TW200804351A - Novel cysteine protease inhibitors - Google Patents

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200804351 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 腈衍生物。作為蛋白酶抑制劑之 經取代雜芳基 制劑。特別是該等化合物^等化合物為半胱胺酸蛋白酶抑 半胱胺酸蛋白酶，丄：制木瓜蛋白酶(Ρ—η)超家族之 白酶，^疋那些faicipain家族之半胱胺酸蛋 中之丰 舻蛛a ·也龜厨、A {Plasmodium (catheps蛋白酶’同時為組織蛋白酶 蛋白酶。& ’例如組織蛋白酶K、L、S及B之半胱胺酸 【先前技術】 癌疾為開發中國家主要的疾病問題之一。在人類中最 具致，性的癔原蟲為惡性癔原蟲(Plasmodium falciparum)， 其為每年數億個癔疾病例之原因，且每年造成超過1百萬人 死亡 ’ Breman，J· G·等人，（2001) Am· Trop· Med· Hyg. 64, Ml。在治療癔疾中所遭遇到的問題之一為瘧原蟲對現有藥 物漸增的抗藥性。因此需要發展新的抗瘧疾藥物。 找出具抗癔疾活性之潛在新藥物方法之一為研究在惡 性癔原蟲中發現的生物指標，接著研究其中可辨識的特定 指標之生物路徑。在惡性瘧原蟲中，血紅蛋白被運送到酸 性食泡中，並在該處降解。其似乎包含食泡半胱胺酸、天 門冬胺酸和金屬蛋白酶等多種酵素及一種細胞質胺基胜 肽，促成血紅蛋白水解，Francis S E·等人，（1997) Annu· Rev· 5 200804351

Microbiol· 51，97-123 ; Rosenthal P.J· Protease inhibitors。In: Rosenthal P.J.? ed. Antimalarial Chemotherapy: Mechanisms of Action，Resistance，and New Directions in Drug Discovery， Totowa，NJ·: Humana Press，（2001) 325-345。因此原生質血 紅蛋白為潛在的治療指標。 半胱胺酸蛋白酶抑制劑在數年前顯示可阻斷紅血球寄 生蟲之血紅蛋白降解，造成了其中食泡充滿未降解的血紅 蛋白之特徵上形態異常，並阻斷寄生蟲的發育，Rosenthal P. J·，等人，（1998) J· Clin· Invest. 82，1560-6 ; G譏boa de Dominguez N.D·及 Rosenthal P.J·，（1996) Blood 87, 4448-54。致力辨識出負責血紅蛋白降解酵素因而了解 ”falcipain”之特性係作為活動體(trophozoite)食泡半胱胺酸 蛋白酶，Rosenthal P.J.及Nelson R.G·，（1992) Mol Biochem Parasitol 51，143-52 ; Salas F·等人，（1995) Infect. Immun. 63 2120-5。最近更發現"falcipain”實際上構成三種具有許多共 同奇特性質之相關的木瓜蛋白酶家族半胱胺酸蛋白酶，稱 為 falcipain-卜 falcipain-2及falcipain-3，Rosenthal，P· J·，等人， (2002) Curr· Pharm· Des· 8, 1659-1672。Falcipain-2為惡性癔 原蟲活動體之主要的半胱胺酸蛋白酶，Shenai B.R.等人， (2000) J Biol Chem 275, 29000-10。重要的，抑制falcipain-2 之半胱胺酸蛋白酶抑制劑持續的阻斷血紅蛋白水解及寄生 蟲發育。這些資料暗示falcipain-2為關鍵的指標酵素，但其 他兩種falcipain可能亦為適當的指標，且在許多案例中，其 可藉由具抗falcipain-2活性之相同的化合物來抑制。如同 6 200804351 falcipain_2，falcipain-3在適度的還原條件下可快速水解原生 質血紅蛋白，其與在生理系統中所發現的相類似，Shenai B.R·等人，（2000) J· Biol· Chem· 275, 29000-10 ; Sijwali P.S· 等人，（2001) Biochem· J· 360, 481-9 ; Shenai B.R.及Rosenthal P.J·，（2002) Mol· Biochem. Parasitol· 122, 99_104〇 Falcipain_2 及falcipain-3在構造上相類似，但faicipain-i則相似度較低； 该酵素被認為在惡性癔原蟲分裂小體(merozoites)侵入紅金 球中扮演一個關鍵角色，但是對在紅血球期間之正常的發 月並非必要的 ’ Sijwali，P· S·，等人，Proceedings of the

National Academy of Sciences of the United States of

America 101，8721-8726。falcipain-1 是否亦参與血紅蛋白作 用仍為未知。最近，已發現第四種木瓜蛋白酶家族之半胱 胺酸蛋白酶，目前稱為 falcipain_2，QFalcipain_2^faldpain 2 之序列幾乎相同，僅在非活化部位上有3個胺基酸不同。 falC1pam-2’之構造仍為未知，但可能與fakipain_2非常相 似。雖然falcipain_2,之生物肖色可能與falcipain-2不相同， 但預期亦應非f相似。總之，抑制半胱胺酸蛋白酶，特別 是抑制falci_-2，則阻斷了寄生蟲發育。因此，臟㈣“ 及相關的社質體㈣㈣蛋白酶為域疾化料療之合 理指標，且因此需要作為這㈣標抑制劑之化合物。 間：瘧蟲(P· vivax)為僅次於惡性瘧原蟲之次要的人 = 。雖然致命性較惡性癔原蟲低，但㈣ : : 的人類癔疾寄生蟲，且造成龐大的罹病率 en is，·，ma，B· J·，Marchesini，ρ·及carter，R· (2001) 7 200804351 ffThe neglected burden of Plasmodium vivax malariaff Am. J. Trop.Med· Hyg· 64, 97_l〇6)。這二種虐原蟲造成 了超過9〇〇/0 人類之瘧疾事件，總計每年有數億的病例。然而，因技術 不足限制了間日瘧原蟲廣泛性的研究。明顯的，不同於惡 性瘧原蟲，間日瘧原蟲之例行的體外培養無法取得，且動物 模型受限於靈長類。最近(Na，Β·Κ·，Shenai，B. R·，Sijwali，P· S·， Choe，Y·，Pandey，Κ· C·，Singh，A.，Craik，C· S·，Rosenthal, R J· (2004) identification and biochemical characterization of vivapains, cysteine proteases of the malaria parasite Plasmodium vivax. Biochem.J· 378, 529-538)，已辨識並複製出間日瘧原蟲之二種 半胱胺酸蛋白酶基因（vivapain_2及vivapain-3)且異質性表現 基因產物已經生化定性。已發現這些半胱胺酸蛋白酶為 falcipain-2及 falcipain-3之表面直向同源物（〇rthologue)，但 在抗瘧疾蛋白酶抑制劑評估中，原生質蛋白酶生化特性之 主要的差異確定了各種酵素抑制作用。 組織蛋白酶(cathepsin)為一酵素家族，其為半胱胺酸蛋 白酶之木瓜蛋白酶超家族之一部分。某些組織蛋白酶，例 如組織蛋白酶K、B、L及S於文獻中已有描述。組織蛋白酶 K多肽及編碼該多肽之cDNA係揭示於美國專利第5,501，969 號中。組織蛋白酶K在文獻中亦多樣的以組織蛋白酶〇或組 織蛋白酶02表示。命名為組織蛋白酶κ被認為最合適，且本 文係使用此命名。組織蛋白酶K已經陳述、純化及定性，

Bossard，M· J·，等人，（1996) J· Biol· Chem. 271，12517-12524 ; Drake, F.H·，等人，0996) J· Biol· Chem. 271，12511-12516 ; 8 200804351

Bromme，D·，等人，（1996) J. Biol· Chem· 271，2126-2132。 組織蛋白酶係作用在動物（包括人類）蛋白質降解之一 般生理作用，例如連結組織之降解。然而，體内這些酵素 的量升高可導致引發疾病之病理症狀。因此，組織蛋白酶 已被暗示為各種疾病狀態之起因，其包括但不限於卡氏肺 囊蟲（Pneumocystis Carinii)、克氏錐蟲（Trypsanoma cruzi)、 布氏錐蟲（Trypsanoma brucei)及短膜蟲（Crithidia fusiculata) 感染；以及血吸蟲病、癔疾、癌症例如胰臟癌（參見Joyce J. Α·等人·，Cancer Cell (2004) 5，443_453及Gocheva V·，Genes & Development (2006) 20, 543_556)、腫瘤侵入及腫瘤轉移、 異染性白質退化症、肌肉萎縮症、肌萎縮、發炎、類風濕 性關節炎、骨關節炎、骨質疏鬆症、冠心病、動脈硬化、 自體免疫疾病、呼吸道疾病例如慢性阻塞性肺部疾病 (COPD)、免疫學引發的疾病（例如移植排斥）及其他相關疾 病，參見：1994年3月3日公開之國際公開案，案號WO 94/04172及文中引述之參考文獻；亦可參見：歐洲專利申請 案EP 0 603 873 A1及文中引述之參考文獻。來自牙齦卟啉單 胞菌（P. gingivallis)之二種細菌半胱胺酸蛋白酶，稱為 gingipain，與牙銀炎之發病相關連，Potempa，J·，等人，（1994) Perspectives in Drug Discovery and Design 2, 445-458。 咸信組織蛋白酶K在過度骨骼或軟骨流失之疾病上扮 演一個成因性的角色。骨骼係由紡錘型或平面狀之氫氧磷 灰石（hydroxyapatite)結晶結合之蛋白質基質所組成。第I型 膠原蛋白代表骨骼主要的結構蛋白，其包含約90%的蛋白質 9 200804351 基質。其餘ίο%的基質係由許多非膠原蛋白所組成，其包括 骨妈素（osteocalcin)、蛋白多醣(proteoglycans)、造骨蛋白 (osteopontin)、骨钻連蛋白（osteonectin)、金小板反應素 (thrombospondin)、纖維連接素(fibronectin)及骨涎蛋白（b〇ne sialoprotein)。骨骼終其一生歷經在離散點上進行改造。這些 點或改造單位經歷包含骨骼溶蝕期接著骨骼替換期之週期。 骨路溶I虫作用係藉由造血系統中多核細胞之破骨細胞 來進行。在許多疾病中，例如骨質疏鬆症及帕哲德氏症 (Paget’s disease)，骨骼溶蝕和骨骼形成間的平衡被打亂，而 在各溶#和形成的週期中使骨胳淨流失。最後，導致骨路 弱化並可能產生因極微創傷增加骨折的風險。數個公開的 研究中已證實半胱胺酸蛋白酶抑制劑可有效的抑制破骨細 胞傳導的骨絡溶I虫，因此顯示在細胞溶蚀中半胱胺酸蛋白 酶為一必要之角色。例如Delaisse，等人，（1980) Biochem. J.， 192，365提出半胱胺酸蛋白酶抑制劑（例如亮抑酶肽 (leupeptin)，Z-Phe-Ala-CHN2)阻止細胞溶蝕，而絲胺酸蛋白 酶抑制劑卻為無效的。Delaisse等人，（1984) Biochem. Biophys· Res. Commun. 125，441，揭示E_64 (L-反-環氧琥拍 醯基-白胺醯胺基-(4_胍基）丁烷）及亮抑酶肽在活體大鼠中 亦可有效的阻止骨路溶餘。Lerner，等人，（1992) J· Bone Min. Res· 7, 433，揭示了胱抑素(cystatin)，一種内生性半胱胺酸 蛋白酶抑制劑，抑制了小鼠顱頂之PTH刺激骨骼溶蝕作用。 其他的研究指出半胱胺酸蛋白酶活性之抑制與骨路溶I虫間 相關聯。Tezuka，等人，（1994) J· Biol· Chem· 269, 1106; Inaoka， 200804351 等人，（1995) Biochem· Biophys· Res· Commun·，206, 89及Shi, 等人，（1995) FEBS Lett· 357, 129揭示，在正常的狀況下，組 織蛋白酶K係大量的表現在破骨細胞上且可能為存在這些 細胞上主要的半胱胺酸蛋白酶。 組織蛋白酶K大量選擇性的表現在破骨細胞中強烈的 暗示此酵素為骨骼溶時所必須。因此，抑制組織蛋白酶κ可 對過度的骨流失疾病提供有效的治療，該等疾病包括但不 限於骨質疏鬆症、本發明化合物疾病例如牙齦炎及牙周 病、帕哲德氏症、惡性腫瘤高血鈣及代謝性骨骼疾病。已 證貫組織蛋白酶K的量在骨關節炎滑膜之破軟骨細胞中會 升高。組織蛋白酶K亦會表現在從骨關節炎病患取出的滑膜 巨細胞上。（Dodds，等人，（1999) Arthritis & Rheumatism, 42, 1588，及Hou，等人，（2002)，American Journal of Pathology 159, 2167)。在骨關節炎以及類風濕性關節炎的樣本中觀察 到組織蛋白酶沾染（Hou，等人，（2〇〇2)，American Journal of Pathology 159, 2167)。組織蛋白酶κ之表現僅侷限於軟骨組 織且軟骨中pH值的下降與傷害的嚴重度相關聯（K〇nUinen， 等人，（2002)，Arthritis & Rheumatism，46, 953)。此項觀察結 合組織蛋白酶K為酸性溶體蛋白酶之事實，強烈的暗示除了 月骨各/谷I虫外組織蛋白S^K在軟骨週轉上之生理角色。這些研 究者亦證實組織蛋白酶K可降解蛋白聚醣（aggrecan)及第J! 型膠原蛋白（軟骨基質中二種主要的蛋白質成份）。因此，抑 制組織蛋白酶K亦可用於治療軟骨或基質過度降解之疾 病，其包括但不限於骨關節炎及類風濕性關節炎。組織蛋 200804351 ㈣κ會，常或過度表現在許多腫瘤及 (Lmlew〇〇d-E伽，等人，（胸)，—敝，57 ^

Brubake^ 等人，（2003)，】B〇ne Μ^Γ 尺以，％ ;22)。= 者，在二列腺癌之骨轉移中偵測到骨骼溶蝕標記量増加， 其暗示著組織蛋白酶抑制劑對於預防腫瘤轉移至骨〜 有效用（Ishikawa，等人，（2〇〇1)，M〇i.Carcinog”32 δ/ d

Brubaker，等人，（2〇〇3)，J· Bone Miner· Res·，18, 222，）。二 的贅瘤細胞典型的亦出現高量的其他蛋白質水解酵素= 降解周圍基質之組織蛋白酶B、8及[。因此，抑制組織蛋白 酶K亦可用於治療某些腫瘤及贅瘤疾病。 組織蛋白酶L與數種疾病相關，包括骨質疏鬆症、骨關 節炎、類風濕性關節炎、淋巴增殖性疾病、癌症例如胰臟 癌、腫瘤轉移、動脈硬化(LecaiUe，等人，（2〇〇2)Chem Rev. 102, 4459及Liu，等人，（2004)，Arterioscler Throm Vase Biol. 24, 1359)。切除卵巢之组織蛋白酶l—缺陷小鼠亦顯示對骨質 疏鬆症抗性增加，暗示其對骨質疏鬆症的潛在效用（Potts， 專人，（2004) Int. J· Exp. Path· 85, 85)。Cathepsin L對内皮原 生細胞引發的新生血管為必須的（Urbich，等人，（2005) Nat·

Med· 11，206)。同樣的，以特定核酶(ribozyme)標定之組織 蛋白酶L降低了類風濕性關節炎中組織蛋白酶l蛋白質合成 及軟骨破壞(8〇1^〇161，等人，（2004)〇61^11^1\11，1〇40)，暗 示了其在類風濕性關節炎中潛在作用。 組織蛋白酶S與數種疾病相關，包括免疫及自體免疫疾 病、類風濕性關節炎、發炎性腸道疾病、重症肌無力症、 12 200804351 動脈硬化、淋巴增殖性疾病、癌症例如胰臟癌、腫瘤轉移 (Lecaille，等人，（2002) Chem· Rev· 102, 4459及Liu，等人， (2004), Arterioscler Throm Vase Biol· 24, 1359)。組織蛋白酶 S被認為在恆定鏈(invariant chain)降解及抗原呈現上扮演一 個角色，且組織蛋白酶8去除小鼠顯示具有較低膠原蛋白引 發的關節炎(Nakagawa，等人，（1999) Immunity，10, 207)暗 示著其在類風濕性關節炎上的潛在作用。 組織蛋白酶B與免疫及自體免疫疾病、類風濕性關節 炎、發炎、發炎性腸道疾病、重症肌無力症、骨關節炎、 淋巴增殖性疾病、癌症例如胰臟癌、腫瘤轉移相關（Lecaiiie， 等人，（2002) Chem· Rev· 102, 4459及Lang，等人，（2000)，J· Rheumatol· 27，1970)。組織蛋白酶B與恆定鏈之處理相關 (Zhang，等人，（2〇〇〇) immunology, 100，13)暗示著其在免疫 疾病（例如上列之疾病）上的角色。在軟骨中組織蛋白酶B為 最局度表現的半胱胺酸蛋白酶之一，且組織蛋白酶B抑制劑 已顯示可抑制軟骨降解。組織蛋白酶B可藉由裂解蛋白聚醣 及膠原蛋白（二種軟骨成份)促成基質降解(M〇rt等人，（1998)， Biochem. J.，335,491)。此外，組織蛋白酶B可藉由裂解潤滑 素(lubricin)，一種在滑膜液中豐富的潤滑蛋白，提供骨關節 炎之機械負載成份。藉由組織蛋白酶B裂解潤滑素已顯示會 增加滑膜液及正常關節中摩擦力之共同作用（Elsaid，K.A. 專人（2005)，Transactions of the Orthopedic Research Society，第51屆年會，摘要924)。這些資料暗示著組織蛋白 酶B抑制劑對骨關節炎之潛在效用。 13 200804351 有鑑於許多病理反應及症狀係藉由組織蛋白酶Κ、l、 S及B傳導，因此需要可用治療各種症狀之該等組織蛋白酶 之抑制劑。 、WO 2005/085210 A1揭示了某些稠合雙環嘧啶化合物 作為組織蛋白酶K之抑制劑，可用於治療骨骼疾病例如骨質 疏鬆症及類似疾病。W〇2〇〇5/l〇3〇l2Al揭示了某些肼-雜環 腈化合物作為組織蛋白酶K之抑制劑，可用於治療骨路疾病 例如骨質疏鬆症及類似疾病。 L發明内容】 mi發_關於新穎的雜芳基腈魅物及其作為蛋白酶 』用：之：：胜更特而言之係作為半胱胺酸蛋白酶抑制劑 =L再更特而言之係作為木瓜蛋白酶超家族之半耽胺 酉文蛋白酶抑制劑之用途。在本發 白酶梅_家族之半胱胺酸蛋月白—方面’該半胱胺酸蛋 細_-3其為在癔疾中顯示’例如触ipain-2及 發明另-方面，該半胱胺酸蛋白=蛋白酶之實例。在本 織蛋白酶K、L、S及B)之半胱胺酸蛋白酿蛋白酶家族(例如組 為過度骨流失之症狀中(例如骨質 其為在例士"寺徵 如骨關節炎之骨骼和關節疾病)顯：：口二腫瘤轉移’及其他 明之化合物亦具有作為絲胺酸蛋白酶^酸蛋白酶。本發 本發明係雜下文所示之化 =之效用。 醫藥組合減料化合物作為蛋、=此等化合物之 本發明係提供至少一叫制劍之用途。 ΐ4 化合物之化學物質及 200804351 其醫藥上可接受之衍生物：

Η 其中 r4代表鹵素； R 代表-苯基-Cm伸烷基-X、-α比啶基-苯基伸烷基_χ 或-苯基心_3伸烷基， 其j中苯基視需要經一個選自鹵素或CF3之基取代； R 代表Z、-CK3伸烷基-Z或-c(0)z ; X及z獨立的代表含有一或二個氮原子及視需要含一個氧 原子之單環6_員、飽和烴基，其視需要經一個選自下列之 基E取代：CN4烷基、Cl_4烷基OH、OH及NRERF ; R及^獨立的代表氫或CK4烷基。 曰一，於式I化合物及其醫藥上可接受之衍生物：在本發 明—實施例中，R4代表氯、溴或碘。在另一實施例中， 代表氣或濞。在另一實施例中，R4代表溴。 式1化合物及其醫藥上可接受之衍生物：在本發 C =¼例巾R2代表-錢基.笨基々^申烧基或_苯基 ^垸基_X_Rj，其中苯基視需要經—個選自鹵素或化 代。在另一實施例中，R2代表-苯基4伸燒基 ，其中苯基視需要經一個ϋ自商素或CF3之基取代。 15 200804351 實施例中，r2代表_喊基_苯基_Ci3㈣基_χ，其 :^基視需要經-個選自i素或CF3之基取代。又在另一 貫把，中R代表Hci-3伸烧基_x’其中苯基視需要經 一個選自鹵素或CF3之基取代。在一實施例中，R2中之伸 烧基為伸甲基。在—實施例中，其中r2中之苯基可視需要 、1取代°亥視需要之取代基為氟。在另一實施例中，其中 R中之苯基為未經取代。在一實施例中，直接與R2中苯基 鍵、、’α之基團（不包括選擇性的取代基）彼此相互係在對位的 方位上。在另一實施例中，直接與尺2中笨基鍵結之基團（不 包括選擇性的取代基)彼此相互係在間位的方位上。在一實 施例中，其中R2含有一吼啶基，直接與吡啶基鍵結之基團 (不包括選擇性的取代基)彼此相互係在對位的方位上。在另 -實施例巾，其巾R2含有…㈣基，直接與喊基鍵結之 基團（不包括選擇性的取代基)彼此相互係在間位的方位上。 關於式I化合物及其醫藥上可接受之衍生物：在本發明 -實施例中代表ζ。在另—方面’Rj代表_Ci 3伸烧基 -Z。在另一方面，RJ代表_c(〇)z。 關於式I化合物及其醫藥上可接受之衍生物：在本發 明-實施例中，X代表哌啶、哌畊或嗎啉，其各自可視需 要經取代。在另-實施例中，x代表W或㈣，其各自 可視需要經取代。在另-實施例中，χ代表料，其可視 需要經取代。在一實施例中’ Χ為未經取代。 關於式I化合物及其醫藥上可接受之衍生物：在本發 明-實施例中，ζ代表㈣、料心㈣，其各自可視需要 16 200804351 經取代。在另一實施例中’ z代表哌啶或哌畊，其各自可視 需要經取代。在另一實施例中，z代表哌畊，其可視需要經 取代。在一實施例中，z為未經取代。 關於式I化合物及其醫藥上可接受之衍生物：在本發 明一實施例中，x係視需要經ci-4烷基(例如甲基）、cK4烷 基OH、OH或NRERF取代。在另一實施例中，X係視需要 經NRERF取代。在另一實施例中，Z係視需要經CM烷基 取代。在另一實施例中，z係視需要經甲基取代。 關於式I化合物及其醫藥上可接受之衍生物：在本發 明一實施例中，re&rf代表烷基。在另一實施例中， 0及rf代表乙基。 、除非另有說明，否則每次出現在式I或其任何子式上 定差 ' 之意義，係與任何其他次出現時其 天義或任何其他功能基或取代基之定義無關。 ” …了解，本發明係涵蓋所有如上文所述之本發明不同 万面之基團之組合。 本發明係提供至少 合物之化;鹽至 其中

IA 17 200804351 R，代表CN8烷基、-Cw伸烷基NRERF、-Cw伸烷基 NRGqcOOCw烷基、-CN8伸烷基NRGC(0)Cr6烷基或 -Ci_8伸烧基-¾烧基； R3代表氫、Q·3烷基、烷氧基或-C(0)0烷基； R4代表氫、il素、烷氧基、-CEC-芳基、-NHCM伸烷基_ 芳基、N02、cf3 或 ocf3 ; 其限制條件為R3和R4兩者不能皆為氫，且當R3為Cl 3烷 基時則R4不能為氫；及 a)A代表C(O)，且 i)R2代表R2a4 R2b，其中 基或-NRH-雜芳基-芳基；及 >2b R2a代表=nrh-芳基、-Nrh_雜芳基、_NR、芳基-雜芳 R2b代表-Cm伸烧基RA、芳基、雙芳基、芳基 基、:雜芳基-芳基、芳基-雜環基、芳基々3伸^ -雜環基、-芳基-0-CK3伸烷基_雜 70 土 烧基-雜芳基、·絲雜芳基^ 芳基-芳基_Cl.3狀基·雜環基^ -雜 環烧基、·環綠·巧、環絲μ、轉基、-基、 芳基-雜環基、-NRH«基、n(r8)cv6

抓N(ClJ基)-雜芳基、〇c]6伸絲rD、=、 稀基、·芳基-Cr3伸烧基-雜環基、、#美 K 基-雜芳基-RK、Cw伸烷基(NH2)·芳基伸烷 烷基-NH-CK3伸烷基-OH ;及 土/方土七“3伸 伸 R5代表氫、Cw烷基、C〗-6烯基、_c(〇)R2a、一 18 200804351 烷基-雜環基、-Cu伸烷基NRGcCC^Ck烷基、-CV8 伸烧基NRGcXCOOCk烧基、·〇1-8伸烧基NRERF、N- 酞醯亞胺基-Ci-8伸烷基-或-(：(〇)(^6烷基；或 ii)R2及R5和分別與其相連之碳和氮原子共同形成一 個選自下列之基團

b)A代表-S02-及 R2代表CV6烧基、芳基、CV6芳烧基或-Cr6伸烧基 雜環基；及 R5代表氫、Cn烧基、Ck烯基、-Cw伸烧基-雜環基、 -Cu 伸烧基 NRGQCOCk 烧基、-Cu 伸烧基 nrGc^C^OCk 烷基、-Cm伸烷基NReRf、N-酞醯亞胺基-Cm伸烷基-或 -C(0)Cr6 烷基； ra、rc及rd獨立的代表氫、鹵素、_nrerf、氰基、cci3、 烧基、Cu烧基、環烧基、雜環基、芳基、雙芳 基、-芳基-雜芳基、-芳基-cU3伸烷基-雜環基、-芳基_0-Ci3 伸烧基-雜環基、-Cw浠基芳基、雜芳基、Ck芳烧基、 -NHQCOCk 烷基、-NHCXC^OCk 烷基、-NHC(0)Cr6 芳烧 基或-NHQC^OCu芳烷基； RB代表氫或Cw烷基； 以及Rf獨立的代表氩或Ci·3烧基；或Re代表環烧基而RF 代表氫·，或#及Rf與其相連結之氮原子共同形成一個5_ 200804351 或6-員之雜環； RG代表氫或Cy烷基； RH代表氫、Cw烷基、-Cw伸烷基nrerf、-Ci 6伸烷美 1^1^(〇)(：1_4烷基或，Ci_6 伸烷基 nhc(〇)oc]4 烷基； 土 W代表芳基、雜芳基、雜環基、_Ci 3伸烷基（芳基)2、七 伸烷基-雜芳基、-cM芳烷基、_Cm伸烷基_c(0)_雜環基】、3 -0/(0)(^3伸烷基-芳基或_〇_C(〇)Ci 3伸烷基·芳基·， RK代表一或二個芳基取代基。 在另一實施例中，本發明係提供至少一種選自式IB化合 物之化學物質及其鹽類或溶劑合物：

其中

Rl代表CK8烷基、-CN8伸烷基NRERF、-Cw伸烷基 NI^C^COOC^ 烷基、-Cw 伸烷基 NRGcCCOCw 烷基或-Cm 伸烷基-環烷基； r3代表氫、CK3烷基、烷氧基或-C(0)0烷基； r4代表氫、鹵素、烷氧基、-CeC-芳基、-NHCN3伸烷基 -芳基、N〇2、CF3 或 OCF3 ; 其限制條件為R3和R4兩者不能皆為氫，且當R3為CN3 20 200804351 燒基時R4不能為氫；及 a)A代表c(o)，且 i)R2代表R2a4R2b，其中 ^代表:NRh-芳基、nrH·雜芳基、-nrH 基或-nr"_雜芳基_芳基；及 方卷雜方 ^代表^·6伸燒基RA、芳基、雙芳基、-芳基，芳 土、-雜芳基-芳基、-芳基-雜環基、-芳基-CM伸烷基 -雜環基、-雜芳基A 3 4申烧基·雜環基、芳基七土 It烧基_雜環基、芳基A伸燒基_雜芳基、_芳基礤 方i_CM伸烧基_雜環基、—雜芳基芳基_C1 3伸烧基_ ，環基4基氧基、雜芳基、環絲、職基-芳基、 %烷基氧基、雜環基、-NRH-芳基-雜環基、-NRH-環 烷基、-N(R8)Cr6伸烷基Rc、_NH-N(Ci-3烷基)_雜芳 基、_〇C丨_6伸烷基RD、_0Cl 6烯基、_芳基-Cr3伸烷 基-雜環基-1^、-芳基-Ci_3伸烷基-雜芳基-RK、CW3伸 烷基(NH2)-芳基或-芳基—Cw伸烷基-NH-C^伸烷基 -OH ;及 R5代表氫、Cw烷基、CN6晞基、_C(0)R2a、-C〗_8伸 烷基-雜環基、-Cm伸烷基NRGC(0)CV6烷基、-CN8 伸烷基NMc^COOCk烷基、_C〗_8伸烷基NRERF、N-酞醯亞胺基_心_8伸烷基-或-C(0)Ci_6烷基；或 ii)R2及R5和分別與其相連之竣和氮原子共同形成一 個選自下列之基團 200804351

或 b)A代表-S〇2_及 R2代表Cr6烷基、芳基、Cr6芳烷基或-Cr6伸烷基 雜環基；及 R5代表氬、Cr6烷基、CN6烯基、-CK8伸烷基-雜環基、 -CN8 伸烷基 NRgC(0)Ci.6 烷基、-Cu 伸烷基 NRGc^COOCm 烷基、_^_8伸烷基NReRf、N-酞醯亞胺基-Cm伸烷基-或 -C(0)CN6 烷基； RA、Rc及Rd獨立的代表氫、鹵素、_NRerf、氰基、ccl3、 -CCCOCw烷基、CN3烷基、環烷基、雜環基、芳基、雙芳 基、-芳基-雜芳基、-芳基-Cw伸烷基-雜環基、胃芳基-O-Cw 伸烷基-雜環基、-Cw烯基芳基、雜芳基、q_6芳烷基、 -NHQCOCu 烷基、-NHC(0)0Ci-6 烷基、-NHC(0)C「6 芳烷 基或-NHC^COOCw芳烷基； RB代表氫或（^_8烧基； 0及…獨立的代表氫或C】3烷基；或RE代表環烷基而rf 代表氫；或#及Rf與其相連結之氮原子共同形成一個5_ 或6_貝之雜環； ^°代表氫或cN3院基； RH代表氫、C!_6烷基、_Ci 6伸烷基nrerF、伸烷基 NI-ICXCOCw烧基、_Cl_6伸垸基NHC(〇)〇Ci禮基、々^伸 22 200804351 院基雜環基或-cN6伸烷基雜環基_rj ; V代表芳基、雜芳基、雜環基、_Cm伸烷基（芳基)2、 伸烷基-雜芳基、-Q—3芳烷基、-cM伸烷基_c(0)_雜環 -o-cccocw伸烷基_芳基、_c(〇)七Τη伸烷基_芳基或 伸烷基-雜環基； ^C, 基、 C卜4 RK代表一或二個芳基取代基 關於式IA、式IB化合物及其鹽類和溶劑合物··在本 毛明貫鈀例中R代表Cw烷基或-C!—8伸烷基·環烷基。 在另一實施例中，R1代表異丁基(孓甲基丙基）。在另一實 ，例中，R1代表-伸曱基-環戊基或麵伸甲基環己基。在另二 實施例中，Rl代表-伸甲基-環戊基。 關於式IA、式IB化合物及其鹽類和溶劑合物··在本 發明一實施例中，R3代表氳、Cm烷基或_c(〇)〇烷基；在 另一實施例中，R3代表氫。 關於式IA、式迅化合物及其鹽類和溶劑合物··在本 發明一實施例中，R4代表鹵素。 關於式IA、式IB化合物及其鹽類和溶劑合物：在本 發明一實施例中，A代表c(〇)而R2代表R2a或R2b其中RSa 代表_NRH•芳基，·而R2b代表Τη伸烷基Ra、芳基、雙芳 基、•芳基-雜芳基、-雜芳基-芳基、_芳基_雜環基、-芳基_^ 3 伸坑基__基、_芳基_〇々3伸絲_雜環基、芳基々3伸 烷基雜芳基、雜芳基、_環烷基_芳基、_NRBC1_6伸烷基rC、 -OQ.6伸縣RD、芳基々3伸烧基,雜環基_Rj、芳基 伸燒基’芳基-RK、C】_3伸烧基芳基；及r5代表氮、 23 200804351 烷基、Cw烯基或-Cw伸烷基nrerf ; 關於式ΙΑ、式IB化合物及其鹽類和溶劑合物：在本 發明另一實施例中A代表C(〇)而R2及R5和分別與其相連 之碳和氮原子共同形成一個下列之基團 〜、 ΓΛ 芳基 ΎΝ 關於式ΙΑ、式ΙΒ化合物及其鹽類和溶劑合物：在本 發明另一實施例中Α代表_s〇2_; R2代表芳基、cN6芳院基 或-C,·6伸烧基雜環基；而R5代表氫、Cw烧基或缚基。 關於式IA、式IB化合物及其鹽類和溶劑合物： 啦明-實施例中11八、1^及1^獨立的代表氫、芳基、_芳基 _C|-3伸烷基_雜環基、-芳其_〇 c , 土 -nhc_Ci_6絲。方基叫3料基·雜環基或 ^式IA、式IB化合物及其鹽類和㈣合物··在本 ^月一貫施例中rb代表CN8烷基； R 環 發明關=IA、，物及其鹽類和溶劑合物：在本 REXf，例中，R及R獨立的代表氫或C,3烧基’·或 及R和與其相連之氮原子共同形成一個5_或&員之雜 發明= 二Γ/Λ物及其鹽類和溶劑合物:在本 二：中R代表虱、C'-6烷基或必_6伸烷基卿。 何子Ϊ = Γ明，否則每次出現在式IA或是1B或其任 大上的任何功能基或取代基之意義，係與任何其他次 24 200804351 出現時其定義或任何其他功能基或取代基之定義無關。 應了解，本發明係涵蓋所有如上文所述之本發明不同 方面之基團之組合。 術語及定義 八士如本文所用之術語，，烷基，，，作為單一基團或基團之部 分時，係指含有所指碳原子數之直鏈或支鏈之烷基。此等 ^團之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 第二丁基、第二丁基、正戊基、易戊基、新戊基 一 土、3,3-二甲基丁基及其類似物。 部分ί本文=用之術語”伸烷基”，作為單—基團或基團之 接其團係彳日含有所指碳原子數之直鏈或支鏈之飽和烴連 土如。此等基團之實例包括伸曱基、伸乙基及其類似物。 分時，本f所用之術語"烯基，，，作為單一基團或基團之部 直=或係指含有一或多個碳-碳雙鍵及含有所指碳原子數之 丁烯i支鏈之烴基。此等基團之實例包括乙烯基、丙烯基、 土、戊丙烯基、己烯基及其類似物。 部分=本文=用之術語”烷氧基”，作為單一基團或基團之 基團之會系♦曰〇-烧基，其中該烧基係如本文之定義。此等 氧基、、例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙氧基、丁 似物。丁氧基或甲基丙氧基、戊氧基、己氧基及其類 部分S本文所用之術語，，芳烷基"，作為單一基團或基團之 ，係指含有所指碳原子數之本文所定義之烷基，而 25 200804351 該烷基經本文所定義之芳基取代。 如本文所用之術語f’芳基”，作為單一基團或基團之部 分時，係指含有一、二或三個併合或稠合環之視需要經取 代的芳香烴基，且至少有一個環具有一共軛π電子系統。 此等基團之實例包括視需要經取代之苯基、萘基或四氫萘 基及其類似物。在一實施例中，芳基係代表苯基。在另一 實施例中，芳基係代表萘基。在一實施例中，芳基基團圍 未取代。在另一實施例中，芳基基團為單取代、雙取代或 三取代。在另一實施例中，芳基基團為單取代或雙取代。 選擇性的芳基取代基包括CN4烷基、C!_4烷氧基、鹵素、 硝基、三鹵基甲基、三鹵基曱氧基、-C(0)CH3、-N(Ci_3烷 基)2及-S〇2_Ci-4烧基。 如本文所用之術語”芳基氧基’’，作為單一基團或基團 之部分時’係指芳基’其中芳基係如本文之定義。 如本文所用之術語”雙芳基"，作為單一基團或基團之 部分時，係指直接經第二個芳基取代之芳基，其中芳基係 如本文之定義。 如本文所用之術語”雜芳基"，作為單一基團或基團之 部分時，係指包含一至四個選自Ν、Ο及S雜原子之視需 要經取代芳香基團，其含有一、二或三個5-或6-員併合或 稠合環且至少有一個環具有一共扼π電子系統。單環雜芳 基（一個環）之實例包括視需要經取代之噻吩基、呋喃基、 σ夫咕基、°比咯基、三嗤基、四α坐基、味嗤基、啐唾基、嗟 嗤基、噚二α坐基、異嚷嗤基、異噚峻基、嗟二α坐基、旅喃 26 200804351 基、吡唑基、嘧啶基、嗒畊基、咄畊基、吡啶基、三畊義、 四畊基及其類似物。稠合芳香環之實例包括喹啉基、 啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、喋啶基、唓啉基、呔畊義义 萘咬基叫丨絲、異，絲、氮十綠、啊_基、^ 基、嘌呤基、吼咯并Π比啶基、呋喃并吼啶基、苯并呋喃基、 異苯并吱喃基Hg吩基、笨并苯㈣絲、苯并: τ 基、苯并異噚唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、笨= 四 =唑基、苯并噻二唑基、二苯并呋喃基、四氫喹啉基、 氫異喹啉基、苯并[1，3]-間二氧雜戊烯及其類似物。在一實 施例中，雜芳基基團為吼啶基、咪唑基、喝唑基、苯并呋 喃基、二苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基或吲唑基。在 另一實施例中，雜芳基基團為^比啶基、咪唑基、異噚唑基、 笨并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基或吲唑 基。又在另一實施例中，視需要經取代之雜芳基基團為苯 并夫南基 比^疋基、一本并吱喃基、口米嗤基及異σ号嗤基。 在貫把例中’雜芳基基團為未經取代。在另一實施例中， 雜芳基基團為單取代、雙取代或三取代。在另一實施例中， 雜芳基基團為單取代或雙取代。視需要經取代之雜芳基取 代基包括Cl、4烷基、Ci_4烷氧基及鹵素。 如本文所用之術語”環烷基"，作為單一基團或基團之 4刀時’係指3至7個碳原子之飽和環狀烴。此等基團之 實例包括視需要經取代之環丙基、環丁基、環戊基、環己 基或環庚基。 如本文所用之術語”環烷基氧基”，作為單一基團或基 27 200804351 團之部分時，係指環烷基基團，其中環烷基係如本文之 定義。 如本文所用之術語”雜環基，，或，，雜環”，作為單一基團 或基團之部分時，係指i)含有一至四個選自Ν、0及S雜 原子之視需要經取代、3·至7-員單環、飽和或部分飽和煙 基，及ii)多環基，例如雙環及三環基，其為含有一至四個 選自N、〇及s雜原子之視需要經取代、3-至7-員、飽和 或部分飽和烴基之稠合環。單環基之實例包括吡咯啶基、 口丫丁°疋基、咪吐咬基、_基喃唾咬基、吼吐咬基、坐咬 基、哌啶基、哌畊基、嗎啉基、噻嗎啉基、噻唑啶基、脲 乙醯基(hydantoinyl)、戊酿内酿胺基(vaier〇iacfamyi)、環氧 乙烷基（〇xiranyl)、呤哩基（〇xetanyl)、二氧戊環基 (^oxolanyl)、二呤烷基、氧硫戊環基(〇xathi〇la_、氧硫 環己烷基(oxathianyl)、二噻烷基、二氫呋喃基、四氫呋喃L 基、二氫㈣基基、四氫㈣基基、四氫^定基、四氮喷 :氫嘆吩基、讀硫㈣基、二氮销、氮啤基及 八類似物。雙環基之實例包括吲哚啉基、異吲哚啉美、 ==基、料基、2,3,4,5_四氫刪·苯并氮呼二氯異 ^ntb^[1，2'a]〇tb^'2(1^ ° ^ 或9二r其1^基為"'"視需要經取代之5_或6_員單環基 及貝雙衣基。在另一實施例中，雜環基 代之5 _或6 _員單環基。在另— 祝而要厶取 •要奴實例中，雜環基基團為視 啉某。又在另 ^ ^ y . 土 辰"疋基、哌畊基或嗎 基衫1施财，雜環基基®為視需要經取代之 28 200804351 旅。井基。在一實施例中，雜環基基團為未取代。在另一實 施例中，雜環基基團為單取代、雙取代或三取代或四取代。 在另一實施例中，雜環基基團為單取代。選擇性的雜環基 取代基包括Q-6烷基、^(COCw烷基、-(:(0)0(^4烷基、 -NC(0)Cm 烷基、-NC^COOCm 烷基、-C^NRBCm 烷基、 %·6伸烷基oh、-Cw伸烷基CXCOOCu烷基、-Cw伸烷 基-O-Cw伸烷基OH、-Cw伸烷基-NH-C10伸烷基OH、-Cw 伸院基NReRf、氰基、經基、-NReRf、螺縮酸及酮基。 如本文所用之術語”鹵素，，或，，鹵基”係指氟（氟基）、氣（氯 基）、>臭（>臭基）或破(峨基)原子。在一實施例中，鹵素取代 基為氟或氯原子。 如本文所用之術語”N-酞醢亞胺基”係指經由氮原子鍵 結之酞醯亞胺。 如本文所用之術語”蛋白酶”為藉由在醯胺鍵之親核性 取代作用，最後產生水解來催化胜肽及蛋白質的醯胺鍵裂 解之酵素。蛋白酶包括··半胱胺酸蛋白酶、絲胺酸蛋白酶、 天門冬胺酸蛋白酶及金屬蛋白酶。蛋白酶”抑制劑”與酵素 之結合比基質更強，且一般而言在酵素催化親核劑攻擊後 並不會裂冑。因此，其可競爭性的阻止蛋白酶辨識及水解 原本的基質’並因而作為抑制劑。 在本發明一方面係提供至少一種由下列選出之化學 質及其醫藥上可接受之衍生物： N’-(5-溴-2-氰基-4-嘧啶基)_N，_(環戊基甲基)_4·[⑷甲基小 哌畊基）曱基]苯曱醯肼； 29 200804351 ]^’-(5-漠-2-氰基_4-嘴咬基)->^-(環戊基甲基)-4-[(4-經基-1-哌啶基）甲基]苯曱醯肼； >1’_(5_溴一2-氰基-4-0密咬基)->^-(環戊基曱基)_4-{[4-(2_經基乙 基)-1-哌畊基]曱基}苯曱醯肼； N’-(5-溴-2-氰基-4-嘧啶基)-N4環戊基曱基)-4-{[4-(1-曱基 -4-哌啶基)-1-哌畊基]曱基}苯曱醯肼； N’-(5_溴-2-氰基-4-嘧啶基)-N’-(環戊基甲基)冬[(4-丙基-1-哌畊基）曱基]苯甲醯肼； N’-(5-溴-2-氰基-4-嘧啶基)-N’-(環戊基曱基)-4-({4-[(1-甲基 -3-哌啶基）曱基]-1_哌畊基}甲基）苯甲醯肼； ^^-(5->臭-2-氰基-4^密咬基)-；^-(環戊基甲基)-4-{[4-(2-經基 乙基)-1-派咬基]曱基}苯曱酿耕； N’-(5-溴-2-氰基-4-嘧啶基)-Ν·-(環戊基甲基)-4-{[4-(羥基曱 基)-1-哌啶基]甲基}苯曱醯肼； ，(5-溴-2-氰基-4-嘧啶基)-N’-(環戊基甲基)-4-{[4-(4-曱基 -1-哌畊基)-1-哌啶基]曱基}苯甲醯肼； ，(5-氣-2-氰基-4-嘧啶基)·Ν’_(環戊基甲基)-心[(4-曱基-1-哌畊基）甲基]苯曱醯肼； N’_(5i_2-氰基-4-嘧啶基)-Ν’-(環戊基曱基)-4-{[4-(4-甲基 -1-哌畊基)-1-哌啶基]曱基}苯甲醯肼； N’_(5-溴-2·氰基-4-嘧啶基)-N，-(環戊基甲基)_4遗-3-{[4_(4- 嗎啉基)-1-哌啶基]曱基}苯曱醯肼； N45-溴-2-氰基-4-嘧啶基)-N’-(環戊基曱基)-4-{[4-(二乙基 胺基)-1-哌啶基]甲基}苯曱醯肼； 30 200804351 Γ(Γ漠ί氮基冰务定基)抓(環戊基甲基)冰氟冬[(4-甲 基-1-略畊基）甲基]苯甲醯肼； -‘哌。疋基）曱基]_丨_哌畊基}甲基）笨曱醯肼； _2_氛基如密咬基)抓(環戊基甲基)-3.甲基小 旅畊基）曱基]苯甲醯肼； NL(5-演-2_氰基-4-嘧啶基)專(環戊基甲基)_4_( {4_[(4_曱基 小旅畊基)幾基底啶基}甲基）苯甲醯肼； 二-(5·漠-2-氰基-4♦线)_N，_(環戊基甲基)_4_{[4普嗎琳 基)-1-哌啶基]甲基}苯曱醯肼； N’-(5-漠-2-氰基-4-哺咬基)_N，_(環戊基甲基)_3_脱4_甲基 -1-派畊基)小旅啶基]甲基}苯曱醯肼； 土 N’-(5|2-氰基-4“密咬基)_Nl(環戊基甲基)_5_{4_[(4_甲基 -1-派畊基）甲基]苯基卜3“比咬碳酿肼。 ^如本文所狀術語”醫藥上可接受之衍生物”係指任何 W樂上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，例如式1、ΪΑ或Ιβ 之醋或胺？酸鹽，其投科受錢能提供（直㈣間接）式 I IA或IB化合物或其活性代謝物或殘餘物。毋須過度實 驗，此等衍生物已為熟習此項技術者所了解。不過，可參 …、Burger 的]VIedicinal Chemistry and Drug Discovery，5th Edltlon，V〇l 1: Principles and Practice 中所教導的，其係以 教導此等衍生物程度之方式併入本文作為參照。在本發明 一方面’醫藥上可接受之衍生物為鹽類、溶劑合物、酯類 及胺甲酸鹽。在本發明另一方面，醫藥上可接受之衍生物 31 200804351 為鹽類、溶劑合物及酯類。在另一方面，醫藥上可接受之 衍生物為鹽類及溶劑合物。 本發明化合物可為醫藥上可接受鹽之形式及/或可以 醫藥上可接受鹽來投予。事實上，在某些本發明之實施例 中，式I、IA或IB化合物之醫藥上可接受鹽類以各自之游 離鹼或游離酸為較佳，因為此等鹽類可給予分子較大的穩 定度和溶解度，而有助於調配成劑型。因此，本發明進一 步係關於式I、IA或IB化合物之醫藥上可接受之鹽類。 如本文所用之術語"醫藥上可接受之鹽類π，係指保留 目標化合物所欲的生物活性及具有最低不欲的毒性效應之 鹽類。檢閱適合的鹽類可參照Berge等人，J. Pharm. Sci.， 1977, 66, M9。術語”醫藥上可接受之鹽類”包括醫藥上可 接受之酸加成鹽及醫藥上可接受之鹼加成鹽。這些醫藥上 可接受之鹽類可就地在最後的分離及純化期間製備，或將 個別的純化合物以游離酸或游離鹼形式分別與適合的鹼或 酸反應來製備。該鹽可由溶液中沉澱出並以過濾收集，或 可藉由蒸發溶劑來回收。 醫藥上可接受之酸加成鹽可藉由式I、IA或IB化合物 與適合的無機或有機酸(例如氫溴酸、鹽酸、硫酸、胺績酸、 硝酸、磷酸、琥珀酸、馬來酸、羥基馬來酸、丙烯酸、曱 酸、乙酸、羥基乙酸、苯乙酸、丁酸、異丁酸、丙酸、延 胡索酸、擰檬酸、酒石酸、乳酸、扁桃酸、苯曱酸、鄰-乙醯氧基苯曱酸、氯苯曱酸、曱基苯曱酸、二硝基苯曱酸、 羥基苯曱酸、曱氧基苯曱酸、水楊酸、麩胺酸、硬脂酸、 32 200804351 抗壞血酸、棕櫚酸、油酸、丙酮酸、帕莫酸、丙二酸、月 桂酸、戊二酸、天門冬胺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺 酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、萘磺酸(例如2-萘磺酸）、對 胺基苯磺酸（即sulfanilic)、己酸、庚酸或酞酸)之反應，視 需要在適合的溶劑中（例如有機溶劑）來形成，其通常係藉 由分離(例如結晶及過濾)得到鹽。式I、IA或IB化合物之 醫藥上可接受酸加成鹽可包含或可為例如氫溴酸鹽、鹽酸 鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、琥 珀酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙 酸鹽、蔗糖酸鹽、丙酸鹽、延胡索酸鹽、檸檬酸鹽、酒石 酸鹽、乳酸鹽、苯曱酸鹽、水揚酸鹽、麩胺酸鹽、天門冬 胺酸鹽、對曱苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、曱磺酸鹽、乙磺酸鹽、 奈石黃酸鹽（例如2-奈石黃酸鹽）、甲石黃酸鹽、乙石黃酸鹽、對曱 苯石黃酸鹽、經乙基石黃酸鹽或己酸鹽。在一實施例中，係提 供本發明化合物之三氟乙酸鹽。在另一實施例中，係提供 本發明化合物之鹽酸鹽。 醫藥上可接受之鹼加成鹽可藉由式I、IA或IB化合物 與適合的無機或有機鹼(例如氨、三乙基胺、乙醇胺、三乙 醇胺、膽鹼、精胺酸、離胺酸或組胺酸），視需要在適合的 溶劑中（例如有機溶劑）來形成，其通常係藉由分離(例如結 晶及過濾）得到鹼加成鹽。醫藥上可接受之鹼鹽包含銨鹽及 帶有無機鹼，包括一級、二級和三級胺包括脂系胺、芳香 系胺、脂系二胺及羥基烷基胺例如甲基胺、乙基胺、異丙 基胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、三甲基胺、二環己基胺、 33 200804351 二乙醇胺、環己基胺及N-曱基-D-葡糖胺之鹽。其他醫藥 上可接受之鹼鹽包括醫藥上可接受之金屬鹽類，例如醫藥 上可接受之驗金屬或鹼土金屬鹽如鈉、鉀、裡、妈、鎂、 鋁及鋅之氫氧化物、碳酸鹽及碳酸氫鹽；特別是可存在式 I、IA或IB化合物上之一或多個叛酸基團之醫藥上可接受 金屬鹽類。 可使用其他非醫藥上可接受之鹽類，例如草酸鹽，例 如在分離本發明化合物中。 本發明將所有可能之式I、IA或IB化合物鹽類之化學 計量或非化學計量形式包括在其範圍中。 如本文所用之術語π本發明化合物π係指式I、IA或IB 之化合物及其醫藥上可接受之衍生物。術語”一種本發明化 合物"係指任何一種如上述定義之本發明化合物。 如本文所用之術語π至少一種化學物質’’係指至少一種 由式Ι、ΙΑ或ΙΒ化合物及其醫藥上可接受衍生物組成之群 中選出之化學物質。 本發明化合物可以固體化液體存在，兩者皆包括在本 發明中。就固體狀態，本發明化合物可以非晶物質或結晶 形式，或其混合物存在。應了解，本發明化合物之溶劑合 物可在結晶期間將溶劑分子併入晶格中來形成。溶劑合物 可括非水性溶劑例如乙醇、異丙醇、DMSO、乙酸、乙醇 胺及乙酸乙酯，或其可包括水作為併入晶格中之溶劑。以 水為溶劑併入晶格中之溶劑合物典型的係指π水合物π。本 發明包括所有該等之水合物。 34 200804351 另應了解，所有本發明化合物之結晶形式、多晶型、幾 何異構物、立體異構物（包減像對掌異構物及非對 甚 物)及互變異構物或其混合物，皆涵蓋在本發明中、

根據本發明另-方面，係提供至少一種選自式圍;VIA 或1B化合物之化學物質或其醫藥上可接受之衍生物用作 人類或獸醫之醫學治療。 用作 A本發明化合物為半胱胺酸蛋白酶抑制劑，例如木瓜 白酶超家族（例如falcipain家族，包括falcipain2或 falcnp跡3)之半胱胺酸蛋白酶抑制劑。本發明化合物亦為 木瓜蛋白酶超家族(例如組織蛋白酶家族，如組織蛋白酶 K、L、S及B)之半胱胺酸蛋白酶抑制劑。 本發明化合物可用於治療與半脱胺酸蛋白酶有關之症 狀’包括最具致命性的癔原蟲，惡性癔原蟲感染及間曰癌 原蟲、卡氏肺囊蟲、克氏錐蟲、布氏錐&及短膜蟲感染， 以及用於治療例如血吸蟲病、癔疾、癌症、腫瘤侵入及腫 瘤轉移、異染性白質退化症、肌肉萎縮症、肌萎縮、慢性 阻塞性肺部疾病（⑶叩）、動脈硬化之症狀；及特別是與組 織蛋白酶K有關之症狀，包括骨或軟骨過度流失及其他骨 骼和關節疾病，例如骨質疏鬆症、骨腫瘤轉移，牙齦疾病（包 括牙齦炎和牙周病）、關㈤炎（包括骨關節炎和類風滿性關 節炎）、帕哲德氏症、惡性腫瘤高血_及代謝性骨胳疾病。 此外，轉移的贅瘤細胞典型的亦出現高量的降解周圍基質 之蛋白質水解酵素’且某些腫瘤及轉移的贅瘤細胞可有效 的以本發明化合物來治療。因此，本發明係關於治療此等 35 200804351 症狀之方法。 物之ί = = 3提供至少—種選自式WA或IB化合 胺酸蛋白酿女次樂上可接受之衍生物用於治療由半胱 制作用，特別是木瓜蛋白酶超家族（例如 豕知包括faidpain_2或faidpain-3)之半胱胺酸 蛋白酶抑制所傳導之症狀，例如麵。）之+此㈣

在本毛月另一面係提供至少一種選自式I、I 合物之化學物質咬農κ 或IB化 胱胺酸蛋白酶抑可，之衍生物用於治療由半 織蛋白酶家族，如組織蛋白瓜超，例如組 白酶抑制所傳導之、广壯/ S&B)之半胱胺酸蛋 K，例如特徵為骨過、)在實把例中，為組織蛋白酶 瘤轉移），或4另度=失之症狀(例如骨質疏鬆症及骨腫 胰臟癌。 另—實施例中為組織蛋白酶I^s，例如 在本發㈣—㈣提供至少 合物之化學物質或苴較 /禋、自式ί、ΙΑ或出化 療由半胱胺酸蛋白酶：制作：接:之f生物用於製造供治 (例如fa丨Cipain家族， ’別是木瓜蛋白酶超家族 胺酸蛋白酶抑制所傳 a Clpain_2或如cipain-3)之半胱 在本發明另例如瘧疾之醫藥品。 合物之化學物質或其種選自式卜认或阳化 療由半胱胺酸蛋白酶心了接叉之衍生物用於製造供治 族，例如組織蛋㈣^寺別f木瓜蛋白酶超家 半胱胺酸蛋白酶抑 之=白it K、L、S及B)之 之症狀’ i)在-實施例中，為 36 200804351 鬆鳇例如特徵為骨過度流失之症狀(例如骨質疏 4、症及骨腫_移），或 k

或S，例如胰臟癌另貫施例中為組織蛋白W 酶抑= 月Γ?係提供一種治療患有由半胱胺酸蛋白 族，包括fal .別疋木瓜蛋白酶超家族（例如falcipain家 、括Clpain·2或faldpain_3)之半胱胺酸 :物^藥上可接或: =:化合物之化學物質或其醫藥上可接 在本發明另-面係提供一種治〜 酶抑制仙’特別是木瓜蛋 有由+胱㈣蛋白 家族（如組織蛋白τ •起豕私，例如組織蛋白酶 m ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ 11111 ",] 或Π)在另一實施例中為組織蛋白酶t骨腫瘤轉移)’ 人類或動物對象之方法，該方 例如胰臟癌之 之選自式I、…化合物之化學種有效量 之衍生物，或包含至少— 負或其画樂上可接受 學物質或其醫藥上x IA或IB化合物之化 本發明化合物之醫藥組合物。 由半耽胺酸蛋白峰抑並可用一 如falcipain家族，包括fH、蛋白酶超家族（例 或falcipain_3)之半胱 37 200804351 抑制所傳導之症狀，例如用於治療癔疾，或組織 織蛋白酶K、L、sq之半胱胺酸蛋白 駟抑制所傳導之症狀’ 0在一實 ::=r?失之症狀(例如骨質 在另-貫施例中為組織蛋白酶…，例如騰 臟癌。因此，本發明進-步係關於包含至少—種選自式I、 ^或^化合社化學㈣或料藥切接钱 樂組合物。 画 …士文中所使用之過度骨流失”為一種骨路溶敍和骨縣 形成間=正常平衡被減，而在各週期中使骨料流失^ 疾病狀態。特徵為過度骨流失之疾病包括但不限於骨質炉 鬆症及牙酿疾病、過度軟骨或基質降解（包括骨關節炎及^ 風濕性關節炎）。 ^ 本發明之治療方法包括投予需要此種治療之病患 全及有效量之至少-種選自式!、IA或m化合物之 質或其醫樂上可接受之触物’或包含至少一種選 U或IB化合物之化學物質或其醫藥上可接受衍生物 藥組合物。 商 本文所用之治療係指：⑴改善或預防所欲治療 狀’或-或多個所欲治療症狀之生物徵候，附擾二 或引起所欲治療症狀之-或多個生物聯集點，或⑻欠 個所與治療症狀之生物徵候，或⑺減輕—或多個與〔 療症狀有關之徵候或效應。㈣技術者應了解”預防= -絕對之術語。應了解在醫學上，”預防"係指給 = 38 200804351 此等症 或延遲 本文所用之文全及有效量”係指在良好的醫學判斷範 【’化合物之量可有效的明顯引起所欲治療症狀之正面 風二仁里夠低而足以避免嚴重的副作用（在合理的利益/ :比例下）。本發明化合物之安全及有效量將隨所選的特 合，（例如，依照化合物之效力、功效及半衰期）·所 所、投藥路徑；所欲治療之症狀；所欲治療症狀之嚴重度； 钦冶療病患之年齡、大小、體重及生理狀態；所欲治療 =患之病史；治療期間；目前治療之性質；所欲之治療效 ;及類似因子等，不過可例行性由熟習技術者決定。 本文所用之"病患”係指人類或其他動物。 本發明化合物可以任何適合的投藥路徑來給藥，包括 王身性給藥及局部給藥。全身性給藥包括口服給藥、非經 腸給藥、皮膚滲透給藥、直腸給藥及由吸入給藥。非經腸 給藥係指腸内、皮膚滲透或由吸入以外之給藥路徑，典型 的係以注射或輸注液給藥。非經腸給藥包括靜脈内、肌肉 内及皮下注射或輸注液。吸入係指經由嘴或經由鼻通道投 至病患的肺部。局部給藥包括塗覆至皮膚和眼内、眼睛、 陰道内及鼻内給藥。 ^ 本發明化合物可投予一次或根據劑量療法，在一段特 定的時期於不同的時間間隔給予多劑量。例如，劑量可每 天投予一、二、三或四次。劑量可給予至達到所欲的治療 攻果為止或無期限的維持所欲的治療效果。適合本發明化 39 200804351 合物之劑量療法係依化合物之藥物動力學特性，例如吸收 性、分佈性及半衰期，由熟習技術者來決定。此外，適合 本發明化合物之劑量療法，包括此療法給藥的期間，係在 熟習技術者之知識及專業内依所欲治療之症狀、所欲治療 症狀之嚴重度、所欲治療病患之年齡和生理狀況、所欲治 療病患之病史及目前治療之性質、所欲之治療效果及類似 因素而定。熟習技術者進一步應了解，適合的劑量療法由 個別病患對劑量療法之反應或一段時間後因個別病患之需 要可能需要調整。 典型的每日劑量可依所選的特定投藥路徑而改變。口 服給藥之典型的每日劑量範圍係從約0.01至約25 mg/kg， 在一實施例中係從約〇· 1至約14 mg/kg。非經腸給藥之典 型的每曰劑量範圍係從約〇·〇〇 1至約10 mg/kg ;在一實施 例中係從約0.01至約6 mg/kg。式I、IA或IB化合物亦可 與其他治療劑組合使用。因此，本發明另一方面係提供包 含式I、IA或IB化合物或其醫藥上可接受之衍生物與另一 治療劑之組合物。當式I、IA或IB化合物或其醫藥上可接 受之衍生物與具有對抗相同疾病活性之第二治療劑組合使 用時，各化合物之劑量可與該化合物單獨使用時不同。適 合的劑量應容易為熟習此項技術者所了解。應了解，本發 明化合物用於治療之需要量將依所欲治療症狀之性質及病 患年齡和狀況而不同，且最終將由參與的醫師或獸醫師自 行判定。 本發明化合物可單獨使用或與一或多種其他的活性 200804351 劑，例如其他的半胱胺酸及絲胺酸蛋白酶抑制劑、抗癔疾 藥物或治療過度骨流失之藥物組合。 此等其他的活性劑包括骨骼溶蝕或其他骨骼疾病之抑 制劑’例如雙膦酸鹽（即阿奋膦酸鹽（allendronate)、瑞曲膦 酸鹽（risedronate)、依替膦酸鹽（etidronate)及伊班膦酸鹽 (ibandronate))、荷爾蒙替代治療、抗雌激素、降鈣素 (calcitonin)及同化劑例如促骨生成蛋白（bone morphogenic protein)、異普黃酮（iproflavone)及PTH。另外，此等其他 的活性劑包括抗癔疾藥物，例如葉酸鹽類（例如氯奎寧 (chlorquine、美爾奎寧（mefloquine)、伯胺奎寧乙胺嘧啶 (primaquine pyrimeth 胺）、奎寧金蒿素（quinine artemisinin)、鹵泛曲林（halofantrine)、多西環素 (doxycycline)、阿莫奎寧（amodiquine)、阿托奎寧 (atovaquine)[阿托喧酮 atovaquone]、他非諾奎寧 (tafenoquine))及抗葉酸鹽類（例如胺苯（dapsone)、氣胍 (proguanil)、磺胺多辛（sulfadoxine)、乙胺嘧啶（pyrimeth 胺）、氣環胍（chlorcycloguanil)、環胍（cycloguanil))抗菌劑 例如阿奇黴素（azithromycin)、多西環素（doxycycline)、環 丙沙星（ciprofloxacin)及克林黴素（clindamycin)。另外，此 等其他的活性劑包括抗癌症藥劑。 上述所指之組合物方便的可以醫藥調配物之形式存在 供使用，因此包含上述定義組合物與醫藥上可接受載劑或 賦形劑之醫藥組合物係組成了本發明另一方面。此等組合 物之個別組份可先後或同時由方便的路徑以分開或組合的 41 200804351 醫藥調配物來投予。 當先後給藥時，本發明化合物或第二治療劑皆可先投 予。當同時給藥時，此組合可以相同或不同的醫藥組合物 來投予。當組合於相同的調配物時，應了解，二種化合物 必須穩定且彼此和調配物中之其他組份必須相容。當分開 调配時，其可以任何方便之調配物來提供，方便的係以此 等化合物在本項技術中為人所知之方式提供。 組合物 本發明化合物一般（但非必n你名， m 要）係在杈予病患珂先調配 成酉桌、、且&物。在—方面’本發明係關於包含本發明化合 物之醫藥組合物。在另一方而 口 社力力面，本發明係關於包含本發明 =物和醫藥上可接受之载齊彳及域賦形劑。載劑及/或賦形 劑在”其他調配物成份相容的意義下必須為"可接受 且對其接受者為無害的。 ^本發明之醫藥組合物可製備及包裝成大量的形式，可 從其中提取安全有效量之本發明化合物，然後給予病患， 例如以放劑或糖漿的方式。另外，本發明化之醫藥組合物 可‘備及包裝成單位劑型，其中各生理上個別單位含有一 女王有效畺之本發明化合物。當製備成單位劑型，本發明 之西藥組合物典型的係含有從約0.5 mg至約1750 mg，例 如從約5〇1§至約10〇〇1^之口服劑塑，及從約〇〇5〇1§至 約700 mg，例如從約〇·5 mg至約500 mg之非經腸劑型。 本發明之醫藥組合物典型的係含有一種本發明化合 42 200804351 物。然而，在苴你齒^ ^ 種以上之本發例中，本發明之醫藥組合物含有-之醫藥組合物含右二：例如，在某些實施例中，本發明 藥組合物可視需明:匕合物。此外，本發明之醫 反的，本發明之較雄1或夕種其他的活性化合物。相 可接受賦形劑。然物典型的含有一種以上的醫藥上 合物含有一種醫:某些實施例中，本發明之醫藥組 如太文Γ 田可接受之賦形劑。 本文所用之術語”醫藥上 本發明化合物及醫藥μ接糾曰適合醫藥用途。 成適合以所欲的投藥妾受之賦形劑典型的係調配 合⑴口服投藥，如"二病患之劑型。例如，包括適 糖漿、_、懸^沖、、1膠囊:藥旋、丸劑、片劑、散劑、 (2)非經腸投藥，^夜、礼化〉夜、小袋劑及扁囊劑； 劑；（3)皮膚渗透投藥懸浮液及供重建用之散 例如栓劑，·皮膚渗透貼布；（4)直腸投藥， 例如乳霜、喷霧及溶液；及⑹局部投藥， 之劑型。"礼液、洛液、糊漿、喷霧、泡沐及凝膠 同二的^:接受賦形劑將依所選的特定劑型而不 上可接受_劑:例:===:適合的醫藥 可幫助產生均質劑型之能力某二依其 二，衣其-旦投予病患後，可幫助本發二t -吕或身體的某部分運送或輸送至另—器官或身體二另 43 200804351 藥上可接受_續可依其促 結著列_之賦_ 禾暹“蚁片】凋色劑、抗結劑 、抗^ 保濕剡、螯合劑、增塑劑、 Ϊ:二t=腐劑、安定劑、界面活性劑及緩衝 二==者應了解’某些醫藥上可接受賦形劑可具有 一種上之功能’且依照賦形在咖配物中存在量的多少 及娜^存在有什麼其他成份，其可具有料的功能。 热I技術者具有本項技術之知識和技術，使其能選擇 適1的用於本發明之適合的醫藥上可接受賦形劑。此外， 對热習技術者有許多描述醫藥上可接受賦形劑之可取得的 來源，可用來選擇適合的醫藥上可接受賦形劑。實例包括 Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack 出版公司）、The

Handbook of Pharmaceutical Additives(Gower 出版有限公司） 及 The Handbook of Pharmaceutical Excipients(美國醫藥協 會及醫藥出版社）。 本發明之醫藥組合物可使用熟習本項技術者所熟知之 技術和方法來製備。一些本項技術常用的方法係描述於 Remington丨s Pharmaceutical Sciences(Mack 出版公司）中。 在一方面，本發明係關於包含安全有效量的本發明化 合物和載劑之固體或液體口服劑型，例如液體、錠劑、口 含錠或膠囊。載劑可為稀釋劑或填充劑之形式。適合的稀 44 200804351 釋劑和填充劑-般係包括乳糖、胁 :梨糖醇、馬_则明二 知）m、+τ ^(例如微晶纖維素）、硫酸_及鱗酸 氫妈。液體劑型-般係由溶於液體载劑中(例如乙醇、撤禮 油、甘油、w糖(«)或水(例如添加調味劑、懸浮劑或 調色劑))之化合物或鹽之m切液所組成。當組合物 為錠劑或#鍵形式時，可使用任何例行上用於製備固體 調配物之醫藥賴。此等制之實例包括硬麟鎂、白土 (terra alba)、明膠、阿拉膠、硬脂酸、澱粉、乳糖及嚴糖。 當組合物為膠囊形式時，任何習用的包膠皆為合適的，例 如使用前述載劑或半固體例如癸酸之二甘油酯、GducireTM 及Labrasol™或硬式膠囊例如明膠。當組合物為軟式膠囊 (例如明膠）形式時，任何例行上用於製備分散液或懸浮液 之醫藥載劑皆可考慮，例如水溶性膠或油，並且可併入軟 式膠囊中。 口服固體劑型可另含有結著劑形式之賦形劑。適合的 結著劑包括殿粉(例如玉米藏粉、馬鈐薯殿粉及預明膠化殿 粉）、明膠、阿拉膠、海藻酸鈉、海藻酸、角又菜膠、關華 豆膠、聚維酮和纖維素及其衍生物（例如微晶纖維素）。口 服固體劑型可另含有崩解劑形式之賦形劑。適合的崩解劑 包括交鏈聚維酮、甘醇酸澱粉鈉、交鏈羧曱基纖維素、海 藻酸及羧曱纖維素鈉。口服固體劑型可另含有潤滑劑形式 之賦形劑。適合的潤滑劑包栝硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸 鈣及滑石。 45 200804351 本發明進-步倾供藥組合物之方法，該方法 包括將至少：種式ι、ΙΑ或IB化合物或其醫藥上可接受之 何生物與醫藥^可接受之載劑及/或賦形劑混合。 供口服投藥之製備物可經適當調配而得到控制/延遲 釋放之活性化合物。 所有的公_，包括但秘於本說明書巾則述之專利 及專利中請祕則丨用的方式併人本文中，就如同以完整敛 述特定及個別的指出各個別的公開案般併入作為參考。 縮寫 在描述本發明時，化學元素係與元素週期表相符。本 文所用之縮寫及符號係與熟習化學技術者常用之縮寫和符 號相同。下列為用於本文之縮寫： ACN 乙腈

AcOEt 乙酸乙酯 AFC 酿胺基-4-三氟曱基香豆素 40 AMC I醯胺基-4-甲基香豆素 CDCI3 氘化氣仿 CHAPS 3_[(3-膽醯胺基丙基)二曱基氨基]小丙續酸鹽 CYS 半耽胺酸 DABC0 Μ-二氮雜二環[2.2.2]辛烷 DCM 二氣曱烷

DIPEA DMAP 二異丙基胺 4-二甲基胺基吡啶 46 200804351 DMSO-d6 氘化二曱基亞砜 DMSO 二曱基亞砜 DTT 二硫代蘇糖醇 E64 反-¾氧破拍酿基-L-白胺酿基酿胺基(4-脈基)丁览 EDCI N-(3-二曱基胺基丙基)-Nf -乙基碳二亞胺 EDTA (乙二胺）四乙酸 ES+ MS 正電電喷灑游離質譜 ES- MS 負電電喷灑游離質譜 EtOH 乙醇 H 小時 H-D-VLR-AFC HD -顯胺酿基-白胺酿基-精胺酸基-7-蕴胺基 Hex -4-三氟曱基香豆素 己烷 HOBt 1-經基苯並三唆 HPLC 高壓液相層析 i-PrOH 液丙醇 kg 公斤 KQKLR-AMC N-乙醯基-離胺醯基-麩胺醯基-離胺醯基-白 胺醯基-精胺醯基_7_醯胺基-4-甲基香豆素

MeOH 曱醇 MES 2 - (N-嗎琳基）乙石黃酸 MgS04 硫酸鎂 Min 分鐘 Mg 毫克 47 200804351

NaHC03 碳酸氫鈉 Ν^2^〇4 硫酸納 ηΜ 奈莫耳 NMR 核磁共振光譜

Pt02 氧化鉑 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 THE 四氫吱喃 Z-LR-AMC 苯甲基乳基域基-白胺驢基-精胺酿基-7-酸胺 基_4_曱基香豆素 化合物製備 用於合成式IA化合物之通用製程係描述於反應流程 1-15中並於實例中說明。對於熟習本項技術者應能容易了 解式IB化合物及式I化合物可根據相同或類似下文所述式 IA之製程來合成。

R5 說明書之全文中，通式係以羅馬數字ΙΑ、II、III、IV 等來標示。式IA化合物之子集係定義為la、Ib、lb(i)、Ib(ii)、 Ib(iii)、Ib(iv)、Ic、Ic(i)及 Id。 48 200804351 式la之胺基脲化合物(SemiCarbazide)化合物，其為式 IA化合物，其中R3及R4係如上述式IA中所定義，R〗為 CY8烷基、-Cm伸烷基N(Cl_3烷基）2、_Ci 8伸烷基 NRGQCOOCw烷基或_cNS伸烷基NRGC(0)Cr6烷基，A為 C(O)，R5為氫、cN6烷基、C〗-6晞基、-Cu伸烷基n(CN3 烷基）2、CK8伸烷基NR；C(0)0Ck6烷基或_c]8伸烷基 服义⑼心烷基，及R2為_撒《_芳基—雜環基、_nrH_環坑 基、_NRbCw伸烷基rc、_nh_n(Ci 3烷基)_雜芳基、_nrH_ 芳基、NRh-雜芳基、-NRh-芳基-雜芳基或-NRh-雜芳基-芳 基；其中RH係如上述式IA中所定義，可根據流程】由對 應的式II肼化合物來製備，其中R3和R4係如上述式IA中 所疋義，R為CN8烧基、cr8伸烧基n(CN3烧基)2、_cN8 伸烷基NRGC(0)0Cr6烷基或-Cn8伸烷基nrgc(〇)Ci 6烷 基，及R為氫、CN6烷基、cN6烯基、-Q-8伸烷基N(CK3 烷f )2、-Cm伸烷基NRgc(〇)〇Cn6烷基或_Ci8伸烷基 NRGC(〇)C】_6烷基。此轉化可依照製程A或製程B二個不 同製程其中之一個來進行。 製程A ··式Ila化合物，其為式π化合物，其中以為 氫，係與一當量的異氰酸鹽R2xNC〇，其中以2卞係如上述 式la中R2之定義，於適當的鹼例如三乙胺中，在適合的 ’合劑例如DCM中反應，得到其中R5為氫及rh為氫之式 la化合物。 Η製程B .將一級胺r10_Nh2或二級胺r10_nh_rH，其中 R係如上述式la中所定義，而為芳基、雜芳基、^基 49 200804351 ，芳基、雜芳基_芳基、芳基_雜環基、N(Cl_3⑦基)_雜芳基、 %烧基或^伸燒基Re，其中Re為氫、心絲、芳基或 鹵素，’谷於適合的溶劑例如無水THF中並冷卻至適合的溫 度例如身C i、然後與三光氣反應，並在驗例如碳 酸铯或三乙胺的存在下，將所生成的混合物加到式Η化合 =中此口物可於適合的溫度下攪拌一段適當時間使反應 元|成例★於至/服下撥拌6 h，得到式Ja化合物，其中R5、 R及R係如上述式Ia中之定義。

V' 0 la

RtNCO 或 R1〇-NH-Rh '三光氣 流程1 一、式=化合物，其中R1、R3及R4係如上述式IA中之 定義，R2為芳基、Cl.8伸絲ra、N(RH)芳基，rH為Ci 6 =烧基NR R且R和rf兩者為氮，R5為氣或伸烧基-雜 裒基可由其他式la化合物，其中Ri、R3及R4係如上述 式IA中之定義，r2為n(rH)芳基，rH為c〗6伸院基 Η(：(0)〇(^_4烷基，R5為氫或式化合物之胺甲酸鹽衍 ^物m2為Cl.3伸垸基_2)·芳基，根據流程2在試 虽酸例如三氟乙酸或對甲料_存在下，藉由去保護作 用來製備。 50

200804351

或其胺甲酸 包括NC(0)C 流程2 式lb之醯肼化合物，其為式IA之化合物，其中R1、 R3、R4係如前文式IA中所定義（例如r1代表_8伸燒基_ 環烷基如環烷基甲基，R3代表氫及R4代表鹵素），A為 C(O)，R5為氫、CN6烷基、伸烷基-雜環基、伸烷 基Ν((^·3烷基)2、-C〗_8伸烷基NRGcCCOOCw烷基、-Cw 伸烧基NRGqCOCk烧基；（例如R5為氫）；且R2為芳基、 雜芳基、環烷基、雜環基、_芳基-雜環基、雙芳基、芳基_ 雜芳基、_雜芳基-芳基、-芳基_Cm伸烷基_雜環基、_雜芳 基方基-Cw伸烷基-雜環基、_芳基_Ci3伸烷基_雜環基

環基；（例如R

胁素或CF3之基取代）；可根據流程3由對應的式11 Γ ^來製備，其中R'、R1R4係如前文式1A中所定 本 R代表-Cl_8伸烷基-環烷基如環烷基甲基，R3代 其中苯基視需要經一 1、、:芳基""〇_Cl_3伸烷基-雜環基或Cw伸烷基RA，其中 ^為氫、C〗·3烷基、鹵素、_N(Ci_3烷基)2、芳基、雙芳基、 環烷基、-芳基-Ci-3伸烷基-雜環基或·芳基-〇-CN3伸烷基雜

Ci-8烧基、-CN8伸烧基- 表氫及R代表鹵素），且R5為氳、 200804351 雜環基、-Cw伸烷基N(Cl_3烷基&、8伸烷基 NRGQCOOCw烷基或-C〗_8伸烷基nrgc(〇)Ci 6烷基；（例 如R5為氳）。將式II化合物與氣酸R2c〇Ha卜其中R2係如 上述式lb中所定義且Hal為C1或Br，在適合的溶劑例如 口比ϋ定中反應’得到式lb化合物。 _3

流程3

式Ibi之醯肼化合物，其為式Ib化合物（及式u化合 物），其中R1、R3、R4係如前文式IA中所定義，〇列如Ri 代表-Cm伸烧基-環烧基如環烧基甲基，R3代表氫及R4代 表鹵素），A為C(0)，R5為氫、Ci 6烷基、Ci 8伸烷基N(C| 3 烷基)2、-CN8伸烷基NRGC(〇)〇Ci6烷基或8伸烷基 nrGcccock烷基，（例如R5為氫）；及尺2為_芳基_C13伸烷 基-雜環基、-芳基-Cw伸烷基_雜環基雜芳基_芳基_c^ 2烷基-雜環基，（例如R2為-苯基伸烷基_χ、-吡啶基_ 笨基-Q—3伸烷基-X或-苯基_Ci_3伸烷基_x_Rj，其中苯基視 需要經-個選自i素或CF3之基取代）；可根據流程^對 應的式XII醯肼化合物，其中Ri、R3及Μ係如前文式u 中所定義’（例如R1代表_Cl_s伸烷基_環烷基如環烷基甲 基、R3代表氫及R4代表齒素），R5為氫、匕8烷某、·Γ 52 200804351 ^伸烧基撒娜‘烧基；（例如R5為氫）；arx為芳 =二“1 烧基或’芳基·芳基齒基Ci·3歸，藉由鱼

式XIII化a物(該化合物為雜環基或雜環基-R !義麗為;，xw^ 疋義），在驗例如無機驗如錢鉀，或有㈣例如

Nal)反應來製備。 加

㈣EA _在下，絲f要在批㈣ 式χπ化合物可使用類似流程3中所述之製程 i==rai(其中RX為-芳編_基或， 雜方基-方基齒基匕3伸燒基，而Hal為α或Br)，

如無機鹼如碳酸鉀，或有機鹼例如胺如D 應來製備。 卞甘广夂 $ IA =合物可根據流程5由式π化合 r W及“如上述式IA中所靖，藉由 式爪化合物氣取代基之取代作用，使用各種條件3由 例如在適當驗(例如DABC〇)的存在下，於 上備’ 如DMSO)中與氰化钾或氫化鈉作用。 白勺洛劑（例 53 200804351 R3

氱化作用

CN 流程5 式Ic之烷氧基羰基肼化合物，其為式ία化合物，其 中R1、R3及R4係如上述式IA中所定義，a為c(〇)，及 R5為氫、C】_6烷基、CK6烯基、-CK8伸烷基N(Cb3烷基)2、 <|_8伸烧基NRGC(0)0CK6烧基或-Cu伸烧基nrgc(〇)C丨·6 烷基而R2為OR11，其中R11為Cl_6烯基或_c] 6伸烷基rD， 其中Rd為氫、C!_3烷基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、 雜壞基、CC13、氰基、-NHcCCOCk 烷基、-NHCCCOOCu 烷基或{(οχ^6烷基，可根據流程6由對應的式π肼化合 物，其中R為氫、Cw烷基、Cw烯基、-c】_8伸烷基N(CK3 烷，)2、-CN8伸烷基nrGc(0)0Ci 6烷基或_Ci 8伸烷基 烷基且^、“及R4係如上述式1A中所定義， 來衣備。、將式11化合物與氣甲酸鹽R^OCOCl(其中R11係 ^述式Ic中之定義），在適合的溶劑（例如DCm)中，於 應，〜（例如—異丙基乙基胺及DMAP混合物）的存在下反 得式式1C化合物。氣甲酸鹽Rll〇COC1可從市面上購 所i義二由市售的對應醇R"0H(其中R,丨係如上述式1c中 其可直接、邀^光氣在適合的溶劑（例如THF)中反應來製得， <、弋II化合物在適合鹼(例如三乙胺）的存在下於 54 200804351 適合的溶劑(例如吡啶）中反應，得到式Ic化合物。

流程6 、式Ha化合物，其為式1A化合物（其中R5為氫），可相 據流程7由式IV之化合物，其中r1、r3&r4係如乂 Η中之3疋義（例如R!代表_c丨_8伸烧基_環烧基例如環燒基^ 土 R代表氫及R4代表鹵素），在適合酸(例如三 的存在下，藉由去保護作用來製備。 亂乙酉欠)

CN 3式4IV化合物可根據流程8由式V化合物，其中Rl、 二ΪΓ係如上述式1 V中之定義(例如R1代表_C 1.8伸院基_ 妓甲基，R3代表纽R4代表錢），藉 種備由fv化合物氯取代基之取代作用，使用各 條件來製備，例如在適當鹼(例如dabc〇)的存在下，於 、當的溶劑(例如DMSO)中與氰化鉀或氫化鈉作用。 55 200804351

CN 流程8 式、&物可根據流程9由式VI化合物，其中r1係 如亡述式v中之定義（例如Rl代表-Cl-8伸烷基-環烷基，例 如甲基），藉由式VI化合物與式VII化合物，其中 R及R係如式V中所述之定義（例如R3代表氫及Μ代表 鹵素），（可購自FLUKA或SIGMA公司）在適合的溶劑（例 如EtOH)中，例如於室溫下反應3-4天來製備，例如根據 文獻 J· R 等人，（1989) J· Med· Chem· 32, 663-671 中 所述之製程來製備。

流程9 ^式化合物可根據流程1〇由式viii化合物，藉由與 搭以之還原性胺化反應來製備，其中r13為鏈長比R】短 之石反鏈其G中為Cl_8烷基、c““申烷基nrErF、伸 燒基NR C(〇)〇CK6烧基、伸烧基nrgc(〇)Ci_6烷基或 56 200804351 伸烷基-環烷基(例如R1代表-Cw伸烷基_環烷基，例 如環烷基曱基）。式VIII化合物，肼曱酸第三丁酯，可從市 面上購得(ALDRICH)。式VIII與醛之還原性胺化反應係在 適合的還原劑（例如氫)及適合的催化劑（例如鉑或鈀或氧化 鉑）的存在下，於適合的溶劑（例如i-PrOH、EtOH或其混合 物）中進行，例如根據文獻 Hilpert，H. (2001) Tetrahedron，57, 7675-7683 或 Dyker，Η·等人，（2001) J· 〇rg· Chem 66, 3760_3766中所述之製程來進行。

VIII 流程10 式IX之备可從市面上睛得’例如壞戊盤，或可根據流 程11 i)由市售對應的式X之二曱縮醛或二乙縮醛（其中Rn 係如上述式IX化合物中所定義），藉由酸水解使用適合的 酸(例如鹽酸）來製備，或ii)藉甴式XI之市售的醇化合物（其 中R13係如上述式IX化合物中所定義）之氧化作用，依照 標準製程如斯文氧化作用（Swern oxidation)或戴斯馬丁氧 化作用（Dess-Martin oxidation)來製備。 )r13 酸水解 ^ 化作巧一 /—R13 C.^alkyl—〇 U ,Χ Η(/

X 流程11 57 200804351 式lb(iii)化合物，其為式ΙΑ化合物，其中R2、R3、 R4及R5係如上述式ΙΑ中之定義，R1為Cw伸烷基NH2， 及A為C(O)，可由式lb化合物，其中R2、R3、R4及R5 係如上述式lb(iii)中之定義及為-Cy伸烷基NCXCOOC^烷 基，藉由去保護反應在適合酸(例如三氟乙酸）的存在下， 於適合的溶劑（例如二氯甲烷）中來製備，或另一種選擇為 氫溴酸，在適合的溶劑（例如乙酸）中製備。

丫、r 0 C

1.8伸烷基NC^OCw烷基 lb 酸性去保護

流程12 式lb(iv)化合物，其為式IA化合物，其中R2、R3、R4 及R5係如上述式lb(iii)中之定義，R1為-CN8伸烷基 NC(0)Ci_6烷基且A為C(O)，可根據流程13由如上述定義 之式lb(iii)，將lb(iii)與式0[C(0)CN6烷基]2之酸酐在適合 的溶劑（例如二氣甲烷）中，於適合的溫度下（例如-10QC至 10°C)作用，來製備。

流程13 58 200804351 式lc(i)化合物，其為式ΙΑ化合物，其中R3及R4係如 上述式IA中之定義，R為CK8烷基，A為C(O)，R5為C丨_6 坑基、Ci-6稀基、<1-8伸烧基N(C!_3烧基)2、伸烧基-雜環基、烷基、_C(0)R2a、_CN8伸烷基 NRGc^COOCk烷基或-Cw伸烷基NRGC(0)Cr6烷基，其中 RG係如式IA中之定義，或為N-酞醯亞胺-Cw伸烷基-，及 R2為OR11，其中R11為CK6烯基或-Cm伸烷基RD，其中 RD為氫、Cw烷基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、雜 環基、CC13、氰基、’HQCOCk 烷基、-NHQCOOCk 烷 基或-cxcoc,—6烷基，可根據流程14由式化合物，其中 R及R係如上述式1A中之定義，R1為Cw烧基及R5為 風而RJ QR5 ’其中Ru係如Ie(i)之定義，藉*將式服 與式 R -Cl、R5_Br 或 R5 v w-〇so2y之院化劑作用（其中 式Ic(l)中之疋義，而γ灸 Ή 一 ^ 為甲基或對甲苯基），在適合的催化 劑（例如弟二丁基硫酸氫錄 隹化 在驗(例如錢鉀及All 1，要在祕狀存在下’ 溶劑(例如甲笨)中，視需要於：丨物:的存在下’於適合的 製備。 ；升回的溫度下（例如9(M70oc)

Ilia

R11〆 R3

CN l〇(i) 流程14 59 200804351 式Id化合物，其為式ΙΑ其中R1、R2、R3、R4及R5 係如上式述IA中所定義，A為-SOy，可根據流程15由式 Π化合物（其中ri、r3、r4及R5係如上式述M中所定義）， 藉由將式II化合物與磺醯氣R2S〇2Cl(其中R2係如上述式I 中所定義）作用，在適合的溶劑（例如ϋ比咬）中來製備。石黃醯 氣R SC^Cl可從市面上購得或可由對應的磺酸R2s〇2〇H藉 由將磺酸與亞硫醯氯作用，於適合的溶劑（例如曱苯）中， 在升高的溫度下（例如90-170。〇來製備。

流程15

熟習本項技術者應了解，式IA化合物中之R3及R4 基可轉變成其他R3和R4基，以提供另外的適认化合物。 例如’當R4為溴時’在蛾化銅⑴及雙(三苯基膦）氣化"把(11) 的存在下藉由與Η-C三Ο芳基反應，可轉變成的R4 為〜CSC-芳基。例如，當R4為溴時，在乙酸鈀極適合鹼(例 如BINAP及碳酸鉀混合物）的存在下，藉由與適合的胺 h_nhc「3伸烷基-芳基反應，可轉變成的R4為伸烧 基-芳基。例如’當R4為漠時，藉由與2,2_二氣q敗續^ 乙酸鹽、六曱基磷醯胺及碘化酮反應，視需要加熱至適 萄的溫度(例如80。〇，可轉變成的以4為eh。同樣的，轉 化作用可在式III化合物上進行，例如當R3為氣時，在適 合的溶劑（例如曱醇）中藉由與曱醇鈉反應，可轉變成的^ 200804351 為甲氧基。 熟習本項技術者應能容易了解，其他的式ΙΑ化合物可 使用類似上述之方法，或參照詳述於文中所提供之實例中 之實驗製程來製備。 熟習本項技術者亦能了解，在製備式ΙΑ化合物或其溶 劑合物時，必須及/或希望保護分子或中間物中一或多個敏 感的基團以防止不欲的副反應。本發明所用的適合保護基 已為熟習本項技術者所熟知，且可用於習用的方法中。參 見，例如 T.W· Greene 及 RG.M. Wuts (John Wiley & sons 1991)之’’Protective groups in organic synthesis”，或 P.J· Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994)之”Protecting Groups”。適合的胺基保護基之實例包括醯積類保護基（例 如曱醯基、三氟乙醯基、乙醯基）、芳香系聚胺酯類保護基 (例如苯甲基氧基羰基(Cbz)及經取代之Cbz)、脂肪系聚胺 醋類保護基(例如9-第基曱氧基羰基(Fmoc)、第三丁基氧基 碳基(B〇c)、異丙基氧基羰基、環己基氧基羰基）及烷基或 方烷基類保護基(例如苯曱基、三苯甲基、氯三苯曱基）。 適口的氧保護基可包括例如烷基矽烷基，例如三甲基石夕烧 土或弟—丁基一甲基石夕烧基；烧基鱗例如四氫α辰喃基或第 二丁基；或酯類例如乙酯。 【實施方式】 下列實例係說明本發明。這些實例並不希望限制本發 明’而是提供熟習技術者製備及使用本發明化合物、組合 61 200804351 物及方法之指南。在描述特定的本發明實施例之同時，熟 習技術者應了解，在不悖離本發明之精神和範圍下，可做 各種改變和修改。 中間物 中間物1 : (2E)_2-(環戊基亞甲基卜肼_羧酸[I二甲基乙酯 ^τ^νΝγ0、ίΒιι 在氮氣壓下，於肼羧酸第三丁酯（FLUKA，4.0 g，30.2 mmol)之無水MeOH (60 mL)溶液中加入環戊醛(ALDRICH， 3·2 mL，30·2 mmol)。將混合物於室溫下攪拌至隔夜。蒸發 溶劑並將殘餘物置於DCM及H20間分溶。以鹽水清洗有 機相，乾燥並蒸發溶劑，得到標題化合物。4 NMR (300 MHz，CDCI3) δ ppm: 7.59 (s，1H)，7.06 (m，1H)，2·85-2·70 (m， 1H)，2.00-1.40 (m，8H)，1.50 (s，9H)· 中間物2 : 2-(環戊基甲基)肼羧酸u-二甲基乙酯 丫0、tBu 方法Α·於鼠氣壓下，將Pt〇2 (ALDRICH，350 mg)及乙酸 (0·6 mL)加到溶於無水EtOH (70 mL)之中間物1 (6.5 g 30 2 mmol)溶液中，並將混合物於室溫及氮氣壓下授掉3天。 將反應混合物過濾並將濾液減麼濃縮。將殘餘物溶於 EtOAc中，以飽和的NaHC〇3和鹽水清洗。將有機相乾燥 200804351 並蒸發溶劑，得到標題化合物。 方法B :於肼羧酸第三丁酯（FLuka，4.79 g，36·3 mm〇i)之 無水MeOH (80 mL)溶液中加入環戊醛(ALDRICH，3.% m 36.3 mmol)、NaBH3CN (ALDRICH，4 55 g，72 4 及:’

AcOH (8·2 mL)。將混合物於室溫及氮氣壓下攪拌至隔夜， 浴冷卻並以2NNa0H中和。蒸發溶劑並將殘餘物^置於 劑。H2〇間分溶。以鹽水清洗有機相’乾燥並蒸發溶 化合4 %餘物置於矽膠上純化（己烷/EtOAc，9/1)，得到標題 3 3s 勿 H NMR (3〇〇 MHz，CDCI3) δ ppm: 5.96 (br s，1H) (br s, 1H), 2.77 (d, 2H, J=7.3 Hz), 2.10-1.88 (m, 1H), (m 69 1.69-1.46 (m? 4H)? 1.45 (s? 9H)? 1.28-1.12 ’ 2H)· 中間物 :2_(5_溴-2-氣_4_嘧啶基)_2-(環戊基甲基)肼羧酸 甲基乙酯

I氣壓下’於中間物2 (3.0 g，13.99 mmol)之無水 t〇H (60 3 8 mL)溶液中加入5-溴-2,4-二氯嘧啶(ALDRICH， g’ 16·8 mmol)及二異丙基乙基胺(FLUKa，4,88 mL, 28 mm〇i\ 、， 另 ’並將混合物於室溫及氮氣壓下攪拌至隔夜，然後 回3 h。冷卻至室溫後將反應混合物濃縮並將殘餘物 63 200804351

溶於DCM中，以飽和的NH4C1和鹽水清洗。將有機相以 MgS04乾燥，過濾並蒸發溶劑得到油狀物。將該油與1〇 mL 的己烷攪拌，產生沉澱，將其過濾得到標題化合物。1H NMR (300 MHz，d6-DMSO) δ ppm : 9.92 (s，1Η)，8.37 (s，1Η)， 4.05-3.20 (m，2H)，2·30-2·10 (m，1H)，1·8(Μ·10 (m，8H)， 1·43 (s，9H)· 中間物4 : 2-(5_溴-2-氰基_4-嘧啶基)-2-(環戊基甲基)肼羧酸 1，1 -二甲基乙醋

將 1，4-二氮雜二環[2·2·2]辛烷(ALDRICH，1.13 g，10.10 mmol)及氰化鉀(ALDRICH，790 mg，12.12 mmol)加到中間 物 3 (4·1 g，10.10 mmol)之 9/1 體積/體積 DMSO/H2〇 (5〇 mL) 溶液中。將混合物於室溫下攪拌6 h 30 min.然後倒入H20 和冰之混合物。將沉澱濾出並以H20清洗。將該固體溶於 DCM中並以鹽水清洗有機層，乾燥及濃縮。將殘餘物置於 矽膠上純化（己烷至己烷/EtOAc 1 : 9)，得到標題化合物。 H NMR (300 MHz，d6-DMSO) δ ppm: 10.00 (s，1H)，8.61 (s， 1Η)，4·05-3·21 (m，2Η)，2·30·2·13 (m，1Η)，1.78-1.37 (m，6Η)， 1·42 (s，9H)，1.29-1.13 (m，2H)· [ES+ MS] m/z 396 (M)+. 中間物5 : 5-溴-4-丨1-(環戊基甲基)肼基】-2,啶曱腈 64 200804351

於中間物 4 (3.7 g，9·3 mmol)之無水 CH3CN (60 mL)溶 液中，加入對甲苯磺酸單水合物(ALDRICH，4.8 g，28 mmol) 並將混合物於室溫下攪拌至隔夜。將反應混合物濃縮並將 殘餘物溶於DCM中，以飽和的NaHC03清洗。將有機相 以MgS〇4乾燥，過濾並蒸發溶劑。將殘餘物於矽膠上純化 (己烷至己烷/EtOAc2 : 8)，得到標題化合物。1ΗΝΜΙΙ(300 MHz, d6-DMSO) 5ppm ： 8·43 (s，1H)，4·98 (s，2H)，3,67 (d， 2H，7.6 Hz)，2·48-2·36 (m，1H)，1·73-1·41 (m，6H)， 1.27-1.13 (m9 2H). [ES+ MS] m/z 296 (M)+. 中間物6 : Nf-(5-溴-2-氰基-4-嘧啶基)_4-(氣甲基)_N，_(環戊 基甲基)苯甲醯肼

在氮氣壓下，於中間物5 (600 mg，2.02 mmol)之無水 THE (20 mL)溶液中加入 K2C03 (FLUKA，560 mg, 4.04 mmol)及 4-(氯曱基）苯曱醯氣（ALDRIch，460 mg，2·43 mmol)，並將混合物於室溫下攪拌至隔夜。將反應混合物 過濾、濃縮並將得到的殘餘物以DCM清洗及過濾，得到 標題化合物。NMR (300 MHz，d6_DMSO) δ ppm : 11.36 200804351 (s，1H)，8.63 (s，1H)，7.92 (d，2H，J=8.2 Hz)，7.59 (d，2H， J=8.2 Hz)，4.83 (s，2H)，4.16-3.37 (m，2H)，2.36-2.22 (m，1H)， 1.81-1.68(m，2H)，1.67-1.42 (m，4H)，1.38-1.18(m，2H)· [ES+ MS] m/z 448 (M)+. 中間物7: 2-(環戊基曱基)-2-(2,5_di氣-4-嘧啶基)肼羧酸1，1-二甲基乙酯

在氮氣壓下，於中間物2 (0.65 g，3.03 mmol)之無水 Et〇H (13 mL)溶液中加入2,4,5-三氯嘧啶(ALDRICH，0.67 g， 3,64 mmol)及二異丙基乙基胺（ALDRICH，1.1 mL，6.06 mmol)，並將混合物於室溫下攪拌至隔夜。將反應混合物 濃縮並將殘餘物溶於DCM中，以飽和的NH4C1及鹽水清 洗。將有機相以Na2S〇4乾燥，過濾並蒸發溶劑。將殘餘物 於矽膠上純化（己烷/EtOAc，9 : 1)，得到標題化合物。1Η NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm : 8·09 (s，1H)，7.14-6.92 (m， 1H)，4.19-3.15 (m，2H)，2.36-2.18 (m，1H)，1.82-1.16 (m，8H)， 1.46 (s，9H)· 中間物8 : 2-(5-氣-2_氰基-4-嘧啶基)-2_(環戊基甲基)肼羧 酸1，1-二曱基乙酯 66 200804351

CN 1，4-一氮雜一環[2·2·2]辛烧(ALDRICH，166 mg，148 mmol)及氰化鉀(ALDRICH，115 mg，1·78 mmol)加到中間物 7 (537 mg，1·48 mmol)之 9/1 體積/體積 DMS〇/H2〇 (7 眺） 溶液中。將混合物於室溫下攪拌6 h然後倒々Η"和冰之 混合物。將沉澱的固體濾出並以Η"清洗。將該固體溶於 DCM中並以鹽水連續清洗有機層，乾燥及濃縮。將得到的 殘餘物於矽膠上純化（己烷：Et0Ac，9 : 1)得到標題化合物。 ]H NMR (300 MHz9 CDCI3) δ ppm ： 8.29 (s? 1H)5 6.8〇 (s〇 1H)，4·18-3·24 (m，2H)，2.38.2.21 (m，1H)，im (m，8h^， L47 (s，9H)· [ES+ MS] m/z 352 (MH)+· 中間物9 : 5-氣-4-【l-(環戊基甲基)肼基】_2_嘧啶甲腈

+ 於中間物 8 (420 mg，1.19 mmol)之無水 CH3CN (10 mL) /谷液中，加入對曱苯磺酸單水合物(ALDRICH，616 mg，3.58 mm〇l)並將混合物於室溫下攪拌16 h。將反應混合物濃縮 亚將殘餘物溶於DCM中，以飽和的NaHC〇3及鹽水清洗。 ;有故相以]yigS〇4乾燥，過濾並蒸發溶劑。將得到的殘餘 勿於矽膠上純化（己烷/Et〇Ac，1〇 : 1)，得到標題化合物。 200804351 丨H NMR (300 MHz，CDCI3) δ ppm : 8.19 (s, 1H), 4.90-3.92 (m，2H)，3.86 (d，2H，J= 7.5 Hz)，2.48-2.30 (m，1H)， 1.82-1.48 (m，6H)，1.35-1.15 (m，2H). 中間物10: N’-(5-氣-2-氰基-4-嘧啶基)-4-(氣甲基)-Nf·(環戊 基甲基)苯甲醯肼

在ll氣壓下，於中間物9 (205 mg，0.81 mmol)之無水 THE (6 mL)溶液中加入 K2C03 (FLUKA，224 mg，1.62 mmol) 及 4-(氣曱基)-苯曱醯氯(ALDRICH，185 mg，0.98 mmol)， 並將混合物於室溫下攪拌2 h。將反應混合物過濾、濃縮並 將殘餘物以DCM/己烷混合物清洗及過濾，得到標題化合 物。1HNMR(300 MHz，CDCI3)3ppm: 8.24 (s，1H)，8·11 (s， 1H)，7.75 (d，2H，J=8.2 Hz)，7.47 (d，2H，J=8.2 Hz)，4·57 (s， 2H)，3·91-3·77 (m，2H)，2·31-2·15 (m，1H)，1.82-1.45 (m，6H)， 1·33-1·15 (m，2H)· 中間物Π : Nf-(5-漠-2-氰基-4-响咬基)-3-(漠曱基)-M-(環戊 基甲基)-4-氟苯甲醯肼

68 200804351 標題化合物係藉由類似中間物6中所述之方法，使用 5-演-Hl_(環戊基曱基)肼基]_2_嘧啶曱腈(296 mg，1.0 mm〇i) 作為起始物質及3-(溴甲基)-4-氟苯曱醯氣(324 mg，1.3 mmol， ec〇所製備。1H NMR (300 MHz，CDCI3) δ ppm : 8.47 (s， 1H)，8.15 (s，1H)，7·91 (dd，1H，J=7.0, 2.4 Hz)，7.82-7.76 (m， 1H)，7.21 (t，1H，J二8·8 Hz)，5.76 (s，2H)，3·98-3·82 (m，2H)，2·31 (hept，1H，JN7.6 Hz)，1·9(Μ·22 (m，8H)· 中間物l2: N’-(5_漠氰基·4_喊咬基)-3-(氣甲基(環戊 基曱基)苯甲醯肼

標題化合物係藉由類似中間物6中所述之方法，使用 5-溴-4-[1-(環戊基甲基）肼基]_2_嘴咬甲腈（269 mg，0.91 mmol)作為起始物質及3-(氣甲基）笨曱醯氯（ALDRICH， 0·15 mL，1·09 mmol，1·2 eq)所製備。NMR (300 MHz， CDCI3) δ ppm : 8·46 (s，1H)，8·23 (s，1H)，7.86 (s，1Η)，7·78 (d，1H，J=7.8 Hz)，7.64 (d，1H，>7·8 Hz)，7·52 (t，1H，J二7·8 Hz)，4.61 (s，2H)，3·99-3·82 (m，2H)，2·33 (hept，1H，J二7.5 Hz)，1.89-1.52 (m，6H)，1·40-1·24 (m，2H)· 中間物13 : 5-丨4-(羥基曱基）苯基卜3_吼啶羧酸 69 200804351

在氮氣壓下，將5-溴菸鹼酸(FLUKA，2.0 g，9·9 mmol) 溶於1，2-二甲氧基乙烷（100 mL)中。加入肆三苯基膦鈀 (ALDRICH，572 mg，0.49 mmol)並將生成的反應混合物於 室溫下攪拌15 min。連續加入碳酸鈉（8·4 g，79.2 mmol)、 水（60 mL)及4-(羥基曱基）苯硼酸(LANCASTER，2·1 g， 13.86 mmol)。將生成的反應混合物於95°C下回流21 h， 然後冷卻至室溫。以矽藻土（celite)過濾後，將反應混合物 酸化(2N HCI，調整至pH 3)。將白色沉澱濾出，得到標題 化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ ppm ·· 13.53 (br·， 1H)，9·08 (m，1H)，9·03 (m，1H)，8·43 (m，1Η)，7.75 (d，2H)， 7.46 (d，2H)，5·27 (m，1H)，4·56 (m，2H)· 中間物14 : 5·丨4-(氣甲基)苯基】-3-吨啶羰基氣

將中間物13及亞硫醯氯(Aldrich，20 mL)共同回流210 min。減壓下蒸發溶劑，得到標題化合物，不需進一步純化 將其用於下個步驟。 中間物15 : 2-(2-甲基丙基)肼羧酸1，1-二甲基乙酯 200804351

將肼羧酸1,1-二甲基乙酯(ALDRICH，9·2 g，70 mmol)之 卜PrOH (50 ml)溶液於 〇〇c 以異丁酸(ALDRICH ; 6.4 ml, 70 mmol)處理15 min以上並於vc攪拌2 h，然後將混合物於 室溫下攪拌5 h。於此含有中間物腙之溶液中加入Pt02並將 此懸汙液於室溫及2.6巴(bar)下氫化48 h。將懸浮液過濾並 減壓移除溶劑，得到標題化合物。lHNMR(300 MHz，CDCI3) δ ppm · 6.02 (br.s，1H)，3·92 (br.s，1H)，2·66 (d，2H)，1·73 (m， 1H)，1.46 (s，9H)，0.93 (d，6H)· [ES+ MS] m/z 189 (MH)+· 中間物16 : 2_(2,2·二甲基丙基)肼羧酸1，1-二甲基乙酯

標題化合物係藉由類似中間物15中所述之方法，以三 甲基乙搭(ALDRICH)替代異丁醛所製備。巾NMR (300 MHz，CDCI3) δ ppm : 8.19.(s，1Η)，3.34 (br.s，1Η)，2·46 (d， 2H)，1·37 (s，9H)，〇·85 (s，9H) [ES+ MS] m/z 203 (ΜΗ)+· 中間物17 : 2_(S_溴-2-氣-4-嘧啶基)-2-(2,2-二甲基丙基)肼羧 酸1，1-二甲基乙酯 71 200804351

於5-溴-2,4-二氯嘧啶（15·4 g，68 mmol)及中間物16 (12.5 g，62 mmol)之 i-Pr〇H (150 mL)溶液中，加入 N，N_二 異丙基乙基胺（14 mL，80 mm〇i)並將生成的反應混合物回 流2.5 h，然後於室溫下攪拌至隔夜及另再回流3 h。將混 合物減壓濃縮並將殘餘物置於DCM及1M氣化銨中分溶。 以鹽水處理有機層並以無水MgS〇4乾燥。將殘餘物以快速 層析法純化(溶離液：Hex/EtOAc混合物95 : 1至1 : 1)，得 到標題化合物。1H NMR (300 MHz，CDCI3) δ ppm : 8.27 (br.s， 1 Η)，6·85 (br.s，1 H)，4.85-4.63 (br.m，1H)，2.90-2.65 (br.m， 1H)，1.47 (s，9H)，0·98 (s，9H). [ES+ MS] m/z 393 (M)+. 中間物18 : 2-(5-溴-2-氰基-4_嘧啶基)-2_(2,2_二甲基丙基) 肼羧酸1，1-二甲基乙酯

於室溫下，將氰化鉀（1.6 g，25 mmol)加到中間物17 (9 g，23 mmol)及 DABCO (2·6 g，23 mmol)溶於 DMSO/H20 9 : 1 UOOmL)混合物之懸浮液中。將反應混合物於8〇QC下加 熱1.5 h，然後倒入冰水中。攪拌L5 h後，將沉澱的黃色 產物濾、出並以大量的水清洗。將化合物再溶解於DCM中 72 200804351 並將生成的溶液以水（二次）和鹽水清洗，將有機層以 MgS04乾燥。將化合物以快速層析法純化（溶離液： Hex/EtOAC 7 : 3)，得到標題化合物。1H NMR (300 MHz， CDCI3) δ ppm : 8.47 (br.s，1H)，6.86 (br.s，1H)，4.85-4.65 (bnm，1H)，2.90-2.70 (br.m，1H)，1.47 (s，9H)，0·99 (s，9H)· [ES+ MS] m/z 384 (M)+. 中間物19 : 5-溴-4-丨1-(2,2-di甲基丙基)肼基卜2-嘧啶甲腈·

於中間物18 (2 g，5.2 mmol)之無水乙腈（100 mL)溶液 中，加入對曱苯石黃酸（13 mmol)並將生成的反應混合物於室 溫下攪拌至隔夜。然後將混合物真空濃縮並將殘餘物置於 DC1V[及飽和的碳酸氫鈉溶液間分溶。以鹽水清洗有機層及 以無水的NaHC03乾燥。將殘餘物以製備式HPLC純化 (X-TERRA 19x150 mm，ACN : H20，0.1 %TFA,梯度 1(M00%)，得到標題化合物。1HNMR(300 MHz，CDCI3)3 ppm : 8·39 (s，1H)，3·85 (s，2H)，1·00 (s，9H) [ES+ MS] m/z 284 (M+). 中間物20 : 4-[(4-甲基小派π井基）甲基】苯曱酸甲酯 73 200804351

將 N-甲基哌畊(ALDRICH，1.46 ml，13·1 mmol)之二甲 基甲醯胺(5 ml)溶液冷卻至〇〇c，然後加入碳酸鉀（i.8i g， 13·1 mmol)。將此混合物於〇〇c攪拌30 min。然後，加入 Μ溴甲基）苯甲酸甲基(ALDRICH，3 g，13.1 mmol)。讓反應 混合物回溫至室溫並攪拌17 h。將混合物減壓濃縮。將殘 餘物溶於DCM中並以水清洗，以DCM萃取水層。將有機 層組合，以水清洗，以MgSCU乾燥，過濾並減壓移除溶劑， 得到標題化合物。1H RMN (300 MHz，CDCI3-d6) : 7·97 (d， 2H)，7 40 (d，2H)，3.90 (s，3H)，3·55 (s，2H)，2·47 (br· m，8H)， 2·28 (s，3H)· ’ 中間物21 · 4-【(4-甲基_i-派畊基）甲基】苯曱酸

將氫氧化鐘(ALDRICH, 337 mg，14·1 mmol)之水 H20 (10 ml)>谷液加到中間物 2〇 〇 4 g，$ 63 _〇i)之 (2〇 ml)洛液中’並將混合物加熱回流2 h。將混合物減壓濃縮。 將殘餘物溶於DCM中並加入2N鹽酸，得到pH 5。將水 層以正丁醇(5次）分溶並將分溶液組合，以MgS04乾燥， 、慮並減壓蒸發到標題化合物之白色固體。Η RMN (3〇〇MHz5DMSO-d6): 12.83 (br. m5 1H), 11.05 (br.m? 1H)? 74 200804351 7.90 (d，2H)，7·43 (d，2H)，4·36 (m，1H)，3.60 (s，2H)，3.38-2.80 (br· m，8H)，2·68 (s，3H)· [ES+ MS] m/z 235 (ΜΗ)+· 實例 實例1 : Nf-(5-溴-2·氰基-4-嘧啶基(環戊基曱基)-4-[(4-甲基-1-哌畊基）甲基】苯甲醯肼三氟乙酸鹽

將二異丙基乙基胺(ALDRICH，0.29 mL，1.66 mmol)及 N-曱基^^(ALDRICH，0.16 mL，1.45 mmol)加到中間物 6 (500 mg，1.11 48 mmol)之無水 CH3CN (25 mL)溶液中。將 反應混合物於室溫下攪拌8 h。減壓蒸發溶劑並將粗產物以 製備式 HPLC 純化（XTERRA 19x150 mm，ACN ·· H20， 0.1%TFA，梯度20-100%)，得到標題化合物。1H NMR (300 MHz，d6_DMSO) δ ppm : 11.33 (s，1H)，9.51 (br s，1H)，8·63 (s，1H)，7.92 (d，2H，J=8.2 Hz)，7·48 (d，2H，J=8.2 Hz)， 4.17-2.19 (m，13H)，2·78 (s，3H)，1.82-1.39 (m，6H)， 1.37-1.18 (m? 2H). [ES+ MS] m/z 512 (M). 貫例2 · N’-(5-漠-2-氛基-4-峨咬基)-N’-(環戊基甲基)-4-[(4-經 基-1-哌啶基）甲基】苯甲醯肼三氟乙酸鹽

75 200804351 將二異丙基乙基胺(ALDRICH，60 uL，0·34 mmol)及 4-海基-旅咬(ALDRICH，28 mg，0.28 mmol)加到中間物 6 (l〇3 mg，0.23 mmol)之無水CH3CN (3 mL)溶液中。將反應混合物 於室溫下攪拌16 h。減壓蒸發溶劑並將粗產物以製備式 HPLC 純化(XTERRA 19x150 mm，ACN : H20, 0.1%TFA，梯度 30-100%)，得到標題化合物。〗η NMR (300 MHz，d6-DMS0) δ ppm : 11.43 (s，1Η)，9.58 (br s，1Η)，8·64 (s，1Η)，8.00 (d，2Η， J=8.3 Hz)，7.70-7.60 (m，2H)，4·47-2·81 (m，10H)，2.34-2.21 (m， 1H)，2.05-1.19 (m，12H)· [ES+ MS] m/z 513 (M)+· 實例3 : N’_(5-溴-2-氰基-4-嘧啶基環戊基甲 基)-4_{丨4-(2-羥基乙基)小哌啡基]曱基}苯甲醯肼三氟乙酸鹽

將二異丙基乙基胺(ALDRICH，57 uL，0.33 mmol)及 1-(2-羥基乙基)哌畊(ALDRICH，40 mg，0·26 mmol)加到中 間物 6 (100 mg，0.22 mmol)之無水 CH3CN (4 mL)溶液中。 將反應混合物於室溫下攪拌18 h。減壓蒸發溶劑並將粗產 物以製備式 HPLC 純化(XTERRA 19x150 mm，ACN : H20, 0.1%TFA，梯度30-100%)，再經由第二次製備式HPLC移 除剩餘的雜質（XTERRA 19x150 mm，ACN : H20, 0.1 %TFA， 梯度20-100%)，得到標題化合物。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ ppm : 11.34 (s，1H)，8.63 (s，1H)，7.92 (d，211， 76 200804351 J=8.2 Ηζ)，7·49 (d，2H，J=8.2 Ηζ)，4·31·2·38 (m，17H)， 2.37-2.18 (m，1H)，1.83-1.41 (m，6H)，1·35-1·17 (m，2H)· [ES+ MS] m/z 542 (M)+. 實例4 : Nf-(5-溴-2-氰基-4-嘧啶基)-N’-(環戊基曱基)-4-{丨4_(1-甲 基·4_哌啶基)小哌畊基】甲基}苯甲醯肼三氟乙酸鹽

將異丙基乙基胺（ALDRICH, 57 uL，0.33 mmol)及 1-(N-曱基-4-口辰咬基）派口井(ALDRICH，52 mg，0·26 mmol) 加到中間物6 (100 mg，0·22 mmol)之無水CH3CN (4 mL)溶 液中。將反應混合物於室溫下撥拌18 h。減壓蒸發溶劑並 將所生成的粗產物以製備式HPLC純化(XTERRA 19x150 mm，ACN : H20, 0.1%TFA，梯度 30-100%)，再經由第二次 製備式HPLC移除剩餘的雜質（XTERRA 19x150 mm， ACN : H20, 0,1%TFA，梯度20-100%，得到標題化合物。1Η NMR (300 MHz，d6-DMSO) δ ppm : 11.39 (s，1Η)，9.68 (br s， lH)，8.63(s，lH)，7.96(d，2H，J=8.2Hz)，7.55(d，2H，J=8,2 Hz)，4.37-2.79 (m, 17H)，2·75 (s，3H), 2·59-2·01 (m，5H), 1.81-1-22 (m, 8H). [ES+MS] m/z 595 (M)+. 實例5 : N’-(5-溴-2-氰基-4-嘧啶基)-N’-(環戊基甲基)冰丨(4-丙基-1-哌畊基）甲基】苯甲醯肼三氟乙酸鹽 77 200804351

將二異丙基乙基胺(ALDRICH，133 uL，0.77 mmol)及 1-N-丙基哌畊二氫溴酸鹽(ALDRICH，78 mg，0.26 mmol)加 到中間物6 (100 mg，0·22 mmol)之無水CH3CN (4 mL)溶液 中。將反應混合物於室溫下攪拌18 h。減壓蒸發溶劑並將 粗產物以製備式HPLC純化(XTERRA 19x150 mm，ACN : H20, 0.1%TFA，梯度30-100%)，再經由第二次製備式HPLC 移除剩餘的雜質（XTERRA 19x150 mm，ACN ·· H20, 0.1%TFA，梯度20-100%)，得到標題化合物。1HNMR(300 MHz，d6-DMSO) δρριη: 11.33 (s，1H)，9.35 (br s，1H)，8·63 (s， 1Η)，7.92 (d，2Η，J=8.2 Ηζ)，7·48 (d，2Η，J二8.2 Ηζ)， 4.30-2.76 (m，14H)，2.37-2.17 (m，1H)，1.83-1.17 (m，10H)， 0.89 (t，3H，J=7.4 Hz)· [ES+ MS] m/z 540 (M)+· 實例6 : N，-(5-漠-2-氰基-4_嘧啶基)-N，-(環戊基甲基)-4-({4](l-甲 基-3-派啶基)甲基】哌畊基丨甲基)苯甲醯肼三氟乙酸鹽

將二異丙基乙基胺（ALDRICH, 57 uL，0.33 mmol)及 卜(N-甲基-3-哌啶基曱基)_哌畊(FLUORCHEM，55 mg, 0.26 mmol)加到中間物 6 (loo mg，0.22 mmol)之無水 CH3CN (4 78 200804351 mL)〉谷液中。將反應混合物於室溫下攪拌μ匕。減壓蒸發 溶劑並將粗產物以製備式HPLC純化(XTERRA丨9x 15〇 mm ACN · HA, 0.1%TFA，梯度30-100%)，再經由第二次製備 式 HPLC 移除剩餘的雜質(XTERRA 19xl5〇 _，ACN ·· h2〇, 0.1%TFA，梯度20_100%)，得到標題化合物。NMR (300 MHz，d6-DMSO) δ ppm : 11.40 (s，1H)，9·46 (br s，1H)，8.64 (s， 1H)，7·97 (d，2H，J=8.2 Hz)，7·58 (d，2H，J=8.2 Hz)，4.39-2.65 (m，21H)，2.64-1.15 (m，14H)· [ES+ MS] m/z 609 (M)' 實例7 : N’_(5-演-2-氰基-4-嘧啶基)-N，-(環戊基曱基)-4-{[4-(2_ 羥基乙基)小派啶基】甲基}苯甲醯肼三氟乙酸鹽

將二異丙基乙基胺(ALDRICH，57 uL，0.33 mmol)及 4· σ底σ定乙醇(ALDRICH，36 mg，0·26 mmol)加到中間物 6 (102 mg，0·22 mmol)之無水CH3CN (4 mL)溶液中。將反應混合 物於室溫下攪拌16 h。減壓蒸發溶劑並將粗產物以製備式 HPLC 純化（XTERRA 19x150 mm，ACN : H20, 0.1%TFA，梯 度30-100%)，得到標題化合物。1H NMR (300 MHz， d6-DMSO) δ ppm ·· 11.43 (s，1H)，9·48 (br s，1H)，8·64 (s，1Η)， 8.00 (d，2H，J=8.2 Hz)，7·64 (d，2H，J=8.2 Hz)，4.62-2.63 (m， 11H)，2.36-2,18 (m，1H)，1.93-1.17 (m，15H)· [ES+ MS] m/z 541 (M)+· 79 200804351 實例8 : Nf-(5-溴-2-氰基-4·,咬基）-n，-(環戊基甲 基)-M[4_(羥基甲基Η‘啶基】甲基}苯甲醯肼三氟乙酸鹽 ΗΟ

將二異丙基乙基胺(ALDRICH，57 uL，0.33 mmol)及 4-(羥基曱基)旅啶(ALDRICH，32 mg，0.26 mmol)加到中間 物 6 (102 mg，0·22 mmol)之無水 CH3CN (4 mL)溶液中。將 反應混合物於室溫下攪拌16 h。減壓蒸發溶劑並將粗產物 以製備式 HPLC 純化(XTERRA 19x150 mm，ACN : H20, 0.1%TFA，梯度3(M00%)，得到標題化合物。1HNMR(300 MHz, d6-DMSO) δ ppm ： 11.44 (s5 1H),9.49 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H)，8.00 (d，2H，J=8.2 Hz)，7.63 (d，2H，J二8.2 Hz)， 4.52-2.82 (m，11H)，2·36-2·20 (m，1H)，1.89-1.18 (m，13H)· [ES+ MS] m/z 527 (M)'. 實例9 : !\’-(5_溴-2-氰基-4-嘧啶基)_N’_(環戊基甲基)-4-{[4-(4-甲基-1-哌畊基)-1-哌啶基】甲基}苯甲醯肼三氟乙酸鹽

山0

F OH 將二異丙基乙基胺(ALDRICH, 57 uL，0.33 mmol)及 1-曱基-4-(旅咬-4-基)-旅u井（氟CHEM，49 mg，0.26 mmol)加到 中間物 6 (102 mg，〇·22 mmol)之無水 CH3CN (4 mL)溶液 200804351 中。將反應混合物於室溫下攪拌16 h。減壓蒸發溶劑並將 粗產物以製備式HPLC純化(xTERRA 19x150 mm，ACN : H20, 0.1%TFA，梯度3(M〇〇%)，得到標題化合物。ihnmr (300 MHz, d6-DMSO) δ ppm ： 11.45 (s? 1 Η), 9.95 (br s, 1 H)5 8.64 (s，1 H)，8·00 (d，2H，】=8·2 Hz)，7.64 (d，2H，J=8.2 Hz)， 4·54-2·20 (m，18H)，2·76 (s，3H)，2.07-1.17 (m，12H)· [ES+ MS] m/z 595 (M)' 實例10 : N’-(5-氣-2_氰基-4-嘧啶基)-N，_(環戊基甲基)_4_丨(4-曱基-1-派畊基）甲基】苯曱醯肼三氟乙酸鹽

於中間物 10 (115 mg，0.28 mmol)之無水 CH3CN (4 mL) 溶液中加入二異丙基乙基胺(ALDRICH，73 uL，0·42 mmol) 及 N-曱基-旅^(ALDRICH，40 uL，0·36 mmol)，並將反應混 合物於室溫下攪拌至隔夜。減壓蒸發溶劑並將粗產物以製 備式 HPLC 純化(XTERRA 19x150 mm，ACN:H20, 0.1%TFA， 梯度25-100%)，得到標題化合物。1H NMR (300 MHz， d6，DMSO) δ ppm : 11.36 (s，1 H)，8.51 (s，1 Η)，7·89 (d，2H， J二8.2 Hz)，7.49 (d，2H，J二8.2 Hz), 4.44-2.83 (m，12H)，2.76 (s，3H)，2.35-2.21 (m，l H)，1.85-1.41 (m，6H)，1.36-1.20 (m， 2H)· [ES+ MS] m/z 468 (MH)’· 200804351 實例11 :Ν’·(5_氣氰基·4-嘧啶基)-N，-(環戊基甲基)_4_{[4_(4•甲 基_1_哌畊基)-1-哌啶基】甲基}苯甲醯肼三氟乙酸鹽

於中間物 10 (120 mg，〇·29 mmol)之無水 CH3CN (4 mL) 溶液中加入二異丙基乙基胺(ALDRICH, 76 uL，0.44 mmol) 及卜甲基-4_(哌啶冰基)-哌畊(FLUORCHEM，70·7 mg，〇·38 mmol)並將混合物於室溫下攪拌7h 30min.。減壓蒸發溶劑 並將粗產物以製備式HPLC純化（XTERRA 19x150 mm， ACN : H20, 0.1%TFA，梯度20-100%)，得到標題化合物。 H NMR (300 MHz，d6_DMSO) δ ppm ·· 11.47 (s，1 H)，9.87 (br s，1 Η)，8·53 (s，1 Η)，7·98 (d，2Η，J=8.2 Ηζ)，7·65 (d，2Η， J二8.2 Ηζ)，4·83-2·19 (m，18Η)，2·76 (s，3Η)，2.07-1.15 (m， 12Η). [ES+ MS] m/z 551 (MH)\ 實例12 : N’-(5-溴-2_氰基-4·嘧啶基)-N’-(環戊基甲基)-4-氟 -3-{丨4-(4-嗎啉基)-1-哌啶基】甲基}苯甲醯肼三氟乙酸鹽

於中間物 1.1 (110 mg，0.22 mmol)之無水 CH3CN (4 mL) 溶液中加入二異丙基乙基胺(FLUKA，56 pL，0.32 mmol， 1.5 eq)及 4-(4-哌啶基)嗎啉(ALDRICH，44 mg，0·26 mmol, 82 200804351 1·2 eq)並於室溫下攪拌ih30min·。減壓蒸發溶劑並將生成 的粗產物以製備式HPLC純化（SUNF1RE 19x150 mm， ACN : H20, 0.1%TFA，梯度 20-50%)，得到標題化合物。1H NMR (300 MHz，d6-DMSO) δ ppm : 11.49 (s，1Η)，10.28 (br s，1Η)，8·64 (s，1Η)，8· 18-8.07 (m，2Η)，7.52 (t，1Η，J=9.3 Ηζ)，4.59-2.63 (m， 17H)，2.36-1.95 (m，13H)，[ES+ MS] m/z 600 (M).· 實例13:]\，_(5_漠_2_氰基_4-嘧啶基)_N，-(環戊基甲基)-4-{[4-(二 乙基胺基)-1-哌啶基】甲基}苯甲醯肼三氟乙酸鹽

於中間物 6 (180 mg，〇.4〇 mmol)之無水 CH3CN (6 mL) 溶液中加入二異丙基乙基胺（FLUKA，105 pL，0.60 mmol，1.5 eq)及 N，N-二乙基-4』辰咬胺（ALDRICH，75.0 mg， 0·48 mmol, 1·2 eq)並於室溫下攪拌16 h。減壓蒸發溶劑並 將生成的粗產物以製備式HPLC純化（SUNF1RE 19x150 mm，ACN : H20,（U%TFA，梯度 20-80%)，再經由第二次製 備式HPLC使用相同條件移除剩餘的雜質，得到標題化合 物。H NMR (300 MHz，d6-DMSO) δ ppm : 11·45 (s，1H)， 10.53-9.38 (br m，1Η)，8.64 (s，1Η)，8.01 (d，2Η，J:8.0 Ηζ)， 7.64 (d，2H，J=7.7 Hz)，4·67-2·76 (m，13H)，2.34-1.24 (m， 13H)，1·20 (t，6H，J=1.2 Hz) [ES+ MS] m/z 568 (M)+. 83 200804351

實例14: N’-(S-溴-2-氰基-4-嘧啶基)-N，-(環戊基曱基)H -3-丨(4-甲基-1-哌畊基）甲基】苯甲醯肼三氟乙酸鹽 - -

於中間物 11 (120 mg，0.23 mmol)之無水 CH3CN (4 mL) 溶液中加入二異丙基乙基胺(FLUKA，60 μί，0.34 mmol， 1.5 eq)及 N-甲基哌畊(ALDRICH, 32 μί，0.28 mmol, 1·2 eq) 並於室溫下攪拌lh。減壓蒸發溶劑並將生成的粗產物以製 備式 HPLC 純化(XTERRA 19x150 mm，ACN:H20, 0.1%TFA， 梯度25-100%)，得到標題化合物。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ ppm: 9·48 (br s，1Η)，8·64 (s，1H)，8·10-7·92 (m， 2H)，7·39 (t，1H，J=9.4 Hz)，5.62-3.82 (m，2H)，3.69 (s，2H)， 3.44-2.86 (m，6H)，2·77 (s，3H)，2·45-2·20 (m，3H)，1,84-1.13 (m，8H)，[ES+ MS] m/z 530(M)+· 實例15 : N’-(5-漠-2-氰基冬嘧啶基)-N4環戊基甲基)_4-((4-丨(1-甲 基-4·哌啶基)甲基】β1_哌畊基}甲基)苯甲醯肼三氟乙酸鹽

於中間物 6 498 mg，1.11 mmol)之無水 CH3CN (18 mL) 溶液中加入二異丙基乙基胺（FLUKA，0.29 mL，1.66 mmol，1.5 eq)及 1-[(1-曱基-4-哌啶基）曱基]哌畊(ALDRICH， 84 200804351

263 mg，1·33 mmol，1.2 eq)並於室溫下攪拌15h。減壓蒸發 溶劑並將生成的粗產物以製備式HPLC純化（XTERRA 50x250 mm，ACN : H20,0.1%TFA，梯度 2(M〇〇%)，得到標 題化合物。lHNMR(300 MHz，d6-DMSO)3ppm: 11.36(s， 1H)，9.63-9.27 (br m，1H)，8.73 (s，1H)，7.95 (d，2H，J=8.0 Hz)，7.53 (d，2H，J=8.0 Hz)，4·41-2·51 (m，22H)，2,35-1.18 (m，13H)，[ES+ MS] m/z 609 (M)+· 實例16 : ]ψ-(5_漠氰基_4-嘧啶基)-N，-(環戊基曱基)_3_丨… 曱基-1-哌畊基）曱基】苯甲醯肼三氟乙酸鹽

於中間物 12 (114 mg，0.25 mmol)之無水 CH3CN (4 mL) 溶液中加入異丙基乙基胺(FLUKA，66 μί，0.38 mmol，1.5 eq)及 N-曱基哌畊（ALDRICH，34 pL, 0·30 mmol，1.2 eq)並 於室溫下攪拌6h。減壓蒸發溶劑並將生成的粗產物以製備 式 HPLC 純化(XTERRA 19x150 mm，ACN : H20, 0.1%TFA， 梯度10-100%)，再經由第二次製備式HPLC移除剩餘的雜 質（SUNFIRE 19x150 mm，ACN ·· H20，0.1%丁FA，梯度 20-50%) ’ 得到標題化合物。iHNMR (300 MHz，d6-DMSO) δ ppm : 11.37 (s，1H)，8·63 (s，1Η)，7.89 (d，1H，J二7.6 Hz)， 7·86 (s，1H)，7·61·7·49 (m，2H)，4·18-2·86 (m，12H)，2·77 (s， 85 200804351 3H)，2·29 (hept，1H, J=7.5 Hz)，1.82-1.42 (m，6H)，1·36-1·18 (m，2H)，[ES+MS]m/z512(M)+· 實例17 : N’-(5-漠_2·氰基-4_嘧啶基)-N，-(環戊基甲基)-4-({4_丨(4-甲 基-1_哌畊基)擬基H-哌啶基}甲基)苯甲醯肼三氟乙酸鹽

於中間物 6 (200 mg，0.44 mmol)之無水 CH3CN (8 mL) 溶液中加入二異丙基乙基胺(FLUKA，0.26 mL，1.54 mmol， 3·5 eq)及1-甲基-4_(4-哌啶基羰基）旅畊(ALDRIch，150.6 mg，0.53 mmol，1·2 eq)並於室溫下攪拌16h。減壓蒸發溶劑並將 生成的粗產物以製備式HPLC純化(XTERRA 19x150 mm， ACN · Η20, 0.1%TFA，梯度 20-80%) ’ 得到標題化合物。NMR (300 MHz，d6-DMSO) δ ppm : 11.47 (s，1H)，1〇·35-9·89 (br m，1H)， 8.63 (s，1H)，8·01 (d，2H，JN8.2 Hz)，7.66 (d，2H，J=8.2 Hz)， 4.51-2.82 (m，17H)，2·78 (s，3H)，2.34-2.24 (m，1H)，1.97-U8 (m， 12H)，[ES+ MS] m/z 623 (M)+· ’ 實例18 ·· Nf-(5-溴-2-氰基-4-,咬基(環戊基甲 基)-4-{丨4-(4-嗎琳基辰咬基】甲基}苯甲醢肼

200804351 於中間物 6 (91 ·〇 mg，〇·2〇 mmol)之無水 CH3CN (4 mL) 溶液中加入二異丙基乙基胺（FLUKA，53 pL，0.30 mmol， 1.5 eq)及 4-(4-派咬基)嗎琳(ALDRICH，41 4 mg，〇 24 _〇1， 1·2 eq)並於室溫下攪拌18h。減壓蒸發溶劑並將生成的粗產 物以製備式 HPLC 純化(XTERRA 19xl50 mm，ACN ·· h2〇, 〇·1/〇TFA，梯度20-80%)，再經由第二次製備式HPLc使用 相同條件移除剩餘的雜質，得到標題化合物。nmr (300 MHz，d6-DMSO) δ ppm : 11·45 (s，1H)，10.33 (br s，1H)， 8.64 (s，1H)，8.01 (d，2H，J=8.2 Hz)，7.63 (d，2H，J=8.2 Hz)， 5.11-2.76 (m，17H)，2·36-2·08 (m，3H)，1.96-1.16 (m，10H)， [ES+ MS] m/z 582 (M)+· 貫例I9 : Ν’·(5_溴·2_氰基嘧啶基⑽匕(環戊基曱基)_3_《丨4_(4_甲 基-1-派畊基)-1-哌啶基】甲基}苯甲醯肼三氟乙酸鹽

於中間物 12 (112 mg，0.25 mmol)之無水 CH3CN (4 mL) /谷液中加入—異丙基乙基胺（FLUKA，65 μι，0.37 mmol， 1·5 eq)及 1-(N-曱基·4-哌啶基)_哌畊(ALDRICH，54.9 mg， 〇·30 mmol，1·2 eq)並於室溫下攪拌16h。減壓蒸發溶劑並將 生成的粗產物以製備式HPLC純化（SUNHRE 19x150 mm， ACN : H20, 0.1%TFA，梯度20-80%)，得到標題化合物。1Η 87 200804351 NMR (300 MHz，d6-DMSO) δ ppm: 11 ·47 (s，1 H)，9.68 (br s， 1 H)，8.64 (s，1 H)，8·06 (d，1H，JN7.5 Hz)，8.02 (s，1H)， 7.75-7.60 (m，2H)，4.46-2.82 (m，17H)，3.56 (s，3H)， 2.39-1.19 (m5 13H)? [ES+ MS] m/z 595 (M)+. 實例20 : N’-(5-溴-2-氰基-4-嘧啶基)-N’_(環戊基甲基)_5·{4-丨(4-甲基小哌畊基）甲基】苯基卜3-吼啶碳醯肼三氟乙酸鹽

於中間物 5 (259 mg，0.87 mmol)之無水 THE (30 mL) 溶液中加入 DIPEA (FLUKA，0.302 mL，1.74 mmol)及中間 物14 (349 mg，1·31 mmol)。將反溶液於室溫下攪拌至隔 夜。然後，力α入 DIPEA (FLUKA，0.116 mL，1.04 mmol)、 N-曱基哌畊(ALDRICH，0.227 mL，1·30 mmol)及碘化鈉。將 反應混合物於室溫下攪拌三天。過濾後，減壓蒸發溶劑並 將殘餘物以製備式HPLC純化（XTERRA 30x150 mm， ACN : H20, 0.1%TFA，梯度30-80%)，得到標題化合物。 NMR (300 MHz，D20-d6) : 8.97 (m，1H)，8.89 (m，1H), 8.56 (m，1H)，8.37 (s，1H)，7·69 (d，2H)，7.50 (d，2H)，4·53 (br· s，2H)，4.34 (s，2H)，3.47 (br·, 8H)，2.83 (s，3H)，2.21 (m， 1H)，1.66-1.06 (m，8H)· [ES+ MS] m/z 589 (M)+· 比較用之實例21 ·· N，-(5-溴-2-氰基-4-嘧啶基)-N，-(2,2-二甲 基丙基)-4-[(4-曱基_1_哌畊基）曱基】苯曱醯肼三氟乙酸鹽 88 200804351

將中間物21 (1 g，4.3 mmol)溶於亞硫醯氣(5 ml)。將反 應混合物於室溫下攪拌17小時。真空蒸發溶劑，而該氯酸 使用時不需任何進一步的純化。 於經便的中間物19 (200 mg，0.70 mmol)之吡啶（1 mL) 及DIPEA (5 mL)溶液中加入碳酸鉀（193 mg，1.40 mmol)及 之前所到的氯酸(443 mg，1.75 mmol)，並將生成的反應混合 物於室溫下攪拌17小時。真空蒸發溶劑並將粗反應混合物 以快速層析純化(矽膠，二氯甲烷：曱醇）。將該固體將以製 備式HPLC純化(H20 : ACN)，得到標題化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO)3ppm:11.33(s，lH)，8.64(s，1Η)，7·91 (d， 2Η)，7·49 (d，2Η)，3.72 (s，2Η)，3·37 (m，2Η)，3.25-2.81 (br， 6H)，2·78 (s，3H) 0.99 (s，9H). [ES+ MS] m/z 500 (MH+). 生物分析 本發明化合物可以數種的生化分析來進行試驗，以測 定具有藥理效用所需之化合物濃度。 1)測定 Falcipain-2、Falcipain-3、Vivapain-2、組織蛋白酶 K、組織蛋白酶S、組織I白酶L及組織蛋白酶B之蛋白 質水解催化活性

Falcipain-2、Falcipain-3及Vivapain-2之分析係以寄生 200804351 蟲之重組酵素來進行。組織蛋白酶Κ，S，L及B係以人類重 組酵素來進行。測定動力常數之標準條件係使用螢光胜肽 基質，典型的為H-D-VLR-AFC (Falcipain-2、Falcipain_3、 Vivapain-2)、Z-FR-AFC (組織蛋白酶 Κ、L、B)或 KQKLR-AMC(組織蛋白酶S)，並於含有10 mM DTT及0.5 mM CHAPS (Falcipain-2，Falcipain-3，Vivapain-2)、pH 5.5 之100 mM乙酸鈉中及含有5 mM L-半胱胺酸、1 mM CHAPS及5mM EDTA (組織蛋白酶Κ、L、B)、pH 5·5之 100 mM 乙酸鈉中，或含有o^mM CHAPS、lOmML-CYSymM EDTA (組織蛋白酶s)、pH 6.5之50mM MES中測定。培養 基質溶液係於20 mM之DMSO中所製備。活性分析含有30 uM基質（Falcipain-2、Falcipain-3、Vivapain-2)、20 uM基質 (C組織蛋白酶κ)、25 uM基質（組織蛋白酶B)、5 uM基質（組 織蛋白酶L)及30 uM基質（組織蛋白酶S)。所有的分析皆含 有1% DMSO。在獨立的實驗發現該量之DMSO對酵素活性 或動力常數並無影響。所有的分析係在周圍溫度下進行， 分析終點，除了組織蛋白酶S在90分鐘後，其餘的係在60 分鐘後以16·6 uM E-64之1% DMSO溶液終止反應。產物形 成（AFC或AMC)之測定係由螢光（AFC於405nM激發；於 530nM發射，或AMC於360 nM激發；於460 nM發射）以LJL Aquest(Molecular Devices)螢光分析儀來監測。以動力讀數 (用於作用機制之研究）而言，並非中止反應，而是在約9〇 刀麵内’母3分鐘查看分析儀之讀數。此外，Falcipain-2之 作用機制研究係利用Z_LR_AMC作為基質。產物形成係由 90 200804351 AMC之螢光來決定，以ljl Acquest (Molecular Devices)螢 光分析儀(於360nM激發；於460nM發射）來測定。 抑制作用研究 可能的抑制劑係使用中止反應讀數（終點）方法來評 估。分析係在各種濃度之試驗化合物的存在下進行。反應 開始係將酵素及基質加到含有抑制劑標有丨00% DMSO之 孔槽中。就終點分析，將E64加入反應以中止反應。劑量反 應數據係根據方程式1，以事先設定的工具擬合IC5G曲線： y^a+(b-a)/(l + (1 (f/l 〇c)d) (1) 其中y為特定抑制劑濃度X時之反應，a為最小反應值，c 為ICj〇，而d為1C⑽曲線之斜率。假設該化合物為競爭性 抑制劑，參數K]可如方程式2，由IC50計算出： I C5〇=appKj (1 + (S]/Km) (2) 其中農，S為基質濃度，尤从為米氏結合常數 (Michaelis binding constant)，而&為競爭抑制劑對游離酵 素之結合常數。為了更直接測量K〗及結合機制，吾等進行 了包括帶有動力讀數滴定基質及抑制劑之作用機制研究。 若這些動力分析之進度曲線為直線時，所測得的逮率係以 方程式3擬合： ’ FVmSI [(KM(1 + [I] /K〇+[S] (1 + [I]/aKl)] (3) 91 200804351 其中為最大速率，$ A本 為抑制劑之濃度m氏常數&時之基質濃度， ^為抑制劑對潛在的酵游離酵素之結合常數，而 你幻酵素-基質複合物之結合常數。 =進度曲線為非直線之化合物，隨時間 蛾合，練。:之特徵，則進度曲線係以方程式 [AMC]=VsH(v〇.vss)[l-exp(-k〇bst)]/kobs(4) 其中[AMC]為經過時間W形成的產物，VG為起始的反應速 率而々為最終穩定的反應速率。該U係以方程式5及 6擬合，其分別描述單步驟及雙步驟時間依賴之結合機制：

Kbs= KffO—[1]IappK,) (5)

Kbs- k0ff+kon([I]/(appK1+[l]) (6) ^PpKj=K1(l + (S]/KM) (7) 方程式7描述競爭化合物之參數K/並代入方程式5及 6，由擬合路徑產生適當的結合常數。此外，起始及最終速 率係以方程式3擬合，以進一步定義結合機制及效力。此動 力學之完整討論已有充分描述（Morrison等人，义办. Enzymo!· Relat. Sls Μοί. Bio!·，1988, 6J，20Ϊ) 〇 2)全細胞抗惡性癔原蟲活性之測定 化合物可根據描述於Sijwali S·及Rosenthal P. J·，（2004) Proceedings of the National Academy of Sciences of the 92 200804351

United States of America (PNAS) 101(13)，4384-4389 (特別是來見 ’’Measurement of Parasite Growth rates and Inhibitor Sensitivity” 第4385頁)之程序，對全細胞抗惡性癔原蟲之活性作評估；IC^ 值可如 Singh A· and Rosenthal Ρ· J·，（2001) Antimicrobial Agents and Chemotherapy 45(3)，949-951(特別是參見第 l 冊，第 95〇 頁） 中所述來計算；同步的寄生蟲可如Divo Α· Α·等人，（1985) Protozool. 32, 59-64 中所述來製備。 3)於體外模型評估抗骨腫瘤韓蒋活性 化合物可使用下列已公開的體外模型，評估其抗骨腫 瘤轉移活性：大鼠之前列腺骨腫瘤轉移模型（LiepeK.等人， (2005) Anticancer Research 25(2A)，1067-1073 及 Neudert M· 等人，（2003) International Journal of Cancer 107(3)， 468-477);小鼠前列腺癌及乳癌腫瘤轉移模型（Angelucci A. 等人，（2004) International Journal of Oncology 25(6)， 1713-1720 及 Sasaki A·等人，（1995) Cancer Research 55(16)，3551-3557);及其他評估各物種骨腫瘤轉移之模型 (Rosol T· J·等人，（2003) Cancer· 97, 748-757) 〇 3)比幸交4匕合物 應用一種化合物作為比較化合物。比較實例21為三氟乙 酸鹽，其係如上文所述來製備。此化合物之游離鹼係揭示 於 WO 2005/103012 A1 (第 124 頁，實例 15(2))。 93 200804351 比較實例21 : n’-(5|2_氛基冰較基 基)_4_丨(4·甲基-1·哌畊基）甲基]苯甲醯肼三氟_(，2-二甲基丙 熟習技術者應了解’在上文所述的酵素= 所得到的化合物游離驗分析結果預期 :：：二 試驗時所得到結果相同。這是因為在分 進饤 疋了化口物進❿式驗時之ρΗ值；該ρΗ值 合物之游離鹼與鹽之相對量。此項已由 心】听成驗化 化合物之游離鹼、鹽酸鹽及三氟乙酸鹽之 得到證實。 坪I刀析成驗中

分析結果 組織蛋白酶K 將實例1-19係行組織蛋白酶κ之酵素分析，實例Μ 則未進行此分析。已發現實例Μ9在組織蛋㈣κ 分析中具有低於1.5nM^IC5Q值。 ’、

Faldpain-2及falMEain^l^分析及全細偷公析 所有例示之化合物(實例K2G及比較實例21)係根據前 文所述之程序進行falcipainj及faicipain_3之酵素分析。 實例1-19及比較實例21係根據前文所述之程序進行 全細胞分析。實例20未進行此分析。 所有本發明例示化合物（實例1-2〇)及比較實例2〗之 falcipain-2及falCiPain_3酵素分析及全細胞分析之結果，係 如下表所示。 μ 94 200804351 falcipain-2、falcipain-3及全細胞分析活性之表 結構 實例編號 falcipain-2 falcipain - 3 全細胞 F_Kh 1 ******* ****** 氺氺氺氺 joxy 發 Ν 2 ******* ****** 氺氺氺氺 F"Kh 3 ******* ****** 氺氺氺氺 α〇χν^ F"Kh 4 ******* ****** 氺氺氺氺 F_Kh 5 ******* ****** 氺氺氺氺 f*K 6 ******* ****** 氺氺氺氺 -』Νχν皆 fK 7 ******* ****** 氺氺氺氺 FKh 8 ******* ****** 氺氺氺氺 rN〇HN 〆0 〇 9 ******* ****** 氺氺氺氺 XOO^CiX F"Kh 10 ******* ****** 氺氺氺氺 rNixapx F_Kh 11 ******* ****** 氺氺氺氺 °O^XlCN 十:H 12 ******* ****** 氺氺氺氺 F~Kh 13 ******* ****** 氺氺氺氺 ^〇Χ\：：Άν FKh 14 ******* 氺*氺氺氺木 氺氺氺氺 χχχτχγ;^ 'f~K 15 ******* ****** 氺氺氺氺 XIXVXX 。"o FKh 16 ******* ****** 氺氺氺氺 95 200804351 表格之符號 X=IC5Q 之 nM 值 X<1 ******* 1<X<2.5 2.5<Χ<15 ***** 15<Χ<150 氺氺氺* 150<Χ<250 氺氺本 250<Χ<400 *氺 Χ>400 氺 ΝΤ=未進行試驗 結構 實例編號 falcipain-2 falcipain-3 全細胞 0 〇 F OH 17 ******* ****** 氺氺氺氺 〇n〇^V 泛…Kh 18 ******* ****** 氺氺氺氺 19 ******* ****** ****** 20 ******* ******* NT xrxv、:n F OH 21 氺氺氺氺 氺氺氺 氺 相較於先前技術之比較實例21，本發明例示之化合 物在各falcipain-2、falcipain-3分析及全細胞分析中具有 更佳的活性。 96

Claims (1)

1. 200804351 十、申請專利範圍： 1.至少一種選自式I化合物之化學物質及其醫藥上可接受 之衍生物：

   I 其中 R4代表鹵素； R2代表-苯基-C^伸烷基-X、-啦啶基-苯基-Cm伸烷基-X 或_苯基-C^伸烷基-X-R/， 其中苯基視需要經一個選自函素或CF3之基取代； R/代表Z、-Cu伸烷基-Z或-C(0)Z ; X及Z獨立的代表含有一或二個氮原子及視需要含一個 氧原子之單環6-員、飽和烴基，其視需要經一個由下列 選出之基取代：CK4烷基、Cm烷基OH、OH及NRERF ; RE及^獨立的代表氬或CU4烷基。 2. 如申請專利範圍第1項之至少一種化學物質，其中R4代表 氯、>臭或蛾。 3. 如申請專利範圍第1或2項之至少一種化學物質，其中 R2代表比啶基-苯基-C^伸烷基-X或-苯基伸烷基 -X-R1，其中苯基視需要經一個選自鹵素或CF3之基取代。 4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之至少一種化學物 質，其中R2中之伸烧基為伸曱基。 5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之至少一種化學物 97 200804351 質，其中R1代表-Cw伸烷基-z。 6·如申請專利範圍第1至5項中任一項之至少一種化學物 質’其中X代表視需要經取代之派σ定或派σ井。 7·如申請專利範圍第1至6項中任一項之至少一種化學物 質’其中Ζ代表視需要經取代之哌啶、哌σ井或嗎啉。 8.至少一種由下列選出之化學物質及其醫藥上可接受之衍 生物： Ν’-(5-漠-2-氰基-4-嘧啶基)-Ν’-(環戊基甲基)_4-[(4-曱基+ 哌畊基）曱基]苯曱醯肼； Ν’_(5-溴-2-氰基-4-嘧啶基)_Ν，_(環戊基曱基)-4-[(4-羥基| 哌啶基）甲基]苯曱醯肼； Ν’-(5-溴-2-氰基-4-嘧啶基>Ν，-(環戊基曱基)-4_ {[4-(2-羥 基乙基)-1-哌畊基]甲基}苯曱醢肼； Ν’-(5·溴-2-氰基-4-嘧啶基）-N，-(環戊基曱基)-4-{[4-(1-曱 基-4-哌啶基)-1-哌畊基]曱基）苯曱醯肼； N’-(5-溴·2-氰基-4-嘧啶基)-N’-(環戊基曱基)冰[(4-丙基小 哌畊基）曱基]苯甲醯肼； N’-(5U-氰基冰嘧啶基)-N，-(環戊基曱基)_4-({4-[〇甲 基-3-哌啶基）甲基]-1-哌畊基}曱基)苯曱醢肼； 1^-(5-溴-2-氰基-4-嘧啶基)-沖-(環戊基曱基>4-{[4-(2-羥 基乙基)-1-哌啶基]曱基}苯甲醯肼； Ν^(5-溴-2-氰基_4_哺啶基)_N，_(環戊基曱基)-4- {[4-(羥基 曱基)-1-哌啶基]曱基}苯甲醢肼； N’-(5-溴-2·氰基-4-嘧啶基)-N，-(環戊基甲基）-4-{[4-(4-曱 基-1-哌畊基)-1-哌啶基]甲基丨苯甲醯肼； 98 200804351 N’-(5-氯-2-氰基-4-嘧啶基)·Ν·-(環戊基曱基)_4-[(4-甲基小 哌畊基）甲基]苯甲醯肼； 化(5-氯-2-氰基-4-嘧啶基)-：^_(環戊基甲基)-4-{[4-(4-曱 基-1-哌畊基)_1_哌啶基]甲基}苯甲醢肼； N’-(5-溴-2-氰基-4-嘲咬基）-1ΝΓ-(環戊基甲基）-4-氟 -3-{[4-(4-嗎啉基)-1-哌啶基]曱基}苯甲醯肼； Ν^(5-漠-2-氰基-4-嘴咬基)-Nf-(環戊基甲基)-4-{[4-(二乙 基胺基)-1-哌啶基]曱基}苯甲醯肼； 1 N’-(5-溴-2-氰基-4-嘧啶基)-N’-(環戊基曱基)-4-氟-3-[(4-曱 基辰π井基）甲基]苯曱酿耕； N’-(5-溴-2-氰基-4_嘴咬基)_Nf-(環戊基曱基)-4-({4-[(1-曱 基-4-哌啶基）曱基]-1-哌畊基}甲基）苯曱醯肼； N’-(5-溴-2-氰基_4_嘧啶基)-N，-(環戊基甲基)-3-[(4-曱基-1-哌畊基）甲基]苯曱醯肼； N’-(5-溴-2-氰基-4-嘧啶基)-Nf-(環戊基甲基)-4-({4-[(4-甲 基-1-σ辰啡基)辣基]-1-旅淀基》曱基)苯曱酿耕； Ν’_(5_溴-2-氰基-4-嘧啶基）-Ν’_(環戊基甲基)-4_{[4-(4-嗎 啉基)-1-哌啶基]甲基}苯曱醯肼； Ν^(5-溴-2-氰基-4·嘧啶基)-N，-(環戊基甲基)-3- {[4-(4-甲 基-1-哌畊基>1-哌啶基]曱基}苯甲醯肼； Ν、5·溴-2-氰基-4-嘧啶基）-N，-(環戊基甲基)-5-{4·[(4-曱 基小哌畊基）甲基]苯基}-3-吼啶碳醯肼。 9.至少一種由下列選出之化學物質及其醫藥上可接受之衍 生物： Ν’-(5々、_2-氰基-4-嘧啶基)_Ν，_(環戊基曱基)-4_[(4-甲基小 99 200804351 哌啡基）甲基]苯曱醢肼三氟乙酸鹽； N’_(5-溴-2-氰基-4-嘧啶基)-N’-(環戊基曱基)-4-[(4-羥基 -1-哌啶基）甲基]苯曱醯肼三氟乙酸鹽； 1^’_(5-、;臭-2-氛基-4-哺咬基)-]^’-(環戍基曱基）-4-{[4-(2-經 基乙基)-1-哌畊基]曱基}苯甲醯肼三氟乙酸鹽； 1^’-(5-漠-2-鼠基-4-11密咬基)-1<[’-(環戍基曱基)-4-{[4-(1-曱 基定基)-1-旅σ井基]甲基}苯曱酿耕三氟乙酸鹽； ]^’-(5-溴-2-氮基-4-痛咬基)-]^’-(環戍基曱基)-4_[(4-丙基-1-〇 哌畊基）甲基]苯曱醯肼三氟乙酸鹽； Ν’-(5-溴-2-氰基-4-嘧啶基)-Ν’-(環戊基曱基)-4-({4-[(1-曱基 -3-哌啶基）曱基]-1-哌畊基}曱基)苯曱醯肼三氟乙酸鹽； Ν’-(5-溴-2-氰基-4-嘧啶基)-Ν’·(環戊基曱基)-4- {[4-(2-羥 基乙基)-1-旅σ定基]曱基}苯曱酿拼三象乙酸鹽； Ν’-(5-溴-2-氰基-4-嘧啶基)-Ν’-(環戊基曱基)-4-{[4-(羥基 甲基)-1_哌啶基]曱基}苯曱醯肼三氟乙酸鹽； Ν’-(5-溴-2-氰基-4-嘧啶基）-Ν’-(環戊基曱基）-4- {[4-(4-曱 基-1-派σ井基)_1_α底u定基]曱基}苯曱酿耕三氣乙酸鹽； Ν’-(5-氯-2-氰基-4-嘧啶基)-Ν’-(環戊基曱基)冰[(4-甲基小 哌畊基）曱基]苯甲醯肼三氟乙酸鹽； Ν’-(5-氯-2-氰基-4-嘧啶基)-Ν·_(環戊基曱基)-4- {[4-(4-甲 基-1-哌畊基)-1_哌啶基]甲基}苯曱醯肼三氟乙酸鹽； N’-(5-溴-2-氰基-4-嘧啶基）-N’-(環戊基曱基）-4•氟 -3-{[4-(4-嗎啉基)-1-派啶基]甲基}苯曱醯肼三氟乙酸鹽； N’_(5-溴-2_氰基-4_嘧啶基)_N，-(環戊基曱基）冰{[4_(二乙 基胺基定基]甲基}苯甲醯肼； 100 200804351 N’-(5-溴-2-氰基-4-嘧啶基)-N’-(環戊基甲基)-4-氟-3-[(4_甲 基-1-哌畊基）曱基]苯甲醯肼三氟乙酸鹽； Nf-(5-溴-2-氰基-4-嘧唆基)-N，-(環戊基曱基)-4-({4-[(1-甲 基-4-哌啶基）曱基]·ΐ-哌啡基}甲基）苯曱醯肼三氟乙酸鹽； N’_(5_溴-2-氰基-4-嘧啶基)_N，_(環戊基甲基)-3-[(4_甲基-K 派畊基）甲基]苯甲醯肼三氟乙酸鹽； N’-(5-溴-2-氰基-4-嘧啶基)-N，-(環戊基甲基)-4_({4-[(4-甲 基小派σ井基)幾基]小0辰啶基}甲基)苯曱醯肼三氟乙酸鹽； 溴-2-氰基-4-嘧啶基)-Ν，_(環戊基甲基)_4-{[4-(4•嗎 啉基)-1-哌啶基]甲基}苯甲醯肼三氟乙酸鹽； 1^_(5_溴-2-氰基-4-嘧啶基）-沖_(環戊基甲基）_3-{[4-(4-甲 基-1-哌畊基)-1-哌啶基]甲基}苯甲醯肼三氟乙酸鹽； NL(5_溴_2_氰基-4-嘧啶基)-N，_(環戊基甲基)·5_{4_[(4_甲 基-1-哌畊基）甲基]苯基卜吡啶碳醯肼三氟乙酸鹽。 10·如申請專利範圍第i至9項任—項之至少—種化學物 質，係用於醫學治療。

   1 了種如申請專利範圍第1至9項中任一項之至少一種化 :物貝之用途’係用於製造供治㈣受半胱胺酸蛋白 抑制劑媒介之症狀之醫藥品。 啊 12 Γϊί請求項1至9項中任—項中之至少—種化學物質 % ’制於製造供治療癔疾之醫藥品。 受半胱胺酸蛋白酶抑制劑媒介的症 如任合=含-有效*之 質。 項中任一項之至少一種化學物 101 200804351 包：瘧疾之人類或動物對象之醫藥組合物，其 至少一種介如申凊專利範圍第1至9項中任-項之 王夕一種化學物質。 15.:種】!組合物，其包含如申請專利範圍第1至9項中 受之载劑化學物質與—或多種醫藥上可接 方、申睛專利範圍第1項所定義之式1化合物之 項中弋γΠ11化合2物(其中R4如申請專利範圍第1 利=C1化合物(其中r2如申請專 、中式1之定義）之反應根據下列流程所製 備0

   Π. -種製備如申請專利範圍帛i項所定義之式丁化合物之 方法，其係由對應的式XII醯肼化合物（其中R4^如 請專利範圍帛1項中式Ϊ之定義，RX為芳基自基C 伸烷基或-雜芳基-芳基_&C1_3伸烷基），藉由與式^ 化合物（該化合物為雜環基或雜環基_Ri，例如化合物 ΧΠΙ為"X”或"X-RJ”，其中”x”及，，Rj”係如申請專利&圍 第1項中式I之定義）之反應，根據下述之流程所製備。 102 200804351

   103 200804351 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的 化學式：

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