TW200800172A - Use of 2-imidazoles for the treatment of CNS disorders - Google Patents

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Sabine Kolczewski
Henri Stalder
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Hoffmann La Roche
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Description

200800172 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於式I化合物：
其中： R 為氫、羥基、低碳烷基、低碳烷氧基、齒素、經鹵 素取代之低碳烷基或為4-(CH2)2C(0)-萘基； X 為或-NH-; 芳基為選自苯基、萘-卜基、萘-2-基或5,6,7,8-四氫萘_ι_ 基之芳族基團； 雜芳基為含有至少一個N* S環原子之芳族基團，其係選 自由σ塞吩-3 -基或ϋ密咬-5 -基組成之群； η 為1、2或3 ; 及其醫藥學上活性之鹽、外消旋混合物、對映異構體、光 學異構體及互變異構體形式之用途，其係用以製備用於治 療以下疾病之藥品： 抑鬱、焦慮症、雙極症、注意力不足過動症（ADHD)、壓 力相關病症、諸如精神分裂症之精神失調症、諸如帕金森 氏病（Parkinson’s disease)之神經疾病、諸如阿兹海默氏病 (Alzheimer’s disease)之神經退化性失調症、癲癎症、偏頭 痛、高血壓、物質濫，用及代謝失.調諸如飲食失調、糖尿 n7732.doc 200800172 病 '糖尿病併發症、肥胖症、血脂異常、能量消耗及同化 失調症、體溫穩定性失調症及障礙、睡眠及晝夜節律 症以及心血管疾病。 ° 【先前技術】 式I中所揭示之化合物為已知化合物，其例如描述於仍 6,268,389或下文提及之參考案中，或包括於公開化學文庫 中。 春 已發現，式I化合物對示蹤胺相關受體（trace associated recept〇r，TAARs)、尤其對 taari 具有良好的 親> 和力。 典型生物胺（血清素、去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴 胺、組織胺）作為神經傳遞素在中樞及周邊神經系統中起 重要作用[1]。其合成及儲存，以及其在釋放後之降解及再 吸收受到緊密調控。在許多病理學條件下，已知生物胺含 量之不平衡為造成腦功能改變之原因[2-5]。就結構、代謝 • 及次細胞定位而言，第二類内源性胺化合物，亦即所謂的 示蹤胺（TAs)與典型生物胺顯著重疊。TA包括對酪胺、β_ 苯基乙基胺、色胺及早魚胺，且其通常以低於典型生物胺 之含量存在於哺乳動物神經系統中[6]。 其失調與例如精神分裂症及抑鬱[7]之各種精神疾病及 例如庄思力不足過動症、偏頭痛、帕金森氏病、物質濫用 及飲食失調[8,9]之其他病況相關。 長久以來，僅基於人類及其他哺乳動物之CNS中解剖學 上離散之高親和力TA結合位點假設ΤΑϋ性受體 H7732.doc 200800172 [1〇，11]。因此，咸信ΤΑ之藥理作用經由典型生物胺之孰知 機制藉由觸發其釋放、抑制其再吸收或藉由與其受體系統 又％反應來介導[9,12,13]。隨著最近對於GpcR(即示蹤 胺相關受體，TAARs)新穎家族之若干成員的識別，此觀 點顯著改變[7，14]。在人類中存在bar基因（包括玲 假基因）且在小乳中存在i 6個基因（包括丨個假基因）。 基因並不含有内含子（其中一個例外，TAAR2含有i個内含 ⑩ 子）且彼此相鄰位於同一染色體區段上。該等受體基因之 系統發生關係符合深入的GPCR藥效團相似性比較及藥理 子資料’此表明該等受體形成三個截然不同之亞家族 [7，14]。TAAR1為在人類與齧齒動物之間高度保守之四個 基因（TAAR1-4)的第一亞類。TA經由G(Xm化TAAR1。TAs 之失调顯示為有助於例如抑鬱、精神病、注意力不足過動 症、物質濫用、帕金森氏病、偏頭痛、飲食失調、代謝失 調之各種疾病的病原學，且因此ΤΑΑΪΠ配位體具有治療該 φ 等疾病之高度潛能。 因此’對於增加關於示蹤胺相關受體之知識具有廣泛興 趣。 所用參考案： 1. Deutch，Α·Υ·及 R〇th，R.H· (1999) Neurotransmitters· In
Fundamental (第 2 版）（Zigmond，M.J.，
Bloom，F.E·，Landis，S.C·，Roberts，J.L，及 Squire，L.R· 編）’弟 193-234 頁，Academic Press ; 2. Wong，M.L.及 Licinio， J. (2001) Research and 117732.doc 200800172 treatment approaches to depression. Nat. Rev· Neurosci· 2, 343-351 ; 3. Carlsson， A.等人（2001) Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizophrenia: new evidence. Annu. Rev, Pharmacol. Toxicol. 41，23 7-260 ； 4. Tuite，P·及 Riss，J. (2003) Recent developments in the
pharmacological treatment of Parkinson's disease. Expert Opin. Investig, Drugs 12? 1335-1352 ； 5. Castellanos，F.X·及 Tannock，R. (2002) Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes. Nat, Rev. Neurosci. 3, 617-628 ； 6. Usdin，E·及 Sandler，M.編·（ 1984), the brain, Dekker ； 7. Lindemann，L.及 Hoener，M. (2005) A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family. Trends in Pharmacol. Sci. 26, 274-281 ) 8. Branchek，T.A.及 Blackburn，T.P. (2003) Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth and fact. Curr. Opin. Pharmacol, 35 90-97 ； 9· Premont，R.T.等人（200 1) Following the trace of elusive amines. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 98, 9474-9475 ； 10. Mousseau，D.D·及 Butterworth，R.F. (1995) A high-affinity [3H] tryptamine binding site in human brain. M7732.doc 200800172
Prog. Brain Res· 106, 285-291 ； 11. McCormack，J.K·等人（1986) Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system. J. Neurosci. 6? 94-101 ； 12. Dyck, L.E. (1989) Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor. Life Sci. 44, 1149-1156 ;
13. Parker, E.M.及 Cubeddu，L.X、（1988) Comparative effects of amphetamine，phenyl ethyl amine and related drugs on dopamine efflux， dopamine uptake and mazindol binding. J. Pharmacol. Exp· Ther· 245， 199-210 ； 14. Lindemann, L.等人(2005) Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors. 以 85，372-385 o 【發明内容】 本發明之目標為式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽、 外消旋混合物、對映異構體、光學異構體或互變異構體形 式用以製造用於治療與對示蹤胺相關受體之親和力相關的 疾病之藥品的用途，以本發明化合物為主之藥品及其生 產，以及式Η匕合物在控制或預防以下疾病中之用途：諸 如抑鬱、焦慮症、雙極症、注意力不足過動症（ADHD)、 117732.doc -10- 200800172 壓力相關病症、諸士杜 森氏病之神經疾之_失調症、諸如帕金 症、癲癇症、偏頭痛=厂:海:::病之神經退 飲食失調、糖尿病、糖 代錢调堵如 "门 搪尿病併發症、肥胖症、血脂異常、 月匕里4耗及同化失調症、田 *晝夜時失調症以及心Γ^Γ症及障礙、睡眠 二本=化合物之較佳適應症為抑營、精神病、帕金 林，丙’、、、慮及〉主意力不足過動症（adh 【實施方式】 7文所使用，術語，，低碳烧基”表示含有⑴個碳原子 之飽和直鍵或主赫其園 克鏈基團，例如甲基、乙基、丙基、里而 基、正丁基、異丁A# 内丞異丙 土 _丁基、第三丁基及其類似基團。 車又佳烷基為具有1 _4個碳原子之基團。 如本文所使用，術語"低碳烧氧基"表示其中烧 如上所定義且經由氧原子連接之基團。 係 • 如本文所使用，術组” Τσ°經鹵素取代之低碳烷基”表示其中 至少一個氫原子由*素置換之如上所定義之烷基，例如 cf3 :chf2、ch2f、CH2CF3、CH2CF2CF3及其類似基團。 術語”鹵素，，表示氯、碘、氟及溴。 術π西藥學上可接受之酸加成鹽”包括與諸如氫氯酸、 賴、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、反丁烯二酸、順丁烯 二酸、乙酸、丁二酿、π Τ私 一-夂，酉石酉夂、甲磺酸、對甲苯磺酸及其 類似物之無機及有機酸之鹽。 根據士 土所述用途，式J之較佳化合物為其中X為Ν且芳 H7732.doc 200800172 基為苯基之彼等化合物，例如以下化合物： (4，5 -—氮-1Η - 口米σ坐-2 -基）_ (2 & 一审臭_笑其、 1，6-一甲基本基>月女或互變異 體， (2,6_一 乙基-苯基），（4,5-二氫 _ιη-口来口坐-2-其、？丄 L m氺1 2暴）-胺或互變旦構 體， 〆、 (2,二溴·苯基亞味唑啶·2•基-胺或互變異構體， (4,5-二氫·…米唾_2_基Μ2_乙基_6_甲基_笨基 異構體， 又 (4,5-二氫-㈣唑·24Η2-異丙基_6•甲基苯基)胺或互 變異構體， (5~氣-2-曱基-笨基）-亞咪唑啶_2_基_胺或互變異構體，或 3-[4、(4,5·二氫-1Η-咪唑-2-基胺基）-苯基]·κ萘·2_基_^ ^ 酮或互變異構體。 土 其他較佳化合物為其中χ*Ν及芳基/雜芳基為萃美、 5，M，8-四氫萘小基或嗟吩-3_基之化合物，例如二下^人 物： 。 亞咪唑啶-2-基-萘-1-基-胺或互變異構體， (4,5·二氯_1Η-Π米嗤-2_基）-(5,6,7,8-四氫-萘小基）-胺或互變 異構體，或 (氯4甲基-噻吩-3-基）-(4,5-二氫-1Η-咪唑-2_基）·胺或互 變異構體。 較佳化合物另外為其中又為8及芳基.為苯基之化合物，例 如： 味峻 2-(2’6-一 氯々苯硫基（suifanyi))，4,5_二氨]仏 117732.doc -12- 200800172 本發明之式i化合物及其醫藥學上可接受之鹽可由此技 術中已知之方法製備，例如藉由下文所述方法製備，該方 法包含： a)使式II化合物
II 與式III之乙二胺反應：
H2NCH2CH2NH2 III 生成式1-1化合物：
其中R及η係如上所定義，或 b)使式IV化合物：
CI
IV 與式III化合物反應：
II7732.doc -13- 200800172 生成式1-2化合物：
其中該等取代基係如上所定義，
若需要，將所獲得之化合物轉化為醫藥學上可接受之酸 加成鹽。 所有起始物質為已知化合物或可由此項技術中已知之方 法製備。 類似於文獻程序，按照流程1及流程2中所述之途徑來製 備2-芳基/雜芳基-咪唑啉。 [1] 合成 1984, 825 [2] DE 0842065 [3] J. Heterocycl. Chem. 11? 257 (1974) 流程1 2-芳基胺基-咪唑啉之合成[1][2]
藉由在周圍溫度至回流溫度（較佳為回流溫度）下，在醇（較 佳為甲醇或乙醇）中以乙二胺戒其類似物環化異硫氰酸芳 I17732.doc -14- 200800172 基酯（II)歷時6至48小時、較佳為18至24小時來完成。米峻琳 環之形成。藉由在回流溫度下，在惰性溶劑或純（較佳為 純）溶劑中與異硫氰酸苯酯反應自苯胺（V)或其衍生物來製 備異硫氰酸酯。 流程2 2-芳基硫基味唾琳之合成[3]
ΓΛ
I HX CI
i)1N NaOH,l〇°C Π)在10°C下，隨後在室 溫下添加V之水溶液
HX = HCi, H2S04 可按照流程2中所述之文獻程序來製備2_芳基/雜芳基_硫基 味。坐琳。 可根據關於實例2之描述來製備下表中所提及之化合物。 (4,5-二氫-1H-咪唑-2-基）_(2，f二甲基-苯基）_胺或互變異構 體（實例2) a)2-異硫氰基-1，3-二甲基-苯
I N
將4別g(33.〇 _。1)2,6·二甲基苯胺及9別g(72 5眶叫 硫氰酸苯酯之混合物加熱至回流（油浴19〇£>c至2〇〇艽）歷日 小時。當冷卻至周圍溫度時，混合物形成固體塊狀物。 此固财添加40 正己燒，且將懸浮液攪拌15分鐘，遽 n7732.doc -15- 200800172 沉澱、以正己烷洗，且蒸發滅液。 &從所侍頁色油籍 為溶離劑之矽膠急驟層析純化，所得無色油進行尺以屄烷作 蒸餾以除去異氰酸苯酯。分離2_異硫氰基4_ g kohr 呈沸點為110-12(TC/1.2毫巴（mb ，—甲基-苯， 163.1(Μ> …、色油：MS (叫 b)(4,5-二氫-1Η·帝。坐_2•基）_(2,6_二f基_笨基）_胺或互變異 樣體 八
NH
於周圍溫度下將343 mg(806 mmol)氫氧化鈉（碾碎顆粒）及 〇·4 1 ml(368 mg5 6· 1 mmol)乙二胺於6 ml乙醇中之混合物擾 拌直至獲得溶液。在此溶液中逐滴添加1.00 g(6.1 mmQl)2_ 異硫氰基-1，3-二曱基-苯於2 ml乙醇中之溶液，且將所得混 合物加熱至回流歷時20小時。將所得黃色溶液冷卻至周圍 舰度’且藉由氯化氫冒泡通入而酸化至pIi約2。過濾懸浮 液以乙醇充分洗殘餘物且蒸發濾液。將殘餘物溶解於 水中’將pH調節為1〇至π，溶液以第三丁基甲基醚萃取。 合併之有機層以鹽水洗，經NajO4乾燥且蒸發。所得粗產 物藉由石夕膠急驟層析純化：以甲醇溶灕雜質，繼而以甲醇 /濃氨（95 :5)溶離標題化合物。分離呈無色油狀之（4,5_二 氯-^咪唾-2-基M2,6-二甲基-苯基）-胺，其於周圍溫度下 結晶：無色固體，熔點155」57t： ，MS . (ISP): ΐ9〇β4 (Μ+Η+·) ο 117732.doc -16- 200800172
化合物 名稱 實例 NH . ό (4,5-二氫-1 Η-咪唑-2-基> 苯基-胺或互變異構體 1 ΝγΝΗ NH XX (4,5·二氫-1Η-咪唑-2-基)-(2,6-二甲基-苯基)-胺或 互變異構體 2 X) ΗΝ Ν (2,6-二乙基-苯基)-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-胺或 互變異構體 3 ν^}νη 1 NH ι (4,5-二氮-111-1：7米嗤-2-基)-(2,6-二異丙基-苯基)-胺 或互變異構體 4 χ> ΗΝ八Ν 方， (2,6-二氯-苯基)-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-胺或互 變異構體；可樂定(Clonidine); 5 ΗΓ> (2,6-二溴-苯基)-亞咪唑啶-2-基-胺或互變異構體 6 tf Η ΒΓ'Ν-^υ^ΒΓ U απ ΝΗ (4,5-二氫-1H-咪唑-2-基M2-乙基冬甲基-苯基)- 胺或互變異構體 7 ΝγΝΗ ΝΗ ι (4,5-二氮°坐-2-基)-(2-異丙基-6-甲基-苯 基)-胺或互變異構體 8 117732.doc -17- 200800172
么,αΗ (5-氯-2-甲基-莕基)·亞咪唑啶-2-基·胺或互變異構 體 9 άΝν> CIH F (2-溴-5-三氟曱基-苯基>-亞咪唑啶-2-基-胺或互變 異構體 10 .I} CIH | H 00^ 3-[4-(4,5-二氫4H-咪唑基胺基)-苯基;H-萘4 : 基-丙小酮或互變異構體 11 CIH 丫 〇\ (4>二氫-1H-咪唑-2-基)-(3,4-二曱氧基-苯基)-胺 或互變異構體· 12 N?H ryNH Ho^y c,h OH 4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基胺基)-苯-1，2-二醇或互 變異構體 13 ΗΝ^Λ ΝΛ> οόν 亞咪唑啶-2-基-萘-1-基-胺或互變異構體 14 HN 乂） 00 Ψ^γΌΗ 0 (4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-(5,6,7,8-四氫-萘-1-基:μ 胺或互變異構體 15 χ} m ν CIH S j (2-氯-4-甲基-噻吩-3-基)-(4,5-二氫4Η-咪唑-2-基)-胺或互變異構體/ 16 117732.doc -18- 200800172 \。 於 (4-氯-6-甲氧基-2-曱基-嘧啶-5-基)-(4,5-二氫-1Η-咪唑-2_基)-胺或互變異構體 17 Ci γ ά： 2-(2,6-二氯-苯硫基)·4,5-二氫-1H-咪唑 18 式i化合物及其醫藥學上可用之加成鹽具有有價值之藥 理學性質。特定言之，已發現本發明之化合物對示蹤胺相 關受體（TAARs)(尤其TAAR1)具有良好親和力。 根據下文給出之測試研究該等化合物。 材料及方法 TAAR表現質體及經穩定轉染細胞株之構造 對於表現質體之構造而言，基本上如Lindemann等人 [14]所述，自染色體組DNA擴增人類、大鼠及小鼠TAAR 1 之編碼序列。與1·5 mM Mg2+—起使用高保真PCR擴展系 統（Roche Diagnostics)且按照製造商說明將經純化之PCR 產物選殖入pCR2.1-TOPO選殖載體（Invitrogen)中。將PCR 產物次選殖入 pIRESneo2 載體（BD Clontech，Palo Alto, California)中且在引入細胞株之前對表現載體進行序列驗 證。 基本上如Lindemann等人（2005)所述培養HEK293細胞 (ATCC # CRL-15 73) 〇為產生經穩定轉染之細胞株，根據 製:造商說明，使用 Lipofectamine 2000(In.vitrogen)以含有 TAAR編碼序列（如上所述）之pIRESrieo2表現質體轉染 117732.doc -19- 200800172 HEK293細胞，且在轉染24小時後，以1 mg/ml G418 (Sigma, Buchs，Switzerland)補充培養基。約10天之培養期 後，將純系分離、擴展且按照製造商提供之非乙醯化EIA 程序，使用cAMP Biotrak酶免疫檢定（EIA)系統 (Amersham)測試對示蹤胺之反應性（所有化合物自Sigma購 得）。歷時15次繼代之培養期，將展示穩定EC5G之單株細 胞株用於所有後續研究中。 膜製備及放射性配位體結合 將長滿細胞以含有10 mM EDTA之冰冷填酸鹽緩衝生理 食鹽水（無Ca2+及Mg2+)沖洗且藉由在4°C下以1000 rpm離心 5 min來粒化。接著將離心塊以冰冷磷酸鹽緩衝生理食鹽 水洗滌兩次且將細胞小球藉由浸沒於液氮中直接冷凍，且 於-80°C下儲存直至使用。接著將細胞小球懸浮於含有1 0 mM EDTA 之 20 ml HEPES-NaOH(20 mM)，pH 7·4中，且經 Polytron(PT 3000，Kinematica)以 10,000 rpm均質化 10 s。 在4°C下將48,000xg勻漿離心30 min且將離心塊再懸浮於20 ml 含有 0.1 mM EDTA 之 HEPES-NaOH(20 mM)，pH 7.4(緩 衝液A)中，且經Polytron以10,000 rpm均質化1 0 s。接著在 4°C下將48,000xg勻漿離心30 min且將離心塊再懸浮於20 ml緩衝液A中，且經Polytron以10,000 rpm均質化10 s。由 Pierce(Rockford5 IL)之方法測定蛋白濃度。接著在4°C於 4 8,000\容離心勻敷1〇111111，再懸浮於包括]\^€!12(1〇：〇1]\4)及 CaCl2 (2 mM)之 HEPES-NaOH(20 mM)，pH 7·0(緩衝液 B) 中，以 Polytron於 10,000 rpm均質化 10 s。 117732.doc -20- 200800172 於4°C下進行結合檢定，最終體積為1 ml且培育時間為 30 min。以等於60 nM之經計算火(3值之濃度使用放射性配 位體pH]-外消旋-2-(l，2,3,4-四氫-1-萘基）-2-咪唑啉，以產 生總添加之放射性配位體濃度為約0.1 %之結合及代表總結 合之約70% - 80%的特異性結合。非特異性結合定義為在 適當未經標記之配位體（10 μΜ)存在下所結合之[3H]-外消 旋-2-(l，2,3,4-四氮-1-萘基）-2-咪唑啉的量。測試各種濃度 (10 pM - 30 μΜ)之競爭牲配位體。檢定中之最終二曱亞砜 濃度為2%，且其並不影響放射性配位體結合。每一實驗 重複進行兩次。藉由經在聚伸乙基亞胺0.3%中預浸泡至少 2 h 之 UniFiIter-96 板（Packard Instrument Comp any)及玻璃 過濾器GF/C快速過濾，且使用Filtermate 96細胞收集器 (Packard Instrument Company)來終止所有培育。接著將該 等管及過濾器以1 ml冷鍰衝液B之等分試樣洗滌3次。不乾 燥過濾器且將其浸泡於Ultima金（每孔45微升，Packard Instrument Company)中且由TopCount微定量盤式閃爍計數 器（Packard Instrument Company)計數結合放射能。 較佳化合物顯示對小鼠TAAR1之Ki值（μΜ)在0.026 -0.5 00之範圍内，如下表所示。 實例 Κί(μΜ)小 鼠 實例 Ki 2 0.149 11 0.121 3 0.026 14 0,036 6 0.501 15 0.039 7 0.169 16 0.294 8 0.476 18 0.030 9 0.225 II7732.doc -21 - 200800172 式I化合物及式I化合物之醫藥學上可接受之鹽可以（例 如）醫藥製劑之形式用作藥品。該等醫藥製劑例如可以鍵 劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬及軟明谬膠囊、溶液、乳液 或忐浮/夜之^/式口服投與。然而，亦可例如以栓劑形式經 直腸、例如以注射溶液形式非經腸來實現投藥。 工 式1化合物可與醫藥學上惰性之無機或有機載劑-起加 X用於生產酉藥製劑。例如，乳糖、m粉或其衍 生物⑺石&硬&酸或其鹽及其類似物可用作錠劑、包 衣錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊之該等載劑。例如，軟明 膠^囊之合適載劑為植物油、纖、脂肪、半固體及液體多 元醇及其類似物。缺而讳、 “、、而視活性物質之性質而定，在軟明 勝膠囊之情況下通常不需要載劑Μ列如，用於生容 糖漿之合適載劑為水、多元r、孙、丄 故反 物^, . . r ^甘油、植物油及其類似 物。例如，栓劑之合適載 主m一 然或硬化油、蠟、脂肪、 丰液體或液體多元醇及其類似物。 此外，醫藥製劑可合右 卞… 有腐劑、增溶劑、穩定劑、渴潤 劑越乳化劑'甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變央透二 之瓜、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化 / i 他治療上有價值之物質。 $外，其亦可含有其 含有式I化合物或其醫藥學上 劑之藥品與其生產方法—樣，亦為本=现及治療惰性載 方法包含將一或多種幻化合物醫：：標’該生產 加成鹽及（若需要）—或多種.其他治上可接受之酸 或多種治侧性載劑—起放人草本投藥=^物質與- I17732.doc -22- 200800172 々根據本發明之最佳適應症為包括巾樞神經系統失調症之 彼等適應症，例如治療或預防精神分裂症、認知障礙及阿 么么海默氏病。 劑量可在寬範圍内變化’且在各種特定情況下，當狹須 經調適為個別需要。在口服投藥之情況下，成人劑量可為 每天約〇.〇1 mg至約1000 „^通.式i化合物或其對應量之醫藥 :上可接受之鹽。#日劑量可以單一劑量形式或分次給藥 形式投與，且另外，當發現有可超過上限之指示時，亦可 超過上限。 錠劑調配物（濕式造粒） 項目 成份 mg/錠劑 5 mg 25 mg 100 mg 5 00 mg 1 式I化合物 5 25 100 500 2 無水乳糖DTG 125 105 30 150 3 Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4 微晶纖維素 30 30 30 150 5 硬脂酸鎂 1 1 1 1 製造程序 總計 167 167 167 831 L混合項目1、2、3及4且以純水造粒。 2·於50°C下乾燥該等顆粒。 3 ·使該等顆粒通過合適研磨設備。 4·添加項目5且混合三分鐘；在合適壓力機上壓縮。 膠囊調配物 117732.doc -23· 200800172
S 成份 mg/膠囊 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1 式I化合物 5 25 100 500 2 水合乳糖 159 123 148 — 3 玉米澱粉 25 35 40 70 4 滑石粉 10 15 10 25 5 硬脂酸鎂 1 2 2 5 總計 200 200 300 600 造程序 1. 在合適混合器中將項目 1、2 及 3 混合 30分鐘。 2. 添加項目4及5 且混合 3分鐘。 3.填充至合適膠囊中。 117732.doc -24-

Claims (1)

  1. 200800172 十、申請專利範圍： 1 · 一種式I化合物之用途：
    其中： R 為虱、經基、低石反烧基、低碳燒氧基、鹵素、会τ< 鹵素取代之低碳烷基，或為4-(CH2)2C(0)-萘基； X 為-S-或-NH-; 芳基為選自苯基、萘-1-基、萘-2-基或5,6,7,8 -四氫萘_ 1 -基之芳族基團； 雜芳基為含有至少一個N或S環原子之芳族基圈，其係選 自由σ塞吩-3-基或嘴淀-5-基組成之群； η 為1、2或3 ; 及其醫藥學上活性之鹽、外消旋混合物、對映異構體、 光予異構體及互變異構體形式，其係用以製備用於治療 以下疾病之藥品：抑鬱、焦慮症、雙極症、注意力不足 過動症、壓力相關失調症、諸如精神分裂症之精神失調 ; 諸如帕金林氏病（parkins〇n’s化⑸㈣之神經疾病、 諸如阿茲海默氏病（Alzheimer's disease)之神經退化性失 w周症、癲癇症、偏頭痛、高血壓、物質濫用及代謝失調 ==飲食失調、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、血脂 /、吊、能量消耗及同化失調症、體溫穩定性失調症及障 礙睡眠及晝夜節律失調症以及心血管疾病。 117732.doc 200800172 2.如請求項丨之式][化合物之用途，其中χ為n，芳基為笨 基。 3*如請求項2之式I化合物之用途，其中該等化合物為： (4,5_二氫-1H-咪唑_2-基）-(2,6·二甲基-苯基）-胺或互變異 構體， (’ 乙基本基）·(4，5- 一鼠-1H -味嗤-2-基）-胺或互變显 構體， (2,6-二溴-苯基）·亞咪唑啶_2_基·胺或互變異構體， (4,5_二氫-1H-咪唑-I基）-(2-乙基-6-甲基-苯基胺或互 變異構體， (4,5-二氫·1H_咪唑基）-(2-異丙基-6-甲基-笨基胺或 互變異構體， (5_氯-I甲基-苯基）-亞咪唑啶-2-基-胺或互變異構體，或 3-[4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基胺基兴苯基]-1-萘-2-基-丙·1β 酮或互變異構體。 φ 4·如請求項1之式I化合物之用途，其中X為Ν，芳基/雜芳 基為蔡-1·基、5,6,7,8-四氫萘基或噻吩_3•基。 5·如請求項4之式I化合物之用途，該等化合物為： '亞啼唾啶·2·基-萘-1-基-胺或互變異構體， 二氫-1Η-咪唑-2-基）-(5,6,7,8-四氫-萘-1-基）_胺三 ι 乙酸鹽或互變異構體，或 (2-氯-4、甲基-噻吩-3-基）-(4,5-二氫-1Η-咪唑-2-基）-胺或 互變異構體。 6·如請求項1之式I化合物之用途，其中X為S，芳基為苯 II7732.doc 200800172 基。 7. 如請求項6之式I化合物之用途，該化合物為： 2-(2,6-二氯-苯硫基）-4,5-二氫-1H-咪唑。 8. —種製備如請求項1-7中任一項之式I化合物之方法，該 方法包含： a)使下式化合物：
    II 與下式之乙二胺反應： H2NCH2CH2NH2 III 生成下式化合物：
    其中尺及η係如請求項1中所定義，或 b)使下式化合物： CI 人 N" NH IV 與下式化合物反應： SH
    (R)n III 生成下式化合物： HN S (R)n
    1-2 117732.doc 200800172 其中該等取代基係如請求項Ϊ中所定義， 若需要’將所獲得之該等化合物 接愛之酸加成鹽。 西梁子上可 9. -種含有一或多種如請求項^中任 品，其係用於治療抑t、隹h之化。物之樂 過動症⑽_、遷力相生症、雙極症、注意力不足 分裂症、神經疾病、帕人^ 、精神失調症、精神 阿兹海默氏病、癲癇症神經退純失調症、 症偏頭痛、高血壓、物質濫用及 周、飲食失調、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖 症、盗脂異常、能量消耗及同化失調症、體溫穩定性失 调症及障礙、睡眠及晝夜節律失調症以及心血管疾病。 .如請之含有一或多種如請求項"中任一項之化合 藥°°其係用於治療抑鬱、精神病、帕金森氏病、 焦慮及注意力不足過動症（ADHD)。 117732.doc 200800172 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明·· Φ 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    117732.doc
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2913886B1 (fr) 2007-03-22 2012-03-02 Guerbet Sa Utilisation de nanoparticules metalliques dans le diagnostique de la maladie d'alzheimer
CA2691704A1 (en) * 2007-07-03 2009-01-08 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-imidazolines and their use as antidepressants
GB2466622A (en) * 2008-12-23 2010-06-30 Trinity College Dublin Alpha2-Adrenoceptor Ligands
EP2765131B1 (en) 2013-02-08 2016-11-23 Arevipharma GmbH Process for the production of Moxonidine
JP2019517524A (ja) * 2016-06-02 2019-06-24 パーデュー ファーマ エルピー 疼痛治療のための微量アミン関連受容体１アゴニスト及び部分アゴニスト
US20240002369A1 (en) * 2020-11-12 2024-01-04 3Z Ehf Novel treatments of attention deficit/hyperactivity disorder

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3202660A (en) * 1961-10-09 1965-08-24 Boehringer Sohn Ingelheim Process for the preparation of 3-arylamino-1, 3-diazacycloalkenes
US3236857A (en) * 1961-10-09 1966-02-22 Boehringer Sohn Ingelheim 2-(phenyl-amino)-1, 3-diazacyclopentene-(2) substitution products
BE754820R (fr) * 1969-08-13 1971-02-15 Schering Ag Nouveaux derives de pyrimidine, leurs procedes de preparation et leurs
US3622579A (en) * 1969-08-28 1971-11-23 Boehringer Sohn Ingelheim Derivatives of 2-anilino-1,3-diazacyclopentene-(2)
US3818094A (en) * 1969-08-28 1974-06-18 Boehringer Sohn Ingelheim Hypotensive pharmaceutical compositions containing certain 2-anilino-1,3-diazacyclopentenes-(2)
DE2446758C3 (de) * 1974-10-01 1979-01-04 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim 2-(2-Fluor-6-trifluormethylphenylimino)-imidazolidin, dessen Säureadditionssalze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und deren Verwendung bei der Bekämpfung der Hypertonie
US4125620A (en) * 1974-10-01 1978-11-14 Boehringer Ingelheim Gmbh 2-[(2',6'-Disubstituted-phenyl)-imino]-imidazolidines and salts thereof
US4323570A (en) * 1978-11-15 1982-04-06 Beiersdorf Aktiengesellschaft Substituted aminopyrimidines
DE2849537C2 (de) * 1978-11-15 1983-03-17 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Substituierte 5-(2-Imidazolin-2-yl)-aminopyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
AU707843B2 (en) * 1993-10-13 1999-07-22 Concordia Pharmaceuticals Inc. Extended release clonidine formulation
US6391871B1 (en) * 1996-09-20 2002-05-21 John W. Olney Preventing neuronal degeneration in Alzheimer's disease
NO980546L (no) * 1997-02-11 1998-08-12 Lilly Co Eli Farmas°ytiske midler
US5866579A (en) * 1997-04-11 1999-02-02 Synaptic Pharmaceutical Corporation Imidazole and imidazoline derivatives and uses thereof
SE9901295D0 (sv) * 1999-04-13 1999-04-13 Jan Hedner Sätt och medel för att förebygga, behandla och diagnostisera kardiovaskulära komplikationer hos patienter med obstruktiv sömnapné
EP1319070A2 (en) * 2000-09-12 2003-06-18 Oregon Health & Science University Mammalian receptor genes and uses
ES2248413T3 (es) * 2000-11-14 2006-03-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de 2-fenilaminoimidazolin fenil cetona sustituido como antagonistas de ip.
IL147921A0 (en) * 2002-01-31 2002-08-14 Abdulrazik Mohammad A method for treating central nervous system disorders by ocular dosing
US20050222270A1 (en) * 2004-02-26 2005-10-06 Olney John W Prolonged administration of NMDA antagonist drug and safener drug to create improved stable neural homeostasis

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