TW200804377A - Substituted pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives active as kinase inhibitors - Google Patents

Substituted pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives active as kinase inhibitors Download PDF

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Andrea Lombardi Borgia
Paolo Polucci
Manuela Villa
Marcella Nesi
Angiolini Mauro
Varasi Mario
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Description

200804377 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 疋本發明係有關若干吡唑并[4,3-c]吡啶化合物，以調節 蛋=質激酶之活性。因此本發明化合物可用於治療經由^ 白質激酶活性失調所引起的疾病。本發明也提供製備此等 =合物之方法、包含此等化合物之醫藥組成物、及利用包 含此等化合物之醫藥組成物治療疾病之方法。 【先前技術】 似胰島素生長因子i受體（IGF —1R、1GF1R)係屬於胰島 素受體之受體酪胺酸激酶（RTK)亞族中之一個成員。 IGF-1R成熟蛋白質係由兩個α鏈及兩個冷鏈所組成，q 鏈位於胞外且含有配體結合功能，々鏈跨越細胞膜且含有 胞内激酶區域。此雙硫鍵鍵聯（α /沒）2異質二元體錯合 物可結合且由配體似胰島素生長因子一丨&_2(IGF —丨及 IGF-2)所活化，ία-!及iGF —2屬於兩種循環生長因子， 相k其係可媒介多項生長激素（gh)之功效，於胎兒及出生 後的生長及發育上扮演重要的生理角色。胞外配體結合至 IGF-1R ’結果導致胞内酪胺酸激酶活化，類似若干其它 RTK諸如EGF受體及PDGF受體，活化受體具有於寬廣多 種細胞類型的有絲分裂活性、致運動活性及抗細胞凋亡活 性：值得注意者，其可直接活化至少兩種主要細胞發訊途 徑，亦即透過召募SHC來活化ras/MAPK途徑，以及透過 召募及磷酸化IRS配接子蛋白質來活化PI-3激酶 /AKT(PKB)途徑。於臨床前期及臨床層面有許多證據將 312χρ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 5 200804377 IGF- 1R #訊的增加關聯至癌症的發展及進行。此項證據 包括觀察到IGF-1R可誘生細胞轉形，得自於動物的纖維 =細，透過遺傳畸變而缺乏iGF —1R，此種纖維母細胞對 寬廣範圍之致癌基因之轉形活性極為具有抗性，故iGp為 強力抗細胞调亡劑。透過多項辦法干擾受體活性之研究已 證實抑制IGF-1R相依性發訊可能導致單―試劑抗腫瘤活 性，及提升廣泛多種化學治療劑及放射性治療於試管試驗 中培養的人類腫瘤細胞的活性，且於疾病之動物模式，包 括人類腫瘤於異種移植模型的活性提升。此種IGF —1R抑 制策略包括一主要為陰性之IGF — 1R構組或反義寡核苷酸 轉私感柒細胞，使用IGF結合拮抗劑以及阻斷針對胞外受 體之單株抗體，以及顯著地選擇IGF —1R激酶活性之小分 子抑制劑。此外並指出IGF-1R發訊係促成癌症的發展， 因此該受體的抑制係表示為有價值的治療選項，其係經由 觀祭到人體内高IGF-1循環度與一生中發展出若干腫瘤 類型的風險增高有關來提供，該等腫瘤類型包括乳癌、結 腸直腸癌、攝護腺癌及卵巢癌，且於多種骨髓癌之結果不 仏。重要地’於臨床樣本進行基因及蛋白質表現研究，顯 不IGF-1R及其配體經常於廣泛種人類腫瘤表現。有關igf 及IGF-1R發訊、生理功能及證實此種系統涉及前文摘述 之人類癌症之詳細說明以及涉及其它病理之綜論，讀者可 茶考於該主旨及其中所含之參考文獻中之多個綜論，例如 Baserga R. , Hongo A., Rubini M., Prisco M. and Valentinis B. Biochim Biophys Acta vol 1332 pages 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 6 200804377 F105-F126， 1997; Khandwala Η·Μ·， McCutcheon Ι·Ε·，
Flyvbjerg A. and Friend K. E. Endocr Rev vol. 21， pages 215-44，2000; Le Roith D·，Bondy C·，Yakar S·， Liu J. L. and Butler A. Endocr Rev vol. 22，pages 53-74, 2001; Valentinis B. , and Baserga R. Mol Pathol vol. 54, pages 133-7, 2001 ; Wang Y. and Sun Y, , Curr Cancer Drug Targets vol. 2 pages 191-207, 2002, Laron, Z. J Clin Endocrinol Metab vol. 89， pages 1031-1044， 2004; Hofmann F 及 Garcia-Echeverria C. Drug Discov Today vol. 10， pages 1041-7， 2005。 【發明内容】 下文說明之式（I)化合物已被發現為IGF-1受體之酪胺 酸激酶活性之抑制劑。 如此，本發明之第一目的係提供一種式（I)表示之經取 代之吼唑并吼咬化合物，
或其異構物、互變異構物、載劑、代謝產物、前藥或醫 藥上可接受之鹽。 其中： R為視需要可進一步經取代之直鏈或分支Ci-C6烷基、 3 ΠΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 7 200804377 C3 - a環烷基、雜環烷基或芳基； R1 係選自於氫、！I 素、硝基、NHC0R4、NHS〇2R1 〇、NR5R6、 0R7、R8R9N-C丨-Ce烷基、R70-Ci-C6烷基、及視需要可進一 步經取代之直鏈或分支Cl-C6烷基，其中： R4係選自氫、視需要可進一步經取代之直鏈或分支 Ci-C6烷基、c3-c6環烷基、雜環烷基、芳基、NR8R9、R8R9N-CrCe烷基及R70-匕-C6烷基； R5及R6為相同或相異，且各自分別係選自於氫、視需 要可進一步經取代之直鏈或分支Cl-c6烷基、C3-C6環烷 基、雜環烷基、芳基、R8R9N- C2-C6烷基及R70- C2-C6烷 基； R7係遠自於虱、視需要可進一步經取代之直鏈或分支 Cl-C6烷基、c3-c6環烷基、雜環烷基、芳基、及R8R9N- c2-c6 烷基； R8及R9為相同或相異，且各自分別係選自於氫、視需 要可進一步經取代之直鏈或分支Cl—C6烷基、C3_C6環烷 基、雜環烧基及芳基、以及R8及R9連同其鍵結之氮原子 共同形成視需要可經取代之雜環烷基； R10為視需要可進一步經取代之直鏈或分支Cl—c6烷 基、G-C6環烷基、雜環烷基或芳基； A、B、D及E係表示氮原子、ch、CR2或CR3，且A、B、 D及E中至多兩個係表示氮原子、CR2或CR3，其中： R2及R3各自分別係選自於鹵素、三氟曱基、硝基、or?、 NR8R9、視需要可進一步經取代之直鏈或分支ο —。烷基、 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 8 200804377 R8R9N- Ci-C6 烷基及 R7〇_ 係如前文定義； ClCe坑基’其中R7、R8及R9
Ra及Rb各自分別為氫或 原子時，A、B、d及,仁田Ka、Rb&R1為氫 及E中之至少一者為氮。 本發明也提供—種治療經由蛋白
起及/或相關疾病之方法’其IG 1R戈调所弓I 酶活性，及更特別為IGF_1R激酶活性失=激 兩亜夕皤§丨細t i 狄嗎成r生失调，其包含對有 *要之有礼動物投予有效量之 經取代之㈣H定化合物。 義之式⑴表不之 起ί 二佳：法係治療由蛋白質激酶活性失調所引 選自於由下列Λ激酶活性失調相關之疾病，該等疾病係 病主咸汰广:丙所組成之組群：癌症、細胞增生病症、 視：：二:厲病變包括糖尿病性視網膜病變及新生兒 及、牛及血J 視黃斑退化、動脈粥狀硬化、 如；狀動：/肌增生或血管内臈新生成之相關病情，諸 =二成形術後或手術後之血管再度狹窄、移植片血 二於血管移植或器官移植之後、肢端肥大症 =發於肢端肥大症之病症，以及其它涉幻 疾、肺臟_維心 腺、乾癬、纖雉化肺 二參:慢性或急性氧化張力相關之賴 f二▲之組織傷害、以及涉及igf濃度升高或 /丨生升间之代謝病症諸如肥胖。 本發明之另—較佳方法係治療 瘤、扁平細胞癌、㈣或淋巴細胞系之造血腫;广:= 312XP/發明說明書(補件)/96挪9514遍 9 200804377 源之腫瘤、中樞神經系統及周邊神經系統之腫瘤、黑素 瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、色素斑乾皮病、角質 棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌、及卡波西氏肉瘤。 另一種本發明之較佳方法係治療特定類型的癌症，諸如 但非限於乳癌、肺癌、結腸直腸癌、攝護腺癌、卵巢癌、 子宮内膜癌、胃癌、透明細胞腎細胞癌、葡萄膜黑素瘤、 多發性肌瘤、橫紋肌肉瘤、鄂文氏（Ewing, s)肉瘤、卡波 西氏肉瘤及骨髓母細胞瘤。 另一種較佳本發明之方法係治療細胞增生病症諸如但 非限於良性攝護腺肥大、家族性腺腫性息肉、神經纖維瘤 病、乾癬、動脈粥狀硬化相關的血管平滑肌增生、肺臟纖 維變性、動脈炎、腎小球性腎炎及術後狹窄及再度狹窄。 此外，本發明方法也可提供腫瘤血管生成及轉移之抑 制。 本發明也提供經由標準合成轉形所組成之方法製備之 式（I)經取代之吡唑并[4, 3-C ]吡啶衍生物之合成方法。 本發明也提供包含一種或多種式（I)化合物或其醫藥上 可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之醫 藥組成物。 本發明進一步提供一種包含式（丨）化合物與一種或多種 化學治療劑或放射性治療組合之醫藥組成物。此等藥劑包 括但非限於抗激素劑諸如抗雌激素劑、抗雄激素劑、及芳 香化酶抑制劑、拓樸異構酶I抑制劑、拓樸異構酶丨丨抑 制劑、鎖疋目彳示於微細管之藥劑、基於普丁（pl atin)之藥 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 ι〇 200804377 劑、烷化劑、DNA損傷或嵌合劑、抗腫瘤抗代謝劑、其它 激抑制劑、其它抗血管生成劑、凱内辛（kinesins)抑制 劑、治療性單株抗體、mT0R抑制劑、組織腺去乙酸酶 抑制劑、法尼基轉移酶抑制劑、及組織缺氧反應抑制劑。 【實施方式】 數種包含°比吐部分且具有_抑_活性之稠合雙環化 合物已經揭示於W0 00/69846、w〇 〇2/ΐ2242、恥 03/028720 ^0 03/097610 .WO 〇4/〇〇7504 ^WO 04/013146 ^ US2005/0026984 及 WO 200503Q776 。 發明人發現本發明之㈣并[4,3_c]m化合物具有較 佳抗腫瘤活性。 式⑴化合物有-個或多個非對稱中心，因此存在為個 別光學異構物或外消旋混合物。如此，式⑴化合物之全 部可能之異構物及其混合物皆係、屬於本發明之範圍。 源自於哺乳動物代謝之式Γ η 化合物之衍生物及式（I) 化&物之请藥上可接受之峰你a 生物刖驅物（或稱作為前藥）也 係屬於本發明之範圍。 除了別文說明之外，如孰拉姑蓺 …、°日技藝人士已知，式Π)化合 物之吡唑環上未經取代之筒 式U)化口 變異構物混合物說明如下： 、卞何本Φ成立 3 UXP/發明說明書(補件y96_05/951453〇5 200804377
HN
其中 R、R1、Ra 及 u « λ 及肋以及A、B、D、E係如前文定義。 如此’於本發明中，告口古 ,... 田，、有一個互變異構物適用於式（I) 化合物時，除非另右 ,# Μ ^ , ^ ϋ載，否則另一種互變異構物（la) 也係屬於本發明之範圍内。 一=)化合物中，熟諳技藝人士瞭解A、b、d及E之 二義二透賴胺鍵而鍵聯至胺基吼唾基之六元環為芳香 限制性實例如下：代基取代。環系之代表性而非
R2
除非另有記載’否則此處使用之下列術語具有後文報告 之定義。 同係指飽和脂肪族烴基， 「直鏈或分支Ci-C6烷基 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 12 200804377 包括含1至6個碳原子之直鏈及分支鏈基團，例如甲基、 乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基 等。烷基可經取代或未經取代。當經取代時，取代基較佳 為1至3個分別選自於由鹵素、三氟曱基、烷硫基、氰基、 硝基、曱醯基、烷基羰基、烷基磺醯基、羧基、羧醯胺基、 一烷基羧醯胺基、二烷基羧醯胺基、羥基烷基、〇R7、 NR8R9、芳基或芳基院基所組成之組群，其中R7、Rg及 R9係如前文定義。 「C^Ce環烷基」一詞係指3員至6員全碳單環系環，其 可含有一個或多個雙鍵，但不含完全軛合之冗電子系。環 烷基之實例包括但非限於環丙烷、環丁烷、環戊烷、環戊 烯、環己烷、環己烯及環己二烯。環烷基可經取代或未經 取代。當經取代時，取代基較佳為一個或兩個取代基，分 別選自於由鹵素、三氟甲基、烷硫基、氰基、硝基、曱醯 基、烷基羰基、烷基磺醯基、羧基、羧醯胺基、一烷基羧 醯胺基、二烷基羧醯胺基、羥基烷基、〇R7、NR8R9、芳基 或芳基烷基所組成之組群，其中R7、R8& R9係如前文定 義。 「雜環烷基」一詞係指3員至γ員飽和或部分不飽和碳 環系環，此處一個或多個碳原子係經以諸如氮、氧及硫等 雜原子置換。雜環烷基之非限制性實例例如為噚吭、吖 口元、崎π旦、。丫 σ且、四虱吱喃、二氩咬喃、四氫嗟吩、二氫 噻吩、吡洛啶、二氫吡咯、哌喃、二氫σ辰喃、四氫哌喃、 四氫硫哌喃、哌啶、吡唑啉、異崎唑啶、異哼唑啉、噻唑 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 13 200804377 定、噻唑啉、異噻唑啉、二哼σ山、哌啩、咪啉、硫咪啉、 六亞甲基亞胺、高哌啡等。雜環烷基可經取代或未經取 ^。當經取代時，取代基較佳為一個或兩個取代基，分別 I自於由鹵素、二氟甲基、炫硫基、氰基、硝基、甲酿基、 烷基％基、烷基磺醯基、羧基、羧醯胺基、一烷基羧醯胺 基、二烷基羧醯胺基、羥基烷基、0R7、NR8R9、芳基或芳 基烷，所組成之組群，其中R7、R8&的係如前文定義。 芳基」一詞係指含有1個至4個環系之__、二—、戋 夕石反％烴及雜環烴，可藉單鍵而彼此融合或鍵聯，其; 碳環系環或雜環系環中之至少一者為芳香環。芳基之^限 制性實例例如為苯基、α或万—篇基、9，1〇一二氫蒽基、四 氫茚基、苟基、聯苯基"比嘻基”夫喃基"塞吩基、味唑 基、吼峻基、十坐基、異十坐I、隹唾基、異㈣基 =基、苯并吱喃基、苯并嗟吩基、苯并咪唾基、苯并σ比唑 基、苯并十坐基、苯并異十坐基、笨并嗟唾基、 唑基、三唑基、崎二唑基、四唾基 一 μ 王丞比σ疋基、吡啡基、嘧 =基、塔啡基、喧琳基、異喧琳基、❹琳基、 等：「芳基」-詞也指進一步稠合或鍵聯至非芳香族雜二 =%典型為5 *至7 S雜環之料族碳環系環或雜产: 環。此等芳基之非限制性實例例如$ 2,3_二氣心:。、 2, 3-二氫苯并呋喃基、2, 3_二氫苯:土 基:2, 3-二氯苯并十井基、2, 3一二氫喹啊土基等本。开派喃 芳基視需要可以1至3個較佳為丨至2個取 、 該等取代基分別係選自於由Cl—C6烧基 ：取代， 承二鼠甲基、 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 14 200804377 烷硫基、氰基、硝基、曱醯基、烷基羰基、烷基磺醯基、 叛基、叛酿胺基、一烷基羧醯胺基、二烷基羧醯胺基、羥 基烷基、0R7及NR8R9所組成之組群，其中R7、R8及R9 係如前文定義。 「函素」一詞係指氟、氣、溴或碘。 「三氟甲基」一詞係指-CFs基團。 「經基烧基」係指鍵聯至烷基之羥基。羥基烷基之實例 為經基甲基（-CH2〇H)、羥基乙基（一ch2CH2〇H)等。 「烧硫基」一詞係指鍵聯至硫原子之烷基（—s-烷基）。 燒硫基之實例為甲硫基（-SCHs)、乙硫基（-SCH2CH3)、異丙 硫基[-sch(ch3)2]等。 「烧基獄基」一詞係指鍵聯至C0基團之烷基[-C(二0) 烧基]。烧基羰基之實例為曱基羰基[-C(=〇)CH3]、乙基羰 基[-C(=0)CH2CH3]等。 「烧基磺醯基」一詞係指—S02烷基。烷基磺醯基之實例 為甲基磺醯基（-S〇2CH3)、乙基磺醯基（-S〇2CH2CH3)等。 「芳基烷基」一詞係指鍵聯至G-C4烷基鏈之芳基。芳 基烷基之實例為苄基（-CH2Ph)、苯乙基（-CH2CH2Ph)等。 「一烷基羧醯胺基」或「二烷基羧醯胺基」等詞係指羧 酸胺基，其一個或兩個氫係經烷基取代。一烷基羧醯胺基 之實例為曱基羧醯胺基（-CONHCHs)、乙基羧醯胺基 (-CONHCIhCH3)等。二烷基羧醯胺基之實例為二曱基羧醯胺 基[-C0N(CH3)2]、二乙基羧醯胺基[-CON(CH2CH3)2]等。 式（I)化合物之「醫藥上可接受之鹽」一詞係指保有親 312χρ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 15 200804377 代化合物之生物效果及性質之該等鹽。此等鹽包括·· ，與下列無機酸之酸加成鹽：諸如氫氯酸、氫溴酸、硝酸、 石外I、硫酸、過氯酸等；與下列有機酸之酸加成鹽：諸如 乙酸、二氟乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、（]))或蘋果酸、 順丁烯二酸、曱磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對曱苯磺酸、水 楊酸、桂皮酸、扁桃酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸、丙二 酸等； 當存在於式（I)化合物之酸性質子由金屬離子諸如鹼金 屬離子如納或鉀或鹼土金屬離子如鈣或鎂所置換所形成 之鹽’或與有機鹼諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、左 美沙明（tromethamine)、N-甲基麩胺等配位所形成之鹽。 較佳式（I)化合物為諸等化合物中： R係選自於C3-C6環烷基、雜環烷基及芳基； R1 係選自於氫、_ 素、NHC0R4、NHS02R10、NR5R6、 R8R9N-Ci-Ce烧基、R70-Ci-Ce烧基、及視需要可進一步經 取代之直鏈或分支匕-(：6烷基； A及D為CH或氮，B為氮、CH或CR2及E為CH或CR3 ; R2及R3分別係選自鹵素、三氟甲基、〇R7、NR8R9、 R8R9N-Ci-C6 烧基、及 R7〇-Ci-Ce 烧基。 其它較佳式（I)化合物為諸等化合物中： R係選自C3-C6環烷基、雜環烷基及芳基； R1 係選自 NHC0R4、NR5R6、R8R9N-C!-C6烷基、RTO-C^Ce
烷基、及視需要可進一步經取代之直鏈或分支CrCe烷基； A為CH或氮，B為氮、CH或CR2，E為CH或CR3及D 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 16 200804377 為CH ; R2 及 R3 分別係選自 ii 素、0R7、NR8R9、R8R9N-Ci-C6 烧基、及R70-Ci-C6烧基。 進一步較佳之式（I)化合物為諸等化合物中： R為雜環烷基或芳基； R1係選自NHC0R4、NR5R6、R8R9N-Ci-C6烷基、及視需要 可進一步經取代之直鏈或分支CrCe烷基； B為氮、CH或CR2，E為CH或CR3及A及D為CH ; R2 及 R3 分別係選自 ii 素、0R7、NR8R9、RSI^N-CrCe 烷基、及R70-CrC6烷基。 特佳式（I)化合物為諸等化合物中： R為芳基； R1係選自丽C0R4、NR5R6、R8R9N-CrCe烷基、及視需要 可進一步經取代之直鏈或分支CrCe烷基； B及E為CH、CR2或CR3及A及D為CH ; R2 及 R3 分別係選自鹵素、0R7、NR8R9、R8R9N-CrCe 烧基、及R70-Ci-C6烧基。 最佳式（I)化合物為諸等化合物中： R為芳基； R1係選自NHC0R4、NR5R6、R8R9N-G-C6烷基、及視需要 可進一步經取代之直鏈或分支Ci-C6烷基； B為CR2，而A、D及E為CH ; R2 係選自 〇R7、NR8R9、R8R9N-C6 烷基、及 RTO-CrCe 烧基。 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 17 200804377 特定本發明化合物列舉如下： 1· N-[5_(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-口比 σ坐并[4，3- <3]°比口定-3-基]-2 -氣-4-（4 -甲基-旅〇井-1-基）-苄醯胺； 2· Ν-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-°比口坐并[4, 3-c ]σ比咬-3-基]- 4-(4-曱基-口辰。井-1 -基）-苄醯胺； 3. 2 -乙酿胺基-Ν-[5-(3，5 -二氟-苯石黃酿基）-4，5，6，7-四氮-ΙΗ-口比唾弁[4，3-c]11比咬-3-基]-4-（4-曱基辰讲-1-基）-苄醯胺； 4· Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-口比 σ坐弁[4，3-(^口比咬-3-基]-4-（4 -甲基-σ底啡-1-基）-2 -丙酿 胺基-节酸胺； 5· Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氳-1Η-吼 唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-2-異丁醯胺基-4-(4-曱基-哌畊 -1-基）-苄醯胺； 6. 2-(環丙羰基-胺基）-Ν-[ 5-（3, 5-二氟-苯磺醯 基）-4, 5, 6, 7 -四氫-1Η-口比°坐并[4, 3-(：]0比°定-3-基]-4-(4-甲基-哌畊-1-基）-苄醯胺； 7. 2-(環丁羰基-胺基）-Ν_[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-4，5，6，7 -四氫-1Η -口比口坐并[4，3-(2]ρι^^-3 -基]-4-(4-甲基-派°井-1 基）-节酿胺； 8. 2-(環戊羰基-胺基）-Ν-[ 5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-4，5，6，7 -四氫-1Η -吼11 坐并[4，3-〇]吼咬-3-基]-4-(4- 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 18 200804377 曱基-略讲-1 -基）-节酿胺； 9. 2-(環己魏基-胺基）- N- [5-(3，5-二氟-苯石黃酿 基）-4,5,6,7-四氫-111-吼嗤并[4,3-(：]°比咬-3-基]-4-(4-曱基-σ底。井-1 -基）-节酿胺； 10. 2-(2 -胺基-乙酿胺基）-Ν-[5-(3，5 -二氣-苯績酸 基）-4, 5, 6, 7 -四氫- ΙΗ-吼唑并[4, 3-c]吼咬-3-基]-4-(4-曱基-哌讲-1-基）-苄醯胺； 11. Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）_4, 5, 6, 7-四氳-1Η-口比 唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-2-(2-曱基胺基-乙醯胺 基）-4-(4-曱基-哌畊-：l-基）-苄醯胺； 12. N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-口比 唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-2-(2-二曱基胺基-乙醯胺 基）-4-(4-曱基-哌。井-1-基）-苄醯胺； 13. 2-((R)-2-胺基-丙酿胺基）-N-[5-(3，5 -二 IL -苯石黃 酿基）-4，5，6，7-四氮_1H- 口比σ坐弁[4，3-c] σ比咬-3-基]-4-（4-曱基-11辰0井_1-基）_节酿胺； 14. 2-((S)-2-胺基-丙醯胺基）-Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺 醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4-（4 -甲基底讲_1-基）-节酿胺； 15· 咯咬-2 -叛酸[2-[5-(3，5-二敗-苯石黃酸 基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吼唑并[4, 3-c]吼啶-3-基胺基曱 酿基]-5-（4 -甲基-旅讲_1-基苯基]-酿胺； 16· (R) - σ比17各σ定-叛酸[2-[5-(3，5-二氟-苯績酸 基）-4，5，6，7-四氮-ΙΗ-%17坐并[4，3-<3]吼咬-3 -基胺基曱 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 19 200804377 酿基]-5-（4 -曱基底讲-1-基）-苯基]-酿胺； 17. (S)-1-曱基-吡咯啶-2-羧酸[2-[5-（3, 5-二氟-苯 碌酸基）-4，5，6，7 -四氮-1Η -坐并[4，3-c]4bu定-3 -基胺 基曱酿基]-5-（4 -曱基-派0井-I-基）-苯基]-酿胺； 18. (R)-l -甲基-吡咯啶-2-羧酸[2-[5-（3, 5-二氟-苯 石黃酿基）-4，5，6，7 -四氮-1H -吼0坐弁[4，3-c]11比咬-3-基胺 基曱醯基]-5-(4-曱基-哌讲-1-基）-苯基]-醯胺； 19. 2-(3 -胺基-丙酿胺基）-N-[5-(3，5 -二氟-苯石黃酿 基）-4，5，6，7 -四氮-1Η-σ比 °坐并[4，3-c]17比咬-3-基]-4-(4-曱基-哌讲-1-基）-苄醯胺； 20. Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氳-1Η-口比 口坐并[4，3-〇]0比咬-3-基]_4-（4-曱基-口底讲-1-基）-2-（2-哌啶-1-基-乙醯胺基）-苄醯胺； 21. 哌啶-2-羧酸[2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-4, 5, 6, 7-四氬-ΙΗ-吼嗤并[4, 3-(：]吼°定-3-基胺基曱 醯基]-5-(4-甲基-哌畊-1-基）-苯基]-醯胺； 22· ϋ辰咬-3-叛酸[2-[5-(3，5_二敦-苯石黃酿 基）-4, 5, 6, 7 -四氫坐并[4, 3-(：]0比咬-3-基胺基曱 醯基]- 5-(4-曱基-哌畊-1-基）-苯基]-醯胺； 23. 娘咬-4-叛酸[2-[5-(3,5-二就-苯石黃酉篮 基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-口比唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺基曱 醯基]- 5-（4-甲基-哌讲-1-基）-苯基]-醯胺； 24. (S)-四氫-呋喃-2-羧酸[2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺基甲 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 20 200804377 酿基]-5-(4-曱基-σ底讲-1-基苯基]-酸胺； 25. (R) -四氫-ϋ夫喃-2 -叛酸[2-[5-(3，5 -二氟-苯石黃醯 基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-σ比嗤并[4, 3-c]°比咬-3-基胺基曱 酉篮基]- 5-（4 -甲基-派讲-1-基）-苯基]-酿胺； 26. 四氮-咬喃-3-魏酸[2-[5-(3,5 -二I -苯石黃酿 基）-4，5，6，7 -四氩-111-吼唆并[4，3 - c]17比咬-3 -基胺基甲 酿基]-5_(4-曱基-派。井-1-基）-苯基]-酸胺； 27·四氳-派喃-4-叛酸[2-[5-(3，5-二氟-苯石黃酸 基）- 4，5，6，7 -四氮-1H -σ比ϋ坐并[4，3- c]112比咬-3-基胺基曱 酸基]-5-（4 -曱基-σ底啡-1-基）-苯基]-酿胺； 28. 111-0比洛-2-缓酸[2-[5-(3，5-二敦-苯石黃酸 基）-4，5，6，7-四氮-1Η - °比吐并[4，3 - (3]σΛσ定-3 -基胺基曱 醯基]- 5-(4-甲基-哌讲-1-基）-苯基]-醯胺； 29. ；1-曱基-1Η-吡咯-2-羧酸[2-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯 基）-4，5，6，7 -四氮-1Η-ϋ比σ坐并[4，3-c]11比唆-3-基胺基曱 醯基]-5-(4-Τ基-哌畊-1-基）-苯基]-醯胺； 30· 1Η- σ比咯-3-叛酸[2-[5-(3，5-二氟-苯石黃酿 基）-4, 5, 6, 7-四氳-1Η-口比吐并[4, 3-(：]吼咬-3-基胺基曱 醯基]-5-(4-甲基-哌讲-1-基）-苯基]-醯胺； 31· 咬喊-2-叛酸[2-[5-(3，5-二氟-苯石黃酿 基）-4，5，6，7 -四氮-1Η-σ比唾并[4，3 - (^。比口定-3-基胺基甲 醯基]-5-（4-甲基-哌畊-1-基）-苯基]-醯胺； 32. 噻吩-2-羧酸[2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-4，5，6，7-四氫-111-0比〇坐并[4，3-3-基胺基甲 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 21 200804377 醯基]-5 -（4-曱基-哌讲-1-基）-苯基]-醯胺； 33. 2H-吡唑-3-羧酸[2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺基曱 酸基]- 5- (4 -曱基-旅讲-1-基）-苯基]-酿胺； 34. 5-曱基-2Η-吡唑-3-羧酸[2-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯 基）-4, 5, 6, 7-四氩-1Η-吼唑并[4, 3-c]吼啶-3-基胺基曱 醯基]-5-（4-甲基-哌畊-1-基）-苯基]-醯胺； 35· 2-乙基-5-曱基-2Η-吡唑-3-羧酸[2-[5-(3, 5-二氟 -苯石黃酿基）-4，5，6，7 -四氩-1Η -吼17坐并[4，3-c]^b咬-3 -基 胺基甲醯基]-5-（4-曱基-哌讲-1-基）-苯基]-醯胺； 36. 1H-吡唑-4-羧酸[2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醢 基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吼唑并[4, 3-c]吼啶-3-基胺基曱 醯基]-5-(4-曱基-哌畊-1-基）-苯基]-醯胺； 37. 1，3, 5-三曱基-1Η-吡唑-4-羧酸[2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吼唑并[4, 3-c]吼啶-3-基 胺基曱醯基]-5-（4-曱基-哌讲-1-基）-苯基]-醯胺； 38. 311-味17坐-4-叛酸[2-[5-(3，5-二氟-苯石黃酿 基）-4, 5, 6, 7-四氳-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺基曱 醯基]-5-(4-甲基-哌讲-1-基）-苯基]-醯胺； 39. 3-曱基-3H-咪唑-4-羧酸[2-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯 基）-4, 5, 6, 7-四氳-1H-吼唑并[4, 3-c]吼啶-3-基胺基甲 酿基]-5-（4-曱基底ϋ井_1-基）-苯基]-酿胺； 40. 1Η-咪唑-2-羧酸[2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-4，5，6，7 -四氫-1Η - 口比口坐并[4，3-c]u比σ定-3-基胺基曱 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 22 200804377 酿基]-5-（4~曱基-旅。井_1-基）-苯基]-酸胺； 41. ；1-甲基-1Η-咪唑-2-羧酸[2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-4, 5, 6, 7 -四氬-1Η-11比唾并[4, 3-c]17比咬-3-基胺基甲 酿基]-5-（4 -曱基-ϋ底讲-1-基）-苯基]-酿胺； 42. 異哼唑-5-羧酸[2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-σ比唑并[4, 3-c]ϋ比啶-3-基胺基曱 醯基]-5 -（4-曱基-哌讲-1-基）-苯基]-醯胺； 43. 5-甲基-異崎唑-4-羧酸[2-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯 基）-4, 5, 6, 7-四氫-111-吼°坐并[4, 3-定-3-基胺基曱 醯基]-5 -（4-曱基-哌畊-1-基）-苯基]-醯胺； 44. 4-甲基-崎唑-5-羧酸[2-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯 基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-。比唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺基曱 醯基]-5-(4-甲基-哌讲-1-基）-苯基]-醯胺； 45. 吼咬-2-缓酸[2_[5-(3，5_二貌-苯石黃酿 基）-4, 5, 6, 7-四氳-1Η-σ比嗤并[4, 定-3-基胺基曱 酿基]-5_(4 -甲基-旅啡-1-基）-苯基]-酿胺； 46. N-[2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氬 - 1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺基曱醯基]-5-（4-甲基-哌畊-1-基）-苯基]-菸鹼醯胺； 47· N-[2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫 - 1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺基曱醯基]-5-（4-甲基-哌啡-卜基）-苯基]-異菸鹼醯胺； 48. N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-口比 唑并[4, 3-c]吡啶_3-基]-4-(4-曱基-哌啡-1-基）-2-（2- 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 23 200804377 口比σ定-4 -基-乙隨胺基）-节酿胺； 49. N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫_1H-吼 唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-2-曱基胺基-4-（4-曱基-哌讲 -1-基）-苄酿胺； 50. N-[5-(3, 5-二氟 _苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-口比 嗤并[4，3-(2]σΛσ定-3-基]- 2-乙基胺基-4 -（4-曱基-旅讲 -1-基）-苄醯胺； 51. Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7_四氫_1Η-口比 口坐并[4，3-c]n比咬-3-基]-2-異丁基胺基-4-(4-曱基-娘讲 -1-基）-苄醯胺； 52. N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-口比 口坐并[4，3- c] °比咬-3-基]- 2-[(咬喃_2-基曱基）一月女 基]一4-（4-曱基-哌畊-1-基）-苄醯胺； 53. Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-口比 唑并[4,3-c]吡啶_3-基]-4-（4-甲基-哌畊一:ι一 基）-2-[(1H-吼咯_2-基曱基）-胺基]-苄醯胺； 54. N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-口比 口坐并[4，3-〇]〇比°定-基]_4-（4-甲基-α底口井-1-基）_2-[(1 曱基-1Η -σ比咯-2 -基曱基）-胺基]-节酿胺； 55. Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醢基）-4, 5, 6, 7-四氫_1Η-口比 唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4-（4-曱基-"底讲一1 一 基）-2 -[((S)-1-°比咯咬-2-基甲基）-胺基]-卞酿胺’ 56. Ν_[ 5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-口比 唑并[4, 3-c]吼啶-3-基]-2-[(1Η-咪唑-2-基甲基）一胺 312ΧΡ/發明說明書(補件)/%-〇5/95145305 24 200804377 基]-4-(4 -曱基-。辰讲-1-基）-节蕴胺； 57. 2-環己基胺基-N-[5-(3，5-二氟-苯石黃酿 基）-4，5，6，7 -四氮-1H -σ比 °坐并[4，3-〇]0比咬-3 -基]-4-(4-曱基-α底讲-1 -基）-节酿胺； 58. Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-口比 唑并[4, 3-c>比啶-3-基]-2-(4-羥基-環己基胺基）-4-(4-曱基-哌畊-1-基）-苄醯胺； 59. N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-口比 σ坐并[4，3_c]〇tba定-3- 基]-4 -（4-曱基-旅讲-1- 基）- 2-( 口辰 σ定-2 -基胺基）-节酿胺； 60. Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-口比 σ坐并[4，3 - 〇]°比咬_3 -基]- 4-（4~·甲基-旅口井-1-基）-2-(口辰 啶-3-基胺基）-苄醯胺； 61. Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氳-1Η-口比 峻并[4, 3-c]°比咬-3-基]-4-(4-甲基-旅讲-1-基）-2-(口辰 啶-4-基胺基）-苄醯胺； 62. N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-口比 唑并[4, 3-c]吼啶-3-基]-4-（4-曱基-哌畊-1-基）-2-（1-曱基-派唆-4 -基胺基）-节酿胺； 63. N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-口比 唑并[4, 3-c]吼啶-3-基]-4-（4-曱基-哌畊-1-基）_2-（四 氫-哌喃-4-基胺基）-苄醯胺； 64. N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-口比 唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4-（4-曱基-哌讲-1-基）-2-[曱 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 25 200804377 基-（四氫-α底喃-4-基）-胺基]-节醯胺； 65· 1Η -吼17各-2 -羧酸[2-[5-(3 -氟-苯績醯基）-4，5，6，7 -四氫-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺基甲醯基]-5-(4-曱基-旅讲-1-基）-苯基]-酿胺； 66· 1Η-吡咯-2-羧酸[2-(5-苯磺醯基-4, 5, 6, 7-四氫 -1Η-口比唑并[4, 3-c]吼啶-3-基胺基曱醯基）-5-（ 4-甲基— 旅讲-1-基）-苯基]-酸胺； 67· 1Η-吡咯-2-羧酸[2-[5-（3-氟-5-甲氧基—苯石黃醯 基）-4, 5, 6, 7 -四氫-1Η-吼唾并[4, 3-(：]〇比咬-3-基胺基甲 酿基]-5 -（4 -曱基-娘讲-1-基）-苯基]-酿胺； 68. Ν-[5-(3-氟-苯磺酸基）-4,5,6,7-四氫—ΐΗ-π比。坐并 [4,3-<:]0比咬-3-基]-4-（4-甲基-口底口井-1一基）一2一（四氮—口辰 喃-4 -基胺基）-节酿胺； 69· Ν-[5_(2 -氣_苯石黃醯基）-4, 5, 6, 7 -四氫坐并 [4,3-(：]〇比咬-3-基]-4-（4-甲基-派啡-1一基）—2一（四氣一口底 喃- 4 -基胺基）-节S篮胺； 70· Ν-[5-（3-曱氧基-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫—1Η一口比 口坐并[4,3-〇]口比口定-3-基]-4-(4-曱基-口辰啡—1 —基）—2 —(四 氫-派σ南-4 -基胺基）-节酿胺， 71· Ν-[5-(3 -氣-苯石黃醯基）-4, 5, 6, 7 -四氫—ΐΗ-σ比ϋ坐并 [4, 3-c]吡啶-3-基]-4-（4-甲基-口底哜-1-基）一2一（四氫一口辰 喃-4-基胺基）-苄醯胺； 72· Ν-[5-(3, 5-二氯 _苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫—iH-口比 唾并[4, 3-c] 口比口定-3-基]- 4-（4-甲基-派〇井—1 一基）—2一（四 3ΠΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/951453〇5 26 200804377 氫-派喃-4 -基胺基）_节醯胺； 73. 4-(4-曱基-哌畊-1-基）-N-[5-(吡啶-3-磺醯 基）_4，5，6，7 -四氫-1H -吼17坐并[4，3-c]nH：a定-3-基]-2-(四 氫-哌喃-4-基胺基）-苄醯胺； 74· N-(5-苯磺醯基-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吼唑并[4, 3-c] 口比17定-3-基）-4-(4-曱基辰啡-1-基）-2 -（四氮-σ底喃-4 -基 胺基）-苄醯胺； 75. Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氳-1Η-口比 口坐并[4，3-c]17比咬-3 -基]-4 -ϋ底。井-1-基-2-(四氮-13辰喃-4-基胺基）-节酿胺； 76. Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吼 唑并[4, 3-c]吼啶-3-基]-4-(4-乙基-哌讲-1-基）-2-（四 氫一哌喃—4-基胺基）-苄醯胺； 77. Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吼 口坐并[4，3-定 _3 -基]-4-(4 -丙基-旅°丼-1-基）-2-(四 氫-哌喃-4-基胺基）-苄醯胺； 78. N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-口比 唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4-(4-異丙基-哌畊-1-基）-2-(四氫辰喃-4_基胺基）-节醞胺； 79· Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氳-1Η-吼 唾弁[4，3-c] σ比咬-3-基]- 2-氟-4-（4-曱基-旅啡-1-基）-6-(四氫-11底喃-4 -基胺基）-节酸胺； 80· 2 -說-Ν- [5-(3 -貌-苯石黃酿基）-4，5，6，7 -四氮-1Η-口比吐并[4, 3-c] ϋ比咬-3-基]-4-(4-甲基-旅。井-1- 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 27 200804377 基）-6_(四氮_σ辰喃-4 -基胺基）-节酿胺； 81. N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-口比 唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4-（4-曱基-4-氧基-哌畊-1-基）-2-(四氳-π辰喃-4 -基胺基）-节酿胺； 82. Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-口比 唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-2-（異丙基胺基-曱基）-4-（4-甲 基-α辰讲-1 -基）-节酿胺； 83. 2-環戊基胺基曱基-Ν-[5-（3，5-二敗-苯石黃酉篮 基）-4，5，6，7 -四氮-1Η -°比口坐并[4，3-c]11 比咬-3 -基]-4-(4-曱基-哌讲-1-基）-苄醯胺； 84. 2-環己基胺基甲基-Ν-[5-(3，5-二貌-苯石黃酿 基）-4，5，6，7 -四氮-1Η -口比12坐并[4，3-c]°比唆-3·基]-4-(4-曱基-哌畊-1-基）-苄醯胺； 85· N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氳-1Η-口比 σ坐弁[4，3 - <2]°比口定-3-基]- 4-（4-甲基-口辰讲-1-基）- 2-[(四 氫一哌喃—4-基胺基）-曱基]-苄醯胺； 86· Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-口比 σ坐井[4，3-c]17比咬-3-基]-4-（4-甲基-旅讲-1-基）-2-口比略 啶-1-基曱基-苄醯胺； 87· Ν-[5-(3，5 -二氟-苯石黃酿基）-4，5，6，7-四氮-ΙΗ-口比 唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4-(4-曱基-哌讲-1-基）-2-哌啶 -1-基曱基-苄醯胺； 88· Ν-[5-(3，5 -二氟-苯石黃醯基）-4，5, 6，7-四氫-1Η-口比 嗤并[4，3-c]u比咬-3 -基]- 4-（4 -曱基-派讲-1-基）-2 -味琳 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 28 200804377 -4-基甲基-苄酿胺； 89. 1H—吡咯―2-羧酸[2-(5-曱磺醯基-4, 5, 6, 7-四氫 -1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶—3_基胺基曱醯基）_5一（4_曱基— 哌讲-1-基）-笨基]-醯胺； 90· 1H-吼略一2一羧酸[5-（4-曱基-哌讲-1-基）-2-(5-苯 基甲石黃酿基-4, 5, 6, 7-四氫一；[η一吡唑并[4, 3一c]吡啶一3-基 胺基曱醯基）-笨基]—酿胺； 91· 1Η-吼略-2-羧酸[2 —(5-環丙烷磺醯基-4, 5, 6, 7-四 氮-1Η-。比峻并[4, 3-c]吡啶一3-基胺基甲醯基）-5-（4-曱基 -哌讲-1-基）-苯基]—醯胺； 92· Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吡 唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-2-（3-乙基-脲基）-4-（4-曱基-旅讲-1 -基）-节酿胺； 93· Ν-[5-(3, 5-二氟-苯石黃醯基）—4, 5, 6, 7-四氫-1Η-口比 唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-2-（3, 3-二甲基-脲基）一4-（4-甲 基-旅讲-1 -基）-节酸胺； 94·吡咯啶-1-羧酸[2-[5-(3, 5-二氟—苯磺醯 基）-4, 5, 6, 7™四氫-1Η-°比吐并[4, 3-c]u比咬〜3-基胺基甲 酸基]-5-（4-甲基-旅讲-1-基）-苯基]一醯胺； 95·咮啉-4-羧酸[2_[5-（3, 5-二氟〜贫* 本石頁酸
基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶〜3〜基胺A 臨基]-5-(4 -曱基-旅讲-1-基）-苯基]一醢胺； 96. 4-曱基-哌讲-1-羧酸[2 - [5 -（3,5-二氣至 弗l -本續酿 基）-4, 5, 6, 7 -四氫-1H-°比嗤并[4, 3-〇]°比°定〜3〜美胺& 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 29 200804377 醯基]-5-(4-曱基-哌畊-1-基）-苯基]-醯胺； 97. 1H- ϋ比洛-2-魏酸{2-[5-(3，5-二氣-苯石黃酿 基）-4, 5, 6, 7 -四氫_1Η-σ比吐并[4, 3-c]^咬-3-基胺基曱 醯基]-5-咮啉-4-基-苯基卜醯胺； 98. 1Η-吼略—2—叛酸{5-咮淋一4-基一2-[5 —(吼口定—3-石黃 醯基）-4, 5, 6, 7 -四氫- ΙΗ-吼σ坐并[4, 3-c]σ比咬-3-基胺基 曱醯基]-苯基}-醯胺； 99· 1Η-ϋ比咯-3-叛酸{2-[5-(3，5-二氣-苯石黃酿 基）-4, 5, 6, 7-四氳-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺基曱 醯基]-5-咮啉-4_基-苯基卜醯胺； 100· (S) -吡咯啶-2-羧酸{2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-4，5，6，7-四氮-1Η-11比嗤并[4，3-c]11比。定- 3-基胺基甲 醯基]-5-咮啉-4-基-苯基}-醯胺； 101. (R)-吡咯啶-2-羧酸{2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吡唑并[4, 3-c]吼啶-3-基胺基曱 醯基]-5-咮啉-4-基-苯基卜醯胺； 102. (S)-1-曱基-吡咯啶-2-羧酸{2_[5-（3, 5-二氟-苯 石黃醯基）-4，5，6，7 -四氳-1Η-σι^ϋ坐并[4，定-3 -基胺 基曱醯基]-5-咮啉-4-基-苯基}-醯胺； 103. (R)-；l-曱基-吡咯啶-2-羧酸{2-[5-(3, 5-二氟-苯 石黃酿基）-4，5，6，7 -四氮-1H -°比°坐并[4，3-c]n比咬-3-基胺 基甲酿基]-5-味琳- 4-基-苯基}-酿胺； 104· 旅唆-2-叛酸{2-[5-(3，5-二說-苯石黃酸 基）- 4，5，6，7 -四氫坐并[4，3-c]17比咬-3-基胺基曱 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 30 200804377 酸基]-5 -味琳-4 -基-苯基}-醯胺； 105. 11 底σ定-3-叛酸{2-[5-(3，5-二敦苯石黃酿 基）-4, 5, 6, 7-四氳-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺基甲 酿基]-5_味琳-4 -基-苯基}-酿胺； 106. 哌啶-4-羧酸{2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-4, 5, 6, 7 -四氫-1Η-吼嗤并[4, 3-c]吼咬-3-基胺基甲 醯基]-5-咮啉-4-基-苯基卜醯胺； 107. (S)-四氳-呋喃-2-羧酸{2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-4, 5, 6, 7-四氳-1Η_吼唑并[4, 3-c]吼啶-3-基胺基甲 醯基]-5-咮啉-4-基-苯基卜醯胺； 108· (R) -四氮-咬喃-2 -叛酸{2-[5_(3，5 -二氣苯石黃酿 基）-4, 5, 6, 7 -四氫-1Η-吼吐并[4, 3-定-3-基胺基曱 酿基]-5 -味琳-4_基-苯基}-酿胺； 109.四氳-咬喃-3-叛酸{2-[5-(3，5-二氟-苯石黃酸 基）-4, 5, 6, 7 -四氫-ΙΗ-吼0坐并[4, 3-c]11比咬-3-基胺基曱 醯基]-5-咮啉-4-基-苯基卜醯胺； 110·四氮-派喃-4-叛酸{2-[5-(3，5_二氣-苯石黃酸 基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-σ比口坐并[4, 3-c]吼咬-3-基胺基曱 醯基]-5-咮啉-4-基-苯基卜醯胺； 111· Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氳-1Η-口比嗤并[4, 3-c]π比咬-3-基]-4-咮淋-4-基-2-[ ((R)-1-口比 咯咬-2 -基甲基）-胺基]-节酿胺； 112. Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-口比嗤并[4, 3-。]0比唆-3 -基]-4-咮琳-4-基-2-[((S)-1-口比 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 31 200804377 咯啶-2-基曱基）-胺基]—苄醯胺； 113· N [5-(3, 5 -二氟-苯石黃酿基）—4, 5, 6,7 -四氫-1Η - 吡唑并[4, 3-c]吡啶-3〜基]-2-[((R)-l-曱基-吡咯啶-2-基曱基）-胺基]-4-咮琳-4-基-苄醯胺； 114· N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氩-1H- 吼唾并[4, 3-c]吡啶-3-基]—2-[((S)-1-曱基-吡咯啶-2-基曱基）-胺基]- 4-咮琳-4-基-苄醯胺； 115· N-[5-(3, 5-二氟—苯磺醯基）—4, 5, 6, 7-四氩-1Η-口比口坐并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4-咮啉-4-基-2-(2-哌啶-1 -基-乙酿胺基）-节酿胺； 116· Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）—4, 5, 6, 7-四氩-1Η-口比嗤并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4-咮啉_4-基-2-(哌啶-4-基 胺基）-苄醯胺； 117· N-[5-(3，5 -二氣-苯石黃酿基）-4，5，6，7 -四氮-1H-。比唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-2-（1-曱基-哌啶-4-基胺 基）-4-咮琳-4-基-苄酿胺； 118· N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4-咮啉-4-基-2-(四氫-哌喃 -4-基胺基）-苄醯胺； 119· N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-4-（2-羥基甲基-吡咯啶-1 -基）-2-(四氫-哌喃-4-基胺基）-苄醯胺； 120· N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-口比π坐并[4, 3-c]吼咬-3-基]-4-(3_羥基-σ比洛咬-1- 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 32 200804377 基）-2-(四氩-ϋ底喃-4-基胺基）-节酿胺； 121. 4-(3-胺基-吡咯啶-：!-基）-Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺 酉藍基）-4，5，6，7-四氮-1Η- °比σ坐并[4,3-c] ^比σ定-3-基]-2-(四氮-派喃-4 -基胺基）-节酿胺； 122. Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）_4, 5, 6, 7-四氳-1Η-口比ϋ坐并[4，3-c]吼咬-3-基]-4-(3-經基-0丫 σ旦-1 -基）-2-(四氮-11 底喃-4-基胺基）-节酿胺； 123. 1Η- σ比洛-2-叛酸{2-[5-(3，5-二氟-苯石黃酿 基）-4，5，6，7 -四氫-1Η-σ比唾并[4，3- 定-3 -基胺基甲 醯基]-5-二曱基胺基-苯基卜醯胺； 124. 111-〇比洛-2-叛酸{5-二曱基胺基-2-[5-（°比σ定-3-石黃酿基）-4，5，6，7 -四氮-1Η -吼嗤并[4，3-c]。比。定-3 -基胺 基曱酿基]-苯基}-酿胺； 125. 1Η-吡咯-3-羧酸{2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-4，5，6，7 -四氮-111-°比°坐并[4，3-(2]0比〇定-3-基胺基甲 醯基]- 5-二甲基胺基-苯基}-醯胺； 126· 咯咬-2-叛酸{2-[5-(3，5 -二敗-苯石黃酿 基）-4，5，6，7 -四氫-1Η-σ比嗤并[4，3-<2]σΛσ定-3-基胺基甲 酿基]-5-二甲基胺基-苯基}-酿胺； 127· (R) -吼洛°定-2 -叛酸{2-[5-(3，5 -二就-苯石黃酿 基）-4，5，6，7 -四氫-1Η -吼。坐并[4，3 - C]0比口定-3-基胺基曱 酿基]- 5-二甲基胺基-苯基}-酿胺； 128· (S)-l-甲基-吡咯啶-2-羧酸{2-[5-(3, 5-二氟-苯 石黃酿基）-4，5，6，7 -四氮-lH-Ab17坐并[4，3-定-3 -基胺 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 33 200804377 基曱醯基]-5-二甲基胺基-苯基醯胺； 129. (R)-l -曱基-吼咯 口定-2-魏酸{2-[5-(3,5-二氟一苯 磺醯基）-4, 5，6，7 -四氫-1H -吼σ坐并[4, 3-c]11比咬-3-基胺 基曱醯基]-5-二曱基胺基-苯基醯胺； 130·哌啶-2-羧酸{2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-4，5，6，7 -四氫-1Η-吼σ坐并[4，3-(3]°比°定-3-基胺基甲 醯基]- 5-二曱基胺基-苯基卜醯胺； 131. 娘σ定-3-叛酸{2-[5-(3，5-二氣-苯石黃酿 基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺基曱 醯基]- 5-二曱基胺基-苯基醯胺； 132· 旅咬-4-叛酸{2-[5-(3，5-二氣-苯石黃酿 基）-4，5，6，7-四氬-1Η-σι^σ坐并[4, 3-(3]σΛσ定-3-基胺基甲 基]- 5-二曱基胺基-苯基}-酿胺， 133· (S)-四氫-呋喃-2-羧酸{2-[5-(3, 5_二氟-苯磺醯 基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺基甲 醯基]- 5-二曱基胺基-苯基}-醯胺； 134· (R)-四氫-呋喃-2-羧酸{2-[5-(3,5-二氟-苯磺醯 基）-4, 5, 6, 7 -四氫-1Η-σ比唾并[4, 3-<3]口比〇定-3-基胺基甲 δ&基]- 5-二曱基胺基-苯基}-酿胺， 135·四氫-呋喃-3-羧酸{2_[5-(3,5 -二氟-苯磺醯 基）-4, 5, 6, 7 -四氫-1Η-σ比峻并[4, 3 -〇]吼〇定-3-基胺基甲 酉&基]- 5-二曱基胺基-苯基}-酿胺； 136·四氳-哌喃-4-羧酸{2-[5-(3,5-二氟-苯磺醯 基）-4，5，6，7 -四氮-1H -ϋ比唾并[4，3 -〇]0比0定-3-基胺基曱 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 34 200804377 醯基]-5-二甲基胺基-苯基卜醯胺； 137· N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H- 吼唾并[4, 3-c]吼啶-3-基]-4-二曱基胺基—2一[(吡嘻咬 -2 -基曱基）-胺基]-节酿胺； 138· N-[5-(3, 5 -二就-苯石黃醯基）-4, 5，6, 7 -四氫-1H- 口比口坐并[4，3 - c]u比咬-3-基]- 4-二曱基胺基-2-[(1-甲基-σ比洛咬-2-基曱基）-胺基]一苄醯胺； 139· Ν- [5-(3, 5 -二氟-苯磺醢基）-4, 5, 6, 7 -四氫-1Η - 吼唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]- 4-二曱基胺基-2-(哌啶-4-基 胺基）-苄醯胺； 140· Ν [5 (3，5-^一 亂-苯石黃酿基）-4，5，6，7 -四氮-1Η-吼唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4-二甲基胺基-2-（1-曱基-口辰 咬-4 -基胺基）-节醯胺； 141· Ν-[5-(3，5 -二氟-笨績酿基）-4，5，6，7 -四氫-1Η - 吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4-二甲基胺基-2-(四氫-哌喃 -4-基胺基）-苄醯胺； 142· 1Η-吡咯-2-羧酸{2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吼唑并[4, 3-c]吼啶-3-基胺基曱 醯基]-5-[(2-二曱基胺基-乙基）一曱基—胺基]-苯基丨-醯 胺； 143· 1Η-吡咯-3-羧酸{2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-4, 5, 6, 7 -四氫-1Η-σ比嗤并[4, 3-c]°比咬-3-基胺基曱 醢基]-5-[(2-二甲基胺基-乙基）-曱基-胺基]-苯基}—醯 胺； 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 35 200804377 144· (S)-四氫-呋喃_2-羧酸{2_[5-(3,5-二氟-苯磺醯 基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺基甲 醯基]-5 -[(2-二甲基胺基-乙基）一甲基-胺基]—苯基卜醯 胺； 145· (R)-四氫-呋喃-2-鲮酸{2-[5_(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吼嗤并[4, 3-c]11比σ定-3-基胺基甲 醯基]-5-[(2-二曱基胺基-乙基）一甲基—胺基]一苯基}一醯 胺； 146·四氫-σ夫喃-3 -叛酸{2-[5-(3, 5-二氟-苯石黃醯 基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-σ比唾并[4, 3-c]1^0定-3-基胺基曱 酿基]-5 - [(2--一'曱基胺基-乙基）-甲基-胺基]-苯基丨-酿 胺； 147·四氫-哌喃-4-羧酸{2-[5_(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-4, 5, 6, 7 -四氫-1Η-σ比。坐并[4, 3- c]0比咬-3-基胺基甲 醯基]-5-[ (2-二曱基胺基-乙基）一甲基-胺基]-苯基}一醯 胺； 148. Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4-[(2-二曱基胺基-乙基）-曱 基-胺基]-2-(四氫-哌喃-4-基胺基）_苄醯胺； 149· Ν-[5-(3，5-二氣-苯石黃酿基）-4，5，6，7 -四氫-1Η - 口比σ坐弁[4，3 - c]0比咬-3-基]-4-[(3-二曱基胺基-丙基）-曱 基-胺基]-2-(四氫-σ辰喃-4-基胺基）-苄醯胺； 150· Ν_[5-(3，5-^ — 氣-苯石黃酿基）-4，5，6，7 -四氮-1Η-口比σ坐弁[4，3-(^吼淀-3 -基]-4-(2 -經基-乙基胺基）-2-(四 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-〇5/951453〇5 36 200804377 氳-α底喃-4 -基胺基）-节醯胺； 151· N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）_4, 5, 6, 7-四氫-1H- 吡唑并[4, 3-c]吼啶-3-基]-4-[(2-羥基-乙基）一曱基一胺 基]_2-(四氮-旅。南-4 -基胺基）-节S篮胺， 152. 4-[貳-（2-羥基-乙基）-胺基]-N-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吼唑并[4, 3-cp比啶-3-基]-2-(四氫-α底喃-4 -基胺基）-节酿胺； 153. Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫 _1Η- 吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4-（1-曱基-吖咀—3一基胺 基）-2-(四氫-派喃-4 -基胺基）-节醢胺； 154· Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4-[甲基-(1_甲基—吖哩一3一 基）-胺基]-2-(四氫-派喃-4-基胺基）-节醮胺， 155. Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）_4, 5, 6, 7-四氫 _1Η- 吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-2, 4-貳-（四氫_哌喃~4 —基胺 基）-苄醯胺； 156· Ν-[5-(3，5 -二氟-苯石黃醯基）_4，5，6，7 -四氫 1Η 口比嗤并[4, 3-c]17比咬-3-基]-4 -[甲基-（四氫_α底喃-基）一 胺基]-2-(四氩-旅喃-4-基胺基）-苄醯胺； 157· N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫 _1H一 吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4-(1-甲基-哌啶_4一基胺 基）-2_(四氫-辰喃-4-基胺基）-苄醯胺； 158· N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η一 吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4-[甲基-（卜曱基—哌咬一4一 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 37 200804377 基）-胺基]-2-(四氫-11 底喃-4_基胺基）-节酿胺； 159· 1H— σ比咯—2—羧酸[2-[5-(3, 5-二氟-苯磺酿 基）-4，5, 6, 7 -四氫-1Η-σ比吐并[4, 3-(：]口比口定〜3-基胺基甲 酸基]-5-（2-二甲基胺基-乙基胺基）-苯基]—酿胺； 160· 1Η-吼咯-3-叛酸[2-[5-(3, 5-二氟—苯磺醯 基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-ϋΛσ坐并[4, 3-c]吼唆〜3-基胺基甲 醯基]-5-(2-二曱基胺基-乙基胺基）-苯基]篮胺，· 161· (S)-四氫-吱喃-2-叛酸[2-[5-(3, 5〜二氟—苯磺醯 基）-4, 5, 6, 7 -四氫-1H-1^比°圭并[4, 3-〇]°比咬—3-基胺基曱 醯基]-5-（2-二曱基胺基-乙基胺基）-苯基]—醯胺； 162· (R) -四氩-σ夫喃-2-羧酸[2-[5-(3, 5-二氟-苯石黃醯 基）-4, 5, 6, 7-四氫比唾并[4, 3-c]°比咬-3-基胺基甲 醯基]-5-（2 -二曱基胺基-乙基胺基）-苯基]—酿胺； 163·四氫-吱喃-3 -羧酸[2-[5-(3, 5 -二氟-苯石黃醯 基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-σ比唾并[4, 3-c]°比唆-3-基胺基甲 醯基]-5-(2-二曱基胺基-乙基胺基）-苯基]—醯胺； 164. 四氫-派11 南-4-叛酸[2-[5-(3, 5 -二氟-苯磺醯 基）-4, 5, 6, 7 -四氫-1H-吼。坐并[4, 3-〇]〇比唆-3-基胺基曱 醯基]-5 -（2-二曱基胺基-乙基胺基）-苯基]-醯胺； 165. N_[5-(3，5 -^一 氣-本石黃酿基）-4，5，6，7 -四氮-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4 -（2-二曱基胺基-乙基胺 基）-2-(四氫-σ辰喃-4-基胺基）-节醢胺； 166. Ν~ [ 5 ~ (3, -一 氣-笨石黃酿基）-4，5，6，7 -四氣-1Η-口比唾并[4, 3-c]n比咬-3-基]-4-（3 -二甲基胺基-丙基胺 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 38 200804377 基）-2-(四氩-α底喃-4-基胺基）-苄醯胺； 167· 1H-吡咯-2-羧酸[2-[5_(3, 5—二氟_苯磺醯 基）-4,5,6,7-四氮-1H-吼唾并[4,3_c]吡啶—3_基胺基甲 醯基]-5-(2-二曱基胺基-乙氧基）一苯基醯胺； 168. 1H—吡咯-3-羧酸[2-[5-(3, 5-二氟—苯旙萨 基）-4,5,6,7-四氫-1H-吼唑并[4,3_c]n比啶_3_基胺基甲 醯基]-5-(2-二曱基胺基-乙氧基）一苯基]一醯胺；土 土 169·⑻-四氫H2-叛酸[2-[5一（3,5_二氣一苯績醯 基）-4,5,6,7-四氫-1H-吼唑并[4,3-c]吡啶_3一基胺基曱 酷基]-5-(2-二曱基胺基-乙氧基）一苯基]〜醯胺； 170.⑻-四氯-吱喃-2-綾酸[2_[5_(3,5_二氣—苯磺醯 基）-4, 5, 6, 7-四氳-1H-口比唑并[4, 3-c]吡啶—3 —基胺基曱 醯基]-5-（2-二曱基胺基-乙氧基）一苯基]〜醯胺； 171.
-呋喃-3-羧酸[2-[5-(3, 5〜 一氟-苯績酿 基）-4, 5, 6, 7-四氮-1H-吼唾并[4, 3 一c]吡啶__3-基胺基曱 醢基]-5-（2-二甲基胺基-乙氧基）一苯基]—醯胺； 氟-苯績g藍 172·四氫-σ底喃-4-叛酸[2-[5-(3, 5 基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吼唑并[4, 3-c]吼啶〜3一基胺基曱 醯基]- 5-（2-二甲基胺基-乙氧基）一苯基]一醯胺； 173· N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）—4, 5, 6, 四氫— 吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]—(2—二甲基胺基—乙氧 基）-2-(四氫-°辰喃-4-基胺基）—节醯胺； 174. N-[5-(3,5-二氟-苯磺醯基）_4,5,6,7_四氳-ih_ 吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4-(2-吡咯咬―卜基_乙氧 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 39 200804377 基）-2-(四氫-旅喃-4-基胺基）-节醯胺； 175· 1H-吼咯-2-羧酸[2-[5-(3, 5-二氟-苯續酿 基）_4, 5, 6, 7 -四氫-1H-吼唑并[4, 3-c]。比咬-3-基胺基甲 醯基]-5-(1-甲基-口丫 °旦-3-基氧基）-苯基]一酸胺； 176· 1H-吡咯-3-羧酸[2-[5-(3, 5-二氟-苯確醯 基）-4, 5, 6, 7-四氫-111-吼°坐并[4, 3-c]吼口定-3-基胺基曱 醯基]-5-(1_曱基-〇丫°旦-3 -基氧基）-苯基]一醢胺； 177· (S)-四氫-呋喃-2-羧酸[2-[5-(3,5_二氟-苯石黃醯 基）-4, 5, 6, 7-四氩-1Η-σ比唾并[4, 3 -c]12比口定-3-基胺基甲 醯基]-5-（1-甲基-吖吸-3-基氧基）-苯基]-醯胺； 178· (R) -四氳-σ夫喃-2 -叛酸[2-[5-(3, 5 -二貌-苯石黃驢 基）_4, 5, 6, 7 -四氫-1Η-σ比嗤并[4, 3-c]吼口定-3-基胺基曱 醯基]-5-（1-甲基-吖哩-3-基氧基）-苯基]-醯胺； 179.四氫-σ夫喃-3,叛酸[2-[5-(3，5 -二氣-苯石黃酿 基）-4, 5，6, 7 -四氫-1Η-π比嗤并[4, 3-c]a比咬-3-基胺基曱 醯基]-5-（1_甲基-口丫0旦-3 -基氧基苯基]-醯胺； 180·四氳-旅喃-4 -叛酸[2-[5-(3，5 -二氟-苯石黃醯 基）-4，5，6，7 -四氫-1Η-1^比。坐并[4，3-c]11比咬-3-基胺基甲 醯基]- 5-（1-甲基-吖哩-3-基氧基）-苯基]-醯胺； 181. Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7_ 四氫-1Η-口比嗤并[4，3- c] 口比咬-3-基]-4-（1-甲基丫 0旦~3-基氧 基）-2-(四氫-σ底喃-4 -基胺基）-节醯胺； 182. 111-峨洛-2-叛酸[2-[5-(3，5-二氟-苯石黃蕴 基）-4，5，6，7-四氫-1Η-σΛσ坐并[4，3-定-3-基胺基甲 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-〇5/95Μ53〇5 40 200804377 醯基]- 5-（1-甲基-哌啶-4-基氧基）-笨基]-醯胺； 183· 1H- °比嘻-3-叛酸[2-[5_(3, 5-二就-苯石黃酿 基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-σ比嗤并[4, 3-c]°比咬-3-基胺基甲 酸基]-5-（1-曱基-旅π定—4-基氧基）-苯基]一酸胺； 184· (S)-四氫-吱喃-2-羧酸[2-[5-(3, 5-二氟-苯石黃酿 基）-4，5，6，7-四氫-1Η-σΛσ坐并[4，3 -(：]〇比°定-3-基胺基甲 醯基]- 5-（1-甲基-哌啶-4-基氧基）-苯基]-醯胺； 185· (R)-四氫-呋喃-2-羧酸[2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吼峻并[4, 3-〇]°比。定-3-基胺基甲 醯基]- 5-（1-甲基-哌啶-4-基氧基）一苯基]一醯胺； 186·四氩-呋喃-3-羧酸[2—[5-(3,5—二氟—笨磺醯 基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-。比唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺基甲 醯基]-5 -（1-甲基-哌啶-4-基氧基）—苯基卜醯胺； 187·四氫-哌喃-4-羧酸[2—[5-(3,5—二氟—苯磺醯 基）-4,5,6,7-四氫-1Η-吼唾并[4,3一c]吡啶一％基胺基甲 醯基]- 5-（1-甲基-哌啶-4-基氧基苯基]一醯胺； 188· Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基4, 5, 6, 7—四氫— 吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4-(1- 基）-2-(四氫-派喃-4-基胺基）—节醯 甲基-哌啶-4-基氧 胺； 189. iH-吡咯-2-羧酸{2_[5_(3,5—二氟_苯磺醯 基）-4,5,6,7-四氫-1Η-吼唾并[4,3_c]h3_基胺基甲 酿基]-5 -甲氧基-苯基酿胺； 1 90· 1H-吡咯-2-羧酸{5-甲氧基_2_[5_(吡啶_3一磺醯 基）-4,5,6,7-四氮-1H-吼唾并[4,3_c]吡啶_3_基胺基子 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 41 200804377 酿基]-苯基}-酿胺； 191. 1Η-σ比咯-3-缓酸{2-[5-(3，5-二氟-苯石黃酸 基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吼嗤并[4, 3-c]吼咬-3-基胺基曱 醯基]-5-曱氧基-苯基}-醯胺； 192. (S)-四氫-呋喃-2-羧酸{2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吼唑并[4, 3-c]吼啶-3-基胺基曱 醯基]-5-曱氧基-苯基卜醯胺； 193· (R) -四氮-咬喃-2 -叛酸{2_[5-(3，5 -二氟-苯石黃酿 基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吼唑并[4, 3-c]吼啶-3-基胺基曱 醯基]-5-曱氧基-苯基}-醯胺； 194·四氫-呋喃-3 -羧酸{2-[5-(3,5 -二氟-苯績醯 基）_4，5，6，7 -四氮_1Η -ϋ比口坐弁[4，3-〇]σΛσ定-3-基胺基曱 醯基]- 5-曱氧基-苯基}-醯胺； 195·四氩-旅喃-4 -魏酸{2-[5-(3, 5 -二氟-苯石黃酿 基）-4, 5, 6, 7 -四氫-1Η-°比嗅并[4, 3-〇]°比唆-3-基胺基曱 醯基]-5-甲氧基-苯基卜醯胺； 196· Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-口比峻并[4, 3 -(：]吼咬-3-基]_4-曱氧基-2-（四氫-派喃-4-基胺基）_节酿胺； 197. 1Η-吡咯-2-羧酸{2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-4, 5, 6, 7 -四氫-1Η-吼唑并[4, 3-c]吼啶-3-基胺基曱 酿基]-3 -說-苯基}-酿胺； 198. 1Η- ϋ比咯-2-叛酸{3-氟-2-[5-( ϋ比σ定-3-石黃酸 基）-4，5，6，7-四氫-坐并[4，3-ο]σΛ^-3-基胺基曱 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 42 200804377 酿基]-苯基}-酿胺； 199. 1H-吼咯-3-叛酸{2-[5-(3,5-二氟-苯石黃醯 基）-4, 5, 6, 7 -四氳-1Η-σΛ嗤并[4, 3 -c]17比唆-3-基胺基曱 酿基]-3 -氟-苯基}-酿胺； 200. (S)-四氫-呋喃-2-羧酸{2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-4, 5, 6, 7 -四氳-1Η-σ比嗤并[4, 3-c]吼唆-3-基胺基曱 醯基]-3-氟-苯基}-醯胺； 201. (R)-四氳-呋喃-2-羧酸{2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺基曱 酉篮基]-3 -氣-苯基}-酿胺； 202·四氮-17夫喃-3 -叛酸{2-[5-(3,5 -二氟-苯績酿 基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吡唑并[4, 3 - c]吡啶-3-基胺基曱 酸基]氣-苯基}_酿胺； 203·四氫-哌喃-4-羧酸{2-[5-(3, 5-二氟-苯石黃醯 基）-4, 5, 6, 7 -四氫-1Η-σ比唾并[4, 3-c] °比唆-3-基胺基甲 酿基]-3 -氣-苯基}-酸胺； 204. Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-口比唑并[4, 3-c]吼咬-3-基]-2 -氟-6-(四氫-派喃-4-基胺 基）-节酸胺； 205. 1Η- σ比咯-2-叛酸{2-[5-(3，5-二氣-苯石黃酿 基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吼唑并[4, 3-c]吼咬-3-基胺基甲 醯基]-5-吡咯啶-1-基曱基-苯基}-醯胺； 206. 1Η-吼咯-3-敌酸{2-[5-(3，5-二敦-苯石黃酿 基）-4，5，6，7-四氮-1Η-17比α坐并[4，定-3 -基胺基曱 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 43 200804377 酿基]-5-0比咯^定-1-基甲基-苯基}-醯胺； 207· (S)-四氫-呋喃-2-羧酸{2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吡唑并[4, 3-c]吼啶-3-基胺基曱 酿基]-5 -吼咯咬-1 -基甲基-本基} -酿月女， 208· (R)-四氫-吱喃-2-叛酸{2-[5-(3, 5-二氟-苯石黃酿 基）-4, 5, 6, 7-四氳-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺基曱 醯基]- 5 -σ比洛咬-1 -基曱基-苯基}-臨胺； 209·四氫-咬。南-3 -竣酸{2-[5-(3，5 -二氟-苯石黃酿 基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-他唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺基甲 醯基]-5 -σ比咯咬-1 -基甲基-苯基} -醯胺； 210·四氮-派喃竣酸{2-[5-(3，5 -二氣-苯石黃酿 基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺基甲 醯基]- 5-吡咯啶-1-基曱基-苯基}-醯胺； 211· Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η- 口比唾并[4, 3-c]吼咬-3-基]-4-吼口各咬-1-基甲基一2-（四氫 一哌喃—4-基胺基）-苄醯胺； 212· Ν-[5-(3，5-二氟-本石黃酸基）-4，5，6，7 -四氫-1 η- 口比唑并[4, 3- c] °比咬-3-基]-4-娘咬-1-基甲基一2一（四氫一 旅喃_ 4 -基胺基）-节酿胺， 213· 1Η-吡咯-2_羧酸{2-[5-(3, 5-二氟-苯續酿 基）-4, 5, 6, 7-四氩-1Η-σΛσ坐并[4, 3-(：]口比唆-3-基胺基甲 酿基]-5-味琳-4 -基曱基-苯基}-酸胺； 214· 1Η-吡咯-3_羧酸{2-[5-(3, 5-二氟-苯績醯 基）-4, 5, 6, 7-四氳-1Η-ϋ比唾并[4, 3-c]u比咬-3-基胺基甲 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 44 200804377 醯基]-5-咮啉-4-基曱基-苯基卜醯胺； 215. (S)-四氩-呋喃-2-羧酸{2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-4, 5, 6, 7-四氳-1Η-0比唑并[4, 3-c]0比啶-3-基胺基曱 醯基]- 5-咮啉-4-基曱基-苯基卜醯胺； 216· (R)-四氫-呋喃-2-羧酸{2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吡唑并[4, 3-cp比咬-3-基胺基甲 醯基]-5-咮啉-4-基甲基-苯基卜醯胺； 217. 四氫-呋喃-3-羧酸{2-[5_(3, 5_二氟-苯磺醯 基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吡唑并[4, 3-cp比啶-3-基胺基曱 醯基]- 5-咮琳-4-基曱基-苯基卜酸胺； 218. 四氫-旅喃-4_叛酸{2-[5-(3，5_—氟-苯石黃醯 基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吡唑并[4, 3-c]"比啶-3-基胺基甲 酿基]- 5 -味琳-4 -基曱基-本基丨-酉迪月女’ 219. Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-口比吐并[4, 3-C]0比咬-3-基]- 4-味淋-4-基曱基-2-（四氳-哌喃-4-基胺基）-苄醯胺； 220. Ν -[ 5-(3，5 -二氣-本石黃酿基）-4，5，6，7 -四氯-1Η-口比唾并[4，3-c] °比ΰ定-3 -基]-4-(4_曱基-σ底讲-1-基甲 基）-2-(四氫-11 辰喃-4 -基胺基节酿胺； 221. Ν-[5-(3，5 -二氟-苯石黃酿基）-4，5，6，7 -四氫-1Η-°比峻并[4, 3-c]17比咬-3-基]-4 - [(2-經基-乙基胺基）-甲 基]-2-(四氫-哌喃-4-基胺基）-苄醯胺； 222· N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H- 口比嗤并[4，3-〇]吼咬-3-基]- 4 - {[(2-經基-乙基）-甲基-胺 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 45 200804377 基]-曱基}-2-(四氫-11 辰喃-4-基胺基节酿胺； 223· 1H-吡咯-2-羧酸{2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-4, 5, 6, 7-四氩-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺基曱 醯基]-苯基}-醯胺； 224. 1H- σ比洛-3-魏酸{2-[5-(3，5_二氟-苯石黃酿 基）-4，5，6，7 -四氮-lH-Ati唾弁[4，3-〇]0比咬-3 -基胺基曱 酿基]苯基}_酿胺； 225· 3H-咪唑-4-羧酸{2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-4, 5, 6, 7-四氳-111-°比嗤并[4, 3- 〇]°比。定-3-基胺基曱 醯基]-苯基}-醯胺； 226. 1H-吡咯-2-羧酸{2-[5-(吡啶-3-磺醯 基）_4，5，6，7 - 四氮 -1Η-σΛσ坐弁[4，定-3 -基胺基曱 酿基]""苯基} _酿胺； 227· (S) -四氳-吱喃-2 -叛酸{2-[5-(3，5 -二氟-苯石黃酸 基）-4，5，6，7 -四氳-1Η -吼^坐并[4，定-3-基胺基甲 醯基]-苯基卜醯胺； 228· (R) -四氫-咬喃-2 -叛酸{2-[5-(3，5 -二氣-苯石黃酿 基）-4，5，6，7-四氳-1Η-ϋΛσ坐并[4，3-(2]°比〇定-3-基胺基甲 酸基]-苯基}-酸胺； 229·四氫-咬喃-3 -叛酸{2-[5-(3，5_二獻-苯石黃酿 基）-4，5，6，7 -四氮-111-0比〇坐并[4，定-3 -基胺基曱 酿基]-苯基}-酿胺； 230.四氮-旅咕-4-叛酸{2-[5-(3，5 -二氟-苯石黃酿 基）-4，5，6，7 -四氫-1Η-σΛσ坐并[4，3 -ο]σ比咬-3 -基胺基曱 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 46 200804377 酿基]-苯基}-酿胺； 231. σ辰咬-4_叛酸{2-[5-(3，5- —亂-本石頁酉& 基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吼唑并[4, 3-c]σ比咬-3-基胺基曱 酸基]-苯基}-酿胺； 232. 1-曱基-派咬-4-叛酸{2-[5-（3, 5-二氟-苯磺醢 基）-4, 5, 6, 7-四氳-1Η-吡唑并[4, 3_c]吡啶-3-基胺基曱 醯基]-苯基}-醯胺； 233· Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）_4, 5, 6, 7-四氫-1Η- 吼口坐并[4, 3 -定-3-基]-2-(2-痕α定一 1 —基—乙醯胺基）— 苄醯胺； 234. Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶_3_基]-2-(2-哌啶_4 —基-乙聽胺基）— 苄醯胺； 235· Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）—4, 5, 6, 7—四氫 _1Η— 吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-2-(四氫-哌喃―4-基胺基）一苄 醯胺； 236· (R)-°比洛咬-2 -羧酸{2-[5-(3,5 -二氟-笨石黃醯 基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吡唑并[4, 3-c]吼唆-3-基胺基甲 醯基]-苯基}-醯胺； 237· N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）—4, 5, 6, 7—四氫-1H— 吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-2-[(吡咯啶―2一基曱基）一胺 基]-节醯胺； 238· N-[5_(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H- 吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-3-[ (1H-吡咯—2-羰基）-胺 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 47 200804377 基]-異菸鹼醯胺； 239. N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-°比唾并[4, 3 - c ]吼咬-3 -基]-3 - [ (1Η -吼略-3 -魏基）-胺 基]-異於驗酿胺； 240. Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氳-1Η-口比嗤并[4,3-〇]吼咬-3 -基]-3-[((S) -四氳-呋喃-2-羰 基）-胺基]-異菸鹼醯胺； 241. Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氳-1Η-口比嗤并[4, 3-c]wb。定-3 -基]-3-[((R) -四氫-吱喃-2 -幾 基）-胺基]-異於驗酸胺； 242. N-[ 5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氳-1Η -吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-3-[(四氫-呋喃-3-羰基）-胺 基]-異菸鹼醯胺； 243· Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-3-[(四氫-哌喃-4-羰基）-胺 基]-異菸鹼醯胺； 244· Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-口比嗤并[4，3-c]%ba定-3 -基]-3-(四氮-派喃-4 -基胺基）-異 於驗醯胺； 245. 3-[(1H-吡咯-2-羰基）-胺基]-吡啶-2-羧酸 [5_(3,5-二氟-苯績酿基）-4,5,6,7-四氫-1Η-σΛσ坐并 [4，3 - c ]吼ϋ定-3 -基]-醯胺； 246. 3-[(1Η-吡咯-3-羰基）-胺基]-吡啶-2-羧酸 [5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-批唑并 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 48 200804377 [4, 3-c]吡啶-3-基]-醯胺； 247. 3-[((S) -四氫-吱喃-2 -幾基）-胺基]-σ比咬-2-叛 酸[5-(3,5-二氟-苯石黃酿基）-4, 5, 6, 7 -四氫-ΙΗ-吼唾并 [4, 3-c]吡啶-3-基]-醯胺； 248. 3-[((R)-四氫-呋喃-2-羰基）-胺基]-吡啶-2-羧 酸[5-(3, 5 -二氟-苯石黃醯基）-4, 5, 6, 7 -四氫-1H-坐并 [4, 3-c]吡啶-3-基]-醯胺； 249. 3-[(四氫-呋喃-3-羰基）-胺基]-吡啶-2-羧酸 [5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吼唑并 [4，3 - c ]吼σ定-3 -基]-醯胺； 250. 3-[(四氳-旅喃-4-羰基）-胺基]-吡啶-2-羧酸 [5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吼唑并 [4，3 - c ]吼咬-3 -基]-S篮胺； 251. 3-(四氩-σ辰喃-4-基胺基）-σ比咬-2-叛酸[5-(3, 5-二氟-苯石黃酷基）-4，5，6，7 -四氳-1Η-°比嗤并[4，3-(：]°比口定 -3-基]-醯胺； 252. Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-口比唾弁[4，3-c] ϋ比咬-3_基]比咯-2 -幾基）-胺 基]-於驗酿胺； 253. N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吼唑并[4, 3-c]吼啶-3-基]-2-[(1H-吼咯-3-羰基）-胺 基]-於驗酿胺； 254. N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-口比峻并[4，3-c] ^比咬-3 -基]-2-[((S) -四氩-σ夫喃-2-幾 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 49 200804377 基）-胺基]-菸鹼驢胺； 255 N-[5_(3，5 -二氟-本石頁酿基）-4，5，6，7 -四氳-1H〜 吡唑并[4, 3-c] σ比咬基]""2~[ ((R) -四氫-呋喃_2-羰 基）-胺基]-菸鹼薩胺； 256. (3，5-二 H -苯石黃酿基）-4，5，6,7 -四氫-1Η〜 口比唾并[4, 3-c]比咬基]-2-[(四氫-旅喃-4-羰基）-胺 基]-菸鹼醯胺； 257. Ν-[5-(3, 5-二氟-苯石黃酿基）-4, 5, 6, 7 -四氫-1Η〜 坐并[4，3_c]4ba定-3-基]-2-(四氫-旅喃-4 -基胺基）〜終 鹼醯胺； 258. N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吼σ坐并[4, 3-c]吼唆-3-基]-2 -甲基胺基曱基-6 -氟-苄酉f 胺； 259. N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-口比嗤并[4, 3 -c]11比0定-3-基]- 2 -乙基胺基曱基-6 -默-苄酿 胺； 260. N-[5-(3, 5-二氟-苯石黃醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-σ比嗤并[4，3 - (：]σΛσ定-基]-2-氟- 6-（異丙基胺基-曱基）一 苄醯胺； 261. 2-環戊基胺基曱基-Ν-[5 -（3，5-二氟-苯石黃酿 基）-4, 5, 6，7 -四氫-1Η -σ比嗤并[4, 3-(：]°比°定-3-基]-6 -氟-苄醯胺； 262· 2-環己基胺基曱基-Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-°比唾并[4, 3-(：>比咬-3-基]-6-I - 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 50 200804377 苄醯胺； 263. N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氳-1 Η-口比吐并[4，3-定-3 -基]-2 -氟- 6- [(四氮-旅嚼-4 -基胺 基）-曱基]-苄醯胺； 264. Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-°比°坐弁[4，3-(3]吼°定-基]- 2-氣-各咬-1-基曱基-节 醯胺； 265. N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-口比嗤并[4，3-〇]17比咬-3-基]-2-氟-6-旅11定-1-基甲基-节醯 胺； 266. N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）_4, 5, 6, 7-四氫-1H-口比嗤并[4, 3-c]n比咬-3-基]-2 -氟-6-咮琳-4-基甲基-苄酿 胺； 267· N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-口比吐并[4，3-〇]°比咬-3-基]-2-氟-6-（4-曱基-派讲-1-基 曱基）-苄醯胺； 268. N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7- 二曱基 -4，5，6，7-四氮-1H- σ比嗤并[4，3-定-3-基]-2-氟 一 4-(4-甲基-哌畊-；!-基）-苄醯胺； 269. 2 -乙酿胺基-N-[5-(3，5 -二敦-苯石黃酿基）-7，7-二 曱基-4，5，6，7-四氮-1H- 口比σ坐并[4，3-c] 口比咬-3-基]- 4-（4 -甲基-派讲-1-基）-节酿胺； 270. Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7- 二曱基 -4，5，6，7 -四氮 -1Η-σι^ϋ坐并[4，3-(3]°比°定-3- 基]- 4-(4-甲 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 51 200804377 基-哌畊-卜基）-2-丙醯胺基-苄醯胺； 271. N-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7- 二曱基 -4, 5, 6, 7-四氫-1H-吼吐并[4, 3-c]n比咬-3-基]-2-異醯胺 基一 4-(4-曱基-哌畊-1-基）-苄醢胺； 272. 2-(環丙魏基胺基）-N-[5-(3,5-二氟-苯石黃酿 基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7 -四氫-1H-吡唑并[4, 3-c]σ比口定 -3-基]- 4 -（4 -曱基-°底讲_1-基）-节酿胺； 273. 2-(環丁魏基胺基）-Ν-[5-(3，5 -二貌-苯石黃酸 基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氫-ΙΗ-口比0坐并[4, 3-c]11 比口定 -3-基]-4-(4-曱基-哌畊-1-基）-苄醯胺； 274. 2-(環戊羰基胺基）-Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吼唑并[4, 3-c] 口比啶 - 3-基]-4 -（4-甲基-哌畊-1-基）-苄醯胺； 275. 2-(環己幾基胺基）-Ν-[5-(3,5-二氟-苯石黃酿 基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吡唑并[4, 3-c]吼啶 -3-基]-4-(4-甲基-哌畊-1-基）-苄醯胺； 276. 2_(2 -胺基-乙酿胺基）-N-[5-(3，5_二氣苯石黃酿 基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吼唑并[4, 3-c] 口比啶 _3-基]-4 -（4-甲基-哌啡_1-基）-苄醯胺； 277. N-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7- 二曱基 -4，5，6，7_ 四氮 -1H -11 比 σ坐弁[4，3 - 〇]°比°定-3- 基]-2-(2-曱 基胺基-乙醯胺基）-4-(4-曱基-哌畊-1-基）-苄醯胺； 278. N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7-二曱基 -4,5,6,7-四氫-111-吼峻并[4,3-<:]°比唆-3-基]-2-(2-二 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 52 200804377 甲基胺基-乙酿胺基）-4-(4 -曱基-旅讲-1-基）-节酿胺； 279. 2-((R)-2-胺基-丙醯胺基）-N-[5-(3, 5-二氟-苯 磺醯基）-7, 7-二甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吼唑并[4, 3-c] 口比咬-3 -基]- 4-（4-甲基-派讲-1-基）-节酸胺； 280. 2-((S)-2_胺基-丙醯胺基）-N-[5-(3, 5-二氟-苯 磺醯基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吼唑并[4, 3-c] 吡啶-3-基]-4-(4-曱基-哌讲-1-基）-苄醯胺； 281. (S)-吡咯啶-2-羧酸[2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7_四氫-1Η-σ比唆并[4, 3_c]°比口定 -3-基胺基曱醯基]-5-（4-甲基-哌畊-1-基）-苯基]-醯胺； 282· (R) - °比咯咬-2 -魏酸[2-[5-(3，5 -二氟-苯石黃酿 基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氫-1H -11比峻并[4, 3-〇]°比口定 -3-基胺基曱醯基]-5-（4-甲基-哌畊-1-基）-苯基]-醯胺； 283· (S)-1-曱基-吡咯啶-2-羧酸[2-[5-（3, 5-二氟-苯 磺醯基）-7, 7-二甲基-4, 5, 6, 7-四氩-1Η-口比唑并[4, 3-c] °比0定-3-基胺基曱酿基]-5 -（4-曱基-ΰ底讲-1-基）-苯基]-醯胺； 284· (R)-1-甲基-u比咯咬-2- 叛酸[2-[5-（3，5- 二敦-苯 石黃酿基）-7，7 -二甲基-4，5，6，7-四氮_1H -口比口坐并[4，3-c] 吼啶-3-基胺基甲醯基]-5-(4-曱基-哌讲-1-基）-苯基]-醯胺； 285. 2-(3-胺基-丙醯胺基）-N-[ 5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-7，7 -二曱基-4，5，6，7-四氮-1Η-σ比嗤并[4，3-c]0比口定 -3-基]-4-(4-甲基-哌讲-1-基）-苄醯胺； 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 53 200804377 286· N-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7-二曱基 -4, 5, 6, 7- 四氫-1H-吡唑并[4, 3-c]吡咬-3-基]-4-（4-曱 基-旅σ丼-1 ~基）- 2 - (2 -旅咬-1 _基-乙酿胺基）-苄酿胺； 287•旅咬-2-魏酸[2-[5-(3, 5-二氟-苯石黃酿基）—7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吼唾并[4, 3-<:]0比唆-3-基胺基 曱醯基]-5 -（4-曱基-哌啡-1-基）-苯基]一醯胺； 288·哌啶-3-羧酸[2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基了一 二曱基-4, 5, 6, 7-四氩-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺基 曱醯基]-5-(4-甲基-哌啡-1-基）-苯基]一醯胺； 289·哌啶-4-羧酸[2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）—7, 7一 一曱基-4，5，6，7-四氫-1Η-ϋ比唾并[4，3-c]17比口定-3-基胺基 曱醯基]-5-（4_曱基-°辰讲-1-基）-苯基]一醯胺； 290· (S)-四鼠-吱°南-2-叛酸[2-[5-(3,5-二氟-苯石黃酿 基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吡唑并[4, 3-c] 口比口定 -3-基胺基曱醯基]-5-（4-曱基-哌畊―；[一基）一苯基]一醯胺； 291· (R)-四氫-吱喃-2-羧酸[2-[5-(3, 5-二氟-苯續醯 基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氫-1 η-吡唑并[4, 3-c] η比口定 -3-基胺基曱醯基]-5-（4-曱基-哌啡一；[-基）一苯基]—醯胺； 292·四氫-呋喃-3-羧酸[2-[5-(3, 5-二氟-苯續酿 基）-7，7-— 甲基一4, 5，6, 7-四氫-1Η-口比 口坐并[4, 3-(2]°比口定 -3-基胺基曱醯基]-5-（4-曱基-哌讲―卜基）一苯基]—醯胺； 293·四氫-旅喃-4-羧酸[2-[5_(3,5_二氟-苯續酿 基）-7, 7-二甲基_4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡口定 -3-基胺基曱酸基]-5_(4-甲基-哌啡—卜基苯基]—醯胺； 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96_〇5/951453〇5 54 200804377 294. 1H-吡咯-2-羧酸[2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7 -四氳-ΙΗ-11比吐并[4, 3-(：]吼 口定 -3-基胺基曱醯基]-5-(4-曱基-哌讲-1-基）-苯基]-醯胺； 295. ：1-曱基-1H-吡咯-2-羧酸[2-[5-(3, 5-二氟-苯磺 酿基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氳-1Η-σ比口坐并[4, 3-c] 口比 啶-3-基胺基曱醯基]-5-（ 4-甲基-哌畊-1-基）-苯基]-醯 胺； 296. ΙΗ-吼咯-3-叛酸[2-[5-(3，5_二氟-苯石黃驢 基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氫-ΙΗ-口比嗤并[4, 3 -(：]°比 口定 -3-基胺基曱醯基]-5-(4-甲基-哌讲-1-基）-苯基]-醯胺； 297. 呋喃-2-羧酸[2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7-二甲基-4，5，6，7 -四氮-1Η-〇比°坐弁[4，3-c]11比σ定-3-基胺基 甲醯基]-5 -（4-甲基-哌畊-1-基）-苯基]-醯胺； 298·噻吩-2-羧酸[2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7-二甲基-4，5，6，7-四氮-1Η-ϋ比唾并[4，3-(^口比咬-3 -基胺基 曱醯基]-5_(4-曱基-哌讲-1-基）-苯基]-醯胺； 299· 2Η-吡唑-3-羧酸[2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-σ比唆并[4, 3-〇]°比口定 -3-基胺基曱醯基]-5-(4-曱基-哌畊-1-基）-苯基]-醯胺； 300· 5-曱基-2H-吡唑-3-羧酸[2-[5-(3, 5-二氟-苯磺 醯基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7 -四氳-1Η-σ比嗤并[4, 3-c] 口比 啶-3-基胺基曱醯基]-5-(4-曱基-哌畊-1-基）-苯基]-醯 胺； 301. 2-乙基-5-曱基-2Η-吡唑-3-羧酸[2-[5-（3, 5-二 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 55 200804377 氟-苯磺醯基）-7,7-二甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吼唑并 [4，3-(^口比咬-3-基胺基曱酿基]-5-(4 -曱基-α辰啡-1-基）-苯基]-醯胺； 302· 1Η- σ比σ坐-4-叛酸[2-[5-(3,5-二氟-苯石黃酿 基）-7，7-二曱基-4，5，6，7 -四氮 -1Η-σΛσ坐并[4，3 - c]° 比口定 -3-基胺基曱醯基]-5-（4-甲基-哌畊-1-基）-苯基]-醯胺； 303. 1，3, 5-三曱基-1Η-吡唑-4-羧酸[2-[5-（3, 5-二氟 -苯磺醯基）_7, 7-二甲基-4, 5, 6, 7-四氳-1Η-吼唑并 [4，3-c]11比咬-3-基胺基曱醯基]-5-(4 -曱基-11 底〇井-1-基）-苯基]-醯胺； 304· 3H-味峻-4-叛酸[2-[5-(3，5-二氣-苯石黃酉篮 基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氳-1Η-口比唑并[4, 3-c]吼啶 -3-基胺基曱醯基]-5-(4-曱基-哌讲-1-基）-苯基]-醯胺； 305. 3-曱基-3Η-咪唑-4-羧酸[2-[5-（3, 5-二氟-苯磺 酿基）-7, 7-二甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-σ比峻并[4, 3-c] 口比 啶-3-基胺基曱醯基]-5-（4-曱基-哌畊-1-基）-苯基]-醯 胺； 306. 1Η-咪唑-2-羧酸[2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7 -四氩-1Η-σ比吐并[4, 3-c]°比口定 -3-基胺基曱醯基]-5-(4-曱基-哌讲-1-基）-苯基]-醯胺； 307· 1-曱基-1H-咪唑-2-羧酸[2-[5-（3, 5-二氟-苯磺 醯基）-7, 7-二甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吡唑并[4, 3-c]吡 啶-3-基胺基甲醯基]-5-（4-甲基-哌讲-1-基苯基]-醯 胺； 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 56 200804377 308. 異碍唑-5-羧酸[2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-7, 7-二甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶 -3-基胺基曱酿基]-5-（4 -曱基辰讲-1-基）-苯基]-酿胺； 309. 5-曱基-異崎唑-4-羧酸[2-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯 基）-7, 7-二甲基-4, 5, 6, 7-四氳-1Η-吼唑并[4, 3-c]吡啶 -3-基胺基曱醯基]-5-（4-曱基-哌讲-；l-基）-苯基]-醯胺； 310. 4-甲基-哼唑-5-羧酸[2-[5-( 3, 5-二氟-苯磺醯 基）-7, 7 -二曱基-4, 5, 6, 7-四氫-ΙΗ-吼 口坐并[4, 3 - (：]口比 口定 -3-基胺基曱醯基]-5-（4-曱基-哌讲-1-基）-苯基]-醯胺； 311. 吡啶-2-羧酸[2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7-二曱基_4，5，6，7 -四氮-坐弁[4，3 -(2]0比口定-3-基胺基 曱醯基]-5-（4-曱基-哌讲-1-基）-苯基]-醯胺； 312. Ν-[2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7- 二曱基 -4, 5, 6, 7 -四氫-1Η-吼嗤并[4, 3-c] °比σ定-3-基胺基甲醢 基]-5-(4-曱基-哌讲-1-基）-苯基]-菸鹼醯胺； 313. N-[2-[5-（3, 5- 二氟-苯磺醯基）-7, 7- 二曱基 -4, 5, 6, 7 -四氫-1H- σ比嗤并[4, 3-c] °比σ定-3-基胺基甲驢 基]-5-（4-曱基-哌畊-1-基）-苯基]-異菸鹼醯胺； 314. Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7- 二曱基 -4, 5, 6, 7~ 四氫-1Η-σ比唆并[4, 3-c]11 比咬-3-基]-4-(4-曱 基-哌讲-1-基）-2-（2-吡啶-4-基-乙醯胺基）-苄醯胺； 315. Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7- 二曱基 -4，5，6，7 -四氮-1Η_σΛσ坐并[4，3-c]°比咬-3- 基]- 2 -曱基胺 基一 4-（4-曱基-哌讲-1-基）-苄醯胺； 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 57 200804377 316· N-[5-（3, 5-二氟—苯磺醯基）一7, 7一二甲基 -4, 5, 6, 7-四氫-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3一基]—2—乙基胺 基-4-（4-曱基-旅啡-1-基）—苄醯胺； 317· N-[5-（3, 5-二氟—苯磺醯基）一7, 7一二曱基 -4, 5, 6, 7-四氫_1H-吡唑并[4, 3 —c]吡啶基]_2〜異丁基 胺基-4-（4-曱基-旅啡-卜基）—苄醯胺； 318· N-[5-（3, 5-二氟—苯磺醯基）一7, 7一二曱基 -4, 5, 6, 7-四氫-1H-吡唑并[4, 3 —c]吡啶-3 —基]—2〜[(呋喃 -2-基曱基胺基]-4-(4-曱基—哌畊—卜基）一苄醯胺； 319· N-[5-（3, 5-二氟—苯磺醯基）一7, 7一二曱基 -4, 5, 6, 7-四氫-1H-吡唑并[4, 3一c]吡啶—3一基]一4一（4一曱 基-哌畊-1-基）_2-[(1H〜吡咯—2 —基曱基）—胺基]—苄醯胺； 320· N-[5-（3, 5-二氟—笨磺醯基）一7, 7一二曱基 -4, 5, 6, 7-四氫-1H-吡唑并[4, 3一c]吡啶—3一基]一4一（4一曱 基-哌畊-1-基）-2-[(1-甲基一1H-吡咯-2一基曱基）一胺基]一 苄醯胺； 321· 5-二氟—苯磺醯基）一7, 7一二曱基 -4, 5, 6, 7-四氫-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶 _3一基]一4一（4一曱 基-哌讲-1-基）-2-[((S)一卜吡咯啶一2一基甲基）一胺基]一苄 醯胺； 322· N—[5 — (3, 5-二氟—苯磺醯基）一7, 7一二曱基 -4, 5, 6, 7-四氮-1H—比唾并[4, 3一c]吡啶—3_ 基]—2—[(1H— 味嗤-2-基甲基）-胺基]—4-(4-曱基—哌α井一 1 一基）一苄醯胺； 323· 2 -ί衣己基胺基-Ν-[5-（3，5 -二氟-苯石黃酿基）-7，7- 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 58 200804377 二曱基-4, 5, 6, 7-四氳-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]一4-(4-曱基-哌讲-1-基）-苄醯胺； 324. N-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7-二甲基 -4, 5, 6, 7 -四氫-1H-σ比唾并[4, 3-〇]口比0定-3-基]-2-(4-經 基-環己基胺基）-4-(4-曱基-哌啡-1-基）-苄醯胺； 325. N-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7-二曱基 -4, 5, 6, 7 -四氫-1Η-σ比嗤并[4, 3-c]° 比咬-3-基]-4-（4-曱 基-略讲-1 -基）-2 - (°底咬-2 -基胺基）-节S篮胺； 326. Ν-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7-二曱基 -4, 5, 6, 7 -四氫-ΙΗ-吼嗤并[4, 3-c]0 比咬-3-基]- 4-(4-甲 基-哌畊-1-基）-2-(哌啶-3-基胺基）-苄醯胺； 327. N-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7- 二曱基 -4,5,6,7-四氩-111-17比口坐并[4,3-〇]11比口定-3-基]-4-(4_曱 基-哌讲-1-基）-2-(哌啶-4-基胺基）-苄醯胺； 328. N-[5-(3，5-二敦-苯石黃臨基）-7，7-二曱基 -4，5，6，7 -四氮 -1Η-σ比峻并[4，3-c] 口比咬-3- 基]-4 -（4-甲 基-ΰ底讲-1-基）-2 -（1-曱基-派咬-4-基胺基）-节酿胺； 329. Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7-二曱基 -4，5，6，7 -四氮-111-〇比〇坐并[4，3-c] 口比咬-3- 基]-4-(4-曱 基-哌α井—1-基）—2_(四氳-哌喃-4-基胺基）-苄醯胺； 330. Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7- 二曱基 -4，5，6，7-四氮-111-°比°坐并[4，3-(2]17比口定-3-基]-4-(4-甲 基—旅讲—1 —基）__2-[曱基-(四氮-旅喃-4 -基）-胺基]-节酿 胺； 3 ηΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/951453〇5 59 200804377 331. 1 Η-吡咯-2-羧酸[2-[5-(3-氟-苯磺醯基）-7, 7-二 曱基-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺基曱 醯基]-5-(4-曱基-哌讲-1-基）-苯基]-醯胺； 332. 1Η-吡咯-2-羧酸[2-(5-苯磺醯基-7, 7-二曱基 -4,5,6,7-四氫-111-吼〇坐并[4,3-(：]0比°定-3-基胺基曱醯 基）-5 -（4-曱基-哌讲-1-基）-苯基]-醯胺； 333. 1Η-吡咯-2-羧酸[2-[5-（3-氟-5-曱氧基-苯磺醯 基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氳-1Η-吼唑并[4, 3-c] 口比啶 -3-基胺基曱醯基]-5-（4-曱基-哌畊-1-基）-苯基]-醯胺； 334. Ν-[5-（3-氟-苯磺醯基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四 氮-1Η - ϋ比σ坐弁[4，3--基]-4-(4-甲基-ϋ底讲-1 -基）-2_(四氮底喃-4-基胺基）-节酿胺； 335. Ν-[ 5-(2-氯-苯磺醯基）-7, 7-二甲基-4, 5, 6, 7-四 氮—1H — σ比ϋ坐弁[4，3-c]n比ϋ定-3 -基]- 4-（4_甲基辰讲-1_ 基）-2-(四氫底喃-4 -基胺基）-节醢胺； 336. Ν-[5-(3-曱氧基-苯磺醯基）-7, 7-二曱基 -4,5,6,7-四氫-1}1-吼口坐并[4,3-(：]口比口定-3-基]-4-(4-曱 基-哌畊-1-基）-2-(四氳-哌喃-4-基胺基）-苄醯胺； 337. N-[5-(3-氯-苯磺醯基）-7, 7-二甲基-4, 5, 6, 7-四 氫-1[1-11比嗤并[4,3-(3]17比咬-3-基]-4-(4-甲基-口底°片-1-基）-2-(四氮-派喃-4 -基胺基）-节酿胺； 338. N-[5-(3, 5-二氯-苯磺醯基）-7, 7- 二曱基 -4, 5, 6, 7 -四氫-1Η-ϋ比嗤并[4, 3-c] 口比咬-3-基]-4-(4-曱 基-旅讲-1-基）-2-(四氩-11 辰喃-4 -基胺基）-节酿胺； 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 60 200804377 339. 4-(4-甲基-哌。井-1-基）-N-[5-(吡啶-3-磺醯 基）-7, 7-二甲基-4, 5, 6, 7-四氩-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶 -3 -基]-2-(四氫-σ底喃-4-基胺基）-节酿胺； 340. Ν-（5-苯磺醯基）-7, 7-二甲基-4, 5, 6, 7-四氳-1Η-口比σ坐并[4, 3-c] °比咬-3-基）-4-(4-曱基-旅讲-1 -基）-2-(四氫-派喃-4-基胺基）-节酿胺； 341. Ν-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7-二曱基 -4，5，6，7 -四氮-1Η - ϋ比 σ坐弁[4，3-c]u比咬-3-基]-4-σ底 〇井 -1-基-2-(四氫-哌喃-4-基胺基）-苄醯胺； 342. Ν-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7-二曱基 -4,5,6,7-四氫-111-0比嗤并[4,3-〇]°比咬-3-基]-4-(4-乙 基-哌讲-卜基）-2-(四氫-哌喃-4-基胺基）-苄醯胺； 343. N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7- 二曱基 -4, 5, 6, 7 -四氳-1Η_ϋ比峻并[4, 3-c]17比咬-3-基]-4-(4-丙 基-哌畊-1-基）-2-(四氳-哌喃-4-基胺基）-苄醯胺； 344. Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7-二曱基 -4，5，6，7 -四氮-1Η -°比°坐弁[4，3-c]n比 °定_3 -基]-4-(4- 異 丙基-哌畊-卜基）-2-(四氫-哌喃-4-基胺基）-苄醯胺； 345. N-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7- 二曱基 -4，5，6，7_ 四氮-1H- 17比唾并[4,3-c] ϋ比 σ定-3-基]-2-敦 -4 -（4-曱基-口辰σ丼-1-基）- 6-(四氮-σ辰喃-4-基胺基）-节酿 胺； 346. 2-氟-Ν - [5-（3-氟-苯石黃酿基）-7，7-二曱基 -4，5，6，7 -四氮 -1Η-口比 ϋ坐并[4，3-〇]ϋΛσ定-3- 基]-4- (4-曱 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 61 200804377 基一σ辰σ井—1—基）—6 —(四氮-ϋ辰喃—4-基胺基）-节趨胺； 347. Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7-二曱基 基-4-氧基-σ底α井-1-基）-2-(四氩-旅喃-4 -基胺基）-节酿 胺； 348. Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7-二曱基 -4，5，6，7 -四氮-1Η -吼0坐并[4，3-(^口比咬-3 -基]-2-(異丙 基胺基-曱基）- 4-（4-曱基-哌畊-；!-基）-苄醯胺； 349· 2-環戊基胺基曱基-Ν-[5-(3，5-二氟-苯石黃酿 基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吼唑并[4, 3-c]吼啶 - 3-基]-4-（4-曱基-哌畊-1-基）-苄醯胺； 350. 2 -環己基胺基甲基-Ν-[5 -（3，5 -二敗-苯石黃酿 基）- 7，7 -二曱基-4，5，6，7-四氮-1Η-σΛ 口坐并[4，3-c]oit 口定 - 3-基]-4-(4-曱基-哌畊-1-基）-苄醯胺； 351. N-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7- 二曱基 -4，5，6，7 -四氫 -1H-口比 口坐并[4，3-c] 口比 口定-3- 基]- 4-(4- 曱 基-派讲-1-基）-2_[(四氫-旅ϋ南-4 -基胺基）-曱基]-节酿 胺； 352. N-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7- 二曱基 -4, 5, 6, 7 -四氫-1H-口比 口坐并[4, 3 -〇]0比°定-3-基]-4-(4-曱 基-哌啡-1-基）-2-吡咯啶-1-基曱基-苄醯胺； 353. N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7-二甲基 -4，5，6，7 -四氮-1H -口比 ϋ坐弁[4，3-c] 口比 口定-3-基]-4-（4-甲 基-哌啡-1-基）-2-哌啶-1-基曱基-苄醯胺； 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 62 200804377 354. N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7-二曱基 -4，5，6，7 -四氮-111-口比〇坐并[4，3 - (^口比口定^ -基]-4-(4-曱 基-哌畊-1-基）-2-咮啉-4-基曱基-苄醯胺； 355. 1Η-吡咯-2-羧酸[2-（5-曱磺醯基-7, 7-二甲基 -4，5，6，7 -四氮-1Η - °比0坐弁[4，3 - 定-3~'基胺基甲酿 基）- 5 -（4 -甲基底讲_1-基）-苯基]-酿胺； 356· 1Η -吼 口各-2-叛酸[5-（4-曱基-略啡-1- 基）-2-(5-苯基曱石黃酿基-7，7 -二曱基-4，5，6，7-四氮-1Η-ϋ比唾并 [4,3-c>比啶-3-基胺基曱醯基）-苯基]-醯胺； 357. 1H-吼咯_2 -叛酸[2-（5-環丙烧石黃酿基-7，7-二曱 基-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吼唑并[4, 3-〇]吼啶-3-基胺基曱醯 基）-5-（4-甲基-哌讲-1-基）-苯基]-醯胺； 358. N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7-二曱基 -4，5，6，7 -四氫-1H -吼°坐并[4，3-c]11 比 ϋ定·-基]- 2-(3-乙 基-腺基）-4-（4 -曱基-σ辰讲-1-基）-节酿胺； 359. Ν-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7- 二甲基 -4，5，6，7 -四氮-1Η -吼^坐弁[4，3--基]-2-(3，3-二曱基-脲基）- 4-(4-甲基-哌畊-1-基）-苄醯胺； 360. σ比咯咬-1-叛酸[2-[5-(3，5-二氟^ -苯績酿 基）- 7，7-二曱基-4，5，6，7 -四氮 -1Η -口比口坐并[4，3 -c]n比口定 -3-基胺基甲酿基]-5-（4-甲基_旅讲-1-基苯基]-酿胺； 361. 味琳-4-叛酸[2-[5-(3，5 -二氟-苯石黃酿基）-7，7-二甲基-4，5，6，7-四氮-111-11比17坐并[4，3-(3]11比咬-3-基胺基 曱醯基]-5 -（4-甲基-哌啡-1-基苯基]-醯胺； 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 63 200804377 362. 甲基-痕讲-1-叛酸[2-[5-（3，5-二氣-苯石黃酿 基）-7, 7 -二甲基-4, 5, 6, 7 -四氫-1Η-σ比唾并[4, 3-c]a比口定 _3-基胺基曱酿基]-5-（4 -曱基-旅讲-1-基）-苯基]-酿胺； 363. 1H- ϋ比咯-2-叛酸{2-[5-(3，5_二氟-苯石黃酿 基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-11 比峻并[4, 3-〇]°比 口定 - 3-基胺基曱醯基]-5-咮啉-4-基-苯基卜醯胺； 364. 1Η -ϋ比咯-2 -叛酸{5 -味淋-4-基-2-[5-(ϋ比咬-3-石黃 醯基）-7, 7-二甲基-4, 5, 6, 7 -四氫-1Η-σ比唾并[4, 3-c] 口比 啶-3_基胺基甲醯基]-苯基}-醯胺； 365. 1 Η-吡咯-3-羧酸{2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吼唑并[4, 3-c]吼啶 - 3-基胺基曱醯基]-5-咮啉-4-基-苯基醯胺； 366. (S)-吡咯啶-2-羧酸{2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氳口坐并[4, 3-c]n比口定 -3-基胺基曱醯基]-5-咮啉-4-基-苯基}-醯胺； 367. (R)-吡咯啶-2-羧酸{2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7 -四氬-1H-吼唾并[4, 3-c]°比口定 - 3-基胺基曱醯基]-5-咮啉-4-基-苯基醯胺； 368. (S)-1-曱基-吡咯啶-2-羧酸{2-[5-(3, 5-二氟-苯 磺醯基）-7, 7-二甲基-4, 5, 6, 7-四氩-1H-口比唑并[4, 3-c] 吡啶-3-基胺基曱醯基]-5-咪啉-4-基-苯基}-醯胺； 369. (R)-l-甲基-吡咯啶-2-羧酸{2-[5-（3, 5-二氟-苯 石黃酿基）-7，7-二甲基-4，5，6，7-四氮-1H-π比口坐并[4，3-c] σ比定-3 -基胺基曱酸基]-5 -味琳-4 -基-苯基}_酿胺； 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 64 200804377 370. 哌啶-2-羧酸{2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-σ比唑并[4, 3-〇>比咬-3-基胺基 曱醯基]-5-咮啉-4-基-苯基}-醯胺； 371. 哌啶-3-羧酸{2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-σ比嗤并[4, 3-〇]吼咬-3-基胺基 曱醯基]-5-咮啉-4-基-苯基卜醯胺； 372. σ辰u定-4 -叛酸{2-[5-(3，5 -二氟-苯石黃酿基）-7，7-二曱基_4，5，6，7 -四氮-1Η-σ比吐并[4，3- -基胺基 曱醯基]-5-咮啉-4-基-苯基卜醯胺； 373. (S) -四氳-σ夫喃-2 -叛酸{2-[5-(3，5 -二氟-苯石黃酸 基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-口比吐并[4, 3-〇]°比口定 - 3-基胺基曱醯基]-5-咮啉-4-基-苯基}-醯胺； 374· (R)-四氳-呋喃-2-羧酸{2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氫- ΙΗ-口 比 口坐并[4, 3-c]17 比口定 - 3-基胺基曱醯基]-5-咮啉-4-基-苯基卜醯胺； 375·四氮-咬喃-3-叛酸{2-[5-(3，5-二氟-苯石黃酸 基）-7，7 -二曱基-4，5，6，7-四氮-1Η -σ比ϋ坐并[4，3-〇]0比口定 - 3-基胺基曱醯基]-5-咮啉-4-基-苯基}-醯胺； 376. 四氮-11底喃-4-叛酸{2-[5-(3,5 -二敦-苯石黃酿 基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吼唑并[4, 3-c]吡啶 -3-基胺基甲醯基]- 5-咮啉-4-基-苯基}-醯胺； 377. Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7- 二曱基 -4,5,6,7 -四氫-1Η_σ比唾并[4,3-c]n比咬-3-基]-4 -咮淋 - 4 -基-2 - [((R) -1 - °比略°定-2 -基曱基胺基]-节酷胺； 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 65 200804377 378· N-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7- 二甲基 -4, 5, 6, 7 -四氫-1H - °比口坐并[4, 3-〇]。比°定-3 -基]-4-咮淋 -4-基_2-[((S)-l-吼咯啶—2-基曱基）-胺基]-苄醯胺； 379· N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7- 二曱基 -4，5，6，7-四氫-1}{-吼口坐并[4,3-(：]11比唆一3-基]-2-[ ((R)-l -曱基—吡咯啶—2-基曱基）-胺基]-4-咮啉 - 4 -基-节醢胺； 380· N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7- 二曱基 -4, 5, 6, 7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶一3一 基]-2 - [((S)-l-曱基—ϋ比咯啶-2 -基曱基）-胺基]-4-咮啉 -4-基-苄醯胺； 381. Ν-[5-（3, 5-二氟-笨磺醯基）-7, 7- 二甲基 -4, 5, 6, 7 -四氫-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4-咮啉 -4-基-2-(2-哌啶-1-基—乙醯胺基）—苄醯胺； 382· Ν-[5-（3, 5-二氟-苯石黃醯基）-7, 7-二曱基 -4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3_基]—4-咮啉 -4-基-2-(哌啶-4-基胺基）—苄醯胺； 383· Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7- 二曱基 -4，5，6，7 -四氮 -1Η-σ比唾并[4，3- c] 口比唆 _3- 基]-2-（1 曱 基-旅咬-4 -基胺基）-4 -味琳-4-基-节酿胺； 384· Ν-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7- 二甲基 -4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶—3-基]—4""咮琳 - 4-基-2-(四氳-哌喃-4-基胺基）-苄醯胺； 385· Ν-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7一 二甲基 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 66 200804377 -4, 5, 6, 7-四氫-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4-(2〜經 基曱基-吼咯啶基）-2-(四氫-哌喃-4-基胺基）-苄酿 胺； 386. N - [5 -（3，5-二氟-苯石黃醢基）-7，7-二甲基 -4, 5, 6, 7-四氫-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4-(3〜經 基-吡咯啶-卜基）-2-(四氫-哌喃-4-基胺基）-苄醯胺； 387· 4-(3-胺基-吡咯啶-卜基）-N-[ 5-(3, 5-二氟-苯石黃 醯基）-7, 7-二曱基_4, 5, 6, 7-四氳-1H-口比唑并[4, 3-c]吡 啶-3-基]-2-(四氫-哌喃-4-基胺基）-苄醯胺； 388. N-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）一7, 7- 二甲基 -4, 5, 6, 7-四氫-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4-(3-經 基-吖咀-1-基）-2-(四氫-哌喃-4-基胺基）-苄醯胺； 389· 1H-吡咯-2-羧酸{2-[5-(3, 5-二氟-笨磺醯 基）_7, 7-二甲基-4, 5, 6, 7 -四氫-1Η-σ比嗤并[4, 3-c]uit 口定 -3-基胺基曱醯基]-5-二曱基胺基-苯基}一醢胺； 390· 1Η-吡咯-2-羧酸{5-二曱基胺基—2-[5-（吡啶-3-石黃醯基）-7, 7-二甲基-4, 5, 6, 7 -四氫-1Η-吼嗤并[4, 3 - c] 吼啶-3-基胺基甲醯基]-苯基醯胺； 391. 1Η-吡咯-3-羧酸{2-[5-(3, 5-二氟-笨磺醯 基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氳-1Η-吼口坐并[4,3-c]吼口定 - 3-基胺基曱醯基]- 5-二甲基胺基-苯基醯胺； 392. (S) -吼咯啶-2-羧酸{2-[5-(3, 5-二氟-笨磺醯 基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氫-ΙΗ-吼哇并[4, 3-c]。比口定 -3-基胺基曱酿基]-5-二曱基胺基-苯基}—酿胺； 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 67 200804377 393· (R) -吼咯咬-2 -綾酸{2-[5-(3, 5_二氟_苯磺醯 基）-7，7-二曱基-4，5，6，7 -四氫-1H-σ比唾并[4，3-(：]口比口定 -基胺基曱酿基]-5一曱基胺基-苯基}-酿胺； 394· (S)-l-甲基-吡咯啶-2-羧酸{2-[5-（3, 5-二氟-苯 石黃醯基）-7, 7-二甲基5, 6, 7-四氫-1H-°比嗤并[4, 3-c] 吡啶-3-基胺基曱醯基]-5-二甲基胺基-苯基卜醯胺； 395· (R)-l -曱基-吡咯啶-2-羧酸{2-[5-（3, 5-二氟-苯 石黃酿基）-7，7-二甲基-4，5，6，7-四氫-1Η-σΛσ坐并[4，3-c] 吡啶-3-基胺基曱醯基]-5-二甲基胺基—苯基卜醯胺； 396·哌啶-2-羧酸{2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺基 曱醯基]-5-二甲基胺基-苯基}-醯胺； 397·哌啶-3-羧酸{2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺基 曱醯基]- 5-二甲基胺基-笨基}-醯胺； 398·旅咬-4-叛酸{2-[5-(3,5-二氟-苯石黃醯基）—7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氳-1Η-吼嗤并[4, 3-c>比咬-3-基胺基 甲酸基]-5-二曱基胺基-苯基}-醯胺； 399· (S)-四氩-吱喃-2-羧酸{2-[5-(3, 5-二氟-苯續酿 基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7 -四氫-1H-口比口坐并[4, 3~c]〇比咬 -3 -基胺基曱醯基]-5-二曱基胺基-苯基}一醯胺； 400· (R)-四氳-吱喃-2-羧酸{2-[5-(3, 5-二氟-笨續酿 基）- 7，7 - —曱基-4，5，6，7-四氫-1Η-σ比唾并[4，3-C]。比口定 -3-基胺基曱酸基]-5-一曱基胺基-苯基}-酿胺； 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 68 200804377 401·四氫-呋喃-3-羧酸{2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）- 7，7-^一 甲基-4，5，6，7-四氮-1H -〇比 口坐并[4，3-c] 口比疋 -3-基胺基曱酿基]-5-二甲基胺基-苯基}-酿胺， 402·四氫-哌喃-4-羧酸{2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-7, 7-二甲基-4, 5, 6, 7 -四氫-1Η-吼唾并[4, 3- c]°比口定 -3-基胺基甲酿基]-5-二甲基胺基-苯基}-酿胺， 403. N-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7- 二甲基 -4, 5, 6, 7 -四氫-1H-17比唾并[4, 3-〇]°比 口定-3-基]一4一二甲基 胺基-2-[(吡咯啶-2-基曱基）-胺基]-苄醯胺； 404· N-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7- 二曱基 -4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4-二甲基 胺基-2-[(1-曱基-吡嘻唆-2-基曱基）-胺基]-苄醯胺； 405· Ν-[5 -（3，5-二氣-苯石黃酿基）-7，7-二曱美 -4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4-二甲基 胺基-2-(哌啶-4-基胺基）-苄醯胺； 406. Ν-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7- 二曱基 -4, 5, 6, 7-四氩-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4-二甲基 胺基-2-（1_曱基-旅咬-4-基胺基）-苄醯胺； 407· Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7- 二曱基 -4, 5, 6, 7-四氫-1Η-σΛ 唾并[4, 3-c]n比咬-3-基]-4-二甲基 胺基-2-(四氫-旅喃-4-基胺基）-节醯胺； 408· 1Η_ σ比口各-2-缓酸{2-[5-(3, 5_二氟-苯石黃酸 基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氩-1Η-吡唑并[4, 3-c]n比口定 -3-基胺基甲醯基]-5 - [(2-二甲基胺基-乙基）-甲基—胺 312XP/發明說明書(補件)/96-05/951453〇5 69 200804377 基]-苯基}-酸胺； 409. 1H-吡咯-3-羧酸{2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-7，7 -二曱基-4，5，6，7-四氮-1H -σ比σ坐并[4，3-c]n比咬 -3-基胺基曱醯基]-5-[(2-二曱基胺基-乙基）-甲基-胺 基]-苯基}-酿胺； 410· (S) -四氳-吱喃-2 -叛酸{2-[5-(3，5-二氟-苯石黃酿 基）-7，7-二曱基-4，5，6，7 -四氫 -111-°比0坐并[4，3 - 〇]°比 口定 -3-基胺基甲醯基]-5-[(2-二曱基胺基-乙基）-曱基-胺 基]-苯基}-酿胺； 411· (R) -四氳夫喃-2 -叛酸{2-[5-(3，5 -二氟-苯石黃酸 基）-7，7 -二曱基-4，5，6，7-四氮-1Η -σ比σ坐并[4，3-〇]吼口定 -3-基胺基曱醯基]-5-[(2-二曱基胺基-乙基）-曱基-胺 基]-苯基}-酿胺； 412.四氮-ϋ夫喃-3-叛酸{2-[5-(3，5-二氟-苯石黃酿 基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶 -3-基胺基甲醯基]-5-[(2-二曱基胺基-乙基）-甲基-胺 基]-苯基}-酿胺； 413·四氫-旅喃-4-叛酸{2-[5-(3，5 -二氟-苯績酸 基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-σ比唑并[4, 3-c] °比啶 -3-基胺基曱醯基]-5-[(2-二曱基胺基-乙基）-曱基-胺 基]-苯基}-酿胺； 414. Ν-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7- 二曱基 -4, 5, 6, 7 -四氳-1Η-吼唾并[4, 3_c]吼咬-3-基]-4-[(2-二 曱基胺基-乙基）-甲基-胺基]-2-（四氫-σ底喃-4-基胺基）- 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 70 200804377 苄醯胺； 415. N-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7- 二甲基 -4，5，6，7 -四氮-1H -吼11 坐并[4，3--基]-4-[(3-二 曱基胺基-丙基）-曱基-胺基]-2_(四氳-ϋ底喃-4-基胺基）-苄醯胺； 416. Ν-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7-二曱基 -4，5，6，7 -四氮-1Η_ϋ比嗤弁[4，3-c]17比咬-3 -基]-4-(2-經 基-乙基胺基）-2-(四氫-。辰11 南-4-基胺基）-节酿胺； 417. Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7- 二曱基 -4，5，6，7 -四氫-1Η -。比17坐并[4，3-(2]σΛσ定-3-基]-4-[(2-經 基-乙基）-甲基-胺基]-2-(四氳-ΰ辰喃-4 -基胺基）-节酿 胺； 418. 4-[貳-（2-羥基-乙基）-胺基]-Ν-[5-(3, 5-二氟-苯石黃酸基）-7，7 -二甲基-4，5，6，7-四氳-1Η -口比σ坐并[4，3-c] ϋ比ϋ定-3 -基]-2-(四氮-σ辰喃-4-基胺基）-节酿胺； 419. Ν-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7-二曱基 -4，5，6，7 -四氫 -1Η -口比唾并[4，3- c]°比咬-3- 基]-4-（1-曱 基-π丫 u旦—3 -基胺基）-2-(四氫-派喃-4 -基胺基）-节酿胺； 420. Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7- 二甲基 -4，5，6，7 -四氫- ΙΗ-口比11坐并[4，3 - c]17 比 口定-3-基]-[曱基 -(1-曱基-°丫°旦-3-基）-胺基]-2 -（四氫-α底喃_4-基胺基）-苄醯胺； 421. Ν-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7- 二曱基 -4，5，6，7-四氫-111-11比峻并[4，3-。]11比17定-3-基]-2，4-系4 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 71 200804377 -（四氫-11 辰喃-4-基胺基）-苄酿胺； 422. N-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）—7, 7一 二甲基 -4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4-[甲基 -（四氫-α辰喃-4-基）-胺基]-2-(四氫-π底喃—4-基胺基）-苄 醯胺； 423. Ν-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）一7, 7一 二甲基 -4, 5, 6, 7-四氫-1Η-口比唾并[4, 3-c] °比 σ定-3-基]-4-（1-甲 基-旅咬-4-基胺基）-2-(四氫-派喃-4-基胺基）-苄醯胺； 424· Ν-[5-（3, 5-二氟-苯石黃蕴基）一7, 7-二曱基 -4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4-[甲基 -（1-甲基-旅咬一4-基）-胺基]- 2-(四氬-口底喃-4-基胺基）-苄醯胺； 425· 1Η- 口比咯-2-叛酸[2-[5-(3, 5-二氟-苯石黃酿 基）-7, 7-二甲基一4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吡唑并[4, 3-c]。比啶 -3-基胺基甲醯基]-5-(2-二甲基胺基-乙基胺基）-苯基]一 醯胺； 426. 1Η-吡咯-3-羧酸[2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氫-111-°比 口坐并[4, 3-c]u比口定 -3-基胺基曱醯基]-5-(2-二甲基胺基-乙基胺基）-苯基]一 醯胺； 427· (S)-四氫-吱喃-2-叛酸[2-[5-(3, 5-二氟-苯石黃酿 基）-7, 7-二甲基一4, 5, 6, 7-四氫-1H-口比 口坐并[4, 3-c]°比口定 - 3-基胺基甲醯基]-5-(2-二曱基胺基—乙基胺基）—苯基]一 醯胺； 312XP/發明說明書(補件)/96-05/951453〇5 72 200804377 428. (R) -四氫-咬喃-2-綾酸[2-[5-(3, 5-二氟-苯石黃醯 基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吼唑并[4, 3-c]吡啶 -3 -基胺基曱醢基]-5 -（2-二曱基胺基-乙基胺基）-苯基]-醯胺； 429. 四氫-吱喃-3-叛酸[2-[5-(3, 5-二氟-苯石黃醯 基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶 -3-基胺基曱醯基]-5-（2-二曱基胺基-乙基胺基）-苯基]-醯胺； 430. 四氫-哌喃-4-羧酸[2-[5-(3, 5_二氟-苯磺醯 基）-7, 7-二甲基-4, 5, 6, 7-四氬-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶 -3-基胺基曱醯基]-5-（2-二曱基胺基-乙基胺基）-苯基]一 醯胺； 431· N-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7- 二曱基 -4, 5, 6, 7 -四氫-1H-σ比 12坐并[4, 3-〇]口比咬-3-基]-4-(2-二 曱基胺基-乙基胺基）-2-(四氫-旅喃-4-基胺基）-苄醯胺； 432. Ν-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7- 二曱基 -4, 5, 6, 7 -四氫-1Η-σ比峻并[4, 3-c]°比唆-3-基]-4-(3-二 曱基胺基-丙基胺基）-2-(四氫-派喃-4-基胺基）-节醯胺； 433. 1H-吼咯-2-羧酸[2-[5-(3, 5-二氟-苯磺酿 基7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氳-1H-σ比口坐并[4, 3-〇]吼口定 - 3-基胺基甲醯基]-5 -（2 -二甲基胺基-乙氧基）一苯基]一酿 胺； 434· 1Η-吡咯-3-羧酸[2-[5_(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-7, 7-二甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1Η_σ比唾并[4, 3-c]°比口定 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 73 200804377 -3-基胺基甲醯基]一5一（2一二曱基胺基—乙氧基）-苯基]-醯 胺； 435· (S) -四氮-咬喃—叛酸[2-[5-(3，5 -二I -苯石黃酿 基）—7, 7-二甲基一4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吼唑并[4, 3-c]吼口定 -3-基胺基甲酸基]一二曱基胺基—乙氧基）-苯基]-醯 胺； 436· (R) -四氫―吱17南—2 —羧酸[2 — [5-(3，5 -二氟-苯石黃醯 基）一7, 7-二甲基-4, 5, 6, 7-四氳-ΙΗ-吼唑并[4, 3-c]吼口定 一3一基胺基曱醯基]-5-（2-二曱基胺基-乙氧基）-苯基]一醯 胺； 437·四氫-咬α南-3-叛酸[2-[5-(3，5-二說-苯績酿 基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氳-ΙΗ-吼唑并[4, 3-c]吼口定 -3-基胺基曱酸基]-5-（2-二甲基胺基-乙氧基）-苯基]一醢 胺； 438. 四氮-旅喃-4-叛酸[2-[5-(3，二氣-苯石黃酿 基）-7, 7-二甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吡唑并[4, 3-c] 口比啶 -3-基胺基曱醯基]-5-（2-二甲基胺基-乙氧基）-苯基]一醯 胺； 439. Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7- 二甲基 -4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4-(2-二 曱基胺基-乙氧基）-2-(四氫-派味-4-基胺基）-苄酿胺； 440. Ν-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7- 二曱基 -4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吼唑并[4, 3-c]σ比淀-3-基]-4-(2-口比 咯唆-1-基-乙氧基）-2-(四氳-派喃-4 -基胺基）-苄醯胺； 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 74 200804377 441. 1H-吼咯-2-叛酸[2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7 -四氳-1H-口比 口坐并[4, 3-(：]°比 口定 - 3-基胺基甲酿基]-5-（1-甲基-旦_3-基氧基）-苯基]-醯胺； 442. 1Η- °比σ各-3-叛酸[2-[5-(3，5-二氟-苯石黃酿 基）- 7，7 -二曱基-4，5，6，7-四氳-111-0比〇坐并[4，3 -(3]〇比 口定 - 3-基胺基曱酿基]-5-(1-曱基-旦-3-基氧基）-苯基]-醯胺； 443. (S) -四氫-咬喃-2 -叛酸[2-[5-(3，5 -二氣-苯石黃酿 基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7 -四氫-ΙΗ-口 比吐并[4, 3-c]^ 口定 -3-基胺基曱醢基]-5-(1-曱基-吖哩-3-基氧基）-苯基]-醯胺； 444· (R) -四氩-呋喃-2-羧酸[2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-7，7 -二曱基-4，5，6，7-四氫坐并[4，3-c]n比口定 - 3-基胺基曱酿基]-5 -（1-甲基-旦-3 -基氧基）-苯基]-醯胺； 445. 四氫-σ夫喃-3 -叛酸[2-[5-(3，5-二敦-苯石黃醯 基）-7，7 -二曱基-4，5，6，7-四氫-1Η-σΛσ坐并[4，3-c]4b 口定 - 3-基胺基曱酸基]-5 -（1-曱基-4^-3 -基氧基）-笨基]-醯胺； 446. 四氮-旅喃-4-叛酸[2-[5-(3，5-二氟-苯石黃酿 基）_7, 7 -二甲基-4，5，6，7-四氫-1Η -口比口坐并[4，3-(2]口比口定 -3-基胺基甲醯基]-5-(1-曱基-吖哩-3-基氧基）-笨基]-醯胺； 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 75 200804377 447. N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7- 二曱基 -4，5，6，7 -四氮 -1Η-σΛ 口坐并[4，3~"〇]°比口定-3-基]-4-(1- 曱 基一。丫 π旦—3 -基氧基）-2-(四氬-派喃-4-基胺基）-节醮胺； 448. 1Η- ϋ比咯-2-叛酸[2-[5-(3，5-二氟-苯石黃酸 基）-7，7-二曱基-4，5，6，7 -四氫 -1Η -°比口坐并[4，3-c]11 比口定 -3 -基胺基曱酿基]-5 -（1-曱基-痕咬-4-基氧基）-苯基]-醯胺； 449. 1Η-吼咯-3-叛酸[2-[5-(3，5-二氟_苯石黃酸 基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吼唑并[4, 3-c]吡啶 - 3-基胺基曱醯基]-5-（1-甲基-哌啶-4-基氧基）-苯基]-醯胺； 450. (S) -四氮-ϋ夫喃-2 -叛酸[2-[5-(3，5 -二氟-苯石黃酿 基）- 7，7-二曱基-4，5，6，7 -四氮 -1Η-〇比°坐并[4，3 -〇]°比 口定 -3-基胺基甲醯基]-5-（1-曱基-哌啶-4-基氧基）-苯基]-醯胺； 451. (R) -四氮-咬喃-2 -叛酸[2_[5-(3，5 -二氟-苯石黃酿 基）- 7，7 -二曱基-4，5，6，7-四氮-ΙΗ-1^17坐并[4，3-<3]〇比 口定 -3-基胺基曱醯基]-5-（1-曱基-哌啶-4-基氧基）-苯基]-醯胺； 452. 四氫-呋喃-3 -羧酸[2-[5-(3, 5-二氟-苯石黃醯 基）_7，7 -二曱基-4，5，6，7 -四氮-111-口比°坐并[4，3-c]wfc* 口定 -3-基胺基曱醯基]-5-(1-曱基-哌啶-4-基氧基苯基]-醯胺； 453. 四氳-略17南-4-叛酸[2-[5-(3，5 -二氟-苯石黃酿 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 76 200804377 基）-7，7- 二曱基一4，5，6，7-四氫-1H-〇比 口坐并[4，3 -c]ufc 口定 -3-基胺基甲醯基]-5-（1-曱基-哌啶—4-基氧基）-苯基]一 醯胺； 454· N-[5-（3, 5-二氟-苯石黃醯基）一了，7—二甲基 -4, 5, 6, 7 -四氫-1Η-口比唾并[4, 3-c] 口比咬-3-基]-4~(1-甲 基底咬-4-基氧基）-2-(四氫-派喃-4-基胺基）-苄酿胺； 455· 1Η_吡咯—2-羧酸{2-[5-(3, 5-二氟〜笨續醯 基）-7, 7-二甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吡唑并[4, 3-c]吼口定 -3-基胺基曱醯基]- 5-甲氧基-苯基卜醯胺； 456· 1Η-吡咯-羧酸{5-甲氧基-2-[5-（吡啶-3一石黃醯 基）-7, 7-二曱基一4, 5，6, 7-四氫-ΐΗ-σ比吐并[4, 3-(2]°比 口定 - 3-基胺基曱醯基]-苯基}-醯胺； 457· 1Η-吡咯-3-羧酸{2-[5-(3, 5-二氟-笨續醯 基）-7, 7-二甲基一4，5，6, 7-四氫-lH-口比 口坐并[4, 3-c]°比口定 -3-基胺基甲醯基]- 5-曱氧基-苯基}一醯胺； 458· (S)-四氫-吱喃-2-羧酸{2-[5-(3, 5-二氟-笨確醯 基）-7，7-二曱基一4，5，6, 7-四氫-1H-口比唾并[4, 3-c]°比口定 - 3-基胺基甲醯基]一5-甲氧基-苯基}-醯胺； 459· 〇〇-四氫-呋喃-2-羧酸{2-[5-(3,5-二氟-苯磺醯 基）-7, 7-二甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吡唑并[4, 3-c]n比咬 -3-基胺基甲酿基]一5-甲氧基-苯基}-酿胺； 460·四氫_呋喃—3-羧酸{2-[5-(3,5-二氟-苯續醯 基）-7,7-二甲基一4,5,6,7-四氫-11|-11比口坐并[4,3-(3]吼咬 - 3-基胺基甲醯基]一5-曱氧基-苯基}-醯胺； 312XP/發明說明書(補件)/96-〇5/951453〇5 77 200804377 461. 四氮-σ底喃-4-叛酸{2-[5-(3，5 -二氟-苯石黃酿 基）_7，7 -二曱基-4，5，6，7 -四氳 -1H-ϋ比 σ坐并[4，3- c]17比口定 - 3-基胺基曱醯基]- 5-曱氧基-苯基卜醯胺； 462. Ν-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7- 二曱基 -4，5，6，7 -四氮 -1Η-σΛ 口坐并[4，3 - 〇]17比咬-3-基]-4-曱氧基 -2-(四氫-哌喃-4-基胺基）-苄醯胺； 463. 1Η-吼咯-2-叛酸{2-[5-(3,5-二氟-苯石黃酿 基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氳-1Η-。比唑并[4, 3-c]咐啶 - 3-基胺基曱醯基]-3-氟-苯基}-醯胺； 464. 1Η- ^比咯-2-叛酸{3-氣_2-[5-(吼ϋ定-3 -石黃酿 基）-7, 7 -二曱基-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-口比嗤并[4, 3-c]u比口定 - 3-基胺基曱醯基]-苯基}-醯胺； 465. 1H-吡咯-3-羧酸{2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吼唑并[4, 3-cp比啶 - 3-基胺基曱醯基]-3-氟-苯基卜醯胺； 466. (S) -四氫-咬喃-2 -叛酸{2-[5-(3，5 -二氣·苯石黃酿 基）-7，7 -二曱基-4，5，6，7 -四氮-1H-11比嗤并[4，3-〇]°比口定 -3-基胺基曱酿基]-3-象-苯基}-酿胺； 467. (R) -四氫-吱。南-2 -叛酸{2-[5-(3，5 -二氟-苯石黃醯 基）- 7，7 -二曱基-4，5，6，7 -四氮 -111-口比°坐并[4，3- c]17比口定 -3-基胺基曱醯基]_3-氟-苯基}-醯胺； 468·四氫-咬喃-3-叛酸{2-[5-(3，5-二氟-苯石黃酸 基）-7, 7-二甲基-4, 5, 6, 7 -四氫-1H-°比口坐并[4, 3-c]吼口定 - 3-基胺基甲醯基]- 3-氟-苯基}-醯胺； 3UXP/發明說明書(補件)/96·05/951453〇5 78 200804377 469·四氮底喃_4-叛酸{2-[5-(3，5-二亂-苯石黃酸 基）-7, 7-二甲基-4, 5, 6, 7-四氫-ΙΗ-口比峻并[4, 3-c]σ比口定 -3-基胺基曱醯基]-3-氟-苯基醯胺； 470. Ν-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7- 二甲基 -4，5，6，7-四氮-1Η- π比嗤并[4，3-c] ϋ比唆-3 -基]-2-敗 - 6-(四氫-哌喃-4-基胺基）-苄醯胺； 471· 1Η- °比0各-2-叛酸{2-[5-(3,5-二氟-苯石黃酿 基）-7，7-二曱基-4，5，6，7-四氳 -1Η -σ比 σ坐并[4，3-c]°比口定 -3-基胺基曱醯基]-5-吡咯啶-；l-基曱基-苯基}-醯胺； 472. 1H-吡咯-3-羧酸{2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氬-1H-口比峻并[4, 3-cp比口定 -3-基胺基曱醯基]-5-吡咯啶-1-基曱基-苯基醯胺； 473. (S) -四氳-ϋ夫喃-2 -魏酸{2-[5-(3，5 -二氟-苯石黃酿 基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7 -四氳-1Η-ΠΛ 嗤并[4, 3-c]17比咬 -3-基胺基曱醯基]-5-吡咯啶-1-基甲基-苯基}-醯胺； 474. (R) -四氳-吱喃-2-羧酸{2-[5-(3，5 -二IL -苯石黃醯 基）- 7，7 -二曱基-4，5，6，7-四氮-1Η-17比唾并[4，3- c]11 比口定 -3-基胺基曱醯基]-5-吡咯啶-1-基曱基-苯基}-醯胺； 475·四氳-呋喃-3-羧酸{2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）- 7，7-二曱基-4，5，6，7-四氮-1Η-σι^σ坐并[4，3-(^口比口定 -3-基胺基甲醯基]-5-吡咯啶-1-基曱基-苯基醯胺； 476.四氫-°底喃-4-叛酸{2-[5-(3,5 -二氣-苯石黃酸 基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氫-ΙΗ-吼唾并[4, 3-(：]口比口定 -3-基胺基曱醯基]-5-吡咯啶-1-基曱基-苯基}-醯胺； 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 79 200804377 477. N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7- 二曱基 -4, 5, 6, 7-四氫-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4-吡咯啶 -1 -基曱基-2-（四氮-旅喃-4-基胺基）-节酿胺； 478. N-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7- 二曱基 -4, 5, 6, 7 -四氫-1H- σ比唾并[4, 3-c]吼咬-3 -基]-4-旅口定 -1-基曱基-2-(四氩-派喃-4-基胺基）-节酿胺； 479. 1Η-17比略-2-叛酸{2-[5-(3，5_二氣-苯石黃酿 基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶 - 3-基胺基曱醯基]- 5-咮啉-4-基曱基-苯基}-醯胺； 480. 1Η-吡咯-3-羧酸{2_[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-7，7-二曱基-4，5，6，7-四氫-111-〇比°坐并[4，3-(2]1[2比口定 - 3-基胺基曱醯基]-5-咮啉-4-基曱基-苯基}-醯胺； 481. (S)-四氫-呋喃-2-羧酸{2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7 -四氫-1Η-ϋ比唾并[4, 3-c]吼口定 -3 -基胺基曱酿基]-5-味琳-4-基甲基-苯基}-酸胺； 482. (R) -四氮-σ夫σ南-2 -叛酸{2-[5-(3，5_二貌-苯石黃酸 基）-7,7-二曱基-4,5,6,7-四氫-111_吼唾并[4,3-(：]口比咬 -3-基胺基曱酿基]-5-味琳-4-基甲基-苯基}-酿胺； 483·四氫-咬喃-3-羧酸{2-[5-(3，5-二敦-苯石黃酿 基）-7，7 -二甲基-4，5，6，7-四氮-111-。比0坐并[4，3 -(3]口比口定 -3-基胺基曱酿基]-5-味琳-4 -基曱基-苯基}-酿胺； 484·四氩底喃-4_叛酸{2-[5-(3，5 -二氟^-苯石黃驢 基）- 7，7 -二曱基-4，5，6，7-四氫 -坐并[4，3-c]°比口定 -3-基胺基曱醢基]-5-味琳-4-基曱基-苯基}-酿胺； 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 80 200804377 485. N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）一7, 7-二甲基 -4, 5, 6, 7-四氫-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4-味琳 - 4-基甲基-2-（四氫-哌喃-4-基胺基）-苄醯胺； 486. N-[5-（3, 5-二敦-苯石黃醯基）一7, 7—二甲美 -4, 5, 6, 7-四氩-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4-(4-甲 基一哌畊_卜基甲基）-2-(四氫-哌喃-4-基胺基）-苄醯胺； 487. N-[5-(3，5- 一^氟-苯石黃酿基）-7，7-二甲其 -4, 5, 6, 7-四氫-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4-[(2-經 基-乙基胺基）_曱基]—2-(四氳-哌喃-4-基胺基）-苄醯胺； 488· N-[5-（3, 5-二氟-苯石黃醯基）一7, 7-二甲基 -4, 5, 6, 7-四氫-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4-{[(2- 經基-乙基）-甲基"胺基]-甲基}-2-(四氫-σ辰喃-4-基胺 基）-节酿胺， 489. 1Η-吡咯-2-羧酸{2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）- 7，7-二曱基一4，5，6，7-四氮- 坐并[4，3-(3]°比咬 - 3-基胺基曱醯基]—苯基卜醯胺； 490. 1H-吡咯-3-羧酸{2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-7, 7-二曱基-4, 5，6, 7_ 四氳- ΙΗ-口比 口坐并[4, 3-c] 口比 口定 - 3-基胺基甲醯基]-苯基}-醯胺； 491. 3H- 口米峻-4-缓酸{2-[5-(3, 5_二氟-苯石黃醯 基）- 7，7-二曱基-4，5，6，7- 四氫 -1H -〇比 口坐并[4，3-c]°比口定 -3-基胺基甲醯基]-苯基}-醯胺； 492· 1H-吡咯-2-羧酸{2-[5-(吡啶-3-磺醯基）-7, 7-二 甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺基甲 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 81 200804377 醯基]-苯基}-醯胺； 493. (S) -四氮-σ夫喃-2 -叛酸{2-[5-(3，5 -二氟-苯石黃酿 基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶 _3-基胺基曱酿基]-苯基}-酸胺； 494. (R) -四氮-咬喃-2 -叛酸{2-[5-(3，5-二氣-苯石黃酿 基）-7，7 -二曱基-4，5，6，7- 四氫 -1Η-σι^σ坐并[4，3-(3]吼口定 -3-基胺基曱酿基]-苯基}-酸胺； 495. 四氮-咬喃-3 -叛酸{2-[5-(3，5 -二氟-苯石黃酿 基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7 -四氳-1Η-°比 口坐并[4, 3-〇]°比 口定 -3-基胺基甲酸基]-苯基}-酿胺； 496·四氫-旅喃-4-羧酸{2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶 -3 -基胺基甲酸基]-苯基}-酸胺； 497. 哌啶-4-羧酸{2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7-二甲基-4，5，6，7 -四氮-坐并[4，3-c]11比咬-3-基胺基 曱醯基]-苯基醯胺； 498. 1-曱基-哌啶-4-羧酸{2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吼吐并[4, 3-c]u比口定 - 3-基胺基曱醯基]-苯基}-醯胺； 499. N-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7- 二曱基 -4，5，6，7 -四氮 -1H -吼°坐弁[4，3_c]n比咬-3-基]- 2_(2-口辰 啶-1-基-乙醯胺基）-苄醯胺； 500. N-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7- 二曱基 -4，5，6，7 -四氮-1H -°比。坐并[4，3-c]u比咬-3-基]-2-(2-口比 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 82 200804377 啶-4-基-乙醯胺基）-苄醯胺； 501. N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7-二曱基 -4，5，6，7 -四氮-1H -°比°坐弁[4，3-C]0比 17定-3 -基]-2-(四氮-哌喃-4-基胺基）-苄醯胺； 502· (R) - σ比口各咬-2 -叛酸{2-[5-(3,5 -二氟-苯石黃酿 基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7 -四氫-1Η-σ比嗤并[4, 3 -(：]°比 口定 -3 -基胺基曱酿基]-苯基} -酿胺； 503. Ν-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7- 二曱基 -4，5，6，7_ 四氮-1Η -σ 比 坐并[4，3-c]17 比 σ定-3-基]-2-[(σ比咯 啶-2-基曱基）-胺基]-苄醯胺； 504· Ν-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7- 二曱基 -4，5，6，7 -四氫-1Η -σ比吐并[4，3-(2]°比°定-3 -基]-3-[(1Η-吡咯-2-羰基）-胺基]-異菸鹼醯胺； 505. Ν-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7- 二曱基 -4，5，6，7 -四氫-1Η-σ比唾并[4，3-c]11 比 ϋ定-3 -基]-3-[(1Η-吡咯-3-羰基）-胺基]-異菸鹼醯胺； 506. Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7- 二曱基 -4，5，6，7 -四氫-1Η-σ比 σ坐并[4，3-c]°比咬-3-基]-3-[((S)-四氫-17夫喃-2 -獄基）-胺基]-異於驗醯胺； 507. N-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7-二曱基 -4，5，6，7 -四氫-1Η-σι^σ坐并[4，3-c]17比咬-3 -基]-3-[((R)-四氫-呋喃-2-羰基）-胺基]-異菸鹼醯胺； 508. Ν-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7- 二甲基 -4，5，6，7 -四氫-坐并[4，定-3-基]-3-[(四氮 3 UXP/發明說明書(補件)/96-05/95 Μ53〇5 83 200804377 -ϋ夫喃-3 -叛基）-胺基]-異於驗酿胺； 509. N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7- 二甲基 -4，5, 6，7 -四氮- 坐并[4，3-(^。比咬-3 -基]-3-[(四氮 -旅喃-4 -魏基）-胺基]-異於驗臨胺； 510. N-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7- 二曱基 -4, 5, 6, 7 -四氫-1Η-πΛ 峻并[4, 3-c]17 比咬-3-基]-3-(四氫-哌喃-4-基胺基）-異菸鹼醯胺； 511. 3-[(1Η-吼咯-2-獄基）_胺基]-σ比咬-2-叛酸 [5-（3，5 -二氟-苯石黃酿基）-7，7-二甲基_4，5，6，7-四氫 -1Η-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-醯胺； 512. 3-[(1Η- σ比11 各-3-幾基）-胺基]比咬-2-叛酸 [5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氫 -1Η - °比嗤并[4，3 - c ] 0比咬-3 -基]-S篮胺； 513. 3-[((S) -四氫夫喃-2 -幾基）-胺基]定-2-叛 酸[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-7,7_二曱基-4, 5, 6, 7-四氫 -1Η -吼σ坐并[4，3 _ c ]σ比咬-3 -基]-醢胺； 514· 3-[((R) -四氳夫喃-2_幾基）-胺基]-吼17定-2-缓 酸[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7-二曱基_4, 5, 6, 7-四氫 -1Η -17比。坐并[4，3 - c ]σ比σ定-3 -基]-S篮胺； 515. 3-[(四氫-吱喃-3-幾基）-胺基]-吼咬-2-羧酸 [5-(3，5-二氟i-苯石黃醯基）-7，7-二甲基-4，5，6，7-四氳 - 1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-醯胺； 516· 3-[(四氫-派喃-4 -幾基）-胺基]-σ比咬-2 -叛酸 [5-（3,5 -二 IL -苯石黃酸基）-7，7-二曱基-4，5，6，7-四氫 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 84 200804377 -1Η - °比σ坐并[4，3 - c ] 0比σ定-3 -基]-S盘胺； 517. 3-(四氳-派喃-4 -基胺基）-定-2 -叛酸[5-(3，5-二氟-苯磺醯基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吼唑并 [4，3 - c ]吼α定-3 -基]-醢胺； 518. Ν-[5 -（3，5-二氟-苯石黃酿基）-7，7-二曱基 -4，5，6，7 -四氮-1Η - 口比 σ坐并[4，3-咬_3 -基]-2-[(1Η-吼σ各-2 -幾基）-胺基]-於驗酿胺； 519. Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7-二曱基 -4, 5, 6, 7-四氳-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-2-[(1Η-吼17各-3 -幾基）-胺基]-於驗酿胺； 520. Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7-二曱基 -4, 5, 6, 7 -四氫-1Η-σ 比峻并[4, 3-定-3-基]-2-[((S)-四氫-咬喃-2 -獄基）-胺基]-於驗醢胺； 521. N-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7- 二曱基 -4, 5, 6, 7-四氳-1H-吼唑并[4, 3-c]吼啶-3-基]-2-[((R)-四氫-咬喃-2 -幾基）-胺基]-於驗酿胺； 522. N-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7-二曱基 -4，5，6，7 -四氮-1H -吼17坐并[4，3-c]u 比咬-3 -基]-2-[(四氮 -派喃-4 -幾基）_胺基]-於驗酿胺； 523. N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7- 二曱基 -4，5，6，7_ 四氮-1H -σ 比 口坐弁[4，3-〇]吼°定-3 -基]-2-(四氮-哌喃-4-基胺基）-菸鹼醯胺； 524. Ν-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7-二曱基 -4, 5, 6, 7-四氫-1Η-σ比嗤并[4, 3-(3]°比°定-3-基]-2-甲基胺 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 85 200804377 基甲基-6-氟-苄醯胺； 525. N-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7-二曱基 -4, 5, 6, 7 -四氫-1H-吼口坐并[4, 3-c]11比咬-3-基]-2 -乙基胺 基甲基-6-氟-苄醯胺； 526. N-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7- 二曱基 -4，5，6，7-四氫-1Η-σΛϋ坐并[4，3-c]17比咬-3-基]-2-氟 - 6-(異丙基胺基-曱基）-苄醯胺； 527. 2-環戊基胺基曱基-Ν-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯 基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氫-111-°比唑并[4, 3-c]吼啶 -3-基]-6-氟-苄醯胺； 528. 2-環己基胺基曱基-Ν-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯 基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氩-1Η-吼唾并[4, 3-(：]°比口定 -3-基]-6-氟-苄醯胺； 529. Ν-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7-二曱基 -4, 5, 6, 7-四氫-1Η- 口比唾并[4, 3-c] σ比唆-3-基]-2-氟 -6-[(四氫-旅喃-4-基胺基甲基]-节酿胺； 530. Ν-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7- 二甲基 -4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-2-氟-6-吡咯啶-1-基甲基-苄醯胺； 531. Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7-二曱基 -4, 5, 6, 7 -四氫-1Η-吼吐并[4, 3-c]0比 °定-3-基]-2 -氟-6-σ底咬-1 -基甲基-节醯胺； 532. Ν-[5_(3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7- 二曱基 -4，5，6，7 -四氫-1Η -σ 比嗤并[4，3-〇]σΛϋ定-3 -基]-2_敗-6- 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 86 200804377 咮啉-4-基曱基-苄醯胺； 533. N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7- 二曱基 -4, 5, 6, 7-四氫-1H-吼唑并[4, 3-c]吼啶-3-基]-2-氟 -6-（4 -甲基-。底讲-1-基曱基）-节酸胺； 534. N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氳-1H-吼唑并[4, 3-c]吼啶-3-基]-2-(異丙基胺基-曱基）-苄醯 胺鹽酸鹽； 535. N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-口比嗤并[4, 3-c]吼咬-3-基]-2-[(四氫-旅喃-4-基胺基）-曱基]-苄醯胺鹽酸鹽； 536. N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4-(2-甲氧基-乙基胺 基）-2-(四氫-13底喃-4-基胺基）-节酿胺； 537· 4-胺基-Ν-[ 5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四 氮—1Η -σ比嗤弁[4，定-3-基]-2-(四氮-σ底喃-4 -基胺 基）-苄醯胺； 538· Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氳-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4-（2-二曱基胺基-1-曱基-乙 基胺基）_2-(四氫-派喃-4 -基胺基）-节酿胺； 539. 3-胺基-Ν-[ 5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四 氫-1Η -吼σ坐并[4，3 - c ]σ比σ定-3 -基]-異於驗酿胺； 540. 1Η -ϋ比咯-2-叛酸{2*~[7，7-二甲基-5-(°比口定-3-石黃 酿基）-4, 5, 6, 7 -四氫-1Η-吼唑并[4, 3-c]吼咬-3-基胺基 甲醯基]-苯基醯胺； 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 87 200804377 541· 2-胺基-N-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7-二曱基 -4, 5, 6, 7-四氫-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-苄醯胺； 542. 1Η-σ比咯-2-羧酸{2 - [5 -（3, 5-二曱基-異 α号哇一 4一 石黃醯基）-7, 7-二曱基—4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吡唑并[4, 3-c] 吼啶-3-基胺基甲醯基]一苯基}-醯胺； 543· 2-胺基-Ν-[5-（3-氟-苯磺醯基）一7, 7-二曱基 -4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-苄醯胺； 544· Ν-[5-(3,5 -二氟-苯石黃酸基）-4,5,6,7 -四氫-1Η -口比α坐并[4, 3-c] °比σ定-3-基]-3-[ (1-曱基-1Η- σ比洛-2-幾 基）-胺基]-異菸鹼醯胺； 545· 1-曱基-1Η-吡咯-2-羧酸{2-[5-（3, 5-二氟—苯石黃 醯基）-7, 7-二甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-σ比唑并[4, 3-c] 口比 啶-3-基胺基甲醯基]-5-二曱基胺基-苯基卜醯胺； 546.2-胺基-1^-[5-(3,5-二氟-苯石黃醯基）-4,5,6,7-四 氫-1Η-°比0坐并[4, 定-3-基]-苄醢胺； 547· (R) - π比咯啶-2 -羧酸{2-[5-(3, 5 -二氟—苯;5黃酉蓝 基）-4, 5, 6, 7-四氳-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶—3-基胺基甲 酿基]-3 -氟-苯基}-酿胺； 548· Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫—1Η— σ比嗤并[4，-基]- 2-甲石黃醯胺基-4 -（4-曱基—口辰 畊-1-基）-苄醯胺； 549· Ν-(5-環丙磺醯基-4, 5, 6, 7-四氫口比唾并 [4, 3-c]吡啶-3-基）-4-（4-甲基-哌畊-1-基）-2-（四氣—口辰 喃- 4 -基胺基）-节酿胺； 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 88 200804377 550. 2-胺基-N〜[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四 氫-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4-[(3-二曱基胺基一丙 基）-曱基-胺基]-苄醯胺； 551· N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）—4, 5, 6, 7-四氫―1 Η一 吼唑并[4, 3-c]吡啶-基]-4-[4-(2-氟-乙基）-哌讲一卜 基]-2-(四氫-旅σ南-4-基胺基）-苄醯胺； 552· Ν-[5-(3, 5-二氟-苯石黃醯基）—4, 5, 6, 7 -四氫-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-2-(四氫-哌喃-4-基胺 基）-4-（（3R，5S)-3, 4, 5-三甲基-哌口井-1-基）-苄醯胺； 553·乙酸 2-{[4-[5-(3,5-二氟-苯磺醯基）-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶_3-基胺基曱醯基]_3-(四氫 -哌喃—4-基胺基）-苯基]—甲基-胺基}一乙酯； 554· N-[5-(3，5-二氟-苯石黃酿基）-4，5，6，7 -四氫-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4-[( 2-羥基-乙基）-曱基一胺 基]-2-(四氬-哌喃-4-基胺基）-苄醯胺； 555· N-[5-(3, 5-二氟-苯石黃醯基）-4, 5, 6, 7 -四氫-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4-（4-曱基-[1，4]二吖 4 -1 -基）-2-(四氫-哌喃-4-基胺基）-苄醯胺； 556· 4 - [(2-二乙基胺基-乙基）-甲基-胺 基]-N-[5-(3, 5-二氟-笨石黃酿基）—4, 5, 6, 7_四氫-1H-σ比口坐 并[4, 3-c]吼咬-3-基]-2_(四氳-旅喃-4-基胺基）-苄醯 胺； 557· Ν-[5-(3, 5 -二氟-苯石黃醯基）-4, 5, 6, 7 -四氫-1Η-口比σ坐弁[4，3- 定-3-•基]-4-（2 -甲氧基-乙氧基）—2 -（四 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 89 200804377 氳-旅喃-4 -基胺基）-节醯胺， 558. N-[5-(3，5-二氟-苯石黃酿基）-4，5，6，7 -四氫-1H -口比唾并[4, 3-c]°比咬-3-基]-2-(2, 2-二甲基-四氫-〇底喃 -4-基胺基）-4 -（4-曱基-哌畊-1-基）-苄醯胺； 559· Ν_[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1 η- 吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4-[(2-二甲基胺基-乙基）一乙 基-胺基]-2-(四氫-旅°南-4 -基胺基）-节醯胺； 560· Ν_[5-(3, 5-二敦-苯石黃酿基）-4, 5, 6, 7 -四氫-1Η- 口比唑并[4, 3-c>比啶-3-基]-4-[ (2-曱氧基-乙基）-甲基一 胺基]-2-(四氫-哌喃-4-基胺基）-苄醯胺； 561·乙酸（S)-1〜[4-[5-（3,5-二氟-苯磺醯 基）-4, 5, 6, 7 -四氫-1H-口比峻并[4, 3-c] °比σ定-3-基胺基甲 酷基]-3-(四氫-派喃-4-基胺基）-苯基]-吼咯咬-2-基曱 酯； 562· Ν-[5-(3, 5-二氟—苯磺醯基）—4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吡唑并[4, 3_c]吡啶-3、基]一4 -（（S) - 2_羥基曱基-吡咯啶 -1-基）-2-(四氫-哌喃〜4-基胺基）_苄醯胺； 563. Ν_[5-(3, 5-二氟—苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η〜 口比唑并[4, 3-ch比啶-3、基]—4—[4-(2-甲氧基-乙基）-哌畊 -1-基]-2 -[(四氫-吱喃、3-基甲基）-胺基]-苄醯胺； 564· N-[5-(3, 5-二氟—苯石黃醯基）—4, 5, 6, 7 -四氫-1H- 口比唑并[4, 3-㈧吼啶-3、基]一4-[4-（2-甲氧基-乙基）—哌啡 -1-基]-2-(四氳-哌喃、4 —基胺基）_苄醯胺； 565· N-[5-(3, 5-二氟—苯磺醯基）_4, 5, 6, 7-四氮-1H-312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 90 200804377 吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4-(4-吡咯啶-1-基-哌啶-1-基）-2-(四氳-α底喃-4 -基胺基）-节醯胺； 566· Ν-[5-(3, 5-二氟-苯石黃醯基）-4, 5, 6, 7 -四氫-1Η-口比唑并[4, 3_c] °比啶-3-基]-2-((3R，4S)-3, 4, 5-三羥基-戊基胺基）-苄醯胺； 567· N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吼唑并[4, 3-c]吼啶〜3-基]-2-(2, 3-二羥基-丙基胺基）-苄醯胺； 568· N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η- 口比唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4-(4-二甲基胺基-哌啶-：[-基）-2-(四氫-派喃-4-基胺基）-苄醯胺； 569· Ν-[5-(3, 5-二氟—苯磺醯基）—4, 5, 6, 7-四氫-1Η- 吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-2-（3-羥基-1-曱基-丙基胺 基）-节酸胺； 570· Ν-[5-(3, 5_二氟—苯磺醯基）—4, 5, 6, 7-四氩-1Η- 口比嗤并[4, 3-c]ϋ比咬〜3-基]-4 - [甲基-（2-°比洛咬-1 -基-乙 基）-胺基]-2-硝基-苄醯胺鹽酸鹽； 571. Ν-[5-(3, 5-二氟—苯磺醯基）—4, 5, 6, 7—四氫—1Η_ 吼嗤并[4, 3-c]吼啶〜3-基]-4-(2-二異丙基胺基-乙氧 基）-2 -硝基-苄醯胺鹽酸鹽； 572. 2-胺基-Ν-[5〜（3, 5-二氟-苯磺醯基）—4, 5, 6, 7-四 氫-1Η-吼峻并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4-[甲基-（2-吡咯啶 -1-基-乙基）-胺基]-苄醯胺； 573· 2-胺基’-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）_4, 5, 6, 7-四 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 91 200804377 氫-1H-吼唾并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4-(2-二異丙基胺基一 乙氧基）-苄醯胺； 574· N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）—4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吼峻并[4, 3-c]吡啶—3-基]—4-(2-二異丙基胺基-乙氧 基）-2-(四氫-哌喃—4-基胺基）—苄醯胺； 575. N-[5-(3，5 -二貌-苯石黃酿基）—4，5，6, 7 -四氫-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4-[曱基一（2-吡咯啶-1 -基-乙 基）-胺基]-2-(四氫—哌喃-4-基胺基）-苄醯胺； 576· N [5 (3，5 -一 鼠-苯石黃醯基）—4，5，6，7-四氫-1H-吼唑并[4, 3-c]吼啶-3-基]—4-{[2-(異丙基-甲基-胺基）- 乙基]-曱基-胺基}-2-硝基—苄醯胺鹽酸鹽； 577· N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基4, 5, 6, 7—四氫-1H— 吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基胺 基）-4_(4-曱基-哌畊—1 一基苄醯胺； 578· N_[5-(3, 5-二氟-笨磺醯基）—4, 5, 6, 7-四氫—1H— 吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-2-((S)-2-甲氧基-1-曱基-乙 基胺基）-4-(4-甲基-哌啡—；[〜基苄醯胺； 579· N-[5-(3, 5-二氟-笨磺醯基）-4, 5, 6, 7—四氫—1H— 吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-（（R)-2-甲氧基-1_曱基-乙 基胺基）-4 -（4-曱基-哌畊~卜基）一苄醯胺； 580· N_[5-(3, 5-二氟-笨磺醯基）—4, 5, 6, 7—四氫-1{1一 口比咬并[4, 3-c]吼啶-3-基]一2-（2-甲氧基-乙基胺 基）-4-（4-曱基-派畊-1-基）—苄醯胺； 581· N_[5-(3, 5-二氟-笨磺醯基4, 5, 6, 7—四氫—1H— 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95 M5305 92 200804377 σ比嗤并[4, 3 -〇]吼咬-3-基]- 4-[甲基-（2-咮琳-4-基-乙 基）-fee基]-2-(四氫-派喃-4-基胺基）-节酷胺； 582· 2-胺基-N〜[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四 氳-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4-[甲基-（2-咮啉_4-基-乙基）-胺基]-苄醯胺； 583· N-[5-(3, 5 -二氟-苯磺酸基）-4, 5, 6,7 -四氫-1H -吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4-[曱基-（2-哌啶-1_基-乙 基）-胺基]-2-(四氫—哌喃-4-基胺基）-苄醯胺； 584· 2-胺基5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四 氫-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4-[曱基-（2-哌啶-卜 基-乙基）-胺基]-苄醯胺； 585· N-[5-(3, 5-二氟 _苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫 _1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4-[曱基-（2-哌啶-1-基-乙 基）-胺基]-2-硝基-苄醯胺鹽酸鹽； 586. 2_胺基-N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）_4, 5, 6, 7-四 氫-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4-{[2-(異丙基_曱基-胺基）-乙基]-曱基-胺基}-苄醯胺； 587· Ν-[ 5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）—4, 5, 6, 7-四氫 _1 Η-吼唑并[4, 3-c]吼啶-3-基]- 4-{[2-(異丙基-曱基-胺基）-乙基]-曱基-胺基}-2-（四氫—哌喃—4-基胺基）-苄醯胺； 588· Ν-[5_(3, 5-二氟-苯磺醯基）—4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吡唑并[4, 3_c]吡啶-3-基]-2-（2-曱氧基-1-甲氧基曱基— 乙基胺基）-4-（4-曱基-旅啡―；[一基）—苄醯胺； 589. N-[5 (3，5 - 一氣-苯石黃驢基）-4，5，6，7 -四氮〜 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 93 200804377 口比°坐并[4，3- 〇]吼咬-3-基]-4 -[(2 -甲氧基-乙基）-曱基-胺基]-2 -（2-曱氧基-1-曱基-乙基胺基）-苄醯胺； 590. N-[5-(3，5 -二氟-苯石黃酿基）-4，5，6，7 -四氫-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4-(4-氟-口底啶-1-基曱 基）-2-(四氫-派喃-4-基胺基）-苄醯胺； 591. N-[ 5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氳-1Η-吼σ坐弁[4，3-c] ϋ比咬-3 -基]-4-(1-丙基-派咬-4-基胺 基）-2-(四氮-σ底喃-4 -基胺基）-节酿胺； 592. Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4-（1-乙基-3-曱基-哌啶-4-基胺基）-2-(四氫-11 底喃-4-基胺基）-节酿胺； 593. 4-（2-二乙基胺基-1-曱基-乙基胺 基）-Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吼唑 并[4，3-<3]0比°定-3-基]-2-(四氫-旅喃-4 -基胺基）-节酿 胺； 594. 4-乙醯胺基-Ν-[5-(3, 5-二氟-苯石黃醯 基）-4，5，6，7 -四氮-1Η -吼°坐并[4，3-c]n比咬-3-基]-2-(四 氫-旅喃-4 -基胺基）-节S篮胺； 595. N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氳-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4-(1-異丙基-哌啶-4-基胺 基）-2-(四氫-σ辰喃-4 -基胺基）-节酿胺； 596. Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氳-1Η-口比 口坐并[4，3- c]°比 口定-3-基]-2-((2R，6S)- 2，6-二曱基-四 氫-旅喃-4 -基胺基）-4-（4-甲基-σ底讲-1-基）-节酸胺； 3UXP/發明說明書(補件)/96-05/951453〇5 94 200804377 597, · N-[5-(3,5-二氟〜苯磺醯基）_4,5,6,7_四氫 _1H- 吡唑并[4, 3-c]吡啶—3、基]—2一（（幻一3一甲氧基一卜甲基一丙 基胺基）-4-(4-甲基+基）—节醯胺； 598, · N-[5-(3, 5〜二氟〜苯磺醯基）_4, 5, 6, 7—四氫-1H- 吡唑并[4,3-c]吡啶—3〜基]一 2一（（r)-3一甲氧基一卜曱基一丙 基月女基)-4-(4 一甲基〜哌畊+基)—苄醯胺； 599· N [5 (3,5〜二氟〜苯石黃醯基）—4,5,6,7_四氫-11^- 吡唑并[4, 3-c]吡啶〜3一基卜2一（3_曱氧基_丙基胺 基）一4 —(4一曱基一哌畊〜1〜基）-节醯胺·， 600· N-[5-(3, 5-二氟—苯磺醯基）—4, 5, 6, 7_ 四氫-1H- 吡唑并[4, 3-c]吡啶〜基]一2一（2-曱氧基q，卜二甲基一乙 基胺基）-4-(4-甲基—哌畊一 i-基）一苄醯胺； 601· N-[5-(3, 5-二氟—苯磺醯基4, 5, 6, 7_ 四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶—3一基]一2一（（s) —2_曱氧基_丙基胺 基）一4 —(4—曱基-哌啡—1-基）-节醯胺；以及 602· N [5 (3, 5-二氟—苯石黃醯基）—4, 5, β, 7-四氫-1Η- ^坐并[4’ 3-c] n3_基]_2_((r)_2_甲氧基_丙基胺 基）-4 -（4-曱基-哌啡η 一基）一苄醯胺。 較佳特定本發明化合物（cpd )列舉如下： 1H一吡咯—2—綾酸[2-[5-(3,5-二氟 基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H_吡唑并[4, 3_c]= | 笨續醯 醯基]-5 -（4-曱基-哌啡-；[一基）一苯基醯胺·，基胺基甲 甲 1Η-吡咯-3:羧酸[2-[5-(3, 5-二氟〜笨碏 基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-口比唑并[4, 3-c]^ σ定〜^ ^ 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 95 200804377 酿基]-5 -（4 -甲基-旅讲-1-基）-苯基]-酿胺； 1-曱基- ΙΗ-1^ 口各-2-叛酸[2 - [5-(3，5 -二氟-苯石黃酸 基）-4，5，6，7-四氫-1Η-πΛϋ坐并[4，3-c]17比咬-3-基胺基曱 酿基]-5-(4 -甲基-σ辰α丼-1-基）-苯基]-酿胺； 四氫-哌喃-4-羧酸[2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺基甲 醯基]-5-（4-曱基-哌畊-1-基）-苯基]-醯胺； 呋喃-2-羧酸[2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四 氫-1Η-吼唑并[4, 3-c]吼啶-3-基胺基曱醯基]-5-（4-甲基 -哌讲-1-基）-苯基]-醯胺； Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氳-1Η-吼唑并 [4,3-c]n比咬-3-基]- 2-異丁基胺基-4-（4-甲基-旅σ井-1 -基）-苄醯胺； Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氳-1Η-吼唑并 [4, 3-〇>比咬-3-基]-4-（4-曱基-派讲-1-基）-2-（四氳-口辰 喃- 4 -基胺基）-节醢胺； Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氳-1Η-吼唑并 [4，3-(3]0比咬-3 -基]-4 -（4-乙基-旅讲-1-基）-2-(四氮-口底 喃-4-基胺基）_苄醯胺； 1[5-(3,5-二氟-苯磺醯基）-4,5,6,7-四氳-111-吼唑并 [4, 3-〇>比咬-3-基]-4-咪琳-4-基-2_(四氳-旅喃-4-基胺 基）_节酿胺； 1Η-吡咯-2-羧酸[2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7-二 曱基-4, 5, 6, 7-四氩-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺基曱 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 96 200804377 醢基]-5-(4-曱基-派畊-1-基）—苯基]一醯胺； 111-吡咯-3-羧酸[2-[5~(3,5-二氟—苯磺醯基）-7,7一二 曱基-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吡唑并[4, 3一c]吡啶一3-基胺基甲 醯基]-5 -（4-甲基-旅讲-1-基）—苯基]一醯胺； 卜曱基-1Η-吡咯-2-羧酸[2一[5一（3,5一二氟—苯磺醯 基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氫—1Η—吡唑并[4, 3 —c]吡啶 -3-基胺基曱醯基]-5-（4-曱基—哌畊一i一基）一苯基]—醯胺； 1H-吡咯-2-羧酸{5-二甲基胺基—2一[5一（吡啶—3一磺醯 基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氫—1H一吡唑并[4, ％c]吡啶 -3-基胺基曱醢基]-苯基}-酿胺； 1H-吡咯-2-羧酸{2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-4, 5, 6, 7-四氳-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺基曱 酿基]-苯基}-驢胺； 1H-吼咯-2-羧酸{2-[5-(3, 5-二氟—苯磺醯基）—7, 7-二 曱基_4, 5, 6, 7-四氫-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶_3-基胺基甲 醯基]-苯基卜醯胺； 1H-吡咯-2-羧酸{2-[5-(3,5-二氟-苯磺酿 基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺基甲 醯基]-5-[(2-二甲基胺基-乙基）一甲基—胺基]一苯基}—醯 胺； 1H-吡咯-2-羧酸[2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺基曱 醯基]-5_(2 -二甲基胺基-乙氧基）—苯基丨一醯胺； N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氳-1H-。比唑并 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 97 200804377 [4, 3-c]吡啶-3-基]-2-((S)-2-曱氧基-1-曱基-乙基胺 基）-4-（4-甲基-旅讲-1-基）一苄醯胺； N-[5-(3, 5 -二氟-苯石黃酿基）—4, 5, 6, 7 -四氳-1Η-σ比唾并 [4, 3-c]吡啶-3-基]-2-((R)-2-曱氧基-1-甲基-乙基胺 基）- 4_(4-曱基-派σ井—1 一基）一节g篮胺； N-[5-(3，5 -二氣-苯磺醯基）—4, 5, 6, 7 -四氫- ΙΗ-吼唾并 [4, 3-c>比啶-3-基]-2-（2-曱氧基-乙基胺基）-4-（4-曱基 -σ辰啡-1 -基）-节g篮胺； 1H-吡咯-2-羧酸{2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7-二 甲基-4, 5, 6, 7-四氩-1Η-σ比唾并[4, 3-(：]〇比咬-3-基胺基曱 酸基]_5-甲基胺基-苯基}-醯胺； 1 -曱基-1Η-σ比洛-2-羧酸{2-[5 -（3, 5-二氟-苯石黃醯 基）-7, 7-二甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吼唑并[4, 3-c]。比啶 - 3_基胺基甲醯基]-5-曱基胺基-苯基醯胺； Ν-[5-(3，5 -二氣-苯石黃酿基）-4，5，6，7 -四氯-1Η -σ比唾并 [4, 3-c]吡啶-3-基]-4-(2-二甲基胺基-1-甲基-乙基胺 基）-2-(四氫-哌喃-4-基胺基）-苄醯胺； N-[5_(3，5 -二氣-苯石黃酿基）_4，5，6，7 -四氮-1H -坐弁 [4, 3-c]吡啶-3-基]-4-(4-異丙基-哌讲-1-基）-2_(四氫-派喃-4 -基胺基）-节醯胺； N-[5-(3，5 -二氟-苯石黃醯基）-4，5，6，7 -四氫-1Η_σ比峻并 [4，3-c]17比咬-3 -基]-4-(2 -口比洛17定-1-基-乙氧基）-2-(四 氫-旅痛-4 -基胺基）-节酿胺； Ν-[5-(3，5 -二氟-苯石黃酿基）-4，5，6，7 -四氫-1Η -σ比峻并 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/951453〇5 98 200804377 [4，3-c]°比咬-3-基]-4-(4 -丙基-旅讲-1-基）-2-(四氫-口辰 喃-4-基胺基）-苄醯胺； N-[5-(3，5-二氟-苯磺醢基）-4, 5, 6，7 -四氫-ΐΗ-π比嗤并 [4, 3-c]吡啶-3-基]-4-[(3-二曱基胺基-丙基）一曱基一胺 基]-2-(四氫-旅喃-4 -基胺基）-节酿胺； 4-[(2-二乙基胺基-乙基）-曱基-胺基]-N-[5-(3, 5-二 默-苯石黃醯基）-4，5，6，7 -四氫-1H -0比。坐并[4，3-基]-2-(四氮-°底喃-4-基胺基）-节S篮胺； N-[5-(3, 5-二氟-苯石黃醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-ΙΗ-吼唾并 [4, 3-c]吡啶-3-基]-2-((2R，6S)-2, 6-二曱基-四氫-哌喃 -4-基胺基）-4 -（4-曱基-哌讲-1-基）-苄醯胺； N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氳-1H-吼唑并 [4，3-(3]0比〇定-3-基]- 4-[(2 -二曱基胺基-乙基）-乙基-胺 基]-2-(四氫-σ辰喃-4-基胺基）-节酿胺； Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吼唑并 [4，3-c]u比咬-3 -基]-4-（2 -二異丙基胺基-乙氧基）-2-(四 氫-旅喃-4-基胺基）-节酿胺； N-[5_(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吼唑并 [4，3-ο]σι^σ定-3-基]-4-[甲基-（2-σ比咯咬-1-基-乙基）-胺 基]-2-(四氫-11 辰喃-4 -基胺基）-节酿胺； Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吼唑并 [4, 3-c]吡啶-3-基]-4-[甲基-（2-哌啶-1-基-乙基）-胺 基]-2_(四氫-ϋ底喃-4-基胺基）-节隨胺； Ν-[5-(3，5 -二敦-苯石黃醯基）-4，5，6，7 -四氫-1H_U比17坐并 312XP/發明說明書(補件)/%-05/95145305 99 200804377 [4, 3-c>比啶-3-基]-4-{[2-(異丙基-甲基-胺基）-乙基]-曱基-胺基}-2-(四氫-哌喃-4-基胺基）-苄醯胺； 4-(2-二乙基胺基-1-曱基-乙基胺基）一n_[5-（3, 5-二氟 -苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-2-(四氫-哌喃-4-基胺基）-苄醯胺； N-[5-(3, 5-二氟-苯績酸基）-4, 5, 6, 7 -四氫-1H-17比11 坐并 [4, 3-c]吡啶-3-基]-2-(2-曱氧基-1-甲基-乙基胺 基）一4-（4-曱基-派α井-1 -基）—苄醢胺； Ν-[5-(3，5 -二氟-苯石黃酸基）-4，5，6，7 -四氫-1Η -口比嗤并 [4, 3-c]吡啶-3-基]-2-(2-曱氧基-1-曱氧基甲基-乙基胺 基）-4-（4-甲基-哌讲-1-基）-苄醯胺； N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫—1H 一 τι比ϋ坐并 [4, 3-c]吼啶-3-基]-4-[甲基-(2-咮啉-4-基-乙基）-胺 基]-2-(四氫-哌喃-4-基胺基）-苄醯胺； Ν-[5-(3, 5-二氟-苯石黃醯基）-4, 5, 6, 7 -四氫—ΐΗ-π比ϋ圭并 [4, 3-〇]〇比°定-3-基]- 4 -（4 -貌-口辰咬-1 -基甲基）—2-（四氳-哌喃-4-基胺基）-苄醯胺；以及 Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫—ijj-吼唑并 [4,3-〇]°比咬-3-基]- 4-[4-（2-甲氧基-乙基）—σ辰讲一1 一 基]-2-(四氫-哌喃-4-基胺基）-苄醯胺。 本發明也提供一種製備式（I )化合物之方法。式（丨）化合 物及其醫藥上可接受之鹽可經由兩種分別方式獲得：途徑 Α或途徑Β。 途徑A包含： 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 100 200804377 a)將式（II)化合物
其中Ra及Rb係如前文定義，Q為低碳烷基，例如 烷基，更佳為甲基或乙基，tBu為第三丁基， 與式（111)化合物反應
其中R1及A、B、D、E係如前文定義以及z為羥美、 或適當脫離基； "土、_素 b)將所得式（ιν)化合物於酸性條件下脫去保護，
其中Rl、A、B、D、E、Ra、Rb及Q係如前文定 c)將所得式（V)化合物， 疋義 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 1〇1 200804377
其中 R1、A、B、D、E、Ra 與式（VI)化合物反應， 、Rb及Q係如前文定義，
其中Z及R係如前文定義，因而獲得式（VII)化合物，
其中R、Rl、A 、D、E、Ra、Rb及Q係如前文定義， 及視需要可將其轉成另一種式（V Π )化合物； d )將如心文定義之式（V11)化合物於鹼性條件下脫去保 護’因而獲得相對應之式（I )化合物，當其含有一個或多 個非對稱中心時，可進一步分離成為單一異構物，以及若 有所需，視需要可將其轉成另一種式（I)化合物，及轉成 其醫藥上可接受之鹽； 途徑B包含： e)將如前文定義之式（II)化合物於鹼性條件下脫去保護； 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 102 200804377 Ο將所得式（XI)化合物
Q (XI) 其中Ra、Rb及Q係如前文定義， 與如前文定義之式（VI)化合物反應； g)於鹼性條件下將所得式（XII)化合物脫去保護
其中R、Ra、Rb及Q係如前文定義； h)將所得式（XIII)化合物三氟乙醯化
其中R、Ra及Rb係如前文定義； i)將所得式（XIV)化合物 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 103 200804377
其中R、Ra及Rb係如前文定義· 與三笨甲基氯反應； ’ 下脫去保護 j)將所得式（xv)化合物於鹼性條4
其中R、Ra及Rb係如前文定義； k)將所得式（χνΐ)化合物
其t R、Ra及Rb係如前文定義， 與如前文定義之式（πι)化合物反應，因而獲得式（χνιι) 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 104 200804377 化合物
其中R、R1、Ra、Rb、A、B、D及E係如前文定義，以及 視需要可將其轉換成另一種式（XVII)化合物； 1)將如别文疋義之式（XV11)化合物於驗性條件下脫去保 護，因而獲得相對應之式（I)化合物，當含有一個或多個 非對稱中心時其可進一步分離成為單一異構物，以及若有 所需，視需要可將其轉成另一種式（丨）化合物，及/或轉 其醫藥上可接受之鹽。 注意如前文定義之式（II)、（IV)、（V)、（νπ)、（χι) 及（XII)化合物可呈其任一種異構形式a或b :
Ra Rb 如前述，式（VII)或（XVII)化合物可被轉成另一種式 (VII)或（XVII)化合物，下列為可能之轉換實例： 1)製備式（VII)或（XVII)化合物’其中R1為胺基，其製 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 105 200804377 其中R1為硝基； Rl 為 NHC0R4 ， 其中R1為胺基，
Rl 為 NHC0NHR8 ， 其中R1為胺基， 法係經由還原式（VII)或（XVII)化合物， 2)製備式（VII)或（XVII)化合物，其中 其製法係經由式（VII)或（XVII)化合物， 與式（VIII)化合物反應， R4 其中R4及Z係如前文定義； 3)製備式（VII)或（XVII)化合物，其中 其製法係經由式（VII)或（XVII)化合物， 與式（IX )異氰酸酯反應， (IX) 其中R8係如前文定義； 4)製備式（VII)或（XVII)化合物， σ D Λ η “ τ Κ1 為 NHS〇2R1〇， 且R、A、B、D、E、Ra、Rb、R10及Q係如前文—盆 製法係經由式（VII)或（XVII)化合物，复φ 疋、’八 卜^小“及㈣如前：定中^為胺基’且 合物反應， 與式⑴化
(X) 其中R10及Ζ係如前文定義； 5)製備式（VII)或（XVII)化合物，其中ri為NR5R6基 團’其中R5或R6中之一者為氫’而另一者為視需要可經 進一步取代之直鏈或分支Ci-C6烷基、C6環烷基、雜環 烧基、R8R9N-C2-C6 烧基、R70-C2-C6 烧基，其中 R7、R8 及 31ZKP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 106 200804377 R9係如前文定義，劁 物，其"1為胺基盘二、：由式加)或_化合 如前文說明，式⑴:合=於還娜^ 後文為可能之轉換之實例：τ成另一種式⑴化合物，
Ri=r::pR1為胺基可轉換成式⑴化合物其中 為NR5R6，其中R5及R6係如轉換 係經由將其與適當醛或酮於還原劑存在下 、 根據前文說明之合成方法I t在下反應而進行。 步方式進行，藉此於進行隨後物之合成可以逐 猎#準純化技術例如管柱層析術分離及純化。另外，人成 序列之兩個或多個步驟可如技藝界己知可於所謂之「一鍋 法（one-pot)」程序進行，藉此只有該兩個或多個步驟所 得之化合物被分離及純化。 根據方法步驟a)，根據醯化胺基衍生物之習知方法， 式（II)化合物與式（ΠΙ)化合物間之反應可以多種方式進 行。舉例言之，式（II)化合物可與式（ΙΠ)醯氯反應，該 種情況下Ζ表示氯原子。較佳此反應係於適當溶劑，如四 虱σ夫喃、一氟甲烧、曱苯、1，4 -二。号。山、乙腈，且於質子 清除劑諸如三乙基胺、Ν，Ν-二異丙基乙基胺、吡啶於室溫 至回流範圍之溫度反應30分鐘至約96小時時間。 熟諳技藝人士已知當式（Π I)化合物帶有可能干擾前述 反應之官能基時，此等基團必須於反應進行前接受保護。 特別當式（111)化合物係經以通式NR5R6、0R7或 R8R9N-CrC6烷基取代（其中R7或R5及R6或R8及R9中之 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 107 200804377 者或者表示虱）時’此等基團係如技藝界已知經保 護。式（III)化合物其中R1為NHC〇R7或NHS〇2R1〇可能需 要導入氮保護基。 熟諸技藝人士已知恰在式（1⑴化合物與式（⑴化合物 反應後、或於合成程序的隨後階段去除此等保護基。保護 基之去除也可此影響式（1 v)或（V11)化合物之吡唑保護基 (C00Q)。右有所需於合成程序之稍後階段可重新建立吼 唑保護基。 —根據該方法之步驟b)或步驟e)，式⑽或（⑴化合物 容易藉酸性處理而於四氫吡啶氮原子脫去保護。此項反應 方便於無機酸或有機酸諸如氫氯酸、2氟乙酸或甲錯酸存 在I，、於適當溶劑如二氯甲烷、1,4-二崎_，低碳醇諸如 甲醇或乙酉芋’力室溫至約4〇〇c之溫度反應經歷約工小時 至約48小時時間。 、如此所付式（v)或（XI)化合物進一步根據該方法步驟c) 或〇與式（VI)化合物反應。由前文說明，顯然對熟諸技 云^ 士而5，此種磺醯化反應可以多種方式及多種實驗條 件&成，邊等方式及實驗條件為熟諳磺醯胺類之製備技藝 界人士所已知。舉例言之，式（v)化合物與式（νι)磺醯氯 G亥種情況下Z為氯原子）間之反應可於適當溶劑諸如乙 醚、四氫呋喃、二氯曱烷、氯仿、曱苯、U —二噚咄、乙 腈，且於質子清除劑諸如三乙基胺、N，N—二異丙基乙基 胺吡"疋，於約—l〇°C至回流之溫度反應經歷約3〇分鐘至 約96小時時間。 312XP/發明 明書(補件)/96-05/95145305 108 200804377 人:據該方法之步驟d)或步驟g)，式（Vn)或式（XII)化 、口 ^由根據讓胺基甲酸之保護基選擇性水解之習知方 、二由將吡唑氮原子脫去保護，而被轉換成式（I) 或⑴⑴化合物。舉例言之，此種反應可於驗性條m =例^於，氧化鈉、氫氧㈣' 氫氧㈣或氫氧化鋇存 ’’於第二級胺如三乙基胺或肼存在 溶劑諸如甲醆、7 ^ 卜 Λ 11 ^ …人： 虱吱喃、Ν，Ν_二甲基甲醯胺、水 5 進行。典型地，該反應係於室溫至 圍之溫度進行約30分鐘至約96小時。 據方法V驟h )，式（X111)化合物可經由於B比唑 之月女基Ή擇性三氟乙醯化而被轉換成式（XIV)化合物。 此種，換y以二步驟方式進行。例如，式am)化合物可 與過罝二氟乙醯氯或三氟乙酐於適當溶劑，諸如二氯曱 =、氯仿乙腈、四氫呋喃、乙醚或甲苯，於_1〇。。至5、 範圍之溫度反應約3〇分鐘至約12 (XVIII)化合物 ^传式
,:R其Ra及Rb係如前文定義。本反應也可於有機驗 如二乙基胺、NN-- I石甘，4 ，—一丙基乙基胺、或吼咬存在下進行。 312XP/發明說明書(補件)/96-〇5/95145305 109 200804377 $後如前文定義之式（χνι π)化合物係經由選擇性水解鍵 結至°比唑氮原子中之一者的三氟乙醯基而被轉換成式 (xiv)化合物。此項水解反應例如係於水、甲醇、乙醇^ 其混合物存在下，於由室溫至5(rc之溫度進 铲 至6小時相。 U刀在里 根據方法步驟i)，式（XIV)化合物可與三苯甲基氯，於 有機驗諸如三乙基胺、m丙基乙基m定存在 下，於適當溶劑諸如二氯甲燒、氯仿、乙猜、四氣咬喃、 乙喊或甲苯，於rc至5(rc範圍之溫度，反應i小時至 24小時時間，獲得式（XV)化合物。 ㈣方法步驟D’式⑽化合物可經由於驗性條件下 裂解三氟乙醯基保護基而被轉成式(XVI)化合物。例如此 ，反應可於A氧仙、氫氧化鉀、氫氧化鐘或氫氧化鎖或 弟二級胺諸如三乙基胺或N，N_二異丙基乙基胺存在下， 1適當溶劑諸如甲醇、乙醇、四氫呋喃、n，n—二曱基甲醯 胺尺或其此合物進行。典型地，反應係於室溫回流範圍 之溫度進行約30分鐘至約96小時時間。 根據步驟、k)，式⑽)化合物與式⑴υ化合物間之反 應可文a)項下所規定之方式進行’獲得式（xv⑴ 化合物。 根據方法步驟υ ’式（XVII)化合物被轉換成式⑴化合 物，轉換方式係根攄習4口太、本士 T )匕 很蘇白知方法加工，允許選擇性水解三苯 甲基保4基來將°比唾氮原子脫去保護。舉個實例，此項反 應可於酸性條件下，例如於鹽酸或三氟乙酸存在下，於適 312XP/發明說明書(補件)抓〇5/95145305 }1〇 200804377 當f谷劑堵如乙驗、1 4- - # 上 ^ 1,4 山、甲醇、乙醇、水或其混合 务於至溫至回流之溫度，進行1小時至2日時間。 、根據^中所述之轉換，式（VIi)或（χν⑴化合物其中R1 為石肖基遇原成為其+ R1為胺基之式（VII)或（ΧΠΙ)化合 物可以多種方式，根據將硝基還原成為胺基之習知方法^ 行:較佳，此項反應係於適當溶劑諸如甲醇、乙醇、水、 四氫呋喃、1’4-二呤咄、N，N_二甲基甲醯胺、乙酸或其混 合物’於適當還原劑諸如氫和氫化催化劑存在下進行；或 經由使用環己稀或環己二稀，或甲酸或甲酸銨及氫化催化 劑，或金屬如鐵或鋅於無機酸如鹽酸存在下處理進行或 ，由使用氯化錫（11)於至回流範圍之溫度處理約丨’ 1 打至約96小時進行。氫化催化劑通常為金屬最常見為 把，把可就此使用或可支載於碳上使用。 … 根據2)中所述之轉化，式（VII)或（χνπ)化合物其中以 為胺基之醯化反應可以多種方式及多種實驗條件完成，此 等方式及條件為羧醯胺類製備技藝界所已知。舉例言之， 式（VII)或（XVII)化合物與式（VIII)羧酸衍生物其中ζ係 如前文定義間之反應可於第三級鹼如三乙基胺、Ν，Ν—二異 丙基乙基胺或吡啶存在下，於適當溶劑諸如曱苯、二氯^ 烷、氣仿、乙醚、四氫呋喃、1，4-二呤。山、乙腈或Ν Ν- 一甲基甲醯胺存在下，於約-1 〇 °C至回流之溫度，進行約 1小時至約9 6小時之時間。 根據3)令所述之轉化，式（VII)或（XVII)化合物其中R1 為胺基與式（IX )異氰酸酯間之反應可於溶劑諸如甲苯、_ 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 111 200804377 氯甲烷、。氯仿、乙醚、四氫呋喃、二+山、或乙腈， 於約-1G C至回流之溫度，進行約}小時至約96小時時間。 根據4)中所述之轉化’其中R1為胺基之以v⑴或 (XVII) 14式⑴化合物之反應可m㈣胺製備技藝界眾所 周知之多種方式及實驗條件下完成。舉個實例，式（v⑴ 或（xm)化合物與式⑴續醯氯其中z為氯原子間之反 應二可於適當溶劑如乙醚、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、 甲苯、1，4-二呤。山、乙腈，於四氫呋喃、二氣曱烷、曱苯、 1，4-二崎咄、乙腈，且於質子清除劑諸如三乙基胺、n，n一 二異丙基乙基胺、吡啶存在下，於約_1〇。〇至回流之溫度 進行例如約30分鐘至約96小時之時間。 根據5)中所述之轉化，其中R1為胺基之式（νπ)或 (XV11)化合物與醛或酮之反應可根據習知進行還原烷化 之方法而以多種方式進行。較佳此項反應係於適當溶劑諸 如甲酉予、N，N-一曱基曱醯胺、二氯子烷、四氫σ夫喃或其混 合物，於適當還原劑例如硼氫化鈉、四烷基硼氫化銨、氰 基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化四 甲基銨、氫及氫化催化劑諸如鎳或鉑或鈀存在下，以及於 酸性催化劑諸如乙酸或三氟乙酸存在下，於約〇。〇至回流 之溫度進行約1小時至約96小時。 式（I)化合物可以類似前文於5項下所規定之類似方式 而轉成另一種式（I)化合物。 式（VII)或（XVII)化合物其中R1為經保護之胺基之脫 去保護可根據胺基脫去保護之習知方法，以多種方式進 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 112 200804377 行。依據胺基保護基而定，本反應可以多種方式進行。於 一個態樣中，本反應之進行方式可經由使用無機酸諸如鹽 酸、硫酸或過氯酸，或使用有機酸諸如三氟乙酸或甲磺 酸，於適當溶劑諸如水、曱醇、乙醇、1，4-二崎4、四氫 咬喃、乙醚、二異丙基醚、乙腈、N，N-二曱基甲醢胺、二 氯甲烷或其混合物，於-10°C至80°c範圍之溫度處理式 (VII)或（XVII)化合物約30分鐘至48小時之時間而進 行。於另一個態樣中，此項反應之進行方式可經由使用無 機鹼諸如氫氧化鋰或氫氧化鈉或氫氧化鉀或碳酸鈉或碳 酸鉀或碳酸鉋，或使用有機鹼如三乙基胺或N，N-二異丙 基乙基胺，或使用無水肼或肼水合物，於適當溶劑如水、 曱醇、乙醇、1，4-二碍讪、四氫呋喃、乙醚、二異丙基醚、 乙腈、N，N-二曱基曱酸胺、二氯甲烧或其混合物，於-1 〇 。(：至80°C範圍之溫度，處理式（VII)或（XVII)化合物經歷 30分鐘至72小時時間而進行。於又另一個選項中，此種 反應可經由使用氫或環己烯或環己二烯及氫化催化劑諸 如鈀/碳，或使用金屬如鋅及無機酸及有機酸諸如鹽酸或 乙酸於適當溶劑如水、曱醇、乙醇、1，4-二崎讪、四氫呋 喃或其混合物，於-1(TC至80°C範圍之溫度，處理式（VII) 或（XVII)化合物經歷30分鐘至72小時時間而進行。 經取代之吼ϋ坐并[4, 3-c ]吼σ定衍生物可使用有機合成之 標準程序製備，例如報告於
Adxmnced Organic Chemistry; mactiom mechmism and stmcture - 5th Edition,
Miekaei R Smith md Je卿 Mmrh，John Wi_ & Som he” New Ymk 200l· 〇 ,&鸯故 312XP/發明說明書(補件)/96-〇5/9514«〇5 113 200804377 藝人士已知化學官能基轉換成為另一個化學官能基可能 要求含有本官能基之化合物中的一個或多個反應中心經 保護，以免產生非期望的不良反應。此等反應中心之保護 以及隨後於合成轉換結束時的脫去保護可遵照例如於： Green, Thmdom W, and WuUf Peter G.M. - Protective Gmups in Organic Synthesis, Third Edm〇fi Mm Wiky & S〇m hw” Ywk (NY)J999·所述之標準程序達成。 當式（I)化合物含有一個或多個非對稱中心時，此等化 合物可藉熟諳技藝人士已知之程序分離成單一異構物。此 等程序包含標準層析技術，包括使用對照固定相層析或結 晶。含有一個或多個非對稱中心之化合物中大致分離方法 合ij如報告於如?細^ Jfe讲I： 』觸晚’細，繼/仗〆賺隳，
Racemates, and Resobitiom, John WikyS, Sons !naf Nen^ York βίϊ), i9SL 〇 式（I)化合物也可根據業界人士已知之程序，轉換成醫 藥上可接受之鹽。另外，呈鹽而獲得之式（I)化合物可根 據熟諳技藝人士已知之標準程序而轉換成自由態鹼或自 由態酸。 本發明方法之起始物料為已知，或可根據已知方法製 備。舉例言之，式（11)化合物其中Q表示乙基之製備係揭 示於國際專利申請案 W0 2002/12242 及 W0 2004/080457(特別參考第47頁實施例18 ;該化合物於其 中係命名為3 -胺基-5-第三丁氧幾基-1-乙氧幾基-°比。坐并 [4, 3-c]4, 5, 6, 7-四氫吼啶）。額外式（II)化合物其中Q表 示乙基以外之低碳烧基，可根據前述專利申請案中所揭示 之類似程序而製備。期望之式（11)化合物之異構形，可藉 312XP/發明說明書(補件)/96·仍/951幻3〇5 114 200804377 技藝界已知方法經由分離異構物之混合物獲得。 式（III)及（VIII)化合物例如其中z表示_原子如 子之化合物為已知或容易得自相對應之㈣，該羧酸為已 知或可根據習知合成方法加工而製備。式(VI)及⑴化人 物例如其中Z表示函原子如氯原子之化合物為已知或； 根據習知合成方法由磺酸而製備。式⑽化合物為 可根據異氰㈣製備之習知方法，例如使用三錢處理胺 而合成。 (藥理學） 處理使用之縮短形式及 縮寫之定義 Ci 居里 DMS0 二曱亞 KDa 千道耳頓 mi croCi 微居里 mg 毫克 microg 微克 mL 毫升 microL 微升 M 莫耳濃度 mM 毫莫耳濃度 microM 微莫耳濃度 nM 奈莫耳濃度 (檢定分析） 之 本發明化合物係於後述之生化檢定分析及基於細胞 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 115 200804377 檢定分析中測試。 (供生化檢定分析使用之IGF-1R之製備） (轉殖及表現） 人類cDNA係作為擴大之樣板，該擴大係經由將包括整 個激酶領域之IGF-1R經預測之胞質部分（前驅物蛋白質 之胺基酸殘基960-1367;參考NCBI Entrez蛋白質存取 #P08069)之聚合酶連鎖反應PCR來進行擴大。PCR係使用 正向引子序列 5 ’ - ctcggattocagaaagagaaataacagcaggctg-3,及 反向弓1 子序列 S’-CTCXKMTCCTCAGCAGCTCGAAGACTGGQGCAGCBGd' 進 行。為了輔助隨後之轉殖步驟，引子包含BamH I限剪核酸 内切酶位置序列。此項PCR產物於框内使用BamHI黏端轉 歹直入桿病毒表現系統之轉移載體pVLl 392(Pharmingen)， 該轉移載體先前經由將編碼麩胱甘肽S-轉移酶（GST)融合 蛋白質序列之多個轉殖位置、PreScission蛋白酶裂解位 置及衍生自pGex-6P質體（Amersham BioSciences)之部分 MCS卡匣轉殖入pVL1392而修飾。前述IGF-1R PCR產物 之插入經修飾之PVL1 392載體的經pGex-6P衍生之BamHI 位置，結果獲得與pGex-6P GST蛋白質及PreScission胜 肽融合人IGF-1R胞質領域相對應之開放讀取框。為了獲 得融合蛋白質，Sf 21昆蟲細胞（Invi trogen)係如桿病毒 指令手冊（Pharmingen)所述，使用2微克經純化之質體及 1微克病毒DNA(BaculoGoldTM轉移感染套件組， Pharm ingen)共同轉移感染。病毒之第一次擴大係使用600 微升共同轉移感染之病毒於6 X 106 Sf21於單層培養於 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 116 200804377 12 毫升培養基（TNM-FIi Grace， “ 中進行。3日後，收隼谇養其3培養基-Pharmingen)) 第二次放大係以相同方；使;’9^及轉移至無菌試管。 毫升培養基稀釋製備。至二升於3 X 107細胞於4〇 回合之1毫升上清液係以二:::三:放大’得自第二 基而使用。 0、、、田胞稀釋於40毫升培養 蛋白質表現係於以丨4毫 主 ΓΜ0ΪΗ ^ ^ 毛升病毋/1 X 109昆蟲細胞 I 1·5)轉移感染之H5昂虫4 垆、佳―士人 b此蛾細胞中，於27°C振搖65小 守進仃。於120〇xg離心1〇分鐘收穫細胞。 (蛋白質之純化） 細胞再度料於_酸鹽緩衝之食鹽水錢（PBS)，20 碰二硫赤絲醇（DTT)，0·2% CHAPS，20%甘油，1 mM 0VA， 「完全」蛋白酶抑制劑混合液（1錠/5〇毫升緩衝液；R〇che Diagnostics，義大利米蘭），使用Gaulin均化器（Nir〇 S〇aVi，義大利）藉液體擠塑來溶解。溶解產物於14000xg 離心45分鐘’上清液載荷至含丨〇毫升麩胱甘肽
Sepharose(Amersham BioSciences)之管柱上。管柱首先 使用PBS緩衝液以5個管柱容積洗滌，然後以1〇〇 mMTris pH 8· 0、20%甘油X 5管柱容積洗滌，最後以1〇禮麩胱 甘肽於100 mM Tris pH 8· 0、20%甘油洗提。收集每份10 毫升，匯集富含蛋白質之洗提分。典型地，由1 X 1 〇9細 胞回收20毫克融合蛋白質，藉SDS-PAGE，接著藉 Co⑽assie染色判定為大於85%純質。經純化之蛋白質儲 存於-8 0 °C，隨後用於生物化學檢定分析。 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 117 200804377 (IGF:1R激酶活性抑制劑之生物化學檢定分析） 推疋激酶抑制劑之抑制活性及所選用之化合物之強度 係使用轉移磷酸化檢定分析測定。 特定酶基貝與激酶於適當條件下，於以33ρ—γ —ATP追縱 广 ATP(、，二 7 磷酸標記，Redivue 代號 AH9968、 〇〇〇 3000Ci/^^^ , Amersham BioSciences 西州匹茲卡威）、最佳輔因子及試驗化合物存在下丘同培 # ° 八 口 =反應結束時由過量此·離子交換樹脂捕捉大 2 $讓樹脂藉重力沉降至反應孔的底 β =有酶基質胜肽之上清液隨後經抽取出，移轉至計數 藉々°十數來5平估放射性（與結合至胜肽中之石粦酸相對 應之放射性）。 試劑/檢定分析條件 i· Dowex樹脂之製備 r 1 树月曰（SIGMA ’依客戶需求量身訂製之D0WEX樹 =8勝彻筛號，25千克）經稱重，於15〇-甲酸 鈉 P Η 3 · 〇 〇稀釋成2弁。』4 &卜 成升讓此树脂沉降數小時，然後拋 ==洗，以二曰時間重複三次。最後，讓樹脂
曱兔上'月液，加入兩倍量（相對於樹脂量）150 mM 前；：：：液。最終PH約· 3.0。經洗滌之樹脂於使用 别維持於，可穩定超過丨週。 ii·激酶緩衝液（KB)
激酶缓衝液之組成為50mMHEPESpH7 9含有3mM 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 118 200804377
MnCl2、1 mM DTT、3 // m Na3V〇4 及 0·2 毫克 / 毫升 BSA。3X KB為具有與KB相同組成及相同pH之緩衝液，但各種成 分之濃度為3倍。 i i i · 3X酶混合液之酶預先活化及製備。 於開始激酶抑制檢定分析前，IGF-1R經預先鱗酸化來 讓反應動力學變線性化。為了達成此項目的，製備期望總 里之_： ’ if浪度為360 nM於含100//M ATP之KB，此製 U於28 C培養3 0分鐘。經由將預先活化之酶於3χ kb中 稀釋獲得3X酶混合液。 iv·檢定分析條件 激酶檢定分析係以最終酶濃度6nM，於6/zMATp、i⑽ P r ATP及1 〇 // M S#基質亦即具有如下序列之竣基端生 物素化胜肽：生物素存在下進行。胜肽 係以>95%胜肽純度批料得自American peptide。⑽邱叩，
Inc·(美國加州桑尼維爾）。 機裔人化Do we X檢定分析 試驗反應係於最終總量21微升進行，包含： a) 7微升/孔3X酶混合液（18 緩衝液）， 福預先活化之酶於3χ激 b) 7微升/孔3x酶基質ATP A T P混么你/ q /, Air於u
i ·化合物之稀釋 3 ΠΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 119 200804377 10 mM試驗化合物於1〇〇% DMS〇之備用溶液分配入9β 孔12x8格式之微力價孔板中。 用於抑制百分比研究，於1〇〇% DMS〇製備i _、ι〇〇// Μ及10// Μ之稀釋孔板，然後於ddH2〇、3% DMS〇稀釋成 3X 最終期望濃度（3〇、3 及 〇· 3//M>Multimek 96(Beckman Coulter， Inc· 4300 Ν· Harbor Boulevard， Ρ· 〇· βοχ 3100 Fullerton，CA 92834 - 3100 USA)用來將化合物滴量 至試驗孔板。 用於1C5。之測定，30// Μ化合物於3% DMS0之起始溶液 係衍生自1 mM/100% DMS0備用溶液。30// Μ起始溶液用 來產生額外9系列1/3於ddfhO、3% DMS0之稀釋液，因 而產生3X最終檢定分析濃度之1〇點稀釋曲線。使用
Biomek 2000(Beckman Coulter)系統於 96 孔孔板進行一 系列稀釋。準備7化合物/孔板之稀釋曲線，各孔板也包 括Staurosporine之10點稀釋曲線，以及若干陰性對照 孔及陽性對照孔。 ' i i ·檢定分析方案 各7微升試驗化合物於ddHA、3% DMS0之稀釋液（或對 照組）滴量入384孔、V字形底之檢定分析孔板的各孔， 隨後轉移至裝配有一個384管間滴量頭的piateTrak 12 機器人化工作站（perkin Elmer， 45 William Street Wellesley，ΜΑ 02481-4078，USA)來開始檢定分析，加上 一個96管間頭部用來配送樹脂，該樹脂係以含足量3χ 混合液及3Χ ATP混合液（3Χ)之貯槽製備，來完成檢定分 312XP/發明說明書(補件)/9卜05/95145305 120 200804377 析。 檢定分析之初，液體處理系統抽吸7微升Ατρ混合液， 將空氣間隙導入管間（5微升），然後抽吸7微升3X酶混 合液。欲開始反應，管間内容物配送入已經含有7微升試 驗化合物（於3X期望之終濃度）之試驗孔内，接著為3個 混合週期，因而回復全部反應成分之期望終濃度。 孔板於室溫培養6〇分鐘，然後經由將7〇微升D〇wex樹 脂懸浮液滴量入反應混合液内，接著為三個循環週期來中 止反應。反應中止後，讓孔板休息1小時來讓Ατρ的捕捉 取大化。此時，20微升上清液由各孔移入384—〇ptiplates (Perkin Elmer)之各孔内，孔内含有7〇微升/孔 M1Cr〇SCint40(Perkin Elmer);經執道式振搖 5 分鐘後， 於Perkin Elmer Top Count放射性計數器上讀取孔板。 i i i ·資料分析 資料係使用量身訂製的rAssay Expl〇rer」套裝軟體 (jlsevier MDL，加州聖里左94577)之版本進行分析。對 早一化合物濃度，抑制活性典型係以於化合物存在下比較 當刪除抑制劑時酶之總活性所得之抑制百分比表示。顯^ 期望抑制作用之化合物進一步將分析，來透明沁。之計曾 度。於此種情況下，使用抑制劑之一系列； 帶入：仔卩制貝枓使用如下方程式藉非線性迴歸分析
V V〇 + 一 k-y.) 1+10物 312聊發__(補件)/9祕舰45305 121 200804377 此處Vb為基準線速度，：^為觀察得之反應速度， 於無抑制劑存在下之速度，及[I ]為抑制劑濃度。 (IGF-1R激酶活性抑制劑之基於細胞之檢定分析） 於以IGF-1於MCF-7人乳癌細胞刺激後受體磷酸化之西 方墨點檢定分析 MCF-7 細胞（ATCC# HTB-22)係以 2xl05 細胞 / 孔於
培養基（MEM+Earle，s BSS+2 mM麩胺+0· 1 mM非必需胺基 酸）+ 10% FCS播種於12孔組織培養孔板，於37°C，⑽二 氧化碳、100%相對濕度培養隔夜。經由以E-MEM+0. 1%bSA 替代E-MEM+10% FCS讓細胞飢餓，以及培養隔夜。於硌養 後，各孔於37°C以期望濃度之化合物處理1小時，然後 於37°C以10 nM重組人類IGF-l(Invitrogen，美國加’片丨 卡斯貝）刺激10分鐘。然後以PBS洗滌細胞，溶解於10 0 微升/孔細胞溶解緩衝液（M-PER哺乳動物蛋白質萃取試齋J
[產品 #78501，Pierce，Rockford，IL，USA] + 10 mM EDTA+ 蛋白酶抑制劑混合液[Sigma-Aldrich產品#P8340] +磷酸 酶抑制劑混合液[Sigma-Aldrich 產品 #P2850 + #P5726 ] ) 0 細胞溶解產物於10, 〇〇〇xg離心5分鐘清除，10微克/線 道經過清除的溶解產物蛋白質使用MOPS展開緩衝液於 NuPAGE 凝膠（NuPAGE 4-12% 10-線道 Bis-Tris 凝膠，
Invi trogen)上跑’然後使用 Mini PROTEAN 11 室（Bi〇-Rad Laboratories，美國加州赫克力士）移至Hybond-ECL硝基 纖維素過濾膜上（Amersham Biosciences， Little Chalfont，Buckinghamshire, UK)。載有轉移蛋白質之過 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 122 200804377 濾膜於阻斷緩衝液（TBS + 5% BSA+0.15% Tween 20)培養1 小時，於含有 1/1000 兔抗磷酸 IGF-1R Tyrll31/InSR Tyr 1146抗體之相同緩衝液（產品#3〇21，Cell Signaling Technology，Beverly, MA，USA)探測 2 小時，來檢測石粦 酸化IGF-1R或l/iooo兔iGF-Iri5 (Η - 60)抗體稀釋液（產 ☆ #sc-9038，Santa Cruz Biotechnology，Inc·，Santa
Cruz，CA，USA)來檢測總IGF-1R/3鍵。於任一種情況下， 隨後過濾器以TBS+0· 15% Tween 20之數次變化洗滌30分 鐘，於含有1/5000辣根過氧化酶軛合抗兔igG之洗滌缓 衝液（Amersham，產品#NA934)培養1小時，然後再度洗 滌，根據製造商之推薦使用ECL化學照明系統（Amersham) 顯影。除非另行陳述，否則使用之試劑係得自 Sigma-Aldrich美國蒙大拿州聖路易。 (於初始人類纖維母細胞生長因子誘生S6核糖體蛋白質 磷酸化） 回應於正常人類皮膚纖維母細胞（丽DF)之生長因子之 刺激’ S6核糖體蛋白質之麟酸化用來評估於細胞抑制 IGF-1誘生信號轉導之化合物強度，以及對egf刺激及 PDGF刺激之選擇性。得自prom〇ceii(德國海德堡）之丽 細胞於37 C於含5%二氧化碳之潮濕環境下於完全纖維母 細胞生長培養基（PromoCel 1)中維持。用於檢定分析，丽DF 以5000細胞/孔之密度播種於384孔組織培養孔板（透明 底和扁平底黑孔板）；Matrix Technologies lnc·，Hudson, NH，USA)於含〇· 1%牛血清白蛋白（β$Α)之不含血清之培養 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 123 200804377 基，培養5日。#1餓細胞與期望劑量之化合物處理1小時， 然後又以 10 nM IGF-1 (Invitrogen Corp·，美國加州）、 10 nM EGF(Gibco BRL，美國）或 1 nM PDGF-B/B(Roche Diagnostics GmbH，德國）處理2小時。然後細胞於室溫 於PBS/3.7%三聚曱醛固定20分鐘，以PBS洗2次，以 PBS/Ο. 3% Triton X-100 滲濾 15 分鐘。然後孔板以 PBS/1% 脫脂奶粉（Bio-Rad Laboratories，美國加州赫克力士） 飽和1小時，然後於37°C以抗磷酸-S6(Ser 235/236)抗 體（Cell Signaling Technology，Beverly，MA，USA，cat. #2211)以 1/200 於 PBS/1%乳汁/0· 3% Tween 20 之稀釋液 探測1小時。然後孔板以PBS洗兩次，於37°C與PBS/1% 乳汁/0.3% Tween 20 + 1 微克/毫升 DAPI(4，6-二脉基-2-苯基吲哚）+ 1/500山羊抗兔Cy5TM-輊合二次抗體 (Amersham Biosciences, Little Chalfont， Buckinghamshire，UK)共同培養1小時。然後孔板以PBS 洗兩次，40微升PBS留在各孔内進行免疫螢光分析。自 動拍攝於DAPI及Cy5TM通道之螢光影像，儲存，使用 Cel lomics ArrayScanTM IV 儀器（Cel lomics，Pittsburgh, USA)分析；Cellomics胞毒性演算法用來對10野/孔之各 個細胞量化於磷酸-36(〔75^信號參數：「平均Lyso質量 -pH」）相關之胞質螢光，最終以平均族群值表示。除非另 行陳述，否則試劑係得自S i gma-A1 dr i ch美國蒙大拿州聖 路易。
Aurora-2激酶活性抑制劑之生物化學檢定分析 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 124 200804377 試管試驗激酶抑制檢定分析係以對IGF-1R所述之相同 方式進行。於IGF-1R之變因，Aurora—2酶無需預先活化。 i· Aurora-2之激酶緩衝液（KB) 激酶緩衝液係由 50 mM HEPES、pH 7· 0、10 mM MnCl2、 1 raM DTT、3/zm Na3V〇4 及 0.2 毫克/毫升 BSA 所組成。 ιι· Aurora-2之檢定分析條件（終濃度） 激酶檢定分析係以酶濃度2·5ηΜ、10//mATP、1 nM33P-r -ATP及8//M酶基質包含4 LRRWSLG重複本進行。 (Aurora-2激酶活性抑制劑之試管内細胞增生檢定分析） 人類結腸癌細胞系HCT-116使用F12培養基（Gibco)以 5000細胞/平方厘米播種於24孔孔板（c〇star)，F12培養 基補充10% FCS(EuroCl〇ne，義大利）2 mM L-麩胺及1% 青Μ素/鏈黴素，且維持於37t、5%二氧化碳及96%相對 濕度。次日孔板使用5毫升始於1 〇 _備用溶液之化合物 於DMS0之適當稀釋液重複處理。各個孔板含括兩個未經 處理的對照孔。經72小時處理後，撤出培養基，使用〇· 5 毫升 0.05%(w/V)胰蛋白酶、〇.〇2%(w/v)EDTA(Gibc〇)由各 孔脫落細胞。樣本以9· 5毫升ls〇t〇n(c〇ulter)洗滌，使 用Multisizer 3細胞計數器（Beckman Coulter)計算數 目。資料係以佔對照孔之百分比評估。 佔對照孔之百分比=(處理組-空白組）/(對照組—空白 組） 使用Microsoft Excel S型曲線代入，藉Lsw/資料分 析求出IC50值。 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 125 200804377 代表性化合物之生物化學資料及基於細胞之檢定分析 資料報告於表1。 ^ _ ：----——~__u. 28_ 该專化合物試驗於MCF-7細胞對丨“—丨誘生IGF1R磷酸 化之抑制作用，結果報告於圖j。 本發明化合物可呈單劑投藥，或另外組合已知之抗癌治 療，諸如放射性治療或化學治療計劃例如可與下列藥劑組 合使用：抗激素劑諸如抗雌激素劑、抗雄激素劑、及芳香 化酶抑制劑、拓樸異構酶I抑制劑、拓樸異構酶11抑制 劑、鎖定目標於微細管之藥劑、基於普丁（platin)之藥 釗、烷化劑、DNA損傷或嵌合劑、抗腫瘤抗代謝劑、其它 激酶抑制劑、其它抗血管生成劑、凱内辛（kinesins)抑制 刮/α療性單株抗體、mTOR抑制劑、組織臊去乙醯酶抑 制劑、法尼基轉移酶抑制劑、及組織缺氧反應抑制劑。 若調配成固定劑量，此種組合產物係採用於後述劑量範 圍之本發明化合物，以及於核准劑量範圍之其它醫藥活性 劑。 當組合配方為不當時，式（I)化合物可與已知之抗癌劑 循序使用。 適合投予哺乳動物例如人類之本發明之式（I)化合物可 藉哥常途徑及劑量水平投藥，劑量水平係依據病人年齡、 312XP/發明說明書(補件)/96·05/95145305 126 200804377 體重、情況及投藥途徑決定。 舉例言之，口服投予式（1)化合物 於:編0毫克至帽毫克每曰！次至5:二:彳圍量係 劑，劑、糖衣鍵或膜讀、4二 直細投樂劑型為栓劑；腸道外投藥例如肌肉予=、主 射或勒内注射及/或脊椎内注射或輸注。 注 上= = 成物’包含式⑴化合物或其醫藥 釋劑。又皿、、且° -樂上可接受之賦形劑，可為載劑或稀 制：有本發明化合物之醫藥組成物通常係遵照習知方法 W備，且以適當藥物劑型投藥。 例ft之’㈣口服劑型連同活性化合物’含有稀釋劑 堪=糖1萄糖、蔗糖（咖）、絲（sucrose)、 纖維素、玉㈣粉或騎i殿粉；潤㈣諸如心、滑石、 硬脂酸、硬脂酸鎮或硬脂_及/或聚乙二醇；黏結劑諸 =粉:阿拉伯膠、明膠、甲基纖維素、缓甲基纖維素、 或聚乙烯基吼嘻口定酉同；崩散劑例如殿粉、褐藻酸、褐藻酸 鹽或乙醇酸殺粉納；發泡混合物；染料；甜味劑、渴潤劑 印填脂、聚山梨酸§旨、月桂基硫酸醋；以及一般用於 酉藥口周配物之無毒之藥理無活性物質。&等醫藥製劑可以 已知方式製造，例如利用混合、造粒、打錠、包糖衣或包 膜衣之處理程序製造。 口服投藥之液體分散劑可為糖聚、乳液及懸浮液。 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 127 舉例言之，糖漿劑可含有 糖醇及山梨糖醇作為载, 2薦糖以甘油及/或甘露 懸浮液劑及乳液劑可;有天 果膠、曱基纖維素、鲮甲:膝、瓊脂、褐藻酸鈉、 肌肉注射用之縣浮诔 素或聚乙烯醇作為载劑。 有醫藥上可接受之载劑，例 1連同活性化合物可含 二醇類如丙二醇，以 …、水、撖欖油、油酸乙酯、 (lid〇caine)鹽酸鹽。右有所需含有適量立度卡因 靜脈注射或靜脈輪、、 劑，或溶液劑可呈無菌、水性谷$ ”無菌水作為載 或可含有丙二醇作為载劑。4張、食鹽水溶液形式’ 栓劑連同活性化合物 如可可脂、聚乙二醇、 活性劑或卵磷脂。 /可含有醫藥上可接受之載劑，例 聚氧伸乙基山梨聚糖脂肪酸酯界面 限制性，現在舉出下
針對更明白舉例說明本發明但非 實施例。 實施方式 大致純化及分析方法 急速層析術係於矽氧凝膠（Merck等級9395，6〇A)進 行。肌c 係於 Waters x Terra Rp 18(4 6 X 5〇 毫米， 3.5微米）管柱，使用裝配有996Waters pDA檢測器之 Waters 2790 HPLC系統、及裝配有電喷灑（ESI)離子來源 之Micromass mod. ZQ之單一四重質譜儀進行。動相A為 乙酸銨5 mM緩衝液（pH 5.5，乙酸-乙腈95:5)，動相β 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 128 200804377 為水—乙腈（5:95)。梯度於8分鐘内由10%至90°/〇B，維持 9〇%B 2分鐘。於220奈米及254奈米做紫外光檢測。流 速1宅升/分鐘。注入量1〇微升。完整掃描，質量由1〇〇 至800 amu之範圍。毛細電壓為2· 5 Κν ;來源溫度為ι2〇 C ;錐為10V。留滯時間（hplc r· t·)係於220奈米及於 254奈米之分鐘數表示。質量係以m/z比表示。
若有所需’化合物係於Waters Symmetry C18(19 X 50 愛米’ 5微米）管柱藉製備性HPLC純化，或於Waters X
Terra RP 18(30 X 150毫米，5微米）管柱上使用Waters 製備性HPLC 600純化，該製備性HPLC 600裝配有 996Waters PDA 檢測器及 Micromass mod. ZMD 之單一四 重質譜儀，電喷霧游離，正模式。動相A為水一〇· 〇1%三乙 酸’動相B為乙腈。8分鐘内梯度由1〇%至90% b，維持 於90% B 2分鐘。流速為20毫升/分鐘。另外，動相A為 水-〇· 1%腿3及動相B為乙腈。8分鐘内梯度由1〇%至1〇〇〇/〇 B ’維持於100% B 2分鐘。流速為20毫升/分鐘。 1Η-NMR光譜術係於汞VX 400，於400· 45 MHz，裝配有 5毫米雙共振探針[1H(15N-31P)ID—PEG Varian]進行。 (實施例1) 3-胺基-4, 5, 6, 7 -四氳-1H-°比唾并[4, 3-〇]吼咬-1，5-二 羧酸5-第三丁酯1-乙酯[(II )，Ra=Rb=H，Q=乙基]以及3-胺基-4, 5, 6, 7-四氫-2H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-2, 5-二叛酸 5_第三丁酯2-乙酯[(II)，Ra=Rb=H，Q=乙基]之製備。 步驟1· 3_氰基-4-羥基-1，2,5,6-四氫-π比啶-1 —羧酸第 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 129 200804377 三丁酯 於206克第三丁氧化鉀於2升甲苯之回流溶 流下於分鐘滴加200毫升3,3, _亞胺基二丙腈。：： 液回流】0分鐘同時攪拌。然後加入4〇〇毫升水，接;： 二137%HC卜二相溶液於8G°c_ 3g分鐘，於室 :皿—p :後加入約1升甲苯。酸性二相溶液於冰浴冷 I ： I st Γ- ΝΓ〇Η 〇 — > 一石厌酸二第三丁酯[(Boc)2〇]處理。混合物 於室溫於㈣下維持25小時，然後所得懸浮液經冷卻， 藉逐滴加入660毫升37%HC1調整為酸性pH。二相經分離， 水層以乙酸乙醋萃取。組合有機萃取物以食鹽水洗務，以 硫酸鈉脫水及蒸發至乾，獲得33〇9克淺黃色固體。 步驟2. 3-胺基-4, 5, 6, 7-四氫-Πϋ坐并[4, 3_c]n比咬 -5-羧酸第三丁酯 於141.5克3-氰基-4-羥基—1，2,5,6-四氫—吡啶—丨―羧 酸第三丁酯於1· 2升乙醇之溶液内於攪拌下加入57· 8毫 升水性35%肼。混合物於7(rC攪拌4小時。溶液經真空蒸 發，殘餘物以1升水稀釋，以乙酸乙酯萃取。組合有機萃 取物以食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及蒸發至乾。粗產物以 300毫升第三丁基曱基醚攝取，藉過濾收集結晶化合物， 獲得115. 6克標題化合物。 IH-NMR (400 ΜΗζ), δ (ppm? DMSO^): 1L06 φs^ 1H), 4,58 2H)S 444 (s, 2H) 3,51 (bt, J^555 Ffe, 2H), 2.47 (bt, J=5.5 Hz, 2H), L41 is, 9H), ， 步驟3· 3 -胺基-4, 5, 6, 7 -四氫-1H-σ比唾并[4, 3-c]n比口定 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 130 200804377 -1，5-二羧酸5-第三丁酯卜乙酯[(II)，Ra=Rb二H，Q=乙基] 以及 3 -胺基-4，5，6，7 -四氮- 坐并[4，3-5-二羧酸5-第三丁酯2-乙酯[(II)，Ra二Rb = H，Q=乙基] 於94· 1克3-胺基-4, 5, 6, 7-四氫_1H-吡唑并[4, 3-c]吡 啶-5-羧酸第三丁酯於1. 7升THF之溶液内加入135毫升 N，N - 一異丙基乙基胺。於75分鐘於0°C逐滴加入37.6毫 升氯曱酸乙酯於300毫升THF之溶液。混合物於〇°C攪拌 30分鐘，然後於減壓下蒸發。殘餘物以1升水攝取及以 乙酸乙酯萃取。組合有機萃取物以500毫升食鹽水洗滌， 以硫酸鈉脫水及蒸發至乾。粗產物異構物混合物藉矽氧凝 膠急速層析術純化，使用二氯甲烷-乙酸乙酯之起始87 :13 混合物作為洗提劑，徐緩提高乙酸乙酯百分比至50%。含 有相同異構物之洗提分經蒸發獲得61.6克3-胺基 -4, 5, 6, 7 -四氫-2H-σ比唾并[4, 3-(：]°比咬-2, 5-二缓酸 5-第 三丁酯2-乙酯。 iH-MMR (400 ΜΗζχ δ (ppm, DMSO-^): 6.37 (bs? 2H), 4J5 (q, 4J9 (bs, 2H)S 3 J5 φ% J=5.8 He, 2H), 2,49 (H J-S.8 Hz, 2H)3 L43 (s, 9H)S 132 (t,
He5 3H), 由含有另一種異構物之洗提分，獲得29克3-胺基 -4, 5，6，7 -四氫-1H-σ比嗤并[4, 3-c]。比咬-1，5-二緩酸5-第 三丁酯1 -乙酯。 lH^NMR (400 ΜΗε), δ (ppm, DMSO^): 5.52(¾¾ 2H)f 428 (q, J=7.1 2H), 4J6 (bs, 2H), 3J6 (bt, i=$J Hz, 2H% 2M (bt, J-5.8 Hz, 2H)^ L44 (s3 9H), 1^29 (t, j=?J Hz, 3H>- (實施例2 ) 3-胺基 -7，7-二曱基-4，5，6，7-四氫 -2Η-σ比哇并[4，3-c] 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 131 200804377 吼啶-2, 5-二羧酸5-第三丁酯2-乙酯[(II)， Q=：乙 基，Ra二Rb=曱基]之製備 步驟1· 3-(1，3-二酮基-1，3_二氫-2H-異吲哚-2- 基）-2, 2-二曱基丙酸甲酯之製備 標題化合物係如參考文獻之報告而製備（例如參考βικ:ιγ L，et aL Helvetica CWmica Acte vol.82, pages 2432-2447, 1999}, IH-NMR (400 MH^), δ (ppm, OMSQ-d,): 7M (m, 4H), 3.71 (s, 2H)f 3.62 (s, 3H), 1.16 (s, 6H)S ， ’ 步驟2· 3-胺基-2，2-二甲基丙酸甲g旨之製備 肼（1·1當量，0·27毫升，8·42毫莫耳）添加至3-(1，3-二酮基-1，3-二氫-2Η-異吲。朵-2-基）-2, 2-二曱基丙酸曱 醋（〇·2克，7.66毫莫耳）於曱醇（60毫升）於65°C維持於 磁力攪拌下之溶液。5小時後，讓反應混合物冷卻至室溫， 以乙醚稀釋及過濾、。濾液以乙醚徹底洗務。蒸發去除溶劑 後’獲得標題化合物，未經進一步純化，即用於次一步驟 (0· 8 克，75%產率）。 IH^NMR (400 MHz), δ (pp^ CDQa): 3.68 (s, 3Η), 2,92 (s, 2Η), 2.62 (bs, 2H), I 21 (s^ 6H), * 步驟3· 3-(2-氰基-乙基胺基）-2, 2-二曱基丙酸曱酯之 製備 3-胺基-2,2-二曱基丙酸曱酯（ι·〇克，7·63毫莫耳）及 丙烯腈（2當量，1毫升，15· 26毫莫耳）於曱醇（5〇毫升） 之混合物於室溫攪拌約18小時。於蒸發去除溶劑後，殘 餘物於矽氧凝膠使用環己烷—乙酸乙酯1 ··丨作為洗提劑， 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 132 200804377 藉急速層析術純化 70%產率）。 獲得標題化合物，呈無水油（〇. 7克， 3H), 2m ft J-7 Hz, 2H), 2.73 <s, 2H), 削皿卿贿^),叫吨咖坫3御， 2.57 (t, 1-7 Hz, in), L2! (s3 Y驟t 3 [N—第三丁氧羰基-(2-氰基—乙基）—胺 基]-2, 2-二甲基丙酸甲酯之製備 (Boc)2〇(1· 15 愚 i ’ 〇· 95 克，4· 37 毫莫耳）於無水 thf(3 毫升)之溶液於室溫添加至3 —(2—氰基—乙基胺基)一2 2一二 之溶液。約經24小日丰；5 ί 口士 A ^』时及48小日守後，又加入兩份 (Boc)2〇(0.5 當量，〇 4 吞，1 q 古替瓦、 ,, — 田里υ·4兄，莫耳），又持續攪拌24 小牯。瘵發去除溶劑，粗產物於矽氧凝膠，使用環己烷_ 乙酸乙酯3:1作為洗提劑，藉急速層析術純化，獲得標題 化合物’呈無水油（〇· 9克，80%產率）。 甲基丙酸甲酯（0·7克，3·8〇毫莫耳）於無水戰3〇毫升） 1^6 Hz, 2H)t IH^NMR (400 MHz), a (ppm, C^)： (s, 3H)f 3.56 (s, 2H)5 3.52 (i, 2+60 (¾ 2H).，1.43 (s，9H>，1.21 6H). ’ 步驟5· 1-第三丁基—3,3一二甲基—4 —酮基-5-氰基—哌啶 之製備 3_[N-第二丁氧羰基一（2-氰基—乙基）—胺基]一2, 2 —二甲 基丙酸甲酯（0·3克，1·〇52毫莫耳）於無水THF(5毫升） 之洛液於至溫添加至6 0 %礦油氫化納（1 · 2當量，〇 · 〇 5克， 1.26宅莫耳）於無水THF(1 0毫升）之懸浮液。於室溫持續 攪拌2· 5小時，然後反應混合物加熱至5(rc 2小時，添加 NihCl，以乙酸乙酯（3x50毫升）萃取。組合有機層，以辟 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 133 200804377 酸鈉脫水及蒸發至乾。粗產物於石夕氧凝膠，使用環己炫一 乙酸乙S曰3 : 1作為洗提劑’藉急速層析術純化，獲得標題 化合物，呈無水固體（〇· 14克，60%產率）。 1H-NMR (400 ΜΗ,χ δ (ppn, BMSO^: 10.42 (bs, 1% 46〇 2H), 3,91 (bs, 2H), 1.43 (s, 9H), L03 (s, 6H). 步驟6· 3-胺基-7, 7-二甲基-4, 5, 6, 7-四氫_ih-吡唑并 [4, 3-c]吡啶-羧酸5-第三丁酯之製備 肼（1· 3當量，0.022毫升，0.71毫莫耳）及乙酸（1· 5當 量，0.050毫升，0.825毫莫耳）循序添加至卜第三丁基 -3, 3-二甲基-4 -酮基-5-氰基-哌啶（〇· 14克，〇.55毫莫耳） 於乙醇（6毫升）之溶液。反應混合物於7〇°c於磁力擾拌下 維持約4小時。於蒸發去除溶劑後，粗產物攝取於二氯甲 烧（15毫升），以飽和碳酸氳納（2χΐ〇毫升）、食鹽水（2χι〇 毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水及蒸發，獲得標題化合物，呈 無色固體（0· 12克，82%產率）。 1H«NMR (400 MHz), δ fppm, OMSO^ 435 (bs, 2H)a 4J6 (s, 2M), 3,27 (g, 2H), L43(s, 9H), I.I4 (st 6H). ’ ’ ， ’ 步驟7· 3-胺基-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氫-2H-吡唑并 [4,3-c]吡啶-2,5(4Η)-二羧酸 5-第三丁酯 2-乙酯[(II)， Q=乙基，Ra=Rb=曱基]之製備 氯甲酸乙酯（1當量，1.13毫升，1.31毫莫耳）以10分 鐘時間徐緩加入3-胺基-7, 7-二甲基-4, 5, 6, 7-四氩-1Η-口比唑并[4, 3-c>比啶-羧酸5-第三丁酯（〇·35克，1.31毫 莫耳）及N，N - —異丙基乙基胺（1.5當量，〇·74毫升，1· 96 3 ηχρ/發明說明書(補件)/9ό-〇5/95丨453〇5 134 200804377 毫莫耳）於無水THF(U毫升）於_1〇。(〕（冰浴）維持於磁力 授拌下之溶液。持續攪拌20分鐘’然後反應混合物以乙 酸乙酯(j〇毫升）稀釋，以水（2Χ2〇毫升）洗滌，以硫酸鈉 脫水及蒸發至乾。粗產物於矽氧凝膠使用環己烷_乙酸乙 酯1:1作為洗提劑層析，獲得0 325克（72%產率）標題化 合物，呈無色固體。 Ν赚(400廳$ (啊D聰㈣•，靴* (,2H,3.4C,3.2S(b,2HX ,43 (, 9H, 1.33 ^ ^ 3HX ,,5 ^ ^ (實施例3) 4-(4-甲基旅α井—卜基）一 2一硝基苯甲酸[(III)，A = D = E = CH， B=CR2，R1二硝基，R2=4-甲基哌畊-1 —基，ζ=0Η]之製備 步驟1. 4-氟-2-硝基苯甲酸第三丁酯之製備 4-氟-2-確基苯甲酸（1()克，54毫莫耳）、（B〇c)2〇(2當 量，23· 6克，108毫莫耳）及4 —(N，N一二甲基胺基）吡啶（〇. 3 當量’ 1.98克’ 16.2毫莫耳）於第三丁醇（1〇〇毫升）及二 氯甲烷（100毫升）之溶液於室溫攪拌2〇小時。然後反應 混合物以乙酸乙酯（500毫升）稀釋，以in鹽酸（500毫 升）、水（500毫升）、食鹽水（5〇〇毫升）洗滌，以硫酸鈉脫 水及条电至乾。獲件標題化合物，呈灰黃色油（定量產 率），未經進一步純化即用於次一步驟。 IH-NMR (400 ΜΜζ), δ (ppm, DMS0^4)： 8.04 (dd, 230 Hz, 1H) 7.95 (Mr J-8.66, 537 Hz, 1H) 7.71 (ddd, J-8.66, 8J7, 2,56 Hz, 1H) 1.51 (s, 9H). 步驟2. 4-（4-曱基哌。丼-1 一基）一2 —硝基苯曱酸第三丁酯 之製備 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 135 200804377 4-氟-2-硝基苯曱酸第二丁 g旨（13克，54毫莫耳）及N-曱基哌畊（17毫升）之溶液於室溫攪拌6小時。然後反應 混合物以水（8 0 0毫升）稀釋，維持於磁力授拌下2 〇小時。 所付固體經過濾，以水徹底洗務，於4 〇 真空乾燥。獲 得標題化合物，呈黃色固體（16· 4克，94%產率），未經進 一步純化即用於次一步驟。 1H-NMR《400 ΜΗζ)，δ DMSO-勒： 7*69 (d，J=190 1¾ 1H) (d JN2 56 1H), 7J5 (dd, J 1-8.90 Hz, 32^2.561¾ 1H), 337 (m, 4H)5 2,44 (m, 4% L46 (s, 9W) 步驟3· 4 -（4-甲基哌畊-1-基）-2-硝基苯曱酸鹽酸鹽之 製備 4-（4-甲基哌啡-1-基）—2-硝基苯甲酸第三丁酯（16. 4 克，51毫莫耳）及37%HC1(100毫升）於i，4-二崎4(200 毫升）之混合物於室溫攪拌4小時。所得固體經過濾，以 1，4-二噚4徹底洗滌，於45°C真空乾燥。獲得標題化合 物，呈灰黃色固體（13· 45克，87· 5°/◦產率），未經進一步 純化即用於次一步驟。 1HWMR (働麵z>，S _ DMSO-你臟7彻，_，讀秘，㈣观电爾 7.40 (4 J=2.69 Hz, IH), 7.24 (dd, 11=8.90 m J2-2.69 Hz, 1H), 4J3 (fes$ 2H), 3 55^ 3.06 (bs, 6H), 2,83 (s5 3H). " (實施例4 ) 2-硝基-4-[4-（2, 2, 2-三氟_乙醯基）-哌畊-i —基卜苯甲 酸[(III)，A = D=E=CH，B=CR2，Rl =硝基，R2 = 4-(2,2,2-三 氟-乙醯基）-旅。井-1-基，Z=OH]之製備 步驟1· 2-硝基-4-派啡-1-基苯甲酸第三丁酯之製備 於哌讲（0·18克，2.07毫莫耳）於四氫呋喃（2毫升）之 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 136 200804377 溶液内，加入4-氟-2-硝基苯曱酸第三丁酯（0.1克，〇·41 毫莫耳）。混合物於室溫攪拌15小時，然後倒入水中，以 二氯曱烧萃取。有機相以水、食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水 及蒸發，獲得標題化合物，呈黃色油（〇· 107克，85%)。 1H NMR (400 MHz% ^ (ppms 7.67 (df Hz, 1H), 7 25 (d, J-2.6 Hz, IH), 7.14 (dd, Jl-8,9 J2-2.6 1¾ 1¾ 3.31 (oi, 4H)? 2.81 (oi, 4H)f L46 (s, 9H). 步驟2. 2-硝基~4—[4 —(2,2,2-三氟-乙醯基）-哌4-；l -基]-笨曱酸第三丁酯 於2-硝基-4-哌。井4 一基苯甲酸第三丁酯（ι·4克，4.56 宅莫耳）於二氯甲烷（30毫升）之溶液内，加入三乙基胺 (2· 49毫升’ 18· 24毫莫耳）及三氟乙酐（1.27毫升，9. 12 毫莫耳）。混合物於室溫攪拌1小時。蒸發去除溶劑獲得 殘餘物，殘餘物使用己烷—乙酸乙酯7:3作為洗提劑，藉 急速層析術純化。獲得標題化合物（1· 77克，96%)，呈黃 色固體。 ΜΗ^ ζ (講，刪狐你7 72紙㈣9 即，733 <d,片石 1Η)5 7.19 (dd, 11-8.9 H2; J2K2.6 1 Η), 3.73 (in, 4H), 3.S5 Cm, 4H)f Z8! (m, 4H), L47 (s, 9H). 步驟3· 2-硝基-4-[4-(2,2,2-三氟-乙醯基）-哌讲-1 -基]-苯曱酸 於2-硝基-4-[4-(2, 2, 2-三氟-乙醯基）-哌畊-1-基]-苯 曱酸第三丁酯（1.70克，4· 22毫莫耳）於二氯曱烷（25毫 升）之溶液内，加入三氟乙酸（5毫升），混合物於室溫攪 拌2小時，然後蒸發，獲得標題化合物，呈黃色固體。 細 MR _ ΜΗζ^ φρ_ 臟崎 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 137 200804377 13.21 (bs, IH), 7,78 (d? J=S,9 1H), 731 (d, J-2.5 Uzf IH), 7J7 (dd, Jl-8,9 Hz, 12令5 抱，两，3_7.(m，4H>，3 j6 他卿· (實施例5) 應用類似實施例3所述之程序，獲得下列化合物： 4-(4-咪啉-1-基）-2-硝基苯甲酸[(III)，A=D=E=CH， B=CR2，Rl=硝基，R2 = 4-味琳-1-基，Ζ=0Η]之製備 步驟1 · 4 -(味琳-4 -基）- 2 -硝基苯甲酸第三丁醋 1Η^ΝΜΙ_0 ΜΜζ)，δ (ρρ叫 DMS〇4): 7,7! (4 J=g.77 Hz, 1现 7J1 (d, JKL44 取 IH), 7,17 (dd, J!=8.7? J2N2.44 IH)^ 3,73 (m, 4H^ 335 (m, 4H>, L46 (s, 9H)# 步驟2· 4-（咮啉-4-基）-2-硝基苯曱酸鹽酸鹽 1H-NMR (400 ΜΚζ), δ (ppm, DMSO^)： 12.98 (¼^ IH), 7,78 (d, J=8.91 IH), 7.30 (d? J=2.44 Hz, 1H), 7J5 (dd, Jl=8.91 Hz, 12KZ.44 Hz, !H), 3.73 (m, 4HX 3.33 (m, 4-（N，N-二甲基胺基）-2-硝基苯曱酸[(III)，A=D二E=CH， B = CR2，Rl=硝基，R2 = N，N-二甲基胺基，Z=0H]之製備 步驟1· 4-（N，N-二曱基胺基）-2-硝基苯甲酸第三丁酯 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-4)： 7.69 (d, 1^8.90 Hz, !H), 6.99 ξά, 1=2,68 Hz, IH), 6M (d4 J/=8 90 Hz, 12=2.6S Hz, 1¾ 3.04 (s, 61¾ i.46 (s, 9H>. 步驟2· 4-（N，N-二甲基胺基）-2-硝基苯甲酸鹽酸鹽
IH-IsfMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO^)： 12J1 (bs, 1H), 7,72 (4 Ez, 1HX 6M (d, J-2.57 Hz, 1H), 6.84 {dd, Jl-8.90 J2-2.58 1H), 3,01 (s, 6H), 4-[(2-二甲基胺基-乙基）-曱基-胺基]一2-硝基苯甲酸 鹽酸鹽[(III)，A=D=E=CH，B=CR2，Rl =硝基，R2 = (2-二甲 基胺基-乙基）-甲基-胺基，Z=0H]之製備 步驟1· 4-[(2-二甲基胺基-乙基）—甲基—胺基]一 2-硝基 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 138 200804377 苯曱酸第三丁酯 IH^NMR (400 MHz), δ. (ppm, DMSO^)r 7.67 (d, J-8.9 Hz, IH), 6.98 (d, 2,6 Hz, 1HX 6J9 <dd，Jl= 2.6 Hz，J2; 8 J ，1H)，3,54 2H)，3.02 Cs，3H), 2·40 (典 2H>， 2J9 (s, 6H), L46 (s, 9H). 步驟2. 4-[(2-二曱基胺基-乙基）-曱基-胺基]-2-硝基 苯曱酸鹽酸鹽 1H-MMR (400 MHz), 6 (ppm, DMSO^)： 1014 (bs, iH), 7,78 id9 8.9 Hz, LH), 7JI (d, J- 2.6 Hz, 1H)S 7 01 {άά, JI= 2.6 Hz, J2- 8.9 Hz, 1H), 3 (mf 2H), 3.24 (m, 2Ηχ 3.05 (s, 3H)y 2M (4 6H). (實施例6) 4 -（4-甲基旅°井-1-基）-2-氟苯曱酸[(III)，a=D=E=CH， B=CR2，Rl =氣，尺之二斗-甲基。辰啡-1-基，Z=0H]之製備 步驟1. 2, 4-二氟苯甲酸曱酯之製備 於100毫升曱醇，加入2, 4-二氟苯甲醯氯（10毫升，79. 3 宅莫耳）’混合物於室溫授掉2小時。然後蒸發去除溶劑， 獲得標題化合物，呈灰黃色油（定量產率）。 m-NMR (4⑽ M_，§ DMSO_): 8·0 0¾ 1H)，7·44 _ 1HH25 _ !爾 3.87 (s, 3H), 心 步驟2· 4 -（4 -曱基旅讲-1-基）-2 -氟苯曱酸甲酯之製備 2, 4-二氟苯甲酸曱酯（4· 5克，26· 2毫莫耳），1 —甲基0辰 讲（4· 36毫升，39· 2毫莫耳，1· 5當量）及K2C〇3(3· 62克， 26 ·2毫莫耳，1當量）於N，N-二曱基曱醯胺（1〇毫升）之混 合物於100°C攪拌4小時。然後混合物導入2〇〇毫升水中， 以150毫升乙酸乙酯萃取。有機層經分離，以水（ι〇〇毫 升）洗滌，以硫酸鈉脫水及蒸發至乾。粗產物於矽氧凝膠， 使用二氯甲烷-曱醇-30% ΝΗ4〇Η 95··5··0· 5作為洗提劑，藉 3 UXP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 139 200804377 急速層析術純化，獲得1· 65克4-(4-曱基哌畊-1-基）-2-氟苯甲酸曱酯，呈灰黃色固體。 IH-NMR (400 ΜΗζ), δ (ppiri, OMSO-d^): 7.72 (t, JN9.0 Hz, IH), 6.84-6.74 2H), 3/78 (S，3H)t 3本3·3 _ 4H)，2屬（m，4H)，2.25 3H)， 第二洗提分含有3·04克異構物4-氟-2-（4-曱基旅。丼 -1-基）苯曱酸甲醋（黃色油）。 IH^NMR (400 MIfe), § (ppm^ UMBO^: 7.68 (m, IH), 6.88 (m9 lH)f 6.80 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.01 (m 4HX 2.49 (¾ 4H>, 2.27 (bs, 3H), 步驟3· 4-（4-曱基哌讲-；[-基）-2-氟苯曱酸之製備 4-（4-曱基哌畊-；[-基）_2-氟苯曱酸曱酯（800毫克，3· 17 毫莫耳），IN Na0H(6毫升）及MeOH(10毫升）之混合物於 至溫撥摔隔仪’然後加入1N H C1 (6毫升）。混合物条發至 乾，獲得粗產物標題化合物與氯化鈉之混合物。混合物未 經進一步純化即用於次一步驟。 (實施例7) 2-硝基-4- ϋ比嘻σ定一1_基曱基-苯甲酸鹽酸鹽 [(III)，A=D=E=CH，B=CR2，R1 二硝基，R2 =吡咯啶— I-基甲 基，Ζ=0Η]之製備 步驟1 · 2 -硝基-4 -。比咯唆-1 一基曱基-苯甲酸曱_之製 備 於4-羥基曱基-2-硝基-苯甲酸甲酯（2· 〇克’ 9· 47毫莫 耳）於無水二氯曱烷（80毫升）之溶液内，於氬下於室溫加 入三乙基胺（1.6毫升，10.9毫莫耳，1.15當置）’然後 加入對甲苯磺醯氯（2· 〇8克，1〇· 9毫莫耳，1· 15當量）。 312XP/發明說明書(補件)/96-05/9^5305 14〇 200804377 反應混合物於室溫攪拌丨小時，然後加入吡咯啶（ι·6毫 升，18· 94耄莫耳，2當量），混合物又攪拌24小時。蒸 發去除溶劑，殘餘物於矽氧凝膠，使用二氯甲烷—乙醇95^
作為洗提劑，藉急速層析術純化，獲得標題化合物（1 U 克）。 # 步驟2· 2-硝基-4-吡咯啶-：[-基甲基—苯曱酸之製備 2-硝基-4-吡咯啶—丨一基甲基—苯曱酸甲酯（11克，416 耄莫耳）於甲醇（35毫升）及2Ν氫氧化鈉（4·16毫升，8.32 笔莫耳2 ¥里）之混合物於室溫授摔7小時，然後以2ν 鹽酸（4· 16毫升，8· 32毫莫耳）中和，蒸發至乾，獲得標 題化合物及氯化鈉，其就此用於次一步驟。 IH^NMR (4〇〇 MHzX 6 (Pm DMSO^): 7.96 (m, IH), 7.88-7.75 (m, 2H> 4 04 (bs 2H)f 2.8〇(ot,4H), ? ， (實施例8) 4 (2- 一曱基胺基-乙氧基）_2-石肖基-苯甲酸鹽酸鹽 [(III)，A = D=E=CH，B=CR2，Rl =硝基，R2 = 2-二甲基胺基一 乙氧基，Ζ = 0Η]之製備 步驟1. 4 -（2 -二甲基胺基-乙氧基）一2-硝基—苯甲酸第 三丁酯之製備 於2-二甲基胺基乙醇（6· 67毫升，64· 8毫莫耳）於無水 THF(100毫升）之溶液内，於〇。〇加入第三丁氧化钾（6.66 克’ 5 9 · 4宅莫耳）。混合物於〇 °c攪拌1小時，然後逐滴 加入4_氟-2-硝'基-苯甲酸第三丁 g旨（1〇克，41·5毫莫耳） 於無水THF(50毫升）。於〇°c經2小時後，混合物倒入水 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 141 200804377 U升）中，以乙酸乙酯（4x200毫升）萃取。有機相以水、 食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水、過濾及蒸發至乾。粗產 物使用二氯曱烷一Et0H—33〇/◦丽AH 9:1:0· 01作為洗提劑， 藉急速層析術純化，獲得標題化合物（4.53克），呈黃色 油。 1H-NMR (4W) MHz)9 ^ (ppm, DMS0-4)： 7M (d? 1H), 7,52 (d, 1H), 731 (dd, 1H), 4,21 (t, 2H), 2,65 (t^ 2H), 2,22 (s, 6H), L49 (s, 9H). 步驟2· 4 -（2-二曱基胺基-乙氧基）-2-硝基-苯曱酸鹽 酸鹽之製備 於4-(2- 一曱基胺基-乙氧基）一2 -石肖基-苯甲酸第三丁酯 (4.53克，14.61毫莫耳）於二崎咄（1〇〇毫升）之溶液内加 入37% HC 1(25毫升）。混合物於室溫攪拌15小時，然後 懸浮液經蒸發，固體於50°C於減壓下乾燥，獲得標題化 合物，呈黃色固體。 跡NMR (400 麵4 _洱 DMS〇，^ f 犯細腿)，7 92 桃 ? s? (d，画 7J6 (dds 1H), 4,50 (tf 2H), 3.55 (% 2H)? 2M7 (s, 6H). 以類似前述方式操作，獲得下列化合物。 4-（1-曱基-哌啶-4-基氧基）-2-硝基-苯曱酸第三丁酯 1H-MMR (400 MHz), ^ (ppm, DMSO^): 7.79 (d, J-8,78 Hz, IH), 734 (d, 1^2.56 Hz, 1H), 7.31 {dd, Jl-2.56 H25 J2^8,?8 Mz, 1¾ 4.60 (m, 1¾ 2£l (m, 2H), 222 (tn, 2H), 2,20 (s, 3H), L96 (巩 2H>，1·67 (¾ 2H)，1·48 (s, 9¾ 4-（1-曱基-哌啶-4-基氧基）-2-硝基-苯甲酸鹽酸鹽 1H-NMR (400 ΜΗζ), β (ppm, DMSO^): 9.95 (bs, 1H)S 7.90 (ra, !H), 7,58 (m, IH), 7J6 (m, IH), 4.95-4,74 (m, 1H), 3.6-3.0 (mf 4H), 2J〇 (s, 3H), 2.354.8 (m, 4H). (實施例9) 142 312XP/發明說明書(補件)/96·〇5/95145305 200804377 3-[4-(4-甲基n卜基）_2_石肖基_苯^基胺 基]-6,7-二氫-4Η-吡唑并[4,3_c]吡啶—u —二羧酸5一第 一 丁酉曰 1 乙 M(IV)，q=乙基，Ra=Rb=H，A=D=E=cH，b=cr2,
Rl=硝基，R2 = 4-甲基哌啡—j 一基]之製備 步驟^ 4-(4-甲基派n—基）_2_確基苯甲酸（36克， L1.94毫莫耳）於無水二氯甲烧（3〇毫升）以草醯氯（1.52 宅升，17.91宅莫耳，15當量）及一滴無水N，N_二甲基 甲醯胺處理。所得懸浮液回流擾拌約12小時，然後冷卻 至室溫。於減壓下去除溶劑後，粗產物以無水四氫呋喃 (1〇〇毫升）稀釋，於室溫添加N，N_二異丙基乙基胺⑴34 笔升，65. 1笔莫耳）及3_胺基_4, 5, 6, 7_四氫— Μ—吡唑并 [4,3-c]吡啶-1，5-二羧酸5_第三丁酯丨_乙酯（3 37克， 10.85毫莫耳）。反應混合物攪拌2〇小時。於去除溶劑後， 粗產物以二氯甲烷（300毫升）稀釋，以水（2χ2〇〇毫升）、 飽和碳酸氳鈉水溶液（2x200毫升）、食鹽水（2χ2〇〇毫升） 洗滌，以硫酸鈉脫水，蒸發至乾，於矽氧凝膠，使用丙酮 -二氯曱烷60 :40作為洗提劑，藉急速層析術純化。獲得 標題化合物’呈淡黃色粉末（4· 5克，75%產率）。 (400 ΜΗ^ δ (ppm, DMSO^}： 1U3 (s, iH), 7.63 |]=866 Hz 1H) 7,43 (d, ¾ IH), 7,25 (4d, Jl=8^6 1¾ J2^.44 IH), 4J9 (cj, J=7.〇7 Ifa： 2H)y 4.31 (bs, 2H), 3.63 (m, 2H)f 3.34 (m, m% 2 J8 (m, 2¾ X50 (mf 4% 2,25 (b 3H), L42 (s, 9H), 05 (t, J^7.07 Hz, 3H). 以類似方式操作，獲得下列化合物： 3-{2-硝基-4-[4-(2, 2, 2-三氟乙醯基）-哌畊—j-基]一笨 曱醯胺基}-6, 7-二氫-4H-吡唑并[4, 3-c]吡啶—1，5-二繞 3UXP/發明說明書(補件)/%-〇5/951453〇5 143 200804377 酸 5-第三丁酯 1-乙酯[(IV),Q=乙基，Ra=Rb=H，A=D=E=CH， B = CR2，Rl=硝基，R2 = 4-(2,2,2-三氟乙醯基）-哌讲-1-基] 1Η，_ (〇 MHi)，S (ppm^ DMSO-40: 11J7 (bs，1H), 7+66 (4 JN8,7 1¾ 1HX 7.49 (d, J-2.5 Hz. 1H), 7.29 (dd, 11=8.9 Hz, J2^2.5 Hz, 1H), 4.39 (q, J=7,2 2H), 432 (bs, 2H), 3,75 (m, 4H), 3.63 (m, 2H), 3.54 (m, 4H), 2 J8 (m, 2H), L42 (s, 9H% L3S (t5 J-7.2 3H). 3-[2-氣-4-(4-甲基-°辰11井-1-基）-苯曱酿基胺基]-6，7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1,5-二羧酸5-第三丁酯1-乙酯[(IV)，Q=乙基，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B=CR2，Rl=氟， R2 = 4-甲基°辰0井-1-基] IH-NMR {4m MHz), S (ppm, DMSO^): 10.44 (s? IH), 7,72^ 7.61 (m, 1H), 6,87-6.74 (m, 2H)S 440 (q51=7.07 Hz, 2H)S 4,29 (s, 2H), 3.64 2H), 337*3.28 (m, 4H), 2.98 (m, 2H), 2.46 (m, bs, 4H), 2,25^ 2,24 (s, 3H), IM, 1.42 (s, 9H)S L35 (t, J=7.07 Hz, 3H)，幾何異構物之混合物。 3-（4-咪啉-4-基-2-硝基-苯曱醯胺基）-6, 7-二氫-4H -吡唑并[4, 3-c]吡啶-1，5-二羧酸5-第三丁酯1-乙酯 [(IV)，Q=乙基，Ra=Rb=H, A=D=E二CH，B=CR2，Rl=硝基， R 2 = 4 -味琳-1 -基] IH^NMR (400 ΜΗε), δ (ppm, DMSO-4i)： Π. 16 (s, 1H), 7.65 (d, J-8J 1H), 7,46 (d? J-23 Hz, 1H), 7.27 (dd5 Jl-2.3 Hz, J^8J Hz, 1H)S 4.40 (q, J-7J Hz, 2H), 431 (bs, 2EI 3,76 (m, 4H), 3.63 (m, 2H), 334 (tn, 4H), 2J8 (m, 2¾ L42 (s, 9H), 1.35 {t, J-7J H2,3H). 3 - {4-[(2-二曱基胺基-乙基）-曱基-胺基]- 2 -石肖基-苯 甲醯胺基}-6，7-二氫-4H -°比口坐并[4，3-c]^17定_1，5-二羧 酸 5-第三丁酷 1-乙醋[(IV)，Q=乙基，Ra=Rb=H，A=D=E=CH， B二CR2，R1二硝基，R2 = (2-二甲基胺基-乙基）-甲基-胺基] 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 144 200804377 IH-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-i/i): 11,04 (s, 1H), 7.60 <4 J=8.8 Hz, IH), 7.12 (d, J-2A Hz, 1H), 6M (dd, 11^2,4 Hz, 12=8,8 IH), 438 (q, J=7 J Hz, 2H), 428 (bs, 2H), 161 (m, 2H), 3.54 (m, 2H)? 3.02 (s, 3H% 196 (m, 2H), 2.40 (mf 2H), 2Λ9 ($, 6H), L40 ($, 9H), 1.33 (tJ^A Hz, 3H). 3-[4-(2-二曱基胺基-乙氧基）-2-硝基-苯甲醯基胺 基]-6，7-二氫- 4H - °比吐并[4，3_〇]°比咬-1，5 -二羧酸5-第 三丁醋 1-乙醋[(IV)，Q=乙基，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B=CR2, R1二硝基，R〗11^-二曱基胺基-乙氧基] IH^NMR (400 MH2)t § (ppms DMS0«4): I L26 fe 1H), 7J1 (d, J-8.S Ife, 1H), 7.62 (d, J-2.6 Hz, 1H), 739 (cM, Jl=16 J2=8J Hz, 1H), 4.40 (¾ J=7.1 2H), 436 (bst 2H), 424 (tf J=5.5 2H), 3.64 (mt 2H), 2.98 (m, 2H), 2,68 (t, J=5„5 Hz, 2H), 2.25 (s, 6H), L43 (s, 9H), L34 (t, 1=7 J Hz, 3H). 3-[4-（1-甲基-派咬-4 -基氧基）-2-石肖基-苯曱醯基胺 基]-6, 7-二氫-4H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-1，5-二羧酸5-第 三丁酯 1-乙酯[(IV)，Q=乙基，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B二CR2,
Rl =硝基，Κ2 = ^σ定-4 -基氧基]
IH^NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO^): 1L25 (bs, 1H), 7,71 {d, >8.5 1¾ 1¾ 7.61 (d, J-2.5 Hz, IH), 7.41 (ddt 11-8.5 J2= 2 J Hz, IH), 4M (m, 1H), 4.40 % J-7J 2UX 4.35 (bs, 2H)? 3.64 (01, 2H), 2J8 (0¾ 2¾ 2,68 (m, 2H), 2.31 (m, 2H)^ 2J5 〇>s，3H)，1J9 (m, 2H)，1J1 他 2H), 1，43 椒 9H)，1.34 ft J=7丄取 3H), 3-(4-曱氧基-2 -石肖基-苯曱醯胺基）-6，7-二氫- 4Η-σΛ^ 并[4,3-c]吡啶-1，5-二羧酸5-第三丁酯卜乙酯[(IV)，Q= 乙基，Ra二Rb=H，A=D=E=CH，B=CR2，Rl=硝基，R2=曱氧基] IH^MR (400 MH^ § (ppm, DMSO-d^: IL27 (s, !H)f 7.73 (ά9 J=8.5 Hz, 1HX 7,62 (4 J-2,6 Hz, JH), 7.40 (dd? J 12= 2.6 He, IH), 4.40 (q, JN7J 2H), 436 (bs，2H)，3 J3 (s, 3¾ 3.64 (m，2HX 2.98 ㈣ 2H)，L43 (s，9¾ 1.35 1¾ 3H>- 3 -（4-二曱基胺基-2-硝基-苯甲酸基胺基）-6，7-二氫 -4}1-°比嗤并[4，3-(2]吼咬-1，5-二魏酸5-第三丁醋1-乙酉旨 145 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 200804377 [(IV)，Q=乙基，Ra二Rb=H，A = D=E=CH，B=CR2，Rl=硝基， R2 = N，N-二曱基胺基] 1H-NMR {400 MHz)? δ (ppm, DMSO^)： i\m (s, 1H), 7.63 (d, J-8.84 Hz, IH), 7.14 (d3 J^2.50 Hz, 1H), 6.97 (dd, Jl=8.84 Hz, J2^2J0 1H), 440 (q, J=7.07 Hz, 2H), 429 2H), 3.63 (m, 2H)S 3.05 (s, 6H), 2.98 (m, 2Ή), 1.42 (s3 9H), U5 (% 1=7.07 3H)· 3-（2 -氟-6-硝基-苯曱酿基胺基]-6, 7-二氩-4H-σ比吐并 [4,3-c]吡啶-1，5-二羧酸5-第三丁酯1-乙酯[(IV)，Q=乙 基，A^B^D^CH，E=CR2，R1:石肖基，R2 =氣] IH^NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO^)： 1L48 (s, IH)? 8.13 (d? J-7.9 Hz, 1H)? 7.92-7.80 細 2地 442 (bs5 2H)，4屬（q，J-7J 取 2H)，3,66 (¾ 2H)，2激（m, 2H)，L43 (s，9H)，〖J5(t，純 1 Ηζ, 3Η>· 3 -（2 -石肖基-苯曱酿基胺基]-6，7-二氳-4H- σ比u坐并 [4,3-c]吡啶-1，5-二羧酸5-第三丁酯1-乙酯[(IV)，Q=乙 基，Ra=Rb=H，A=B=D=E=CH，Rl=硝基] 標題化合物係遵照前述程序，始於市售2-硝基苯甲酸 獲得。 IH-NMR (400 ΜΗζ), δ (ppm, DMS0*4)： Π.34 (s, IH)t 8J4 (d, IH), 7.88 (ddd, JN8J4 J2-6.95 Hz, J3=0.73 Hz, 1H), 7J8 (m, 2H), 441 (m, 4H), 3,65 (m, 2H), 2.99 (in, 2H>, 1.43 (s, 9H), 135 (t5 J-7,07 Hz, 3H), 3-(2-石肖基-苯曱酿基胺基]-6，7-二氫-4H- σ比口坐并 [4,3-(：]吡啶-2,5-二羧酸5-第三丁酯2-乙酯[(1¥)，卩=乙 基，Ra=Rb=H, A=B=D=E=CH，Rl =石肖基] IH^NMR (400 MHz), δ (ppm, OMSO-d^): 10.92 (s3 1H), 8.19 (d, J1=8J7 Hz, 1¾
7J4 ㈣ iH), 7.81 ㈣ 1H), 175 (4 bs，>7,31 1¾ 1HX 4424.37 (叫 4H), 3.66 ㈣ 2H)，2,70 机 2H)，1.44 (s，9HX U3 (U=7 0711¾ 3HX 7, 7-二甲基-3-[4-（4-甲基-哌畊-1-基）-2-硝基-苯曱 酿基胺基]-6，7 -二氩-4H -吼。坐并[4，3-(3]σΛσ定~2，5 -二鲮 146 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/951453〇5 200804377 酸 5-第三丁醋 2-乙酯[(IV)，Q=乙基，Ra=Rb=甲 基，A = D = E=CH，B = CR2，Rl =硝基，R2 = 4-甲基哌啡-1-基] ΙΗ^ΝΜΕ (400 MMz)f δ (ppm, DMS0*4): 1036 ^ IH)y 7.61 (bs, IM), 7.44 (4 J24‘56 1H)，？J1 (dcUl-8.78 1¾ 12=1S6 HiUH)，438 (q，河.07 取 2H》，4J3 (s，2H)，4J9-4J5 (1¾ 6HX 2·44 ㈣ 4H)，2·22 (% 3H)，L42 Cs，9H)，！J0 (U崎.07 1¾ 3H), 1.21 (s,6H). 7，7-二甲基-3 -(4-味琳-4-基-2-石肖基-苯曱酿胺 基）-6，7_二氫-411-°比17坐并[4，3-(3]0比咬-2，5-二叛酸5-第 三丁酯 2-乙醋[(IV)，乙基，Ra^Rbz 甲基，A=D=E=CH， B=CR2，Rl=硝基，R2=咮啉-4-基] !H*NMR (400 ΜΗζ>，δ 0MSC^4): 10J1 仏 11% 7.65 (bd，iH)，7 j〇 (d，J-2.6 Hz, IH), 734 (dd, 11-8,8 Hz, 12=2.6 Hz, 1H), 4.40 (q, J=7；I Hz, 2H), 4J6 (bs, 2H), 3J7 (m, 4H), 3.42 (bs? 2H), 335 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), U2 (l5 J-7J 3H), 124 (s, 6H). 3 -（4-二曱基胺基-2-硝基-苯甲醯胺基）-7, 7-二曱基 -6，7 -二氫-4H -σ 比 口坐并[4，3-c]11 比ϋ定-2，5 - 二叛酸 5 -第三丁 商旨 2 -乙酯[(IV)，Q=乙基，Ra^Rb:甲基，Α=β=Ε=(]Η，B=CR2, Rl =石肖基，R2 = N，N-二曱基胺基] 1H-NMR (400 MHz), ^ (ppm, DMSO^ iOJI (s, 1H), 7.63 (bd? 1H), 7.18 (d, }^2M Mz, 1HX 7.03 (dd, Ji^8,9 1¾ J2=2J Hz, 1H), 440 (q, J=7.i Hz, 2H), 4J5 (¼. 2H), 141 (bs，2H), 3 06 (s，6¾ L44 9H), IJ2 (t，JN7.1 电 3¾ 124 6H>· 7, 7-二曱基-3-（2-硝基-4_吡咯啶-卜基甲基-苯曱醯胺 基）-6，7 -二氫-仙-吼17坐并[4，3-c]11比咬-2，5 -二叛酸5 -第 三丁酯 2-乙酯[(IV)，Q=乙基，Ra=Rb=甲基，A=D=E=CH， B^CR〗，Rl^硝基，R2 = iT比洛咬-1-基曱基] 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 147 200804377 (400 MHz), δ (ppm, DMSO^)： 10.82 (s, 1¾ 8,1¾ 8,06 (bs, ΙΗλ 7.83 {m, 1H), 7J6 (in, ΪΗ), 4.49, 4.38 (m, 4H), 3.74, 3.69 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 15-2.42 (m, 4H), U2 (m, 4HX L42 (s? 9H), 1.31 (t, J-7.20 Hz, 3H)? L22 is9 6H). 7, 7-二甲基-3-(2-硝基-苯甲醯胺基）-6, 7-二氫-4H-吡 唑并[4, 3-c]吡啶-2, 5-二羧酸5-第三丁酯2-乙酯 [(IV)，Q二乙基，Ra=Rb=甲基，A=B = D=E=CH，Rl =硝基] 1H-NMR _0 Mite), δ (p_，DMSCM0: 10.87 (s，1¾ 8,18 (_ 1H), 7.93 (¾ 隱)， 7,80 (m, 1H), 7,73 (m, IH), 4.42 (bs, 2H), 440 (q? J-7.2 2H), 3.42 (bs, 2H)5 1,43 (s, 9H), 1.32 (t, J-7,2 Hz, 3H), L23 (s, 6H). (實施例10) 3-[4-(4-甲基-哌讲-1-基）-2-硝基-苯甲醯基胺 基]-4，5，6，7-四氫-吼嗤并[4，3-(：]17比咬-1-叛酸乙醋二鹽 酸鹽[(V)，Q=乙基，Ra二Rb=H，A=D=E=CH，B=CR2，Rl =硝基， R2 = 4-甲基-哌讲-1-基]之製備 3-[4-（4-曱基-旅讲-1-基）-2-硝基-苯甲酿基胺 基]-6，7-二氫-4H-吼唾并[4, 3-c]u比咬-1，5-二叛酸5-第 三丁酯1-乙酯（1· 29克，2· 33毫莫耳）於1，4-二崎咄（15 毫升）之懸浮液以4N HC1於1,4-二噚4(20當量，11.6 毫升）於室溫處理約4小時。去除溶劑後，粗產物以乙醚 (2 0耄升）處理，蒸發至乾。由乙醚結晶後，獲得標題化 合物，呈無水粉末（1· 23克，定量產率）。 IH^NMR (400 MHz), δ fppm, DMSO^: 11,46 (s, ΪΗ% 9J5 (bs, NH2+), 7.72 (d, JI-8 78 1¾ IH% 7.57 (d, J2-Z44 1H), 7.36 (dd, JI-8,78 Hz, J2-2.44 He, IH), 4.43 (q, J=7.07 2H), 4.09 (m, 4H), 3.34 (m, 10H), 2,g4 (s, 3H), L36 (t, 1-7.07 3H)· 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 148 200804377 以類似方式操作，獲得下列化合物： 3-{2-硝基-4-[4-(2, 2, 2-三氟乙酸鹽）-哌畊-1-基]-苯 甲醯胺基}-4, 5, 6, 7-四氫-吼唑并[4, 3-c]吡啶-1-羧酸乙 酯三氟乙酸鹽[(V)，乙基，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B=CR2, R1-硝基，R2 = 4- (2，2，2-三氟乙醯基）-旅σ井-1-基]
IH-NMR (400 MMz), ^ (ppm, OMSO-<4): Π.44 (bs3 IH), iM (bs, 2H), 7M (d, J-8.7 «2^ IH), 7,49 ^ J=2,5 Hz, 1H), 7.26 (dd5 Ji-8J Hz, J2^=2.5 Hz, 1H), 4,43 % J-7J
Hz, 2H), 4,11 (bs, 2H)? 3.75 (oi, 4¾ 3 J4 (m, 4H), 3,45 (mr 2H), 3.22 (m, 2H), 1.36 (t, J-7J Hz, 3H). 3-[2-氟-4-（4-曱基-哌啡一i-基）—苯甲醯基胺 基]-4, 5, 6, 7-四氳-吡唑并[4, 3-c]吡啶-1-羧酸乙酯鹽酸 鹽[(乂），卩=乙基，以=肋=11，八44=(：11，84尺2，1^1=氟， R2 = 4-曱基派讲-1-基] IH-NMR {400 MHz), 8 (ppm, DMSO-^): 1010.41 (bs, 1H)? 9.27 (bs, ΝΗ2φ), 7鹰 168 扭 _6-6抓㈣ 2H)，4,44 (¾ ㈣獻_ 2取 4J 1”3·⑽机 bs，1 鄉 2,83 _，1，36, u冰縛·0?取3靴幾何異構物之混合物。 3-(4-咮琳-4-基-2-硝基-苯曱醯胺基）-4, 5, 6, 7-四氫-吡唑并[4, 3-c]吡啶-1-羧酸乙酯二鹽酸鹽[(V)，Q=乙基， Ra^Rb^t^AsD^E^CH，B=CR2，Rh硝基，R2=味琳-4 -基]
1H-NMR (400 MH2), δ (ppm, DMSO»^)： 11.4I (S> 1H), 9.18 (hs, 2H), 7J9 (d, J^;7 Hz, IH), 7.46 (d, 1-2.5 Hz, IH), 7J7 (dd, Jl-2,5 12-8,7 IH), 4.44 (q, J-?.I 取 2H), 4靡 _ 2HX 176 (取>，3,50-3.30 (㈣ 6H)，323 (_ 2H)，1(t, >7·1
Hz, 3H). 3-{4 -[(2-二甲基胺基-乙基）-曱基-胺基]-2-硝基—苯 甲酸胺基}-4, 5, 6, 7-四氫-σ比嗤并[4, 3-c]σ比咬-1-緩酸乙 酯二鹽酸鹽[(V)，Q=乙基，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B=CR2，= 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 149 200804377 硝基，R2 = (2-二曱基胺基-乙基）-曱基-胺基] (400 ΜΗ^), δ (ppm, DMSO^): ): 11.39 (s? 1H), 1^38 (bs, 1H), 9.25 (bs, 2H), 7.69 (d, J-8J ffe, 1H), 7.26 (d, JN2.7 Hz, 1H), 7J2 (d4 Ji=2.7 Hz, J2^8.8 Hz, 1H), 4.44 (q, J-7J Hz, 2Ηχ 406 (m, 2H), 3J6 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3J94J0 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.83 (d, 6H), U6 (t, J-7J Hz, 3H), 3-[4-（2-二甲基胺基-乙氧基）-2-硝基-苯曱醯基胺 基]-4, 5, 6, 7-四氫-吡唑并[4, 3-c]吡啶-1-羧酸乙酯二鹽 酸鹽[(V)，Q=乙基，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B=CR2, Rl =硝基， R2 = 2-二曱基胺基-乙氧基] IH^MMR (400 MHz), δ (ppm, DMS0^4): 1L57 (ss 1H), 10JI (bs, 1H), 9,35 (bs, 2H), 7,81 (4 J-8.5 Hz, IH), Z71 (d, J-2.5 Hz, !H), 7,47 (dd, Jl-23 J2-8.5 He, 1H)s 4 35 im, 2H)? 4.44 (q, J-7.0 Hfe, 2¾ 4.12 (m, 2H), 3J? (1¾ 2¾ 3.46 (m 2H), 3,24 (m, 2H)? 2.88 (d, 6M)f IM (t, J^7.0 Hzf 3H), 3-[ 4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基）-2-硝基-苯曱醯基胺 基]-4, 5, 6, 7 -四氫-°比°坐并[4, 3-c]。比咬-1-叛酸乙酯二鹽 酸鹽[(V)，Q=乙基，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B=CR2，Rl =硝基， R2 = l-甲基-哌啶-4-基氧基] I H^NMR (400 Mm, δ (ppm, DMSO^)： 11*53 (bs, IH), 1032 (bs, IH), 9.30 (bs, 2H), 7 79 (m, 1H), 7.73 (οι, IH), 7.51 (m, 1H)? 5.00 (bs? 1H), 479 (m, 1H), 443 {% J=7.2 Hz, 2H), 4.Π (bs, 2H), 3.50^3.25 (1¾ m% 2,80 (s, 3H), 2.28 (m, 2H), L93 (m, 2HX 1.36 (t, M2 Hz, 3H). 3-（4-曱氧基-2-硝基_笨曱醯胺基）-4, 5, 6, 7-四氫-吡 唑并[4, 3-c]吡啶-1-羧酸乙酯鹽酸鹽[(V)，Q=乙 基，Ra二Rb=H，A=D=E = CH，B=CR2，Rl=硝基，R2二甲氧基] IH^NMR (400 MH2), δ (ppm, DMSO^)： 11.53 (s, 1H), 9.15 (hs, 2H), 7J7 (4 J-8,5 Hz, Hi), 7.63 (d, J^2,6 H2, 1H), 7.41 (dd, J1=8J Hz, J2-16 Hz, IH)? 4.44 (q, 1^7J H2, 2H), 4；13 (bs, 2H>, 3.93 fs? 3H)3 3.46 (m, 2H), 3.23 (m, 2H)S U6 (t, J-7.1 Hz, 3H), 150 312XP/發明說明書(補件)/96-05/951453〇5 200804377 3-(4-二曱基胺基-2-硝基-苯甲醯基胺基）-4, 5, 6, 7-四 氫-吡唑并[4, 3-c]吡啶-卜羧酸乙酯鹽酸鹽[(V)，Q=乙 基，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B=CR2，Rl =硝基，R2 = N，N-二甲基 胺基] 1H，N臟（400 ΜΗ珠 δ ❻卿 DMSO竭：11J4 (s，1¾ 9J6 (bs，丽2+X 7麻 1=8.90 Hz, IHX 7.14 (d, J^2.68 Hz, 1H), 637 (dd? Jl^S.90 12=168 Hz, IH% 4A4 (q? i-7,07 Hz? 2H)S 4,0^ (1¾ bs, 2H), 3.48-3J3 (0¾ 2H), 323 (m, 2H)5 3.06 (s, 6H), 136 (t, J-7.07 Hz, 3H), 3-(2_氟-6-石肖基-苯曱醢基胺基]-4, 5, 6, 7-四氫比口坐 并[4, 3-c]吡啶-；1-羧酸乙酯鹽酸鹽[(V)，Q=乙基，Ra=Rb=H， A二B二D=CH，E = CR2，Rl =硝基，R2=氟] IH-NMR (400 MH^)a δ (mm DMSO^): IL76 (s9 1H), 9Λ6 {bs, 2H), 8J4 (m, IH), 7J3-7.82 (m, 2H), 4,44 (q, J-7,| Ife, 2H), 4.18 (bs, 2H), 3.48 (1¾ 2H), 3,24 (m, 2H), U6 (t, J=7J Hz, 3H), 3-(2-石肖基-苯甲酿基胺基]-4, 5,6, 7-四氫-11比峻并 [4, 3-c]吡啶-1-羧酸乙酯鹽酸鹽[(V)，Q=乙基，Ra=Rb=H， A 二 B = D=E=CH，Rl =硝基] 1H-NMR {4⑽ M&)，S 你网 11J9 洫 1Η)，9·16 NH2+)』J 7, 8,18 (4 J!=829 He, IH), 7.90 fidd, JI^8,30 Ez, 12=7.44 Hz, 13=^1.09 !H), 7JJ-7J7 _ 2H)，444 (q，J=7，19 Ηζ，2H)，417 (叫 2¾ 3,4g _ 2H), 3 J4 ㈣ 2戰 1·86 (t， J-7J 9HZ, 3H). 3-（2-硝基-苯曱醯基胺基]-4, 5, 6, 7-四氳-吼唑并 [4, 3-c]吡啶-2-羧酸乙酯鹽酸鹽[(V)，乙基，Ra=Rb=H， A = B = D=E = CH，Rl =硝基] 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 151 200804377 IH^NMR (400 MHz), δ (ppm DMSO^}: H.16 (s? 1H), 9.21 (bs, NH2i*)5 8.22 (d, i=8.42 Hz5 1HX X96 (dd4 bs, 11-8,05 Hz, J2=7.49 Hz, 1H}, 7M (ddd, bs, JI-8,42 J2-8 J5 Hz, J3-1.05 m, IH), 7.78 (d, bss 1=7.49 Hz, 1H), 4.42 (q5 J-7.07 Hz, 2H), 4；l 3 (s, 2H), 3.51 (m? 2H), 2.97 (m, 2H), 134 (t, J-T.07 Ez, 3H). 7，7 -二曱基-3 - [4-(4-曱基-ϋ底讲基）- 2 -石肖基-笨曱 醯基胺基]-4, 5, 6, 7-四氩-吡唑并[4, 3-c]吡啶-2-羧酸乙 酯二鹽酸鹽[(V)，Q=乙基，Ra二Rb=曱基，A=D二E=CH，B=CR2,
Rl =硝基，R2 = 4 -曱基派。井-1-基] IH^NMR (400 MHz δ ppm, DMSO-4)： 10^94 (sf 1H)5 9J7 {bs, NH2+), 7.72 (d,
Jl-8.65 Hz, 1H)T 7.62 (4, 12=2.44 Hz, 1H), 7,42 (dd? 11=8.65 Hz, J2=2.44 He, iH), 4A3 (q? J-7J7 Ha, 2H)? 4.14 (m, 2H)S 4.06 (s, 2H)5 3.55^3.16 (m, 8HJ$ 2J4 (s, 3H), IJ9 (s, 6H)5 135 (I, S=7M Hz, 3H). 7，7-二甲基-3 -（4-味琳-4-基-2-石肖基-苯曱酿胺 基）-4, 5, 6, 7-四氫-吡唑并[4, 3-c]吡啶-2-羧酸乙酯鹽酸 鹽[(V)，Q=乙基，Ra 二 Rb 二曱基，A=D=E 二 CH，B=CR2，Rl =硝基， R2 = 4-味琳-4-基] ESI(+) MS: m/z 473 (ΜίΓ). 7, 7-二甲基-3-（2-硝基-4-吡咯啶-1-基曱基-苯曱醯胺 基）-4, 5, 6, 7 -四氫-吼唾并[4, 3-c] 〇比咬-2-叛酸乙酯二鹽 酸鹽[(V)，Q=乙基，Ra=Rb=甲基，A=D=E=CH，B=CR2，Rl =硝 基，R2 =吡咯啶-1-基-曱基] 1 腿歐(棚 MH蛛 δ (ppm^ DMS0-必)：1 L21Cs，1H)，9J5 (bs，N脑)♦ 8載 150 (g， 1H), 8J5 ξά, b% Jl=7M Hz, 1H)? 7.82 (4 Hz, IH% 45MJ4 (m, 2H), 441 (q, J-7.07 Hz, 2H), 4,09 (bs, 2H), 3,40 (m9 2H), 3.32-3.U (m, bs? 4H)t IMAM (m, hs, 4H), U8 (s, 6H), 132 (t, J*X07 Hz, 3H)t 幾何異構物之混合物。 3_(4-二曱基胺基-2 -硝基-苯曱酿胺基）-7, 7 -二甲基 -4, 5, 6, 7-四氫-吡唑并[4, 3-c]吡啶-2-羧酸乙酯鹽酸鹽 152 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 200804377 [(V)，Q=乙基，Ra=Rb=甲基，A=D=E=CH，B=CR2，Rl =硝基， R2 =二甲基胺基] ESI(^) MSrm/z43I (ΜΗ4). 7, 7-二甲基-3-（2-硝基-苯甲醯胺基）-4, 5, 6, 7-四氳-吡唑并[4, 3-c]吡啶-2-羧酸乙酯鹽酸鹽[(V)，乙 基，Ra = Rb二曱基，A=B=D=E=CH，R1-硝基] IH^MR (400 MHz), δ (ppm, DMSO^: 1L14 (srIH}? 9.21 (hs, ΉΗ2^ 8.21 (d3 j=8.29 Hz, 1 H)? 7.95 (d4 Jl=7,93 Hz, 12=7,44 7.82 (ddd, 11=8.29 Hz, J2-7.93
HzJ3=〇J5 H2, 1H), 7,76 (d, J=744 Bz, lE)f 4,42 (q, J=7,08 2H), 4J0 (¾ 2H), 3 J7 (¾ 2¾ 1.38 (s, 6H), U3 (t, J-7.08 He, 3H), (實施例11) 5-（3，5-二氟-苯石黃酿基）-3-[4-（4-甲基-派σ井一i一 基）-2-石肖基-苯曱醯基胺基]-4, 5, 6, 7-四氫-口比峻并 [4,3-c] 吡啶 -1- 羧酸乙酯 [(VII)，Q= 乙 基，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B=CR2，R=3,5-二氟苯基，Rii肖基， R2 = 4-曱基-哌畊-1-基]之製備 3, 5 -二氟苯石黃醯氯（1.1當量，2.62克）於無水二氣曱烧 (1 5毫升）之溶液於室溫逐滴添加至3- [ 4~ (4-曱基-σ底α井 -1-基）_2-硝基-苯曱醯基胺基]-4, 5, 6, 7-四氫—吼唾并 [4, 3-c]吡啶-1-羧酸乙酯二鹽酸鹽（5·7克，10.85毫莫耳） 及Ν，Ν-二異丙基乙基胺（6當量，π·34毫升）於無水二氯 曱烷（100毫升）之經攪拌之溶液。持續攪拌2〇小時。然 後反應混合物以水（2x80毫升）、飽和碳酸氫鈉（2χ8〇毫 升）、食鹽水（80毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水，蒸發至乾， 於矽氧凝膠，使用丙酮-二氯曱烷60:40作為洗提劑，藉 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 153 200804377 急速層析術純化。獲得標題化合物，呈黃色粉末（5克， 73%產率）。 1職臟（4⑽臟ζ)，δ ppm，〇總〇竭：u 2〖⑻叫7 67机靴7 54机圳， 7.44 (d, J2=-2.44 fe, 1H), 7,27 (dd, Jl-8,78 Hz, J2-2.44 Hz, 1H), 4.37 (q, J-7,07 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H)S 3.55 (m, 2H), 334 (m, 4H), 3,02 (m, 2H), IM (m 4H), 225 (s, 3H), L33 (t, J=?.〇7 Hz, 3H). 以類似方式操作，獲得下列化合物： 5 (3，5 ^一鼠_本石頁酿基）-3*-{2-石肖基-4-[4-(2，2，2-三 氟乙醯基）-哌啡-1 —基]—苯甲醯基胺基卜4, 5, 6, 7—四氩一 吼嗤并[4, 3-c]吡啶-1-羧酸乙酯[(VII)，Q=乙 基，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B=CR2，R=3,5-二氟苯基，Rl=硝基， R2 = 4-(2, 2, 2-三氟乙醯基）-哌讲—1 —基] 1 H^NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO^)： 11.26 (bs5 1H), 7.72-7.69 (m, 2H), 7.55 (m, 2HX 7.50 (d, J-15 Hz, IH), 7.29 (dd, Jl^g.6 Hz, J2^2.5 Hz, 1H), 4.37 (q, 1=7.2 Hz, 2HX 4J6 (Η 1H), 3J5 (m, 4H), 3.57-3.51 (m, 6H), 3.02 (m, 2H), U3 (t, J=7,2 Hz, 3H). 5-（3，5--一氣-本石黃酿基）-3-[4-（4-曱基-旅。井-1 -基）-2-硝基-苯甲醯基胺基]一4, 5, 6, 7-四氫-吼唑并 [4,3-c] 吡啶-卜羧酸乙酯 [(VII)，Q= 乙 基，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B = CR2，R=3,5-二氯苯基，Rl=硝基， R2 = 4-曱基-哌讲-：l-基] 1H-NMR (4〇〇 MH珠 δ (ppm，DMSCM0: 11‘21 _，1Η}，7·99 (t，1¾ ΪΗ)，7·80 (d，J= 1Hz，2Η)，7.64 (d，JN8.8 HaU Η), 144 (d，J45 取 1Η)，7,24 (d4 J1 峨 8 Hz,
J2-2.5 Hz, IH)5 4.37 (qs J-7.2 2H), 418 (bs, 2H)3 3.58 (m5 2H), 337 (m, 4H), 3M ⑽ 2H)，2·46 _ 4H}，2-24 (s，3HX U3 (t，J=7,2 3H), 5-(2-氟-苯石黃酿基）-3-[4-（4-曱基-旅讲-1-基）-2-石肖 154 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 200804377 基-苯甲醯基胺基]-4, 5, 6, 7-四氳-吼唑并[4, 3-c；h比啶 -1-叛酸乙酯[(VII)，Q=乙基，Ra=Rb=H，A^D^E^CH, B=CR2, R=2-氟苯基，Rl=硝基，R2 = 4-曱基-哌讲-；1-基] IH-NMR (m MHz), δ (ppm, DMSO^： 1121 (bs, 1H), 7.g5 (m, 1H)S7.74 (m, 1H), 7,61 (4 J-8,7 Hz, 1HX 7.45-739 (m, 3H), 7.24 (dd, Jl-8.7 Hz, J2-Z7 ife, 1H), 435 (q, J^7.1 Hz, 2H), 419 (Μ, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.34 (m, 4¾ 2.98 (m, 2H), 2.44 (m, 4H), 2.23 (s5 3H), 131 (t, J=7J Hz, 2H), 5-（3 -氣-苯石黃酿基）-3-[4_(4-曱基-派讲-1-基）-2-瑣 基-苯曱醯基胺基]-4, 5, 6, 7-四氫-吼唑并[4, 3-c]吼啶 -1-羧酸乙酯[(VII)，Q=乙基，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B=CR2, R=3-氟苯基，Rl =硝基，R2=4-曱基-哌讲-1-基] I H^NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO^: IL20 (bs, I H), 7.70^7.55 (m, 5H), 7.45 (d, J=2.5 Hz，1H)，727 (dd，Jl;8.8 Hz, J24*5 Ife，1HX 4·37 (% J-7.2 H2,2H), 4J 露（bs， 2H), 3.50 (m, 2H), 3 J8 (m, 4H), 3.01 (ms 2H), 2.46 (in, 4H), 2.25 (s, 3H), L3I (t, J-7.2 Hz, 2H). 5-（3-氯-苯石黃酿基）-3 -[4-(4-曱基-旅讲-1-基）-2 -石肖 基-苯曱醯基胺基]-4, 5, 6, 7-四氫-吼唑并[4, 3-c] 口比啶 -1-羧酸乙醋[(VII)，Q=乙基，Ra二Rb=H, A二D=E=CH, B=CR2, R = 3-氯苯基，Rl =石肖基，R2 = 4-曱基-派讲-1-基] iH^NMR (400 Mfe), § (ppm, DMSO^): 1 U〇 (b$, 1H), 7 J2 (m, 1H), 7 J5 (m, 2H)? 7.66-7.62 (m, 2H), 7.45 (4 J-2 J Hz, 1H), 7.27 (dd, J 1-8.9 Hz, J2=2.5 1H), 437 (q，J=7J Hz，2H), 413 (bs，2H)，3·51 (m, 2H)，3·38 (m，4H)，3.00 (m, 2H), 2.47 (m, 4H), 2,2$ (s, 3H), L33 (t, J-7J Hzf 2H), 5-（3-曱氧基-苯石黃酿基）-3-[4 -（4-曱基-11底讲-1 -基）-2-硝基-苯曱醯基胺基]-4, 5, 6, 7-四氫_吼唑并 [4, 3-c]吡啶-卜羧酸乙酯[(VII)，Q=乙基，Ra=Rb=H，A=D二E =CH，B二CR2，R=3-甲氧基苯基，Rl =硝基，R2 = 4-曱基-哌讲 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 155 200804377 -：ι-基] IH-NMR (400 MHz), § (ppm, DMSO^： 11^20 (bs, !H)9 7.64 (d, j=8.7 Hz, 1H)5 7J3 (m, 1H), 7,44 (cl, J-2,4 Hz, 1H), TJ9 (m, IH), 7,27^7,23 (0¾ 3H), 4.36 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4J0 (bs, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.38 (m, 4H), 2,99 (m 2H), 2.46 (m, 4H), 125 (s? 3HX L32 (t, J=7.2 Hz, 3H). 5-苯磺醯基-3-[4-(4-曱基-哌讲-1-基）-2-硝基-苯曱 醯基胺基]-4, 5, 6, 7-四氩-ϋ比唾并[4, 3-c]吼咬-1-羧酸乙 酯[(VII)，Q=乙基，Ra=Rb=H，A=D二E=CH， B=CR2， R=苯 基，R1二硝基，R2 = 4-甲基-哌畊-1-基] 1H-NMR {400 MHz), 5 (ppm, DIVISOR): I LI9 (bs, 1H), 7JO (d, J-8.5 Hz, 2¾ 7.71 (m，l H)，7.66-7,70 (m，3H)，7.45 (d，JK2.0 Ife，1HX X27 (<J4 J1=8J J2=2,5 1H),屯36 (q，J=7 2 Hx，2H)，4❹7 (bs，2H)，3.44 (m，2HX 3J8 (m，4H}，2·99 (m, 2H), 2,47 _ 4H)，2.25 (s，3H》· 5-（3，5 -二氟苯續S篮基）-3-(4 -味淋-4 -基-2-硝基-苯 曱醯基胺基）-4, 5, 6, 7-四氫-吡唑并[4, 3-c]吡啶-1-羧酸 乙酯[(VII)，Q=乙基，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B=CR2，R=3,5-二氣苯基，=硝基，R2=味琳-4-基]
1H NMR (400 MHa), δ (ppm, DMS0^4): 11,24 {s, !H), 7.72^66 (11¾ 2H), 7 J7-153 (m, 2H), 7.47 (d, J-2,5 Hz, 1H), 7,27 (dd, J1^2.5 Hz, 12^8.8 Hz, 1H)5 438 (¾ J-7.I Hz, 2H)? 415 (bs, 2H), 3 J6 (m, 4H), 3,56 (m, 2H)S 3.3$ (m, 4H), 3,02 (ms 2HX 1.33 (t, j=7,l H^, 3HX 5-(3,5-二氟-苯磺醯基）-3-{4-[(2-二曱基胺基-乙 基）-曱基-胺基]-2-石肖基-苯曱醮基胺基}-4，5，6，7-四氫-吡唑并[4, 3-c]吡啶-1-羧酸乙酯[(VII)，Q=乙 基，Ra=Rb=H，A = D=E=CH，B=CR2，R=3, 5-二氟苯基，Rl=硝基， R2 = (2-·一曱基胺基-乙基）-曱基-胺基] 156 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 200804377 1H-NMR {4⑽ MJHteX δ (p_，DMSO忒)：11·Η (s，1H)，？，69 _，！風 7,63 紙 JN8J Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 2HX 7J5 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.96 (dd, JI=2.6 J2-g,8 Hz, IH), 4 38 {q, J=7J Hz, 2H), 4Λ2 (bs, 2H)? 3.59-3 J ! (m5 4H)? 3.04 (s, 3H), 3,02 (m, 2HX 242 (m，2H)，2.21 (s，6H), 1J3 (U=7J Hz，3H), 5-（3，5-二氟-苯石黃醯基）-3-[4-（2-二曱基胺基-乙氧 基）-2-硝基-苯曱醯基胺基]-4, 5, 6, 7-四氫-吼唑并 [4，3-c] 吼 °定 -1_ 叛酸乙酉旨[(VII), Q= 乙 基，Ra=Rb = H，A = D=E=CH，B=CR2，R=3,5-二氟苯基，Rl=硝基， R2二2-二曱基胺基-乙氧基]
IfrNME (400 MHz), δ (ppm, DMSOc4)： Π34 (s, !H), 7,75 (d, J-8.4 1H), 7M (m, 1H), 7.63 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 740 (dd5 11=2.4 Hz, J2^8,4 IH), 438 (q, J-7.1 m, 2H), 424 (m, 2H), 4.20 fm, 2H), 3,56 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 225 {s, 6H), 133 ft, J=7J Hz, 3H). 5-(3，5-二亂-求石黃酿基）-3 -[4-（1-甲基-〇底σ定-4-基乳 基）-2-硝基-苯曱醯基胺基]-4, 5, 6, 7-四氳-吼唑并 [4,3-c] 吡啶-卜羧酸乙酯 [(VII)，Q= 乙 基，Ra=Rb = H，A = D=E=CH，B=CR2，R=3,5-二氟苯基，Rl=硝基， R2 = ；l-甲基-哌啶-4-基氧基] m#MR (0 ΜΗζ>，δ D湖〇-勒:1U3 伽，ϊ% 7·73 执 J=8,7 Hz，田丄 7,69 (m, IH), 7.62 (d, I=2A Hz, 1H), ΊΜ (m, 2H), 7,43 (dd, Jl=8.7 12=2.4 Hz, 1¾ 4.65 (m, IH), 437 (q, J=7J Hz, 2H), 418 (bs, 2H), 3J6 im, 2H), 3.©3 (m, 2H), 2.68 ㈣ 2H)，2.H20 ㈣ 5H)，1J8 机 2H)，L73 _ 2H)，L33 仏 KU 1¾ 3H), 5-(3，5--一亂-本石頁酿基）-3-（4-曱氧基-2-石肖基-苯甲酿 基胺基）-4, 5, 6, 7-四氫-吡唑并[4, 3-c]吡啶-卜羧酸乙酯 [(VII)，Q二乙基，Ra二Rb二H，A = D二E=CH，B=CR2，R=3, 5-二氟 苯基，Rl =硝基，R2=曱氧基] 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 157 200804377 1H NMR (400 MHz), ξ (ppm, DMSO-4)： Π35 (s, IH)? 7.77 (d, J-8J 1H), 7.69 (m5 1H), 7,62 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7,55 (m, 2H), 7.40 (dd, JI=8,5 Hz, J2=2.5 IE), 4J8 (q，J=7· 1 Hz，2H), 4-20 (bs, 2H)，193 3H), 157 (叫 2H)，3,03 (m, 2H}，1J3 (t， J=7J Hz，3H)· 5-(3，5 -二氟-苯石黃酸基）-3-（4 -二曱基胺基-2-石肖基-苯 曱醯基胺基）-4, 5, 6, 7-四氫-吡唑并[4, 3-c]吡啶-1-羧酸 乙酯[(VII)，Q=乙基，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B=CR2，R=3, 5-二氟苯基，Rl=瑣基，R2=N，N-二曱基胺基] 1H-NMR (400 MHz), 8 (ppm, DMSO^): 1U4 (s, lti\ 7.67 (m, 1H), 7,63 (d, 1-8.78 Ife，1HX X56-7J0 (瑪 2H)，7J4 (d，J-2-56 1¾ 1H)，6·95 (dd，J1-8J8 Hz，J2=2,56 Hz, 1H), 4J7 (q5 J-7.07 Hz, 2HX 412 (s? 2H), 3.54 (m, 2H), 3.04 (s, 6H)9 3.01 (m, 2H), L32(U=7.07Hz,3H), 5_(3，5-二敦-苯石黃酿基）-3-（2-氟-6 -石肖基-苯曱酿基胺 基）-4, 5, 6, 7-四氫-σ比唆并[4, 3-c] 17比唆-1-叛酸乙酯 [(VII)，Q=乙基，Ra=Rb=H，A^B^D^CH，E=CR2，R=3, 5-二氟 苯基，Rl=硝基，R2=氟] IH^NMR (400 MHz), ^ (ppm, DMSO^)： Π.57 (s, 1H), 8J4 (d, JN7.8 Hz, 1H), 7.92^ 7,82 (m 2H), 7.69 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 4.39 (q9 J=7.1 Hz, 2H), 427 (bs, 2H), 3.60 (m 2H), 3.04 (m, 2H), 133 <t, J-7.I te, 3H), 5 -（3，5-二氟-苯石黃酿基）-3 -（2-石肖基-苯曱酿基胺 基）-4，5，6，7-四氮-0比0坐并[4，3-c]n比咬-1-叛酸乙酉旨 [(VII)，Q=乙基，二氟苯 基，Rl=硝基] lH4iMR (400 ΜΗζΧ δ (ppm, DMSO^): 11.42 (s, IH), 8J6(dd, Jl=8,29 Hz, J2-1.09 1H), 7.89 (dd, JI-S,78 Hz, 12=7.44 He, ΪΗ), 7,81 (m, 2H)? 7.69 (m, IH), 7J5 (m, 2H), 439 (q? J=7,07 Hz, 2H), 4.25 (m, 2H), 3J8 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), L83 (t, jl-7J7Hz,3H), 158 312XP/發明說明書(補件)/96·05/95145305 200804377 5-（3，5 -二亂-苯石黃酿基）-7，7-二曱基-3- [4-（4-曱基-哌畊-卜基）-2-硝基-苯甲醯基胺基]_4, 5, 6, 7-四氫-吼唑 并[4, 3-c]吡啶-2-羧酸乙酯[(VII)，Q=乙基，Ra=Rb=甲 基，A=D二E=CH，B = CR2，Rl =硝基，R2二4-曱基-哌畊-1-基] IH^NMR (400 MHz), δ (ppm, DMS0^4): 10.64 (s, 1H), 7.71 (m, IH), 7.60 (d. J1=8J8 Hz, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.47 (d, J2=2J6 Hz, 1H), 7,29 (dd, Ji=8J8 Hi, 12=2,56 Hz, 1H), 437 (q, 1^7.19 Hz? 2H), 4.00 (§, 2H), 337 (m, 4H)? 3.20 2H), 2.42 (m, 4H), 2.22, 2.20 (s, 3H), L29 (t5 J=7 J9 Hz, 3H). 5-(3，5-二氟-苯石黃醯基）-7，7-二曱基-3-（4-味琳-4-基 -2-硝基-苯甲醯基胺基）-4, 5, 6, 7-四氫比唑并[4, 3-c] 口比咬-2-叛酸乙酯[(VII )，Q=乙基，Ra=Rb=曱基，A=D=E=CH， B=CR2，R=3,5-二氟苯基，Rl=硝基，R2=咮啉-4-基] IH NMR (400 ΜΗ^Χ δ ppm, DMSO-^): 10,69 (s, IH), 7 J4 (m, 1H)S 7.65 (dt 1^8.8 Hz, 1HX 7.56 (m, 2H), 7.49 (4 J=2.6 Hz, IH), 7J3 (dd, J1-8J Hz, J2-16 Hz, ΪΗ), 4.40 (q, J-7J te, 2H), 4.03 (bs, 2Ή% 3 J7 (m, 4H), 3.36 (m9 4H), 3.23 (bs, 2H), 1.31 (U-7J Hz, 3H), L30 (s, 6H). 5 -（3，5-二氟-苯石黃酿基）-7，7 -二甲基-3 -（2-瑣基-4-17比 咯啶-；l-基曱基-苯曱醯基胺基）-4, 5, 6, 7-四氩比唑并 [4,3-〇]吼唆-2-叛酸乙酉旨[(乂11)，卩=乙基，1^=此=曱 基，A=D=E=CH，B=CR2，Rl =硝基，= 各咬-1- 基-甲基] IH^NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-^: 1Λ95 (s, IH), B.08 (s, IH), 7,85 bs, II-7.80 H2 S1 Η), 7.74 (m, IH), 7,70 (4 Jl=7.8〇 Hz, 1H)5 7.54 (m, 2H), 4.41 (q, J^?,〇8 Hzs 2HX 4,08 (s, 2H), 3.77 (s? 2H), 3.37-3,29 (m, 4H), 3.24 ($, 2H), L75 (m, 4H)? U5-UI (ra, 9H). 5 -(3，5-二氟-苯磺驢基）-7，7-二甲基-3-(2-硝基-苯曱 醯基胺基）_4, 5, 6, 7_四氫-吼峻并[4, 3-c]吼唆-2-羧酸乙 酉旨[(VII )，Q=乙基，Ra=Rb=曱基，A=B=D=E=CH，R=3, 5-二氟 159 312XP/發明說明書(補件)/96-05/951453〇5 200804377 苯基，R1 =确基]
lH4siMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO^)： 10.98 (s, 1H), 8.20 (d5 J-8.05 Hz, IH), 7.95 (ddd, Ji-8,05 Hz, J2-7.44Hz, J3-0.85 Hz, 1H), 7.83 (m, IH^ 7J7-7.72 (m, 2H)f 7.55 2H》，441 J=7,〇? Ηζ，2HX 4· 10 (s，2H), 3.25 (¾ 2H)，L85-1.29 ⑽ 9HX 3-[4-（4-曱基-哌讲-1-基）-2-硝基-苯曱醯基胺 基]-5-( °比啶-3-磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-吼唑并[4, 3-c] 口比咬-1-羧酸乙酉旨[(VII )，Q=乙基，Ra=Rb=H，A=D=E=CH， B二CR2，R二3-吡啶基，Rl=硝基，R2 = 4-曱基-哌畊-1-基] IH^NMR (4D0 ΜΗζ)5 δ (ppm, DMSCM,)： 1L21 (s, IH), 8J6 (m, ΪΗ), S.86 (m, IH), 8.21 (m, IH), 7.67^7.63 (m, 2¾ 7.45 (d, J=2,6 Hz, IH), 7,25 (dd, Jl=2,6 Hz, 12-8.8 Hz, 1H)5 4J7 (q, J-7J 2H), 417 (bs? 2H), 3J4 (m, 2H), 3J8 (m, 4¾ 3,00 (m, 2H), 2.47 (ra, 4H), 125 (s, 3H), L32 8i, J^7J Hz, 3H), 5-甲磺醯基-3-[4-（4-甲基-哌畊-1-基）-2-硝基-苯曱 酸基胺基]-4，5，6，7 -四氫-°比吐并[4，3 - c]11比咬-1-叛酸乙 酯[(VII)，Q二乙基，Ra=Rb二H, A=D=E=CH，B=CR2, R=甲基，Rl = 硝基，R2=4 -甲基-旅°井-1-基] IH-NMR (400 ΜΗζ), δ (ppm, DMS0^)i IL20 (s, IH), 7,65 (d, J1=8 J8 IH), 7.43 (d，J2=2‘56 Hz, IH), 7.24 (dd，J1=8J8 1¾ Ι2=2·56 Ha 1H>，441 (q，J-7,07 Hz， 2H)，4J9 (s，2H)，3,52 (取 2H)，3 J7 (¾ 4H)，3·11 (m，2H)，2·94 (s, 3H)，2,45 Cm，4H)， 2.24 (s, 3HX 1.35 (l 风07 H2,3H), 3一 [4一（4 一甲基—哌畊-1 一基）一2-硝基-苯甲醯基胺基]-5-苯曱石黃酿基-4，5，6，7-四氮-吼°坐弁[4，1-叛酸 乙酯[(VII)，Q=乙基，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B=CR2，R=苄 基，Rl=硝基，R2=4-曱基-哌畊-1-基]
IH-NMR (m Mm, δ (ppm, DMSO-4)： 1U7 (s, IH)? 7.63 (d, J-8,70 Hz, IH), 7,42 (d9 J-1291¾ !H)S 7.32 (m, 5H), 7.23 (dd, J1-8J0 12=2.29 Hz, IH), 445 (s, 2H)S 4.39 (q, J-7,09 Hz, 2H)S 4J5 (s, 2H), 3.45 (m, 2H)? 336 (m, 4¾ 187 (m, 2H), 2M (m, 4H)S 2.23 (s, 3H), 1.33 (t, J-7,07 Hz, 3H). 160 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 200804377 (實施例12) 3-[2-胺基一4一（4-甲基-哌啡、1一基）一苯甲醯基胺 基]-5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）〜4, 5, 6, 7—四氫—σ比唑并 [4’3-c] °比口定—卜叛酸乙S曰遵酸鹽[(νιι)卩=乙 基，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B=CR2, h3,5-二氟苯基，以=胺基， R2 = 4—甲基哌畊-1-基]之製備 5-（3, 5-二氟—苯石黃醯基）-3〜[4〜（4一甲基—旅畊一1 一 基）-2-硝基—苯甲醯基胺基]-4, 5, 6,7—四氫—吡唑并 [4,3-c]吡啶-卜羧酸乙酯（2·50克，3·95毫莫耳）]於THF: 水·乙醇（1 :1 · 5 : 2，90毫升）之懸浮液以環己烯（20當量， 20 笔升）、23% HC1(2 當量，1. 1 毫升）及 pd—c(〇· 77 克）回流處理1小時。反應混合物經過濾，以乙醇徹底洗 滌及条發至乾。獲得標題化合物，呈嗶嘰色粉末（2 · 5克， 定量產率），未經進一步純化即用於次一步驟。 mmmm mbz), s (|^ dmso-^)： i〇i2 (Si ih>, 7.72 ¢41-9.02 Hz, 1¾ 7.68 (m, IH), 7,57 (in, 2H)t 6.32 (d? 9,02 Hz, 1H), 6,27 (m, 1H), 437 (q, J-7.07 Ez, 2H)f 4.15 (s, 2H), 3 JO 2H), 355«3.00 (m, I OH), 2,85,183 (% 3H), 132 (t, J-Z07 Hi, 3H)，幾何異構物之混合物。 以類似方式操作，獲得下列化合物： 3-[2-胺基一4一（4-甲基-哌讲_；[一基）一苯甲醯基胺 基]5-(3 -氟-笨石黃醯基）-4,5,6，7 -四氫-u比唆并[4,3-c] ϋ比咬-1-羧酸乙酯鹽酸鹽[(VII)，Q=乙 基，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B=CR2，R=3-氣苯基，Rl=胺基， R2 = 4-甲基π辰啡—1 一基] 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 161 200804377 IH-NMR (400 MHz), § (ppm, DMSD^)： I〇*S2 (bs, ]H)t 10,41 (Uf 1H), 7.73 (d, 1-9.0 Hz, 1H), 7.69-7J5 {m, 5H), 6J4 (dd, Jl^O Hz, J2-Z2 Ήζ, 1H), 6.28 (d, i-2,2
He, 1H), 4,37 (q, J-7.2 Hz, 2H), 4J i (bs? 2H), 3J9 (m, 2H)? 3J3 (m, 4H), 239 (m, 2¾ 2.83 (d, 3=4A Μζ, 3H), U2 ({, i=7.2 Hz, 3H), 3-[2-胺基-4-(4-曱基-α底σ井-1-基）-苯甲酿基胺 基]-5-(2-氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-吼唑并[4, 3_c] 口比咬-1-叛酸乙酉旨[(VII)，Q=乙基，Ra^Rb^H^A^D^E^CH， B=CR2，R=2-氟苯基，Rl =胺基，R2 = 4-曱基哌畊-1-基] lH^NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO^)- 10 43 (bs, IH), 7.85 (mf 1H), 7,72 (mf IH), 7,64 (d, J-9J Hz, 1HX 7.40 (m3 2H)t 6,53 (bs, 2H)f 6,19 (dd, JI-9J 12=2.4 Hz, 1H)，6J5 (d，H：MH)，4.35 (q, I Hz，2H), 4J5 伽,2H)，3.57 _，2H)，3J9 (m, 4H), 2J? (m, 2H), 2.41 (m, 4H),2,21 (s, 3H), L31 ft, J=7. I Hz, 3H), 3-[2-胺基-4-（4-曱基-哌讲-1-基）-苯曱醯基胺基]-5- 苯磺醯基-4, 5, 6, 7-四氫-吡唑并[4, 3-c]吡啶-1-羧酸乙 酯[(VII)，Q=乙基，Ra=Rb二H，A=D=E=CH，B=CR2, R=苯基，Rl = 胺基，R2 = 4-曱基旅畊-1-基] IH^NMR (400 MHz), ^ (ppm, DMSO^： 1〇 40 (bs5 1H), 7,79 (4 J=7.1 Hx, 2H), 7.73-7.70 (m, 5H), 6,56 (bs, 1H), 6.21 (dd, J2=2J Hz, IHX 6J8 (d, J-0 1H)，436 (q, I H笔 2H>，4,04 (bs，2H)，3·45 (m，2H), 3、22 (m，4H)，2 J7 (m，2H)， 2.44 (m. 4H), 220 (s, 3H), 132 (t, J=7.1 Hz, 3H). 3-（2-胺基-4-咮啉-4-基-苯曱醯基胺基）-5-(3, 5-二氟 -苯石黃醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-吼σ坐并[4, 3-c] °比σ定-1-叛酸 乙酯鹽酸鹽[(VII)，乙基，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B=CR2, R=3, 5 -二氣苯基，Rl =胺基，味琳-4-基] 162 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 200804377 IH^NMR (400 Mfe), δ (ppm, DMSO^)r 10 52 (s, 1H), 7.75-7,65 (m, 2H), 7.6M56 (m, 2H), 637-6,24 (m, 2H), 4.38 (q, J-7.1 Hz, 2H), 4J6 (bs, 2H), 3.74 (m, 4H)3 3.56 (m, 2H), 3 J9 (m, 4H), 3*0! (m, 2H), 133 (t, 1 Hz, 3H). 3 - {2 -胺基-4 - [(2-二曱基胺基-乙基）-甲基-胺基]-笨 曱醯基胺基}-5_(3, 5-二氟-苯磺醯基）_4, 5, 6, 7-四氫-。比 唆并[4,3-c] °比咬-1-羧酸乙酯[(VII)，Q=乙 基，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B=CR2，R=3,5-二 IL 苯基，Rl =胺基， R2 = (2-二曱基胺基-乙基）-曱基-胺基] IH^NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO^)： 10J0 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.62 (d, HM H)，7,57-7.55 ㈣ 2H)，6,57 _，2H)，5.99 (dd，Jl=2.6 Hz，J2^9J 1¾ 1H)，5,91 (d, 1=2.6 Hz, IH), 4.36 (q, J=7.1 Hzf 2H), 4.12 ^ 2H)S 3.54 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 2.98 (m 2H)S 2.91 (s, 3H), 2J7 (m, 2H), 2J9 fe 6H)t L31 (t, Hi, 3H), 3 - [2 -胺基-4 -（2-二曱基胺基-乙氧基）-苯甲醯基胺 基]-5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-吼唑并 [4,3-c] 吡啶 -1- 羧酸乙酯 [(VII)，Q= 乙 基，Ra=Rb=H，A = D=E=CH，B=CR2，R=3, 5-二氟苯基，Rl=胺基， R2 = 2-二曱基胺基-乙氧基] IH-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO^): 10.54 ($, IH), 7r?l (d, J=9.0 1¾ 1H), 7.66 (m, 1H), 7.59-7J5 (m9 2¾ 6.70 (bs, 2H), 07 (d, J=2.6 Ffe, ΪΗ), 6,14 (dd, Jl-2.6 Hz, 12=9.0 Hz, IH), 436 (q, J=7.1 Hz, 2H)t 4J4 (bs, 2H), 402 (m, 2H), 3,54 (m, 2H)? 2.99 Cm, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.22 (s, 6H)? L31 (t, J-7J 3H). 3-（2-胺基-4-甲氧基-苯甲醯基胺基）-5-（3, 5-二氟-苯 石黃酿基）-4, 5, 6, 7 -四氫-σ比吐并[4, 3-c]吼咬-1 -羧酸乙酯 [(VII)，Q=乙基，Ra=Rb=H，A 二D=E=CH，B=CR2，R=3,5-二氟 苯基，Rl =胺基，R2=曱氧基] 163 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 200804377 m^lMR (4ϋ0 ΜΗ^)，ζ (ρρπ% DMSO-4): 10J4 (一 IB (d，>8·9 Η% ΙΗ)，7·66 (m, 1H), 7.57 (m, 2H), 6.73 (bs, 2H), 6J7 (d, J-2.6 Hz, 1H), 6J4 (dd9 JI-8.9 Hz, J2-2.6 IH), 437 (q, J-7,1 Hz, 2H)5 4.15 (bss 2H), 3J3 is, 3H)? 3J4 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), L3I (t, J-7.1 Hz, 3H), 3-(2-胺基-4-二曱基胺基-苯曱醯基胺基）-5-（3, 5-二 貌-苯磺醯基）-4, 5，6，7 -四氬-°比0坐并[4，3-c]0比咬-1-叛 酸乙醋[(VII)，Q=乙基，Ra二Rb=H,A=D=E=CH，B=CR2, R二3, 5-二氟苯基，Rl =胺基，R2 = N，N-二曱基胺基] ES1{+) MS: miz 549 (MET). 3-(2-胺基-苯曱醯基胺基）-5-（3, 5-二氟-苯磺醯 基）-4，5，6，7-四氫-17比17坐并[4，3-(：]σι^σ定-1-叛酸乙酯 [(VII)，Q=乙基，Ra=Rb二H，A=B=D二E=CH，R=3,5-二氟苯 基，Rl =胺基] ESI(+) MS:她 506 (ΜΗ1), 3-[2-胺基_4-（4-曱基-哌讲-；[-基）-苯曱醯基胺 基]-5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氫 -吡唑并[4, 3-c]吡啶-2-羧酸乙酯二鹽酸鹽[(VII)，Q=乙 基，Ra^Rb二甲基，A^D^E^CH，B=CR2，R=3，5-二氟苯基，Rl = 胺基，R2 = 4-甲基哌啡-1-基] IH^NMR (400 MHz), S (ppm, DMSO^)： 10^49 (bs, 1H), 7.69 (m, IH), 7,59 (m, 2H), 7J7 卜8,9〗1¾ 1¾ 7J5 (d4 Ife，J2=2.19 Hz, 1HK 6·23 紙设=2J9 Hz, 1H}5 4Ji (q7 J=7,07 Hz, 2H)S 408 (s, 2E), 3.86 (m, 4H), 119 (s5 2H), 3J0 (m9 4H)fl 2,82,2別“3取1.27仏^^1.23匕戶7.071^311)，幾何異構物之混合物。 3 -（2-胺基-苯甲醯基胺基）- 5 -（3，5-二氟-苯石黃酉篮 基）-7, 7-二曱基-4, 5，6, 7-四氫-π比唾并[4, 3-c]17比咬〜2〜 312ΧΡ/發明說明書(補件)/%-〇5/95丨453〇5 164 200804377 羧酸乙酯[(VII)，乙基，Ra=Rb=曱基，A=B=D=E二CH，R^，5 -二氟苯基，Rl =胺基] (400 MHz), § (ppm, DMSO^): 10J4 (bs, 1Η^ 7.73^7,58 (m 4H)9 7.25 (dddT bs, JI=B.42 Hz, J3-U2 Ez, 1H), 6J8 (d, J-8.42 IH), 6.62-6.58 fm, 1H), 6.53 (bs，2H)，4 J3 (q，J=7.07 Hz，2H)，4J0 (s，2H)，3·20 (s，2H)，U9《s, 6H)，U3 柘 J=7.07 Hzt 3H). (實施例13) 3-{2 -胺基-4-[4-(2，2，2-三氟乙酿基）-11 辰讲-1-基]一本 曱醯基胺基}-5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫一4 唑并[4, 3-c]吡啶-1-羧酸乙酯[(VII)，Q二二 基，Ra:Rb=H，A=D=E=CH，B=CR2，R=3,5-二氟苯基，Rl =胺基， R2 = 4-三氟乙醯基哌讲-1-基] 於 5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-3-{2-硝基-4-[4-(2, 2, 2一 三氟乙醯基）_哌讲_1-基]-苯甲醯基胺基}-4, 5, 6, 7-奴A -吡唑并[4, 3-c]吡啶-1-羧酸乙酯（0.48克，0.67毫莫尊） 於二噚咄（20毫升）之溶液内，加入10%Pd/C(0.15克）及 環己烯（5毫升）。混合物於90°C攪拌5小時，然後趁熱過 濾，以二崎咄及二氯曱烷洗滌。蒸發後，獲得標題化合物 (0. 44克，95%產率），呈紫色固體。 IH^NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO^): 10.45 (bs, IH), 7.68 (4 J-93 Hz, IH), 7.65 (m, IH)f 7.56 (m, 2H), 6.61 (bs, 2H), 6.22 (dd, Jl-93 J2-14 Hz, !H)f 6.18 (d, J-2,4 l H)f 4.35 (q, J=7 J Hz, 2Η)? 4.14 (bst 2¾ 3 JO (m, 4H)f 3,5? (m, 2H)S 332 (m, 4H), 2.98 (m, 2H), L31 (t, J-7,1 Hz, 3H). (實施例14) 5-(3，5 -二氟-苯石黃醯基）-3-[2-[(吱喃-2 -数基）—胺 基]-4-（4-曱基-哌畊-1-基）-苯曱醯基胺基]-4, 5, 6, 7〜四 165 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 200804377 氫-吡唑并[4, 3-c]吡啶-1-羧酸乙酯[(VII) 乙 基，1^：=：1^13=11，八=0：=：£::::〇11，6::::〇尺2，尺=3，5-二氟苯基尺1〜 丽C0R4, R2 = 4-曱基哌讲-1-基，R4 = 2-呋喃基]之製備 2-呋喃曱醯氣（3· 4當量，0.22毫升，2.14毫莫耳）於 室溫徐緩添加至3-[2-胺基-4-(4-曱基-旅啡〜卜基）—苯甲 醯基胺基]-5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7〜四氫比唑 并[4,3-(：]吼咬-1-羧酸乙酯鹽酸鹽（〇·4克，〇·β3毫莫耳） 及Ν，Ν-二異丙基乙基胺（7當量，〇· 79毫升，4· 56毫莫耳） 於無水THF(10毫升）之溶液。反應混合物於“^授摔3 小時。去除溶劑後，粗產物以二氯曱烷（2〇毫升）稀釋， 以水（2x10毫升）、飽和碳酸氫鈉（2χ1〇毫升）、食鹽水（1〇 毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水，蒸發至乾，於矽氧凝膠上， 使用丙酮-二氯甲烷80:20作為洗提劑藉急速層析術純 化。獲得標題化合物，呈嗶嘰色粉末（〇·3〇克，68%產率）。 1H細R (400 MH2X δ (p网 D臟仏勒:12.51 (s，1 ❹.97 (S，1H)，(d, J2=2.56 Hz, IH), 7J6 (4 η^Λ5 IE), 7,82 (d, Hz, IH), 7.58 (m, 3¾ 7.Ϊ9 (d, J1-3J8 Hz, 1¾ 476 (dd, J1-9J5 Mz, J2=2,56 te, 1H), €M (dd, Jl-3.78 J2-L5 1% 436 (q, JN7.08 Hz, 2H), 4.27 2H), 3.57 (m, 2H), 331 (m, 4H)S 2 J8 (m, 2H), 2.53 (¾ 4H), 2.28 (s, 3H), 131 (t, J^7M Hz, 3H), 以類似方式操作，且使用適當之醯氯，獲得下列化合物： 5 (3,5 - 一氣-本石黃酿基）-3 -（4 -（4-甲基-旅啡一1一 基）-2-{[1 -（甲苯一4-磺醯基）-1 η-吡咯-3-羰基]-胺基卜 本甲醯基胺基）-4, 5, 6, 7 -四氫-。比峻并[4, 3 -c]u比咬-1-羧 酸乙醋[(VII)，Q=乙基，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B=CR2, R=3,5-二氟苯基，R1=NHC0R4，R2 = 4-甲基哌讲一卜 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 166 200804377 基，R4 = l-（曱苯-4-磺醯基）-1Η-吼咯-3-基] IH^NMR (400 MHz), S (ppm, DMSO^): 1110 (s, IH), 10.94 ($, 1H), 8.14 (d, 12=2.44 Hz, IH), 7.91 (¾ 3HK 7.B1 (cM, J-22HZ, 1H)5 7J3 (m, 3H), 7.43 (d, J-8J7 Hz, 2H), 7,40 (dd, 11=330 H2, 32=22 Hz, 1H), 6,73 (ddf Jl=9.02 Hz, J2=2.44 Hz, IH)A67 (dd，JI為3 JO Hz，J2^1.58 Hz, IH}, 4J6 (¾ J4J5H2, 2H)，4.23《s，2H), 3—55 (m, 2H), 331 (m, 4H), 2.98 (m, 2H), 2.44 (m, 4H)9 2J6 (% 3H), 2,22 3H), 133 (t, J-6.95 Hzy 3H) 5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-3-[2-異丁醯胺基-4-（4-甲基 -口辰。井-1_基）-苯甲醯基胺基]-4，5，6，7-四氫-°比峻并 [4, 3-c]吡啶-1-羧酸乙酯[(VII)，Q=乙基，Ra=Rb=H， A二D=E=CH，B=CR2, R=3, 5-二氟苯基，R1=.C0R4, R2 = 4-曱基 旅讲-1 -基，R4 =異丙基] IH^NMR (400 ΜΒι% δ (ppm, 0MSO«4): 1L6I (s, 1H),10.93 (s, ΪΗ), 8J8 (4 J2-Z56 ffe，1H)，7.91 (d, J1-9J4 He，腿)，7.68 机 1H)，7‘58 0¾ 2HX 6,70 (dd，J14U4 1¾ 12=2J6 Hz, IH), 4.37 (q, J-7J7 Hz, 2H)S 4.17 (s? 2H), 3.54 (m, 2H), 3J2 ^ 4H), 3.02 (m, 2H), 2.50 (m, IH), 2.44 (m, 4H), 2J2 (s, 3H)? L32 (t, j-7 〇7 3H), U5 (d, J-6,95 6H). 5-(3，5 -二氣-苯石黃醯基）-3 - {4-二曱基胺基-2-[(四氫-口辰喃-4-基魏基）-胺基]-苯甲醯基胺基}-4，5，6,7 -四氫-吡唑并[4,3-c]吡啶-卜羧酸乙酯[(VII)，Q=乙 基，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B=CR2, R=3, 5-二氟苯基， R1 = NHC0R4, R2 = N，N-二曱基胺基，R4 =四氫ϋ夫喃-4-基] IH^NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-^)： 1IM (s? IH), 10.85 (s, IH), 8.03 (d, J=2,44 Hz, IH), 7.92 (4 J=9.14 He, IH)3 7,68 (¾ IH), 7.61 {1¾ 2H), 6.47 (dd, JI-9.14 fe, J2-2.44 Hz, IH), 4J8 (¾ J-7.07 H2, 2H), 4,21 ^ 2H)f 3.87 (m, bs, 2H), 3,56 (m, 2H), 138雁3·30 (1¾ bs5 3H), 3·0ΦΖ97 (0¾ 8H), UI 机 bs, 2H), 1，66 (ib，bs, 2HX U3 (t， J-7,07 Hz, 3H). 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 167 200804377 5-(3，5-^ —氣'"苯石黃酿基）-3-{2-[(1Η-π比咯-*2 -幾基）-胺 基]-苯曱醯基胺基} -4, 5, 6, 7-四氩-σ比嗤并[4, 3-c ] °比唆 -卜羧酸乙醋[(VII)，Q=乙基，Ra二Rb二Η，A=B=D=E=CH，R=3, 5 -二氟笨基，R1 = NHC0R4，R4 = ti比嘻-2-基] 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, OMSO^: 1L79 (bs, 1H), 1L53 (bs5 1H), MM (¾ 1H), 8.51 (d, J-8.24 Hz, 1H), 7.99 (d, J-7J5 Hz, 1H), 7,65^7,56 (m, 4H), ?J7 (dd, bs, J-7.55 Hz, IH)s 6.99 (m, 1¾ 6J5 (m, IH), 6,14 (m, ΙΗχ 437 (q, J-7.09 2H), 4J0 (s, 2H)，3.57 (m，2H),王 00 (m，2H)S i J1 (t，J=7〇9 3H)， 5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7-二甲基-3-(4-(4-曱基- 口辰口井-1-基）-2-{[1-（曱苯-4-石黃醯基）-1Η-σ比略-3-幾基]- 胺基}-苯甲醯基胺基）-4, 5, 6, 7 -四氫-。比^坐并[4, 3-(：]°比 啶-2-羧酸乙酯[(VII)，乙基，Ra=Rb=曱基，A=D=E=CH， B=CR2, R=3, 5-二氟苯基，R1=NHC0R4, R2 = 4-曱基哌讲-1 - 基，R4二1-(甲苯-4-磺醯基）-1H-吼咯-3-基] IH^NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO»#: Π.88 (s, 1H), 1034 (ss IE% 8,10 (d, bs, 1=2.31 Hz? 1H)S 7J2 (d, JN8.42 Hz, 2H)S 7,83*7.80 (m, 2H), 7,63 1¾ 7,53 (m, 2H), 7.44 (d, J-8.42 Hi, 2H), 7.43 (m, IH)5 6.82 (dd, bs? H-S.78 I2=2JI Hzf IH), 6,65 (m, 1H), 4.29 (¾ J=7J7 Hz, 2H), 4；13 (s, 2H), 3.40-3J7 (m, 4H), 3J9 (¾ 2H), 2,45 (in, 4H), 237 (b, 3H), 2.23 (s, 3H)t 09 (s, 6«X IJ9 (tf J-7.07 Hz, 3H), 5-（3, 5-二氟-苯磺醢基）-7, 7-二曱基-3-{4-味淋-4-基 -2-[(四氫-哌喃-4-基羰基）-胺基]-苯甲醯基胺 基}-4, 5, 6, 7-四氫-吡唑并[4, 3-c]吡啶-2-羧酸乙酯 [(VII)，Q=乙基，Ra=Rb=曱基，A=D二E二CH，B=CR2, R=3, 5-二 氟苯基，R1=NHC0R4，R2 = 4-曱基哌讲-1-基，R4=四氫呋喃 -4-基] 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 168 200804377 IH^NMR (400 MHz)? β (ppm, DMSO^; 11.43 (s, 1H), 10J4 (s, IH), 8.2D id9 J= 2.5 IH), 7,83 (d, J- 9.1 Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 7M (m, 2H), 482 (dd, Jl= 2.5 HZ, J2=
9.1 !H), 435 (cj, J- 7.1 Hz, 2H), 4J4 (bs, 2H), 3.88 (m, 2H)? 3.77 (m, 4U\ 3M (πκ 2H), 3.28 (m, 4H), 3.22 (bs? 2H), 255 (m, 1¾ 1.78 (mr 2H), L64 (m, 2H), 1.31 (s, 6HX U4(t, J-7.IH2, 3H). (實施例15) 2 -胺基-N-[5-(3，5 -二氟-苯石黃醯基）-4,5,6, 7-四氫 - 1Η_σ比峻并[4，3-c]0ita定-3- 基]- 4-（4_ 甲基-旅讲-1-基）一 苄醯胺[(I)，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B=CR2，R=3,5-二氟笨 基，Rl =胺基，R2 = 4 -曱基旅。井-1-基]之製備
3-[ 2-胺基-4-(4-曱基-旅讲-1-基）-苯甲醯基胺 基]-5-(3，5--一氣-本石黃酿基）-4，5，6，7-四氮-^比唾并 [4, 3-c]吡啶-卜羧酸乙酯鹽酸鹽（〇· 13克，〇· 198毫莫耳） 於甲醇（5毫升）及三乙基胺（20當量，〇·55毫升）之溶液 於室溫攪拌20小時然後蒸發。粗產物於矽氧凝膠上使用 二氣曱烷-甲醇-30% ΝΗ4〇Η 95··5··0·5作為洗提劑層析。獲 得標題化合物，呈無色粉末（〇· 08克，76%產率）。 IH^NMR (400 MHz), δ fppm, DMSO^)： 12.19 (s, IH), 9,82 Η), 7.70-Z55 (m, 4H)? 6.51 fst 2HX 6.5-6.3 (m, 2¾ 4J6 (s, 2Η)? 3.5Ϊ (m, 2H), 3,20 (m, 4H), 2.68 (m, 2H)52‘45(m，4H)，2,24《s，3H)· 以類似方式操作，獲得下列化合物： N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）—4, 5, 6, 7-四氫-1H-吼唑并 312χρ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 169 200804377 [4，3- (2]吼口定-3-基]-4 -（4-曱基-口底口井-1-基）-2-硝基-节 醯胺[(I)，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B=CR2，R=3,5-二氟苯 基，Rl =石肖基，R2=4-曱基派讲-1-基]
lH^NMR (400 MHz), δ (ppoi, DMSO^: 12J0 (s, 1H), 10,62 (s, IH), 7.67 (m, 1¾ 7.59 (d, JI-8,29 Ha; 1H), 7,52 (m, 2H)# 7.43 (d, IH), 7.25 (d, 11=8.29 H2,1H), 4J4(s, 2H>，3.51 (叫 2H)，3 J4 ㈣ 4H), 2,71 (m, 2H)，2·32 ㈣ 4H), 2*25 (s，3H)‘ N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吼唑并 [4，3-(：]°比咬_3-基]-2-氟-4-(4-曱基-派〇井-1-基）-节醯 胺[(I)，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B=CR2，R=3,5-二氟苯基，Rl = 氟，R2 = 4-曱基哌讲-卜基]，化合物1
1H-NMR (400 ΜΗζ), δ (ppm, DMSO^): 12.27 (s5 1H), 9M (s, IH), 7.53-7,72 (m, 4H), 6.75-6.89 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.53 (t, J=5*67 Hz, 2H), 3.27^3.41 (m, 4HJ 2.63-2.74 (m, 2H), 2.45-2.58 (ra, 4H), 2.29 (s, H). 2-胺基-N-[5-(3，5-二氣-苯石黃酿基）-7，7-二甲基 -4，5，6，7_ 四氫 -1H -〇比口坐并[4，3-〇]口比口定-3- 基]-4-（4-曱 基-派讲-1-基）-苄醯胺[(I)，Ra=Rb=甲基，A=D=E=CH， B = CR2，R=3，5 -二氣苯基，Rl =胺基，R2 = 4-曱基旅讲-1-基] 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 170 200804377
£Γ IH^NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-40： 124!, 12.33 (s, IH}, 9J8 (s, 1¾ 7.70 fm, 1HX 7.61 (d5 J1^9J5 Hz, 1H), 7J6 (m, 2H), 6,42 (¼ 2H), 6.21 (di JI^9J5 Hz, J2-2.08 Hz, lH)^ 6,17 (4 J2-2.08 Hz, IH), 3J7 (s, 2¾ 3.19 (m, 4H), 3J5 (s, 2H), 243 (m，4H)，2·22 3取ϋ <s，6H)，互變異構物之混合物。 N - [5 -（3，5- 二氣 ~·苯石黃酸基）-7，7-二甲基-4，5，6，7-四 氫-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4-二甲基胺基-2-硝基 -苄醯胺[(I)，Ra=Rb=甲基，A=D=E=CH，Β 二CR2，R=3,5-二氟 苯基，R1二硝基，R2 =二曱基胺基]
1H-NMR (400 ΜΗή, ξ (ppm, DJvISO^)： 12.51 1^55 (bs, 1M)? 7.72 (m, IH), 7.60 (d, J-9.0 Hz, IH), 7J3 (m, 2H), 7J3 (d, J=2.3 Ez, 1H), 6.96 (dd, ΙΪ-9.0 Hz, J>13 取 1HX 197 (te，2H)，3 15 (Η 2H), 3Λ5 (s, 6取 ί .29 6H)· 2-胺基-N-[5-（3，5-二氣-苯石黃酿基）-7，7-二曱基 -4, 5, 6, 7-四氫-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4-二曱基 胺基-f 醯胺[(I)，Ra=Rb=曱基，A=D=E = CH，B = CR2，R=3,5- 二氟苯基，Rl =胺基，R2 =二曱基胺基] 312XP/發明說明書(補件 V96-05/95145305 171 200804377
IH-NMR (400 MHz), ζ (ppm, DMSO^)： 12J9 (bs, 1H), 9.70 (bs5 ΪΗ), 7,70 (m, ίΗ), 7,62^7 J5 (m, 3H), 6,48 (bs, 2H), 6.02 (bd, 1HX 5,94 ¢4 J-2.4 Ez? 1H), 3.98 (bs, 2H), 3,15 (bs, 2H), 232 (bs, 6H), i.28 (bs, 6H). 呋喃_2-羧酸[2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四 氫-1H-吼唑并[4, 3-c>比啶-3-基胺基甲醯基]-5-（4-曱基 -哌讲-1-基）-苯基]-醯胺[(I)，Ra=Rb=H，A=D=E=CH， B二CR2, R=3, 5-二氟苯基，R1=NHC0R4, R2=4-曱基哌畊-1-基，R4 = 2-呋喃基]，化合物31
F (400 MHz)，S (ppo\ DMSO〇: 12.47 (s，0¾ 12J2 (s, 1HX 10·43 (s, 1HX 8.30 (d, J2-236 Hz, 1H), 7.93 (d, Hz, 1% 7.81 (m? 1H), 7.58 (m, 3H), 7.1$ <4 J 1-3,29 0¾ 1H), 6.74 i 1-9,03 Hz, J2-2.56 Hz? 1H), 6.68 (dd, 11=3.29 Hz, J2-L7I m IH), 425 (s, 2¾ 3 J4 (m, 2H), 331 (mf 4H), 2,67 (mf 2H), 145 (m, 4H), 2,22 (s，3H)· N-[5-(3, 5-二氟-苯石黃醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-σ比ϋ坐并 [4, 3-c]吡啶_3-基]-2-異丁醯胺基-4-(4-甲基-哌讲-1-基）-f 醯胺[(I)，Ra=Rb=H，A二D=E=CH，B=CR2, R=3, 5-二氟 本基，R1=NHC0R4，1^2 = 4-曱基派讲-1-基，尺4 =異丙基]’化合 物5 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 172 200804377
.Cf IH^NMR (400 Mite), δ (ppm, DMSO^): 12.32 (s, IH),iL8i (s, 1H), 1038 (s, JH), 8.19 (d, J2-2.44 Hi, 1H), 7.88 (df JI-9.02 1H), 7.65 (mt 1¾ 7,56 (hi, 2H)? 6.68 (Mf Jl-9.02 m n^2M Hz, IH)? 4,15 (s, 2H), 3.51 (ms 2H), 3,27 (m, 4H), 2,69 (m, 2H)? 2.48 (m, 1H)5 2.43 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), U4 (d, J=6J5 Hzs 6H)# 四氫-11辰喃-4-叛酸{2_[5-(3，5-二氣-苯石黃酿 基）-4，5，6，7 -四氫-1Η-ϋ比唾并[4，3-c]°比11 定-3-基胺基曱 酿基]-5-二曱基胺基-苯基}-酷胺[(I)，Ra^Rb^H，A=D=E= CH，B二CR2, R=3, 5-二氟苯基，Rl=丽C0R4，R2 = N，N-二曱基 胺基，四氫派喃-4-基]’化合物136
1H-NMR (400 ΜΗζ), δ (ppm, DMSO-^)： 12.44, 12.31 (s, 1H), 12.04, 1^73 (s? IH), 10J0 (s? IH), 8.04 (d, J-2,31 Hz, 1H)? 7,90 (4 J=9,03 Hz, IH), 7.66 (m, 1H), 7.60 (m, 2H)，6.46 (d，bs，Jl«9想 1¾ J2=131 Hz，1HX 421 (¾ 2H)，3·87 (m，bs, 2H), 153 (m, 2H), 3J9-3.30 (m, bs, 3H)? 3.04-2J7 (m, 8H)S L8i bs, 2H), J.66 (m, bs, 2H). 1H- σ比咯-2-羧酸{2-[5-(3，5-二氟-苯石黃醯 基）-4, 5, 6, 7 -四氩-111-〇比口坐并[4, 3-〇]°比°定-3-基胺基甲 醯基]-苯基}-醯胺[(I )，Ra=Rb = H，A=B=D=E=CH，R=3, 5-二 氟苯基，R1=NHC0R4，R4 =吡咯-2-基]，化合物223 173 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95!45305 200804377
F IH-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMS0*4)： 12.4! (s, IH), 11.82 (s? lH)y 11.81 (s, IH), 10.80 (s, 1H), 8,59 (4 J=8,0I Hi, IH)S 7,99 (d, J-S.0! Hz, 1HX 7,62 (m, 1H)S 7.56 (m, 1H), 7.16 (m, 1H)5 6.99 (m, 1H), 6.73 imf 1H), 6,14 (m, ! H), 4,29 (s, 2H), 3J4 (m, 2H)，2，_ 2H)· 3-胺基-N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫 -1H- °比σ坐并[4，3-c] σ比咬-3-基]-異於驗酿胺 [(I)，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B=N，R=3, 5-二氟苯基，Rl=胺 基]，化合物5 3 9
IH^NMR (400 MHz), δ (ppn^ DMS0^4)： 12.35 ($, 1Η), 10.50 (s, IH), 8.20 (s, lH)f 7,78 (d, J=5J3 Hz, 1HX 7.66 (tt5 J-9.12 IH), 7.58 (m, 3H), 6.52 (bs, 2H), 4J9 (s, 2H)，3.52 (s，2H), 2.70 (s，2H)， 2-胺基-N-[5-(3, 5-二氟_苯磺醯基）-7, 7-二曱基 -4，5，6，7 -四氮_1Η - ϋ比唾弁[4，3-c]11比唆-3-基]-节酿胺 [(I)，Ra=Rb=甲基，A=B=D=E=CH，R=3, 5-二氟苯基，Rl =胺 基]，化合物5 41 174 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 200804377
1H-NMR (400 MHz), 5 (ppm, DMSO^): 1149 (sJH), 10J2 (s, IH), 7.74.7,66 (m, 2H)? 7.58 (m, 2H)f 7.20 (t, >7.39 Hz, 1H), 6.76 (d, 1-739 Hz, 1H), 6J5 (ts J-?,06 J H)，6*44 _，2H)，400 (s，2H)，3· 16 (s，2H), l，29 (s，6H), 2-胺基-N-[5 -（3-氟-苯磺醯基）-7，7 -二曱基-4，5，6，7-四氫-1Η-σ比峻并[4, 3-c]11比唆-3-基]-苄醯胺[(I)，Ra=Rb= 甲基，A=B=D=E = CH，R=3-氟苯基，Rl =胺基]，化合物543
F IH^KMR (400 ΜΗε), δ (ppm, DMSO-4)： 12,49 (s, 1H), 10.12 (ts IH), 7,76^7.58 (m, 5H), 7.20 (I, J=?J1 He, 1H)s 6.76 (d, 1=^31 Hzs !H)# 6.55 (t, J-731 1H), 6.42 (bs, 2H)? 3.95 (s, 2H)S 3 JO (s, 2M)9 L29 (s, 6H). 2-胺基-N-[ 5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫 - 1H-吡唑并 [4,3-c]吡啶-3-基]-苄醯胺 [(I)，Ra=Rb=H，A^B^DsE^CH，R=3，5 -二氣苯基，Rl:胺基]’ 化合物546 175 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 200804377
1H-NMR (400 ΜΗζ)，δ (_取 DMSCM16): 12J7 (s, 1HX i(U6(i 1HX ?J5”7,63 (m， 2H), 7.62*7.54 (m, 2H), 7.20 (t, J=X65 Hz, 1H), 6.75 (d, J^7.65 Hz, 1H), 6.55 (t, JN7,65 1¾ 1H)，6·47 (bs，2H)，4J7 ⑻ 2H)，X60445 (1¾ 2H)，17Φ262 ㈣ 2HX 2-胺基-N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫 -1Η-ϋ比嗤并[4，3-c]17比咬-3-基]-4-[(3-二曱基胺基-丙 基）-曱基-胺基]-节醯胺[(I)，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B=CR2, R二3, 5-二氟苯基，Rl =胺基，R2 = (3-二曱基胺基-丙基）-甲 基-胺基]，化合物5 5 0
1H-NMR (400 MHz), S (ppm, DMSO-d6): 12J6 (bs, IH), 9.71 ($, 1H)? 7,70-7.52 (m, 4H), 6,51 (hs, 2H), 6.02 (d, J^8.20 Hz, IE), 535 (d, J^2,44 Hz, LH), 4J6 (s, 2H), 3,51 (t, J=5.80 Hz, 2H), 3.40-3J0 (m, 2H), 2.90 (s5 3H), 2,67 (I, J-5.80 Hz, 2H), 235^223 (mt 2HX 2,19 (s, 6H), 1,724.60 (m, 2H). N-[5-(3，5 --一氣-本石頁酿基）-4，5，6，7 -四氮-1H -^比σ坐并 [4, 3-c]u比唆-3-基]- 4-[曱基-（2-°比洛咬-1-基-乙基）-胺 基]-2-硝基-节醯胺鹽酸鹽[(I)，Ra：zRb=H，A=D=E=CH， B=CR2, R=3, 5-二氟苯基，Rl =硝基，R2=曱基-（2-吡咯啶-1 -基-乙基）-胺基]，化合物570 312XP/發明說明補件)/96-05/95145305 176 200804377
Ό 1H-NMR (400 MHz)s δ (ppm^ DMSO-d6): i〇 63 (bs, IH), 7.71-7,58 {m, 2H)? 7.53-7Λ7 _ 23ΗΓ)，7J23 H J-2,68 ife，！H), 7J〇 (dd,J=8,60 md 168 Hz, 1H)，4·11 (s, 2H), 3A2 (t，J=6J0 Hz，2¾ 3,40-X24 {m，7H)，3 J3499 (¾ 5H)，2·70 (d5 JN6· 101¾ 2H)， 107-IJ5 (m, 2H), IMAM (m, 2H), 2-胺基-N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫 -1H-〇比σ坐并[4，3-c]吼σ定-3-基]-4-[曱基-（2-°比咯咬-1-基-乙基）-胺基]-节酿胺[(I)，Ra=Rb=H，A^D^E^CH，B=CR2, R=3, 5-二氟苯基，Rl =胺基，R2=曱基-（2-吡咯啶-1-基-乙 基）-胺基]，化合物572
1H-NMR (400 ΜΗζ), δ (ppia DMS〇Ki6): !2J$ (bs, 1¾ 9.71 (bs, 1H), 7.69-7.53 (m, !H>, 7,61^53 (m, 3H), 6.52 (bs, 2HX 5.99 (d, J-8J0 IH), 5.93 ξά9 J=2J2 iH), 4.15 (bs, 2H), 3.53-3.49 (m, 2H), 3A^3Al (m, 2H), 2.92 (s, 3H)t 2.70-164 (m, 2H), 2,59^2.53 (m, 2H), 2,51^.47 (m, 4H), K7M J7 (m, 4H). N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫_1H-吼唑并 [4，3-c]u比咬-3 -基]-4-(2 -二異丙基胺基-乙氧基）-2-硝 基-节醯胺鹽酸鹽[(I)，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B=CR2, R=3, 5-二氟苯基，Rl=硝基，R2 = 2 -二異丙基胺基-乙氧 基]，化合物571 3 UXP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 177 200804377
1HAMR (400 MHz】，δ (ppi^ DMSOd6): 1(λ89 _，9_24 (bs，！H)，7‘24 (d， J-8.50 Hz, 1H), 7,71-7.61 (m, 2H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7,41 (dd, 50 and 144 Hz, 1H), 147 (t,J=4.401¾ 2Η)χ4:19 (1¾ 2H)，3.79 及 65 ⑽，3H), 3.66^50(11¾ 3H)，2 JS， 2.66 (m5 2H), 1.37 (4 >6.58 Hzf 6H), L34 (4 J-6,46 Hte, 6H). 2 -胺基-N-[5-(3，5 -二氟^ "苯石黃酿基）-4，5，6，7-四鼠 - 1H -吼峻并[4，3-c]11比σ定-3-基]-4_(2 -二異丙基胺基-乙 氧基）-¥ 醯胺[(I)，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B=CR2，R=3, 5-二 氟苯基，Rl =胺基，R2 = 2-二異丙基胺基-乙氧基]，化合物 573
F IH-NMR (4IX) MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 12J! (bs, 1H), 9.93 (s, IH), 7J3-7M (m, 4H), 6.63 (bs, 2H), 6.26 (s, IH), 6J6-6.05 (m, 1H), 4J5 (ia, 2H), 3,84 (t, 3^6,75 Hz, 2H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.08*2,95 (hi, 2H), 2,75 (t, J=6.75 2H)f 2JU2M (m, 2H), 0.99 (4 J=6 46 Hz, 12H). N-[5-(3, 5-二氟-苯石黃醯基）-4, 5, 6, 7 -四氫-1Η-ϋ比峻并 [4,3-(：]°比咬-3-基]-4-{[2-（異丙基-甲基胺基）—乙基]一 甲基-胺基}-2-硝基-苄醯胺鹽酸鹽[(I)，Ra=Rb=H， A = D=E=CH，B=CR2，R=3, 5 -二 It 苯基，Ri =硝基，R2=[2-(異 丙基-曱基-胺基）-乙基]-甲基-胺基]，化合物576 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 178 200804377
IH-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 10.64 fs, 1H)S 10J5 (hs, 1H), 7,71-7.66 (m, 1HX 7.64 (d, J-8,90Hzf IH), 7.55-7JO (m, 2H), 7.26 (d, i=2J0 Hz, 1H), 7J3 (dd, J-8.90 and 2.50 Hz, IH), 4. !3 (s, 2H), 3J3-3.85 (m, 2H), 3,65-3.58 1H), 3.5Φ151 (m, 2H), 3.24^3.14 (m, 2H), 3,07 (s, 3¾ 173 (d, J-5,00 Hz, 3H), 171-2J6 (m, 2H), L29 (d, J=6J8, 3H), L25 (d, J=6.58 Hz, 3H). 2-胺基-N-[ 5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫 -1Η-口比唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4-{[2-(異丙基-曱基胺 基）-乙基]-甲基-胺基 }- 节酿胺 [(I)，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B=CR2, R=3, 5-二氟苯基，Rl=胺 基，R2=[2 -（異丙基-甲基-胺基）-乙基]-甲基_胺基]，化合 物586
IH-NMR (400 ΜΗζ), δ (ppm, DMSO-^): I2J6 (bs, 1H), 9,71 〇>s, 1H)S 7.66 (m, 1¾ 7.58-7,55 (ni, 3H), 6-52 (bs? 2H), 5.99 (d, >7.68 Hz, 1¾ 5.92 (d, J=2J2 Hz, 1H), 4J6 φ$, 2HX 3.5! (m, 2H), 339 («ι, 2H), 2.93 (bs, 3H), 2.78 (m, IH), 2.68 (bs, 2H), 147 (叽 2H)，2JJ (bs，3H), 0·95 (d，>6.22 Hz). 2-胺基-N-[5-(3，5 -二氟-苯石黃酿基）-4，5，6，7-四氫 -1H -ϋ比α坐并[4，3-〇]0比〇定-3_基]- 4 -[甲基-（2-味淋-4_基-乙基）-胺基]-节醯胺[(I)，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B=CR2, 312XP/發明說明書(補件)/%-〇5/951453〇5 179 200804377 R=3,5-二氟苯基，Rl =胺基，R2=曱基-（2-咮啉-4-基-乙 基）-胺基]，化合物582
IH^NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO^)； 12.15 (bs5 LH), 9,70 (bs, iH), 7,64 (m? lH)f 7JO-7.53 (m, 3H), 6JO (bs? 2H), 5M ¢41=8.78 Hz, lH), 5J3 (d, M2J2 Hz, 1H), 4J3 (bs, 2H), 3.57 (t, J-4,63 Hz, 4H), 330 (t, J-5 J7 Hz, 2H)S 3.44 (l, 1=7.07, 2H)t 2;92 (hs9 3H)T 2.66 (bs, 2U\ 2.45*2.41 (m, 6H). 2-胺基-N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫 - 1Η-σ比。坐并[4，3- 定-3-基]-4-[甲基 -（2-痕咬-1_基-乙基）-胺基]-节醯胺[(I)，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B=CR2, R=3,5-二氟苯基，Rl =胺基，R2=曱基-(2-哌啶-1-基-乙 基）-胺基]，化合物584
lH^NMR (400 MHz)s δ (ppm, DMS0-c4): 12.14 (bs, 1H), 9.69 (bsf IH), 7,64 (m, IH), 7M-7S4 (m, 3H), 6,50 (fas, 2H)S 5.98 (d, 1=7.80 Hz, 1H), 5.92 (d, J-2.32 Hz, 1H), 4.14 (bs, 2H)t 3.50 (t} >5.49 Hz, 2H), 3,42 (t5 J^7J2 He, 2H), 191 (bs, 3H), 2.66 (Jb, 2H), 2.4Φ2J4 (m, 6H), L49 (m, 4H)? 139 (m5 2H). N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吼唑并 [4，3- c]11比咬-3-基]-4 -[曱基-（2-口底σ定-1-基-乙基）-胺 基 ]-2- 硝 基-苄 醢 胺 鹽酸鹽 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 180 200804377 [(I)，Ra=Rb=H，A:D=E=CH，B=CR2, R=3, 5-二氟苯基，Rl=硝 基，R2=曱基-（2-哌啶-1-基-乙基）-胺基]，化合物585
1H-NMR (400 ΜΗε), δ (ppm, DMSO^): 10.63 (bs, 1H)S 10.14(½. IH)? 7.69^7.61 (m, 2H)? 7,50 (m, 2H), 7,24 (4 S=2J2 Ezf iH), 7.11 (d4 J1=8J0 Hz, J2-2J2 ΪΗ), 4JI (bs5 2H), 3J8 (t, J=8J7 Hz, 2H)S 3.42 (m, 2HX 3JO (m, 2H), 3.04 (b% 3HX Z95 (m, 4H), 2,70(01, 2H), 1JI (m, 6H). (實施例16) 四氫底喃-4-叛酸[2-[5-(3，5-二敦-苯石黃醯 基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺基、曱 酿基]-5 -（4-甲基底讲-1-基）-苯基]-酿胺 [(I)，Ra=Rb = H，A=D = E=CH，B = CR2, R=3, 5- 二氟苯 基，Rl=丽C0R4, R2=4-曱基哌讲-1-基，R4=四氫哌喃-4-基]，化合物2 7
於3-[2 -胺基-4 -（4-曱基-娘°井-1-基苯甲酿基胺 基]-5-(3，5 -二氟-苯磺醯基）-4，5，6，7-四氫-σ比唾并 [4,3-c]吡啶-1-羧酸乙酯鹽酸鹽（0.3克，0.47毫莫耳） 於無水二氯曱烷（10毫升）之懸浮液内，加入Ν，Ν-二異丙 312ΧΡ/發明說明書(補件 V96-05/95145305 181 200804377 基乙基胺（0.8笔升，4.7毫莫耳）及四氫—哌喃-4-羰基氯 (0· 2克，1· 41毫莫耳）。混合物於室溫攪拌2小時，然後 以10% NaHC〇3、水及食鹽水洗滌。有機相以硫酸鈉脫水及 蒸發。粗產物溶解於二氯甲烷（5毫升）與甲醇（1〇毫升） 之混合物。加入二乙基胺（1毫升），溶液於室溫攪拌隔夜。 於蒸發去除溶劑後，殘餘物使用二氯曱烧—曱醇一水性 氨9 :1: 0 · 1作為洗提劑，藉急速層析術純化，獲得標題化 合物（0· 2克，66%產率），呈白色固體。 1H-NMR (400 MHz), a (ppm, DMSO-40： 1233 (bs3 1H), i lM (hs, 1¾ 1039 IH), 8.22 (s, !H), 7J9 (d5 ffe, 1H), 7,66 (m, iH)t 7.5θ (d, J=4.S Hz, IH)S 6,72 (d, J-9J ^ 1H), 4,21 {bs, 2% 1B6 (m9 2H), 3.53 (οι, 2H), 3.45 (01, 1H), 3.4M35 (m, 6H), 2.69 (m 2HX 2.45 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), L79 (m, 2H), \M {«5, 2H). 以類似前文說明之方式操作，獲得下列化合物： 1Η-吡咯-2-羧酸[2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基） -4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺基甲酿 基]_5-（4-曱基-旅畊-1-基）—苯基]—醯胺 [(I)，Ra=Rb = H，A^D^E^CH，B=CR2, R=3，5-二氟苯基，Rl = 丽C0R4，R2 = 4-曱基哌畊-1-基，R4=吡咯-2-基]，化合物28
iH^NMR (4Q0 MH2), δ (pfm, DMS0^4)： 12,49 (bs, IH), 12.35 (bs, IH), U.71 (s5 IH), 10.46 (s, IH), 8J7 (d, J2-2.57 H2, IH), 7.95 (d, J1-8JO 1H)? 7.64 (m, IH), 7J8 (mr 2H), 7.01 (m, IH), 6,75 (m, IH), 6.72 (dd, Jl-8,90 1H)5 6.16 (m, IH), 430 (s, 2H)} 3.57 (m, 2H% 3 J3 (1¾ 4H)? 2.69 (mf 2H), 2.52 (m, 4H), 2,29 (s, 3H). 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 182 200804377 1Η-ϋ比洛-2 -叛酸[2_[5_(3 -氟-苯石黃醯基）-4, 5, 6，7 -四 氫-1H-坐并[4, 3-c]11比咬-3-基胺基曱酿基]-5-（4-甲基 -旅讲-1-基）-苯基]—酿胺[(I)，Ra^Rt^H，A^D^E^CH，B^CR〗， R二3-氟苯基，R1 = NHC0R4, R2 = 4-甲基 α底 口并-1 -基，R4= σ比口各 -2-基]，化合物65
F (400 MHz)^ (ppm, DMSO-4)： 1231 (hs? 1H), 12 J5 (Η 1H), 1U3 (bs, !H), 10.45 (bs, IH), 8J7 (d, J-2,5 1H), 7.95 (d, J=9.0 Hz, IH)f 7,69-7.53 (m, 4H)f 7.02 (m, IH), 6.77-6.68 (m, 2H), 6.18 (m, 1H), 423 (bs, 2H)f 3J1 (m, 2H), 3.34 (m, 4H), 2.70 (m, 2H), 2.49 (m, 4H), 2.26 (s, 3H). 1-曱基-1H-吡咯-2-羧酸[2-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯 基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺基曱 醯基]-5-（4-曱基-哌讲-1-基）-苯基]-醯胺 [(I)，Ra:Rb=H，A=D=E:CH，B=CR2, R=3, 5-二 I 苯基，Rl = NHC0R4，R2 = 4-曱基哌讲-1-基，R4=l-曱基吡咯-2-基]，化 合物29
IH-NMR {400 MHz), δ (ppm, DMSO^): 12.50 (s, 1H), 1235 (s, IH), 10.45 (s, 1H), 8J4 (d, J2-2.56 Hz, 1H), 7.95 (d, JI-9J4 Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 105 (m, iHX 6J2 (4 bsf J=3.4I Hzf 1H), 6.70 (dd, bs, Jl-9.14 He, J2-2.56 Hz, lH)f 6.06 183 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 200804377 (dd, bs, Jl=3.4i Hz, 1H), 428 (s, 2H), 3,93 (s3 3H), 3,56 (¾ 2H), 3,39^3.28 (m, 4¾ 2M (m, 2H), 2,48 (¾ 4H), 2 J5 (s? 3H). 2-乙基-5-曱基-211-11比唾-3-叛酸[2-[5-（3，5-二氟-苯 磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺 基曱醯基]-5-(4-曱基-哌讲-1-基）-苯基]-醯胺 [(I)，Ra=Rb=H，A二D=E=CH，B:CR2, R=3, 5-二氟苯基，Rl = NHC0R4, R2 = 4-甲基哌畊-1-基，R4 = 2-乙基-5-甲基-2H-吡 σ坐- 3 -基]，化合物3 5
IH^siMR (400 ΜΜζ), § (xm DMS〇-c4)： IXB3 (ss 1H), 1235 (% iH), 10.51 (¾ 1¾ 8.30 (4 J=2J2 Hz, 1H), 8 JO (4 1=9.03 1H), 7.64^7.56 (m, 3H), 6,77 (dd, bs, J1-9J3 Hz, J2-2J2 Hz, IH), 6.60 (s, IH), 450 j-7.20 Hz, 2¾ 4J2 (s, 2H), 3J7 (in, 2H)S 3,36^3.27 (m, 4H), 2M (m, 2H), 2.52^2.46 (¾ 4H), 2.25 (s, 3H), 2. ϊ I (s, 3H), L34 (t, J=7.20 Hz, 3H). 口比咬-2 -叛酸[2-[5-(3，5 -二氣-苯石黃酿基）-4，5，6，7 -四 氫-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺基曱醯基]-5-（ 4-曱基 -哌畊-1-基）-苯基]-醯胺[(I)，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B=CR2, R = 3, 5-二氟苯基，Rl=丽C0R4, R2 = 4-曱基哌畊_1-基，R4=吡 σ定- 2 -基]，化合物4 5 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 184 200804377
Cr !H«NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO^}: 13.22 (s, IH), 1Z28 (sf 1H), 10J7 (s, 1HX 8.62 (d, J=4J9 Hz, 1H), 8,4g fd, J2=2.57 Hz, 1H), 8J6 (dm, J=?.81 1H), 8.04 (ddd, Jl-8.42 Hz, J2=7.81 Hz, J3=L58 Hz, 1H)T 7.88 fd, JI=9J5 Hz, 1H)? 7J9 (m, 4H), 6J6 (ddr J1-9J5 Hz, 12-2.57 Hz, 1H)S 4.31, 425 (s, 2H), 3.57 (m, 2H), 3JI (m, 4H)S l66 (m, 2H), 147 4HU·23 (¾ MX 互變異構物之混合物。 N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）_4, 5, 6, 7-四氫-1 Η-吼唑并 [4，3-(^吼咬-3-基]-2-(2-二甲基胺基-乙酿胺基）-4 -（4- 曱基-旅 ϋ井-1- 基）-节酿胺[(I)，Rs^Rb:!!，AsD^EsCH，B=CR2, R=3,5-二氟苯基，R1=NHC0R4，R2=4-甲基哌畊-；1 - 基，R4 = N，N-二曱基胺基曱基]，化合物12
lU^MK (400 δ (ppm, DMSO^): 12.28 (bs, 1H), 12.15 (hs, 1H), 10JI (s, 1H), 8.31 (4 )2=231 Hz, 1H), 7.85 (4 J1-S.90 Hz, 1H), 7.6Ϊ (m, 3H)t 6,72 (ddf Hz, 12=231 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3J9 (m, 2H)S 333 (m, 4H), 105 (s, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.52 (m, 4H)5 2,25 (s, 9H). 四氫-σ辰喃-4-叛酸{2-[5-(3, 5-二氟-苯石黃醯 基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺基甲 酿基 ]-5_ 味琳 -4- 基-苯基 }-醯胺 [(I)，Ra=Rb=H，A^D^E^CH，B=CR2, R=3，5-二氟苯基，Rl = 185 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 200804377 NHC0R4，R2=咮啉-4-基，R4=四氫哌喃-4-基]，化合物110
1H-NMR (400 MtfeX δ (ppm, 0MSO^)： 1235 (bs5 1H), UM (hs? IH), 10,42 (bs, IH)t 8.23 (d? J=2.2 Hz, 1H), 7.9! (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.67 (m, IH), 7J9 (d, 1=4.6 Hz, !H), 6J4 (d, 1¾ 1H)，4.22 _，2HX 3J6 (m，2H)，3J6 (m，4H)，3‘53 (m，2H)， 3.26 (m, 4HX 2.69 (m, 2H), L80 (m? 2H), 1,66 (m, 2H). 1H- σ比咯-2-叛酸{2-[5_(3,5-二氟-苯石黃醯 基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺基曱 醯基]-5-[(2-二甲基胺基-乙基）-曱基-胺基]-苯基}-醯 胺[(I)，Ra = Rb = H, A二D = E = CH，B=CR2, R=3,5-二氟苯基，R1 二 NHC0R4, R2K2-二曱基胺基-乙基）-曱基-胺基]_苯基，R4= 吼嘻-2 -基]，化合物14 2
ItWJMR (400 MHz), δ (ppm, DMS0^4)： 12.64 (hs, IH), 1233 (bs, 1H), ΙΪ.77 (bs, 1H)，iO.33 (bs，1H)，8,20 (4 J-Z71¾ 1H)，7,92 (d,J=9 J 1H)，163 (m，1H), 7·59 (d, J=5 5 Hz, 2H), 6J9 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.44 (d? J=9J Hz, 1H), 6J5 (m, IH), 4.29 (bs, 2H)t 3.57 (ib, 2H), 3.53 <t, J-7J Hz, 2H), 3.04 (s? 3H), Z69 (m, 2H)f 2.47 (t5 JN7 J 1¾ 2H)，124 (s，6H)# 1H-吡咯-3-羧酸{2-[5-(3,5-二氟-苯磺醯 基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺基曱 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 186 200804377 醯基]-5-[(2-二曱基胺基-乙基）-曱基-胺基]-苯基卜醯 胺[(I )，Ra = Rb = H，A=D=E=CH，B=CR2,R=3,5-二氟苯 基，R1=NHC0R4, R2 = (2-二甲基胺基-乙基）-曱基_胺基]-苯 基，R4 =吡咯-3-基]，化合物143
1H焖 MR (400 Mte)，灸你网 DMSOA): 1141 (fe，1H)，12J2 (bs，1H)，104 (te， 1H), 10.29 (bs, ΪΗ), 8.26 (d, J=2,7 IH), 7.89 (4 J^8.9 Hzs 1H), 7J3 (m9 IH), 7.58 (d, J-7.6 Hz, 2H), 7J7 (s5 IH), 6.81 (d, J-I.9 Hz, tH), 6.51 (s, 1H), 6.43 (4 J^8 9 Hz, IH), 4.29 (bs, 2H), 3.59^3.49 (¾ 4HX 2.86 (s5 3H), 2.69 (m, 2H), 2.28 (s, 6H). 1H- 11比咯-2-叛酸[2-[5-(3, 5_二氟-苯石黃醯 基）-4, 5, 6, 7 -四氫-1Η-σ比嗤并[4, 3-c]ϋ比口定-3-基胺基曱 醯基]-5-(2-二甲基胺基-乙氧基）_苯基]-醯胺 [(I)，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B:CR2, R=3, 5-二氟苯基，Rl = 丽C0R4，R2 = 2-二曱基胺基-乙氧基，R4 =吡咯-2_基]，化合 物167
lH^NMR (400 MHz), ξ (ppm, DMSO^); 12.40 (bs, IH), 12.35 (bs5 IH), 1IM (bs, IH), 10,64 (bs, IH), 8J4 (d, J-2.5 Ήζ, IH), 8.03 (d? J=8,8 IH), 7.64 (m, IH), ?.5S (d, J=4,9 Ife, 2H), 7.02 (s3 1H), 6.79«6,73 (m, 2H), 6.17 {s, IH), 4.31 (bs, 2HX 4.17 (% J-5.6 2H), 3.57 (m, 2H)S 2,74-2,67 (m, 4H), 127 (s, 6H), 187 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 200804377 1Η-吡咯-2-羧酸{2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7 -四氫-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺基曱醯基]-5-甲氧 基-苯基}-醯胺[(I)，Ra=Rb=H，A=D=E = CH，B=CR2, R=3, 5-二 氟苯基，R1=NHC0R4，R2=甲氧基，R4=吡咯-2-基]，化合物 189
IH-NMR (400 MHz^ δ (ppm, OMSO-d^ 12,40 IH), 1237 (b% !H)5 1L83 (bss iH), IQM (Is, IH), 8J6 (4 J=2.7 Hz, 1H), 8.05 (4 J=8,9 1H), 7J4 (m, 1H), 7J9 (d, i-4.8 Hz, 2H), 7 02 (m, 1H), 6J8-173 (m, 2H), 6J7 (i^ 1H), 4J1 (bs, 2H), 3.87 3HX 3.58 (¾ 2H)y 2.71 (m, 2H), lH-p比17各-2-魏酸{5-曱氧基-2-[5 -（ °比咬-3-石黃酿 基）-4, 5, 6, 7_四氫-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺基-甲醯 基]-苯基}-醯胺[(I)，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B=CR2，R=3-吡啶 基，R1=NHC0R4，R2二曱氧基，R4二吡咯-2-基]，化合物190
IH-NMR (400 MHz)t $ (ppm, DMSO^)： 12.40 (bs, 2Η)ν 11J4 (bs, I Η), 10,65 (bs, ΙΗχ 9M (d, J-2J Hz, 1H), 8.85 {dd, 11-5.0 Hz, J2-1.5 Uz91¾ 8.36 (d, J=2J Hz, IE% 8.24 (m, IH), 8.05 (d, J=8.8 Hz, IU\ ΊΜ imf 1H), 7.04 ixnf IH), 6.8^6.73 (m, m% 623 (m, 1H)? 4M (bs, 2H), 3.87 (s, 3¾ 3.56 (m, 2H), 2,70 (m, 2H). 1H- 11比17各-2-叛酸{2-[5-(3，5-二氣-苯石黃酿 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 188 200804377 基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-σ比吐并[4, 3 -c] 口比定-3-基胺基曱 醯基]-3-氟-苯基}-醯胺[〇)，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B=CR2, R二3,5_二氟苯基，R1 =丽C〇R4, II，比哈-2-基]，化合 物197
F IH^NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO^): 1Z39 (bs, !H), lLS0(bss IH), 10,73 (bs, 1H}, 10.24 (bs? 1H), 8,03 (d, J-S.2 Mz, 1H), 7.66 (m, IH), 7.56^7.49 (m, Μ% 7M (t, J-9J Hz, !H), 7.01 (s, !H), 6,80 (s, !H), 6J7 (m, 1H)? 4J1 (bs, 2H), 3J4 (na, 2H)S 2 J1 (m, 2H). 1Η-σ比洛-2 -缓酸[2-[5-(3, 5 -二 l -苯石黃酷基）-7, 7-二 曱基_4, 5, 6, 7-四氫-1 Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺基曱 醯基]-5-（4-曱基-哌畊-1-基）-苯基]-醯胺[(I)，Ra=Rb= 甲基，A=D二E二CH，B=CR2, R二3, 5-二氣苯基，R1=NHC0R4， R2 = 4-曱基旅讲-1-基，尺4 = 0比洛-2-基]，化合物294
IH-NMR (400 ΜΗζ), δ (ppm, DMSO^): 1158 (s, IH), 12,43 (s, 1H), 1L7I (s, 1H), 10.40 (s, IH), 8J5 (d, J2=156 Hz, 1H), 7.94 (d, JI-9J4 He, IH), 7.61 (m, IH), 7.55 (叫 2H), 7.02 (% 1H), 6,71 批 2H)，6+16 (1¾ 1HX 4J2 (s, 2H), 3,40-3,28 (叫 4H)， 3,20 (% 2H), 2,48 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 131 (s, 6H). 四氫-旅喃-4 -叛酸{2-[5-(3，5-二氟-苯石黃酿基）-7，7- 189 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 200804377 二甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺基 曱醯基]-5-咮啉-4-基-苯基卜醯胺[(I)，Ra=Rb=曱 基，A=D二E=CH，B=CR2, R=3, 5_ 二氟苯基，R1=NHC0R4, R2=咮 琳-4-基，R4=四氫旅喃-4-基]，化合物376
IH-NMR (400 MHz), 8 (ppm, DMSO-40： 1257 (s, 1H), 11,79 (s, I H), 1037 (s, lH)f 8.24 (bd, 2.2 Hz, 1H), 7.91 (d3 i= 9,0 Εζ, 1H), 7.72 {m? !H), 7.60 (m, 2H), 6J3 (dd3 Jl- 2.2 Ife，J2=㈣ 1¾ 1H)，403 (bs，2H)，3.88 (m, 2H), 3 J6 ⑽，4H>，JJ7 (m，2¾ 3.26 (m, 4H), 3J6 (bs, 2H), 2.55 (m, 1H), L78 (m, 2H), IM 2H), 1 JO (s, 6H). 111-吼17各-2-叛酸{2-[5-(3，5-二氟-苯石黃酿基）-7，7- -甲基_4, 5, 6, 7-四氫-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺基甲 醯基]-5-σ比咯咬-1-基曱基-苯基}-醯胺[(I)，Ra=Rb=甲 基，A=D=E=CH，B=CR2, R=3, 5-二氟苯基，R1=NHC0R4, R2 = l〜 °比口各咬甲基，R4 = u比咯-2-基]，化合物471
IH^NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO^): 12M (s, IH), 1L83 (sf 1H)? 11.77 (s, !H), 10,71 (s, !H), 8,59 (bs, 1H), X96 (d, Jl=8.54 Hz ,1H), 7,68 (m, IH)? 7,55 (m, 2H),
7.12 (d，bM㈣.54 Hz，1H)，X02 (m，ΪΗ)，6‘72 細，1¾ 6J7 (nMH)，4_14 (s，2HX 3^7 (m, bs5 2HX 3*20 (0¾ 2H), Z52 (m, 4H), L75 (rr\ 4H), 1.31 (m, #i). 1H-吡咯-2_羧酸{2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7—二 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 190 200804377 曱基-4, 5, 6, 7-四氫-1 Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺基曱 醯基]-苯基}-醯胺[(I)，Ra二Rb=曱基，A=B二D=E=CH，R=3, 5-二氟苯基，1^1=丽001^4，1^4 = '1比咯_2-基]，化合物489
m-N臓(400 MH咏 δ (pj^ DMS04): 1163 (s，ΙΗχ 11·81 (s，m)，10J4 (s，IH)， 8.57 (d, J^8.42 Hz, 1H), 7.98 (4 J-7.56 Utf IH), 7.67 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 2H), 7J7 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), Ol (m, lH)f 6Λ6 (m, !H)? 4.13 (s, 2H), 3J8 (s, 2H)? i.30 1H-吡咯-2-羧酸[2-（5-曱磺醯基-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吡 唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺基甲醯基）-5-（4-曱基-哌讲-1-基）-苯基]-醯胺[(I)，Ra = Rb=H，A=D=E=CH，B=CR2，R=曱 基，Rl^NHCORLR〗^1^：-曱基口辰〇井-1-基，尺扣吼嘻-2-基]’化 合物8 9
cfr 1H-NMR (400 MHz), δ (ppoi, DMSO^: 12J0 (s, 1HX 11.51 (s, 1H), 10.46 (¾ 1H), 836 (d, J2=2.56 Hz, IH), B.22 (s, 2H), 7.95 (d, Jl=9.02 Hz, 1¾ 7.01 (m, IH), 6.76 (m, 1H), 6.71 (άά, n^9m Hz, J2-2.56 ffe, 1H), 6J8 (m9 JH)? 424 (s, 1H), 3,53 (m, 2H), 3,40-3.30 (m, 4H), 2,93 (s, 3H)S 2.82 (m, 2H), 2.48 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四 氫-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4-（4-曱基-哌讲-1-基）-节醯胺[(I)，Ra=Rb=曱基，A=D=E=CH，B=CR2, R二3, 5-二 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 191 200804377 氟苯基，R1=H，R2 = 4-甲基哌讲-卜基]’化合物2
1H-NMR (400 Mfe), 6 (ppm, DMSO-^): 1147 (bs, 1H)? 10.16 (s, 1¾ 7.88 (d, J=8.90 Hz, 1H), 7JO (m, IH), 7.56 (ιο, 2H), 7.00 (d, J-8,90 Hz, IHX 4.02 (s, 2H), 3 J%3.28 (叫 4H), 3J6 (s，2H)，2-57148 ㈣ bs，4H)，2,29 (s*3H)，L29 (s，6H). N_[5-（3，5 -二氣-苯石黃酿基）-7，7一 曱基-4，5，6，7-四 氫-1Η-σΛσ坐并[4, 3-c]n比咬-3-基]-2-(2-σ比咬-4-基-乙酿 胺基）-节酿胺[(I)，Raz:Rb=曱基，A^B^D^EcCH，^3，5-二氟 苯基，R1二NHC0R4，R4=吡啶-4-基-甲基]，化合物500
IH-NMR (4(K3 MHz)s δ (ρρπι, DMS〇-c4)" 12.58 (s5 1HX 10,84 (bs, IH), 10.60 (bs, 1HX 8.41(ds J-6J3 Hz, 2H), 8,12 (d, J=7J4 Hz, 1H), 7.82 (4 J=7J4 El, 1H), 7.70 {tt5 1=9 Hz and 2J Hz, IH), 7.60-7.51 (m, 3H), 732 (d, 1=6.13 Ezf 2U% 122 (t, J=7J4 Hzs 1H), 407 (s, 2H)S 3.76 (s, 2H)t 3.16 (s, 2H), 1J 1(% 6H), 1 Η- σ比洛-2 -叛酸{2 - [ 7, 7 -二曱基-5-（ °比咬-3 -石黃醯 基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吼唑并[4, 3-c]。比啶-3-基胺基甲 醯基]-苯基}-醢胺[(I)，Ra=Rb=甲基，Α二B=D=E=CH，R= 口比 口定 -3-基，R1=NHC0R4，R4 =吡咯-2-基]，化合物 540 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 192 200804377
IfrHMR (400 MEz% δ (ppm, DMSO-c4)： 12M (s, 1H), 1L8! (bs, IH), 1IJ5 (bs, 1HX 10J5(s, 1H}3 8J8(d, 95 Hz, 1H), 8.88 (dd, i-4.85 and 1 95¾ 1H), 8J7(d, J-8.24 Hz, 1H), 8J9 (dt, i-8.24 aiid !,95 Hz, ΪΗ X 7.97 (d, J-7.64 Hz, 1H), 7,65 (m, IH), 7,58 (t, 1=7.64 Hz, IHX 7J7 (t, 1=7.64 Hz, 1H), 101 (bs, Iti), 6.72 (bs, 1H), 6.23 (dd, J - L66 H2, IH), 4.1Ϊ (s? 2H), 3.15 (s, 2H)? 130 (s, 6H). 四氮-旅喃-4-叛酸{2-[5-(3，5 --一亂-本石頁自&基）-7，7- 二甲基-4，5，6, 7-四氫-1Η-ϋ比峻并[4, 3-〇:]°比口定-3-基胺基 曱醯基]-苯基}-醯胺[(I)，Ra=Rb=曱基，A=B=D=E=CH，R= 3,5-二氟苯基，R1=NHC0R4，R4=四氩-哌喃-4-基]，化合物 496
F 1H-NMR (400 MH2), § (ppm, DMSO^: 12M (s. IH), IQM (s? IH), 10.63 (¾ 1H), 8 J4 (d, J=8.2S 他，1HX 7J9 (d, 1=7.69 Hz, 1H), Z72 (tt >免07 and 2J7 Hz，1HX 7.6^7.51 (m, 3H), 7.20 (% 1=7.69 1H), 4.09 (s, 2H), 3.9^3 J5 (m, 4H), 3.16 (s, 2H)，2·57 (uUH)，1·8Ι-1.58 _ 4H)，L30 ㈣ 6H> 1H-吡咯-2-羧酸{2-[5-（3, 5-二曱基-異崎唾-4-磺醯 基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吼唾并[4, 3-c]/比咬 -3-基胺基曱醯基]-苯基卜醯胺K1)，Ra=Rb=曱基， A=b=D=E=CH，R=3, 5-二甲基-異噚唑一4-基，R1=NHC0R4, R4 = 吡咯-2-基]，化合物542 312XP/發明說明書(補件)/%-〇5/95145305 193 200804377
IH^siMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO^): 12.63 (s3 1H)S 11.86 (bs, 1H), 11,81 (bs, 1H), 10.79 (s, 1H)? 8,57 (d, J-8,55 Hz, 1H), 8J1 (d, >8.1 Hz, 1H)? 7.58 (t, J^7.2 Hz, 1H), XI6 (t, J-8J Hz, IH), 7,01 (m, 1H), 6.70 (bs, IH), 6J7 (¾ 1H)? 4,17 {s, 2H), 3.22 (s, 2H), 2J7 (s, 3H), 2JI (s? 3H), 129 (s, 6H). N-[5-(3，5 -二氟-苯石黃醯基）-7，7-二曱基-4，5，6，7-四 氮一 1H -。比唾并[4, 3-c]11比咬-3-基]- 2-（2 -。底咬-1-基-乙酿 胺基）-¥ 醯胺[(I)，Ra=Rb=曱基，A=B=D=E=CH, R=3, 5-二氟 苯基，R1=NHC0R4，R4 =哌啶-卜基-曱基]，化合物499
IH-NMR (400 ΜΗε), δ (ppm, DMSO-^)： 12J7 (s, 1H), 1L55 (s, 1H) 10,67 (s, 1H), 8.47 (d, J-8,19 i H), 7 J2 (d, J=7.34 H^s IH), 7J2 (tt, J=9J and 232 Hz, IH), 7,59 (m, 2H), 7J5^50 (m, 1H), 7J7 (t, J = 8.19 Hi, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,16 (s, 2H), 2J9 (s, 2H)S 2J3 (1¾ 4H), 1.37 (m, 4H)? 1.30 (s? 6H), 1.14 (tn, 2H), 1-甲基-旅咬-4-魏酸{2-[5-(3, 5-二氟-苯石黃醮 基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶 -3-基胺基曱酿基]-苯基}-酿胺[(I)，Ra=Rb=甲 基，A=B二D = E=CH，R二3, 5-二氟苯基，R1=NHC0R4, R4 = l- 甲基〜 旅咬-4-基]，化合物498 194 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95 M5305 200804377
1H-NMR (400 ΜΗ^χ δ (ppm, DMS〇4i}： 12.60 (¾ 1H), 10.93 (s,lH), 10.61 (s? 1H), 8J1 (4 J-8J Hz, iH), 7,86 (d, J^7.65 Hz, IH), 7.70 (tt5 J^8.94 and 2J9 Hz, 1H), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.53 (t, J=8J HzT 1H)? 7J8 (% J-7.65 Hza 1H), 407 (s, 2H)S 3.15 (s, 2H), 2.86 (bs5 4H), 2.27-2.18 (m, 4¾ 1.86-1.80 (m, 2H), L67 (m, 2H), L29 (s, 6H). 四氫-σ辰喃-4 -叛酸[2-[5-(3, 5 -二氟-苯石黃酿基）-7，7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氳-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺基 曱醯基]-5-(4-曱基-哌讲-1-基）-苯基]-醯胺 [(I)，Ra = Rb=甲基，A二D=E=CH，B=CR2，R二3,5- 二氟苯 基，R1二NHC0R4, R2 = 4-曱基哌讲-1-基，R4=四氫-哌喃-4-基]，化合物293
1H.NMR (400 ΜΗή,《⑽巩 DMSO〇: J155 _，IH)3 Π·79 (bs，1H)，10.32 ($， 1H), 8JI (m, m\ 7M (m, 1H>, 7,70 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 6,68 (τη, 1H), 401 (bs, 2H)? 3,85 (na, 2H), 3.26-338 (m, 4H), 3,14 (s, 2H), 2.44 (m, 4H), 2J2 (bs, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.28 (st 6H). 1-曱基-1H-吡咯_2-羧酸[2-[5-（3, 5_二氟-苯磺醯 基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶 -3-基胺基曱醯基]-5-（4-曱基-哌讲-1-基）-苯基]-醯胺 [(I)，Ra=Rb二甲基，A=D=E二CH，B=CR2, R二3, 5-二氟苯基，Rl = 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 195 200804377 丽C0R4, R2 = 4-曱基哌啡-卜基，R4 = l-曱基-1H-吡咯-2_ 基]，化合物2 9 5
1H-NMR (400 Mtfa)，& (ppm^ DMS0-4); 12.56 (bs，IH)，12.40 你，1H)，10.37 (bs， lH)f 8.30 (m, IHJ, 7.90 (οι, IH), 7,66 (m, !H), 7.53 (m, 2H), 7,03 (rn, IH), 6,75 (ra, 1H)S 6J0 (1¾ IH), 6J5 (m, 1H), 4.07 (bs, 2H), 3.91 3H), 3.26^338 (¾¾ 4HX 3.17 (ms 2H), 2.46 (m, 4H), 2.23 (bs# 3H), 1.29 (s, 6H). 1H-吼咯-2-羧酸{2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7-二 曱基-4，5，6，7 -四氮-111-°比0坐弁[4，3-c]utb咬-3-基胺基曱 醯基]-5-咪琳-4-基-苯基}-酿胺[(I)，Ra=Rb=甲 基，A = D = E=CH，B = CR2, R=3, 5-二氟苯基，R1=NHC0R4, R2=味 琳-4-基，R4=1H-σ比17各-2-基]，化合物363
1H-NMR (400 MHz), a (ppm, DMSO^)： 12J9 (bs, IH), 12.42 (bs, IHX 1U2 (bs, 1H), 10.43 (hs, IH), 835 (m, IH), 7.95 (m, !H), 7.68 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7,02 (m, iH), 6/71 (取 2H), 6J7 _ IHX 4J2 (s, 2H), 178 (叫 4H>, 3,32 (叫 4HX 3·20 ^ 2H)， 1,31 (s, 6H). (S)-1-甲基-σ比咯咬-2-羧酸{2-[5-（3，5-二氟-苯石黃酿 基）-7，7-二曱基-4，5，6，7-四氮 -111-〇比°坐并[4，3-〇]〇比 口定 -3-基胺基曱醯基]-5-咮啉-4-基-苯基}-醯胺 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 196 200804377 [(I)，Ra=Rb=甲基，A=D=E=CH，B=CR2，R=3,5-二氟苯 基，R1=NHC0R4，R2 =味琳-4- 基，R4 = (S)-1-曱基 -n比洛 σ定-2-基]，化合物368
1H»NMR (400 MHz)，我❺网 DMSCN4): 1154 (bs，1ΗΧ 12J5 (bs，】 Η}，10,28 (te, 1H), 8J2 (m, IH), 7J6 (m, ΪΗ), 7.71 (ra, !H), Z55 (m, 2H), 6.73 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3,76 (pk 4H), 3.25 (m, 5H), 3,03 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2,09-2.34 (m, 2H), IMAMim, 3H}? L30 (s, 6H). 1H -°比17各-2 -叛酸{2-[5-(3，5-二氟-苯石黃醯基）-7，7-二 曱基-4，5，6，7 -四氫-111-0比〇坐并[4，3-c]。比咬-3-基胺基曱 醯基]-5-二曱基胺基-苯基}-醯胺[(IXRa^Rb^曱 基，A = D=E = CH，B=CR2, R=3,5 -二氟苯基，R1=NHC0R4, R2=二 曱基胺基，R4 = 1H-吡咯-2-基]，化合物389
IH^NMR (400 ΜΜζ), δ (ppm, DMSO-^t 12.56 (bs, IH), 11.73 (bs, 1H), 10.31 (bs, ΪΗ), 8.17 (d? Hz, 1HX 7.92 (bd, 1H)? 7.68 (m, !H), 7.56 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 6J0 (m, 1HX 6.46 (m, 1HX 6.15 (m, 1H), 4.12 (bs, 2H), 3.19 (m, 2H), 3,04 (s, 6H), U i (s，_ 1-曱基-1Η-σ比咯-2-叛酸{2-[5-(3，5-二氟-笨石黃酿 基）-7，7_二曱基-4，5，6，7- 四氫 -1!1-0比口坐并[4，3- <3]°比 口定 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 197 200804377 -3-基胺基甲醯基]-5-二甲基胺基-苯基}-醯胺 [(1)，[^=肋=甲基，八=04=(：1^=〇[?2，1^3,5-二氟苯 基，Rl^NHCOIM，R2=二曱基胺基，R4 = l-曱基-1H - ϋ比略-2-基]，化合物545
1H-NMR (400 Mfe), δ (ppm, DMS0«4)： 1256 (bs, IH), 10.30 (bs, 1H), 8.13 (d, J-2.68 Hz, ΙΗλ X91 (d, 3^9M Mzt IHX 7.68 (rn, IH)5 7.56 (m, 2H), 7.05 (m, IH)S 6J7 (m, IH), 6,46 (m, 1H)S 6.07 (m, IH)? 409 (bs, 2H), 3,93 (s, 3H), 3J9 (s, 2H), 3.04 (s，6H), 1.31 (s，6H), 四氳-旅°南-4 -叛酸{2-[5-(3，5 -二氟-苯石黃醯基）-7，7-二曱基-4，5，6，7 -四氫-1Η-σ比唾并[4，3- (2]口比〇定-3-基胺基 曱醯基]-5-二曱基胺基-苯基卜醯胺[(I)，Ra=Rb=曱 基，A^D^E^CH，B = CR2，R=3，5 -二氟苯基，R1=NHC0R4，R2 =二 曱基胺基，=四氮底喃-4-基]’化合物402
1H-NMR (400 MHzlbXppm, DMSO-c^): 12.55 (bs5 IH), 11.96 (bs, IH), 10,25 (bs, IH), 8.05 {dt i=2J6 Hz? IH), 7J7 (d, J-9J4 Hz, IH), 7 J2 (m, IH), 7.58 (m, 2Ηχ 6.47 (m5 IH), 4.03 (s, 2H), 3J8 (m, 2H), 3.27-3M (1¾ 2H), 3J6 (s, 2H)f 3.01 (s, 6H), Ϊ.77 (m, 2H), 1.66 (m, 2H)t L30 (s, 6H), (S)-1-曱基-°比咯咬-2-叛酸{2-[5- (3，5-二氟-苯石黃酿 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 198 200804377 基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氩-ΙΗ-吼吐并[4, 3-c] 口比口定 -3-基胺基甲醯基]_5-二曱基胺基-苯基}-醯胺 [(I)，Ra=Rb=曱基，A二D=E=CH，B=CR2，R=3,5- 二氟苯 基，Rl=丽C0R4, R2=二曱基胺基，R4 = (S)-1-甲基-吡咯啶 -2-基]，化合物394
m-mm (400 MHz), δ (ppm, DMS0.^): 12J2 (bs, 1HX 12.26 (bs, 1H), 10J6 (bs, !H), 8；14 (bd, lH)f 7.84 (d, J-8.90 Hz, 11¾ 7J0 (mf 1H), 135 (m, 2H), 6,46 (mf IH), 4.08 (s, 2H), 3,15-3.29 (m, 1H), 2.96^3.08 (m% 8H), 2.86 (m, IH), 2.23^2.34 (m, 5H), 2J0^22 (oif !H), L644.83 (m, 3H), L3© (s, 6H), (實施例17) 1H-吡咯-3-羧酸[2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7 -四氫-1H-11比σ坐并[4，3-(2]ϋΛσ定_3 -基胺基曱酿基]-5-(4-曱基-哌讲-1-基）-苯基]-醯胺[(I)，Ra=Rb二Η，A=D=E=CH，Β = CR2, R=3, 5-二氟苯基，R1 二NHC0R4, R2 = 4-曱基哌畊-1-基，R 4 =吼咯-3 -基]，化合物3 0
5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-3-(4-(4-甲基-哌讲-1 -基）-2-{[1_(甲苯-4-磺醯基）_1H-吼咯-3-羰基]-胺基 312XP/發明說明書(補件)/%-05/95145305 199 200804377 苯曱醯基胺基）-4, 5, 6, 7-四氫-吡唑并[4, 3-c]吡啶-1 一羧 酸乙酯（0.4克，0.57毫莫耳）於1，4-二崎4 (30毫升）之 溶液於室溫以IN NaOH(10毫升）及水（20毫升）處理20小 時。然後反應混合物於二氣曱烧-水1 :1 (2 0 0毫升）稀釋。 有機層經分離，以食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及蒸發至 乾。反應混合物首先使用二氯曱烷-曱醇一30%丽AH 100:10:1作為洗提劑，藉矽氧凝膠管柱層析術純化，接 著藉製備性HPLC純化，獲得標題化合物，呈嗶嘰色固體 (〇· 09 克，29%產率）。 1H-NMR _〇 Mlfe)，δ _叫 EJMSCN4): 12.25 (s，1MU1.34 (s，1戰陳40 (& 1H)， 8,40 (d? 12^=2.56 Mz, 1H), 7.90 (d? Jl-9,03 He, !H), 7,60 (m5 IH), 7.56 (m, 2H), 7J4 (m, 1H}? 6J8 (m, 1H), 6M (dd, 11-9.03 Hz, J2-2J6 Hz, 1H), 6.47 (mf 1H), 4.27,4,25 (s，期，154 2H)，謂 _ I祕(叫聊，14S ㈣ 4H), 2 23 物之混合物。
下列化合物（嗶嘰色固體，〇· 〇2克）也係自製備性HPLC 分離。 1H-吼咯-3-羧酸[2-[5-（3-氟-5-曱氧基-苯磺醯 基）-4, 5, 6, 7-四氩-1Η-吼唑并[4, 3-c]。比啶-3-基胺基曱 醯基]-5-（4-甲基-哌畊+基）—苯基]一醯胺 [(I)，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B=CR2，R=3-氣 _5- 甲氧基苯 基，R1=NHC0R4，R2 = 4-甲基旅啡-1 一基，R4 =吼略-3-基]，化 合物67 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 200 200804377
IH-NMR (400 MH2), § (pp^ DMSO^: 1126 (s, ΪΗ), 1134 (s, 1H), 10.42 (s, 1H)? 8.41 (4 J2-2.56 Hz, 1H), 7J〇 (4 JI=9J3 m 1H), 734 (m, 1H), 7J2-7.I4 (1¾ 2H), 7J2 (m, 1H), 6,79 (m, 1B^ 6M (dd, 11=9.03 J2-2.561¾¾ IH), 6.48 (m, 1H), 427, 4.25 (s，2HX 3 J1 (s，3H)，3,60429 紐)，2,64 2取 145 _ 側^2.23 (s， 異構物之混合物。 如前文說明操作，製備下列化合物： 1肸吡咯-3-羧酸[2-[5-(3,5-二氟-苯磺醯基）-7,7-二 曱基-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺基曱 酿基]-5 -（4-甲基-旅讲-1-基）-苯基]-酿胺[(I)，Ra^Rb^ 甲基，A二D二E=CH，B=CR2, R = 3, 5-二氟苯基，Rl=丽C0R4, R2 = 4-曱基哌畊-1-基，R4 =吡咯-3-基]，化合物296
1H-NMR (400 MHe), S (ppm, DMSO^： 12J8 (s, IH)? 1221 (s, iH), 1U6 (s5 IH)5 10.35 (% IH}% 8,41(d? 12^236 Hz, IH)S 7M (ds 11=9,02 Hzt IH), 7J6 (01, IH), X55 (m, 2H), 7.35 (te, 1H), 6J2 (d, bs, J=2JXJ 1¾ 1H), 6M (d, bs, Jl-9,02 He, IH), 6.46 (m, bs, !H), 4.11 (% 2H), 3,83-3.24 (m, 4H), 3.19 (¾ 2H), 147 (m, 4H), 2.25 (¾ 3H), 1.31 (s, 6H). 1H-17比17各-3 -缓酸{2-[5_(3，5 -二敗-苯石黃酿基）-7，7-二 曱基-4，5，6，7 -四氫-1Η-σΛσ坐并[4，3-c]12比咬-3-基胺基曱 醯基]-苯基}-醯胺[(I)，Ra=Rb=〒基，A=B=D=E=CH，R=3, 5- 201 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 200804377 二氟苯基，R1=NHC0R4，R4 =吡咯-3-基]，化合物490
IH-NMR (400 ΜΜ)9 δ (ppoi, PMSD^: 12.64 (bs, 1H), IL52 (bss 1H), J L38 (bs, LH), 10,69 is, IH), 8J9 (d, J=8.42 Hz, 1H), 7.96 (dd, M1J1 Hz. IH), 7,67 (tt, J=9J6 and 2.14 H2? iH), 7,59-7.52 (m, 3H), X39 (m, ΪΗ), 7J6 ft J = 7,77 IH), <SJ3 % J=2.46 Hz, 1H), 6.47 (bs, 1H)S 4J3 (bs, 2B), 3J8 (bs, 2H), 131 (st 6H). (實施例18) 2-（2-胺基-乙酿胺基）-N-[5-(3，5-二氟-苯石黃酿 基）-4, 5, 6, 7-四氳-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4-(4- 曱基-哌讲-1-基）-节醯胺[(I)，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B= CR2, R=3, 5-二氟苯基，R1 二NHC0R4, R2 = 4-曱基哌啡—1一 基，R4 =胺基甲基]，化合物1〇之製備
N - FM0C-甘胺酸羰基氯（4當量，3.04毫莫耳）於無水 THF(3毫升）之溶液添加至3-[2-胺基-4-(4-曱基辰啡 -1-基）-本曱醯基胺基]一5 -（3，5-二氟-苯石黃酿 基）_4, 5, 6, 7-四氫-吡唑并[4, 3-c]吡啶-1-羧酸乙酯鹽酸 鹽（0.48克，0·76毫莫耳）及N，N-二異丙基乙基胺（6當 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 202 200804377 里0.80¾升’4.56耄莫耳）於無水THF(1〇毫升）之溶液， 維持於室溫於攪拌下。混合物加熱至5〇χ：2小時，蒸發至 乾，攝取於二氯甲烷（2〇毫升），以水（2Q毫升）、食鹽水 (2 0耄升）洗務，以硫酸納脫水及蒸發。旅咬（2 〇當量，1 · 5 笔升）及曱醇（ίο毫升）添加至粗產物，於4(rc持續攪拌2 小日守。於瘵發去除溶劑後，混合物藉製備性HPLC-MS純 化。含產物之洗提分經蒸發，殘餘物以冷曱醇濕磨，獲得 標題化合物，呈無色固體（0150克，33%產率）。 i H~NMR (400 MHz), S (ppm, DMSO-^)： 12JO (ha, 1H), 10.31 (s, IH), 8,26 (d, J2=2.44 Hz, 1H), 7.77 (d? Jl=8,90 He, IH), 7.65 {in, IH), 7.60 (mf 2M% 6J2 (d,
Jl-8.90 Hz, 1H)S 4J9 (s, 2H), 3J2 (m, 2H), 3.28 6H), 2J0 (mf 2H), 2,46 m, 2.24 (st 3H). 以類似方式操作，獲得下列化合物： N-[5-(3, 5-二氟-苯石黃酿基）—4, 5, 6, 7 -四氫-1Η-σ比峻并 [4，3- C]0比ϋ疋-3-基]-2-（2 -曱基胺基-乙酿胺基）- 4-(4-曱 基-哌畊-卜基）-节醯胺[(I)，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B=CR2， 胙3, 5-二氟苯基，R1=NHC0R4, R2=4-曱基哌讲-1-基，R4 = N-曱基胺基曱基]，化合物11
IH^NMR (400 MH2), δ (ppm, DMS〇4)： 12.29 (s, IH), 10.29 (s, 1H)5 8.30 (d, J2=2；19 Hz, IH), 7,81 (ds 11=9.02 IH), 7,65 (ma IH), 759 (m, 2H), 470 (4 Jl-9.02 Hz, IH), 4.21 (s, 2H), 3,54 2HX 3.29 (m, 4¾ 3,22 (s, 2H), 2.69 (οι, 2H), 2.46 {m, 4H), 2.29 (s, 3H)? 2.25 (s, 3H), 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 203 200804377 2-((R)-2_胺基-丙醯胺基）-N—[5 —(3,5—二氟-苯磺醯 基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-。比唑并[4, 3-c]吼啶—3 —基]-4—(4 — 曱基-旅讲-1-基）-节醯胺[(I )，Ra=Rb：zH，A=zD=E=CH，B=CR2， 胙3,5-二氟苯基，Rl4HC〇R4，R2r=4-曱基哌讲一卜 基，R4 = (R)-1-胺基乙基]，化合物13
JH^NMR (400 B (ppm, DMS〇4)： I2.27(s, !H)t10,28 (bs, IH), 8.25 (d, J2=2,4 3Hz, 1H), 7.76 (4 il=8^9I Hz, IH)? 7.63 (m, 1H), 7J8 (m, 2H), 6.67 (d, bs, 11=8,91 1¼ 丨 HX 4Π (s，2¾ 3.50 ㈣ 2H), 3·明（¾ J=6.96 Hz，丨戰 3.25 _，4H)，2,68 椒 2HX 2崩（οι, 4H), Z22 (s，3H)，L23 (4 卜錄6 _ 3H), 2-((S)-2 -胺基-丙醯胺基）-N-[5-(3, 5 -二氟-苯石黃醯 基）-4, 5, 6, 7 -四氩-1H-°比唾并[4, 3-c]17比咬-3-基]-4-(4-曱基-哌畊-1-基）-节醯胺[(I)，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B=CR2， R=3，5- — 亂本基，Rl^NHCOR^R〗1^-曱基旅 〇井-1-基，R4=(S)-1-胺基乙基]，化合物14
IH-NMR (400 MIfe), δ (ppm, DMSO-4): 12.78 (s, IH)S 1028 (s, 1¾ 8.26 (4 J2-2.44 Hz, 1HX 7,77 (4 11=8.90 1¾ 1¾ 7.64 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 6.68 (d, b$, Jl-8.90 MHz, 1HX 4.18 (s, 2H), 3.51 (m, 2H), 3Ji (¾ J=6,95 Hz, 1H), 327^2$ (m, 4H), 2J9 (¾ 2H), 2.45 (m, 4H), 2.23 (s? 3H), L23 (d, J=6,95 Hz, 3H), 312XP/發明說明書(補件)/96-05/951453〇5 204 200804377 2-（3-胺基-丙醯胺基）—n-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-4, 5, 6, 7 -四氫-1H -吨嗤并[4, 3-C]。比咬-3-基]-4-(4-曱基-哌畊-1-基）醯胺[(I)，Ra=Rb=H，A二D=E=CH，B二CR2， R=3，5-二氟苯基，R1=NHC0R4，R2=4-曱基 σ底讲-1- 基，R4 = 2-胺基乙基]，化合物19
(400 MHz), S (ppm, DMSO^)： 12.31 (bsf IH), 8J4 (d, J2-2.44 Hz, iH), 7,83 (d, Jl-8.90 Hz, 1H)? 7.65 (ra, IE), 7J8 (m, 2H), 6.68 (dda Hz, 12=2,44 1¾ 1H)，4J5 (s, 2H、149 (1¾ 3,27 細，4H}，2J5 (t，J<58 Ha 2Ή)，Z68 _ 2H), 2.43 (m3 4H), 2.40 (t, J=6,58 2H), 2.21 (¾ 3H). (R)-吼咯啶_2-羧酸[2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基） -4, 5, 6, 7-四氳-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺基甲醯 基]-5-(4-甲基-哌讲-1-基）-苯基]-醯胺[(I)，Ra=Rb=H，A=D=E= CH，B二CR2, R=3, 5-二氟苯基，R1=NHC0R4, R2-4-曱基哌讲-1 -基，R4 = (R)-吼咯唆-2-基]，化合物16
IH-NMR (4€0 ΜΗζ), δ (ppos, DMSO-^): 12,28 (bss 1H), 12.20 (bs, 1H), 10.27 (bs, IH), 8J0 (d, J2=2.44 Hz, lH)f 7.77 (4 JI-8,90 Hz, IH), 7,65 (m, IH), 7J9 (m, 2H), 6.70 (d, Jl-8.90 !H), 424 (s5 2¾ 3.72 (dd, J1-8.9D He, J2-5.00 Ηζ? 1H), 3.65-
3,5 (m, 2H), 3.27 (m, 4H)S 2M-2M (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.46 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 103 (¾ ΪΗ), 1.82(03, 1H), L6I 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 205 200804377 (S)-吼洛咬-2-叛酸[2-[5-(3,5-二氟-苯石黃醯 基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺基甲 酿基]-5-（4- 曱基-旅。井-1 - 基）苯基]-酿胺[(I)，Ra^Rb^H，A^D^E =CH，B=CR2, R=3, 5-二氟苯基，R1=NHC0R4, R2=4-曱基哌讲-1 -基，R4KS)-吼洛咬-2-基]，化合物15
IH^NMR im MHz), δ (ppm, DMSO^： 12,28 (% 1H), 12.20 (Μ, 1H), 1027 (bs, 1HX 8.30 (4 J2=2M 1H)? 7.78 (d, 11=8.90 Hz, IH), 7.65 (m, 1H), 7J9 (m, 2H), 6M (ds 11^8.90 Hz, IH), 4.24 (s, 2H), 3,72 (dd, J1=9J4 Hz, J2^5；12 Hz, IH), 3.65» 3,47 (m, 2HX 3J7 (m, 4H), 2J9 (m, 1H), 2,80 (m, IH)? 2M (m, 2H), 2.46 (αι, 4H), 2.24 (s, 3H)S 2,04 (m, IH), IM (m, 1H), L61 {m, 2H). 口底口定-4-叛酸[2-[5-(3，5 -二氟-苯石黃酿基）-4，5，6，7-四 氫-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺基曱醯基]-5-（4-甲基 -略讲-1-基）-苯基]-醯胺[(I)，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B= CR2, R = 3, 5-二氟苯基，R1=NHC0R4, R2 = 4-甲基哌讲-1-基，R4 = tl辰咬-4 -基]，化合物23
1H-NMR (400 ΜΗι), δ {ppm, DMSO^)： 12J2 (s, 1H)S I i.79 (s, 1H), !0J6 (s, 1H), 8.21 (d, J-257 Hz, IH), 7.86 (d, Jt-9.14 1H), 7,63 (m, 1H), Z57 (m, 2¾ 6.68 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 206 200804377 (dd, J1-9J4 Hz, J2-2S7 1H), 419 (s, 2H), 3.51 (m, 2H), 3J1 (ns, 4H), 2.92 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.43 (m 6H), 2.29 (ra, 1H), 2.21 (s, 3HX L75 (¾ 2H), L47 (m, 2H). 口辰σ定-3 -叛酸[2-[5-(3, 5 -二氟-苯石黃酸基）-4，5，6，7-四 氫-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺基甲醯基]-5-（4-甲基 -哌讲-1-基）-苯基]-醯胺[(I)，Ra=Rb=H 基，A = D=E=CH，B = CR2, R = 3, 5-二氟苯基，R1=NHC0R4, R2 = 4-曱基派讲-1-基，1^4二11底咬-3-基]，化合物22
IHWMR (400 ΜΗ球 S (ppm^ DMSCMO: 12J6,12.31 (Η 1HM1J8 (bs，IHUWl 10J5 (bs, 1H), 8J8, 8.17 (d, 12^2.56 Hz, 1H), ?J85 ?J5 (cUl=8.78 ΪΗ), 7.64 (m, IH)t 7.57 (mf 2H), 6J4, 6J8 (d, bss Jl-8J8 1¾ 1H), 4J9 (s, 2H)? 3.51 (m, 2H), 335^ 3·22 扭 4H)，3 06 J卜1L83 1¾ J2樣41 1¾ 1H)，2,80 (¾ 1¾ 2崩⑽，2H)， 2.60 (d4 il-Π J3 !*, J2-9.B7 1¾ IH), 2.44-237 (m, SE% 2J1 (m, 1¾ 2.21 (s, 3H), 1.92 (¾ 1H), L624 J3 (m, 2¾ 1.36 (m, 1H),互變異構物之混合物。 口底咬-2-叛酸[2-[5-(3，5-二氟-苯石黃酿基）_4, 5, 6, 7-四 氫-1Η-σ比唾并[4, 3-c]吼σ定-3-基胺基甲酿基]-5-（4-甲基 -哌畊-1-基）-苯基]-醯胺[(I)，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，Β= CR2, R=3, 5-二氟苯基，R1-NHC0R4, R2 = 4-曱基哌畊-1- 基，R4 = i1 辰ϋ定-2-基]，化合物21 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 207 200804377
f IH^NMR (400 Mm% $ (ppm, DMSO-4): 12.40, 1126 (bs, 1H), I L9I (bs, 1HX 10.26 (bs, 1H), B.27 (d, J2-2.44 Hz, 1H), 7.79 (d, 11-8,90 Hz, 1¾ 7.65-7.58 (m, 3H)t 6.67 (d, bs, Jl-8.90 Hz, IH), 4.23 (s, 2H), 3i3 (m, 2H)S 3.25 (m, 4H), 3；I6 (dd, Jl=9.51
Hz, J2=3.0I Hz, 1H), 2J5 (m, IH), 2,64 (m9 2H), 2,55^2.50 (m, 1H), 2.44 (m, 4H), 2·22 (s，3H)，l.824·23㈣6H)，互變異構物之混合物。 哌啶-4-羧酸{2-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7-二曱基 -4, 5, 6, 7-四氫-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺基甲醯 基]-苯基}-醯胺[(I)，Ra=Rb=曱基，A=B=D=E=CH，R=3, 5-二 氟苯基，R1=NHC0R4，R4=哌啶-4-基]，化合物497
IH^NMR (400 MHz), δ (ppm, DMS0^4): 12.61 (te, 1HX 10.94 (bs, IH), 10,63 (bs, iH), 837 (d, J-8.53 Hz, 1H), 7.89 (d, 1=7.88 1H), 7,71 (ttt J=9J8 and 2.27 Hz, ΪΗΧ 7.61-7.51 (m, 3H), 7.19 (t, l=7J8 Hz, 1H), 409 (s, 2¾ 3.16 (s, 2H), 2.98 (dt,
J=t23 and 335 Eif 2H), Z52 (m, 2H), 2.39 (m, 1H)? L77 (οι, 2H), L53 (ίΐ^2Η), 13Q (s，6H)· (S) - °比咯咬-2 -叛酸{2-[5-(3，5 -二氟-苯石黃酿基）-7，7-二甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺基 甲酸基]-5-味琳-4-基-苯基}-酿胺[(I)，Ra=Rb=甲 基，A=D=E=CH，B=CR2，1^3，5 -二氟苯基，R1=NHC0R4，R2 =味 琳-4-基，比u各咬-2_基]，化合物366 208 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 200804377
IH^NMR (400 MHz), δ. (ppm, DMSO^): I2J2 (fas, IH), 12.14 (bs, 1H), 10,24 (bs, !H), 831 (m, IH), 7.7! (m, 1H), 7J8 (m, 2H), 6JO (¾¾ IH), 4.05 (s, 2H), 3.76 (m, 4HX 3.71 (m, 1H), 3.27-3,29 (ib, 2HX 3.23 (m, IH)? 3J3 (m, 1H), 2M (m, 3H), 2 (i% 1H), 1.83 (m, 1H), IM (m, 2H), UO ($, 6H). (R)-吡咯啶-2-羧酸{2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-4，5，6，7-四氫-1H-吼0坐并[4，3- 〇]°比°定-3-基胺基曱 醯基]-苯基卜醯胺[(I)，Ra=Rb = H，A=B=D=E = CH，R=3, 5-二 氣苯基，1^1=丽(^〇尺4，1^41：：(1〇-0比洛17定-2-基]，化合物236
IH^NMR (4m MHz), δ (ppm, OMSO-di): 1235 (te, 1H), IL70 〇mf IH), 10J! (hs, 1H)5 8.51 (d, I-8J0 1HX 7J0 (d, J-8.10 Hz, 1H), 7M^!M (m, 3H), 7,52 (I, 1=8,10 Hi, !% 7J6 (t, J^gJO Hz, IH), 433-4,22 (1¾ 2H), 3.74 (d4 9*02 and J-5J2, IH), 3.67-3.44 (m, 2H^ 3.03 <bs, lM)f 2J6-X85 (m, IH), 2.83-2 74 (m, IH)S 2,73^2.64 (m, 2¾ 2.1 blM im IH)S IMA.77 (m IH), L68-L56 (m, 2H). (R)-吡咯啶-2-羧酸{2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-口比唑并[4, 3-c]吼啶-3-基胺基甲 酿基]-3-氟-苯基}-酸胺[(I)，Ra=Rb=H，A=B=D=CH，E=CR2, R=3, 5-二氟苯基，Rl=丽C0R4，R2=氟，R4 = (R)-吡咯啶-2-基]，化合 物547 312χρ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 209 200804377
IH^NMR (400 MH2), S (ppm, DMSO-d6): 12.33 (b% 1H), 10.79 (s, IH), 10.76 (s, 1H), 8. !5 (d, J-8J5 Hz, IH), 7.70-7.62 (ra, IH), 7.^7,41 (mf 3H), 7.03 (t, i-8J5 Hz, 1H), 4,42-4.19 (m, 2¾ 3.80-3.78 (m, IH), 3.65-3.45 (m, 2H), 3.19-2 J9 (m, 1H), 2.95^2,80 (m, !H)? 2,75^2,60 (m, 2H), 2AQA35 (m, 1H)T IMAM (m, iH), L65-L49 (m, 2H). (實施例19) 3H-味峻-4-叛酸[2-[5-(3, 5-二氟-苯石黃醯基）-4, 5, 6, 7-四氫 - 1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺基曱醯基]-5-(4-曱基-哌讲-1 -基）-苯基]-醯胺[(I )，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B=CR2, R=3, 5-二氟苯 基，R1=NHC0R4，R2 = 4-甲基哌畊-：l-基，R4=咪唑-4-基]，化 合物38之製備
草醯氯（4· 4當量，0.191毫升，2·2毫莫耳）添加至卜 三笨曱基-咪唑-4-基羧酸（4當量，〇·71克，2·〇〇毫莫 耳）、Ν，Ν-二異丙基乙基胺（24當量，2.1毫升，12毫莫 耳）及4-（Ν，Ν-二甲基胺基）吡啶（4.4當量，〇·27克，2 2 毫莫耳）於THF(20毫升）之溶液，該溶液於室溫維持擾 拌。約經3小時後，加入3-[2-胺基-4-(4-甲基—哌啡一卜 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 210 200804377 基）-苯曱醯基胺基]一5一（3, 5 —二氟—苯磺醯基）—4, 5, 6, 7一 四氫—比峻并[4,3-c]吡啶-1-羧酸乙酯鹽酸鹽（0.32克， 〇· 5毫莫耳），於5〇°c持續攪拌6小時。混合物經蒸發， 以二氣曱烷（50毫升）稀釋，以水（30毫升）、飽和碳酸氫 納（100毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水及蒸發至乾。所得深褐 色油於室溫以4N鹽酸於1，4-二噚咄（5毫升）處理2小 日T 蒸發’添加二乙基胺（10毫升）及曱醇（1〇毫升），於 室溫撥拌48小時。於去除溶劑後，粗產物於矽氧凝膠上， 使用二氯曱烧-曱醇—30% NH4〇H 100:10:1作為洗提劑，藉 急速層析術純化，獲得標題化合物，呈無色固體（〇. 〇87 克’ 28%產率）。 1 關赚(娜 Μ_，δ (P卿 D 廳 〇竭：12.55 ㈣戰 12.3CKS, 1H)，12·26 (s，1H), 10,29 (s, 1HX 8.42 (df J2=232 Hz, IH), 7.79 (411-8 J! !H), 7.72 (s, 1H), 1M (s, 1H), 7.59 (mt 3H), 6.68 (dd, Jl-8.91 Hz, J2-2.32 He, IH), 418 (s, 2H), 3,51 (m, 2H), 3.31 (m, 4H), 2,7t (m, 2H), 2.49 (m, 4H)? 2,26 <bs, 3H> 以類似方式操作，獲得下列化合物： 3H-咪唑-4-羧酸{2 —[5 —(3, 5—二氟—苯磺醯 基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吼唑并[4, 3-c]吼啶-3-基胺基曱 醯基]-苯基卜醯胺[(I)，Ra=Rb=H，A=Bz：D=E=CH，R=3,5一二 氟本基，R1=NHC0R4，R4=咪唾-4-基]，化合物225 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 211 200804377
F IH^siMR (400 MRz), δ (ppm, DMS0^4)： 12.6242.28 (bs, 2H), IL70 (bs, IH), IQM (bs, 1H), 8.63 (d, JN8J2 Hz, IH), 7.90 (bsf IH), 7.77 (bs, IH), 7.70 (s, 1H)S 7.52 (m, IH), 7.55 (m, 3H), TJ2 (m, bs, 1H), 4.26 (bs, 2H), 3.50 (m, bs, 2H), 2 J9 (m, bs, 2H), (實施例20) N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）_4, 5, 6, 7-四氫~1H-吼唑并 [4，3-c]nit^-3 -基]-3-[(1H -σ 比咯-3-叛基）-胺基]-異於 鹼醯胺[(I)，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B=N，R=3,5-二氟苯 基，R1=NHC0R4，R4 =吡咯-3-基]，化合物 239
步驟1· 3-胺基鄰苯二曱醯亞胺基-4-吡啶羧酸 為了於醯胺化步驟中避免副反應，首先將3-胺基-4-吡 啶羧酸保護成鄰苯二曱醯亞胺基衍生物。鄰苯二甲酐 (◦· 97克，6· 57毫莫耳）及3-胺基-4-吡啶鲮酸（〇· 91克， 6. 57毫莫耳）於20毫升乙酸於125°C激烈攪拌24小時。 於冷卻後，於減壓下去除溶劑，所得固體於70°C真空乾 燥’獲得標題化合物（1 · 23克，70%產率）。 步驟2· 3-{[3-(1，3-二酮基-1,3-二氫-異吲哚—2-基）-口比咬-4-幾基]-胺基卜6, 7_二氫-4H-吼嗤并[4, 3-c] °比咬 3 ΠΧΡ/發明說明書(補件)/96·〇5/95145305 212 200804377 -1，5-二羧酸5-第三丁酯1-乙酯 3-胺基鄰苯二甲醯亞胺基-4-0比咬叛酸如前文說明轉換 相對應之醯氯且與3-胺基U-二氫-4H-吡唑并[4, 3-c] 吼啶-1，5-二羧酸5-第三丁酯卜乙酯反應。 1H4SIMR (400 ΜΗϊ), § (pp^ 0MSO^): 11.53 (s, 1Η>, 8.87 (d, J=4.9 Hz, 1H), (s, 1H), 8 08-7.91 (mt 4¾ 7J8 (d, J=4.9 Hz, IE), 439 (q, 1=7.1 Hi, 2H), 4.17 (hs, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), U8 (bst 9H), 134 (t5 J-7J Hi, 3H), 步驟3· 3-[(3-胺基-吡啶-4-羰基）-胺基]-6,7-二氫 -4H-吼峻并[4,3-c]吡啶-1，5-二羧酸5-第三丁酯1-乙酯 [(IV)，Q=乙基，Ra=Rb = H，A = D = E = CH，B=：N，R1=胺基] 於3-{[3~(1，3-二酮基-1，3-二氫-異吲哚-2-基）-吡啶 4基]-胺基}-6, 7-二氫-4Η-π比唾并[4, 3-5- 二羧酸5-第三丁酯卜乙酯（168克，3毫莫耳）於35毫升 乙醇之混合物内加入肼水合物（〇·37毫升），溶液回流加 熱1小時。於冷卻後，過濾出沉澱，濾液於減壓下蒸發。 產物使用二氯甲烷一曱醇95:5作為洗提劑層析兩次，獲得 3 一[(3-胺基—吡啶―4 —羰基）—胺基]—1，4, 6, 7-四氫—吡:并 [4,3-c]吡啶-5 —羧酸第三丁酯（〇·8克，74%產率）。 此種化合物（〇 37房，1 Π9古 〜.“兄i.02^莫耳）之溶液溶 „且以0.23毫升N，N—二異丙基乙基胺、。.二 毛升虱處S。所得溶液搜 劑’粗產物使用二氣甲烷1醇95:5作為洗提劑=# 得標題化合物，呈褐黃色固 s又 IH-NMK (4.0 ΜΗΖ), δ (ppn, DMS〇<)： 1 f 〇6 {sj ^ ^ 5 〇 H, 1H), ,6l (d, i=4.9 ^ 1H), 6.65 2H)i 4i39 3 ^ 2 J f'4 3.63 (,, 2H), 2.9S (Mj 2H), 1.40 (bs, 9H), U3 (t, 3 ^ 3|f) ^ ^ " ^ ^ 2H)l 312XP/發明說明書(補件)/96_〇5/951453〇5 213 200804377 ”驟4· 3 一 [(3—Ul-(甲苯-4-磺醯基）-ih-吡咯_3一羰 基]—胺基卜吡啶―4—羰基）-胺基]~6,7-二氫-4H-吡唑并 [4,3-c]吡啶-丨，5 —二羧酸5_第三丁酯卜乙酯[(丨乙 基，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B=N，R1=NHC0R4, R4=卜（甲苯 _4_旙 酿基）-1Η -σ比略—3 -基] 於1 —(甲苯-4-磺醯基）—1Η-吡咯—3-基羧醯氣（5〇毫 克〇· 174晕莫耳）及3_[ (3-胺基-吼咬-4-幾基）一胺 基]6,7-一氫-4Η-吡唑并[4,3-c]吡啶-l，5-二羧酸5-第 一丁 §曰1乙知（5〇耄克，0·11β毫莫耳）於2毫升無水THF 之溶液内，於氬氣氣氛下逐滴加入Ν，Ν-二異丙基乙基胺 (〇· 35毫莫耳），所得混合物於65t：攪拌9〇分鐘。於減壓 下蒸發去除溶劑，殘餘物以二氯甲烷攝取，以飽和碳酸氫 納洗蘇及蒸發去除。粗產物使用二氯曱烷—乙醇95 : 5作為 洗提劑層析，獲得標題化合物，呈灰黃色固體（33毫克， 40%產率）。 iM«NMR (400 Mlfe)，S 〇碰紙雜 1U5 (s，1H)，10.56 (s，1H), 8.97 (s，1H), 8.51 (d, >5.0 Hz, 1H)? 106 (bs, 1¾ 7J3 (m, 2¾ 7.69 (ά, J=5.0 Hz, ΙΗ), 7.53^7,43 ㈣ 3Μ)，6,84 (bs，1¾ 44G (q，电 2Η)，435 (Η 2Μ)，3 J3 (πι，2¾ 2 J8 細， 2H>, 2 漏{s, 3H), L41 (bs5 9H), LM 汰风1 取 3H)· 步驟5· 3-[(3-{[1 -（曱苯-4-磺醯基）-1H-吼咯-3-羰 基]-胺基}-吡啶-4-羰基）-胺基]-4, 5, 6, 7-二氫-吼唑并 [4,3-c]吡啶-卜羧酸乙酯二鹽酸鹽[(v)，Q=乙 基，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B二N，R1=NHC0R4, R4 = l-（甲苯-4-磺 酿基）-1H-。比咯-3 -基] 3-[(3-{[1-(曱苯-4_磺醯基）_1H-吡咯-3-羰基]-胺 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 214 200804377 基}-吡啶-4-羰基）〜胺基μ6, 7-二氫—4Η—σ比唑并[4, 3—c] 口比咬-1，5-二叛酸5〜第三丁酯丨—乙酯（3〇毫克）於丨，4一二 哼4 (5毫升）之懸浮液以4N鹽酸於丨，4—二崎σ山於室溫處 理4小時。去除溶劑後，粗產物以乙醚⑽毫升）處理及 瘵發至乾。殘餘物以乙醚濕磨，過濾及於減壓下乾燥。固 體未經進一步純化即用於次一步驟。 步驟6· Ν-[5-(3,5-二氟—苯磺醯基）-4,5,6,7—四氫 -1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶基]—3_[(1Η—吡咯—3-羰基）一 胺基]異於驗醯胺 於3-[(3-{[1 -（曱苯一4-磺醯基）一 1Η-吼咯-3-羰基]-胺 基卜吼啶-4-羰基）-胺基]—4, 5, 6, 7—二氫—。比唑并[4, 3 — c] 吼唆-1-叛酸乙酯二鹽酸鹽（〇〇69毫莫耳）於1毫升無水 二氯甲烷之溶液内，於〇。〇以1〇分鐘時間加入N，N—二異 丙基乙基胺（0.207毫莫耳）及3,5一二氟苯磺醯氯（〇〇69 晕莫耳）。於30分鐘後，反應混合物以飽和碳酸氫鈉洗 務’有機相經蒸發至乾。產物未經進一步純化即供使用。 於起始物料（0· 069毫莫耳）於1毫升二崎咄之溶液内， 加入2N NaOH(0· 200毫升），所得混合物於室溫攪拌2日。 然後混合物蒸發至乾，粗產物使用二氯曱烷—曱醇一 9 0 :10 :1作為洗提劑層析，獲得標題化合物（15毫克，51 % 產率）。 IH^NMR (400 MMz), 〇MSO^>： 12.43 (bss 1H), 1L43 〇>% 1H), 10J7 (bs? 2H)，9,60 (s，!H)，8.43 (d，J弓·0 取 1H)3 Z82 紙 取 1HX 7崩机 1¾ (m, 2H), 7,47 (bs, 1H), 6.85 (bs, 1H)? 6.54 (bs, 1H)? 429 (bs, 2H), 3J4 (m, 2H), 171 (m, 2H). ? 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 215 200804377 N-[5-(3, 5-二氟-苯石黃酿基）_4, 5, 6, 7 -四氫η-π比唾并 [4,3-(：]°比唆-3-基]-3-[(1-甲基-111-11比口各〜2-幾基）一胺 基]-異於驗酿胺[(I )，Ra=Rb=H，A^C^E^CH，B=N，R=3, 5 -二 氟苯基，R1=NHC0R4，R4 = l-甲基-1H-11比咯基]，化合物 544
IH^NMR (400 UEzl δ (ppm, DMSO^: 12.44 (s, 1H), 1LI3 (s, 1H)V l\M 1H)^ 9.55 (s? iH), 8.45 (d, J=5 J3 Hz, 1H), 7.85 (4 J^5.13 Hz, 1H), 7.65 (it, J^97 m 2M 1HX 7,53449 ㈣ 2H)，7·09·107 (㈣ 2H)，6J1 (d4 ：M·⑽議1 2J Hz，lH)，4,26
(s3 2H)，3.92 (s，3H)，3‘53 汰 >5.56 2H)，2,72 汰 J-5,56 ffe 2HX (實施例21) 3_{[2-[5-(3，5 -二氟-苯石黃醯基）_4，5，6，7 -四氫—ih- 口比 峻并[4, 3 -〇]°比咬-3-基胺基曱醯基]-5-(4-甲基—派啡一1 — 基）-苯基胺基]-甲基丨—痕啶-1-鲮酸第三丁酉旨 [(I)，Ra=Rb=H，A = D=E=CH，B=CR2, R=3, 5-二氟笨基，R1 =
-3-基-曱基，R6=H]之製備 於3- [2-胺基-4-(4-曱基-哌畊-1-基）一苯甲醯基胺 基]-5-(3, 5-二氟-笨磺醯基）—4, 5, 6, 7—四氫—σ比唑并 [4,3-c]吡啶-1-綾酸乙酯鹽酸鹽（〇·3克，〇·469毫莫耳） 於無水曱醇（5耄升）之經攪拌之溶液内，加入3—甲醯基一 哌啶-1-羧酸第二丁酯（1.5當量，〇15克，0.704毫莫耳） 3 ΠΧΡ/發明說明書(補件)/96-〇5/95145305 216 200804377 及冰醋酸（0· 081毫升，1· 41毫莫耳）。經數分鐘後，加入 氰基硼氩化鈉（3當量，0.088克，1.41毫莫耳），反應於 室溫攪拌隔夜。所得混合物分溶於二氯甲烧（3 〇毫升）及 過量1Μ水性碳酸鈉（30毫升）。有機層以水、食鹽水洗滌， 以硫酸鈉脫水及於減壓下蒸發。殘餘物溶解於甲醇（2〇毫 升），加入三乙基胺（1 〇%)。混合物於室溫攪拌隔夜。於蒸 發去除溶劑後，粗產物於石夕氧凝膠，使用二氯曱烧—乙醇 -NhOH 90 :10 : 0· 5作為洗提劑層析，獲得標題化合物，呈 無色固體（0· 17克，50%產率）。 IH-NMR (400 ΜΗζ), δ (ppm, DMSO^)： 1127, J2J9(s, IH), 9.89 (s, IH), 8,27, 8J6 (m, bst 1H), 7.69 (4 Jl-8.78 Hz, ΪΗ), 7.63 (m, 1H), 7.53 (¾ 2H), 6.18 (dd, bs,
Jl-8.78 Hz, 1H), 6,00 (4 J2-L96 Hz, 1H), 4.08 (m, 2H), 3,85 (m, 1H)S 3.69 (m 1¾ 3.47 (oit 2H), 338^3.21 (¾ 4HX 3*02 (1¾ 211)^ 2*82 (ni^ 1H)S 2,68 (01^ 2^41 4H), 2,2 J (s, 3H), L83-1.22 (m, 14H),互變異構物之混合物。 以類似方式操作，獲得下列化合物： (R)-2-{[2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）—4, 5, 6, 7-四氳 -1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺基甲醯基]—5-(4-甲基-哌讲-1 -基）_苯基胺基]-甲基}—吡洛啶—1 -羧酸第三丁醋 [(I)，Ra = Rb=H，A = D=E=CH，B = CR2, R=3, 5-二氣苯基，r卜 NR5R6, R2 = 4 -曱基娘讲-1-基，R5 = (R)-1 -（第三丁氧幾基）一 吡咯啶-2-基-甲基，R6=H] (400 ΜΗζ)，δ (ppovDMSO*必)：12.29, 1121 (& 1HJ 9J9 (s，1H》，8,34,129 (bs，1H)，7·71-Ζ65 ㈣ 2H)，7·56 (叫 2H), 6J7 (ΜΗ)，6J# 紙 bs，J1 斗66 ΙΗχ 4J7*4,08 (m, 2H>? 3.92 (m, bs, 1H), 3.53-3.04 (m, 8H), 2.70 (m, 2H), 2.43 (m, 4H), 2.23 (s，3戰0丨-^㈣犯),L43, US (s，册)，互變異構物之混合物。 (實施例22) 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 217 200804377 3-[2-[5-(3，5 -二貌-苯石黃醯基）-4, 5，6，7 -四氣—iH-口比 唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺基曱醯基]-5-曱基-哌讲-1 -基）-苯基胺基]-哌啶-卜羧酸第三丁酯[(1)，Ra=Rb=H， A=D二E二CH，B=CR2, R=3, 5-二氟苯基，R1 二NR5R6, R2-4-曱基 哌畊-卜基，R5K1-第三丁氧羰基）-哌啶#3—基，R6=H]之 製備 於3-[2-胺基-4-(4-曱基-哌讲_1-基）一笨甲醯基胺 基]-5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-u比唑并 [4,3-c]吡啶-卜羧酸乙酯鹽酸鹽（0.3克，0·469毫莫耳） 於無水N，N-二曱基曱醯胺（2.5毫升）之經攪拌之溶液 内，加入3-酮基-哌啶-1-羧酸第三丁酯（1· 2當量，〇· Π2 克，0· 564毫莫耳）及三氟乙酸（〇· 25毫升）。經數分鐘後， 加入三乙醯氧基硼氫化鈉（3當量，0.300克，1.41毫莫 耳），反應於室溫攪拌隔夜。所得混合物分溶於二氯甲烷 (30毫升）及過量1M水性碳酸鈉（30毫升）。有機層以水、 食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下蒸發。殘餘物溶解 於甲醇（20宅升）’加入三乙基胺（1〇%)。混合物於室溫授 拌隔夜。於蒸發去除溶劑後，粗產物藉製備性HPLC純化， 獲得標題化合物，呈無色固體（0.067克，20%產率）。 m福R (400 麵2)，S ⑽叫 DMSO-你 12J44I.98 (hs，1H), 9·91，9·80 (K1H), 8.20^8.10 (bs, 1H), 7.65-7.50 (m, 3H), 6M (d, IH), 6M-6AS (s, 1¾ 6.20^642 (d, 1H)? 4J0^4J0 (m, 2H), 3.66^3.35 (m, 5H), 3.20*2.88 (m, 8H)f Z62-2.47 (m, 4H)S 2,30 (s, 3H)? 2JM.93 (m, 2H), L7M.69 (m, 2E)3 L48 (s, 9H). 以類似方式操作，獲得下列化合物： (S)-2-{[2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基4, 5, 6, 7-四氳 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 218 200804377 - 1Η-σ比嗤并[4，3 -基胺基曱酿基]-5 -（4-甲基一 旅讲-1-基）-苯基胺基]-曱基}-吼洛唆-1-叛酸第三丁酿 [(I)，RasRb:!!，A^D^E^CH，B=CR2，R=3，5-二氟苯基，= NR5R6，R2 = 4-甲基旅讲-1-基，R5 = (S)-1 -（第三丁氧幾基）一 吡咯啶-2-基-甲基，R6 = H] 1H-NMR (400 MHzl δ (ppm, DMSO^)r 12,29, IZ2I (s, IH), 9.89 (s, 1H), 834 (d, bs, 1H), Z67 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 6.57 (m, IH), 6Λ9 (d, JK7.19 Hz, 1H)S 412 (m, 2HX 3.91 (m, bs, IH), 3.50-3,00 (m, lOH), 170 (m, 2H), 143 (m, 4H), 2,23 (s, 3H)t 1JO-L76 (m, )，1,43 fe 9取互變異構物之混合物。 4 -[2-[5-(3, 5 -二氟-苯石黃醯基）-4, 5, 6, 7 -四氫-1H-口比 唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺基甲醯基]-5-（4-曱基-哌畊〜卜 基）-苯基胺基]-旅咬-1-羧酸第三丁酉旨 [(I)，Ra=Rb=H，A^D^E^CH，B=CR2，5-二氟苯基，Rl = NR5R6, R2 = 4-甲基哌畊-1-基，R5 = (l-第三丁氧羰基）-哌咬 - 3-基，R6 = H] 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-^): 1Z05 -11M (bs, 1H), 9.90*9.80 (bs, 1H), 8,18^.10 (bs, 1H), 7.63^7.48 (0¾ 3H), 6.94 (d, 1H), 6,5^40 (s, IH), 6J8-6J0 (d, IH), 4,40-4,20 (m, 2H), 330-339 (m, 7H), 3.15-3.05 (m, 4H), 3.03-2.90 (m, 2H)? 2J4 (a, 3H), 2,60-2.52 (m, 4H), L984.76 (m, 4H), U6 (s, 9H), N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7〜四 氫-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-2-異丁基胺基-4-(4-曱基-σ底讲-1-基）-苄醯胺[(IXRa^Rb。甲 基，A=D=E = CH，B=CR2, R=3, 5-二氟苯基，R1=NR5R6, R2 = 4-甲 基哌讲-1-基，R5H-(2-曱基）丙基，R6 = H]，化合物317 219 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95丨45305 200804377
Cr 1H-NMR (4€0 MHz), δ (ppm, DMSO^): 1143, 12.31 (s, 1HX 9.88 ($, IH), 8.26, 8.16 ft, bs, J=4.58 Hzf IH)S 7,74^7.67 (m 2H), 7J3 (m, 2H), 6.19 (d, bs, 1^8.54 1H), 6,0! (bs, !H), 4.03, 3.94 (% 2H), 3,25 (m, 4H)? 3.16 (s5 2H)5 2.95 (¾ 2H), 2,43 (m, 4H), 2.23 (s, 3HX 1J7 (nUH)，U9, L25 Cs，6H》，(X98 <d，J=6Ji 1¾ 6H)S 互變異構物 之混合物。 N-[5-（3，5-二氟-苯磺醯基）-7，7-二曱基-4，5，6，7-四 氳-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-2-[(呋喃-2-基曱基）-胺基]-4-（4-曱基-旅°井-1-基）-苄醯胺[(1)，1^:=1^1)=:曱 基，A^D^E^CH，B=CR2，R=3，5 -二氟苯基，R1=NR5R6，1^2 = 4-甲 基哌讲-：1-基，R5 =呋喃-2-基-甲基，R6二Η]，化合物318
IH-NMR (400 ΜΗ^, δ (ρρΐϊΐ, OMSO^fc): 12,41, 1232 (s, IH), 9.86 (s, 1H), 8.83 (bs, 1H)5 7.68 (m, 2H)S 7.56 (d, 1=1.10 Hz, 1H), 7.53 (m, 2H), 639 (M, U-3J? Hz, J2-L83 Hz, IH), 6.82 (4 J-3J7 Hz, 1¾ 621(4, bs, Jl-9.02 Hz, IH), 6.16 (4 12=2.19 Hz, IH), 4J6 (d, J-5,49 Hzt 2H), 3.92 (s, 2H), 3.24 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 2.41 (队4H)，IJl (s，SH)，i·26 (s，磁)，互變異構物之混合物。 N-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四 氫-ΙΗ-吼峻并[4, 3-c] 口比咬-3-基]-4-（4-甲基-α辰ϋ丼一1 一 基）-2-(四氫-派喃_4-基胺基）-节g篮胺[(i)，Ra=Rb=曱 220 3 ΠΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 200804377 基，A二D=E=CH，B二CR2, R=3, 5-二敦苯基，R1=NR5R6, R2 = 4-甲 基哌畊-1-基，R5 =四氫哌喃-4-基，R6=H]，化合物329
lHAMR (400 ΜΗζ)，δ (ppm，DMSCMW: 12.43 1H}，9J8 (s，ΙΗ)，8·2Ι (d，Jl= 6.57 Hz, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 6.22(m,2H}5 3J5 (bs, 2H), 3J1 (m, 2H>, 3,68 (m, !H), 3J2 (m, 2H), 3M (m, 4H), 3.15 (sb, 2H), 2.46 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1-94 (m，2H), l J8 (叫 2H)，L29 (s，6H)· N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氳-1H-吼唑并 [4, 3-c]吡啶-3-基]-2-異丁基胺基-4-（4-曱基_哌讲-；l -基）^ ^&胺[(I)，Ra^Rb:!!，A^D^EsCH，B^CR〗，R=3，5- 二氣 苯基，R1=NR5R6, R2 = 4-曱基哌讲-卜基，R5 = l-(2-曱基）丙 基，R6=H]，化合物51
IH-NMR (400 ΜΗζ), δ (ppm, DMSO-4i)： 12,29, 12.22 (s, !H)? 9-9! (s, IH), 830 (bs, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.55 (m, 2¾ 6J9 {d, Jl-8.29 Hz, IH), 6,02 (d, 12^2.07 Ηζ,ΙΗ), 4J1 (s，1H), 3,52 to 2H)，3.28 (叫 4H), 2,% 2H), 2.71 (瑪 2H)，153·2.49 _， 4琢 2·28 <s,3HX US (m, 1HX (d，J<7〇 1¾ <5H),互變異構物之混合物。 N-[5-(3，5-二敦-苯石黃醯基）-4，5，6，7 -四氫-1H -°比峻并 [4, 3-c]吡啶-3-基]-2-[(呋喃-2-基曱基）-胺基]-4-（4- 曱基-哌讲-1-基）-节醯胺[(I)，Ra=Rb=H，A = D=E=CH， 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 221 200804377 B=CR2, R=3, 5-二氟苯基，R1=NR5R6, R2=4-曱基哌讲-1 -基，R5 =呋喃-2-基-曱基，R6 = H]，化合物52
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-4j)： 1233, 12*22 (s, IH), 9.92 (s, 1H), 8.42 (t, J-5.49 1H), 7.70 id, J1^8.90 Hz, IH), 7.66 (m, iH), 7.58 (m, iH), 7.56 (mf 2H), 6AI (dd, Jl-3.05 Hz, 12^1.83 Hz^ IH), 6,35 (dt bsf JI=3.05 Hz, 1H), 6.24 (d, bss JN8.90 Hz, IH), 6.19 (d, J2^1.83 He, 1H), C40 (d, 1=5,49 2H),418,411 (s, 2H), 3.51 (¾ 2H)，3.31-3.26 _ 4H>，2.70 ㈣ 2HX 2·43 (_ 4H)，ZB ㈤ 3H),互變異構物 之混合物。 N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吼唑并 [4，3-(3]〇比口定-3-基]-4-（4-曱基-〇辰口井-1-基）-2-[(111-口比 咯-2-基曱基）-胺基]-节醯胺[(I)，Ra=Rb=H，A=D二E=CH，B 二CR2, R=3, 5-二氟苯基，R1=NR5R6, R2 = 4-曱基哌讲-1-基，R5 =吡咯-2-基-曱基，R6 = H]，化合物53
IMrNMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO^)： 12.27, \2At (bs5 lH)y 10*78 (s, IH), 9.86 (s, 1H), 8.19 (m, bs, 1H), 7.65 (m, 2H)S 7.53 (m, 2H), 6.63 (m, IH)S 6,20 (m, IH)? 6.12 (ra, IH), 5.^5.92 (m, 2H), 4.23 (4 J-4,76 Hz, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3 JO-3.03 (m，4H)，2.67 (m，2H)，2Λ1 (_ 4H)，2,2ί (s，3H)，互變異構物之混合物。 N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吼唑并 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 222 200804377 [4, 3-c]吡啶-3-基]-4-（4-曱基-哌畊-1-基）-2-[(1-曱基 - 1H-吡咯-2-基曱基）-胺基]-节醯胺[(I)，Ra=Rb=H，= E=CH，B=CR2, R=3, 5-二氟苯基，R1=NR5R6, R2 = 4-曱基哌畊 -卜基，R5H-甲基吡咯-2-基-曱基，R6=H]，化合物54
1H-NMR (400 Mlfe), δ 卬网 DMSO-40: 12,31，12J1 鉍 1HX 9J1 (s，1H)，129, 8,17 (m, bs, 1H), 7.72-7.65 (m, 2H)S 7,64 (m, 2H), 6.67 (οι, IH), 6.24^422 (m, 2H)? 6,03 (dd, Jl-3,29 Hz, J2=U8 Hz, 1H), 5J1 (ddt b% 11=3.29 !H)? 4.81 (d, 1-5.00 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 3.51 (m, 2H)T 3 j 1-3.27 (m, 4H), 2.69 (m, 2H>, 2.45 (m, 4H)，Z24 (s, SH),互變異構物之混合物。 N-[5_(3，5 -二氟-苯石黃醯基）-4，5，6，7 -四氫-1H -口比ϋ坐并 [4，3-(3]口比咬-3 -基]-4-（4 -曱基-旅°井-1-基）- 2-（四氮-口底 喃-4-基胺基）-f 醯胺[(I)，Ra=Rb=H，A = D=E=CH，B=CR2, R二 3, 5-二氟苯基，R1=NR5R6, R2 = 4-甲基哌讲-1-基，R5=四氫 11 底喃-4-基，R6=H]，化合物63
IH^NMR (400 MHfe), δ (ppm, DMSO-^)： 12.24 (s, IH), 9.91 (s, IH), 8,26 (d, J=6,95 IH), 7,68 (m, 2¾ 7.56 (m, 2H), 6.21 (d, bs, Jl-8.54 Hz, 1H)S 6.13 (d, J2-IJ5 Hz, IH)? 4JO (s, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.70 (11¾ IH), 3.55^3,49 (m, 4H), 3.26 (m, 4H), 2J1 (ni, bs, 2H), 2.45 (m, 4H), 2.24 (s5 3H), 1.96 (m bs? 2HX IM (m, 2H)- 223 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 200804377 2-環己基胺基-N-[5-(3, 5 -二氟-苯石黃醯基）-4, 5，6，7-四氫-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-4-（4-曱基-哌畊一1 — 基）-节酿胺[(I)，A^D^EsCH，B=CR2，R=3，5 -二敦 苯基，R1=NR5R6，R2 = 4-甲基哌讲-1-基，R5=環己 基，R6 = H]，化合物57
1H-NMR (400 MHz), 5 (ppm, DMSO^: 1230, 12.22 (bs, 1H>, 9.88 (s, 1H), 8,25, 8.17 (d, bs# J-7.I9 Hz, IH), 1M (m 2H), 7,55 (m, H), 6,18 C4 bs5 JI=8.78 Hz, IH), 6.08 (d, J2吐83 fe，1H)，4.10 机 2H)，3 J1 ㈣ 2H), 124 ㈣ 4H)，2J1 ㈣ 2H), 2>44 (m，相)，124 (s，MU·9!机观)，1湖-L27 (㈣紐)，互變異構物之混合物。 N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）_4, 5, 6, 7-四氫-1H-吼唑并 [4, 3-c]°比咬-3-基]-4-11辰ϋ井-1-基-2-(四氫辰鳴-4-基胺 基）-爷醯胺[(I)，Ra=Rb二 11，八=04=(：}1，6=〇尺2，1^3,5-二氟 苯基，R1=NR5R6，R2=哌畊-卜基，R5=四氫哌喃-4-基，R6 = H]，化合物75
標題化合物係經由前文說明之程序，始於3-{2-硝基 -4_[4-（2, 2, 2-三氟乙醯基）-哌啡―；[一基]一笨曱醯基胺 基}-5-(3, 5-二氟—苯磺醯基）—4, 5, 6, 7_四氫-ϋ比唑并 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96·〇5/951453〇5 224 200804377 [4, 3-c]吡啶~；l-羧酸乙酯而獲得。 1H-NMR(400MHz), (5 (ppm, DMSO-de) ： 12. 22(bs, 1H) 9 9〇 (bs，lH)，8.24(bs，lH)，7·71-7·64(πι，2Η)，7.55(m 2h) 6.21(d，J=8.3Hz，lH)，6.11(d，J = 2.2Hz，lH)，4.1〇(bs，2H)， 3.86(m，2H)，3.70(m，lH)，3·56-3.47(m，4H)，3.18(m，4I〇, 2.84(m，4H)，2.71(m，2H)，1·95(ιη，24)，1.38(m，2H). N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7—四氫〜丨肸。比唑并 [4, 3-c]吡兄-3-基]-2-(異丙基胺基-甲基）—苄醯胺鹽酸 鹽[(I), Ra:Rb = H, B^CR〗，R=3，5-二敦苯基 ri = NR5R6，R2 = N，N-二甲基胺基，R5 = l-(2-甲基）丙基， R6 = H]，化合物534
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-40： 12.25,12J7 (sy IH), 9.79 (s, IHX 8J4 8 25 (1¾ bs, 1H), 7.71^7.62 (¾ 2H), 7J4 (m, 2H), 5.98 (d, bs, mSO 1¾ IH), 5.74 {d, bs, 1=2 08 1H), 4J4,4J0 (ss 2H), 330 (m, 2H), 2.95 (m, 8H)? 2.69 (m, 2H), 1.89 (m, 丨H)，0.98 (d，K7〇&，)，互變異構物之混合物。 Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1 Η-吼唑并 [4, 3-c]吡啶-3-基]-4-二曱基胺基-2-（四氫-哌喃-4-基 胺基）-¥ 醯胺[(I)，Ra二Rb=H，A=D=E=CH，B=CR2, R=3, 5-二 氟苯基，R1=NR5R6，R2= N，N-二曱基胺基，R5 =四氫11底喃-4- 基，R6=H]，化合物141 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 225 200804377
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-^): 12.26, 12.18 (s, 1¾ 9M (s, IH), 8.33,8.22 (4Js7‘44 He, 1HX 7*67 (取 2H)，7,54 _ 2H)f 6,紙 199 〇J, H JN8.78 Hz，1HX 5·86 (4 bs, J-2.20 Hz, 1H), 4.16S 4.08 (bs, 2H), 3M-3M (m, 2H)f 3.65 (m, IH), 3,53-3.46 ㈣6H)，(s，βΗχ 2‘TO恤Μ)，1J7 (取IH>，1J?(取2取互變異構物之混合 物。 N-[5-(3，5 -二就-苯石黃酿基）-4，5，6，7 -四氫-1H -u比α坐并 [4，3-(^吼咬-3 -基]-2-(四氳-σ底喃-4 -基-胺基）-节醯胺 [(I)，Ra=Rb=H，A=B=D=E = CH，R=3, 5-二氟苯基，R1=NR5R6, R5 =四氫13辰喃-4-基，R6 = H]，化合物235
1H-NMR (4D0 ΜΗζ), δ (ppm, DMSO-40： 12.43, 12.28 (s, IH), 10.25 (s5 1H), 7J9-7J4 (m, 2H)? 7.66 (m, IH), 755 (m, 2H), 7.30 ξβΜ, U, il-BM Hz, J2-7J3 Ez, IH), 6,82 (4 bs, i-8.66 Hz, 1H), 6,57 (ddd, b% Jl-8.70 Hz, J2-7.93 1H), 4J5, 4J0 (s, 2H), 3.85-3JO (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 3*51-3.44 (m, 4H), 2 JO, 2,66 0¾ 2H), L94 (m 2HX L35 (01，_互變異構物之混合物。 (實施例23) N-[5-(3, 5-二氟-苯績酿基）-4, 5, 6, 7 -四氳-1Η_ϋ比α坐并 [4, 3-〇]°比°定-3-基]-2-（4-經基-環己基胺基）-4-（4_甲基 -哌。井-卜基）-¥ 醯胺[(I)，Ra=Rb=H，A = D=E=CH，B=CR2， 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 226 200804377 胙3, 5-二氟苯基，ri =NR5R6, R2=4-甲基哌啡—i一基，R5 = 4 — 羥基環己基，R6 = H]，化合物58 ’
於3-[2-胺基-4-（4-甲基-哌啡-1-基）一苯甲醯基胺 基]5-(3, 5 - 一氟-苯石黃酸基）-4, 5, 6, 7-四氫比唾并 [4,3-c]吡啶-卜羧酸乙酯鹽酸鹽（〇·3克，〇469毫莫耳） 於無水Ν，Ν-二曱基甲醯胺（5毫升）之經攪拌之溶液内，加 入苯甲酸4-酮基-環己酯（1.5當量，〇·ι23克，0.563毫 莫耳）及三氟乙酸（0.5毫升）。經數分鐘後，加入三乙醯 氧基硼氫化鈉（4當量，〇· 397克，1·88毫莫耳），反應於 室溫攪拌隔夜。所得混合物分溶於二氣甲烷（3〇毫升）及 過量1Μ水性碳酸鈉（30毫升）。有機層以水、食鹽水洗蘇， 以硫酸納脫水及於減壓下蒸發。殘餘物溶解於甲醇（5毫 升）與2Ν氳氧化鈉（1毫升）之混合物及於室溫授拌隔夜。 於蒸發去除溶劑後，粗產物於矽氧凝膠使用二氯甲院一甲 醇-ΝΗ4〇Η 90 :1 0 :1作為洗提劑藉急速層析術純化，獲得標 題化合物，呈無色固體（〇· 12克，42%產率）。 IH-NMR (400 Mlfe), δ (ppm, DMSOc^): I2J2, 12.21 (s, 1H), 9J7? 9.85 (s, 1H)? 8J3, 8J5 (bss 1HX 7.71-7,53 (m, M)s 6.18 (1¾ iH)f 6,08 (m, 1H)S 4J5, 4.41 (df JI-4J5 Hz, IH), 4J8-4.07 (m, Η 3H), 3.65-3.47 (m, bs, 3H), 325 (mt bs5 4H), Z71 (叫 hs，2H}，2.44 (叫 bs，4H)，2,24, 2,23 (bs，3H)，2♦修丨，09 (1¾ _ 8H)，互變異構物 之混合物。 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 227 200804377 以類似方式操作，獲得下列化合物： N-[5-(3, 5-二氟—苯磺醯基4, 5, 6, 7—四氫—1H—吼唑并 [4, 3-c>比咬-3-基]-4-二甲基胺基一2一（4-羥基-環己基胺 基）-¥ 酿胺[(I)，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B=CR2, R=3, 5—二氟 苯基，R1=NR5R6, R2 = N，N-二曱基胺基，R5 = 4-羥基環己 基，R6 = H]，化合物535
ΜΜζ)，δ DMSO竭：12.26, 12J7 _ 嗎 917, 9J5 (⑻ 8.38, 8.19 (bs，1HV7勝7,53 (咏班X S.97 ㈣ 1H)，5·81 _ 1HX 453, 4J9 (4 11=4,15 Hz, lH)f 418ΑίΠ (m, Ut 2H)? 3.63-3.26 (m, bs, 4H), 2,95 (s, 6H), ZM (m, H 2H)，2抓L〇恤互變異構物之混合物。 (實施例24) N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吼唑并 [4,3-〇]吼咬-3-基]-4-（4-曱基-旅讲-1-基）-2-[(口底咬 - 3-基甲基）-胺基-苄醯胺二鹽酸鹽 [(1)，1^=肋4，人均吨<：1^=0^，1^3,5-二氟苯基，1^1=帅5尺6, R2二4-甲基哌啡-卜基，R5 =哌啶-3-基-曱基，R6 = H]，化合物 536之製備
.8*0 Η~°ί 於 3-{[2-[5-(3，5-^ — 氣-本石黃酸基）-4，5，6，7 -四氮-1Η- 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96_〇5/95145305 228 200804377 吼唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺基甲醯基]-5-(4-曱基-哌讲 -1-基）-苯基胺基]-甲基}-哌啶-1 —羧酸第三丁酯（0.12 克’ 0.162毫莫耳）於二氯甲烷（20毫升）之溶液内，加入 4N鹽酸於1，4-二崎咄（〇· 5毫升）。混合物於室溫攪拌隔 夜。然後懸浮液以乙醚（20毫升）稀釋，過濾出固體，以 乙醚洗滌，及於40°C於減壓下乾燥，獲得標題化合物， 呈無色固體（0·108克，95%產率）。 田屬祖 _0 ΜΗ球 δ _瑪 10J3 1Η)，m〇3 8.88 _，1机 8JI (in, bs, Iff), 7J6 (4 Hz, 12-2,20 Hz, 1% 7J7 im, lH)f 7J7 (m, 2M}, 6J0 !1峨_ Ife, 1HX 6J5 (d，1¾ 1% 416 (bs，2% 402 他班)，3.26- 3,05 (m, !OH), 2*83 (s, 3H), 2M (m, 2H), 2,09 (m, 1H), L80 (πκ 4H), L67 (¾ 2H), 1.26 (m, 2H> 以類似方式操作，獲得下列化合物： N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吼唑并 [4, 3-c]吡啶-3-基]-4-(4-甲基-哌讲-1-基）-2-[((S)-l- u比咯17定-2-基甲基）-胺基]-苄醯胺二鹽酸鹽 [(I)，Ra 二 Rb二 H，A=D=E=CH，B=CR2, R=3,5-二敗苯基，Rl = NR5R6，R2 = 4-甲基哌讲-1_基，R5 = (S)-吡咯啶-2-基-甲 基，R6=H]，化合物55
ίΗ-NMR ㊃00 MHz)，S (ppm^ DMS04):亂80 (s, 1H)，！0,06 (s，議)，942 (MH)， 8 J5 (b$, 1H), 7J7 (d, Jl^.02 Hz, IH), 7,68 (m, IH), 7.56 {m, 2H)t 6.36 (dd, J 1-9.02 Hz, J2=U9 Hz, 1H), 6.24 (d, J2=L59 Hz, 1H), 4.11 (s? 2H), 4,07 (tnf 2H), 3.69 (m? 1H), 3-53414 _ 12HX 2,83, 2J2 3H), 2.69 (巩 2H)，2·114观 4H)，互變異 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 229 200804377 構物之混合物。 N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-西氳-1H-吼唑并 [4，3-〇]°比口定-3- 基]_4-（4-曱基-口底 ° 井-1- 基）-2 - [((R)-l -吡咯啶-2-基甲基）-胺基]-节醯胺二鹽酸鹽 [(1)，1^二肋二11，八4吨=(：11，8=0^2，1^3,5-二氟苯基，1^=^尺5尺6, R2 = 4-甲基11底讲-1-基，R5 = (R)- °比咯咬-2*·基-甲 基，R6 = H]，化合物537
tHUMR (400 MH蛛 δ (ppm，DMSCMO: 10J3 (bs，IH)，敝⑽（sJH)，9.4S _，1H)， 8 80 {bs, 1HK 7.78 (dt JI-9,03 He, 1H), 7.69 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 6J4 (Mf Jl=9.03 m, 12-2,08 Hi, !H), 6.25 (d, J2-2.08 Hz, 1H), 4J3-4J8 (m, 4H), 3.70 (m, IH), 3.58-3J I (m, 10H), 2J5 (s, ΆΪ), 272 {m, 2H), 2J34.68 (m, 4H). N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）_4, 5, 6, 7-四氫-1H-吼唑并 [4，3-c]p 比咬-3-基]-4-(4 -曱基 -α底讲-1- 基）-2 -（旅咬- 3-基胺基）-节醯胺二鹽酸鹽[(I)，Ra=Rb=H，A=D=E=CH， CR2, R=3, 5-二氟苯基，R1=NR5R6, R2 = 4-曱基哌讲-1-基，R5 = n底咬-3-基-曱基，1^6 = 11]，化合物60 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 230 200804377
IH^NMR (400 MHz), δ {ppm, DMSO-40： 1^65 (bs, lH), 9.67 (bs? 1H), 8,81 (m, bsf ! H), 7.78 (df H^9M Hz, !H), 7.69 (m, ΪΗ), 7.57 (m, 2H), 636 (m, bs, 1H), 6,33 (Mf 11-9.02 Hz, 12-2.07 Bz9 IH)* 418 (m, Uf 2H\ 4.12 2H)? 4.04 (ra5 IH), 3.25-2.63 (ϊϊΚ 17H), 1064J9 fm, 4H), 1J5 (m, 1H). N-[5-(3, 5_二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吼唑并 [4，3-(：]σΛσ定-3-基]- 4-（4 -甲基-旅讲-1-基）-2-（口底 °定-4-基胺基）-节醯胺二鹽酸鹽[(I)，Ra=Rb=H，Α二D=E=CH，Β= CR2, R=3, 5-二氟苯基，R1=NR5R6, R2 = 4-曱基哌畊-1 -基，R5 =哌啶-4-基-曱基，R6 = H]，化合物61
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO^): IL83 (bs, 1H), 10.03 (s, 1HX 8.94 (bs, iH), 8,59 (bs，1H>，175 (d，Jl^〇3 Hz，1戰 7,66 ㈣ 1H)，7.56 (m，2H)，6.29 (dd，Jl峨03 Hz, )2^220 Bz, IH), 6.19 (d, J2=2.08 Hz, 1H), 4.13 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 3.78 (m, 1HX 3.57404 ㈣ 12H}，2‘B3, 2J1 ($，3H)S Z68 (1¾ 2H), 2J2 机 2H)二54 (m, 2¾ 互變 異構物之混合物。 N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1 Η-吼唑并 [4, 3-c]吡啶-3-基]-2-[(吡咯啶-2-基甲基）-胺基]-苄醯 胺鹽酸鹽[(I)，Ra=Rb=H，A=B=D=E=CH，R=3,5-二氟苯 基，R卜NR5R6, R5 = (S)-吡咯啶-2-基-曱基，R6=H]，化合物 231 312XP/發明說明書(補件)/96-〇5/95丨45305 200804377 237
1H-NMR (400 MHz)3 δ (ppm, DMSO-4i)： 10 34 IH), 9J1 (bs? 1HX 7.89 (m, 1H), 7.78 (dd? 11=7.93 Hz, J2=I,58 1H), ΊΜ (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7,36 (ddd, Π-8 J8
Hz, J2=7J9 Hz, J3=L58 Hz, IH), 6-85 (d, bs, J-8.78 Hz, IH), 6.67 (ddd, \mf JI=7J3 J2=?J9 Hz, J3-OJ3 Hz, 1H), 4J4 (s, 2H), 3.70 (mf 1H), 3.50-3J0 (m, 6H), Z70 (m, 2H), 2J 1 (m, IH), 2.00-L8i (m, 2H), 1.63 (m, 1H), (實施例25) N-[5-(2-氯-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-咕峻并 [4，3-c] 口比σ定-3-基]- 4 -（4 -曱基-口辰口井-1-基）- 2 -（四氫一尤 喃-4 -基胺基）-节酿胺[(I)，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B=CR2，R 2-氟苯基，R1=NR5R6, R2 = 4-曱基哌讲-1-基，R5=四氫养@ -4-基，R6 = H]，化合物69
於5_(2-氟-苯磺醯基）-3-[4-（4-曱基-哌啡—；[一基广厂 硝基-苯曱醯基胺基]-4, 5, 6, 7-四氫-吡唑并[4, 3-c]吡成 -1-羧酸乙酯（0.38克，0.62毫莫耳）於四氫吱喃（5毫 升）、乙醇（10毫升）、水（7.5毫升）及37%HC1(1毫升）之 混合物之溶液内，加入1 〇 %把/碳（0 · 1克）及環己稀（2毫 升）。混合物回流2小時，趁熱過濾，以乙醇洗滌，所得 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 232 200804377 溶液經蒸發。殘餘物以10%碳酸氫鈉溶液洗滌，以二氯甲 烧萃取數次。有機相以水、食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及 条發’獲得粗產物胺基中間物。 胺基化合物（0·25克，0.43毫莫耳）溶解於二氣曱烷（2 愛升）與甲醇（8毫升）之混合物。加入三乙基胺（1毫升）， 合物於室溫攪拌隔夜。蒸發去除溶劑，殘餘物於減壓下 乾燥。 所得粗產物（0.43毫莫耳）懸浮於無水二氯甲烷（1〇毫 升），加入三氟乙酸（〇· 66毫升，8· 54毫莫耳）。經數分鐘 後，於所得溶液内加入三乙醯氧基硼氫化四甲基銨（〇17 克，〇· 64毫莫耳）及四氩—4H-哌喃—4-酮（0· 051毫升，〇. 56 耄莫耳）。混合物於室溫攪拌2小時，然後以10%碳酸氫 鈉、水及食鹽水洗滌。有機相以硫酸鈉脫水及蒸發獲得殘 餘物，殘餘物使用二氣甲烷—甲醇一3〇% NH4〇h 9:1:〇· 〇5作 為洗提劑，藉急速層析術純化，獲得標題化合物（〇· 2克， 7 9 %產率），呈白色粉紅。 1H-NMR (400 ΜΗ,),, (ppn, DMS〇^): 12.24 (1)5> m)j , g2 ^ lH)> g 22 ^ ΙΗχ 7.86 (m, LH),X76 (m, 1H), 7.68 (d, ^8.9 1Ηχ ^ 62l ^ 1Ηχ ,J2 ^ J=2.0 lH)t 4.07 〇>S, 2H), 3.82 (., 2H), 3,7〇 (., IH)i 3.57-3.50 (., 4H), 3.26 (m, 4H), 2.74 (mt 2H), 2.45 (m, 4H)5 2.24 (s> 3H), L94 (m, 2H)f 〇7 (m, 2H), 使用類似前文說明之程序製備下列化合物： N-[5-(3-氟-苯磺醯基）_4, 5, 6, 7_四氫_1Η_ π比唑并
[4’3_C]°比咬_3_基Η，—曱基ϋ-l-基）-2-(四氫-哌 喃-4-基胺基）-¥ 醯胺[(! )，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B=CR2, R =3-氟苯基，RL5R6，R2=4-甲基基，R5=四氯旅喃 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 233 200804377 -4-基，R6=H]，化合物68
F I H^MR (400 δ (ppm, DMSO^): 12.21 (bs, iH), 9.90 (bs, IB% 8.26 {bs, 1H), 7.75*7,56 (m, 5H)? 6.22 (m, IH), 6J3 (df J-2.0 Hz, IH)? 4.04 (bs, 2H), 3 J2 (1¾ 2H), 3.70 (m, 1H)# 3.52 (m, 2H), 3 45 (m, 2H), 3J6 (m 4H), 2.7! (ill, 2H), 2.44 (m, 4H), 2·24 (s, 3H)，1J5 (叫 2H), 1.39 2H>. 1^-[5-(3-氯-苯石黃酿基）-4，5，6，7-四氫-1!1-11比11坐并 [4, 3-c]17比唆-3-基]- 4-(4-曱基-略〇井-1_基）-2-（四氫-口辰 喃-4-基胺基）-节醯胺[(I)，Ra=Rb=H，A = D=E=CH，B=CR2, R二 3-氯苯基，R1二NR5R6, R2 = 4-曱基哌讲-1-基，R5=四氫哌喃 -4-基，R6 = H]，化合物71
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-4)： 12.21 (hs, IH)f 9,91 (bs, IH), 8.25 (bs, IH), 7.84^7,77 3H), 7,69 (4 J=8.5 ffe, IH), 7.65 (ms IH), 6.22 (mt IH), 6J4 0, i-2.2
Hz，1 H>，4 05 (bs，M), 3J3 (ra，2H)，3.7❹(〇UH)，3.53 机 2H)，3崩㈣謝),3.26 (m, 4H), 2 J1 (m, 2H), 2.44 (m, 4H), 2,24 ($5 3H), L95 (m, 2H), L40 (m, 2H). N-[5-(3-曱氧基-苯磺醯基）一4, 5, 6, 7—四氫—iH-吼唑并 [4, 3-c]°比咬-3-基]-4-（4 -甲基-口底口井-1-基）-2-（四氫-口辰 喃-4-基胺基）-f 醯胺[(I)，Ra=Rb=H，A=D=E=：CH，Bz=CR2, R= 3-甲氧基苯基，R1=NR5R6，R2 = 4-甲基哌畊-1-基，R5=四氫 3 UXP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 234 200804377 哌喃-4-基，R6 = H]，化合物70
Cr lH^NMR (400 MHz), § (ppm, DMSO-^): 12,20 (bs? 1H), 9,91 (bs, 1H), 8,22 (bs, !H), 7.68 (cU=9.0 Hz, iH)，t54 (邱 1H), 7.38 (d，J=80 Hz, 1H), X29 (dd，J^8J) 1¾ J2-2.4 Hz, 1HX 7,24 (m51H), 6.21 (4 J=9.0 H2,1HX CI4<4, J-2.0 H2,1H), 402 (bs, 2H), 3 J8-3.80 (in, 5H), 3.71 (m, !H), 3.41 (m, 2H)S 2.68 (m, 2H)? 231 (s, 3H), L95 (m, 2H)，1J8 (議5 2H), N-[5-(3, 5-二氯-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氳-1H-吼唑并 [4, 3-c]°比咬-3-基]-4 -（4 -甲基-口辰讲-1-基）-2-(四氫-口辰 喃-4-基胺基）-f 醯胺[(〇, Ra=Rb=H，A = D = E=CH，B=CR2， R=3, 5-二氯苯基，R1=NR5R6, R2 = 4-曱基哌讲-1-基，R5二四 氫旅喃-4-基，R6=H]，化合物72
immR (400 MHz), δ DMSO^f): 1121 (hs, 1H), 9,92 (bs, 1¾ 8.24 (bs, 1H), 8,01 (t, J-L8 Hz, lH), 7.83 (d, J-L8 Ezf 2H), 7.69 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.22 (d, J-8.8 m, IH), 6J4 (d, 1=2.0 Hz, 1H),4J3 (bs, 2H), 3J2 (m, 2H), 3 JI (m, 1H), 3.55-3.47 (m, 4H)t 3.26 (m, 4H), 2,69 (m, 2H), 2.45 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), i.39 (in5 2H}· N-(5-苯磺醯基-4, 5, 6, 7-四氩_1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶 -3-基）-4-（4-甲基-哌畊-1-基）-2 -（四氫-哌喃-4-基胺 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 235 200804377 基）-f 醯胺[(I)，Ra=Rb = H，A=D=E=CH，B=CR2，R=苯 基，R1=NR5R6，R2 = 4~曱基派讲_ 1 -基，R5 =四氮旅喃-4-基，R6=H]，化合物74
1H-NMR (400 Mlfe)，谷(ppm DMSCM0: 1221 (bs，1H)，9·89 (bs, 0¾ g，28 (bs，1¾ 7,80 (d, J=7J Mzt 2H), 7.75^X68 im, 2H),X63 (m, 2H), 6.22 (m, IE% 6J3 (4 J=2 〇 Hz, IH), 3-96 (l)s, 2H), 3J3 (m, 2H)f 3,71 (mf 1H), 354 (m, 2H), 3J9 (m, 2H), 3,26 (1¾ 4H), 2J2 (m, 2H), 2,45 4«), 2^4 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 139 (m, 2H). 4一（4一曱基—口底σ井一 1—基）一N一[5 —( u比σ定—3一石黃酉藍 基）-4, 5, 6, 7 -四氫-ΙΗ-吼。坐并[4, 3-c]n比咬-3-基]-2-(四 氫-派喃-4-基胺基）-节醯胺[(I)，Ra=Rb=H，A^D^E^CH， CR2, R=吡啶-3-基，R1=NR5R6, R2 = 4-曱基哌讲-1-基，R5=四 氳。辰喃-4-基，R6=H]，化合物73
1H-NMR (400 MHz), ^ (ppm, DMSO^): 12,21 (bs? 1H), 9 JO (bs, 1H), 8J7 ¢41=2 J Hz, IH), 8.86 (dd, J1=4J Ez, J2^L6 Hz, 1H), 8.28-8JO (m, 2H), 7.68 (4 1-8.B Hz, 1HX 7.6$ (m, 1H), 422 (4 J-8J Hfe, IH), 6J4 (4 J=19 Hz, lH)a 4.09 (bs, IH), 3J3 (m, 2H), 3,70 (m5 1H), 3 J2 (m, 4H)? S.27 (1¾ 4H), 2,69 (m, 2¾ 2.51 (m, 4H), 2.26 (% 3Η)Τ1·93 ㈣ 2H)，l._2H)· N-[5-(3, 5 -二氟-苯石黃醯基）-4, 5, 6, 7 -四氫-1H-圭并 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 236 200804377 [4，3 -基]-4 -味咐-4 -基-2_(四氮-派喃-4 -基胺 基）-¥ 醯胺[(I)，Ra = Rb=H，A = D=E=CH，B=CR2, R=3, 5-二氟 本基，Rl-NR5R6，味淋-4-基，R5 =四氮旅喃-4-基， R6 = H]，化合物118
IH-NyR (400 MHz), ζ (ppm, DMSO^): 12.23 (bsf 1H), 9,93 (bs, 1H), $25 (bsf IH), 7 J4-7.65 (m, 2H), 7.56 (d, J=6J Hzs 2H), 6.22 (d, J=8J Hs^ IH), 6J5 (d, J=2.2 1H), 4J0 (bs5 2H), 3.82 (m, 2H), 3 J6-3,7! (ra, SH), 3 55-3,48 (m, 4H), 3.22 (m, 4H), 2J1 _ 2H)，L95 (nv2HU Jg 紅 2H), N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吼唑并 [4，3-〇]σΛσ定-3-基]-2-（1-曱基-口辰咬-4-基胺基）- 4-味琳 -4-基-节醯胺[(I)，Ra=Rb = H，A=D=E=CH，B=CR2, R=3, 5-二 氟笨基，R1=NR5R6，R2=味淋-4-基，R5 = l-甲基-σ底σ定-4-基， R6 = H]，化合物117
1H-NMR (400 ΜΜζ), 5 (PP^ DM^>-4)： 12,22 (bs, IH), 9.91 (bs, 1H), 8.23 (bs, 1HX 7.73-7 64 (m, 2H), 7.56 (d, J-4J Hz, 2H)S 6,21 (d, J-8J Hz, IH), 6J0 (d, J-2J He, ίΗ), 4J2 (bs, 2H), 3 J4 (m, 4H)3 3.54-3.49 (m, 3H), 3.21 (¾ 4H), 2.70 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.22-2.14 fm, 5H), i .92 (m, 2H), 1M (m, 2H). N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吼唑并 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 237 200804377 [4, 3-c]吡啶-3-基]-4-[ (2-二曱基胺基-乙基）一曱基一胺 基]-2-(四氫-哌喃-4-基胺基）—苄醯胺[(1)，Ra=Rb = H， A=D=E二CH，B = CR2, R = 3, 5-二 I 苯基，Rl=NR5R6, R2K2-二甲 基胺基-乙基）-甲基-胺基，=四氫哌喃-4-基，R6=H]，化 合物148
1H-NMR (400 ΜΗζ), δ (ppm, DMSO-40： 832 (bs, IH), 7,70-7.64 (m, 2H), 7.57-7.52 (m, 2H), 5.98 (m, IH), 5J5 (ii>, 1H), 4.08 (bs, 2H), 3.87^3JO (mf 2HX 3.6! (m, 1H), 3.54^3,39 (m 6H), 2,96 (¾ 3H), 2.69 (m, 2H), 2J8 (m, 2H), 2J9 (s, 6H), 1.97 (m 2H), 138(1¾ 2H), N-[5-(3, 5-二氣-苯磺酸基）-4, 5, 6, 7 -四氫-1Η-σ比嗤并 [4，3-定-3-基]- 4-（2-二甲基胺基-乙氧基）-2-(四氫 -哌喃-4-基胺基）-f 醯胺[(I)，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B= CR2，R=3,5-二氟苯基，R1=NR5R6, R2 = 2-二甲基胺基-乙氧 基，R5 =四氫派喃-4-基，R6=H]，化合物173
1H-NMR (400 ΜΗζ), δ fepm, OMSO-^)： 12.25 (be, IH)? 10.05 (s, IH), gJ9 (bs, 1H), 7.76 (m, IH), 7,67 (οι, IH), 7J7-7.53 (m, 2H)? 6.25 (ni, IH), 6,18 (m, ΪΗ), 4J4-406 (οι, 4H), 3 J6^3 J8 (m, 2H), 3.65 (m, IH), 3.54-3^46 (m, 4H), 2.73^2.65 (π^ 4H), 2.26 (bs, 6HVL95 (巩 2H)，L36 (叫 2H). 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 238 200804377
Nf-[5-(3，5 -二氟-苯績酿基）~4，5，6，7 -四氳-1Η -σ比α坐并 [4, 3-c]吡啶-3-基]-4-（1-曱基-哌啶-4-基氧基）-2-（四 氫-哌喃-4-基胺基）-¥ 醯胺[(I)，Ra=Rb=H，A=D=E=CH， CR2，1^=3, 5- 二氣苯基，R1=NR5R6，RZ^l -曱基 -11 辰咬-4- 基氧 基，{^二四氮。底喃-4 -基，R6 = H]，化合物188
IH^NMR m> MHz), § (ppm, DMSO-4)： 12,26 {b$s IH), m〇7 (bs, lH)f 8J6 (b$, IH), 7.75 (〇8,7 Hz, 1H)，7·68 (m，1H)，7,56 (d，JM，5 HMH), 6J6-6J9 (ib，2H)，
4.48 (m, 1H), 4J1 (bs, 2H), 3,82 (m, 2H), 3.64 (m, ΙΗχ 3,55-3.48 (m, 4H)S 2.74-2.61 机 4H), 2J3及 17 _ 5HM 994J❹4H)，L67 (¾ 2E)，U8 (¾ 2HX N-[5-(3，5-二氟-苯石黃酿基）-4，5，6，7-四氫-1H -吼°坐并 [4，3-〇]°比咬-3-基]- 4-曱氧基-2-（四氳_π辰喃-4-基胺 基）-¥ 醯胺[(I)，Ra二Rb=H，A=D二E=CH，B=CR2, R=3, 5-二氟 苯基，R1二NR5R6, R2=甲氧基，R5 =四氫哌喃-4-基，R6=H]，化 合物196
IH^NMR (400 MHz), § (ppm, DMSO^}: 12,26 (bs, IH)9 i0,07 (bs5 1H), S22 (ds J-73 Hz, lH), 7.77 (4 J Hz, 1HX 7.68 (m, !H), 7J6 (d, J=4,6 2H), 06 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.20 (d, J=8.7 lH), 4.11 (bs, IH), 3.82 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3.65 (m, 1HX 3,55^3,48 (m, 4H)? 2.71 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1J9 (m, 2H), 239 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 200804377 N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1 Η-吼唑并 [4，3-(^吼咬-3-基]-2 -氟-6-(四氳-旅喃-4 -基胺基）-节 醯胺[(I)，Ra=Rb=H，A=B=D:H，E=CR2，R=3,5-二氟苯 基，R1 二 =氣，R5二四氮 11 底喃-4 -基，R6 = H]，化合物 204
IH-NMR (400 ΜΒζ), δ (ppm DMSO-40： 1234 (bs, 1H), 10J3 (bs, 1H), 7,69 (m, IW), 7.55 (d, i-4J ttz9 2H)f 7J8 (m, 1¾ 6,67 (4 Hz, 1H)? 6.47 (oi, 1H)S 6,20 (d, J-74 Hzs IH)t 4.18 (bs, IH)S 184 (m, 2H), 3 J6-3J7 (m, 5H)? 2.72 (¾ 2H), 1.93 (1¾ 2H), 139 (m, 2H). N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吼唑并 [4，3-c]0比咬-3-基]- 4-味琳-4-基曱基-2 -（四氮-派喃-4-基胺基）-f 醯胺[(I)，Ra=Rb=H，A二D=E=CH，B=CR2, R = 3, 5-二氟苯基，R1=NR5R6, R2二咮琳-4-基曱基，R5=四氫派喃-4-基，R6 = H]，化合物219 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 240 200804377
IH^NMR (400 MHe)? δ (ppm, DMSO^: 12.28 (bs, IH), 10.21 (bs, \E% 7.88 (bd, 1H)，7J3 (<U=8.2 1H)，7 67 (nUH)，7,55 (取 2H>, 6.75 (bs，1H)，6·55 (b<UH)y 4.10 (bs，2HX 3·84 (m，2H>, 3.63 如，1H), 3,58 _，4H), 3,5Φ3,46 机 4H)，3,43 (s, 2H), 2J1 (m, 2H), 237 (mf 4H), L95 (m, 2H), L37 (m, 2H). N-[5-(3，5 -二氟-苯石黃醯基）-4，5，6，7 -四氫-lH-^b唾并 [4，3-(3]〇比咬-3-基]- 4 -（2 -曱氧基-乙基胺基）-2-（四氫-哌喃-4-基胺基）-节醯胺[(I)，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B=CR2, R二3, 5-二氟苯基，R1=NR5R6, R2 = 2-甲氧基-乙基胺基，R5 = 四氫旅喃-4 -基，R6 = H]，化合物536
1H-NMR ¢400 MHz), § (ppm, DMS0^4)： 1117 (bs, IH), 9J2 (bs, 1H)? 8.3Ϊ (bd, IH), 16g (m，lH)，7.6Φ7,53 (叫 3H)，6 J H78 (巩 3H)，4·09 (K 2HX 3,85 (叫 2H)，3,5， 3,44 (m, 7H), 330 3H), 3.25 (m, 2H), 2*71 (in, 2H), L97 (m, 2H)? 1.38 (m, 2H> 4-胺基-N-[5-(3, 5 -二氟-苯石黃醯基）-4, 5,6, 7-四氩 - 1Η_σ比σ坐弁[4，3-c]17比咬-3 -基]-2-(四氮-派喃-4·基胺 基）-¥ 醯胺[(I)，Ra=Rb=H，八=04=(：11，8=01^2，1^3,5-二氟 苯基，R1=NR5R6, R2 =胺基，R5 =四氫旅喃-4 -基，R6 = H]，化合 物537 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 241 200804377
m-NMR (400MHzX^ppm^DMSO^); 12J7(bs? 1HX9.69(bs, IH), 8.27 (bd, 1H), 7,68 (m, IH), 7.6^7.52 (m, 3H), 5,92 (bs, 1H), 5.83 (bd, 1H), 5.52 (bs? 2H), 4.09 (bs, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.54-3*41 (m, 5H), 2.70 (m, 2H), L96 (m, 2H), 1.37 (m, 2H). N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吼唑并 [4, 3-c]吡啶-3-基]-4-(2-二曱基胺基-1-曱基-乙基胺 基）-2-(四氫-哌喃-4-基胺基）-苄醯胺 [(I)，Ra二Rb=H，A=D=E二CH，B=CR2, R-3, 5- 二 I 苯 基，R1=NR5R6, R2 = 2-二曱基胺基-1-曱基-乙基胺基，R5=四 氳派喃_4-基，R6=H]，化合物538
1H44MR (400 ΜΗζ), δ (ppm, DMSO-4i): I2；15 (bs, 1H), 9.74 (bs, !H), 8M (bd, IH), 7,67 fm3 1H), 7.60 (m, IH), 7.54 (m, 2H), 5,96-5 78 <m, 3H), 408 〇>% 2H), 3.85 (m, 2H), 3,59-3.41 (m? 6H), 3.08 (m, 2H)? 2,69 (m, 2H)f 2.43 (bs, 6H), 1.95 (m, 2H), L37 (in,2HX \A 3(d, J=6J H25 3H)e N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四 氫一 1H - 口比口坐并[4，3-c]n比咬-3-基]-4 -味琳-4-基- 2- (四氫 -旅喃-4-基胺基）-节醯胺[(I)，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B = CR2, R-3, 5~一 氣本基，Rl^NRSRG，R〗13味琳 _4 -基，R5 =四氮 娘喃-4-基，R6 = H]，化合物384 242 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 200804377
Ο IH-NMR (400 MHz), § (ppm, DMSO-4j)： 12.43 (bs? 1H), 9J9 (bs? 1H)5 8J9 {bs, IH), 7,7i (m, IH), 7J3 (ra, 2H), 6.21 (m, 1H), 6.13 (m? 1H}, 3J3 (s, 2H), 3J0 (m, 2H), 3,73 {m, 4H), 3,50 (οι, 2H), 330 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), IB (s, 2H), L93 (m, 2H), 136(m, 2H), 1,27(s, 6H). N-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四 氮一 比唆并[4，3-c]0比σ定-3-基]- 4 -二甲基胺基-2-（四 氫-哌喃-4-基胺基）-¥ 醯胺[(I)，Ra=Rb=H，A=D=E=CH， CR2, R=3, 5-二氟苯基，R1 二NR5R6, R2 =二曱基胺基，R5 =四氫 旅喃-4-基，R6 = H]，化合物407
IH^NMR (400 MHz), ζ (ppm, DMSCN*)： 1Z41 (bst 1H), 9*73 (bs, IH), Z74 (m, ΙΗχ 7.68 (m, IH), 7.55 (m, 2H), 6.01 (m, 1H), 5.87 (m, ΙΗχ 3.94 (s, 2H), 3.79-3.8B (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.15 (s, 2H), 197 (ss 6H), L98 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.29 (s，6H)· N-[5-(3，5 -二氟_苯石黃臨基）-4，5，6，7 -四氮_1Η-σ比峻并 [4，3-(^吼咬-3-基]-4-（4 -乙基-旅口井-1-基）-2-（四氮-口辰 喃-4-基胺基）-节酸胺[(I)，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B=CR2， R二3, 5-二氟苯基，R1 = NR5R6, R2 = 4-乙基-哌畊-1-基，R5=四 氮σ辰喃-4-基，R6=H] ’化合物76 243 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 200804377
1H-NMR (400 MH4 δ (ppm，DMSCM6): 12.22 (bs，1H)，9別（s，IH)，8,26 (bs，！H), 7.73 -7*63 (m, 2H), 7.60-7 52 (m, 2H), 6.21 (s, J-8,40 IH) 413 (s, IH), 4J0(s? 2H), 3,89-3.79 (1¾ 2H), 3J5-3.63 (m, lH), 3.56-3.45 (1¾ 4H), 3.29^3,16 fm, 4H), 2.75- 2.66 (m, 2H), Z51-2.45 (mf 4H), 239 <q, >7.07 Hz, 2H), 2MA31 (mf 2H)? 1.44.1.30 (m, 2H), L05 ft J=7;07,3H). N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吼唑并 [4, 3-c]吼啶-3-基]-4-(4-異丙基-哌啡-1-基）-2-(四氫-哌喃-4-基胺基）-节醯胺[(I)，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B=CR2, R二 3, 5-二氟苯基，R1=NR5R6, R2 = 4-異丙基-哌讲-1-基，R5 = 四氫旅喃-4-基，RG^H]，化合物78
IH^NMR (400 mm, δ ipm DMSO^d6)： 12.22 (bs, 1H)} 9.90 (s? IH), 8.24 (bs, 1H), 7.73 ^7.63 (m, 2H), 7.59^7.53 (m, 2H), 6.20 (s, J^7.80 Hz, 1H) 6J2 (s, 1H)? 4.10(bs, 2H)，3.88哏78 (m，21¾ 3·74·3·62 (埤 1HX 3.56-3.46 (nv4H)，3.27^3 J9 (巩 4H>, 2.?S-2.64 (m, 3H), 2.63-2.43 (m, 4H>, 2.02-1.91 (m 2H), L44*L30 (tmf 2H)S 1.02 (d, 1=6,46 Εζ, N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-IH-吼唑并 [4, 3-c]17比咬-3-基]-4-（2-σ比洛咬-1-基-乙氧基）-2-（四 氫-哌喃-4-基胺基）-节醯胺[(I)，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，Β= 244 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 200804377 CR2, R=3, 5-二氟苯基，R1=NR5R6, R2 = 2-吡咯啶-1-基-乙氧 基，R5 =四氫旅喃-4-基，R6 = H]，化合物174
! H^NMR (4m MHz% δ (ppm, DMSO-d6): 12.25 (bs, 1H), 10.05 (s, IH), 8J9 (¾¾ 1H), 7,75 (d, J=8.40 Hzy 1HX 7.71*7.62 (m, 1H), 7.59-7,51 (m9 2H), 625 (s, 1H), 6J8 (d, 1=8,40 Hz, 1HX 4J8-4,06 (m, 4H)? 3.86-3.77 (mf 2H), 3.72-3,59 (m, IH)5 3.56-3,44 (m, 4H), 2M-2J5 (m, 2H), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.57^2.51 (m, 4H), 13MM (m, 2H), L74-L63 (lii, 4H), 1,43^L29 (m, 2H). N-（5-環丙磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氩-1H-口比唑并[4, 3-c] 口比ϋ定-3-基）- 4-（4-曱基-口底°丼-1-基）-2 -（四氳-口辰喃-4-基 胺基）-节酿胺[(I)，Ra=Rb=H，A=D=E = CH，B=CR2，R=環丙 基，R1二NR5R6，R2 = 4-甲基-σ辰讲-1-基，R5 =四氮口辰喃-4-基， R6 = H]，化合物549
IH^NMR (400 MHz), δ (ppm, 0MSO-d6): 12.26 (bs, 1H), 9.89 (s, IH)t 8-23 (bs, IH% 7,69 (d, 3=8.70 He, 1H), 6.21 (<!» J-8J0 Hz, 1H) 6.12 (s? IH), 418 (bs, 2H), 3.87-3,77 (m, 2HX 3.76-3.64 (m, IH)t 3.60-3.46 (no, 4H)5 3.29-3.21 (¾ 4H), 2.8Φ2.74 (mf 2H), 2,66-2.56 (¾ 1H), 2.49^2,42 (¾ 4H), 225 <s, 3H)t 2,00-L94 (m, 2H)? 1.44-L30 (m, 2H), 0,99-0.92 (ui, 4H). N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H_吼唑并 [4，3-c]17比ϋ定-3 -基]-4-(4 -丙基-娘°井-1-基）-2-(四氫-口底 喃-4-基胺基）-节酿胺[(I)，Rs^Rb^H，A^D^E^CH，B=CR2， 245 312XP/發明說明書(補件)/96-05/951453〇5 200804377 R=3, 5-二氟苯基，R1=NR5R6, R2=4-丙基-哌讲-1-基，R5=四 氫派喃-4-基，R6 = H]，化合物77
IH-NMR (400 ΜΗζ), δ (ppm, DMSO-d6); 12.22 (bs, 1H)? 931 (s, 1H), 8.25 (bs, IH), X74 >7.62 (mf 2H), 7JI«7.52 (m, 2H), 6,21 (d, 1=8,40 Hz, 1H) 6.13 (s, 1H), 410 ^ 2H), 3,89*3 J7 (m, 2H), 3.75-3 J3 (mf 1H), 3,58-3.45 (m, 4¾ 3,29-3.IS (m, 4H), 2.76^ 2.66 (m, 2H>, 2JM43 (m, 4H), 235-2.22 (m, 2H)? 2.01-1.90 (m, 2H), L564.29 (m, 4H), 0.90 (I, J=7,20 Hz, 3H)* N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吼唑并 [4，3-(^口比咬-3-基]-‘-吼17各咬-1 -基曱基-2-（四氫-〇底喃 -4-基胺基）-节驢胺[(I)，Ra=Rb=H，A=D=E=CH, B=CR2, R= 3, 5-二氟苯基，R1=NR5R6, R2 =。比咯啶_；l-基曱基，R5=四氫 哌喃-4-基，R6 = H]，化合物211
IH-mm (400 MHzl δ (ppm, DMSO-d6): 1230 IΗ), 10,22 (¾ 1H), 189 (bs? IH), 7.74 (d, J-8J0 Hz? 1H), 7.72 -7.64 (m, 1H)3 7.61-7.53 (m, 2H), 6J6 (s, 1H), 6.57 (d, j=8JO He, 1H), 412 (s, 2H), 3.90-3.78 (¾ 2H), 172^3.45 (m, 7H), 2.78-2.60 (m, 2H), 2.51-2.40 (m, 4H), 2.04-U9 (m, 2H), L79-1.66 (m, 4H), 1.47-L30 (m, 2H). N-[5_(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吼唑并 [4，3-定_3 -基]-2，4 -底-（四氫-10辰喃_4 -基胺基）-节 246 312XP/發明說明書(補件)/96-〇5/95145305 200804377 醯胺[(I)，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B=CR2，R=3,5-二氟苯 基，尺1=麗5尺6，1^2=四氫-旅喃-4-基胺基，1^5=四氫派喃-4-基，R6=H]，化合物155
IH-NMR (400 ΜΗζ), δ (ppm, DMSO-d6): 12.19 (bs, \M), 9*73 (s, \H% $27 (h% 1H), 7,73 «7.64 (m, 1H)5 7.60 (4 J-S.60 Hz, IH), 7.58-7,53 (m, 2H), 6.05^5.88 (m, 3H), 4JO (s, 2H), 3+85^Χ7Β (η% 4H), 3,62-3.40 (m, 8H), 2.76^2.63 (m, 2H), 1024,81 (m, 4HX 1,49-131(^ 4H). N-[5-(3, 5_二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吼唑并 [4，3-〇]吼咬-3-基]- 4-（1-甲基-口辰〇定-4-基胺基）- 2 -（四 氫-哌喃-4-基胺基）-¥ 醯胺[(I)，Ra=Rb=H，A=D=E=CH， CR2，R=3，5 - —氣本基，R1=NR5R6，-曱基-。辰17定-4 -基胺 基，R5 =四氫派σ南-4-基，R6 = H]，化合物157
IH-NMR (400 MHz), 5 (ppm, DMS0-d6): 12.27 (bs, !H), 11.02 (bs3 1H), 7.98-7.65 (m, 1H), 7.70 -7J3 (m, 3H)5 07 (ds J=2.20 Hz, 1H) 6.73^7.55 (m9 1H), 4J7(bs, 2¾ 3J0-3.44 (1¾ 2H), 3J9-3J7 (m, 4H), 3JO-2.78 (m, 3H), 2J5-2.64 (m, 2H)f 2,50-2,43 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), L1M.04 (m, 2H). N-[5-(3，5 --一亂-本石頁酿基）-4，5，6，7 -四氮-1H -ϋ比ϋ坐弁 [4, 3 -〇]0比咬-3-基]_4 - [(3-二曱基胺基-丙基）-曱基一胺 247 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 200804377 基]-2-(四氮-派喃-4-基胺基）-节酿胺[(1)，R a-Rb-Η， A = D=E=CH，B=CR2, R=3, 5-二氟苯基，R1=NR5R6, R2 = (3-二曱 基胺基-丙基）-曱基-胺基，R5 =四氫旅喃-4-基，’化 合物149
1H-NMR (400 ΜΗζ), δ (ppm, DMSO-d6): 12J9 (bs, IH% 9.80 (s, 1H), 832 (bs, IM% 7,74-7.62 (m, 2H), 7.61^52 (m, 2H), 6.02 (d? J-7,70 Mz, 1H), 5,86 (d, J-2；I9 Hz, 1H), 4JO (s, 2H), 3,92^3.79 (m, 2H), 3.73-3.59 (m, IH), 3.5S-3.44 (m, 4H), 3.444J6 ㈣ 2H)，Z95 Cs，3H)，2,76-2.62 2J7-2J6 _ 2H}，122 (s^ 103-1.92 机 2¾ L754.60 (m, 2H), 1.46-1.32 (m, 2H), N-[5-(3，5 -二氟-苯石黃醯基）-4, 5, 6, 7 -四氫-1H-U比σ坐并 [4，3~*c] 口比咬-3-基]-4-[4-(2-氣'乙基）-旅 σ井-1 -基]-2-(四氳-旅喊-4-基胺基）-苄醯胺 [(I)，Ra:Rb:H，A=D=E=CH，B=CR2, R=3, 5-二氟苯基，Rl = NR5R6, = (2 -氣-乙基）-派。井-1-基，R5 =四氫旅喃-4-基， R6 = H]，化合物551
312XP/發明說明書(補件)/96-〇5/951453〇5 248 200804377 IH-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 12.22 (bs, 1H), 931 (s, !HX 8.26 (bs, lH)t 7,74 -7.63 (m% 2H), 7J0-X52 (m, 2H)f 621 (d, J=830 Hz, IjB) 6,13 (s, 1H), 462 (t, J-4,88 Hz, IH>, 4,53 (t, J-4.88 Hz, 1H), 410 (s, 2H), 3,88-3,78 (m, 2H), 3J6-3M (m IH), 3J7-3.45 (m, 4H), 3.30-3.22 (m, 2H), 2.78^2.62 (m, 4H), 2.62^2.54 (οι, 4H), Z5U 2,43 (m, 2M\ 2,034.90 (m, 2H), L454 J1 (in, 2H). N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吼唑并 [4，3-c]4ba定-3 -基]-2-(四氫-派喃-4-基胺基）-4-((3R，5S)-3,4,5-三曱基-哌畊-1-基）-节醯胺 [(I)，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B=CR2, R=3, 5-二氟苯基，Rl = NR5R6, R2 = (3R，5S)-3, 4, 5-三甲基-哌啡 _1-基，R5=四氫哌 喃-4-基，R6=H]，化合物552
lH^NMR (m MHz), δ (pprn, DMS0-d6): 12.20 (bs, IH), 9.90 (s51H), 8,27 (b% IH), 7.73 -7.62 (m, 2H), 7.59»7.5I (m, 2H), 6.2! (d, Hz, IH% 6,10 1H), 409 2H), 3 J7-3.77 (m, 2H), 3.76-3.62 (m, 3H), 3.57-3,45 (πκ 4H), 2.75^2.63 (m, 2¾ 2.48-2.41 (oit 2HX 130-2.10 (m, 5H), 2,014.90 (m, 2H), L43*L29 (m, 2H), LI7^.^9 (m, 6H). 乙酸2-{[4-[5-(3, 5-二氟-笨磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫 -1 Η- °比σ坐并[4，3-c ]吼。定-3-基胺基曱醯基]-3-（四氫-口辰 喃-4-基胺基）-苯基]-曱基-胺基}_乙|旨 [(I)，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B=CR2, R=3, 5_二氣苯基，Rl = NR5R6, R2 = (2-乙醯氧基-乙基）-曱基-胺基，R5=四氫哌喃 -4-基，R6=H]，化合物 553 249 3 ΠΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 200804377
IH^NMR (400 MH^)? δ (ppm? DMSO^i6): 12.18 (bs? 1H), 9.81 (s, 1H), 8J1 (bs5 1¾ 7.72^7.60 (m, 21Ϊ), 7.6CH5i (m, 2H), 6,01 (d, J=8.20 Hz, !H), 5,90 (d, i=2.32 Hz, 1H), 4.18 (t, j=5J0 2HX 4,08 (s, 2H), 3.88^3,77 (ffl, 2H), 3.73^3,57 (m, 3H), 3.55^ 3.41 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 2J6-2M (mf 2H), 2,03^1.90 (m, 5H), L45-U0 (m, 2H), N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氳-1H-吼唑并 [4, 3-c] 口比σ定-3-基]-4-[(2-經基-乙基）-曱基-胺 基]-2-(四氫-σ辰喃-4-基胺基）-节醯胺 [(I)，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B=CR2, R=3, 5-二氟苯基，Rl = NR5R6，= -經基-乙基）-曱基-胺基，R5 =四氮ϋ辰喃-4-基， R6二Η]，化合物554
(400 ΜΗε), δ (ppm, DMSO-d6): 12J8 (bs, 1H)5 9J8 (s, 1H), 8.34 (bs, 1¾ 7JUX60 (m, 2HX 7.59-7,50 0¾ 2H), 199 (d, J-X80 Hzf 1H)? 5.85 (d, J=2J9 1H), 4.69 (t, J-5.37 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3,87-3.77 (m, 2H)S 3.70-3,58 (m, 1H)? 3,58^ 335 (m, 8HX 2.98 (ss 3H), 2,75^2,58 (m, 2H), 2.03«L90 (m, 2H), L45-L29 (m, 2H). N-[5-(3, 5-二氟-苯石黃醢基）-4, 5, 6, 7 -四氫-1Η-σ比吐并 [4, 3-c]吡啶-3-基]-4-（4-甲基-[1，4]二只吖咩-1 -基）-2-(四氫-哌喃-4-基胺基）-苄醯胺 [(I)，Ra^Rb:!!，A^D^E^CH，B=CR2，R=3，5-二氟苯基，Rl = 3 nXP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 250 200804377 NR5R6, R2 = 4-曱基-[1，4]二吖咩-1-基，R5 =四氳哌喃-4-基， R6 = H]，化合物555
IH^NMR (400 ΜΗε), δ (ppm, DMSO^d6): 12J7 (bs, IH), 9J$ (s, iH), 8JI (bsf 1H), 7,72 ^7.60 (m, 2H), 7 J0-7JI (m, 2Ηχ 401 (s, J^8.20 IH) 5.85 (d, Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.87^3.76 2% 3.71^3,60 (oif 1H), 3.60-3.43 (1¾ SH), 2.73-2JI (m, 4H), 2.55^2J2 (1¾ 2H)S 2J8»2J6 (ua, 3H), 2.00^1 J3 (m, 4H)? 1.454 JO (m, 2H), 4-[(2-二乙基胺基-乙基）-曱基-胺基]-N-[ 5-（3, 5-二 氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫_1H-吼唑并[4, 3-c]ϋ比啶-3-基]-2-(四氮-σ底喃-4-基胺基）-节酿胺 [(I)，Ra二Rb=H，A=D二E=CH，Β二CR2, R=3, 5-二氟苯基，R1=NR5R6，R2 = (2-二乙基胺基-乙基）-甲基-胺基，R5=四氳哌喃-4-基， R6 = H]，化合物556
1H-NMR (400 MMz), § (ppm, DMS0h16): 12,19 (bs, 1H), 9 79 (s, 1H)? 8J3 (Η IH), 7.7冬7.62 _ 2H)，7JU52 ㈣ 2H)，5*98 (d,如8*麟 Hz, 1H)，5J5 (4 J-2M ife, 4.09 (s，M)s 3(¾ 2HX 3.71-3J8 1H)，3.S5-3J6 ㈣ 6tt), 2J8 (¾ 3H), 2,78^2.60 (m, 2H), 2.61^2.54 (m, 6H), 2.03-1.¾ (m, 2H), L49-1.32 ^ 2H)5 0,98 (t, J-7 J7 6H). N-[5-(3, 5-二氟-苯績醢基）-4，5，6，7 -四氫-1Η-σιΐ*σ坐并 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 251 200804377 [4, 3-c]吼啶基]-4-(2-曱氧基-乙氧基）-2-(四氫-哌 喃-4-基胺基）-¥ 酸胺[(I)，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B=CR2, R= 3, 5-二氟苯基，R1=NR5R6, R2二2-曱氧基-乙氧基，R5=四氫 略喃-4-基，R6=H] ’化合物557
IH^NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6); !2 J6 (te, 1H), Ϊ0.0? (ss 1H), 8.20 (bs, 1H)5 7.78 (d, J^8.90 1¾ tH), 1J2^M (m, 1H), 7J1-7.52 (m, 2H), 6.27 (sf ΪΗ), 6J9 (d, J-8,90 Hz, IH), 4,15 (t, J-4.40 Hz, 2H)5 4J1 (m, 2H), 3.89-3:78 (m, 2H), 3,73^3.61 (m, 3H), 3 J8*3,42 〇n, 4H), 333 (% 3H), 2,7^2.64 (m, 2H), 2.02^U9 (¾¾ 2¾ L45- U0(m,2H). N-[5-(3, 5_二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吼唑并 [4, 3-(：]吼口定-3-基]-2-（2, 2-二甲基-四氫-11 底喃-4-基胺 基）-4-(4 -甲基-旅ϋ井-1- 基）-苄醯胺[(I)，Ra=IRb=H，A=D=E =CH，B=CR2，R=3, 5-二氟苯基，R1=NR5R6，R2 = 4-甲基-哌畊 -1-基，R5 = 2，2-二甲基-四氫-σ辰喃-4-基，R6=H] ’化合物 558
ESI(十）MS:她 644 (M1T)· N - [5-(3, 5-二氟-苯石黃醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吼吐并 [4, 3-c]n比咬-3-基]-2-（（2R，6S)-2, 6-二甲基_四氫-派喃 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 252 200804377 -4-基胺基）-4-（4-甲基-σ辰0井-1-基）-节醯胺 [(I)，Ra=Rb=H，A = D=E=CH，B=CR2, R=3, 5-二氟苯基，Rl = NR5R6, R2 = 4-曱基-旅。井-1-基，尺5 = (2尺，6S) -2, 6-二曱基-四氫_σ辰喃-4-基，ββ^Η]，化合物596
1H，NMR (400 ΜΗζ)，δ ②卿 DMSCM0: Ι2·20 (bs, 1Η)，9.89 _，1Η>，8·Η &04 (2bd, 1Η), 7.72^7.59 (m, 2H), 7.54 (m, 2H)? 6.20 (m, IH), 6J3, 6.04 (2bst IH), 4J7, 4.08 (2bs, 2H), 4.00^3,45 4H), 3.26 (m, 4¾ 2.67 {m, 2H), Z47 (m, 4H)? 2.26 (bs3 3H), 2,00 (m, IH), 1.67 (m, 1H), L41 (m, !H), L12, IM (2d, J=62 Hz, 6H), 0.87 (m, _非對映異構物之混合物。 N-[5-(3, 5-二默-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7 -四氫-IH-Ab11 坐并 [4, 3-c]吡啶-3-基]-4-[ (2-二曱基胺基-乙基）一乙基一胺 基]-2-(四氫-略喃-4-基胺基）-苄酿胺[(I)，！^=此=11， A=D = E=CH，B=CR2, R1^，5-二氟苯基，R1=NR5R6, R2 = (2-二曱 基胺基-乙基）-乙基-胺基，R5 =四氫旅喃-4〜基，R6=h]，化 合物5 5 9
312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 253 200804377 1H-NMR (400 ΜΗζχ δ (ppm, DMSO«d6): 12J7 (bs, IH), 9.76 (s, 1H), 8.32 (bs5 IH), 7U59 (ms 2H), 7 59UG _，2H), 5J4 <4 J=&50 1¾ 5,82 (4 i=2,07 ffe， )H), 4.07 {s, 2H), 3.89-3.78 (m, 2H), 3J5-3.55 (m, 1H), 3J3*3J4 (m, 8H), 2.74^2.60 (m，2H), 2.46-2J4 (nv2H), 122 仏 6HX 2.0卜1.92 ㈣ 2H), L464 JO _ 2H>, i J5， L04(m，3H)· N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吼唑并 [4,3-〇]。比°定-3-基]- 4 - [(2-甲氧基-乙基）-甲基-胺 基]—2-(四氮-旅喃-4-基胺基）-卞酿胺 [(I), Ra^Rb^H, A=D=E=CH,Β=0Κ2,R=3,5- 二 氟 苯 基，R1二冊51^6，1^2二（2-曱氧基-乙基）-曱基-胺基，1^=四氳 派σ南-4-基，R6=H]，化合物560
IH-NMR (400 MHz), § (ppm, DMSO-d6): I2；18 (bs, IH), 9.79 (s, 1H}? 8J0 (bs, 1H), 7,71^,61 (m, 2H), 7.59-7.50 (m, 2H)t 539 (ά, J-8,60 Hz, IH), 5M (ά9 J-2.07 Hz, IH), 4.09 (s, 2H), 3.88-3 J6 (m 2H), 3,69^3.58 (m ΪΗ), 3.57*3,43 (m, 8H), 326 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.75^2.64 (m, 2H), 2MA3Q (m, 2H), 1.454.29 (m, 2H). 乙酸（S)-1-[4-[5-（3，5-二氟-苯石黃驢基）-4，5，6，7 -四 氫一IH-π比唑并[4, 3-ch比啶-3-基胺基曱醯基]-3-(四氫-旅喃-4-基胺基）-苯基]-吼洛啶-2-基甲酯 [(I)，Ra=Rb=H，A = D=E=CH，B=CR2, R=3, 5-二氧苯基，Rl = NR5R6, R2 = (S)-2-乙醯氧基曱基_吡咯啶-1-基，R5 =四氳哌 喃-4-基，R6=H]，化合物561 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 254 200804377
iH^NMR (400 MHz), 8 (ppm, DMSO-d6): 12,18 (bst iH), 9.80 (s, 1H), 833 (bs, 1H), 7,72-7,61 (m5 2H), 7.59-7.50 (m 2H)? 6.02»5.91 (m 2H), 4.30 (dd, U0 and 3J4 Hz, 1H), 4J5-4.04 (m, 2H), 4,03-3.93 (m, 1H)S 3J9-3J8 (m9 2H), 3.76*3.64 (m, 2H), 3J7-3.40 (m, 5H), 3.20-3,09 (m, 1H), 2.74^2.62 (m, 2H), 2J6 (s, 3H), 103^L87 (m, 6H), 1.44430 (m,2H). N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吼唑并 [4, 3-c]吡啶-3-基]-4-((S)-2-羥基曱基-吡咯啶-1-基）-2-(四氫-哌喃-4-基胺基）-苄醯胺 [(I)，Ra=Rb=H，A二D=E=CH，B=CR2, R=3, 5- 二氟苯 基，R1=NR5R6, R2 = (S)-2-羥基曱基-吼咯啶-：l-基，R5=四氫 旅喊-4-基，R6 = H]，化合物562
IH^NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 12.19 (bs, IH), 9.79 (s, IH), 8.36 (bst IH), 7J3-7.61 (m, 2H), 7.61^752 (m, 2H), 5,93 (d? J-8,20 Hz, 1H), 5,80 (4 J^i.83 Hz, 1H), 4,80 {t, J=5.60 Hz5 ΙΕ\ 4JO (sf 2H), 3,90^3.72 (¾ 3H), 3JO-3.58 (m, 1H), 3J?^ 3J6 (m, 5H), 3,27^3,07 (mt 3H), 2.76*2,63 (m, 2H)f 108-L81 (¾ 6H), L47-L3! (m, 2H)· N-[5-(3，5_二氟-苯石黃醯基）-4，5，6，7 -四氫-1Η-ϋ比峻并 [4，3-〇]11比0定-3-基]-4-[4-（2-曱氧基-乙基）-11辰〇井-1- 255 312ΧΡ/發明說明書(補件)/%-〇5/95丨45305 200804377 基]-2-[(四氫-咬喃-3-基甲基）-胺基]-节醢胺 [(I)，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B=CR2, R=3, 5- 二 I 苯 基，R1=NR5R6, R2 = 4-(2-曱氧基-乙基）-哌畊-1-基，R5=四 氫呋喃-3-基曱基，R6=H]，化合物563
IH^NMR (4m MHz), § (ppm, DMSO-d6): 12.20 (bs, 1H)S 9M (s? 1H), 8.25 (bs, 1H), 7.74460 ㈣ 2H)，(m, 2HX 6J9 (4 J=8,90 Hz, 1H》，6.05 (4 J483 Hz， 1HX 4·" (s，2HK 3創,72 (吼 2H)，3 70460 3.56-3.42 ㈣ 6H)，3-2如 (m, 5H), 3/17-3,03 (m, 2H), 175*2.62 (m3 2H)f 2J0-L93 (m, IH), L69-U5 (mf 1H), N-[5-(3，5 -二氟-苯石黃醯基）-4，5，6，7_四氫-1H -吼11坐并 [4,3-c]11 比 口定-3- 基]-4-[4 -（2- 曱氧基-乙基）-口辰口井-1 -基]-2-(四氳-哌喃-4-基胺基）-苄醯胺 [(I)，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B = CR2, R=3, 5- 二氟苯 基，R1=NR5R6, R2=4-（2-曱氧基-乙基）-哌畊_1-基，R5=四 氫旅喃-4-基，R6 = H]，化合物564
ΪΗ-NMR (400 ΜΕ^, δ (ppm, DMSO-d6): 12,22 (bs, !H), 9.90 (¾ 1H), 8.25 (bs, 1H), 7,74 7.62 (m, 2H), 7.61-7.52 (m, 2H), 6.20 (d, J=8.60 Hz, IH), 6J2 (d, J=1.95 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3 J9-3.78 (m, 2H)? 3,75-3.62 (m, 1H), 3.57-3,44 (m, 6H), 3,28^19 (m, 7H), 2.76-165 (m, 2H)t 2,59^2.52 (m, 6H), 2.024.91 fm, 2H), 1.44-1.28 (m, 2H), 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95l453〇5 256 200804377 N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四 _ 口乳-1H-π比唾并
[4,3-c]17比咬-3-基]-4-(4-0比咯唆-1-基〜呢唆―美）2 (四氫-α辰喃-4-基胺基）-节醯胺[(I)，Ra=Rb=H A=D=E-CH B二CR2, R=3, 5-二氟苯基，R1 = NR5R6, {?2 = 4-吡卩各口定—卜A < 口定-1-基，R5=四氫旅喃-4-基，R6=H]，化合物565
1H-NMR (m MHz), δ (ppm, DMSO^d6); 12,20 (bs, 1H), 9.88 (s, 1H), 8,25 (bs, IK% 7J2-7.62 ㈣ 2H)，Ζ59,7·50 (叫 2H)，6,20 (d，J-8.10 1¾ 1M)，6.11 (4 1¾ IH), 4,09 (s, 2H)S 3.88^3,75 (m, 4H), 3.74-3.60 (m, 1H)S 355-3A4 (ms 4H), 2M-2J6 (m, 2H), 2.75-2.61 (mf 5H)3 2M4SJ (mf 4H), IMAM (ra, 4H), 1.58-L42 (m, 2H)? 1.42-L28 (rrv2H)fc N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫_1H-吼唑并 [4，3~~c]。比ϋ定-3-基]-4-（4-二曱基胺基-α辰咬-1-基）-2-(四氮-ϋ辰喃-4-基胺基）_卞蕴胺 [(I)，Ra=Rb=H，A=D二E=CH，B=CR2, R=3, 5- 二氟苯 基，R1=NR5R6, R2 = 4-二曱基胺基-哌啶-卜基，R5 =四氫哌喃 -4-基，R6=H]，化合物 568
312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 257 200804377 1H-NMR (400 MH2), δ (ppru DMSO-d❾：I2‘20 (bs，ΙΗλ 9J7 (s，mX 8.25 (bs，lH)， 7J2 ^7.61 (m, 2H), 7.5^151 (¾ 2H), 6,2! (d, J-BJO Hz, \H% 410 (df J-2.07 Hz, IH), 408 (s, 2H), 3.80^3.76 (m, 4H), 3.73^3-61 (in, 1H>, 3.57-3.44 (¾ 4H)? 2J4-2.62 (m, 4H), 231-221 (m, IH), 2J9 (sf 6H), L99-L89 (m, 2H), U^L76 (m, 2H), L48« 130(m,4H). N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）_4, 5, 6, 7_四氫-1H-吼唑并 [4，3-定_3 -基]-4-(2 -二異丙基胺基_乙氧基）-2-(四 氫-旅喃-4-基胺基）-节醯胺[(I)，Ra=Rb=H，A=D=E=CH， B=CR2, R=3, 5-二氟苯基，R1=NR5R6, R2 = 2-二異丙基胺基-乙氧基，R5二四氫°辰喃-4-基，R6=H]，化合物574
1H-NMR (400 MHz}，S (pprn^ DMSCM6): 12J5 (bs，11¾ 1006 輙 1H)，8·21 (bslH)， 7J7 (4 i-8,40 Hz, lH)f 7J2-7.63 (m, !H)? 7.60-7J2 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 6J6 (d, J=8 40 Hz, 1H)S 4J0 (s, 2H), 3.94 (t, J=d85 Hz, 2H), 3.88^3.69 (m, 2H)5 3,72^3.70 (m, 1H), 3.56*3,44 (m, 4H), 3.08-2 J7 (m, 2H), 2 J6 (t? J=7.07 Hz, 2H)5 2,73-2,65 (tn, 2H), 2.00-L90 (m? 2H), i.44^1.28 (m, 2H), 0,99 (4 He, I2H), N-[5-(3，5 -二敗-苯石黃酿基）-4，5，6，7 -四氫-1Η-ϋΛ吐并 [4，3-c]0比σ定-3-基]-4-[甲基-（2-σ比嘻咬-1-基-乙基）-胺 基]_2-(四氳-11辰喃-4-基胺基）-节醯胺 [(I)，Ra=Rb=H，A=D:E=CH，B=CR2, R=3, 5- 二氟苯 基，R卜NR5R6, R2二曱基-（2-吼咯啶-1-基-乙基）-胺基，R5 = 四氫派喃-4-基，R6=H]，化合物575 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 258 200804377
Ο IH^NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO^d6): 12J7 (be, 1¾ 9,77 (s, 1¾ 830 (hs? IH), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.57-7.50 (m, 2H), 5.96 (d, J=8,20 Hz, 1H)S 5.84 (4 JM2J9 Hz, iH), 4.07 (bs, 2H), 3.88^3.77 (m, 2H), 3.64-156 (ms 1H)5 3.50-3.41 (m, 6H), 195 (s, 3H), Z71-2.64 (m, 2H), 159^153 (m, 2H)t 2.50-2.44(m, 4H), 2JI»L91 (m, 2¾ 1.72-1.64 (m, 4HX L444 JO (m, 2H). N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吼唑并 [4，3-c]0比咬-3-基]-4 -[曱基-（2-味淋-4-基-乙基）-胺 基]-2-(四氮-σ辰喃-4-基胺基）-节酿胺 [(I)，Ra=Rb=H，Α二D=E=CH，B=CR2, R=3, 5- 二敗苯 基，R1二NR5R6, R2=曱基-（2-咮啉-4-基-乙基）-胺基，R5=四 氫痕喃-4-基，R6=H]，化合物581
[H-NMR (400 ΜΗζ), δ (ppn^ DMS〇e): 12,19 (K 1H), 9J0 _，ΙΗλ 8J5 (4 J-7,93 Hz, 1H), 7.71-7,66 {m, 2H), 7.57 (m, 2H)? 6.00 (d, J-9.I5 Hz, 1H)? 5.86 {dt j-2.07 Hi, !H), 409 (bs, 2H), 3.85 (m, 2H), 3J9 (t, i=4.63 Hz, 4H), 3,50 (m, 6H), 2.98 (bs? 3HX 2.7! (bs, 2HX 2.44 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.4! (οι, 2H). N - [5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吼峻并 [4，3 - (：]。比咬-3 -基]- 4 - [曱基-（2 -旅σ定-1-基-乙基）-胺 基]-2-(四氳-旅喊-4-基胺基）-节醯胺 259 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95丨453〇5 200804377 [(I)，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B=CR2, R=3, 5-二 I 苯基，Rl = NR5R6, R2=曱基-（2-哌啶-1-基-乙基）-胺基，R5=四氫哌喃 -4-基，R6 = H]，化合物 583
IH^NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-^： I2J8 (bs, IH), 9.78 (bs, 1H)S 130 (Jbsf 1¾ 7.69^7.64 (m, 2H)? 7.54 (m, 2H), 5,98 (d, J-8,41 Hz, lH)f 5,84 (4 I-2J9 Hz, iH), 4.08 (bs, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.» (m, IH), 3,49^3,44 (m 6¾ 2J5 (bs, 3H), 167 (bs, 2H), 2J3 (m, 6H% 135 (m, 2H)9 LJ04.37{m, 8H). N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氩-1H-吼唑并 [4, 3-c]吼啶-3-基]-4-{[2-(異丙基-甲基胺基）-乙基]-甲基-胺基}-2-（四氳-σ底喃-4-基胺基）-节酿胺 [(I)，Ra:Rb=H，A = D=E=CH，B=CR2, R=3, 5-二氟苯基，Rl = NR5R6，R2=[2-(異丙基-曱基胺基）-乙基]-甲基-胺基，R5 = 四氫旅喃-4-基，R6=H]，化合物587
m^NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-4?): 12 J9 (bs, 1H), 9.79 (bs, 1H), 8.33 (bs, 1H)S 7.71-7,65 (m, 2H), 7.56 (m, m\ 539 (d, J-8,41 Hz, 1H), 5.86 (4 J-132 Hz, 1H), 4.10 (hst 2H), 3J5 (m, 2H}3 3.63 (m, 1H)? 3,50^3,44 (m, 6H), 2.98 (bs, 3H), 2.78 <i>s, lH)t 2.71 (bs, 2HX 221 (bs, 3H), L98 (m, 2H) 1.40 (m, 2H), 0.95 (d, J-6J4 Hz), N-[5-(3, 5-二氟-苯石黃酸基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吼峻并 260 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 200804377 [4,3-(：]吼口定-3-基]-4-（4-氟-°辰咬-1-基-曱基）-2-（四氫 一哌喃 _4 —基胺基）—节醯胺[(I)，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B = CR2, R二3, 5-二氟苯基，R1二NR5R6, R2=4-氟-哌啶-卜基-曱 基，R5-四氫哌喃-4-基，R6 = H]，化合物590
m^NMR (400 ΜΗζ)，δ 0MSO鵪)：1130 1H)“Θ.22 {bs, 1取 7J9 IH)} 7.75 (bd, 1Η), 7M (m, 1H), 7.57 (m, 2H)S 6J6 (bs, IH), 635 (bd, IH)? 4JI (m, 1H), 4.12 (bs? 2H)? 3J5 (m, 2Ηχ 3,65 (m, 1H), 3.55*3,44 (m, 6H% 2Π2 (lii, 2H), 2,55 (my 2H), 2J2 (m, 2H), L96 (m, 2H), L86 (ra? 2H), 1.73 (m, 2H)? 1J8 (m, 2H), N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吼唑并 [4, 3-c]°比σ定-3 -基]-4-(1-丙基-°辰°定-4-基胺基）- 2-（四 氫-娘喃-4 -基胺基）-节酿胺[(I)，Ra^Rb^H，A^D^E^CH， B 二 CR2, R=3, 5-二氟苯基，R1 二 NR5R6, R2二 1-丙基-哌啶-4-基 胺基，R5 =四氫哌喃-4-基，R6=H]，化合物591
IH^NMR (400 Mlfe), δ (ppw, ΠΜ50^： 12,17 (bss IH), 9.71 (s? IH), 8.28 (s, IH), 7.68 (tt, IH), 7,61^7.5! (m, 3H), 5,97*5J1 (m, 3H)t 408 (11¾ 2H)S 3,89-3.80 (m, 2H), 3,57-3.44 (m, 5H), 336-3J7 (tn? IH), 2.82^2,74 (1¾ 2H), Z74-2J5 (m, 2H), 2J0«2J8 (ti\ 2H), 2.0I-L86 (1¾ 4H)S I.44^U5 (m, 8H), 0.92 (t, 3H)* N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7_四氫-IH-吼唑并 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 261 200804377 [4,3-(：]°比唆_3-基]-4-（1-乙基-3-甲基-派咬—4一基胺 基）-2-(四氫_旅喃-4_基胺基）-节驢胺 [(I)，Ra:Rb=H，A=D:E=CH，B=CR2, R=3, 5-二氟笨基，= NR5R6，R2二1-乙基-3-曱基-哌啶-4-基胺基，四氫哌喃 -4-基，R6 = H]，化合物 592
IH-NMR (400 ΜΗζ), δ (ppm, DMSO^): 12J6 (bs, IH)? 9.70 (bs, 1H), 8.28 (bs? 1H}? 7.67 (tt, IH), 7,60^7.49 (¾ 3H), 6.00-5.75 (m, 3H), 408 (¾ 2H), 3.87-3 J0 (m, 2H), 3.57-3.42 (m, 6H), 2.69 (m, 2H), IDS (m? 1H), 2J04 J8 (m, 2H}, 1.4Φ1.28 (ra, ^ U2-0J9 (m/Ή), 0J6，i).84 (d，lH)« 4-(2-二乙基胺基-1-甲基-乙基胺基）-N-[5-(3, 5-二氟 -苯石黃醯基）-4,5，6，7 -四氫-1H-。比tr坐并[4，3-c]17比咬-3 -基]-2-(四氫-旅喃-4-基胺基）-苄醯胺[(I)，Ra=Rb=H，A= D=E=CH，B = CR2，R=3，5-^ — 氟本基，Rl=NR5R6，R〗：〗 -二乙基 胺基-1-甲基-乙基胺基，=四氫π辰喃-4-基，R6=H]，化合 物593
312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 262 200804377 1 Η·ΝΜ11 {400 Mlfe)，各（ppn^ DMSCMi)miO (bs，1H), 9別（bs，謂)，8(HUH)， 7.68 (ttt IH), 7.60-7J2 (m, 3H), 53U5JQ (m, 3H), 408 (m 2H), 3,90^3,80 (m, 2H), 3.61-3^40 (m, 6H)5 2,75-2,64 (m, 2H), 2,63>2S18 (m, 6H), 1(KH JO (m, 2H)S L45-L3I (in, 2HX U6 (4 3 H), 〇 J7 (t, 6H), N-[5-(3，5 -二氟-苯石黃醯基）-4，5，6，7 -四氫-1H -^比唾并 [4, 3-c]吡啶-3-基]-4-(1 _異丙基-哌啶-4-基胺基）-2-（ 四氫-娘喃-4-基胺基）-节酷胺[(I)，Ra=Rb = H，A=D=E=CH，B =CR2, R=3, 5-二氟苯基，R1=NR5R6, R2M-異丙基-哌啶-4-基胺基，R5 =四氫旅喃-4-基，R6=H]，化合物595
IH-NMR (400 ΜΗζ), δ (ppm, DMSO^: 12J 7 (bs, IH)? 9.71 (a, IH), 8-28 (s, IHX 7J8 (tt, IH), 7.61^7,51 (m, 3H), 5.97-5J! (mf 3H), 4.08 (m, 2H), 3J9-3J0 (ra, 2H), 3.57-3.44 (m, 5H), 3.36^3.17 (m, 1H), 2.82^2,74 im, 2H), 2.7Φ165 (1¾ 2H)? 2.30-2J8 (m, 2H), 2J1-L86 (m, 4H), 1.444.30 (m, 4H), a99 (d, 6H). 4-乙醯胺基_N-[5-(3, 5_二氟-苯磺醯基）_4, 5, 6, 7-四 氫-1H -吼。坐并[4，3-c]々ba定-3 -基]-2-(四氫-n辰σ南-4 -基胺 基）^酿胺[(I)，Ra^Rb:!!，A=D=E=CH，B=CR2，R=3，5-·—亂 苯基，R1=NR5R6, R2=乙醯基胺基，R5=四氫哌喃-4-基， R6=H]，化合物594 312XP/發明說明書(補件)/96·05/95145305 263 200804377
le^NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-^): 12.27 (bs, 1H), 10.11 (s, !H), 934 (s, IH), 8.07 (m, 1H)? 7J3 (d, IH), 7J8 (tt, 1H)? 7.57 (m, 2H), 7J0 (bs, 1H), 6.85 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.54«3.44 (m, 5H)S 2.71 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1014.96 (ra, 2H), L46«L34 (m, 2H). N-[5-(3，5 -二氣-苯石黃酿基）-4，5，6，7 -四氮-1H -々b11 坐并 [4, 3-c]吡啶-3-基]-2-（2-甲氧基-1-甲基-乙基胺 基）-4-（4-甲基-哌畊-1-基）-¥ 醯胺[(I)，Ra=Rb=H，A=D=E =CH，B=CR2, R=3, 5-二敦苯基，R1=NR5R6, R2=4-曱基-ϋ辰讲 -1-基，R5 = 2-曱氧基-1-甲基-乙基，R6 = H]，化合物577
0H1 % IH^MR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-4): 12.20 (bs, IH), 9,86 (bs, IH)5 8.12 (d5 J-7.44 Hz, 1H), 7J1.7.63 (m, 2H), 7J4 (m, 2H), 6.20 (df J-BJ7 Hz, 1H), 6.11 (4 J^2.07 Hz, IH), 4.09 (bs, 2H), 3.78 (mf IH), 3.49 (i, J-5.6I Hzf 2H), 3 J9-3.25 (m, 6H), 3.28 (s, 3H), 2,69 (m, 2HX 2^8 (m, 4H>, 2.26 (bs, 3HX U5 fi 1=6.34 Hz, 3H). N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫_1H-吼唑并 [4, 3-c]吡啶-3-基]-2 -（2-甲氧基-1-甲氧基曱基-乙基胺 基）-4-（4-曱基-°底°井-1-基）-苄醯胺[(I)，Ra^Rb^H，A=D= E=CH，B=CR2, R=3, 5-二氟苯基，R1=NR5R6, R2 = 4-甲基-哌畊 -1-基，R5 = 2-甲氧基-1-曱氧基甲基-乙基，R6=H]，化合物 312XP/發明說明書(補件)/%-〇5/951453〇5 264 200804377 588
Cr 1H-NMR (400 MEz), S (ppm, DMSO^): 12.21 (bs, 1H), 9.87 (bs, 1H), 8.29 (4 J=7J0 IH)S UO^M (m, 2¾ 137 (m, 2H), 6,23 (d, 1=8.54 Hz, 1H), 6.17 (d, J=L95 IH), 4.11 (bs, 2H), 3.84 (m, 1H), 3J1 (m, 2HX 3.44 (4 J=5,00 6H% 3.29 (s, 6H), 3.27 (ϊβ, 4H), 2.69 (m, 2H), 2.4? (m, 4H)? 2.26 (bs, 3H), N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吼唑并 [4, 3-c]°比咬-3-基]- 4 - [(2 -曱氧基-乙基）-曱基-胺 基]- 2 -（2-曱氧基-1-曱基-乙基胺基）-节酿胺 [(I)，Ra = Rb=H，A^D^E^CH，B=CR2，5-二氣苯基，Rl = NR5R6, R2 = (2-曱氧基-乙基）-曱基-胺基，R5 = 2-曱氧基-1 -曱基-乙基，R6 = H]，化合物589
IH^NMR (400 MHz), δ (ppm, DMS0^d6): 12 J7 (Η 1H), 9J5 (s, 1H), 8.19 (bs, IH)f 7.71-7,59 (ra, 2H), 7J8-7.5I (m, 2H}? 5.99 (d, J-8,60 1H)? 5J6 (<1, 1=2,20 Bz, 1H)S 4.08 (s, 2H)? 3.78^3.65 (m, 1H), 3.69-3J8 {m, !H), 3.58-3.45 (m, 5H), 3,44^3.36 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 2.73^2.62 (ms 2H)5 LI6 (4 J-6.46 Hz, 3H), N-[5-(3，5_二l -苯石黃醯基）-4，5，6，7 -四氫-1H -吼唾并 [4, 3-c]吼啶-3-基]-2-((3R，4S)-3, 4, 5-三羥基戊基胺 基）-¥ 醯胺[(I)，Ra=Rb=H，A=B=D=E=CH，R=3, 5-二氟笨 265 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 200804377 基，R1=NR5R6，R5 = (3R，4S)-3,4,5-三羥基戊基，R6=H]， 化合物5 6 6
m-NMR (400 Mite), S φ隅 DMSO-d_ 1129 (bs，10‘21 (s，m)，7-75 (d， J-8JO Hz, IH), 7.71-7,62 (m, 2H), 7.62^7,54 (m, 2H), 7.39-730 IH), 6.7$ (d, J=gJO H2, 1H), 6.64-6,54 (τηΨ ίΗ), 4.57 (d, J-5,97 Hzf !H)f 4.50 (<J, J-5J4 Hz, IH)t 4J3 (t, J-4J7 Hz, IH), 415 (s, 2H), 3,60-336 (m, 6H), 3.26^3J6 (m, 2H), 2J6-2.67 (m, 2H)? 1.97^.84 (m, 1H), L754,52(m, ΪΗ). N-[5-(3, 5 -二氣·•苯石黃酿基）-4，5，6，7 -四氮-1H-0比吐弁 [4, 3-c]吡啶-3_基]-2-(2, 3-二羥基-丙基胺基）-苄醯胺 [(I)，Ra=Rb = H，A:B=D=E=CH，R=3, 5-二氟苯基，R1=NR5R6， R5 = 2,3-二經基-丙基，R6 = H]，化合物567
1H-NMR (400 ΜΗι), δ (ppm, DMSO-d6): 1129 (bs, 1HX 10,22 (bs, !H), 7.81-7,70 (m, 2H), 7 JO-7.62 {m, IH), 7J3 (t, J-8.10 Hz, IH), 6 75 (4 1=8JO tfe, !H), 45B (t, J-8.10 Hz, IH), 4J4 (d, J=5M Ffe, 1H), 4.63 (t, J-5J0 Hz, IH), 4.13 {% 2H). 3.71-3.61 (m, IH), 3.58-3,47 (tn3 2H), 3,47-3.30 (m, 5H), 3.08»197 (m, IH), 2.78^2.68 (m 2H). N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吼唑并 [4, 3-c>比啶-3-基]-2-（3-羥基-1-曱基-丙基胺基）-苄醯 胺[(I)，Ra=Rb=H，A=B=D=E=CH，R=3, 5-二氟苯基，R1=NR5R6, R5 = 3-經基-1-甲基-丙基，R6=H]，化合物569 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95丨453〇5 266 200804377
IH^NMR ¢400 MMz), δ (ppm, DMSO^d6): 1224 (hs, 1H)5 10J 8 (bs, IH), 169 (d, J-7.80 Hz, 1H), 7.66^7,56 (m, 2HX 7.55-7.47 (m, 2H)y 7,26 (t, J-?,80 Hz, 1H), 6,73 (4 i^7J0 1H)S 6J1 ft, J=7J〇 Hz, IH), 4.44 (|, J-4J8 IH), 406 (s, 2H), 3J4-3.59 (m, 1H), 3.524 J9 (m, 4H), 2J3-159 (m, 2M)f UiAM (m, 2H), 1JI {d, Ji-6,34, 3H). (實施例26) N-[5-(3, 5-二氟-苯石黃酿基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-ϋ比唾并 [4，3-c]%b^-3 -基]-2-（異丙基胺基-甲基）-节酿胺鹽酸 鹽[(I)，A^B^D^E^CH，1^3，5-二氟苯基，=異丙 基胺基-曱基]，化合物534之製備
步驟1. 2-（1，3 -二酮基-1，3-二氫-異π引嗓—2 一基甲基）一 苯甲酯之製備 於3H-異苯并呋喃-卜酮（18克，134毫莫耳）於無水n，n-二甲基甲醯胺（110毫升）之溶液内加入鄰苯二曱醯亞胺鉀 (27克，145毫莫耳）。混合物回流攪拌6小時，然後冷卻 至Ot：及以1N鹽酸（180毫升）處理。如此所形成之黃^固 體經過濾，以水、以乙醇處理及於烘箱乾燥。以乙醇結晶， 獲得標題化合物，呈白色固體（27克）。 3 UXP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 267 200804377 2ί (bs, 1H), 7,97-7.86 (0¾ 5H), 7.50 (m, IH^NMR (400 MHz)3 δ (ppm, DMSO^)： 13, _，7·40 (HUH), Xi7 ㈣靴 5』7 2H),
步驟2· 3-[2-（1，3-二酮基一i，3 —二氫一異吲哚一2一基甲 基）-苯甲醯基胺基]—6, 7-四氫—4H-吼唑并[4, 3-c]"比啶 一1，5-二羧酸 5-第三丁酯卜乙酯[(IV)，Ra=Rb=H，A=：B=；D：：：E = CH，Q=乙基，Riq，3一二酮基—l 3一二氫—異吲哚-2一基甲基] 之製備 於2-（1，3-二酮基一1，3一二氫一異吲哚一2一基甲基）一苯甲 酯（1.82克，6·5毫莫耳）於無水二氯甲烷（5〇毫升）之懸 浮液内，於0。〇於攪拌下加入草醯氯（2·8毫升，32毫莫 耳）及無水Ν，Ν一二甲基甲醯胺（50微升）。讓混合物溫熱至 室溫，攪掉1· 5小時，然後蒸發至乾。殘餘物以無水甲苯 稀釋及再度条發。如此所得之粗產物醯氯（黃色固體）溶解 ，無水四氫吱喃（20毫升），以Ν，Ν—二異丙基乙基胺（11 笔升，6.3笔莫耳）處理，且以3 —胺基—6,7—二氫-4Η-吡唑
并[4二3:c]吡啶—丨，5—二羧酸5-第三丁酯卜乙酯（1·3克， ^•2毛莫耳）於無水四氫呋喃及N，N —二異丙基乙基胺（υ 笔升，6· 3耄莫耳）之懸浮液處理。於室溫攪拌2日後， 於減壓下去除揮發物，殘餘物溶解於二氣甲烷，以工N HC1水飽和NaHCCh溶液及食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水 及蒸發至乾。粗產物於矽氧凝膠上，以二氯甲烷/曱醇98:2 洗提，藉急速層析術純化，獲得154克
:：^00 ^ ^ - H 1H)? ^ t JcT ^ ^ , ^ 738 (0¾ 2H), 7.24 (m, IH), 5.03 (s, 2H)3 4.45-4.38 (m, 4H), 166 (m, 2H)? 3‘00 ㈣ 2H)，IJ9 _，9HX 1J6散 J=7 J Ife，3A)， 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 268 200804377 步驟3· 3-[2-(1，3-二酮基—i，3-二氫-異π弓卜朵-2-基甲 基）-苯曱醯基胺基]-4, 5, 6, 7-四氳-吼唑并[4, 3-c]n比唆 -卜羧酸乙酯鹽酸鹽[(V)，Ra=Rb=H，A=B=D=E=CH，Q=乙 基，Rl = l，3-二酮基-1，3-二氫—異吲哚—2-基甲基]之製備 於3- [2-（1，3 -二酮基~1，3-二氫-異吲哚-基曱基）-苯 曱醯基胺基]-6, 7-四氫-4H-吡唑并[4, 3-c]吡咬-1，5-二 羧酸5-第三丁酯1-乙酯（1· 54克，2· 7毫莫耳）於丨，4-二 崎4(20毫升）之經攪拌之溶液内，加入4n HC1於1，4-二嘮4 (15毫升，60毫莫耳）。於室溫攪拌4小時後，於 減壓下去除揮發物，固體殘餘物與乙醚共同攪拌，過濾及 於4 5 C供相中乾無’獲得標題化合物，呈白色固體（1 · 〇 8 克）。 !H«.NMR {400 MHz), ^ (ppm, DMSO^)： 1138 (bs5 IH), 9J9 (bs, 2H), 7J5-7.87 (m, 4H), 7JQ (m, !H), X5I-739 (m, 2H), X28 (m, IH), 5,05 (s, 2H), 445 (q3 J=7J Hz, 21^)3, 424 (te, IK), 3.48 (m, 2¾ 3.26 (οι, 2H), 1,37 (t, JN7.1 Hz, 3H), 步驟4· 5-(3,5-二氟-苯磺醯基）-3—[2-(1，3-二酮基 -1，3-二氫-異吲哚-2-基甲基）-苯甲醯基胺基]一4, 5, 6, 7一 四氫-吼嗤并[4, 3-c]吼唆-1-叛酸乙酯 [(VII)’Ra-Rb-H’A^B^D^E^CH’Q:乙基，r=i3，5-二氟-苯 基，Rl = l，3- 一 _基-1，3-二氫-異π引口朵—2 —基甲基]之製備 於3-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氫-異吲哚—2 —基甲基）一苯 甲醯基胺基]-4, 5, 6, 7-四氫-吡唑并[4, 3-c]吡啶-1-羧酸 乙酯鹽酸鹽（1· 08克，2.1毫莫耳）於無水二氯甲烷（25毫 升）之懸浮液内加入Ν,Ν-二異丙基乙基胺（1· 46毫升，8.4 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 269 200804377 毫莫耳），然後加入3,5 —二氟苯磺醯氯（67〇毫克，31毫 莫耳）於至溫攪拌丨· 5小時後，混合物以二氯曱烷（50 笔升）稀釋，以1N鹽酸、水、飽和NaHC〇3溶液、食鹽水洗 水::以石”L S文鈉脫水及蒸發至乾。固體殘餘物與乙醚共同攪 及乾燥，獲得1.04克標題化合物，呈白色固體。 im i U.16(bS, ^ , 6 (i^ 1H)5 7,5B (m, 2H), 7.49^737 (m, 2¾ 7.28 (m, 1H), 5Λ3 (s, 2H)? 4.38 (q? J-7J Ηζ52ΗΚ43^2Ηλ3^6 ^ 2Ην L33 (t,J-7.1 Hz, 3H), v驟5· 2-胺基曱基—n-[5-（3, 5-二氟-苯石黃醯 基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-π比唑并[4, 3-ch比啶-3-基]-苄醯 胺[(I)，Ra=Rb = H，A=B=D=E=CH，R=3, 5-二氟苯基，R卜胺基 曱基]之製備 於5 (3, 5-二氟-苯石黃酿基）—3 — [2-(1,3-二酮基—1，3-二 氫-異吲哚-2-基曱基）一苯甲醯基胺基卜4, 5, 6, 7一四氳一口比 唑并[4,3-c]吡啶-1-羧酸乙酯（0·32克，〇·5毫莫耳）於 20毫升曱醇及2毫升二氯甲烷之懸浮液内加入肼水合物 (73 Μ升’ 1 · 5毫莫耳）。混合物回流授拌1小時45分， 然後条务至乾。殘餘物於砍氧凝膠上，以二氯甲院/甲醇 /7Ν NIL·於曱醇92 : 7:1洗提，藉急速層析術純化，獲得7〇 毫克標題化合物。 ESI(^) MS; 44S (ΜΗ*). 步驟 6· Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吼嗤并[4, 3-c]吼啶-3-基]-2-(異丙基胺基—甲基）—苄醯 胺鹽酸鹽[(〇，Ra=Rb=H，A=B=D=E=CH，R：=3,5-二氣苯 基，Rl =異丙基胺基-甲基]，化合物534之製備 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 270 200804377
於2-胺基甲基-N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）_4, 5, 6, 7_ 四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-苄醯胺（98毫克， 0.22宅莫耳）於二氯曱烷（6毫升）之溶液内加入丙酮（24 微升，0.33毫莫耳），三乙醯氧基硼氫化鈉（65毫克，〇 31 笔莫耳）及乙酸（189微升，33毫莫耳）。於室溫攪拌2小 時後，混合物以1M Na〇H(3毫升）處理。有機層經分離， 二食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及蒸發至乾。殘餘物於矽？ 凝膠上，以二氯甲烷/甲醇/7N NH1於甲醇洗提虱 藉急速層析術純化。所得油溶解於二氯甲烷（1毫升），' 2N ΗΠ於乙驗（〇. 15毫升）處理。蒸發去除揮發物，择= 6.5¾克標題化合物，呈白色固體。 件
ll32(hSf m% 1〇M(H K30 (m> 4H)l 3·54·1·46 3HX 2-?I ^ 2H>* 以類似方式操作，獲得下列化合物： Ν-[5-α 5-二氟—苯伽基）乂 5, 6, 7_四氣„ [4’3-c]t定-3 —基]一2_[(四氫一娘喃_4_基胺基 节醯胺鹽酸鹽[(1)，Ra=Rb=H，A=B=D=E=CH，R=3, 5_二二 ^ 基，R1K四氫-派喃-4-基胺基）_甲基]，化合物535軋本 271 1 12XP/發明說明書(補件)/96-〇5/95145305 200804377
IH-NMR (400 MHz), ^ (ppm, DMSO^): 10.87 (bs, 1H), 8.87 (Η, 2H), 7.90 (m, 1H), 7.72-7.53 (m, 6H), 4J3-4.25 (m, 4H), 3,90 (m, 2H)? 3J0 (m, 2H), 3.49^3,25 (m, 3H),
2.69 (m, 2H), ZOl (m, 2H)3 L6S (m, 2H)S N-[5-(3, 5 -二氟-苯磺醢基）-4, 5, 6, 7 -四氫-1Η_σ比吐并 [4, 3-c]吡啶-3-基]-2-氟-6-咮啉-4-基甲基-苄醯胺 [(I)，Ra=Rb二H，A=B=D=CH，E=CR2, R=3, 5-二氟苯基，Rl =咮 啉-4-基曱基，R2=氟]，化合物266
齡N應（400 MH咏 ζ DMS0-你 1L⑽（bM 取说4? (bs，腿)5 7·72»7·44 ㈣ 6Η}, 4J6 (Κ 2Η), 4,27 (bs, 2H), 3,92 (ms 2H), 3J8 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3,49^3.25 (m, 4H), 2.72 (m, 2H), (實施例27) 5 -（3，5-《 —氣-本石黃酿基）-1-三苯曱基~4，5，6，7-四氫 -1H-吡峻并[4, 3-c]吡咬-3-基胺[(XVI )，Ra=Rb=H，R=3, 5- 二氟苯基]之製備 步驟1.3-胺基-4，5，6，7-四氫-吼嗤并[4，3~(：]17比咬-2- 羧酸乙酯鹽酸鹽[(XI)，Ra=Rb=H，Q=乙基]之製備 於 3-胺基-6,7-二氳-4Η-α比嗤并[4,3-c]abn定—2,5-二叛 酸5-第三丁酯2-乙酯（40克，128.9毫莫耳）於二氯甲烧 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 272 200804377 (1升）之溶液内，逐滴加入4N HC1於二崎咄（161毫升， 644· 5毫莫耳）。混合物於室溫攪拌4小時。過濾出固體， 以二氯曱烷及乙醚洗滌。於真空乾燥後，獲得標題化合 物，呈白色固體（36.2克，99%)。 1H-HMR (400 ΜΗ2)ί δ (pp^ DMSO^)： 9.20 (bs, 2H), 6.5! (bs, 2H>, 4J6 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3,90 (m, 2M}, 3.33 (m, 2H), 2.75 (m, 2H)S U1 (t, J- ?.〇 Hz, 3H). 步驟2· 3-胺基-5-(3,5-二氟-笨磺醯基）—4,5,6,7—四 氫-吼唑并[4, 3-c]吡啶-2-羧酸乙酯[(XII)，Ra=Rb = H，R= 3, 5-二氟苯基，Q=乙基]之製備 於3-胺基-4, 5, 6, 7-四氫-σ比唑并[4, 3-c>比咬-2-羧酸 乙酯鹽酸鹽（36.2克，127.8毫莫耳）於無水二氣曱烷（1 升）之懸浮液内，於〇至5°C加入N，N-二異丙基乙基胺 (111. 3毫升，639毫莫耳）。於所得溶液内，分成數份加 入3, 5-二氟苯磺醯氯（27· 17克，127.8毫莫耳）。混合物 於〇-5°C攪拌1小時，然後於室溫攪拌3小時。有機相以 碳酸氫鈉飽和溶液、水及食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，過 濾及蒸發。粗產物以乙醚（500毫升）濕磨，獲得標題化合 物’呈黃色固體（45· 48克，92%)。 1H-NMR (400 MHz), ^ (ppm, DMSO^)： 7 71 (1¾ 1¾ 7.51 (m, 2H), 6.3g (bs, 2¾ 434 (q9 1-7J Ez, 2Ή), 3J9 (S> 2H), 3.44 (m, 2H)S 2.58 (m, 2H), L30 (t, 7.1 3H). 步驟3· 5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-2H〜口比 嗤并[4,3-c]吡啶—3-基胺[(XIII)，Ra=Rb=H，R=3, 5-二氟 苯基]之製備 3-胺基-5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氳-。比口坐 312XP/發日月說明書(勝)/96-05/95145305 273 200804377 并[4,3-c]吡啶-2-羧酸乙酯（45·4克，117·5毫莫耳）溶解 於二氣甲烷（200毫升）及甲醇（9〇〇毫升）之混合物，然後 加入二乙基胺（200毫升）。溶液於室溫攪拌2日，然後蒸 發至乾。固體以乙醚（1升）處理，攪拌丨小時，過濾及二 乙醚洗滌。於減壓下乾燥後，獲得標題化合物，呈白色固 體（34· 68 克，94%)。 IH-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO^)： IL29 (bs, 1H), 7.67 (in, 1H), ?J〇 2H), 5,00 2H)，3·97 (s，2H)，3.38 _，2H)，2·57 (m，2H)· 步“ 4· N-[5-(3, 5 -二氟-苯石黃醯基）—4, 5, 6, 7—四氫 -2H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-2, 2, 2-三氟-乙醯胺 [(XIV)，Ra=Rb = H，R=3, 5-二氟苯基]之製備 於5 (3, 5-一氟-苯石黃酿基）-4,5,6，7 -四氫- 2H-σ比唾并 [4,3-c]吡啶-3-基胺（34.68克，110.44毫莫耳）於無水二 氯曱烧（1升）之懸浮液内於〇 — 5逐滴加入三氟乙酐 (46· 80毫升，331· 32毫莫耳）。混合物於〇 — 5°C攪拌2小 時’然後蒸發至乾。粗產物殘餘物以甲醇（2〇〇毫升）處理， 然後蒸發至乾。曱醇（130毫升）與水（30〇毫升）之混合物 添加至該固體，懸浮液於室溫攪拌3〇分鐘。然後過濾出 白色固體且以水洗滌。於5 0 °C減壓乾燥後，獲得標題化 合物，呈白色固體（43. 76克，96%)。 1Η.ΝΜΚ (400ΜΗ,)^(ρρ^〇Μ3Ο^): 12.57 (bs, 1Η)ί 11.61 (bs, IH% 7.65 (m, 1H), 7 55 (m, 2H), 4；17 (s, 2H}5 3.51 (m, 2H), 2.68 (n\ 2H). 步驟5· N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-1—三苯甲基 -4, 5, 6, 7-四氫-1 Η-吼唑并[4, 3-c]吼啶-3-基]-2, 2, 2-三 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 274 200804377 氟-乙醯胺[(XV)，Ra=Rb=H，R = 3, 5-二氟苯基]之製備 於N-[5-(3, 5-二氟—苯磺醯基）—4, 5, 6, 7-四氫-2H-吼唑 并[4,3-〇]吡啶-3-基]—2,2,2-三氟-乙醯胺（43.76克， 1 06.65宅莫耳）及三乙基胺（44·6毫升，319·95毫莫耳） 於二氣甲烧（1升）之混合物内，於室溫加入三苯曱基氯 (31· 22克’ 111· 98毫莫耳）。反應於室溫攪拌1小時。有 機相以碳酸氫鈉飽和溶液、水及食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫 水，過濾及蒸發至乾，獲得標題化合物，呈白色固體。 (400 ΜΗ^ § (ppiB, 0MSO^)： 1L57 (bs, 1¾ 7.74 (1¾ ΙΗ), 7.47 (in, 2Η), 7J7-7.28 (ιβ, 9Η), 6,99^6.93 6Η), 420 ^ 2Η), 3.24 (οι, 2Η), L53 (m, 2Η). 步驟6· 5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）一1一三苯曱基 -4, 5, 6, 7-四氫-1Η-。比唾并[4, 3_c] °比咬-3-基胺 [(XVI )，Ra=Rb = H，R=3, 5-二氟苯基]之製備 於N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）—i—三苯曱基一4, 5, 6, 7- 四氫-1H-吼唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-2, 2, 2-三氟-乙醯胺 ( 1 06.65毫莫耳）於曱醇（500毫升）之懸浮液内，加入三乙 基胺（150毫升），混合物回流36小時，然後蒸發至乾。 粗產物以乙醚（400毫升）與曱醇（1〇0毫升）之混合物處 理’於室溫攪拌30分鐘，過濾及以乙醚洗滌。於減壓下 乾燥後，獲得標題化合物，呈白色固體（5〇. 5克，86%)。 1H-NMR (400 MHz), g (pp^ DMSO^)： 7.75 (m, 1H)? 7.44 (m, 2H), 73Φ7.23 (m, 9H), 7.06^7.01 (m, 6H), 4J8 (bs$ 2H), 4J2 (s, 2H), 3.10 (m, 2H), U7 (m, 2H). (實施例28) N [5-(3，5-^一氣-苯石黃酿基）-4, 5，6，7 -四氮_1H -11比唾并 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 275 200804377 [4, 3-c]吡啶-3-基]-2-（（S)-2-甲氧基-卜曱基-乙基胺 基）-4-（4-甲基-派讲—1 一基）一节醯胺[(I)，Ra=Rb=H，A=D=E =CH，B=CR2, R=3, 5-二氟苯基，R1-NR5R6, R2=4-甲基-哌畊 -1-基，R5 = (S) - 2-甲氧基-1-甲基-乙基，R6=H]，化合物 578之製備
步驟1· 2, 4-二氟-苯甲酸第三丁酯之製備 於2, 4-二氟苯曱酸（5克，31. 62毫莫耳）於二氯甲烷 (100毫升）與第三丁醇（50毫升）之混合物之溶液内，加入 (BOC)2〇(13· 8克，63. 24毫莫耳）及N，N-二曱基胺基吡啶 (1· 16克，9· 49毫莫耳）。溶液於室溫攪拌24小時，然後 以二氯甲烷稀釋，以IN HCl(2x)、NaHC〇3飽和溶液、（lx)、 水（3x)及食鹽水（ΐχ)洗滌。有機相以硫酸鈉脫水，過濾及 蒸發，獲得標題化合物（5· 70克，84%)，呈黃色油。
纖（卿 ΜΗζ)，δ (ppm，DMSCMi): (__，X36 _ 120 (叫 1HX 1J3 (s, 9H), 步驟2· 4-氟-2-((S)-2-曱氧基-1-曱基—乙基胺基）一苯 甲酸第三丁酯之製備 2,4-二氟-苯曱酸第三丁酯（30克，140.05毫莫耳）及 (S) - 2-曱氧基-1-甲基-乙基胺（1〇〇毫升）之混合物於65 °C擾拌2日。加入碳酸氳納飽和溶液，混合物以二氯曱燒 312XP/發明說明書(補件)/96-〇5/95145305 276 200804377 (3χ)卒取。有機相以水（2X)、食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水， 過濾及療發至乾，獲得粗產物，於矽氧凝膠（己烷—乙酸乙 醋9:1)藉管柱層析術純化。獲得標題化合物（33· 38克， 84%) ’呈油。 IH^NMR (400 ΜΗζ}5 δ (ppm, DMSO^): 7.87 (d, J-7.80 Hz, 1H), 7 JO (t, J=7J9 Hzf 1H), 6,60 (d4 Jl=1105 S2=2A4 Hz, 1H)S 6.36 (m, ΙΗχ 3J0 (m, 1H), 3,40 (d, J-4J6 Hz, 2H), 330 3H), K53 (s? 9H)5 LI7 (d, }^6M Hz, 3H). 步驟3· 4-氟-2-[((S)-2-甲氧基-1-曱基-乙 基）-(2, 2, 2-三氟乙醯基）-胺基]—苯曱酸第三丁酯之製備 4-氟-2 -（（S)- 2-曱氧基-1-曱基-乙基胺基）-苯曱酸第 三丁酯（1.54克，5. 44毫莫耳）於二氯曱烧（30毫升）之溶 液冷卻至0-5°C。加入三乙基胺（1.11毫升，8. 16毫莫耳） 及三氟乙酐（1.15毫升，8.16毫莫耳）。於0-5°C經3小 時後’混合物以碳酸氫納飽和溶液、水及食鹽水洗滌。有 機層以硫酸鈉脫水，過濾，及蒸發，獲得標題化合物，呈 黃色油（2克，99%)。 IH-NMR (400 ΜΗζ), δ (ppm, DMSO-^s)： (mixtme of tautomers) 8.07 (m, \H% 733 1H), 7 J9 (dd, J 1=9.39 12-2,68 Hz, 1H)9 4.83 (m, 1H), 3,44 (m, IH), 330 (s, 3H)，1.49(8, 9Η)，0·86 (4 3H), 步驟4. 2-[((S) - 2-曱氧基-1-曱基-乙基）-（2,2,2-三 氟乙醯基）-胺基]-4-（4-甲基-哌讲-：!-基）-苯曱酸第三丁 酯之製備 4-氟-2-[((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基）-（2, 2, 2-三氟 乙醯基）-胺基]-苯曱酸第三丁酯（2克，5· 28毫莫耳）及 N-曱基哌畊（5.86毫升，52.8毫莫耳）於四氫呋喃（20毫 312XP/發明說明書(補件)/%·〇5/951453〇5 277 200804377 升）之溶液於60°C攪拌7日。然後蒸發去除溶液，加入碳 酸氫納飽和溶液，混合物以二氯曱烧（3x)萃取。有機声以 水、食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，過濾及蒸發，獲得粗產 物，粗產物於矽氧凝膠（二氯曱烷-曱醇93·· 7)藉管柱層析 術純化。獲得標題化合物（2. 04克，84%)，呈黃色固體。 1H-NMR (4〇G Μ&Χ δ (ρρ_ DMSO_):(互變異構物之混合物） 7. 81(d，J=9· 15Hz，1H)， 7. 06(dd, JI-9. 15Hz, J2=2. 56Hz, 1H) 6.79(d，J=2.56Hz，1H)，4·80(πι，1Η)，3.39(m，2H)，3.34-3 28 (m，7H)，2·55(πι，4Η)，2.29(bs，3H)，1.46(s，9H)，〇 83(d 3H) 步驟5· 2-[((S)-2-曱氧基-1-曱基—乙基）一（2,2,2一三 氟-乙醯基）-胺基]-4-(4-甲基-哌啡-1 一基）—苯甲酸三氣 乙酸鹽之製備 於2-[((S)-2-甲氧基-1-曱基—乙基）—（2, 2, 2一三氟乙醯 基）-胺基]-4-(4-甲基-哌併—卜基）—苯甲酸第三丁酯 (2· 03克，4.42毫莫耳）於二氯甲烷（15毫升）之溶液内， 、加入二氟乙酸（3· 4耄升，44· 2毫莫耳）。混合物於室溫攪 拌15小時，然後溶液蒸發至乾，獲得標題化合物，呈油， 油未經進一步純化即用於次一步驟。 (400 ΜΗ_ δ _，_80哋):（互變異構物之混合物） 12. 10(bs, 1Η), 9. 74(bs, 1H), 7. 90(d, J=8. 90Hz, 1H), 7.15 (dd,Jl=8.90Hz, J2=2.56H2,1H), 6. 89(d, J=2. 56Hz, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.03(t,2H), 3. 55(m, 2H), 3. 37(m, 2H), 3. 30(s, 3H), 3· 18(m, 2H)，2· 88(bs，3H)，〇· 85(d，3H) 步驟6. N-[5-(3,5 一二氟-苯磺醯基）4一三苯甲基 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 278 200804377 一4,5,6,7—四氫-1H—吡唑并[4,3-c]吡啶-3 -基]2 [((S)-2 -甲氧基—1—甲基-乙基）一（2, 2,2 —三氟一乙 醯基）-胺基]一4一（4—甲基—哌畊—卜基）—节醯胺 [(ΧΠΙ)，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B=CR2, R=3, 5-二氟苯基， R1二NR5R6, R2:4-甲基-π底畊小基，R5 =⑻一2一甲氧基+甲 基-乙基，R6 = 2,2,2-三氟〜乙醯基] 於2-[((S)-2-甲氧基—；[—甲基—乙基）一（2, 2, 2 —三氟一乙 酉监基）-胺基]—4-(4-甲基〜哌啡―丨-基）一苯甲酸三氟乙酸鹽 U· 40笔莫耳）於無水二氯甲烷（4〇毫升）之懸浮液内加入 草fe氯（1· 15耄升，13· 2毫莫耳）及催化作用之N，N—二甲 基甲醯胺(數滴）。混合物於室溫攪拌3小時，蒸發至乾， 歹3¾餘物於減壓下乾;^。如此所得之粗產物醯氯懸浮於無水 四氫呋喃（40耄升）及加入5 —(3,5—二氟—苯磺醯基）—1 一三 苯甲基-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶一3-基胺（2 克，3· 67耄莫耳）。混合物於〇 —5。〇冷卻，逐滴加入& n一 二異丙基乙基胺（3· 83毫升，22毫莫耳）。於〇 — 5。。· 2 小時後，蒸發去除溶劑，粗產物溶解於二氯甲烷，以碳酸 氫鈉飽和洛液、水及食鹽水洗滌。有機相以硫酸鈉脫水， 過濾及蒸發，獲得粗產物，粗產物於矽氧凝膠（二氯曱烷一 乙醇95:5)藉管柱層析術純化。獲得標題化合物（3·Λ〇4 克，88%)，呈橙色固體。 IH-NMR m MiM), 5 (ppoi, DMS〇4):(互變異構物之混合物） 10.53(bS，lH)，7.77-7.68(m，2H)，7.43(m，2H)，°7 34(mqin 7·03-6·98(ιη，7Η)，6.83(d，J=2.44Hz，1H)，4.7^m iH) 394 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 279 200804377 (d，J=14.14Hz，2H)，3·37-3.28(m，10H)，3.27(s，3H)，2·46 (m，4H)，2.23(bs，3H)，（K90(d，3H). 步驟7· N-[5-(3,5-二氟-苯磺醯基）—4,5,6,7—四氳 —1H-口比唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-2-[((S)-2-甲氧基一;[一甲 基-乙基）-（2, 2, 2-三氟-乙醯基）—胺基]—4-(4-甲基—派0井 -1-基）-节醯胺鹽酸鹽[(I)，Ra=Rb=H，Β = 尺二3,5-二氟苯基，{?1=驗51^6，1^2 = 4-曱基-娘讲—1一 基，R5KS)-2-曱氧基-1-曱基—乙基，R6 = 2, 2, 2-二 ϋ 一 , 醯基]之製備 ~ 於N - [5 -（3，5-一氟-本石黃酿基）一1 一三苯曱基〜4，5 6 7-四氫-1Η-吼唑并[4, 3-c]吼啶-3-基]-2-[((S)-2-甲氧基 -1-甲基-乙基）-（2, 2, 2-三氟-乙醯基）一胺基]曱基 -哌畊-1-基）-苄醯胺（2· 97克，3· 16毫莫耳）於二呤咄（5〇 毫升）之溶液内，加入4Ν HC1於二咩咄（6· 32毫升，25 28 毫莫耳）。混合物於室溫攪拌15小時然後蒸發至乾。粗產 物懸浮於乙醚（400毫升）與曱醇（20毫升）之混合物，擾摔 1小時。固體經過濾，以大量乙醚洗滌。於減壓下乾燥後， 、 獲得標題化合物（2. 17克，93%)，呈桃紅色固體。 讓-NMR (棚)ΜΗ球δ (ppm, DMSO哋)：（互變異構物之混合物） 10.52(bs，lH)，7.80(d，J=8.90Hz，lH)，7·69(ιη，1Η)，7·49〇η，2Η) 7.15(dd，JI二8·90Ηζ，J2=2.56Hz，1Η)，6.92(d，J二2·56 Ηζ，1Η)’ ’ 4· 73(m，1Η)， 4· 02-3· 98(m，4H)， 3· 50-3· 33(m，6H)， 3. 29(s 3H) 3.10(s, 3H), 2. 85(d, J=4. 85Hz, 3H), 2. 73(t, J=5. 85Hz, 2H), 2 23(b 3H). ，’· S’ 步驟8· N-[5-(3,5-二氟-苯磺醯基4,5,6,7—四气 - 1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-2-((S)-2-甲氧基—一甲 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 280 200804377 基-乙基胺基）-4-（4-曱基-哌畊-1—基）一节醯胺 [(I), Ra-Rb:!!, A^D^E^CH, B=CR2, 5''二氟笨基 = NR5R6, R2 = 4-曱基-哌畊-1-基，R5 = (S)-2-曱氧基一卜曱基一 乙基，R6 = H]，化合物578之製備
於 N-[5-(3，5 -二氟·"本石頁^&基）-4，5，6，7 -四氫—ΐΗ-ϋ比口坐 并[4,3-<:]ϋΐ^^-3-基]- 2-[((S)-2-甲氧基—1—甲基—乙 基）-（2,2,2-三氟-乙醯基）-胺基]-4-（4-甲基—。辰。井一1一 基）-苄醯胺鹽酸鹽（2.15克，2·92毫莫耳）於曱醇（1〇〇毫 升）之溶液内，加入三乙基胺（30毫升），混合物於室溫撥 拌15小時，然後回流攪拌6小時。然後蒸發去除溶液， 粗產物 >谷解於二氣曱烧’以碳酸鼠納飽和溶液、水及食鹽 水洗滌。有機相以硫酸納脫水，過滤及蒸發，獲得粗產物， 粗產物於矽氧凝膠（DCM-MeOH 92:8)藉管柱層析術純化。 獲得標題化合物（1 · 49克，85%)，呈白色固體。 1 關MR (400 Μ_，δ (p，，DMS0-4): 1Z20 (bs，1HX 9·86 (bs, 1HX 8·12 (d， J-7»44 1¾ IHtX 7.7U63 {叫 2印，7·54 (取 2H)，6,20 (dj 丨7 出，g u ⑽ J=2.07 Hz, IH), 4.09 (bs, 2H), 3.78 (m, m% 3.49 (t, J^5,61 1¾ 2H), 339^3,25 (m, 6H)，3 28 包 3H)，169 机 2H)，2.48柄 4«)，i26 3H)，U5 (d，JN434 取 3H)> 懷0S(C#i%於甲醇）。 以類似前文說明之方式操作，獲得下列化合物： 步驟2. 281 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95 M53〇5 200804377 4-氟-2 -（（R) - 2-甲氧基-1-甲基-乙基胺基）-苯曱酸第 三丁酯 1 H«NMR (400 MHz), S (ppm, iMSO^ 7 J7 (d, J-7.80 Hz, !H)5 7M (ts J^7J9 Hzf 1H), 6M (dd, JI-13.05 Hz, J2-2.44 Bz, 1H)? 6J6 (in, 1H), IM (m, 1H)? 3.4& (d, i-476 Hz, 2H), 3 JO (s5 3HX L53 (% 9¾ LI7 (4 J=6J8 Hz, 3H)« 4-氟-2-（2-甲氧基-乙基胺基）-苯甲酸第三丁酯 1 H«N瞧 C400 MH球 δ (ppm，DMS0»勒：7,89 (t J=5劾·，1H)，7.80 〇, 1H), 6.56 (dd, Jl=12J0 Hz, 12=2.56 He, 1¾ 6J7 imf 1H), 3JS (t, J-537 Ez, 2H)? 3 J3 (im 2H), 329 <s, 3H), 1J3 (s, 9H), 步驟3. 4-氟-2 - [((R)-2 -曱氧基-1-甲基-乙基）-（2, 2, 2-三氟-乙醯基）-胺基]-苯曱酸第三丁酯 1H-NMR (400 MHz)，s _ DMSCM^ (互變異構物之混合物） 8.07(m, 1H)，7.53(m，lH)，7.29(dd，JI=9.39Hz，J2=2.68Hz, 1H)， 4.83(m，lH)，3.44(m，lH)，3.30(s，3H)，1.49(s，9H)，0.86(d，3H)· 4-氟-2-[(2-曱氧基-乙基）-（2，2，2-三獻-乙醢基）一月女 基]-苯曱酸第三丁酯 IH-NMR (400 MHz), $ (ppm, ϋΜΒΟ-έ4)： 8.07 0¾ 1Η), 7,50 (mf 1H), 7.41 (dd, JI-9J9 He, I2=2J6 Hz, 1¾ 428 (¾ 1H), 3.55 (m, 3,46 (¾ IH), 338 (m, IK), 3J8 (s, 3HK L49 步驟4. 2-[((R)-2-曱氧基-1-曱基-乙基）-（2, 2, 2-三氟-乙酿 基）_胺基]- 4-（4 -曱基-σ底讲-1-基）-苯曱酸第三丁酉旨 tH^NMR (4⑽MHz), a (ρ网DMS04):(互變異構物之混合物) 7.81(d，>9.15Hz，lH)，7.06(dd，JI=9.15Hz，J2=2.56Hz，lH)， 6.79(d，J=2.56Hz，lH)，4.80(m，lH)，3.39(m，2H)，3.34-3.28 (m，7H)，2.55(m，4H)，2.29(bs，3H)，1.46(s，9H)，0.83(d，3H)· 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95l453〇5 282 200804377 2-[(2-甲氧基-乙基）-（2, 2, 2-三氟-乙醯基）-胺 基]-4-(4-曱基-哌畊-1-基）—苯甲酸第三丁酯 1H-NMR (4G0 MH球δ (p’ DMSCN% (互變異構物之混合物） 7. 83(d, J=9. 02Hz, 1H)， 7· 05(dd，JI二9· 〇2 Hz，J2二2· 68 Hz，1H)， 6.86(d，J=2.68 Hz，lH)，4.31(m，lH)， 3.55(m，lH)， 3.40(m，lH)， 3.32(m，4H)，3.25(m，lH)，3.21(S，1H)，2.44(t，J二5·12Ηζ，4Η)， 2.22(bs，3H)，1.46(s，9H)· 步驟5. 2-[((R)-2-曱氧基-1-曱基—乙基χ2, 2, 2-三氟-乙醯 基）-胺基]-4-(4-曱基-痕啡~1 一基）—苯曱酸三氟乙酸鹽 ί H-NMR (400 ΜΗζ)，δ (ppm，DMSO呦:（互變異構物之混合物） 12. 10(bs，1H)， 9. 74(bs, 1H), 7. 90(d，J二8· 90 Ηζ，1Η)， 7. 15(dd, JI-8. 90 Hz, J2=2. 56 Hz, 1H), 6. 89((1, J=2. 56 Hz, 1H)，4.76(m，lH)，4.03(t，2H)，3.55(m，2H), 3.37(m，2H)， 3.30(s，3H)，3.18(m，2H)，2.88(bs，3H)，0.85(d，3H). 2 - [(2-甲氧基-乙基）-（2, 2, 2-三氟-乙醯基）-胺 基]-4-(4-曱基-哌讲-1-基）-苯曱酸三氟乙酸鹽 1H-NMR (4〇0 ΜΗζ)，δ (ppm，DMSO-你（互變異構物之混合物） 12· 76(bs，1Η)，9· 73(bs，1Η)，7· 91(d，J=8· 78 Ηζ，1Η)，7· 10(dd， JI二8.78Hz，J2二2·68Ηζ，1H)，7.01(d，J=2.68Hz，1H)，4·15(ιη，1Η)， 4·04(ιη，2Η)，3·54(ιη，2Η)，3·42(ιη，2Η)，3.38(m，2H)，3.33(m，2H)， 3.19(s，3H)，3·14〇η，2Η)，2.86(bs，3H). 步驟6. N-[5 -（3, 5-二氟-苯磺醯基）-1-三苯曱基一4, 5, 6, 7一iH一 吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基]-2-（（R)-2-甲氧基-1-甲基-乙 312XP/發明說明書(補件)/96-05/% 1453〇5 283 200804377 基）-（2, 2, 2-三氟-乙醯基胺基]-4-（4-甲基-哌。井-1-基）-节醯胺[(XVII)，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B=CR2, R=3, 5-二 氟苯基，R1=NR5R6, R2 = 4-曱基-哌畊-1-基，R5 = (R)-2-甲氧 基-1 -甲基-乙基，R6-2，2，2 -二鼠-乙酿基] 1H-NMR (400 MH2〇, s (ppttvDMSOO:(互變異構物之混合物） 10.53(bs，lH)，L 77-7.68(m，2H)，7.43(m，2H)，7.34(m，9H)，7.03-6.98(m，7H)，6.83(d，J=2.44Hz，lH)，4.72(m，lH)，3.94(d，J=14.14 Hz，2H)，3·37-3·28(ιη，10Η)，3.27(s，3H)，2.46(m，4H)，2·23 (bs，3H)，0.90(d，3H). N-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯基）-1-三苯曱基一4, 5, 6, 7-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]-2-[(2-曱氧基-乙 基）-（2, 2, 2-三氟~乙醯基）-胺基]一4-（4-曱基-旅讲-1-基）-节醯胺[(XVII)，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B 二CR2, R=3, 5-二 氟苯基，R1二NR5R6, R2 = 4-甲基-哌。井-1 一基，R5 = 2-曱氧基- 乙基，R6 = 2,2,2-三氟-乙醯基] 1H-NMR (400 MH樣δ《ppm，(互變異構物之混合物） 10.43(bs，lH)，7.77-7·70(Π1，2Η)，7.42(m，2H)，7·32〇η，9Η)，7.00-6.95(m，7H)，6.90(d，J二2·44 Ηζ,ΙΗ)，4·09(ιη，2Η)，3.90(bs，2H), 3·51-3.26(m，10H), 3. 16(s，3H), 2·43(ιη,4Η)，2.21(bs，3H). 步驟7. Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）—4, 5, 6, 7_1Η- σ比唑并 [4, 3-c]吼啶-3-基]一2-（（R)-2-甲氧基-1_甲基-乙 基）-（2, 2, 2-三氟-乙醯基）—胺基]一4 —(4—甲基—哌讲一】一 基）-节醯胺鹽酸鹽[(I)，Ra=Rb=：H, A=D=E=CH, B=CR2, R=3, 5 -二氟苯基，R1=NR5R6, R2 = 4-甲基-哌讲-；i一基，R5 = (R)一2- 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 284 200804377 曱氧基-1-曱基-乙基，R6 = 2,2,2〜三氟—乙醯基] 1H-NMR (珊ΜΗή、δ (|>{现DMSO你（互變異構物之混入物） 10.52(bs，lH)，7.80(d，J=8.90Hz，lH)，7.69(m，lH)，7.49(m，2H)， 7.15(dd，JI=8.90Hz，J2=2.56Hz，lH)，6.92(d，J:2.56Hz，lH)， 4. 73(m，1H)，4· 02-3· 98(m，4H)，3· 50-3· 33(m，6H)，3· 29(s，3H)， 3.10(s，3H)，2.85(d，J二4·85Ηζ，3Η)，2.73(t，J=5.85Hz，2H)，2·23 (bs，3H)· N-[5-(3, 5-二 -苯石黃酿基）—4, 5, 6, HR- 口比峻并 [4, 3-c>比啶-3-基]_2-[(2-曱氧基—乙基）—（2, 2, 2一三氟一 乙醯基）-胺基]-4-(4-曱基-哌畊-1 —基）_苄醯胺鹽酸鹽 [(I)，Ra=Rb=H，A^D^E^CH, B=CR2, R=3，5-二氟苯基，= NR5R6, R2 = 4-曱基-哌讲-1-基，R5 = 2-曱氧基-乙基， R6 = 2, 2, 2-三氟-乙醯基] 1H-NMR (4⑽碰_ DMSCM0:(互變異構物之混合物） 10. 41(bs, 1H), 7. 78(d, J=8. 78 Hz, 1H), 7. 69(m, 1H), 7. 52(m, 2H) 7.14(dd, JI-8.90 Hz, 12=2.56 Hz, 1H)5 7. 06(d? 1^2. 56 Hz! 1H)! 4· 12(m，2H)，4. 03-3· 98(m，4H)，3· 53-3· 44(m，8H)，3.18(s，3H) 3· 17-3· 15(m，4H)，2. 85(d，J=4· 39 Hz, 3H)，2· 74(t，J二5· 88 Hz 2H) 步驟8. ’ · N-[5-(3，5-^ — 氟-本石頁 &&基）-4，5，6，7~四氮-1H -°比^坐并 [4,3-<:]11比咬-3-基]-2-（（1〇-2~曱氧基一1—曱基—乙基胺 基）-4-（4-曱基-哌畊-1-基）-苄醯胺[(I)，Ra=Rb={i， =CH，B=CR2, R=3, 5-二氟苯基，R1 二NR5R6, R2 = 4-甲基—旅 σ丼 -1-基，R5 = (R)-2 -曱氧基-1-甲基-乙基，R6=H]，化合物 579 312XP/發明說明書(補件 V96-05/95145305 285 200804377
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO^}: 12.20 〇>s, 1H)? 9.86 (hs, 1H), BJ2 (4 J-X44 IH), 7.71^,63 (tnt 2H), 7.54 (i^ 2Ηχ 6.20 (d, J-8J7 Hz, 1H), 6JI (d, J-2.07 Hz, !H), 409 (bs, 2H), 3.78 (m, 1H), 3,49 (t, J=5.6i Hz, 2H), 3.39-3.25 (m, 6H), 3.28 (s, 3H), 2,69 (m, 2H), 2.48 (m, 4H), 2.26 (bs, 3H), L15 (ά, J=6J4 Hz, 3H).
[aJ』D=-9·2 {C = ί%於甲醇）。 N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氳-1H-吼唑并 [4，3-c]a比σ定-3 -基]- 2 -（2 -曱氧基-乙基胺基）-4-（4 -曱基 -哌畊-卜基）-f 醯胺[(I)，Ra=Rb=H，A=D=E=CH，B=CR2， R=3, 5-二氟苯基，R1=NR5R6, R2 = 4-曱基-哌讲-1-基，R5 = 2-甲氧基-乙基，R6=H]，化合物580
IH^NMR {400 M&), δ (ppm, DMSO-% I2J9 (bi, !H)S 9M (bs, ΙΗχ 8J? (bif 1H), 7.68 (t, J-2J9 Hz, 1H), 7.65 (t, 1-2J9, 1H), 7,56 (m, 2H), 620 (d, J=8,41 IH), 6 05 (d5 Hz, 1H)? 4J1 (bsf 2H), 3.54 (t, J=5J? Hz, 2H), 3 50 (t, J-5J2 Hz, 2H)，129 ㈣ 2H}，3*28 (s，3HX 326 (㈣ 2H), 2,68 ㈣ 2H)，2·42 (¾ 4H>，2,22 (bs， 3H), 【圖式簡單說明】 圖1顯示於MCF-7飢餓細胞使用10 nM IGF1刺激，藉 式（I)化合物例如化合物28、52及293抑制IGF1之自動 286 312XP/發明說明書(補件)/96-〇5/951453〇5 200804377 磷酸化反應。如圖所示使用10 nM IGF1處理飢餓MCF-7 細胞，誘生受體自動構酸化，如出現較為強烈的構酸化 IGFlR(pIGFlR)之帶可證。細胞與遞增濃度之化合物28、 52及293共同培養，隨後使用IGF1處理，導致IGF1誘 生IGF1R自動磷酸化受到抑制，如磷酸化IGFlR(pIGFlR) 之帶消失可證。 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 287

Claims (1)

  1. 200804377 十、申請專利範圍： 1 · 一種式（I)化合物：
    或其異構物、互變異構物、載劑、代謝產物、前藥或醫 藥上可接受之鹽， 其中： R為視需要可進一步經取代之直鏈或分支烷基、 C3-C6^烧基、雜環烧基或芳基； R1 係選自於氫、ii 素、硝基、NHC0R4、NHSO2RIO、NR5R6、 0R7、R8R9N-C^Ce烷基、R70-C!-C6烷基、及視需要可進一 步經取代之直鏈或分支Ci-C6烷基，其中： R4係選自氳、視需要可進一步經取代之直鏈或分支 Ci-Cs烷基、c3-c6環烷基、雜環烷基、芳基、NR8R9、R8R9N-Ci-C6烧基及R70- Ci-C6烧基； R5及R6為相同或相異’且各自分別係選自於氫、視需 要可進一步經取代之直鏈或分支C6烷基、C3-C6環烧 基、雜環烧基、芳基、R8R9N- C2-C6烧基及R70- C2-Ce烧 基； R 7係選自於虱、視需要可進一步經取代之直鏈或分支 Ci-C6烧基、C3-Ce環炫基、雜環烧基、芳基、及CrCe 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 288 200804377 烧基； R8及R9為相同或相異，且各自分別係選自於氩、視需 要可進一步經取代之直鏈或分支Cl-C6烷基、C3-C6環烷 基、雜環烷基及芳基、以及R8及R9連同其鍵結之氮原子 共同形成視需要可經取代之雜環烷基； R10為視需要可進一步經取代之直鏈或分支Cl-C6烷 基、G-C6環烷基、雜環烷基或芳基； A、B、D及E係表示氮原子、CH、CR2或CR3，且A、B、 D及E中至多兩個係表示氮原子、CR2或CR3，其中： R2及R3各自分別係選自於鹵素、三氟曱基、硝基、⑽7、 NR8R9、視需要可進一步經取代之直鏈或分支Cl—C6烷基、 R8R9N- Ci-C6 烧基及 R70- Ci-C6 烧基，其中 R7、R8 及 R9 係如前文定義； Ra及Rb各自分別為氫或甲基，但當Ra、Rb及R1為氫 原子時，A、B、D及E中之至少一者為氮。 2·如申請專利範圍第丨項之式（1)化合物，其中r係選 自於CrC6環烷基、雜環烷基及芳基； R1 係選自於氫、_ 素、NHC0R4、NHS〇2R1〇、NR5R6、 R8R9N-Ci-C6烷基、R70-Ci-C6烷基、及視需要可進一步經 取代之直鏈或分支Ci-C6烷基； A及D為CH或氮，B為氮、CH或CR2，及E為CH或CR3 ; R2及R3各自分別係選自_素、三氟甲基、0R7、NR8R9、 R8R9N-Ci-C6 烷基、及 R70—Cl—C6 烷基。 3·如申請專利範圍第丨或2項之式（1)化合物，其中R 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96_〇5/95⑷奶 289 200804377 係選自C3-C6環烷基、雜環烷基及芳基； R1 係選自 NHC0R4、NR5R6、R8R9N-Ci-C6 烷基、R70-Ci-C6 烷基、及視需要可進一步經取代之直鏈或分支G-C6烷基； A為CH或氮，B為氮、CH或CR2，E為CH或CR3 ,及D 為CH ; R2及R3各自分別係選自鹵素、0R7、NR8R9、R8R9N—Ci—C6 烧基、及R70-Ci-C6院基。 4 ·如申睛專利範圍第1至3項中任一項之式（I)化合 物，其中R為雜環烷基或芳基； R1係選自NHC0R4、NR5R6、R8R9N-Ci-C6烷基、及視需要 可進一步經取代之直鏈或分支Cl-c6烷基； B為氮、CH或CR2，E為CH或CR3，且A及D為CH ; R2 及 R3 分別係選自 _ 素、0R7、NR8R9、R8R9n—Ci—g 烧基、及R70-Ci-C6统基。 5. 如申請專利範圍第丨至4項中任一項之式（ι)化合 物，其中R為芳基； 口 B及E為CH、CR2或CR3，且A及D為CH。 6. 如申請專利範圍第！ i 5項令任一項之式⑴化合 物’其中B為CR2，且A、D及E為CH ; R8R9N-Ci-Ce 烧基、 及 R70-Ci-C6 烧基。 其係選自於由下
    7. —種化合物或其醫藥上可接受之鹽 列化合物所組成之組群·· 1Η- σ比洛-2- 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 290 200804377 基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-。比唑并[4, 3-比啶一3 —基胺基曱 酸基]-5 -（4 -甲基-u底u井-1-基）—笨基]—酿胺； 1H-吡咯-3〜羧酸[2-[5-(3,5-二氟—苯磺醯 基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吼唑并[4, 3-c]吼啶—3 —基胺基曱 醯基]-5-（4-曱基-哌讲-1-基）—苯基]一醯胺； 卜曱基-1H-吡咯-2-羧酸[2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吡唑并[4, 3_c]吡啶一3一基胺基曱 醯基]-5 -（4-曱基〜哌畊-1 一基）-苯基]一醯胺； 四氳-哌喃-4-羧酸[2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯 基）-4, 5, 6, 7-四氫—1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶—3-基胺基甲 醯基]-5 -（4-甲基-口辰讲一 1 —基）—苯基]一醯胺； 呋喃-2-羧酸[2-[5_(3, 5-二氟-苯磺醯基）—4, 5, 6, 7一四 氫-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺基曱醯基]一5一（4—甲基 -哌畊-1-基）-苯基]-醯胺； N-[5-(3, 5-二氟-苯磺酿基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-。比唾并 [4, 3-c]ϋ比咬-3-基]-2-異丁基胺基-4-（4-曱基-派。丼一卜 基）-节酿胺； Ν_[5-(3, 5-二氟-苯石黃酸基）-4, 5, 6, 7 -四氫-lHibn坐并 [4, 3-c]吡啶-3-基]-4-(4-甲基-哌讲—1-基）—2一（四氫一哌 喃-4-基胺基）-苄醯胺； N-[5-(3, 5-二氟-苯績醯基）-4, 5, 6, 7 -四氫-1Η-π比唾并 [4, 3-c]吡啶-3-基]-4-(4-乙基-哌畊—1 —基）—2-(四氫一哌 喃- 4 -基胺基）κ酿胺， N-[5-(3, 5-二氟-苯石黃醯基）-4, 5, 6, 7 -四氫-1Η-π比唾并 312XP/發明說明書(補件:师必/州45305 291 200804377 [4，3-c]11比咬-3-基]-4 -味琳-4_基-2-(四氳底喃-4 -基胺 基）-苄醯胺； 1Η-吡咯-2-羧酸[2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7-二 曱基_4，5，6，7-四氫-1Η - °比0坐并[4，3-c]1^咬-3-基胺基曱 醯基]-5-(4-甲基-哌讲-1-基）-苯基]-醯胺； 1H-吡咯-3-羧酸[2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7-二 曱基-4，5，6，7-四氫-1H-吼〇坐并[4，3-c]p比σ定-3-基胺基曱 酿基]-5-（4_曱基-旅讲-1-基苯基]-酿胺； 1_甲基-111-吼咯-2 -叛酸[2-[5-（3，5-二氟-苯石黃酿 基）- 7，7-二曱基-4，5，6，7- 四氮 -1Η-σ比唾并[4，3 -(3]口比 口定 -3-基胺基甲酿基]-5-（4 -甲基-σ辰讲-1-基）-苯基]-醯胺； 111-°比1[1各-2-叛酸{5-二甲基胺基-2-[5-（17比0定-3-石黃酿 基）- 7，7-二曱基-4，5，6，7-四氫 -1Η -口比唾并[4，3-c]17比口定 -3-基胺基曱酿基]-苯基}-§藍胺； 1Η- 0比咯-2-叛酸{2-[5-(3，5-二氟-苯績酿 基）-4，5，6，7-四氫-1Η-ϋ比σ坐并[4，3-3-基按基曱 酿基]-苯基}-酿胺； 1Η -吼口各-2 -叛酸{2-[5_(3，5 -二亂-苯石黃醯基）-7，7-二 甲基-4，5，6，7-四氫-1Η -°比0坐并[4，3- 〇]°比。定-3-基胺基曱 酿基]-苯基}-酸胺； 1Η-吼洛-2-叛酸{2-[5-(3，5-二氟-苯績酿 基）-4，5，6，7 -四氫-1Η - °比°坐并[4，3 - <3]0比〇定-3-基胺基甲 酿基]-5-[(2-二曱基胺基-乙基）-甲基-胺基]-苯基}-醯 胺； 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 292 200804377 1H-吡咯-2-羧酸[2-[5-(3,5-二氟—苯磺醯 基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-σ比峻并[4, 3-c] 口比咬一3-基胺基曱 醯基]-5-(2-二曱基胺基-乙氧基）-苯基酿胺； N-[5-(3,5-二氟-苯石黃醯基）-4,5,6,7-四氫-1H-17比唑并 [4,3-〇]吡啶-3-基]-2-((8)-2-曱氧基-1-甲基-乙基胺 基）-4-(4-甲基-旅讲-1-基）一苄驢胺； N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）—4, 5, 6, 7-四氫-1H-吼唑并 [4, 3-c]吡啶-3-基]-2--2-甲氧基-1-曱基-乙基胺 基）-4 -（4-曱基-旅讲-1-基）_苄醢胺； N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）—4, 5, 6, 7-四氫-1H-吼唑并 [4, 3-c]吡啶-3-基]-2-(2-曱氧基-乙基胺基）-4-（4-甲基 -派讲-1-基）-节酿胺； 1Η-吡咯-2-羧酸{2-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-7, 7-二 曱基-4, 5, 6, 7-四氳-1Η-吡唑并[4, 3-c]吡啶-3-基胺基曱 醯基]- 5 -曱基胺基-苯基} 一醯胺； 1-甲基-1Η-吡咯-2-羧酸{2-[5-（3, 5-二氟-苯磺醯 基）-7, 7-二曱基-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-吼唑并[4, 3-c]吼啶 - 3-基胺基曱醯基]- 5-甲基胺基-苯基醯胺； Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）—4, 5, 6, 7-四氳-1Η-吡唑并 [4,3-c]吼啶-3-基]-4 -（2-二曱基胺基-1-甲基-乙基胺 基）-2_(四氩-σ辰喃-4-基胺基）-苄酿胺； Ν-[5-(3，5 - —氣-本石黃酿基）—4，5，6，7 -四氮-1Η -ϋ比唾并 [4, 3-c]吡啶-3-基]-4-(4-異丙基-哌畊_1-基）-2-(四氫-°辰喃-4 -基胺基）-苄酿胺； 312ΧΡ/發明說明書(補件 V96-05/95145305 293 200804377 N-[5-(3, 5- —氟-苯石黃醯基）-4, 5, 6, 7 -四氫—iH -吼峻并 [4, 3-c]11比唆-3-基]-4-(2比咯咬-1-基-乙氧基）一 2 —(四 氫-哌喃-4-基胺基）~苄醯胺； Ν-[5-(3, 5_ —氟-苯石黃醯基）-4, 5, 6，7 -四氫—1Η -°比唾并 [4, 3-c]°比咬-3-基]-4-(4-丙基-旅口井-1~基）—2-(四氫-口辰 喃-4-基胺基）-苄醯胺； N-[5-(3, 5 -二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7 -四氫—iH-u比唆并 [4, 3-c]4b^-3-基]-4-[(3-二甲基胺基-丙基）—曱基一胺 基]-2-(四氫-哌喃-4-基胺基）-苄醯胺； 4 - [(2-二乙基胺基-乙基）-甲基-胺基]一ν一 [5 -（3, 5-二 氟-苯石黃醯基）-4, 5, 6, 7-四氩-1H-°比唑并[4, 3-c>比咬-3-基]-2-(四氫-哌喃-4-基胺基）-苄醯胺； N-[5-（3, 5-二氟-苯石黃酿基）-4, 5, 6, 7 -四氫-ΐΗ-α比嗤并 [4, 3-c]n比咬-3-基]-2-((2R，6S)-2, 6-二曱基-四氫-口底喃 -4-基胺基）-4-（4 -甲基-旅。井-1-基苄醯胺； N-[5-(3, 5-二氟-苯石黃酸基）-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吼。坐并 [4, 3-〇]吼咬-3-基]- 4-[(2-二甲基胺基-乙基）—乙基一胺 基]-2_(四氳-底喃-4-基胺基）-节酿胺； N - [5_(3, 5-二氟-苯石黃醯基）-4, 5, 6, 7 -四氫-1H-吼哇并 [4,3-〇]吼咬-3-基]-4-（2-二異丙基胺基-乙氧基）—2〜（四 氫-哌喃-4-基胺基）-苄醯胺； N-[5-(3, 5-二氟-苯石黃醯基）-4, 5, 6, 7 -四氫-坐并 [4, 3 -c]17比σ定-3-基]- 4 - [曱基-（2-σ比洛咬-1-基-乙基）〜胺 基]-2-(四氫-α辰喃-4 -基胺基）-节g篮胺； 312XP/發明說明書(補件)/96-〇5/95丨453〇5 294 200804377 N-[5-(3, 5-二氟-苯石黃隨基）-4, 5, 6, 7 -四氳-1H-°比唾并 [4, 3-〇]°比淀_3-基]-4-[曱基-（2-口底咬-1-基-乙基）-胺 基]-2-(四氫-旅喃-4-基胺基）-苄酿胺； N-[5-(3, 5_二氟-苯石黃Si基）-4, 5, 6, 7 -四氳-1H-坐并 [4, 3-定-3-基]-4 - {[2-(異丙基—甲基-胺基）-乙基] 曱基-胺基卜2 -（四氫-哌喃-4-基胺基）苄醯胺； 4-(2-二乙基胺基-1-甲基-乙基胺基）一n -[5-（3，5一氟 -苯石黃醯基）_4，5，6，7 -四氫-1H -吼。坐并[4，3-c]°比咬一3一 基]-2-(四氫-哌喃-4-基胺基）-苄醯胺； N-[5-(3, 5_二氟-苯磺醯基）~4, 5, 6, 7-四氫比唑并 [4，3 - (：]吼口定-3-基]- 2 -（2-甲氧基-1-甲基-乙基胺 基）-4-(4 -曱基-旅讲-1-基）-苄醯胺； Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η_吼唑并 [4, 3-c]吡啶-3-基]-2-（ 2-甲氧基-1-甲氧基曱基-乙基胺 基）-4-(4-甲基-旅讲-1-基）-苄酸胺； N-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫_1訐"比唑并 [4, 3-c]吡啶-3-基]-4-[曱基-（2-咮啉-4-基-乙基）一胺 基]-2-(四氫-哌喃-4-基胺基）-苄醯胺； Ν-[5-(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫-1Η-"比唑并 [4，3-<3]〇比°定-3-基]-4-（4-氣-略。定_1-基甲基）-2-（四氣 哌喃-4-基胺基）-苄醯胺；以及 Ν-[5_(3, 5-二氟-苯磺醯基）-4, 5, 6, 7-四氫_1Η-峨唑并 [4, 3-c]吡啶-3-基]-4-[4-(2-甲氧基-乙基）-哌讲一卜 基]-2-(四氫-α底味-4 -基胺基）-苄酷胺。 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 295 200804377 8· —種製備申請專利範Ifj势、π j / Τ、^人 〜乾固弟1項所定義式（I)化合物之 方法，可經由途徑A或途禋B製備，其中， 途徑A包含： ' a)將式（II)化合物
    其中Ra及Rb係如申請專利範圍第i項之定義，Q為低 碳烷基，與式（III)化合物反應
    其中R1及A、B、D、E係如申請專利範圍第丨項之定義 以及Z為羥基、鹵素或適當脫離基； b)將所得式（I v)化合物於酸性條件下脫去保護，
    其中Rl、A、B、D、E ' Ra、Rb及Q係如前文定義· c)將所得式（V)化合物， 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 296 200804377
    Rb及Q係如前文定義， 其中 R1、A、B、D、E、Ra、 與式（VI)化合物反應，
    其中MR係㈣文定義，因而獲得式mi)化合物
    Rb及Q係如前文定義， 其中 R、Rl、A、B、D、E、Ra、 及視需要可將其轉成另一式（VII)化合物； d) 將别文定義之式（v 11)化合物於驗性條件下脫去保護， 因而獲得相對應之式（I )化合物，當其含有一個或多個非 對稱中心時，可進一步分離成為單一異構物，以及若有所 需’視需要可將其轉成另一式（I)化合物，及/或轉成其醫 藥上可接受之鹽； 途徑B包含： e) 將前文定義之式（11)化合物於鹼性條件下脫去保護； 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 297 200804377 f)將所得式（XI)化合物
    其中Ra、Rb及Q係如前文定義， 與前文定義之式（VI)化合物反應； g)於驗性條件下將所得式（X11)化合物脫去保護
    其中R、Ra、Rb及Q係如前文定義； h)將所得式（XI11)化合物三氟乙醯化
    其中R、Ra及Rb係如前文定義； i)將所得式（XIV)化合物 312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 298 200804377
    其中R、Ra及Rb係如前文定義； 與三苯甲基氯反應；
    J·)將所得式（XV)化合物於鹼性條件下脫去保
    R 其中R、Ra及Rb係如前文定義； k)將所得式（X VI)化合物
    其中R、Ra及Rb係如前文定義， 與前文Μ之式（m)化合物反應，因而獲得式（χν⑴化 312ΧΡ/發明說明書(補件)/96-05/95145305 299 200804377 合物
    其"、mA、B、D及E係如前 以及 視需要可將其轉換成另一式（XVII)化合物· =將因前=義之式（χνΠ)化合物於驗性條件下脫去保 4 ’因而獲得相對應之式（丨）化合物，告八 韭枓ρ 士 士 4 田3有一個或多個 非對％中心日寸其可進一步分離成為單一 餅+ ^ ^ 異構物，以及若有 ;上;:：其轉成另一式⑴化合物，及或轉成其 酉樂上可接受之鹽。 9. -種醫藥組成物，其包含治療上有 圍第1項所定義式⑴化合物或其醫藥上可接：：= 及至少-醫I#上可接受之賦形劑、载劑及/或稀釋劑。 如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，進一步 一或多種化學治療劑。 Π · —種申請專利範圍第 醫藥上可接受之鹽之用途， 藥物。 1項所定義式（I)化合物或其 其係用於製造具抗腫瘤活性之 3〇〇 312XP/發明說明書(補件)/96-〇5/95145305 200804377 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（1 )圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    312XP/發明說明書(補件)/96-05/95145305 4
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