TW200817030A - Treatment of vertigo with acetyl-l-leucine - Google Patents

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200817030 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本&明係'關於使mL_白胺酸及其藥學上可接受 之鹽用於製造眩暈症及其它平衡障礙之治療用藥之用途。 5 【先前 神、、二』幵/之觀點係有關於中樞神經系統(⑶s)下方之 神、、’工生物機轉集合，回應於環境變化或由於對CNS功能 兀好欠名的、、、口果’而進行調適與重新組織。⑶S塑形性於 個體發生的發育期間有高度活性，於完全成熟的成人仍然 10持續表現。 如此，於寬廣多種物種種屬中，迷路傳入神經的單側 病變，結果導致於靜止時觀察到的靜態症候群、及動態症 候群，動態賴群係出現於頭部及個體開始移動或執行移 動期間。靜態症候群涵蓋眼球運動缺陷（自發性前庭性眼震 ! 5顫)及姿勢性缺陷(頭部傾斜倒向患部側、肢體肌肉張力不對 稱）。有病動物無法維持直立，反覆地倒向患部側。此種症 狀係由於同側與對側的前庭核(VN)神經元之自發活性極端 不平衡所導致的後果。動態症狀係表現為前庭·眼反射的嚴 重惡化，人類於頭部移動期間眼睛穩定性不良，以及造成 20振動幻視的一種效應。此等前庭-眼缺陷關聯有平衡維持能 力的極端改變’反映出涉及頭部及肢體控制的前庭.脊椎反 射的顯著惡化。此等表現資料也可就位置接近病灶部位的 VN神經元之動態反應性質的改變來加以解譯。 前庭缺陷的代償反映出前述症狀的全面退行或次全面 200817030 退行。Lacour (猴及貓經迷路切除術後對姿勢_動力學功能 回復之貢獻[Contribution έ Γ 6tude de la restaurati〇n des fonctions posturo-cinetiques apres labyrinthectomie chez le singe et le chat]博士論文[法文]，馬賽（1981年” 154頁）區 5別於猴及貓有3項特徵階段： -有最大病變之一臨界期（病變後第一週）， -初步不對稱快速退行但不完全之急性期， -代償期（第三週至數個月）結果導致姿勢_運動及姿勢_ 眼球運動功能的回復。 10 全部缺陷退行指示靜態和動態前庭-脊椎影響及前庭_ 眼影響的再度恢復平衡，可能來自於接近病灶部位的前庭 神經元自發活性的或多或少完全回復。此種VN再度平衡活 性已經經過電物理學的驗證，且經由使用加標記之去氧葡 萄糖技術測量細胞能代謝獲得驗證。 15 去除傳入神經之前庭神經元之自發活性回復接近正常 之機轉的本質仍然未知。但顯然高度可能為神經化學重新 組織扮演重要功能角色(Darlington及Smith :動物由前庭損 傷恢復之分子機轉：晚近進展，pr〇g Neurobiol (2000)，62， 313-325，Darlington CL，Dutia MB，Smith PF :前庭核神 20經元之本有激動性對由前庭損傷恢復之貢獻，Eur j Neurosci· (2〇02)，15，1719_1727)。確實，若干研究已經驗 證於VN神經傳遞物質系統存在有病變或變化，於使用此等 VN神經傳遞物質及/或其受體之激動劑或拮抗劑處理後，也 發現隨著時間之經過，前庭代償的改變。 200817030 作用於前庭缺陷代償退行及/或代償品質之藥物或藥 理物質之影響研究由於前庭病變、眩暈症、及姿勢與平衡 障礙的發生頻率相當高，因而於臨床醫藥上相當感興趣。 乙醯-白胺酸為外消旋形式，係由皮耶法柏藥品公司 5 (Pierre Fabre Medicament)以塔葛尼耳（Tanganil)之商品名出 售用作為抗眩暈藥，乙醯-白胺酸目前成功地用於臨床實務 上用來治療急性周邊性眩暈症。發明人先前之研究工作顯 示，比較未接受治療之病變動物，乙醯-白胺酸可顯著加速 貓之姿勢缺陷及動態缺陷代償的退行。所驗證的行為功效 10 包括於病變後前3日期間於靜脈治療(IV : 28毫克/千克) 後、以及於手術後的前30天期間於骨内治療(1〇 : 28毫克/ 千克)後觀察得前庭代償時間常數縮短(Lacour Μ，Pascalis Ο :乙醯_DL_白胺酸及前庭代償：行為研究 [Acetyl-Dl-Leucine et compensation vestibulaire : etude 15 comportementale]，小腦··眩暈症治療之衛星研討會[法文]， 巴黎（1992年)及Pascalis Ο :貓之前庭缺陷代償之行為辦法 及電物理辦法：藥理機轉及治療[Approches comportementale et electrophysiologique de la compensation des deficits vestibulaires chez le chat ： mecanismes et 20 traitements pharmacologiques]，DEA 神經科學[法文]，馬賽 省立大學，（1990年）42頁）。 雖言如此，具有抗眩暈症性質的分子、及可能係作用 在涉及前庭系統的病變攻擊後之功能回復之細胞機轉/分 子機轉之物質的研究發展，仍屬健康藥物業界相當感興趣 200817030 - 的領域。 於本案範圍内，為了驗證L異構物之特佳性質，發明人 使用已經接受單側前庭神經切除術之動物之確立的研究模 型。所選用的實驗模型及方案於神經感覺研究領域中= 5別為鎖定目標於與眩暈症危象相關聯之病症的研究。 如此，發明人可驗證乙醯-L_白胺酸對映異構物之實質 效果。確實，由此等結果顯然易知乙醯_L_白胺酸對映異構 物提供姿勢、運動、及眼球運動全部功能回復活性。因此 理由故，乙醯-L-白胺酸對映異構物為對眩暈症及相關病症 10治療上已經明確建立且特別期望及優異的選擇。 乙醯-L-白胺酸之性質的驗證就定量層面以及就定性 層面而言皆相當出人意外。確實，發明人發現使用本實驗 杈型，投予乙醯_D-白胺酸異構物相較於安慰劑並未能提供 4何改良，顯然回復活性並非僅由乙醯_L_白胺酸異構物所 15提供。兩種異構物_活性差異程度顯著，由於已知外消 合物且已經上市多年，未曾有任何人懷疑外消旋混合 物之兩種組成異構物間之活性差異，更佳全然出乎意外。 【鸯^明内容^】 結果’本發明係有關使用乙醯-L-白胺酸及其藥學上可 2〇接文之鹽用於製造眩暈症及其它平衡障礙之治療用藥。 於本發明之較佳實施例中，使用一種混合物其包含 95/〇-1〇〇%乙醯_L•白胺酸，較佳為一種混合物包含 %乙酿-L-白胺酸；或一種混合物包含97%_1〇〇 %乙醯· 胺酸’或一種混合物包含98%-100 %乙醯-L-白胺酸或一種 200817030 - 混合物包含99%-100 %乙醯-L-白胺酸；甚至更佳為包含l〇〇 %乙醯-L-白胺酸之混合物。 於本發明之定義内，「眩暈症及其它平衡障礙」特別表 示良性陣發性位態眩暈症(BPPV);前庭神經炎；梅尼爾氏 5 (Memere’s)病、華倫伯格(Wallenberg’s)症候群、小腦缺血、 淋巴周瘺管或聽神經瘤引發之眩暈症；或創傷來源或毒性 來源之復發型眩暈症。 本發明亦係關於使用乙醯_ L _白胺酸及其藥學上可接 受之鹽用於製造因前庭病變惡化之姿勢、運動及眼球運動 10 功能回復用藥。 於本發明範圍内，乙醯白胺酸或其藥學上可接受之 鹽可以適合用於經口、經直腸、經皮下、經局部、經靜脈 或肌肉投藥之任一種劑型提供。全部此等劑型皆係藉熟諳 15 =人t於適當劑量以與典型藥學上可接受之賦形劑組： ^ 較彳土奴藥形式為適合靜脈投藥之全部劑型以及適合 ^投藥之全部劑型，值得注意者為錠劑、丸劑、粒劑、 ::广硬膠囊劑、軟膠囊劑、明膠膠囊劑、凍乾錠劑、糖 7背丨乳液劑、懸浮液劑、溶液劑及薄膜劑。 當乙酿心白胺酸或其藥學上可接受之鹽係藉靜脈途 錢，時，劑量較佳為每日100毫克至2克不間斷。 當乙醯白胺酸或其藥學上可接受之鹽係藉口服途 =藥時，劑量可為每日100毫克至2〇克或以上，較佳為1〇〇 t克至4克。 後文κ例及第1圖至第4圖舉例說明本發明。 200817030 - 圖式簡單說明 第1圖表示於實例1所述條件下，對照動物（黑圖）、接受 乙醯白胺酸處理動物（紅圖）、接受乙醯-DL-白胺酸處理 動物（綠圖）及接受乙醯白胺酸處理動物（黃圖）之姿勢症 5 候群之代償。 第2圖表示於實例1所述條件下，對照動物（黑圖）、接受 乙Si-D-白胺酸處理動物（紅圖）、接受乙醯-DL-白胺酸處理 動物（綠圖）及接受乙醯-L-白胺酸處理動物（黃圖）之眼球震 顫之代償。 10 第3圖表示於實例1所述條件下，對照動物（黑圖）、接受 乙醯_D-白胺酸處理動物（紅圖）、接受乙醯-DL-白胺酸處理 動物（綠圖）及接受乙醯-L-白胺酸處理動物（黃圖）之動態平 衡之代償。 第4圖表示於實例2所述條件下，以乙醯-DL-白胺酸處 15理動物（白方形）、以每日15毫克/千克乙醯-L-白胺酸處理動 物（灰方形）、以母日3〇毫克/千克乙酸_L-白胺酸處理動物（黑 圓开>)之姿勢症候群之代償。 【實施方式】 3：例i ·盤侧前庭神經切除術模刑中广醯丄_敌篮 20 之功效 1.1.方案 1 · 1 · 1.别庭神經切除術 貫驗涉及17頭得自飼養場IFA-CREDO (法國）之貓。 書田接义左側單側前庭神經切除術。 200817030 手術係根據穿迷路途徑，於嚴格的無菌條件下，使用 手術顯微鏡進行。於切開位在動物左耳後方的組織後，使 用鑽石鑽子於鼓膜泡製作一個開口來接近内耳。具有於卵 圓窗上方所形成的開口的接近迷路區，此種精密製作的開 5 *硌出第七對顧神經，於神經節後截斷。内耳管使用結 痂樂處理的明膠泡棉阻塞，表面組織重新縫合。給予動物 止痛劑48小時時間，術後給予抗生素5天時間。 一於W庭神經截斷後，藉眼球的嚴重偏斜（對同側眼而 '由病變側向下偏斜；對對側眼而t，由非病變侧向上 1〇 ^斗^ ^平估病灶是否成功。一旦動物甦醒，觀察包括強 烈自發珂庭性眼球震顫，於快速期拍打非病變側，前肢及 =肢之姿勢不對稱，病變側呈現高張伸展，頭傾斜朝向病 上 馬而組合有頭眼球震顫。動物倒向病變側，無法維 持直立仇置。當動物站立時，動物的支撐多面稜柱體面積 1 c 顯菩^變去 _ ' :产纟A ，無可救藥地倒向動物病變側。當動物略為有辦 法環繞環境移動時，動物的行進偏向病變側，再度跌倒。 1.1·2·動物處理 勿刀成4組，包含3組處理組及一組未經處理之對照 組，如下： 2〇 t、、、組(5頭貓），於前庭病變後未接受處理，但接受安 慰劑， -第〜實驗組(4頭貌），使用外消旋化合物（乙醯_dl•白 胺酸)處理， -第二實驗組(4頭貓)，使用第一對映異構物(乙醯心白 200817030 - 胺酸)處理， β第二貫驗組(4頭雜），使用第二對映異構物（乙醯-D-白 胺酸)處理， 第一、…一 弟一、及第三實驗組之藥理處理係始於病灶當 夺赢至70王復原（未經處理之對照組動物為45日）。於此 з、 、且病灶組巾’於舰後的前3天，處理係藉靜脈(π)途徑投 =接著為口服途徑(〇R)處理至完全復原。投藥劑量對外 ’肖匕匕合物為30毫克’千克/日IV然後為60毫克/千克/日 ⑽對兩種對映異構物各別為15毫克/千克/曰民然後為％ 10笔克/千克/日OR。用於口服途徑，物質混合食物；用於以 途徑’局部麻醉後注射。 本方案之4點為模擬於人類眩暈症急性期治療及慢性 期治療所使用的投藥計劃，且考慮比較IV形式與口服形式 所觀察到的絕對生物利用率為45%。 用於對照組，於病灶後之頭3日，安慰劑也係藉靜脈途 徑投藥。 и. 3·行為分析方法 a)支撐多面稜柱體之測量 支撐多面稜柱體表面積為猶之姿勢穩定程度的良好指 2〇私。大致上，於正常動物的面積相當小（約50平方厘米）。於 單側前庭病灶之後，面積顯著加大達4倍至8倍。此種多面 棱柱體表面積的增加反映出前肢及後肢伸肌及屈肌的張力 不對稱，及某些靜態平衡反射(例如馬格努斯(Magnus)反射） 的喪失。 12 200817030 曰如此術後出現此種指標為動物靜態平衡能力的良好 測里值此外，如藉旋轉樑試驗測量，此種指標就動態平 衡效能而言具有預測值。 “ 支撐夕面稜柱體表面積之測量係以動物以全部4隻腳 5直立站立，於静止時使用自動化三度空間移動分析系統帶 有虛擬脱(密碼移動(C〇dam〇ti〇n)光電系統耗合晴校準 衣置）/則里於病灶後期所得表面積測量值（以平方厘米表示） 係相對於病灶前數值標準化。如此，每頭動物係作為本身 的對照組(單位當量）。此種方法允許進行直接組間比較以及 10 進行組内求平均。 b)病灶後水平眼球震顫測量 眼球運動功能的回復係經由測量術後對光產生自發性 W庭性眼球震顫的退行來定量。此種眼球震顫係藉記錄眼 球移動之視訊攝影機系統（SIMI系統）記錄於水平面上。由 15每單位時間（10秒）的拍數來測定眼球震顫頻率。每日記錄直 到自發性眼球震顫消失。實驗期各別不超過15分鐘，每曰 於相同時間進行來控制由於動物的警覺性所可能產生的變 化0 c)動態平衡功能 20 如Xerri及Lacour (Xerri C，Lacour Μ :於猶於單側前庭 神經切除術後之姿勢缺陷及動態缺陷之代償。感覺-運動活 i生角色[Compensation des deficits posturaux et cin0tiques apres neurectomie vestibulaire unilaterale chez le chat. Role de Tactivite sensori-motrice] ? Acta Otolaryngol (Stockh) 13 200817030 - (1980)[法文]’ 90，414-424)所述之旋轉樑試驗可定量動態 平衡功能缺陷以及呈術後時間之函數之復原。 二隔間藉長3米直徑12厘米放置於距離地板L2米的圓 柱形柱樑連接。然後以由〇米/分鐘改變至37米/分鐘之線性 5切線速度以中軸為中心旋轉圓柱樑。於單側前庭病灶前(術 前週期），貓經調理而沿此樑移動。對連續4次試驗測定其 最大效能(MP)，該最大效能係與不會造成動物跌倒的最高 樑轉速相對應。大致上，8曰至12曰約1小時訓練期即足夠 讓動物達到其最高效能(MP)。動物間的最高效能(Mp)變化 10相當小（記錄極值：27米/分鐘至37米/分鐘；平均值：33米/ 刀4里，標準差：2.08米/分鐘）。對各貓而言，於單側前庭神 經切除術後所得之MP值係以術前週期期間於訓練結束時 記錄得的MP之百分比表示。 使用變因分析（速沛亞諾瓦（Super An0va))進行結果之 ，15 統計分析。 1 · 1.4.結果 a)支撐多面稜柱體 結果顯示於第1圖。 以乙醯-D-白胺酸處理動物之支撐多面稜柱體表面積 2〇增加，係與病灶後2日之對照動物觀察得的表面積增加相 同；表面積增加直到病灶後4〇日返回正常，也係與對照動 物觀察得的結果相同。如此，乙醢白胺酸對本灸數不具 任何功效。 另一方面，使用乙醯_L_白胺酸處理動物比較對照動 14 200817030 物，支撐多面稜柱體表面積顯著較小，於病灶後16日，支 撐多面稜柱體表面積返回正常。 以％劑量使用的乙醯-L-白胺酸具有活性係大於或等於 乙醯-DL-白胺酸之活性，且可加速病灶動物之姿勢缺陷的 5代償獲得證實。 b)病灶後水平眼球震顫 結果顯示於第2圖。 使用乙醯-D-白胺酸處理動物具有眼球震顫之頻率係 與對照動物觀察得之眼球震顫之頻率相同，於病灶後8日眼 10球震顫消失。如此，乙醯Ο-白胺酸對本參數不具任何有利 功效。 另方面接义乙fe L-白月女酸處理動物之眼球震顫頻 率比對照動物觀察得的眼球震顫頻率低，病灶後4日，眼球 震顫消失。 15 以％劑量使用的乙醯白月安 乙醯-DL-白胺酸之活性， 代償獲得證實。 c)動態平衡功能 酸具有活性係大於或等於 且可加速病灶動物之眼球震顫的 20 接受乙醯_D_白胺酸處理動物之動態平衡的代償係斑 對照動物觀察得之動態平衡代償相同，於病灶後42日回復 如此，⑽姻酸對本參數不具任何有 15 200817030 代償比較對照動物遠更快速 (MP)。 ;術後18日返回最高效能 灶動物及動態平衡的 :劑量❹的具有活性敎於或等於 乙醯-DL-白胺酸之活性，且可加速病 5 代償獲得證實。 其L異槿 物進ii笔比較功效 2.1.方案 2·1·1·前庭神經切除術 10 —實驗涉及得自飼養場IFA錢EDO (法國）之刺貓。如 同實例1，貓接受左側單側前庭神經切除術。 2.1.2.動物處理 動物劃分成為3組，包含一組接受外消旋化合物（乙醯 -DL-白胺酸)處理（第丨組）及兩組接受乙醯丄_白胺酸處理（第 15 2組及第3組)如下： -第一貫驗組(6頭貓），於前庭病灶後使用每曰3〇毫克/ 千克外消旋化合物（乙酸-DL-白胺酸)處理， -第二實驗組(6頭貓），於前庭病灶後使用每曰15毫克/ 千克L對映異構物（乙醯-L_白胺酸)處理， 20 -第三實驗組(6頭貓），於前庭病灶後使用每日7.5毫克/ 千克L對映異構物（乙醯_L-白胺酸)處理， 第1至第3實驗組之藥物處理係始於病灶當曰。於術後 頭3日期間藉靜脈(IV)途徑投予處理。 2.1.3.結果 16 200817030 支撐多面稜柱體 結果顯示於第4圖。 出乎意外地，證實乙醯-L-白胺酸可有效回復因前庭病 灶而惡化之姿勢、運動及眼球運動功能。 5 【圖式簡單說明】 第1圖表示於實例1所述條件下，對照動物（黑圖）、接受 乙醯-D-白胺酸處理動物（紅圖）、接受乙醯-DL-白胺酸處理 動物（綠圖）及接受乙醯-L-白胺酸處理動物（黃圖）之姿勢症 候群之代償。 10 第2圖表示於實例1所述條件下，對照動物（黑圖）、接受 乙醯-D-白胺酸處理動物（紅圖）、接受乙醯-DL-白胺酸處理 動物（綠圖）及接受乙醯-L-白胺酸處理動物（黃圖）之眼球震 顫之代償。 第3圖表示於實例1所述條件下，對照動物（黑圖）、接受 15 乙醯-D_白胺酸處理動物（紅圖）、接受乙醯-DL-白胺酸處理 動物（綠圖）及接受乙醯-L-白胺酸處理動物（黃圖）之動態平 衡之代償。 第4圖表示於實例2所述條件下，以乙醯-DL-白胺酸處 理動物（白方形）、以每日15毫克/千克乙醯-L-白胺酸處理動 20 物（灰方形）、以每日30毫克/千克乙醯-L-白胺酸處理動物（黑 圓形）之姿勢症候群之代償。 【主要元件符號說明】 (無） 17

Claims (1)

1. 200817030 十、申請專利範圍： 1·種乙Sii^L-白胺酸及其藥學上可接受之鹽用於製造眩 暈症及其它平衡障礙治療用藥之用途。 2·如申明專利範圍第1項之用途，其中該乙醯-L-白胺酸為 選自於包含至少95%-100%乙醯-L·白胺酸、96%-100% 乙酉&七白胺酸、97%-100%乙醯-L-白胺酸、98%-100% 乙fc-L-白胺酸、99%-1〇〇%乙醯_L_白胺酸或1〇〇%乙醯 _L-白胺酸之混合物中之一種混合物。 3·如申請專利範圍第1項之用途，其中該眩暈症及其它平 衡障礙係選自於包含良性陣發性位態眩暈症(BPPV);前 定神、、、工义’梅尼爾氏（Meniere’s)病、華倫伯格 (Wallenberg’s)症候群、小腦缺血、淋巴周瘺管或聽神經 瘤引發之眩暈症；或創傷來源或毒性來源之復發型眩暈 症之組群。 4. 如申叫專利範圍第1項之用途，其中該眩暈症之處理包含 因丽庭病灶而惡化之姿勢、運動及眼球運動功能之回復。 5. 如前述申請專利範圍各項中任一項之用途，其中該乙醢 -L-白胺酸係藉口服途徑或靜脈途徑投予。 6. 如前述申請專利範圍各項中任一項之用途，其中乙酿 -L·白胺酸係以每日1〇〇毫克至2〇券 毛兄主見且較佳每曰100毫 克至4克之劑量經口投予。 7. 如前述中請專利範圍各項中任_項之用途，i中該乙酿 心白胺酸係以每日⑽毫克至2克之劑量無間斷祕靜 脈途徑投予。 18