TW200811175A - Novel compound with affinity with amyloid - Google Patents

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200811175 九、發明說明： 本發明係有關於用在頭部浪a · 的化合物。更詳細地說，你右 (、de狀neration)疾病之診斷 disease}為首的殿粉樣蛋白、以75海默氏症（Alzheimer 對於檢測出病灶部_殺粉的畜^^病之診斷方面， 【先前技術】 【0 0 0 2】 （α-耐 ii速=成國：社=社口^ 【0004】 (senfi??丨?組？，觀點，阿茲海默氏症的特徵，伟老人斑娇

Sie^.i力:以 係以殿粉樣蛋白為主要構成成)分的姓構物每内^理f徵。老人斑塊 JJ: J0 【0005】 攝影巧（⑺聽磁共振 5 200811175 敏感度报二力方ί，對於發病初期的診斷 病理組織切以g二;、：為，確定診斷而言’疾病部位的 【0006】 白質S人斑塊的殿粉樣蛋白係殿粉樣蛋白乙型蛋 並且n夕^处/」）的凝集體（aggregates)，已有研究報主· S ΐίίϊ;，，!現，凝集體係具有乙型片冗;的 tLff3粉樣蛋白連串反應（a—id咖以 Γί〇ϊ;ί有提(非專利文獻二)。 合物ίίίίΐη近、年f，職粉樣蛋白有很高親和性的化 默氏症使用，在體内(inviv〇)檢測阿兹海 數，ϋ影像診斷麟㈣（prObe)的大多 ί於J又如樣蛋白，係用不同的放射性核種如uc、18f、及1231 和性高、且腦滲移性高的疏水性的低分子化合物，呈 12—[4’ -(Ν，Ν-二甲基氨基)苯基]苯ΐ塞唾' (6-1〇dlne-2-[4, -(NJ-dimethylamino) phenyl] SS3〇A;，7r，/TZDM」)、或6—經基—2—[4, ♦甲基 S nf (B-hydroxy^t^ - ( N-methylamino) Γ〇16 ;、以下稱為「6普腸一1」）等為首^ m javme)衍生物（專利文獻一、非專利文獻三〕； 以CE)-4-甲基氦基-4，-羥基芪 ^Ε)-4-met;hylamino-4’ -hydroxystilbene ;以下稱為 SB-13」）.、或(E)-4-二甲基氨基-4，碘芪 . 「（E)-4-dim々ethylamino-4’ -iodine-stilbene ;以下稱為 :Ι-SB」）等為首之種種芪化合物（專利文獻二、非專利文獻四、 利文獻五）；以，6-碘-2-[4，-(N，N-二曱基氨基）苯基]苯並噁 (6-iodine-2-[4 - (N，N-dimethyl amino) phenyl] 6 200811175 benoxazole ;以下稱為「IBOX」）、6-[2—(氟）乙氧基V2_「2_r2_二 甲基氨基嗔唾-5-基）乙烯基]笨並嚼唾 (6-[2-(flouro)ethoxy]^[2- (2-dimethylamino thiazol -5-yl) ethenyl] benzoxazole)為首之苯並噁唑衍生物（非專利 • 文獻六、非專利文獻七）；以2-(l-{6-[(2-氟乙基）（甲基）氨基1 一2一 萘基}亞乙基）丙二腈（2-(l-{6- [(2-fluoro ethyI)土Μ土」 • (methyl)amino]-2-naphthyl}ethylidene) malononitrile ;以下 稱為「FDDNP」）為首的DDNP衍生物（專利文獻四、非專利文獻八）； 及，以6-碘-2-[4’ -(N，N-二甲基氨基）苯基]咪唑並a]吡啶 (6 iodine 2-[4 -(N，N- dimethylamino) phenyl] imidazo [1，2-a]pyridine;以下稱為「IMPY」）為首的咪唑並吡咬 “(imidazopyridine)衍生物（專利文獻三、非專利文獻九）等用 UC或放射性鹵素標示後的化合物，都有報告至今。還有，關於這 些影像診斷用探索劑的一部份，實施頭部影像（head imaging) 研究，在阿茲海默氏症病人方面，所謂健康正常例子，也有報告 明確顯示放射能異常地集積於腦部（非專利文獻十、非專利文獻 十一）。 [0008] 【專利文獻一】特表2004-506723號公報 【專利文獻二】特表2005-504055號公報 【專利文獻三】特表2005-512945號公報 【專利文獻四】特表2002-523383號公報 【非專利文獻一】J· A· Hardy & G. A. Higgins, “Alzheimer’ s Disease: The Amyloid Cascade Hypohesis·，，， Science，1992，256，頁 184-185 【非專利文獻一】G· McKhann 等人，“Clinical diagnosis of Alzheimer s disease: Report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer s Disease，，，Neurology, 1984，34，頁 939-944 · ’ ’ 【非專利文獻三】Ζ·-Ρ· Zhuang等人，"Radioiodinated

Styry1benzenes and Thiof lavins as Probes for Amyloid Aggregates·’’，J· Med· Chem·，2001，44，頁 1905- 1914 7 200811175 【非專利文獻四】Masahiro Ono等人，“llC-labeled stilbene derivatives as A0-aggregate-specific PET imaging agents for Alzheimer’ s disease.” ， Nuclear Medicine and Biology，2003，30，頁 565-571 【非專利文獻五】Η· F· Kung等人，“Novel Stilbenes as Probes for amyloid plaques ·”，J· American Chemical Society， 2001，123，頁 12740-12741 【非專利文獻六】Zhi-Ping Zhuang等人，ΊΒΟΧ (2-（4’ -dimethylaminophenyl) -6- iodobensoxazole): a ligand for imaging amyloid plaques in the brain· ”，Nuclear Medicine and Biology， 2001， 28，頁 887-894 【非專利文獻七】Furumoto Y等人，“[uC]BF-227: A New nC-Labeled 2-Ethenylbenzoxazole Derivative for Amyloid-/3 Plaques Imaging· ”，European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging，2005，32，Sup· 1，頁 759 【非專利文獻八】Eric D· Agdeppa等人， “2-Dia1ky1amino-6-Acy1ma1ononi tri1e Substi tuted Naphthalenes (DDNP Analogs): Novel Diagnostic and Therapeutic Tools in Alzheimer’ s Disease.” ， Molecular Imaging and Biology， 2003， 5，頁 404-417 【非專利文獻九】Zhi-Ping Zhuang等人， “Structure-Activity Relationship of

Imidazo[l, 2~a]pyridines as Ligands for Detecting^-Amyloid Plaques in the Brain. ”，J· Med· Chem，2003，46，頁 237-243 【非專利文獻十】W· Ε· Klunk等人，“Imaging brain amyloid in Alzheumer s disease with Pittsburgh Compound-B.” ， Ann· Neurol·， 2004， 55，頁 306-319 【非專利文獻H^ —】Nicolaas Ρ· L· G· Verhoeff等人， “In-Vivo Imaging of Alzheimer Disease /5-Amyloid With [11C]SB-13 PET· ”，American Journal of Geriatric Psychiatry, 2004，12，頁 584-595 【發明内容】 【發明所欲解決之問題】 8 200811175 【0 0 0 9】 ΐίϋΓΐϋ蛋白作為對象的影像診斷探索劑，已經 U t”，m床制為導向驗—步的研究著。 正常用[1251]標示後的化合物，應用在 部參務%曰樂^2分鐘’任何一個都可發現向腦 ^/又卩左二物攸正$組織的廓清力（clearance)並不 S 過’顯示有慢慢地向腦内集積的傾ί

Mell 2〇°5·,51,294,5 ' Zhi-Ping Zhuang #A, Nuclear 人 2〇01，28,頁 887-894、H. F. Kung 等 钟“IT2〇01’ 123，頁 12740-12741 )。正常組 ί"召f則|法得到殿粉樣蛋白集積部份完整的 =具有從正常組織的廓清力，但是該廓 Ί1 度不2很快（MaSahir。0η。#人，Nuclear Medicine and Biology，2003, 30，頁 565- 571 )。 【0 0 10】 -加ir^^iMPYA首的具㈣倾辦（imidaz。幫idine) 3與後具有向腦内渗移、集積在殿粉樣蛋白 ^ [I]標示的化合物所做實驗的結果已經明確顯 2陽t = ΓΙ係基因逆向變異測試（Reverse Mutat 1 on Test) 二此化合物作為影像診斷探索劑使用的時候， 二t也注思其投與量和投與形態（國際公開第03/106439 就5兄明小冊）。 告說在基因逆向變制試巾呈現陽性（國 際公開第03/106439號說明小冊）。 【0011】 冰田j!乍t殿粉樣蛋白為標的的影像診斷探索劑，較理想的是， =用如IMPY具有澱粉樣蛋白親和性、非常快速地從正常組織清 i主面准持良性此，又有抑制致突變性（mutagenicity) 物，是較理想的，但找在具備這種性能的化合物 尚未開發出來。 [0012] 200811175 本發明係鑑於前述内容而做出的成品， 蛋白親和性、正常組織廓清力十分 鉍、乂件到具有澱粉樣 抑制的化合物為目的。卩肖财77㈣且致突變性等毒性受到 【為了解決問題所採取的方法】 【0013】 #本杳明團隊，從具有味峻並^比咬—苯基 i基上的碳與氧鍵合，藉由使用這樣的化合物】化合物，其 月IJ述條件的化合物群類，而完成 戈出仔到能滿足 [0014] 减料明 【ο ϋ尤是說，本發明係下列化學式（1) ·· 《化學4》

1 ) \ 1 ; 所表示之化合物或其鹽類，以及含有前沭 周配製成的低毒性阿f咖氏:以化合 式^L)中山？可以選自氫、氳氧基、致基、硫酸基、氨美、 士心化子丞’ κ係虱軋基、石反數1〜4的烧某取获其、 代f的，’是較理想的；而係氩氧基’曱基二戈 ，或甲軋基（methoxy)取代基的話，更合於理相。 弋 【0017】 又口义理心 R可以使用任意的放射性鹵素取代基，使用選自κ彳卩卩 %，?:、 (，)、 (説= 4Γ )ί 二是合於理想的;更理想的是，使用選自呷、 此、I或I所形成之群類。 又’ m係0〜2的整數。 【0018】 【依據本發明另一面向，係提供下列化學式（2) ·· 《化學5》 (2 ) (2 )200811175

[0020] 所表之化合物或其鹽類。 【0021】 '

Si式s ϋ可”$自氫、氫氧基、叛基、硫酸基、氨基、 1〜4的气、碳數1〜4的絲取代基、或碳數 美、ίίίίί 巧，疋較理想的；而係氫氧基、甲基取代 1[ 0 0【f f meth〇Xy取代基的話，更合於理想。 Q lfR可以使，、選自非放射性鹵素取代基、曱烧石練（methane u 〇n!c aci / 取代基、二氟甲烧石黃酸（trifluoromethane sulfonic acid)取代基或芳香族磺酸取代基之化學基。 ，為射性齒素取代基，在使用放射性敗的親核取代反應 jNucleopinhc substitution)方面，能夠成為其標的之鹵素， 可以使用；較理想的是可以使用硬、或溴。 又，m係0〜2的整數。 、 【發明之成果】 【0023】 根據本發明，具有澱粉樣蛋白親和性、從正常組織廓清力非 苇快速，並且致突變性等毒性被抑制的化合物及低毒性阿茲海默 氏症診斷劑，就可以得到了。 ’ 【實施方式】 【為了實施本發明之最佳狀態】 【0024】 以下，舉6-甲氧基-2-[4’ -(3” -對甲苯磺醯氧代丙氧基）苯 基]咪唾並[l，2-a]吼啶（6-methoxy-2-[4，-（3，，-paratoluene sulfonyl oxy propoxy)phenyl] imidazo [1，2-a] pyridine)為 你J ’說明有關本發明之一個實施狀態、放射性鹵素標示化合物之 前驅化合物的合成方法。 200811175 [0025] 首先，在曱氧基鈉（sodiummethoxide)的存在下，將2-溴 -3-經基口比口定（2-bromo-3-hydroxypyridine)與曱基峨 (methyl-iodide)反應，合成2-溴-3-甲氧基吡啶 (2-bromo-3-methoxypyridine)。其次，用濃硫酸-濃硝酸之混合 液進行硝基化’轉換成2-漠-3-甲氧基-6-确基0比0定 (2-bromo-3-methoxy-6-nitropyridine)後，用彼I巴木炭 (palladium charcoal)進行溴的還原消去反應（reductive elimination)及硝基的還原反應（reduction)，合成2-氨基-5-甲氧基σ比咬（2-amino-5-mettioxypyridine)(圖一、作業一〜三）。 這一連串反應，其反應條件，可以依照已知的方法，例如文獻 〔Joseph G· Lombardino，Journal of Medicinal Chemistry, 1981， 24，頁39-42〕記載的方法來設定。 ’ [0026] 又，另外一方面，使4’ -羥基乙醯苯 (4’ -hydroxyacetophenone)與溴化銅（CuBn)反應，合成 2-溴-4’ -乙氧基乙醯苯（2-bromo-4’ -ethoxy acetophenone)(圖 一、作業四）。此時的反應條件可以依照已知的方法，例如文獻 [King, L. Carroll and 0strum, G. Kenneth, Journal of Organic Chemistry，1964，29(12)，頁 3459-3461〕記載的方法來進行。 [0027] 广其次，將前述合成後的2-漠-4’ -乙氧基乙醯苯與2-氨基-5-甲氧基吼唆（2-amino-5-methoxypyridine)發生反應，合成 2-(4’ -羥基苯基)-6-甲氧基咪唑並[1，2-a]吡啶 (2 (4 hydroxypheny1)-6-methoxyimidazo[1，2-a]pyridine) (圖一、作業五）。此作業可以用以下要領來進行。 [0028] 首先，將2->臭-4 -經基乙醯苯（2-bromo-4，-hydroxy acetophenone)與2-氨基-5-曱氧基吡啶 (2-amino-5-methoxypyridine)溶解於乙腈等惰性溶劑中，在回 流溫度下使其反應2〜6小時，生成2-(4，-經基苯基)_6_甲氧基 口米唾並[1，2-8]°比咬 ^ (2-(4 -hydroxypheny1)-6-methoxy i m i dazo[1, 2-a]pyr i d i ne ) 的溴化氫鹽的白色沉澱。此際，作為惰性溶劑者，乙腈以外，可 12 200811175 甲醇或丙酮等通常在相同的反應時會使用的溶劑。又，反應 :二如^是可以進行回流的溫度就可以了，例如，以乙腈作i 的可以= c。還有，所使用之溶劑數量，能使反應充分 ，過多的話，因為無法得到反應物之沉殿，必須要注意， m:使_#於ig毫莫耳的2音4,-祕乙醯ί發生反 應的Ν形蚪，使用40〜50毫升的溶劑即可。 【0 0 2 9】 协田f了將反應液過濾，分離沉澱物後，將此白色沉澱懸浮 :υ中，成為懸濁液，再加人相對於懸 土6-甲氧，料並[1，2—a]喊雜而生成職。藉此新生 ，的，澱過濾，使本作業之目標產物2—(4,—羥基苯基)—6- 生反應而充足的數量，並無特別限定的必要，但是 in因^^』會妨礙結晶的析出，必須要注意，舉例來說，使 佳於L气^的2:演—4’ —經基乙苯發生反應的情形時， 1吏f40〜00笔升的甲醇/水的混和液即可。又，碳酸氫鈉的量， 相對於反應基本物的前述沉澱物，只要過量即可，並無特限 ΐ前?條件下使其反應的話，在反應S中添加25 笔升私度的飽和$反酸氫納水溶液就可以了。 【0030】 其次，巧合成出來的2一(4,—羥基苯基)一6—曱氧基咪唑並 |1，2-a]吼，與1，3-丙二醇對甲苯石黃酸酯（1，3—pr〇pandi〇1 para ί0,te)溶解於四氫吱喃（tetrahydrofuran)和 N，N-一甲基甲胺（N，N-dimethylformamide)的混合液中，再於混合 l^：^m (triphenylphospMne) 5 70ρΓ0ργΐazo dlcarboxylate)，藉由進行光延反應 (Mitpunoby reaction)，可以得到目標產物6—甲氧基 -=[4’ -(3” -對甲苯磺醯氧代丙氧基）苯基]咪唑並[;l，2—a]吡啶 (6^^-2^4^ -(3^ -paratoluene sulfonyl oxy propoxy) phenyl] lmidazo [l，2-a] pyridine)(圖一、作業七）。副原料 ^ 丙二c醇對甲苯石黃酸醋，例如依照文獻〔AbderrahimB〇uz、ide ，j!i2tSaUVe，〇rganiCLetters，2002,4(14)，頁 2329—2332〕 纪載的方法，可以輕易地合成出來（圖一、作業六），其使用量， 13 200811175 依 •醇 相對於反應基本物，若是過量的話即可，一般典型地，相反 (tnphenylphosphine)和二異丙基偶氮二羧酸鹽的量方面 “ίΐ ϋ作f五/斤得到的2—(4’ -經基苯基)-6-甲氧基味 後:因ifi巧（ββη)等作用’進行脱甲基化反應 等保護，藉由實用比t基 位置的碳的取代4甲 作業4之2-氨基-5-甲氧其4D乙基取5基專之化合物，前述 ί 0 S Γ2氨f—"氧以；2—氨基—3-甲基°比 並[ΐϋ比^：2(2[4，W F]氣丙氧基)苯基卜6_甲氧基咖坐 iidaLTJl^ 標示化合‘的為例’說明本發明相關之放射性鹵素 ίο 0 3 3] 4 [1，2二2紫^3首fF]ff氧基)笨基η-曱氧基♦坐並 化物離子和卸離勿要有相間移動催化劑和[呷]氟 --；：：s ： 然後，於辭 14 200811175 動催化劑使其乾燥固化，可以得到含有相間移動催化劑和 [F]氟化物離子和鉀離子的混合物。 【0 0 3 4】 此，相間移動催化劑，可以使用具有和[，]氟化物離子間 形成蘢形體（subsumption)的性質之各種化合物。具體來說， 以使用在放射性氟標示有機化合物的製造時所使用的各種化人 ，，例如，可以使用18冠6醚（18 cr〇wn 6 ether)及其他^ 氨基聚醚（aminopolyether)。作為最好的態樣，可以使^ 口 Criptofix222 (商品名，Meruku 公司製造）。 [0 0 3 5] 尸、接著，調製標示前驅物6-甲氧基-2-[4，-(3，，-對甲笨碏畴 氧^丙氧基）苯基]咪唑並[1，2-a]吡啶的二曱基曱醯胺溶液7力: 到前述已調製完成的含有相間移動催化劑和[，]氟化物離子 離子的混合物中，藉由給予反應條件進行親核取代反庫，人 =V(3，，ri8F]「，8丙氧基)苯基]+甲氧練坐並 •(Z—[4 — (3 — [ F]fluoropropoxy) phenyl]-6-methoxy imidazo[l，2-a]pyridine)。反應條件，可以依照以 2—「’]蠢___9一 脫氧-D二葡萄^糖（2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose)為首之盆侦 放射性氟標示化合物相關之條件來設定，舉例來說，可接 度之溫度，使前述反應液反應5〜10分鐘的條件。 —其巧的放雛i素標靴合物的合成，可崎域當選 不刖驅物及所使用之放射性鹵素、給予以個別已知的 ^ 的反應條件來進行，舉例來說，合成2-[4，-(3，，-[123π挑 基]-6-甲氧基咪唑並[1，2一a]吡啶（2一[4, — (3i —」，、丙虱基） [I]iodopropoxy)phenyl]-6-methoxy 1 二mid,o[l，2-ajpyridineh 可以藉由使用前驅物 2—[4，—(3” 一 氯丙氧基）苯基]-6-曱氧基咪唾並[i，2-a]吼咬、在丙酉同或交 到使放射性碘化鈉（Na[123l])發生複分解反應 【0037】 本發明相關之診斷劑，與其他一般已知的放射性 同，可以將本發明相關之放射性卣素標示化合物，昭‘ 調整到適當酸鹼值的水或生理食鹽水、或林格氏液等作又^^益而 15 200811175 巧丄加以調製而成。此種情形下的本化合物之濃度，必須是能得 到本化合物調配後的安定性的濃度以下。本化合物之投與量，只 要是投與後藥劑分佈影像化能足夠的濃度就可以，沒有特別限定 的必要。舉例來說，蛾—123及氟—18標示化合物的情形時，體重 6j)公斤的成土一人相當50〜6〇〇百萬貝克⑽q)程度，可以靜脈給 樂或局部給藥來使用。所投與藥劑的分佈，可以依照一般已知的 方法加以影像化，例如碘—123標示化合物的情形時，可以使用單 光子射出電腦斷層攝影（Single Photon Emission Computed Tomography ; SPECT);氟-18標示化合物的情形時，可以使用正子 射出斷層攝影（Positron Emission Tomography ; PET)來影像化。 【實施例】 【0038】 以下記載的實施例、參考例及比較例，更進一步地詳細說明 本發明，但本發明之内容並不侷限於此處之範圍。 還有，於以下實施例中，各化合物之名稱如附表一所定義。 [0039] 【附表一】 附表一實施例2 — 4及5 — 7所使用評估化合物之化合物名稱 化合物名 常用名 化合物1 2-[4’ -(3” -氟丙氧基)苯基]-6-甲氧基咪哔並[l，2-a]吡啶 (2-[4，- (3" -fluoropropoxy)phenyl]-6-methoxy imidazo[l,2-a]pyridine) 化合物2 2·[4’ -(3” -氟丙氧基)苯基]-6-羥基咪唑並[l，2-a]吡啶 (2-[4’ - (3” -fluoropropoxy)phenyl]-6-hydroxy imidazo[l，2-a]pyridine) 化合物3 2-[4’ -(3” -氟丙氧基)苯基]咪唑並[l，2-a]吡啶 (2-[4’ -(3” -fluoropropoxy)phenyl]imidazo[l，2-a]pyridine) 化合物4 2-[4’ -(3” -[18F]氟丙氧基)苯基]-6-甲氧基咪唑並[l，2-a]吡啶 (2-[4， - (T -[18F]fluoropropoxy)phenyl]-6-methoxy imidazo[l,2-a]pyridine) 【0 0 4 0】 (參考例1)2-[4’ -(3” -氟丙氧基）苯基]-6-甲氧基咪唑並 [1，2-a]°比咬（2-[4’ -（3” - fluoropropoxy) phenyl]-6-methoxy imidazo[l，2-a]pyridine)(非放射性氟化物）之合成 【0 0 4 1] 為了調查本發明相關化合物的澱粉樣蛋白的親和性、脂溶性 及致突變性，而作為試樣，進行2-[4，-(3” -氟丙氧基）苯基]-6- 16 200811175 曱氧基咪唑並[1，2-a]吡啶（2-[4’- (3” -fluoropropoxy)phenyl] -6-methoxy imidazo[l，2-a]pyridine)之非放射性氟化物的人赤。 【0 0 4 2】 2-溴-3-羥基吡啶（2-bromo-3-hydroxypyridine) ι〇〇·〇 公 克（相當0.575莫耳）溶解於二曱基亞砜（dime1：hylsulf〇xide) 310毫升中，再於其中加入1莫耳/公升之曱氧基鈉（s〇dium methoxide)的甲醇溶液575毫升（相當〇·575莫耳）後，將反應 液於9(TC加熱、餾去甲醇。將反應液冷卻至1〇〇c以下後，加入g 基碘（methyl-iodide) 93· 9公克（相當〇· 662莫耳），在室溫中 攪拌20· 5小時。反應結束後，將反應液注入冰水中，用氣仿 (chloroform)抽提二次。氯仿層合併，用1莫耳/公升之氫氧 化鈉洗淨以後’再用飽和食鹽水洗淨二次，用無水硫酸鈉乾燥後， 減壓下餾去溶劑，得到2-溴-3-曱氧基吡啶 (2-bromo-3-methoxypyridine)65· 4 公克（相當 〇· 348 莫耳）（圖 二、作業一）。 【0043】 濃硫酸262毫升冷卻至-2°C，然後謹慎地加入90%硝酸262 毫升後，再謹慎地加入2-溴-3-甲氧基吼啶 (2-bromo-3-mettioxypyridine) 65· 3 公克（相當 〇· 347 莫耳）。 將反應混合物在冰浴下攪拌1〇分鐘後，於室溫攪拌3〇分鐘，接 著將溫度上升至55。(3攪拌1· 5小時。將反應液冷卻至室溫後，·少 量連續地注入冰中，使沉澱物生成，將沉澱物過濾取得，用水洗 淨。在五氧化二磷的存在下，進行減壓乾燥，得到2-溴-3-甲氧基 -6-硝基吼咬（2-131'〇111〇-3-11161±1〇\7-6-11丨廿(^乂1^(1丨]16)55.7公克 (相當0.239莫耳）（圖二、作業二）。 · [0 0 44] 2-溴-3-曱氧基-6-硝基σ比咬 (2-bromo-3，methoxy-6-nitropyridine) 55· 6 公克（相當 〇· 239 莫耳）溶解於乙醇1700毫升，氬氣（argon)環境下加入1〇%彼把 木炭（palladium charcoal) (50%濕度）37· 3公克後，滴入1水 合肼（hydrazin hydrate) 283毫升。將反應混合物加熱回流70 分鐘後，反應液冷卻至室溫、過濾彼鈀木炭，接著用乙醇洗淨過 濾物’將洗淨液與濾液合併。此合併液減壓濃縮後，加入水丨3〇〇 17 200811175 毫升和濃氨水130毫升，用氯仿抽提8次。合併氣仿抽提液，用 ^水硫^納乾燥之，減壓濃縮，所得到之粗生成物再減壓蒸德， 知到 2-氣基-5-曱氧基口比口定（2-amino-5-methoxypyridine) 26 2 公克（相當0.211莫耳）（圖二、作業三）。 【0 0 4 5】 /、 溴化銅（CuBn) 28· 17公克（相當126毫莫耳）中加入醋酸 $酯（ethyl acetate) 50毫升，使其懸濁，再加入將& 18公克 4^ -羥基乙苯（4，-hydroxyacetophenone)(相當 60·0 毫莫耳） /谷解於50宅升醋酸乙酯和50毫升氣仿（chloroform)的混合液 所产之溶液，進行加熱回流。5小時以後，將反應液冷卻至室溫， $行過濾，將濾液減壓濃縮之。殘渣溶解於醋酸乙酯，加入活性 碳進行脫色程序後，過濾溶液、將其濃縮。所得到的粗生成物， 用快速矽凝膠管柱色層分析法（flash silicagel column chromatography ;溶離液：氯仿/曱醇= 20/1)加以精製，然後 用醋酸乙酯一石油醚進行再結晶，得到2-溴-4，-羥基乙醯 j2-bromo- 4’ -hydroxy acetophenone) 7· 25 公克（相當 33· 7 宅莫耳）（圖二、作業四）。 【0046】 斤將2-溴-4’ -羥基乙醯苯2· 15公克（相當10· 〇毫莫耳）和 2一氣士—5-甲氧基°比咬（2-amino-5-hydroxypyridine) 1.25 公克 (相亨10· 0毫莫耳）溶解於50毫升乙腈（acetonitrile)中， 在9(TC油浴加熱回流3· 5小時。反應結束後，將反應液冷卻至室 溫，過濾分離沉澱物後，用乙腈洗淨之，減壓使其乾燥。將所得 到之粗結晶懸浮於4〇毫升水和40毫升曱醇之混合液中，於該懸 濁液中加入約20毫升飽合碳酸氫鈉溶液，用超音波洗淨器振動 分鐘。從所得到之混合物過濾分離沉澱物，用水好好洗淨，減壓 I使之乾燥’得到2-(4’ -經基苯基)-6-曱氧基咪唾並[i，2-a]11比 ，（2-(4，-hydroxyphenyl)-6-methoxypyridine) 1· 96 公克（相 當8· 16亳莫耳）（圖二、作業五）。 【0047】 將充分乾燥移除水分的2-(4’ -羥基苯基)-6-甲氧基味唑並 [1，2-比咬242毫克（相當1· 0毫莫耳）溶解於1〇毫升n，N-二 f基甲酿胺（N，N-dimethylformamide)，再將碳酸鉀418毫克（相 當3· 0毫莫耳）加入該溶液。然後再加入丨—溴-3—氟丙烷 18 200811175 U-bromo-3-fluoropropane) 140 微升（相當 ι·5 毫莫耳），室溫 下稅摔18小日$。反應結束後’將反應液注入水中，用^仿抽提三 次，將二次之氣仿層合併。合併之氯仿層用飽和食鹽水洗淨1次 後，用無水硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮。所得到的粗生成物用循環 (recycle)分取高效能液相層析法（High performance liquid chromatography (HPLC) ; HPLC裝置：日本分析工業公司製造之 LC-908，管柱：日本分析工業公司製造之jAIGEL 2h二個連結， 移動相：氯仿）加以精製，得到2-[4，-(3，，-氟丙氧基）苯基]一6一 甲氧基味唾並[1,2-a]口比唆（2- [4, -（3，，- fiuoro propoXy) phenyl]-6-me仕ioxy imidazo[l，2-a]pyridine;以下作為「化合 物1」）189毫克（相當〇· 63毫莫耳）（圖二、作業口 【0048】 一 所得到之化合物的核磁共振（NMR)測定結果（内部標準物質： raTS^^[tetramethylsilane])，Wym*。 、 【0049] 使用的核磁共振裝置：J麵-ECP-500 (日本電子公司製造） 旧-臓（溶劑：重氣仿、共振頻率：5〇_z) ··占7· 83一7. 79 (m，2H ) ’ 7· 64-7· 63 ( s，1H )，7· 56-7· 54 (in，1H )，7· 48-7· 45 (m，ljl ) ’ 6· 95-6· 92 ( m，2H )，6· 93-6. 90 ( m，1H )，4. 65 (dt，V"/— 47· 0 Hz，/= 6· 0 Hz，2H )，4· 11 ( t，/= 6· 0 Hz， 2H )，3· 75 ( s，3H )，2· 17 ( dquint，Ί : 25· 9 Hz，/ = 6· 0

Hz，2H )。 [0050] 13C-NMR (溶劑：重氣仿、共振頻率：125MHz):占158 48， 149· 06，145· 42，142· 64，126· 93，126· 80，119· 39，117· 22， 114· ，108· 31，1〇7· 39，80· 66 ( d，= 164. 6 Hz )，63· 46 (d，ϋ· 8 Hz )，56· 02，30· 33 ( d，％ = 20· 2 Hz )。 [0051] ，―臓（溶劑··重氯仿、共振頻率：470MHz): (5 -221.94 ( tt， Jhf - 47. 0 Hz, 3Jhf - 25. 9 Hz ) ° [0052] (f考例2,) 2-[4’，，-(3” -氟丙氧基）苯基]—6—羥基咪唑並[u—a] 口比口疋（2 [4 - (3 - fluoroprop〇xy)phenyl]-6-hydroxy imidazo[l，2-a]pyridine)(非放射性氟化物）之合成 19 200811175 [0053] 為了調查本發明相關化合物的殿粉樣蛋白的親和性、脂溶性 及致突變性，而作為試樣，進行2-[4, -(3” -氟丙氧基）苯基]一6一 經基口米0坐並[1，2-定（2- [4 - (3 -fluoropropoxy)phenyl] -6-hydroxy imidazo[l，2-a]pyridine)之非放射性氟化物的合成。 [0054】 2-溴-3-經基口比口定（2-bromo-3-hydroxypyridine) 31. 11 公 克（相^ 178· 88宅莫耳）溶解於二曱基亞石風（dimethylsulfoxide) 95·8毫升中，再於其中加入1莫耳/公升之曱氧基鈉（s〇dium 11^1±(^(16)的曱醇溶液89.9毫升（相當89.9毫莫耳）後，將反 應液於90°C加熱、餾去曱醇。將反應液冷卻至5它以下後，加入 甲基碘（methyl-iodide) 29· 2公克（相當205· 62毫莫耳），在室 溫中攪拌17小時。反應結束後，將反應液注入冰水中，用氣仿 (chloroform)抽提二次。氣仿層合併，用1莫耳/公升之氳氧 化鈉洗淨以後，再用飽和食鹽水洗淨二次，用無水硫酸鈉乾燥後， 減壓下餾去溶劑，得到2-溴-3-曱氧基吡啶 (2-bromo-3-methoxypyridine)20· 74 公克（相當 110. 31 毫莫耳） (圖三、作業一）。 、 [0 0 5 5] 濃硫酸83毫升冷卻至—5。〇，然後謹慎地加入90%硝酸83毫 升後，再謹慎地加入2-溴-3-甲氧基°比咬 (2-bromo-3-methoxypyridine) 20· 69 公克（相當 11〇· 〇4 毫莫 耳將反應混合物在冰浴下攪拌5分鐘後，於室溫攪拌10分鐘'， 接者將'/^度上升至55 C授掉1小時。將反應液冷卻至室溫後，少 ^連續地入冰中，使沉澱物生成，將沉澱物過濾取得，用水洗 淨。f五氧化一罐的存在下，進行減壓乾燥，得到2—溴_3—曱氧基 -6-硝基。比咬（2-bromo-3-methoxy-6-nitropyridine) 17· 41 公吉 (相當74· 71毫莫耳）（圖三、作業二）。 [0056] ” 2-溴-3-曱氧基-6-硝基。比。定 bromo-3-me仕i〇xy-6-nitropyridine)17· 36 公克（相當 74. 50 毫莫f)溶解於乙醇520毫升，氬氣（arg〇n)環境下加入1〇%披 鈀木炭（palladium charcoal) (50%濕度）11· 63 公克後，滴入 1 水合肼（hydrazin hydrate) 88.4毫升。將反應混合物加埶回流 20 200811175 45分鐘後，冷卻至室溫、過濾彼鈀木炭，接著用乙醇洗淨過濾物， 將洗淨液與j慮液合併。此合併液減壓濃縮後，加入水4〇2毫^升和 濃氨水38宅升’用氣仿抽提8次。合併氣仿抽提液，用無水硫酸 納乾燥之，減壓、濃縮，其次再減壓蒸德，得到2_氨基曱氧基 吡啶（2-amino -5-methoxy pyridine) 8· 14 公克舍 65· 57 毫莫耳）（圖三、作業三）。 曰· [0057] 4 -^醯氧基乙醯苯（4，-benzoyloxy acetophenone)13· 5〇 公克（相k 59· 66毫莫耳）溶解於曱醇iioo毫升中，加入三溴化 四-正：丁基銨yetra-n-butylammoniura1;ribromide) 34· 52 公克 (相當71· 59耄莫耳），在室溫中攪拌過夜。減壓下德去溶劑後， 將殘邊用醋酸乙酯溶解，再用水洗淨二次後，用飽和食鹽水洗淨。 醋酸乙酯層用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮所得到之粗生成物用 矽凝膠管柱層析法（溶離液··己烷/曱叉二氣=1/1)加以精製， 得到4’ -苯醯氧基-2-溴乙醯苯（4，-benzoyloxy -2-bromoacetophenone) 13· 38 公克（相當 43· 84 毫莫耳）（圖三、 作業四）。 、 [0058] 4」-苯酿气基—2-溴乙醯苯13· 33公克（相當43· 68毫莫耳） 和 2-氣手-5-甲氧基π比σ定（2-amin〇-5-hydroxypyridine) 5· 67 公 克（相當45· 67毫莫耳）溶解於481毫升乙醇中，加熱回流2小 時。反應液冷卻後，加入碳酸氫鈉6· 64公克（相當79· 09毫莫耳）， 反應，合，再加熱回流4小時。反應結束後，減壓濃縮溶齊|，殘 >查用^仿溶解後，用水洗淨。氯仿層用無水硫酸鈉乾燥後餾去溶 劑’付到之粗生成物用石夕凝膠管柱層析法（溶離液：氯仿/醋酸 乙醋= 20/1)加以精製，得到2—(4，-苯醯氧基苯基)_6-曱氧基 口米口坐並[l，2-a]^^ (2-(4’ -hydroxyphenyl) -6-methoxy pyridine) 10· 20公克（相當30. 87毫莫耳）（圖三、作業五）。 [0059] 充刀乾無去除水分的2-(4’ -苯酿氧基苯基)-6-曱氧基味唾 並[1，2-a>比啶4· 90公克（相當14.83毫莫耳）溶解於245毫升 ^方中，冷卻至-15。〇於其中滴入溴化硼12.62毫升（相當133.48 宅莫耳）溶解於三氣甲烧（trichloromethane) 134毫升所成之溶 液，溫度升上達到室溫後攪拌17小時。反應結束後，將反應液降 200811175 ίίί又C3i68亳升’然後在室溫中授拌3小時以後，將 縮。所得到之粗生成物中加入氯仿290毫升和 用’將〉力殿物_分離。將過濾、分離之沉殿物 ；ff 2-^(2-(4^ -hydroxyphenyO-6^ 2-a] pyridine) 3, 00公克（相當13, 28毫莫耳）（圖三、作業 六）0 【0060】 ·ι;1 ί苯'基)—6—經基味唾並[1，2—a]n比咬2· 98公克 溶解於二甲基甲酿胺114毫升後，加人石炭 (4at 21.08 (JhoxTmethyr 59 $l〇ride)洛於4·8耄升二曱基曱醯胺所成之溶液，待反應液溫 二亡ί至室ΐ後’擾? 21小時。反應結束後，將反應液濃縮之後， 、；八中加入氣仿57耄升和曱醇57毫升、再壓後，進行過濾將沉 ，物與’慮液分離。沉殿物用氣仿一曱醇混合液（1 : 1) 1毫升洗 淨，與前述濾液合併減壓濃縮。所得到之粗生成物用矽凝膠管 層析产（溶離液：氣仿/甲醇=1〇/1一5/1)加以精製，1寻 2-(4，-羥基苯基)-4-曱氧基甲基一6一曱氧基曱氧基咪唑並[丨 口比口定鑌氣（2-(4’ -hydroxyl ’ phenyl)-4-methoxymethyl-6-methoxymethoxy imidazo [1，2-al pyridiniumchloride) 2· 03 公克（相當 5.78 毫莫耳）（圖三、作 業七）。 【0061】 2-(4 -輕基本基)- 4-曱氧基甲基-6-曱氧基曱氧基u米唾並 [i，2-a]吡啶鏽氯2· 01公克（相當5· 73毫莫耳）溶解於二甲夷ψ 醯胺83· 6毫升後，加入碳酸鉀3· 17公克（相當22· 92毫莫 與1-溴-3-氟丙烷1· 62公克（相當11.46毫莫耳），室溫中敕 夜。反應結束後，將反應液注入水中，加入氯化鈉，一邊進彳_ f 析、一邊用氣仿抽提二次。合併氯仿層，用飽和食鹽水洗淨，g 無水硫酸鎂乾燥、濃縮，所得到之粗生成物用矽凝膠管柱層拼 (溶離液：氯仿/曱醇= 10/1—5/1)加以精製，得到曰' 2-[4 -(3” -氟丙氧基）苯基]-4-曱氧基曱基-6-曱氧基曱氧美吨 唾並[1，2-a]ni^定鑌氯（2-[4’ -（3” -f luoropropoxy) 、 22 200811175 phenyl]-4-methoxymethyl -6-methoxymethoxy imidazo [1，2-a] pyridiniumchloride) 1· 95 公克（相當 4.57 毫莫耳）（圖^、作 業八）0 [0062] 2-[4 -(3” -氟丙氧基）苯基]一4-曱氧基甲基一6一甲氧基甲氧 基咪唑並[1，2-a]吡啶鏽氣1· 93公克（相當4· 53毫莫耳）溶解於 甲醇,29毫升中，加入濃鹽酸〇· 95毫升，加熱回流2小時。反應 液^卻後，注入水中，加入氯化納，一面進行鹽析一面用氯仿抽 提二次，合併氣仿層，用無水硫酸鎂乾燥後、濃縮之，所得到之 粗生成物用矽凝膠管柱層析法（溶離液：氯仿/甲醇=1〇/1__>5 <1)加以精製，得到2-[4，-(3” -氟丙氧基)苯基]一6一曱氧基曱 氧基味σ坐並[1，2-定（2-[4，-（3” -fluoropropoxy) phenyl ]-6-methoxy methoxy imidazo [1,2-a] Dvridine") 1 99 公克（相當3.68毫莫耳）（圖三、作業九）。 ； [0063] 2-[4 -(3 -氟丙氧基）苯基]_6-甲氧基曱氧基咪哇並 [l，2-a]吡啶（2-[4，-(3，，_fluoropropoxy)phenyl]-6-methoxy methoxy imidazo [1，2-a] pyridine) 1· 18 公克（相當 3· 57 毫莫 耳）溶解於異丙醇（isopropyl alcohol) 29毫升，二入濃鹽^复、 〇· 59毫升，加熱回流23小時。反應液冷卻後，注入水中，力=氣 化鈉，一面進行鹽析一面用氣仿抽提二次，合併氯仿層，用益水 硫酸鎂乾燥，所得到之粗生成物用矽凝膠管柱層析法· 氯仿/甲醇= 10/1)加以精製，得到2-[4，-（3，，~龜而童 气]„咪峻並[l，2-a]贼（2-[4, - (3，，-fluoropr〇p;) phenyl]-6-hydroxy imidazo [l，2-a] pyridine;以下作為「仆 合物2」）481爱克（相當1·68毫莫耳）（圖三、作紫、 【0 0 6 4】 —附）。 所得到之化合物的核磁共振（證）測定結果（内部標 二曱基亞石風[dimethylsulfoxide])，如下所示。 、 [0 0 6 5] 使用的核磁共振裝置：J丽-GSX-270 (日本電子公司 4-NMR (溶劑··重二甲基亞礙、共振頻率：: ^ ^ (s，2H )，8· 30-8· 25 ( m，1H )，7· 85-7· 79 ( m，1H )，7 67-7· 62 (m，1Η)，7·22-7.16(m，2H)，5.64(S，lH)，162(di， 23 200811175 i 二 47·0 Hz，/= 5.9 Hz，2H )，4·17 ( t，5·9 Hz，2H )， 2· 14 ( dquint，*7"，= 26· 2 Hz，/ = 5· 9 Hz，2H )。 [0066] (，考”3)2-[4’ -(3” -氟丙氧基）苯基]咪唑並[1，21]°比咬 (2二[4， - (3” - fluoropropoxy)phenyl] imidazo[l，2-a]pyridine)(非放射性氟化物）之合成 [0067] 為了調查本發明相關化合物的殿粉樣蛋白的親和性、脂溶性 及I支突變性，而作為試樣，進行2-[4, -(3，，-氟丙氧基）苯基]咪 :坐並[1，2-8]吼咬（2- [4 - (3” -fluoro propoxy)phenyl] imidazo[l，2-a] pyridine)之非放射性氟化物的合成。 [0068] 一在溴化銅28· 17公克（相當126毫莫耳）中，加入醋酸乙酯 50毫升，使其懸濁，於其中加入4’ -羥基乙醯苯 (4’ jydroxyacetophenone) 8· 18 公克（相當 60· 0 毫莫耳）溶 於50毫升醋酸乙酯和50毫升氯仿混合液所成之溶液，加熱進行 回流。5小時以後，將反應混合物冷卻至室溫，進行過濾，將濾液 巧壓濃縮之。將殘渣溶解於醋酸乙酯中，加入活性碳進行脫色作 業後，過濾溶液，加以濃縮。所得到之粗生成物用快速石夕凝膠管 柱色層f析法（flash silicagel column chromatography)(溶 離液：氯仿/曱醇= 20/1)加以精製，然後從醋酸乙酯—石油醚 進行再結晶，得到2-溴-4’ -經基乙酸苯（2-bromo- 4’ -hydroxyacetophenone)7· 25 公克（相當 33· 7 毫莫耳）（圖四、 作業一）。 [0069] ^將2-溴―4’ —羥基乙醯苯649毫克（相當3· 0毫莫耳）和2-务基嘧啶（2-amino -5-bromopyrimidine} 285 毫克（相當 3· 〇 耄莫耳）溶解於20宅升乙腈（acetonitrile)中，在ll〇°c的油 加熱回流1小^夺^將反應液冷卻至室溫後，加入碳酸氫鈉254 見克（相¥ 5· 4笔莫耳）’然後再在1 〇〇 c的油浴加熱回流1小時。 反應結束後，將反應液冷卻至室溫，過濾分離沉殿物後，用乙腈 和水洗淨所得到的沉澱物，減壓下使其乾燥。得到2—(4，—經基苯 基）a米σ坐並[l，2-a] °比°疋（2-(4，-hydroxy phenyl) imidazo[l，2-a]pyridine) 405 毫克（相當 ι·9 毫莫耳）（圖四、 24 200811175 作業二）。 [0070] 將充分乾燥除去水分的2-(4，-經基苯基）味唾並[1 2-a] 吼咬398毫克（相當1· 89毫莫耳）溶解於15毫升n，n-二’甲基甲 酉监月女中，於其中加入碳酸鉀788毫克（相當5· 7亳莫耳）。再加入 1-溴-3-氟丙烷260微升（相當2.8毫莫耳）於其内、，室溫下攪拌 20· 5小時。反應結束後，將反應液注入水中，用氯仿抽提三次。 ^併起來的氯仿層用水和飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾 煉、過濾、濃縮。所得到的粗生成物用循環（recycle)分取高效 能液相層^法（HPLC ; HPLC裝置：日本分析工業公司製造之 LC-908，實柱：日本分析工業公司製造之JMGEL 2H二個連結， 移，，：氣仿）加以精製，得到2—[4，-(3，，-氟丙氧基）苯基]咪 :坐並[1，2-(2- [4 -(3” - fluoro propoxy) phenyl] ijnidazo[l，2-a]pyridine;以下作為「化合物3」）264毫克（相 當〇· 98毫莫耳）（圖四、作業三）。 【0071】 核磁共振（NMR)測定結果（内部標準物質：四甲基硅烷 Ltetramethylsilane])，如下所示。 [0072] 0.7 1.2 Hz, (t， Hz, [0 145. 114. (d， [0 f磁共振裝置：J麵—Ecp—500 (曰本電子公司製造） 〇,劑：重氯仿、共振頻率：500MHz) : 5 8· 09 ( dt， U H.Z，1H } 5 7·90^7·86 ( rn, 2H ) ^ 7.76 ( d, / = ί = ,·62一7.59(m，1H)，U4Udd，/二 9·1，6·7,

l^1H4)R’76.r9^6、95 ( m，2Η )，6·75 ( dt，6·7, U Γ-α η υ? 〇dt，Jw = 47· 0 Ηζ^ ^ - 6. 〇 Hz, 2Η ) ^ 4. 14 -6· 0 Ηζ，2Η ) ’ 2· 19 ( dquint·，％ = 25· 9 Ηζ，/= 6· 0 ) 0 0 7 3] Λ ： 125ΜΗζ) ： 5 158. 74 ^ 3Τ r q Η 1〇7· 21 ’ 80· 73 ( H = 164· 6 Hz )，63· 53 5.3 Hz )^30.42 (d? 20. 2 Hz ) 〇 F NMR( /谷劑·重氯仿、共振頻率：版》l2· (抵 25 200811175 i = 47· 0 Hz，= 25· 9 Hz ) 〇 [0075] (參考例4)2-[4’ -(3” -氟丙氧基）苯基]-6-碘咪唑並[1，2-a] 口比咬（2-[4，-（3” - fluoropropoxy)phenyl] -6-iodo imidazo[l，2-a]pyridine)(非放射性氟化物）之合成 [0076] ' 在作成用來算出本發明相關化合物的lOgPHPIX的計算公式之 目的下’進行2-[4’ -(3” -氟丙氧基）苯基]-6-蛾味唾並[1，2-a] 口比口定（2-[4，-（3” - fluoropropoxy) phenyl]-6-iodo imidazo[l，2-a]pyridine)之非放射性氟化物之合成。 [0077] 在溴化銅28· 17公克（相當126毫莫耳）中，加入醋酸乙酯 50毫升，使其懸濁，於其中加入4’ -羥基乙醯苯 (4’ -hydroxyacetophenone) 8· 18 公克（相當 60· 0 毫莫耳）溶 於50毫升醋酸乙酯和50毫升氯仿混合液所成之溶液，進行加熱 回流。5小時以後，將反應液冷卻至室溫，進行過濾，將濾液減壓 濃縮之。將殘渣溶解於醋酸乙酯中，加入活性碳進行脫色作業後， 過濾溶液，加以濃縮。所得到之粗生成物用快速矽凝膠管柱色層 分析法（flash silicagel column chromatography ;溶離液：氯 仿/甲醇= 20/1)加以精製，然後從醋酸乙酯一石油醚進行再結 晶’得到2-漠-4’ -經基乙醯苯（2-bromo- 4’ -hydroxyacetophenone)7· 25 公克（相當 33· 7 毫莫耳）（圖五、 作業一）。 【0078] 卜將2-溴-4’ -經基乙驢苯441毫克（相當2· 0毫莫耳）和2一 氣基-5-峨吼咬（2-amino-5-iodopyridine) 449 毫克（相當 2 〇 笔莫耳）溶解於15毫升乙腈（acetonitrile)中，在ll〇°c油％ 加熱回流5小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫，過濾 $澱物後，用乙腈洗淨之，減壓使其乾燥。將所得到之粗殮 浮艺10毫升水和10毫升曱醇之混合液中，於該懸濁液中 1〇毫升飽合碳酸氫鈉溶液，用超音波洗淨器振動5分鐘。從所^ 到之混合物過濾分離沉澱物，用水好好洗淨，減壓下使之^付 得到2-(4，-羥基苯基)-6-碘咪唑並[1，2-a]吡啶 乙木’ (2-(4’ -hydroxyphenyl)-6-iodopyridine)526 毫克（相當丨 ％ 26 200811175 毫莫耳）（圖五、作業二）。 [0079] 將充分乾燥除去水分的2-(4’ -羥基苯基）-6-碘味哇並 [1，2-a]吼啶673毫克（相當2· 0毫莫耳）溶解於25毫升N，N-二甲基甲醯胺中’於其中加入碳酸鉀831毫克（相當6 〇毫莫耳）。 再加入1-溴-3-氟丙烷275微升（相當3· 0毫莫耳）於其内：室溫 下攪拌24小時。反應結束後，將反應液注入水中，用氣仿抽提三 次。合併氯仿層，用水和飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥、 過濾、濃縮。所得到的粗生成物用快速石夕凝膠管柱色層分析法（溶 離液··氯仿）精製，接著用循環（recycle)分取高效能液相層析 法（HPLC ; HPLC裝置：日本分析工業公司製造之l〇908，管柱： 曰本分析工業公司製造之JAIGEL 2H二個連結，移動相：氯仿） 加$精製’得，到2-[4’ -(3” -氟丙氧基）苯基]—6-蛾咪唑並[i，2—a] 吡唆（2- [4’ -(3” - fluoro propoxy) phenyl]-6-iodo ’ imidazo[l，2-a]pyridine)349 毫克（相當 〇· 8幻毫莫耳）（圖五、 4乍 ^-*) 〇 [0080] 所付到之2-[4 -(3 -氟丙氧基）苯基]—6—碟味。坐並[1 2 1 吡啶的核磁共振（丽R)測定結果（内部標準物質··四 ，a」 [tetrame仕lylsilane])，如下所示。 土太几 【0081】 /吏用的核磁共振裝置· J麵—ECP-500 (日本電子公司萝 H-NMR(溶劑：重氯仿、共振頻率：5〇〇ΜΗζ): 38 37—8 1Η )，7· 88-7· 84 ( m，2Η )，7· 72 ( s 1Η )，7 42-7 f ， ；V/(7df 4.67(dt, =47.0 Hz, /= 6. 0 Hz, 2H ) ^ 4 15 ( t /-R n [0 0 8 2 ] 20 ( dqUint' = 25·9 Hz' 7 = 6 0 H；· 2H > ° 14, ^ ' 【0 0 8 3】 ; F-NMR (溶劑：重氯仿、共振頻率：47〇MHz) m 〇9 (扯 27 200811175 2Jhf = 47. 〇 Hz? 3Jhf = 25. 9 Hz ) 〇 【0084】 ^參考，例5) 2-(4，-羥基苯基)—6_碘咪唑並[u-a]吡啶 2 (4 ^htdroxyphenyl) -6~i〇do imidazo[l, 2-a]pyridine) • 之合成 【0085】 在作成用來算出本發明相關化合物的1 〇gpHPLC的計算公式之 下，，進行2—(4’ —經基苯基)—6-蛾味峻並[1，2-a]吼咬 ((4 —htdroxyphenyl) -6-iodo imidazo[l，2-a]pyridine) 之非放射性氟化物之合成。 【0086】 >在>臭化銅28· Π公克（相當12Θ毫莫耳）中，加入醋酸乙酯 50耄升’使其懸濁，於其中加入4，—經基乙醯苯 (4’ jiydroxyacetophenone) 8· 18 公克（相當 60· 0 毫莫耳）溶 於50毫升醋酸乙酯和50毫升氣仿混合液所成之溶液，進'行加熱 。5小時以後，將反應液冷卻至室溫，進行過濾，將濾液減g /辰新g之。將殘渣溶解於醋酸乙酯中，加入活性碳進行脫色作業後， ，濾溶液，加以濃縮。所得到之粗生成物用快速矽凝膠管柱色層 分析法 lash silicagel column chromatography ;溶離液：1 仿/曱醇= 20/1)加以精製，然後從醋酸乙酯一石油醚進扞爯么士 晶，得到2-漠-4, -羥基乙醯苯（2—bromo— 進订再… 4’ -hydroxyacetophenone)7· 25 公克（相當 33· 7 毫莫耳）（圖六、 作業一）。 '、 [0087] ^ 將2—溴—4’ —羥基乙醯苯441毫克（相當2· 0毫莫耳）和2一 氨基-5-碘吡啶（2-amino-5-iodopyridine) 449 毫克、(相者？ n 毫莫耳）溶解於15毫升乙腈（acetonitrile)中，在ΐι〇。^油、、欠 加熱回>’IL 5小日ΤΓ。反應結束後’將反應液冷卻至室溫，過濟八雜 沉澱物後，用乙腈洗淨之，減壓使其乾燥。將所得到之粗g 浮於10毫升水和10毫升甲醇之混合液中，於該懸濁液中 10毫升飽合碳酸氫鈉溶液，用超音波洗淨器振動5分鐘。 到之混合物過濾分離沉澱物，用水好好洗淨，減壓下使:件 得到2-(4’ -經基苯基)-6-峨味唾並[1，2-a]%b^ ^ ^ (2-(4，-hydroxyphenyl)-6-iodopyridine)526 毫克（相當 i 5β 28 200811175 毫莫耳）（圖六、作業二）。 [0088] 斑’基笨基）—6—破咪。坐並[I 2—a]*定的核 「/、振u 1 測疋結果（内部標準物質··二甲基亞颯 [dimethylsulioxide])，如下所示。 【0 0 8 9】 ’、 共振裝置：JNM—ECP-500 (日本電子公司製造） 請溶气t:、重二甲基亞石風、共振頻率：500MHz): 5 π !n~7 or / m, 1H } 5 8·14 ( s, 1Η ) ^ 7. 78-7. 74 ( m, 2H ) ^ [ 0 0^ 2H ^6-86-6.82 ( m? 2H ) 〇 w "I—Nf!l(溶劑··重二甲基亞颯、共振頻率··125MHz) ··5158·08， I，’ 143· 87，132· 48，131· 72，127· 67，124· 99，118· 14， 116.14, 108· 02, 75.85。 【0091】 &考'列 [二']-2-[4’ -(3，，—氟丙氧基)笨基]一 ，·，]比口疋（[I]-2-[4 - (3” - fiU0r0pr0p0Xy)phenyl] —【6 〇10〇d〇9 gfazofl，2-a]pyridine)之合成 在作成用，算出本發明相關化合物的1〇gPmx的計算公式之 「11下1’進^「1215];2—[4’，—(3”—氣丙氧基)苯基]如 ，，]比口疋（[I]-2-[4 - (3” - fiU0r0pr〇p0Xy)phenyl] 一6-iodo imidazo[l，2-a]pyridine)之合成。 [0093] 溴化銅28·17公克（相當126毫莫耳）中，加入醋酸乙酷 50,升，使其懸濁，於其中加入4,—羥基乙醯苯 •itn :hydr〇XyaCet〇Phen〇ne) 8· 18 公克（相當 6〇· 〇 毫莫耳）溶 於升醋酸乙酯和50毫升氣仿混合液所成之溶液，進行加熱 二5 將反應液冷卻至室溫’進行_，將溏液減i Ϊ辰細f、。將殘渣溶解於醋酸乙酯中，加入活性碳進行脫色作業後， 慮溶液，加以濃縮。所得到之粗生成物用快速矽凝膠管柱色層

^7 气法 lash silicagel column chromatography ;溶離液·· J 仿/甲醇= 20/1)加以精製，然後從醋酸乙酯—石油_進么士 晶，得到2-溴-4,-羥基乙醯苯（2—br〇m〇_ 返仃冉、、、口 29 200811175 4 -hydroxyacetophenone)7· 25 公克（相當 33· 7 毫莫耳）（圖七、 作業一）。 、 [0094] 斤將2-溴-4’ -羥基乙醯苯2· 15公克（相當1〇· 〇毫莫耳）和 2-氨基-5-溴吼咬（2-amino-5-bromopyridine) 1·74 公克（相當 1〇· 〇笔莫耳）溶解於50毫升乙腈（acetonitrile)中，在1〇5。^ 油浴加熱回流6小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫，過濾 分離沉澱物後，用乙腈洗淨之，減壓使其乾燥。將所得到之粗^ 晶懸浮於jO毫升水和2〇毫升曱醇之混合液中，於該懸濁液中力: 入，25毫升飽合碳酸氫鈉溶液，用超音波洗淨器振動5分鐘。從 所付到之混合物過濾分離沉殿物，用水好好洗淨，減壓下使之乾 燥’得到6-漠-2-(4，-羥基苯基)♦坐並[1，2-a]吡啶 (6-bromo-2-(4，-hydroxyphenyl) pyridine) 2.41 公克（相者 8·32宅莫耳）（圖七、作業二）。 【0 0 9 5】 將充分乾燥除去水分的6_溴-2-(4’ -經基苯基)味υ坐並 [1，2-a]吼啶290毫克（相當ΐ·〇毫莫耳）溶解於1〇毫升Ν，Ν一二 甲基甲醯胺中’於其中加入碳酸鉀413毫克（相當3· 〇毫莫耳）。 再力『入1-溴-3-氟丙烷138微升（相當1.5毫莫耳）於其内、，室溫 了攪拌20· 5/】、時。反應結束後，將反應液注入水中，用氣仿抽提 二次。合併氯仿層，用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥、 過濾、濃細。所得到的粗生成物用循環（reCyCle)分取高效能液 相層析法（HPLC ; HPLC裝置：日本分析工業公司製造之LC—9〇8， f柱：日本分析工業公司製造之JAIGEL 2H二個連結，移動相： 氣仿）加以精製，得到6—溴—2-[4’ -(3” -氟丙氧基）苯基]咪唑並 [1，·2-8]°比咬（6-bromo-2- [4，-（3” - fluoropropoxy) phenyl] imidazo[l，2-a]pyridine)302 毫克（相當 〇· 866 毫莫耳）（圖七、 作業三）。 、 - [0096] 6-/臭二2-[4 -(3 -氟丙氧基）苯基]味唾並[1，2—a]a比咬85 毫克^相當0· 24毫莫耳）溶解於1〇毫升二噁烷（di〇xane)中， 加入三乙胺（triethylamine) 2毫升後，再於其中加入雙[三丁基 錫](bis[tributyl tin]) 185 微升（相當 〇· 36 毫莫耳）及 20 毫克（催化劑量）的四個（三苯基膦）化鈀（tetrakis '(triphenyl 30 200811175 phosphine)palladiuin(O))。將此反應混合物在9。 時 巧？:把2?_層色層(容=♦·己 製。然後將所得到之粗生成物用循 “专分析工業公司製造之愿el2H、 2-a]pyridine) 42 ^ ^Tnfm^ [0 0 9 7] 所得到之6-三丁基甲錫烷基一2—[4，^ 味=[1，2-a] t定的核磁共振⑽R)測羊土 ^ ]·

Hi??;tetramethylsil總])，如為。示 /吏用的核磁共振裝置·· j應—Ecp—5〇〇 Η ) ^2. 20 ( dquint, 26.1 Hz, /= 6 〇 ίζ 2H!； (m，6H )，1.39-1.31 ( m，6H )，i lq i HnZ;严）：1.64—h47 (t，/= 7.2 Hz，9H ) 卜1.04 ( m，6H )，0.91 [0099] 6 一丁基甲錫燒基一2-[4，-(3” -翁石与甘、 产的甲醇溶液（濃度i毫克 1莫耳/升的鹽酸50微升、37〜370ΜΒα Μ「125τί 升中，加入 1〇〇微升、ma/D過氧化1]碘化鈉溶液1〇〜 1〇分鐘後，用具該混合液在室溫下靜置 (fract.on) 【0 10 0】 W菜五）。 HPLC之條件： 管柱：PhenomenexLunaC18 (商品名，如·公司製造， 31 200811175 銘⑽規f:4.6X150毫米） 童酸)/含0· 1%三氟醋酸的乙腈=20/8卜0 毫升/分鐘 1射線可光光度計（檢測波長：282nm)及放 【0 1 心（型式：STEFFI型’raytest公司製造） C18 Sep-Pak ί ί 之产量:130毫克)作I s s ϊίίί ί 1 I埜I、r>交丹用1笔升乙知作沖提液，使[ Π-2-〔4，-藉 $後^ 37 2=]咖定溶出’所得到的放射能量在剛合 J 〇 1 0 2 】 · 薄層層析法（TLC)分析條件： TLC玻璃板：RP一 18F254 (商品名，Meruku公司 展開相：曱醇/水= 20/1 、° 檢測器：Bio-Imaging Analyzer，BAS-2500 (型式：bas-2500， 富士照相底片公司製造） 【0 10 3】 ^今25考例7 ) [1251]-2-(4’ -經基苯基)-6-蛾咪唾並[1，2-化比咬 I]-~2-(4’ -hydroxy phenyl) -6-iodo imidazo[l，2-a]pyridine)之合成 【0 10 4】 在作成用來算出本發明相關化合物的l〇gPHPLC的計算公式之 目白t下，進行[125I]-2-(4’ -經基苯基)-6-埃味唾並[i，2-a]外匕咬 ([251]-2-(4’ -hydroxy phenyl) -6-iod〇 iniidazo[l，2-a]pyridine)之合成。 【〇1〇5】 在〉臭化銅28· 17公克（相當126毫莫耳）中’加入醋酸乙适曰 50毫升，使其懸濁，於其中加入4’ -羥基乙醯笨 (4’ -hydroxyacetophenone) 8·18 公克（相當 60·〇 毫莫耳）洛 32 200811175 於50毫升醋酸乙酯和50毫升氯仿混合液所成之溶液，進行加埶 3。5 將反應齡卻至室温，進行過濾，將濾液減^ /辰細之。將歹V/查〉谷解於醋酸乙醋中，加入活性碳進行脫色作業後， ，濾溶液，加以濃縮。所得到之粗生成物用快速石夕凝膠管柱色層 分析法（flash silicagel column chromatography ;溶離液：氣 仿/曱醇= 20/1)加以精製，然後從醋酸乙酯一石油鍵進行再会士 曰日’付到2-溴-4 -輕基乙酸苯（2-bromo- 4’ -hydroxyacetophenone)7· 25 公克（相當 33· 7 毫莫耳）（圖八、 作業一）。 、 【0106】 一將2-溴-4,-羥基乙醯苯2· 15公克（相當ΐ〇· 〇毫莫耳）和 2-氣基-5-溴吼咬（2-amino-5~bromopyridine) 1.74 公克（相當 10· 〇耄莫耳）溶解於50毫升乙腈（acetonitrile)中，在i〇5°c 油浴加熱回流6小時。反應結束後，將反應液冷卻至室溫，過濾 分離沉澱物後，用乙腈洗淨之，減壓使其乾燥。將所得到之粗 晶懸浮於jO毫升水和20毫升甲醇之混合液中，於該懸濁液中力: 入約25毫升飽合碳酸氫鈉溶液，用超音波洗淨器振動5分鐘。從 ^得到之混合物過濾分離沉澱物，用水好好洗淨，減壓下使之乾 燥，得到6-溴-2-(4’ -羥基苯基>米唑並[1，2-aM啶2 41公夯 (相當8.32毫莫耳）（圖八、作業二）。 [0 10 7] 一將6 j臭-2-(4’ -經基苯基)♦坐並[1，2-a]吼咬138毫克（相 當0.476毫莫耳）溶解於20毫升二噁烷（di〇xane)，加入三乙胺 2毫升後，再加入雙（三丁基錫）36〇微升（相當〇· 713毫莫和 四個（三苯基膦）化把（tetrakis (triphenyl phosghine)palladium(O)) 20毫克（催化劑數量）。將反應混合物 在90 C攪拌22小時後，減壓將溶劑蒸顧除去，把殘渣用薄層色層 分析法（溶離液：己烷/醋酸乙酯= 1/4)加以精f。然^將^ 得到之粗生成物用循環分取高壓液體色層分析（高壓液^色層分 析裝置：日本分析工業公司製造之LC-908，管柱··日本分析1業 公司製造之JAIGEL2H、二個連結，移動相··氣仿）加以精製，& 到6-二丁基甲錫烧基一2-(4’ -經基苯基）口米哇並[1 2-哈 (6-tributylstannyl -2-（4, -hydroxyphenyl) imidazo[l，2-a]pyridine) 47 毫克（相當 94· 9 微莫耳）（圖八、 33 200811175 作業三）。 的‘is rs;(i升②思咪顿丨，2-啦咬 鹽酸50微升、136ΜΒ(Γί[；^^3: 耳/升的 10%(w/v)過氧介*ϋ納人合，夜（各置為40微升）、 用具備與參考例f相同停件的tsi^t%H50°c靜置10分鐘後， 錄苯基）效，液相層析法將門]_2_(4, _ 出（圖八、作業/四’)、。、’，幻吡°疋的部份（frac1：i〇n)分離取 【0109〆、 充埴劑之充埴旦· icm I古、tndges ’ Waters公司製造， ejf ^ ^ 1

Ja 測定時，其放射化學純度係96. 5%。 / a d析法（TLC) 【0110】 (參考例8 ) [123I]-IMPY的合成 【0111】 究的比為較ΐ為業 【0112】 頁 等人，J.Med.Chem，細，46, 頁fl—=、丄?\的方法，合成6一三丁基甲錫烧基-2-[4, -(N N-一甲基氰基）本基]咪唑並[1，2-a]吼咬 ’ (B-tributylstannyl^-C^ "(N, N-di methyl ami no) phenyl] lmidazo [l，2-a] pyndine)，溶解於曱醇中（濃度：j臺吉/臺 升）。於该浴液53微升中，加入1莫耳/升的蘭酸1⑽斗 〜240M,的門]视鈉溶液2Q〜5G微升、！莫皿耳/^^匕: 液ίο彳政升、io%(yv)過氧化氫ίο微升。將該混合液在靜置 10分鐘後，用與參考例4相同條件的高效能液相層析法（Hi h performance liquid chromatography ; HPLC)，將[125ι] —IMPY 的 34 200811175 部份（fraction)分離取出。 【0113】 ，出加^1G毫升後所成之溶液，流過逆向管 ，（商口口名· Sep-Pak Light C8 Cartridges，Waters 公司赞i告， 充，劑之充填量：130毫克）作為沖提液，於該管柱將 MMFt將v + ΐ出。所侍到之放射能量在剛合成後為47〜 56MBq。又’在與茶考例4相同的條件，進行薄异声折法〔tic) 測定時，其放射化學純度係98· Q%。 了專層層析法（TLC) 【0114】 —(3” —對曱苯績酸氧代丙氧基)笨 基 +，亚[1，2-a]吡呒（6-methoxy-2-[4, -（3，，-parat〇luene sulfonyl oxy propoXy)phenyl] imidaz〇 [;l，2-a] pyHdine)的 合成 【0115】 V 2—i臭Λ—3—羥基吡啶（2—bromo—3-hydroxyPyridine) 100·0 、么士（相§ 575莫耳）溶解於二曱基亞砜31〇毫升中，於該溶 液中加11莫耳/公升之曱醇鈉（s〇dium肥比⑽丨加）之曱醇溶 ，575宅升（相當0.575莫耳）後，將反應液加熱至9〇。〇，餾去 曱醇。將反應液冷卻至1(TC以下後，加入93· 9公克之曱基碘 (methyl iodide)(相當〇· 662莫耳），在室溫中攪拌20. 5小時。 結束後^將反應液注入冰水中，用氯仿抽提二次。將氯仿層 s併，用1莫耳/公升之氫氧化鈉洗淨後，再用飽和食鹽水洗淨， 刼作二次/用無水硫酸鈉乾燥後，藉由減壓下除去溶劑，得到2-/臭-3-曱氧基口比口定（2-]31'〇111〇-3-1116比〇\乂口71^^116)65.4公克（相 當0· 348莫耳）（圖一、作業一）。 【0 116】 /、 古/將濃$酸262毫升冷卻至—2°c，再謹慎地加入90%石肖酸262 ，升後’又謹慎地加入2-溴-3-甲氧基吼咬65· 3公克（相當0· 347 莫耳）。所得到之混合物在冰浴下攪拌10分鐘後，在室溫中攪拌 10分鐘，然後加熱至55°C攪拌1· 5小時。將反應液冷卻後，慢慢 ^注入冰中使沉澱物生成，將沉澱物過濾取得後，用水洗淨。所 得^丨之沉殿物在五氧化二磷存在下進行減壓乾燥，得到2—溴一3一 甲氧基-6-硝基口比咬（2-131'〇111〇-3-1116也〇\乂-6-1^1：1'(^71^(^116)55.7 35 200811175 公克（相當0· 239莫耳）（圖一、作辈二）。 [0 117] 2-漠-3-甲氧基-6-石肖基π比口定 j2-bromo-3-methoxy-6-nitropyridine) 55· 6 公克（相當 〇 239 ，耳，解於严·毫升，在統環境下加;^H239 pyadmm charcoal) (50%濕度）37· 3公克後，滴入一水合肼 义ydr=n^ydrate) 283毫升。將反應混合物加熱回流70分 ί蔣過濾独木炭，然後用乙醇洗淨過濾 滤液合起。將此混合液減壓下濃縮，加入水 300笔升和浪氦水130毫升，用氯仿抽提八次，合併氯仿層，用 二，，酉巧乾燥後」減壓濃縮，所得到之粗生成物再做減壓蒸顧， ，二 /一氣、基—5—甲氧基口比口定（2—amino一5一meth〇xypyridine) 26.2 么克（相當0· 211莫耳）（圖一、作業三）。 【0118】 — π古i溴化ϊ28·17公克（相當126毫莫耳）中，加入醋酸乙酯 50，升，使其懸濁，然後加入4’ —羥基乙醯苯 (4’ jiydroxyacetophenone) 8· 18 公克（相當 60. 0 毫莫耳）溶 於耄升醋酸乙酯和50毫升氯仿混合液所成之溶液，進行加熱 。5小時以後，將反應液冷卻至室溫，進行過濾，將濾液減g 浪巧f、。將殘渣溶解於醋酸乙酯中，加入活性碳進行脫色作業後， ^濾溶液，加以濃縮。所得到之粗生成物用快速矽凝膠管柱色層 2 析法（flash silicagel column chromatography)(溶離液： 氟仿/曱醇= 20/1)加以精製，然後從醋酸乙酯一石油醚進行 結晶，得到2-溴-4,-羥基乙醯苯（2一bromo— 丁幵 4二二^dr〇xyacetophenone)7· 25 公克（相當 33· 7 毫莫耳）（圖一、 作業六）。 【0119】 將2-溴二4,-羥基乙醯苯2· 15公克（相當1〇· 〇毫莫耳）和 氨^-5-甲氧基°比咬（2~amino-5-methoxypyridine) 1 25 公克 (相亨10·0毫莫耳）溶解於50毫升乙腈（acet〇nitrile)中， C、的油浴加熱回流3· 5小時。反應結束後，將反應液冷卻至 m，過濾分離沉殿物。用乙腈洗淨沉殿物，減壓下使其乾燥， 得$粗結晶。將所得到之粗結晶懸浮於4〇毫升水和4〇毫升曱醇 之混合液中，使其成為懸浮液。於該懸濁液中加入約2〇毫升飽合 36 200811175 ίίΐί ίϊ ’ ί/ίίίΛί1摘5分鐘。過齡離沉殿物， ^ ^«[1,2-a]^ (2 (4^ Wphenyi^^ ^udazfl’2-a] pyruhneM. 96 毫克（相當 & 16 毫莫耳）（圖一、 1乍菜五）。 [0120] 的一 醇」.f毫升（相當20.〇毫莫耳）溶解於200毫升 R ri"!^ ’冰浴下，於其中加入氧化銀 if 甲(ϊϋΛ宅莫耳）、姨化卸666毫克（相# 4. 0毫莫 (parat〇luene sulfonyl chloride) 4.21 耳）’在室溫中攪拌3小時。從反應混合物 ，濾物後將不溶物用醋酸乙酯洗淨。濾液和洗液合併起 生成物用快速石夕凝膠色層分析法（溶離液： ίίίϊϊϋ^/2 —1//υ加以精製，得到丙二醇— 9 /17 Pr〇Panedi〇lmonoparatoluenesulfonate) 目當1〇·7毫莫耳）（圖一、作業六）。 1，3丙一醇一單對甲苯磺酸鹽（1，3-propanediol mjDn^p^at〇juenesulfonate) 554 毫克（相當 2 4〇 毫莫耳）的四 匕s’?中j :口入2_(4, ’基苯基)—6—曱氧基味嗤並 L，z a」(4 —hydroxyphenyl)-6-methoxyimidazo[l，2-a] p【ru^，）260毫克（相當丨.08毫莫耳）和三苯膦（triphenyl 毫克（相當2·42毫莫耳）。然後加入N，N-二甲 5笔升，使内容物完全溶解。反應混合物中加入二里丙 ί ? t一^f 鹽（di isopropy 1 azo dicarboxy late〕〇. 48 毫升（相 】+$·，室溫下攪拌23小時後，將反應液濃縮。所得到 物用快速秒凝膠色層分析法（溶離液：己烧/醋酸乙g旨 、、态辦备製，然後再用循環分取高壓液體色層分析（高壓 層i析&置：曰本分析工業公司製造之1(>908，管柱：曰 工i公ί製造之娜EL2H、二個連結，移動相··氯仿）加 7 3 二t人用快速石夕凝膝色層分析法（溶離液：己烧/醋酸 Ρ加以精製，得到2—[4, -(3，，—對曱苯石黃蕴氧代丙 ^基τ6—甲氧基^坐並[1，2-a]t定 乙 L W —paratoluenesulfonyloxypropoxy)phenyl]-6-me 37 200811175 a] Pyridine) 220 毫克（相當 0·487 毫莫耳） [0122] 所得到之化合物的核磁共振⑽R)測定結果（内 四曱基硅烷[仏廿8111的心141如6])，如下所示。1内邛私車物質： [0123] ，用的核磁共振裝置：J丽-ECP-500 (日本電子 & Η-NMR(溶劑·重氯仿、共振頻率：5〇〇mhz):占7 2H ) ^ 7 76-7. 72 ( m, 2H )，7. 71-7. 70 ( m, 1H ) ^ (m, 1H)’7.49-7. 46 (m，2H)，7.24-7.21 (m 2H)，6·% (a 1H) ^6.81-6.77(,, 2H)>4.25(t；/ 6.0Hz 2H )2 3. 95 ( t，/ = 6. 0 Hz，2H )，3. 80 ( s，3H )，2 34 ( s 3tn 2· 11 ( quint·，/ = 6·0 Hz，2H )。 ’ H ) ’ [0124] C-騰（溶劑··重氣仿、共振頻率：125MHz) Hπ μ 149.11 ^ 145. 41 ^ 144. 77 ^ 142. 71 ^ 132. 64 129 75 127 71? 66· 99，62. 97，56· Η，28· 77，21 52。 [0125] pyridSZ!f^TrP〇X^ imidaZ〇 [0126] "Π，化f的h、0 (放射能量5087 _，合成開始時的 巧/咖QMA (商品名’日本Waters公司製 造）作為沖k液’將[%]氟化物吸著捕集。立 ^ ^ 0.3 33、容造）2毫克（相當53· 1微莫耳）的1· 5 ΐίϊίΓί作為沖提液，將[F]氟化物離子溶出。 入7 液么t氣透氣環境下，加熱至10(rc使水分蒸發後，加 膏你1所人t、十二次）使其共沸、乾燥固化。此時，加入前述 實 斤口成出來的2-[4，-(3” -對甲苯磺醯氧代丙氧基）苯 38 200811175 基，j-6-甲氧基咪唑並[ι，2-a]吡啶（2-[4，-(3 -paratoluenesulfonyloxypropoxy)phenyl]-6-methoxy ijnidazo[l，2-a] pyridine) 5 毫克之 N，N-二甲基甲醯胺 1· 〇 毫升 溶液’在130°C加熱10分鐘。反應液冷卻至3(TC後，反應液中加 入二乙基醚3.0毫升，於Sep-Pak Plus Silica (商品名，日本 Waters公司製造）作為通流液。然後Sep—pak pius Silica中， 用了乙基ϋ 3· 5 升和N，N-二甲基甲酸胺〇· 5毫升的混合液作為 通$液二次。通流後的二乙基醚溶液在氦氣透氣環境下，加熱至 60C濃縮之，濃縮液中加入乙腈/水/三乙胺=55〇//45〇//1的混 合液2毫升，加以稀釋。 【0128】 所得到^之溶液用高效能液相層析法（HPLC;管柱：SUMIPAX〇DS ^6 ’ 20_毫米内徑X250毫米，住化分析中心製造；溶離液：乙 三乙胺=5〇〇/5〇〇/1，流量·· 7·5毫升/分鐘）進行精 έ有目標產物的溶離液部份（fracti〇n)中加入毫升水 制將該液體放入Sep—Pak Plus C18 (商品名，日本Waters t 资I作為通流液，將目標產物吸著捕集。接著用2〇毫升水 ^^冲k液，洗淨該管柱後，用乙醇2毫升作為 到 2-[4’ -(3” fF]氟丙氧基)苯基]m [，2$比〇定(2—[4, 一 (3” _[18F]fl_pr〇p〇xy)T^ 水上亚 己TLHmeth〇Xy imidazo [Ha] pyridine)溶液。所得ξ丨ί fiitF係1795MBq(合成開始後94分鐘)’訂wf件進Si 層，層分㈣，魏射化學之純度為9G 卜心件進仃涛 【0129】 薄層層析法（TLC)分析條件： 【〇H^) 】Rl1：a兑虹（製品名，raytest公司製造） (貝m ^、比較例1〜5)殿粉樣蛋白親和性的 ί+ 化曰物之澱粉樣蛋白親和性，藉由下列體外^疋 vitro)鍵合試驗加以判定。 广夕J體外（ln 【0131】 (1)A〜°(胜狀研究所）（以下稱為「A〜。」）用魏緩衝液（酸 39 200811175 37°c震盪62〜72小時，得到1毫克/毫 破木A々懸濁液（以下在本實施例，稱為「澱粉樣蛋白懸濁 【0132】 (g)關於前述澱粉樣蛋白懸濁液，依照文獻〔Naiki，Η等人、 二Investigati〇n ；M、頁 374-383(1996)〕記載的方 产、、則C矛斤(thi〇flavin，Fluka&司製造）的螢光光 貫驗，確認在（1)得到之凝集化^係澱粉樣 g 件·激發波長446奈米（nm)、螢光波長490奈米）。 (，）弩照文獻〔Wang，γ·等人、j· Labelled Compounds S239(2001)〕記載的方法，將2-(4, -苄立），並嘆"坐（2—(4, _aminophenyl) benzothiaz〇le)作 物，配製鬥]2-(3,—蛾—4,—氨基苯基）苯並嗟唾 i r ririo, 'lodo~4, -aminophenyl) benzothiazole ； ατ# ίψΐ τ 1 ° (Co^° ^d) > L素+11及。6_「甲，基~2—[4_(0_二甲基氨基）苯基]苯並嘆°坐 (6-methyl-2- [4 -(N，N- dimethyl amino)phenyl] 「㈣―βΤΑ_2」），可以將转試藥商品 【0134】 (分 $別依照文獻〔Wang，Υ.等人、j· Labelled Compounds Rachopharmaceut.M，S239(2001)〕及文獻〔Zhuang，Ζ·Ρ·等人、 J.MecLChem·迎，237(2003)〕記載的方法，合成 2-(3，-挑一4, 一 氣基本基）本並嗟唾（2-(3，-i〇d〇-4，-aminopheny 1) benzothiazole ;以下稱為「3，—卜BTA-〇 )及 ΙΜργ。 [0135] (5) f [1251]3’ -1-ΒΤΑ-0、各判定化合物及澱粉樣蛋白溶解於含 有0.1%牛血清白蛋白（albumin)之磷酸缓衝液（酸鹼值7 乂， 调，成敢後/辰度如附表二記載之濃度的試樣，充填到有96洞孔的 ，of^^C】r〇Plate)的各個小井（well)(容量約〇· 3毫升）中。 【附表二】 200811175

附表二試樣溶液中相關各化合物的最德澧度 眘臨 Γ 入斗Λη ~~---TT 實驗 判定化合物 比較例1 3’ -Ι-ΒΤΑ-0 比較例2 剛果紅 比較例3 硫黃素Τ 比較例4 6-Mc-BTA-2 比較例5 IMPY 實施例3 化合物1 實施例4 化合物2 實施例5 化合物3 評定化 度 各種濃度： 0，0.001，0.01， 0.1，1，10， 100 ， 1000 毫微莫耳/公升 (nmol/L) [1251]3，-Ι-ΒΤΑ-0 濃度 400微微莫耳/公" 升(pmol/L) 澱粉樣蛋白 1微莫耳/公 升(/zmol/L) (6^f已j填試樣溶液的微量板，在22°C、以固定速度（400轉 (分釦）晨盪3小時以後’藉由將各試樣溶液用玻璃纖維過濾器 (gl$s fiber filter)(商品名：Multiscreen™—FC，Milipoa 么司製造）過濾，將與澱粉樣蛋白鍵合的[巧瓜一卜价^及 與澱粉樣蛋白鍵合的[1251]3, —UTA—〇分離開。 [0 13 8] 各試樣溶液過濾所用的玻璃纖維過濾器，用含有〇. 1% 午血白蛋白的磷酸緩衝液（酸驗值7 4)洗淨（0 5臺井、5， 1心.ARC_301B ’Aloka公司製造）測定，作為鍵合 3各試樣溶液之放射能量，用於計算阻害率（以下， 3 g ’其相關放射能量當作A ;判定化合 tSS】宅微莫耳/公升的試樣，其相關放射能量當作B)。

冷㈣的1汽装耳「， η 微微莫耳(pmo1) /公升的溶液、A 相同的容液，進行與前述⑻及⑺ 量，用在ΐ算‘害率口⑼放射能量作為背景放射能 【0140】干、Γ田作⑹。 公式(H制前述⑺* (8)所測定狀放射能量，藉由下列 【0141】 《數學1》 41 【0142】 200811175 阻害率 a-bg 100 {%) (prS且ii值所規分布的概率單位 為各判定化合物無添力t試用t j ’放射能量成 濃度，作為各化合物的5〇% ^ % ^出各判定化合物的

f作為指_賴，將此 /5卜4〇)親和性。 士。疋亿口物的焱粉樣蛋白（凝集化A 【0143】 件何^合物^之iGw值顯示於附表三。化合物1〜3， 較高的^5:?二^,親巧，剛果紅和硫黃素丁都 合物1〜3择且右^ iiim1-40/親和性。從這個結果，顯示化 :勿。特別 * :、i 化“riii 白 親和ϋΑ~2雜高、而與ΙΜΡΥ相_婦樣蛋自（麟化Α/54。） 【0144】 【附表三】 判定化合物 ICm 値(nmol/D 3’ -Ι-ΒΤΑ-0 ~ϊαι 比較例2 剛果紅 >1000 例3 硫黃素T >1000 ib^M4 6-Me-BTA-2 ~25Λ '~ 比較例5 IMPY 0.8 化合物1 广 1·1 實施例4 化合物2 Π 30.5 化合物3 36.6 * *—-----— 【〇145】 巧6、比較例6)使用辛醇抽出法的分配係數測定 l u 丄 4 6 ] 、使，一般所知的辛醇（octan〇i)抽出法測定得到之分配係數 C以下稱為r i〇gp〇etanQl」），作為化合物之腦血液障壁（brainblood 42 200811175 barrier，以下稱為「BBB」）透過性的指標。 【0 147】 辛醇（octanol) 2毫升中，添加含有化合物4 (實施例5 ) 的溶，10微升及1〇毫莫耳/公升磷酸緩衝液（酸驗值7· 4) 2毫 $、’攪拌30秒鐘。將此混合液在低速離心機（日立工業機械公司 衣造，型號：CENTRIFUGE CT4D)進行離心分離（2〇〇〇轉/分，60 ^鐘)後，辛醇層與水層分別取丨毫升，分別在自動小井·伽碼 糸土充（autowel卜 ^system)(型式：ARC-301B，Aloka 公司製造） 測計各別的放射能讀數（count)。利用所得到之放射能讀數，應 用公式（2)，算出i〇gpQCtan()1值。 、〜 【0148] 《數學2》 lOgPoc^noi =l〇g1() {辛醇層放射能讀數/水層放射能讀 數} ............ (2) 、 【0149】 其結果顯示於附表四。關於可能通過ΒΒβ的化合物，已知係 一心，1值為1〜3之間的值（參照DouglasD.Dischino等人J、

Nucl Med (1983), 24, 1 1030-1038) 〇 ^4^ logpL：, 值’係1· 8，顯示與比較例IMPY相同，具有ΒΒΒ通過性。 【0150】 【附表四】 —^驗 化合物 l〇gPoctanol 値 [125I]-IMPY 2.1 [1¾施例6 化合物4 1.8 0 15 施例7〜9、比較例7)使用高效能液相層析法的分配係數 測疋 【0152】 f由^述方法策定高效能液相層析法的分配係數（以下稱 OgPHPLC」）。此1〇gpHpix ’與一般已知作為化合物ΒΒβ透過性指 ^ 在酸鹼值7· 2〜7· 4範圍時有相同的值，同樣的情形，' 也疋具有已知的數值（Franco Lombardo等人，J. Med. Chem·， 43 200811175 (2000)， 43，頁 2922-2927) 【0153】 亞砸叉先五己1各判定化合物，溶解於含ι〇%二甲基 S3 j 1微升依践下條件進行高效能 劑的溶出時間(t。)及化合物的溶出 【0154】 【附表五】 貫驗 判定化合物 比較例7 ΙΜΡΥ 實施例7 化合物1 實施例8 Γ 化合物i '~~ 實施例9 化合物3 【0155】 高^文能液相層析法（HPLC)條件： ί 柱· Prodigy 0DS (3)(商品名，phenomenex 公司掣i生，只 寸：4. 6X250毫米） 衣仏尺 移動相：50毫莫耳（mM)三乙胺磷酸（酸鹼值7· 2) /乙_ = 40/60之混合液 · 月— 流速：0.7毫升/分鐘 檢測為：紫外線可見光吸光光度計（檢測波長：282太半、 【0156】 幻 利用所得到之t◦及tR，從以下計算公式（3)求出各判定化 s物之保留因子（retention factor;以下稱為「k，HPLC )。 【0157】 《數學3》 【0 15 8】 C3) 另外，前述參考例6所合成之[1251]-2-[4, -(3，，-氟丙氧基) 本基」-6-碘咪唑並[i，2-a]吡啶溶液（放射能濃度37 MBq/毫 升）、及前述參考例7所合成之[1251]-2-(4’ -羥基苯基)—β—碘咪〇坐 並[1，2-a]吡啶溶液（放射能濃度37MBq/毫升），平均1〇^各 44 200811175 耳/升的石粦酸（酸鹼值d i 各另;1溶液中加人l 〇毫莫 用自動小井·伽石f丰7 6卜，。7刀取辛醇相和水相各1毫升， Aloka 公司製造^、^ (^切肥11 · r system ;型式·· ARC-301B， 前述公式（2、）曾:p別的放射能。從所得到之放射能量，應用 【〇 1 5 9】出值。 基]-6-^口^唾4所合成之2—[4’〜(3” -氟丙氧基）苯 2一(4, -ί夜及前述參考例5所合成之 【0160】 *定1 目㉗，2 、—氟丙氧基)苯基]-6，味σ坐並[1，2-a] 2~a] 關之Ιησ r ,^/工暴本基）—6—[1]碘咪唑並[1，2-8]吡啶相 l交彳點連結作成_，估計直線的斜率與y 7 2¾ ϊΐίΐ曰T 1〇gP°—1值和1 〇沙露值在酸驗值 辄圍是相等的，求出下列公式⑷。 L U 丄 b 1 ] 《數學4》 】〇gPm>LC=0.96 (l〇g1G/T ln,KC) +1·59 …⑷ [0162] 利，各判疋化合物所求得之Κ’ HPLG，依照前述計算公式 (4)，求出各判定化合物相關之1〇 Ph值。 【0163】 /人if果顯示於附表六。如同該附表所示，1〇gpHi^值，無論是 化&物1〜3的任一個，均顯示1〜3之間的值。如同前述，在可 能通過BBB的化合物方面，i〇gpQctanc)1值係1〜3之間的值，已為人 所知（Douglas D· Dischino 等人，jjucl· Med·，（1983)，24，頁 1030:1038)。並且，logp。^值和 i〇gpHPLG值在酸驗值 7. 2〜7. 4、 有相專的值，亦已為人所知（f?ranc〇 Lombardo等人，J Med Chem (2000)，43，頁2922-2927)。從以上結果，顯示化合物1^3，·’ 45 200811175 【附表六】 係具有通過腦血液障壁（βββ)性質之物皙 【0164】 貫驗 化合物 l〇gPHPLC 値 比較例7 ΙΜΡΥ 2.1 貫施例7 化合物1 1.7 實施例8 Γ 化合物2 1.4 貫施例9 化合物3 1.7 【0165】 (艺施例1 〇、比較例8 )腦部滲移性及廓清力（clearance)的 列疋 【0166】 用化合物4，測定雄性威斯達(wistar)種類的大鼠（γ週大） 相關之腦部放射能集積的隨時間之變化。 【0167】 物if解於含有10毫克/毫升抗壞血酸（ascorbic 的生理艮鹽水、以及將前述參考例8所調製的[123I]-IMPY )溶含有1G毫克/毫升抗壞赠(_rbicacid) 夂放^能濃度15〜31MBq/毫升），從所作成之溶液 f 宅升’別從被硫苯妥（thi〇Pental，一種短效麻藥） 的刖述大鼠（7週大）的尾靜脈注射進去體内。投與後2分鐘、 t麵、30分鐘〕60分鐘，從腹部大動脈抽血後，摘取腦部，用 自，小井·伽碼系統（autowel卜rsystem ;型式：ARC-301B， 公1製造腦的放射能（以下，在本實施例，以a表示）。 f = ^測定腦的貝置。又，將投與液稀釋1000倍所成之溶液，取 〇· 05耄升，用同樣的方法測定其放射能量（以下，在本實施例， =Β表示）。應$這些測定結果，從下列公式（5)，算出在各解剖 點上，腦的單位重量所相當的放射能分布率（％ID/g)。還有， 各日守間點都是使用3隻動物進行實驗。 【0168】 ' 《數學5》 %ID/g= {A/( BX1000X腦的質量）} χι〇〇 ......... (5) 46 200811175 【0 16 9】 其結果顯示於附表七。如附丰 2分鐘的時點，發現和卜、p H表七所不，化合物4，在投逝 ii傾5 =㉝化其心:* 清力。 7 ”、、丁 ^有很回的腦部滲移性及快速從腦部的| 【0170】 # 【附表七】 放射能集積(大^

0 1 7 1_ 進 【ί丄）腦部澱粉樣蛋白描現的確認 行以斷本發购關之化合物能純職粉樣蛋白， 【0 17 3】 =气工業製造）溶解於鑛緩衝液（酸驗值 UXT W,i ^ 扁桃腺，注射磷酸緩衝生理食鹽水（酸鹼值7· 4) 2 5微 盘 ⑵曰和繼緩衝生理食鹽水(酸驗ί 【0 17 5】 (3)將化合物4溶解於含有1〇毫克/毫升抗壞血酸的生理 水中，當作試樣溶液（試樣溶液之放射能濃度84MBq/毫 ^ 此溶液從前述大鼠的尾靜脈注射到大鼠體内（投盥量：^真子 投與後之放射能··相當42MBq)。 、 ·毛开’ 47 200811175 [0 17 6] ，取*來，用切片機(型式:⑽50S， ffRrglng platf)上曝光20小時以後，使用生物影像β 製i 型式：BAS-25G()，富士照相底片公司 [0177] 行前述圖像騎結束讀，藉由硫黃 毫微米、檢測波長：毫微米） 【οP从樣蛋白在該切片上沉積的情形（圖九b)。 C au^才f蛋白t月^的大鼠的腦切片相關之自動射線攝影 SL存ί、:2;方面，注射生理食鹽水的爲桃腺側， tmt法看到有意義的放射能集積。 护，ιί- ^^^^看，化合物4具有集積在腦内澱粉樣蛋白的性 【b〇Hi腦峡粉樣蛋白的能力。 ί 53 i】2〜14)基因逆向變異測試 誘發⑨尸=2、及化合物3的基因突然變異 -«〇〇 (2K2-wn s 48 200811175 2 8 ο 50及比as複上群It 122公1重板異：^ 的fr(if f變加 1合量1養後向曾物化Μ嫌愧緣逆耐 化4)u綠ϋ基财 以為成或板計，度 ，比作^Ν用由行濃 量公，00驗藉實幻 加Q曰ΝΑ10試係”科 添量παί法數並 的用高或做方)!、 樣種最98康的ny值 試7為TA菜斷Ion之 洋判C0上 的作板株在1C以 e)，^/11 π 落倍 atf U谈錢Ξ群2 P1用Μ 4異的 L(高ο 養變照 板最50質射培向對 ㈣為以冰|p逆性 淡作，驗辦37因陰 @板3被ΠΙ於基示 在/物Ax^，的顯 克合3mi層關數 微化為9111塗相落 形當作陽性。 【0183】 其結果顯示於附表八。關於化合物1、化合物2及化合物3 之處理群相關的基因逆向變異群落數，任一菌株，益論有益添加S 9 mix，都未達陰性對照的2倍。另一方面，陽性^照群^ 顯示明確的基因逆向變異群落數的增加。從以上之結果，化合物 1、化合物2及化合物3判定為Ames陰性，任何一者均可判斷並 無基因突然變異誘發性。 【0184】 【附表八】 附表八Ames試驗結果 化合物 致突變性 無添力 P S9mix 添加 S9mix TA98 TA100 TA98 TA100 實施例1 2 化合物1 陰性 陰& 陰性 陰性 實施例1 3 化合物2 陰性 陰丨生 陰性 陰性 實施例1 4 化合物3 陰性 陰性 陰性 陰性 【產業上的可能應用】 【0 18 5】 本發明相關之化合物，可以應用在診斷用藥的領域。 【圖式簡單說明】 【0186】 圖一係本發明6-曱氧基-2-[4，-(3” -對曱苯磺醯氧代丙氧基）苯基]味哇 並[1，2-8]°比咬（6-methoxy-2-[4’ -（3” -paratoluene sulfonyl 〇xy pr〇poxy)phenyl] imidazo [l，2_a] pyridine)的合成過程圖式。 49 200811175 圖二係本發明2-[4’ -(3” -氟丙氧基）苯基]-6-甲氧基咪唑並[l,2-a]吡啶 (2- [4’ - (3” -fluoropropoxy)phenyl] -6-methoxy imidazo[l，2-a]pyridine)(非放射性氟化物）的合成過程圖式。 圖三係本發明2-[4，-(3” -氟丙氧基）苯基]-6-羥基咪唑並[l，2-a]吡啶 (2- [4? - (3^ -fluoro propoxy)phenyl] -6-hydroxy imidazo[l，2-a]pyridine)(非放射性氟化物）的合成過程圖式。 圖四係本發明2-[4，-(3”_氟丙氧基）苯基]咪唑並[1，2-a]吡啶（2-[4，-(3” -fluoro propoxy) phenyl] imidazo[l，2-a]pyridine) (#放 射性氟化物）的合成過程圖式。 圖五係本發明2-[4，-(3，，-氟丙氧基）苯基]-6-碘咪唑並[1，2-a]吡啶（2-[4’ - （3” -fluoro propoxy) phenyl] -6-iodo imidazo[l，2-a]pyridine)的合成過程圖式。 圖六係本發明2-(4，-羥基苯基)-6-碘咪唑並[1，2-a]吡啶（2- (4’ -hydroxyphenyl) -6-iodo imidazo[l, 2-a]pyridine)的合成 過程圖式。 圖七係本發明[123I]-2-[4，-(3，，-氟丙氧基）苯基]-6-碘咪唑並[1，2-a]吡 啶（[123I]-2- [4’ - (3” -fluoro propoxy) phenyl] -6-iodo imidazo[l，2-a]pyridine)的合成過程圖式。 圖八係本發明[⑵丨]_2_(4，—羥基苯基)—6—碘咪唑並[丨，2—a]吡啶（[⑵丨]一2一 (4’ -hydroxy phenyl) -6-iodo imidazo[l，2-a]pyridine)的合成 過程圖式。 圖九係本發明（a)化合物4投與30分鐘後之腦切片相關的自動射線攝影、 及（b)硫黃素T染色試樣的螢光顯微鏡影像（澱粉樣蛋白懸濁液之 投與部位放大圖示）。 50

Claims (1)

1. 200811175 十、申請專利範圍·· 類 1下列化學式（1)所表之化合物及复賴 《化學1》

   〔化學式中，Ri係選自氫、氫氧基 （1丄 ^之基 代基或錢1〜4的炫氧基取 R2,放射性!I素取代基； m係0〜2的整數〕。 2 .士，請專利範圍第1項所稱之化合物 ^ 自氟18 r18P、、自1 1二丹鹽類，其中κ係選 ^^2 r-n V ； Λί ΐ ； ^ 123 ( 1) ^ 124 (1241 ) ^ 峨1I)或碘131(1311)所形成之群類。 3 ·下列化學式（2)所表之化合物及其鹽類， 《化學2》 1

   (2) 其學Ϋ中，R3係選自氫、氫氧基、絲、硫酸基、氨 年基h基ίί學意數1〜4的烷基取代基或碳數1〜4的烷 R 自非放射性_素取代基、曱烧續酸（呢也如e aC^、取代基、二氟甲烧石黃酸（trifluoromethane sulfonic aci^d)取代基或芳香族石黃酸取代基之化學基； m係0〜2的整數〕。 •了 1化學式（1)所表之化合物及其鹽類經調配做成的低毒性 阿炫海默氏症診斷劑， 《化學3》 51 4 200811175

   〔化學式中，R1係選自氫、氫氧基、羧基、硫酸基、氨 基、石肖基、氰基、碳數1〜4的炫基取代基或碳數1〜4的掠 氧基（alkoxy)取代基之化學基； R2係放射性鹵素取代基； m係0〜2的整數〕。 5 52