TW200804236A - Process for preparing biphenylamines via vinylanilines - Google Patents

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Alexander Straub
Thomas Himmler
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Bayer Cropscience Ag
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Description

200804236 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種製備經取代二苯基胺類之新穎方 法、新穎中間物及其製法和一種製備殺菌活性甲醯胺之方 5 法0 【先前技術】 已知二苯基衍生物可由苯基硼酸及鹵化苯基藉由
Suzuki或Stille偶合製得（參見，例如w〇 01/42223、WO 10 02/064562、03/070705、Robertson 及 Hansen(著）户〔价， 德塔基大學出版社2001，57-60)。亦已知二苯基衍生物係 耩由鹵化务基鋅與鹵化芳基反應所獲得(Bull. Korean Chem.
Soc· 2000，，165-166)。 這些方法的缺點係高製備成本。硼酸之製備必須進行 15 Grignard反應，而且經過渡金屬催化之交叉偶合(例如根據
Suzuki)需相當高量之鈀觸媒或其他觸媒（Buu· Korean Chem· Soc· 2000，W，165-166)，使用實質上等量之鋅必須 以廢棄物形式處理。此外，為活化辞需使用致癌二溴乙烷。 一特定缺點係硼酸之同偶合，其係以副反應形式發生 20 並損害產率。 亦已知二苯基衍生物係藉由炔基苯胺類與二氯噻吩二 氧化物經由Diels-Alder反應而反應獲得（參見 W0 2006/024388)。此缺點係炔基苯胺類必須以2階段製得，其 易分解且其在Diels-Alder步驟期間易進行形成2+2加成物 5 200804236 之副產物而降低產率。 因此，本發明目的係提供一種新穎經濟上可行的方 法，藉此方法可以高總產率及高純度獲得二苯基胺類。 5 【發明内容】 本發明因此提供一種製備通式（I)之二苯基胺類的方法
0) 其中 R1 係氫、氟、氯、CVCV烷基、CVCV烷氧基、CVQ-10 烧硫基或C1-C4-_烧基’ X1 係氟、氯或溴， X2 係氟、氯或溴， 特徵在於（方法A) (1)在第一階段中，式(II)之苯胺化合物係與乙烯反應，
Hal 係氯、溴或蛾， R2 係氬 6 200804236 係氫或A-CO基或保護基，或 R2與R3—起形成保護基， A 係下列基團A1至A7中之一者：
R係氫、鹵素、Ci-Cr烷基或具有1至7個氟、氯 及/或溴原子之crc3-鹵烷基， R 係氫、鹵素或cKc3-烧基， R 係氫、鹵素、Cl-C3-烷基、胺基、單-或二(cvc3_ 烷基)胺基， 10 15 20 R 係虱、鹵素、Ci-CV烧基或具有1至7個氟、氯 及/或>臭原子之C1-C3-鹵烧基， R 係鹵素、Ci-Cs-烷基或具有1至7個氟、氯及/ 或〉臭原子之C1-C3-鹵烧基， R 係鹵素、Ci-Cy烧基或具有1至7個氟、氯及/ 或〉臭原子之Ci_C3"·鹵烧基， R 係虱、鹵素、C1-C3-烧基或具有1至7個氟、氯 及/或溴原子之crc3-鹵烷基， R1 係如上所定義般， (2)在羞二階段中，因此獲得之式(III)乙烯基苯胺化合物 7 200804236 R1
m (其中R1、R2及R3係各如上所定義般，） 係與式（IV)之噻吩二氧化物反應，
其中X1及X2係各如上所定義般， 5 且 (3)在第三階段中，氧化因此獲得之式(V-a)至（V-i)之二氩 二苯基醯胺類，
8 200804236 其中11^、^以心各如上所定義般，並 (4)視情況證中，由因此獲得之式(νι)二苯基醯胺 類消去氣上保護基，
(VI) 其中 R2係氫且R3係保護基或 R2與R3 —起形成保護基， R^X1及X2係各如上所定義般。 令人驚對地’這反應順序可以良好產率由便宜起始物 製備式(I)之-本基胺類而不需進行㈣祕及s咖^反 應。相較於Μ技術，乙縣笨胺化合物與射二氧化物 竹生物之Diels-Alder反應令人弩 15 胺_应錄以地實際上係在比與乙炔苯 ^類反應低之服度下切，因此可以較佳
擇性的反應輪廓及較少所參與反應物之副反應。更A 當使用AK2-演冰氟笨基)乙醯胺、乙婦 1，1-二氧化物作為起始物時 一軋塞％ 化學式絲⑽有4卿;本刺AW村籍由下列 9 200804236
保護基亦可在氧化步驟前消去， 反順序進行[紐行步驟(4)，接著進行步ς⑶]。（），、可从相 較佳係利用所列基團各定義如 明方法。較佳、更佳及最佳定義可應用仃根據本發 之化合物中。 現特定基團
Hal較佳係氣〇 Hal 亦較佳儀德。 Hal 亦較佳儀破〇 ίο Hal更佳傜潰。 R1 較佳係氤〇 R1 R1 亦毯屋A氟，其中氟在特定化人 或5-位置上，量^^在3_或5_位置上二勿之3·、4-位置上[參見，例如式⑴]。 避^1^在5- 亦查氯，其中氯复進羞^在特定化 位置上。 口切 或5- 15 200804236 R1 R1
RJ 亦fe·隹係甲基或異丙基，其中甲基或異 特定化合物之6-位置上。 〜在 亦三氟甲基’其中三氟甲基复^在 物之4-或5-位置上。 寺疋化合 亦越係甲氧基或曱硫基，其巾甲氧基或甲 查在特定化合物之4_、5_或6-位置上。现基之复 R2與R3較佳係各盍&。 而且R2較佳係氳且 R3係A-CO-基或選自下列各者之保護基： 9-第基甲氧基幾基、2,2,2_三氣乙氧基幾基、=二、 矽烧基乙氧基幾基、u_二曱基丙氧基幾基、 -1-苯基乙氧基縣、〗·甲基小(4_聯苯基） : 15 20 ，、l，l-二甲基乙氧基幾基(其中”南基，，係= 氯）、1，1_二甲基_2_氰基乙氧基羰基、第三丁氧二 基、環丁氧基縣、1-甲基-環丁氧基·、 基幾基、乙稀氧基幾基、烯丙氧基裁基、桂皮氧 基、8-啥咐氧基幾基、队經基唆咬氧基幾基、= 幾基、對-石肖基节氧基艘基、3，4_二曱氧基_6_硝基节= ，碳基、2〆-二氯节氧基羰基、5_苯并異啐唑基甲氧基 叛，、9-蒽基甲氧基幾基、二苯基甲氧基幾基、異煙 肼氧基羰基、苄基硫羰基、N_(N，_苯胺基硫羰基)(其苯 基部分可視情況經取代）、甲醯基、乙醢基、丙醯基、 丁醯基、新戊醯基、氯乙醯基、三氯乙醯基、三氣乙酿 11 200804236 基、鄰-硝基苯基乙醯基、鄰_硝基苯氧基乙醯基、乙醯 乙醯基、3-苯基丙醢基、3-(對-經基苯基）丙醯基、2_甲 基-2-(鄰-硝基苯氧基)丙醯基、2-曱基_2_(鄰-苯基偶氮笨 氧基)丙醯基、4-氣丁醯基、鄰-硝基桂皮醯基、N_a^t 5 啶基、乙醯基曱硫胺醯基、N-苯曱醯基、烯丙基、 苯乙酮、3-乙醯氧基丙基、曱氧基曱基、苄氧基甲基、 新戊醯氧基曱基、四氫吡喃基、2,4-二硝基苯基、节基、 鄰-石肖基节基、二(對-甲氧基苯基)曱基、三苯甲基、對_(甲 氧基苯基)二苯基曱基、二苯基-4-吼咬曱基、2-曱基吼咬 ίο N’_氧化物、5,5-二曱基-3-酮基-l-環己烯基、二苯基次 膦基、一甲基硫次膦基、苯續酸苯基、鄰肖基苯續酸 苯基、2,4,6-三甲基苯磺醯基、曱苯磺醯基、甲磺醯基、 三氟曱烷磺醯基、苯磺醯基或苯乙酮基磺醯基。 而且，R2及R3與其所鍵結之氮原子較佳係一起形成4，孓 15 二苯基哼唾咐酮、N-苯二甲醢基，N-二硫破珀醢基、 N，N’-亞異丙基、亞苄基、硝基亞苄基或亞柳基。 f佳係R2為氫且 r3係選自下列各者之保護基：甲氧基羰基、2,2,2-三氯 乙氧基羰基、1，1-二甲基丙氧基羰基、丨_甲基苯基 20 乙氧基羰基、丨-甲基4-(4-聯苯基）乙氧基羰基、1，1- 二曱基-2-鹵乙氧基羰基（其中，，鹵基，，係氟或氣）、1，l_ 二曱基-2-氰基乙氧基羰基、第三丁氧基羰基、環丁氧 基羰基、1-曱基-環丁氧基羰基、卜金剛氧基羰基、乙 烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、桂皮氧基羰基、节氧基 12 200804236 羰基、對-硝基节氧基羰基、2,4-二氯¥氧基羰基、9-蒽基曱氧基叛基、二苯基甲氧基幾基、曱醯基、乙酿 基、新戊醯基、丙醯基、丁醯基、氯乙醯基、三氯乙醢 基、三氟乙醯基、鄰-硝基苯基乙醯基、乙醯乙醯基、 5 3-苯基丙醯基、3-(對-羥基苯基）丙醯基、4-氯丁醯基、 N-苯曱醯基、烯丙基、苯乙酮基、3-乙醯氧基丙基、甲 氧基甲基、T氧基曱基、新戊醯氧基甲基、四氩吡喃基、 苄基、苯磺酸苯基、2,4,6-三曱基苯磺醯基、曱苯磺醯 基、甲續醯基、三敗曱烧石黃醯基、节基石黃醢基、苯乙酮 10 基磺醯基。 而且，R2及R3與其所鍵結之氮原子更佳係一起形成N-苯 二曱醯基，N，N’-亞異丙基、亞苄基或硝基亞苄基。 最佳係R2為氫且 R3 係選自下列各者之保護基：曱氧基羰基、三氯乙氧基 15 羰基、U-二曱基丙氧基羰基、第三丁氧基羰基、甲 醯基、乙醯基、新戊醯基、氯乙醯基、三氯乙醯基、三 氟乙醯基、乙醯乙醯基、苯曱醯基、甲磺醯基、曱苯磺 醯基、苯基續醢基。 A 較佳係 Al、A2、A3、A4 或 A5 〇 20 A 更佳係A1或A2。 R5 較佳係甲基。 R6 較佳係蛾、曱基、三氟曱基或三氟甲基。 13 200804236 R6 f佳係曱基、三氟曱基或三氟曱基。 R7 較佳係氫、氟、氯或曱基。 R7 f佳係氮或氟。 5 R8 較佳係氫、氯、甲基、胺基或二1^基胺基。 R8 f佳係曱基。 R9 敕佳係曱基、二氟曱基或二鼠曱基 10 R10 R10 較佳係氯、漠、蛾、甲基、二氟ψ基或三象甲基 更佳係碘、二氟曱基或三氟曱基。 R11 鲛佳係溴或曱基。 15 R11 f佳係曱基。 r12 r12 鲛佳係曱基或三氟曱基。 f佳係曱基或三氟曱基。 20 X1 車交佳係氟。 X1 亦較佳係氯。 X1 亦較佳係溴。 X2 鲛佳係氟〇 14 200804236 x2 亦較佳係氮。 X2 亦較佳係溴。 根據本發明方法A較佳係提供式(I-a)之二苯基胺類
其中X1與X2係各如上所定義般。 所用較佳起始物係式（ΙΙ-a)之苯胺化合物
其中 10 R4 係氫、CVCV烷基或CKC4-烷氧基，且 Hal 係如上所定義般。 在式(ΙΙ-a)之苯胺化合物中，Hal具有上列較佳及特佳 定義。 15 R4 較佳係氫、曱基、乙基、異丙基、第三丁基、甲氧基、 乙氧基、異丙氧基或第三丁氧基。 R4 更佳係曱基、第三丁基、曱氧基或第三丁氧基。 15 200804236 R4 最佳係甲某〇 實施根據本發明方法Α時，部分欲用作第一階段之起 始物的式（II)苯胺化合物係已知物或可藉已知方法獲得[參 5 見，例如 Synlett，2003，（14)，2231; Reel. Trav· Chim· Pay，Bas· 1964，S3，1142 ; J· Het· Chem· 1969，6，243]。 實施根據本發明方法A時，部分欲用作第二階段之起 始物的式（III)乙烯基苯胺化合物係新穎的（在R1為氟的情 況下）並同樣形成本申請案專門技術之一部分。式（III)之乙 1〇 烯基苯胺化合物係藉由根據本發明方法A之第一階段獲 得。 實施根據本發明方法A時，欲用作第二階段之起始物 的式(IV)噻吩二氧化物係已知物[參見，例如J. Org. Chem· 1961 > 26 ^ 346-351 ； J. Fluorine Chem. 1998 > 88 ^ 143-151 ； is J· Amer· Chem· Soc.2000，/22，2440-2445]。 個別反應階段之說明： 第一階段 2-溴苯胺化合物及鹵化芳基與乙烯之偶合(Heck反應） 2〇 原則上係已知的（參見，J· Heterocyclic Chem. 1989，26， 1405 ; Org· Process Res· Develop· 2002，<5,67; Angew· Chem· 1998,770，492 ; J· Het. Chem· 1990，27, 1419; J. Org. Chem· 1978，W，2454) 〇 根據本發明方法A之第一階段係在過渡合屬或貴金屬 16 200804236 觸媒的存在下，較佳係在鈀觸媒，例如Pd(OAc)2、Pd(OH)2、 PdCl2、Pd(acac)2(acac=乙醯基丙酮鹽）、Pd(N03)2、Pd(dba)2、 PdzdbaWdba^二亞苄基丙酮）、二氯雙（三苯基膦）鈀（ιι)、 Pd(CH3CN)2Cl2、肆（三苯基膦)把(0)、Pd/C或把奈米粒子的 5 存在下進行。 根據本發明方法Α之第一階段係在無機成有機鹼的存 在下進行。有機驗的實例係二乙基胺、二丙基胺、二丁基 胺、二壤己基胺、喻咬、二乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、 DBU、DABCO。無機驗的實例係乙酸鉀、乙酸鈉、碳酸钟、 ίο 碳酸鈉、第三丁醇卸、第三丁醇鈉、第三戊醇鈉。較佳係 三乙基胺、三丁基胺、乙酸鈉及乙酸鉀。 根據本發明方法A之第一階段係可在有或無配仲基的 添加下進行。配位基的實例包括三芳基膦、二芳基烷基膦、 二芳基膦、二烷基膦、二烷基芳基膦、三烷基膦、二芳基(二 15 烧胺基)膦及芳基雙（二院胺基)膦。較佳實例包括三(鄰-曱苯 基)膦、三苯基膦、二苯基環烧基膦、二_及三(環烧基)膦、二 金剛烧基膦、二降福基膦、二-第三丁基膦、二環己基膦、二 金剛烧基丁基膦、三烧基亞構酸醋及BINAP(BINAP=2,2，-雙 (二苯基膦基)-1，Γ-二萘）。亦可使用所提配位基之混合物。特 20 佳係三（鄰-曱苯基)膦、三苯基膦、二苯基甲基膦、二苯基新 盖基膦、ΒΙΝΑΡ及這些膦之混合物。 金屬與配位基間之莫耳比的變化範圍寬廣；較佳係以 1-6當量進行。 該等配位基係以所需莫耳比之所需量加入該反應混合 17 200804236 物中’其中該反應混合物包含不含配位基的觸媒前驅物， 例如鈀鹽如PdCl2或Pd(OAc)2;或使用已包含該配位基之 錯合物，例如二氯雙（三苯基膦）把⑼或肆（三苯基麟")鈀 (0)，而且視情況可加入相同或另一配位基直到已達到所需 5 莫耳比。 ” 當根據本發明方法A之差二係在水的存在下進行 時，亦可使用芳族經取代而使所形成之鈀錯合物的水溶性 增加之三芳基膦。此類取代基可為（例如）磺酸基、鲮基、膦 酸基、鱗基、全烷基銨基、羥基及聚醚基。 1〇 亦了使用四烧按鹽如》臭化四丁基錢、乙酸四丁基按、 芳基4P-X(其中芳基係苯基或鄰-曱苯基且X係氯或漠）。 有用的配位基亦為（例如）EDTA、經取代二氮雜丁二烯 或1，3-雙（芳基)味峻破稀。 根據本發明方法A之复二係在溶劑或溶劑混合物 15 中進行。實例包括N，N-二烷基烷醯胺，例如N_甲基吡嘻咬 酮、二曱基曱醯胺及二曱基乙醯胺、酮類如丙酮、二乙基酮、 曱基乙基酮及甲基異丁基酮、腈類，例如乙腈及丁腈、醚類， 例如二曱氧基乙烷(DME)、四氫呋喃(THF)、2-甲基-THF及二 噚烷、醇類，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇及異戊醇、 2〇 水、碳酸乙烯酯或碳酸丙烯酯。 根據本發明方法A夂盖二階段一般係在範圍從2(TC至 150C，較佳係範圍在50°C至130°C之溫度下進行。實施根 據本發明方法A第一階基時，1莫耳通式(II)之苯胺係使用 一般過量之乙烯(3-120巴）及介於o.ooi與1〇莫耳％間之過 18 200804236 渡金屬觸媒和0·5至10莫耳鹼。 第一階段之產物亦可藉由（例如）Lindlar觸媒的幫助還 原参鍵而由2-炔基苯胺化合物獲得。 5 第二階段 迄今，唯有部分烯類與四氯噻吩u-二氧化物之反應曾 描述過（J· Org· Chem· 1980，，856)。 根據本發明方法A之第二階段一般係在介於20。〇與 15〇t：間之溫度下進行。該溫度係經選擇以儘可能的低以避 1〇 免副反應及反應物分解，但高得足使反應足夠快速地進行。 根據本發明方法A之第二階段之實施較佳徭在溲齊丨的 存在下進行。 實施根據本發明方法A之第二階段時，可用的溶劑 係·脂族及芳族煙類、氯烴類、腈類、醇類、酮類、醚類、 15 醢胺或酯類。特定實例包括：曱苯、二曱苯、曱基環己烧、 莱、十氫萘、四氫萘、氣苯、二氯苯、硝基苯、硝基曱苯、 丁腈、異戊腈、環己_、乙二醇單乙基醚、苯甲醚、二甲基甲 醯胺、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯。較佳係使用甲苯、 二曱苯、丁腈或異戊腈。 20 為了最小化式(IV)之噻吩二氧化物之二聚合作用，最初可 將式(III)之乙烯基苯胺裝入溶劑中並計量送入式(IV)之噻吩二 氧化物。 每莫耳式(III)之乙烯基苯胺可使用〇·5莫耳至1.5莫耳， 較佳係0.9莫耳至ι·25莫耳之式(IV)噻吩二氧化物。雖然，一 19 200804236 般使用約等莫耳量之式(ιν)噻吩二氧化物。該產物係藉由慣用 有機化學方法，例如藉由結晶純化。 第三階氣 5 將二氫階段氧化成芳族可藉由氧化觸媒的幫助以氧化 劑進行或藉由氧化劑與適合氧化觸媒之組合進行。觸媒包 括貴金屬觸媒如Pd、Pt、銦、铑。該等貴金屬可存在於支 撐材料上’例如活性碳、Al2〇3或矽膠上或呈奈米粒子形 式。其可單獨使用或以混合物形式使用。可建議添加其他 1〇 金屬如Fe、Co、Ni、Cu、Ag、V、Μη，其中該等金屬可 呈金屬形式或鹽形式，例如鹵化物、硫酸鹽、硝酸鹽或乙 酸鹽形式。 亦可使用呈金屬形式或鹽形式，例如鹵化物、硫酸鹽、 硝酸鹽或乙酸鹽形式之金屬如Fe、Co、Ni、Cu、Ag、V、 15 Mn以及錮鈒磷酸作為氧或空氣驅動芳族化作用之觸媒。 姻飢璘酸（如Η5[ΡΜ〇1()ν204()]·32·5Η20)可如文獻所述 般製得(Price，Anal· Chem· 1963，35，595)並固定在支撐材 料上’例如活性碳上（Neumann，r，Appi catalysis A :
General 1998 ’ /72，67 ; J· Org· Chem. 1991，分，5707)。 20 同樣可建議添加氫接受劑。原則上，可用系統係所有 可吸收氣之系統，例如硝基芳族如硝基苯或瑣基甲苯、烯 類如壞戊烯或環己烯、丙二酸二乙酯、順丁烯二酸酐、四 氫萘或乙炔類甲基丁炔醇。 可用氧化劑之實例包括高錳酸鉀、錳酸鋇、二氧化錳、 20 200804236 一氧化碼、過碘酸鈉、乙酸鉛(IV)、鉬酸銨、過氧化氫、過 硫酸鹽如過硫酸氳鉀、活性碳、硫、氧、苯職，例如苯并 笨職、氯冉、2,3-二氯-5,6-二氰基-對-苯并苯醌(PDQ)、四 氰基乙稀、硝酸、石肖酸醋、石肖酸鈽銨、氮化第三丁基、氮 氧化物、KJelXCN)6]或電化學方法。氧化劑視情況可原位 再循環利用。 可用溶劑包括所有在該等條件下呈惰性之溶劑，例如 脂族及芳族煙類、氯烴類、腈類、醇類、酮類、醚類、醯胺 或酯類。特定實例包括甲基環己烷、莱、十氫萘、四氫萘、 氯本、一氣苯、硝基苯、石肖基甲苯、甲苯、二甲苯、乙酸、 丙酸、乙腈、丁腈、異戊腈、二曱基曱醢胺、乙酸乙酯、乙酸 異丙知、乙酸丁酯、N-甲基σ比洛咬酮、n，N-二甲基乙醯胺、 乙二醇單乙基醚、甲基第三丁基醚、笨甲醚、丙酮、曱基異 丁基_、醇類或水。亦可使用溶劑混合物。較佳係使用甲苯、 二曱笨、丁腈或異戊腈。 視氧化劑而定，使用溫度係介於-HTC與200°C之間。 為定篁轉化必須使用以氧化當量計至少等莫耳量之氧化 劑。在某些情況下，可能需要高達10個當量。在觸媒情況下， 0.01至10莫耳％—般係足夠的。 方族化反應之實例可在文獻中找到（例如，Org Lett. 2002 ’ 和 2557 中之·«基笨/分子 f$ ; Synth. Comm 1996， %，4633 中之 pd)。 21 200804236 氮上之特定保護基係藉由慣用方法消去(參見，例如T.w Greene，P.G.M. Wuts，有機合成之保護基，第3版，紐約， Wiley&Sons，1999) 〇 當所用起始物係式(Π-a)化合物，氮上之保護基[_c卜 可藉已知方法在鹼性或酸性條件下消去（參見，例如τ w Greene，P.QM· Wuts，有機合成之保護基，第3版，· Wiley&Sons，1999)。 、、巧’ 除非另外陳述，根據本發明方法八之 10 15 物。式（）之—本基胺_製備活性_成分之錢值的中間 例如，可藉由方法B製備式（ντ WO 03/070705) 備式⑽)之设菌活性曱酿胺(參見
(VH)
其中 R1 X1 X2 A 係氫、氟、氯、CpC」γ A r, 烧硫基或CKV函烷基;^、广C4_炫氧基、Cl%_ 係氣、氣或演， 係氟、氯或溴， 係下列基團A1至A7中之一者： 22 200804236
R6 R7 R8 係氫、幽素'CrCV烧基或具有1至7個 或演原子之cvc3·銳基， 係氫、鹵素或烧基， 係氫、 胺基， 鹵素、Ci-cv烧基、胺基、單 或二(cvc3-烧基) R9係氫、齒素、Cl-c3-烧基或具有 或溴原子之Ci-Cy鹵烷基， 10 15 R係齒素、C1-C3_烧基或具有1至7個氟、氯及/或溴原 子之C1-C3-鹵娱》基， R 係自素、Ci-C3-烧基或具有1至7個氟、氯及/或溴原 子之Ci_C3"·鹵姨》基’ R 係氫 '鹵素、Ci-CV烧基或具有1至7個氣、氯及/ 或溴原子之crc3-鹵烷基， 其中該方法B包括 (1) 41一階段中，式(II)之苯胺化合物係與乙烯反應，
㈣ 23 200804236 其中
Hal 係氯、溴或碘， R2 係氫 R3 係氩或A-CO基或保護基，或 5 R2與R3—起形成保護基， R1與A係各如上所定義般， (2)在第二階段中，因此獲得之式(III)的乙烯基苯胺化合物
10 (其中R1、R2及R3係各如上所定義般，） 係與式(IV)之噻吩二氧化物反應， 其中X1及X2係各如上所定義般， 及
24 200804236 氫 (3)在中，氧化因此獲得之式(v_a)至 一本基酿胺， R\
(4)視情況在篇四階段Φ，由因此獲得之式(VI)之二笨笑醯 胺類消去氮上之保護基， 土
X2 m R2係氫且R3係保護基或 R2與R3 —起形成保護基， R、X及X2係各如上所定義般， 25 10 200804236 並 (5)視情況在弟五1¾ k中’因此獲得之式(I)二苯基胺類
(其中R1、X1及X2係各如上所定義般，） 係與式(VIII)之羧酸衍生物
(其中 A 係如上所定義般，且 γ 係i素或羥基，） 10 視情況在觸媒的存在下，視情況在縮合劑的存在下， 視情況在酸結合劑的存在下並視情況在稀釋劑的存 在下反應。 15 發明利用所列基團各定義如下之起始物實施根據本 較佳、更佳及最佳定義係應用在所有 出現特定
Rl2、=、A、2R、R2、r3、R5、R6、R7、R8、R9、R1。、R11 、及X具有上列較佳、更佳及最佳定義。 Y 敫進A氯或羥基。 之
方法B之羞」二至羞^階段相當於根據本發明方法A 26 200804236 二至ϋ」包階段並依照上列描述進行。 實施根據本發明方法Β時，欲用於盖上禮^中作為起 始物之式（VIII)之羧酸衍生物係已知物或可藉由已知方法 獲得（參見 WO 03/066609、WO 03/066610、ΕΡ-Α 0 545 099、 5 Ερ-Α 0 589 301、ΕΡ-Α 0 589 313 及 US 3,547,917)。 可用於實施根據本發明方法Β之第5階段的稀釋劑包 括所有惰性有機溶劑。這些溶劑較佳係包括脂族、脂環及 芳族烴類，例如石油醚、己烷、庚烷、環己烷、曱基環己 烷、苯、甲苯、二曱苯或十氩萘；鹵化烴類，例如氯苯、 1〇 一氯笨、二氣曱烧、氯仿、四氯曱烧、二氯乙烧或三氯乙 燒，醚類如二乙醚、二異丙基醚、曱基第三丁基鱗、甲基 第三戊基醚、二畤烷、四氫呋喃、12-二曱氧基乙烷、u· 一乙氧基乙烧或苯曱酸；酮類如丙_、丁_、甲基異丁基 酮或環己酮；腈類，如乙腈、丙腈、正-或異-丁腈或苯甲腈； 15 酿胺類如N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基曱 醯苯胺、N-曱基吡咯啶酮或六曱基磷醯胺；其與水或純水之 混合物。 根據本發明方法B之視情況係在適合酸接受 劑的存在下進行。可用的酸接受劑包括所有慣用無機或有 2〇 機鹼。這些鹼較佳係包括鹼土金屬或鹼金屬氫化物、氫氧 化物、醯胺、烷氧化物、乙酸鹽、碳酸鹽或碳酸氫鹽，例 如氫化鈉、胺化鈉、二異丙基胺化鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、 第三丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙酸鈉、碳酸鈉、碳 酸鉀、碳酸氳鉀、碳酸氫鈉或碳酸銨及三級胺類如三甲基 27 200804236 胺、三乙基胺、三丁基胺、N，N二甲基苯胺、n，n_二甲基 苄基胺、咄啶、N•甲基哌啶、N_甲基嗎福啉、N，N_:甲基胺 基吡啶、二氮雜二環辛烷(DABCO)、二氮雜二環壬烯(DBN) 或二氮雜二環十一烯(DBU)。 10 15 20 根據本發明方法B之p身段視情況係在適合縮合劑 ，存在下進行。可用的此類縮合劑包括所有慣用於此類醯 胺化反應之縮合劑。實例包括酸鹵化物形成劑如光氣、三 漠化礙、三氯化鱗、五氣化磷、氧氣化鱗或亞硫醯氣；酸 奸形成劑如氯甲酸乙醋、氯甲酸甲醋、氯甲酸異丙醋、氣 曱酸異丁 S曰或甲烧續醯氯；碳二酿亞胺如n，n，_二環己基碳 二酿亞胺(DCC)或其他慣用縮合劑，如五氧化鱗、㈣酸、 N，N’-羰基二咪唑、2-乙氧基_N•乙氧基美 «(EEDQ)、三苯基膦/四氯化碳或六氟鱗酸演二比錢^至。 根據本發明方法B之^^視情況係在觸媒的存在 下進行。實例包括4_二甲基胺基艰唆、〗_經基苯并三 甲基甲醯胺。 實施根據本發明方法B之^1&時，反應溫度可在 極寬範圍内變化。-般係使用（^至15G。 使用（TC至8(TC之溫度。 又孕又佳係 為實施根據本發明方法B之^ 合物，每科式(VII)之㈣射物-般係❹〇.8H 耳，較佳係0.8至8莫耳之式(1)二苯基胺。 、 根據本發明用於製備二苯基胺類及 甲醢胺之方法係以實例方式描述於下，其進== 28 200804236 但該等實例不應以有限方式解釋之。 【實施方式】 製備實圾
含有1莫耳％Pd觸媒及三（鄰·甲苯基)鱗/pd=2之第一工作實
在165.8克(0.714莫耳)2_溴+氣乙醯苯胺及1446吞(2
過據混合物H欠6〇毫升之DMF清洗前物兩次並在較 15低壓力及65 C下療發濃縮濾液。將殘留物溶於6〇〇毫升乙酸 ^酯中並攪狀，再度拙氣賴、料雜成份。以每次200 笔升之水清洗濾、液3次並蒸發濃縮之。這獲得以·5克純度為 92.7%(GC)(產率為理論值之9〇·9%)的目標化合物。在7〇ζ^ 下，將這溶於330毫升甲苯中，冷卻之，抽氣過遽之並以每 20 次50宅升之曱苯清洗3次。這獲得1〇2·7克細微晶體殘留物(純 29 200804236 度為98.8%(GC);產率為理論值之79.2%)的目標化合物，其 熔點為 110]12t：。4 NMR(400MHz ; d6-DMSO): d=2.0(s，3H， 乙基)，5.37(d，1H，CH2)，5.轉，1H，=CH2)，6.83(dd，1H， CH)，7.1，7·35, 7.48(3m，3xlH，芳族)，9.54(s，1H，NH)。 含有Q.5莫耳。/^^觸媒及三笨基膦之工作實例 在769·5克(純度為99·5%)(3·3莫耳，(2_溴冰氟苯基）乙 醢胺及667克(6.6莫耳)三乙基胺溶於5·5公升DMF之混合物 中加入17.48克(66毫莫耳)三苯基膦及17.48克(16毫莫耳）乙 酸鈀(II)，並在高壓釜中75巴之乙烯壓力及1〇(rc下攪拌混合 物7·5小時。接著，抽氣過濾混合物，以每次25〇毫升2DMF 清洗殘留物三次。母液中目標產物之產率為理論值之 87·2%(相對於標準品）。濾液與〇·5克兒茶酚摻混並在3·5_5釐 米/加熱浴溫58。(：下蒸發濃縮之。殘留物與4公升甲苯在s〇°c 下攪拌4次並在熱時經3厘米高之矽膠層吸收。蒸發濃縮濾 液至1·2公升，隨攪拌冷卻至〇。〇並在冷時抽氣過濾之。殘留 物在該表面上與480毫升之甲基-環己烷攪拌並抽氣過濾之。 以400毫升甲基環己烷重複此步驟。這藉由MCH作用（ΐν^ΐ^ front)而無使其沉澱於MCH的優點以將溶於剩餘曱苯中之不 純物移出濾餅。獲得產率為74%且純度為93%和熔點為 110-112 C之目標產物。 含有0.25莫耳％Pd觸媒及三苯基膦之第二工作實例 在7·65克(33毫莫耳)尽(2-溴冰氟苯基）乙醯胺及6.饨克 30 200804236 (66毫莫耳)三乙基胺溶於55毫升DMF之混合物中加入86.56 毫克(〇·33毫莫耳)二苯基膦及18 52毫克(〇·〇83毫莫耳）乙酸把 (II)，並在高壓釜中30巴之乙烯壓力及ii〇°c下攪拌混合物16 小時。接著’抽氣過濾混合物，以每次10毫升之DMF清洗 殘留物兩次並在較低壓力及65下蒸發濃縮濾液。將殘留物溶 於乙酸乙酯中並再次經由Celite過濾掉不溶組成份。濾液接著 與10毫升之水搖晃1次，然後再與1〇毫升飽和NaCl水溶液 搖晃一次，乾燥之並蒸發濃縮之。這獲得5.37克純度為 95.1%(GC)之目標化合物，其相當於理論值之86〇/❻的產率。 含有0,25莫耳％?(1觸媒及作為驗之NaOAc之第三工作實例 在7.65克(33愛莫耳)尽(2-漠-4-氟苯基）乙酿胺及5.41克 (66毫莫耳）乙酸鈉溶於55毫升DMF之混合物中加入86.56 毫克(〇·33毫莫耳)三苯基膦及18·52毫克(〇·083毫莫耳）乙酸鈀 (II)，並在高壓釜中30巴之乙烯壓力及11〇。(：下攪拌混合物16 小時。接著’抽氣過濾、混合物，以每次1〇毫升之DMF清洗 殘留物兩次並在60°C下蒸發濃縮濾液。將殘留物溶於乙酸乙 酯中並再次經由Celite過濾掉不溶組成份。濾液接著與1〇毫 开之水搖晃1次’然後再與1〇毫升飽和NaCl水溶液搖晃一 次，乾燥之並蒸發濃縮之。這獲得5.31克純度為96.6%(GC) 之目標化合物，其相當於理論值之87%的產率。 ~2_· 一亂每己-2,4-二稀-1-基）·4-氟笨基1乙酿 藤 31 200804236
第一工作實例 使5〇克(0.4莫耳；純度為98.8%)N-[(4|2•乙烯基)苯 基]乙酿胺及53.5克(1.05當量；0.288莫耳，純度為99 6%) 之3,4-二氯噻吩1，1-二氧化物懸浮於1公升甲苯中，加熱至 62°C後獲得-12%反應物溶液。纟62°C下齡混合物22小 時。濾掉不溶物並蒸發濃縮混合物。殘留物與6〇〇毫升石油 醚擾拌並抽氣過濾之。產里為81·4克(理論之9〇%，純度為 91.4%GCMS/FID)。熔點為 11 〇- i i 6。〇。 、又、、 第二工作實例 在68_7〇C下6克(32毫莫耳；純度為95 7%)之尽[(4_氧 -2-乙稀基)苯基]乙醯胺溶於25毫升曱苯之溶液中由已冷卻 至饥之滴液漏斗以3小時隨著授拌逐滴加入一 a克(33 3 15毫莫耳，純度為".4%)之认二氯嗔吩u-二氧化物溶於60 毫升絕對甲醇之溶液。在7(TC下授摔混合物3 5小時。在較 =力下除去溶，獲得總量lu克之_，其仍包含15% 笨。產率為理論值之87%，純度為75%((3(>ms)。Ih 麵⑽驗獅漏)：^、M，乙酿基)，2μ 2 · 2〇 2H，CH2)，4〇4(m，1H，=CH)，6.l3(d，1H，=CH)，6.27(t，1H， 32 200804236 =CH)，7·05_7·2(πι，2H，2 芳族)，7.21-7.31(m，1H，芳族)，9.44(s 1H，NH) 〇 氟二笨基-2-某）乙醯胺
5 含Μη02之第一工作實例 10·66克(26·65亳莫耳；純度為75%)之糾2-(3,4_二氯環 己-2,4_二埽基)·4·氟苯基]乙醯胺溶於200毫升甲笨之溶 液在95。〇下隨著攪拌以10小時與總量為16.4克（187毫莫 耳，純度為99.4%)之二氧化錳分次摻混，在仍溫熱時經由 ίο Celite抽氣過濾混合物，以甲苯重複清洗Ceme並蒸發濃縮所 合併之有機溶液。這獲得8 7克(相對於標準品之純度為57%， 產率為62.9%)之目標化合物。 含Pt之第二工作實例 15 〇·82 克(2·39 毫莫耳；純度為 87.5%)之 #_〇(3,4_二，浐 己=，扣二烯基)_‘氟苯基]乙醯胺溶於20毫升丨，2_二，^ 之浴液與1莫耳％鉑觸媒（1%pt/c，5〇%水_濕氣 ，笨 確酸銀及〇·332毫克之四氳萘摻混並在16〇。〇下 毫克 小時。經Celite過濾、混合物並以乙酸乙醋清洗之，、見，12 20力下蒸發農縮析出物。這獲得〇·64克結晶(相對於梗^低壓 33 200804236 HPLC純度為85.6%，產率為理論值之77%)。 含Pt之第三工作實例 22毫莫耳(7.5克；純度為87·5%)之沁[2-(3,4_二氣環己 -2,4-二烯_1_基）-4·氟苯基]乙醯胺與I?克（2莫耳 %)l%Pt/C(50%濕氣）、5 莫耳％(199 毫克）之 Cu(OAc)2 及一 §里（2.89克）四氫秦在137克DCB中160〇C下攪拌3.5小時 並在開始時蒸掉水。經Celite過濾混合物，以乙酸乙酯清洗 之並在較低壓力下濃縮之。產量為3.5克結晶(理論值之72%)。 含Η5[ΡΜο10ν2Ο40]之第四工作實例 1·適蓋皇i: 1當量之M0O3及〇·5當量之NaV〇3與一些85% 磷酸在水中摻混並煮沸8小時。以濃HC1酸化後，接著以 醚萃取之，濃縮含醚相並在乾燥箱中乾燥殘留物。將觸媒 (H5[PMo10V2〇4〇])溶於曱醇中，與適當量之活性碳摻混並蒸 發濃縮之。 2·紐牝:27·5克(80·9毫莫耳，純度為88%)之^[2_(3+二 氣環己_2,4-二烯小基)冰氣苯基]乙醢胺溶於450毫升之 甲苯的溶液隨著攪拌與30克5%載於活性碳上之聚酮基 釩酸鉬（0·65毫莫耳= 1·5克純觸媒，〇·8莫耳％)摻混並在 l〇〇°C下攪拌16小時。在7(TC下經Celite過濾混合物，以 溫曱苯清洗四次並蒸發濃縮之。這獲得純度為86%且產率 為87%之目標產物。 34 200804236 Μ 4 : 氟二笨某-夂胳
—在6.3克(〇.〇2莫耳；純度為95%)之#_(3，,4，二氯_5_氟 二苯基基）乙醯胺與12毫升之2_甲氧基乙醇的懸浮液中加 入0.08莫耳約45%氫氧化鉀水溶液。將混合物加熱至1〇〇。〇， 授拌4小時並冷卻之’織在較低壓力下蒸掉溶劑。殘留物 與水-起祕並以甲苯重複萃取之。乾燥並蒸掉曱苯後， 獲传4.8克(產率為理論值之％取3，，4’·二氯-$-氣二苯基 -2-胺的棕色固體。溶點：58。〇。
使782毫克(3毫莫耳；純度為98 3%)之3，，4，-二 二苯基-2.胺及6G6毫克(3毫莫耳，純度為％ 3%)之 = 甲基H-甲基-1如比唾< 甲醯氯溶於6毫升曱笨中[ 15 110°C下攪拌混合物1小時。混合物在下與2〇 基環己炫摻混並過濾所沉殿之結晶。這獲得1157克(n 35 200804236 96.7% ;產率為理論值之 90%)logP(pH2.3)=3.33 之 ΛΜ；3’,4，-二氣-5 -氣二苯基-2-基)-3-(二氣甲基)-1-曱基-1//-。比嗤-4-曱 醢胺。 5 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 36

Claims (1)

  1. 200804236 十、申請專利範圍： 1. 一種製備通式(I)之二苯基胺類的方法
    其中 R1 係氫、氟、氯、CVCV烷基、Ci-CV烷氧基、CVCr 烧硫基或烧基’ X1 係氟、氯或溴， X2 係氟、氯或溴， 特徵在於（方法A) (1)在第一階段中，式(II)之苯胺化合物係與乙烯反應，
    10 其中 Hal係氯、漠或峨， R2係氳 R3 係氫或A-CO基或保護基，或 R2與R3—起形成保護基， A 係下列基團A1至A7中之一者：
    37 15 200804236 R 係h-cv烧基， 係虱、_素、Ci-C3-烧基或具有1至7個氟、氯 7及/或溴原子之crc3-鹵烷基， R 係氫、鹵素或Crc3-烷基， R係氫、鹵素、Ci-C3-烷基、胺基、單-或二(CVCV 烷基)胺基， r9係氫、鹵素、crc3-烧基或具有i至7個氟、氯 10及/或溴原子之Ci_c3_鹵烷基， R係鹵素、CrC3_烷基或具有1至7個氟、氯及/ 11或漠原子之鹵烷基， R係鹵素、CrCr烷基或具有1至7個氟、氯及/ 或漠原子之CVC3-鹵烷基， R 係氫、_素、C1-C3-烷基或具有1至7個氟、氯 1及/或溴原子之Crc3-鹵烷基， R1係如上所定義者， (2)在中，因此獲得之式(111)乙烯基苯胺化合物
    (其中R〗、R2及R3係各如上所定義者，） 係與式(IV)之噻吩二氧化物反應 200804236 其中x及x係各如上所定義者， 及 ， (3)在中，氧化因此獲得式 二苯基醯胺類， 、7 a R\
    R\
    气
    其中R1、R2、R3、X1及X2係各如上所定義者，並 (4)視情況在中，由因此獲得之式(VI)二苯基醯 胺類消去氮上保護基 &
    m 其中 R2係氫且R3係保護基或 39 10 200804236 R2與R3—起形成保護基， R1、X1及X2係各如上所定義者。 2.根據申請專利範圍第1項之方法，特徵在於所用起始物 係式（ΙΙ-a)之苯胺化合物，
    其中 R4 係氫、CVC4-烷基或CrC4-烷氧基，且 Hal係如上所定義者。 3. —種製備通式(I)之二苯基胺類的方法
    其中 R1 係氳、氟、氯、CrC4-烷基、CrC4-烷氧基、CrC4-烷硫基或CVCri烷基， X1係氟、氯或溴， 15 X2係氟、氯或溴， A 係下列基團A1至A7中之一者： 200804236
    R5係cKc3-烧基， R 係氫、鹵素、CrCr烧基或具有1至7個氟、氯及/ 或溴原子之Ci-CV鹵烷基， R 係氣、_素或C1-C3-烧基’ R 係氳、鹵素、Q-CV烧基、胺基、單_或二(crc3-烧 基)胺基， R 係氫、鹵素、CrC3_烧基或具有1至7個氟、氯及/ 或〉臭原子之Ci-C3·鹵烧*基’ RlG係鹵素、CVC3-烧基或具有1至7個氟、氯及/或溴 原子之CVCV鹵烷基， R 1係鹵素、CKC3-烷基或具有1至7個氟、氯及/或溴 原子之CrC3-鹵烷基， R 係氫、鹵素、Crc3-烷基或具有1至7個氟、氯及/ 或溴原子之CKC3-鹵烷基， 其中該方法B包括 (1)在AzA段中，式(II)之苯胺化合物係與乙烯反應，
    其中 Hal係氯、溴或蛾， 200804236 R2 係氫 R3 係氫或A-CO基或保護基，或 R2與R3—起形成保護基， R1與A係各如上所定義者， 5 (2)在第二階段中，因此獲得之式(III)乙烯基苯胺化合物 R\ 少、 _ (其中R1、R2及R3係各如上所定義者，） 係與式(IV)之噻吩二氧化物反應，
    其中X1及X2係各如上所定義者， 及 (3)在第三階段中，氧化因此獲得之式(V-a)至(V-i)之二氳 二苯基醢胺類， 42 15 200804236
    其中R1、R2、R3、X1及X2係各如上所定義者，並 (4)視情況在第四階段中，由因此獲得之式(VI)二苯基醯 胺類消去氮上之保護基
    其中 R2係氬且R3係保護基或 R2與R3—起形成保護基， R1、X1及X2係各如上所定義者， 並 43 10 200804236 (5)視情況在第五階段中，因此獲得之式(I)二苯基胺類
    (其中R1、X1及X2係各如上所定義者，） 係與式(VIII)之羧酸衍生物
    (其中， A係如上所定義者，且 Y係鹵素或羥基，） 視情況在觸媒的存在下，視情況在縮合劑的存在下， 視情況在酸結合劑的存在下並視情況在稀釋劑的存 在下反應。 4.根據申請專利範圍第3項之方法，特徵在於所用起始物 係式(Π-a)之苯胺化合物
    其中 15 R4 係氳、CrC4-烷基或CrC4-烷氧基，且 44 200804236 Hal 係如上所定義者。 5·根據申請專利範圍第1或3項之方法，特徵在於所用起 始物係式(II)化合物
    m a 10 15 其中 Hal 係氯、溴或姨， R1 係氫、氟、氣、CVQ-烷基、CVQ-烷氧基、CVQ-烷硫基或鹵烷基，R2 係氫，且 R3 係曱氧基羰基、三氯乙氧基羰基、1，1-二曱基丙氧 基羰基、第三丁氧基羰基、甲醯基、乙醯基、新戊 醯基、氯乙醯基、三氯乙醯基、三氟乙醯基、乙醯 乙醯基、苯甲醯基、甲磺醯基、甲苯磺醯基、苯基 磺醯基。 6· —種式(III)之乙烯基苯胺化合物， 1
    _ 其中R1係氟且R2及R3係各如申請專利範圍第1項所定 45 200804236 義者。 7· —種式(ΙΙΙ-a)之乙烯基苯胺化合物，
    (皿-E) 3 其中 R4 係氬、CrC4-烷基或CrC4-烷氧基。 8·根據申請專利範圍第7項之式(ΙΙΙ-a)之乙烯基苯胺化合 物，其中R4係曱基。 9· 一種用於製備根據申請專利範圍第6項之式(III)之乙烯 1〇 基苯胺化合物的方法，特徵在於式(II)之苯胺化合物
    (其中Hd、R2及R1係各如申請專利範圍第1項所定義者) 係與乙烯反應。 10· —種式(V-a)至(V-i)之二氫二苯基醯胺類 46 200804236
    其中R1、R2、R3、X1及X2係各如申請專利範圍第1項 所定義者。 11·根據申請專利範圍第10項之式(v-a)至(V-i)之二氫二苯 15 基醯胺類，其中 R2 係氬，且 R3 係甲氧基羰基、三氯乙氧基羰基、U-二曱基丙氧 基羰基、第三丁氧基羰基、甲醯基、乙醯基、新戊 醯基、氯乙醯基、三氯乙醯基、三氟乙醮基、乙醢乙 20 醯基、苯曱醯基、曱磺醯基、甲苯磺醯基、苯基磺醯 基。 12. —種具有下式之二氫二苯基醯胺類， 47 200804236
    其中 R4 係氬、CrC4-烷基或CVCV烷氧基，且 R1、X1及X2係各如申請專利範圍第1項所定義者。 13. —種具有下式之二氫二苯基醢胺
    14. 一種具有下式之二氫二苯基醯胺 48 200804236
    15. —種用於製備根據申請專利範圍第10項之式(V-a)至(V-i) 之二苯基醯胺類的方法，其特徵在於 (1)在第一階段中，式(II)之苯胺化合物
    (其中 Hal係氯、溴或埃， R2係氫， R3 係氳或A_CO-基或保護基，或 10 R2與R3—起形成保護基， R1與A係各如申請專利範圍第1項所定義者） 係與乙烯反應， (2)在第二階段中，因此所擭得之式（III)乙烯基茉胺化合 物 R1
    m 49 200804236 (其中R1、R2及R3係各如申請專利範圍第1項所定 義者） 係與式(IV)之噻吩二氧化物反應
    (1¥) 5 (其中X1及X2係各如申請專利範圍第1項所定義 者）。 50 200804236 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 10 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    0) 15 4
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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MX2012002301A (es) * 2009-08-31 2012-03-29 Bayer Cropscience Ag Procedimiento de tetraarilborato para la preparacion de bifenilos sustituidos.
JP2019507136A (ja) * 2016-02-18 2019-03-14 ソルヴェイ（ソシエテ アノニム） カルボキサミドの製造方法
CN108440312B (zh) * 2018-05-04 2020-05-01 江苏科技大学 一种2-(3,4)-二氯苯基-4-氟苯胺的制备方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10215292A1 (de) * 2002-02-19 2003-08-28 Bayer Cropscience Ag Disubstitutierte Pyrazolylcarbocanilide
DE102004041531A1 (de) * 2004-08-27 2006-03-02 Bayer Cropscience Ag Verfahren zum Herstellen von Biphenylaminen

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015106443A1 (zh) * 2014-01-17 2015-07-23 迈克斯(如东)化工有限公司 联苯化合物的制备及应用
CN106103404A (zh) * 2014-01-17 2016-11-09 迈克斯(如东)化工有限公司 联苯化合物的制备及应用
CN106103404B (zh) * 2014-01-17 2017-11-24 迈克斯(如东)化工有限公司 联苯化合物的制备及应用

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