TW200815030A

TW200815030A - Combination of a hypnotic agent and R (+)-α-(2,3-dimethoxy-phenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol and therapeutic application thereof

Info

Publication number: TW200815030A
Application number: TW095130325A
Authority: TW
Inventors: Gary T Emmons; Sathapana Kongsamut; Craig Neal Karson; Corinne M Legoff
Original assignee: Aventis Pharma Inc
Priority date: 2005-08-19
Filing date: 2006-08-18
Publication date: 2008-04-01
Also published as: BRPI0615357A2; AU2006283702A1; CN101247810A; EP1937265A2; RU2008110477A; IL189557A0; US20080139615A1; JP2009504760A; MX2008001705A; WO2007024599A2; AR055608A1; KR20080034475A; WO2007024599A3; CA2617975A1

Description

200815030 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明涉及至少一種安眠藥與κ(+)·α_(2,3-二曱氧基苯基氣苯基）乙基；I冰六氫吼咬甲醇的組合物。本發 5 明之組合物可用於治療各種各樣的睡眠障礙。【先前技術】 • 在美國，估計在百分之十的成年人中存在著長期失眠現象，而且每年相應的治療費用估計為109億美元。 10 1997 ; 278: 2170·2177之。長期失眠症患者主訴精神緊張、焦慮、憂鬱及身體疾病等情況惡化。治療失眠最普遍的藥物是苯并二氮雜箪，但苯并二氮雜箪具有不良副作用，包括日間鎮靜作用、運動協調性下降，以及認知損害。此外，由於藥物濫用、依賴性、戒斷症候群以及覆發性失 15 眠所引起的關注，1984年舉行的國家衛生研究院關於安眠響樂和失眠共識研討會（the National Institutes of Health

Consensus conference on Sleeping Pills and Insomnia)制定了不鼓勵連續使用這類鎮靜安眠藥逾4-6周的指導方針。乂4脱4 1997 ; 278 : 2170-2177 之 2170。因此，亟需有一種 20 用於治療失眠的比目前所用的更有效和/或具有較少副作用的藥理學製劑。阻塞性睡眠呼吸暫停症的普遍程度估計約占成年人群的M0%，但在老年人中也許更高；《精神障礙診斷和統計手冊》第4版，美國精神病學協會(Diagnostic and Statistical 200815030

Manual of Mental Disorders 4th ed., American Psychiatric Association，WashingtonD.C. 1994)。初步證據顯示，罹患阻塞性睡眠呼吸暫停症可能是造成易患心血管併發症如高血壓、心律失常、中風和心肌梗塞的因素。過分的日間睏倦 5 也是一種主要的併發症。目前，用於治療阻塞性睡眠呼吸暫停症的療法包括使肥胖患者減少體重、保持鼻腔氣道連續正壓（夜間可使用在，上氣道内產生正壓的面罩）、咽部手術以及施用尚未證實是完全成功的各種各樣的藥劑。对109 (5): 1346-1358 (May 10 1996)厂篇題為「阻塞性睡眠呼吸暫停症治療」的評論文早，係作為芩考文獻引用在此。這些藥劑包括乙醯唑胺、甲經孕酮、類鸦片拮抗劑、煙驗、企管緊張素轉化酶抑制劑和神經藥劑（包括那些可預防生物胺如去甲腎上腺素、多巴胺和血清素再吸收的藥劑）。同上第1353頁。所用的許多 15 這些藥劑也具有氣道抑制作用（如苯并二氮雜箪）或其他副瞻作用，如排尿不暢和/或男性的陽痿（如普羅替林 (protriptyline))，因此需要有副作用較少的新藥劑以治療阻塞性睡眠呼吸暫停症。雖然血清素是一種睡眠誘導劑且可能是-種氣道刺激劑（同上第1354頁），但仍發現5ΗΤ2Α受功縣㈣可用於治療阻塞性睡眠呼吸暫停症。還可參閱— 乂 Care 从〜（153) pp 776_786 (1996)，其中報導血清素拮抗劑使英國牛頭犬的睡眠啤吸暫停症狀惡化。但相較於心謂心/烈加〜少（生理學雜諸）（466)卯367 382 (1993)’其中假^，由於血清素生物合成機理失常而導致的 200815030 過量血清素可能產生了促進睡眠呼吸暫停的條件； European Journal 〇f pharmacology (歐洲藥理學雜繞） (259) : 71·74 (1994)報導了用5町2拮抗劑在大鼠模型上開展的進一步研究。 5 _第ΕΡ 1 262 197號專利披露了一種治療睡眠障礙包括睡眠呼吸暫停症的方法，給需要這種治療的患者施用一種5ΗΤ1Α拮抗劑或一種α_2_腎上腺素能拮抗劑與抗抑鬱 • 劑如血清素再吸收抑制劑（SRI)的結合。這樣—種結合展示了功效的改善。 10 美國第6，143,792號專利披露，某種特定的5Ητ2Α受體拮抗劑可用於治療睡眠呼吸暫停症候群。類似地，美國第 6,576,670號專利披露，某種特定的5HT2a和5 受體拮抗劑可用於治療打鼾和上氣道高阻力症候群。化合物R-(+)-a_(2,3-二甲氧基苯基氟苯基）乙 15 基]-4_六氫吡啶甲醇（以下簡稱為「化合物A」）是一種可 , 用於治療多種疾病的5HT2a拮抗劑。美國第5，169,〇96號專 $主張具上位範圍之化合物，其中也包括化合物A，並彼露它們可用於治療神經性厭食症、變異型心絞痛症、雷諾氏現象、冠狀動脈血管痙攣、偏頭痛預防治療、心血管疾 20 病例如咼血壓、周邊血管疾病、血栓形成發作、心肺緊急症狀和心律失常，並具有麻醉特性。還可參閱美國第 4,783,471说、第4,912，117號以及第5,021，428號專利；它們都是美國f 5，169,096號專利的分割案。還可參閱美國第 4’877’798號專利（纖維肌痛症）、第4,娜，膽號專利（失 200815030 眠）’第5，106,855號專利（青光眼）；歐洲第EP 319 962號專利（焦慮症）；歐洲第EP 337 136號專利（錐體束外综合症）。所提及的所有專利均作為參考文獻引用在此。美國第5，134，149號專利具體主張化合物a的專利權，並坡露該化合物可用於在5HT2受體處拮抗血色素，可用於治療焦慮症、變異型心絞痛症、神經性厭食症、雷諾氏現象間歇性跛行症、冠狀動脈或周邊血管痙攣症、纖維肌痛症、錐體束外综合症、心律失常、血栓形成症、瞬時性局β缺血發作、濫用毒品，以及精神病症如精神分裂症和 5眾狂症。還可參閱美國第5,561，144號、第5,7〇0,812號、第5,700,813號以及第5,721，249專利，即美國第5，134，149 號專利的分割案；以及美國第5,618,824號專利（強迫症）和美國弟6,022,877號專利(抑鬱症，包括嚴重抑鬱發作和精神抑鬱症，以及雙極症）。與其他受體相比，化合物Α在5ΗΤ2Α受體的活性具有高度選擇性，因此副作用較少。在膝床前試驗中，它與參知化合物氟六鼠u比咬醇(haloperidol)、氯氮平（clozapine)、利口瓜利酮(risperidone)、利坦色林(ritanserin)，以及安狐齊特 (amperozide)相比，已經顯示出具有較好的CNS安全指數。參閱作為參考文獻引用在此的JPET 277 : 968-981，1996。最近發現，化合物A在治療睡眠障礙如失眠和阻塞性睡眠呼吸暫停症方面是有效的。參閱美國第6,277,864號和第 6,613,779號專利。最近，還彼露了化合物A的前體藥物。參閱美國第6,028,083號和第6,063,793號專利。最近亦已 200815030 坡露了-種經可生物降解的聚合物包膠的含化合物A的藥學組成物，參閱美國第6,455,526號專利。多年來還開發了許多具有不同作用方式和作用時間的安眠藥。例如，開發了一類長效安眠藥。同時，也開發了 5 一類短效安眠藥。通常，短效安眠藥主要是作為一種睡眠誘導劑起作用，即用於進入睡眠的初始階段。短效安眠藥的例子包括作為GABA_A受體調節劑的唑 • 吡坦(zolpidem)，但無任何限制。唑吡坦屬於咪唑并吡啶類化合物，可以即釋錠劑的形式或緩釋蓋倫(§&16111(〇製劑的形 ίο 式用於口服。唑吡坦作用迅速、容易吸收，生物利用率為 70%。習知製劑的平均劑量為5至10 mg，服用後〇·5至3 小時可達最高血清濃度。半衰期短，平均為2.4小時，作用持續時間可達6小時。短效安眠藥的其他例子包括屬於Π比唾并σ密咬類 is (pyrazolo-pyrimidine)的紮來普隆(zaieplon)、屬於環吡咯酮類（cyclopyrrolone)的佐匹克隆（ZOpicl〇ne)、右旋佐匹克隆 ® (eszopiclone)，以及它們的衍生物，但無任何限制。還開發了其他各種短效安眠藥，包括朌售唤(phenothiazine)和笨并二氮雜箪。屬於這類治療藥物的具體化合物包括三唾安定 2〇 (triazolam)、溴替峻倉〇>1*〇他〇13111)或異丁嗅(31：1111611^21|16)0 此外還開發了各種長效安眠藥和/或助眠藥。在下文中應該理解，長效安眠藥是指這樣一種化合物或藥劑，它主要是一種睡眠誘導劑，但也能夠改善患者的睡眠品質和/或維持睡眠。「助眠藥」是指主要用於改善患者睡眠品質和/ 200815030 或維持睡眠的化令物或藥劑，尤其是在熟睡階段。這種助眠藥的一個例子是作用時不阻斷多巴胺的5HT2a受體抑制劑，例如化合物λ或它的前體藥物。其他長效安眠樂包括’例如經基安定(temazepam)、氯 5 硝安定（clonazePam)、加波沙朵（gaboxadol)和普加巴林 (pregabaline)、輕離子調節劑，以及它們的衍生物。上述安眠藥和/或助眠藥可改善睡眠障礙，尤其是失馨眠。但是，短效安眠藥主要作用於入睡階段，長效安眠藥雖然也是主要作用於入睡階段，但也可能具有維持睡眠的 10 成分，助眠藥則作用於深睡階段，從而幫助改善患者睡眠的整體品質。 - 具體而言，)短效的GABAergic激動劑如佐匹克隆和右旋佐匹克隆可畚睡眠初始階段和睡眠維持階段起有益作用。但是，也坪只有當劑量大得可能會導致第二天機能失 15 常的程度才能_到最佳的睡眠維持效果，而且該劑量可能 φ 會增加不必要的:記憶受損和步態失調的風險，以及呼吸機月匕異常的風險。因此’需要有-種通過某種辅助機制起作用而產生額外的睡眠維持效果的藥劑，例如5HT2a受體抑制劑。 ” 2〇此外，雖然f匹克隆/右旋佐匹克隆在3M睡眠階段（慢，睡眠；SWS)沒有苯并二氮雜箪具有的那種負作用，但匕們似乎亚不能顯著地改善慢波睡眠階段。這些階段斑睡眠恢復精神的作用有關，所以，這些階段的改善（在難以維持睡眠型失眠'患者中這些階段縮短，至少與健康的年輕 200815030 志願者相比是如此），可能會改善白天的功能，並可能有助於治療其他與老化和睡眠缺乏相關的疾病（包括肥胖傾向增加，體内瘦組織減少，以及糖尿病風險的增加）(Van Cauter et al·，JAMA 2000; 284:861_868)。血清素2A拮抗機制（5HT2A)也可能促進晝夜節奏的諧调’這是一個屬於南年齡人群的問題，他們傾向於具有時相前移的問題，並在晝夜節奏過程中（尤其是在癡呆人群中）出現普遍的卽律混鼠►。此外還應指出，慢波睡眠(SWS)與覺醒可能性的減少是相關的（Salzarulo etal·，Sleep Research Online (睡眠研究聯線）；1999; 2:73-77)。這也許尤其適用於高年齡人群(B〇selli etal” Sleep (睡眠）1998; 21:361-367)。此外，在年齡較大的成年失眠症患者中，SWS的減少被認為與認知能力受損相關（Crenshaw & Edinger, Physiol. Behav. 1999; 66··485-492)。業已確定，化合物a可增加SWS，而且對於難以維持睡眠型失眠患者而言，可減少覺醒次數和睡眠階段向覺醒階段的轉移。相應地’本發明之目的是提供一種組合物，它通過改善睡眠品質和加強短效和長效安眠藥和/或助眠藥的各自作用，能夠使助眠藥和/或長效和短效安眠藥的作用相結合，但對於患者的清醒階段無負作用。通過以下詳細說明，本發明的其他目的和進一步適用範圍將變得顯而易見。 -11 - 200815030 【發明内容】因此，按照本發明，提供了一種或數種安眠藥及一種或數種助眠藥的組合物。本發明之組合物含有至少一種短效安眠藥和/或一種長效安眠藥以及助眠藥。按照本發明的 5 這一方面，該短效和長效安眠藥存在於一種適合於即釋或蓋倫緩釋製劑内，該助眠藥則存在於一種適合於即釋方式的蓋倫製劑内。 • 尤其是，本發明提供了至少一種短效安眠藥與化合物 A、或它的前體藥物或其藥學上可接受的鹽的組合物，其中 ίο 該前體藥物具有式II ; 〇

_ 其中R是CrC2〇烷基。短效和長效安眠藥與助眠藥的組合物能夠對患者的睡 15 眠產生有益的效果，而且這種效果大於這兩種安眠藥和/或助眠藥單獨服用時的效果。本發明之詳細說明本文中所用之諸術語具有以下含義： 20 本文中所用的「Cu烷基」這一表述包括曱基、乙基 -12- 200815030 以及直鏈或支鏈的兩基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。特定的烷基為（無任何限制）曱基、乙基、正丙基、異丙基、玉丁基、異丁基、叔丁基、正戍基广戍基、異戊基、正己基等。 5 本文中所用的「患者」意為一溫血動物，例如大鼠、小鼠、狗、貓、豚鼠，以及靈長類例如人類。本文中所用的「藥學上可接受的載劑」這一表述意指 • 一種與本發明的化合物混合以便形成一種醫藥組成物，即一種能夠投藥給患老的劑量形式之無毒的溶劑、分散劑、 1〇賦形劑、辅劑或其他物質。此類載劑的一個實例是藥學上可接受的油，典蜜情況下用於腸道外途徑給藥。本文中所用的術語「藥學上可接受的鹽」意指本發明的化合物的鹽可用於藥物製備。但是，其他鹽在根據本發明製備化合物及其藥學上可接受的鹽方面可能也有用處。 15 本發明的化合物之適宜的藥學上可接受的鹽包括酸加成 φ 鹽，可通過混合本發明之化合物的溶液和一種藥學上可接受的酸來製備，如鹽酸、氳溴酸、硫酸、甲磺酸、2-羥基乙磺酸、對甲苯磺酸、富馬酸、馬來酸、羥基馬來酸、蘋果酸抗壞血酸、琥珀酸、戊二酸、乙酸、水揚酸、肉桂酸、 20 2-苯氧基苯曱酸、羥基笨甲酸、苯乙酸、苯甲酸、草酸、檸檬酸、酒石酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、碳酸或石粦酸。酸金屬鹽如磷酸氣鈉和硫酸氫鉀也可以製備。另外，按此方法形成的鹽可以單酸鹽或雙酸鹽存在，亦可以基本上無水的鹽或水合鹽存在。此外，當本發明的化合物本身 13 200815030 含有酸性成份時，則藥學上可接受的鹽可能包括鹼金屬鹽，如鈉鹽或鉀鹽；驗土金屬鹽，如妈鹽或鎂鹽；以及與適當的有機配體形成的鹽，如季銨鹽。本文中所用的術語「前體藥物」將具有本技術領域内 5 普遍接受的含義。一個如此的定義包括一種藥理學惰性的化學實體，當它由於生物體系例如哺乳動物體系的作用而發生代謝變化或化學轉化時，將轉化為藥理活性物質。 I 「立體異構物」這一表述為一個通用術語，用於僅在原子的空間取向上有差別的單個分子的所有異構物。典型 10 情況下，它包括通常由於存在至少一個不對稱中心而形成的鏡像異構物（對映體）。當本發明的化合物具有兩個或更多不對稱中心時，它們可能還能夠以非對映異構物存在，另外，有些單個分子還可能以幾何異構物存在（順式/反式）。類似地，本發明的某些化合物可能以兩種或兩種以上 15 結構截然不同但處於快速平衡的化合物的混合物形式存 _ 在，即通常所謂的互變異構物。互變異構物的典型例子包括酮-烯醇互變異構物、酚-酮互變異構物、亞硝基-肟互變異構物、亞胺•烯胺互變異構物等。應當理解，此處的所有此類異構物和各種比例的混合物均屬於本發明所涵蓋的範 20 圍。本文中所用的術語「溶劑合物」意指由含有一個或數個溶劑分子的溶質離子或分子所組成的聚集體。類似地，「水合物」意為含有一個或數個水分子的溶質離子或分子。廣義地說，術語「取代的」意在包括所有可接受的有 -14- 200815030 機化合物的取代。在本文所披露的幾個具體實施例中，術語「取代的」意為由獨立地選自以下一組基團的一個或數個取代基所取代：Cw烷基、CM烯基、Ci 6全氟烷基、笨基、經基-、-co2H、醋、酿胺、Ci_c6垸氧基、Ci_c6碳炫基、CVC6全氟燒氧基、_NH2、c卜Br、I、F、-NH-低級烷基、以及-N(低級烷基h。但是，應該理解，熟悉本技術領

10 15 20 域的人士所瞭解的任何其他適當的取代基也可用於這些實施例。、障礙「治療有效量」意為能有效地治療指定的疾病或症狀之組合物或組成物的量。「給藥」包括通過任何適當途徑的給藥，例如經口、下二：面頰、經皮、吸入、經直腸或注射（包:肌肉 :射、猙脈>主射、皮下注射等）等給藥方式，或者仏提供組合物或域物的t的任何其他適#方法。％術語「治療J指的是：種疾病、障礙或症狀在易感染該疾病、障礙和/ ===診斷為已患有該疾病、障礙_症狀 ⑻抑制疾病、障礙或症狀，即阻止其發展； (m)減輕疾病、障礙或症狀，即促使該疾狀的消退。丨羊域和/或症術語「短效的安眠藥」是指能夠誘導初始階段的化合物和/或藥劑。㈣進入睡眠術語「長效的安眠藥」*指這樣一種化合物或藥劑， -15- 200815030 它主要是一種睡眠誘導劑，但也能夠改善患者的睡眠品質和/或維持睡眠。術語「助眠藥」是指主要用於改善患者睡眠品質和/或維持睡眠的化合物或藥劑，尤其是在熟睡階段。 5 術語「能恢復精神之睡眠」意為這種睡眠能在醒來時產生一種精神恢復的狀態。本文中所用的術語「睡眠障礙」是指美國精神病學協，會(American Psychiatric Association)出版的《精神障礙診斷和統計手冊》第4版（以下簡稱為DSM-IV) (Diagnostic and ίο Statistical Manual of Mental Disorders 4th Edition，1994)中所述的一切說明。可按照本發明予以治療的具體睡眠障礙包括下列各種障礙但無任何限制：失眠、原發性失眠、難以維持睡眠型失眠、與另一種精神障礙相關的睡眠障礙、藥物引起的睡眠障礙以及阻塞性睡眠呼吸暫停症。關於睡眠 15 障礙的進一步敘述和討論可參閱美國睡眠障礙協會 _ (American Sleep Disorders Association)出版的《國際睡眠障礙分類·珍斷和編碼手冊》[International Classification 〇f

Sleep Disorders: Diagnostic and Coding Manual (1990)]。本文中所用的術語「失眠」包括所有非由其他因素如 20 精神障礙而引起的睡眠障礙、其他醫學狀況以及藥物引起的睡眠障礙。本文中所用的術語「失眠」還將包括DSM4V 所定義的原發性睡眠障礙，其包括兩個亞類，即睡眠障礙和類睡症。術語「原發性失眠」包括DSM-IV提出的所有定義。 -16- 200815030 此外，本文中所用的「原發性失眠」還包括「難以維持睡眠型失眠」。DSM-IV列出了原發性失眠的如下診斷標準： A·主要症狀是至少有一個月難以入睡、難以維持睡眠或無恢復精神效果之睡眠。 B•睡眠障礙（或相關的日間疲勞）導致臨床意義上的重大痛苦或社會的、職業的或其他重要功能領域的衰退。 C·睡眠障礙並非僅發生在猝睡症、與呼吸相關的睡眠障域、日仪節律睡眠障礙，或類睡症的過程中。 D•這種障礙並非僅發生在另一種精神障礙(例如重度抑鬱症、廣泛性焦慮症、譫妄症）的過程中。 E.這種障礙不是由於某種物質（例如濫用毒品、治療藥品）的直接生理作用或某種一般性醫學狀況而造成的。 t本文中所用的術語「與另一種精神障礙相關的睡眠障礙」包括與另—種精神障礙相關的失眠和嗜睡。DSM-IV列牟了％辦與另—種精神障礙相關的失眠的標準如下： A主要症狀是與曰間疲勞或衰退的日間功能相關的、至 J有一個月難以入睡、難以維持睡眠或無恢復精神效果之睡眠。 Β·睡眠障礙（或曰間後遺症）導致臨床意義上的重大痛苦或社會的、職業的或其他重要功能領域的衰退。、二判，疋與另一種軸1或軸11障礙相關的失眠(例如重二抑#症、廣泛性焦慮卩早礙、伴有焦慮的適應性障礙、 /¾神分裂症等但其嚴重程度^以引起專門的臨床關注〇 -17- 200815030 D· 這種障礙並不能以另一種睡眠障礙(例如摔睡症、與呼吸相關的睡眠障礙、異睡症）來作更好的解釋。 E· 這種障礙不是由於某種物質（例如濫用毒品、治療藥品）的直接生理作用或某種一般性醫學狀況而造成的。 5

10 15 類似地，DSM-IV列舉了診斷與另一種精神障礙相關的嗜睡的標準如下： A. 主要症狀是至少有一個月感到過分的睏倦，其症狀為長時間睡眠或幾乎每天都要發生的曰間睡眠現象。 B. 過分的睏倦導致臨床意義上的重大痛苦或社會的、職業的或其他重要功能領域的衰退。 C. 嗜睡經判定是與另一種轴I或轴II障礙相關的（例如重度抑鬱症、抑鬱症、精神分裂症等），但其嚴重程度足以引起專門的臨床關注。 D. 這種障礙並不能以另一種睡眠障礙(例如摔睡症、與呼吸相關的睡眠障礙、異睡症）或睡眠不足來作更好的解 E. 這種障礙不是由於某種物質（例如濫用毒品、治療藥品) 的直接生理作用或某種一般性醫學狀況而造成的。本文中所用的術語「物質引起的睡眠障礙」意指一種對睡眠顯著的干擾，其嚴重程度足以引起專門的臨床關注，且經判定是由於某種物質（即濫用毒品、治療藥品，或接觸毒素）的直接生理作用而造成的。本文所指的濫用毒品、治療藥品或接觸毒素的具體例子包括咖啡因、酒精、苯異丙胺〔安非他命〕、類鴉片、鎮靜劑、安眠藥、抗焦 -18- 20 200815030 列舉了診斷藥物引起的睡嚴重程度足以引起專門的慮藥等，但無任何限制。DSM-IV 眠障礙的標準如下： Α· 一種對睡眠顯著的干擾，其臨床關注。

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^身體核查或貫驗室結果顯示了徵兆（1)或(2) : (1) 市物中毒或戒斷期間或其後一個月之内出現標準A 戶2述的症狀，（2)醫藥的使用在病因上與睡眠障礙相關。 •這種卩平礙並不能以一種非由藥物引起的睡眠障礙來作更好的解釋。能以某種非由藥物引起的睡眠障礙來作更好的解釋之這些症狀的徵兆可包括以下各項：該症狀在開始使用物質（或使用醫藥）之前即存在；該症狀在突然戒斷或嚴重中毒之後仍持續相當長一段時間（例如約一個月），或鑒於所用藥物的類型或劑量或使用持續時間，該症狀大大超過了預期的情況；或有徵兆顯示存在著一種獨立的非藥物引起的睡眠障礙(例如與藥物無關的反覆發病的歷史）。 D ·這種障礙並非僅發生在瞻妄症的過程中。 E·睡眠障礙導致臨床意義上的重大痛苦或社會的、職業的或其他重要功能領域的衰退。本文中所用的術語「戒斷」係指一種其特徵為身體發生事與願違變化的症候群，這些身體變化是在停止或減少藥物使用、或服用一種藥理學拮抗劑（或醫藥）之後出現的。本文申所用的術語「阻塞性睡眠哞吸暫停症」係指 DSM-IV所定義的與哞吸相關的睡眠障礙。它又被稱為上氣 -19- 20 200815030 道阻力症候群且一般涉及睡眠期間上氣道阻塞的反覆發作，通常其特徵為鼾聲大作或與安靜交替出現的短暫喘息。DSM-IV列舉了診斷與呼吸相關的睡眠障礙的標準如下： 5 A. 導致過分睏倦或失眠的睡眠中斷，經判定是由於某種與睡眠相關的呼吸症狀（例如阻塞性睡眠或中樞性睡眠呼吸暫停症候群或中樞性肺泡換氣不足症候群）而 _ 造成的。 B. 這種障礙並不能以另一種精神障礙來更好地進行解 ίο 釋，而且不是由於某種物質（例如濫用毒品、治療藥品）的直接生理作用或另一種一般性醫學狀況而造成的。以主觀和客觀的方式判斷睡眠障礙：有許多種方式可以確定是否睡眠的開始、持續時間或品質（例如無恢復精神效果之睡眠或有恢復精神效果之睡眠）是衰退了或是改善 15 了。一種方法是對患者的主觀判斷，例如，他們在醒來時 p 是否感到昏昏欲睡或是精神煥發。其他一些方法涉及由另一人在睡眠期間觀察患者，例如，患者經過多久才能入睡，患者在夜間醒來幾次，患者在睡眠期間不安寧的程度等。另一種方法是客觀地測量睡眠的各個階段。 2〇多種睡眠描記法是監控睡眠期間的多種電生理學參數，且一般包括腦電圖（EEG)活動、眼電圖活動和肌電圖 (EMG)活動的測量，以及其他測量。這些結果與觀察結果一起，不僅能夠衡量睡眠潛伏期（進入睡眠所需的時間），而且能夠衡量睡眠連續性(睡眠期和清醒期之間的總平衡），可以 -20- 200815030 作為睡眠品質的標誌。睡眠可分為五個可用多種睡眠描記法衡量的不同階段：快速眼動(REM)睡眠以及非快速眼動(NREM)睡眠的4 個階段（第1、2、3及4階段）。NREM睡眠的第1階段是清醒期向睡眠期的過渡並約占健康成人睡眠時間的5%。 NREM睡眠的第2階段，其特徵為特殊的EEg波形（睡眠紡綞波和κ複合波），約占睡眠時間的5〇%。NREM睡眠的第3和第4階段（又統稱為慢波睡眠）是最深度的睡眠，約占睡眠時間的l〇-20〇/c^REM睡眠約占全部睡眠過程的 20-25%，在此期間發生大多數典型的情況，例如做夢。在整個夜間這些睡眠階段具有一種特徵性時間結構。碰腹的第3和第4階段傾向於在夜晚的前三分之-至二

/刀之-發生’謂應於睡眠缺失狀態其持續時間延長。REM 15 20 睡眠在整個夜間週期性地發生，大約每8議分鐘與 NREM睡眠交替發^ ^ 士士、， x生。在臣品近早晨時，REM睡眠週期的持貝/T間〜人的睡眠特徵在整個生命期間也會發生變夕％在月和月春期早期伴隨大量慢波睡眠的相對穩定、古Lm二:成年期範圍内，目垂眠的連續性和深度均變差。 Γ斤Γ购…I見疋’奮醒期和第1階段睡眠的增加以及第3 和弟4階段睡眠的減少。因此’按照本私ΒΗ χ月’提供了兩種安眠藥或至少一種安眠樂和至少一種助脫齡” 民市的組合物。本發明之組合物包含至少一種短效或長效忠 + 七二 # — 文眠樂和一種助眠藥。依照本發明的這以知L政和長致安眠藥存在於一種適合於即釋或緩 >21 - 200815030 釋蓋倫製劑内，該助眠藥則存在於一種適合於即釋方式的蓋倫製劑内。尤其是，本發明提供了至少一種短效安眠藥與化合物 A、或它的前體藥物或其藥學上可接受的鹽的組合物，其中該前體藥物具有式II ;

其中R是CrC2〇烷基。 10

15 短效和/或長效安眠藥與助眠藥的組合物能夠對患者的睡眠產生有益的效用，而且這種效用大於當單獨服用這兩種安眠藥中任一種時所產生的效用。按照本發明的第一個方面，該短效安眠藥和化合物A 是即釋型的。然後這兩種藥劑按照它們各自的藥物動力學特徵出現在血清裏。通常，短效安眠藥比長效安眠藥先出現在血清裏。此外，在本發明的這一方面，每種藥劑彼此獨立地發揮它的作用機制，產生一種兩種藥劑之間的協同作用。在本發明的另一方面，短效安眠藥是緩釋的，而助眠藥如化合物A是即釋的。按照本發明的這一方面，短效安眠藥的作用隨著其在血清内停留時間的增加而增加的。因 -22- 20 200815030 此，這兩種藥劑能夠同時起作用，並產生一種協同作用。在本發明的範圍内能夠使用的短效安眠藥的例子尤其是GABA-A受體的調節劑、苯并二氮雜箪、褪黑激素衍生物、褪黑激素受體的激動劑。例如，短效安眠藥尤其可選 5 自唑吡坦、佐匹克隆、右旋佐匹克隆、紮來普隆、褪黑激素、雷美爾通(ramelteon)、三嗤安定、依替唾余(etizolam)、漠替嗤倉和印第普隆(indiplon)，及其衍生物和/或混合物。 | 在本發明的範圍内能夠使用的長效安眠藥和/或助眠藥的例子尤其是511丁2人受體的拮抗劑、GABA-A受體的調 ίο 節劑、苯并二氮雜苯以及妈離子調節劑。例如，長效安眠藥和/或助眠藥尤其可選自化合物A或它的前體藥物、羥基安定、氯硝安定、加波沙朵、普加巴林及其衍生物和/或混合物。上述短效或長效安眠藥和/或助眠藥可含有一個或數 15 個不對稱碳原子。因此，它們能以對映異構物或非對映異 _ . 構物的形式存在。這些對映異構物或非對映異構物及其混合物，包括外消旋混合物，都是本發明的一部分。上述短效或長效安眠藥和/或助眠藥也可以游離鹼或游離酸以及它們藥學上可接受的鹽的形式存在。這樣的鹽 20 也是本發明的一部分。這些鹽可以本技術領域内已知的方法用藥學上可接受的酸或鹼來製備。上述短效或長效安眠藥和/或助眠藥還可以水合物或溶劑合物的形式存在，即以與水或溶劑的一個或數個分子締合或結合的形式存在。這樣的水合物和溶劑合物也是本 -23- 200815030 發明的一部分。按照本發明的一具體實施例，該組合物包含為短效安眠藥的唑吡坦半酒石酸鹽與作為助眠藥的化合物A。化合物A可通過本技術領域内已知的各種方法合成， 5 例如先前在美國第5，134，149號專利中所描述的一種方法，該專利係作為參考文獻引用在此，

不意圖I

步驟A 酯化 2 10

3\ (+,+) 非對映異構物

-24- 200815030

§ 在反應示意圖I的步驟A中，在外消旋基苯基M-[2-(4-氟苯基)乙基时甲（㈣一 7 反應。這—醋化反應產生了結構3)所構間發生娜合物。如步驟Β所示，對這些非對混使兩種非對映異構物分開，從而 > 3析物。在步驟c中，該(+，+)非對映里構物非^映^構 α-(2,3-二甲氧基苯基)_H2_(4_氣乙基^ ’㈡醇的（+ )異構物。，、虱比疋甲該醋化反應可制本技術領域内已知通常，是讓約等量的外消旋心(23 _ 丁來貝見氟苯基)乙基H-六氫_甲醇和^ 構物在-财齡液如二心/；^基本基乙酸的(+)異發生接觸，並在回流條件甲苯中通常是在等量的二環己基t 24小:^該_化反應基㈣存在時進行。生成和催化量的4_二甲基胺脲的過渡和渡液的蒸發來::對映異構物犠 -25- 15 .200815030 然後，對這些非對映異構物進行石夕膠層析，使(+，+)和 (-，+)非對映異構物分開。此層析分離可按照本技術領域内已知的方式進行。己炫和乙酸乙_的1:1混合物是—種適洗脫劑。 5 然後，使生成的(+，+)非對映異構物發生水解反應，產生:_(2,3_二甲氧基苯基}小[2_(4_氟苯基〉乙基Μ·六氣吼啶甲_(+)異構物。該水解反應是通過非對映異構物在酒精 • 水溶液中與過量的鹼如碳酸鉀接觸而實現的。水解反應的溫度約為15至30〇C，時間為2至24小時。生成的吨，3、 1〇二甲氧基苯基H-[2-(4i笨基）乙基]+六氫，比咬甲醇的(+) 異構物可通過用水稀釋和二氯甲烷萃取的方式回收。然後，通過在一溶劑系統如環己烷/己烷或乙酸乙酯/己烷中再結晶而將其純化。反應示意圖I中起始材料的生產方法是本技術領域内 15 已知的。例如，美國第4,783,471號專利敘述了如何製備外 • 1旋广(2,3_二甲氧基苯基氟苯基）乙基六氫吡啶曱醇。該專利係作為參考文獻引用在此。本申請書的實例1和貫例2也敘述了適當的方法。作為一種選擇，外消旋〇K2,3-二曱氧基苯基)-i-[2-(4-氟苯基）乙基]六氫吡啶 2〇甲醇可以下述方式製備。最初，冬羥基六氫吡啶與對氟笨基乙基溴化物發生Ν-烷化反應，產生‘羥基β1_[2-(4-氟笨基) 乙基]六氫吡啶。此化合物再以Ph^.Br2溴化而產生釦溴 1 [2K4-氟苯基）乙基]六氫吡啶。此化合物與Mg接觸而形成格氏試劑(Grignard Reagent)，後者再與2,3-二甲氧基笨甲 -26- 200815030 酸反應而產生所絷认+ 氟苯基）乙基產品㈤·α·(2,3·二曱氧基笨基Η仰-構物是本技術領域=甲醇。α_甲氧基苯基乙酸的m 本技術領域内所教=知的。化合物a的前體藥物可按照文述的過程製備。例如美國第ό，〇28 〇fn % 、丨路|備化合物A的某些前體藥物的各種過程。^ 的夂種過程f 效安眠藥也可通過本技術領域内已知按照本發明的另H乍為Γ 用在此。物，其含有作為活性主二至，本發明涉及某些醫藥組成種長效安目_/二==:種财安眠藥和至少一 15 有放里的^種短效安眠藥和至少一種長效安眠藥和 -種助眠=或這些_的藥學上可接受的鹽 y合物或_合物’以及至少—㈣學上可接受的賦= 枯艮據所需的藥劑形式和服用方式，從熟悉本 H員域的人士已知的常用賦形射選擇的。短效或長效安眠藥和祕”選自上述㈣魏藥和助眠藥。適口於服用的單位劑量包括下列形式：經口服用，例如錠劑，、尤t多層錠劑、包衣錠劑、含有内芯之錠劑、軟膠囊或硬4、粉末、顆粒以及D服的溶液或懸浮液，經舌下或經口服用等形式。在本'月的另一具體實施例中，本發明之組成物所含的長效安眠㈣㈣助眠藥如化合物A和短效魏藥是即釋 20 200815030 的。在本發明的另一具體實施例中，本發明之組成物所含的長效安眠藥和/或助眠藥如化合物A是即釋的，而短效安眠藥是緩釋的。 5 10 15

該即釋型實體可以是一種即釋藥品的基本單元，例如一種即釋錠劑或膠囊，或以錠劑形式裝在一個膠囊内的數個這樣的基本早元，键劑構成的即釋糸統；多層鍵劑中之即釋層；錠劑或藥丸中之一或數個塗層。該缓釋型實體可以是一種緩釋藥品的基本單元，例如缓釋錠劑或膠囊；或裝在膠囊内的數個這樣的基本單元；多層錠劑的緩釋層；含多層包衣之疑劑的缓釋内芯或塗層；崩解錠劑内的緩釋藥丸。該長效安眠藥和/或助眠藥，以及短效安眠藥可按照本發明而配製在單一醫藥組成物内，或者，配製在不同醫藥組成物内以供同時、分別或按順序服用。對於口服，本發明之組成物内活性主劑的劑量為約0.1 至約30 mg長效安眠藥，約0·1至約30 mg短效安眠藥。例如，本發明組成物含有約0.2至約15 mg化合物A，尤其是1至10 mg ;以及約0.2至約20 mg鹼式唑吡坦，尤其是1至10 mg。在某些特殊情況下也可能更高或更低的劑量仍是適宜的；這樣的劑量並未超出本發明的範圍。按照通常的做法，適宜於每位患者的劑量是由醫師根據服用方式、體重以及該患者的反應而決定的。 -28- 20 200815030 在一具體實施例中，本發明之組成物存在於膠囊内，該膠囊含有一或數個含短效安眠藥的即釋鍵劑以及和一或數個含長效安眠藥和/或助眠藥如化合物A的即釋錠劑。在另一具體實施例中，本發明之組成物存在於一種膠 5 囊内，該膠囊含有一或數個含短效安眠藥的缓釋錠劑以及一或數個含長效安眠藥和/或助眠藥如化合物A的即釋錠劑。 | 在另一具體實施例中，本發明之組成物存在於一種膠囊内，該膠囊含有由短效安眠藥的即釋藥丸與長效安眠藥 ίο 和/或助眠藥如化合物A的即釋藥丸組成的混合物。在另一具體實施例中，本發明之組成物存在於一種膠囊内，該膠囊含有由短效安眠藥的即釋藥丸與長效安眠藥和/或助眠藥如化合物A的即釋藥丸組成的混合物。在一個進一步的具體實施例中，本發明之組成物存在 15 於一種錠劑内，該錠劑含有短效安眠藥和長效安眠藥和/或 I 助眠藥如化合物A的即釋藥丸。 9 在另一具體實施例中，本發明之組成物存在於一種錠劑内，該錠劑含有短效安眠藥的緩釋藥丸以及長效安眠藥和/或助眠藥如化合物A的即釋藥丸。 2〇在另一具體實施例中，本發明之組成物存在於一種包腸溶衣的缓釋錠劑内，該錠劑含有長效安眠藥和/或助眠藥如化合物A的即釋藥丸，以及短效安眠藥的即釋藥丸。在另一具體實施例中，本發明之組成物存在於一種乾式塗覆的錠劑内，其特徵為它包括含長效安眠藥和/或助眠 -29- 200815030 藥如化合物A的緣鐽免# 藥和/或助眠藥如化=1。’而且該即釋塗層含有長效安眠或症狀包括各‘各檨：醫樂組成物治療的具體疾病、障礙眠:=生S’治療的具體的睡眠障礙包括失礙相關的失眠，筚物二=:眠型失眠、與另-種精神障症，但無任何^ 及阻絲_呼吸暫停各種備㈣物可按照熟悉本技術領域的人士所知的私t此3有一或數個含長效安眠藥和/或助眠藥的尺寸 15 _ 20 ΐ釋2軸劑以及—或數個含短效安喊的尺寸較小的釋鍵劑的膠囊，可按如下方法製備。 &可採取將活性主劑混合物（鹼性形式或鹽）與稀釋劑微日曰貝纖維素、甘露醇、山梨糖醇或乳糖一起直接壓縮 ^式來製倾即釋㈣。也可力认其減_，例如崩 ^月彳或’間滑劑。如何在這些功能賦形劑之間以及這些稀釋劑之間進行選擇，是熟悉本技術領域的人士所熟知的。按照另一具體實施例，可將一種或數種活性主劑與稀釋劑、適宜的崩散劑和聚合物的混合物，用水或溶劑進行然後校準和乾燥所得藥丸，加入潤滑劑後再用壓縮 =愚縮而製成錠劑。文獻中對於製造錠劑的各種方法有一般的钦述，例如，Β· B. Sheth，F· J· Bandelin，R· JF· Shangraw， -30- 200815030

Compressed tablets，in Pharmaceutical dosage forms: Tablets (醫藥劑型的壓製錠劑：錠劑），V〇l 1，published by H. A. Lieberman and L Lachman，Dekker N，Y· (1980)。含有一或數個含長效安眠藥和/或助眠藥的尺寸較小 5 的即釋錠劑以及一或數個含短效安眠藥的尺寸較小的緩釋録:劑的膠囊，可按照本技術領域内已知的過程製備。可用擴散性有限的聚合物塗料塗覆如上所述的即釋鍵 • 劑來製備含短效安眠藥的緩釋錠劑。這類聚合物可選自乙基纖維素共聚物以及曱基丙烯酸曱酯聚合物，例如名為 ίο Eudragit TM RS®、Eudragit TM RL®、Eudragit TM NE® 的商業化產品’所有這些產品均可從Rohm Pharma購得。塗覆方法可以在塗覆機或流化床設備内向鍵劑喷射一種聚合物溶液。可使用的溶劑是有機的或水性的，取決於所用聚合物的性質。文獻敘述了各種塗覆方法，尤其是j. M. 15 Bakan，Microencapsulation，in L· Lachman，H· Lieberman and J. L· Kanig (Eds)，The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (工業製藥理論和實踐），Lea & Febinger， Philadelphia，USA，1986; J· Μ· Me Ginity，Aqueous Polymer

Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (用於各種形式 2〇藥劑的水性聚合物包衣），DekkerNY，1989 〇緩釋錠劑也可以通過將形成基質的賦形劑納入配方而製備，但不加崩散劑。形成基質的賦形劑例子有親水性聚合物，尤其是羥基丙基曱基纖維素、羥基甲基纖維素、經基乙基纖維素，當與含水液體接觸時它們會膨脹，並能控 -31- 200815030 制活性主劑通過膨脹的聚合物網絡的釋放。所用的這類赋形劑的重量百分比為錠劑總重量的約10%至約40〇/〇。在活性主劑是鹼性的情況下，緩釋錠劑也可用一種選自下列有機酸的藥學上可接受的有機酸來配製，以維持它在中f生pH值條件下在小腸内溶解。可用的有機酸例子是馬來酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、己二酸以及琥珀酸。

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含有長效和短效安眠藥和/或助眠藥混合物的即釋藥 ^的膠囊可按如下過程製備。長效和短效安眠藥和/或助眠藥之即釋藥丸的製備，可採用使懸浮在水中的活性主劑與例如羥基丙基甲基纖維素一起沉澱的方式，或在一種溶液如乙醇中沉澱，或用另一種適當的聚合物作玻' 粒的黏結劑。通常使用一種帶流化床的塗覆設備〜=狀顆台高速造粒一混合器或一台帶流化床的旋轉式铲隹I在使微粒聚集以形成球狀顆粒或藥丸。在K w"來木為内’ * ^ls〇n Δ λ/f

Mehta，Inc· J. Phar· Tech & Prod· Mfr. 6 18-24 198 ’ ：[ 類方法有所描述。藥丸可通過擠壓或炼化後/ 中’對這式來製備，正如C· Vervaet，L. Baen & j p t成球狀的方 Pharai· 116 (1995) 131-146 中所描述的那樣· Re®1011，Int. J· 所用的賦形劑通常是那些具有良好$ 微晶質纖維素、甘露醇。通常還加入少量的^物質，例如便於擠壓，也可加入一種表面活化劑，例如*、、、°劑。為了鈉。十一燒基硫酸含有長效安眠藥和/或助眠藥如化人札Λ 〇物八的即釋藥丸和 200815030 ===藥的緩釋藥丸混合物的膠囊可按如下過程製即釋社可按如上所料程製備。在活性确是驗性機二〆兄下，緩釋樂丸可含有藥學上可接受的有機酸或該有鹽，以便當藥丸在小腸内中性pH值條件下溶解時可、、隹持藥丸内部的局部pH值。

^作為一種選擇，可給藥丸塗上一層pH敏感性薄膜，該薄犋含有一種可在中性p Η值條件下溶解且在酸性P H值條件下疋非滲透性的聚合物’例如EudragitTMRS®產品，^ 在PH值約高於5的條件下可讓活性主劑滲透，以彌補活性主劑在較低pH值時溶解度的下降。含有數個長效安眠藥和/或助眠藥以及短效安眠藥的即釋藥丸的錠劑可按如下過程製備。將不同的藥丸浸在_ 種基質内，該基質本身可含有安眠藥之一。然後，當其與液體接觸時即發生崩解，從即釋藥丸或從即釋藥丸的包衣远逮地釋放出活性主劑。含有一種或數種長效安眠藥和/或助眠藥的即釋藥丸以及一種或數種短效安眠藥緩釋藥丸的錠劑可按下述方法製備。 !)該錠劑可由浸在不含活性主劑的基質内的一種含有活性主劑即釋藥丸和緩釋藥丸的混合物組成。 2)或者，可將含有這兩種安眠藥和/或助眠藥的藥丸浸在一種基質内，該基質本身含有這兩種治療藥劑之一。按照本發明的另一具體實施例，緩釋藥丸可塗上含有活性主劑和赋形劑之層以自此塗層立即釋出，並浸在不含 200815030 活性主劑的基質内。該藥丸周圍的基質是依序配製的，使得當錠劑受到擠壓時不會影響藥丸周圍薄膜的完整性。當錠劑與液體接觸時即發生崩解，從該基質或即釋藥丸或從即釋藥丸的塗層迅速地釋放長效安眠藥和/或助眠藥，並再 5 從緩釋藥丸釋放短效安眠藥。本發明的醫藥組成物也可採取一種多層錠劑的形式。這樣的多層錠劑包括： p —層或數層即釋層，每層均含有一定劑量的長效安眠藥和/或助眠藥，最後是一定劑量的短效安眠藥； 10 一種或數層缓釋層，每層均含有一定劑量的短效安眠藥；以及最後是一層不含有任何活性主劑而含有親水性聚合物的附加層，該親水性聚合物的例子有纖維素衍生物，例如羥基丙基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基曱基纖維素；或 15 可溶性稀釋劑，例如乳糖、山梨糖醇、甘露醇；一種或數 g 種其他親水性聚合物和/或一種或數種其他可溶性賦形劑。這一層調節活性主劑從缓釋層的釋放過程。每一層都含有其他賦形劑，以便使錠劑具有良好的壓縮性、潤滑和黏結性能。 20 本發明的另一具體實施例包括一種含有短效安眠藥、乃至藥學上可接受有機酸的内芯。此内芯表面塗有一層聚合物，其含有與液體接觸時迅速或立即釋放的長效安眠藥和/或助眠藥，而短效安眠藥則從内芯釋放。最後，還可將内芯和塗層製成可在大腸内釋放的形式。多層包衣錠劑的 -34- 200815030 每一層都可含有其他賦形劑，以便使錠劑具有良好的壓縮性、潤滑和黏結性能。文獻敘述了多層錠劑和多層包衣錠劑的製備過程，尤其是 W· C. Gunsel，Compression coated and layer tablets in pharmaceutical dosage forms: tablets, (醫 5 藥劑型的壓膜及多層錠劑：錠劑），Vol 1，published by H. A.

Lieberman and L· Lachman，Dekker K Y. (1980) o 以下實例對本發明作了進一步闡述，這些實例僅出於，示範目的，絕非以任何方式限制本發明的範圍。實例1、2和3顯示了一種製備化合物A的方法。實例 ίο 4顯示了如何使用本發明之組合物，實例5至15提供了用化合物A和一種短效安眠藥來製備含本發明之組合物的醫藥組成物的各種方法。如本文中所用，「DMF」意為二甲基甲醯胺；「CH2C12」意為二氯甲烧或二氯代曱烧；「EtOAc」意為乙酸乙酯； 15 THF」思為四氫吱鳴；r MeOH」意為甲醇或曱基醇； _ 「K2C〇3」意為碳酸鉀；「NaHC03」意為碳酸氫鈉；「MgS04」意為硫酸鎂；「POCI3」意為磷醯氯；γΝΗ4〇η」意為氫氧化銨；「NH4C1」意為氯化銨；「DIBAL-H」意為二異丁基氫化鋁；「HC1」意為鹽酸；rNa〇H」意為氫氧化鈉；「n_BuLi」 20 意為正丁基鋰；「NaBH4」意為硼氫化鈉；「鹽水」意為飽和氯化鈉水溶液；「TLC」意為薄層層析；「Rf」意為保留因子；「h2o」意為水；以及「％」意為氮。 -35- 200815030 【實施方式】實例1 實例1之步驟A-D示範了結構式為1的起始材料 (±)音(2,3-二甲氧基笨基⑷氟苯基）乙基]冰六氫吼啶甲醇的製備。 A) 1 - [2-(4-氟苯基）乙基]·4_六氫吼啶曱醯胺製備異六氫ϋ比啶甲醯胺（10.9 g，85.0 mmol)、2-(4-氟本基）>臭乙烧（15.7g，77·3 mmol)和 K2C03 (2·3 g，167 mmol) 在DMF(280 mL)中的溶液，並於9〇_95〇c在氬氣氣氛中攪掉過夜。將冷卻的溶液濃縮為白色油狀固體。將該固體在水和CH2C12之間分配。分層並用ch2C12萃取水層。將合併後有機層用水洗滌2次、乾燥⑽的仏）、過濾，並蒸發成油狀固體。從EtOAc中重結晶該固體，即得42-(4-氟苯基) 己基]-4-六氫吡啶甲醯胺，為白色粉末，熔點為i77_178〇C (分解）。C14H19FN20 的分析計算結果：c，67.18; Η，7.65 ; Ν，11·19。實際結果：c，67.25 ; Η，7.67 ; Ν，11.13。 Β) 氰基-Η2-(4·氟苯基）乙基]六氫吼咬向攪拌中的 POCl3 (25 ml，41.12 g，268 mmol)和氯化鈉（5.1 g，87.3 mmol)分批加入;μ[2-(4-氟苯基）乙基]冰六氳吡啶甲醯胺（8·9 g，35.6 mmol)。在完全加入後，將該溶液回流加熱2小時。將冷卻後溶液倒入稀NH4OH以破壞 POCls 〇將水溶液冷卻至0oC，然後用CH2C12萃取2次。將合併後有機層乾燥(MgS04)、過濾及蒸發，即得8.1 g油狀 -36- 200815030 固體。將該固體蒸镏（沸點為150°C，O.lmmHg)，即得透明、無色的固化油。將此物質從己烷中結晶，即得4-氰基 -l-[2-(4-氣苯基）乙基]六氫σ比咬’為白色針狀物，溶點為 47-48QC。C14H17FN2 的分析計算結果：C，72.39 ; Η，7.38 ; 5 Ν，12·06。實際結果：C，72.62 ; Η，7·49 ; Ν，12·12。 C) 1-[2-(4-氣苯基)乙基]-4-六氮^比12定甲搭 | 在氬氣氣氛中於〇°C通過針筒向攪拌中的4-氰基

-l-[2-(4-氟苯基)-乙基]六氫吼啶（l.OOg，4·3 mmol)在THF ίο (20 mL)中的溶液加入 DIBAL-H (4·6 mL 1·0 Μ 的 THF 溶液，4·6 mmol)。於室溫攪拌過夜後，加入10% HC1水溶液（25 mL)並將該溶液攪拌3小時。然後將混合物全部倒入10% NaOH水溶液(50 mL)，再用乙醚萃取2次。將合併後有機層用鹽水洗滌、乾燥(MgS04)、過濾及蒸發，即得淡 15 黃色油。將該油在石夕膠上層析，用EtOAc洗脫。將適當德 _ 分合併和蒸發，即得一種油。將該油蒸餾（沸點為166QC，

W 0.05niniHg)’即得1-[2-(4-氣苯基）乙基]-4-六鼠°比淀甲酸，為無色油。C14H18FNO的分析計算結果：0 71.46;11，7.71; Ν，5·95。實際結果：C，71.08 ; Η，7.81 ; N，5.86。 20 D) (=±=)-α-(2,3-二甲氧基苯基)小[2-(4-氟苯基）乙基]-4-六氫吼咬曱醇在氬氣氣氛中於〇°C向攪拌中的鄰二曱氧基苯（0.93 g，6.7 mmol)在THF ( 20 mL)中的溶液加入正丁基裡（2.7 -37- 200815030 5 10 15

mL2.5 Μ的己烷溶液，6·75 mmol)。攪拌2.5小時後，將該溶液冷卻至-78QC並通過另一漏斗用l-[2-(4-氟苯基）乙基]-4-六氳吡啶甲醛（1·30 g，5·5 mmol)的 THF (25 mL) 溶液處理。將冷浴移去並將該溶液攪拌2小時。加水並分層，用EtOAc萃取水層。將合併後有機層用鹽水洗滌、乾燥(MgS04)、過濾、在矽膠上層析、用丙酮洗脫。將適當餾分合併和蒸發，即得白色固體。將該固體從己烧中再結晶，即得外消旋α-(2,3-二甲氧基苯基)小[2-(4-氟苯基）乙基]-4-六氬吡啶曱醇，為閃亮白色針狀物，熔點為126-1270C。 C22H28FN03 的分析計算結果：C，70.75 ; H，7.56; N，3.75。實際結果：C，70.87 ; Η，7·65 ; N，3.68。實例2 實例2之步驟A-F示範了另一種製備結構式為1的 (±)-α-(2,3-二曱氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基）乙基]-4-六氫°比唆曱醇的方式。 Α) 1-(1，1-二甲基乙基)-1，4-六氫0比咬二羧酸向擾摔中的異六氫0比$曱酸（1〇7·5 g，832 mmol)在 INNaOH (40 gNaOH 溶於 900 mLH20)和叔丁醇（1800 mL )中的溶液分批加入二石炭酸二叔丁酯（200 g，916 mmol)。攮拌過夜後，將該溶液濃縮並將生成的水層用乙醚萃取3次。將合併後有機層用水、鹽水洗滌、乾燥(MgS〇4)、過濾、蒸發至白色固體，將該固體從EtOAc/己烧（300 mL/200 mL)中再結晶，即得l_(l，l-二甲基乙基)4,4-六氫 -38- 20 200815030 吡啶二羧酸，為白色針狀物，熔點為147-149〇C。 B) 4-(N-曱氧基-N-甲基甲醯胺基)·1_六氫吡啶羧酸ι，ΐ-二甲基乙酯在Ν2氣氛中向2L燒瓶内的攪拌中ΐ-(ι，ΐ-二甲基乙基)-1，4-六氫吡啶二羧酸（50·0 g，218 mmol)的無水CH2C12 (500 mL)溶液分批加入151、羰基二咪唑（38.9 g，240 mmol)。攪拌1小時後，一次性加入N，0-二甲基羥基胺鹽酸鹽（23.4 g，240 mmol)。攪拌過夜後，用1NHC1洗滌該溶液2次，用飽和NaHC〇3洗滌2次，用鹽水洗滌1次，再乾燥(MgSCU)、過濾、蒸發至油狀物。蒸餾後即得4_(N_ 甲氧基甲基醯胺基)-i_六氫吡啶羧酸込丨·二甲基乙酯，為透明油，沸點為12(M4〇0C，〇.8 mm。 15 乙酯 20 ^氣氣氛中於〇〇c將正丁基鋰（145mL2 5M的己 ^5奋，36 3娜1)通過針筒加入攪拌中鄰二甲氧基苯 ‘=L36,2mmo1)的THF(5〇mL，無水）溶液。移去並通過斜，合物攪拌9G分鐘。將該混合物冷卻至—78°c 酸1，1二同用4_(N_甲氧基I甲基甲酸胺基)+六氫口比唆叛無水）、、六甲基乙酉日（9 20 g ’ 33·8 mmo1)的THF (50 mL，回至二/夜處理。移去冷卻用的乾冰·丙酮浴並任該混合物 I >皿。撥採3丨見干J J ¥後，加入飽和NH4C1水溶液並將該 '39、 200815030 混合物授拌過夜。分層並用乙醚萃取水層。將合併後有機層用鹽水洗滌、乾燥(MgS04)、過濾及蒸發，即得琥珀色油。將該油在石夕膠上層析，用20% EtOAc己烷溶液洗脫。將適當餾分合併，蒸發為琥珀色油。將該油蒸餾，即得4-(2,3· 5 一曱氧基笨甲醯)-1_六氫σ比11定羧酸1，1-二甲基乙酯，為無色油。（彿點為 225-250°C，·05 mm)。C19H27N05 的分析計算結果：C，65.31 ; Η，7·79 ; N，4.0卜實際結果·· c，65.04 ; , Η，7·92 ; Ν，4.11。 10 D) -二甲氧基苯基)-4-六氫口比唆基甲酮將4-(2,3-一曱氧基本曱&&基)-1 -六氣u比。定叛酸ι，ΐ-二甲基乙酯（7.75g，22.2mmol)溶解於三氟乙酸（5〇mL，65〇 mmol)並攪拌45分鐘。將該溶液全部倒入乙醚（9〇〇 mL) 並靜置過夜。過濾後即得4-(2，3-二曱氧基苯基)_4_六氫吡啶 is 基甲酮三氟乙酸酯，為白色纖細針狀物，熔點為i23〇C。 _ C14H19N03CF3C02H 的分析計算結果：c，52.89 ; Η，5.55 ; Ν ’ 3.86。實際結果：C，52.77 ; Η，5.62 ; Ν，3.82。將所得4_(2,3_二曱氧基苯基)冰六氫吼σ定基甲酮三敦乙酸酯溶解於水，用NaOH 〇0〇/〇水溶液）處理直至驗性， 2〇並用二氯曱烷萃取3次。將合併後有機層用鹽水洗滌、乾燥(MgS〇4)、過濾和蒸發，即得4-(2,3-二甲氧基苯基)_4-六氫吡啶基甲酮為油狀物。 200815030 E) (2,3-二甲氧基苯基氟苯基）乙基]_冬六氫σ比啶基]甲酮單鹽酸鹽製備4-(2,3-二甲氧基苯基)-4-六氫。比咬基甲酮（8〇〇 g ’ 32.1 mmol)和 2_(4_氟苯基）乙基溴（6.52 g，32.1 mmol) 在 DMF ( 90 mL)甲的溶液，用 k2C〇3 (7 〇 g，5〇 7 mm〇1) 處理，然後在氬氣氣氛中於80。€攪拌並加熱過夜。將冷卻後溶液倒入2/1 EtOAc/甲苯和水分配液。分層並用2/1 EtOAc/甲苯萃取水層。將合併後有機層用水洗滌2次，用鹽水洗滌1次，乾燥(MgS〇4)、過濾及蒸發，即得ll 〇g油。 =該油在矽膠上層析，用EtOAc洗脫。將適當餾分合併、濃縮，溶解於乙酸乙酯並用HC1/乙酸乙酯處理。即得(2,3_ 一甲氧基笨基）〇[2-(4-氟苯基）乙基]六氫π比啶基]_甲酮單鹽酸鹽沉澱，熔點為225_227〇C (分解）。C22H26FN〇3.HC1 的分析計异結果：C，64·78 ; Η，6·67 ; N，3·43。實際結果：C，64·44 ; Η，6,73 ; Ν，3.41。 F) (土>α·(2,3-二甲氧基苯基)-1[2-(4-氟苯基）乙基]-4-六氫吡啶甲醇於°^C向攪拌中(2,3_二甲氧基苯基)口例參氟苯基）乙基]-4-二氫吡啶基]_ 甲酮（6〇g，的 mL) /合液在一小時期間分兩批加入( 124〇叫， mmol)。擾拌過夜後，將該溶液濃縮至固體。將該固體在水和乙醚之間分配。分層並用⑽萃取水層。將合併後有機層用鹽水洗蘇’乾燥(MgS〇4)、過濾，蒸發至固體。將該固 -41 - 200815030 體在矽膠上層析，用丙酮洗脫。將適當餾分合併和蒸發，即得白色固體。將該固體從環己烷再結晶，即得(土)-α-(2,3-二甲乳基苯基)-1-[2-(4-氣苯基)-乙基]-4-六氮°比咬曱醇，為白色針狀物，熔點為126-127QC。C22H28FN03的分析計算結果：C，70.75 ; Η，7·56 ; N，3.75。實際結果：C，70.86 ; Η，7·72 ; Ν，3.93 〇 Β 實例3 此實例示範了結構式為I的化合物的製備。 ίο (+)-〇K2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基）乙基]-4-六氫吼啶甲醇的製備 Α) 非對映異構物的製備將 3.90 g (10.4 mmol)的（士)-α_(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基）乙基]-4-六氫吼啶曱醇、1.74 g ( 10·4 i5 mmol)的 S-(+)-oc-甲氧基苯基乙酸、2· 15 g ( 10.4 mmol) _ 的1，3-二環己基碳二亞胺以及0·1 g的4-二甲基胺基吡啶在氯仿（75 mL)中的溶液回流加熱Π小時，任其冷卻至室溫並過滤·。將滤、液濃縮並在碎膠柱上層析’用乙酸乙S旨/己烷（1:1)洗脫，即得兩種非對映異構物，Rf二0.1和0.2(TLC 2〇 EtOAc/己烷，1··1)。將中間餾分再次層析以獲得更多產物。將Rf = 0.2的那些餾分合併，即得單一的非對映異構酯，即(+，+)-(2>二曱氧基苯基)[1_[2-(4-氟苯基）乙基]-4-六氫吼啶基]曱基_α-曱氧基苯-乙酸酯。 -42- 200815030 Β) (+)-α-(2,3-—甲氧基苯基)-ΐ-[2-(4·1苯基）乙歧 + 氫吡啶甲醇的製備 a » 向攪拌中的〇.97g(1.9mmol)上述Rf=0 2的非對映異構醋在25 mL甲醇中的溶液’加入〇.5 g ( 3 6咖⑷碳 5 酸鉀和5·〇 mL水。於室溫攪拌17小時後，用水稀釋該反應混合物並用二氯曱烧萃取2次。將合併後萃取液用水、鹽水洗滌並在MgSCU上乾燥。過濾後，將濾液濃縮為油並，從4〇mL環己烷/己烷（1:1)結晶，即得(+)_α·(2,3_二甲氡基本基)-1-[2-(4_氟苯基）乙基]-4-六氫π比咬甲醇，嫁點為 10 112-113〇C，[a] D20 = +13.9o。實例4 研究GABA受體拮抗劑和5HT2a受體抑制劑組合物對於改善睡眠品質的影響。 15 為此研究，使用了 4組雄性Sprague_Dawley大鼠，每 _ 組包括5至9隻大鼠。 A組接受〇·3 mg/kg化合物a (腹膜内） B組接受3mg/kg唑吡坦（口服，半酒石酸鹽） C組經腹膜接受〇.3 mg/kg化合物a和3 mg/kg( 口服 2〇半酒石酸㈣坦的組合物’這_化合物以$分鐘間隔口服或經腹膜投予（按照說明）。最後’ D組接受1〇 mg/kg唑吡坦（口服，半酒石醆鹽）。田動物”接文-種載劑（蒸餾水和甲基纖維素）時數錄在第0天（參照日期）以及當動物接受有效藥剩時，數 -43· 200815030 據記錄在第〗 ^ 八天。母天記錄數據6小時，於開始記錄後15 刀在里投予有效藥劑。 pqM 且合物的協乘作用是以清醒時間（該6小時記錄期，、心β醒時間）的減少，非快速眼動（NREM)持續時間、该6小時記錄期間NREM睡眠的總持續時間）的增加，、睡眠時期總數的減少來衡量的。因此，本發明之組合物改善了患者的睡眠品質。

10 實例5 &有化合物A和唾0比坦之膠囊的製備製備了一種小型錠劑形式之含有118 mg化合物A助眠劑和6.22 mg半酒石酸唑吡坦短效安眠藥的膠囊。該錠劑含有如下表I所列的成分。片 15

表I 成分重量百分比微粉化合物A 236 單水合乳糖1 87.14 膠質澱粉2 8 交聯羧甲纖維素鈉3 2 硬脂酸鎂 0.5

Pharmatose DMV 澱粉1500 -44- 200815030 "Ac-di-sol (FMC) 首先製備化合物A、單水合乳糖、膠質澱粉、交聯羧曱纖維素鈉和硬脂酸鎂的混合物。然後將該混合物置於雙錐混合器内混合30分鐘。再使用一台普通的旋轉式壓縮機將均勻混合物壓製成50 mg錠劑的形式。半酒石酸唑吡坦錠劑是用表II所示的成分製備的。

表II 成分重量百分比半酒石酸唑吡坦 10.37 乳糖 83.73 微晶質纖維素4 10.0 羥基丙基甲基纖維素6065 2.1 羧甲基纖維素鈉 3.2 硬脂酸鎂 0·6 ίο 4 ： Avicel (FMC) 5 ： Pharmacoat 606 (Shin-Etsu) 將半酒石酸唑吡坦、乳糖，微晶質纖維素、羥基丙基曱基纖維素和羧曱基纖維素鈉混合，加水製成顆粒。然後乾燥並校準該顆粒。再將該顆粒與硬脂酸鎂混合，用旋轉 15 式壓縮機壓製成每片60 mg。然後，將含有1 mg化合物A和6.42 mg半酒石酸嗤0比 -45- 200815030 坦的錠劑裝入硬質明膠膠囊。膠囊的溶解模式可用美國藥典規定的II型裝置來測量，使用兩種溶解介質： - 900 ml 0.01 Μ 鹽酸，及 5 900 ml pH值為6.8的0·05 Μ磷酸鉀緩衝液，溫度保持為 37 +/- 0·5 °C，並攪拌（50 t.p· min·) 釀實例6 含有即釋化合物A錠劑和緩釋嗤吼坦錠劑的膠囊之製備 ίο 按照以上實例5所述過程製備即釋的化合物A錠劑。按照以上實例5所述方法製備緩釋的半酒石酸唑吡坦錠劑，以獲得具有表III所示含組成物的錠劑。

表III 成分重量百分比半酒石酸唑吡坦 12.4 單水合乳糖6 33.4 經基丙基甲基纖維素4000 mPa.s7 25.0 微晶質纖維素8 20.0 酒石酸氫鉀 8.0 硬脂酸鎂 1.0 -46- 200815030 無水矽膠 ------— 0.2 純水 ' 餘量

Pharmatose (DMV)

Metolose 90SH4000 (Shin-Etsu) Avicel PH 102 (FMC) 使用同樣的濕法製粒和壓製方法，例如以上實例5所 5 述的製備半酒石酸唑吡坦的方法。製僙含有一或多個含5 • 呵驗式峻吼坦（對應於6.22 mg半酒石酸唑吡坦）的^邮緩釋錠劑以及又一含1 mg化合物A的5〇 mg即釋錠劑的膠囊。夕如此製得的膠囊之體外溶解模式可用以上實例5所述 10 的方法確定。實例7 含有即釋的化合物A藥丸和即釋的唑吡坦藥丸之混入 • 膠囊之製備口 15 製備50 g化合物八和100§聚乙錦^比略烧酮（？1&(|〇116 K29/32，BASF )在670 g乙醇中的懸浮液。再使用流化床乾燥器將750 g該懸浮液以霧狀喷在1〇6〇 g粒度為16_18 目的微粒上。然後，製備62.2 g酒石酸唑吡坦（對應於5〇g 驗式唾吼坦）和io〇g聚乙烯吡咯烷酮（plad〇neK29/32， 20 BASF)在670 g乙醇中的懸浮液。再使用流化床乾燥器將 750 g δ玄懸浮液以務狀育在1⑽〇 g粒度為目的微粒 -47- 200815030 上。製備這兩種藥丸的漆合物，其中化合物A與酒石酸唑 α比坦的比例為1:5。將此在合物裝入硬質明膠膠囊，總量為 1 mg化合物Α和5 mg鹼式唾吡坦（對應於6.22 mg酒石酸唑吡坦）。每種藥丸的耋玎改變以調節劑量。如此製得的膠囊之艨外溶解模式可用以上實例5所述的方法確定。 i 實例8 含有即釋的化合物A藥九和緩釋的°坐"比坦藥丸之混合物的 ίο 膠囊之製備按照以上實例7所述過程製備即釋的化合物A藥丸。類似地，按照以上實例5所述過私製備半酒石酸嗤°比坦樂丸。

在1180 g異丙醇/丙酮比例為60:40(wt/wt)的混合物 is 中，製備含有25 g甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit TM RL 瞻 100，Rohm Pharma)、143 g甲基丙烯酸醋共聚物（Eudragit TM RS 100 ’ Rohm Pharma)及 18.7 g 禪樣酸乙 g旨（Eudrafex TM，Rohm Pharma)的溶液。在流化床乾燥器内以霧狀喷塗的方式，用此聚合物混合物塗覆半酒石酸唑吡坦藥丸， 2〇包衣的最終重量為無包衣藥丸的20%。使藥丸於35°C飽和 24小時後，即製得一種帶包衣的半酒石酸唑吡坦藥丸和化合物A藥丸的混合物，其比例為1:2 (化合物A/唾吼坦），再將此混合物裝入明膠膠囊，以提供每膠囊對應於5 mg化合物A和10 mg驗式唾吼坦的劑量。 -48 - 200815030 如此製得的膠囊之體外溶解模式可用以上實例5所述的方法確定。實例9 5 含有即釋的化合物A藥丸和即釋的嗤。比坦藥丸的錠劑之製備按照以上實例7所述過程製備化合物A和半酒石酸唑瞻吨坦藥丸。製備化合物A與半酒石酸嗤处坦的重量比為1:2的兩 ίο 種藥丸的混合物，並加入0.1%硬脂酸鎂。然後將該混合物置於雙錐混合器内混合30分鐘。然後使用一台常規的旋轉式壓縮機壓製該均勻混合物，以製成含5 mg化合物A和12.44 11^半酒石酸嗤吼坦 (對應於10 g鹼式唑吡坦）的錠劑。如此製得的膠囊之體 15 外溶解模式可用以上實例5所述的方法確定。實例10 含有即釋的化合物A藥丸和緩釋的唑吡坦藥丸的錠劑之製備 20 按照以上實例7所述過程製備即釋的化合物A藥丸，按照以上實例8所述過程製備缓釋的半酒石酸唑吡坦藥丸。製備化合物A與半酒石酸唑吡坦的比例為2:6的兩種藥丸的混合物，並加入0.2%硬脂基富馬酸鎂。然後將該混合物轉移至雙錐混合器内混合30分鐘。再使用一台常規的 -49- 200815030 旋轉式壓縮機壓製該均勻混合物，以製成總量為4mg化合物A和14，9 3 m g半酒石酸唑吡坦（對應於丨2 g鹼式唑吡坦）的錠劑。如此製得的膠囊之體外溶解模式可用以上實例5 所述的方法確定。 5 實例11 含有即釋的化合物A藥丸和即釋的哇。比坦藥丸的缓釋腸溶 jp 包衣鍵^劑按妝以上實例9所述過程製備同時含有化合物a和半 10 酒石酸唑吡坦兩種成分的錠劑。然後，按照熟悉本技術領域的人士所知的以及下文所述的過程塗覆該錠劑。在2280 g異丙醇/丙酮比例為65:35 ( wt/wt)的混合物中，製備含有46 g甲基丙烯酸酯共聚物（Eudragit TM RL100，Rohm Phaona)、295 g曱基丙烯酸酯共聚物（仙如扭 15 ™ RS1〇〇，R〇hm Pha聰）以及 4〇 g 檸檬酸乙醋（Eudrafex _ TM，Rohm Pharma)的溶液。在-塗覆盤㈣雜噴塗的方式，用此聚合物混合物塗覆含 3.2 mg化合物A和W4 mg半酒石酸唾b比坦的旋劑，包衣的最終重量為無包衣藥丸的5至10%。 20 實例12 含有-層即釋的化合物A和-層即釋的^比坦的雙層㈣之製備根據表IV所列的組成，按照實例5用乾混合物製備顆 -50- 200815030 粒A，用濕混合物製備顆粒B。表IV 成分重量百分比顆粒A 化合物A 2.95 乾單水合乳糖9 82.71 預膠化澱粉1() 8.00 交聯羧甲纖維素11 2.00 羧曱基纖維素鈉12 3.80 硬脂酸鎂13 0.54 顆粒B 半酒石酸唑吡坦 6.22 單水合乳糖9 73.88 微晶質纖維素14 14.0 羥基丙基甲基纖維素60615 2.1 羧甲基纖維素鈉12 3.2 硬脂酸鎂13 0.6 9 * Pharmatose (DMV) :澱粉 1500 (Colorcon) -51 - 200815030 11 : Ac-di-sol (FMC) 12 * Blanose (Aqualon)

13 : BrentagAG 14 ： Avicel PH 102 (FMC) 15 · Pharmacoat 606 (Shin-Etsu) ίο 15

然後使用另一種壓縮機，將該混合物壓製成雙層錠劑，第一層為即釋的200 mg顆粒A，含5 mg化合物A ; 第二層為即釋的200 mg顆粒6，含12.4411^半酒石酸嗤外匕坦（對應於10 mg驗式唾吼坦）。如此製得的膠囊之體外溶解模式可用以上實例5所述的方法確定。實例13 含有一層即釋的化合物A和一層緩釋的唾。比坦的雙層鍵劑之製備根據表V所列的組成，按照實例5用乾混合物製備顆粒C，用濕混合物製備顆粒D。

表V 成分重量百分比顆粒C 化合物A 2.95 乾單水合乳糖16 84.00 -52- 200815030 預膠化澱粉17 7.70 交聯羧甲纖維素18 2.00 羧曱基纖維素鈉19 3.4 硬脂酸鎂2() 0.54 顆粒D 半酒石酸唑吡坦 7.75 乳糖150目16 37.85 微晶質纖維素21 20.0 酒石酸（23) 8.4 經基丙基曱基纖維素22 25Ό 硬脂酸鎂23 1.0 16 17 18 19 20 21 22 23 • Pharmatose (DMV) ••殿粉 1500(Colorcon) :Ac-di-sol (FMC) :Blanose (Aqualon) ·· BrentagAG ：Avicel PH 102 (FMC) ：Metolose 90SH4000 (Shin-Etsu)

• BrentagAG 然後使用另一種壓縮機，將該混合物壓製成雙層錠 ίο 劑，第一層為即釋的150 mg顆粒C，含3.75 mg化合物A ; 第二層為即釋的200 mg顆粒D，含15.50 mg半酒石酸唆吨 -53- 200815030 坦（對應於12.45 mg驗式嗤^比坦）。如此製得的膠囊之體外溶解模式可用以上實例5所述的方法確定。實例14 含即釋的化合物A、一惰性層以及一緩釋的峻吼坦層之三層錠劑的製備根據表VI所列的組成，按照實例5用乾混合物製備顆粒E和卩，用濕混合物製備顆粒0。

表VI 成分重量百分比顆粒E (即釋）化合物A 2.36 乾單水合乳糖24 87.14 預膠化澱粉25 8.0 交聯羧甲纖維素26 2.0 羧曱基纖維素鈉27 3.8 硬脂酸鎂28 0.54 顆粒F (惰性）乾單水合乳糖24 60.0 -54- 200815030 微晶質纖維素29 24.0 酒石酸3() 10.0 經基乙基纖維素 5.0 硬脂酸鎂28 1.0 顆粒G(緩釋) 半酒石酸唑吡坦 5.0 乳糖200目24 67.7 微晶質纖維素29 20.0 羥基丙基甲基纖維素60631 2.5 羧曱基纖維素鈉27 3.8 硬脂酸鎂28 L0 24 Pharmatose (DMV) 25 殿粉 1500(Colorcon) 26 • Ac-di-sol (FMC) 27 Blanose (Aqualon) 28 5 Brentag AG 29 Avicel PH 102 (FMC) 30 Brentag AG 31 Pharmacoat (Shin-Etsu) 按照實例12,將混合物壓製成一種三層錠劑：一層125 ίο mg顆粒E的外層，其含2.5 mg化合物A ; —層125 mg顆粒F的中層，以及第三層300 mg顆粒G的外層，其含15 -55- 200815030 mg半酒石酸嗤吼坦（對應於12·06 mg驗式唾吼坦）。實例15 含唑吡坦内芯和化合物A外塗層的乾法塗覆錠劑之製備按照實例5及表VII所列組成製備顆粒。

表VII 成分重量百分比内芯（緩釋）半酒石酸唑吡坦 15.55 單水合乳糖200目32 36.05 微晶質纖維素33 18.0 羥基丙基曱基纖維素34 21.0 酒石酸35 8.4 硬脂酸鎂35 1.0 外塗層（即釋）化合物A 1.96 單水合乳糖150目32 52.00 微晶質纖維素33 39.84 羥基丙基甲基纖維素60634 2.2 -56- 200815030 羧甲基纖維素鈉36 3,0 硬脂酸鎂35 1·0 32 : Pharmatose (DMV) 33 ： Avicel PH 102 (FMC) 34 35 36

Metolose 90SH4000 (Shin-Etsu)

Brentag AG • Blanose (Aqualon) 口比坦使用另一種壓縮機，將形成内芯的顆粒壓製成小錠劑，再進行第二層乾法塗覆操作。此操作產生8〇^g緩釋錠劑，含12.44 mg半酒石酸唑吡坦（對應於1〇mg鹼式唑使用另一種壓縮機，將形成外塗層的顆粒壓製成容納内忍小錠劑的外層。外層質量為301 mg並含$ %化合物 A。 ° ^照本發明的另—方面，其目較使用至少—種長效安眠樂和/或助畴，與至少—種短效魏藥相結合，以製 15 備用於預防和/或治療睡眠障礙的藥物。已通過刖逑的某些實例對本發明加以說明，應理=為本發㈣受其_、應涵了-上文所披露的一般範圍。右又北t k乃叫皿了上況下，可作出夂藉夂心：月碓本發明之精神和範圍的情況下了作出各種各_修改和频實施 -57- 20

Claims

200815030 十、申請專利範圍：么么申睛專利權如下： L 一種組合物，其包含至少一種短效安眠藥與 Μ+)，(2,3-二曱氧基苯基)-1 氟苯基）乙基ϋ 六氫吨啶甲醇（化合物Α)或其前體藥物或其^學上可接雙的鹽，其中該前體藥物具有式II : 〇

其中R是C1-C20烧基。 2·如申請專利範圍第1項之組合物，其中該短效安眠藥存在於一種適合於即釋或緩釋的蓋倫(galenic)形式内，化合物A則存在於一種適合於即釋的蓋倫形式内。 3 ·如申請專利範圍第1項所述之組合物，其中該短效安眠藥是一種GABA-A受體的調節劑、苯并二氮雜箪、一種褪黑激素衍生物，或一種褪黑激素受體的激動劑。 4·如申請專利範圍第1項之組合物，其中該短效安眠藥是選自唑吡坦(zolpidem)、佐匹克隆(z〇pici〇ne)、右旋佐匹克隆（eszopiclone)、紮來普隆(zaiepi〇n)、褪黑激素、雷美爾通(ramelteon)、三哇安定(triazolam)、依替唑俞（etizolam)、溴替唑倉（brotizolam)以及印第普隆 (indiplon)，或其衍生物或其以任何方式組合的混合物。 -58- 200815030 5.如申請專利範圍第1項之組合物，其中與化合物Α組合的該短效安眠藥是唾σ比坦或其藥學上可接受的鹽。 6· —種醫藥組成物，其包含至少一種短效安眠藥與 5 R-(+)_a-(2,3-二曱氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基）乙基]-4-六氫吼啶曱醇（化合物Α)、或其前體藥物或其藥學上可接受的鹽與一種或數種藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑或一種載劑之組合，其中該前體藥物具有式II :

〇

其中化是CVC20烷基。 10

15 7.如申請專利範圍第6項之組成物，其中該短效安眠藥存在於一種適合於即釋或緩釋的蓋倫形式，化合物A 則存在於一種適合於即釋的蓋倫形式内。 8· 如申請專利範圍第6項之組成物，其中該短效安眠藥是一種GABA-A受體的調節劑、苯并二氮雜輩、褪黑激素衍生物，或褪黑激素受體的激動劑。 9. 如申請專利範圍第6項之組成物，其中該短效安眠藥是選自唑吡坦、佐匹克隆、右旋佐匹克隆、紮來普隆、褪黑激素、雷美爾通、三唑安定、依替唑侖、溴替唑倉以及印第普隆，或其衍生物或其以任何方式組成的混合物。 -59- 20 200815030 10·如申請專利範圍第6項之組成物，其中與化合物A組合的該短效安眠藥是唑吡坦或其藥學上可接受的鹽。 11.如申請專利範圍第6項之組成物，其中該短效安眠藥和化合物A是即釋的。 5 12.如申請專利範圍第6項之組成物，其中該短效安眠藥是缓釋的而化合物A是即釋的。 13.如申請專利範圍第6項之組成物，其存在於含一或多 p 個含有該短效安眠藥的即釋錠劑和一或多個含有化合物A的即釋鍵劑的膠囊内。 ίο 14.如申請專利範圍第6項之組成物’其存在於含一或多個含有該短效安眠藥的緩釋錠劑和一或多個含有化合物A的即釋錠劑的膠囊内。 15·如申請專利範圍第6項之組成物，其存在於包括含有該短效安眠藥的即釋藥丸和含有化合物A的即釋藥丸 15 的混合物的膠囊内。 _ 16·如申請專利範圍第6項之組成物，其存在於包括含有該短效安眠藥的缓釋藥丸和含有化合物A的即釋藥丸的混合物的膠囊内。 17. 如申請專利範圍第6項之組成物，其存在於含有該短 20 效安眠藥和化合物A的即釋藥丸的鍵劑内。 18. 如申請專利範圍第6項之組成物，其存在於含有該短效安眠藥的緩釋藥丸和化合物A的即釋藥丸的鍵劑内。 19. 如申請專利範圍第6項之組成物，其存在於包含化合 -60- 200815030 物A之即釋藥丸和該短效安眠藥之即釋藥丸的緩釋包腸衣錠劑内。 20·如申請專利範圍第6項之組成物，其存在於含以下各層的多層錠劑内： 5 (a ) —或多個即釋層，每層含有一定劑量的化合物A 和任選的一定劑量的短效安眠藥， (b ) —或多個緩釋層，每層含有一定劑量的短效安眠 ϋ 藥和任選的化合物A，以及 (c)惰性層。 ίο 21.如申請專利範圍第6項之組成物，其存在於乾式塗覆錠劑中，該錠劑包含有化合物A的緩釋内芯和含有該短效安眠藥的即釋塗層。 22. —種組合物在製備用於治療睡眠障礙的藥物方面的用途，該組合物包含少一種短效安眠藥和R-(+)-a-(2,3-15 二曱乳基苯基1 -[2-(4-氣苯基）乙基]-4-六鼠σ比唆曱醉 (化合物Α)、或其前體藥物或其藥學上可接受的鹽，其中該前體藥物具有式II :

其中R是CrC20烷基。 23·如申請專利範圍第22項之用途，其中所述之睡眠障礙是失眠。 -61 - 200815030 24·如申請專利範圍第22項之用途，其中所述之睡眠障礙是原發性失眠。 25·如申請專利範圍第22項之用途，其中所述之睡眠障礙是難以維持睡眠型失眠。 5 26·如申請專利範圍第22項之用途，其中所述之睡眠障礙是與另一種精神障礙相關的失眠。 27·如申請專利範圍第22項之用途，其中所述之睡眠障礙 (I 是物質引起的失眠。 28·如申請專利範圍第22項之用途，其中所述之睡眠障礙 ίο 是阻塞性睡眠呼吸暫停型失眠。 29.如申請專利範圍第22項之用途，其中該短效安眠藥是選自唑吡坦、佐匹克隆、右旋佐匹克隆、紮來普隆、褪黑激素、雷美爾通、三唑安定、依替唑侖、溴替唑倉和印第普隆，或其衍生物或其以任何方式組合的混 15 合物。 _ 30.如申請專利範圍第22項之用途，其中該組合物是化合物A和嗤σ比坦，或其藥學上可接受的鹽。 -62- 200815030 七、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：益八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：無 200815030 發明專利說明書

※申請曰期：糸1?<：分類： ^ 字，請勿任意更動，※記號部分請勿填寫）一、發明名稱：（中文/英文）安眠藥與R(+)· α>(2,3-二甲氧基-苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-六氫吡啶甲醇之組合及其治療應用 COMBINATION OF A HYPNOTIC AGENT AND R (+)-a-(2,3-DIMETHOXY-PHENYL)-l-[2-(4-FLUOROPHENYL) ETHYL]-4-PIPEiaDINEMETHANOL AND THERAPEUTIC APPLICATION THEREOF 二、申請人：（共l人）姓名或名稱：（中文/英文）阿凡提斯藥品公司 AVENTIS PHARMACEUTICALS INC. 代表人：（中文/英文）歐蘿絲/OEHLER，ROSS J 住居所或營業所地址：（中文/英文）美國紐澤西州橋水市企業路55號 55 Corporate Drive, Bridgewater, New Jersey 088075 U.S.A. 國籍：（中文/英文）美國/U.S.A. 三、發明人：（共4人）姓名··（中文/英文） 1 ·艾蓋瑞/EMMONS，GARY T. 2·金慕特/KONGSAMUT，SATHAPANA 3·卡爾斯/KARSON，CRAIG NEAL 4,雷歐夫/LEGOFF，CORINNE Μ. 1 J:\專利申請案\發明申請案\95\95418 (9AVENPH)—發明申請書.d〇c