TW200538445A - 1, 2, 4-triazine derivatives, preparation thereof and use thereof in human therapeutics - Google Patents

Description

200538445 九、發明說明： 【發明所屬之技術領·域】 本發明係關於在2- 4-及6-位置官能基化的新穎3,5--酮基·(211，叫1，2,4-三_衍生物，其可活化1)1)从〇：及/ 或7受體，其製備及其於人類治療之用途。 【先前技術】 • β ^謝徵候群是對胰島素增加末梢抵抗之結果，且其特 徵疋兩騰島素血症、無法耐受葡萄糖、改變脂質代謝及動 脈高血壓(Gnmdy，S.M··· Hypertriglyceridemia，insulin resistance, and the metabolic syndrome. Am. J. Cardiol. 1999, 5又25F-2外），肥胖症通常與這些代謝障礙相關，隨這這些 多重風險因子而來的是促進動造成動脈血栓形成之脈粥樣 化病理發展，其為現在工業化區域之死亡主因，過氧化物 酶體增生劑活化受體(PPARs)屬於轉錄因子核受體總科，活 鲁 化後，其與9-順_視黃酸受體(RXR)形成雜二聚體，此複合 物(PP AR_RXR)專一性地結合至位於調節與脂質及碳水化 合物代謝相關的基因區域之DNA序列(Pineda Torra，I.， Gervois，Ρ· and Staelg，Β·: Peroxisome prolifer这tors-activated receptor alpha in metabolic disease，inflammation， atherosclerosis and aging. Curr. Opin. Lipidol. I999y 10} 151-159, Vamecq. J. and Latruffe, N.: Medical significance of peroxisome proliferators-activated receptors. Lancet 1999, 3K从-i对)，PPARs之活化作用，首先修護易染動脈粥 樣硬化症之部份改變的代謝通道，其次，減少促進動脈粥

200538445 樣硬化斑發展及分裂之發炎事件。 【發明内容】 本發明化合物之特徵是經·由其原來結構 ，其與PPAR- α及/或PPAR-γ受體之親和力及其藥學方面。 本發明之化合物是對應於通式I或ΙΣ RVN N R2 。\人

linker-R I 其中 -心代表氫、直鏈或支鏈CrC6烷基、烷氧基或烯基、Q 或eve：6環烷基、苯基(CrC2)烷基或苯基(苯基環可視 需要經一或多個基例如Cl_C4烷基、CrC4烷氧基、腈 基、硝基、i基或三氟曱基取代）、噻吩_2-基雜環基、 二級CrC7烷基胺或c5-C6環烷基胺或鹵基； -R2代表氫、直鏈或支鏈crc7烷基或烯基、或其中一個 下列基：經例如三氟甲基、單氟乙基或多氟乙基取代 之CrC6烧基、C5-C6環烧基、腈基、苯並二呤烧_2-基、酞醯亞胺基、吡啶基、2,2,2-三氟乙醯基胺基、 crc：4烷酯基.乙烯基、羥基羰基乙烯基、CrC；4烷酯奉、 致酸酯基、噻吩-2_羰基、吲哚基、苯基胺基甲醯基(其 中笨基環是視需要經一或多個基例如CrC2烧基或硝 基取代)、CrC4烧氧基或烧氧基烧基(crc4於烧氧基， C2_C4於烧基）、苯基氧基或节基氧基或苯基或二苯甲 7 200538445 ΓΓ二醯基環是視需要經—或多個基例 如CA絲、crc4塊基、魏、_

取代）； 一贶甲I -(CH2)n-C = C- -linker 代表 C2-C6^基鏈、 或-(CH2)n-0-，其中 η=ι 至 5 ; -r3代表下列通式之基

R5

對於其中X = 0或S ’ linker可以連接至R3基芳族之鄰位 =對位位置’心及R8代表氫、氟或直鏈或支鏈 3= ?厂〜及〜代表氫或氟’R9、Rl。及Μ 表氫或直鍵或支鏈CrC5燒基，以及與藥學上可接受的驗 之加成鹽類’及含不對稱性碳之不⑽掌雜物，以及 任何比例福合物’包括尤其是外消紐齡物。、 本發明特別是關於式I及Η之化合物，其令·· 1代表虱、直鏈或支鏈CrC6烧基或烧氧基、c5-C6環烧 基、苯基(CrC2)烷基或苯基、噻吩基雜環基或 •環烷基胺或齒基； 代表氫、直鏈或支鏈crC7烷基或，烯基、或其中一個 下列基：經例如三氟甲基、單氟乙基或多氟乙基取代 之crC6烷基、cvc：6環烷基、腈基、苯並二噚烷_2_ 基、酞醯亞胺基、吡啶基、2,2,厶三氟乙醯基胺基、 8 200538445

CrC4烷酯基乙烯基、羥基羰基乙烯基、Ci_c4烷酯基、 叛酸醋基、噻吩-2-羰基、吲嘴基、苯基胺基曱醯基(其 中苯基環是視需要經一或多個基例如基或硝 基取代）、CrC4烷氧基或烷氧基烷基(CrC4於烷氧基， C2_C4於烧基）、苯基氧基或节基氧基或苯基或二苯曱 基或苯甲醢基(其中苯基環是視需要經一或多個基例 如CrC4烧基、CrC4烧氧基、硝基、鹵基或三氟甲基 取代）； linker 代表 C；2_C6 烧基鍵或-(CH2)n-0-，其中 n=l 至 5 ; -R3代表下列通式之基

對於其中X = 0，linker可以連接至&基芳族之鄰位·、 間位-或對位-位置，R4、I、I、心及Rs代表氫或氟， 心、Rio及Rn代表氫或直鏈或支鏈CrC5烷基。 本發明更特別是關於式I及Π之;化合物，其中·· -Ri代表氫、直鏈或支鏈CVQ烷基或烷氧基、c5_C6環烷 基、苯基(C1-C2)烧基或苯基； -R2代表風、直鏈或支鏈CrC7烧基、或經例如三敦甲基 或苯基取代之crc6烷基； -linker 代表 Q-C6 烧基鏈 4_(CH2)n-0-，其中 η=ι 至 5 ; -¾代表下列通式之基 200538445

對於其中Χ = Ο，linker可以連接至r3基芳族之鄰位_、 間位-或對位-位置，^、^、^、^及心代表氳或氟， R9、Rig及Ru代表氫或直鏈或支鏈CrQ烧基，尤其是 R9及R1〇代表甲基且Ru代表氫或乙基。 本發明再更特別是關於式I或II之3,5-二酮基 -(2H，4H)-1，2,4-三口井衍生物，其中： -Ri代表直鏈或支鏈(^-(^烷基或烷氧基或苯基； -¾代表視需要在鍵末端經三敦甲基取代之直鍵或支鏈 CrC7烷基； -linker代表C2-C6伸烷基鏈； -R3代表下列通式之基：

其中： linker可以連接至Rs基芳族之間位_或對位_位置， X = 0， ^4至心代表氮， R9及Ri〇代表甲基，

Ru代表氫或乙基。 200538445 本發明包括通式I及II之化合物與藥學上可接受的 鹼之鹽類，及含不對稱性碳之不同對掌異構物，以及其任 何比例之混合物，包括尤其是外消旋性混合物。 【實施方式】 合成 本發明之化合物可以使用下列說明之合成途徑或使 用從事此藝者已知的合成方法合成。 方法1 合成通式I及II化合物之特徵(圖示1)是其中·· a)將通式III之衍生物 R1

III •、久 其中Ri代表上述根據式I及II說明之基，與式R2Y (用於 對應於式II之化合物)及RrlinkerYY或OTs)(用於對應於 式I之化合物)之鹵化衍生物縮合，其中R2、R3&Unker 是根據上述式I及II之說明，且γ代表齒基例如氯、溴 或硪’此反應可以在驗例如氫化鈉或第三丁醇鉀存在下在 二甲基甲醯胺中進行； b)在酸介質例如乙醇中的對甲笨磺酸中進行去乙醯 基化； C)將產物用式R2Y(用於對應於式I之化合物)及 RHinkeiKY或〇Ts)(用於對應於式η之化合物)之齒化衍 生物處理’其中&、&、linker及飞是根據上述式！及π 11 200538445 之說明。 第一次烷基化

R1 丫n、n 人 。人N人〇 Η V-linker-Rj NaH, OMP, 90eC\ R;*Y

R1 R11 R1

丫"、又 〇 乂 Iji 人。 R2 RI^^N

第一次燒基化 圖示1:方法1

方法/1 其特徵(圖示2)是其中： a)將通式IV之化合物

N、NH Ο

R1 IV 其中I代表上述根據式I及π說明之基，用式R2Y (用於 對應於式I之化合物)及R3-linker-(Y或OTS)(用於對應於 式II之化合物)之鹵化衍生物處理，其中R2、R3及linker 是根據上述式I及Π之說明，且Y代表齒基例如氣、溴 12 200538445 或碘，此反應可以在鹼例如氫化鈉或第三丁醇 二甲基甲醯胺中進行； ·予下 2)在醇系介質巾酸水解(例如在乙醇巾@此^，# 產物用式r2y (綠對躲式n德合物& Μ# (γ 或OTs)(驗對應於式【之化合物)之自化街生物處理， 其中&、&、linker及Y及反應情形是根據上段之說明。

NH R1> R2 Y-«nKer-Ra R8

NaH, DMF, 90*C \ R2V RS 〇 R6^Y^R4 R1° 第一次炫基化 ,R11 R1. .R2 R7、 R6〆 RB 0 R10

E10HHCI2.5N,迴流 ^R11 I

RaY NaH. I 環境溫度 R2, /R2 V-*inker-R3 第一次烧基化

,R11 R5 ―圖示2 :方法2 此方法可以單獨得到I型化合物，其特徵(圖示3)是, 其中： 1)將樹脂型支撐物例如Wang樹脂或SASRIN樹脂， 用化合物V處理 13 200538445

其中 R4、R5、尺6、R7、Rs、R9、Rio、Ru、X 及 linker 是 根據上述通式I及II之說明，且Gp代表保護基例如四氫 。比0南，與樹脂之偶合反應是在從事此藝者已知的情形下進

行，例如使用在THF中的二異丙基碳化二亞胺在DMAP • » 中進行； 2)在酸介質例如甲醇/二氣曱烷混合物中的對甲苯績 酸中水解後，將如此釋出的羥基活化成式VI說明之形式

其中 R4、R5、R6、r7、r8、r9、Rl0、Rll、X 及 linker 是 根據上述通式I及II之說明，Y代表鹵基例如氯、溴或碘, 且Z代表磺醯基s〇2Rl2，其中Rl2代表例如甲基或心甲 基苯基。 關於此點，在二氣甲烷中，在鹼例如三乙胺存在下， 將樹脂用磺醯由例如對甲苯磺醯氣處理； 3)將樹脂用式VII化合物處理

14 200538445 其中心是根據式i及π之定義，此反應是在鹼例如氫化 鈉或第三丁醇鉀存在下在二曱基曱醯胺中進行； 4)將如此得到的樹脂分成幾部份並與不同的燒基化 劍R2Y反應，其中R2是根據上述式1或11之定義，且Υ 基例如氯、溴或蛾，此反應情形是相同於方法i 200538445 τηρ· ptsa· chci3•環境溫度 Wang Resin, DIC, DMAP, 環境溫度 u APTS· CH2CVMeOH•環境溫度 Tsd.B^N、環境溫度

HO一linker· R1、 R7 TsO 一 linker- Ο R1 Ο Ν Ν-linker-[f Ο

〇-wv/vw(^) R9 R10 R4 R5

NaH. DMF, 80*C R0 Ο

R2Y, NaH. DMF, 80eC

圖不3 •方法 16 200538445 方法4 其特徵(圖示4)是其中^ a)將通式III之化合物

III ν、《Λ R1 Ο

ό 其中R!代表上述根據式I及II說明之基 對應於式II之化合物)及Y-(CH2)n〇2C_Me (用於‘應於式 I之化合物)之i化衍生物處理’其中及^據^ f及π之說明’且Y代表έ基例如氯、填或硪據此^ 應可以在驗例如氫仙或第三了_存在 醯胺中進行； b)在酸介_如乙醇中㈣甲笨俩中進行水解； C)將產物用式R2Y(用於對應於式I之化合物)及. =H2)n=Me歸對躲式π之化蝴之^衍生 物處理，其中R2、n及y II之說明； 及反應情形是根據上述式:[及 d) 在式VIII化合物之情形中 R1VSr>〇,CMe

VIII 性介質例如在THF/H20混合物中的Li0H中再 久水解， e) 將如此所得的醇類與式IX化合物偶合 17 200538445

IX 其中經基可以在化合物IX芳族之鄰位_、間位_或對位一位 置’且 R4、R5、R6、R7、R8、R9、r1g、Ru 及 X 是根據

.R11 I 上述通式I及II之說明，偶合情形是Mitsunobu反應之情 形。 R1、 0…ίΓ '〇 ^Η^Ο,ΟΜβ XjaaH, R1 ______DMF. 90*C \R2YM 丫、又 R1 丫 N、又 O^N^O R2 . O^CMe APTS. ΕίΟΗ 95%, 3¾)¾

R11 圖示4 :方法4 如果需要時，中間物及最終化合物可以根據選自萃 取、過濾、矽膠層析、一般相或逆相製備性HPLC及詰 18 200538445 晶之一或多種純化方法純化。 在上述方法中使用的起始物質是商業化供應或從事 此藝者可以根據文獻中揭示的方法輕易地獲得。 下列實例是說明本發明但不限制其範圍。 元素分析及IR與NMR光譜證實化合物之結構。 中間物1 : a) 2-酮篡辛酸乙酷Ha)

將草酸二乙酯(22·6毫升，166.7毫莫耳)放入在氮氣 壓及_58°C之340毫升1Α THF/乙醚混合物，逐滴加入己 基溴化鎂在乙醚中的2M溶液(1〇〇毫升，200毫莫耳)歷 時半小時並將溫度保持在-58°C，然後使溫度上升至〇乞 並將反應介質用150毫升2NH2S04中和化，用乙醚萃取 後’將有機層經由MgS04乾燥，過濾後，將過濾液濃縮 至乾而回收到32.3克黃色油(定量產量），TLC Merck矽膠 60 F 254，石油醚-EtOAc: 90-10, Rf=0.49。 環戊基酮基醋酸乙醋（lb)

根據上段說明使用環戊基溴化鎂製備lb，分離成棕 色油形式(定量產量>，TLCMerck石夕膠60F254，石油醚 200538445 -EtOAc: 90-10，Rf=〇e44。 中間物2 : a) 棊-3-硫酮基_3·4_二急Γ2Η_「1 9 4_ (2a) ^^^γΝ、ΝΗ 〇〜人s丨 將la (30.2克，162.1毫莫耳)放入存在硫半卡巴肼 (12.3克’ 135.1毫莫耳)之3〇〇 _升EtOH，將反應介質在 9〇°C加熱半小_濃縮至乾，㈣快速層析法(石油喊 -EtOAc: 80-20)純化後，分離出38·9克白色罔體(定量產 量）’將此固體放入存在氫氧化鈉(1〇·7克，269·9毫莫耳) 之160毫升水中並迴流30分鐘，將反應介質用醋酸歡化 至ρΗ=4,然後用醋酸乙酯萃取，經由MgS〇4乾燥後，將 有機層濃縮至乾，將所得的殘留物溶解在石油醚後過濾， 乾燥後，回收結晶形式之24.8克2a (產量=86%)，TLC Merck 石夕膠 60 F 254，石油醚_Et〇Ac: 8〇 2〇, Rf=〇 63。 酮 (2b)

根據用於合成2a說明之方法，使用2_酮基各苯基丙 20 200538445 酸進行2b之合成，回收白色固體形式之2b (產量=93%)， TLC Merck 矽膠 60 F 254, CH2Cl2-MeOH-NH4OH: 75-20-5, Rf=0.32 〇 c) 6-己某-2Η_Π，2,41·三口并-3,5-二國(2c)

將2a(22.2克，104毫莫耳)放入300毫升INNaOH %

溶液，在其中逐滴加入H2〇2在水中的47毫升30%溶液， 將反應介質在環境溫度攪拌半小時後用濃HC1酸化pH， 用醋酸乙酯萃取並經由MgS04乾燥後，將有機層濃縮至 乾’將所得的固體殘留物溶解在石油醚並經由過滤分離， 乾燥後，回收19克乳色固體形式之2c (產量=93%)，TLC

Merck 矽膠 60 F 254，CH2Cl2_EtOAc: 70-30, Rf=0.38。 d) 6-芊某-2H-「L2.41 三畊-3.5-二酮(2d)

根據上述用於合成2c說明之方法，使用2b進行2d •之合成，回收白色固體形式之2d (產量=790/0, TLc Merck 矽膠 60 F 254，CH2Cl2-EtOAc: 70-30, Rf=〇.29。 e) f 環戍基-2H41,2,41 三啡-3!^酮(2e)

21 200538445

根據用於合成2a及隨後2c說明之方法，使用ib進 行2e之合成’回收白色固體形式之2e (產量=79%)，TLC

Merck 矽膠 60 F 254，CH2Cl2-EtOAc: 70_3〇, Rf=〇.34。 f)6-甲某-2Η-Γ1 么 41 三畊-3.5_二_[£2£1

根據用於合成2a及隨後2c說明之方法，使用2_酮 基-丙酸進行2f之合成，回收固體形式之2f (產量=63〇/〇), TLC Merck 發膠 60 F 254’ CH^Clz-EtOAc: 7〇·3〇 Rf=〇 i5〇 g) 6-装某-2H_「1,2,41 三上井-3,5-二_^1

根據用於合成2a及隨後2c說明之方法，使用嗣基 苯基醋酸進行2g之合成，回收固體形式之2g (產量 =72%)，TLC Merck 矽膠 60 F 254，CH2ClrMe〇H-NH4OH: 80-18-2, Rf=0.5 卜 h)6-嚓哈

根據用於合成2a及隨後2c說明之方法，使用嗣基 噻吩-2-基醋酸乙酯進行2h之合成，回收黃色固體形式之 22

200538445 2h (產量=39%)，TLC Merck 矽膠 6〇 F 254，CH2ClrMeOH: 90-10, Rf=0.46。 i) ϋ^_2Η-Γ1,2,4Ι三畊-3么二酮⑵） nh .〇λν^〇 將 一綱(50 克 ’ 44!毫莫耳)放入 存在60毫升溴之800毫升60°C水經1〇小時，然後將反 應介質緩慢加入氨水溶液直到pH=5，然後用醋酸乙酯萃 取並將有機層經由MgS〇4乾燥，過濾並濃縮至乾後，分 離白色固體形式之2i(79.2克，產量=93%)，TLCMerck 矽膠 60 F 254，CH2Cl：rMeOH: 90_1〇, Rf=〇.32。 i) 己基_3_甲基硫烷基_2H-「1,2.41三畊-5-酮Γ20

將2a (5克，23.4毫莫耳)放入60毫升2Ν氫氧化鈉 溶浪，在其中加入2·2毫升ch3i，將反應介質在環境溫 度攪拌2小時後用醋酸酸化，經由過濾將形成的白色沈澱 物分離並用水清洗，乾燥後，分離出5克結晶狀2j (產量 #4%)，TLC Merck 矽膠 60 F 254，CH2Cl2-EtOAc: 70-30,

Rf-〇·36 ° k)6-芊某-3_甲基硫烷某_2Η-Γ1·2.41三畊-5-酮(2k)

23 200538445 根據上述用於合成2j說明之方法，▲用2b進行2k 之合成，回收黃色固體形式之2k (產量=96%)，TLC Merck 矽膠 60 F 254，CH2Cl2-MeOH: 95-5, Rf=0.52。

1)㈣冬甲基-2Η-ΓL2,41 三口并-3,5-二酮(2D

將20·3克(105.7毫莫耳)之三畊2i放入150毫升醋酸 酐並迴流4小時30分鐘，將反應介質濃縮至乾後，將沈 澱物分離並從乙醚再結晶，分離出24.3克結晶(產量 =98%)，將4.5克(114.2毫莫耳)之NaH (60%在石蠟中)放 •入在氮氣壓下的50毫升DMF中，逐滴加入24.3克(103.8 毫莫耳)先前分離的結晶在150 _升DMF之溶液，將反應 介質在壤境溫度擾摔45分鐘，然後加入7毫升(114.2毫 莫耳)之甲基碘並在環境溫度持續攪拌21小時，濃縮至乾 後，將所得的殘留物溶解在H20並用醋酸乙酯萃取，經 ； 由MgS〇4乾燥，將有機層蒸發並將所得的淺色油在石夕膠 上經由快速層析法(CHzCVEtOAc: 90-10)純化，分離出 22.9克結晶(產里=89%) ’並放入含〇·6克對甲苯續酸之 300毫升乙醇中，將混合物迴流4小時30分鐘後濃縮至 乾’將殘留物溶解在Η2〇並用醋酸乙醋萃取，將有機層 乾燥並蒸發後，分離出固體形式之17克中間物21 (產量 =89%)，TLC Merck 矽膠 60 F 254，CH2Cl2-EtOAc: 90-10,

Rf=0.29 〇 ， 24 200538445 m) 6-己基-4-(4A4-三氟丁基)-2Η-「1,2,41 三畊-3,5-二 酮（2m)

根據用於合成21說明之方法使用1，1，1·三氣-4-破丁 炫代替曱基蛾，使用2c進行2m之合成，回收油形式之 2m (總產量=56%)，TLC Merck矽膠60 F 254，石油醚 -EtOAc: 50_50, Rf=0.58。 η) 6-己基_4彳2_羥基乙基)-2Η-「1，2,41三畊-3,5-二酮 (2η)

根據用於合成21說明之方法使用醋酸2-溴乙酯代替 甲基蛾，使用2c進行2η之合成，回收油形式之2η (總產 量=31 %)，TLC Merck矽膠 60 F 254,石油醚-EtOAc: 30-70, Rf=0.42 〇 〇)4-甲基-6_吡咯啶-1-基-2!1-「1,2,41三畊-3,5-二酮

(2〇) 25 200538445 將2克(9·7毫莫耳)之三畊21及一刮刀尖量的尥放 入5毫升吡咯啶中並迴流17小時，濃縮至乾後，將所得 的殘留物溶解在H2〇並用CHzCl2萃取，經由；\^8〇4乾 燥後，將有機層蒸發並將所得的油經由快速層析法 (EtOAc)純化，回收到黃色固體形式之2〇(1·6克，產量 =84%)，TLC Merck 石夕膠 60 F 254，石油醚-EtOAc: 50-50,

Rf=0.29。 ， P) 1己基·4_Π麵芊乙|)_2_r4 4-4_三氤丁 基)-2Η-「1,2,41 三畊-3·5-二,

ΟΗ 將0.16克(4.15毫莫耳)之NaH (60%在石蠟中)放入 20毫升在0°C及氮氣壓下的DMF中，逐谪加入1克(4.15 毫莫耳)之三畊2n在15毫升DMF之溶液，將反應介質在 〇°C攪拌半小時後加入1·〇9克(4.56毫莫耳)之1，1，1-三氟 -4-碘丁烷，並在環境溫度持續攪拌24小時，濃縮至乾後， 將所得的殘留物溶解在H20並用CH2C12萃取，經由 MgS〇4乾燥後，將有機層蒸發並將所得的淺色油在矽膠 上經由快速層析法(石油醚-EtOAc : 80_20)純化，分離出 1·29 克中間物 2p (產量=88%)，TLC Merck 矽膠 60 F 254， 石油醚-EtOAc: 50-50, Rf=〇.3〇。 q) 6-己基經某 λ 基)-4-(4.4.4-三氟丁 26 200538445 某V2H-『1么41三畊-3，5·二酮

Wff 根據用於合成2p說明之方法使用醋酸2-漠乙醋代替 1，1，1 -三氟-4-碘丁烷並水解醋酸酯(Li0H/THF/H20-環境 溫度-24小時），使用2m進行2q之合成，回收油形式之 2q (總產量=77%)，TLC Merck矽膠60 F 254，石油醚 -EtOAc: 50-50, Rf=0.32。 中間物3 : a) 3彳3-羥基茉基）丙烯酸甲酯Ga)

將10克之3-(3-羥基苯基)丙烯酸(60·9毫莫耳)放入含 1毫升濃ΗΘ〇4之100毫升MeOH並迴流5小時，冷卻 後，加入150毫升水並將此介質用CHeb萃取，將有機 層經由MgS〇4乾燥，然後濃縮至乾，分離出固體形式之 3a(10.8克，定量產量），TLCMerck矽膠60F254，石油 醚-EtOAc: 70_30, Rf=〇.56。 b) 3-(3-經基丙嫌革)盼(3b)

27 200538445 將3a(2.5克，14毫莫耳)放入在〇它及氮氣壓下的 35毫升甲苯中，.然後逐滴加入29毫升DffiAL溶液(1.5M 於甲苯中），在此溫度攪拌3小時30分鐘後，將反應介質 用甲醇中和化，然後經由矽藻土過濾，將過濾液濃縮至乾 後，將所得的殘留物在矽膠上經由快速層析法(CH2Cl2-EtOAc : 7〇_3〇)純化，回收到丨·65克固體形式之孙（產量

=78%)，TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚-EtOAc; 70-30, Rf=0.53 〇 • c)紅3_經某雨甲基丁_2_嬌甚)絡门㈠

OH

將3a(6.8克，38毫莫耳)放入含Pd/C且在4巴氫顙 之/100 =升EtOAc經24小時，將反應介質經由石夕藻土竭 濾後濃縮至乾，时到淺色油(6.9克，定量產量），將4 克，油放人钱氣壓下的6。毫升曱苯巾，加人丨克臟 (60/❶在石蟻中’ 25毫莫耳），並將混合物在兄它攪拌2 滴加入異戊烯溴(3·5毫升，3G·3毫莫耳），將反 應厂質在35°C授拌24小時，將混合物加入冰中並用1N HPH _b’用Et0 Ac #取後，將有機層用鹽水清洗， i m!^4、乾燥’然後濃縮至乾，將所得的殘留物在石夕 姑良八她迷層析法(石油醚-Et〇Ac ·· 90:10，然後80_20〕 、、、’n出2·7克固淺色油(產量=48%)，將其放入在〇 28 200538445 °C及氮氣壓下的20毫升THF中，逐滴加入13毫升UA1H4 溶液(1M於THF中），將反應介質迴流2小時，用水中和 化後用1NHC1酸化，用乙醚萃取破，將有機層用飽和的 碳酸氫鈉溶液清洗，乾燥，並濃縮至乾，分離出油形.式之 3c (2·31 克，產量=97%)，TLC Merck 石夕膠 60 F 254， CH2Cl2-EtOAc: 90-10, Rf=0.35。 中間物.4 : a) 2-(3-溴笨氣基)-2-甲基丙酸乙酯(4a)

將25克(144·5毫莫耳)之3-溴酚放入含K2C03 (21 克，152毫莫耳)之75毫升2-溴異丁酸乙酯中並迴流7小 時’經由過濾去除K2C03後，將反應介質濃縮至乾，在 石夕膠上經由快速層析法(石油醚-Et〇Ac : 90-10)純化，回 收到37克淺色油(產量=89%)，TLCMerck矽膠60F254, 石油醚-EtOAc: 90-10, Rf=〇.4〇。 b)心(3_濞苯基硫烷某V2-甲基丙酸乙酯(4b)

將1〇克(52·9毫莫耳)之3-溴硫酚放入含9.4毫升 (63·5毫莫耳)漠異丁酸乙酯及8克(57.9毫莫耳)k2C03之 100毫升Et0H中，將此混合物在迴流攪拌4小時後濃縮 29 200538445 至乾’將殘留物用水溶解，用Et0Ac萃取後，將有機層 濃縮至乾，將所得的油在謂上經由快逮層析法(石油鍵曰-EtOAc ·· 90-10)純化，分離出淺色油形式之扑〇68克， 定量產量），TLCMerck矽膠60F254，石油醚_Et〇Ac: 90-10, Rf=0· 72。 c) 羥基丙基丙酸乙酷 根據用於合成4a說明之方法，使用3b進行4c之合 成，回收油形式之4c (產量=70%)，TLCMerck石夕膠60 F 254，石油醚-EtOAc: 70-30, Rf=〇.34。 d) giL4_(3-輕基)^)-2·(3_甲某丁烯甚、苴氧篡卜L 甲篡丙酸乙酯(4d、

根據用於合成4a說明之方法，使用3c進行4d之合 成，回收油形式之4d (產量=39%) , TLCMerck矽膠60 F 254，CH2Cl2-EtOAc: 90_10, Rf=〇.32。 e) 苯氣某1-2-甲基丙酸乙酯f4e)

200538445 拫據用於合成4a說明之方法，使用4-(3-羥基丙基） 酚進行4e之合成’回收油形式之4e (產量=72%)，Tlc

Merck 矽膠 60 F 254，CH2Cl2_Et〇Ac: 90-10, Rf=0.26。 f) 2-「4-(2:藍基乙羞甲某丙酸乙酯⑽

根據用於合成4a說明之方法，使用4〇羥基乙基) 盼進行4e之合成，回收油形式之奵（產量=65%)，TLC Merck 石夕膠 60 F 254 ’ 石油醚·Εϊ〇Α〇: 7〇 3〇, Rf=〇 25。 g) 2-(2-溴 JL氧基)乙醋(4g)

根據用於合成4a朗之方法，使肖2·㈣進行知 之合成，回收油形式之4§ (定量產量），TLCMerck石夕膠 60 F 254，石油 S€-Et0Ac: 8〇·2〇, Rf=〇 6〇。 h) 甲某丙酸乙醋_

根據用於口成如說明之方法，使用5备2,3-二氟酴 進行歡合成，时_仏4h (產4=89%)，tlc 轉60F254’石油峻伽〜：955,胸％。 31 200538445 i) 2·(4-_基笨氧基)-2-甲基丙酸乙酯(4i) 〇

將I·5克(I3·6毫莫耳)之氫醌放入含5·6克(4〇·9毫莫 耳)K：2C〇3之45毫升DMF中，將此混合物在90°C授掉'1 小時45分鐘，然後加入2毫升(13.6毫莫耳)溴異丁峻己 酯並持續加·熱17小時，將反應介質濃縮至乾，並將所得 的殘留物用水溶解，用EtOAc萃取，乾燥後，將有機^ 濃縮至乾，將所得的油在矽膠上經由快速層析法(石油蜒 EtOAc : 70-30)純化，分離出淺色油形式之4i(〇 71克，'· 產罝=33%)，TLC Merck 石夕膠 60 F 254，石油.Et〇A · 5〇-50, Rf=〇.6〇 〇 〇：

j) 丙酸乙酯⑹

之人l„4i說明之方法，使用間苯二紛進行4j 之合成，回收油形式之_ 订4j 财254,石油職^ 杜物5: .如〇,綱.60。 細4迎醜红达勒缝紐战祖感 32 200538445

將4a (10克，34·8毫莫耳)放入含3·丁炔醇(3.16毫 升，41 ·7毫莫耳)在氮氣壓下的90毫升二異丙基胺中，加 入Pd(PPh3)2Cl2 (0.73克)及Cul (46毫克)並將此反應介質 在迴流下攪拌6小時，將反應過程中形成的沈澱物經由矽 藻土過濾，並將反應介質濃縮至乾，在石夕膠上經由快速層 析法(石油醚_EtOAc ·· 60_40)純化後，分離出淺色油形式 之 5a (7·9 克，產量=81%)，TLC Merck 矽膠 60 F 254，石 油醚-EtOAc: 50-50, Rf=0'43。 b) 243-(4-羥基丁基)苯氣基1-2-甲基丙酸乙酯Gb、

將5a (5·9克，28.6毫莫耳)放入含pd/c且在4巴氫 氣之80毫升乙醇中經48小時，將反應介質經由矽藻土過 濾後濃縮至乾，分離出淺色油形式之5b (7.5克，產量 =92%)，TLC Merck 石夕膠 60 F 254，石油醚-EtOAc: 50-50,

Rf=0.38。 c) 2-Γ3-(·5-經基戊基)笨氣皋1-2-甲篡丙酸乙酯(5c)

33 200538445 根據用於合成5a及5b說明之方法，使用如及本戊 炔醇進行5c之合成，回收油形式之5C (產量=76%)，TLC Merck 石夕膠 60 F 254，石油醚-Et0Ac: 6〇 4〇, Rf=〇 37。 Φ扣-(6·羥棊苯氧蕊某两酸乙醋⑽ 〇

根據用於合成5a及5b說明之方法：使用如及5_己 炔醇進行5d之合成，回收油形式之5d (產量=63%)，TLC Merck f 膠 60 F 254，石油醚_Et〇Ac: 6(M〇, Rf=〇 46。 e)H3-(3-輕基内基)苯氧某丙酸乙酯(5e) 0

根，據用於合成5a及5b說明之方法，使用4a及2-丙 块醇進行5e之合成，回收油形式之5e (產量=69%)

，TLC

Merck 矽膠 6〇 F 254，石油醚-EtOAc: 80-20, Rf=0.50。 〇 1ι[3-(4-經基丁基)笨基疏炫羊"μ，甲某而醅乙酯 m — 〇

根據用於合成5a及5b說明之方法(使用Wilkinson 觸媒於還原），使用4b及3-丁炔醇進行5f之合成，回收 34 200538445 油形式之5f(產量=77%)，TLCMerck矽膠60F 254，石 油醚-EtOAc: 50-50, Rf=0.38。 g) Η1·(3-羥基丙基)苯基硫烷某1-2•甲某呙醯λ酷

HO o' 根據用於合成5a及5b說明之方法(使用wilkins〇n 觸媒於還原），使用4b及2-丙炔醇進行5g之合成，回收 /由形式之5g (產量=73%)，TLC Merck石夕膠60 F 254，石 油醚_Et〇Ac: 70-30, Rf=0.26。 h)如并羥基1：盖L苯丙酸乙醋咖 ηο^^Ί 〇 也根據用於合成5a及5b說明之方法，使用扑及3丁 块醇進行5h之合成，回收油形式之5h (產i=53%)，tlc ‘k矽膠60 F 254，石油醚伽〜:7〇 3〇 Rf=〇 45。

說明之方法， 使用4h及3〃 根據用於合成5a及5b 35 200538445

炔醇進行5i之合成，回收油形式之5丨（產量=64%)，TLC

Merck 發膠 60 F 254，石油峻-EtOAc: 60-40, Rf=0.32。 土間物ϋ

a) 臭·包基)苯氧基V2-甲爷丙醢乙酯(6a) 將4.6克(Π·7毫莫耳)三苯基膦放人在〇°c之4〇毫升 CH2C12中並加入3.1克1^-溴代號珀醢亞胺(17.7毫莫耳）， 然後逐滴加入在20毫升CH^Cl2中稀釋的5e(2.3克，8.8 毫莫耳），將反應介質在環境溫度攪拌24小時後過濾，加 入60毫升水後，將反應介質用CB^Cl2萃取，乾燥後，將 有機層濃縮至乾，將所得的殘留物在矽膠上經由快速層析 法(石油醚-EtOAc : 90-10)純化後，分離出淺色油形式之 6a (1·9 克，產量=67%)，TLC Merck 石夕膠 60 F 254，石油 醚-EtOAc: 95-5, 。 b)紅3_(4-溴丁某、笠氳基1-2-甲基丙酸乙酯ah)

根據用於合成6a說明之方法，使用5b進行6b之合 成，回收油形式之6b (產量=64%)，TLC Merck矽膠60 F 254，石油醚_Et〇Ac: 90-10, Rf=〇.61。 c) 溴戍華）苳氧篡1-2-甲基丙酸乙酯We} 36 200538445

Ο

、根據用於合成6a說明之方法，使用5c進行&之合 成，回收油形式之6c (產量=68%)，TLC Merck矽膠 60 F 254，石油喊-EtQAc: 95-5, Rf=〇.29。 )泛-(6_填己幕氢基Ί-2-甲某丙酸乙“(6d) [Qf Λ 0

根據用於合成6a說明之方法，使用5d進行6d之合 成，回收油形式之6d (產量=69%)，TLC Merck矽膠60 F 254，石油醚-EtOAc: 95-5, Rf=〇Jl。 e) 溴丁基)苯某疏检幕ι_2_甲摹雨西参广酯⑹）

Ο

根據用於合成6a說明之方法，使用5f進行6e之合 成，回收油形式之6e (產量=56%)，TLC Merck石夕膠6〇 F 254，石油醚_EtOAc: 80-20, Rf=〇.64。 溴丙基)苯基硫梭幕ι_2_甲某而乙酯(6f) 〇

37 200538445 根據用於合成6a說明之方法，使用5g進行6f之合 成，回收油形式之6f (產量=39%)，TLCMerck矽膠60F , 254，石油醚_Et〇Ac: 80-20, Rf=〇.81。 g) 漠两基)-2-(3-甲基丁-2-嬌[笨氣基[2-甲 基丙酸乙醋

根據用於合成6a說明之方法，使用4d進行6g之合 成’回收油形式之6g (產量=37%)，TLC Merck矽膠60 F 254，石油醚-Et〇Ac: 95-5, Rf=0.31。 h) 溴丙基丫笨氧基H甲基丙酸乙酷州)

根據用於合成6a說明之方法，使用知進行邱之合 成’回收油形式之6h(產量=80%)，TLCMerck石夕膠60F 254 ’ 石油醚-Et〇Ac: 95-5, Rf=0.35。 i) 溴丁基)笨氣羞1_2-甲基丙醢乙

根據用於合成6a說明之方法，使用5h進行6i之合 38 200538445 成，回收油形式之6丨（產^

• 254，石油.E 度重―75 而，TLC Merck 矽膠 60 F im〇Ac.8〇，Rf=〇5〇。· J)

-— (6\) i^L

根據用於合成6a_之方法，使用5i進行 254’回石收式之^ (產量，%)，TLC歸矽膠6:F 254，石油醚_Et〇Ac: 9(M〇, Rf=〇 43。 k)2j ^-2-(343^ 丙_酸乙醋^ 〇

將5e(10.3克，38·6毫莫耳)放入含三乙胺(5·9毫升， 42.2毫莫耳)之^ 150毫升CHaCI2中，在此溶液中加入曱笨 %醢氯(7.35克’ 38.5毫莫耳)並將混合物擾摔24小時， 加入150毫升水後，將反應介質用CHzCl2萃取，乾燥後 將有機層濃縮至乾，將所得的殘留物在矽膠上經由快速層 析法(石油醚-Et0Ac : 90_1〇後7〇_30)純化後，分離出淺 色油形式之6k (9·8克，產量=60%)，TLC Merck矽膠60 F 254，石油醚-Et0Ac: 90-10, Rf=0.74。 1) 0基醯氧基)丁基1菜氳某} 39 200538445 醅乙酯（61)

根據用於合成6k朗之方法，使用％進㈣之合 成’回收油形式之61(產量發膠仍f

254，石油醚-EtOAc·· 80-20, Rf==〇 42。 .氧基)丁小炔舰氳 丙酸乙醋(6m)

根據用於合成6k 之方法，錢％進行6m之合 成，回收油形式之6m (產量=15%)，TLC跑成梦膠6〇 F

254，石油醚_EtOAc: 80-20, Rf=0 28。 η)^Α：2ϋί3-(甲蓋^氧基）丙烯某]芏氳某^

根據用於合成6k說明之方法，使用4c進行6n之合 成，回收油形式之6n (產量=35%)，TLC Merck矽膠6〇 ρ 254，石油醚-EtOAc: 90-10, Rf=〇.3〇。 〇)U基-2-{4-[M,甲笔^磺醯惫.荜）a芊iy 200538445 酸乙酯(6〇) 〇

根據用於合成6k說明之方法，使用4f進行6〇之合 成，回收油形式之6〇(產量=75%)，TLCMerck矽膠60F 254，石油醚-EtOAc: 70-30, Rf=0.64。 固體支撐合成資料庫：通用方法 資料庫合成是根據圖示5說明之通用方法進行。 200538445 5b Ο

圖示5 42 200538445 將5Μ8·6克，30·7毫莫耳)放入1;3〇毫升氯仿中，然 後緩慢加入3·9毫升(42.9毫莫耳)二氫吼喃，隨後加入〇12 克(〇·6毫莫耳)之PTSA，將介質攪拌35分鐘後濃縮至乾， 將所得的油用AO溶解，並將此溶液用Et0Ae萃取，緩 由MgS〇4乾燥後，將有機層濃縮至乾並將所得的殘留物 在矽膠上經由快速層析法(石油，Et〇Ac : 9(M〇)純化， 分離出9克淺色油(產量=8〇〇/0，TLC Merck矽膠60 F 254， 石油醚-EtOAc: 90_1〇, Rf=〇.27)，然後將其放在含82毫升 INNaOH之150毫升乙醇中並迴流丨小時，濃縮至乾後， 將殘留物用H2〇溶解，然後用1NHC1將pH調整至1， 將此溶液用EtOAc萃取，將有機層乾燥並濃縮至乾後， 將所得的殘留物在矽膠上經由快速層析法(CH2Cl2，然後 CI^ClrMeOH : 95-5)純化，分離出6克淺色油(產量 =72%，TLC Merck 矽膠 60 F 254，CH2Cl2-MeOH: 95-5，

Rf=0.25) 〇 然後將其溶解在含5·9克Wang SS樹脂(Advanced ChemTech，負載1毫莫耳/克)之ch2C12/DMF混合物 (1/1-70毫升），加入二異丙基碳化二亞胺(2.7毫升，I? 8 毫莫耳)及DMAP (0.21克，ι·8毫莫耳)並將混合物在環境 溫度攪拌5小時，將溶劑過濾後，將樹脂依序用60毫升 MeOH及60毫升CH2C12清洗，且最後在5〇°C之真空乾 燥(分離出7.77克無水樹脂）。 然後將此樹脂懸浮在CH2Cl2/MeOH混合物(97/3, 80 毫升），隨後加入0.56克(2·9毫莫耳)之PTSA並在環境溫 43 200538445 度維持攪拌6小時30分鐘，將溶劑過濾後，將樹脂依序 用80毫升MeOH及80毫升CH2C12清洗，且最後在5〇 °C之真空乾燥。 然後將其放在80亳升CH2C12，在其中缓慢加入2.5 毫升(17.6毫莫耳)之Et3N，隨後加入3·36克(17.6毫莫耳) 之甲苯磺醯氣並在環境溫度維持攪拌24小時，經一系列 清洗(80毫升MeOH及80毫升CH2C12)後，將樹脂在真空 乾燥。 在氮氣壓下將1毫莫耳之三畊(選自甲間物2c-2i或 氮雜尿嘧咬)在6毫升DMF之溶液放入Quest 210自動裝 置之各反應器内，加入NaH(60%石蠛，〇·5毫莫耳），將 懸浮液攪拌30分鐘，隨後加入，〇·5克先前所得之樹脂， 然後將此混合物在8(TC加熱6小時。 過濾後，依序用3x6毫升DMF、3x6毫升MeOH 及3 X 6宅升CH2C12進行一系列的清洗，然後將反應器保 持在氮氣流動及40°C經3小時。 將各反應器再度每槽加入6毫升DMF及1毫莫耳 NaH，隨後加入1毫莫耳不同的烷基化劑(見表i至4之 不同的R2值)及一刮勺尖量的KI，將這些現合物在7〇〇c 攪拌24小時，過濾後，依序用3x6毫升DMF、3x6毫 升MeOH及3 X 6毫升CHzCl2進行一系列的清洗，然後 將反應器保持在氮氣流動及40°C經3小時。 最後，在各反應器内加入TFA/CHzha/i 5毫升） 之溶液，將混合物在環境溫度攪拌1小時，並將過滤液分 44 200538445 離，將樹脂用2x6毫升CH2C12清洗，然後將這些清洗部 份添加至先前收集的過濾液中，然後將整個混合物在真空 濃縮至乾。 不同的反應粗產物是經由製備性HPLC (Waters C18 對稱管柱，7微米，19x 150毫米，梯度2-98/CH3CN -H2O+0,l%TFA至100CH3CN)且隨後冷凍乾燥，表1列 出不同的取代基Ra及R2以及經由分析性HPLC分析分離 的產物所得士滞留時間及純度(Waters C18對稱管柱，5 微米，4.6 X 50 毫米，梯度 〇-1〇〇/H20-CH3CN+0.1% tfa 至100 CH3CN，220奈米，流速2.5毫升/分鐘），此步驟 施加至中間物4e、4f及5e (分別見表2至4)。 45 200538445 表1 :取代基Ri及R2、tr (滞留時間/分鐘)及純度(分析性 HPLC，Waters C18對稱管柱，5微米，4.6x50毫米， 梯度 0-100/H20_CH3CN+0.1% TFA 至 100 CH3CN，220 奈 米，流速2.5毫升/分鐘）。

R1

R1 R2 tr (分鐘） 純度 (Τ- 7.15 96% C>~Xi 〇Τ^Λ2 7.81 94% Ν ^ 6.75 97% Η-Χι CX^x2 7.23 78% 8.13 98 % 〇-χι 8.35 98 % 8.72 98% —Χί 7.20 98 % Ο- 7.87 92% 46 200538445 R1 R2 tr (分鐘) 純度 Η-Χι 6.91 96% Or' N ^ 6.45 95% 7.89 86% Br—X*| \ 7.28 96 % 47 200538445 盘2 ··取代基仏及R2、tr (滯留時間/分鐘)及純度(分析性 HPLC，Waters C18對稱管柱，5微米，4.6x50毫米， 梯度 0_100/H2〇-CH3CN+0.1% TFA 至 100 CS3CN，220 奈 米，流速2.5毫升/分鐘）。

R1 R1 R2 tx(分鐘） 純度 —Χι —X2 4.53 82% —Xi (Χ"Χ2 5.71 \ 88% ~Χι 6.56 97% —Χι cc 5.73 95% -X*l 6.61 84% —Xi 4.93 87% —Xi 6.96 95% —Xi 6.24 92% —Xi rr^x2 3.49 83% —X2 6.61 74% 7.79 96% 48 200538445

R1 R2 tr (分鐘） 純度 f^Y^x2 NX^ 4.72 92 % 6^X2 7.47 97% ^乂2 8.32 ；88 % cc 7.44 96 % y(X"X2 8.24 98 % 7.01 90% 8.64 98 % H 6.00 95% H (Γγ^χ Νχ^ 3.15 80% H -乂 2 4.27 74% H 6.24 98% H γ(Χ"Χ2 6.32 95 % H ^^X2 4.64 93 % Or' ΓΥ^Χ2 ρ3〇"Λ^ 6.91 98% 49 200538445 R1 R2 、 tr (分鐘） 純度 Or' C "^X2 4.19 98% a— —X2 5.6 85% a- 乂2 7.31 91 % 0 、F 6.45 82 % Or、 γΟ^2 7.28 81 % Or' 6.96 86% 50 200538445 表3 :取代基1及R2、tr (滯留時間/分鐘)及純度(分析性 HPLC，Waters C18對稱管柱，5微米，4.6 乂50毫米， 梯度 0-100/H20-CH3CN+0.1% TFA 至 ί〇0 CH3CN，220 奈 米，流速2.5毫升/分鐘)。 〇

R1 R2 tr (分錢） 純度 σ°一 7.12 98 % 6.91 93% 〇—X1 σ。〜、 6.95 97% CV~X1 6.35 98% ο 6.75 .98 % F F 6.61 98 % 0~χι ΓτΤ^ 6.96 83% 51 200538445

R1 R2 tr (分鐘） .純度 j i Ο-Xi 0 ^^no2 6.4 86 % θ~Χι χΛ x2 7.28 94% Q-x， ljl〇2 CInX^x2 H 6.24 85% C^~Xi Et02C x2 6.43 87% C^~Xi 〇 6.91 98 % 0~Xi 8.27 82 % C^Xz 7.07 93 % 〇-χι cn2 7.23 98 % 7.41 98 % • ί 52 200538445

R1 R2 tr (分鐘） 純度 C^~Xi cm x2 7.73 95% 八2 6.27 98% 0~Xi cr^ 8.51 98% 0~Xi 〇rv 7.89 98 % 8.19 98% Q>-' 6.61 98 % 0~Xi ce 6.96 91 % 7.41 98 % H—X2 5.44 98 % 0~Xi f3c^^x2 6.88 98 % x2 7.81 98 % 53 200538445 R1 R2 tr (分鐘> 蜱度 Ο"、 p3c-〇-\ X2 7.39 90 % —Xt 5.84 93% 7.49 r · 96 % H—Xi 〇r^ 5.6 96% (T- C^~X2 6.91 75 % 54 200538445 U :取代基I及R2、tr (滯留時間/分鐘)及純度(分析性 HPLC，Waters C18對稱管柱，5微米，4.6 X 50毫米， 梯度 0-100/H20-CH3CN+0.1% TFA 至 100 CH3CN，220 奈 米，流速2.5毫升/分鐘）。

R1 Ο

Ο R1 R2 、 tr (分鐘) 純度 0~χι Ργ^Χ2 6.56 98% 〇-χ' CJ X2 8.37 98 % —Χι x2 6.13 98% —Χι cr^ 7.20 98% I x2 7.73 98% 0_ x2 8.00 98% F 7.23 91 % 55 200538445

R1 R2 tr (分鐘） 純度 cr^ 8.77 98% / 、 X1 U X2 6.91 94% H cr^- 5.92 91 % H Cl^ • x2 6.19 98% H J X2 6.91 86% H F Frh^^ F 5.39 88% H />+-〇-' 户 0 5.55 80% Or' x2 7.20 98% 56 200538445 實例 支例 1_1>(4-{Η6-己基-3,5-二酮基-2-(4,4,4-三氟丁 基)-2,5-二獻_3H_[1，2,4]三畊_4_基]丙基}苯氧基)-2-甲基丙 酸乙酯（1)

化合物1是根據合成方法1製備：將5克(25.3毫莫 耳)之三畊2c放入35毫升醋酸酐並迴流1小時3〇分鐘， 將反應介質濃縮至乾後，將所得的固體過濾养用石油醚清 洗(3.8克，產量=62%)，將〇·6克(2.59毫莫耳)上述所得 的結晶放入10毫并在〇°C及氮氣壓下的DMF中·，逐份加 入0·1克NaH (60%在石蠟中，2·59毫莫耳)並將溶液在環 Φ 境溫度授拌分鐘，然後逐滴加入〇·71克(2·16毫莫耳） 中間物6h在10毫升DMF之溶液並在80°c持續攪拌2小 時30分鐘，濃縮至乾後，將所得的殘留物用h2〇溶解並 用醋酸乙酯萃取，經由MgS〇4乾燥後，將有機層蒸發並 將所得的淺色油放入含〇·〇4克對曱苯磺酸之17毫升乙醇 中，將此浪合物迴流2小時後濃縮至乾，將殘留物用Η2〇 溶解並用醋酸乙醋萃取，將有機層乾燥並蒸發後，將所得 的淺色油在石夕膠上經由快速層析法(石油醚_Et〇Ae : 純化，分離出0.87克結晶(產量，％),然後將其放入u 毫升在(rc及氮氣壓下的DMF中並加入0 〇9克〇34毫莫 57 200538445 耳)之NaH (60%在石蠟中），將反應介質在環境溫度攪拌 3〇分鐘，然後加入稀釋在10毫升〇]^之.1，1，1-三敗-4-峨丁烷(0.56克，2.34毫莫耳），並在環境溫度持續攪拌15 小時，然後在80°C攪拌13小時，濃縮至乾後，將所得的 殘留物用H20溶解並用醋酸乙酯萃取，經由MgS04乾燥 後，將有機層蒸發，將所得的淺色油在矽膠上經由快速層 析法(石油醚-EtOAc :80-20)純化，分離出0.8克淺色油(產 量=80%卜 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚-EtOAc : 80-20， Rf-0-71 〇 NMR (DMSO): 0.85 ppm (t? 3H, J=6.8 Hz)? 1.16 Ppm (t，3H，J=7.2 Hz)，1·27 ppm (m，6H)，1·48 ppm (s，6H)， 1·53 ppm (m，2H)，1.83 ppm (m，4H)，2·32 ppm (m，2H)， 2·47 ppm (m，4H)，3.79 ppm (t，2H，J=7.2 Hz)，3·91 ppm (t， 2H，J=6.8 Hz)，4·15 ppm (q，2H，J=7.2 Hz)，6.69 ppm (d，2H， J=8.4 Hz)，7·08 ppm (d，2H，J=8.4 Hz)。 复劍2 : 2-{4-[2-(2-午基各己基-3,5-二酮基-2,5-二氫 •3H-[ 1，2,4]三畊-4-基）乙基]苯氧基} -2-甲基丙酸乙酯(2)

化合物2 (油)是使用三畊2c根據合成方法1製備， 58 200538445 使用中間物6〇用於第一次烷基化及苄基溴用於第二次。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚-EtOAc : 80-20, Rf=0.65 〇 實例3 : 2彳4-(3-「6_己基-3,5-二酮基-2·(3-茉基丙基)-2,5-二氫-3H-[1，2,4]三哜-4-基]乙基}苯氧基)-2-曱基丙酸乙酯 (3)

化合物3 (油)是使用三畊2c根據合成方法1製備， 使用中間物6〇用於第一次烷基化及(3-溴丙基)苯用於第 二次。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚-EtOAc : 70-30, Rf=0.65 〇 實例4 · 2- {4-[2-(2-卞基-6-環戊基-3，5-二嗣基-2,5_二氮 -3H-[1，2,4]三畊-4-基）乙基]苯氧基卜2_曱基丙酸(4)

化合物4是使用三畊2e根據合成方法1製備，使用 59 200538445 中間物6〇用於第^一次烧基化及午基溴用於第-次，息化 (LiOH/THF/H2〇4境溫度-12小時-60%)後，其分離為油 形式。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚也〇Ae · 8〇_2〇， Rf=0.40 〇 籲 -3私[1，2,4]三+2-基)乙基]苯氧基}_2_甲基丙酸乙酿(5) 寬例 5 : 2-{4-[2_(4-苄基-6-己基-3,5-二_基4,5_二氫

化合物5 (油)是使用三畊2c根據合成方法丨製備， 使用苄基溴用於第一次烷基化及中間物6〇用於第二次。 TLC Merck 梦膠 60 F 254，石油醚_Et〇Ac、： 8〇_2〇, Rf=0.52 〇 f 例-U-(4- {2-[6-己基·3,5-:_*-4-(3-苯基丙基)-4,5_ 一氫-犯-[1，2,4]二畊-2-基]乙基}苯氧基)_2_曱基丙酸乙酯 ⑹

200538445 化合物6 (油)是使用三畊2C根據合成方法1製備， 使用（3-溴丙基)苯用於第一次烷基化及中間物6〇用於第 二次。 TLC Merck 發膠 60 F 254，石;^ 鍵-EtOAc : 7〇_3〇’ Rf=0.74 〇 實.MXL2_ {4-[2-(4-午基_6_環戊基_3,5_二酮基 _4,5-二氫 -3H-[1，2,4]三啩_2_基）乙基]苯氧基}_2_甲基丙酸乙酿(7)

化合物7 (油）是使用三畊2c根據合成方法1製備，· 使用苄基溴用於第一次烷基化及中間物6〇用於第二次。 TLC Merck 石夕膠 60 F 254，石油醚-EtOAc : 80-20， Rf=0.50、 實例8 : 2-甲基-2-{4-[2-(4_曱基_3,5_二酮基-6』比洛咬小 基_4,5-二氳_3Η_[1，2,4]三畊_2_基)乙基]苯氧基}丙酸乙酯 (8)

化合物8 200538445 形說明在使用中間物6〇之合成方法1)。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，CH2Cl2-EtOAc : 95-5, Rf=0-35 ° 實例 9 : 2-{4-[2-(6-漠-4-曱基-3,5-二明基_4,5-二氫 -3H-[1，2,4]三啡-2-基）乙基]苯氧基卜2-甲基丙酸乙酯(9)

化合物9 (油）是使用三啡2i根據合成方法1製備， 使用甲基碘用於第一次烧基化及中間物6〇用於第二次。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，CH2Cl2-EtOAc : 95-5，

Rf=0.53 ° 實例 10丄2-(4- {3-[6-己基-3，5-二酮基-4_(4,4,4·三氟丁 基)_4,5_二氫-3Η-[1，2,4]三口井I基]丙基}苯氧基)_2_甲基丙 酸乙酯（10)

化合物10 (油)是使用三畊2c根據合成方法1製備， 使用1山1-三氟-4-破丁烷用於第一次烷基化及中間物处 用於第二次。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚_Et0Ac ·· 8〇_2〇 62 200538445

Rf=0.61 〇 實例 11 : 2-〔4-{3-[6-己基-3，5-二酮基-4-(4,4,4-三氟丁 基)_4,5_二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]丙基}苯氧基)_2·曱基丙 酸(11) 〇

將化合物10皂化(Li〇H/THF/H2〇-迴流-12小時-定量 產量)後，化合物11分離成油之形式。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，CH2Cl2-MeOH : 90-10， Rf=0.25 〇 實例 12 : 2-Γ4- {3-[6-己基-3，5-二酮基4-(4,4,4-三氟丁 基)-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]丙基}-2·(3-曱基丁-2-烯 基)苯氧基]-2-曱基丙酸乙酯（12)

化合物12 (油)是使用三畊2c根據合成方法1製備， 使用1，1，1-三氟冰硪丁烷用於第一次烷基化及中間物6g 用於第二次。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚-EtOAc : 85_15，

Rf=0.49 〇 63 200538445 實例 丄{4_|>(4-苄基_6_環戊基_3，5_二酮基_45_二氫 -3H-[1，2,4]二畊_2_基)丙基]苯氧基卜2_甲基丙酸乙醋(13)

化合物13 (油)是使用三啩2e根據合成方法1製備， 使用苄基溴用於第一次烷基化及中間物6h用於第二次。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚-EtOAc : 80-20， Rf=0-50 ° 實例Μ上2- {4_|>(6-溴-4-庚基-3，5-二酮基-4,5-二氫 -3Η-[1，2,4]三畊-2-基)丙基]苯氧基}_2_甲基丙酸乙酯（14)

化合物14 (油)是使用三4 2i根據合成方法1製備， 使用溴庚烷用於第一次烷基化及中間物6h用於第二次。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，CH2Cl2_MeOH : 90_10, Rf=0.73 〇 實例；5 : 2-Γ4_「3-(6-漠-4-庚基-3,5-二酮基-4,5-二氫 -3Η·[1，2,4]三畊_2_基)丙基]-2-(3_曱基-丁 _2_烯基)苯氧 基]-2-曱基丙酸乙酯（15) 200538445

化合物15 (油)是使用三畊2i根據合成方法1製備， 使用溴庚烷用於第一次烷基化及中間物6g用於第二次。 TLC Merck 石夕膠 60 F 254，石油醚-EtOAc : 90-10， Rf=0.31 〇 實例16 ·· 2-i3-『3-(2-苄基-6-己基_3,5_二酮基-2,5·二氫 -3Η-[1，2,4]三畊-4_基)丙基]苯氧基卜2-曱基丙酸乙酯（16)

%合物16 (油)是使用三啡2c根據合成方法1製備， 使用中間物6a用於第一次烷基化及苄基溴用於第二次。， TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚-EtOAc : 80_20

Rf=0.50 ° 實例17 : 2-『3-(3-{6·己基-2-[2-(2-石肖基举基嗣基乙 基]-3,5-二嗣基-2,5-二氮·3Η-[1，2,4]二 ^井_4-基}丙基)笨氧 基]-2-甲基丙酸乙酯(17)

65 200538445 化合物17 (油)是使用三畊2c根據合成方法1製備， 使用中間物6a用於第一次烷基化及2-溴-1-(2-硝基苯基) 乙酮用於第二次。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚_EtOAc : 70-30， Rf=0.30 〇 實例 18 : 2-(3-(346-環戊基-3,5_二酮基-2·(4,4,4_三氟丁 基)-2,5-二氫-3Η-[1，2,4]三畊-4-基]丙基}苯氧基)_2_甲基丙 酸乙酯（18)

化合物18 (油)是使用三畊2e根據合成方法1製備， 使用中間物6a用於第一次烷基化及1，1，1-三氟-4-碘丁烷 用於第二次。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚-EtOAc : 90-10， Rf=0.29。 實例19 : 4-(6-環戊基-4-(3-Γ3_(1-乙酯基-1-曱基乙氧基)苯 基]丙基}-3,5-二酮基 _2> 二氫-3Η-[1，2,4]三畊-2-基)丁-2-烯酸乙酯（19) 〇 ο^Λ

66 200538445 化合物19(油)是使用三畊2e根據合成方法1製備， 使用中間物6a用於第一次烷基化及4-溴丁-2-烯酸乙酯用 於第二次。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚-EtOAc : 80-20, Rf=0.28 〇 fM^LL>{3-[3_(2-苄基-6-環戊基-3,5-二酮基-2,5-二氫 -3H-[1，2,4]三畊-4-基)丙基]苯氧基}-2·甲基丙酸乙酯(20)

化合物20 (油)是使用三畊2e根據合成方法1製備， 使用中間物6k用於第一次烷基化及苄基溴用於第二次。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚_EtOAc : 80_20， Rf=0.40 ° 宽姓^JLi_2-(3-{3-[2_(3_環己基丙基)-6_環戊基-3,5-二酮基 -2,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-4-基]丙基}笨氧基)-2-曱基丙酸 乙輯(21)

% 化合物21 (油)是使用三啡2e根據合成方法1製備， 使用中間物6a用於第一次烷基化及(3-溴丙基)環己烷用 67 200538445 於第二次。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚-EtOAc ·· 90-10, Rf=0.47 ° 實例22 : 2-Π-(3-{6·芊基-2_Γ4-(4-曱氧基苯基)-4-酮基丁 基]_3,5-二洞基-2,5-二氮-311-[1，2,4]二 0井-4-基}丙基)苯氧 基]·2-曱基丙酸乙酯(22)

化合物22 (油)是使用三σ井2d根據合成方法1製備， 使用中間物6a用於第一次烷基化及4-氣-1-(4-曱氧基苯 基)丁-1-酮用於第二次。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油 HEtOAc : 80_20

Rf=0.29。 ’ 實例23 · 2_{3-『3-(4·卞基-6-己基二網基_4,5_二氣 -311_[1，2,4]三畊-2-基)丙基]苯氧基}_2-曱基丙酸乙醋(23)

化合物23 (油)是使用三畊.2c根據合成方法丨製備

TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油 _jt〇Ac · 5二次。 7〇-3〇5 68 200538445

Rf=0.30 〇 意—逆L?4 : 2-{3-[3_(4-苄基-6-己基-3,5_二酮基-4,5-二氫 -3H-[ 1，2,4]三+2-基)丙基]苯氧基卜甲基丙酸(24)

將化合物23皂化(Li0H/THF/H20-迴流-12小時-定量 產量)後，化合物24分離成油之形式。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，CH2Cl2-MeOH ·· 95-5， Rf=0.40 〇 實例25 : 2-f3-(3-{6-己基-4-[2-(2-硝基苯基)-2-酮基乙 基]_3,5_二明基-4,5-二氮-3H-[1，2,4]三ϋ井-2-基}丙基)苯氧 基]-2-曱基丙酸乙酯(25)

化合物25 (油)是使用三畊2c根據合成方法1製備， 使用2-溴小(2-硝基苯基）乙酮用於第一次烷基化及中間 物6k用於第二次。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚-EtOAc : 70-30， Rf=0.30 〇 69 200538445 實％ 26_:_2_(3-{3-[6-環戊基-3,5_二酮基冰(4,4,4-三敗丁 基)-4,5-二氫-311_[1，2,4]三啡么基]丙基}苯氧基峰甲基丙 酸乙酯(26)

化合物26 (油)是使用三畊2e根據合成方法〗製備， 使用1，1，1-三氟-4-碘丁烷用柃第一次烷基化及中間物认 用於第二次。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚-EtOAc ·· 70-30，

Rf=0.61 〇 宜例 27 : 2-(3-{3-[6-環戊基-3,5-二酮基-4·(4,4,4_三氣丁 基)-4,5_二氫-311-[1，2,4]三口井-2-基]丙基}苯氧基)-2-曱基丙 酸(27)

將化合物26皂化(Li0H/THF/H20-迴流_16小時_定量 產量).後，化合物27分離成油之形式。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，CH2Cl2-MeOH : 90-10，

Rf=0.48 〇 實例28 : 2_Γ3_〔3-(6-瓖戌基-3,5-二酮基冰『2-(2,2,2-三氟乙 200538445 醢基胺基）乙基]-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊_2-基}丙基)苯氧 基]-2-甲基丙酸乙酯(28)

• 化合物28 (油)是使用三哜2e根據合成方法丨製備， 使用N-(2-碘乙基)-2,2,2-三氟乙醯胺用於第一次烷基化及 中間物6k用於第二次。 TLC Merck 石夕膠 60 F 254，CH2Cl2_Et〇Ac : 90-10，

Rf=0.30 〇 實例29 : 4-(6-環戊基-2-{3-[3-(l-乙S旨基小曱基乙氧基)苯 基]丙基}-3,5_ 二酮基-2,5-二氫·3Η_[1，2,4]三 u井-4-基)丁-2· 烯酸乙酯(29)

化合物29 (油)是使用三畊2e根據合成方法1製借， 使用4-溴-丁-2-烯酸乙酯用於第一次烷基化及中間物6]^ 用於第二次。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚-EtOAc : 7〇·30，

Rf=0.32 〇 實例3._QiX2-{3-[3-(im甲基乙氧基)苯基]丙基卜孓 71 200538445 環戊基-3,5·二酮基-2,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-4-基)丁-2-烯 酸(30)

將化合物29皂化(Li0H/THF/H20-迴流-3小時-50%) 後，化合物30分離成油之形式。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，CH2Cl2-MeOH-Ac0H : 90-9_1，Rf=0.49。 ΐΜϋ2>{3·[3_(4_ΐ 基 _6_ 環戊基-3,5·二酮基-4,5-二氫 -311-[1，2,4]三畊-2-基)丙基]苯氧基}-2-曱基丙酸乙酯(31)

化合物31 (油)是使用三畊2e根據合成方法i製備， 使用苄基溴用於第一次烷基化及中間物6k用於第二次。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚-EtOAc : 80_2〇

Rf=0.50 〇 ， 實仓 132 · 2_{3_[3-(4•苄基-6-環戊基·3,5_;酮基一4孓-氫

72 200538445

化合物32 (油)是使用三畊2e根據合成方法1製備， 使用苄基溴用於第一次烷基化及中間物6n用於第二次。 TLC Merck矽膠60卩254，石油醚4沁人(；：90_10， Rf=0.33 〇 實例33 · 2-f3-f3-(4•環己基甲基-6-環戍基-3,5-二嗣基-4,5_ 二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基)丙基]苯氧基}-2-曱基丙酸乙酯 (33)

化合物33 (油)是使用三畊2e根據合成方法1製備， 使用溴甲基環己烷用於第一次烷基化及中間物6k用於第 二次。 TLC Merck 矽膠 6.0 F 254，石油醚_EtOAc ·· 80_20， Rf=0.70 〇 實例34 · 2-(3-丨環戍基-3,5-二嗣基-4-(4-嗣基塞吩 •2_基丁基)_4,5_二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]丙基}苯氧 基)-2-甲基丙酸乙酯(34) 73 200538445

化合物34 (油)是使用三畊2e丨艮據合成方法丨製備， 使用4-氣-1_嗔吩-2_基丁-1-酮用於第一次烧基化及中間物 6k用於第二次。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚-EtOAc : 70_30，

Rf=0.55 〇 實例、35 : 丨3-(4-辛氧基曱基-6-環戊基-3,5·二酮基_4,5_ 二氩-3Η-[.1，2,4]三畊-2-基)丙基]苯氧基}_2-甲基丙酸乙酯 (35)

化合物35 (油)是使用三畊2e根據合成方法1製備， ‘使用氯甲氧基曱基苯用於第一次烷基化及中間物6a用於 第二次。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚-EtOAc : 70_30， Rf=0.58 0 實例36 : 2_(3-{3_f4-(3-壞己基丙基)_6_環戊基-3,5-二嗣基 -4,5-二氳-3Η·[1，2,4]三畊-2-基]丙基}苯氧基)-2-甲基丙酸 乙醋(36) 200538445

化合物36 (油)是使用三畊2e根據合成方法1製備， 使用（3-氯丙基)環己烷用於第一次烷基化及中間物6k用 於第二次。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚-EtOAc : 90-10， Rf=0.26 〇 實例37 · 2-(3-{3·「4-(3-環己基丙基)-6-環戍基-3，5-二嗣基 -4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2_基]丙基}苯氧基)-2-甲基丙酸 (37)

將化合物36皂化(Li0H/THF/H20-迴流-12小時-85%) 後，化合物37分離成油之形式。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，CH2Cl2_MeOH : 95-5， Rf=0.25 〇 實例 38··2-『3-(3-{6-環戊基-4-[2-(1Η_吲哚-3-基）乙基]_3,5_ 二嗣基-4,5-二氮-311_[1，2,4]二11井-2-基}丙基)苯氧基]-2_甲 基丙酸乙酯(38) 75 200538445

化合物38 (油)是使用三畊2e根據合成方法1製備， 使用3-(2-溴乙基)-1Η-吲哚用於第一次烷基化及中間物6k 用於第二次。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，CH2Cl2-EtOAc : 70-30，

Rf=0.68 〇 實例39: 2-『3-(3-{6-環戊基-4-[4-(4-曱氧基苯基)_4_酮基丁 基]-3,5-二酮基-4,5-二氫-3H_[1，2,4]三α井-2-基}丙基)苯氧 基]-2-曱基丙酸乙酯(3 9)

化合物39 (油)是使用三畊2e根據合成方法1製備， 使用4-氯-1-(4-曱氧基苯基)丁-1-酮用於第一次烧基化及 中間物6k用於第二次。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，CH2Cl2-EtOAc : 90-10，

Rf=0.68 〇 宜金L4Ll>(3-{3-[6-環戊基_4-(3,3-二苯基丙基)_3,5_二酮 76 200538445 基_4,5-二氫-犯-[1，2,4]三畊_2_基]丙基}苯氧基)冬曱基丙 酸乙酯(40)

化合物40 (油)是使用三畊2e根據合成方法1製備， 使用3,3’-二苯基漠丙烧用於第一次烷基化及中間物认用 於第二次。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚-EtOAc : 80-20，

Rf=0.41 〇 宜例 41人2-{3-[3-(6-漠-4-庚基-3,5-二酮基-4,5-二氫 _3H-[1，2,4]二u井基)丙基]笨氧基}_2-曱基丙酸乙酯(41)

化合物41 (油)是使用三啡2i根據合成方法1製備， 使用溴庚烧用於第一次烧基化及中間物6k用於第二次。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚-EtOAc : 90-10, Rf=0.33 〇 實例42 : 2-{3_『3-(4-爷基_3,5_二嗣基-6·禮吩-2-基Ί二 氮-3H_[1，2,4]三啡-2-基)丙基]苯氧基}_2_甲基丙酸乙酯 77 200538445 (42)

化合物42(油)是使用三畊2h根據合成方法1製備， 使用苄基溴用於第一次烷基化及中間物6k用於第二次。 TLC M.erck 矽膠 60 F 254，石油醚-EtOAc ·· 70-30， Rf=0.70 〇 · 實例 43 · 2-(3-{4-「6-己基-3,5_二嗣基-2-(4,4,4-三氣丁 墓)-2,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊斗基]丁基}苯氧基)_2_曱基丙 酸乙酯(43^

化合物43 (油)是使用三畊2c根據合成方)去1製備， 使用中間物6b用於第一次烷基化及1，1，1-三氟-4-碘丁烷 用於第二次。： TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚-EtOAc ·· 85-05， Rf=0.4 卜 實例44 : 乙酯基小曱基乙氧基)苯基]丁 基}-6_ 己基-3,5-二酮基-4,5-二氫 _3Η-[1，2,4]三畊-2·基)丁 -2-烯酸乙酯(44) 78 200538445

〇 化合物44 (油)是使用三u井2c根據合成方法ι製備，· 使用中間物6b用於第一次烧基化及4-溴丁-2-稀酸乙醋用 於第二次。 TLC Merck 石夕膠 60 F 254，石油醚-EtOAc : 80-20，

Rf=0,46 〇 實例 45 : 2-{3-『4_(2-庚基-6_ 己基-3,5-二_某-235_-氬 -3H_[1，2,4]三口井-4-基)丁基]苯氧基}_2·甲基丙酸乙酯(45)

化合物45 (油)是使用三畊2c根據合成方法丨製備， 使用中間物6b用於第一次烷基化及溴庚烷用於第二次。 TLC Merck 石夕膠 60 F 254，石油醚-EtOAc : 80-20，

Rf=0.80 0 實例46 · 2-(3-{4-「6-壞戍基-3，5-二納基-2-(4-苯基丁 基)-2,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊斗基]丁基}苯氧基)_2_甲基丙 酸乙酯(46)

79 200538445 化合物46 (油)是使用三畊2e根據合成方法1製備， 使用中間物6b用於第一次烷基化及(4-氯丁基)苯用於第 二次0 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚-EtOAc ·· 80-20，

Rf=0.57 〇 實例 47 : 2-(3-{4-[3,5-二酮基_6-茉基_2-(4乂4-二氣丁 基)-2,5-二氫_3Η_[1，2,4]三畊冰基]丁基}苯氧基)_2_甲基丙 酸乙酯(47)

Q 〇

- FVF 化合物47 (油)是使用三啡2g根據合成方法1製備， 使用中間物6b用於第一次烧基化及1，1，1-三氟-4-硤丁烧 用於第二次。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚-EtOAc ·· 70-30， Rf=0.55 〇 f例48 : 2-{3-「4-「2-庚基-3,5_二酮基冬袈基-2,5-二氤 -3Η-[1，2,4]三。井-4_基]丁基]苯氧基}_2_甲基丙酸乙酯(48)

200538445 化合物48(油)是使用三畊2g根據合成方法1製備， 使用中間物6b用於第一次烷基化及溴庚烷用於第二次。 TLC Merck 石夕膠 60 F 254，石油醚-EtOAc : 9(M〇 Rf=0.30。 實例49 : 2-{3_「4-丨2-庚基_3·5_二酮某_6_苯基〇 -氫 -3Η-[1，2,4]三哜_4-基]丁基]苯氧基}_2_甲基丙酸(49)

將化合物48皂化(LiOH/THF/H2〇-迴流-72小時 後，化合物49分離成油之形式。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，CH2Cl2_EtOAc : 70-30

Rf=0.52 〇 實例 50 ·· 2-{2,3_二氟-5-[4_[2-庚基-3,5_二酮美-6-苯签_2,5 二氫-3H-[1，2,4]三畊-4_基]丁基]苯氧基卜2-甲基丙酸乙醋 (50)

化合物50 (油)是使用三畊2g根據合成方法1製備， 81 200538445 使用中間物6j用於第一次烷基化及溴庚烷用於第二次。 TLC Merck石夕膠 60 F 254，石油謎_EtOAc : 85_15， Rf=0.44。 iM!LL>(3_{4-[2-(6-氰基己基)-3,5_ 二酮基 _6_ 苯基-2,5- 二氫-3H-[1，2,4]三畊冬基]丁基}苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯 (51)

化合物51 (油)是彳吏用三畊2g根據合成方法1製備， 使用中間物6b用於第一次烷基化及7·涛庚腈用於第二 次。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，CH2Cl2-EtOAc : 90-10，

Rf=0.8 卜 實例52 : 2-{3-[4-(2-午氧基曱基-3,5-二綱基笨基-2,5_ 二氫-3H-[1，2,4]三畊-4-基)丁基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯 (52)

•化合物52 (油)是使用三u井2g根據合成方法1製備， 82 200538445 使用中間物6b用於第一次烷基化及氯甲氧基甲基笨用於 第二次。 ' TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚-EtOAc : 80-20，

Rf=0.57 〇 宜例53 : 2-(3-{4_[2-(3-環己基丙基)_3,5_二酮基苯基 -2,5·二氫-3Η·[1,2,4]三畊冰基]丁基}苯氧基)_2_甲基丙酸· 乙酯(53)

化合物53 (油)是使用三畊2g根據合成方法1製備， 使用中間物6b用於第一次烷基化及(3-溴丙基)環己烷用 於第二次。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚-EtOAc : 90-10， Rf=0.33 〇 實例 54 : 2-(3-丨午基-3,5-二酮基-2-(4,4,4-三氟丁 基)-2,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-4_基]丁基}苯氧基)_2_甲基丙

83 200538445 化合物54 (油)是使用三畊2d根據合成方法1製備， 使用中間物6b用於第一次烷基化及-三氟_4_碘丁烧 用於第二次。 .TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚-EtOAc : 80-20， Rf=0.47 〇 實性妓丄2- { 3 - [4-(6-午基-2-庚基-3，5 -二酮基-2，5 _二氫 _3H-[1，2,4]三畊_4_基)丁基]苯氧基}-2-曱基丙酸乙酯(55)

化合物55 (油)是使用三畊2d根據合成方法1製備， 使用中間物6b用於第一次烧基化及漠庚烧用於第二次。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚-EtOAc : 90_10，

Rf=0.30 〇 實例 56 : 2-{3-「4-(6-漠-2-庚某，3-5-二_基-9 5-二| -3H-[1，2,4]三畊基)丁基]苯氧基}-2-曱基丙酸乙酯(56)

Br 。1 丨 化合物56 (油)是使用三啡2i根據合成方法丨製備， 使用中間物6b用於第一次烧基化及溴庚燒用於第-次。 84 200538445 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚-EtOAc : 90-10， Rf=0.25 〇 實例 57 : 2-(3-(446-己基_3，5-二酮基-2-(4,4,4-三氟丁 基)-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]丁基}苯氧基)_2_甲基丙 酸乙酯(57)

F

化合物57 (油)是使用三畊2c根據合成方法1製備， 使用1，1，1-三氟-4_碘丁烷用於第一次烷基化及中間物6b 用於第二次。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚-EtOAc : 80-20, Rf=0.70 〇

實例58 ·· 4_(2-(4-「3-Π-乙酯基-1-甲基乙氧基)苯基]丁 基}-6_ 己基-3,5-二酮基-2,5-二氳-3Η-[1，2,4]三畊-4-基)丁 酸乙酯(58),

化合物58 (油)是使用三畊2c根據合成方法1製備， 使用4-溴丁酸乙酯用於第一次烷基化及中間物6b用於第 二次0 85 200538445 TLC Merck 石夕膠 60 F 254，石油醚_Et〇Ac : 80-20,

Rf=0.34 〇 實例 59 ·· 2-{3-[4-(4-庚基-6_ 己基-3,5-二酮基二氫 •3H-[1，2,4]三口井-2-基)丁基]苯氧基}_2_甲基丙酸乙醋(59)

化合物59 (油)是使用三4 2c根據合成方法1製備， 使用溴庚烧用於第一次烧基化及中間物6b用於第二次。 TLC Merck 石夕膠 60 F 254，石油醚-EtOAc : 90-10， Rf=0.44 〇 油 60 : 2- {3-[4-(4-苄基-6-己基_3，5_二酮基-4,5-二氳 -3H-[ 1，2,4]三口井-2-基)丁基]苯氧基} _2_甲基丙酸乙酯(6〇)

化合物60 (油)是使用三畊2c根據合成方法1製備， 使用ί基漠用於第一次烧基化及中間物6b用於第二次。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚-EtOAc : 90-10， Rf=0.75 〇 复查L互L^4-[2-(3-{6-己基-3,5-二酮基-4-(4-酮基-4_嗔吩-2-基丁基)_4,5_二氬-3H-[1，2,4]三畊-2-基} 丁基)苯氧基]-2-甲 86 200538445 基丙酸乙酯（61)

根據合成方法2 (圖示2)使用三畊2j製備化合物61 (油），將0·21克(5.3毫莫耳)之NaH(60%在石蠟中)放入 在〇°C及氮氣壓下的10毫升DMF中，逐滴加入1克(4.4 毫莫耳)之三畊2j在10毫升DMF之溶液，然後將反應介 質在此溫度攪拌30分鐘，然後逐滴加入1·8克(5.3毫莫 耳)之中間物6b在10毫升DMF之溶液，在環境溫度持續 攪拌24小時，濃縮至乾後，將所得的殘留物用H20溶解 並用醋酸乙酯萃取，經由MgS04乾燥後，將有機層蒸發， 將所得的淺色油在矽膠上經由快速層析法(CH2C12-EtOAc : 90-10)純化，分離出1.1克油(產量=51%)，將其 放入15毫升乙醇/2NHC1，將此混合物迴流11小時後濃 縮至乾，回收到0.84克油(84%產量），將〇·〇8克(2.14毫 莫耳)之NaH (60%在石蠟中)放入在0°C及氮氣壓下的5 毫升DMF中，逐滴加入0.82克(1.78毫莫耳)先前分離的 油在10毫升DMF之溶液，將反應介質在此溫度授摔3〇 分鐘，並加入4·氣小噻吩-2_基丁小酮(〇·4克，2.14毫莫 耳），在環境溫度持續攪拌48小時，濃縮至乾後，將所得 的殘留物用He溶解並用醋酸乙酯萃取，經由MgS〇4乾 燥後，將有機層蒸發，將所得的淺色油在矽膠上經由快速 87 200538445 層析法(石油醚_EtOAc : 70-30)純化，分離出0.3克油形 式之化合物61(產量=30%)。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚-EtOAc : 70-30， Rf=0.28 〇 UL^i>[3-(4-{4-[4-(3,5-雙三氟甲基苯基)丁基]-6-己基 ·3,5-二酮基-4,5_ 二氫 _3Η_[1，2,4]三畊-2_基} 丁基)苯氧 基]-2-甲基丙酸乙酯(62)

化合物62 (油)是使用三啡2c根據合成方法1製備， 使用1-(4-溴丁基)-3,5-雙三氟曱基苯用於第一次烷基化及 中間物6b用於第二次。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚_EtOAc ·· 80-20， Rf=0.53 〇 實例63 · 4-(6-環戍基-2-丨4-「3-(1-乙醋基-1-甲基乙氧基)苯 基]丁基}_3,5_二酮基-2,5-二氫 _3Η-[1，2,4]三畊-4-基)丁-2-烯酸乙酯(63) ·

I 200538445 化合物63 (油)是使用三畊2e根據合成方法1製備， 使用4-溴丁-2-烯酸乙酯用於第一次烷基化及中間物6b用 •於第二次。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚-EtOAc : 90-10， Rf=0.28 〇 {3-[4-(4-苄基-6-環戊基-3，5_ 二酮基-4,5-二氫 -3H-[1，2,4]三畊-2-基)丁基]苯氧基}_2_甲基丙酸乙醋(64)

化合物64 (油)是使用三啡2e根據合成方法1製備， 使用苄基溴用於第一次烷基化及中間物61用於第二次。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚-EtOAc : 80_20， Rf=0.60 〇 環戊基-3,5-二酮基·4_(2-酮基-2-苯基 乙基)-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊_2_基]丁基}苯氧基)-2_曱基 丙酸乙酯(65)

89 200538445 化合物65(油)是使用三啡2e根據合成方法1製備， 使用2-氯小苯基乙酮用於第一次烷基化及中間物61用於 第二次。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚-EtOAc : 80-20， Rf=0.30 〇 實例66 ·· 243-(4-(6-環戊基-44(2.6-二甲基苯基胺基曱醯 基）甲基]-3,5-二酮基-4,5-二氫-3H_[1，2,4]三啡-2-基} 丁基） 苯氧基]_2_甲基丙酸乙酯(66)

化合物66 (油)是使用三畊2e根據合成方法1製備， 使用2-氯-N-(2,6-二甲基苯基)乙醢胺用於第一次烷基化 及中間物61用於第二次。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，CH2Cl2-EtOAc : 90-10，

Rf=0.40 〇 复！ 67 : >(3-{4_[6:環戊基-3，5-二酮基-4-(4_苯基丁 基)-4,5-二氫_3Η-[1，2·，4]三畊-2_基]丁 _1_ 炔基}苯氧基)_2-曱基丙酸乙酯(67)

200538445 化合物67 (油)是使用三畊2e根據合成方法1製備， 使用（4_溴丁基)苯用於第一次烧基化及中間物6m用於第 二次。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚一EtOAc : 80_20, Rf=0.51 〇 實例68 : 2-(3-(446-環戍某-3.5-二酮某-4-(4_苯基丁 基)-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三口井基]丁基}苯氧基)-2-甲基丙 酸乙酯(68)

化合物68 (油)是使用三畊2e根據合成方法1製備， 使用（4-溴丁基)苯用於第一次烷基化及中間物6b用於第 二次0 TLC Merck 石夕膠 60 F 254，石油醚—EtOAc : 90-10, Rf=0.25 〇 實例69」2-(3-(4-f6-環戊基-3，5-二酮基-4-(4-苯基丁 基>4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]丁基}苯氧基)-2-甲基丙 酸(69)

91 200538445 將化合物68皂化(LiOH/THF/H20-迴流-17小時-66% 產量)後，化合物69分離成油之形式。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，EtOAc，Rf=0.50 0 宜例,··7〇·_ :_2- {3-[4-(4-庚基-3，5-二酮基_6_ 苯基-4,5-二氫 -3H-[ 1，2,4]二畊-2_基)丁基]苯氧基} -2-甲基丙酸乙S旨(70)

化合物70 (油)是使用三畊2g根據合成方法i製備， 使用溴庚烧用於第一次烧基化及中間物仍用於第二次。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油 EtOAc : 90-10,

Rf=0.34 〇 宜_例71 ·· 2-(3_{4_[4-(3-環己基丙基)-3,5-二酮基-6-苯基 _ 4,5-二氫-3Η·[1，2,4]三啡-2-基]丁基}苯氧基)_2_甲基丙酸 乙酯(71)

化合物71 (油)是使用三畊2g根據合成方法丨製備， 使用（3-溴丙基)環己烷用於第一次烷基化及中間物你用 於第二次。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油 _-Et0Ac : 9(M〇, 92 200538445

Rf=0.33 〇 實例 72 : 2-(3_丨446-苄基-3，5-二酮基_4-(4,4,4-三氟丁 . 基)_4,5-二氫·姐-[1，2,4]三口井-2-基]丁基}笨氧基)-2_曱基丙 酸乙酯(72)

°xS〜 化合物72是使用三畊2k根據合成方法2製備，使 用中間物6b用於第一次烧基化及111-三氟-4-埃丁烧用於 第二次。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚—EtOAc : 80-20,

Rf=0.57 〇 實例 73 L2-{3·[4_(6-午基庚基-3,5_二 _基_4,5_二氫 -3ϋ·[ 1，2,4]三啡-2-基)丁基]苯氧基} -2-曱基丙酸乙酯(乃）

化合物73 (油)是使用三啡2k根據合成方法2製備 使用中間物6b用於第一次烷基化及溴庚烷用於第二次 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油 _--EtOAc : 8〇 2〇

Rf=0.66 ° 實例74丄·2-{3-[4-(6·节基-4-庚基-3,5-二酮基二氣 93 200538445 -3H_[1，2,4]三畊_2_基)丁基]苯氧基卜2_甲基丙酸(74)

將化合物73皂化(Li0H/THF/H20-迴流-12小時-62% 產量)後，化合物74分離成油之形式。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，CH2Cl2-EtOAc: 70-30， Rf=0.45 〇 實例 75 : 漠-4-庚基-3,5-二酮基-4,5-二氳 -3Η-[1，2,4]三ϋ井-2-基)丁基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯(75)

化合物75 (油)是使用三畊2i根據合成方法1製備， 使用溴庚烷用於第一次烷基化及中間物6b用於第二次。 TLC Merck 石夕膠 60 F 254，石油醚—EtOAc ··々〇-1〇, Rf=0.30 ° 實例 76 : 2-(3_{5_Γ6-己基-3,5-二_基-2-(4,4,4_三氟丁 基)-2,5_二氫-3Η-[1，2,4]三畊斗基]戊基}苯氧基)-2_甲基丙 酸乙酯(76) 94 200538445

J/ 化合物76 (油)是使用三畊2c根據合成方法1製備， 使用中間物6c用於第一次烷基化及1，1，1-三氟-4-碘丁烷 用於第二次。 TLC Merck 發膠 60 F 254，石油醚—EtOAc ·· 70-30, Rf=0.58 〇 實例77 : 乙醋基-1-甲基乙氧基)苯秦]戍 基}-6-己基-3,5-二嗣基-4,5-二氮-3Η-[1，2,4]二 ϋ井-2-基丁 -2-烯酸乙酯(77)

化合物77 (油)是使用三哜2c根據合成方法1製備， 1吏用中間物6c用於第一次烷基化及4-溴丁-2-烯酸乙酯用 於第二次。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚—EtOAc ·· 80-20, Rf=0.52 〇 實例 78 · 2-(345-(2-+基-6-己基-3,5-二闕基-2,5-二氮 _3Η-[1，2,4]三畊冰基)戊基]苯氧基}-2-曱基丙酸乙酯(78) 95 200538445

化合物78 (油)是使用三畊2c根據合成方法1製備， 使用中間物6c用於第一次烷基化及苄基溴用於第二次。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚-_EtOAc : 80-20, Rf=0.54 〇 ' 實例79 : 4-(6-環成基-4-(543-(1_乙酯基-1-曱基乙氧基)苯 基]戊基}-3,5_二綱基-4,5-二風 _3H-[1，2,4]二併-2-基)丁-2·* 烯酸乙酯(79)

化合物79 (油)是使用三哜2e根據合成方法1製備， 使用中間物6c用於第一次烷基化及4-溴丁-2-烯酸乙酯用 於第二次。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚—EtOAc : 80-20, Rf=0.53 〇 實例 80 · 2- {3_[5-(2-庚基-3,5-二嗣基-6·苯基-2,5-二氮 -3H-[1，2,4]三畊-4-基)戊基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯(80) 96 200538445

化合物80 (油)是使用三11 井2g根據合成方法1製備， 使用中間物6c用於第一次烧基化及溴庚燒用於第二次。

TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚—EtOAc : 90_10,

Rf=0.28 〇 實例 81 · 2-(3-{5-Γ6-己基-3,5-二嗣基-4·(4,4,4-三氣丁 基)-4,5-二氳-3Η-[1，2,4]三畊基]戊基}苯氧基)_2_甲基丙 酸乙酯(81)

化合物81 (油)是使用三畊2c根據合成方法1製備，· 使用1，1，1-三氟_4_埃丁烧用於第一次烧基化及中間物& 用於第二次。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚—EtOAc : 85-15，

Rf=0.5 卜 實例 82 : 2-{3-[5-(4-乎基-6-己基_3,5_二嗣基·4,5-二氫 _3Η-[1，2,4]三畊-2-基)戊基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯(82) 97 200538445

化合物82 (油)是使用三啡2c根據合成方法1製備， 使用苄基溴用於第一次烷基化及中間物6c用於第二次。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚—EtOAc ·· 85-15 Rf=0.41 〇 t例 83 : 2-(3-{5_「6-環戊基-3,5·二酮基_4-(4,4,4_三氟丁 基Μ，5_二氫_3Η_[1，2,4]三畊l基]戊基}苯氧基)_2_曱基丙 酸乙酯(83)

3匕合物83 (油)是使用三畊2e根據合成方法1製備， 使用1，1，1-三氟-4-碘丁烷用於第一次烧基化及中間物& 用於第二次。 TLC Merck 石夕膠 60 F 254，石油醚„Et〇Ac : 85-15

Rf=0.40 〇 复例84 : 4-(6-環戊基-(2· {5_[3-(1 -乙酯基-1 -甲基乙氧基） 本基]戊基— 晒基-2,5-一 氣-3H-[1，2,4]三 σ井 _4_基)丁 -2-烯酸乙酯(84) 98 200538445

化合物84 (油)是使用三畊2e根據合成方法1製備， 使用4-溴丁-2-烯酸乙酯用於第一次烷基化及中間物6c用 於第二次。 、 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚—EtOAc : 80-20, Rf=0.36 〇 宜2-(3-{5_[3,5-二_基-6-苯基-4-(4,4,4-三氟丁 基)_4,5_二氛_3H-[1，2,4]三併_2_基]戊基}苯氧基)-2-甲基丙 酸乙酯（85)

化合物85 (油)是使用三畊2g根據合成方法1製備， 使用1，1，1-三氟冰破丁烧用於第一次烧基化及中間物6b 用於第二次。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚—EtOAc : 90-10,

Rf=0.25 〇 實例86丄2-{3-[5-(4-庚基-3,5-二酮基_6_苯基_4,5_二氳 • . •3H-[1，2,4]三畊基)戍基]苯氧基}_2_曱基丙酸乙酯(86) 99 200538445

化合物86(油)是使用三吩2g根據合成方法i製備， 使用溴庚烷用於第一次烷基化及中間物6c用於第二次。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚—EtOAe，： 8〇_2〇

Rf-0.68 〇 ， 實例87..2-(3-{5-[6-辛基-3,5_二_基-4-(4,4>>4-=氟 丁 基)_4,5_二氫-311-[1，2,4]三畊_2_基]戊基}苯氧基)_2-甲基丙 酸乙酯(87) ^

化合物87 (油)是使用三畊2d根據合成方法1製備， 使用三氟-4-蛾丁烧用於第一次烧基化及中間物6e 用於第二次。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚_EtOAc : 85-15，

Rf=0.34。 · 實例88 : 2-{3-[5-(6-溴斗庚基_3,5_二酮基-4,5-二氫 -3Ή-[ 1，2,4]三畊-2-基)戊基]苯氧基卜2-甲基丙酸乙酯(88) 100 200538445

化合物88 (油)是使用三畊2i根據合成方法i製備， 使用溴庚烷用於第一次烷基化及中間物6c用於第二次。 TLC Merely 石夕膠 60 F 254，石油醚-EtOAc : 85-15

Rf=0.41 〇 ， 實例 89 : 2-{3-[6-(2•庚基-3,5-二_基_6_苯基_2,5-二氣 _3Η_[1，2,4]二11 井_4_基)己基]苯氧基}_2_曱基丙酸乙酯(89) 9 i Ν^Υ° Ο 化合物89 (油)是使用三畊2g根據合成方法1製備， 使用中間物6d用於第一次烷基化及溴庚烷用於第二次。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚-EtOAc : 80-20， Rf=0.56 〇 實例 90 : 2-(3-{6·[6-己基-3,5-二酮基冰(4,4,4-三氟丁 基)-4,5-二氫-3Η-[1，2,4]三啡基]己基}苯氧基)-2_曱基丙 酸乙醋(90)

101 200538445 化合物90 (油)是使用三畊2c根據合成方法1製備， 使用1，1，1-三氟-4-碘丁烷用於第一次烷基化及中間物6d 用於第二次。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚-EtOAc ·· 90_10， Rf=0.35 〇 實例 91 · 2_(3-{6-「4_卞基-6-己基·3,5-二酬基_4,5-二氣 -3Η-[ 1，2,4]三畊-2-基]己基}苯氧基)-2-曱基丙酸乙酯(91)

化合物91 (油)是使用三畊2c根據合成方法1製備， 使用苄基溴用於第一次烷基化及中間物6d用於第二次。· TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚_EtOAc : 85-15， Rf=0：41 〇 實例92 · 4-(6-環戍基-(2-丨乙醋基_1_甲基乙氧基） 苯基]己基}·3,5_二酮基-2,5·二氫-3H_[1，2,4]三畊-4-基)丁 -2-烯酸乙酯(92)

化合物92 (油)是使用三畊2e根據合成方法1製備， 使用4-溴丁-2-烯酸乙酯用於第一次烷基.化及中間物6d用 102 200538445 於第二次。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚—EtOAc : 80-20,

Rf=0.47 〇 1 例 93 ·· 2-(3-{6-[6-溴-4-庚基-3,5-二酮基·4,5-二氳 -3H-[1，2,4]三畊l基]己基}苯氧基)_2_甲基丙酸乙酯(Μ)

化合物93 (油)是使用三畊2i根據合咸方法i製備， 使用溴庚烷用於第一次烷基化及中間物6d用於第二次。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚-EtOAc ·· 85-15,

Rf=0.45 ° 1 例,,94 : 2-(3-{3-[4-苄基_6_己基-3,5_二酮基_4,5-二氫 -3H-[1，2,4]三+2_基]丙基}苯基硫烷基)_2_甲基丙酸乙輯 (94)

化合物94 (油)是使用三畊2c根據合成方法1製傷， 使用苄基溴用於第一次烷基化及中間物6f用於第二次。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚-EtOAc : 80-20， Rf=0.55 〇 103 200538445 環戊基_(2-{3-[3-(l-乙酯基-1-甲基乙基硫烷 基)苯基]丙基卜3,5_二酮基-2,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊冬基） 丁-2-烯酸乙酯(95)

化合物95 (油)是使用三畊2e根據合成方法1製備， 使用4-溴丁-2-烯酸乙酯用於第一次烷基化及中間物砧用 於第二次。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚一EtOAc : 80-20,

Rf=0.27 〇 宜並M±>(3_{3-[4午基-6-環戊基-3,5-二酮基-4,5-二氫 -311-[1，2,4]三啡-2-基]丙基}苯基硫烧基)_2_曱基丙酸乙酯 (96)

化合物96 (油)是使用三畊2e根據合成方法1製備， 使用+基漠用於第一次烧基化及中間物6f用於第二次。 TLC Merck矽膠 60 F 254，石油醚_EtOAc : 80·20， Rf=0.60 〇 宜丄·2-{3-[4-(2-庚基-3,5-二酮基-6-笨基·2,5-二氫 104 200538445 -311-[1，2,4]三口井-4-基)丁基]苯基硫烧基卜2-甲基丙酸乙酉旨

ο (97) 化合物97 (坤)是使用三哜如根據合成方法1製備， 使用中間物6e用於第一次烷基化及溴庚烧用於第二次。 TLC Merck 石夕膠 60 F 254，石油鍵-EtOAc : 80-20， Rf=0.62 ° 實例98 : 2-丨3-[4-(6•辛基-2-庚基-3,5-二酮基_2,5_二氫 -3H-[1，2,4]三畊-4-基)丁基]苯基硫烷基}_2_甲基丙酸乙酯 (98)

化合物98(油)是使用三畊2d根據合成方法1製備， 使用中間物6e用於第一次烷基化及苄基溴用於第二次。 TLC Merck 矽膠 60 f 254，石油鍵-EtOAc : 50-50，

Rf=0.77。 實例 9g」>(3-{4-[6_ 己基_3，5-二酮基-4_(4,4,4_三氟丁 105 200538445 基)_4,5-二氫-311-[1，2,4]三__2-基]丁基}笨基硫烧基)-2_甲 基丙酸#乙酯(99)

• 化合物99 (油)是使用三畊2c根據合成方法1製備， 使用1，1，1-三氟-4_碘丁烷用於第一次烷基化及中間物6e 用於第二次。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚-EtOAc : 85-15，

Rf=0.42 ° 實例 2-{3-[4_(6-溴-4-庚基-3,5_二酮基-4,5_二氫 _3H-[1，2,4]三畊基)丁基]苯基硫烧基[2-甲基丙酸乙酯 (100)

化合物100(油)是使用三畊2i根據合成方法1製備， 使用溴庚烷用於第一次烷基化及中間物6e用於第二次。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚-EtOAc ·· 80-20， Rf=0.54 ° 實例JM :_.2-{2-[4-(6-漠-4-庚基-3,5-二 _ 基-4,5-二氫

. V -311-[1，2,4]二11 井_2_基)丁基]苯氧基卜2_甲基丙酸乙g旨(ιοί) 106 200538445

化合物101 (油)是使用三啡2i根據合成方法i製備， 使用溴庚烷用於第一次烷基化及中間物6i用於第二次。 TLC Merck 石夕膠 60 F 254，石油醚_Et〇Ae : 9〇_ι〇

Rf=0.29 〇 ， 實例 102 · 2-(4- {2-[6-己基-3,5-二嗣基-2-(4,4,4- ：r 氣丁 基)-2,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊斗基]己氧基}笨氣基甲基 丙酸乙酯（102)

化合物102是根據圖不4揭不之合成方法*製備， 將1.29克(3·67毫莫耳)之三畊2p、0.75克(3·34毫莫耳） 之中間物4i及1.14克(4·34毫莫耳)之三笨基膦放入15毫 升在40°C之THF ’逐滴加入DEAD (0.68毫升，4·31毫莫 耳)在5毫升THF之溶液’將混合物在40°C授拌5小時， 將反應介質濃縮、至乾後，將所得的油在矽膠上經由快速層 析法(石油醚-EtOAfc : 98-2)純化’分離出〇 克(40%產 107 200538445 量)之化合物102。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，CH2Cl2_EtOAc : 95-5， Rf=0.72 〇 實例 103 : 2-(4- {2-[6-己基-3,5-二酮基-4-(4,4,4-三氟丁 基)-4,5:二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]乙氧基}苯氧基)-2_甲基 丙酸乙酯（103)

化合物103 (油)是使用三畊2q及中間物4i根據合成 方法4製備，TLC Merck矽膠60 F 254，石油醚-EtOAc : 80-20, Rf=0.37。 實例 104 : 2-(3-(246-己基-3，5-二酮基-2-(4,4,4-三氟丁 基)-2,5-二氫_3H-[1，2,4]三畊-4-基]乙氧基}苯氧基)-2-甲基 丙酸乙酯（103)

ο

化合物104 (油)是使用三畊2p及中間物4j根據合成 方法4製備。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚-EtOAc : 50-50, Rf=0.72 〇 108 200538445 實例 105 : 2-(3-{2-「6-己基二嗣基_4-(4,4,4-三氟丁 基H，5-二氫-3H_[1，2,4]三畊基]乙氧基}苯氧基)-2-曱基 丙酸乙酯（105)

化合物105 (油)是使用三畊2q及中間物4j根據合成 方法4製備。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚-EtOAc : 50-50， Rf=0.69 〇 實例 106 : 2]3-Γ4-(2-丁基-3,5-二酮某-6_丹氧签_?>二氤 -3H-[1，2,4]三畊-4-基)丁基]苯氧基}-2-曱基丙酸乙酯（100)

此化合物製備是根據合成方法4使用三σ井2i友使用 中間物6b用於第一次烷基化及碘丁烷用於第二次，放入 含戊醇(1·5當量)及碳酸鉀(1.1當量)之DMF在130°C經7 小時30分鐘，處理並在石夕膠上純化後，分離出油形式之 化合物106。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，石油醚-EtOAc ·· 85^15

Rf=0.35。 ’ 109 200538445 竟例107 : 2_(3-{5-[3,5-二酮基冬戊氧基-2-(4,4,4-三氟丁 基)_2,5·二氫_3H-[1，2,4]三口井_4_基]戊基}苯氧基)_2_甲基丙 酸乙酯（107)

此化合物製備是根據合成方法1使用三u井2i及使用 中間物6c用於第一次烷基化及l，l，i-三氟-4-碘丁烷用於 第A次，放入含戊醇(1.5當量)及碳酸鉀(1.1當量)之DMF 在130°C經7小時，處理並在矽膠上純化後，分離出油形 式之化合物107。 TLC Merck 矽膠 60 F 254，CH2Cl2-EtOAc : 98-2，

Rf=0.54 〇 本發明之化合物進行藥理測試，其證明其在治療中 作為活性物質之優點。 藥理評估 將配體結合至受體後，經由特定受體元素控制的受 體基因之轉錄(轉活化)之活化作用（受體基因測試法）。

這些實驗是根據 J.M. Lehmann et al· (J· Biol. Chem. 1995, 270:12953-12956)經少量修改後進行，首先將次融合 的Cos-7細胞(ATCC，CRL-1651)轉染(i)稠合至酵母菌半 乳糖苷酶DNA_鍵結部份(Gal-4)之含人類PPARa-、PPR 110 200538445 Τ -或PPAR6 -配體-結合部份之嵌合受體，其次，⑼含 份與螢光素酶基因相鄰的脫氧核苷激酶促進體上游部 Gal-4回應元素(p5xusA-tk-Luc)之受體質體，經24小二 •後，在往後24小時用化合物或其載劑處理這些細胞，根 據供應商的建議(Promega)進行細胞萃取後，評估榮光素 酶活性。 ' 結果列在下列表5,其中名詞”hit”代表一種化合物其 轉活化程4明顯但沒有定義EC5。值。 來自人類的不同PPAR副型之受體基因轉活化 實例 hPPAR-GAL4 a hPPAR-GAL4 γ hPPAR-GAL4 δ EC50 (μΜ) EC50 (μΜ) EC50 (μΜ) 降脂酚酸 16.9 95.2 >100 Rosiglitazone 0 1.12 0 Pioglitazone >10 4.77 0 1 0.1-0.3 3-10 」 0 10 0.03-0.1 hit 3-10 11 0.03-0.1 hit 3-10 16 0.1-0.3 〜3 0 17 1-3 >10 0 23 〜0·3 〜3 hit 24 〜0·03 〜0·3 hit 26 3-10 0.3-1 hit 27 1-3 〜0·3 hit · 31 〜3 >10 111 200538445 實例 hPPAR-GAL4a hPPAR-GAL4 γ hPPAR-GAL4 δ EC50 (μΜ) EC50 (μΜ) EC50 (μΜ) 34 〜0·3 1-3 hit 37 〜0·3 〜0.3 hit 39 〜1 〜1 0 41 〜1 〜0·3 0 43 〜0·003 0.03-0.1 0 45 〜1 〜3 0 47 0.1-0.3 1-3 0 48 〜0·03 〜0.3 0 50 〜0.03-0.1 0.3-1 0 51 0.1 1 0 52 0·03-0· 1 〜3 0 53 0.1-03 0.3-1 0 54 0.03-0.1 3-10 0 55 0.1-0.3 • 〜1 0 56 0.3-1 0.3-1 3-10 57 〜0·1 0.3-1 3-10 60 〜0·3 3-10 0 61 0.1-0.3 0.3-1 0 64 0.3-1 〜3 hit 72 〜0·1 hit 〜10 73 0.3-1 〜10 0 75 〜1 〜0.3 3-10 112 200538445 實例· hPPAR-GAL4a hPPAR-GAL4 γ hPPAR-GAL4 5 EC50 (μΜ) EC50 (μΜ) EC50 (μΜ) 76 0.003-0.01 0,003-0.01 3-10 78 0.01-0.03 0.01-0.03 〜10 80 0.1-0.3 0.1-0.3 0 81 0.001-0.003 0.03-0· 1 〜0·3 82 0·003-0·01 0.1-0.3 〜10 '83 0.1 0.03-0.1 〜0.3 85 0.03-0.1 0.03-0.1 3-10 86 0.1-0.3 0.1-0.3 hit 87 0,01-0.03 〜1 1-3 88 0.1-0.3 〜0·1 3-10 89 0.1-0.3 0.3-1 0 90 〜0.003 0.1-0.3 >10 93 0.3-1 0-1-0.3 0 94 0.1-0.3 >10 0 96 〜10 〜10 0 104 0.1-03 3-10 0 105 〜0.3 〜3 hit 106 0.003-0.01 〜CK3 0 107 〜0.003 〜0·003 3-10 活體内 將待評估的化合物或其用藥載劑每天一次口服處理 經四天後，將禁食(經16-18小時)雄性抗胰島素大鼠(lc〇: 113 200538445 ZUCKER_fa/fa)之代謝參數(血槳膽固醇及血漿甘油三酉旨） .標準化。 在處理開始及結束後，經由分光光度計測量各動物 之這些代謝參數。 表i:代謝參竺色桿，化 實例 血漿甘油三醋 血漿膽固醇 11 23 •4%在10毫克/公斤 20%在40毫克/公斤 減活化在2.5毫克/公斤 24 減活化在2·5毫克/公斤 -19%在10毫克/公斤 •9%在10毫克/公斤 •26%在40毫克/公斤 -35%在2·5亳克/公斤 27 -29°/❶在2·5毫克/公斤 -52%在10毫克/公斤 37 減活化在2·5毫克/公斤 -32%在10毫克/公斤 43 -28%在2.5毫克/公斤 -65%在10毫克/公斤 45 _7〇%在2.5毫克/公斤 -72%在10毫克/公斤 47 21%在2.5毫克/公斤 -62%在10毫克/公斤 ------— -62%在2.5毫克/公斤 _73%在10毫克/公斤 Π4 30%在2.5毫克/公斤 .41%在10亳克/公斤 -40%在2.5毫克/公斤 :45%在 10 減活化在2·5毫克/公斤 減活化在10亳克/公斤 減活化在2·5毫克/公斤 姓在10 減活化在2·5毫克/公斤 17%^ 減活化在10毫克/公斤 200538445 實例 血椠甘油三酉旨 血漿膽固醇 50 -30%在2.5毫克/公斤 -76%在10毫克/公斤 減活化在2.5毫克/公斤 -21%在10毫克/公斤 52 減活化在2.5毫克/公斤 -32%在10毫克/公斤 減活化在10毫克/公斤 57 減活化在2.5毫克/公斤 -24%在10毫克/公斤 減活化在2.5毫克/公斤 -17%在10毫克/公斤 60 -活化在2.5毫克/公斤 活化在10毫克/公斤 -6%在2.5毫克/公斤 -8%在10毫克/公斤 61 減活化在2.5毫克/公斤 -46%在10毫克/公斤 減活化在2.5毫克/公斤 活化在10毫克/公斤 76 -68%在2.5毫克/公斤 -80%在10毫克/公斤 -6%在2.5毫克/公斤 -25%在10毫克/公斤 78 -48%在2.5毫克/公斤 -68%在10毫克/公斤 減活化在10毫克/公斤 80 -58%在2.5毫克/公斤 -70%在10毫克/公斤 減活化在10毫克/公斤 81 -40%在2.5毫克/公斤 -76%在10毫克/公斤 -14%在2.5毫克/公斤 -21 %在10毫克/公斤 82 減活化在2.5毫克/公斤 -43%在ί0毫克/公斤 減活化在2.5毫克/公斤 活化在1Q毫克/公斤 89 -32%在2.5毫克/公斤 -63%在10毫克/公斤 減活化在10毫克/公斤 90 -41%在10毫克/公斤 減活化在10毫克/公斤 115 200538445 實例 血蒙甘油三酉旨 金漿膽固醇 105 減活化在10毫克/公斤 -33%在2.5毫克/公斤 •32%在10毫克/公斤 106 減活化在2.5毫克/公斤 -22%在10毫克/公斤 減活化在10毫克/公斤 107 -62%在2.5毫克/公斤 -75%在10毫克/公斤 減活化在2.5毫克/公斤 -23%在10毫克/公斤 據此，本發明係關於上述定義的式〗及π化合物作 為新穎的醫學產品，其可用於治療需要PPAR-a及/或 PPAR-7受體刺激劑之疾病，這些化合物可用於預防及治 療疾病例如糖尿病性脂質代謝障礙症、高甘油三酯血症、· 高膽固醇企症、高胰島素血症、高血壓症、代謝症候群、 肥胖症或動脈粥樣硬化症，或在皮膚病學、有發炎成份或 源自不正常細胞分裂之病理，以及治療疾病例如牛皮癣、 座瘡、異位性皮膚炎、皮膚老化或光照-老化。 最後’本發明係關於一種醫藥組成物，其含至少一 種上述定義之式I及Π化合物作為活性成份，較宜與任 何合適的賦形劑結合。 116

Claims (1)

1. 200538445 十、申請專利範圍： 1 · 一種通式I或II之3，5_二_基-(211，411)-1，2，本三啩衍生物:

   Hnker-R3 R2 I II 其中 -Rl代表氫、直鏈或支鏈CrC6烷基、烷氧基或烯基、c3 或C5_C6環燒基、苯基(CrC2)烷基或苯基(苯基環可視 需要經一或多個基例如CrC4烷基、CrC4烷氧基、腈 基、硝基、自基或三氟曱基取代）、噻吩-2_基雜環基、 二級crC7燒基胺或c5-C6環烷基胺或齒基； -¾代表氫、直鏈或支鏈CrC7烷基或烯基、或其中一個 下列基：經例如三氟曱基、單氟乙基或多氟乙基取代 之CrC6燒基、c5-c6環烧基、腈基、苯並二噚烧_2_ 基、酞醯亞胺基、吡啶基、2,2,2-三氟乙醯基胺基、 CrC4烷酯基乙烯基、羥基羰基乙烯基、Cl_c4烷酯基、 羧酸酯基、噻吩-2_羰基、吲哚基、苯基胺基甲醯基(其 中苯基環是視需要經一或多個基例如CrC2烷基或硝 基取代）、CrC4烷氧基或烷氧基烷基(CrC4於烷氧基， CrC4於烷基）、苯基氧基或苄基氧基或苯基或二苯甲 基或苯曱醢基(其中苯基環是視需要經一或多個基例 如CrC4烷基、CrC4烷氧基、硝基、鹵基或三氟甲基 取代）； 117 200538445 •linker 代表 C2-C6烧基鏈、-(CH2)n-CsC·、_(CH2)n_CsC_ 或-(CH2)n_〇-，其中 n=l 至 5 ; -尺3代表下列通式之塞

   R5 對於其中X = 〇或s，linker T以連接至&基芳族之鄰位 “間位-或對位-位置’ ~及~代表氫、氟或直鏈或支鏈 CVC1()烯基，&、R6及R7代表氫或氟’心、Ri〇及代 表氫或直鏈或支鍵CrC5烧基，以及與藥學上可接受的驗 之加成鹽類，及含不對稱性碳之不同對掌異構物，以及其 任何比例之混·合物，包括尤其是外消旋性混合物。 2.根據申請專利範圍第i項通式j或π之3,5_二酮基 -(2Η，4Η)_1，2,4-三併衍生物，其中： -Ri代表氫、直鏈或支鏈（^-(：6烷基或烷氧基、C5-C6環烷 基、苯基(CrC2)烷基或苯基、噻吩-2-基雜環基或c5-C6 環烷基胺或鹵基； 尺2代表氫、直鍵或支鍵C1-C7烧基或婦基、或其中一個 下列基：經例如三氟甲基、單氟乙基或多氟乙基取代 之CrC6烷基、CrC6環烷基、.腈基、苯並二崎炫-2-基、酜醯亞胺基、吡啶基、2,2,2-三氟乙醯基胺基、 ci<：4燒酯基乙烯基、羥基羰基乙烯基、crc4烧酯基、 緩酸酯基、噻吩_2_羰基、吲哚基、苯基胺基曱醯基(其 118 200538445 中苯基環是視需要經一或多個基例如crc2烧基或碗 基取代）、CrC4烷氧基或烷氧基烷基(crc4於烷氧基， C2_C4於烧基）、苯基氧基或辛基氧基或苯基或二笨甲 基或苯甲醯基(其中苯基環是視需要經一或多個基例 如CrC4烷基、CrC4烷氧基、硝基、鹵基或三氟甲基 取代）； -linker 代表 〇：2_(：6烷基鏈或-(CH2)n-0-,其中 η=ι 至 5 ; -R3代表下列通式之基

   對於其中X = 0，linker可以連接至R3基芳族之鄰位_、 間位-或對位-位置，R4、R5、r6、r7&r8代表氫或氟， R9、Rio及Rii代表氫或直鏈或支鏈CrC5烧基。 3·根據申請專利範圍第1及2項任一項通式I或π之3,5_ 二酮基-(2H，4H)_1，2,4_三啡衍生物，其中： -Ri代表氫、直鏈或支鏈CrC6烷基或烷氧基、C5-C6環烷 基、苯基(C1-C2)烧基或苯基； _R2代表氫、直鏈或支鏈CrC7烷基、或經例如三氟甲基 或苯基取代之CrC6烷基； -linker 代表 C2-C6 烧基鍵或_(CH2)n-0-，其中 n=l 至 5 ; -R3代表下列通式之基 119 200538445

   R5 對於其中X==〇 , linker可以連接至&基芳族之鄰位_、 間位-或對位-位置，^、Rs、R6、^及Rg代表氫或氟， 心、Rio及Rn代表氫或直鏈或支鏈Crc5烷基，尤其是 以9及Rio代表甲基且R〗i代表氫或乙基。 4·根據申請專利範圍第1至3項其中一項通式1或1[之3,5_ 一嗣基-(2H，4H)-1，2,4-三喷衍生物，其中： -Ri代表直鏈或支鏈(^-(^烷基或烷氧基或苯基； -¾代表視需要在鏈末端經三氟甲基取代之直鏈或支鏈 C1-C7烧基； •linker代表CrC6伸烷基鏈； -¾代表下列通^ί之基：

   R5 其中： linker可以連接'至r3基芳族之間位_或對位_位置， X = Ο， R4至心代表氫， R9及Rio代表曱基， Ru代表氫或乙基。 5·根據申請專利範圍第1項通式1或11之化合物，其特徵 120 200538445 是其係選自： 1 · 2_(4-{3-[6-己基-3,5-二酮基-2-(4,4,4-三氟丁基)-2,5-二氫-3H_[1，2,4]三畊-4-基]丙基}苯氧基)_2_曱基丙酸 乙酯 2. 2-{4-[2-(2•苄基-6-己基-3,5-二酮基-2,5-二氫 -3H-[1，2,4]三畊-4-基）乙基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯 3· 2-(4-{3-[6_己基-3,5-二酮基-2-(3-苯基丙基)-2>5-二 氮-3H-[1，2,4]二ϋ井-4-基]乙基}苯氧基)-2-曱基丙酸乙 酯 4· 2-{4-[2-(2-卞基-6-環戍基-3,5-二綱基-2,5-二氮 -3Η-[1，2,4]三畊-4-基）乙基]苯氧基卜2-曱基丙酸 5· 2_{4-[2-(4-卞基-6-己基-3,5-二嗣基-4,5-二鼠 -3Η-[1，2,4]三畊-2-基)乙基]苯氧基}-2-曱基丙酸乙酯 6· 2-(4_{2-[6-己基-3,5_二嗣基-4-(3-苯基丙基)_4,5-二 氮-3H-[1，2,4]三11 井-2-基]乙基}苯氧基)-2-甲基丙酸乙 酯 7· 2-{4-[2-(4-苄基-6-環戊基_3，5_二酮基-4,5_二氫 -3H-[1，2,4]三啡-2-基）乙基]苯氧基}-2-曱基丙酸乙酯 8· 2-曱基·Ί{4-[2-(4•曱基-3,5-二闕基^咬-1-基 _4,5·二氫-3H-[1，2,4]三啡-2-基）乙基]苯氧基}丙酸乙 醋 9· 2-{4_[2-(6-溴-4_曱基-3,5-二酮基_4,5_二氫-3H-[1，2,4] 三口井_2_基）乙基]苯氧基}_2_曱基丙酸乙酯' 10· 2-(4-{3-[6_己基-3,5-二酮基-4-(4,4,4_三氟丁基） 121 200538445 -4,5_二氮_311-[1，2,4]三11亦-2-基]丙基}苯氧基)-2-曱基 丙酸乙酯 11 · 2-(4-{3-[6_ 己基_3,5_二酮基-4_(4,4,4-三氟 丁基） -4,5_二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]㊅基}苯氧基)-2-甲基 丙酸 12· 2-[4_{3·[6-己基-3,5-二嗣基-4_(4,4,4-三氣丁基)- 4.5- 二氫-3H-[1，2,4]三畊-2_基]丙基}-2-(3-甲基丁-2-稀基)苯.氧基]-2_甲基丙酸乙酯 13. 2-{4-[3-(4-苄基-6-環戊基-3,5-二酮基-4,5_二氫 -3H_[1，2,4]三畊_2_基)丙基]苯氧基}-2-曱基丙酸乙酯 14. 2-{4-[3-(6•溴-4-庚基_3,5_二酮基-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基)丙基]苯氧基}-2-曱基丙酸乙酯 15· 2-[4-[3-(6-溴-4_庚基-3,5·二酮基-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三ϋ井-2-基)丙基]-2_(3-曱基-丁-2·稀基)苯氧 基]-2-甲基丙酸乙酯 16· 2-{3-[3-(2-苄基-6-己基-3,5-二酮基-2,5-二氳-3Η-[1，2,4]三畊-4-基)丙基]苯氧基}_2_曱基丙酸乙酯 17· 2_[3-(3-{6-己基-2-〇(2-硝基苯基)-2-酮基乙基]- 3.5- 二酮基-2,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-4-基}丙基)苯氧 基]-2_曱基丙酸乙S旨 18.2-(3-{3-[6-環戊基-3,5_二酮基-2-(4,4,4-三氟丁基)- 2.5- 二氫-3H-[1，2,4]三畊_4_基]丙基}苯氧基)_2_曱基 丙酸乙酯 19· 4-(6-¾戊基-4_{3-[3-(1_乙醋基-1-曱基乙氧基)苯基] 122 200538445 丙基}-3,5-二酮基 _2,5_ 二氫-3H_[1，2,4]三畊 _2_基)丁 -2-稀酸乙醋 20. 2_{3-[3_(2-苄基-6_環戊基-3,5-二酮基·2,5-二氫-3H -[1，2,4]三啡-4-基)丙基]苯氧基}-2-曱基丙酸乙酯 21·2-(3-{3-[2-(3-環己基丙基)_6_環戊基-3,5-二酮基 -2,5-二氫-3Η-[1，2,4]三畊-4-基]丙基}苯氧基)-2_甲基 丙酸乙酯 22· 2-[3-(3-{6-苄基-2-[4-(4-甲氧基苯基)_4_酮基丁 基]-3,5-二酮基-2,5_ 二氫-3Η-[1，2,4]三畊-4-基}丙基） 苯氧基]-2-曱基丙酸乙醋 23· 2-{3-[3_(4_苄基-6-己基-3,5-二酮基-4,5-二氫-3Η-[1，2,4]三啡-2-基)丙基]苯氧基}-2-曱基丙酸乙酯 24· 2-{3-[3_(4-午基_6_ 己基-3,5-二嗣基_4,5-二風 -3Η_[1，2,4]三畊-2-基)丙基]苯氧基卜2_甲基丙酸 25· 2-[3-(3-{6-己基-4-[2-(2-硝基苯基)-2-酮基乙基]-3,5_二酮基-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基}丙基)苯氧 基]-2-曱基丙酸乙酯 26· 2_(3-{3-[6-環戊基-3,5-二酮基-4-(4,4,4-三氟丁基)- 4.5- 二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]丙基}苯氧基)-2-曱基 丙酸乙酯 27· 2-(3-{3-[6·環戍基-3,5_二闕基-4_(4,4,4_二氟^丁基)_ 4.5- 二氫-3H-[1，2,4]三畊-2_基]丙基}苯氧基)-2-曱基 丙酸 28· 2-[3-(3-{6_環戊基-3,5_二嗣基-4_[2_(2,2,2-二乳乙 123 200538445 醯基胺基）乙基]-4,5-二氫-3H-[1,2,4]三畊-2-基}丙基） 苯氧基]-2-曱基丙酸乙醋 29· 4-(6-環戊基-2-{3-[3-(l-乙酯基小甲基乙氧基)苯基] 丙基卜3,5-二酮基-2,5-二氫-3Η·[1，2,4]三畊-4-基)丁 -2-稀酸乙S旨 / 30· 4-(2-{3-[3-(1缓基-1-曱基乙氧基)苯基]丙基}·6_環 • 戊基-3,5-二酮基-2,5-二氫-3Η-[1，2,4]三畊-4-基)丁-2- 烯酸 31. 2-{3-[3-(4-午基-6-環戍基·3,5-二嗣基-4,5-二氮 -3Η-[1，2,4]三畊_2_基)丙基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯 32· 2-{3-〇(4_苄基-6-環戊基-3,5-二酮基-4,5-二氫 -3Η_[1，2,4]三口井_2_基)丙烯基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙 酯 33·2_{3-[3_(4-環己基曱基-6-環戊基-3,5-二酮基-4,5-φ 二氫-3Η-[1，2,4]三畊基)丙基]苯氧基卜2_曱基丙酸 乙酯 34. 2-(3-{3-[6-環戍基-3，5-二嗣基-4-(4-闕基-4-σ塞吩-2_ β基丁基)_4,5_二氫-3Η-[1，2,4]三畊-2_基]丙基}苯氧· 基)-2-甲基丙酸乙酉旨 35· 2-{3-[3-(4-卞氧基甲基-6-壞戍基-3,5-二嗣基_4,5_ .二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基)丙基]苯氧基卜2-曱基丙酸 乙酯 36. 2-(3-{3-[4-(3-環己基丙基)-6-環戊基-3,5-二嗣基 _4,5_二氫_3H-[1，2,4]三畊-2-基]丙基}苯氧基)-2-甲基 124 200538445 丙酸乙酯 37· 2-(3-{3-[4-(3-壞己基丙基)_6_環戊基-3,5-二嗣基 -4,5_二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]丙基}苯氧基)-2-曱基 丙酸 38· 2_[3-(3·{6-環戍基_4-[2_(1Η-口引 σ朵-3-基）乙基]-3,5-二酮基-4,5-二氫-3H_[1，2,4]三畊_2-基}丙基)苯氧 基]-2-曱基丙酸乙酯 39. 2-[3-(3-{6-環戊基-4-[4-(4-曱氧基苯基)-4-酮基丁 基]-3,5_ 二酮基-4,5-二氫-3H_[1，2,4]三味-2-基}丙基） 苯氧基]-2-曱基丙酸乙酯 40. 2-(3-{3-[6-環戊基_4-(3,3-二苯基丙基)-3,5-二酮基 -4,5-二氫-3H_[1，2,4]三口井-2-基]丙基}苯氧基)-2-甲基 丙酸乙酯 41. 2·{3-[3-(6-溴-4_庚基_3,5_二酮基-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基)丙基]苯氧基}-2-曱基丙酸乙酯 42· 2-{3-[3_(4-卞基-3,5-二綱基-6-°塞吩-2-基-4,5-二氮 -3H-[1，2,4]三呼·2-基)丙基]苯氧基}-2-曱基丙酸乙酯 43· 2-(3_{4-[6-己基-3,5-二酮基-2-(4,4,4-三氟丁 基)_2,5_二氫_3Η-[1，2,4]三畊-4-基]丁基}苯氧基)_2_曱 基丙酸乙酯 44· 4-(4-{4-[3-(1-乙S旨基-1-甲基乙氧基)苯基]丁基}-6_ 己基 _3,5_ 二酮基 _4,5_ 二氫-3Η-[1，2,4]三畊-2_ 基)丁-2-烯酸乙酯 45. 2-{3-[4-(2-庚基-6_ 己基-3,5-二嗣基-2,5-二氮 125 200538445 ' -3H-[1，2,4]二ϋ井-4_基)丁基]苯氧基}_2-曱基丙酸乙酉旨 46· 2-(3-{4-[6-環戊基-3,5-二酮基·2-(4-苯基丁基)-2,5-二氫-3H-[ 1，2,4]三畊_4_基]丁基}苯氧基)-2-曱基丙酸 乙酯 47· 2-(3-{4-[3,5_二酮基-6-苯基-2-(4,4,4-三氟丁 基)-2,5-二氫_3H_[1，2,4]三啡-4-基]丁基}苯氧基)_2_甲 • 基丙酸乙酯 48. 2-{3-[4-〇庚基_3,5_二酮基-6-苯基-2,5-二氫-3H· [1，2,4]三畊冬基]丁基]苯氧基}_2_曱基丙酸乙酯 49. 2-{3-[4-[2·庚基_3,5_二酮基_6_苯基-2,5-二氫 -3Η·[1，2,4]二口井-4-基]丁基]苯氧基}-2-曱基丙酸 50· 2-{2,3-二氟_5-[4-〇庚基·3,5_二酮基-6·苯基-2,5-二氫-3Η-[1，2,4]三畊·4·基]丁基]苯氧基}-2-甲基丙酸 乙酯 φ 51· 2-(3_{4-[2_(6-氰基己基)-3,5-二酮基_6_苯基-2,5-二 氩-3H-[1，2,4]三畊-4-基]丁基}苯氧基)-2-甲基丙酸乙 酯 52· 2-{3·[4-(2-苄氧基甲基-3,5-二酮基-6-苯基-2,5-二 氫-3H-[1，2,4]三畊-4-基)丁基]苯氧基}-2-曱基丙酸乙 酯 53. 2-(3-{4-[2·(3-環己基丙基)-3,5-二酮基-6,苯基-2,5-二氫-3H_[1，2,4]三畊-4-基]丁基}苯氧基)-2-甲基丙酸 乙酯 54·2-(3-{4_[6-苄基-3,5-二酮.基-2·(4,4,4-三氟丁 126 200538445 基)_2,5_二氫_3H-[1，2,4]三啡-4_基]丁基}苯氧基)_2_甲 基丙酸乙酯. 55· 2-{3-[4-(6-苄基-2-庚基-3,5-二酮基-2,5-二氫 -3H-[ 1，2,4]三畊-4-基)丁基]苯氧基卜2·曱基丙酸乙酯 56.2-{3-[4-(6->臭-2-庚基-3,5-二嗣基-2,5-二氮-311-[1，2,4]三畊-4-基)丁基]苯氧基卜2-甲基丙酸乙酯 57· 2-(3-{4-[6-己基-3,5-二網基-2-(4,4,4-二氣丁 基)_4,5_二氮-3H-[1，2,4]三ϋ井-2-基]丁基}苯氧基)-2-甲 基丙酸乙酯 58· 4-(2-{4-[3-(1-乙S旨基-1-甲基乙氧基)苯基]丁基}-6_ 己基-3,5-二酮基-2,5-二氫-3Η-[1，2,4]三畊-4-基)丁酸 乙酯 59· 2- {3-[4-(4-庚基-6-己基-3,5-二嗣基-4,5-二鼠 -3Η-[1，2,4]三畊-2-基)丁基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯 60· 2_ {3_[4-(4-午基-6-己基-3,5-二嗣基-4,5-二氮 _3Η-[1，2,4]三畊-2-基)丁基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯 61. 4-[2-(3-{6_己基-3,5-二嗣基_4-(4-嗣基-4_嗔吩-2-基 丁基)-4,5-二氮-3H[l，2,4]三σ井-2_基}丁基)苯氧基]^2-曱基丙酸乙酯 62· 2-[3-(4-{4-[4_(3,5_雙三氟曱基苯基)丁基]-6-己基 -3,5_ 二酮基-4,5-二氳-3Η-[1，2,4]三畊-2-基} 丁基)苯 氧基>2-甲基丙酸乙酯 63· 4-(6-環戊基-2-{4-[3-(1-乙酯基小曱基乙氧基)苯基] 丁基卜3,5_ 二酮基-2,5-二氳-3Η-[1，2,4]三畊-4-基)丁 127 200538445 2-烯酸乙酯 64· 2- {3-[4_(4-卞基-6-環戍基-3,5-二嗣基-4,5-二鼠 -3H-[1，2,4]三畊-2-基)丁基]苯氧基}-2-曱基丙酸乙酯 65· 2·(3-{4-[6-環戊基-3,5-二晒基-4-(2-闕基-2-苯基乙 基)_4,5·二氫_3H-[1，2,4]三畊冬基]丁基}笨氧基)_2-曱 基丙酸乙酯 66. 2-〇(4-{6-環戊基-4-[(2,6-二曱基苯基胺基曱醯基) 甲基]-3,5-二酮基 _4,5_ 二氫-3H_[1，2,4]三畊-2-基}丁 基)苯氧基]-2-曱基丙酸乙酯 67· 2-(3-{4-[6-環戍基-3,5-二嗣基-4-(4-苯基丁基)-4,5_ 二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]丁小炔基}苯氧基)-2-曱基 丙酸乙酯 68. 2-(3-{4_[6-壤戍基-3,5-二嗣基-4-(4-苯基丁基)-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三哜_2_基]丁基}苯氧基)-2-甲基丙酸 乙酯 69. 2-(3-{4-[6-壞戊基-3,5-二嗣基-4-(4-苯基丁基)-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]丁基}苯氧基)-2-曱基丙酸 70·2-{3-[4-(4-庚基-3,5-二酮基-6-苯基-4,5-二氫 -3H-[1，2,4]三畊-2-基)丁基]苯氧基}·2-甲基丙酸乙酯 71 · 2-(3-{4-[4-(3-環己基丙基)-3,5-二嗣基-6-苯基_4,5_ 二氫-3Η-[1，2,4]三畊_2_基]丁基}苯氧基)-2-甲基丙酸 乙酯 72· 2_(3_{4-[6-苄基-3,5_二酮基·4-(4,4,4-三氟丁基)-4,5-二氫-3Η_[1，2,4]三畊-2_基]丁基}苯氧基)_2_甲基 128 200538445 丙酸乙酯 73· 2-{3-[4-(6-卞基_4-庚基-3,5-二嗣基-4,5-二氣-3H-[1，2,4]三畊-2-基)丁基]苯氧基}-2-曱基丙酸乙酯 74· 2-{3_[4-(6-卞基-4-庚基-3,5_二闕基-4,5_二氮 -3H-[1，2,4]三畊_2_基)丁基]苯氧基}_2_曱基丙酸 75· 2-{3-[4-(6-溴-4-庚基-3,5-二酮基-4,5-二氫-3H-[1，2,4]二11 井-2-基)丁基]苯氧基}-2-曱基丙酸乙酉旨 76· 2-(3-{5-[6-己基-3,5-二酮基-2-(4,4,4_三氟丁 基)-2,5-二氩-3H-[1，2,4]三啡冰基]戊基}苯氧基)-2•曱 基丙酸乙酯 77· 4-(4-{5-[3-(1-乙醋基-1-曱基乙氧基)苯基]戊基}-6_ 己基-3,5-二酮基-4,5·二氫 _3H_[1，2,4]三畊-2-基)丁-2-烯酸乙酯 78·2-{3-[5-(2-苄基-6-己基-3,5-二酮基-2,5-二氩 」3H-[1，2,4]三畊斗基)戊基]苯氧基卜2-甲基丙酸乙酯 79· 4·(6_環戊基-4-{5-[3_(l-乙酯基-1-曱基乙氧基)苯基] 戊基}·3,5-二酮基 _4,5_ 二氫-3H_[1，2,4]三畊-2-基)丁 -2-烯酸乙酯 80· 2-{3-[5-(2-庚基-3,5-二酮基_6_苯基-2,5-二氫 _3H-[1，2,4]三畊-4-基)戊基]苯氧基卜2_曱基丙酸乙酯 备 81 · 2-(3-{5-[6-已基-3，5_二酮基-4-(4,4,4_三氟丁 基)-4,5-二氫-3H:[1，2,4]三畊-2-基]戊基}苯氧基)-2-曱 基丙酸乙酯 82· 2-{3-[5_(4-卞基-6·己基-3,5-二嗣基-4,5-二氮-3H- 129 200538445 [1，2,4]三啡-2-基)戊基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯 83·2_(3_{5-[6-環戊基-3,5-二酮基-4-(4,4,4-三氟丁 基)·4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]戊基}苯氧基»曱 基丙酸乙S旨 84· 4-(6-環戊基-(2-{5-[3-(1-乙醋基_1_甲基乙氧基)苯 基]戊基}_3,5_ 二酮基-2,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊 _4_ 基） 丁-2-烯酸乙酯 85· 2-(3-{5-[3,5-二酮基_6_苯基·4-(4,4,4-三氟丁 基)_4,5_二氮-3Η-[1，2,4]三σ井-2-基]戍基}苯氧基)_2-甲 基丙酸乙醋 86· 2-{3-[5-(4-庚基-3,5-二嗣基-6-苯基-4,5-二氮 -3Η-[1，2,4]三呼-2-基)戊基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯 87· 2-(3_{5-[6-苄基_3,5_二酮基_4_(4,4,4-三氟丁 基)_4,5·二氫-3Η_[1，2,4]三畊-2_基]戊基}苯氧基)-2•曱 基丙酸乙酯 88. 2-{3-[5-(6-溴-4-庚基-3,5-二酮基·4,5-二氫 -3Η-[1，2,4]三畊-2·基)戊基]苯氧基卜2-曱基丙酸乙酯 89. 2-{3-[6-(2-庚基-3,5-二酮基-6-苯基-2,5-二氫 -3Η-[1，2,4]三畊-4-基）己基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯 90· 2-(3-{6r[6-己基-3,5-二酮基-4-(4,4,4-三氟丁 基)-4,5-二氫-3Η-[1，2,4]三啡-2-基]己基}苯氧基)-2-曱 基丙酸乙酯 91· 2_(3-{6_[4-卞基-6-己基-3,5-二闕基-4,5-二氮 -3H-[1，2,4]三畊-2-基]己基}苯氧基)-2-曱基丙酸乙酯 130 200538445 92· 4-(6-¾戍基-(2_{6_[3-(l -乙醋基-1-甲基乙氧基)苯 基]己基}-3,5-二嗣基-2,5·二鼠-3H-[1，2,4]二17井-4-基） 丁-2-烯酸乙酯 93· 2-(3_{6-[6-溴-4-庚基_3,5_二酮基-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]己基}苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯 • 94·2-(3-{3_[4-苄基-6·己基-3,5-二酮基-4,5·二氩 ❿ -3Η-[1，2,4]三畊-2·基]丙基}苯基硫烷基)-2-曱基丙酸 乙酯 95· 4_(6_環戊基-(2-{3-[3-(1-乙醋基-1-甲基乙基硫烧基) 苯基]丙基}-3,5_ 二嗣基-2,5-二鼠-3H-[1，2,4]二 ϋ井-4-基)丁-2-烯酸乙酯 96· 2-(3-{3-[4-苄基-6·環戊基-3,5-二酮基·4,5-二氫 -3Η-[1，2,4]三畊-2-基]丙基}苯基硫烷基)-2-甲基丙酸 乙酯 鲁 97. 2_{3-[4-(2-庚基-3,5-二嗣基-6-苯基_2,5_二獻 -3H_[1，2,4]三畊-4_基)丁基]苯基硫烷基}-2-甲基丙酸 乙酯 98· 2-{3-[4-(6-卞基-2-庚基-3,5-二嗣基-2,5-二氮 -3H-[1，2,4]三畊冰基)丁基]苯基硫烷基}-2-曱基丙酸 乙酯 99· 2-(3-{4-[6-己基-3,5-二酮基_4-(4,4,4-三氟丁 基)-4,5-二氫-3H-[1，2,4]三畊-2-基]丁基}苯基硫烷 基)-2_甲基丙酸乙醋 100. 2-{3「[4-(6-漠-4-庚基_3,5_二嗣基_4,5_二氣 131 200538445 _3Η-[ι，2,4]三畊基)丁基]苯基硫烷基}_2_甲基丙酸 乙酯 101 · 2- {2-[4_(6-溴-4-庚基-3,5_二酮基_4,5_二氫 _3仏[1，2,4]三畊_2·基)丁基]苯氧基甲基丙酸乙酯 102· 2-(4-{2_[6-己基-3,5-二酮基_2-(4,4,4-三氟丁 基)-2,5-二氫-3Η-[1，2,4]三畊-4·基]乙氧基}苯氧基)一2_ _ 甲基丙酸乙酯 • 103· 2-(4-{2-[6-己基-3,5-二酮基-4-(4,4,4-三氟丁 基>4,5-二氫-311-[1，2,4]三畊-2-基]乙氧基}苯氧基>2-曱基丙酸乙酯 104· 2-(3- {2-[6-己基-3,5-二酮基-2-(4,4,4-三氟丁 基)-2,5-二氫_3Il·[l，2,4]三畊冰基]乙氧基}苯氧基)-2-曱基丙酸乙酯 105· 2-(3-{2-[6-己基·3,5-二酮基-4-(4,4,4-三氟丁 | 基H，5-二氫_3H-[1，2,4]三畊_2_基]乙氧基}苯氧基>2_ 曱基丙酸乙酯 _ 1〇6·2_{3-[4-(2-丁基-3,5-二 _基冬戊氧基-2,5-二氫 _3H-[1，2,4]三畊《4-基)丁基]苯氧基卜2_甲基丙酸乙酯 107· 2-(3-{5_[3,5·二酮基-6-戊氧基-2-(4,4,4-三氟丁 基)_2>二氫-3仏[1，2,4]三啡冰基]戊基}苯氧基甲 基丙酸乙醋 6· —種用於製備申請專利範圍第1至5項其中一項化學化 合物之方法，其特徵是： a)將通式III之衍生物 132 200538445 III R1 O

   o 其中R〗代表上述根據式I及II說明之基，與式R2Y (用於 對應於式II之化合物)及R3-linker_(Y或〇Ts)(用於對應於 式I之化合物)之函化衍生物縮合，其中&、匕及linker 是根據上述式！及η之說明，且γ代表函基例如氯、溴 或碘’此反應可以在鹼例如氫化鈉或第三丁醇鉀存在下在 二甲基甲醯胺中進行； b) 在酸介質例如乙醇中的對甲苯確酸中進行去乙醯 基化； c) 將產物用式(用於對應·於式j之化合物)及 Rs-linkeiKY或0Ts)(用於對應於式π之化合物)之齒化衍 生物處理，其中R2、Rs、linker及γ是根據上述式j及Η 之說明。 7. —種用於製備申請專利範圍第1至5項其_ 一項化學化 合物之方法，其特徵是： 、 a)將通式IV之化合物 RVn'nh 0 乂 N人 S' 其中Ri代表上述根據式I及II說明之基，用式R2Y (用於 對應於式I之化合物)及R3-linker-(Y或〇Ts)(用於對應於 式Π之化合物)之鹵化衍生物處理，其中R2、r3及耻沉 是根據上述式an之綱，且γ代表·例如氯、漠 133 200538445 或破’此反應可以在驗例如氫化納或第三丁醇鉀存在下在 二曱基甲醯胺中進行； 2)在醇系介質中酸水解(例如在乙醇中的^(^後，將 產科用式R2Y(用於對應於式II之化合物)及J^3_iinker-(Y 或OTs)(用於對應於式I之化合物)之鹵化衍生物處理， 其中R2、R3、linker及Y及反應情形是根據上段之說明。 8· —種用於製備申請專利範圍第1至5項其中一項化學化 合物之方法，其特徵是： 4將樹脂型支撐物例如Wang樹脂或SASRIN樹脂， 用化合物V處理

   其中 R4、R5、、R7、Rs、R9、Rio、Ru、X 及 linker 是 根據上述通式I及II之說明，且Gp代表保護基例如四氫 吡喃，與樹脂之偶合反應是在從事此藝者已知的情形下進 行，例如·使用在THF中的二異丙基碳化二亞胺在DMAP 中進行； b)在酸介質例如甲醇/二氣甲烷混合物中的對甲苯磺 酸中水解後，將如此釋出的羥基活化成式VI說明之形式

   其中 R4、R5、R6、R?、R8、R9、R10、Ru、X 及 linker 是 134 200538445 根據上述通式I及II之綱，Y代表鹵基例域、漠或蛾， 且Ζ代表磺醯基SC^Ru，其中Ri2代表例如曱基或4-甲 基苯基，關於此點，在二氯甲垸中，在鹼例如芏乙胺存在 下，將樹脂用磺醯函例如對甲苯磺醯氯處理； c)將樹脂用式VII化合物處理

   其中Ri是根據式I及π之定義，此反應是在鹼例如氫化 納或第三丁醇鉀存在下在二甲基甲醯胺中進行； d)將如此得到的樹脂分成幾部份並與不同的烷基化 劑R2Y反應，其中R2是根據上述式I或π之定義，且γ 代表_基例如氣、溴或碘，此反應情形是相同於方法1 之a).定義的情形，在酸介質例如在二氯甲烷的三氟醋酸 中解離樹脂後，用此合成方法所得的化合物只對應於式I。 9·一種用於製備申請專利範圍第1至5項其中一項化學化 合物之方法，其特徵是： a)將通式III之化合物

   其中R1代表上述根據式I及π說明之基，用式R2Y(用於 對應於式11之化合物)及Y-(CH2)n〇2C-Me (用於對應於式 1之化合物)之i化衍生物處理，其中R2及η是根據上述 135 200538445 式I及II之說明’且Y代表齒基例如氣、溴或碘，此反 應可以在鹼例如氫化鈉或第三丁醇鉀存在下在二甲基甲 醯胺中進行； b) 在酸介質例如乙醇中的對甲苯磺酸中進行水解； c) 將產物用式RZY (用於對應於式j之化合物)及 Y-(CH2)n〇2C-Me (用於對應於式π之化合物)之鹵化衍生 物處理’其中R2、η及Υ及反應情形是根據上述式j及 II之說明； d) 在式VIII化合物之情形中 RUST VIII Υ Ν"Γ^^〇2〇Μθ O^N^o R2 需要在驗性介質例如在THF/iJ2Q混合物中的Li〇H中再 次水解； e)將如此所得的醇類與式IX化合物偶合 HO

   R11 IX 其中經基可以在化合物IX雜之鄰位_、間位_或對位一 置、’、且 R4、R5、R6、R7、R8、R9、Rl0、Rl1 及 X 是根身 =述通式i及ii之說明，择合情形是Mitsun〇bu反應之] =·根射料·圍第1至5項其+ -敎義之化合步 其係作為新穎的醫學產品，可用於治療需要ppAR-M 136 200538445 或PPAR-t受體刺激劑之疾病。 11.根據申請專利範圍第i至5項其中一項定義之化合物， 其係作為_的醫學產品，可綠肅或治義病例如糖 尿病f生知質代謝障礙症、高甘油三酯企症、高膽固醇丘症、 同胰島素血症、高血壓症、代謝症候群、肥胖症或動脈粥 樣硬化症。 12·根據申請專利範圍第丨至5項其中一項定義之化合物， 其係作為新穎的醫學產品，可用於皮膚病學、或有發炎成 伤或源自不正常細胞分裂之病理。 13·根據申請專利範圍第丨至5項其中一項定義之化合物， 其係作為新穎的醫學產品，可用於治療疾病例如牛皮癬、 痤瘡、異位性皮膚炎、皮膚老化或光照-老化。 14·一種醫藥組成物，其特徵是含申請專利範圍第丨至$項 其中一項定義之化合物作為活性成份。 15·根據申請專利範圍第12項之醫藥組成物，其特徵是含 申凊專利範圍第1至5項其中一項定義之化合物，並結合 任何合適的賦形劑。 137 200538445 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 無

   八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   linker-R3