 min，70-3 00°C 歷時 3_10 min，3 00°C 歷時 ΙΟ-ΐ 5 min 〇 HPLC分析經由配備有Microsorb MV C8管柱（100 A，25 cm)之 Gilson 322 Pump UV/Vis-156偵測器（360 nm)進行。移動相：A=具有0.1% TFA之乙腈，B=具有0.1% TFA之水。梯度程式：95:5 B: A歷時1 min，接著歷經7分鐘轉為 20:80 B:A，接著歷經1分鐘轉為100% A，繼之用100% A洗 124764.doc -57- 200817343 脫11分鐘，流率：1 mL/min。化合物3之合成：將Ph3P(1.5當量）及經三苯甲基保護之絲胺酸甲酯12 〇 $ 當量）依序添加至化合物n溶於無水THF中之溶液（得到約3 mmol/mL之濃度）中。將混合物在室溫下攪拌3〇分鐘。接著在此溶液中緩慢（逐滴）添加DIAD (1.5當量）溶於無水 • THF中之溶液（DIAD與THF比率為約1:1 v/v)中。將混合物在室溫下攪拌隔夜，接著在輕緩回流下再攪拌24小時。將反應混合物冷卻且在真空下濃縮。當反應小規模進行時，使殘餘物直接經過層析純化。當反應大規模進行（化合物 11重量>10 g)時，將殘餘物分溶於乙腈與己烷（1:1)之間以移除Ph3P〇。將上層己烧層濃縮，且使所得殘餘物通過短石夕膠塾，用乙酸乙酯與己烷（(M5%)之混合物溶離，得到所要產物3。化合物4之合成： (J 將TFA (15-20當量）緩慢添加至化合物3溶於二氣曱院中 (得到約5 mmol/mL之濃度）、冷卻於冰/水浴中之溶液中。在彼溫度下將反應混合物攪拌2小時，在真空不濃縮，且接著與甲醇（2x5 mL)共蒸發。殘餘物可在下一步驟中直接 •使用而未經進一步純化。化合物5之合成：將自上述步驟獲得之粗反應混合物溶於二氣曱烧中且冷卻於冰/水浴中。在此冷溶液中緩慢添加三乙胺（5當量）。將混合物在彼溫度下授拌30分鐘。接著將b〇C2〇 (I」當量） 124764.doc -58- 200817343 -人性添加至此混合物中。接著移除冰/水浴。將反應混〇物在至溫下授拌隔夜且接著在真空下濃縮。將殘餘物溶解於_氣甲烧中。將所得溶液依序用水（3次）及鹽水（3次）洗滌，經無水NkSO4乾燥，且最後再次濃縮。粗產物可直接用於下一步驟而未經進一步純化。 ^ 化合物6之合成： • 將甲醇銨（7 M，20_30當量）緩慢添加至自上述步驟獲得〇之化合物5溶於Me0H中（得到約3 mmol/mL之濃度）、冷卻於冰/水浴中之溶液中。將溶液在彼溫度下攪拌48小時，且接著在真空下》辰縮。使殘餘物經過層析，用乙酸乙酯與己烷（25-50%，v/v)之混合物溶離，得到所要產物。注意：在此條件下觀測到反應產物及/或8%之少量分解若反應在較低溫度（諸如-10 °c)下進行，則可使分解最小化。然而，反應在較低溫度下較為緩慢。化合物7之合成：〇使溶於乙醇中之化合物6(得到約5 mmol/mL之濃度）與1>(1 觸媒[〇·1當量，10% pa/c (50%濕潤）]之混合物在i atm氫氣壓力及室溫下經過氫解反應。用&吹洗後，將觸媒在真空下過濾，且用乙醇洗滌（3次）。將濾液與洗液組合。將所組合之溶液濃縮，進一步乾燥且直接用於下一步驟而未經進一步純化。化合物8之合成：將自上述步驟獲得之粗產物7溶解於無水乙醇中（得到約 3 mmol/mL之濃度）。在此溶液（其已預熱至7〇。〇中依序添 124764.doc -59- 200817343 加休尼格驗（Hunig、base)(5當量）及Cragoe化合物[1-(3,5-二胺基-6-氣吡嗪-2-甲基-異硫脲氫碘化物）；1.1當量]。將反應混合物在彼溫度下攪拌3小時，冷卻且最後在真空下濃縮。使殘餘物經過層析，用濃氫氧化銨、甲醇及二氣甲烷 (0-1%/0-10%/100-89%，v/v)之混合物溶離，得到所要產物。化合物2(鹽酸鹽）之合成：將二噁烷中之4 N HC1 (2當量）添加至化合物8溶於無水乙醇（得到約3 mmol/mL之濃度）中之溶液中。將初始透明溶液在室溫下攪拌1小時，攪拌期間產物開始沈澱析出。將反應混合物再進一步攪拌一小時，且接著置於冰/水浴中再驟冷一小時。將固體在真空下過濾，用冷乙醇洗滌（3 次），且在真空下乾燥。最後將產物凍乾以移除任何殘餘溶劑。藉由此方法所獲得之產物2符合所有規格，m_p. 200-210〇C，m/z=464(M+H+)。流程1 :化合物2之合成

Boc2〇 Et3N/CH2Cl2

Cragoe i-Pr2NEt

124764.doc -60- 200817343 實例2 為量測具有或不具有滲透活性劑之新穎鈉通道阻斷劑對氣官表面液體上之表面液體體積的影響’如以上檢定#4所述使用活體外細胞培養模型。經8小時量測具有或不具有 10 μΜ化合物1之離子滲透劑ι·5% NaCl(高滲壓鹽水）對表面液體體積之影響（添加1.5% NaCl之前及之後，且將其與等滲壓緩衝劑（媒劑）相比（圖1))。使用相同方法（檢定#4)，將4.2 mg/mL及8.4 mg/mL之非離子滲透劑甘露糖醇對表面液體體積的影響與化合物1及等渗壓緩衝劑（媒劑）對表面液體體積的影響對比（圖2)，且亦藉由將甘露糖醇（4.2及8.4 mg/mL)與1 μΜ及10 μΜ之化合物1組合來量測對表面液體體積的影響（圖3)。8小時後，將具有離子渗透劑丨·5% NaCl(尚滲壓鹽水）之化合物2對表面液體變化的影響與化合物1及高滲壓鹽水（1.5% NaCl)、等滲壓緩衝劑中之化合物1、等滲壓緩衝劑中之化合物2、1.5% NaCl及等滲壓緩衝劑（媒劑）對表面液體變化的影響對比（圖4)。化合物1為

化合物2為

124764.doc -61- 200817343 實例3 基於異常上皮離子通道缺陷（CFTR及ENaC)之CF肺病之病理生理學模型描述導致黏膜纖毛清除性（MCC)減弱之氣管表面液體（ASL)消耗為慢性呼吸道感染之主要原因。最近，由"7%高滲壓鹽水一天三至四次治療CF患者”組成之氣溶膠療法業已證明具有安全性、可瞬時增加Asl、增強 MCC及改善肺功能U。假設使用如上所述之化合物1與高滲壓鹽水之組合抑制鈉吸收可藉由延長ASL體積增加來顯著提高高滲壓鹽水之持續作用時間，對此進行測試。使原生性犬支氣管上皮（CBE)在空氣-液體界面處於滲透膜支撐物上生長，且利用重量分析法量測上皮表面上之緩衝劑的體積變化。將50 μί等滲壓緩衝劑添加至CBE之上表面之後，在8小時内85±12% (n=27)得以吸收。將5〇 4之15% NaCl溶液添加在CBE表面上可導致瞬時滲透擴張，造成 108±6.3/〇 (η-4)之體積增大，所增加之初始體積在8小時内〇減少至5〇.2士19〇/〇 (η=4)。僅使用1〇 μΜ之化合物i，在8小時後可顯著抑制體積損耗(74.7±8.7%)。然而，將化合物 1(10 μΜ)與1·5% NaCl溶液在投藥前或投藥後組合可導致 132±13% (n=12)之體積擴大，此維持8小時。然而，將化合物1 (10 NaC1溶液在投藥前或投藥後組合可 V致132±13/〇 (n=i2)之體積擴大，此維持8小時。總之，發現將高滲壓鹽水與化合物！組合不僅導致胤體積增大，而且將此作用之持續時間顯著地延長至8小時以上。基於此結論，高㈣鹽水/化合物^合氣溶㈣法可為治 124764.doc • 62 - 200817343 療CF及如本文中所述之其他病狀的有用治療性方法。 1. Elkins等人，（2006) N Engl J Med 354，229-240。 2. Donaldson等人，（2006) N Engl J Med 354，241-250。【圖式簡單說明】圖1 ··具有或不具有鈉通道阻斷劑之滲透劑對表面液體體積的影響。圖2 :甘露糖醇或化合物丨對表面液體的影響。 ^、圖3 ··甘露糖醇及化合物1對表面液體的影響。圖4 ·具有或不具有化合物丨或化合物2之高滲壓鹽水對表面液體體積的影響。 ϋ 124764.doc -63 -

Claims

200817343 十、申請專利範圍： 1 · 一種治療藉由增強黏膜纖毛清除性及黏膜水合作用可獲得改善之疾病的方法，該方法包含將有效量之滲透劑及如下式（I)所示之鈉通道阻斷劑投與需要增強黏膜纖毛清除性及黏膜水合作用之受檢者：

〇

R 4 (I) 其中 X為氳、_素、三氟甲基、低碳烷基、未經取代或經取代之苯基、低碳烷基-硫基、苯基-低碳烷基-硫基、低碳烷基-磺醯基或苯基-低碳烷基-磺醯基； γ為氫、羥基、巯基、低碳烷氧基、低碳烷基-硫基、鹵素、低碳烧基、未經取代或經取代之單核芳基或 -N(R2)2 ； R1為氫或低碳烷基；各 R2獨立地為-R7、_(CH2)m-OR8、-(CH2)m-NR7R10、 (CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、_(CH2CH20)m_R8、 -(CH2CH20)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C( = 0)NR7R10、 -(CH2)n-Zg-R7 > -(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2 OR8、-(CH2)n-C02R7或 124764.doc 200817343 〇 R7

—(CH2), R3及R4各自獨立地為氫、式（A)所示之基團、低碳烷基、羥基低碳烷基、苯基、苯基·低碳烷基、（函代苯基）-低碳烷基、低碳（烷基苯基烷基）、低碳（烷氧基苯基）-低碳烷基、萘基-低碳烷基或吡啶基-低碳烷基，其限制條件為R3與R4中至少一者為式（A)所示之基團：

㈧其中各 1^獨立地為-R7、-(CH2)n-〇R8、-0-(CH2)m-0R8、 -(CH2)n-NR7R10 ^ -0-(CH2)m-NR7R10 > -(CH2)n(CHOR8) (CHOR8)n-CH2OR8、-0-(CH2)m(CH0R8)(CH0R8)n_CH2 OR8、-(CH2CH20)m-R8、_0-(CH2CH20)m-R8、-(CH2 CH20)m_CH2CH2NR7R10、-0-(CH2CH20)m_CH2CH2NR7 R10、-(CH2)n-C( = 0)NR7R10、-0-(CH2)m-C( = 0)NR7 R10、-(CH2)n_(Z)g-R7、-〇-(CH2)m-(Z)g-R7、-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-〇-(CH2)m-NR10 -CH2(CHOR8)(CHOR8)n_CH2OR8、_(CH2)n-C02R7、-CK (CH2)m-C〇2R7、-OSO3H、-O-葡萄糖酸酸普、-〇-葡萄糖、 124764.doc 200817343

各〇獨立地為〇至1〇之整數；各Ρ為0至10之整數；其限制條件為各鄰接鏈中〇與Ρ之總和為1至丨〇 ; 各 X獨立地為〇、NR10、C(=0)、CH〇H、C(=NR10)、 CHNR7R1()或表示單鍵；

各R5獨立地為-(CH2)m-〇R8、-CKCHOm-OR8、_(CH2)n -NR7R10 > -0-(CH2)m.NR7R10 ^ -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n CH2OR8、-〇_(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、 -(CH2CH20)m-R8、-〇-(CH2CH20)m-R8、-(CH2CH20)m-CH2CH2NR7R10 ^ -〇.(CH2CH2〇)m-CH2CH2NR7R10 > -(CH2)n-C( = 0)NR7R1()、-CKCH2)m-C( = 0)NR7R10、幢（CH2)n-(Z)g-R7、-〇-(CH2)m-(Z)g-R7、-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-NR10-CH2 (CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-C02R7、-〇-(CH2)m -co2r7、-oso3h、_0_葡萄糖醛酸苷、-0_葡萄糖、

124764.doc 200817343 各 R6獨立地為-117、-01111、->1(尺7)2、-((：112)111-OR8、-〇_(CH2)m-OR8、-(CH2)n-NR7R10、-〇-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-0 (CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH20)m-R8、 -〇-(CH2CH20)m-R8、-(CH2CH20)m-CH2CH2NR7R10、 -〇-(CH2CH20)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C( = 0)NR7 R10、-0-(CH2)m-C( = 0)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-O-(CH2)m_(Z)g_R7、-(CH2)n_NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2〇R8 > -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2〇R8、-(CH2)n-C02R7、-0-(CH2)m-C02R7、-〇S03H 、-〇-葡萄糖醛酸苷、-〇·葡萄糖、

其中當兩個R6皆為-OR11且彼此相鄰位於苯環上時，該 G 等兩個R0之烷基部分可鍵結在一起形成亞甲二氧基；各R7獨立地為氫或低碳烷基； • 各R8獨立地為氫、低碳烷基、_c(==0)_Rii、葡糖苷酸、2-四氫哌喃基或

124764.doc -4- 200817343 各 R9獨立地為 _co2r7、-con(r7)2、-so2ch3 或 -C( = 〇)R7 ; 各 R10 獨立地為 _H、-S02CH3、_C02R7、-C( = 0)NR7 R9、-C(=〇)R7或-CH2-(CHOH)n-CH2OH ; 各 Z獨立地為 CHOH、C(=0)、CHNR7R1()、C=NR10 或 NR10 ; 各R11獨立地為低碳烷基； _ 各g獨立地為1至6之整數； (》々各m獨立地為！至7之整數；各η獨立地為〇至7之整數；各Q獨立地為C-R5、C-R6或氮原子，其中環中至多二個Q為氮原子且至少一個Q為C_R5 ; 或其醫藥學上可接受之鹽，包括其所有對映異構體、非對映異構體及外消旋混合物0 〇 2·如請求項1之方法，其中式I所示之該鈉通道阻斷劑為

3_如喷求項2之方法，其中R5為- 0-(CH2)m(CH0R8) (CHOR )n-CH2OR8 > -〇-(CH2)m-C(=〇)NR7R10 - -0-(CH2)m-(z)g R 或-〇-(CH2)m-NR1()-CH2(CH〇R8)(CHOR8)n-CH2OR8。 4·如明求項丨之方法，其中式⑴所示之該鈉通道阻斷劑 124764.doc 200817343 為：

124764.doc 200817343

5·如叫求項1-4中任一項之方法，其中該疾病為一或多種選自由以下病症組成之群的病狀··慢性支氣管炎、支氣管擴張症、囊腫性纖維化、鼻竇炎、陰道乾燥症、乾眼症修格蘭氏病（Sjogren’s disease)、遠端腸梗阻症候〇群、皮膚乾燥症、食管炎、口腔乾燥（口乾症）、鼻脫水症、哮喘、原發性纖毛運動障礙、中耳炎、慢性阻塞性肺病、肺氣腫、肺炎、憩室炎、鼻炎鼻竇炎及空氣傳染。 6. 一種誘發痰液之方法，其包含將有效量之滲透劑及如下式（I)所示之鈉通道阻斷劑投與需要增強黏膜纖毛清除性及黏膜水合作用之受檢者：〇 V又 JI ―1/3 m 5 I \ 4 Y入0職2 R 其中 X為氫、齒素、三氟甲基、低碳烷基、未經取代或經取代之苯基、低碳烧基-硫基、苯基-低破烧基-硫基、低碳烷基-磺醯基或苯基-低碳烷基-磺醯基； Y為氫、經基、巯基、低碳烧氧基、低碳烧基-硫基、鹵素、低碳烷基、未經取代或經取代之單核芳基或 124764.doc 200817343 _N(R2)2 ; R1為氛或低碳烧基；各 R2獨立地為-R7、-(CHym-OR8、-(CH2)m-NR7R10、 -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH20)m-R8、 -(CH2CH20)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C( = 0)NR7R10、 -(CH2)n-Zg-R7、-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n_ CH2OR8、-(CH2)n-C02R7或 o π R7

——(CH2)n R3及R4各自獨立地為氫、式（A)所示之基團、低碳烷基、羥基低碳烷基、苯基、苯基-低碳烷基、（函代苯基）-低碳烷基、低碳（烷基苯基烷基）、低碳（烷氧基苯基）-低碳烷基、萘基-低碳烷基或吡啶基-低碳烷基，其限制條件為R3與R4中至少一者為式（A)所示之基團： o

㈧其中各 1^獨立地為-R7、-(CH2)n-OR8、-0-(CH2)m-0R8、 -(CH2)n-NR7R10、-0-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8) (CHOR8)n-CH2OR8、-0-(CH2)m(CH0R8)(CH0R8)n-CH2 OR8、-(CH2CH20)m-R8、-0-(CH2CH20)m-R8、-(CH2 124764.doc 200817343 CH2〇)m-CH2CH2NR7R1()、-〇-(CH2CH20)m-CH2CH2 NR7R1Q、_(CH2)n-C(=0)NR7R1Q、-〇-(CH2)m-C(=0)NR7 R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-〇-(CH2)m-(Z)g-R7、-(CH2)n-NR1()-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-〇-(CH2)m-NR10 -CH2(CH0R8)(CH0R8)n_CH20R8、-(CH2)n-C02R7、-0- (CH2)m-C02R7、_〇S03H、-〇-葡萄糖醛酸苷、〇_ 葡萄糖、

各〇獨立地為0至10之整數；各Ρ為0至10之整數；其限制條件為各鄰接鏈中0與Ρ之總和為1至i 0 ; 各 X獨立地為〇、NR10、C(=0)、CHOH、C(=N-R10)、 CHNR7R1G或表示單鍵； ϋ 各R5獨立地為-(CH2)m-〇R8、-〇-(CH2)m-OR8、-(CH2)n -NR7R10 . -0-(CH2)m-NR7R10 > -(CH2)n(CHOR8)(CH 〇R8)n-CH2OR8、-〇_(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8 ^ -(CH2CH20)m-R8 > .〇.(CH2CH20)m-R8 > -(CH2CH2 〇)m-CH2CH2NR7R1G、-〇-(CH2CH20)m-CH2CH2NR7R10 、-(CH2)n-C( = 0)NR7R10、_〇_(CH2)m-C( = 0)NR7R10、 -(CH2)n-(Z)g-R7、_〇-(CH2)m_(z)g_R7、-(CH2)n_NRl〇_ CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-〇-(CH2)m-NR1()-CH2 124764.doc -9- 200817343 (CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-C02R7、-0-(CH2)m -CO2R7、-OSO3H、-〇_葡萄糖酸酸苦、〇葡萄糖、或

Ο 0R8、-0_(CH2)m_0R8、-(CH2)n-NR7Rllj、_0-(CH2)m_ NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-0-(CH2)m (CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH20)m-R8、-〇- 7ϋ 10 (CH2CH20)m-R5、-(CH2CH20)m-CH2CH2NR7R O- ϋ (CH2CH20)m_CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C( = 0)NR7R10 、-0-(CH2)m-C(=0)NR7R1G、-(CH2)n-(Z)g-R7、_0-(CH2)m -(Z)g-R7、-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8 、漏O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、 -(CH2)n-C02R7、-0-(CH2)m-C02R7、-OS03H、-O-葡萄糖醛酸苷、-O-葡萄糖、

124764.doc -10- 200817343 其中當兩個R6皆為_〇Rn且彼此相鄰位於苯環上時，节專兩個R之烧基部分可鍵結在一起形成亞甲二氧基；各R7獨立地為氫或低碳烷基；各R獨立地為氫、低碳烧基、_C(=〇)_rii、葡萄糖醛酸苷、2-四氳哌喃基或

各 R9獨立地為 _C02R7、-CON(R7)2、-S〇2Ch3 或 _C( = 0)R7 ; 各 R10獨立地為-Η、-S02CH3、-C02R7、-C( = 0)NR7 r9、-C(=〇)R7或-CH2-(CHOH)n-CH2OH ; 各 Z獨立地為 CHOH、C(=0)、CHNR7R1G、C=NR10 或 NR10 ; 各R11獨立地為低碳烷基；各g獨立地為1至6之整數；各ni獨立地為1至7之整數；各η獨立地為〇至7之整數；各Q獨立地為C-R5、C-R6或氮原子，其中環中至多三個Q為氮原子且至少一個Q為C-R5 ; 或其醫藥學上可接受之鹽，包括其所有對映異構體、非對映異構體及外消旋混合 124764.doc -11 - 200817343 物。 7·如明求項1-4中任一項之方法，其中該鈉通道阻斷劑係在邊渗透劑投藥之前投藥。其中該鈉通道阻斷劑投藥其中該納通道阻斷劑係在其中該渗透劑為高滲壓鹽 8·如請求項1·4中任一項之方法係與該滲透劑投藥同時進行€ 9·如請求項1-4中任一項之方法該滲透劑投藥之後投藥。 Ο ❹ 10.如請求項14中任一項之方法水。 U.$請求項1-4中任一項之方法，其中該渗透劑為甘露糖吸二::-4中任一項之方法，其中該滲透劑為可以可呼、微粒化顆粒形式傳遞的氯化鈉。 13·如明求们·4巾任_項之方法，其中該斷劑係使用能购將該調配物傳遞至== g 、置错由乳溶膠化來投# ，# _ ^孔吸尺寸。九’合勝具有可呼 14. 一種組合物，其包含·· 其中 124764.doc ⑷式(I)所示之鈉通道阻斷劑··

12- (I) 200817343 X為氫、鹵素、三氟甲基、低碳炫基、未經取代或經取代之苯基、低碳院基-硫基、苯基·低奴烧基-硫基、低碳烷基-磺醯基或苯基-低碳烷基-磺醯基； Y為氫、羥基、巯基、低碳烷氧基、低碳烷基_硫基、鹵素、低碳烷基、未經取代或經取代之單核芳基或 •N(R2)2; _ R1為氫或低碳烧基；各 R2獨立地為-R7、-(CH2)m-OR8、-(CH2)m-NR7R10、 -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH20)m-R8、 -(CH2CH20)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C( = 0)NR7R10、 -（CH2)n-Zg-R7、-(CH2)m-NR1()-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-C02R7或〇 R7

-(CH2)n O r3及r4各自獨立地為氫、式（a)所示之基團、低碳烷基、羥基低碳烷基、苯基、苯基-低碳烷基、（函代苯基）-低碳烷基、低碳（烷基苯基烷基）、低碳（烷氧基苯基）-低礙烧基、I基-低碳燒基或η比咬基_低碳烧基，其限制條件為R3與R4中至少一者為式（A)所示之基團：

㈧ 124764.doc -13- 200817343 其中

各 1^獨立地為 _R7、-(CH2)n-OR8、-0-(CH2)m-0R8、 -(CH2)n-NR7R10 > -〇.(CH2)m-NR7R10 > -(CH2)n(CHOR8) (CHOR8)n-CH2OR8、-〇-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH20)m-R8、-〇-(CH2CH20)m-R8、-(CH2 CH20)m-CH2CH2NR7R10、-0-(CH2CH20)m-CH2CH2NR7 R10 ' -(CH2)n-C( = 0)NR7R10 > -0-(CH2)m-C( = 0)NR7R10 > -(CH2)n.(Z)g-R7 ^ -0-(CH2)m-(Z)g-R7 > -(CH2)n-NR10. CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-〇_(CH2)m-NR10-CH2 (CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-C02R7、-0(CH2)m C〇2R7、-0S03H、-O-葡萄糖醛酸苷、-0_葡萄糖、

各0獨立地為〇至10之整數； C 各P為0至10之整數；其限制條件為各鄰接鏈中0與P之總和為1至1 0 ; 各X獨立地為〇、NR10、c(=0)、CHOH、C(=N-R10)、 CHNR7R1G或表示單鍵；各R5獨立地-〇-(CH2)m-OR8、_(CH2)n -NR7R10 > -0-(CH2)m-NR7R10 > -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n -CH2OR8 > -〇-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8 - -(CH2 CH20)m-R8 . -0-(CH2CH20)m-R8 > -(CH2CH2〇)m- 124764.doc -14- 200817343 CH2CH2NR7R1G、-0-(CH2CH20)m-CH2CH2NR7R10、 -(CH2)n-C( = 0)NR7R1()、-0-(CH2)m-C( = 0)NR7R10、 -(CH2)n-(Z)g-R7、-0-(CH2)m-(Z)g-R7、-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n_CH2OR8、-O-(CH2)m-NR10-CH2 (CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-C02R7、-O-(CH2)m-C02R7、-0S03H、-O-葡萄糖醛酸苷、-〇-葡萄糖、

〇各 R6獨立地為-117、-01111、-：^(117)2、-((：112)111- OR8、-O-(CH2)m-OR8、-(CH2)n-NR7R10、-O-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-0-(CH2)m (CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH20)m-R8、-0-(CH2 CH20)m-R8、-(CH2CH20)m-CH2CH2NR7R10、-0-(CH2 CH2O)m-CH2CH2NR7R10、_(CH2)n-C( = O)NR7R10、-O_ (CH2)m-C( = 0)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-0-(CH2)m· (Z)g-R7、-(CH2)n-NR10_CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8 、-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、 124764.doc -15- 200817343 -(CH2)n-C〇2R、-〇-(CH2)m-C02R7、-〇8〇3η、-〇-葡萄糖醛酸苷、_0·葡萄糖、

其中g兩個R皆為-OR11且彼此相鄰位於苯環上時，該等兩個R6之烷基部分可鍵結在一起形成亞甲二氧基；〇各r7獨立地為氫或低碳烷基；各R8獨立地為氫、低碳烷基、_c(=〇)_R"、葡萄糖醛酸苷、2·四氫哌喃基或

各 R9獨立地為-C〇2R7、_C〇N(R7)2、_s〇2CH3 或 "C( = 〇)R7 ; 各 R1()獨立地為·Η、_s〇2Ch3、—c〇2R7、c( = 〇)nr7 R9、-C( = 〇)r7 或 _CH2_(CH〇HvCH2〇H ; 各 Z獨立地為 CH〇H、c(=〇)、chnr7r1。、c=NRl0 或 NR10 ; 各R"獨立地為低碳烷基；各g獨立地為1至6之整數； 124764.doc -16- 200817343 各m獨立地為1至7之整數；各η獨立地為〇至7之整數；各Q獨立地為C-R5、C-R6或氮原子，其中環中至多三個Q為氮原子且至少一個Q為C-R5 ; 或其醫藥學上可接受之鹽，包括其所有對映異構體、非對映異構體及外消旋混合物；及 (b)滲透活性化合物。 15·如請求項14之組合物，其中由式I所示之該鈉通道阻斷劑為

16·如請求項15之組合物，其中 (CHOR8)n-CH2OR8、-0-(CH2)m-C(=0)NR7R1G、-〇-(CH2)m-(J (Z)g-R7或-〇-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8。 17.如請求項14之組合物，其中由式⑴所示之該鈉通道阻斷劑為：

〇 NH H2N^n^nh2 124764.doc -17- 200817343

nh2

ο

or

124764.doc 18- 200817343 ，其進一步包含（C)醫 18. 19. 20. 21. Ο 22. 23. 24. ϋ 25· :請求項u-17中任一項之組合物樂學上可接受之載劑。如5月求項14 / 、_17中任一項之組合物，其進一步包含 ⑷P2Y2戈體促效劑及可選的⑷醫藥學上可接受之載劑0 …:求項14·17中任—項之組合物，其進一步包含（c)支氣：擴張藥及可選的⑷醫藥學上可接受之載劑。求員14-17中任一項之組合物，其進一步包含（c)抗生素及可選的(d)醫藥學上可接受之載劑。如明求項21之組合物，其中該抗生素為托普黴素 (t〇b_ycin)、磷黴素（Womycin)或其組合。 ^種如請求項14-17中任—項之組合物之用途，其係用於製備用以治療藉由增強黏膜纖毛清除性及黏膜水合作用可獲得改善之疾病的藥物。一種如本文中所述之組合物或方法。 -種預防性、曝露後預防性、防護性或治療性治療起因於病原體之疾病或病狀的方法，該方法包含將有效量之渗透劑及式⑴所示之㈣道阻斷劑投與f要增強黏膜纖毛清除性及黏膜水合作用之受檢者·

其中 124764.doc -19- (I) 200817343 χ為氫、鹵素、三氟甲基、低碳烷基、未經取代或經取代之苯基、低碳烷基-硫基、苯基-低碳烷基-硫基、低碳烷基-磺醯基或苯基-低碳烷基-磺醯基； Y為氫、羥基、Μ基、低碳烧氧基、低碳烧基-硫基、鹵素、低碳烧基、未經取代或經取代之單核芳基或 -N(R2)2 ; R1為氫或低碳烷基；各 R2獨立地為-R7、-(CH2)m-OR8、-(CH2)m-NR7R10、 -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH20)m-R8、 (CH2CH20)m-CH2CH2NR7R1()、-(CH2)n-C( = 0)NR7R10、 -（CH2)n-Zg-R7、-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-C02R7或

〇 R7 R7 ; Q 汉3及r4各自獨立地為氫、式（A)所示之基團、低碳烷基、羥基低碳烷基、苯基、苯基_低碳烷基、（_代苯基）-低碳烧基、低碳（烷基苯基烷基）、低碳（烷氧基苯基）-低碳烷基、萘基-低破烷基或吡啶基_低碳烷基，其 •限制條件為R3與R4中至少一者為式（A)所示之基團：

㈧ 124764.doc -20- 200817343 其中各 Rhf 立地為-R7、-(CH2)n-OR8、-0-(CH2)m-0R8、 -(CH2)n-NR7R10、-0-(CH2)m-NR7R1()、-(CH2)n(CHOR8) (CHOR8)n-CH2OR8、-0-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8 > -(CH2CH20)m-R8 ^ -0-(CH2CH20)m-R8 ^ -(CH2 CH2〇)m-CH2CH2NR7R10 > -0-(CH2CH20)m-CH2CH2NR7 R10、-(CH2)n-C( = 0)NR7R10、-0-(CH2)m-C( = 0)NR7R10 > -(CH2)n-(Z)g-R7 > -0-(CH2)m-(Z)g-R7 > -(CH2)n-NR10- CH2(CHOR8)(CHOR8)n_CH2OR8、-O-(CH2)m-NR10-CH2 (CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-C02R7、-0-(CH2)m -C02R7、-〇S03H、-0-葡萄糖搭酸苷、葡萄糖、

各0獨立地為0至10之整數；各P為0至10之整數；其限制條件為各鄰接鏈中〇與P之總和為1至10 ; 各 X獨立地為〇、NR10、C(=0)、CHOH、C(=N-R10)、 CHNR7R1G或表示單鍵；各R5獨立地為-(CH2)m-OR8、-0-(CH2)m_0R8、-(CH2)n -NR7R10 . -0-(CH2)m-NR7R10 ^ -(CH2)n(CHOR8)(CH 〇R8)n-CH2OR8 > -0-(CH2)m(CH0R8)(CH0R8)n.CH20R8 、-(CH2CH20)m-R8、-〇-(CH2CH20)m-R8、-(CH2CH20)m -CH2CH2NR7R1G、-〇-(CH2CH2〇)m-CH2CH2NR7R10、- 124764.doc -21- 200817343 (CH2)n-C(=0)NR7R10、-〇-(CH2)m-C(=0)NR7R10、-(CH2)n -(Z)g-R7 > -〇-(CH2)m-(Z)g-R7 > -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8) (CHOR8)n_CH2OR8、-〇-(CH2)m-NR10_CH2(CHOR8)(CH OR8)n-CH2OR8、_(CH2)n_C02R7、-0-(CH2)m-C02R7、 -0S03H、-0·葡萄糖醛酸苷、葡萄糖、

Ο OR8、-O-(CH2)m-OR8、-(CH2)n-NR7R10、-O-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-0-(CH2)m (CH0R8)(CH0R8)n-CH20R8、-(CH2CH20)m-R8、-0-(CH2CH20)m-R8、-(CH2CH20)m-CH2CH2NR7R10、-O-(CH2CH20)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(=0)NR7R10、 0-(CH2)m-C(=0)NR7R1()、-(CH2)n-(Z)g-R7、-0-(CH2)m -(Z)g-R7、-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2 OR8、-0(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n_CH2OR8 、-(CH2)n-C02R7、-0-(CH2)m-C02R7、-0S03H、-0葡萄糖醛酸苷、-O-葡萄糖、 124764.doc -22- 200817343

其中當兩個R6皆為_〇Rii且彼此相鄰位於苯環上時，該等兩個R6之烷基部分可鍵結在一起形成亞甲二氧基；各R獨立地為氫或低碳烷基；各R獨立地為氫、低碳烧基、、葡萄糖路酸音、2_四氫派喃基或

各R9獨立地為_〇〇2化7、-con(r7)2、_s〇2CH3或 -C( = 〇)R7 ; 各 R1。獨立地為-Η、-S02CH3、-C02R7、-C(=〇)NR7R9、 _C(=0)R7或-CH2_(CHOH)n-CH2OH ; 各 Z獨立地為 CH〇H、c(=〇)、CHNR7Ri〇、c=nr10 或 NR10 ; 各R11獨立地為低碳烧基；各g獨立地為1至6之整數；各ηι獨立地為1至7之整數；各n獨立地為0至7之整數；各Q獨立地為C-R5、C-R6或氮原子，其中環中至多 124764.doc -23· 200817343 ^為氣原子且至少一個Q為C-R5 ; :其醫藥學上可接受之鹽，匕括其所有對映異構體、非對映異構體及外消旋混合物。 26·如味求項25之方法，其中該病原體為炭疽或瘟疫。 27. —種如請求項Ki?中任一項之組合物之用途，其用於製備用以預防性、曝露後預防性、防護性或治療性治療起因於病原體之疾病或病狀的藥物。〇 124764.doc -24-