TW200808303A - Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder - Google Patents

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200808303 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於苯并雜芳基磺醯二胺衍生物用於治療狂 躁症和/或躁鬱症的用途。 【先前技術】 躁營症是^一種精神病’其特徵在於不能預測的從狂縣 (或輕度狂躁）擺盪到憂鬱的情緒。某些病患僅受狂躁症的復 發性侵襲之苦，狂躁症的純粹形式與心智活力增加、過度 社會外向、睡眠需求減少、衝動與判斷受損、和誇張、外 表堂皇、以及有時易被激怒的情緒有關聯。在嚴重的狂躁 症中，病患會經歷到無法與精神分裂症區分之妄想與偏執 性思考。有半數躁鬱症病患會產生煩躁不安、焦慮和易怒 之混合性心智激動與活化。要區辨混合型狂躁症與焦躁型 憂營症可能會有困難。在某些躁鬱症病患中（躁鬱症第π 型），缺乏完整之判斷躁鬱症的準則，而必要之復發性憂鬱 症係以一段溫和的活化期間和增加的能量（輕度狂躁症）被 分開。在循環的情緒症中，有許多輕度狂躁的期間，通常 歷時較短，而且與一團憂鬱症狀交替發生，因此在嚴重性 或時間上無法符合重度憂鬱症的判斷準則。該情緒性的波 動是慢性的並且應在診斷之前已存在至少兩年。 200808303 狂躁症之個別事件典型上是經歷數天到數週期間發生 的，但是在數小時内開始是可能的，通常是在清晨時分。 憂營症或狂躁症之一項未經治療的個別事件可以短至數週 或延續8到12個月，並且很少病患有不間斷的慢性時程。 快速循環一詞係用於一年内具有四次或四次以上憂鬱症或 狂躁症之個別事件的病患。這種模式發生在15%之所有病 患，幾乎全數都是女性。在某些案例之中，快速的循環係 與不明顯的曱狀腺功能失常相關連，並且在其他案例中， 它會因長期抗憂營藥物治療而受到醫源性的激發。大約有 半數的病患忍受著在工作表現與社會心理學之運作上的困 難。 罹患躁縈症之病患典型上會抱怨以下型式之症狀，端 視其處於一種「狂躁」或「高亢」的狀態或是「憂營」或 「低迷」的狀態。狂躁狀態的症狀包括但不限於：（a)增加 的身體與心智活性與能量(b)提高的情緒、誇張不實的樂觀 主義和自信；（c)過度容易被激怒，積極性的行為表現；（d) 睡眠需求降低而不感覺疲累；（e)誇大妄想、自我重要性之 膨脹感；（h)說話加速、思考加速、思維飛躍；⑴衝動、判 斷力差、注意力分散；⑴魯莽的行為並且在最嚴重的情形 中有(k)妄想與幻覺。在憂鬱狀態的症狀包括但不限於(a)長 200808303 久的情緒低落或無法解釋的突然大哭；（b)胃口和睡眠型態 顯著改變；（c)易被激怒、生氣、憂慮、情緒激動、焦慮； (d)悲觀主義、冷淡；（e)缺乏精力、持續昏睡；（f)感覺歉疚、 沒有價值；（g)注意力不集中、猶豫不決；（h)無法從先前的 興趣中獲得樂趣、社會退縮；（1)無法解釋的疼痛和(j)重複 的死亡與自殺念頭。 躁鬱症是常見的，在美國影響〜1%的人口。典型上是在 20到30歲發生，但是有許多個人報告指出在童年晚期或青 少年早期有病態前期症狀。對於男性和女性而言其普遍性 相似；女性容易具有較多次憂營而男性容易具有較多次狂 躁的個別事件發生在其一生。 碳酸链是治療躁鬱症的主幹，雖然對於急性狂躁症而 言，丙戊酸鈉和歐蘭札平(olanzapine)與其同等有效，就如 同樂命達(lamotrigine)在憂鬱狀態是有效的。在急性狂躁症 中碳酸鋰的反應比例是70到80%，其有利的作用出現在到 一到二週。鋰在預防復發性狂躁症上也具有預防作用，而 在預防復發性憂鬱症上作用則較小。施用鋰的嚴重副作用 很少見，但是微少的抱怨如腸胃道不適、噁心、腹瀉、多 尿、增重、皮膚出療、脫髮和水腫是常見的。 在急性狂躁症的治療上，链是以300mg bid或tid開 7 200808303 始’然後以每2到3天增加300mg的劑量達到〇·8至1.2 毫當量/公升的血液濃度。因為裡的治療效果要到治療7到 天才曰出現目此歐蘭札平(〇1·叩_，每4小時卜2邮) 或克洛濟平(Cl〇Zepam，每4小時〇·5〜lmg)之輔助使用可能 有利於控制情緒激動。抗精神病藥物被指出在具有嚴重情 緒激動的病患中只有部份對笨并二氮呼有反應。 • 丙戊酸對無法耐受鋰或對鋰的反應差之病患是另一種 選擇。丙戊酸對於感受快速之躁縈循環（亦即每年發生超過 四次個別事件）或表現混合型或煩躁不安之狂躁病患可能比 鋰要佳。顫抖和體重增加是最常見的副作用；毒肝性和胰 臟炎疋少見的毒性。癲通（carbamazepine)和除癲達 (oxcarbazepine)雖然先前未被美國藥物食品檢驗局核准用 於躁鬱症，它們在治療急性狂躁症上卻具有臨床效果。初 ⑩ 步的證據也建議其他的抗驚厥劑如左特拉西坦 (levtiracetam)、嗤尼沙胺（zomsamide)和妥泰（t〇pimmate) 可能具有一些醫療上的好處。 躁鬱情緒症的復發性質史的維持性治療變得需要。順 服性經常是一件重要的事並且常需要召請和教育有關家 屬。努力鑑別和修飾可能激起個別事件之社會心理學因素 是很重要的，就如強調生活型態的規律性很重要一般。抗 200808303 憂鬱的醫藥品有時被需要用於治療嚴重的突發性憂鬱症， 但是其一般而言應避免用在維持性治療的期間，因為會有 促使狂躁或加速循環頻率的風險。任何情緒穩定劑可能被 觀察到經過一段時間便失效。在這種情況下，替代的藥劑 或療法通常是有幫助的。 吾人仍然有需要提供一種有效於治療狂躁症和/或躁鬱 Φ 症的有效治療。較好是該躁鬱症的治療法包括憂鬱症、狂 躁症和此種疾病特有之循環的治療。 【發明内容】

本發明係關於醫療上有效量之式（I)化合物或其醫藥上 可接受的鹽用於製造治療狂躁症和/或躁鬱症之醫藥品的用 途 其中 R1係選自氫、鹵基、羥基、曱氧基、三氟曱基、硝基 和氰基所組成的群組； 200808303 Χ-Υ 係選自-S-CH-、-S-C(CH3)-、-0-CH-、-0-C(CH3)-、 -N(CH3)-CH-和-CH=CH-CH-所組成的群組； A係選自-CH2-和-CH(CH3)-所組成的群組； R2係選自氫和甲基所組成的群組； R3和R4之每一者係獨立選自氫和CV4烷基所組成的群 組； 或者，R3和R4以其所結合之氮原子連接在一起形成5 到7員之飽和的、部分不飽和的或芳香環結構，視需要包 含1到3個其他獨立選自Ο、N和8所組成之群組的雜原 子〇 本發明還關於醫療上有效量之至少一種抗精神病藥物 和如本說明書所說明之式（I)的化合物用於製造治療狂躁症 之醫藥品的用途。本發明尚關於醫療上有效量之至少一種 抗憂鬱藥和/或至少一種抗精神病藥物以及如本說明書所說 明之式(I)的化合物用於製造治療躁#症之醫藥品的用途。 本發明之範例係關於醫療上有效量之以上說明的任何 化合物用於製造治療狂躁症之醫藥品的用途。本發明之範 例係關於醫療上有效量之以上說明的任何化合物用於製造 治療狂躁症之醫藥品的用途。本發明之範例係關於醫療上 有效量之以上說明的任何化合物用於製造治療躁鬱症之醫 200808303 藥品的用途。 在一項具體實例中，士代 另一項具體實例中，本於狂躁症的治療。在 在另-項巾 ㈣於雙極性狂批的治療。 療。在另-體= 在太私明μ 、 ^ 本發明係關於躁鬱症的治療。 在本叙明的另_項亘㉛杂 ’、 治療。在另-項具#^ 係關於躁鬱循環的 …& w中’本發明係關於與躁縈症關聯 症與狂躁症的治療。在還有另—項具體實例中，本 务明係關於與操鬱症關聯的憂營症、狂躁症及循環之治 療。在還有另—項具體實例中，本發明係關於治療躁營症 的方法，包括循環之穩定化。因此，在一項具體實例中， 本發明係關於一種穩定躁鬱循環的方法。 本發明的詳細說明 本發明係關於醫療上有效量之式(I)化合物或其醫藥上 可接受的鹽用於製造治療狂躁症和/或躁鬱症之醫藥品的用 R1-

X

R2 Α~ 途 Ί\! Ο (Τ ,Ν 〜r3 其中 R4 (!) 11 200808303 R1、R2、R3、R4、-χ-γ和A係如本說明書所定義。更特定 吕之，本發明的化合物有用於治療不論原因之狂躁症。而 且，本發明的化合物有用於治療具躁縈症之特徵、具有躁 #症之症狀或與躁鬱症關聯之憂營症、狂躁症和/或循環。 本發明尚關於至少一種抗憂鬱劑和/或至少一種抗精 神病用劑和/或至少一種情緒穩定劑以及如本說明書所說明 之式⑴或式（II)之化合物用於製造治療狂躁症、雙極性憂鬱 症、雙極性狂躁症、躁營循環和或躁鬱症之醫藥品的用途。 躁鬱症是-種精神病，其特徵在於不能預知的從狂声 (「或=度狂躁)擺金到憂鬱的情緒。如本說明書中所使用的: ^呆鬱症」-詞應包括躁縈症第^、躁鬱症第η型、循 環性情感疾病和未特定指名的躁鬱症。較好是該躁鬱正是 以憂鬱或狂躁(或輕度狂躁)狀態為其特徵，而其中之狀能3 =發生的。較好是，該轉正是婦症第1型或躁營= 躁的狂躁」—詞應包括狂躁症或狂 極性狂躁症广rr本說明書所使用的「雙 為躁鬱症之症狀的狂躁=聯:為偷 跨、广&/口此，冶療本發明之雙極性狂 方法卿狂躁症切姆症之狂職態的治療方 200808303 法。 聯、為====偷」肖_鬱症相關 、、Λ ^为或為踪鬱症之症狀的憂營症。因此， :之尾=之雙極性憂鬱症的方法係、關於憂鬱症和/或躁縈 症之狀態的治療方法。

除非=明書中使用的「循環」或「雙極性循環」之名詞 。主明，否則應指躁鬱症所特有之憂鬱和狂躁狀態 父替。因此’本發明包括穩定該循環的方法，其包 二Γ限於減低循環的頻率和/或減低狂躁和/或憂鬱狀態 的幅度。 兒月書中所使用的，「情緒穩定劑」—詞應包括任 何=控制情__，其包括但不限H丙戊酸、丙 ，酉义納癲'通、拉摩曲井（lamotrigen)、妥泰(_iramate)及 独者。更特定言之，情緒穩定劑是任何能穩定病患情緒 的樂劑，1 、， ^ 匕為一種抗憂鬱劑、抗狂躁劑或兩者， 亚且使病患情緒傾向情感正常。 7明書中所使用❾「抗憂鬱劑」—詞除非另有註明 ⑽ X何樂劑。適當的實例包括但不限 於.早胺氧化酶抑制劑，如笨乙肼、反式_2_苯環丙胺、嗎 乳貝胺(m〇Cl〇bemide)極類似者；三環類藥物如妥富滕 200808303 (imipramine)、阿米替林（amitriptyline)、地昔帕明 (desipramine)、去甲替林(nortriptyline)、多慮平（doxepin)、 丙曲替林(protriptyline)、三咪普拉明（trimipramine)、氯咪普 拉明（chlomipramine)、阿莫札平（amoxapine)及類似者；四 環類藥物如嗎丙替林(maprotiline)及類似者；非環狀藥劑如 諾米泛辛（nomifensine)及類似者；三唾吼咬類藥物如曲哇酮 (trazodone)及類似者；血清素再吸收抑制劑如百憂解 (fluoxetine)、舍曲林（sertraline)、帕羅西汀 (paroxetine)、解憂喜（citalopram)、無鬱寧（fluvoxamine) 及類似者；血请素受體拮抗劑如 >、里法札酮（nefazadone)及類 似者；jk清素正腎上腺素再吸收抑制劑如文拉法辛 (venlafaxine)、米納普倫(milnacipran)及類似者；正腎上腺 素和特定血清素藥劑如樂活憂(mirtazapine)及類似者；正腎 上腺素再吸收抑制劑如憂得樂(reboxetine)及類似者；非典 型抗憂鬱劑如苯丙胺(bupropion)及類似者；天然物如卡α圭根 (Kava-Kava)、聖約翰草（St. John’s Wort)及類似者；膳食補 充劑如s-腺苷甲硫胺酸及類似者；以及神經肽如甲促素刺 激素及類似者；以神經肽受體為目標的化合物如神經激肽 受體拮抗劑及類似者；以及激素如三碘曱腺原胺酸及類似 者。較好是該抗憂鬱劑係選自百憂解、妥富腦、苯丙胺、 14 200808303 文拉法辛和舍他林。 在本說明書中使用的「抗精神病藥」有意包括但不限 於(a)典型的或傳統的抗精神病藥，如琉二苯铵類(例如氯普 嗎嗓、硫利達嗪、氟奮乃靜、奮乃靜、三氟培拉辛、左美 丙嗪）’硫代氧雜蒽類(例如硫代噻新、氟噸）、苯丁酮類(例 如安保〔halopeddol〕），二苯氧氮呼類（例如樂賜平），二氫 σ引味酮類（例如嗎林酮）、經取代的苯甲醯胺類（例如舒必利 〔sulpride〕、阿米舒必利〔amisulpride〕）及類似者；和（b) 非典型的抗精神病藥物，如二丙戊酸鈉、帕利瑞酮 (paliperidone)、克羅札平（ci〇zapine)、利培酮（riSperid〇ne)、 歐蘭札平（olanzapine)、奎替阿平（91^1^口丨11€)、佐替平 (zotepine)、吉普拉西酮（ziprasidone)、依洛培利酮 (iloperidone)、裝洛螺酮（perospirone)、布洛南舍林 (blonanserin)、舍替吲哚（sertindole)、ORG-5222(〇rganon) 及類似者；以及其他如索尼旅嗤（sonepiprazole)、阿利α底唾 (aripiprazole)、尼莫納普萊（nemonapride)、 SR-31742(Sanofi)、CX-516(Cortex)、SC-lll(Scotia)、 NE-lOO(Taisho)及類似者。 更特定言之，非典型的抗精神病藥物包括但不限於： 2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩[2,3-b]苯并二氮 15 200808303 呼，其以歐蘭札平(olanzapine)見知，並且說明在美國專利 案第5,229,382號中，因其有用於治療精神分裂症、精神分 裂症形式的疾病、急性狂躁症、中度之焦慮狀態和精神病； 其係以5-30毫克/每天，較好是5-10毫克/每天的建議劑量 使用（《醫師桌上參考書一Kaplan和Sadock合著之精神病 學教科書大全》，第七版，第二卷，賓州Lippincott Williams&Wilkins 公司出版，2000 年）； 8-氯-11 -(4-甲基-1 -哌嗪基）-5Ή-二苯并[b，e][ 1，4]二氮 呼，其以克羅札平(clozapine)見知，並且揭示在美國專利案 第3,539,573號，其在治療Hanes等人於《精神藥理學公 報》，第24期，第62頁，（1988年)所說明之精神分裂症 上具有臨床效果’其係以12.5-600宅克/每天，較好是 250-450毫克/每天的建議劑量使用（《醫師桌上參考書一 Kaplan和Sadock合著之精神病學教科書大全》，第七版， 第二卷，賓州 Lippincott Williams&Wilkins 公司出版，2000 年)； 3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基）哌啶]乙基]-2-甲基 -6,7,8,9-四氫-4H-吼咬-[l，2-a] 口密咬·4-酮，以利培酮 (risperidone)見知並且說明在美國專利案第4,804,663號之 中，有用於治療精神疾病；其係以0.25-16毫克/每天，較 16 200808303 好是1-16毫克/每天，更好是2-8毫克/每天的建議劑量使用 (《醫師桌上參考書一Kaplan和Sadock合著之精神病學教 科書大全》，第七版，第二卷，賓州 Lippincott Wmiams&Wilkins 公司出版，2000 年）； 3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基）哌啶]乙基]-6,7,8,9-四氫-9-羥基-2-曱基-Η比啶-[l，2-a]嘧啶-4-酮，以帕利瑞酮 (paliperidone)見知並且說明在美國專利案第5,5158,952號 之中，有用於治療精神疾病；其係以0.01毫克/公斤到大約 2毫克/公斤體重/每天的期望劑量使用； 1 - [2-[3-[5 -氣-1 - (4-氣苯基)-ΙΉ-1^ °朵-3-基]-1 -派 σ定基]乙 基]咪唾^定-2-酮，以舍替$丨嗓（sertindole)見知並且揭示在美 國專利案第4,710,500號之中，而以美國專利案第5，112,838 號和美國專利案第5,238,945號揭示舍替吲哚用於治療精神 分裂症的用途；起始劑量為4毫克/每天，而以每隔兩天增 加4毫克增加至24毫克/每天，最終的建議劑量是12到20 毫克/每天（《醫師桌上參考書一Kaplan和Sadock合著之精 神病學教科書大全》，第七版，第二卷，賓州Lippincott Williams&Wilkins 公司出版，第 2467-2468 頁，2000 年）； 5-[2-(4-二苯并[b，f][l，4]硫代氮呼-11-基-1-哌嗪基）乙氧 基]乙醇，以奎替阿平(quetiapine)見知，並且揭示在美國專 17 200808303 利案第4,879,288號之中用於治療精神分裂症，其建議劑量 為25-800毫克/每天，較好是150-750毫克/每天（《醫師桌 上參考書一Kaplan和Sadock合著之精神病學教科書大 全》，第七版，第二卷，賓州 LippincottWilliams&Wilkms 公司出版，2000年）； 5-[2-[4-(1，2_二苯并異售唾-3—基)小派嗪基]乙基]-6-氯 -1，3-二氫-2H-S卜朵·2-酮，以吉普拉西酮（ziprasid〇ne)見知， 並且揭示在美國專利案第4,831，031號和美國專利案第 5,312,925號之中’其在治療精神分裂症上的用處揭示於美 國專利案4,831，031號’其建議劑量為40-160毫克/每天， 用於維持性治療和防止復發的較佳劑量是每天兩次40到 60晕:克的置’ （《％師桌上茶考書—Kaplan和Sadock合著 之精神病學教科書大全》’第七版，第二卷，賓州Lippincott Williams&Wilkins 公司出版，第 2470-2471 頁，2000 年）； 以及 雙（2-丙基戊酸）氫鈉’亦以帝拔癲納鹽（divalproex sodium)見知，說明在美國專利案第5212326號中，其用於 治療狂躁症的建議劑量為起出的750毫克/每天和最大建議 劑量60毫克/公斤/每天（《醫師桌上參考書》）。 本說明書中使用之「對象」係指一種動物，較好是一 18 200808303 種哺乳動物，最好是人類，其曾為治療、觀察或實驗的目 標者。 在本說明書中使用的「醫療上有效量」一詞意指能在 被研究人員、獸醫、醫生或其他臨床人員研究之組織系統、 動物或人體中引發出生物或醫藥反應之活性化合物或藥劑 的量，其包括對於待治療之疾病或病症之症狀的緩和。 其中本發明係關於輔助療法或合併療法，包括施用一 種或多於一種式（I)或式(π)的化合物和一種或多於一種抗 精神藥和/或抗憂鬱劑，「醫藥上有效量」應指能使組合效 果引出所希望之生物和醫藥反應之組合藥劑的量。例如， 包括式（I)或式（II)的化合物和至少一種抗憂鬱劑和/或至少 一種抗精神藥之辅助療法的醫療上有效量是指當一併或連 續施用時具有醫療上有效之合併效果的式（I)或式（II)化合 物之量和抗憂#劑和/或抗精神藥之量。而且，熟習本技藝 者應該要知道在如以上貫例中之具醫療上有效f知輔助療 法的情況中，式(I)或式(II)化合物的量和/或抗憂鬱劑和/或 抗精神藥的量其個別上可能是或可能非醫療上有效的。 本說明書使用的「輔助療法」和「組合療法」應當是 指藉著將一種或多於一種式（I)或式（II)的化合物與一種或 多於一種抗憂鬱劑和/或抗精神藥合併施用以治療需要該療 19 200808303 法的對象，其t式(1)或式(π)的化合物與一種或多於一種抗 憂鬱劑和/或抗精神藥係以任何適當的方法，以同時、連續、 或分開、或以單一的醫藥調配物施用。其中式⑴或式⑼的 化:物與-種或多於—種抗憂縈劑和/或抗精神藥是以分開 的:幢知用，對母一種化合物而言—天所施用藥劑的次數 可能相同或相異。式⑴或細)的化合物與—種或多於一種 抗憂鬱劑和/或抗精神藥可藉由相同或相異的施用途徑來施 用適§之施用方法的實例包括但不限於：口服、血管内 ㈣、肌内㈣、皮下㈣、經皮的、與直腸的。化合物亦可 ，接把用到神經系統包括但不限於：腦内的、室内的、腦 室内的、鞘内的、池内的、椎管内的和/或椎管周圍的施用 =:稭由顧内的或脊椎内的針和/或具有或不具幫浦裝置 =官進行麵。式⑴或式⑻的化合物與-種或多於一種 ^支鬱办/或抗精賴可以根據同步的或交替的攝生法， 的=的過程當中以相同的或不同的時間，一致地以分開 的或早一的形式施用。 _ …體貝例中，本發明係關於治療與躁縈症關 如、具有躁鬱症特徵或症狀之 體實例中，本發明係關於 =、 項具 特徵或症狀之狂躁J二=聯、具有躁營症 扪万去。在另一項具體實例中，本發 20 200808303 明係關於治療與躁鬱症關聯、具有躁鬱症特徵或症狀之躁 營循％(在4#症和狂_症之間循環或在憂誉狀態和狂躁狀 態之間循環）的方法。 在本發明之一項具體實例中，式⑴化合物係選自以下 組群：其中 R1係選自氫、鹵基、羥基、甲氧基、三氟曱基、碗基 和氰基所組成的群組； X-Y 係選自-S-CH-、-S-C(CH3)…〇-CH-、-0-C(CH3)-、 -N(CH3)-CH-和-CH 二 CH-CH-所組成的群組； A係遥自-CH2·和-CH(CH3)-所組成的群組； R2係選自氫和甲基所組成的群組； R3和R4之每一者係獨立選自氫和曱基所組成的群組； 或者R和R以其所結合之氮原子連接在一起形成5 】員之飽和的、部分不飽和的或芳香環結構，視需要包 含1到2個其他獨立選自〇、N和s所組成之群組的雜原 子； 或其醫藥上可接受的鹽。 在本發明的另一項具體實例中，式⑴化合物係選自以 下組群：其中 21 200808303 R1係選自氫、鹵基的群組； X-Y 係選自-S-CH-、-S-C(CH3)-、-0-CH-、-0-C(CH3)-、 -N(CH3)-CH-和-CH=CH-CH-所組成的群組； A係選自-CH2-和-CH(CH3)-所組成的群組； R2係選自氫和曱基所組成的群組； R3和R4之每一者係獨立選自氫和甲基所組成的群組； 或其醫藥上可接受的鹽。 在本發明的另一項具體實例中，式(I)化合物係選自以 下組群：其中 R1係選自氫、鹵基的群組； X-Y 係選自-0-CH-、-0-C(CH3)-、-S-CH-、-S-C(CH3)-、 -N(CH3)-CH-和-CH=CH-CH-所組成的群組； A係選自-CH2-和-CH(CH3)-所組成的群組； R2是氫； R3和R4之每一者是氫； 或其醫藥上可接受的鹽。 在本發明的另一項具體實例中，式(I)化合物係選自以 下組群：其中 22 200808303 R1是氫； X-Y 係選自-O-CH-、-0-C(CH3)-、-S-CH-、-S-C(CH3)-、 -N(CH3)-CH-和-CH=CH-CH-所組成的群組； A係選自-CH2-和-CH(CH3)-所組成的群組； R2是氫； R3和R4之每一者是氫； 或其醫藥上可接受的鹽。 在本發明之另一項具體實例中，式(I)化合物係選自以 下組群：其中 R1係選自氫、鹵基、羥基、甲氧基、三氟曱基、硝基 和氰基所組成的群組；較好是R1係選自氫、鹵基的組群； 更好是R1係選自氫、鹵基的組群，而其中鹵基係結合在4-、 5-或7-的位置； X-Y 是-S-CH-; A係選自-CH2-和-CH(CH3)-所組成的群組； R2係選自氫和曱基所組成的群組；較好是R2為氫； R3和R4之每一者係獨立選自氫和甲基所組成的群 組；較好是R3和R4之每一者是氫； 或其醫藥上可接受的鹽。 23 200808303 在本發明的另_項具體實 阳 和演所組成的組群。在本發明 糸選j氫、氯、氟 團是除了氫以外的基團並 項具體實例中， 團是除了氫以外的基團並且处 例中I1基 好曰i ^、、'〇〇在5-、6-或8一的位置 好疋在6-的位置。在本發明的還有 置車乂

選自氫和氯所組成的群组。在# a…版貝例中，R1係 中，V係選自經基和甲氧:貝:貝例 有-項具體實例中，Ri係選 、在本务明的還 代你k自虱和鹵基和二 的群組。在本發明的還有—項—鼠甲基所組成 ,^ 一 、収貝例中，R係選自.、 ※土、二氟甲基、氰基和鶴所組成組、 還有一項具體實例中，R1係選自氫、南/二發明的 基所組成的群組。在本發明 * -鼠甲基和氰 選自氫、4-漠基、5:= 有—_實例中，^ ^ …虱基、5-軋基、5_溴基、5 氰基和7-氰基所組成的群組。 土 ' 在本發明的-項具體實例中，R2係氯。在本 一項具體實例中，R3W之每一者是氯。在本發明的^ 項具體實例中，R2是氫，R3是氫且r4是氯。的另— 在本發明的一項具體實例中，r^r4之每 自氫和Cl_4絲频成的軸。在本發日㈣另1具2 24 200808303 、〜仝之氮原子連接在一起带士 員之飽和的、部分不餘和的或芳香環結構，視需5到7 到2個其他獨立選自 包含1 、目〇、Ν和S所組成之群組的 在本發每表子。 虱、甲基和乙基所組成 躅立選自 一 攻的群組。在本發明的還有〜 貫例中，R3和R4每一 項具體

ϋ ~ 者獨立遙自氫和甲基所組成的^ 在柄明的還有-項具體實例中，心^每—的君化。 風和乙基所組成的群組。在本發明的還有H選自 中，R3是氫且R4是乙基。 、具體實例 f本發明的1具體實例中，R3和R4以I所h 京子連接在-起形成 W之氮 芳香環結構m ^貞之姊的、部Μ飽和的咬 所組成之群組的:：含:到2個其他獨立選自〇、心 心6其所结在/發明的另-項具體實例中， 和的環結構，_“;;接在—起料5心員之餘 …" 包含1到2個其他獨立選自0、c

斤、、且成之群組的雜 S和N R3和R4以其所結 "㈣—項具體實例中， 〇之虱原子連接在一故报# 香環結構，視f要包含 7彳7員的芳 所組成之群組的雜原子。u獨立⑼q、m〇n 較好是R3和p4 ^ 、、所結合之IU子連接在—起形成5 25 200808303 到6員的芳香環結構，視需要包含1到2個其他獨立選自 0、S和N所組成之群組的雜原子。更好是R3和R4以其所 結合之氮原子連接在一起形成6員的芳香環結構，視需要 包含1到2個其他獨立選自Ο、S和N所組成之群組的雜 原子。 較好是R3和R4以其所結合之氮原子連接在一起形成5 到7員（更好是5到6員）之飽和的或芳香環結構，視需要包 含1到2個（較好是1個）其他獨立選自0、S和N(較好是0 或N，更好是N)所組成之群組的雜原子。 在本發明的另一項具體實例中，R3和R4以其所結合之 氮原子連接在一起形成5到6員飽和的或芳香環結構，視 需要包含1到2個（較好是1個）其他獨立選自0、S和N(較 好是Ο或N，更好是N)所組成之群組的雜原子。 較好是該5到7員之飽和的、部分不飽和的或芳香環 結構包含0到1個其他獨立選自0、S和N所組成之群組 的雜原子。較好是該雜原子獨立選自〇和N所組成的群 組，更好是該雜原子是N。 視需要包含1到2個其他獨立選自Ο、S和N所組成 之群組的雜原子之5到7員之飽和的、部分不飽和的或芳 香環結構之適當實例包括但不限於：吡咯基、吡咯啶基、 26 200808303 吡咯啉基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、吡唑基、 °比啶基、咪唑基、硫代嗎啉基、吨嗪基、三嗪基、氮呼基 及類似者。視需要包含1到2個其他獨立選自〇、s*N 所組成之群組的雜原子之5到7員之飽和的、部分不飽和 的或^'香環結構之適當貫例包括但不限於：_ σ坐基、。比0各 咬基、定基和嗎淋基。 在本發明的一項具體貫例中’ Α是。 在本發明的一項具體實例中，Χ、γ係選自j_CH-、 -0-CH-、-0-C(CH3)-、-N(CH3)-CH-和 _CH=CH-CH-所組成 的群組。在本發明了另一項具體實例中，χ_γ係選自 -S-CH-、-O-CEl·、-0-C(CH3)-和-CH=CH-CH-所組成的群 組。在本發明的還有一項具體實例中，χ_γ係選自4_CH-、 -0-CH-、-0-C(CH3)-和-N(CH3)-CH-所組成的群組。在本發 明的還有一項具體實例中，X-Y係選自-S-CH-、 -N(CH3)-CH-和-CH=CH_CH-所組成的群組。在本發明的還 有一項具體實例中，χ-γ係選自_S—CH·、_〇_CH_、 -N(CH3)-CH-和-CH二CH-CH-所組成的群組。在本發明的還 有一項具體實例中，X-Y係選自ICH…-0-CH-和 -CH=CH-CH-所組成的群組。在本發明的還有_項具體實例 中，Χ-Υ係選自ICH…-0-CH-所組成的群組。在本發明 27 200808303 的還有一項具體實例中，Χ-Υ係選自-S-CH-、-S-C(CH3)-、 -O-CH-、·οο(ο:η3)·和-N(CH3)-CH-所組成的群組。 在本發明的一項具體實例中，X-是-S-CH-。在本發明 的另一項具體實例中，X-Y是-CH=CH=CH-◦在本發明的 還有一項具體實例中，X-Y是-N(CH3)-CH-。在本發明的還 有一項具體實例中，χ-γ係選自-0-CH-和-0-C(CH3)-所組 成的群組。 在一項具體實例中，本發明係關於選自以下群組之化 合物：N-(苯并[b]噻吩-3-基曱基)-硫醯胺；N-[(5-氯笨并[b] 噻吩-3-基)曱基]-硫醯胺；N-(3-苯并呋喃基曱基)-硫醯胺； N-[(5-氟苯并[b]噻吩-3-基）曱基]-硫醯胺；N-[(l-苯并[b]噻吩 -3-基）乙基]-硫醯胺；N-(l-萘基甲基)-硫醯胺；N-[(2-甲基-3-苯并呋喃基）甲基]-硫醯胺；N-[(5-溴苯并[b]噻吩-3-基）曱 基]-硫醯胺；N-[(4-溴苯并[b]噻吩-3-基）曱基]-硫醯胺；N-[(7-氟苯并[b]噻吩-3-基）曱基]-硫醯胺；N-[(l-甲基-1H-吲哚-3-基）曱基]-硫醯胺； 及其醫藥上可接受的鹽。 本發明之另外的具體實例包括那些化合物，其中被挑 選用於本說明書所定義之一個或多於一個變數（亦即R1、 R2、R3、R4、X-Y和A)係經獨立挑選使其為從本說明書所 28 200808303 定義之完整列表中所選出之任何個別取代基或任何從屬群 組的取代基。 有用於治療憂鬱政之代表性的化合物係如以下表1和 2中所列。 表1 :式⑴之代表性化合物

R1~T /Y \ A〜|NJH O'^ \ —R3 R4 鑑認 編號 R1 -X-Y- A R3 R4 1 H -S-CH- -ch2- H H 3 5-C1 -S-CH- -ch2- H Π 6 H -O-CH- -ch2- H H 7 H -N(CH3)-CH- -ch2- H H 8 5-F -S-CHl· -ch2- H H 9 H -S-CH- -CH(CH3)- H H 10 H -CH=CH-CH- -ch2- H H 13 H - o-c(ch3) - ch2- H H 15 5-Br -S-CH- -ch2- H H 17 4-Br -S-CH- -ch2- H H 29 200808303 18 7-F -S-CH- -cn2- H H 19 5-CF3 -S-CH- -ch2- H H 20 5-CN -S-CH- -ch2- H H 21 Η -S-CH- -ch2- H 乙基 表2 C i〜NH 〇<S\ ,N—r3 R4 鑑認 -X-Y- R3+R4與N原子 編號 101 -S-CH- N-吼洛σ定基 102 -S-CH- N-味唾基 破。 本說明書中所使用的「鹵基」一詞應指氯、溴、氟和 本說明書中所用的「烷基」一詞無論單獨使用或是作 為取代基的一部分包括直鍵和分支鍵。例如，烧基包括曱 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三 級丁基、戊基極類似者。除非另有註明，「Cw烷基」意指 30 200808303 含一到四個竣原子的碳鏈組成物。 當某一基團是「經取代的」（例如烷基、苯基、芳基、 雜烷基、雜芳基)之時，該基團可具有一個或多於一個取代 基，較好是從1到5個取代基，更好是從1到3個取代基， 最好是從1到2個取代基，其係獨立選自取代基之列表。 關於取代基，「獨立地」一詞意指當多於一個此種取 代基可行時，此種取代基可與另一者相同或彼此相異。 為了提供更為詳細的說明，本說明書中某些定量的表 示法並未用「大約」來界定品質。吾人應瞭解無論「大約」 一詞被明確使用與否，本說明書所給的每個量都特指實際 給定的數值，並且其亦特指能根據本技藝之一般技巧合理 推斷之此項給定數值的近似值，包括由於此種給定數值之 實驗和/或測量條件造成的近似值。 在本說明書中除非另有註明，「脫離基」一詞應意指 帶有電荷的或不帶電荷的原子或基團，其會在一個取代反 應或置換反應的期間離去者。適當的實例包括但不限於： Br、Cl、I、曱基硫醯基、曱基苯硫醯基及類似者。 除非另有註明，否則R1取代基所結合的位置如下以順 時針方式從X-Y位置開始為1、2並且從該處繼續繞著核心 結構計算來決定的· 31 200808303

要是Χ-Υ取代基是-CHCH-CH-，則Χ-Υ基團將被算 成1、2、3並且計算繞著如先前註明過的核心結構順時針 繼續進行。 在本專利說明書中一貫使用的標準命名法之下，指明 之側鏈的末端部分先被說明，接著是與黏接點鄰接的官能 基。因此，例如一個「苯基CrC6烷胺基羰基CrC6烷基] 取代基係指具有下式的基團·

用於本說明書尤其是再流程圖與實例中的縮寫如下： DCE =二氯乙烷 DCM =二氯曱烷 DMF =N，N-二曱基曱醯胺 DMSO二二曱亞颯 LAH 二氫化鋁鋰 32 200808303 MTBE = :曱基三級丁酯 THF = :四氫呋喃 TLC = :薄層色層分析術 當根據本發明的化合物具有至少一個不對稱中心時， 其可因而以鏡像異構物存在。當該化合物具有兩個或更多 不對稱中心時，其另可以非鏡像異構物存在。吾人應瞭解 所有這些異構物及其混合物均涵蓋在本發明的範疇内。而 且，該化合物的某些結晶形式可能以多形體存在並且其應 被包括在本發明之中。此外，某些化合物可能與水（亦即形 成水合物）或常見的有機溶劑形成媒合物，並且此種媒合物 也被有意的包括在本發明的範疇之中。 對於醫藥的用途而言，本發明的化合物的鹽類係關於 不具毒性的「醫藥上可接受的鹽」。然而，其他的鹽可能 有用於製備根據本發明的化合物或其醫藥上可接受的鹽。 該化合物之適當的醫藥上可接受之鹽包括酸添加鹽，其可 藉著將化合物的溶液與一種醫藥上可接受的酸如鹽酸、硫 酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、琥珀酸、乙酸、苯曱酸、 檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸混合而形成。而且當本發明 的化合物帶有酸性之分子部分時，其適當之醫藥上可接受 鹽可包括鹼金屬鹽類，例如鈣或鎂鹽，以及與適當有機配 33 200808303 體所形成的鹽類，例如四級銨鹽。因此，代表性之醫藥上 可接受的鹽包括以下： 乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯曱酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、 酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、二胺四乙酸鈣、右旋樟腦 磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽 酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、伊托酸鹽、乙基磺 酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸 鹽、乙醇醯苯砷酸鹽、己基苯間二酚、海巴明 (hydrabamine)、氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、經基萘酸鹽、埃化 物、異硫代羥酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、-蘋 果酸鹽、順丁烯二酸鹽、扁桃酸鹽、甲基磺酸鹽、甲基溴 化物、甲基硝酸鹽、曱基硫酸鹽、黏液酸鹽、萘磺酸鹽、 硝酸鹽、N-曱基葡糖胺的銨鹽、油酸鹽、帕莫酸鹽（恩波酸 鹽）、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸 鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、鹼性醋酸鹽、琥J白酸 鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、曱基苯磺酸鹽、三 乙基碘和戊酸鹽。 可用於製備醫藥上可接受之鹽類的代表性酸和鹼包括 以下的： 酸一包括：乙酸、2,2-二氯乙酸、乙醯化的胺基酸、己 34 200808303 二酸、海藻酸、抗壞血酸、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、 4-乙醯胺基苯甲酸、（+)樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己基胺基 磺酸、十二烧基硫酸、乙-1，2-二磺酸、乙績酸、2-經基-乙 磺酸、曱酸、反丁烯二酸、黏酸、龍膽酸、葡糖庚酸、葡 萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-麩胺酸、α-酮基-戊二酸、甘醇 酸、馬尿酸、氫溴酸、氫氯酸、（+)-L-乳酸、（土)-DL-乳酸、 乳糖酸、順丁細二酸、㈠L-頻果酸、丙二酸、（=t)-DL-爲桃 酸、甲石黃酸、奈-2-石黃酸、奈-1，5-二石夤酸、1-輕基-2-奈酸、 於驗酸、梢酸、〜油酸、乳清酸、、草酸、棕櫚酸、帕莫酸、 磷酸、L-焦麩胺酸、水楊酸、4-胺基水揚酸、色巴酸(sebaic acid)、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、單寧酸、（+)-L-酒石酸、硫 代氰酸、對-曱基苯續酸和十一烯酸；以及 驗一包括：氨、L-精胺酸、苯明青黴素(benethamine)、 苄青黴素(benzathine)、氫氧化妈、膽素、二甲基乙醇胺、 二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙胺基）乙醇、乙醇胺、乙二胺、 N-曱基葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-離胺酸、氫氧化鎂、 4-(2-羥乙基)哌啶、二級胺、氫氧化鈉、三乙醇胺、胺基丁 三醇和氫氧化辞。 35 200808303 式(I)的化合物其中A是_CH2_者可以根據流程圖！所列 的方法製備。

流程圖1

因此，使式(V)之經適當取代的化合物（是一種已知的化 合物或是用已知方法製備的化合物)與式(VI)之經適當取代 之化合物（是一種已知的化合物或是用已知方法製備的化合 物）反應，其中式(VI)的化合物是以範圍在大約2到大約σ5 當量的用量存在於一種有機溶劑如：乙醇、曱醇、環氧己 烷及類似者中，較好是在一種無水的有機溶劑中，較好是 範圍在大約50°C到大約KKTC之提高的溫度，更好是大約 迴流的溫度，以產生式(la)之對應化合物。 或者式(I)之化合物可根據流程圖2所列的方法製備。 9 R3

_ A〜NH2 h /

R-NH~S~N

S V -----^ (VI) 36 200808303 流程圖2 因此，使式(VII)之經適當取代的化合物（是一種已知的 化合物或是用已知方法製備的化合物）與式(VI)之經適當取 代之化合物（是一種已知的化合物或是用已知方法製備的化 合物）反應，其中式(VI)的化合物是以範圍在大約2到大約5 當量的用量存在於一種有機溶劑如：THF、環氧己烷及類似 者中，較好是在一種無水的有機溶劑中，較好是範圍在大 約50°C到大約100°C之提高的溫度，更好是大約迴流的溫 度，以產生式(I)之對應化合物。 式(VII)的化合物其中A是-CH2-者可以例如根據流程 圖3所列的方法製備。

流程圖3 因此，使式(VIII)之經適當取代的化合物（是一種已知的 化合物或是用已知方法製備的化合物）與一種活化劑如草醯 氯、硫醯氯及類似者反應，然後與胺的來源如氨、氫氧化 37 200808303

UL.1VI 錄及類似者在—種有機溶劑如：thf、乙喊、 及類似者反應，以產生綱之對應化合物。 使式(IX)的化合物與適當挑選之還原劑如LAH、石朋烷 :::者在有機溶劑如THF、乙醚及類似者以 之對應化合物。

/ )勺化口物其中A是_CH仰D·者可以例如根據 k程圖4所列的方法製備。

流程圖4 口此使式(X)之經適當取代的化合物（是一種已知的化 &物或是用已4方去製備的化合物)與—種甲醯胺與甲酸的 混：物反，其中甲醯胺與甲酸的混合物是以大於大約！ 田里的3里存在’較好是比大約5當量還要大之過量存在， 在大、力15G C之升馬溫度，較好是在迴流溫度反應，以產 生式(XI)之對應化合物。 38 200808303 籍由與濃鹽酸、濃硫酸及類似者反應使式(XI)的化合物 水解’在升咼的溫度較好是在迴流溫度進行，以產生式(VIIb) 之對應化合物。 或者式(VII)之化合物可以根據流程圖5所列的方法製

(VH) Α·^Νη2 流程圖5 因此’使式(ΧΠ)之經適當取代的化合物，其中l是脫 肖隹基如Br、C1、;[、曱基苯磺酸根、甲磺酸根及類似者（其 為一種已知的化合物或是用已知方法製備的化合物）與叠氮 化鈉在一種有機溶劑如DMF、DMSO、曱醇、乙醇及類似 者中反應’以產生式(XIII)之對應化合物。 式(XHI)之化合物其中a是CH2且X-Y是_〇_CIV者可 例如根據流程圖6中所列之方法製備。 39 200808303

流程圖6 因此使一種經適當取代的酚，即式(XIV)之化合物（是 種已知化合物或藉由已知方法製備的化合物）與漠丙嗣反 應（種已知化合物），在一種驗如K2C〇3、Na2C〇3、NaH、

三乙胺、°比咬及類彻去 ,,M

、1乂者，在有機溶劑如乙腈、DMF、THF 及類似者中，視需要太从> 要在升冋的溫度下反應，以產生式（XV) 之對應化合物。 使式(XV)的化合物與酸如聚磷酸、硫酸、鹽酸及類似 者反應，好是與聚雜，較好是在沒有溶劑（熟習本技藝 者會知逞聚磷酸即可作為溶劑）的狀況下反應，以產生式 (XVI)之對應化合物。 使式(XVI)之對應化合物與溴的來源如漠琥珀酿亞 胺於過氧化苯甲醯基、Br2及類似者存在下，在有機溶劑如 四氯甲烷、氯仿、DCM及類似者中，較好是在_化的有機 溶劑中反應，以產生式(XVII)之對應化合物。 200808303 使式（XVII)與疊氮化鈉在一種有機溶劑如DMF、 DMSO、曱醇、乙醇及類似者中反應，以產生式（χνπΙ)2 對應化合物。 使式(XVIII)的化合物與適當挑選的還原劑如lAH、三 苯膦、Η·及類似者根據已知的方法反應，以產生式(vnc) 之對應化合物。 式(V)之化合物其中X-Y是-S-CH-者可例如根據流程圖 7中所列之方法製備。

流程圖7 因此，使經適當取代之式(XIX)的化合物（一種以知的化 呵物或藉由以之方法製備的化合物）與氯乙酸二甲基乙酸舒 或溴乙趁二甲基乙酸針（一種已知化合物）在驗如三級丁氧 化鉀、三級丁氧化鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀及類似者，在一 種有機溶劑如THF、DMF、乙腈及類似者反應，以產生式 41 200808303

(xx)的對應化合物。 使式(XX)的對應化合物與酸如聚麟酸、硫酸、鹽酸及 類似者，較好是聚磷酸，於氯苯存在下，較好是沒有溶劑（熟 習本技藝者會知道聚磷酸和/或氯苯可作為溶劑），在範圍從 大約10CTC到20CTC之升高溫度，較好是在大約迴流溫度 之升高溫度下反應，以產生式(XXI)的對應化合物。 使式（XXI)的化合物與甲醯化用劑如二氯曱基曱基醚 及類似者，於路易斯酸催化劑如如四氯化鈦、三氯化銘、 四鋁化錫及類似者存在下，在有機溶劑如DCM、氯仿及類 似者中，在範圍從大約0QC到大約室溫的溫度下反應，以 產生式(Va)的對應化合物。 式(I)化合物其中R3和R4是氫以外的基團或R3和R4以 其所結合之氮原子連接在一起形成一個環狀結構者，其或 可以根據流程圖8所列的方法製備。

流程圖8 因此，使經過適當取代之式(lb)化合物與經過適當取 42 200808303 代之胺（即式（XXII)的化合物，是一種以之化合物或一種藉 由已知方法製備的化合物)在水中或一種有機溶劑如環氧己 烷、乙醇、THF、異丙醇及類似者之中，但是式（lb)的化合 物與式(XXII)的化合物至少要部份可溶於水或有機溶劑，在 範圍從大約室溫到大約迴流的溫度，較好是在大約迴流的 溫度下反應，以產生式(Ic)之對等化合物。 熟習本技藝者會知道其中本發明的反應步驟可再各種 溶劑或溶劑系統中實行，該反應步驟亦可在一種適當溶劑 之混合物或溶劑系統中實行。 當製備根據本發明之化合物的方法產生立體異構物之 混合物時，這些異構物亦可用傳統的技術如製備用的色層 分析術來進行分離。該化合物可以製備成消旋異構物的形 式，或者個別的鏡像異構物可以藉鏡像特定的合成法或離 析法來製備。該化合物可例如藉由標準技術解析成其成份 之鏡像異構物，比如與光學活性的酸如㈠二-對-甲基苯醯基 -D-酒石酸和/或(+)二-對-甲基苯醯基-D-酒石酸形成鹽而生 成互相成對之非鏡像異構物，接著進行部份結晶，並且再 生成自由鹼。該化合物亦可藉由形成非鏡像異構物的酯或 醯胺、接著用色層分析術分離並且移除掉對不稱輔助體予 以離析。或者，該化合物可利用不對稱HPLC管柱予以離 43 200808303 析0 在任何製備本發明化合物的過程當中，吾人可能需要 和/或希望在任何有關分子上敏感或傳統的保護基。這可藉 由傳統保護機的方法來達成，如說明在《有機化學中的保 言隻基》，J.F.W.McOmie 編著，Plenum Press 出版；1973 年； 以及T.W.Greene和P.G.M，Wuts，《有機合成中的保護 基》，John Wiley& Sons公司出版，1991年。該保護基可 在方便的緊接階段利用本技藝已知的方法加以移除。 本舍明尚包含包含一種或多於一種式⑺化合物與醫藥 上可接受㈣之醫藥組成物。含有—種或多於—種本專利 朗書所說明之本發明化合物為活性成分之醫藥組成物可 错由密切混合料數或複_化合物與根據傳統醫藥調配 技術的方式來製備。該_視所f要的施用途徑(例如口服 =非經腸的）而可採廣泛之各種形式。因此對於液體的口 勺=物如t咐c (酉也)劑和溶液，適當的載劑和添加物 :一_、油、醇、加味劑、保存劑、穩定劑、著 似者；對於固體的口服製備物如粉末、膠囊和筚 =適當_丨和添加純括㈣、糖、_彳、結粒劑、 =制、結合劑、解散劑及類似者。固體的口服製備物亦 。〇覆如糖的物f或為腸溶的’以調控主要的吸收部位。 44 200808303 對於非經腸的施用而言，載劑通常由無菌水組成，並且可 添加其他物質以增加溶解度或保存。可注射的懸浮物或溶 液亦可利用水溶液的載劑與適當的添加物製備。 為了製備本發明的醫藥組成物，因此將一種或多於一 種本發明的化合物做為活性成分，根據傳統的醫藥調配技 術緊密的與醫藥載劑混合。視希望用於施用的製備物形式 而定該載劑可採廣泛種類的形式，例如口服的或非經腸的 如肌内的施用方式。在製備口服劑型的組成物時，任何常 見的醫藥基質均可被採用。因此，對於液體口服製備物而 言，例如懸浮液、（酉也)劑和溶液而言，適當的載劑和添加 物包括水、二醇類、油、醇、加味劑、保存劑、著色劑及 類似者；對於固體的口服製備物例如粉末、膠囊、糖衣錠、 膠囊錠和藥片，適當的載劑和添加物包括澱粉、糖、稀釋 劑、結粒劑、潤滑劑、結合劑、解散劑及類似者。因為要 片與膠囊容易施用，因此其代表在為有利的口服藥劑單位 形式，其中固體的醫藥載劑顯然被採用。若需要可用標準 的技術將藥片包覆糖衣或以腸溶性外衣。對於非經腸的施 用而言，該載劑通常包括無菌水，雖然其他成分例如幫助 溶解或保存之目的者可被包括在内。亦可製備可注射的懸 浮液，其中可以採用適當的液體載劑、懸浮劑及類似者。 45 200808303 本說明書中的醫藥組成物每個劑量單位例如：藥片、膠囊、 粉末、注射液、茶匙及類似者包含對於遞送如以上說明之 有效劑量而言必需的活性成份。本說明書中的醫藥組成物 每劑量單位例如：藥片、膠囊、粉末、注射液、塞劑、茶 匙及類似者包含大約0.1-1000毫克且可給予大約 0.01-200.0毫克/公斤/每天的計量，較好是0.1-100毫克/公 斤/每天，更好是0.5-50毫克/公斤/每天，還更好是1.0-25.0 毫克/公斤/每天或任何其中的範圍。然而，該劑量可視病患 所需、待治療的病狀之嚴重性和所採用的化合物而改變。 可以採用每日施用或定期之後投劑的使用方式。 較好是這些組成物是呈單位劑量的形式，如藥片、藥 丸、膠囊、粉末、顆粒、無菌的非經腸溶液或懸浮液、定 量的噴霧劑或液體喷灑劑、滴劑、安瓿、自動注射裝置或 塞劑；用於口服、非經腸的、鼻内的、舌下的或直腸的施 用，或藉由吸入法或吹氣法施用。或者，該組成物可呈適 用於一週一次或是一月一次施用的形式存在；例如，該活 性化合物之不溶性鹽，如癸酸鹽可以經過修飾而產生用於 肌内注射的倉儲製備物。為了製備固體的組成物如藥片， 因此將主要的活性成分與醫藥載劑例如傳統的壓片成分如 玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂 46 200808303 酸鎂、磷酸鈣或膠質；以及其他醫藥稀釋劑例如水混合， 以形成包含包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽的均 質混合物的固體預調物。當提到這些預調組成物是均質 時，其意指該活性成份均勻的分散在組成物中，因此該組 成物可以很容易的被次分成同等有效的劑量形式如藥片、 藥丸和膠囊。然後將此固體育調組成物次切分成以上說明 型式之單位劑型，其包含0.1到大約1000毫克之本發明的 活性成份。該新穎組成物的藥片或藥丸可以包覆外醫或是 經過調配而產生能得到延長作用之好處的劑型。例如，該 藥片或藥丸可包括内部藥劑和外部藥劑的成分，外部藥劑 係呈内部藥劑之外套的形式。這兩種成分可藉由腸溶層將 其分開，該腸溶層的作用是對抗藥物在胃裡解散，並使内 部成分完整通入十二指腸或使其延遲釋放。有許多物質可 以用於此種腸溶層或外衣，此種物質包括數種聚合物的 酸，其具有如蟲膠、鯨蠟醇和乙酸纖維素的物質。 可以併入用於口服或注射施用之本發明之新穎組成物 的液體形式包括：水溶液、適當的加味糖漿、水溶液或油 的懸浮液，以及具有可食性油（如棉籽油、芝麻油、椰子油 或花生油）之加味的乳化物，以及（酉也）劑和類似的醫藥輸 送劑。用於水溶液懸浮物之適當分散劑或懸浮劑包括合成 47 200808303 的和天然的膠質如黃耆膠、阿拉伯膠、藻酸酯、聚葡糖、 羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吼咯酮或動物膠。 本發明中所說明之治療狂躁症和/或躁鬱症的方法亦 可利用包含任何本說明書所定義之化合物和一種醫藥上可 接受之載劑的醫藥組成物來實行。該醫藥組成物可包含在 大約0. 1毫克和大約1000毫克之間，較好是在大約50毫 克到大約500毫克之間的化合物，並且可以組合成適用於 所選擇之施用方式的形式。載劑包括必需的和惰性的醫藥 賦形劑，包括但不限於結合劑、懸浮劑、潤滑劑、加味劑、 增甜劑、保存劑、染料和外膜。適用於口服的組成物包括 固體形式如藥丸、藥片、糖衣錠、膠囊（每種包含立即釋放 的、定時釋放的、和長效釋放的調配物）、顆粒、和粉末； 以及液體形式，如溶液、糖漿、（酉也）劑、乳化物和懸浮 液。有用於非經腸施用的形式包括無菌溶液、乳化物、和 懸浮液。 有利的是，本發明的化合物可以每日單劑施用，或者 每曰全部的劑量分成每天兩次、三次或四次的劑量施用。 而且本發明的化合物可藉由局部使用適當的鼻内輸送劑， 或藉由熟習本技藝者所詳知之經皮的皮膚貼布，而以鼻内 的方式施用。當以經皮遞送系統的形式施用時，該劑量的 48 200808303 施用在藥劑攝食期間當然是連續的而非間斷的。 例如，對於呈藥片或膠囊形式的施用而言，活性藥物 成分可與口服的、非毒性之可接受的惰性載劑如乙醇、甘 油、水及類似者合併。而且，當希望或必需時，適當的結 合劑、潤滑劑、分散劑、分散劑和著色劑亦可併入該混合 物中。適當的結合劑包括但不限於：澱粉、動物膠、天然 的糖類如葡萄糖或β —乳糖、玉米增甜劑、天然的或合成的 膠質如阿拉伯膠、黃耆膠或油酸納、硬脂酸鈉、硬脂酸4美、 苯曱酸鈉、乙酸鈉、氣化鈉及類似者。解散劑包括但不限 於澱粉、曱基纖維素、瓊脂、膨潤土、三仙膠及類似者。 該液體是在適當加味的懸浮液或分散劑如天然的或合 成的膠體一例如：黃耆膠、阿拉伯膠、甲基纖維素及類似 者中形成的。對於非經腸的施用而言，需要的是無菌的懸 浮液和溶液。一般含有適當保存劑的等張製備物是在需要 血管内施用時採用。 每當憂營症的治療需要時，本發明的化合物可以用任 何先前的組成物和根據本技藝已經建立的藥劑攝生法來施 該產物的每曰劑量可能在0.01到200毫克/公斤成人體 重/每天寬廣的範圍内做改變。對於口服施用而言，該組成 49 ,200808303 物較好是以含有 0.(H、〇·〇5、0 ]L、〇 5、！ 〇、2 5、5 〇、1〇 〇、 15.0、25‘0、50.0、100、i5〇、2〇〇、25〇、5〇〇 和 1〇〇〇 毫克 活性成分之藥片形式提供以便依症狀調整施予接受治療病 患的劑量。藥物的有效劑量—般是以每天大約〇〇1毫克/ 公斤體重到大約2GG毫克/公斤體重的劑量濃度供給。較好 是該範圍是從大約G.1到大約丨動毫克/公斤體重/每天；

更好是從大約0.5 %大約5〇冑克/公斤體重/每天；更好是從 ^約1.0到大約25.0毫克/公斤體重/每天。該化合物可以用 每天一到四次的攝生法施用。 來 &用的取㈣1可以很容易的被熟習本技藝者測定出 ，亚且會隨所使用的化合物、施用方式、製備物的強度、 知用的方式和疾病狀況的進展而改變。此外，與待治療之 特殊病患有關的因素，包括病*生 Ο秸届恩年紀、重量、進食和施用 的時間會造成藥劑調整的需要。 熟習本技藝者會知道使㈣#之已知和普遍被接受之 細胞和/或動物模式之體外和體 門革^都此預測一種試驗化 δ物用於治療或預防某種疾病的能力。 體Γ 認知収㈣輕驗故首度在人 ^身和效力試驗、在健康病患和/或罹患某種病症 身進仃者，可以根據臨床和醫藥技藝上已詳知的方法 50 200808303 來完成。 以下的實例被陳述 非意圖且不庫來是為了要幫助瞭解本發明，而 “皮Μ賣成訝 之本發明做任柄;而後在申請專利範圍中所陳述 ”万面的限制。 【實施方式】

將苯并嗟吩-3-甲經(1.62公克，1〇 〇毫莫耳)溶解在無 水乙醇(50毫升）中。添加磺醯胺(4.〇公克，42毫莫耳)並將 混合物加熱至迴流經過16小時。把混合物冷卻至室溫。添 加硼氫化鈉（0.416公克，11·〇毫莫耳）並且將混合物在室溫 下攪拌3小時。用水(50毫升)將反應稀釋並且用氯仿萃取 (3x75毫升)。使萃取物濃縮並予色層分析(5%曱醇在DCM% 中）以產生呈白色固體的標題化合物。 hNMRpMSOA) : 57.98(lH,ddJ=6.552 3Hz)， 51 200808303 7.92(lH，dd，J=6.6,2.4Hz)，7.62(lH，s)，7.36-7.45(2H，m)， 7.08(lH，t，J二6·3Ηζ)，6.72(2H，s)，4,31(2H，d，J=6.3Hz)。 實例2 N-丨(5-氯笨并丨b〗噻吩-3-基）甲基磺醯胺(化合物#3)

nih2 將(5-氯-1-苯并）噻吩-3-基）曱胺(0.820公克，4·15亳莫 耳）和磺醯胺(2·5公克，26毫莫耳）合併在無水環氧甲烷 中（50毫升）中並且將混合物加熱至迴流經4小時。使反應 冷卻並且用水(50毫升)稀釋。用氯仿（3x75毫升）對溶液進 行萃取。使萃取液濃縮並予色層分析（5%曱醇在DCM中） 以產生呈白色固體的標體化合物。 ^NMRCDMSO-^) ： 58.05(2H5m) ^ 7.74(lH，s)， 7.40(lH，d，J二 6·5Ηζ)，7.07(lH，t，J=6.3Hz)，6.72(2H，s)， 4.26(2H，d，J二6·4Ηζ)。 實例3 甲基-1Η-吲哚-3-基）甲基1-磺醢胺(化合物#7) 52 200808303

'、、NH nh2 將N-曱基吲哚-3-曱醛（1.66公克，10·4毫莫耳）溶解在 無水乙醇(50毫升）中。添加磺醯胺(4 5公克，47毫莫耳）並 將混合物加熱至迴流經過16小時。添加額外的續酿胺(4.5 公克’ 47莫耳）並使混合物加熱至迴流經24小時。使反應 物冷卻至室溫。添加硼氫化鈉（〇·722公克，12·5毫莫耳）並 且將混合物在室溫下攪拌〗小時。用水(50毫升）將反應稀 釋並且用氯仿萃取(3x75毫升）。使萃取物濃縮並添加1毫 升甲醇以產生糊狀物，將之濾出以產生呈白色粉末的標題 化合物。 1HNMR(CD3OD) ： 57.67 (lH，d，J=5.9Hz)， 7.32(lH5dd5J-6.2Hz) ， 7·14-7·19(2Η，πι) ， 7.06(lH，dU=7.7,0.7Hz)，4.36(2H，s)，175(3H，s) MS(M-H)_237,6。 實例4 Ν_(3·茉#呋喃甲某V螬醢胺（化合物恥、 53 200808303 ΜΗ ΝΗ2 將苯并呋喃-3-羧酸(1.91公克11 ·8毫莫耳）懸浮在益水 DCM中（75毫升）中。添加草醯氯(2._在DCM中，6仙

耄升）然後添加一滴二甲基曱酿胺。將溶液在室溫下攪拌兩 小日ΤΓ，然後添加氫氧化敍（濃縮的，1 0毫升）。將所得到的 混合物用水（100毫升)稀釋並且用DCM(3xl〇〇毫升）進行萃 取。把萃取物濃縮成灰色的固體並且將其溶解在無水 THF(100毫升）中。添加氫氧化鋰（1〇M在ΤΉρ中，u 8毫

升）。將混合物在室溫下攪拌16小時。添加最小量的飽和 NaHC〇3水溶賴後添加MgS(V使混合物過濾然後用⑽ HC1萃取。將水溶液之萃取物用州的制h調整成 並且用DCM萃取。用硫_使有解取物乾賴且濃縮成 無色油液。將油液溶解麵氧己郎q毫升）巾並添加賴 胺(3.7公克’ 38毫莫耳）。將混合物加熱至迴流經*小時， 冷卻至室溫並予濃縮。使所得到的固體層析(5%甲醇在 DCMm產生呈微黃色固體的標題化合物。 ^NMRCCDsOD) 67.53(lH,dJ-5.7Hz) 54 200808303 7.44(lH，d，J二 6·〇Ηζ)，7.16-7.26(2H，m)，6.73(lH，s) 4,35(2H，s)。 實例5 N-丨基）甲基]_確醯胺(化合物

nh2 將5-氟-3-甲基苯塞吩(114公克，U3毫莫耳卜過 氧化笨曱醯基(〇·165公克，〇·68毫莫耳)和Ν-溴琥珀醯亞胺 (1·7〇公克，7.52毫莫耳)合併在四氯甲烷(25毫升）中，並將 混合物加熱至迴流經3小時。使黄色液體冷卻，用水稀釋， 並且用DCM(2x50毫升）萃取。用鹽水（100毫升）沖洗萃取 物，用硫酸鎂使其乾燥，並且濃縮成黃色油液。將此油液 洛解在THF(50毫升)與水(5毫升）的混合物中。添加三苯膦 (60 Λ克，13.7宅莫耳）。將混合物在室溫下攪拌16小時。 使反應濃縮並予層析(2到5%甲醇在0(^中）。將所得到的 C/5-氟-笨并[b]ff塞吩_3_基）甲胺（1 〇4公克，5 73毫莫耳)溶 解在無水環氧己郞〇毫升）中並且添加續_(2·75公克， 55 ,200808303 28.7毫莫耳）。使反應加熱迴流經4小時，冷卻至室溫，並 且濃縮成固體，將之層析(5%甲醇在DCM中）以產生呈白色 固體的標題化合物。 1HNMR(CD3〇D) ： 57.85(m，(M，J二 6·6,3·6Ηζ)， 7.66(lH，dd，J=7,4，1.8Hz)，7.62(1H，s)，7.mi8(lH，m)， 4,35(2H，s)。

N-(l-笨开丨b〗每吩-暮^>基)-確酿胺（化合物#9、

nh2 將1乙醯基本并嗔吩(3·〇〇公克，17毫莫耳）添加到甲 酸(10毫升)和曱醯胺（1〇毫开）的混合物中。將溶液加熱到 150°C經8小時。使反應冷卻至室溫，用水(5〇毫升)稀釋， 並且用乙醚(3x50毫升）萃取。用飽和的]sfaHC〇3和鹽水沖 洗該乙醚萃取物。使溶液濃縮並予層析(5%曱醇在DCM中） 以產生N-(l-苯并[b]噻吩_3·基乙基)-甲醯胺〇 76公克）呈白 色固體’將其懸浮在濃縮的HC1(3〇毫升）中。將混合物加熱 56 200808303 至迴流經1·5小叶然後用水（100毫升）稀釋。添加3NNa〇ii 直到pH為14。將混合物用乙醚(3χ1〇〇毫升）萃取，並且用 硫酸鎂乾燥和濃縮成橙色油液。將油液溶解在無水的環氣 己炫(乃宅升）中並且添力σ石黃gf胺。將混合物加熱至迴流經2 小時然後用水(50耄升)稀釋。用乙酸乙酯（2χ5〇毫升）對溶 液進行萃取，以硫酸鎂乾燥，予以濃縮和層析(25%至 甲酵在DCM中)以產生呈白色固體的標題化合物。 1HNMR(⑶3〇d) : §8G1(1Hdd，>55()7Hz)， 7.85(lH,dU=6.G，0.6Hz)，7 49(1H s)，7 31_74Q(2H，m)， 4.95(lH,q，J=5.1HZ)，l.67(3H dJ=5 服

^ Λ. . 12·7毫莫耳)和磺醯, 克料)合併在無水⑽_中 合物加熱至迴流經6小時。妝 將反應冷卻至室溫並 200808303 把氣液濃縮成固體並且用水沖洗，直到TLC指出沒有剩下 微量的磺醯胺在固體中。在真空下使收集的固體乾燥以產 生成白色固體的標題化合物。 'HNMRCCDCls) ： 58.09(lH5dJ-6.3Hz) ， 7.86(lH，dd，J=12.9,6.2Hz) ， 7.42-7.61(4H?m) ， 4.75(2H，d，J=4”4Hz)，4.58(lH，br，s)，4.51(2H，br，S)。 基苯生0夫喃基）甲基μ碏醯胺(化合物

• 將孓甲基苯并呋喃-3-甲醛(〇·51公克，3·18毫莫耳) 溶解在無水乙醇(25毫升）中。添加磺醯胺（15公克，16亳 莫耳)亚將混合物加熱至迴流經過4天。使反應物冷卻至室 溫。添加石朋氫化納(0·132公克，3 5〇毫莫耳)並且將混合物 在室溫下攪拌24小時。用水(1GG毫升)將反應稀釋並且用 DCM卒取(3χ75毫升）。使萃取物濃縮並懸浮在最少量的 DCM中並過濾以產生呈白色固體的標題化合物。 58 200808303 ^NMRCDMSO-^) : δ7,65 (m，dd，J=6.4,2.6Hz)， 7.43-7.47(lH,m) 6.87(lH，t，J二 6·2Ηζ) ，6.68(2H，s)， 4.11(2H，d，J=6,2Hz)，2.42(3H，s)。 實例9 吩-3-某）甲某μ碏醯胺（化合物#15、

將5-漠苯并噻吩(1·6〇公克，7·51毫莫耳)和二氯甲基 甲基鍵(1.29公克，η·3毫莫耳)溶解在無水1，2-二氯曱烧(75 耄升）中。添加四氯化鈦(214公克，1〇毫莫耳），使溶液 又成/罙色。在室溫下i小時之後，將反應倒入飽和NaH⑶3 和冰的此合物中。將混合物攪拌大約3〇分鐘然後用dCM(2 Xl00耄升）進行萃取。將萃取液濃縮並予層析(0到5%乙酸 乙酉曰在己烷中）以產生5_溴苯并[b]噻吩-3-曱醛（1.32公克）。 把5 /六苯并[冲塞吩甲酸（1·2〇公克，4·98毫莫耳)和磺醯 月女(4·0 Α克’ 42笔莫耳)合併在無水乙醇(25毫升）中並加熱 至迴流經3夭。ct，人 八便反應物冷卻至室溫並添加硼氫化鈉（〇, 2 〇 7 59 200808303 公克’ 5·47耄莫耳）。5小時以後加水(50毫升)並將溶液用 氯仿(3x50毫升）萃取。使萃取液濃縮，懸浮在最少量的DCM 中’並過濾以產生呈黄色固體的標題化合物。 HNMR(DMSO-d6) : §8.12 (lH，d，J=1.8Hz)， 7.97(lH，d，J=8.6Hz)，7.71(1H，s)，7.52(lH，dd，>8.6，1.9Hz)， 7.12(lH，t，J二6.3Hz)，6.72(2H，s)，4.28(2H，d，J=6.2Hz)。 實例10 腿4-漠苯并丨b丨嘆吩士基）甲基μ培醯胺（化备細ΐ7γ

將4-溴苯并噻吩（ΐ·8〇公克，8·45毫莫耳)和二氯甲基 甲基醚（1·46公克，12·7毫莫耳）溶解在無水DCM(1⑽毫升) 中。添加四氯化鈦(2.40公克，12 7毫莫耳”使溶液變成深 色。在室溫下30分鐘之後，將反應倒入飽和NaHC03和冰 的混合物中。將混合物攪拌大約3〇分鐘然後用DCM(2x150 毛升）進行萃取。將萃取液濃縮並予層析（〇到15%乙酸乙酯 在己烷中）以產生4-溴笨并[b]噻吩_3_甲醛(〇91〇公克）。把 60 200808303 4-溴苯并[b]噻吩-3-甲醛(〇·9ΐ〇公克，3·77毫莫耳)和磺醯胺 (3.0公克，31毫莫耳)合併在無水&醇(25毫升)中並加熱至 迴流經3天。使反應物冷卻至室溢並添加硼氫化鈉（〇157 公克’ 4.15毫莫耳）。5小時以後力α水(50毫升）並將溶液用 氯仿(3x50毫升）萃取。使萃取液濃縮，懸浮在最少量的dcm 中，並過濾以產生呈黄色固體的標題化合物。 1HNMR(DMSO-d6) : 68.05 (lH?ddJ-8.L0.8Hz)， 7.78(lH，s)，7.64(lH，dd，J=7.6,0.8Hz)，7.27(lH，t，J=7.9Hz)， 7J3(lH，t，J二6·3Ηζ)， 6.72(2H，br，s)，4.65(2H，d，J=5.3Hz)。 實施例11 社:Ι(7·氟苯并丨b丨噻吩_3_甚）甲某卜磺醯胺(化合物幻只、

將4-氟噻吩(4.14公克，32.6毫莫耳）溶解在無水 THF(100耄升）中。添加三級丁氧化鉀（1〇]^在THF中， 毫升），並將反應物在室溫下攪拌15分鐘。添加2_氯乙醛 二甲基乙酸酐並將反應物攪拌3天。加水（1〇〇毫升）並且用 61 200808303 乙醚(3x100耄升）對溶液 、广仃卞取將卒取液濃縮成黃色油 液亚予層析(Wi㈣己^ 氧基乙基硫基)_2销6,2公克)呈無色油液。：氣二 -(，--曱减乙基硫基)_2_氟苯添加使溶液變深色 3小時以後，使反應物冷卻至室溫並且用水⑼毫升)稀釋。、 用W毫升)對雜進料取。料取液濃縮 到15%乙酸乙醋在己院中）以產生μ苯并。塞吩(0.771 克）。將7姻并°塞吩(〇·77公克，5.1毫莫耳)和二氯甲基甲 基哪872公克，7.6毫莫耳)溶解在無水DCM(25毫升）中。 添加四氯化鈦（！·在DCM中，76亳升，76毫莫耳），使 溶液變料。在室溫下3G分鐘叹，把絲倒人飽和的 NaHC〇3和冰的混合物中。將混合_拌大約3G分鐘，然 後用DCM(2x50毫升)進行萃取。將萃取液濃縮並層析⑺到 15%乙酸乙S旨在己烧作χ纽7_氟苯并麵_3甲_ 公克）。將7-氟苯并嗟吩_3-甲酸(〇·642公克，3·77毫莫耳） 和石黃醯胺(1.7公克，18毫莫耳)合併在無水乙醇(2〇毫升）中 亚且加熱至迴纽3天。使反應冷卻至室溫並添加爛氮化 納(0.148公克’ 3.92宅莫耳）。2小時以後加水(25毫升)並 將溶液贱仿(3必毫升)對溶液進行萃取。使萃取液濃縮， 62 200808303 懸浮在最少量的DCM中，並過濾以產生呈黃色固體的標題 化合物。 ^NMRCDMSO-dg) : 57.78 (lH，d，J=8,0Hz)， 7.43-7.50(lH，m)，7.27(lH，dd，J=i(X3,7.9Hz) ， 7·14(1Η，ί，Κ4Ηζ)，6.74(2H，br，s)，4.31(2H，d，JN6.4Hz)。 ⑩ 复例12 M(4-三氟甲基苯并丨吐畫^3_基）甲基卜碏醯胺(化合物拉3

將4-二氟甲基苯并噻吩(0.276公克，1.37毫莫耳)和 一氯甲基曱基醚（0.236公克，2.06毫莫耳）溶解在無水 DCM(10笔升）中。添加四氯化鈦（1.0M在DCM中，2.1毫 升’ 2·1笔莫耳），使溶液變成深色。在室温下3〇分鐘之後， 和反應倒入飽和NaHC03和冰的混合物中。將混合物攪拌 大約30分鐘然後用dcM(2x25毫开）進行萃取。將萃取液 濃縮並予層析(0到15%乙酸乙酯在己炼中）以產生4-氟甲基 苯并噻吩-3-甲駿。 63 200808303 把4-氟甲基苯并噻吩-3-甲醛(0.226公克，0.982毫莫耳) 和磺醯胺(0.471公克’4.91毫莫耳）合併在無水乙醇(5毫升) 中並加熱至迴流24小時。使反應冷卻至室溫並添加硼氫化 鈉(0.056公克，1.47毫莫耳）。5小時以後加水（1〇毫升）並 將溶液用氯仿(3x10毫升）萃取。使萃取液濃縮並層析(5%曱 醇在DCM中）以產生呈白色固體的標題化合物。 # iHNMR(DMS0_d6) : δ8·3〇 (lH，s)，8.25(lH，d，J=8.4Hz)， 7.84(1H，S)，7.68(lH，dd，J=8.5，1.4HZ)，6.7_6.9(2H，br，s)， 4.4-4.5(lH，br，s)，4.37(2H，s)。 13 苯并丨b丨嗟吩-3-基过羞卜磺醯胺(化合物#2〇1

將4-氰苯并噻吩（1·15公克，7·22毫莫耳)和二氯甲基 曱基醚（1.25公克，10.8耄莫耳）溶解在無水DCM(1〇〇毫升) 中。添加四氯化鈦（1·〇Μ在DCM中，1〇·8毫升，ΐ〇·8毫莫 耳）’使溶液變成深色。在室溫下30分鐘之後，將反應倒入 飽和NaHC〇3和冰的混合物中。將混合物擾拌大約3〇分鐘 64 200808303 然後用DCM(2x50毫升）進行萃取。將萃取液濃縮並予層析 (0到15%乙酸乙酯在己炫中）以產生‘氰苯并噻吩冬甲醛。 把4-氰苯并嗟吩-3 -甲搭⑴.298公克’ 1 ·59毫莫耳)和石黃 醯胺(0.766公克，7.97毫莫耳)合併在無水乙醇(20毫升）中 並加熱至迴流經24小時。使反應冷卻至室溫並添加氫化 鈉（0.091公克，2.39毫莫耳）。5小時以後加水(20毫升）並 將溶液用氯仿(3x20毫升）萃取。使萃取液濃縮並予層析(5% 曱醇在DCM中）以產生呈白色固體的標題化合物。 WNMRpMSO-A): δ8·37(1Η，3)，8·30 (lH，d，J二8·4Ηζ)， 7.87(lH，s)，7.70(lH，dd，JU，1.4Hz) ’ 6.7-6.9(2H，br s)， 4.4_4.5(lH，brs)，4.40(2H，s) 〇 實例14 噻吩-3-基）甲某μ碏胺醯基吡咯

將N-[(本并[b]嗟吩-3-基）曱基]-石黃酿胺(〇·25〇公克 1·03 毫

65 200808303 升）中並加熱至迴流經32小時。使反應蒸發並且用5%DCM 予以層析以產生呈白色固體的標題化合物。 iHNMi^CDClO : δ7·84-7·89(2Η，πι)，7·38-7·45(3Η，ιη)， 4.49(3H，br s)，3·25 (4H，t，J=4.0Hz)， 1.80(4H，t，J二4·0Ηζ)。 實例15

犯(苯并丨b丨噻吩_3_基I甲基1-Ν，-乙某碏醯胺（化合物奶η

• · 〇 七0 ΗΝ^

將Ν-[(苯并[b]噻吩各基）曱基]_續醯胺(ο.，公克， 1·03毫莫耳)和乙胺(70%在h2〇中，〇1〇毫升)合併在無水 環氧己烧(5耄升）中並加熱至迴流經32小時。使反應蒸發 並且用5%甲醇予以層析以產生呈白色固體的標題化合物。 lHNMR(CDCl3) : δ7.83-7·90(2Η，πι)，7·36-7·47(3Η，ιη)， 4·51(2Η，s)，2·90 (2H，q，J=7Hz)，l.〇3(3H，t，J=7Hz)。

66 200808303

將3-苯并噻吩-曱胺和3-(咪唑-1-硫醯基)-1-曱基-3H-咪 唑陽離子三氟酸鹽合併在無水乙氰中。將溶液在室溫下攪 拌至隔夜、濃縮、並予層析（5%曱醇在DCM中）以產生呈褐 色固體的標題化合物。 ^NMRCDMSO-ds) : 38.05(lH，dd，J二 7·0，1.6Ηζ)， 7.99(lH，dd，J=7.1，1.7Hz) ， 7.85(lH，s) ， 7.66(lH，s)， 7·42-7.65(5Η，πι)，4.34 (2H，s)。 實例17 支配性—順服性之體内檢驗 支配性與順服性係在競爭實驗中定義並且以兩隻食物 受限的大鼠獲取進入餵食器之相對成功情形來測量，兩種 性質構成了行為之典型一支配的與順服的關係(D SR)。該典 型會得到兩種能預測試驗化合物（藥物）治療型緒性疾病之 能力的模式。 試驗化合物係被評估其抑制大鼠以對抗為代價獲取食 67 200808303 物之支配性行為的能力（減低支配性行為之模式或rdbm) 及其治療狂躁症的潛力；或增加失去此種遭遇之順服性大 氣競爭性行為的能力（降低順服性行為之模式或RSBM)及 其治療憂營症之潛力；(Malatynska，E·，和Knapp，R.j·，《神 經科學和生物行為之回顧》’第29期’（2005年），第715-737 頁）。 鲁 支配性行為模式(RDBM)的減低試驗，其中支配性動物 均以试驗化合物治療者’可試驗該試驗化合物對治療狂躁 症的能力。此種模式被應用至本發明之化合物#1，係根據 以下的方法進行。 產自麻州威名頓市之查爾士河實驗室的雄性大鼠 (Sprague Dawley rats，140至160公克）被用在本檢驗。大 鼠的運送是以兩週的間隔收到。每次運送都經過五天的檢 • 疫、一週的適應期、和一週的挑選過程、接著是對那些選 出的成對大鼠進行五週的藥物或運輸劑治療。 老鼠是以每四隻一籠飼養。在週一到週四的試驗之 後，對食物的取得限於每天一小時。在週五的試驗之後， 大既忐自由取得食物直到週日再度被禁食。沒有任何時間 大乳被禁止飲水。所使用的禁食期間對於體重的增加幾乎 /又有衫響’因為在研究末尾時平均大鼠的體重是_公克。 68 200808303 在實驗結束時大鼠以斬首方式犧牲，軀幹的血液和腦被收 集用於體外實驗和藥物濃度的測量。 基本的試驗裝置是由兩個以通道相連的箱子（該通道僅 為足夠一次讓一隻大鼠通過的大小）所組成。在地板上，於 通道中間點是一個裝有增甜之牛乳的容器。將此基本裝置 複製，使得四對大鼠全部能被同時錄影追蹤。該錄影機能 夠分辨被不同顏色標記的大鼠。因此大鼠的頭部被著色以 便攝影追蹤，一籠是紅色的而另一籠是黃色的。一次僅有 一隻大鼠能舒適的接近餵食器，但是在每天五分鐘的期間 兩隻動物都能喝到牛奶。在該每天五分鐘的期間中，每隻 大鼠在餵食區所花的時間係以錄影追蹤軟體來記錄並且儲 存在檐案資料夾中。 該試驗是將大鼠任意指定成對開始的。將一對大鼠中 的每一成員放在試驗裝置之反向的箱子裡。記錄每隻動物 在餵食區所花的時間。在第一週的試驗期間（五天），使該動 物習慣新環境。若是三項準則都達到，則將支配性指派給 試驗第二週期間得分最高的動物。首先，兩隻動物的平均 每曰飲水得分之間必須具有顯著的差異（雙尾t-試驗， P<0.05)。其次，支配性動物的得分必須比順服性動物之得 分大過至少25%〇最後，在成對挑選的一週期間裡當推定 69 200808303 的順服性大鼠在單獨事件中其分數超過支配性之同伴時必 須不能有「反轉情形」。理想上，在適應週的期間反轉情 形也要最少。大約有25到33%最初之動物配對達到這些標 準且只有這些配對在本研究中繼續被實驗。 支配性與順服性大鼠在餵食器所花的時間的顯著差異 係由 ANOVA 利用 GraphPad Prism 軟體(GraphPad s〇ftware 公司出品，位於加州的聖地牙哥市）接著用雙尾t_試驗 (P<0‘05)來測定。在成對動物中利用正規化的支配性程度值 對於經處理的兩個群組之間做比較。支配性程度是一個數 值，其乃測量成對之對象之間的社會關係。支配性程度 (DL)二FTD-FTS，其巾PTD是支配性大鼠的餵食器時間而 FTS是順服性大鼠的饒食器時間。正規化是根據以下公式 來進行的： 支配性程度（第η週，以％表示）= (支配性程度〔第η週〕）/(支配性程度〔第2週〕） 對照組（支配性和順服性動物都以運輸劑治療的成對大 鼠）和治療組（順服性大鼠以藥物治療而支配性大鼠以運輸 劑治療）之間支配性程度差異的統計學顯著性是藉由 ANOVA接著用t-式驗來測定的。利用正規化的DL值來進 行廷項汁异，根據以上公式將其中各治療週的DL值正規化 70 200808303 成該對大氡在第二週（治療前)數值的百分比。在這些設定當 中反應之最小值（DL)決定藥物具有正面活性，等於其荜 效，因為若對藥物的反應是陽性時DL值總是會降低。在對 藥物產生陰性反應（使症狀惡化）的情形中，DL值會增加。 若是藥物不具有此種活性，則反應的最大值不會超過 100%。任何顯著高於對照值（大約100%)之最大DL值係指 示出藥物具有負面活性。 化合物#1在大鼠支目己性行為減少的模式中根據以下更 為#細說明的方法進行評估。 在支配性行為降低的模式(RDBM)中，四組支配性大鼠 係以化合物#1進行BID治療，一組以1.25毫克/公斤治療 (斤3)，第二組以6毫克/公斤治療(11二6)，第三組以3〇毫克/ 公斤治療(n=6)，且第四組以60毫克/公斤治療(n=7)。第五 、组隻配性大鼠是用氣化鐘以1〇〇毫克/公斤/QD(n=6)治療， 而第六組是以〇·5%甲基纖維素（運輸劑對照組）來治療。所 有的治療均在第二試驗週(挑選週）的週六開始。百憂解和氣 化鋰是以腹膜内（i.p.)的方式每天注射一次（QD)。化合物#1 是以口服方式(ρ.ο·)每天服用兩次(BID)。第一個每日藥劑的 大約時間是介於大約7:00a.m·和8:00a.m.，而第二個每日藥 劑的大約時間是介於大約4:〇〇p.m·和6:00ρ·πι·。 71 200808303 圖1說明本研究中所測量到之用化合物#1治療的大鼠 之支配性程度減低為週的函數。化合物#1以依賴劑量的方 式降低支配性的行為，這指出該化合物 躁劑是有活性的。在㈣毫級树_後= 行為減低在統計學上是顯著的（ρ<〇.〇5)〇 圖2說明對於用水、组(1〇〇毫克/公斤，i p )、痛通⑼ 笔克/公斤，1.P·)和丙戊酸鈉(30和;3〇〇毫克/公斤，丨p )之大 鼠所測量到的支配程度降低的歷史性數據。支配性的行為 在使用鋰治療一週後，使用癲通治療三週後和使用如亳克 /公斤VAP治療僅一週後即顯著降低。 實例18

降低順服性行為之模式(RSBM)試驗，其巾該順服性動 物以試驗化合物治療者，預測該試驗化合物用以治療憂營 症的能力。此種模式根據以下程序被應用在本發明的化: 物 #1。 口 產自麻州威名頓市之杳 (Sprague Dawley rats，14〇 至 鼠的運送是以兩週的間隔收到 爾士河實驗室的雄性大鼠 !6〇公克)被用在本檢驗。大 。每次運送都經過五天的檢 72 200808303 疫、一週的適應期、和一週的挑選過程、接著是對那些選 出的成對大鼠進行五週的藥物或運輸劑治療。 老鼠是以每四隻一籠飼養。在週一到週四的試驗之 後，對食物的取得限於每天一小時。在週五的試驗之後， 大鼠能自由取得食物直到週日再度被禁食。沒有任何時間 大鼠被禁止飲水。所使用的禁食期間對於體重的增加幾乎 沒有影響，因為在研究末尾時平均大鼠的體重是300公克。 在實驗結束時大鼠以斬首方式犧牲，軀幹的血液和腦被收 集用於體外實驗和藥物濃度的測量。 基本的試驗裝置是由兩個以通道相連的箱子（該通道僅 為足夠一次讓一隻大鼠通過的大小)所組成。在地板上，於 通道中間點是一個裝有增甜之牛乳的容器。將此基本裝置 複製，使得四對大鼠全部能被同時錄影追蹤。該錄影機能 夠分辨被不同顏色標記的大鼠。因此大鼠的頭部被著色以 便攝影追縱，一篆是紅色的而另一籠是黃色的。一次僅有 一隻大鼠能舒適的接近儘食器，但是在每天五分鐘的期間 兩隻動物都能喝到牛奶。在該母天五分鐘的期間中^母隻 大鼠在餵食區所花的時間係以錄影追蹤軟體來記錄並且儲 存在檐案資料爽中。 該試驗是將大鼠任意指定成對開始的。將一對大鼠中 73 200808303 的每一成員放在試驗裝置之反向的箱子裡。記錄 一 、，X動物 在餵食區所花的時間。在第一週的試驗期間（五天），使兮動 物習慣新環境。若是三項準則都達到，則將支配性指龙给 試驗第二週期間得分最高的動物。首先，兩隻動物的平均 每日飲水得分之間必須具有顯著的差異（雙尾試驗 Ρ<0·05)。其次，支配性動物的得分必須比順服性動物之〜 分大過至少25%。最後，在成對挑選的一週期間裡當推定 的順服性大鼠在單獨事件中其分數超過支配性之同伴時必 須不能有「反轉情形」。理想上，在適應週的期間反轉情 形也要最少。大約有25到33%最初之動物配對達到這此枳 準且只有這些配對在本研究中繼續被實驗。 支配性與順服性大鼠在餵食器所花的時間的顯著差显 係由 ANOVA 利用 GraphPad Prism 軟體（GraphPad Software 公司出品，位於加州的聖地牙哥市）接著用雙尾t_試驗 (P<0.05)來測定。在成對動物中利用正規化的支配性程度值 對於經處理的兩個群組之間做比較。支配性程度是一個數 值，其乃測量成對之對象之間的社會關係。支配性程度 (DL)=FTD-FTS，其中FTD是支配性大鼠的餵食器時間而 FTS是順服性大鼠的餵食器時間。正規化是根據以下公式 來進行的： 74 200808303 支配性程度（第η週，以％表示)二 (支配性程度〔弟η週〕）/(支配性程度〔弟2週〕） 對照組（支配性和順服性動物都以運輸劑治療的成對大 鼠）和治療組（順服性大鼠以藥物治療而支配性大鼠以運輸 劑治療）之間支配性程度差異的統計學顯著性是藉由 ANOVA接著用t-試驗來測定的。 φ 在對藥物反應5〇%(ΑΟΤ-50)和最小及最大反應的活性 開始時間數值是利用非線性迴歸分析（GraphPad s〇ftware 公司出品，位於加州的聖地牙哥市）根據支配性程度值降低 來計异的。利用正規化的DL值來進行這項計算，根據以上 公式將其中各治療週的DL值正規化成該對大鼠在第二週 (治療前)數值的百分比。在這些設定當中反應之最小值(Dl) 決定藥物具有正面活性，等於其藥效，因為若對藥物的反 φ 應、是陽性時DL值總是會降低。在對藥物產生陰性反應(使 症狀惡化）的情形中’ DL值會增加。若是藥物不具有此種 活性’則反應的最大值不會超過刚％。任何著高於對照 值（大約100%)之最大DL值係指示出筚物 市初具有負面活性。 化合物#1纟〈大鼠憂鬱症之降低順服性行為模式 (RSBM)〉（這是一個小鼠的論文’錯誤的期刊）中被評估； (Malatynska E，Goldenberg R，Shuck L，Haque a · ’ Critcs G， 75 200808303 和Knapp R·〈憂鬱症之降低順服性行為模式〉，《藥理學》’ 1:1-9，2002 年；Malatynska E 和 Knapp R丄《神經科學與 行為學之回顧》，第29期（2005年），第715刀37頁）； Pinhasov，A,Crooke，J.，Rosenthal，D.，Brenneman D.E” 和 Malatynska，E·〈抗憂鬱藥物活性試驗之降低順服性行為模 式：利用錄影追蹤系統的研究〉，《行為藥理學》’十二 月號；16(8):657-64，2005 年。 順服性的大鼠係以口服方式施以運輸劑（0.5%甲基纖 維素水溶液）或化合物#1之藥劑（6、30、和60毫克/公斤； η二6大氣/每組）一天兩次經過五週—，.而唭支配性的同伴則以 運輸劑治療。化合物#1會以依賴劑量的方式降低順服性行 為（抗憂鬱）。在以30毫克/公斤治療5週以後(ρ<〇·〇5)和以 6 0毫克/公斤治療17天以後(ρ<〇 · 〇 1)順服性行為降低在統計 學上是顯著的。順服性反應減低指出支配性程度增加並且 預測了抗憂鬱的活性。 :引燃（kindling)斑雙極性循環 目A文獻的讨論中建議造成引發的機制可能和躁鬱症 中木鬱循錢機制相似，且域可能與情緒穩定化相關。因 此更為洋細說明在本說明書之後的杏仁核引燃和海馬迴 76 200808303 引燃檢驗可以預測一種試驗化合物治療與躁鬱症關聯、具 其特徵或具其症狀之（雙極性）循環的能力。（Ghaemi， S.N.Boiman，E.E·，和Goodwin，F.K.，《生物精神病學學會期 刊》，〔1999 年〕，第 45 卷，第 137-144 頁；Stoll，A.L· 和Severus，W.E.，《哈佛精神病學回顧》，七月/八月，〔1996 年〕，第4卷，第2期，第77-89頁）。 實例19 杏仁核引燃檢驗（防止引燃） 簡短的說，檢驗方法如下。重量介於250-300公克之雄 性的成年大鼠係得自麻州威名頓市之查爾士河實驗室。所 有的動物均以12:12之亮暗循環居住並且容許自由取得食 物(Prolab RMH 3000)和水，惟當牠們從居住的籠中被移出 φ 進行實驗程序時除外。動物是與詳細說明在國家研究會出 版品之《照顧與使用實驗室動物指南》中的建議一致的方 式在溫度受控制且不含殺蟲劑的設備中受到照顧的。引燃 刺激例行性的在9AM-2PM之間進行以避免任何的週期的 改變。 化合物#1對杏仁核引燃抽搐之表現的阻斷能力係測定 如下。將大鼠用氯胺酮（120毫克/公斤，i. p.)和二甲苯胺 77 200808303 嗟嗓（12毫克/公斤，i· ρ·)雞尾酒麻醉。在麻醉的狀態下， 將一支雙極性電極（維吉尼亞州Roanoke市的piastic 〇ne 公司出品）以腦立體定位的方式植入右基底面的杏仁核 (AP-2. 2，ML-4· 7，DV-8· 7，Paxinos 和 Watson)。前一後 和側面的測量是得自前囪，而背側一腹側的測量則是得自 頭顱表面。把消毒過的頭顱用螺釘（3-4個）植入以提供中立 的參考電極。用牙醫用的填土和壓克力固定電極。然後用 消毒過的18/8 Michel傷口缝針（馬里蘭州的Gaithersburg 市之Roboz公司出品）。將新黴素藥膏施加到傷口並將單劑 青徵素（60, 000IU，im ’ Agri labs出品·)施加到每一隻大鼠， 然後使其回到乾淨的籠子經一週以俾手術後的復元。 然後根據以下的方法進行杏仁核引燃。在短暫適應記 錄箱（<5分鐘）之後，得到基線的EEG記錄（MP100，加州 Goleta市的Biopac Systems Inc公司出品）。然後使大鼠 隨機取樣的接受運輸劑（〇· 5%甲基纖維素）或化合物#1(100 毫克/公斤，i.p. )(n=10隻大鼠/每組）。在實驗的當天，在 杏仁核刺激（200 //A經過兩秒）之前30分中施用單劑的化 合物#1或0.5%曱基纖維素。對每一治療組中的大鼠記錄其 行為的抽搐積分和AD經歷時間。利用Racine量尺決定行 為的抽搐積分；亦即沒有反應，階段l=gro⑽ing/低度 78 200808303 活動，階段2=點頭/顫抖，階段3=單側前肢抽筋，階段4二 後肢直立的抽筋，階段5=泛論的僵直陣攣抽搐與後肢直立 和摔倒（Racines，1972年）。在刺激操練以後以數位方式記 錄放電後（AD)的活動經過長達180秒，並且測量主要AD的 經過時間。當大鼠表現連續的階段4或5之泛論抽搐時， 牠們被認為是被引燃的。在全部三組中持續每日的刺激經 高達13個連續日，直到運輸劑治療的組完全被引燃為止（亦 即五次連續之階段4或5抽搐）。此時，容許所有的大鼠有 一週沒有刺激且沒有藥物的期間，而後使牠們在沒有藥物 而與獲得階段（亦即第1-13天）所採用之相同的刺激再度被 挑戰。緊接著使用化合物# 1治療的大鼠每天受刺激一次直 到其達到完全引燃的狀態。 在運輸劑與化合物#1治療組中之放電後（AD)之經歷時 間顯示其在引燃獲得階段之歷經過程當中會逐漸增加，如 圖3所示。在治療組之間未觀察到統計學上的差異。 如圖4所示，化合物#1會防止獲得所有泛論的引燃抽 搐。這個結論是根據吾人發現不給藥物且不給刺激期間結 束時之抽搐積分保持顯著低於運輸劑治療組中之大鼠的抽 搐積分。而且，在不給藥物時給予刺激，用化合物#1治療 之大鼠的抽搐積分會以和運輸劑處理之大鼠中所觀察到之 79 200808303 抽搐積分平行的速率增力ϋ。 該結果顯示化合物0具有修飾在局部痛痛之杏仁核引 燃大既模式中之引燃作用發生的能力。這些結果與化合物 #1具有修飾疾病之作用的結論一致。這種結論是根據吾人 發現在不給藥物且不給刺激的期間結束時，用化合物#1治 療的大鼠隻純積分料顯著低於料輪劑治療之大氣的 抽搐纟貝为。而且一旦在不給藥物的情形下重新恢復刺激， 則抽搐積分會以平行於運輪劑治療組的速率增加。 局部癲癇之引燃大鼠模式是一項可接受之引發癲癎的 模式（McNamara，1995年）。吾人發現在不給刺激且不給羚 物的一週之後，兩個治療組的抽搐積分而非放電後經歷時 間顯著低於運輸劑治療組，這發現建議吾人兩種藥物都能 防止得到二級之泛論性抽搐而非限局性抽搐。在本研究中 用化合物#1所得到的結果相似於那些用抗癲癇藥：丙戊酸 (Silver等人，1991年）、苯巴比妥（Silver等人，1991年）、 左乙拉西坦（Loscher等人，1998年）、妥泰（Amano等人， 1991年）所得到的效力大小。這項結果建議吾人化合物 可以防止癲癇在容易罹患之病患身上發生。 實施例20 80 200808303 大鼠的海馬迴引燃模式（阻斷被引燃狀態） 引燃的抽搐提供一種限局性抽搐的實驗模式，使科學 家得以研究複雜的腦部網絡，這可能對於抽搐從病灶傳播 和泛發。 在本快速海馬迴引燃模式中，對成年的雄性大鼠 (300-400公克）以手術方式植入雙極性電極於海馬迴。將大 鼠以重複電刺激引燃（每間隔一天即以每30分鐘進行 50Hz，以1ms連續進行10s，雙相位200 // A之脈衝經6小 時，總共60次的刺激），使其產生階段5的雙側運動抽搐。 一週以後，使大鼠接受2-3次超出閾值之刺激，在化合物治 療前以每3 0分鐘的方式遞送以確保行為性抽摇階段與放電 後經歷時間的穩定性。在最後一次刺激之15分鐘之後，以 腹膜内的方式施以單劑的運輸劑或試驗化合物。15分鐘以 後，以每三十分中對大鼠進行刺激經過3到4小時。每一 次刺激過後，記錄個別的抽搐積分和放電後經歷的時間。 計算每項參數之組平均值±SEM。使用8隻大鼠/每劑且最少 四劑被用於建立EDso值。測量藥物的效果，該效果係指該 化合物修飾泛發性抽搐之抽搐積分（傳播之嚴重性）和放電 後的經歷時間（ADD ;興奮程度）的能力。 用此種方法，當一種化合物能將抽搐積分從5降到3 81 200808303 而對ADD沒有任何影響即是建議吾人該化合物用於治療二 級泛發性抽搐的用途。相對的，當一種化合物能將抽搐積 分從5降到1，也降低add，即是建議吾人該化合物用於 治療限局性抽搐的用途。因此，根據目前文獻中提出的理 論(01^1^，8農，；6〇01^11玉』.，和〇〇〇(^11兄【.，《生物精神 病學會期刊》，（1999年），第45卷，第137-145頁；Stroll,A丄.， 和Severus，W.E.，《哈佛精神病學回顧》，七月/八月，〔1996 年〕，第4卷，第2期，第77,頁），降低抽搐積分和/或 A D D亦可預測-種試驗化合物用於治療與躁鬱症關聯之循 …續的能力。 化合物#1(調配成〇·5%的曱基纖維素水溶液)在此模式 中展現抗‘f厥綱活性，其ED5g，.9±G9毫級斤（尖峰 活性發生纟15分鐘，維持在1小時）。在八隻大鼠中有:隻 的抽搐積分從5顯著降低到Q，屢也以統計學上顯著量 (75%; P<_)降低。乙琥胺在此模式中無效；而笨妥因、 =丙樹她插活動，但卻是在與毒性關聯的劑 1下是如此。 在：、式中八隻大鼠中有六隻顯示其在以化合物#1 t 有㈣以動。吾人Μ錢她察到相似 的保護作用’但卻不是在毒性的賴、毫克/公斤)下。 82 200808303 從這項檢驗所得到的比較列在以下的表4之中。 表4 :大鼠海馬迴引燃試驗中JNJ-26489112和參考藥 物之評估 劑量（毫克/公斤） i.p· 平均抽搞 積分 放電後的經歷 時間（以％對照 組表示） 化合物#1 ED5〇=38.9 TD50-IOO 1.6±0.7 0.9 土 0·6 25±9% 乙號胺 ED5〇=250 TD5〇=189 5 士0 78 土 13% 笨妥因 ED50=150 TDso-15 4.3±0.3 209士 43% 癲通 EDs〇=50 TD50 二 26 23±0.6 72 土 13% 丙戊酸 Ε〇5〇—350 TD50=316 0.3±0.3 3 土 1.4% ED50=中間醫療劑量；TD50=中間毒性劑量 P二成對的t-試驗；單尾 實例21 抗樂命達(lamotrigine)之杏仁核引燃的大鼠模式（阻礙引燃 83 200808303 狀態） 在抗樂命達(LTG)之杏仁核引燃的大鼠模式中評话化 合物#1。杏仁核引燃要比海馬迴引燃較不嚴重，田 U此有許 多AEDs有效於對抗杏仁核引燃的抽搐，但卻對於、、每馬。 引燃的抽搐無效。例如，LTG能顯著降低杏仁核引== 搐積分和ADD(ED50=25笔克/公斤，i p.，ciyjo A克/ 斤；積分〜2 ; ADD降低62%) ’但是無法防止海馬迴^丨燃2 抽才畜。 在抗LTG之海馬迴引燃的模式#中，大氣在獲得引燃 狀態的期間被施以LTG(5毫克/公斤，l p，q d )藥劑。此種 劑量已被顯示對於其本身對引燃無效，但是卻會導致產生 對LTG之抗驚厥猶料有抗性的完全㈣大鼠。—旦被 =燃時⑽"A雙相位之麵z電流脈衝經過！秒鐘之超過 =的刺激；〜2週），使大鼠在—週之後再受高劑量加(45 = 之挑戰以確保抗性。在⑽㈣除期間之 閱值… 療Μ大鼠接受每3G分鐘遞送2·3次超過 二：刺激:以確保行為性抽搞階段和放電 ’一性。在最後一次刺激之後的15分鐘。 勺 =運輪臟驗化合物。15分_，對每__二 仃母30分鐘的刺激經過3_4 〗蚪。在每一次的刺激之後， 84 200808303 記錄個別的抽搐績分和放電後的經歷時間。對每一參數計 算其組平均值±SEM。 化合物#1(100毫克/公斤，i.p.，n=ll)會顯著的降低抽 搐積分和放電後的經歷時間。十一隻老鼠中有五隻受到保 護使其抽搐積分從5降到3.11且放電後的歷經時間降低 72%(從112秒到32秒）。 本實例為口服組成物的特定實例，將1〇〇毫克如實例1 製備的化合物#1與足量細分過之乳糖調配，產生總量580 到590毫克以充填大小為Ο之硬式明膠膠囊。 雖然先前的專利說明教示吾人本發明的原理，並提供 實例以作為解說，但是吾人應瞭解本發明的實行涵蓋了如 以下申請專利範圍及其同等物項之範疇内所示之所有常見 的改變、改編和/或修飾。 【圖式簡單說明】 圖1係說明實例17所說明的支配性一順服性檢驗中以 化合物#1處理之大鼠的支配性降低。 圖2係說明水、裡、癲通(carbamazepine)和丙戊酸納 85 200808303 對於實例17所說明的支配性一順服性檢驗中受試大鼠支配 性程度影響的歷史數據。 圖3係說明根據實例19說明的方法所測量之化合物#1 相對於運輸劑對於杏仁核活化的影響。 圖4係說明用根據實例19說明的方法試驗之動物體内 化合物#1對行為抽搐積分/泛發性抽搐所產生之影響。

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Claims (1)

1. 200808303 十、申請專利範圍： -種醫療上有效量的切)化合物及其—種醫藥上可接受 的鹽用於製造治療狂躁症之醫藥品的用途

   其中， R1係選自氫、鹵基、經基、甲氧基、三氣曱基、 硝基和氰基所組成的群組； X-Y 係選自-S-CH-、 S~C(CH3)…0-CH…0-C(CH3)-、 -N(CH3)-CH-和-CHK：H-CH-所組成的群組；

   A係選自-CH2|CH(C灿戶斤組成的群組； R2係選自氫和甲基所組成的群組； R和R之每者係獨立選自氫和Cl *烷基所組成的群 組； 或者，R和以 子 穴厂，丨阳σ心虱原子連接在一起形成5 到7員之飽和的、部分不飽和的或^環結構，視需要包 含1到2個其他獨立選自〇、Ν和s所組成之群組的^ 87 200808303 2. 根據申請專利範圍第1項的用途，其中 R1係選自氫、鹵基、三氟甲基、氰基和硝基所組成的群 組； X-Y 係選自-S-CH-、-0-CH-、-0-C(CH3)-、-N(CH3)-CH-和-CENCH-CH-所組成的群組； A係選自-CH2-和-CH(CH3)-所組成的群組； R2係選自氫和曱基所組成的群組； R3和R1之每一者係獨立選自氫、曱基和乙基所組成的 群組； 或其醫藥上可接受的鹽。 3. 根據申請專利範圍第2項的用途，其中 R1係選自氫、鹵基、三氟曱基和氰基所組成的群組； X-Y 係選自 _S-CH-、-0-CH-、-0-C(CH3)-、-N(CH3)-CEl· 和-CH=CH-CH-所組成的群組； A係選自-CH2-和-CH(CH3)-所組成的群組； R2是氫； R3和R1之每一者係獨立選自氫和乙基所組成的群組； 或其醫藥上可接受的鹽。 88 1 根據申請專利範圍第3項之用途，其中 R1係選自氫、5-氯、5-氟、5-溴、4-溴、7-氟、5-三氟甲 •200808303 基和5-氰基所組成的群組； X-Y 係選自-S-CH_、n m 、-〇-C(CH3)-、_N(CH3)_CH- 和-CH=CH-CH-所組成的群組； A 係运自和、 4 1«(CH3)-所組成的群組； R2是氫； R和R4之每一去位{取 糸獨立是氫；或者R3是氫且R4是乙 基； 或其醫藥上可接受的鹽。 5.根據中請專利範圍第丨項之， R1係選自氫、.鹵基、二一 m w τ 一鼠甲基和氧基所組成的群組； Χ-Υ 係選自-S-CH-、_0rtJ -CH-、-〇-C(CH3)-、-N(CH3)-CH- 和-CH=CH_CH-所組成的群組； A係選自偶如CH(叫所組成的群组； W係選4自氫和甲基所組成的群組； R3和R4以其所結合之氮原子連接在—祕成$到7員之 乾牙的彳刀不飽和的或芳香環結構，視需要包含1到2 個其他獨立選自〇、N4。丄 s所組成之群組的雜原子； 或其醫藥上可接受的鹽。 甲基和氰基所組成的群組； 6.=i利:=r用途’其中 89 200808303

   x-Y 係選自-s-CH …〇_CH_ 和-⑶l所^的群組；（叫…哪灿CH- A係選自偶|CH(C盼所組成的群級； R2係選自氫和甲基所組成的群組； R和R卩其所結合之氣原子連 — 鉑釦的弋朴采〆从 起形成5到6員之 飽和的或方香撼構，滅要包含 ^ XT ^ 〇 4 獨其他獨立#自

   〇、N和S所喊之鮮組的雜原子； 或其醫藥上可接受的鹽。 7·根據中請專利範㈣6項之用途， R1是氫； / X-Y 是 ICH-; A 是-CH2-; R2是氫； R和R以其所結合之氮原子連接在一起形成選自心各 疋基和咪唑基所組成之群組5員環結構； 或其醫藥上可接受的鹽。 8·根據申請專利範圍第6項之用途 選自以下化合物所組成之群組：/、 > 、“係 N-(苯并[b]_噻吩基甲基磺醯胺； N-[(5_氯苯并[b>噻吩-3-基）曱基]磺醯胺； N-(3-苯并呋喃基甲基)·磺醯胺； 90 200808303 N-[(5-氟苯并[b]-噻吩-3-基）曱基]磺醯胺； N-(l-苯并[b]-噻吩-3-基乙基)-磺醯胺； N-(l-萘基甲基)-磺醯胺； N-[(2-曱基-3-苯并呋喃基）曱基]-磺醯胺； N-[(5-溴苯并[b]-噻吩-3-基）甲基]磺醯胺； N-[(4-溴苯并[b]-噻吩-3-基）曱基]磺醯胺； N-[(7-氟苯并[b]-噻吩-3-基）甲基]磺醯胺； Ν-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基哚）曱基]磺醯胺； Ν-[(4-三氟曱基苯并[b]-噻吩-3-基）曱基]磺醯胺； N-[(4-氰基苯并[b]-噻吩-3-基）曱基]磺醯胺； N-[(苯并[b]-噻吩-3-基）曱基]磺胺醯基吼咯啶； N-[(苯并[b]-噻吩-3-基）甲基]-Ν’ -乙基磺醯胺； 咪唑-1-磺酸[(苯并[b]-噻吩-3-基）曱基]-醯胺； 及其醫藥上可接受的鹽。 9. 根據申請專利範圍第1項的用途，其中式⑴的化合物係 選自N-[(苯并[b]-噻吩-3-基）甲基]磺醯胺；N-[(5-氟苯并 [b]-噻吩-3-基)甲基]磺醯胺；N-[(5-氟苯并[b]-噻吩-3-基）曱基]磺醯胺；及其醫藥上可接受之鹽所組成之群組。 10. —種醫藥上有效量之選自N-[(苯并[b]-噻吩-3-基）甲基] 磺醯胺及其醫藥上可接受之鹽所組成之群組的化合物用 於製造治療狂躁症之醫藥品的用途。 11· 一種醫藥上有效量之式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽 所組成之群組的化合物用於製造治療躁鬱症之醫藥品的 91 200808303 用途：

   其中， • Rl係選自氫、鹵基、羥基、甲氧基、三氟甲基、 石肖基和氰基所組成的群組； X-Y 係選自-S-CH…S-C(CH3)·、-0-CH-、-OC(CH3)·、 -N(CH3)-CH-和-CH=CH-CH-所組成的群組； A係選自-CIV和-CH(CH3)·所組成的群組； R係選自氫和甲基所組成的群組； R和R4之每一者係獨立選自氫和CM烷基所組成的群 • 組； m3和W以其所結合之氮原子連接在—起形成5 到7員之飽和的、部分不餘和的或芳香環結構’視需要包 含1到2個其他獨立選自0、N和s所組成之群組的雜原 12·根據申請專利範圍第 R係‘自氫、鹵基、 11項之用途，其中 一氟甲基、氰基和《肖基所組成的群 92 200808303

   X-Y 係运自-S-CH-、、D 、 w owe%)…n(ch3)-ch- 和-CH=CH-CH-所組成的群組； A係選自-CH2-和-CH(CH3)_所組成的群組； R2係選自氫和甲基所組成的群組；

   、，R3和Μ之每—者係獨立選自氫、曱基和乙基所組成的 群組， 或其醫藥上可接受的鹽。 13·根據申請專利範圍第12項之用途，其中 系選:氫、*基、三氟甲基和氰基所組成的群組； X-Y 係選自 _S_CH· ΚΗ、Q_C(CH3)、_聊3)⑶_ 和-CH=CH-CH-所組成的群組； A係選自-CH2_和_CH(CH3)_所組成的群組； R2是氫； R3和R4之每—者係獨立選自氫和乙基所組成的群組； 或其醫藥上可接受的鹽。 14.根據申請專利範圍第13項之用途，其中 Rl係選自氫、5'氯、5_氟、5-溴、‘漠、7-氟、5-三氟 甲基和5-氰基所組成的群組； X-Y係選自-ΚΗ·、·〇领…⑽(CH3)、谭吩CH_ 93 200808303 和-CH=CH-CH-所組成的群組； A係選自-CH2_和_CH(CH3)-所組成的群組； R2是氫； R3和R4之每-者係獨立是氫；或者⑷是氯且r4是乙 或其醫藥上可接受的鹽。

   15·根據申請專利範圍第u項之用途，1中 R1係選自氫、齒基、三氟甲基和氰基所組成的群組； X-Y i -S-CH- > -O.CH- > -0-C(CH3)- . -N(CH3)-CH 和-CH=CH-CH-所組成的群組； A係選自-CHr和-CH(CH3)-所組成的群組； R2係選自氫和甲基所組成的群組； R3和R4以其所結合之氮原子連接在—起形成㈣7員之 飽和的、部分不飽和的或芳香環結構，視需要包含i到2 個其他獨立選自0、N#aS所組成之群_雜原子； 或其醫藥上可接受的鹽。 16·根據申凊專利範圍第15項之用途，1中 R]係選自氫、i基、三氟甲基和氰基所組成的群組； X-Y 係選自-S-CH-L- ^ -0-C(CH3)- . -N(CH3)-CH-和-CHNCH-CH-所組成的群組； 所組成的群組； A係選自-CHr和-CH(CH3)〜 94 200808303 R2係選自氫和曱基所組成的群組； R3和R4以其所結合之氮原子連接在一起形成5到6員之 飽和的或芳香環結構，視需要包含1到2個其他獨立選自 Ο、N和S所組成之群組的雜原子； 或其醫藥上可接受的鹽。 Π.根據申請專利範圍第16項之用途，其中 R1是氫； χ-γ 是-S-CH-; A 是-CH2-; R2是氫； R3和R4以其所結合之氮原子連接在一起形成選自吼咯 σ定基和咪唾基所組成之群組5員環結構； 或其醫藥上可接受的鹽。 18.根據申請專利範圍第12項之用途，其中式(I)的化合物係 選自以下化合物所組成之群組： Ν-(苯并[b]-噻吩-3-基甲基)-磺醯胺； N-[(5-氯苯并[b]-噻吩-3-基）曱基]磺醯胺； N-(3-苯并呋喃基曱基)-磺醯胺； N-[(5-氟苯并[b]-噻吩-3-基）曱基]磺醯胺； N-(l-苯并[b]-噻吩-3-基乙基)-磺醯胺； 95 200808303 N-(l-萘基甲基)-磺醯胺； N-[(2-曱基-3-苯并呋喃基）曱基]-磺醯胺； N-[(5-溴苯并[b]-噻吩-3-基）曱基]磺醯胺； N-[(4-溴苯并[b]-噻吩-3-基）曱基]磺醯胺； N-[(7-氟苯并[b]-噻吩-3-基）曱基]磺醯胺； N-[(l-曱基-1H-吲哚-3-基哚）甲基]磺醯胺； N-[(4-三氟曱基苯并[b]-噻吩-3-基）曱基]磺醯胺； N-[(4-氰基苯并[b]-噻吩-3-基)曱基]磺醯胺； N-[(苯并[b]-噻吩-3·基）曱基]磺胺醯基吼咯啶； N-[(苯并[b]-噻吩-3-基）曱基]-Ν’ -乙基磺醯胺； 咪唑-1-磺酸[(苯并[b]-噻吩-3-基）甲基]-醯胺； 及其醫藥上可接受的鹽。 19. 根據申請專利範圍第11項的用途，其中式(I)的化合物係 選自N-[(苯并[b]-噻吩-3-基）甲基]磺醯胺；N-[(5-氟苯并 [b]-噻吩-3-基）甲基]磺醯胺；N-[(5-氟苯并[b]-噻吩-3-基）甲基]磺醯胺；及其醫藥上可接受之鹽所組成之群組。 20. —種醫藥上有效量之選自N-[(苯并[b]-噻吩-3-基）曱基] 磺醯胺及其醫藥上可接受之鹽所組成之群組的化合物用 於製造治療狂躁症之醫藥品的用途。 21. 根據申請專利範圍第11項的用途，其中該躁營症包括躁 鬱症之憂鬱症與狂躁症。 22. 根據申請專利範圍第11項的用途，其中該躁鬱症包括躁 鬱症之憂鬱症、狂躁症與躁鬱循環。 96 200808303 23.:=2财_第2〇項的用途，其中該躁營症包括躁 鬱症之I#症和狂躁症之循環。 24圍第2〇項的用途，其中該躁營症包括躁 鬱症之I#症、狂躁症與躁鬱循環。 25.:f!藥上有效量之式(1)化合物及其醫藥上可接受之_ =成之群組的化合物用於製造治療雙極性： 醫樂品的用途： / H

   .R2 R4 'R3 (D 其中， R1係選自氫、i基、經基、甲氧基、三氟甲基、 硝基和氰基所組成的群組；

   X-Y is i -S-CH- > -S-C(CH3)-. -O-CH-. -〇-C(CH3)-、 -N(CH3)-CH-和-CH=CH-CH-所組成的群組； A係選自-CH2+-CH(CH3)-所組成的群組； R2係選自氫和甲基所組成的群組； 燒基所組成的群 R3和R4之每一者係獨立選自氫和q 組； 或者，R3和R4以其所結合之氮原子連接在—起开，、 97 200808303 A. 1 ?l| 〇 , 刀不飽和的或芳香環結構，視需要包 3 1到2個其他獨立選 子。 &目0、N和S所組成之群組的雜原 26·根據申請翻範圍第2 Rl係選自氫、鹵基、 項之用途，其中 氤甲基、氰基和硝基所組成的群

   係選自^ .ΓΗ^ρυ …0d、〇-c(ch3)-、-n(ch3)-ch· -CHCH’所組相群組； 2:^自CH2·和一CH(CH3)-所組成的群組； \係選：氫和甲基所組成的群組； # R之'者係獨立選自氫、甲基和乙基所組成的 群組；

   X-Y 係選自-S-CH_、七_CH 和-CH二CH-CH-所組成的群組； -〇-c(ch3)-、-n(ch3)-ch- 或其醫藥上可接受的鹽 27·根據申請專利範圍第％ R1係選自氫、鹵基、二 項之用途，其中 氟甲基和氰基所組成的群組； A 係遙自-CH2-和-CHYr'l·!、α / , 所組成的群組； R2是氫； r>r4之每_者係獨立選自氫和乙基所組成的群組； 或其醫藥上可接受的鹽。 98 200808303 28·根據申請專利範圍第27項之用途，其中 R1係選自氫、5-氯、5·氟、5_溴、4-溴、7_氟、5-三氟 曱基和5-氰基所組成的群組； X-Y 係選自 ICH…〇_ch_k(CH3)_、n(CH3)_CH-和-CH=CH-CH-所組成的群組； A係選自-CHy和-CH(CH3)-所組成的群組； R2是氫； R3和R4之每一者係獨立是氫；或者R3是氫且R4是乙 基； 或其醫藥上可接受的鹽。 29.根據申請專利範圍第25項之用途，其中 R1係選自氫、i基、三氟甲基和氰基所組成的群組； X-Y 係選自 KH …〇_CH-、·〇{((：：Η3；μ、Ν((：；Η3){Η_ 和-CH=CH-CH-所組成的群組； A係選自-CHr和-CH(CH3：l·所組成的群組； R係运自氣和曱基所組成的群組； r>r4以其所結合之氮原子連接在—起形成5到？員之 飽和的、部分不飽和的或芳香環結構，視需要包含i到2 個其他獨立選自0、N和8所_之群組的雜原子； 或其醫樂上可接受的鹽。 99 200808303 30·根據申請專利範圍第26項之用途，其_ R1係選自氫、齒基、三氟甲基和氰基所組成的群組； Χ-Υ 係選自-S-CH-、-O-CH-、-〇-C(CH3)-、-N(CH3)-CH- 和-CH=CH-CH-所組成的群組； A係選自-CH2-和-CH(CH3)-所組成的群組； R2係選自氫和甲基所組成的群組； R和R以其所結合之氮原子連接在一起形成5到ό員之 飽和的或芳香環結構，視需要包含〗到2傭其他獨立選自 〇、Ν和S所組成之群組的雜原子； 或其W樂上可接受的鹽。 31·根據申請專利範圍第3〇項之用途，其中 R1是鼠； Χ-Υ 是-s_CH-; Α 是-CH2-; R2是氯·， 彳R以其所結合之氮原子連接在一起形成選自吼咯 咬基和味錄馳叙群組5貞環結構； 或其鲁樂上可接受的鹽。 32，，申請專利範圍第％項之用途，其中式⑴的化合物係 送以下化合物所組成之群組： 100 200808303 N-(苯弁[b]- ϋ塞吩-3-基曱基)-石黃酸胺， N-[(5-氯苯并[b]-噻吩-3-基）甲基]磺醯胺； N-(3-苯并呋喃基曱基)-磺醯胺； N-[(5-氟苯并[b]-噻吩-3-基）甲基]磺醯胺； N-(l-笨弁[b]- σ塞吩-3-基乙基)-石黃酸胺， N-(l-萘基曱基)-磺醯胺； Ν-[(2-甲基-3-苯并呋喃基）曱基]-磺醯胺； Ν-[(5-溴苯并[b]-噻吩-3-基）甲基]磺醯胺； N-[(4-溴苯并[b]-噻吩-3-基）曱基]磺醯胺； N-[(7-氟苯并[b]-噻吩-3-基）曱基]磺醯胺； Ν-[(1-曱基-1H-吲哚-3-基哚）曱基]磺醯胺； Ν-[(4-三氟曱基苯并[b]-噻吩-3-基）甲基]磺醯胺； N-[(4-氰基苯并[b]-噻吩-3-基）甲基]磺醯胺； N-[(苯并[b]-噻吩-3-基）曱基]磺胺醯基吼咯啶； N-[(苯并[b]-噻吩-3-基）曱基]-Ν’ -乙基磺醯胺； 咪唑-1-磺酸[(苯并[b]-噻吩-3-基）甲基]-醯胺； 及其醫藥上可接受的鹽。 33. 根據申請專利範圍第25項的用途，其中式(I)的化合物係 選自N-[(苯并[b]-噻吩-3-基）曱基]磺醯胺；N-[(5-氟苯并 [b]-噻吩-3-基）曱基]磺醯胺；N-[(5-氟苯并[b]-噻吩-3-基）曱基]磺醯胺；及其醫藥上可接受之鹽所組成之群組。 34. —種醫藥上有效量之選自N-[(苯并[b]-噻吩-3-基）曱基] 磺醯胺及其醫藥上可接受之鹽所組成之群組的化合物用 於製造治療狂躁症之醫藥品的用途。 101