TW200538124A

TW200538124A - 1, 6-naphthyridine and 1, 8-naphthyridine derivatives and their use to treat diabetes and related disorders

Info

Publication number: TW200538124A
Application number: TW094107389A
Authority: TW
Inventors: Rainer Heurich
Original assignee: Bayer Pharmaceuticals Corp
Priority date: 2004-03-12
Filing date: 2005-03-11
Publication date: 2005-12-01
Also published as: AR048088A1; GT200500049A; WO2005091857A3; UY28805A1; PE20060332A1; WO2005091857A2

Description

200538124 九、發明說明本申凊案係請求申請於2004年3月12曰之美國臨時申請案號60/552,971之利益，該内容係完整併入本文以供參考。 5【發明所屬之技術領域】發明範圍本發明係關於1，6-萘啶及1，8-萘啶衍生物、含彼之醫藥組成物及其在病人中用於治療糖尿病及相關病症之用途。 10 【先前技術】相關技藝之說明糖尿病的特徵是受損的葡萄糖代謝，其中一個現象是在糖尿病病人增高血中葡萄糖含量，基本的缺陷導致將糖 15尿病分成兩個主要類型：當病人在其胰腺中缺乏製造胰島素的細胞所引起之第1型糖尿病或胰島素依賴的糖尿病籲（IDDM)，及第2型糖尿病或非胰島素依賴的糖尿病 (NIDDM)，其係發生在受損的石細胞功能及胰島素作用變化之病人。 20 目前用於第1型糖尿病病人之治療是注射胰島素，而大部分第2型糖尿病病人是用刺激石細胞的藥劑或增加病人對胰島素的組織敏性之藥劑治療，目前用於治療第2 变糖尿病之藥劑包括^^葡糖苷酶抑制劑、胰島素敏化劑、胰島素促分泌劑及二甲雙胍。 200538124 長期幾乎一半的第2型糖尿病病人喪失其對於這些藥劑之回應，胰島素洽療是在飲食、運動及口服藥劑無法適當控制血液葡萄糖後設立，胰島素治療之缺點是需要藥劑注射，及潛在的低企糖症及體重增加。 5 因為目前治療之問題，需求新的療法供治療第2型糖尿病，具體地說，需求新的治療使保持正常（葡萄糖依賴的)胰島素分泌，此種新的藥劑必須有下列特徵：依賴葡萄糖供促進胰島素分泌，化合物只有在增加的血液葡萄糖存在下才會刺激胰島素分泌；低原發性及繼發性失敗 10率；及保留胰島細胞功能，發展本文揭示的新療法之策略是基於環狀腺苷單鱗酸鹽(cAMP)傳訊機制及其在胰島素分泌之效應。葡萄糖之代謝促進ATP依賴的K+通道關閉，其導致細胞去極化且隨後開啟Ca++通道，此隨後導致胰島素顆粒 15之細胞排粒作用，cAMP是葡萄糖刺激的胰島素分泌之主要調節者，但是在無或低葡萄糖濃度下，其對於胰島素分泌如果有任何效應也是很少(Weinhaus，以a/.，Diabetes 47: 1426-1435 (1998)) ’ cAMP在胰島素分泌之效應咸信是經由蛋白質激酶A通路居間影響。 20 内生性促分泌劑例如腦垂體腺苷酸環化酶活化肽 (PACAP)、VIP及GOM使用cAMP系統在葡萄糖依賴的方式下調節胰島素分泌(Komatsu，a/.，Diabetes 46: 1928-1938，（1997))，而且，已知磷酸二酯酶(pdEs)也牽涉 cAMP系統之調節。 200538124 PACAP是從胰臟/3細胞之葡萄糖依賴的胰島素分泌之潛在刺激劑，有三種不同的PACAp受體種類阳、r2 及 R3)經揭示(Harmar，❹/.，Pharmacol Reviews 50. 265-27(>(1998))，PACAP之胰島素促進作用是經由GTp 5結合蛋白質Gs居間影響，細胞rcAMP2累積隨後活化沒細胞内非選擇性陽離子通道而增加[Ca++]i，並促進含胰島素的分泌顆粒之細胞排粒作用。 • 腸道血管活性肽(VIP)是第一個從狗上小腸分離的28 個胺基酸肽(Said and Mutt, Science 169: 1217-1218 1970· W U.S· Patent No· 3,879,371)，此肽屬於結構相關的小多肽族其包括海洛德明(helodermin)、分泌活素、生長激素釋放的抑制因子及胰高血糖激素，VIP之生物效應是經由偶合至細胞内cAMP傳訊系統之膜包圍的受體蛋白質之活化而居間影響’這些受體原先稱為VIP-R1及VIP-R2，但是 15後來發現是與PACAP-R2及PACAP-R3相同的受體。鲁 GLP-1是餐後從腸L細胞釋出且功能是作為腸降血糖素荷爾蒙(也就是其強化從胰細胞釋放葡萄糖引發的胰島素），其是一種37個胺基酸肽，決定於組織種類由胰高灰糖激素基因不同地表達，支持在/3細胞提高cAMP量的 20益處之臨床數據曾經用GLP-1收集，GLP-1之輸注在控制不良的第2型糖尿病正常化其禁食血液葡萄糖量(Gutniak， et al., New Eng· J· Med· 326: 1316-1322,（1992))且長期輸注可改善石細胞功能至正常人(Rachman，e/ a/·，Diabetes 45: 1524-1530,（1996))，最近的報導顯示GLP-1在受損的 200538124 葡萄糖而子受病人中改進β細胞回應葡萄糖之能力（Byrne， et a/., Diabetes 47: 1259-1265,（1998))，但是全部這些效應因為肽之短半衰期而很短暫。 5【發明内容】發明概述本發明提供用於治療糖尿病及相關病症之化合物、醫藥組成物及其用法，本發明之化合物包括式⑴化合物

其中 R1是選自1-8個碳原子之烷基、2-8個碳原子之烯基、 2- 8個碳原子之炔基及A-R9,或 R1是選自6-10個碳原子之芳基、2-9個碳原子及1-4 I5個選自N、S(=〇)〇_2及〇的雜原子之雜芳基、3-8個碳原子之環烷基、4-8個碳原子之環烯基、3_6個碳原子及1-2 個選自N、S(=〇)〇-2及〇的雜原子之5-7員雜環烷基、及 3- 6個碳原子及1_2個選自N、spo)^2* 〇的雜原子之 5-7員雜環烯基，其中該雜環烷基及該雜環烯基還可與苯 200538124 基或2-5，碳原子及丨_3個選自N、s(=〇)〇2及〇的雜原子之5-6員雜芳基稠合，及/或在該雜環烷基或雜環烯基中的一或多個碳原子可被氧化成C(=〇)，其全部可經1-3個 R10取代； 5 R疋選自硝基、腈基、羥基、鹵基、1-6個碳原子之醯基、1-6個碳原子之烷基、2_6個碳原子之烯基、2_6個碳原子之炔基、1_6個碳原子之鹵烷基、〗_6個碳原子之烷 φ 氧基、I-6個碳原子之鹵烷氧基、3-6個碳原子之環烷氧基、6-10個碳原子之芳基、2_9個碳原子及〗_4個選自N、 ίο s(o)〇-2及〇的雜原子之雜芳基、nr11r12、c(=〇)〇r11、 C(=0)NHRu、NHC(=〇)R13、Nhs(=〇)2r13、s(=〇)g 2Rl3、 S(=〇)2NHRl1、3_6個碳原子之環烷基、3_6個碳原子之環婦基、3-6。個碳^子及1-2個選自N、s(=〇)。2及〇的雜原子之5-7員雜環烷基及3_6個碳原子及丨_2個選自n、 15 S(=O)0_2及〇的雜原子之5_7員雜輯基，其中該雜環烧鲁基及該雜環烯基還可與苯基或W個碳原子及M個選自 N、8(’。.2及〇的雜原子之5_6貞雜芳基稠合，及/或在该雜壞烧基或轉縣巾的_或多個碳原子可被氧化成 c(=0); R疋選自1_6個碳原子之烷基、2-6個碳原子之烯基、 2-6個碳原子之炔基、1-6個碳原子之姐基、3·6個碳原子之環烷基及4-6個碳原子之環烯基； R及R2是彼此獨立地選自氫、丨_6個碳原子之烷基、 2-6個碳原子之雜、2_6個碳原子之炔基、κ個碳原子 20 200538124 5 10 15 20 齒烷基、3-6個碳原子之環烷基及4_6個碳原子之環烯基； A是選自1-8個碳原子之烷基、2_8個碳原子之烯基、 2-8個碳原子之炔基及1-8個碳原子之自烧基； R9是選自經基、1-6個碳原子之烷氧基、3_6個碳原之環烷氧基、O-A-R14、NRuRi2;或 Rlit自㈣個碳原子之絲、2_9個碳原子及μ 個選自Ν、S(=0)d 〇的雜原子之雜芳基、3_8個碳原子之環烧基、5_8個碳原子之輯基，其全部可經固取代，或 R9是選自3·6個碳原子及w鑛自N、s(u〇的雜原子之5_7員雜環縣及3·6個碳原子及u個選自 =、S(=0)G.2及〇的雜原子之5_7員雜環烯基，其中 =基及該雜環烯基還可與苯基或2_5個碳原子及Μ個 j Ν、S(=〇V2及〇的雜原子之5_6貞雜芳基稠合及/ 2該雜環絲或雜環烯基中的—❹個碳原子可被氧取代C( 〇)’其中該雜環烧基或該雜環烯基可經1-3個R10 嫌其二?自3·8個碳原子之觀基、5_8個碳原子之環 3 ;·3;6口個气原子及Μ個選自N、S(，0.2及〇的雜原貝雜環燒基及3-6個碳原子及1-2個選自n、個(Ri)〇<^0的雜原子之5-7員雜環稀基，其全部可經 R 是選自 NR15Ri6、S(〇)〇 2R17 及〇r17; 之 11 200538124 5 10 15 20 疋選自氫、1_6個礙原子之烧基、2_6個碳原子之 =2 6個碳原子之炔基、3_8個碳原子之環烷基、4_8 固奴原子之環職、Μ個碳原子及卜2個選自N、Sd_2 =的雜原子之5·7貞雜魏基、3·6個碳原子及1-2個 rv=二、18S(=〇)°-2及0的雜原子之5-7員雜環烯基、A-r9、 (―=、c(=0)NHRl8、s(=〇)2nhr18;

個、=8 0選自6-10個碳原子之芳基、2·9個碳原子及Μ 工選t S(=〇)°-2及0的雜原子之雜芳基、3-8個碳原 =燒基4_8個碳料之環縣、^6個碳原子及U 個石A 0的雜原子之5_7貞雜環絲及3_6 3子及1_2個選自N、S(，-2及〇的雜原子之5-7 貝雜1烯基’其全部可經^個R10取代，或 R是選自1-6個碳原子之烧基、2_6 及2-6個碳原子之快基，其之歸基碳原子之燒氧基取代，或门3個南基或卜6個 R18 是 A-R9; 及Π選自Μ倾好之絲、2·8個麵子之稀基及2-8個碳原子之炔基及A-R9 ,或二，自6-_碳原子之芳基，個碳原子及Μ 早^ (=〇)〇-2及0的雜原子之雜芳基、3-8個碳原 4韻碳原子之環稀基、3,碳原子及Μ IS I,及0的雜原子之5_7員雜環炫基及3-6 貢1個選自N、S(=〇)〇·2及0的雜原子之5_7 貝雜％婦基，其全部可經1_3個R10取代，戈 12 200538124 R15及R16與和其連接之氮原子一起形成2-9個碳原子及1-4個選自N、S(=0)〇-2及Ο的雜原子之雜芳基或3-6 個碳原子及1-2個選自N、8(=0)(^2及〇的雜原子之5-7 貝雜環烧基、3-6個碳原子及1-2個選自N、S(=〇)0_2及〇 5的雜原子之5-7員雜環豨基，其中該雜環燒基及該雜環稀基运可與苯基或2-5個碳原子及1-3個選自N、8(==0)0 2 及〇的雜原子之5-6員雜芳基稠合，及/或在該雜環烧基 φ 或雜環烯基中的一或多個碳原子可被氧化成C(==〇)，其全部可經1-3個R1G取代； 10 Rl7是選自卜8個碳原子之烷基、2-8個碳原子之烯基及2-8個碳原子之炔基、1_8個碳原子之鹵烷基、A_R9，或 15 20 R17是選自6-1〇個碳原子之芳基、2_9個碳原子及個選自N、S(=0)〇-2及Ο的雜原子之雜芳基、3_8個碳原子之環烷基、4-8個碳原子之環烯基、3-6個碳原子及個選自N、S(=O)0_2及〇的雜原子之5_7員雜環烧基及3_6 ，碳原子及12個選自N、七〜及〇的雜原子之M 員雜環烯基，其全部可經1-3個rig取代； Z是選自㈣個碳原子之絲、2_9個碳原子及μ 選自Ν、化·及〇的雜原子之雜芳基、3 子之環院基、3-6個碳原子及w個選厌原之雜繼、‘8個碳原子之環丄子及1-2個選自，〇)0_2及〇的雜原子厌其全部可經1-3個R10取代，或 "婦土 13 200538124 R3是選自1-6個碳原子之烷基、2-6個碳原子之烯基、 2-6個碳原子之炔基、1-6個碳原子之鹵烷基、氫、硝^、鹵基、NR19R20、A-OR19、A-NR19R20 及 A-R20 ; 5 10 15 R及R2G是彼此獨立地選自氫、i_6個碳原子之烷基、 2-6個碳原子之烯基、2_6個碳原子之炔基、μ 兀土之鹵烷基及A_R9,或 R及Rg是彼此獨立地選自6-1〇個碳原子之芳基、 ^9個碳原子及1-4個選自N、S㈣…2及〇的雜原子土之雜芳基、3-8個碳原子之環烷基、5-8個碳原子/ ，碳原子及⑷固選自N、s(m的雜原H_37_6 員雜環烷基、3_6個碳原子及1-2個選自N、s卜〇)G2及〇 =原子之5_7員雜環縣，其中該雜環燒基及該ς環婦基還可與苯基或2-5個碳原子及υ個選自N、s卜⑺Μ f 〇的雜原子之5-6員雜芳基稠合，及/或在該雜環烧基或雜環烯基中的—或多個碳原子可被氧化成c ，並入部可經1-3個R10取代； '、王 R4是選自=〇、=s及or21 ; R21是氫，或 R21是選自1-8個碳原子之炫基、2_8個碳原子之料、二個碳原子之炔基' 3_8個碳原子之環垸基、4_8個“ 子之環烯基、3-6個碳原子及丨_2個選自N、s(=： ^ 3雜原子之5-7員雜環燒基及3_6個碳原子及卜2二白、S(=〇)0.2及〇的雜原子之5_7員雜環烯基，盆經1-3個R丨0取代；八王口ΡΊ 20 200538124 R5及R6是彼此獨立地選自3 個碳原子之環稀基、㈣個碳原個破原仅環燒基味8 及1·4個選自N、s(==m Ά 之芳基、2-9個碳原子〜㈡丄μ b卜υ)〇_2及〇的雜 …从“ 部可經1-3個r1g取代，或 ’、，、子之雜方基，其全 5 10 15 20 R5及R6是彼此獨立地選自 N、s〔—m » OAAW ·6個碳原子及1-2個選自 N S(—〇k2及Ο的雜原子之5_7員、目子及⑷_自N、_)。_2及=^基及3_=固碳原烯基’其+雜魏基及貝雜環碳原子及i_3個選自N、SHc及2_5個换朴甘加人及〇的雜原子之5-6員雜^_合’及/或在該雜贼基或雜環烯基中的一或多原子可被氧，成c(=。)，其中該雜環絲或該雜環婦基可經 1-3 個 R、A-R23、A-NR24R25、C(=())R24、 C(=0)0R24、C(=〇)nr24r25、s(=〇)2R26 A c卜⑺r24 A-C(=0)0R24 或 A-C(=〇)NR24R25 取代，或 R5及R6是彼此獨立地選自氫、鹵基、腈基、靖基、經基、1-8個碳原子之烷基、2-8個碳原子之烯基、2-8個碳原子之炔基、1-8個碳原子之豳烷基、Μ個碳原子之烷氧基、1-8個碳原子之齒烧氧基、3-8個破原子之環炫氧基、A.R23、A(OR22)-R23、NR27R28、A-NR27r28、a_q-R29、 Q_R29、Q_A-NR24R25、C(=0)R24、C(=0)〇r24、 C(=0)NR24R25、A-C(=0)R24、A-C(=〇)〇R24 及 A-C(=〇)NR24R25 ； Q是選自〇及s(=o)〇_2; R22是選自氫、1_8個碳原子之烷基、1-8個碳原子之 15 200538124 鹵院^及3_8個碳原子之環烧基；工Λ是?自絲、M個碳原子之炫氧基、“8個碳原 ^燒氧基及3_8個碳原子之環烧氧基，或 R3是選自3·8個碳原子之環烧基、4_8個碳原子之環 Ν 土、一6-10個碳原子之芳基、2-9個碳原子及Μ個選自一 S(=〇W及0的雜原子之雜芳基，其全部可經1-3個 R取代，或 23 R是選自3_6個碳原子及1_2個選自N、S(=〇)G-2及 1〇〇的雜原子之雜環燒基及3-6個碳原子及1-2麵自N、 t〇k2及Ο的雜原子之員雜環烯基，其中該雜環院土及該雜環埽基還可與苯基或W個碳原子及w個選自 N、S(j=〇)G_2及〇的雜原子之孓6員雜芳基稠合，及/或在 “雜環烧基或雜環烯基中的一或多個碳原子可被氧化成 C(—0)，其中該雜環烷基或該雜環烯基可經丨_3個Rl0取 15代； I 條件是對於A(〇R22)_R23當R23是選自羥基、〗·8個碳原子之燒氧基、W個碳原子之函烧氧基及3-8個碳原子之％燒氧基時，A不是CH ; 2〇 R及R是彼此獨立地選自氫、1-6個碳原子之烷基、個碳原子之烯基、2_6個碳原子之炔基、丨_6個碳原子之鹵烷基及A-R23，或 R及R25是彼此獨立地選自3-6個碳原子之環烷基、 3 6個$反原子之環烯基、6-10個碳原子之芳基及2-9個碳原子及1_4個選自N、S(=〇)〇-2及〇的雜原子之雜芳基， 200538124 其全部可經Μ個rW取代，或 R及R25是彼此獨立地選白NΏ 、 3-6個碳原子及1-2個選碳原子及—1 2G: ^的雜原子之5·7員雜環燒基及3_6個、8(，_的雜原子之”員㈣絲賴㈣縣射與苯基或 5 m 選自n、s(，-2及0的雜原子之或多或在該雜環貌基或雜環稀基中的一次夕個反原子可被氧化成c( ίο 15 20 環烯^可經μ個R1〇取代，或桃基或該雜及R與和其連接之氮原子一起形成3_6個碳 ^ 及〇的雜原子之5·7員雜環燒之5 7。^原子及1_2個選自N、S(=〇)G.2及◦的雜原子貝雜被烯基或2_9個碳原子及M個選自N、s(=〇)。』可鱼！if子之雜絲，其巾該轉絲及_環烯基還 _^或2_5個碳原子及丨_3㈣自N、料)。2及〇 2子之5-6S雜芳_合’及/或在該雜魏基或雜環 1二Ιο—或多個碳原子可被氧化成C(=Q)，其全部可經個H1G取代； 2尺&是選自1-6個碳原子之烷基、2-6個碳原子之烯基、 4個碳原子之炔基、1-6個碳原子之鹵烷基、A(OR22)_r23 及A#，或、R26是選自3-6個碳原子之環烷基、3_6個碳原子之環烯基、6-10個碳原子之芳基及2-9個碳原子及丨_4個選自 ^ s(==〇)()_2及〇的雜原子之雜芳基，其全部可經〗_3個 17 200538124 5 10 15 20 R10取代，或 N^S(=O)0,A 自N n 、雜％烷基及3_6個碳原子及1_2個選雜環燒基域；4^^之5-7員雜環稀基，其中該個選自N、s卜衣烯基還可與苯基或2_5個碳原子及1-3 及/或表辞Μ卢w^)0 2及〇的雜原子之5_6員雜芳基稠合，氧化成元基或雜環婦基中的一或多個碳原子可被 Rio取代· ’其中該雜環烷基或該雜環烯基可經1-3個疋t自氫、Κ個碳原子之烷基、2-6個碳原子之 ^ 2-6個石反原子之块基、κ個碳原子之齒烧基及 A-R ，或 R疋選自3-6個碳原子之環烷基、3_6個碳原子之環 6-1〇個碳原子之芳基及2_9個碳原子及丨一個選自〇 S(〜〇)G_2及〇的雜原子之雜芳基，其全部可經^個取代，或〇 R是選自3-6個碳原子及1-2個選自n 4(=0)(^及自的雜原子之5-7員雜環烷基及3-6個碳原子及1-2個選雜卢、S(=〇)G-2及0的雜原子之5_7員雜環烯基，其中該個環燒基及該雜環烯基還可與苯基或2_5個碳原子及選自N、S(=0)。-2及0的雜原子之5-6員雜芳基稠合，氧！在該雜環烧基或雜環烯基中的一或多個碳原子可被成C( 〇)其中邊雜環烧基或該雜環烯基可經1-3個

Rl〇取代； 18 28 200538124 R是選自氣、K個碳原子之烷基、2-6個碳原子之烯基23、2_6個碳原子之炔基、1-6個碳原子之鹵烷基、 5

10 15

20 AR23 ^ C(^4〇)r24 x c(=〇)〇R26 ^ c(=〇)nr25r30 ^ S(=0)2R26 ^ A-c(=)R24、a-c(=o)〇r24 及 a_c(==〇)nr24r25，或 R28是選自3-6個碳原子之環烷基、3-6個碳原子之環烯基、6-10個碳原子之芳基及2-9個碳原子及1-4個選自 N s(-〇)〇-2及Ο的雜原子之雜芳基，其全部可經U個 R10取代，或、 R28是選自3-6個碳原子及u個選自N、s(=〇k2及〇的雜原子之5·7員雜環烷基及3-6個碳原子及1-2個選自N、S(=0)w及0的雜原子之孓7員雜環烯基，其中該雜環烷基及該雜環烯基還可與苯基或2_5個碳原子及個選自N、S(=0)〇-2及0的雜原子之5-6員雜芳基稠合，及/或在該雜環烷基或雜環烯基中的一或多個碳原子可被 ^化成c(=〇) ’其中該雜環烧基或該雜環稀基可經卜3個 R取代；

RJ 2 是選自1_6個碳原子之烷基、2-6個碳原子之烯基、 6個碳原子之炔基、1-6個碳原子之鹵烷基、a(〇r2 a 及A-R23，或 R疋選自3-6個碳原子之環烧基、3_6個碳原子之環烯基、個碳原子之芳基及2-9個碳原子及1-4'個選自

Dio S( 〇)0-2及〇的雜原子之雜芳基，其全部可經1-3個 R取代，或 R30是選自3-6個碳原子及1-2個選自n、8(=0)〇2及 19 200538124 Ο 自員雜環燒基及3-6個碳原子及υ個選雜環烷其〜Γ)0·2及0的雜原子之5-7員雜輯基，其中該個^及該雜環稀基還可與苯基或2·5個碳原子及Μ 及/或S(~〇)i)-2及〇的雜原子之5·ό員雜芳基稠合，氧環絲或雜輯基巾的—❹财原子可被 R10_ 〇)’其中該雜環烷基或該雜環烯基可經1-3個取代，或

ίο 15

j^25 又 & 30 及in R肖和其連接之氮原子’形成3_6個碳原子 A ^個選自N、S卜〇)0-2及〇的雜原子之5-7員雜環烧 =1個碳原子及u個選自N、s(=〇)。』及〇的雜原子 _貝雜環烯基或2-9個碳原子及！_4個選自N、s(=〇k2 〇 =雜原子之雜芳基，其全部可經1-3個r1G取代； R是選自1-6個碳原子之烷基、2-6個碳原子之烯基、 ''個碳原子之炔基、1_6個碳原子之鹵烷基、A-R23、 A{卜〇)R24、A-C(=〇)〇r24、a c(=〇)nr24r25、A视27r28，或玟是選自3-6個碳原子之環烧基、34個破原子之環埽基、6-10個碳原子之芳基及2-9個碳原子及1-4個選自 Ni〇'Sh〇)o-2及〇的雜原子之雜芳基，其全部可經1-3個 Rl°取代，或尺9是選自3-6個碳原子及1-2個選自N、s(=〇)0 2及 0的雜原子之5-7員雜環烷基及3_6個碳原子及ι_2個選自N、S(=0)〇-2及〇的雜原子之5-7員雜環烯基，其中該雜環烷基及該雜環烯基還可與苯基或2-5個碳原子及 20 200538124 ::==2二的雜原子之5-6員雜芳基稠合，氧化成㈣額子可被 R10取代；亥雜純基或该雜環烯基可經1·3個 5 10 15

R疋選自3_8個碳原子之環烧基、4_8 =基、6-1G個碳原子之芳基及2 9 μ ^ 子之雜f基，其全部可經Μ似、代ί雜原的二ί^3·6個碳原子及W個選自N、S(=〇)g-2及〇的雜原子5-7貝雜環燒基及3-6個碳原子及1-2個選自 =、S(=0)(^c)的雜原子之5_7員雜環稀基，其中該雜環烧基及_環縣還可鮮基或Μ個碳原子及13個選自N、S^COo·2及0的雜原子之5_6員雜芳基稠合，及/ 或在§亥雜環烧基或雜環烯基中的一或多個碳原子可被氧化成C(-O) ’其中該雜環烧基或該雜環埽基可經1_3個 R10、A(OR22)_R23、A_R23、A-NR24R25、C(=〇)R24、 C(=0)0R24、C(=〇)NR24R25、S(=0)2r26、a-C(=0)R24、 A-C(=〇)〇R24 或 A_C(=〇)NR24R25 取代，或 R7是選自氫、腈基、硝基、羥基、1-8個碳原子之烷基、2-8個碳原子之烯基、2-8個碳原子之炔基、1-8個碳原子之鹵烷基、1-8個碳原子之烷氧基、1_8個碳原子之鹵燒氧基、3-8個碳原子之環烧氧基、A-R23、A(OR22)-R23、 NR27R28 ' A-NR27R28 . A-Q-R29 > Q.R29 ^ Q-A-NR24R25 > C(=0)R24、C(=0)0R24、C(=0)NR24R25、A-C(=0)R24、 a-c〇=〇)〇R24 及 a-c(=〇)nr24r25 ; 21 20 200538124

及其藥學上可接受的_，條件是合物不是：W 1，5·二甲基-2-(甲胺基)·7_(4_甲基」六氫吡畊基)^8萘啶 -4(1H)-綱、1，5-二甲基·2_(甲胺基)_7_(n各咬基H,8-革 5啶、π二甲基_2·(甲胺基)_7_(1•六氨吼啶基)-1^-奈咬-4(1Η)-_、α二甲基_2(甲胺基)_7<4_甲基 -1-六氫吼口井基)-3·確基·认萘❹㈣酮、μ二甲基 • _2-(甲胺基>3_破基-7仆°比嘻咬基)-Μ-蒸咬-4(1Η)-喊 1- (3-氯苯基)-2-(4-嗎福嘴基•萘唆_4(1Η),。 1〇本發明另一方面是包括式(I)化合物其中R1是選自1-8 個碳原子之烧基、2-8個碳原子之婦基、2_8個碳原子之快基及A-R9，或 R1是選自6_1〇個碳原子之芳基、2_9個碳原子及Μ 個選^ Ν、S(=O)0·2及〇的雜原子之雜芳基、3_8個碳原 B子之環烧基、4-8個碳原子之環稀基、3 6個碳原子及μ •個選自N、S(=〇)0·2及0的雜原子之5-7員雜環烧基及3_6 個碳原子及1_2個選自N、s(=〇)g_2及Q的雜原子之5_7 員雜環烯基，其中該雜環絲及該雜環稀基還可與苯基或 2- 5個碳原子及1-3個選自N、s(=〇)〇2及〇的雜原子之 2〇 5-6員雜芳基稠合，及/或在該雜環院基或雜環缔基中的一或多個碳原子可被氧化成C(=0)，其全部可經U個r1〇取代； R10是選自麟基、腈基、經基、S基、1-6個碳原子之酿基、1-6個碳原子之烧基、2_6個碳原子之缔基、2_6個 22 200538124 ίί子之炔基、1仙韻子之自絲、丨_6個碳原子之烧 i 土 1 6個妷原子之由烷氧基、3_6個碳原子之環烷氧土 6 10個兔原子之芳基、2-9個碳原子及ι_4個選自N、 5 ()0-2及〇的雜原子之雜芳基、NRUR12、c(=〇)〇Rn、 CPCONHR11、NHc(=())Rl3、腦 8(=〇)2ΝΗΙ^、3_6 個夕王班 ^ ；〇'2 10 b個奴原子之蜋烷基、3-6個碳原子之環 f基、3·6^碳原子及1-2個選自N、七〇)0_2及〇的雜原子^ 5-7貝雜環烷基及3-6個碳原子及1_2個選自Ν、 f 及α的雜原子之5_7員雜環稀基，其中該雜環烧雜輯基還可與苯基或2·5個碳原子及υ個選自 !11^=〇)〇-2及0的雜原子之5·6員雜芳基稠合，及/或在 ^雜％燒基或雜_基中的—❹個碳原子可被氧化成 c(=o); 15 20 R13是選自1-6個碳原子之烷基、2·6個碳原子之烯基、 6個/原子之块基、1_6個碳原子之自烧基、3-6個碳原子之％烷基及4_6個碳原子之環稀基； R及R疋彼此獨立地選自丨—6個碳原子之烷基、原子之埽基、2_6個韻子之炔基、丨_6個碳原子之_ 、元土 ^_6個碳原子之環烧基及4_6個碳原子之環烯基； A是選自1_8個韻子找基、2_8個碳原子之稀基、 Μ個^好之絲及M個碳原子之_院基，· R9是選自經基、1-6個碳原子之炫氧基、3_6個碳原之環烷氧基、〇-A_R14、NRUR12，·或 R是選自6.1G個碳原子之芳基、2_9個碳原子及μ 23 200538124 個選自N、S(，〇a 子之環烷基、5-8個 !::雜方基、3-8個碳原 R10取代，或讀、子之_烯基’其全部可經M個的:原::^:’子及以個選自心^ N、S(=O)0-2^ 〇的基及3_6,碳原子及1-2個選自環烷基及該雜學嫌其二、子之5-7員雜環烯基，其中該雜選自N、S(,,运可與苯基或2-5個碳原子及Μ個 ίο 15

20 或在該雜環燒子之5·6員料基稠合，及/ 化成〇(哪t巾^ 中的—或多個碳原子可被氧取代；，、中该雜環烷基或該雜環烯基可經1_3個Ri〇烯基R 3::炭二子之環烧基、5_8個碳原相子之5-7昌μ! 個選自N、S(==〇)0-2及0的雜乂 sr …％烷基及個碳原子及1-2個選自N、個R1()〇^^0的雜原子之5_7員雜環烯基，其全部可經 R2 是 NR15r16; 是選自氫、U6個碳原子之烷基、2-6個碳原子之、:2_6個碳原子之炔基、3-8個碳原子之環烷基、4-8 碳原子之環烯基、3·6個碳原子及1-2個選自N、S(=〇)0_2 及0的雜原子之5刀員雜環烧基、3_6個碳原子及U個選自N、iS(=〇)g_2及〇的雜原子之5_7員雜環烯基、a_r9、 C( 〇::、C(=0)nHR18、s(=〇)2NHR18 ; R是選自6-10個碳原子之芳基、2-9個碳原子及 24 200538124 個選自N、S(=O)0d〇的雜原子之子之環燒基、4-8個碳原子之 :、3·8個碳原個選自b η 烯基3-6個碳原子及1-2 们選自N S(-Q)(^c)的雜原子之5 5 10 15 20 ，原子及以個選自N、s(，_2及〇的雜=二貝雜環稀基，其全部可經1-3個Rio取代，赤 R18是選自1·6個碳原子之絲、2 ^ ，個碳原子之炔基，其全部可經Μ個碳原子之烷氧基取代，或鹵土或1_6個 R18 是 A-R9; R6是選自1_8個碳原子之絲、2 及2-8個碳原子之块基及A_R9，或夂原子之烯基個選=選irr炭原子之芳基，個碳原子川、（）G·2及〇的雜原子之雜芳基、3 *后子之環烷基、4-8個碳原子 ,3_8個石反原個選個碳原子及1-2個選自N、s卜貝雜禮基及3_6 員雜，基，其全部可經Μ個G取代;原子之5_7 及1-4 ^選1VN和H)接1 氮原子一起形成I個碳原子個β /5 2 Μ及〇的雜原子之雜芳基或3-0 ^原子及Μ個選自Ν、8(，_2及0的雜原子之5 7 f雜％燒基、3-6個碳原子及1-2個選自N、s =原子之5_7員雜環縣，其中該。雜2 f還可與苯基或&個碳原子及Μ個選自婦 0的雜原子之5_6員雜芳基稠合，及/或在該雜環炫0i 25 200538124 部多個碳原子可被氧化成c(=〇)，其全個選自N選S自卜個碳原子之環烧基、3·6個碳原子及1-2 5經1-3個Ri〇取〇的雜原子之雜環烷基，兩者都可基、氫、2 K6個碳原子之炫基、1-6個碳原子之南燒石為基、齒基、NR V、A_〇Rl9、a_nr19r20 及

Rl9 2〇 ίο 厶6個石山H疋彼此獨立地選自氫、K個碳原子之烧基、之^嶋子之絲、丨·6個碳原子 15 20 R及R2G是彼此獨立地選自6_1〇個碳原子之芳基' j9個礙原子及Μ個選自N、s(=m的雜原子之雜方:、3-8個碳原子之環烷基、5_8個碳原子之環烯基、3_6 ，碳原子及1-2個選自N、8(=0)(^及〇的雜原子之5_7 員雜環烷基、3-6個碳原子及1-2個選自n、S(=〇)g_2及〇的雜原子之5-7員雜環烯基，其中該雜環烷基及該雜環烯基還可與苯基或2-5個碳原子及1-3個選自n、s(=〇k2 及〇的雜原子之5_6員雜芳基稠合，及/或在該雜環烷基或雜環烯基中的一或多個碳原子可被氧化成C〇=〇)，其全部可經1-3個R1G取代； R4是選自=0、=S及OR21 ; R21是氫，或 R21是選自卜8個碳原子之烷基、2_8個碳原子之烯基、 26 200538124 2-8個碳原子之炔基、3 子之環晞基、3-6個碳原子^原;子之環烧基、4-8個碳原的雜原子之5_7員雜環狀 $選自N、S(=〇)〇-2及〇 N、S(=〇)0_2及Ο的雜原子土之5 ^ =原子及Μ個選自經1-3個R10取代；貝雜環烯基，其全部可 R5及116是彼_立地選自3_6個個碳原子之環烯基、苯基及2 : =土 4"(

15

> ® ^ ^ ^ a 個奴原子及1-3個雜原子之单_方基’其全部可經1-3個RlG取代或 R5及R6是彼此獨立地選自3_6個碳原子及Μ個選自 ν”·2及〇的雜原子之5_7員雜環絲及3_6個碳肩子及W個選自Ν、S(鳥2及〇 _原子之5_7員雜環稀基’其巾在該雜環絲或該雜環縣$的—或多個碳原子可被氧滅C(=〇)，其巾_魏基或雜輯基可經 1-3 個 R10、A-R23、A-NR24R25 hr24、c(=〇)c)r24 c(=o)nr24r25、s(=o)2r26、a-C(=〇)r24、a_c(=〇)〇r24 或 a_c(=o)nr24r25 取代，或 R5及R6是彼此獨立地選自氫、_基、腈基、琐基、羥基、1-6個碳原子之烧基、2_6個碳原子之烯基、2^個碳原子之炔基、1-6個碳原子之_烷基、1_6個碳原子之烧氧基、1-6個碳原子之鹵烷氧基、3-6個碳原子之環烷氧基、A-R23、A(OR22)-R23、NR27R28、A.NR27r28 A 卩 r29 Q-R29、Q-A-NR24R25、C(=0)R24、c(=〇)〇R24、 C(=0)NR24R25、A-C(二〇)R24、A_C(=〇)〇r24 及 A-C(=0)NR24R25 ; 27 20 200538124 Q是選自〇及s(=o)0_2 ; R是選自氫、1-6個碳原子之烷基、i-6個碳原子之鹵烧基及3-6個碳原子之環烷基； R是選自羥基、1-6個碳原子之烷氧基、ι_6個碳原 5子之_烷氧基及3-6個碳原子之環烷氧基，或 23 R是選自3-6個碳原子之環烷基、4-6個碳原子之環稀基、苯基及2-5個碳原子及ι_3個選自n、S(=0)G-2及Ο • 的雜^子之單環雜芳基，其全部可經1-3個R10取代，或 R疋選自3_6個碳原子及丨_2個選自n、S(=O)0-2及 10 〇的雜原子之雜環烷基及3_6個碳原子及丨_2個選自N、 S(-〇)〇_2及〇的雜原子之5_7員雜環烯基，其中在該雜環烷基或该雜環稀基中的一或多個碳原子可被氧化成 C( 〇)’其中該雜環烷基或該雜環烯基可經1-3個R10取代； 15 條件是對於A(0r2'R23當R23是選自羥基、1-6個碳春原子之燒氧基、K個碳原子之鹵烧氧基及k個碳原子之環燒氧基時，A不是CH ; R &及R25是彼此獨立地選自氫、丨_6個碳原子之烷基、 2 6個奴原子之烯基、2_6個碳原子之炔基、i_6個碳原子 2〇之齒烷基及A_R23,或 R 〇^R25是彼此獨立地選自3_6個碳原子之環烷基、 3 6個妷原子之環烯基、苯基及2_5個碳原子及u個選 t ^ S^〇)〜2及0的雜原子之單環雜芳基，其全部可經 1_3個R1G取代，或 28 200538124 R及R 彼此獨立地選自3_6個碳原子及卜2個選自N、S(=0)〇_2及Ο的雜原子之5-7員雜環燒基及3_6個碳原子及1-2個選自N、S(=0)〜2及〇的雜原子之員雜環烯基，其中在該雜環烷基或該雜環烯基中的一或多個碳原子可被氧化成C(=Q)，其中雜魏基或該雜環可經1-3個R10取代，或土 R24及R25與和其連接之I原子一起形成⑷固 ίο 15 20 =個選自N、s(=m的雜原子之5_7員雜環燒基、3-6個碳原子及Q個選自N、s(==〇)〇 2及〇的雜原子之5-7員雜環婦基或2_5個碳原子及1-3個選自n 原二單環雜芳基’其中在該雜魏基或該雜ΐ C(=〇) ^ f是選自卜6個麵仅錄、2_6財好之婦基、 2_6個碳原子之快基、M個碳原子之齒及 A_R23，或 π R是選自3-6個碳原子之環烧基、3_6個碳原子之環的二苯基及Λ5個碳原子及Μ個選自N、s(，-2及。 It之單壞雜芳基，其全部可經1_3個RlG取代，或 R是選自3-6個碳原子及1-2個選自N、s卜u 自Κί原子之5 7員雜環燒基及3-6個碳原子及1-2個選兮抵、S(==〇)〇-2及0的雜原子之5-7員雜環烯基，豆中在 3環燒基或該雜環埽基中的一或多個碳原子可被氧化 )其中該雜$衣燒基或該雜環烯基可經1-3個R10 29 200538124 取代；縣、原子1之^原找基、2_6個碳原子之 A-R23，或 ’、、土 Κ個碳原子之鹵烷基及 5 10 15 _%\1自23;6個碳原子之環絲、3_6個碳原子之環土 15個碳原子及1-3個選自的雜原子之雜芳基，1全邻_〗S(-〇)G-2及0 R27 η f 八王口戸了經Μ個R】〇取代，或疋、34個碳原子及u個選自n、SiWn及〇的雜原子之5_7員雜产ρ萁 0-2 自貝雜衣烷基及3_6個碳原子及1-2個選該雜朴aH〇的雜原子之5·7員雜環埽基，其中在成環婦基中的一或多個碳原子可被氧化取代.，、中雜環燒基或該雜環烯基可經1·3個R10 嫌/8f，自山氣、1-6個碳原子之烧基、2_6個碳原子之 =、2_6個7子之块基…個碳原子 A-R ： C(;0)R-. C(.〇)or26 . C(=〇)nr25r30 ^ s(=〇)2r26 ^ (^)R A-c(==0)〇R24 及 A-C(=〇)NR24r25，或 j 目碳原子之魏基、3_6個碳原子之環 ===?子及"3個選自N、s(，2及0 哪，子之皁％雜方基，其全部可經個R1。取代，或 R是選自3^固碳原子及1-2個選自N、s(u 、雜原子之5 7員雜環烧基及3-6個碳原子及U個選坊r!s(—〇)G·2及〇的雜原子之5-7員雜環稀基，其中在 §心％炫基或該雜％埽基中的—或多個碳原子可被氧化 20 200538124 成（〇) ’其中該雜環烷基或該雜環烯基可經1-3個R10 取代； 2_6^π疋選自U6個碳原子之烷基、2-6個碳原子之烯基、 5 10 15 20 固^原子之块基、^個碳原子之鹵烷基、a(〇r22 a 及八也23，或烯義汉選自3_6個碳原子之環院基、3-6個碳原子之環的:、本基及2-5個碳原子及1·3個選自N、S(=〇)0-2及0 、之雜芳基，其全部可經1-3個Rl0取代，或〇的反是選自3-6個碳原子及1-2個選自N、s(=0)()-2及自N雜原子之5-7員雜環烷基及3_6個碳原子及ι_2個選該雜0)0-2及0的雜原子之5-7員雜環烯基’其中在成= 赠基或該雜環縣中的—或多個碳原子可被氧化 (〜0)，其中該雜環烷基或該雜環烯基可經u個r1〇取代’或 R及R3G與和其連接之氮原子一起形成3_6個碳原子基個k自N、s卜〇)02及〇的雜原子之5_7員雜環炫 -6。個碳原子及鋪自N、s(=〇)〇 2及〇的雜原子 -貝雜環烯基或2_5個碳原子及1-3個雜原子之雜其全部可經1.3個R1。取代；且 2 f-.疋選自1 6個故原子之烧基、2-6個碳原子之埽基、 /個碳好之絲、M财好之s絲、A#、或卜0)R24、A-C(=〇)OR24、a_c(=〇)nr24r25、A观27r28， R29是選自3_6個碳原子之環烷基、3-6個碳原子之環 31 200538124 烯基、苯基及2-5個礙原子及μ3個的雜原子之單環雜婪Α _以s(-o)0_2及〇 -是選 ^雜原子之5-7員雜環燒基及3仙碳原子及^選兮^及0的雜原子之5·7員雜環婦基，其中在，雜禮基或該雜輯基中的一或多個碳原子可被氧化成c(=0)，其中該雜環烷基或該雜環烯基可經1_3個取代； ίο 15 V是選自3-6個碳原子之環烧基、4_6個碳原子之環基、苯基及2-5個碳原子及1-3個雜原子之單環雜芳基，其全部可經1-3個R1G取代，或 R疋選自3-6個碳原子及U個選自n、S(=0)〇_2及〇的雜原子之5-7員雜環烧基及3-6個碳原子及ι_2個選自 N、S(==0)〜2及〇的雜原子之5-7員雜環烯基，其中在該雜環烷基或該雜環烯基中的一或多個碳原子可被氧化成 C(-〇) ’其中該雜環烧基或該雜環烯基可經ι_3個r10、 A-R23 ^ A-NR24R25 ^ C(=〇)R24. C(=0)0R24 ^ C(=0)NR24R25 ^ S(=0)2R26、A-C(=〇)R24、A_C(=0)0R24 或 a-C(==0)Nr24R25 取代，或 R7是選自氫、腈基、硝基、羥基、i_6個碳原子之烷基、2_6個碳原子之烯基、2-6個碳原子之炔基、1-6個碳原子之鹵烷基、1-6個碳原子之烷氧基、1-6個碳原子之齒燒氧基、3-6個碳原子之環烧氧基、A-R23、A(OR22)_R23、 NR27R28、A-NR27R28、A-Q-R29、Q-R29、Q-A-NR24R25、 32 200538124 C(=0)R24、c(=〇)〇R24、c(=〇)NR24R25、a_c(=o)r24、 A-C(=〇)〇r24 及 a_c(=〇)NR24R25 ; 及其藥學上可接受的鹽類，條件是該化合物不是·· i，5_ 一甲基_2-(甲胺基)_7_(4_嗎福唯基)」，8·萘咬_4(1H).、 5 lv5-二甲基-2-(甲胺基)-7-(小甲基-1-六氳吡啡基)-l，8-萘啶 -4(1H)_酮、1，5-二甲基甲胺基比咯啶基)-i，8-萘咬_4(1H),、1，5_二甲基甲胺基六氫吡啶基)-1，8-萘唆_4(ih)-酮、1，5_二甲基_2_(甲胺基)-7-(4-甲基比啡基)_3_石肖基_1，8_萘〇定_4(1H)_酮、1，5-二甲基 10 -2-(甲胺基)-3-硝基-7-(1-吡咯啶基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮或 1-0氯苯基)-2_(4_嗎福咁基)_1，8_萘唆_4(1H),。發明之詳細說明本發明係關於下式之萘啶衍生物 15

其中一個U、x、Y及z是氮且其他是C_R，其中R 是氫或取代基例如上述對於式⑴敘述之R5、R6或r7，r1、 R2、R3及R4是相同於上述式⑴之定義，本發明也關於上 20述之式(I)化合物及式(II)化合物 33 200538124

其中'、R、R、Μ、r5’、尺7’及r8’分別對應於、（1)之R、r2、r3、r4、R5、R6及R7，此化合物可用於療糖尿病及相關病症。 5 在—個具體實關中，本發明_於上述之式(1)化合物，f另一個具體實施例中，本發明係關於式⑴化合物其中R是可經1·3個Rio取代之苯基，R2是NRl5Rl6，“是選自3-6個碳原子之環烧基、3_6個碳原子及^個選自 N、s(=u 〇 _原子之雜環絲，兩者都可經Μ 10個R10取代，或R3是選自w個碳原子之烧基、w個碳原子之鹵烷基、氫、硝基、鹵基、nr19r2〇、a_〇r19、 • A-NR19R20 及 A_R20，且 R4 是％。一般製備方法本發明化合物可經由使用已知的化學反應及步驟製 15備，雖然如此，提供的下列一般合成圖式是為了在本發明之化合物合成中幫助讀者，更詳細的特定實例提供在敘述工作實例之實驗部份。通常，式⑴化合物(R4是=〇)可以從適當取代的菸鹼酸經由總結於流程圖I至IV之數種途徑製備，式(11)化合物 34 200538124 (R4’是=0)可以從適當取代的菸鹼酸經由總結於流程圖V 之途徑製備，流程圖I及V之間的密切相似性顯示用於合成式⑴之途徑可用於合成式(II)，顯示於流程圖II至IV之途徑可用於從適當取代的菸鹼酸合成式(II)。

10

流程圖I

15

鹼

r4 = =o 35 200538124 流程圖π

•水解及脫羧基化例如 HCI/HOAc R5 Ο

mCPBA或發氧方二或 H202/HOAc 當W = S

當 R2=SR17 或 OR17 R3=H r4==o (I)當 RhspOkR17 R3 = H r4 = =o Ο)

/nCPBA或發氧或 H2〇2/H〇Ac R6 當

R5 O

X =彘基 W = S 或 O Ra=烧基，芳基 Rb=烷基水解及脫羧基化例如 HCI/HOAc

r4 = =o 36 200538124

流裎圖III

toSIY

⑴當 R2 = nr15r16 R3 = H -C(=0)Rc = 活化的酯例如：-C(=0)0Ph-NO2 或-C(=0)CI R4 = =〇 #=烷基，芳基_ x=鹵基 37 200538124 5

S丨 OH 或 χ=彘基流程圖γ 〇Cl2 (C〇C〇2

Cl ΑΙ〇3,

R1’NH? R15R1BNH nr15r16 R16r15N^NHR1, 鹼 ❿

R ΐ ^ (u).當 g = R4. = =0 、N，、NR15R16 10 上述流程圖中使用的菸鹼酸可以購自商業化來源、根據流程圖VI製備或根據此領域之文獻製備(所 Chem. Lett. 20015 475-477; J. Prakt Chem. 2002, 33; Eur. J. 15 (9吸 CAe/w· 2001，1371; /· CAem· 2000,（15, 4618; «/·

Med. Chem. 1997, 40, 2647; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, • 10, 1151;美國專利 3838156 等）。 / /

38 200538124 式(1)(其中R4是，及⑼(其中R4>=〇)之其他處理，可導致更多樣化的經取代化合物，這些處理包括芳族親核性取代、金屬影響的偶合、還原、氧化、醯胺形成等。流程圖VII說明式⑴其中R2=NHR16之烷基化、及醯 5胺、脲及石頁醯胺形成，類似的轉化可以在式(η)其中 R2’=NHR16 進行。

流程圖VIII及IX說明式_ R3之轉化，這些轉化也可應用在式(II)之R3’。 39 200538124

流程圖YHL

流短圖IX

金屬影響的偶合或烷基化或還原性胺基化 • V

NR19R20 R2 40 200538124 流程圖X說明式⑴在R4之處理，其也可應用在式(II) 之 R4 ’。

流程圖X

200538124 流程圖XI說明式⑴在R之處理’這些轉化也可應用在式(I)之 R5 及 R7、式(II)之 R5’、R7’及 R8’。

流程圖XI

Rh = H或烧基 Rl·RU H’芳基，雜芳基，C(=0)R24, C(=0)0R24 E+可以是卣化燒，酿，〇32，二硫化物，RCOC1等 42 200538124 流程圖XII說明式⑴在R7之處理，這些轉化也可應用在式⑴之R5、式(II)之R5’及R7’。

流程圖XII R7MgBr

鹼，R29OH R5 R4

x =函基或-OSO2CF3

CNT co,觸媒配體，鹼 r24oh Ni(dppp)CI2 鹼，r29sh ?27r28nh

43 200538124 流程圖XIII說明式⑴在R5之處理，這些轉化也可應用在式⑴之R7、式(II)之R5’及R7’。

10 流程圖XIII H R4

Ε+是i化烧，搭，齒基，co2,o2,活化的酯等*

流程圖XIV說明存在於式(I)或(II)的部份官能基之轉 15 化。

44 200538124

流程圖XIV

鹵化 ΝιΓ

Nu OH、丄/、氣化還原還原性胺基化 HNRkR' NRkR·

i烧基化. 或 Mitsunobu ORm、Λ/、 0 \kN，OMe RmMgBr 1 Vsvf 氧化 ,m •〆、Rm 0 卜還原還原 4nh2 氣化還原〇、、/ 45 200538124 新穎化合物之替彳戈报气也包括在本發明化合物的是⑷其立體異構物，⑼ 干上可接受的鹽類，⑹其互變異構物，⑷其經保護的酸、及共軛酸，及(e)其前驅藥。 5 (a)jL體異椹物這些化合物之立體異構物可包括但不限於其對掌異物非對4異構物、消旋混合物及組合物，此立體異構物 • 可以使用傳統的技術製備及分離，不論是經由反應對掌異構性的起始物質，或經由分離本發明化合物之異構物，異 10構物可包括幾何異構物，幾何異構物之實例可包括但不限於雙鍵之順異構物或反異構物，本發明化合物可有其他異構物，異構物可以在純的形式下使用或混合上述抑制劑之其他異構物使用。 (b)蔓學上可接喹的__ 15 本發明化合物之藥學上可接受的鹽類包括常用於形成 φ 鹼金屬鹽類或形成自由態酸或自由態鹼的加成鹽類之鹽類’鹽之本質不重要，條件是其係藥學上可接受，合適的藥學上可接受的酸加成鹽可從無機酸或有機酸製備，此種無機酸之實例是氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、 20硫酸及磷酸，合適的有機酸可選自脂族、環脂族、芳族、雜環族、綾酸及磺酸類之有機酸，有機及磺酸類之有機酸實例包括但不限於曱酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、捧檬酸、抗壞血酸、葡糖盤酸、馬來酸、富馬酸、丙酮酸、天冬胺酸、榖胺酸、 46 200538124 苯甲酸、鄰胺基苯曱酸、甲磺醯酸、水揚酸、4_羥基苯曱酸、苯基乙酸、扁桃酸、雙羥萘酸(巴莫酸）、曱磺酸、乙 %酸、笨％酸、泛酸、2-羥基乙石黃酸、甲苯石黃酸、石黃胺酸、環己胺基磺酸、硬脂酸、藻酸、N-羥基丁酸、水揚酸、半 5乳糖二酸及半乳糖醛酸及其混合物。 (c) 互變異構物本發明包括本發明化合物之互變異構物，因此例如羰基包括其羥基互變異構物。 (d) 麗保護的酸及_軒酿 10 經保護的酸包括但不限於酯類、羥基胺基衍生物、醯胺類及磺醢胺類。 (e) 前驅藥本發明包括前驅藥及前驅藥之鹽類，前驅藥之形成是熟知於此項技藝以便強化母體化合物之性質，此性質包括 15溶解、吸收、生物安定性及釋放時間（見，，户

Dosage Form and Drug Delivery Systems^ (Sixth Edition),

Ansel et al·編輯，Williams & Wilkins 出版，27-29 頁 (1995) ’其併於本文供參考），常用的前驅藥係設計以利用主要的藥劑生物轉化反應且也可視為在本發明之範圍 20内，主要的藥劑生物轉化反應包括N_脫烷基化、〇-脫烷基化、脂族經基化、芳族經基化、N-氧化、S-氧化、脫胺基化、水解反應、葡糖醛酸作用、硫酸化及乙醯基化(見 Goodman and Gilman^s The Pharmacological Basis of

Therapeutics (Ninth Edition)，Molinoff et al·編輯， 200538124

McGraw-Hill出版，1M3頁，（1996)，其併於本文供參考）。下列定義附屬於化合物之結構：在下列定義之團、基或部份中，通常指明碳原子之數目，例如Μ個碳原子之烷基或C1_C8烷基，使用一個名詞稱呼一個單價基其中合 5適是二價基必須構成稱呼二價基且反之亦然，除二另'外二明，名稱控制之慣用定義及慣用的安定原子價是在全部式及基中假定並達成。瞻當使用符號例如”A_Q-R”時，其係指在指定順序下經由連接A基、Q基及R基所形成的基且此”a_q_r”基之連 10接是在A基之任何位置使形成安定的結構，q基可以連接至A基之任何位置使形成安定的結構且R基可以連接至Q 基之任何位置使形成安定的結構。當使用符號例如”A(OR，)-R”時，其係指經由用〇R，基及R基取代A基所形成的基此”A(〇R，)_R”基之連接是在a 15基之任何位置使形成安定的結構，OR，基及R基可以連接 φ 至A基之任何位置使形成安定的結構。名詞’’鹵基”係指選自氟、氯、溴或碘之鹵基。名詞”烷基”係指飽和的脂族烴基，”烷基，，係指支鏈及直鏈烷基，”烷基”實例包括含從i至1〇個碳原子之直鏈 2〇烷基及含從3至10個碳原子之支鏈烷基，其他實例包括含從1至6個碳原子之直鏈烷基及含從3至6個碳原子之支鏈烧基，此名詞之實例是例如曱基、乙基、正丙基、h 甲基乙基(異丙基）、1，1-二甲基乙基(第三丁基)等，其可縮寫成”Alk”，必須了解使用”alk，，或，，烷基，，字首之任何組合 48 200538124 名詞係指根據上述”烷基”定義之同系物，例如名詞例如，，烷氧基”、”烷硫基”、”烷胺基”係指烷基分別經由氧、硫或氮原子連接至第二個基。名詞”鹵烧基”係指烧基其中一或多個氫原子被鹵素原 5子取代，此名詞之實例是例如三氟甲基，更佳的_烷基是經一或多個氟或氯取代之烷基，名詞，，鹵烷氧基，，係指經由氧原子連接至第二個基之齒烧基。名詞”烯基”係指單或多不飽和的脂族烴基，單或多不飽和的脂族烴基含至少一個碳-碳雙鍵，，，烯基”係指支鏈 10或直鏈烯基，各視需要部份或全部鹵化，”烯基，，實例包括含從2至10個碳原子之直鏈烯基及含從3至1〇個碳原子之支鏈烯基，其他實例包括含從2至6個碳原子之直鏈烯基及含從3至6個碳原子之支鏈烯基，此名詞之實例是例如乙烯基、丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、孓甲基丁_2_ I5烯基、正戊烯基、己烯基、辛烯基、癸烯基等。 φ 名詞”炔基”係指單或多不飽和的脂族烴基，單或多不飽和的脂族烴基含至少一個碳_碳參鍵，”炔基，，係指支鏈或直鏈炔基’各視需要部份或全部鹵化，，，炔基，，實例包括含從2至10個碳原子之直鏈炔基及含從4至10個碳原子 2〇之支鍵块基，其他實例包括含從2至6個碳原子之直鏈炔基及含從4至6個碳原子之支鏈炔基，此名詞之實例是例如乙炔基、丙炔基、辛炔基等。名詞”環烷基”係指上述定義之烷基的單·或多環同系物，除非另外說明，環烷基環可以在任何碳原子連接而導 49 200538124 致安定的結構，且如果取代時可取代而導致安定的結構，環何口適的反原子原子之飽和的觀基，其他衣實^^含從3至10個碳之環烧基，環絲實例6個碳原子己基、環辛基、環壬基環H1環丁基、環戊基、環衣六基、原冰片基、金剛烷基等。 # %、基係指上述定義之烯基的單_或多環同系物;^卜朗，環烯麵可叫任健肝連接而導致安疋j、纟。構’且如果取代時，可以在任何合適的碳原子取代而致安定的結構’環烯基實例是含從4至10個碳 ίο 原^飽和的環稀基，其他實例包括含從4至6個碳原子之環烯基’輯基實例包括環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、原冰片烯基等。名詞’，雜環烷基，，係指，，環烷基，，之單-或多環結構其中 y或夕個碳原子獨立地被選自氮、氧或硫原子取代，任何 15氮原子可以視需要氧化或四級化，且任何硫原子可以視需要氧化’除非另外說明，雜環烷基環可以在任何碳原子或雜原子連接而導致安定的結構，且如果取代時，可以在任何合適的碳原子或雜原子取代而導致安定的結構，雜環烷基實例是含從2至9個碳原子及1至4個獨立地選自氮、 20氧或硫原子之雜原子之飽和雜環烷基，雜環烷基實例包括嗎福咁基、吡畊基、四氫呋喃基等。名詞”雜環烯基，，係指，，環烯基，，之單-或多環結構其中一或多個碳原子獨立地被選自氮、氧或硫原子取代，任何氮原子可以視需要氧化或四級化，且任何硫原子可以視需 50 200538124 定的結二 5 10 15 20 氧或硫原子之雜原子之4:獨立地選自氮、二氫吼喃基、二氳吱雜·雜環婦基實例包括名詞，，魏氧基”制&_〇_環絲之單縣，也艾3产炫基經由氧原子連接至第二個基。早價基也就疋;衣價基二係指式-c(=0>烧基及-c(=〇>環烷基之單 =其3=基或環絲經由縣c(=0)連接至第二個 :實==再經環烷基、芳基或雜芳基取代，醯 )Me(乙酿基）、-C(=0)CH2-環丙基(環丙基乙醯基）、-c(=o)CH2ph(苯基乙醯基)等。名詞”芳基”係指6_10員單_或多環芳族碳環例如苯土及茶基’除非另外說明’芳基環可以在任何碳原子連接而導致安定的結構，且如果取代時，可以在任何合適的碳，子取代而導致安定的結構，名詞，’芳基，，係指未經取代之芳基及視需要經-或多個下列基取代之絲：祕、C1_C0 烷基、C3-C6環燒基、C2-C6烯基、C4-C6環烯基、C2-C6 炔基、石肖基、氰基、經基、C1-C6烧氧基、C3-C6環燒氧基、胺基、C1-C6烷胺基(例如_NHMe及_叫_2)、C1_C6 醯基、毓基、烷硫基、羧酸，全部上述取代基還可經視需要選用的基取代而形成安定的結構，其可縮寫成，，Ar”，必須了解使用，’ar”或，，芳基”字首之任何組合名詞係指根據上 51 200538124 述”芳基”定義之同系物，例基”、，，芳胺基”芳硫第二個基。田虱&或虱原子連接至 5 10 15 20 單環^ .t 5 c衣方知雜裱基，各雜芳基含M0個碳原仃㈣盾工獨立地選自氮、氧及硫之雜原子，其令任 :硫雜原子可視需要氧化結何氮雜原子可視需要氧化除非另外說明，雜芳基環可以在任何合適^雜子連接而導致μ的結構’且如果取代時，可 % it的騎子或碳料取伽祕安定的結 t π雜芳基”包括未練代之料基 =下列基取代之雜芳基.1基、C1_C6録、C3_C6= 3、C2-C6埽基、C4_C6環婦基、C2_C6块基、确基、 ^ =基、C1-C6燒氧基、C3_C6環燒氧基、胺基、叫6 ^基(例如姻Me及__细、C1_C6酿基、縣、院，基、鲮酸，”雜芳基，，實例包括吱喃基、喧嗯基”比洛基、 y坐基、如基、咪絲、㈣基、異料基、異喧嗤基、呤二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒畊基、錢基二比畊基、L井基、十朵基、異♦朵基、苯並呋喃基笨並嗔嗯基、吲唑基、苯並咪唑基、苯並嗔唑基、苯並嘮唑基、苯並異啐唑基、苯並異噻唑基、嘌呤基、喳咐井基、4咐基、異01啡基、唓唯基、敵畊基、喳哇咁基、喳崎咁基、萘啶基、喋啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基及吩崎嗉基，名詞例如，，雜芳氧基，，、”雜芳硫 52 200538124 基、雜务胺基”係指雜芳基分別經由氧、硫或氮原子連接至第二個基。名詞”視需要”或”視需要地，，係指後續事件或情形可以有或沒有發生，且敘述包括事件或情形發生之狀況及其中 5沒有發生之狀況，例如，，視需要經取代之芳基，，係指芳基可以有或沒有經取代且敘述包括經取代之芳基及未經取代之芳基。一般從事此項技藝之有機化學家使用的縮寫之廣泛名单顯示在各冊Jbwrwa/ CAew/Wrj；之第一次發行 10 内，此名早通常以Standard List of Abbreviations之表標題呈現，該名單所包括之縮寫及一般從事此項技藝之有機化學家使用的縮寫都併於本文供參考。用於本發明之目的時，化學元素式根據Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and 15 Physics，67th Ed·，1986-87 之内封面鑑定。縮窵及同義字當在本文中使用下列縮寫時，其係具有下列定義： CH2C12 二氯甲烷 THF 四氫呋喃 CH3CN 乙腈 Na2S04 無水硫酸納 MgS04 無水硫酸鎂 DMSO 二甲亞石風 EtOAc 醋酸乙酉旨 53 200538124

Et2〇乙醚 Et3N 三乙胺 η2 氩氣 CO 一氧化碳 HC1 氫氯酸 Hex 己烧 ^NMR 質子核磁共振 HPLC 高效能液相層析儀 K2C03 碳酸鉀 Cs2C03 碳酸鉋 NH4C1 氯化銨 LC/MS 液相層析/質譜儀 MeOH 甲醇 MS ES 電子霧化之質譜儀 NaHC03 碳酸氫鈉 NaOH 氫氧化納 RT 滯留時間 H 小時 Min 分鐘 Pd(OAc)2 醋酸把 Ni(dppp)Cl2 [1，3-雙(二苯膦基)丙烷]二氯化鎳 (Π) DMF N，N-二曱基曱醯胺 EDCI 1-(3-二曱胺基丙基)-3-乙基碳化 54 200538124

二亞胺鹽酸鹽 LTMP 四甲基六氳口比σ定裡 BuLi 丁基鋰 TLC 薄層層析 TFA 三氟醋酸 TMEDA 四曱基乙二胺 BINAP 2,2’-雙(二苯膦基)-1，Γ-聯萘 HOBt 1-羥基苯並三唑水合物 NaH 氩化納 MeMgBr 甲基溴化鎂 DPPP (二苯膦基)丙烷 DME 二曱氧基乙烷 A1C13 氣化銘 TEA 三乙胺 CS2 二硫化碳 Mel 甲基蛾 t-BuOK 第三丁醇鉀 KHMDS 六曱基二矽烷鉀 LiHMDS 六甲基二矽烷鋰 NaOBr 次溴酸鈉 Br2 溴 Cone. '曲 Pd/C 在碳上的鈀 EtOH 乙醇 55 200538124

nh3 氨氣 NaOMe 甲醇鈉 PPh3 三苯膦 NaH 氫化鈉 LDA 二異丙基胺化鋰 SOCl2 亞硫酿氣 MsCl 曱確醯氯 DMAP 4-二甲胺基吡啶 NMM 4-甲基嗎福咁 AcOH 醋酸 Ν&2$2〇3 硫代硫酸鈉 h2so4 硫酸 CHCls 氯仿 Mn〇2 氧化錳(IV) LAH 氩化鋁鋰 ADDP 1，Γ-(偶氮二羰基)-二六氫吡啶 EDTA 乙二胺四醋酸 CCI2FCCIF2 1，1，2-三氯三氟乙烧 NaN02 亞硝酸鈉製備實例在下列詳細的合成步驟中提供本發明化合物之製備實例，在表1A及2A中，各化合物之合成是參考這些舉例的製備步驟，在表1B及2B中，各化合物提議之合成是參考這些舉例的製備步驟。 56 5 200538124 ~除非另外說明，全部反應是在正壓的乾燥氬氣或乾燥氮氣中並在機械攪拌下進行，敏性液體及溶液是經由注射針或導管輸送，並經由橡皮墊進入反應瓶内，商業化等級的試劑及溶劑在使用時不再純化。 5 除非另外說明，名詞，在減壓下濃縮，係指在約15毫米

Hg下使用Buchi旋轉蒸發器，全部溫度是以未經校正的攝氏溫度(°C)表示，除非另外說明，全部組份及百分比是指體積。質子(1H)核磁共振(NMR)光譜是使用Varian Mercury 10 (300 MHz)或 Bruker Avance (500 MHz)光譜儀及 Me4Si (5 〇·〇〇)或殘留的質子化溶劑(CHC13 5 7·26; MeOH (5 3.30; DMS052.49)作為標準測量，合成實例iNMR數據，其沒有揭示在下列詳細的鑑定中，是與對應的結構指定吻合0 15 HPLC-MS 光譜是得自使用 Hewlett-Packard 1100 HPLC配備設定在254毫微米之四級泵可變波長偵測器、 YMCproC-18管柱(2x23毫米，i2〇A)及電子霧化游離之 FinniganLCQ離子阱質譜儀，根據源中的離子數使用不同的離子時間從120-1200 amu掃描光譜，流洗液是A : 2% 2〇 CH/N於含0.02%TFA之水中，及b:2%水於含0.018 %TFA之CH^CN中，使用1·〇毫升/分鐘之流速在3·5分鐘梯度流洗從10%Β至95%，起始持續時間〇·5分鐘，且最終在95%Β持續0.5分鐘，總操作時間是6·5分鐘。元素分析是由 Robertson Microlit Labs，Madison NJ 進 57 200538124 :鑑以:=，果進行但是沒有揭示在下列詳細脸對應的結構指定吻合。 5 發明，於朗與本文揭示的式⑴相關之中^ 任何方法作為本發明範圍之限制。 2,6-二氯冰甲基_柊鹼酸

COOH Cl,、N 、CI 1〇方法1 、、將^石肖酸納(2·73克，39.6毫莫耳)在水(15毫升)之溶，緩陵添加錢業化供應(Maybddge) # 2,6_二氯冰甲基於„·5克，22亳莫耳)在濃硫酸之溶液導致釋出熱及掠色氣體，將混合物在室溫擾拌15分鐘，然後在6〇t： I5加熱7小時，使溶液冷卻至〇〇c後加入水(15毫升），經由過濾、收集所得的白色沈殿物並用己烧清洗，將水性過滤液用EtOAc(3X)萃取並將合併的有機萃取液經由乂妨仏乾燥並在真空濃縮，將殘留物與白色沈澱物合併，得到2,6_ 二氯-4-曱基-菸鹼酸(4.39克，97%)之白色固體：LCMS RT: 20 1.20 分鐘，MH+: 206.3。方法2 將濃硝酸（14毫升)添加至冷卻(〇。〇的濃硫酸（43毫升)並保持内部溫度低於l〇°C，添加後，將酸混合物加熱至70°C並加入商業化供應(Avocado)的2,6-二氯冰甲基菸 58 200538124 鹼腈(20·0克，107毫莫耳），升高溫度直到反應之内部溫度達到105C，此時停止加熱並經2小時後，TLC：分析顯不反應完成’將反應混合物冷卻至室溫並在強烈攪拌下緩慢加入冰(100克），將固體過濾並用冷水(1()毫升)清洗，溶解在EtOAc _毫升)並將溶液經由Na2S〇4乾燥並濃縮，得到2,6_二氯冰甲基_於鹼酸(21〇克，96%) 之白色固體：Rf=〇.2〇 (1:1 Et〇Ac: Hex)。中間體B : 2,6_二氯_4_甲基-於驗醯氣

中間體C : 3’3 一氯-l-(2,6-二氯_孓甲基-吡啶_3_基)_丙烯酮將2,6_一氯甲基-菸鹼酸(3.94克，19.1毫莫耳)在亞硫醯氣(18毫升)之溶液在8〇t加熱2小時，冷卻後，將溶液在真空濃縮後得到2,卜二氯甲基-於驗醢氯之黃色油’其不再純化而用於下—個步驟，此轉化也可使用草酿氣及催化性DMF代替亞硫醯氯完成。

將從先前反應之2，卜二氯-4-甲基-菸鹼醯氯在Ch2C12 毫升)之溶液缓慢添加至Αΐα3(2·54克，m毫莫耳）玉2Cl2(54毫升)之冷卻(Ot)並攪拌的稠漿溶液，經15 59 200538124 分鐘後，將偏氯乙烯(1·5毫升，1·85克，19·1毫莫耳)逐滴添加至混合物，使反應溫熱至室溫並攪拌過夜，將混合物倒入冰中並用1當量濃度HC1 (50亳升)將冰稠漿酸化，持續攪拌20分鐘且隨後用CHAl2 (3X)萃取產物，將合併 5的有機萃取液經由NajO4乾燥並在真空濃縮，得到3,3_ 二氯-1-(2,6-二氯-4-甲基比咬-3-基)-丙稀嗣(4.22克，77%) 之黃色油：LCMS RT: 3.25 分鐘，ΜΗ+: 284.3，Rf=CK47 (4:1

Hex:EtOAc) 〇中間體D : 10 1-(2,6-—氣·4_甲基-口比唆_3_基)-3,3-雙苯基胺基-丙烯酮

〇 15 將苯胺(4.04毫升，44·4毫莫耳)在TEA(6.2毫升，44.4 毫莫耳)之溶液緩慢添加至3,3-二氯_1-(2,6-二氯-4-甲基-吡啶-3-基)-丙烯酮(4·22克，14.8毫莫耳)在二碍烷(50毫升) 20之冷卻(0°C)並攪拌的溶液，使反應溫熱至室溫並攪拌過夜，將混合物在真空濃縮直到去除大部分的溶劑並將殘留物用水稀釋並用EtOAc(3X)萃取，將合併的有機萃取液用水清洗，經由NajO4乾燥並在真空濃縮，用7:1 EtOAc:Hex 將殘留物矽膠快速層析，得到丨_(2,卜二氯_冬曱基-吡啶-3- 200538124 基)_3,3_雙-苯基胺基_丙烯酮之黃色固體(2·22克，4〇%) LCMS RT: 3.21 分鐘，ΜΗ+: 398.2，Rf-0.27 (2:1

Hex.EtOAc)。中間體E : 5 7-氯_5-曱基小苯基-2-苯基胺基仙屮斗萘啶_4_酮

10 將1-(2,6-二氯_4_甲基-吼啶冬基卜仏雙-苯基胺基-丙烯酮P.17克，5.45毫莫耳)及t_Bu〇K(U〇克，9別毫莫 15 耳)在二σ亏烧(55宅升)之混合物在80°C加熱過夜，使反應冷卻’在真空濃縮，用水稀釋並用EtOAc萃取，將合併的有機萃取液用鹽水清洗，經由Na2S04乾燥並在真空濃縮，用1:1 EtOAc:Hex將殘留物矽膠快速層析，得到、氯 _5-甲基-I-苯基-2-苯基胺基-1H-[1，8]-蒸σ定-4-綱（1.297克， 66%)之橙色固體：LCMSRT: 2.52 分鐘，ΜΗ+: 362.3， RfO.18 (1:1 EtOAc:Hex)，此轉化也可使用其他非質子溶劑例如DMF及THF與其他驗例如NaH之組合完成。中間體F : 2,6-二氯-4-(三氟曱基)終驗酸 20 200538124

方法1 將NaN02 (9·59克，139毫莫耳)在水(95毫升)之溶液 5緩慢添加至商業化供應(〇&]^〜〇〇(1)的2，卜二氯_4_(三氟甲基)於鹼醯胺(20.0克，77毫莫耳)在濃硫酸之溶液導致釋出熱及棕色氣體，將混合物在室溫縣15分鐘，然後在 • 6(rc加熱18小時，使溶液冷卻至〇°C後加入水(1/毫升），將所得的混合物用Et20(3X)萃取並將合併的有機萃取液 10經由MgS〇4乾燥並在真空濃縮，將殘留物用己烷碾製並真空過濾、，付到2,6-二氯-4-(三就甲基)_終驗酸(19克，95 %)之灰色固體：Rf=0.30(9:l CH2Cl2:]V[eOH^ iHWMH (d6-DMSO, 300 MHz)占 8·18 (s，1H)。方法2 15 將濃HN〇3 (13·3毫升)添加至冷卻(〇。〇的濃硫酸(60 φ 毫升)並保持内部溫度低於l〇°C，添加後，將酸混合物加熱至70°c並加入商業化供應(Maybridge)的2,6_二氯-4-(三氟甲基)菸驗腈(20.0克，83毫莫耳），升高溫度直到反應之内部溫度達到l〇〇°C，加熱經1小時後，TLC分析顯示 20反應完成，將反應混合物冷卻至室溫並在強烈攪拌下缓慢加入冰(100克），用Et20(3X)萃取，將有機層合併並用鹽水清洗，將溶液經由Na2S04乾燥並在真空濃縮，得到2,6-二氯-4_(三氟甲基)_菸鹼酸(19.1克，89%)之灰色固體： Rr=0.30 (9:1 CH2Cl2:MeOH), ^-NMR (d6-DMSO? 300 62 200538124 MHz)6 8.18 (s，1H)。中間體G: 2,6-二氣_4_(三氟甲基)·菸鹼醯氯

將 2,6-一氯_4_(二氟甲基终驗 ^ ^ ^ ^ 10 在亞硫酿氣(9毫升)之溶液在迴流^ 22克13=莫耳）將溶，真域縮後制2,6_n(i二@^卩= 氣之^色油，其不再純化_於下—個步驟^轉化也可使用草醯减催錄DMF代替亞俩中間體H: 版 15 -1-酮 3,3-二氯·H2,6-二氯_4_(三氟甲基)〜比魏从丙稀

CI 20 將從先前反應之2,6·二氯-心(三氟甲基)-菸鹼醯氣在 CH2C12 (14毫升)之溶液緩慢添加至A1C13 (4.4克，33 〇毫莫耳)在CH2C12 (14毫升)之冷卻(〇°c)並攪拌的稠漿溶液，經15分鐘後’將偏氣乙稀(2.6毫升，33·0毫莫耳)逐滴於加至混合物，使反應溫熱至室溫並攪拌過夜，將混合物甸 63 200538124 入冰中並用CHfl2分配，收集有機層並冷卻至〇。〇後加入 ΤΕΑ(4·6毫升，33毫莫耳），經15分鐘後，將冰浴移開並使反應溫熱至室溫並再攪拌3〇分鐘，將溶液用丨當量濃度HC1、NaHC〇3及水清洗，使有機層通過石夕膠並在真空 5濃縮’得到3,3-二氣-1_[2,6-二氯_4-(三氟曱基)_3_口比啶基]_2_丙稀_1_酮(4.3 克，95%)之棕色油：lCMS RT: 3.59 分鐘，MH+: 488.1，Rf=0.44 (EtOAc)。中間體I : 3,3-二苯胺基小[2,6-二氯冰(三氟曱基)-3-吼啶基]-2-10 丙烯

15

將苯胺(18·4毫升，202毫莫耳)在TEA(28.2毫升，202 毫莫耳)之溶液緩慢添加至3,3-二氯-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)-3-吼啶基]-2-丙婦_1_酮(22.9克，67.4毫莫耳)在二崎烧(220毫升)之冷卻(〇。〇並攪拌的溶液，使反應溫熱至室 20溫並攪拌過夜，在混合物中加入10%HC1並用Et20(3X) 萃取，將合併的有機萃取液用鹽水清洗，經由Na2S〇4乾燥並在真空濃縮，用6:1 Hex:EtOAc將殘留物石夕膠快速層析’得到3,3-二苯胺基小[2,6_二氯斗(三氟曱基)-3_吼咬基]-2-丙烯-1-酮之灰色固體(ι3·10克，43%) : ih-NMR 64 200538124 (d6-DMSO, 300 MHz) δ 12·24 (br s，1Η)，9·20 (br s，1H)， 7·95 (s，1H)，7·12-7·42 (m，10H)，4.82 (s，1H); Rf=0.60 (6:1

Hex:EtOAc)。中間體J : 5 2_苯胺基-7_氯-1·苯基_5-(三氟曱基)-l，8-萘啶_4(1H)_ 酮

❿ 將3,3-二苯胺基·1_[2,6-二氯冰(三氟甲基)各批啶基]_2_丙烯-1-酮（12·9 克，28.5 毫莫耳)&t_Bu〇K(28.5 毫升，28·5毫莫耳，1莫耳濃度於THF)在二崎烷(2〇〇毫升) I5之混合物在迴流加熱過夜，使反應冷卻，在真空濃縮，加入飽和的NHWl並用EtOAc(3X)萃取，將合併的有機萃取液用鹽水清洗，經由MgS04乾燥並在真空濃縮，用6:1 Hex:EtOAc將殘留物矽膠快速層析，得到苯胺基冬氣小苯基-5-(三氟曱基)-1，8·萘唆-4(1H)-酮(11·2克，95%)之灰 20 色固體·· LCMS RT: 3.00 分鐘，ΜΗ+: 416.7，Rf=0.25 (3:1 Hex:EtOAc)，此轉化也可使用其他非質子溶劑例如dmf 及THF與其他驗例如NaH之組合完成。中間體K : 2,6_二氯-5-氟菸鹼醯氯 65 200538124

將商業化供應(Aldric_ 2,6-二氯_5_氟菸鹼酸(5 〇〇 5克，23.8毫莫耳)在亞硫醯氯(15亳升)之溶液在迴流加熱3 小時，冷卻後’將溶液在真空濃縮後得到2,6-二氯_5_^於鹼醯氯之棕色油，其不再純化而用於下一個步驟，此轉化也可使用草醢氯及催化性DMF代替亞硫醯氯完成。中間體L : 10 二氣二氯-5-氟比咬基)-2-丙稀 _1_ 酮

15 將從先前反應之2,6-二氣_5_氟終驗醯氣在CH2C12 (25 毫升)之溶液缓慢添加至AICI3 (7·9克，59·5毫莫耳)在 CH2C12(25毫升)之冷卻((TC)並攪拌的稠漿溶液，經15分鐘後，將偏氯乙烯(4.75毫升，59.5毫莫耳)逐滴添加至混合物，使反應溫熱至室溫並攪拌過夜，將混合物倒入冰中 2〇並用CHfl2分配，收集有機層並冷卻至ot後加入TEA (8·3毫升，59.5毫莫耳），經15分鐘後，將冰浴移開並使反應溫熱至室溫並再攪拌3〇分鐘，將溶液用1當量濃度 HCl、NaHC〇3及水清洗，使有機層通過矽膠並在真空濃縮’传到3,3-一氯小(2,6-二氯_5_氟-3_吼咬基)-2-丙稀小 66 200538124 酮(6·1 克 ’ 90%)之棕色油：Ij^nmR (d6-DMSO, 300 MHz) 5 8·43 (d，1H，JM8.4 Ηζ)，7·65 (s，1H)，Rf=0.76 (3:1

Hex:EtOAc)。中間體M : 3,3-二苯胺基小(2,6_二氯_5_氟各π比啶基)-2_丙烯小酮

在3,3_二氯-1_(2,6-二氯_5_氟_3_吼啶基)_2_丙烯士酮 (6.70克’ 23.2毫莫耳)在二噚烷(5〇毫升)之〇〇c溶液中加入丁£入（9.7毫升，69.6毫莫耳)及苯胺(6;3毫升，69.6毫莫耳）’經1小時後使反應溫熱至室溫並攪拌過夜，將混 15合物在真空濃縮直到去除大部分的溶劑，然後將殘留物用鲁水稀釋並用CH2C12 (2X)萃取，將合併的有機萃取液用水

清洗’經由NajO4乾燥並在真空濃縮，經由石夕膠Biotage 層析法純化殘留物，得到3,3_二苯胺基二氯-5-氟各吡啶基)_2·•丙烯小酮之黃色固體(4,2克，49%) : LCMS 2〇 RT: 3.47 分鐘；MH+: 402.6。中間體N : 2-本胺基-7-氯-6-氟小苯基萘0定-4(1Η)-_ 67 1 200538124 ο

在一等燒(80毫升)之混合物在8〇。匸力口熱過夜，使反應冷卻，在真空濃縮，用水稀釋並用Et〇Ac萃取，將合併的 φ 有機萃取液用鹽水清洗，經由NajO4乾燥並在真空濃縮，將殘留物矽膠快速層析後得到2_苯胺基_7_氯—心氟“-10苯基萘啶-4(1H)·酮（1·〇克，50%)之淡黃色固體： LCMS RT: 2.60分鐘，MH+: 366.8，此轉化也可使用其他非質子溶劑例如DMF及THF與其他鹼例如NaH之組合完成。中間體NrN1:z是使用適當的胺如同上述中間體^從 15 3，孓二氣-1_(2,6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-2-丙烯_；^酮合成。中間體A :

LCMS RT: 2.81 分鐘，MH+: 402.3 中間體N2 : 68 200538124

5 LCMS RT: 2.73 分鐘，MH+: 402·4 中間體N3 :

LCMS RT: 2.30 分鐘，MH+: 298· 1 中間體N4 : 〇

中間體N5: 〇

69 200538124 LCMS RT: 2.78 分鐘，MH+: 426.3 中間體N6 :

10 15

〇

LCMS RT: 3.09 分鐘，MH+: 434.5 中間體N7 : 〇

LCMS RT: 3.07 分鐘，ΜΗ' 378·2 中間體N8 :

中間體N9: 70 20 200538124 〇

5 LCMS RT: 2·90 分鐘，MH+: 486·3 中間體Ν1():

10 LCMS RT: 2·22 分鐘，ΜΗ' 294·2 中間體Nu :

15

LCMS RT: 3·05 分鐘，ΜΗ+: 430·4 中間體Ν12 :

71 20 200538124 LCMS RT: 2·51 分鐘，ΜΗ'· 468.3 中間體Ν13 :

5

10 LCMS RT: 310 分鐘，ΜΗ+: 430.4 中間體O : 2,6·^—氣於驗酿氯

coci CI 15 20 將商業化供應(Aldrich)的2,6-二氯-於驗酸(2.〇克，1〇 4 毫莫耳)在亞硫醯氯(10毫升)之溶液在帆加熱2小時，冷卻後甘將紐在真空濃概_ 2,6_二祕祕氣之黃色，：不再純化而用於下一個步驟，化也可使用草酿氯及催錄DMF代化魏氯中間體P : 3,3-二氣小(2,6-二氣〜比唆基从丙婦小酮

將從先前反應之2’6_二氯，驗魏(1.G克，4.76毫莫 72 200538124 f7)f^CH2Cl2 (5毫升)之溶液緩慢添加至A1C13 (〇·64克， ☆宅莫耳)在项❿⑽毫升)之冷卻(叱)並婦的稠漿 t液，經15分鐘後，將偏氯乙烯(〇·38毫升，0·46克，4·76 ，莫耳)逐滴添加至混合物，使反應溫熱至室溫並擾掉過 5夜將:合物倒入冰中並用i當量濃度麗（15毫升)酸化持績，拌2〇分鐘，將產物用CH2Cl2(3X)萃取，將合 ^有機萃取液經由犯卻4乾燥並在真空濃縮，得到二虱-1·(2,6-二氯-3_吡啶基>2_丙烯酮(〇沾克，之淡黃色油：！H-NMR (CDC13, 300 MHz)占 8.38 (d，J=8.4 Hz， 10 1H)? 7.40 (d? H=8.4 Hz, 1H)? 7.10 (Sj lH)5 R^O.51 (4:1 ’

Hex:EtOAc) 〇中間體Q : 3,3-— 苯胺基-1-(2,6-二氯-3-口^基)-2_丙參1,

NH

Cl,、N 、CI 15 將苯胺(1.01毫升’11.1毫莫耳)在TEA(1 55毫升，u工毫莫耳)之溶液緩慢添加至3,3_H(2,6_H^ . 基)-2-丙烯-1领1.0克’ 3.69亳莫耳)在二〇号烷(2〇毫升)之 2〇冷卻(〇°C)並攪拌的溶液’使反應溫熱至室溫並攪拌過夜，將混合物在真空濃縮直到去除大部分的溶劑，將殘留物用水稀釋並用EtOAc(3X)萃取’將合併的有機萃取液用水清洗，經由NaJO4乾燥並在真空濃縮，用6:1 Et〇Ac:Hex 將殘留物矽膠快速層析，得到3,3-二笨胺基 _(2,6_ 二氯，3- 200538124 吡啶基)-2-丙烯-1_酮之淡黃色固體(〇·69克，49%) : LCMS RT: 3.81 分鐘；MH+: 384.2。中間體R: 2_本胺基_7-氣-1-苯基-1，8-蒸唆_4(11^)_酮

將3,3-—苯胺基]_(2,6·二氯_3』比咬基)_2_丙烯-1-酮 (0·08克，0.21毫莫耳)及NaH(0.009克，0.23毫莫耳)在 THF (6毫升)之混合物在8(TC加熱過夜，使反應冷卻，在真空濃縮，用水稀釋並用EtOAc萃取，將合併的有機萃取液用鹽水清洗，經由Na2S04乾燥並在真空濃縮，用3:1

Hex:EtOAc將殘留物矽膠快速層析後得到苯胺基孚氣 -1-苯基-1，8-萘啶-4(111)_酮(49毫克，68%)之灰色固體： IXMS ΚΤ: 2·56分鐘，MH+: 348.2，此轉化也可使用其他非質子溶劑例如二喝烷及DMF與其他鹼例如t-BuOK之組合完成。中間體S : 3-(2-氣^曱基(3-吡啶基))各酮基丙酸乙酯

74 200538124 經由 Journal of Medicinal Chemistry，1986, 29, 2363 揭示之一般方法，製備3-(2-氯-6-曱基(3-u比唆基))-3-酮基丙酸乙酯，產物具有：MH+: 242.1，LCMSRT: 2·33 及 3.06 分鐘(酮_烯醇）。 5 中間體Τ: 2-[(2-氯-6-甲基(3-吡啶基))羰基]-3,3_二甲硫基-丙-2-烯酸乙酯

將CWO3 (24.0克，72.5毫莫耳)添加至3_(2-氯_6-曱基(3-外b唆基))-3-_基丙酸乙醋(7.0克，29毫莫耳)在THF (290毫升)之溶液，將反應混合物冷卻至_1〇它且15分鐘 I5後加入CS2 (8.7毫升，145毫莫耳），持續攪拌2小時並加 φ 入Mel (4.5毫升，72.5毫莫耳），使反應缓慢溫熱至室溫遂18小時並過滤’將過滤液在真空濃縮，得到(22^2^(2^ 氣-6-甲基(3-吡啶基))幾基]-3,3-二甲硫基·丙-2-烯酸乙酯之兴色油’其不再純化而使用，LCMS RT: 2·79分鐘，μη+· 20 345·8 ’多種烧基鹵可用於淬火產生的硫陰離子。中間體U : ·3,3·雙(苯基胺基)_2_[(2_氯各甲基(3_σ比咬基))幾基]1 丙稀酸乙酯 75 200538124

5 將(2Z)-2-[(2-氯甲基(3-吡啶基))羰基]_3,3-二曱硫基 -丙_2-烯酸乙酯(100毫克，〇·28毫莫耳)及苯胺(0.076毫升’ 0.83毫莫耳)在THF (1.4毫升)之溶液在迴流加熱18 小時，使反應冷卻至室溫並在真空濃縮，用1:1 Et0Ac:Hex 將殘留物矽膠快速層析後得到(2Ε)_3,3·雙(苯基胺 10基)-2-[(2-氯-6-曱基(3·吡啶基))羰基丙烯酸乙酯(55·ό 毫克，44%): LCMS RT: 3,56 分鐘，ΜΗ+: 436.3。中間體V: 7_甲基-2-曱硫基-4-酮基-1_笨基氫基吡啶並[2,3_b>吡啶-3-羧酸乙酯

20 將苯胺(3·96毫升，43.5毫莫耳)添加至(2Z)_24(2-氯甲基(3-吡啶基X)羰基]-3,3-二甲硫基-丙稀酸乙酯(5.13 克，14.5毫莫耳)在DMSO (72.5毫升)之溶液，將反應溶液在70°C加熱18小時後冷卻至室溫，將溶液用玢〇八(;稀釋，用水及鹽水清洗，經由NajO4乾燥並在真空濃縮， 76 200538124 用Et2〇礙製殘㈣橙色油後得到部份所要的產物之 Z物用i:m〇Ae:Hex將母_膠快速層析後得到額的產物，兩個純化得到7_甲基·2一甲硫基销基小苯基吼咬並[2,3-b]·錢-3·紐乙g旨(2 87克，5 =

體，LCMS RT: 2.85 分鐘，MH+: 355 〇。、巴 U 中間體W :

7-甲基冰綱基-1-苯基_2_(苯基胺基)氯錢並[2 吡啶-3-羧酸乙酯〇〇

將(2Ε)·3,3-雙(苯基胺基)-2-[(2-氯-6-曱基(3-吡啶基》 15幾基丙烯酸乙酯(85·〇毫克，0.195毫莫耳)及t-Bu〇K I (67毫克，0·60毫莫耳)在二噚烷(2毫升)之溶液在迴流加熱48小時，使反應冷卻至室溫並在真空濃縮，用3:1 HeX:EtOAc至100%EtOAc將殘留物矽膠快速層析後得到 7-曱基_4_酮基-1_苯基-2-(苯基胺基)氫吡啶並卩一七]-吡啶 2〇 -3_叛酸乙醋(39毫克，49%)之白色固體，LCMS RT: 2.80 分鐘，MH+: 400.0 ’此轉化也可使用其他非質子溶劑例如 DMF及THF與其他鹼例如NaH之組合完成。中間體X : 2_[(4_氯苯基)胺基]·7_甲基_4_酮基-1-苯基·氫吡啶並 77 200538124 [2,3-b]-吡啶-3-羧酸乙酯

將KHMDS (〇·5莫耳濃度於甲苯，〇 §4毫升，0.42毫 _ 莫耳)添加至4-氯苯胺(71.4毫克，0,560毫莫耳)在THF (0·70毫升)之冷卻(-78 C)溶液，經2小時後，加入7-甲基 10 -2-曱硫基冰酮基小苯基氫吡啶並[2,3-b]吡啶—3_羧酸乙酯 (1〇〇毫克，0·28毫莫耳)在THF(0.70毫升)之溶液導致立即形成橙色溶液，使反應緩慢溫熱至室溫，攪拌21小時，並用飽和的NI^Cl水溶液淬火，將水溶液用Εί2〇(3χ)萃取並將合併的有機萃取液用水及鹽水清洗，經由Na2S04 15乾燥並在真空濃縮，们:⑺⑽:此將殘留物石夕膠快速 φ 層=後得到2_[(4_氣苯基)胺基]-、甲基-木_基苯基_氫吡啶並[2,3-b]-吡啶-3-羧酸乙酯(30.0毫克，25%)之白色固體：LCMS RT: 2·98 分鐘，MH+: 434.0。中間體Υ: 20 5_溴_2·羥基-6-甲基菸鹼酸

、、一 4、加 Βγ2 (11.4 克 ’3.66 宅升 ’ 71.3 亳莫耳)至 Na〇H 78 200538124 (7·8克，196毫莫耳)在水(9〇毫升)之冷卻(〇。〇且攪拌的 NaOBr溶液，使此溶液溫熱至室溫後添加至商業化供應 (Aldrich)的2-經基·6_甲基吡啶_3_鲮酸(1〇〇克，651毫莫耳)及NaOH (7.8克，196毫莫耳)在水(3〇毫升)之溶液， 5授拌5分鐘後，將混合物冷卻至0°C並小心用濃HC1酸化，將沈殿物過濾並經由MgS04乾燥，得到5-溴_2-羥基 -6-甲基於驗酸(15.〇克，99%):11^1411(〇]\^0(16)8.25〇, φ m)，2·41 (s，3H); MH+: 232·〇，（:佴此助3 之元素分析理’ 論值：C，36·23; Η，2·61; N，6.04; Br，34.44;實驗值：C，36.07; 10 Η，2·44; Ν，5·91; Br，34.43。中間體z (相同於中間體BA): 2,4-二氯-6-曱基於驗酸 CI 〇 15 Ν 01 將商業化供應(Maybridge)的2,4-二氯_6_甲基吡咬_3_ 攀羧酸乙酯（1·〇克，4.3毫莫耳)及NaOH (342毫克，8.6毫莫耳)在水(1.7毫升)及MeOH(1.5毫升)之溶液在8(rc加熱4小時，將混合物用50%H2S〇4酸化並過滤，將固體用 20 冷水清洗並乾燥’付到2,4-二氣-6-甲基於驗酸(582毫克， 66%) : LCMS RT: 0.70 分鐘，MH+: 206.2。中間體AA (相同於中間體BB): 3,3-二氯-1-(2,4_二氯-6-甲基_3_吡啶基丙缔小酮 79 200538124

根據下文揭示用於中間體BB之方法製備此化合物， LCMS RT: 3.13 分鐘，MH+: 284.6。 5 中間體AB(相同於中間體BC): 3,3-二苯胺基-1 -(2,4-二鼠-6-甲基-3-17比σ定基)-2-丙炸-1 酮

根據下文揭示用於中間體BC之方法製備此化合物， LCMS RT: 3.06 分鐘，MH+: 398.7。中間體AC : 15 (2Z)-3-苯胺基_1-(2,6-二氣-5-鼠-3-。比0定基)-3_(異丙胺基)-2-丙稀-1-嗣

20 將3,3-二氣_1-(2,6-二氯-5-氣-3-11比11定基)-2-丙婦-1-嗣 (374.0毫克，1.29毫莫耳)溶解在CH2C12 (5毫升)並冷卻至 10°C，逐滴加入苯胺(120.0毫克，1.29毫莫耳)及異丙胺 (76.5毫克，1.29毫莫耳)在3毫升1，4-二噚烧之混合物， 200538124 加入ΤΕΑ(0·897毫升，6·45毫莫耳)並將反應混合物溫熱至室溫並放置攪拌2小時，在真空將二α号烧去除並使棕色殘留物分配在EtOAc及袍和的NaHC〇3水溶液，將水層用EtOAc萃取，將合併的有機萃取液用鹽水清洗，經由 5 MgS〇4乾燥並在真空濃縮，使用Biotage矽膠層析法用6:1 至7:3 Hex:EtOAc流洗純化殘留物，得到(2Z)-3-苯胺基 -1-(2,6-二氯_5-氟-3_17比唆基)-3-(異丙胺基)_2-丙稀-1-酮(45 毫克，10%)之灰色固體：LCMS RT: 3·63分鐘，MH+: 368·2 〇 10 中間體AD: 2-{[3-(三敗曱基)苯基]胺基}於驗酸4-硝'基苯酯 15

no2 在尼福酸(niflumic acid)(10.0克，35.4毫莫耳)及4-石肖基酚(4.9克，35.4毫莫耳)於CH2C12 (80毫升)之溫熱(4〇 2〇 °C)懸浮液中加入EDCI(6,8克，35.4毫莫耳)於CH2C12(20 毫升)之懸浮液，將反應攪拌16小時，然後冷卻至室溫，將溶液用水(50毫升)淬火，並將水層用CH2C12萃取，將合併的有機萃取液用水清洗並經由Na2S04乾燥，將溶劑在真空去除，將殘留物用Hex:CH2Cl2碾製，得到2_{[3-(三 81 200538124 氟甲基)苯基]胺基}於驗酸肖基苯自旨(4·5克，31%): LCMS RT: 4.03 分鐘，ΜΗ+: 404· 1。中間體ΑΕ : 2-氰基-3-酮基各(2_{[3-(三氟甲基)苯基]胺基}_3_吼。定 5 基）丙酸乙酯

在NaH (524亳克，21.8毫莫耳)於曱苯(20毫升)之授拌混合物中逐滴加入氰基醋酸乙酯(3·7克，32·7毫莫耳， 3·5毫升），將此稠漿攪拌1小時後加入2-{[3-(三氟甲基）笨基]胺基}菸鹼酸4-硝基苯酯(4.4克，10.9毫莫耳），將反 15應混合物攪拌1小時後用水(20毫升)淬火，加入CH2Cl2 % (30毫升)並分配液層，將有機層用鹽水(2X)清洗並經由

NajO4乾燥，在真空將溶劑去除並將殘留物經由矽膠快速層析法(5:1至2:1 Hex:EtOAc)純化，得到2-氰基-3-酮基 _3-(2-{[3-(三氟甲基)苯基]胺基}_3』比啶基)丙酸乙酯(6 20 克，87%) : LCMS RT: 2.83 分鐘，MH+: 378.0。中間體AF : 2-胺基]_[3-(三氟甲基)苯基]-1，8_萘啶-4(1H)-酮 82 200538124

將2-氰基酮基-3-(2_{[3-(三氟甲基)苯基]胺基}_3-吡 5啶基)丙酸乙酯(2·〇克，5·3毫莫耳)在濃HC1(4毫升)及冰醋酸(2毫升)之混合物中在12〇它加熱3小時，使反應混合物冷卻至室溫’並經由緩慢加入Na〇jj粒而中和化，將混 φ 合物用CH2Cl2(3x)萃取，將合併的有機萃取液用飽和的 NaHC〇3水溶液(1〇毫升)及鹽水(10毫升)清洗，經由、 10 MgS〇4乾燥，並在真空濃縮，將殘留物經由製備性 (YMC-Pack Pro C18 Column，150 X 20 毫米内徑；3〇_7〇y CHsCN於水中，20分鐘)純化，得到2-胺基-1-[3_(三氣甲基)苯基Η，8-萘啶-4(1Η)-酮(880 毫克，55%) : LCMS RT· 2·03 分鐘，MH+: 306,3。 15 中間體AG: 氟-6-氟-2_(異丙胺基)-1 •苯基_1，8_萘咬-4(1Η)-酮

將(2Ζ)·3_苯胺基-1-(2,6-二氣-5-氟-3-吼11定基)_3-(異兩胺基)_2_丙婦-1-酮(4〇·〇毫克，0.109毫莫耳)溶解在4毫外 DMF，加入NaH (8.70毫克，0.217毫莫耳，60%在油中 83 200538124 的懸浮液)並將反應在85°C及氬氣壓下加熱2小時，使反應混合物冷卻至室溫並用水稀釋並將水層用EtOAc萃取，將合併的有機萃取液用鹽水清洗，經由MgS04乾燥並在真空濃縮，使用Biotage矽膠層析法用l〇〇%EtOAc 5至95:5 EtOAc:MeOH流洗純化殘留物，得到7-氯-6-氟 -2-(異丙胺基)-1-苯基-1，8-萘啶_4(1H)_酮(21毫克，64%) 之白色固體：LCMS RT·· 2.57 分鐘，MH+: 332.2。中間體AH : 2-苯胺基-7-氣-6-氣-5-甲基-1-苯基-1，8-茶唆·4(1 H)-酉同

84 200538124 燥並在真空濃縮，使用l:lEtOAc:Hex將殘留物矽膠快速層析’得到2_苯胺基-7-氯-6_氣-5-曱基-1·苯基-1，8-茶0定 -4(1H)_酮（184 毫克，88%)之白色固體：LCMSRT:2.74 分鐘，MH+: 380.3，此轉化也可經由使用其他醯胺驗例如 5 LDA完成。中間體AI : 2-本胺基-7-氯-6-氟-1·苯基-5-(二敗乙酿基)-1,8-茶唆 -4(1H)-酮

15 將LTMP [在0°C從四曱基六氫吡啶(154毫克，1.10毫莫耳）、TMEDA(127.8 毫克，1·1〇毫莫耳)及 n_BuLi (0.688 亳升，1·1〇毫莫耳)新鮮製備]在THF (5毫升)之溶液添加至2-苯胺基-7-氯-6-氟-1·苯基_1，8_萘咬-4(1Η)_酮(100毫克’ 0.273毫莫耳)在THF (10毫升)之冷卻(_4〇。〇溶液，將 20反應攪拌1小時後冷卻至-78°C，加入三氟醋酸甲酯(350 亳克，2.74毫莫耳)並持續攪拌2小時，將反應小心用水(5〇毫升)淬火’溫熱至室溫並用EtOAc萃取，將合併的有機 %取液用鹽水清洗，經由NadO4乾燥並在真空濃縮，使用3:1 Hex:EtOAc將殘留物矽膠快速層析，得到孓苯胺基 85 200538124 -7-氯-6-氟-1-苯基_5_(三氟乙醯基H，8.萘咬_4㈣领7i 毫克’ 56%)之淡黃色固體：LCMS RT: 3 43分鐘，mh+: 462·3 ’，LTMP去除保護產生陰離子可以用其他親電體包括二氧化碳及醋酸4-硝基苯酯淬火。中間體A J : 7_氯_5-甲基_2·[甲基(苯基)胺基H-苯基-1，8-萘啶 •4(1H)-酮

將Mel (0.10毫升，228毫克，1.6毫莫耳)添加至k2C03 (23·5毫克，〇·17毫莫耳)及2_苯胺基_7•氯_5_曱基j—苯基 15 萘咬-4(1Η)-酮(50毫克，0.14毫莫耳)在THF (3毫升) 之攪拌懸浮液，將懸浮液加熱至40°C並攪拌過夜，將反應用水(5.0毫升)淬火並用EtOAc萃取，將合併的有機萃取液經由NaAO4乾燥並在真空濃縮，使用Et〇Ac將殘留物再結晶，得到7_氯净甲基-2-[曱基(苯基)胺基]小苯基 20 _1，8_萘啶-4(1H)-酮（18 毫克，35%) : LCMS RT: 2.24 分鐘， MH+: 376·6，Rf=0.76 (4:1 Hex:EtOAc)。中間體AK : N-(7-氯-5-曱基冰酮基小苯基_l,4-二氫_l，8-萘咬-2_ 基)_Ν’-(4·氟苯基)-N-苯基脲 86 200538124

將異氰酸4-氟苯酯(45·0毫克，0.33毫莫耳)添加至2-苯胺基-7_氯-5-曱基小苯基_1，8-萘唆-4(1H)-酮(100毫克， Φ 毫莫耳)在CH2Ci2 (3毫升)之攪拌溶液，經I6小時後’再度加入額外當量之異氰酸4-氣苯g旨(45.0毫克)並將 10反應再攪拌16小時，將反應在真空濃气並將殘留物溶解在EtOAc，將溶液用1當量濃度HC1清k，經由MgS04 乾燥並在真空濃縮，使用逆相製備性HPLC純化殘留物，知到N-(7-氯-5_曱基-4-酮基小苯基心，4-二氫_1，8_萘唆-2-基)-N’-(4_氟苯基)_N-苯基脲(2·2 毫克，i 6%) : LCMSRT: 15 3·47 分鐘，MH+: 499.1，R产〇·52 (1:1 EtOAc:Hex)。 ^ 中間體AL: 2_苯胺基-7-氯-3-碘_5_甲基小苯基心，8_萘咬_4(ih)_酮

20 山將K2C03 (210毫克，1.52毫莫耳)及l2 (390毫克，i 52 毫莫耳)添加至2-苯胺基-7-氣·5·甲基-丨_苯基萘啶 87 200538124 4(1H)_酮(500亳克，1·38毫莫耳)在DMF(1()亳升)之溶液，將合物擾拌3〇分鐘後倒入飽和的Na2S2〇3水溶液 (10毫升），將水溶液用Et0Ac萃取，將合併的有機萃取液經由MgS〇4乾燥並在真空濃縮，使用4:1至1:1 Hex:Et〇Ac 5將殘留物矽膠快速層析，得到2-苯胺基_7_氯-3_碘-5-甲基 -1-苯基·1，8·萘唆-4(1H)-酮(380 毫克，56%) : LCMSRT: 3·45 分鐘，MH+·· 488·2，R产〇·5 (2:1 Hex.EtOAc)。中間體AM: 2-苯胺基-7-氯-6-氟-5-(1-羥基丙基苯基4，^萘啶 10 -4(1H)-酮

丨在2_苯胺基氯_6_氟-1_苯基-1,8-萘咬-4(1H)·酮(100 毫克’0.274毫莫耳)在THF(l〇毫升)之冷卻(_40。〇溶液中加入LTMP(U0毫莫耳，經由在〇<^將2,2,6,6-四曱基六氫吼咬及n_BuLi混合3〇分鐘而新鮮製備），然後使混合 20物溫熱至〇°C經2小時，將反應混合物冷卻至-3〇〇c並加入丙搭(159毫克’ 2.74毫莫耳），將反應在_3〇〇c攪拌2小時後用飽和的Ni^Cl水溶液緩慢淬火，將混合物用

EtOAc 萃取並將有機層經由Na2S04乾燥並在真空濃縮，經由矽膠快速層析法純化殘留物，得到2-苯胺基氯-6-氟-5-(1- 88 200538124 經基丙基)·1-笨基·1，8_萘唆_4⑽酮(1 色固體：LCMS RT: 3.14 *鐘，ΜΗ+·似 2，=)之白二硫化物相胁較陰離子。〃他親電體實例1 : 5 2-苯胺基_5-甲基小苯基·w敎_4(1η).

將2-苯胺基^氯·5-甲基小苯基_Μ-萘咬-4(1Η)·酮 (95.0毫克，0.263毫莫耳）、ΤΕΑ (⑽亳莫耳)及·· 在EtOAc (2.5毫升)及Et0H (2.5毫升）中之溶液在氏（1 大氣壓力）下游3.5㈣，錢EtQH及清洗將反 I5應混合物經由Celite過濾，將合併的過濾液在真空濃縮，丨並使用1.1 EtOAc:Hex經由Biotage石夕膠層析法純化，得到2-苯胺基_5·甲基-1-苯基·1，8-萘咬>4(1H)-酮(84毫克，98 %)之淡黃色固體·· LCMS RT: 2.26 分鐘，MH'· 328.4， Rf=0.1 (1:1 EtOAc:Hex) 〇 20 實例2 : 5-甲基-7-(嗎福口林·4_基)_1_苯基_2-苯基胺基_ih_[1，8]-奈咬-4-嗣 89 200538124

將7-氯_5_曱基-1-苯基-2-苯基胺基-1H-[1，8]_萘啶-4-酮 5 (68·3毫克，0.189毫莫耳)及嗎福啉(0 05毫升，〇48毫莫耳)在二0等烷(3毫升）中之混合物在80°C加熱2天，使反應冷卻，在真空濃縮，用水稀釋並用Et〇Ac(3X)萃取，將合併的有機萃取液用鹽水清洗，經由Na2S〇4乾燥並在真空濃縮，得到5-甲基_7-(嗎福咁冰基)_1_苯基-2_苯基胺基 10 _1Η_[1，8]-萘啶_4_酮(67 毫克，92%)之黃色固體：LCMS RT· 2·33 分鐘，MH+: 413.4，Rf=〇.49 (EtOAc)。實例3 : 5-甲基-1-苯基-2,7-雙_苯基胺基_111_[158]_萘啶冰酉同

將7-氣-5-甲基-1-苯基_2_苯基胺基-1H-[1，8]-萘啶_4__ 20 (15.1 毫克，0.042 毫莫耳）、苯胺(2 滴）、Pd(〇Ac)2 ((U7 毫克，0.001毫莫耳）、Cs2C03 (19·5毫克，0·06毫莫耳）及ΒΙΝΑΡ(〇·68毫克，0.003毫莫耳)在THF(0·5毫升）中之混合物在迴流加熱16小時，將反應用水淬火並用 EtOAc(3X)萃取，將合併的有機萃取液用鹽水清洗，經由 200538124

NajO4乾燥並在真空濃縮，得到甲基小苯基_2,7-雙_苯基胺基_1H_[1，8]-萘啶-4-酮(6·0 毫克，38%) : LCMSRT: 2·57 分鐘，ΜΗ+: 419.5，R产0.18 (EtOAc)。實例4 : 2-苯胺基-1，7-二苯基_5-(三氟甲基)_1，8-萘咬_4(1H)-酮

在2-苯胺基-7-氯小苯基_5_(三氟甲基)_1，8_萘啶 -4(1H)-酮(10.0 毫克，0.241 毫莫耳)、Ph3p (6·00 毫克，〇〇24 毫莫耳)及苯基硼酸(36.0毫克，〇·290亳莫耳)在DME之溶液中加入2莫耳濃度K2C〇3(〇.482毫升，0.964毫莫耳) I5及Pd(OAc)2 (0.35毫克，0.006毫莫耳），將混合物在迴流 I 加熱24小時，冷卻至室溫後，將混合物用水稀釋並用 EtOAc萃取’將有機層用鹽水清洗，經由MgS〇4乾燥並在真空濃縮，經由製備性HPLC(10%CH3CN在含0.1% TFA之水中至95%CH3CN在水中，10毫升/分鐘，10分 2〇鐘)純化’得到2-苯胺基-1，7-二苯基-5·(三氟甲基)_1，^蒸啶-4(1H)·酮(45.0 毫克，41%): LCMS RT: 3·76 分鐘，MH+: 458.4 〇實例5 : 2-苯胺基-7-辛基-5-曱基-1-苯基-1，8-萘咬_4(1Η)-酮 200538124

5 在2-苯胺基-7-氯_5_甲基小苯基n蒸啶，Η)·酮 (100毫克’0.277毫莫耳)於THF之溶液中加入Ni(dppp)cl2 (37.0亳克，0.069毫莫耳），攪拌5分鐘後，經由注射針逐滴加入苄基氯化鎂(2莫耳濃度，ι·45毫升，2.90毫莫耳) 10並將混合物攪拌24小時，將混合物用1當量濃度HC1淬火並用EtOAc萃取，將有機層用鹽水清洗，經由MgS04 乾燥並在真空濃縮，經由製備性HPLC(10%MeNC在含 0.1%TFA之水中至95%CH3CN在水中，10毫升/分鐘， 10分鐘)純化，得到2-苯胺基-7-苄基-5-甲基-1_苯基-1，8-15 萘唆-4(1H)·酮(47.3 毫克，41%) : LCMS RT: 2·85 分鐘， ΜΗ+: 418.3 〇實例6 : {[7-苯胺基-5-酮基_8_苯基冰(三氟甲基)_5,8_二氫·1，8-萘啶-2-基]硫基}醋酸乙酯

F

92 200538124 5 將NaH(60%在油中的懸浮液，18 〇毫克，〇 434毫莫耳)添加至巯基醋酸乙酯(〇·〇5毫升，〇·434毫莫耳)在DMF 之冷卻(0 C)且攪拌的溶液，經〇·5小時後，將2_苯胺基氯小苯基-5_(三氟甲基)-1,8-萘咬_4(1Η)-酮(150.0毫克， 0.361毫莫耳)以固體整份加入，混合物溫熱至室溫並攪拌 24小時，將反應用水淬火並用Et0Ac萃取，將有機層用鹽水清洗，經由MgSCU乾燥並在真空濃縮，經由製備性 HPLC (10%MeNC 在含 0·1%ΊΤΑ 之水中至 95%CH3CN在 10 水中，10亳升/分鐘，10分鐘)純化，得到{[7_苯胺基酮基-8-苯基冰(三氟甲基)-5,8·二氫-I，8-萘σ定_2_基]硫基} 醋酸乙酯(50 毫克，53%) : LCMSRT·· 3·91 分鐘，]\^'· 500.2，Rf=0.24 (1:1 EtOAc:Hex) 〇實例7 : {[7-苯胺基-5-酮基-8-苯基_4-(三氟甲基)_5,8_二氫_1，8一 I5萘咬-2-基]硫基}醋酸

將NaOH(160毫克，4.0毫莫耳)添加至{[7-苯胺基_5_ 酮基各苯基-4_(三氟甲基)_5,8·二氫_1，8_萘唆冬基]硫基} 醋酸乙酯(30.0毫克，0·060毫莫耳)在Et〇H水溶液（10 毫升EtOH在4毫升Ηβ)之攪拌溶液，將混合物攪拌4 93 20 200538124 小時後在真空濃縮，將反應用1當量濃度HC1酸化並用 CHAh萃取，將有機層用鹽水清洗，經由MgS04乾燥並在真空濃縮，經由製備性HPLC (10 % MeNC在含0· 1 % TFA 之水中至95%CH3CN在水中，10毫升/分鐘，10分鐘)純 5化’得到{[7_苯胺基-5_酮基各苯基-4_(三氟曱基)-5,8_二氳 -1，8·萘啶-2-基]硫基}醋酸(19.0 毫克，66%) : LCMSRT·· 2·50 分鐘，ΜΗ+·· 472,1。實例8 : 2-苯胺基_1_苯基-7_(1-六氫吡啶基)-5-(三氟曱基)-1，8-10 萘啶-4(.1H)-酮

在2-苯胺基-7-氣-1苯基-5-(三氣甲基)-1，8·茶〇定 -4(1Η)-酮(100.0毫克，0·241毫莫耳)於二碍烷(2.5毫升）之溶液中加入六氫吡啶(40·9毫克，0.481毫莫耳），將混 2〇合物在80°C攪拌過夜，使混合物冷卻至室溫，倒入1當量濃度HC1(1毫升)並用CH2C12萃取，將有機萃取液合併，用飽和的NaHC03水溶液清洗，經由Na2S04乾燥並在真空濃縮，將殘留物經由Biotage石夕膠層析法(1:1 EtOAc:Hex)純化，得到2·苯胺基-1_苯基-7-(1-六氫吡唆 94 200538124 基)-5-(三氟甲基)-1,8-萘啶-4(1H)·酮(89.5毫克，80%)之淡黃色固體：LCMS RT: 2.76 分鐘，MH+: 465.5。實例9 : 2_苯胺基-7-[2-(2-酮基-1-吼洛η定基）乙氧基]-1-苯基 5 -5-(三氟甲基)-1，8-萘咬-4(1H)-酮

將NaH(60%在油中的懸浮液，2〇.〇毫克，〇·514毫莫耳)添加至1-(2-羥基乙基)-2-吡咯啶酮(〇.〇6毫升，0.514毫莫耳)在DMF之冷卻(0°C)且攪拌的溶液，經0.5小時後，將2-苯胺基_7_氯-1-苯基-5_(三I甲基)_ι，8_萘咬-4(1H)-酮 15 (178毫克，0.428毫莫耳）以固體整份加入，將混合物在130 °C加熱48小時，冷卻至室溫後，將混合物用飽和的NH4ci 水溶液淬火並用EtOAc萃取，將有機層用鹽水清洗，經由MgS〇4乾燥並在真空濃縮，經由製備性HpLC (1〇%

MeCN在含〇.l%TFA之水中至95%CH3CN在水中，10 20亳升/分鐘，10分鐘)純化，得到苯胺基—7-[2-(2-酮基小吡咯啶基）乙氧基]-1_苯基-5-(三氟甲基卜丨，^萘啶_4(m)_ 綱(〇〇47 克，64%) : LCMS RT: 2.40 分鐘，MH+: 509.2，此轉化可經由使用其他非質子溶劑例如DMSOTHF及二吗烷在合適這些溶劑之溫度下完成，商業化供應的醇鹽也 95 200538124 可在無驗下使用。實例ίο: 2-苯胺基-5-(經基甲基>1-苯基-M_萘啶4(1H>酮

將LDA(38.2耄莫耳，從n_BuLi及二異丙胺新鮮製備) 10在THF(53毫升)之溶液添加至孓苯胺基_5_曱基苯基 -1,8-萘咬·4(1Η)__(2·50 克，7.64 毫莫耳)在 THF (1〇〇毫升)之冷卻(-78 C)且攪拌的懸浮液，將所得的混合物授拌工小時，然後經由多孔玻璃管通入氧氣氣泡至反應容器之底部，在持續通入氧氣氣泡及缓慢溫熱至室溫下將混合物攪 I5拌過夜，將反應用水及1莫耳濃度HC1 (5毫升)淬火並用 CHKl2萃取，將有機萃取經由Na2S04乾燥並在真空濃縮後得到橙色固體，從EtOAc再結晶後到2-苯胺基-5-(羥基甲基)小苯基_1，8-萘啶_4(1H)_酮（1.38 克，53%):LCMS RT: 2·01 分鐘，MH+: 344.3，RrO.22 (95:5 CH2Cl2:MeOH)。 20 實例11 : 2-苯胺基-1-笨基六氩口比口井基甲基)_1，8·萘咬 -4(1H)-嗣 96 200538124

將2-苯胺基-5-(羥基甲基)_1_苯基-1,8-萘啶-4(1H)-酮 G80毫克，〇·52毫莫耳）、N，N-二異丙基乙基胺(〇.1〇毫升， 0.52毫莫耳)及SOCl2 ((U2毫升，丨.57毫莫耳)在CH2C12 (7 毫升)之溶液在室溫攪拌2小時，在真空將過量的s〇Cl2

ίο 及溶劑去除後得到棕色固體，粗2-苯胺基_5-(氣甲基)-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)_酮不再純化而使用·· LCMSRT:2.50 分鐘，MH+: 362.3。將DMF (1毫升)添加至粗2-苯胺基-5-(氯曱基)-1-苯基 -1,8-萘啶-4(1H)_酮(15.0 毫克，0.041 毫莫耳）、N，N-二異丙基乙基胺(0.036毫升，0.21毫莫耳)及六氫吡畊(36毫克’ 0·21毫莫耳)在i，本二畤烷(2亳升)之攪拌懸浮液，將 15溶液在5〇°C加熱過夜，冷卻至室溫並在真空濃縮，殘留物經逆相製備性HPLC (0.1%TFA於CH3CN及水)純化後得到2-苯胺基-1-苯基-5-(1_六氫吡畊基甲基)-i，8-萘啶 -4(1H)·酮(8.0 毫克，37%)之 TFA 鹽·· LCMS RT: 0·71 分鐘，ΜΗ+: 412.2。 20 實例12 : 7-(4-甲♦酿基-六氮α比σ井-1-基)-5-甲基-1-苯基-2-本基胺基-1H_[1，8]-萘啶_4-酮 97 200538124

將5-曱基-1-本基-2-苯基胺基_7_六氫吼啡q-基 5 -1H-[1，8]_萘啶-4-酮(22·6 毫克，〇·〇55 毫莫耳)及 MsCi (0.083毫莫耳，0·006毫升)在CH2Cl2(〇 8毫升)之混合物在室溫攪拌過夜，在真空將溶劑去除，將所得的殘留物經由製備性HPLC純化後得到7_(4-甲磺醯基_六氫吡畊基)_5_甲基_1_苯基_2_苯基胺*_1ΕΗ；1，8]_萘啶-4_酮(3 4毫 10 克，6%) : LCMS RT: 2·36 分鐘，ΜΗ+: 490·3。實例13 : 5·曱基小本基-2-本基胺基_7_(4_丙醯基-六氫井小基)_1Η-[1，8]-蒸咬-4-晒

將5-曱基-1-本基_2_苯基胺基-7-六氫吼0井小基 -1Η_[1，8]-萘啶-4_酮(21.0 毫克，0.052 毫莫耳）、丙酸(0.004 20毫升，0.055毫莫耳）、EDCI (11.9毫克，0.062毫莫耳）、 DMAP (7.6毫克，0.062毫莫耳)及ΝΜΜ (〇〇〇6毫莫升， 0.062毫莫耳)在CI^Cl2 (0.8毫升)之混合物在室溫攪拌過夜，將反應用水稀釋並用CI^Cl2萃取，將合併的有機萃取液用0.5當量濃度HC1及鹽水清洗並在真空濃縮，使用 98 200538124 100%EtOAc流洗將殘留物經由製備性HPLC純化後得到 5_甲基-1-苯基-2-苯基胺基-7-(4-丙醯基-六氫吼啡-1-基)_m-[l，8]-萘啶_4-酮(9.0 毫克，37%) : LCMSRT·· 2.29 分鐘，MH+: 468.3。 5 實例14 : 2_苯胺基-5-溴冬氟-7-甲氧基-1 —苯基-1,8-萘啶-4(1H)- 酮

將LTMP [在〇°C從四甲基六氫吡啶(785.4毫克，5.6 毫莫耳）、TMEDA(651毫克，5.6毫莫耳)及n_BuLi(3.5 毫升，5·6毫莫耳)新鮮製備]在THF (10毫升)之溶液添加 15至2-苯胺基各氟_7_甲氧基_1_苯基_1，8_萘咬-4(1Η)-酮(507 毫克，104毫莫耳)在THF(20毫升)之冷卻(-40。〇溶液，使反應混合物溫熱至室溫，經1小時後，將混合物冷卻至 -30°C，加入1，2-二溴四氯乙烷(457毫克，1·4毫莫耳），經 30分鐘後，緩慢加入水(5〇毫升），且隨後使反應溫熱至室 2〇溫並用EtOAc萃取，將合併的有機萃取液用鹽水清洗，經由Na2S04乾燥並在真空濃縮，使用EtOAc將殘留物矽膠快速層析’得到2-苯胺基-5->臭_6_氣-7-曱氧基-1-苯基 _1，8_萘啶_4(111)_酮(1〇1毫克，16%)之淡黃色固體：LCMS RT: 2·75 分鐘，MH+: 440.3。 99 200538124 實例15 : 7-甲基-1-苯基·2·(笨基胺基)氫財並[23_b]吼唆_4_網

# 將7甲基4·綱基-1_苯基_2_(苯基胺基)氫吼咬並[2,3-b] 0比唆-玲酸乙醋(67毫克，〇.π亳莫耳)溶解在2:1 10 HCl:AcOH溶液(8.5毫升），將反應在WC加熱5小時後冷卻至室溫’將水溶液用段2〇清洗後用2當量濃度Na〇H 中和化並用EtOAc萃取，將合併的有機萃取液用飽和的 NaHC〇3水溶液及鹽水清洗，經由無水Νμ〇4乾燥在真空濃縮後得到7-甲基七苯基_2_(苯基胺基)氮吼咬並 15 [2,3帅比咬-4-_(4〇毫克 ’ 72%) : LCMS RT: 2 28 分鐘， MH+: 328.4 〇 ® 實例16 : 2-苯胺基·5ϋ甲基].苯基β1，8_萘咬

將3,3-二苯胺基-ΐ-(2,4-二氯-6-甲基-3-吡啶基)-2-丙烯 Ι-g同(100毫克，0.25亳莫耳)及t-Bu〇K(42毫克，〇 38毫 100 200538124 莫耳)在無水二噚烷(4毫升)之混合物在80°C加熱4小時，在真空將溶劑去除並將殘留物溶解在EtOAc，將溶液用水及鹽水清洗，經由MgS04乾燥並在真空濃縮，使用1··1 EtOAc:Hex將殘留物矽膠快速層析，得到2-苯胺基-5-氯-7- 5 甲基-1-苯基-1，8-萘啶·4(1Η)_酮(13 毫克，14%):LCMS RT: 2·47分鐘，ΜΗ+:362·2,也分離出2_苯胺基_5_氯-7-甲基_1_ 苯基-1,6-萘啶-4(1Η)_酮(68 毫克，75%) : LCMS RT: 2.24 分鐘’ ΜΗ+: 362.6，此轉化也可經由使用其他非質子溶劑例如DMF與THF及其他鹼例如NaH之組合完成。 10 實例17 : 7-苯胺基·3-氟-5-酮基_8_苯基-5,8-二氳-1，8·萘啶羧酸乙醋

ΝΧ) 15 Η 將2-本胺基-7-氯-6-氟-1-苯基-1，8-萘π定-4(1Η)-酮(200 毫克，〇·55毫莫耳）、DPPP(12毫克，〇〇3〇毫莫耳）、 Pd(OAc)2 (6.0 毫克，0·028 毫莫耳)及 Cs2c〇3 (114 毫克， 2〇 0.42毫莫耳)溶解在Et0H(3毫升)/DMF(3毫升)之^混合物，將充滿CO之氣球連接至燒瓶並將溶液激烈攪拌，經由將燒瓶抽真空後再度用C〇填入燒瓶將溶液用c〇飽和化，重複此步驟3次後將溶液加熱至7(rc，攪拌4小時後，全部起始物質經消耗並使反應冷卻至室溫，將溶液 101 200538124 用EtOAc稀釋並用水清洗，收集有機層，經由Na2S〇4乾 f並在真空濃縮，將粗m翻Et2o碾製，過濾並乾燥後得到7-苯胺基各敦_5,基_8_苯基_5,8-二氫」，8萘啶羧酸乙酯之淡棕色固體(9〇〇毫克，81%) : lcmSRT: 2.63分 5 鐘，MH+: 404.4 〇實例18 : 7-苯胺基-3_氟_5,基冬苯基_5,8二氫β1，8_萘唆冬醢胺

10 將7-苯胺基·3-氟_5__基-8_苯基-5,8-二氫4,8_萘啶羧 15酸乙自旨(50毫克，0·12毫莫耳^NH4c1(1〇毫克，〇 19毫 φ 莫耳)在濃1^11〆3亳升)及MeOH(8滴)之懸浮液在室溫攪拌16小時，經由過濾收集固體並用水清洗，用Et2〇碾製，得到7-苯胺基-3·氟-5_酮基各苯基-5,8-二氫-1,8-萘啶-2-醯胺之黃色固體(32毫克，71%):LCMSRT: 1.93分鐘，MH+: 20 375·3，此轉化也可經由使用偶合NH3之EDCI/HOBT完成。實例19 : 7-苯胺基-Ν-曱氧基-Ν，4-二曱基_5·酮基-8-苯基_5,8_二氫_1，8_萘啶-2-醯胺 102 200538124

5 將7_苯胺基甲基-5-酮基-8-苯基-5,8-二氩·1，8-萘啶 -2-羧酸(50毫克’ 0.14毫莫耳）、ν，〇-二甲基羥基胺鹽酸鹽 (39毫克，0·40毫莫耳）、η〇ΒΤ(28毫克，〇·21毫莫耳）、 EDCI(40毫克，0.21毫莫耳)溶解在CH2cl2(3毫升），在此溶液中加入TEA(78微升，〇·56毫莫耳），將反應攪拌1 10小時並用CHWl2稀釋，用〇.5當量濃度HC1、飽和的 NaHC〇3及鹽水清洗，收集有機層，經由Na2S04乾燥並在真空濃縮，將所得的固體用Et20碾製並乾燥，得到7-苯胺基甲氧基-N，4-二甲基-5-酮基-8-苯基-5,8-二氫 -1，8-萘啶-2-醯胺之淡黃色固體(34毫克，59%) ·· LCMS RT: 15 2.28分鐘，MH+: 415.2，此轉化也可經由使用偶合胺及對應的醢基氯完成。實例20 : 7_乙酿基-2-苯胺基-5-曱基-1-苯基_1，8_蒸咬-4(1H)-嗣

20 在7·苯胺基-N_曱氧基-N，4-二甲基_5-_基-8·"苯基_5,8_ 二氩-1，8-萘啶-2_醯胺(100毫克，0·24毫莫耳)於THF(5毫 103 200538124 升)之0 C懸浮液中加入MeMgBr (3莫耳濃度於Et2〇，322 微升，0·97耄莫耳），懸浮液變成紅色溶液，溶液隨著反應進行而消失其紅色，經1小時後，用飽和的NH4C1將反應淬火，用EtOAc稀釋並用鹽水清洗，將有機層經由 5 NajO4乾燥並在真空濃縮，使用Et0Ac將粗殘留物經由 Biotage矽膠層析法純化，得到7_乙醢基苯胺基·5_甲基小苯基-1，8-萘咬-4(1Η)_ί同之淡黃色固體(65毫克，: LCMS RT: 2.63 分鐘，ΜΗ+: 370.4。實例21 : 0 2-苯胺基_7_( 丁基續醯基)_1·苯基_5_(三氟甲基)-1，8_其啶-4(1Η> 酮 τ

在蒙脫土 Κ10(107·5毫克)於CHC13之溶液中加入13 微升水，然後加入2-笨胺基-7-(丁基硫基)_1_苯基_5_(三氣甲基)-1，8_萘啶-4(1H)-酮(25毫克，〇·〇6毫莫耳)及發氣方 20 (85·2毫克，〇·14毫莫耳），將反應在室溫攪拌24小時，經24小時後溶液是鮮藍綠色，過濾並用大量chc13清洗，然後將過濾液在真空濃縮，使用3:1 Hex: EtOAc將粗殘留物經由矽膠層析法純化，得到2-苯胺基-7-(丁基磺醯基) 苯基-5-(三氟甲基)-1，8_萘咬-4(1H)-酮之黃色油（13·8毫 104 200538124 克，46%) : LCMS RT: 3·14 分鐘，MH+: 502.2。實例22 : N-[7-苯胺基_5_酮基-8-苯基-4·_(三氟甲基)_5,8_二氫萘啶-2-基]甲磺醯胺 5

10 在2-苯胺基-7-氯-1-苯基_5-(三氟曱基)_1，8_萘咬 -4(1H)-酮（100毫克，0.241毫莫耳)於DMSO(5毫升)之溶液中加入曱磺醯胺及K2C03 (76.5毫克，0.554毫莫耳），將反應在120°C攪拌24小時，使反應冷卻至室溫，用水淬火並用Et20萃取，將有機層經由MgS04乾燥並在真空 15 濃縮，然後用 1:1 Hex: EtOAc 至 9:1 CH2Cl2:MeOH 流洗使粗殘留物通過矽膠，得到N-[7-苯胺基-5-酮基-8-苯基 _4_(三氟甲基)-5,8-二氫-1，8_萘啶-2-基]甲磺醯胺之白色固體(4·4 毫克，4%) : LCMS RT: 2.45 分鐘，MH+: 475·2。實例23 : 20 7-苯胺基-3-氟-5-酮基-8·苯基-5,8_二氫-1，8_萘啶-2_醛

105 200538124 將2-苯胺基-6_氟-7_(經基甲基)·1-苯基-；ι，8-萘啶

-4(1H)-酮(100毫克，0.277毫莫耳)溶解在4.5毫升CHC13, 加入Mn〇2 (311毫克，3.05毫莫耳)並將反應在7(Tc及氬氣壓下加熱3天，將反應混合物經由celite過濾並在真空濃縮，用3:1至l〇〇:〇EtOAc:Hex流洗經由矽膠快速層析法純化’付到7-苯胺基-3-氟-5-酮基_8_苯基-5,8-二氫-i，8_ 萘啶-2-醛(15毫克，15%)之白色固體：LCMSRT: 2·18分鐘，ΜΗ+: 360.2。實例24 : 7-胺基-2-苯胺基-5-曱基-1·苯基-1,8-萘啶-4(1Η)_酮

將Pd/C (30毫克，1.75毫莫耳，10%)添加至25毫升圓底燒瓶並灌入氬氣，將7-(烯丙基胺基)-2_苯胺基-5-甲基 -1-苯基-1，8-萘咬-4(1H)-S同(150毫克’0.392毫莫耳)溶解在 EtOH(2毫升)並添加至Pd/C，隨後加入甲磺酸(0.041毫升，0·63毫莫耳），將反應在80°C加熱3天後冷卻至室溫，用EtOAc稀釋並經由celite過濾，將過濾液在真空濃縮並使用100%EtOAc流洗經由Biotage石夕膠層析法純化殘留物，付到7-胺基-2-本胺基-5·曱基-1-苯基-1，8-蒸咬-4(1H)_ 酮(182毫克，41%)之黃色固體：LCMSRT:2.01分鐘， 106 200538124 MH+: 343·3。實例25 : 2-苯胺基-7-(羥基曱基甲基_1β苯基q，8_萘啶 -4(1H)__

在7-本胺基-3_氟-5-酮基-8-苯基_5,8-二氫-l，8_萘唆-2-10羧酸乙酯（100·0毫克，0·25毫莫耳)於THF (2.5毫升)之0 C懸浮液中逐滴加入LAH (0.750毫莫耳，1莫耳動於thf) 經10分鐘，經5分鐘後，將反應用Et〇Ac (1〇毫升)緩慢淬火，攪拌15分鐘並在真空濃縮，將殘留物溶解在cH2Cl2 (10毫升)及1當量濃度HC1 (5毫升)並攪拌3〇分鐘，將液 B層分離並將水層用C^C!2萃取，將合併的有機萃取液用鹽水清洗，經由MgS〇4乾燥並在真空濃縮，用段2〇碾後得到2-苯胺基-7-(經基甲基)-5_甲基_丨·苯基]8_其咬、 -4(1H)_酮(55.2 毫克，61%)之褐色固體：分鐘，MH+: 362·3。 · · 20 實例26 :

2_苯胺基-Η(4-甲氧基苯氧基)甲基]_5_甲基笨基 -1，8_ 萘啶-4(1Η)_ 酮土 107 200538124

升），依序加入4-甲氧基酚(22毫克，〇175毫莫耳）、pph3 (91·8毫克，0·35毫莫耳)及ADDP(88.31毫克，0·35毫莫 ίο 15 ❿ 20 耳），將反應在室溫及氬氣壓下攪拌過夜，加入己烷(5毫升)並將反應過濾，將過濾液在真空濃縮，使用7··3至9:1 EtOAc:Hex流洗經由Biotage矽膠層析法純化殘留物，得到2-苯胺基-7-[(4-甲氧基苯氧基）曱基]甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(30.0毫克，37%)之白色固體：LCMSRT: 2·87 分鐘，MH+: 464.2。實例27 : 7-乙氧基-5-乙基_2_[甲基(苯基)胺基Η-苯基-1，8-萘咬 -4(1Η)-酮

及實例28 : 2-苯胺基-7-乙氧基-5-乙基-3-甲基小苯基-1，8-萘咬 108 200538124

5 實例29 : 7-乙氧基-5-乙基_3_甲基-2-[甲基(苯基)胺基]小苯基 -1，8_ 萘啶-4(1H)-酮

10

在2,2,6,6_四甲基六氫吡啶(153毫克，0.18毫升，1.08 毫莫耳)於THF (10毫升)在〇。〇之懸浮液中經由注射針加 15入n-BuLi (1.6莫耳濃度，〇·68毫升，丨〇8毫莫耳)及 TMEDA，將反應混合物在氬氣壓下攪拌1小時，用丙酮/ 乾冰浴將反應混合物冷卻至-60X：並經由注射針加入2-苯胺基-7-乙氧基-5-乙基小苯基·ι，8-萘唆_4(lH)_g同(100毫克’ 0.269宅莫耳)於THF (5毫升)之溶液，將混合物授拌 20 1小時，經由注射針加入Mel並使反應溫熱至室溫並攪拌 18小時，加入飽和的Nh4C1水溶液(20毫升)及Et0Ac (2〇毫升）’將有機層分離，經由MgS〇4乾燥並在真空濃縮，使用7··3至100:0EtOAc:Hex經由矽膠層析法純化殘留物，得到下列3種產物： 109 200538124 實例27 · (35毫克，32%)，實例28 : (11毫克，ι〇%)，實例29: (16毫克，14%) 實例30 : 5 10 15 2-苯胺基甲基小苯基从萘咬部阶酮

▲士在2·苯胺基·7養6备卜苯基+8-萘唆·4(1Η)_酮(100 ，克，〇·273毫莫耳)於THF(5毫升）中加人pd(pph3)4(i3 笔克’請1冑莫耳)及曱基氣化鋅(2莫耳濃度，0.819毫升1.64耄莫耳)並將反應在75它加熱18小時，然後使反應冷卻至室溫並倒入EDTA在水中的溶液(2.5克/2〇毫升) 並用Ε^Ο萃取，將有機層用鹽水清洗並在真空濃縮，將殘留物溶解在MeOH並過濾，將過濾、液在真空濃縮後得到2-苯胺基-6_氟-7-甲基-1-苯基巧，8_萘咬_4(ih)_酮(83.0 毫克，89%) : LCMS RT: 2·43 分鐘，MH+: 346.4。實例31 : (2Ε)_3-(7-苯胺基-2-曱基_5_酮基_8_笨基-5,8-二氳-1，8-萘咬-3-基)-2_丙烯酸曱酯

110 200538124 在2-苯胺基-6-溴_7-甲基小苯基-1，8_萘啶-4(1H)_酮(41 毫克，0.1毫莫耳)於DMF(2.0毫升）中依序加入Pd(OAc)2 (0.70毫克，〇·〇〇3毫莫耳）、ph3p (5.2毫克，0.02毫莫耳）、 TEA(0.03毫升)及丙烯酸甲酯（17.2毫克，0.2毫莫耳），將 5在密封管内的懸浮液在120°C加熱64小時，將在真空濃縮後所得的殘留物用水清洗並用EtOAc萃取，將有機層經由MgS04乾燥並在真空濃縮經由製備性HPLC純化後得到(2E)-3-(7-苯胺基-2-甲基-5-酮基_8_苯基_5,8_二氫_1，8_ 萘啶-3-基)_2_丙烯酸甲酯（1 〇·〇毫克，24%): LCMS RT: 2.61 10 分鐘，MH+: 412.3, Rf=0.26 (1:1 EtOAc:Hex)。實例32 : (2E)-3-(7-苯胺基-2-曱基-5_酮基-8-苯基_5,8_二氳-1，8-萘啶-3-基)-2-丙烯酸

在2-苯胺基_6-[(Ε)·3-甲氧基-3-酮基_1_丙烯基]-7-甲基小苯基-1，8-萘°定-4(111)-酮（10毫克，〇.〇25毫莫耳)於 20 CH3CN(2.0毫升)之懸浮液中加入1當量濃度NaOH(2.0

毫升），將懸浮液在室溫攪拌18小時，將混合物用水(1〇毫升)稀釋並用EtOAc萃取，將有機層經由MgS04乾燥並在真空濃縮，得到(2E)-3-(7_苯胺基-2-甲基-5-酮基-8-苯基 -5,8-二虱-1，8-萘咬-3-基)-2-丙埽酸(6.2 毫克，63%): LCMS 111 200538124 RT: 2.37 分鐘，MH+: 398.3, Rf=0.51 (EtOAc)。實例33 : H7-苯胺基-2-曱基_5_酮基_8_苯基_5,8--3-基)丙酸 5

10 15 在2_本胺基_6_[(e)-3_經基-3_酮基小丙烯基]-7_甲基 -1-苯基-1，8-萘啶_4(ιΗ)-酮(4〇·〇毫克，〇」⑻毫莫耳)於 MeOH(2.0^升)之擾拌懸浮液中，在氬氣壓下加入 (5·3毫克，1〇重量％以碳為基準），隨後單份加入甲酸銨 (19.0耄克，〇·3〇毫莫耳），將混合物在迴流加熱2小時，冷卻並過濾，將過濾液用水(1〇毫升)稀釋並用Et〇Ac萃取，將有機層經由MgS04乾燥並在真空濃縮，將殘留物用水清洗並在真空濃縮，得到3_(7_苯胺基-2_曱基酮基 -8-苯基-5,8-二氫]，8-萘啶冬基)丙酸(34.5毫克，86%): LCMS RT: 2.31 分鐘，MH+: 400.4, R产〇·61 (4:1 20 EtOAc:MeOH)。實例34 : 2-苯胺基-6,7-二曱基-μ苯基_ι，8-萘啶-4(m)-酮 112 200538124

實例35 : 2-苯胺基-7-乙基-1_(3_甲基苯基)β4,8-萘啶4(1H)__

將2-苯胺基-6-溴-7-甲基-1-苯基-L8•萘啶_4(ih)-_ (203耄克，〇·5毫莫耳)於THF(1〇毫升)之懸浮液在氩氣壓下冷卻至-78C，加入n-BuLi在己烷之溶液(ΐ·〇毫升， 1·6毫莫耳，1·6莫耳濃度)並將懸浮液在〇〇c攪拌1〇分鐘 15直到變成澄清溶液，加入過量的Mel (0.2毫升，3.2毫莫耳）’將反應再攪拌10分鐘，將反應用飽和的NH4C1水溶液(2.0毫升)及水(1〇毫升)淬火並將混合物用Et〇Ac萃取，將有機層經由MgS04乾燥並在真空濃縮，將殘留物經由製備性HPLC純化，得到2-苯胺基-6,7-二甲基-1-苯 20 基-1，8_萘唆-4(1H)-酮(55 毫克，32%) ·· LCMS RT: 2.33 分鐘，MH+·· 342.4, Rf=0.39 (EtOAc)，也得到 2·苯胺基-7-乙基-1-(3-甲基苯基)-1，8-萘唆-4(1H)·酮副產物：LCMSRT: 2.54 分鐘，MH+: 356.3, Rf=0.40 (EtOAc)，其他親電體例如醛類、二氧化碳、二硫化物、三氟醋酸鹽、醢基氯及其 113 200538124 他烧基_化物也可用於淬火產生的芳基鐘。實例36 : 7-苯胺基-4-氯-3-氟-5-酮基-8-苯基-5,8-二氳-1，8-萘啶 -2-羧酸乙酯 5

10 15 將7-苯胺基-3-氟-5-酮基_8_苯基-5,8-二氳-1，8-萘啶-2-羧酸乙酯(40.0毫克，〇·〇99毫莫耳)於無水THF (1〇毫升) 之懸浮液在氬氣壓下冷卻至-78°C，然後在懸浮液中加入 LiHMDS (5毫升，5毫莫耳），將懸浮液在0°c撥摔2小時後冷卻至-78°C並加入CC12FCC1F2 (94毫克，0.5亳莫耳），將反應在0°C再攪拌1小時後用飽和的NH4C1水溶液(2.0 毫升)及水(10毫升)淬火並用EtOAc萃取，將有機層經由 Mg S 〇4乾燥並在真空濃縮，將殘留物經由製備性HPLC純化，得到7-苯胺基冰氣-3-氟_5·酮基-8-苯基-5,8-二氫-i，8_ 萘啶-2_羧酸乙酯（13·2毫克，31%):LCMSRT: 2.80分鐘， MH+: 437.1，Rf=0.78 (EtOAc)。實例37 : 7-苯胺基-4-氯-3-氟·Ν，Ν-二異丙基_5_酮基-8-苯基-5,8-二氫·1，8-萘啶-2·醯胺 114 200538124

Cl〇

f、JL I 經由將n-BuLi(〇.31亳升，

CC12FCC1F2 (94 $克，G·5亳莫耳），將反應在G〇c再授拌1 小時後用飽和的NH4C1水溶液(2·〇毫升)及水(1〇毫升)淬火，將水溶液用EtOAc萃取並將有機層經由MgS〇4乾燥並在真空濃縮，將殘留物經由製備性HPLC純化，得到 15 7_苯胺基_4_氯-3_氟-N，N_二異丙基-5-酮基-8-苯基-5,8、二 I 氫萘啶j醯胺(20毫克，41%):LCMSRT·· 3.02分鐘， MH+: 493.3, R产0.78 (EtOAc)。實例38 : 2-[(4_甲基苄基)胺基]_1_[3-(三氟甲基)苯基萘咬 20 -4(1Η)-酮

115 200538124 ίο 15 將在密封管内之2_胺基小[3-(三氟甲基)苯基]-1，8-萘咬_4(1H),(50 毫克，〇·16 毫莫耳）、Cs2CO3(160 毫克，〇·49毫莫耳)及4-甲基+基漠(35毫克，〇·25毫莫耳)於THF (3耄升)之混合物在8〇°C加熱16小時，使反應冷卻至室溫並用水(3毫升)淬火，將混合物用ch2C12(3X)萃取，將合併的有機萃取液經由NaAO4乾燥並在真空濃縮，將殘留物經由製備性 HPLC 純化(YMC-Pack Pro C18 Column，150 χ20毫米内徑；第一次流洗·· 2〇-80%CH3CN於水中，11 分鐘；第二次流洗·· 50-90%MeOH於水中，20分鐘），得到2-[(4-甲基苄基)胺基氟甲基)苯基]_M_萘啶 -4(1H)-酮(2.2 毫克，3%) : LCMS RT: 2.75 分鐘，MH+: 410.2 〇提供下列特定實例用於說明與本文揭示的式⑴相關之發明’但是其不能以任何方法作為本發明範圍之限制。中間體BA : 2,4-二氯-6-甲基-於驗酸

20 將商業化供應(Maybridge)的2,4-二氯-6-甲基吡咬_3-羧酸乙酯（1.0克，4.3毫莫耳)及NaOH (342毫克，8.6毫莫耳)在水(1·7毫升)及MeOH (1.5毫升)之溶液在8〇ΐ加熱4小時，將混合物用50%H2S〇4酸化後過濾，收集固體 116 200538124 並用冷水/月洗，乾燥後得到2,4_二氯_6_甲基_菸鹼酸(582 毫克，66%) · LCMS RT: 0.70 分鐘，臟+:20&：2。中間體BB: 3,3_—氯小(2,4_二氯_6_甲基各吡啶基)_2_丙烯小酮 5 〜

將2,4-二氯-6-甲基-菸鹼酸(8·7克，43 〇毫莫耳)與 SOC12 (31耄升)混合，將所得的混合物在8〇它加熱2小時 ίο並在真空乘縮，仔到醢基氯之黃色油，將油溶解在ch2ci2 (10毫升)並將此溶液添加至AICI3 (21.3克，160.0毫莫耳) 在CH2C12(50毫升)在〇°c之攪拌懸浮液，在〇〇c經2小時後，將偏氯乙烯(2· 16毫升，80.0毫莫耳)加入上述懸浮液，使所付的混合物溫熱至室溫並擾拌過夜，將反應混合物倒 is入碎冰中並將所得的混合物用ch2ci2萃取，將合併的有機層冷卻至0°C並加入ΤΕΑ(14·9毫升），攪拌1小時後，將有機層用10%HC1水溶液(100毫升）、水(2〇〇毫升）、鹽水(100毫升)清洗，並經由Na2S04乾燥，在真空將溶劑去除’並用15%在己烧中的EtOAc作為流洗液使殘留物通 20過矽膠而純化，得到3,3-二氯-l-(2,4-二氯-6-甲基-3-吡啶基)-2-丙烯小酮(5·2 克，46%):LCMSRT: 3.13 分鐘，MH+: 284.6，或者是可以使用草醯氯及催化量之DMF製備醯基氯。中間體BC : 117 200538124 3,3_ —笨胺基-l-(2,4-二氯-6-甲基-3-吡啶基)_2·丙烯q

將3,3~二氯-1-(2,4-二氯-6-甲基-3-吼啶基)_2·丙烯 G.2克’ 18.0毫莫耳)在L4-二啤烷(25毫升)之溶液冷卻至〇C並逐滴加入苯胺(5J毫升，55 〇亳莫耳)及τεα(7 7毫升，55.0毫莫耳），將反應混合物在〇它攪拌〗小時並在室溫攪拌2小時，在真空將溶劑去除，並用Et〇Ac:Hex 〇 :5) 作為流洗液使殘留物通過石夕膠而純化，得到3,3_二苯胺基 -1-(2,4_二氯-6-曱基-3-吼咬基)-2丙稀-ΐ-g同(7j[克，99 %) : LCMS RT: 3.06 分鐘，MH+: 398·7。中間體 ΒΑ1、ΒΒ1、BC1、ΒΑ2、ΒΒ2、BC2 可在相同於上述用於ΒΑ、ΒΒ及BC之方法從適當的已知起始菸驗酸被(五wr. /· (9rg. CTzem. 2001，1371)。中間體BA1 : 4,6-二氣菸鹼酸

中間體BB1 : 118 200538124 3,3-二氣_1-(4,6-二氯-3-11比°定基)-2-丙烯-1-嗣 ci

ci 中間體BC1 : 3,3-二苯胺基-1-(4,6-二氣-3-11比17定基)-2-丙烯-1-@同

中間體B A2 : 4,5-二氯於驗酸 ci ο

3,3-二氣-1 -(4,5-二氣比α定基)-2 -丙稀* -1 -酉同 ci o ci

中間體BC2 : 3,3-二苯胺基-1-(4,5-二氣-3-0比唆基)-2-丙稀-1-嗣 119 200538124

實例39 : 2-本胺基-5-氯-7-甲基小苯基-i，6-萘咬酮

10 將3,3_二苯胺基-^卩+二氯-心曱基-^吡啶基卜孓丙烯 •/’（100亳克，0.25毫莫耳)及t_Bu〇K(42毫克，〇 38毫莫耳)在無水二嘮烷(4毫升)之混合物在8〇乞加熱4小時，在真空將溶縣除並將殘留物轉在⑽Ae，將溶液用水及鹽水清洗，經由MgS〇4乾燥並在真空濃縮，使用1:1 5 =〇AC:Hex將殘留物經由矽膠快速層析法純化，得到2_ _ 笨胺基氯-7_曱基苯基-M-萘唆-4(1H)-酮(13毫克，14 %) : L，RT: 2·47 分鐘，MH+: 362 及 2_苯胺基_5養：甲基-1-苯基-1，6-萘咬-4(1H)-酮(68 毫克，75%): LCMS RT: 20 / 4刀鐘MH 362 3 ’或者是還化作用也可經由使用驗歹J如NaH及其他非質子溶劑例如THF及dmf完成。實例40及41可以用相同於上述實例39之方法。實例40 : 2-苯胺基-7-氯-1-苯基_1，6_萘啶_4(1H)_酮 120 200538124 ο

實例41 : 5 2·苯胺基-8-氯_1_苯基_1，6-萘u^_4(ih)·酮

〇

10 實例42 : 2·本胺基_5,7-二甲基_1_苯基-1，心萘唆4(lH)__

15 I 在2-苯胺基-5-氯-7-甲基-1-苯基^，心萘啶-4(ih)-酮(80 毫克，0.22毫莫耳)於THF (3毫升)之溶液中，在室溫加入 Ni(dPPP)Cl2 (24毫克，〇·044毫莫耳），攪拌數分鐘後加入 MeMgBr (3莫耳濃度，〇·59毫升，176毫莫耳)並將混合 2〇物攪拌24小時，將混合物用丨當量濃度Ηα淬火並用 EtOAc =取，將有機層用鹽水清洗，經由MgS〇4乾燥並在真空濃縮，經由製備性HPLC純化(i 0% Ch3CN在含〇·! %TFA之水中至95%CH3CN在水中，1〇毫升/分鐘，ι〇分鐘)純化，得到2_笨胺基_5,7_二甲基苯基·W-蒸啶 121 200538124 4(1H)-酮(31 毫克，40%) : LCMS RT: 1·51 分鐘，MH+: 342.4。實例43 : 2-苯胺基-5_(二甲胺基)-7_甲基-1-苯基蒸咬 5 ·4(1 Η)，

10 將苯胺基_5_氯-7-曱基小苯基_ι，6-萘啶_4(ιη)_酮(80 毫克，0.22宅莫耳)及二曱胺(3莫耳濃度於THF，〇.73毫升，2.2〇 t莫耳)在二今烧(3毫升)之混合物在8〇c>c加熱 24小B^r ’使反應混合物冷卻，在真空濃縮，用水稀釋並將所得的混合物用Et〇Ae萃取，將合㈣錢萃取液用 Μ鹽水清洗，經由Na2S〇4乾燥，在真空濃縮後得到2苯胺鲁基一甲胺基>7·曱基_1_苯基-1，6-萘咬·4(ιη)-嗣(74毫克，91%) : LCMS RT: 1.86 分鐘，ΜΗ+: 371 3。實例44 :

[(2-苯胺基_7_甲基冰酮基+笨基_Μ_二氮-^-茶啶 20 基)硫基]醋酸乙酯 122 200538124 ⑽ot苯，基j氯甲基小苯基編1，6’萘°定_4(1Η)_酮

ίο 15 L^s”· ί毫莫惟職(1〇毫升)之溶液中加入 η酉曰(〇 12毫升’u〇毫莫耳)及τεα(〇·23毫 L 5先莫耳）’將反應在迴流加熱24小時，使反應混合物冷卻，在真空濃縮，財稀釋细EtOAe萃取，將合併的有機萃取液用水、鹽水清洗，經由Na2S〇4乾燥，在真空將/谷劑去除，將殘留物經由逆相製備性Hplc (10 %CH3CN在含0.1%TFA之水中至95%CH3CN在水中， 10毫升/分鐘’ 1〇分鐘)純化後，得到[(2-苯胺基-7-甲基-4-酮基-1-苯基-1,4-二氫-1，6-萘淀-5-基)硫基]醋酸乙酯（120 毫克，49%) ·· LCMS RT: 3.07 分鐘，MH+·· 446.2。實例45 ·· [(2-苯胺基甲基冰酮基-1-苯基-1,4-二氫-1，6-萘淀 -5-基)硫基]醋酸

將NaOH水溶液(2當量濃度，1毫升)添加至[(2-苯胺基-7-甲基冰酮基-1-苯基_1，4_二氫-1，6-萘啶-5-基)硫基]醋 123 20 200538124 酸乙酯（100毫克，0.23毫莫耳)於EtOH(80毫升)在室溫之攪拌溶液中，將混合物攪拌4小時並在真空濃縮，將反應混合物用1當量濃度HC1酸化並用CI^Cl2萃取，將有機層經由MgS〇4乾燥並在真空濃縮，將殘留物經由逆相 5製備性HPLC (10%CH3CN在含〇· 1 %TFA之水中至95% CHfN在水中，1〇毫升/分鐘，10分鐘)純化後，得到苯胺基_7_甲基-4-酮基-1-苯基_1，4_二氫_1，6_萘啶—5-基)硫基]醋酸(56 毫克，60%) : LCMS RT: 2.61 分鐘，MH+: 418.2 〇 10 實例46 : N-(2-苯胺基-7-曱基-4-酮基小苯基-i，4-二氫_i，6_萘唆 -5-基)甘胺酸乙酯

在2_苯胺基-5_氯-7-甲基_1_苯基-1，6-萘咬_4(1H)__(80 2〇毫克，0.22毫莫耳)於Et0H(8毫升)之溶液中加入2_甘胺酸乙酯鹽酸鹽(46毫克，〇·44毫莫耳)及ΤΕΑ(0·23毫升， 1·65毫莫耳），將反應在迴流加熱3天，使反應混合物冷卻，在真空濃縮，用水稀釋並用Et〇Ac萃取，將合併的有機萃取液用水、鹽水清洗，經由Na2s〇4乾燥，在真空 124 200538124 將溶劑去除，將殘留物經由逆相製備性HPLC (10% CH3CN在含0.1%TFA之水中至95%CH3CN在水中，10 毫升/分鐘，10分鐘)純化後，得到N-(2-苯胺基_7_甲基-4-酮基-1-苯基-1，4-二氫-1，6-萘唆-5-基)甘胺酸乙酯(43毫 5 克，46%) : LCMS RT: 2·16 分鐘，MH+: 429.3。實例47 : 2-[(2-苯胺基-7-曱基_4_酮基-1-苯基-1,4-二氫-1，6-萘啶 -5-基)硫基]環丙基乙酿胺

在[Ο苯胺基-7-曱基-4_酮基-1_苯基_1，4_二氫_1，6_萘啶 _5_基)硫基]醋酸(20毫克，〇·〇5毫莫耳）、EDCI (18毫克，〇·1〇宅莫耳)、ΗΟΒΤ (13毫克，0.10毫莫耳)及環丙胺(0.004 毫升，0.06毫莫耳)於CH2C12 (5毫升)之混合物中加入TEA (0·02毫升，〇·14毫莫耳），將反應溶液在室溫攪拌24小 20時後將混合物用CH2C12稀釋，用0.5當量濃度HC1、飽和的NaHC03水溶液、鹽水清洗並經由Na2S04乾燥，在真空將溶劑去除，將殘留物經由逆相製備性HPLC (10% CH3CN在含(U%TFA之水中至95%CH3CN在水中，1〇毫升/分鐘，10分鐘)純化後，得到2-[(2-苯胺基-7-曱基Μ α 200538124 酮基-1-苯基_1，4_二氫_1，6_萘啶_5_基)硫基]環丙基乙醯胺(13 毫克，59%) : LCMS RT: 2·55 分鐘，MH+: 457.1。實例48 : 2-苯胺基-7-甲基小苯基-5-(2,2,2_三氟乙氧基)-l，6-萘 5 咬-4(1Η)-酮

將二鼠乙醇(0.08 ^:升’ 1·1宅莫耳)添加至Najj (60% 油懸浮液，44毫克，1·1毫莫耳)在DMS〇(4毫升)在〇〇c 之懸浮液，並將混合物在60°C加熱1小時，使混合物冷 I5卻至室溫並加入2-苯胺基-5-氯-7-甲基小苯基萘π定 .-4(1Η)-酮(200毫克，〇·55毫莫耳)在DMSO(2毫升)之溶液，將所得的混合物在5(TC攪拌16小時，使反應混合物冷卻’倒入冰水中並用CH2C12萃取，將有機層用鹽水清洗，經由MgS〇4乾燥並在真空濃縮，將殘留物經由Bi〇tage 20矽膠層析法(2:1 EtOAc:Hex)純化，得到2-苯胺基-7-甲基 -1-苯基_5_(2,2,2-三氟乙氧基)_1，6_萘啶_4(1H)-酮(159毫克，68%) : LCMS RT: 2.65 分鐘，MH+: 426.4，此轉化可使用其他非質子溶劑例如DMF、THF及二$烷在合適這些溶劑之溫度下完成，商業化供應的醇鹽也可在無驗存在 126 200538124 下使用。實例49 ·· 2-苯胺基_7_甲基·4_酮基-1-苯基-1,4-二氫_1,6-萘咬-5· 羧酸 τ

1〇將2_苯胺基_5·氯-7-甲基-1-苯基-1,6-萘啶-4(1Η)-酮 (1·〇克，2.8 毫莫耳)、DPPP (64 毫克，〇 15 毫莫耳)、pd(〇Ac)2 (31毫克’ 0.14毫莫耳）、Cs2C03 (580毫克，4·20毫莫耳) 溶解在Et0H (1〇毫升)及DMF (1〇毫升），將填入C〇之氣球連接至燒瓶並將溶液激烈攪拌，將燒瓶用C〇沖提5分 15鐘後加熱至70°C，經4小時後使混合物冷卻至室溫並用丨EtOAc稀釋，將混合物用水、鹽水清洗並經由Na2Sa^ 燥’在真空將溶劑蒸發並將殘留物用Et2〇碾製，得到2-苯胺基-7-甲基-4-酮基-1-苯基-i，4-二氫-1,6-萘啶-5-羧酸乙醋(800毫克，71%)，將乙酯溶解在Me〇H(5毫升)及THF 20 (20毫升），在此攪拌溶液中加aK〇h(3當量濃度，10毫

升)並將混合物在室溫攪拌6小時後用扮20萃取，將水層用2當量濃度HC1酸化至PH=1且產物從溶液結晶，將固體過濾並乾燥，得到2-苯胺基-7-甲基-4-酮基-1-苯基_1，4_ 二氫-1，6-萘啶-5-羧酸之白色固體(683毫克，92%):LCMS 127 200538124 RT·· 1.75 分鐘，MH+·· 372.9。實例50 : 2-苯胺基-N-曱氧基-N，7-二曱基冰g同基小苯基」,4· 氫·1，6-萘咬-5-醯胺

5 10 15 20 在2-苯胺基-7_甲基_4_酮基小苯基二氳巧，6_茶啶 -5-羧酸(80毫克，0·22毫莫耳）、Ν，〇-二甲基羥基胺鹽酸鹽 (64毫克，0.66毫莫耳）、ΗΟΒΤ (89毫克，〇·66毫莫耳)及 m3CI(126毫克，0.66毫莫耳)溶解在CH2cl2(9毫升），在此溶液中加入TEA (120微升，〇·88毫莫耳），將反應攪拌 1小時後用CHei2稀釋，用〇·5當量濃度HC1、飽和的 NaHC〇3水溶液及鹽水清洗，收集有機層，經由Na2S04 乾燥並在真空濃縮，將所得的固體用Et20碾製並乾燥，得到2-苯胺基_N-曱氧基-Ν，7-二甲基-4-目同基-1-苯基-1，4-二氫-1，6-萘啶·5-醯胺之淡黃色固體(5〇毫克，55%):LCMS RT: 2·08分鐘，MH+: 419·4，此轉化也可經由偶合適當的胺與對應的醯基氯完成。實例51 : 5-乙醯基-2_苯胺基-7_甲基小苯基-1,6-萘啶_4(1Η)__ 128 200538124

尸、2笨胺基况甲氧基^，7_二曱基冰嗣基小笨基^，4一二毫克’G.14毫莫耳)懸浮在THF (5 ^匕〇C之攪拌懸浮液中加入MeMgBr (〇 19毫

ίο

L〇i.5I毫莫耳，3莫耳濃度於剛，將反應在室溫授 1小夺，用飽和的NH4C1水溶液淬*，用Et〇A 淨用鹽水清洗’收集有機層，經由卿〇4乾燥並在真空辰縮’使帛EtOAe作為流洗液將殘留物經由BiGtage石夕膠 f析法純化，得到S乙醯基-2-苯胺基-7-甲基-1-苯基]，萘啶-4(lH)-g同(34 毫克，66%) ·· LCMS RT: 2·2〇分鐘，η+· 370.4。，實例52 : 苯胺基甲基-1-苯基-5-(三氟甲基)-1，6-苯啶 -4(1Η)_ 酮

及實例53 : 7曱基-2-[曱基(笨基)胺基]_；μ苯基_5_(三氟曱基)_ι，6_ 萘咬_4(1Η)-酮 129 200538124 cf3 ο

將氟磺醯基二氟醋酸甲酯(0.78毫升，6·10毫莫耳)及 5 2-苯胺基_5_氯-7-甲基小苯基-1，6-萘咬-4(1Η)__(2·0克， 5.50毫莫耳)在DMF (15毫升)之混合物與碘化銅⑴（1.05 克，5.50毫莫耳)在80°c混合6小時後將混合物過濾並在真空濃縮，將殘留物用CH2C12稀釋，用水及鹽水清洗，並經由MgS04乾燥，在真空將溶劑去除並使用1:1 10 EtOAc:Hex經由Biotage矽膠層析法將殘留物純化，得到 2-苯胺基-7-甲基-1·苯基-5-(三氟曱基)-1，6-萘啶-4(1Η)-酮之淡黃色固體(477毫克，22%) : LCMS RT: 2.68分鐘， ΜΗ+··396·2，也分離出7-甲基_2_[甲基(苯基)胺基]-1-苯基 -5-(三氟甲基)-1，6-萘啶_4(1Η)_酮(270 毫克，12%)·· LCMS 15 RT: 2·32 分鐘，ΜΗ+: 410.4。實例54 : 2-苯胺基-7-曱基小苯基-1，6-萘啶-4(1Η)-酮

20 在含2-苯胺基-5_氯-7-甲基小苯基-1，6-萘啶-4(1Η)_酮 (10毫克，0·03毫莫耳)於EtOAc(2毫升)及EtOH(2毫升） 130 ^ 0 200538124 在室溫的燒瓶中加入一滴TEA及Pd/C (10重量％以活性碳為基準，Degussa型E101，2毫克），將系統用H2沖提並在室溫攪拌過夜，將反應混合物過濾並在真空濃縮，得到2_苯胺基·7-甲基_1_苯基-1，6-萘啶·4(1Η)·酮(8毫克，91 5 %) : LCMS RT: 1.22 分鐘，ΜΗ+: 328·3 〇實例55 : 2-苯胺基-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲基小苯基-1，6-萘啶 -4(1Η)-酮 OMe

15 在8毫升之琥珀色小瓶中加入2-苯胺基-5-氯-7_甲基 -1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮(72毫克，0.20毫莫耳）、4-甲氧基苯基硼酸(36毫克，0.24毫莫耳）、Pd(OAc)2(l毫克， 0.02 毫莫耳）、Ph3P(5 毫克，0.02 毫莫耳）、K2C03 (110 毫克，0.8毫莫耳，2莫耳濃度)及DME (2毫升），將混合物 20在9(TC加熱2天，在反應混合物中加入水並用CH2C12萃取，將有機層經由Na2S04乾燥，殘留物在真空乾燥後用 Et20碾製，得到2-苯胺基-5-(4-甲氧基苯基)-7_曱基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮(54 毫克，63%) : LCMS RT·· 1.92 分鐘，MH+: 434·5 〇 131 200538124 單獨或結合使用上述用於中間體或實例之步驟，使用適當的起始物質製備多種式I化合物及揭示的代表性步驟，這些結果總結在表1A。 5 表 1A :

132 200538124

實例結構 LCMS RT (分鐘） [Μ+Η] 代表性步驟 59 α όΗ 2.18 411.4 中間體Ζ、ΑΑ、 ΑΒ及實例16、 2 60 όΗ 2.02 358.4 中間體Ζ、ΑΑ、 ΑΒ及實例16、 9 61 FfeuO όΗ 2.54 382.3 中間體F、G、 Η、I、J及實例 1 62 Vr^1^ ^ όΗ 2.58 432.4 中間體〇、P、 Q、R及實例4 63 °^όΗ 2.63 296.3 中間體0、P、 Q、R及實例4 133 200538124

實例結構 LCMS RT (分鐘） [Μ+Η] 代表性步驟 64 f F— feuO sj人 όΗ 2.89 426.2 中間體F、G、 Η、I、J及實例 9 65 F F-4—FO ^όΗ 3.00 426.2 中間體中間體 F、G、H、I、J 及實例4 66 ,0FV^0H ηΑΧ〇 u όΗ 3.02 410.4 中間體A、B、 C、D、E及實例5 67 μ〇ΗΗρ λΐΝΰ όΗ 3.00 464.2 中間體F、G、 Η、I、J及實例 4 134 200538124

實例結構 LCMS RT (分鐘） [M+H] 代表性步驟 68 〇 h二十 όΗ 2.98 500.3 中間體F、G、 Η、I、J及實例 4 69 XH0 F xXo I H 2.57 4323 中間體〇、P、 Q、R及實例4 0 70 F F— ：ho"VFf —F 0 2.50 471.1 中間體F、G、 Η、I、J及實例 6、Ί H〇Y^s 丄人 ° όΗ 71 6u) όΗ 2.73 390.4 中間體〇、P、 Q、R及實例4 72 FX)^ όΗ 2.73 408.5 中間體0、P、 Q、R及實例4 135 200538124

實例結構 LCMS [Μ+Η] 代表性 RT (分步驟鐘） 73 〇 3.30 396.4 中間體〇、Ρ、 <SlXANi5 Q、R及實例4 74 0 3.41 370,4 中間體〇、P、广όΗ Q、R及實例5 75 0 3.56 396.5 中間體〇、P、 ΓΥ0^Νΰ °^όΗ Q、R及實例5 76 0 Γ^ι rVS π 3.39 404.4 中間體〇、P、 Q、R及實例5 όΗ 77 0 2.69 370.3 中間體〇、P、 χχχΧο όΗ Q、R及實例5 136 200538124

實例結構 LCMS RT (分鐘） [Μ+Η] 代表性步驟 78 όΗ 2.59 356.3 中間體ο、ρ、 Q、R及實例5 79 0 ^όΗ 2.74 408.4 中間體0、P、 Q、R及實例4 80 <ν 〇 WnjD W όΗ 1.60 394.0 中間體A、B、 C、D、E及實例卜10、11 81 α^χ!ν〇 όΗ 2.88 376.4 中間體s、τ、 U、W及實例15 82 αχάΝΰ όΗ 2.42 348.3 中間體S、T、 U、W及實例15 137 200538124

實例結構 LCMS RT (分鐘） [Μ+Η] 代表性步驟 83 0。 όΗ 1.69 426.2 中間體Ζ、ΑΑ、 ΑΒ及實例16、 2 84 όΗ 3.87 480.4 中間體Α、Β、 C、D、E、AL 及實例4 85 XJyCX" #όΗ 中間體A、B、 C'D'E'AL 及實例4 86 ό 2.43 283.6 中間體S、T、V 及實例15 87 ^0¾ 2.82 620.4 中間體A、B、 C、D、E及實例 2 ' 13 138 200538124

實例結構 LCMS RT (分鐘） [Μ+Η] 代表性步驟 88 Hf!lY〇〇傲 όΗ 1.86 389.1 中間體K、L、 Μ、N、AM，及實例1、13 89 ΗΟγ°〇 όΗ 2.56 372.3 中間體Z、AA、 AB及實例16、 17、7 90 〇V° όΗ 2.41 504.2 中間體A、B、 C、D、E及實例 2、12 91 riA!v〇〇^° όΗ 2.50 518.3 中間體A、B、 C、D、E及實例 2、12 92 όΗ 2.71 566.3 < 中間體A、B、 C、D、E及實例 2、12 139 200538124

實例結構 LCMS RT (分鐘） [Μ+Η] 代表性步驟 93 ° όΗ 2.54 417.4 中間體K、L、 Μ、N，及實例2 94 όΗ 2.27 342.4 中間體S、T、 U、W及實例15 95 όΗ 1.71 426.2 中間體A、B、 C、D、E及實例2 96 r从β ΗΝ」όΗ 1.74 412,1 中間體A、B、 C、D、E及實例2 97 0 όΗ 2.75 411.2 1 中間體A、B、 C、D、E及實例2 140 200538124

實例結構 LCMS RT (分鐘） [Μ+Η] 代表性步驟 98 ° όΗ 2.70 397.2 中間體Α、Β、 C、D、E及實例2 99 k όΗ 2.52 399.4 中間體A、B、 C、D、E及實例2 100 rNj0CiNJ〇 σ° όΗ 2.80 488.6 中間體A、B、 C、D、E及實例2 101 ^ όΗ 2.89 459.7 中間體A、B、 C、D、E及實例2 102 ^ όΗ 2.54 441.6 中間體A、B、 C、D、E及實例2 141 200538124

實例結構 LCMS RT (分鐘） [Μ+Η] 代表性步驟 103 Δ, J〇人N人N人 Η ) Η ό 2.40 383.5 中間體Α、Β、 C、D、E及實例2 104 F F—— 一FO όΗ 2.44 467.5 中間體F、G、 Η、I、J及實例 8 105 F- fej〇 N人M人N人/ όΗ 2.51 480.4 中間體F、G、 Η、I、J及實例 8 106 f F— r^N 乂 HN〇 &ΝΧ) όΗ 1.80 466.4 中間體F、G、 Η、I、J及實例 8 107 2.65 433.4 中間體Α、Β、 C、D、E及實例3 142 200538124

實例結構 LCMS RT (分鐘） [Μ+Η] 代表性步驟 108 Η όΗ 2.60 437.4 中間體Α、Β、 C、D、Ε及實例3 109 Η όΗ 2.71 453.4 中間體Α、Β、 C、D、Ε及實例3 110 Η 1 Η ό 2.53 449.4 中間體Α、Β、 C、D、E及實例3 111 άΝϋιΝΰ Η όΗ 2.65 433.4 中間體A、B、 C、D、E及實例3 112 Vnj6^njO Η όΗ 2.84 461.5 中間體A、B、 C、D、E及實例3 143 200538124

實例結構 LCMS RT (分鐘） [Μ+Η] 代表性步驟 113 Η X Η ό 2.08 387.4 中間體Α、Β、 C、D、E及實例2 114 °^Η όΗ 2.46 433.4 中間體A、B、 C、D、E及實例2 115 όΗ 2.64 451.3 中間體A、B、 C、D、E及實例2 116 多όΗ 2.61 463.4 t間體A、B、 C、D、E及實例2 117 Η X Η ό 2.03 440.4 I 中間體A、B、 C、D、E及實例2 144 200538124

實例結構 LCMS RT (分鐘） [M+H] 代表性步驟 118 όΗ 2.58 372.2 中間體A、B、 C、D、E及實例9 119 γ° όΗ 2.20 454.4 中間體A、B、 C、D、E及實例 2、13 120 。午° όΗ 2.55 496.4 _間體A、B、 C、D、E及實例 2、13 121 2.52 552.2 中間體A、B、 C、D、E及實例 2、12 122 纩όΗ 2.44 516.3 中間體A、B、 C、D、E及實例 2、13 145 200538124

實例結構 LCMS RT (分鐘） [Μ+Η] 代表性步驟 123 〇Η όΗ 2.28 429.3 中間體Α、Β、 C、D、Ε及實例3 124 r:姐 ° όΗ 2.45 431.4 中間體K、L、 M、N、AH及實例2 125 όΗ 2.45 362,3 中間體K、L、 Μ、N及實例9 126 F^u〇 όΗ 2.51 360.3 中間體K、L、 M、N、AH 及實例1 127 όΗ 2.30 346.4 中間體K、L、 M、N、AH及實例1 146 200538124

實例結構 LCMS RT (分鐘） [M+H] 代表性步驟 128 όΗ 2.70 374.4 中間體K、L、 M、N、AH 及實例1 129 όΗ 2.69 438.3 中間體K、L、 M、N及實例 9、14、4 130 fS\j〇 όΗ 2.64 428.3 中間體K、L、 Μ、N及實例 9、14、4 131 όΗ 2.74 468.3 中間體2K、 L、Μ、Ν及實例 9、14、4 147 200538124

實例結構 LCMS RT (分鐘） [Μ+Η] 代表性步驟 132 όΗ 2.77 456.4 中間體K、L、 M、N及實例 9、14、4 133 ΦΗ F 2.37 364.3 中間體S、T、 U、W及實例15 134 όΗ 2.40 362.3 中間體s、T、 V、X及實例15 135 όΗε, 2.46 362.2 中間體S、T、 V、X及實例15 136 ϊ Η i ό 2.28 346.3 中間體S、T、 V、X及實例15 148 200538124

149 200538124

實例結構 LCMS RT (分鐘） [Μ+Η] 代表性步驟 142 όΗ 2.36 358.3 中間體S、T、 V、X及實例15 143 ΦΗ F 2.35 364.3 中間體A、B、 C、D、E及實例1 144 βγχΛνχ) όΗ 2.60 406.3 中間體Y、S、 T、U、w及實例15 145 όΗ 5.35 434.4 中間體Y、S、 T、U、W及實例 15、4 146 F——FO όΗ 3.43 470.3 I 中間體F、G、 H、I、J及實例 6 150 200538124

151 200538124

實例結構 LCMS RT (分鐘） [Μ+Η] 代表性步驟 151 F— —FO όΗ 2.38 455.3 中間體F、G、 Η、I、J及實例 8、7 152 F— 人Ν人Μ όΗ 2.60 499.4 中間體F、G、 Η、I、J及實例 6、7、13 153 F F--FO 人μ人μ 人^ u。όΗ 2.95 547.4 中間體F、G、 Η、I、J及實例 6、7、13 154 F F~j—FO 1 /NY^M人1^人1^人1\1人^ Ah X η ό 2.19 482.3 中間體F、G、 Η、I、J及實例 8、7、13 152 200538124

實例結構 LCMS RT (分鐘） [Μ+Η] 代表性步驟 155 F— H f Ο Η F —FO ίχΧο όΗ 2.07 482.3 中間體F、G、 Η、I、J及實例 8、7、13 156 F F—— (V 1.95 454.3 中間體F、G、 Η、I、J及實例 8、7、13 157 F- Ο Η F Κν〇 όΗ 2.18 524.3 中間體F、G、 Η、I、J及實例 8、7、13 158 F F——FO 2.44 530.3 中間體F、G、 Η、I、J及實例 8、7 ' 13 153 200538124

實例結構 LCMS RT (分鐘） [M+H] 代表性步驟 159 F F——F 0 °Η όΗ 1.99 468.3 中間體F、G、 Η、I、J及實例 8、7、13 160 F F——FO F ° h 5H 2.74 598.3 中間體F、G、 Η、I、J及實例 8、7、13 161 F F--FO χχ\ Λ όΗ 3.15 442.3 中間體F、G、 Η、I、J及實例 6 162 F F—1—FO 人ώΧο όΗ 328 456.2 中間體F、G、 Η、I、J及實例 6 154 200538124

實例結構 LCMS RT (分鐘） [M+H] 代表性步驟 163 F F—[― F 0 H2N r όΗ 2.26 471.3 中間體F、G、 Η、I、J及實例 6、7、13 164 F— ^γ-sA —FO !χΧ〇 όΗ 2.34 485.3 中間體F、G、 Η、I、J及實例 6、7、13 165 2.71 398.4 中間體Ζ、ΑΑ、 ΑΒ及實例16 166 F- 广N』 F ——F 0 jfx jQ \人rsi人μ人/ όΗ 2.88 542.6 中間體F、G、 Η、I、J及實例 8 167 F一- V^n^n 一FO όΗ 2.66 495.6 中間體F、G、 Η、I、J及實例 8 155 200538124

實例結構 LCMS RT (分鐘） [Μ+Η] 代表性步驟 168 F—1—FO Η X Η ό 2.20 441.5 中間體F、G、 Η、I、J及實例 8 169 F F——FO k όΗ 2.76 453.5 中間體F、G、 Η、I、J及實例 8 170 όΗ 3.05 430.3 中間體K、L、 M、N、AI及實例1 171 WNX) όΗ 3.14 428.4 中間體K、L、 M、N、AI及實例1 156 200538124

實例結構 LCMS RT (分鐘） [M+H] 代表性步驟 172 P φΗ F 2,72 477.5 中間體A、B、 C、D、E及實例2 173 F ύ όΗ 2.72 495.5 中間體F、G、 Η、I、J及實例 8 174 F 。、j^xV j〇 0 όΗ 2.72 495.6 中間體F、G、 Η、I、J及實例 8 175 F F~|—FO xW j〇 °^H όΗ 2.77 487.5 中間體F、G、 Η、I、J及實例 8 157 200538124

158 200538124

實例結構 LCMS RT (分鐘） [M+H] 代表性步驟 181 Η〇γ^ΑΝ^Ρ F 2.19 408.2 中間體A、B、 C、D、E及實例 17、7 182 F F——FO ° 0H 2.39 425.4 中間體F、G、 Η、I、J及實例 17、18 183 ° φΗ F 2.18 407.4 中間體A、B、 C、D、E及實例 17、18 184 F r6H 2.88 424.4 中間體F、G、 H、I、J及實例 17、7、19、20 159 200538124

實例結構 LCMS RT (分鐘） [M+H] 代表性步驟 185 1 。\。。 όΗ 2.27 402.2 中間體Z、AA、 AB及實例16、 9 186 X。 όΗ 2.41 408.3 中間體Z、AA、 AB及實例16、 9 187 F 2.50 426.3 中間體Z、AA、 F+F AB及實例16、 ? 1 9 όΗ 188 ^^0 0 1 II 2.43 386.1 中間體Z、AA、 AB及實例16、 9 6H 160 200538124

實例結構 LCMS RT (分鐘） [M+H] 代表性步驟 189 F F~|—FO 6H 2.66 456.4 中間體F、G、 Η、I、J及實例 9 190 F— FY^o^r F —FO »Νΰ όΗ 2.88 462.5 中間體F、G、 Η、I、J及實例 9 191 F— f xT° ^ —FO όΗ 2.98 452.4 中間體F、G、 Η、I、J及實例 9 192 F— fV°^ —FO λΐΝΰ όΗ 3.12 480.3 中間體F、G、 Η、I、J及實例 9 161 200538124

實例結構 LCMS RT (分鐘） [M+H] 代表性步驟 193 F A赢Λ όΗ 3.10 440.1 中間體F、G、 Η、I、J及實例 9 194 1。 όΗ 2.51 398.1 中間體Z、AA、 AB及實例16、 9 195 F F—(—FO χχ\ jQ π όΗ 2.99 505.4 中間體F、G、 Η、I、J及實例 8 196 F F—[~F 0 ^ 0H 3.05 513.5 中間體F、G、 Η、I、J及實例 8 162 200538124

實例結構 LCMS RT (分鐘） [M+H] 代表性步驟 197 F——FO Η ϊ Η ό 2.47 455.4 中間體F、G、 Η、I、J及實例 8 198 ° 0L： 2.57 453.4 中間體K、L、 Μ、风及實例2 199 〇^xAnx>f 芩φΗ F 2.70 440.2 中間體K、L、 M、N2及實例 17 200 ° όΗ F 2.19 411.3 中間體K、L、 m、n2及實例 17、18 201 ρχχ\ J〇"F 0 φΗ F 2.48 453.4 中間體K、L、 M、N2及實例2 163 200538124

實例結構 LCMS RT (分鐘） [Μ+Η] 代表性步驟 202 ^0L； 2.76 440.2 中間體K、L、 Μ、N!及實例 17 203 ^ ώ： 2·76 481.5 中間體K、L、 Μ、％及實例2 204 v^lXANxyF ^ ΦΗ F 2.69 481.5 中間體K、L、 M、N2及實例2 205 Η2ΝγζΧΧΝ-ώ 2.23 411.3 中間體K、L、 Μ、N,及實例 17、18 206 rxx!u ° όΗ 2.27 383.4 中間體K、L、 AC、AG及實例 2 164 200538124

165 200538124

實例結構 LCMS RT (分鐘） [M+H] 代表性步驟 211 F- Η fexx ώ； 2.54 491.4 中間體F、G、 Η、I、J及實例 8 212 F F—— V^n^n V An^f ΦΗ F 2.93 531.4 中間體F、G、 Η、I、J及實例 8 213 F— H —FO ΦΗ F 2.47 491.4 中間體F、G、 Η、I、J及實例 8 214 F 人 ΦΗ F 3.02 476.3 中間體F、G、 Η、I、J及實例 9 166 200538124

實例結構 LCMS RT (分鐘） [M+H] 代表性步驟 215 F——FO ΦΗ F 2.75 492.3 中間體F、G、 Η、I、J及實例 9 216 F F—j—FO λΑΧλ d； 3.14 476.2 中間體F、G、 Η、I、J及實例 9 217 F F—(—FO 0L； 2.83 492.3 中間體F、G、 Η、I、J及實例 9 218 rx4人 0〇人H 2.15 349.1 中間體K、L、 M、N3及實例2 219 όΗ 2.01 362.3 中間體K、L、 M、N及實例 17、25 167 200538124

實例結構 LCMS RT (分鐘） [M+H] 代表性步驟 220 Η όΗ F 2.87 505.4 中間體AH、 K、L、Μ、N2 221 F 2.90 396.3 中間體AH、 K、L、M、N 及實例1 222 fw-n-j9 FxV F 3.23 424.3 中間體AH、 K、L、M、N 及實例1 223 ΦΗ F 2.67 396.3 中間體AH、 K、L、Μ、N2 及實例1 168 200538124

實例結構 LCMS RT (分鐘） [Μ+Η] 代表性步驟 224 F^\j〇rF ΦΗ F 3.02 424.4 中間體AH、 K、L、Μ、N2 及實例、1 225 Ο Η JL Η ό 2.12 401.3 中間體A、B、 C、D、E及實例3、7 226 Ύ° ο j〇 Γ^ΝΤ%人Μ人Μ人/ ° όΗ 2.45 459.4 中間體K、L、 M、N、AI及實例2 227 ^ όΗ 2.69 487.5 中間體K、L、 M、N、AI及實例2 228 Η 1 Η ό 2.37 447.4 中間體K、L、 Μ、N、AI及實例2 169 200538124

實例結構 LCMS RT (分鐘） [Μ+Η] 代表性步驟 229 Y 0 FtXIX5 όΗ 2.60 374.3 中間體K、L、 M、N、AI及實例1 230 ΗΟγ1 0 fxxVjd όΗ 2.78 390.1 中間體K、L、 M、N、AM 及實例1 231 Η X Η ό 2.09 421.2 中間體A、B、 C、D、E及實例22 232 少όΗ 2.44 483.2 中間體A、B、 C、D、E及實例22 233 bH (V 2.51 497.2 中間體A、B、 C、D、E及實例22 170 200538124

實例結構 LCMS RT (分鐘） [Μ+Η] 代表性步驟 234 H I Η ό 2.44 383.2 中間體Α、Β、 C、D、E及實例3 235 'όΗ 2.84 428.4 中間體A、B、 C、D、E及實例17 236 °ι όΗ 2.77 400.3 中間體A、B、 C、D、E及實例17 237 hoyV〇-n-〇 ° ύΗ 2.30 372.2 中間體A、B、 C、D、E及實例 17、7 238 。όΗ 2.50 427.4 1 中間體A、B、 C、D、E及實例 17、7、13 171 200538124

實例結構 LCMS RT (分鐘） [M+H] 代表性步驟 239 ° όΗ 2.18 441.5 中間體A、B、 C、D、E及實例 17、7 ' 13 240 ^Νγ00^Ν-θ r0H 2.44 399.4 中間體A、B、 C、D、E及實例 17、7、13 241 。όΗ 2.66 455.5 中間體A、B、 C、D、E及實例 17、7、13 242 VyW^n^〇 ° όΗ 2.79 427.3 中間體A、B、 C、D、E及實例 17、7、13 243 ”όΗ 2,58 411.3 1 中間體A、B、 C、D、E及實例 17、7、13 172 200538124

實例結構 LCMS RT (分鐘） [Μ+Η] 代表性步驟 244 Ογ^νΟ-Ν^Ο ° όΗ 2.58 457.3 中間體Α、Β、 C、D、E及實例 17、7、13 245 U。όΗ 2.80 447.5 中間體A、B、 C、D、E及實例 17、7、13 246 ar όΗ 2.97 481.8 中間體A、B、 C、D、E及實例 17、7、13 247 Υ。ό 3.30 481.3 中間體A、B、 C、D、E及實例 17、7、13 248 c”。0Η 3.05 481.7 1 中間體A、B、 C、D、E及實例 17、7、13 173 200538124

實例結構 LCMS RT (分鐘） [Μ+Η] 代表性步驟 249 ° όΗ 1.99 371,4 中間體Α、Β、 C、D、E及實例 17、18 250 ° όΗ 2.82 384.4 中間體A、B、 C、D、E及實例 17、7、19、 20 251 1 όΗ 2.94 398.4 中間體A、B、 C、D、E及實例 17、7、19、 20 252 〇r0iNj〇 \όΗ 3.22 426.4 中間體A、B、 C、D、E及實例 17、7、19、 20 253 V όΗ 3.05 412.4 1 中間體A、B、 C、D、E及實例 17、7、19、 20 174 200538124

實例結構 LCMS RT (分鐘） [Μ+Η] 代表性步驟 254 ° όΗ 3.10 424.4 中間體Α、Β、 C、D、E及實例 17、7、19、 20 255 ° όΗ 3.19 438.4 中間體A、B、 C、D、E及實例 17、7、19、 20 256 ^/χ!ιΝΰ O JL Η ό 2.96 432,4 中間體A、B、 C、D、E及實例 17、7、19、 20 257 ci^〇v6Cm3 Ο 1 Η ό 3.16 466.4 中間體A、B、 C、D、E及實例 17、7、19、 20 258 Α όΗ 2.80 398.5 中間體A、B、 C、D、E及實例 17、7、19、 20 175 200538124

實例結構 LCMS RT (分鐘） [Μ+Η] 代表性步驟 259 Ο 1 Η ό 2.95 412.5 中間體Α、Β、 C、D、E及實例 17、7、19、 20 260 Ο 1 Η ό 2.80 438.6 中間體A、B、 C、D、E及實例 17、7、19、 20 261 ^όΗ 3.06 450.3 中間體A、B、 C、D、E及實例 17、7、19、 20 262 S X Η ό 3.05 450.4 中間體A、B、 C、D、E及實例 17、7、19、 20 263 η〇υ〇0^·Ό ° όΗ 1.94 376.2 中間體K、L、 Μ、N及實例 17、7 176 200538124

實例結構 LCMS RT (分鐘） [Μ+Η] 代表性步驟 264 ° όΗ 2.44 374.4 中間體K、L、 Μ、N及實例 17、7、19、20 265 ^όΗ 2.59 388.3 中間體K、L、 Μ、N及實例 17、7、19、20 266 ° όΗ 2.68 442.4 中間體K、L、 Μ、N及實例 17、7、19、20 267 ° όΗ 2.97 470.5 中間體K、L、 Μ、N及實例 17、7、19、20 268 -〇ΧΧ^Νΰ όΗ 2.53 376.3 中間體K、L、 VI、N及實例9 177 200538124

實例結構 LCMS RT (分鐘） [Μ+Η] 代表性步驟 269 Η \ Η ό 2.28 405.4 中間體K、L、 Μ、N及實例2 270 όΗ 2.35 406.2 中間體K、L、 M、N及實例9 271 όΗ 2.70 390.2 中間體K、L、 Μ、N及實例9 272 η2νυ$ΧνΌ r6H 2.20 417.3 中間體K、L、 M、N、AI及實例 17、18 273 0Η όΗ 2.38 386.3 I 中間體A、B、 C、D、E及實例 17、7、19、 20、25 178 200538124

實例結構 LCMS RT (分鐘） [Μ+Η] 代表性步驟 274 0Η όΗ 2.63 440.3 中間體Α、Β、 C、D、E及實例 17、7、19、 20、25 275 "ΌγόΧο 0Η όΗ 2.83 468.3 中間體A、B、 C、D、E及實例 17、7、19、 20、25 276 cf3 ο ° όΗ 2.79 479.3 中間體F、G、 Η、I、J及實例 8 277 j&VjG ° ώΗ 2.58 451.2 中間體F、G、 Η、I、J及實例 278 ；>Λ〇η ίχάΝΰ όΗ 2.58 356.4 中間體Y、S、 r、u、W及實例 15 、 34 179 200538124

實例結構 LCMS RT (分鐘） [Μ+Η] 代表性步驟 279 όΗ 2.79 404.4 中間體Y、S、 T、U、W及實例 15、4 280 όΗ 2.93 422.4 中間體Y、S、 T、U、W及實例 15、4 281 ^C〇c!inj〇 0 丄 Η fF\^〇h ύ 2.78 384.4 中間體Y、S、 T、U、W及實例 15、34 282 ;>ύ〇άΝυ όΗ 2.50 442.2 (423 + Η20 + 1) 中間體Y、S、 T、U、w及實例 15、34 283 Η〇χα!ιΝΰ 0η〇Ψ 2.26 372.4 中間體Y、S、 τ、u、w及實例 15、34 180 200538124

實例結構 LCMS RT (分鐘） [Μ+Η] 代表性步驟 284 όΗ 2.29 427.4 中間體Y、S、 T、U、W及實例 15、3 卜 32、 33、13 285 όΗ 2.19 413.4 中間體Y、s、 T、U、W及實例 15、3 卜 32、 33、13 286 ηοΗΛνΧ) όΗ 2.15 384.4 中間體Y、S、 T、U、W及實例15、3卜32 287 όΗ 2.01 386.4 中間體Y、S、 T、U、W及實例 15、3 卜 32、 33 288 όΗ 2.42 396.5 中間體Y、S、 T、U、W及實例 15、31 181 200538124

實例結構 LCMS RT (分鐘） [M+H] 代表性步驟 289 όΗ 2.97 430.6 中間體Y、S、 T、U、W及實例 15、31 290 όΗ 2.33 398.6 中間體Y、S、 T、U、W及實例15、3卜33 291 (λ 。 WNX) όΗ 2.87 432,4 中間體Y、S、 T、U、W及實例 15、31、33 292 H2nA〇〇Cij〇 0Η 2.01 397.3 中間體Y、S、 T、U、W及實例 15、31、32、 13 293 Η2ΝΧ〇〇άΝΰ όΗ 2.00 399.5 中間體Y、S、 T、U、W及實例 15、3 卜 32、 33 ' 13 182 200538124

183 200538124

實例結構 LCMS RT (分鐘） [M+H] 代表性步驟 299 όΗ 2.28 411.4 中間體Y、S、 T、U、W及實例 15、31、32、 13 300 I I^XrF ΦΗ F 3.18 490.0 中間體F、G、 Η、I、J及實例 9 301 1 φΗ F 2.90 462.3 中間體F、G、 Η、I、J及實例 9 302 F F-1-F 0 2.90 418.3 中間體F、G、 Η、I、J及實例 1 303 F——FO XT' 人N人 ΦΗ F 2.66 418.3 中間體F、G、 Η、I、J及實例 1 184 200538124

實例結構 LCMS RT (分鐘） [M+H] 代表性步驟 304 CO^UO k όΗ 2.70 403.6 中間體K、L、 Μ、N及實例2 305 F F—1—F 0 χγρ ° όΗ F 2.52 503.6 中間體F、G、 Η、I、J及實例 8 306 F F—I—FO …i6H F 3.03 502.2 中間體F、G、 Η、I、J及實例 8 307 O OH x&o όΗ 2.68 358.0 中間體S、T、 U、W及實例25 308 j^X\ j0 入N人N人〆 όΗ 2.40 358.4 中間體A、B、 C、D、E及實例9 單獨或結合使用上述用於中間體或實例之步驟，使用適當 185 200538124 的起始物質製備多種式i化合物及揭示的代表性步驟，這些結果總結在表1B。

表1B

186 200538124

187 200538124

實例結構代表性步驟 317 HO 丫0 όΗ 中間體Ζ、ΑΑ、 ΑΒ及實例16、6、 7 318 λ!ινχ) όΗ 中間體Ζ、ΑΑ、 ΑΒ及實例16、6 319 ΗΥχ〇 όΗ 中間體Ζ、ΑΑ、 ΑΒ及實例16、6、 7、13 320 )丫 όΗ 中間體Ζ、ΑΑ、 ΑΒ及實例16、6、 7、13 188 200538124

189 200538124

實例結構代表性步驟 325 A。 όΗ 中間體Ζ、ΑΑ、 ΑΒ，及實例16、9 326 〇Ν\ όΗ 中間體Ζ、ΑΑ、 ΑΒ，及實例16、9 327 \。 Α!χνΧ) όΗ 中間體Ζ、ΑΑ、 ΑΒ，及實例16、9 328 0 中間體Y、S、T、 U、W及實例15、 όΗ 34 329 0 中間體Y、S、T、 U、W及實例15、 όΗ 34 190 200538124

實例結構代表性步驟 330 OH 0 όΗ 中間體Y、S、T、 U、W及實例15、 34 331 OH 0 όΗ 中間體Y、S、T、 U、W及實例15、 34 332 όΗ 中間體Y、S、T、 U、W及實例15、 4 333 όΗ 中間體Y、S、T、 U、W及實例15、 4 334 όΗ 中間體Y、S、T、 U、W及實例15、 34 191 200538124

實例結構代表性步驟 335 όΗ 中間體Υ、S、τ、 U、W及實例15、 34、13 336 όΗ 中間體Y、S、T、 U、W及實例15、 34、13 337 όΗ 中間體Y、S、T、 U、W及實例15、 34、13 338 ^όΗ 中間體K、L、M、 N實例31、32 339 α όΗ 中間體0、P、Q、 R及實例17、25、 26 192 200538124

193 200538124

194 200538124

實例結構代表性步驟 350 ° όΗ 中間體K、L、M、 N及實例31 351 F F~J—FO r όΗ 中間體F、G、H、 I、J及實例31 352 广(V 中間體A、B、C、 D、E及實例31 353 όΗ 中間體Z、AA、 AB及實例16、31 354 ° όΗ 中間體A、B、C、 D、E及實例31、 52 > 33 195 200538124

實例結構代表性步驟 355 Η<γ〇ζχΧ^ο ° όΗ 中間體K、L、M、 N及實例31、32、 33 356 0 U όΗ 中間體0、P、Q、 R及實例17、25、 26 357 6' 中間體A、B、C、 D、EAJ及實例1 358 60C〇 0Η 中間體A、B、C、 D、E及實例1及中間體AL 359 όΗ 中間體Z、AA、 AB，及實例16、5 196 200538124

197 200538124

198 200538124

199 200538124

實例結構代表性步驟 375 jtfx 中間體A、B、C、 D、E及實例2 376 〇广Ν入Ν人Ν人Ν〜Ν7 U ' Η 中間體A、B、C、 D、E及實例2 377 XX 人Μ人Μ人 °<ν 中間體A、B、C、 D、E及實例2 378 XX °cy ηΊ〇中間體A、B、C、 D、E及實例2 379 0 中間體S、T、V、 X及實例15 ό°° 200 200538124

實例結構代表性步驟 380 χΛ 0°、中間體S、Τ、V、 X及實例15 381 0 γΛ 人Μ 人 0^力中間體S、Τ、V、 X及實例15及t 間體AJ 382 γΆ ajJOjO 中間體S、T、V、 X及實例15及中間體AJ 383 〇 xxV 〇 0〜中間體S、T、V及實例15 384 Ο γΛ ό^° 中間體S、T、V及實例15 201 200538124

實例結構代表性步驟 385 〇 ό 中間體S、T、V及實例15 386 0 χχΧ， 0^ΝΌ 中間體S、T、V、 X及實例15 387 °(V ηΊ〇中間體A、B、C、 D、E及實例2 388 XAs^o ό 中間體S、T、V及實例15 389 0 χχΧνι 中間體S、T、V及實例15 202 200538124

203 200538124

204 200538124

205 200538124

實例結構代表性步驟 402 S 0。 όΗ 中間體Ζ、ΑΑ、 ΑΒ及實例16、2 403 CN Ο 中間體Ζ、ΑΑ、 6Η ΑΒ及實例16、9 404 1 中間體A、B、C、 Λ ? D、Ε及實例1、 όΗ 10、11 405 9 ΗΝ> 0 όΗ 中間體A、B、C、 D、E及實例1、 10、11 206 200538124

207 200538124

208 200538124

實例結構代表性步驟 412 Ογ ^ΝΗ 0 ΑΧο όΗ 中間體Ζ、ΑΑ、 ΑΒ及實例16、2、 7、13 413 οχ〇 όΗ 中間體Ζ、ΑΑ、 ΑΒ及實例16、6、 7、13 414 々〇〇 όΗ 中間體Ζ、ΑΑ、 ΑΒ及實例16、 17、7、13 415 Ο 丫。〇 όΗ 中間體Ζ、ΑΑ、 ΑΒ及實例16、 17、7、13 209 200538124

實例結構代表性步驟 416 9 ΗΝγ°〇 Αΐνο όΗ 中間體Ζ、ΑΑ、 ΑΒ及實例16、 17、7、13 417 9 ΗΝγ°〇 ΑΧχ) όΗ 中間體Ζ、ΑΑ、 ΑΒ及實例16、 17、7、13 418 όΗ 中間體Ζ、ΑΑ、 ΑΒ及實例16、17 419 όΗ 中間體Ζ、ΑΑ、 ΑΒ及實例16、6 210 200538124

211 200538124

實例結構代表性步驟 424 中間體Z、AA、 όΗ AB及實例16、6 425 νη2 0 中間體Z、AA、 AB及實例16、3、 όΗ 24 426 I 1 中間體K、L、M、 Vi N、AM及實例1 FXX\X) 及中間體AJ όΗ 427 i 中間體K、L、M、 N、AM及實例1 fu\j〇人N人 6H 及中間體AJ 212 200538124

實例結構代表性步驟 428 όΗ 中間體K、L、M、 N、AM及實例1、 26 429 WNX) όΗ 中間體K、L、M、 N、AM及實例1、 26 430 όΗ 中間體K、L、M、 N、AM及實例1 及中間體AJ 431 5άΝχ) όΗ 中間體Z、AA、 AB及實例16、31 213 200538124

實例結構代表性步驟 432 ΗΝγ〇中間體Ζ、ΑΑ、 ΑΒ及實例16、 λΑνΧ) όΗ 3 卜 32、13 433 λΑνΧ) όΗ 中間體Ζ、ΑΑ、 ΑΒ及實例16、 31 > 33 434 ηΑ 丫0 όΗ 中間體Ζ、ΑΑ、 ΑΒ及實例16、 3 卜 32、33、13 435 2。 όΗ 中間體Ζ、ΑΑ、 ΑΒ及實例16、 31 ' 33 214 200538124

實例結構代表性步驟 436 P ΗΝγΟ όΗ 中間體Ζ、ΑΑ、 ΑΒ及實例16、 3 卜 32、33、13 437 〇Νγ〇 χά,χ) όΗ 中間體Ζ、ΑΑ、 ΑΒ及實例16、 3 卜 32、33、13 438 Ογ〇〇 όΗ 中間體Ζ、ΑΑ、 ΑΒ及實例16、 17、7、19、20 439 Ογ°〇 όΗ 中間體Ζ、ΑΑ、 ΑΒ及實例16、 17、7、19、20 215 200538124

216 200538124

實例結構代表性步驟 443 >〇 C〕。 όΗ 中間體Ζ、ΑΑ、 ΑΒ及實例16、2、 12 444 όΗ 中間體Ζ、ΑΑ、 ΑΒ及實例16、2、 13 445 〇獻β όΗ 中間體Ζ、ΑΑ、 ΑΒ及實例16、3、 24、13 446 0 〇 όΗ 中間體Ζ、ΑΑ、 ΑΒ及實例16、2、 13 217 200538124

218 200538124

219 200538124

實例結構代表性步驟 457 X0CO όΗ 中間體S、τ、υ、 W及實例15及中間體AL及實例3 458 όΗ 中間體Y、S、T、 U、W及實例15、 3 卜 32、33、19、 20 459 όΗ 中間體Y、S、T、 U、W及實例15、 31 '33 460 όΗ 中間體Y、S、T、 U、W及實例15、 31、32、33、19、 20 220 200538124

實例結構代表性步驟 461 όΗ 中間體Y、S、T、 U、W及實例15、 17、7、19、20 462 Q 。 όΗ 中間體Y、S、T、 U、W及實例15、 17、7、19、20 463 όΗ 中間體Y、s、τ、 U、W及實例15、 17、7、19、20 464 hc〇o6^o όΗ 中間體Y、S、T、 U、W及實例15、 17、25 465 、〇〇dNX) 1 X Η ▲ ό 中間體Y、S、T、 U、W及實例15、 17、25及中間體 Μ 221 200538124

222 200538124

實例結構代表性步驟 471 P 〇中間體Y、S、T、 U、W及實例15、 XOjO όΗ 3 472 中間體Y、S、T、 U、W及實例15、 ^χχχο όΗ 3 ^ 13 473 中間體Y、S、T、 U、W及實例15、 η wxCu〇 όΗ 3及中間體AK 474 0 〇中間體Y、S、T、 U、W及實例15、 ^Χλλν£) όΗ 3、12 475 入 0 中間體Y、S、T' U、W及實例15、 ρχχΧο όΗ 3 223 200538124

實例結構代表性步驟 476 όΗ 中間體Y、S、T、 U、W及實例15、 3 477 όΗ 中間體Y、S、T、 U、W及實例15、 3 478 όΗ 中間體Y、S、T、 u、W及實例15、 3、24 479 όΗ 中間體Y、S、T、 U、W及實例15、 3 480 Q 。 ηνΧΑΧ) όΗ 中間體Y、S、T、 U、W及實例15、 3 224 200538124

225 200538124

實例結構代表性步驟 486 H2N ° ΗΝχάΝΧ) όΗ 中間體Y、S、T、 U、W及實例15、 3 ^ 18 487 0^νΧΑνΧ) όΗ 中間體Y、S、T、 U、W及實例15、 3、7、13 488 f。 0^nXAnX) όΗ 中間體Y、S、T、 U、W及實例15、 3、7、13 489 0 。中間體Y、S、T、 U、W及實例15、 όΗ 3、7、13 226 200538124

實例結構代表性步驟 490 Q 。 °^nXAnX) όΗ 中間體Υ、S、τ、 U、W及實例15、 3 ^ 13 491 °Sc0v〇 όΗ 中間體Y、S、T、 U、W及實例15、 3、12 492 々 ο ηνχΑνλ όΗ 中間體Y、s、τ、 υ、W及實例15、 3、24及中間體ΑΚ 493 όΗ 中間體Y、S、T、 U、W及實例15、 34 494 。 χχΧ,χ) όΗ 中間體Y、S、T、 U、W及實例15、 34 227 200538124

實例結構代表性步驟 495 ;kAnx) όΗ 中間體Y、S、T、 U、W及實例15、 34、21 496 Q。。 όΗ 中間體Y、S、T、 U、W及實例15、 34、21 497 ο 。 ηολΑνΧ) όΗ t間體 Y、S、T、 U、W及實例15、 34 498 ncXAnX) όΗ 中間體S、T、U、 W及實例15 499 丄Η ό 中間體Y、S、T、 U、W及實例15、 31、32、33、13 228 200538124

229 200538124

實例結構代表性步驟 505 F F~J—FO γύ\ °-° όΗ 中間體F、G、H、 I、J及實例8 506 F——FO jcW j〇 6h 中間體F、G、H、 I、J及實例8 507 F F——FO c όΗ 中間體F、G、H、 I、J及實例8 508 F F——FO cx^xXx) όΗ 中間體F、G、H、 I、J及實例9 509 F F—1—FO αύόυο όΗ 中間鱧F、G、H、 [、J及實例9 230 200538124

實例結構代表性步驟 510 F F—l—FO ^ όΗ 中間體F、G、H、 I、J及實例9 511 F F——FO ^〇wNX) ^ όΗ 中間體F、G、H、 I、J及實例9 512 F Ci^UO δ όΗ 中間體F、G、H、 1、】及實例6、21 513 F F——FO cu^cXjo όΗ 中間體F、G、H、 I、J及實例6 514 F F—1—FO χ)Λ Π) ^ 6H 中間體F、G、H、 [、J及實例6 231 200538124

實例結構代表性步驟 515 F F——FO NC 人 όΗ 中間體F、G、H、 I、J及實例9 516 F—— Η 丫 —FO XXNX) όΗ 中間體F、G、H、 I、J及實例8及中間體AK 517 F— Η广N上 ——FO λΧνΧ) όΗ 中間體F、G、H、 I、J及實例8及中間體AK 518 F F——FO ^ όΗ 中間體F、G、H、 I、J及實例31、33 519 F F~|—FO Άη 中間體F、G、H、 I、J及實例31、33 232 200538124

實例結構代表性步驟 520 F F——FO 〆όΗ 中間體F、G、H、 I、J及實例31、 32、33、13 521 F F——FO όΗ 中間體F、G、H、 I、J及實例31、 32、33、13 522 F F--F 0 Άη 中間體F、G、H、 I、J及實例31、 32、33、13 523 F F-j—FO h^aAnX) σ<όΗ + 間體F、G、H、 I、J及實例31、 32、33、13 524 F F-~|—FO 〇 όΗ 中間體F、G、H、 [、了及實例31、33 233 200538124

實例結構代表性步驟 525 F——FO Η όΗ 中間體F、G、H、 I、J及實例3、24、 13 526 一FO xV j3 όΗ 中間體F、G、H、 1、1及實例3、24、 13 527 F F—|—FO \\ 1 H H ό 中間體F、G、H、 I、J及實例3、24 及中間體AK 528 F- Of/ F ——FO ΛλΝΧ) όΗ 中間體F、G、H、 I、J及實例3、24 及中間體AK 529 F F—)—FO jgCjLNj〇 T ^ 中間體F、G、H、卜】及實例9、7 234 200538124 實例結構代表性步驟 530 F- J： ——FO όΗ 中間體F、G、H、 I、J及實例9 531 F 一FO όΗ 中間體F、G、H、 1、】及實例9、7、 13 532 F F—1—FO η όΗ 中間體F、G、H、 I、J及實例9、7、 13 533 F F—I—FO ^ όΗ 中間體F、G、H、 I、J及實例9、7、 13 單獨或結合使用上述用於中間體及實例及流程圖I-XIV 之步驟，使用適當的起始物質可以製備多種式I化合物，這些結果蟪結在表1C。

5 表1C 實例結構 235 200538124

實例結構 534 N〇2 0 ΛΛ π όΗ 535 ο Υ ΧΧΧΧ) όΗ 536 Γ〇Ί ΧΧΧΧ) όΗ 537 όΗ 538 0 XXXsX) ό 236 200538124

實例結構 539 〇 XXXoX) ό 540 541 χΑ〇^ ό 542 0 γΛ Α/ν 人ο^γ^ι ό^° 543 ? ΧΧΛιΧ). ό。 544 0 II f^Vil V°\ ό 237 200538124

實例結構 545 όΗ 546 1 OH όΗ 547 ό^ΝΧ) όΗ 548 ,〇Χ> 00U) όΗ 549 ο9 όΗ 238 200538124

實例結構 550 OH 0 λλ ^ χχχο όΗ 551 0 ΧΧΧΧ) όΗ 552 ^XdNX) όΗ 553 0 rrVVS Πι 上Ν上Ν όΗ 554 〇ΝΧ0υ〇 όΗ 555 οχζά^ο όΗ 239 200538124

實例結構 556 όΗ 557 αοοάΝχ) όΗ 558 α〇〇άΝΧ) όΗ 559 όΗ 560 όΗ 561 α«χίνο όΗ 240 200538124

241 200538124 實例結構 568 όΗ 569 όΗ 570 Φ ο 〇 I Η ό 571 Φο σ όΗ 572 中。 α όΗ 242 200538124

實例結構 573 >〇 χΧχ) όΗ 574 >〇 χΐΰ όΗ 575 γ όΗ 576 Φο η2ν^ΧΧ^νΧ3 όΗ 577 F、 '>〇 !)0U) όΗ 243 200538124

實例結構 578 士。 1 όΗ 579 士。丨όΗ 580 όΗ 581 ^xiNx) όΗ 單獨或結合使用上述用於中間體或實例之步驟，使用適當的起始物質製備多種式II化合物及揭示的代表性步驟，這些結果總結在表2A。 244 200538124

表2A

實例結構 LCMS RT (分鐘） [Μ+Η] 代表性步驟 582 Α!ιΝΰ όΗ 2.39 372.3 中間體BA、 BB、BC及實例 39、48 583 ΟγΟΗ SvIH Ο όΗ 2.05 401.2 中間體BA、 BB、BC及實例 39、46、45 584 ΝΗ 0 όΗ 1.93 401.3 中間體BA、 BB、BC及實例 39、43 585 q。 όΗ 2.04 418.3 中間體BA、 BB、BC及實例 39、42 245 200538124

實例結構 LCMS RT (分鐘） [M+H] 代表性步驟 586 2x!xNJ〇 όΗ 2.25 358.4 中間體BA、 BB、BC及實例 39、48 587 j6iNj〇 όΗ 2.89 412.1 中間體BA、 BB、BC及實例 39 >48 .588 八。。 όΗ 1.89 415.3 中間體BA、 BB、BC及實例 39、48 589 !。。 όΗ 2.57 398.3 中間體BA、 BB、BC及實例 39、48 246 200538124

實例結構 LCMS RT (分鐘） [Μ+Η] 代表性步驟 590 0\ όΗ 1.92 457,2 中間體BA、 BB、BC及實例 39 >48 591 X。 J0c!lNX5 όΗ 2.41 408.4 中間體BA、 BB、BC及實例 39、48 592 Α!ιΝΰ όΗ 2.52 386.1 中間體BA、 BB、BC及實例 39、48 593 \>。 Α!χΝΰ όΗ 2.46 402.2 中間體BA、 BB、BC及實例 39、48 247 200538124

實例結構 LCMS RT (分鐘） [M+H] 代表性步驟 594 A!injD όΗ 2.12 441.1 中間體BA、 BB、BC及實例 39、48 595 Η2Ν丫0 〇 όΗ 1.79 371.9 中間體BA、 BB、BC及實例 39、49、47 596 ΦΗ F 2.36 398.3 中間體BA、 BB、BC及實例 39 597 j5c!inxx 2.57 390.4 中間體BA、 BB、BC及實例 39 598 x。 Α!χΝΰ όΗ 3.28 400.2 中間體BA、 BB、BC及實例 39、48 248 200538124

實例結構 LCMS RT (分鐘） [M+H] 代表性步驟 599 ΦΗ F 2.56 422.0 中間體BA、 BB、BC及實例 39、48 600 2.74 414.1 中間體BA、 BB、BC及實例 39、48 601 0L； 2.43 398.4 中間體BA、 BB、BC及實例 39 602 0L； 2.57 422.1 中間體BA、 BB、BC及實例 39、48 249 200538124

實例結構 LCMSRT (分鐘） [Μ+Η] 代表性步驟 603 j6c!inj6 0L： 2.45 408.2 中間體BA、 BB、BC及實例 39'48 604 ?。丛 όΗ 2.02 396.3 中間體BA、 BB、BC及實例 39、42 605 9。私 WNiD όΗ 2.15 410.3 中間體BA、 BB、BC及實例 39、42 606 &ΝΗ 0 όΗ 1.96 383.3 中間體BA、 BB、BC及實例 39、43 250 200538124

實例結構 LCMS RT (分鐘） [Μ+Η] 代表性步驟 607 Ο /各 όΗ 2.20 484.3 中間體BA、 BB、BC及實例 39 >43 608 Ο όΗ 2.19 411.3 中間體BA、 BB、BC及實例 39'43 609 ；>Λ〇η CXNh 0 F αΧλνΧ) όΗ 2.33 419.4 中間體BA、 BB、BC及實例 39、43 610 j5iNx) όΗ 1.86 454,3 中間體BA、 BB、BC及實例 39、43 251 200538124

實例結構 LCMS RT (分鐘） [M+H] 代表性步驟 611 S 0。 όΗ 1.22 483.2 中間體BA、 BB、BC及實例 39、43 612 0。 όΗ 2.11 411.4 中間體BA、 BB、BC及實例 39'43 613 6。 όΗ 1.55 426.0 中間體BA、 BB、BC及實例 39、43 614 0。 j6iNj〇 όΗ 1.98 413.0 中間體BA、 BB、BC及實例 39、43 252 200538124

實例結構 LCMS RT (分鐘） [M+H] 代表性步驟 615 Χχ ^0H j〇iNj〇 όΗ 1.88 370.3 中間體BA、 BB ' BC及實例 39'42 616 όΗ 1.73 356.3 中間體BA、 BB、BC及實例 39、42 617 9 μ〇η ο。 F όΗ 2.53 488.3 中間體BA、 BB、BC及實例 39、43 618 fVCh όΗ 2.30 427.3 中間體BA、 BB、BC及實例 39、43 253 200538124

實例結構 LCMSRT (分鐘） [M+H] 代表性步驟 619 9。 j6iNj〇 όΗ 1.68 405.4 中間體BA、 BB、BC及實例 39、55 620 °2Ντρ。 j60lnj〇 όΗ 2.25 449.2 中間體BA、 BB、BC及實例 39、55 621 6。 όΗ 2.00 418.5 中間體BA、 BB、BC及實例 39、55 622 Ck9。 j6X〇 όΗ 2.19 438.3 中間體BA、 BB、BC及實例 39、55 單獨或結合使用上述用於中間體或實例之步驟，使用適當的起始物質製備多種式π化合物及揭示的代表性步驟，這些結果總結在表2B。 254 200538124

表2B

實例結構代表性步驟 623 °όΗ 中間體BAl、 BB卜BC1及實例 40、49、47 624 hovjcAnj〇 <όΗ 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、31、32 625 0 ° όΗ 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、43 626 0 Η r J〇XX) 、丫」όΗ 中間體BA1、 BB卜BC1及實例40、43及中間體AK 627 0 中間體BA1、 ^〇Λχ) BB卜BC1及實例40、43及中 cmΗ 間體AK 255 200538124

實例結構代表性步驟 628 όΗ 中間體ΒΑ1、 BB卜BC1及實例 40、17、25 及中間體AJ 629 ° όΗ 中間體BA1、 BB卜BC1及實例40、3卜33 630 0 ^όΗ 中間體BA1、 BB卜BC1及實例40、3卜33 631 σ°όΗ 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、31、32、 33、47 632 o^jocXo °όΗ 中間體BA1、 BB1、BC1 及實例 40、31、32、 33、47 256 200538124

實例結構代表性步驟 633 〇 °όΗ 中間體ΒΑ1、 BB卜BC1及實例 40、3 卜 32、 33 >47 634 0 u。όΗ 中間體BA1、 BB1、BC1 及實例 40、31、32、 33、47 635 0 ^γΟΟόυΟ 中間體BA1、 BB卜BC1及實例40、3卜33 636 ^〇ΧίΐΝΧ) όΗ 中間體BA1、 BB1、BC1 及實例 40、17、25 及中間體AJ 637 0 _〇χό.ΝΧ) σ όΗ 中間體BA1、 BB1、BC1 及實例 40、17、25 及中間體AJ 257 200538124

實例結構代表性步驟 638 aj〇!lNJ〇 όΗ 中間體ΒΑ1、 BB1、BC1 及實例 40、48 639 CU〇5lnj〇 όΗ 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、48 640 0 ^ όΗ 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、48 641 ^ όΗ 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、48 642 Cif滅 X) ό όΗ 中間體BA1、 BB1、BC1 及實例 40、44、21 258 200538124

實例結構代表性步驟 643 〇U〇dNX) όΗ 中間體ΒΑ1、 BB卜BC1及實例 40、44 644 〇 ^ όΗ 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、44 645 0 όΗ 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、43 646 。όΗ 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、49、47 647 0 ν^αΧχ) ^ όΗ 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、43 259 200538124

實例結構代表性步驟 648 \〇 όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、17、25、26 649 ΗΟγΟ WNJ〇 όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、31、32、33 650 〇〇ν0Ν^ο^Χτ〇 Η ϊ Η ό 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、43 651 0 Γ；αΧχ) 0 όΗ 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、43 652 Η〇ΧόΗ 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例40、3卜32 260 200538124 t *

實例結構代表性步驟 653 ° όΗ 中間體ΒΑ1、 BB1、BC1 及實例 40、43 654 σ° όΗ 中間體BA1、 BB1、BC1 及實例 40、49、47 655 ° όΗ 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、49、50、 51 656 όΗ 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、44 657 〇 Η V Η ό 中間體BA1、 BB1、BC1 及實例 40、43 261 200538124

實例結構代表性步驟 658 ° όΗ 中間體ΒΑ1、 BB卜BC1及實例 40、49、50、 51 659 0 〜όΗ 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、43 660 人 όΗ 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、44 661 。ό 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、49、47 662 4边ΰ δ όΗ 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、44、21 262 200538124 1

實例結構代表性步驟 663 όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、31 664 0 όΗ 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、43 665 ?Q όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、17、25、26 666 "δ όΗ 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、44、21 667 ° όΗ 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、49、50、 51 263 200538124 %

實例結構代表性步驟 668 0 〇 r；c〇j〇 όΗ 中間體ΒΑ1、 BB1、BC1 及實例 40、43、12 669 〇0〇άΝΧ) Η X Η ό 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、3 670 ~ΝΗ 0 >iCiNj〇 όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、3 671 °όΗ 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40'55 672 h όΗ 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、44、21 264 200538124

實例結構代表性步驟 673 0 。。说乃汴」όΗ 中間體ΒΑ1、 BB卜BC1及實例 40、43、12 674 /。όΗ 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、31 675 ° ύΗ 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、49、50、 51 676 ρΝ Α!χΝΰ όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、17、25、26 677 JO00O όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、54及中間體AL 265 200538124

實例結構代表性步驟 678 Η V Η ό 中間體ΒΑ1、 BB卜BC1及實例 40、3 679 0 ι。r joXo όΗ 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、43、12 680 όΗ 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、48 681 0 όΗ 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、49、50、 51 682 〇4=〇〔:〕。 όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39 、 43 、 12 266 200538124

實例結構代表性步驟 683 χχ!ιΝΰ ό' 中間體BA、 BB、BC及實例 39、54及中間體AJ 684 Η X Η ό 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、3 685 ΝΗ2 0 WNiD όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、3、24 686 τόΗ 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、17 687 tr0H 中間體BA1、 BB1、BC1 及實例 40、49、47 267 200538124

實例結構代表性步驟 688 中間體ΒΑ2、 BB2、BC2 及實例40、31、32、 33 689 /U〇5u〇 0 Η V Η ό 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、22 690 0 Η όΗ 中間體BA1、 BB1、BC1 及實例 40、3 691 〇όΗ 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例4卜55 692 一 όΗ 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、44、21 268 200538124

實例結構代表性步驟 693 〇 σ όΗ 中間體ΒΑ1、 BB卜BC1及實例 40、17、25、 26 694 ° όΗ 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、17、25、 23 695 ° όΗ 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、17、18 696 〇 όΗ 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、3、24 697 Ηαι 0 J0^nJ〇 όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、17、25 269 200538124

實例結構代表性步驟 698 pN A!inj〇 όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、17、25、26 699 〇όΗ 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例4卜55 700 ° όΗ 中間體BA1、 BB1、BC1 及實例 40、49、50 701 ό^° 中間體BA、 BB、BC及實例 39 54、及中間體AK 702 αχυοάχ) Η 1 Η ό 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、3 270 200538124

實例結構代表性步驟 703 ° 6Η 中間體ΒΑ1、 BB1、BC1 及實例 40、49、50、 51 704 όΗ 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例 41、34 705 ςχίι,ΰ σΝΗόΗ 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例4卜3 706 /Ν 〇J〇cXnX5 σ όΗ 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、17、25、 26 707 r όΗ 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、44 271 200538124

實例結構代表性步驟 708 〇丨 όΗ 中間體ΒΑ1、 BB卜BC1及實例 40、43、47 709 όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、17、25、26 710 όΗ 中間體BA1、 BB1、BC1 及實例 40、48 711 ?<όΗ 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例4卜31 712 "°ΧΙΝΟ^ΧΝΰ Η X Η ό 中間體BA1、 BB1、BC1 及實例 40、3 272 200538124

實例結構代表性步驟 713 u^o 中間體BA、 BB、BC及實例 39 54及中間體 AK 714 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例 41、34 715 oooiu) H V H 6 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、3 716 0 n、qJ〇Xj〇 α όΗ 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、17、25、 26 717 ΛχΑ,ΰ όΗ 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、48 273 200538124

實例結構代表性步驟 718 ° όΗ 中間體BAl、 BB卜BC1及實例 40、49、50、 51 719 οόΗ 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例4卜3 720 ΛόΗ 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例 41、34 721 °όΗ 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、55 722 Η〇^χχ!λΝΰ r όΗ 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、44、45 274 200538124

實例結構代表性步驟 723 0lnJ〇!inj〇 Η V Η ό 中間體ΒΑ1、 BB1、BC1 及實例 40、3 724 0 όΗ 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、43、47 725 Xx!inj〇 ί^^ΝΗ ° F 中間體BA、 BB、BC及實例 39、54及中間體AK 726 Ο rv〇J〇C>NJ〇 α όΗ 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、17、25、 26 727 Η ϊ Η ό 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、3 275 200538124

實例結構代表性步驟 728 οΓόΗ 中間體ΒΑ2、 ΒΒ2、BC2 及實例 41、34 729 ^0H 中間體ΒΑ2、 BB2、BC2 及實例4卜3 730 0 Λ〇(^Η 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、55 731 〇icc!iJ〇 Η 1 Η ό 中間體BA1、 BBbBCl及實例 40、3 732 ΡΧ-〇^00^Ν^Ο όΗ 中間體BA1、 BB1、BC1 及實例 40、48 276 200538124

實例結構代表性步驟 733 ρχχΝχχ!λΝχ) Η V Η ό 中間體BAl、 BB卜BC1及實例 40、3 734 Η〇丫0 όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、31、32 735 Η X Η ό 中間體BAl、 BB卜BC1及實例 40、3 736 Η όΗ 中間體BAl、 BB卜BC1及實例 40、3 737 h〇yjAh^ 。ό 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、31、32、 33 277 200538124

實例結構代表性步驟 738 C〇〇6gO Η \ Η ό 中間體BAl、 BB卜BC1及實例 40、3 739 H〇y 0 όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、49、50、51、 25 740 J〇C；INJ〇 όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、17、25、11 741 。 WNiD όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、17、25、11 742 〇α>Νΰ όΗ 中間體BA1、 BB1、BC1 及實例 40、42 278 200538124

實例結構代表性步驟 743 V〇6gO όΗ 中間體ΒΑ1、 BB卜BC1及實例 40、42 744 u όΗ 中間體BA1、 BB1、BC1 及實例 40、42 745 〇u〇Cinj〇 όΗ 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、42 746 -J〇6lnj〇 όΗ 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、17、25 747 H〇^c!lNiD 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、49、50、 51 '25 279 200538124

實例結構代表性步驟 748 〇ΛόΗ 中間體BAl、 BB卜BC1及實例 40、49、50、 51 ' 25 749 6όΗ 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、49、50、 51 '25 750 0 ^vJOXjO 、。"όΗ 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、17、25、 26 751 ΌΓόΗ 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、55 752 F όΗ 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、55 753 €ΓόΗ 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、55 280 200538124

實例結構代表性步驟 754 ° όΗ 中間體BAl、 BB卜BC1及實例 40、49、50、 51 755 ° όΗ 中間體BAl、 BB卜BC1及實例 40、49、50、 51 756 ° όΗ 中間體BAl、 BB1、BC1 及實例 40、49 757 rNxANx) ，G όΗ 中間體BAl、 BB卜BC1及實例 40、43 758 〇 σΝ」όΗ 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、43 281 200538124

實例結構代表性步驟 759 6 όΗ 中間體ΒΑ1、 BB卜BC1及實例 40、43 760 0 j〇c\ J〇夕όΗ 中間體BA1、 BB1、BC1 及實例 40、43 761 〇 όΗ 中間體BA1、 BB1、BC1 及實例 40、43 762 〇 r,xA^ 6H 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、43 763 0 j〇c\ J〇。0 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、43、47 282 200538124

實例結構代表性步驟 764 〇 αί° όΗ 中間體BAl、 BB卜BC1及實例 4〇、43、12 765 0 jocV j〇 6H 中間體BAl、 BB卜BC1及實例 40、43、12 766 a；〇0^〇 ^ 6H 中間體BAl、 BB卜BC1及實例 40、43 767 〇 hnxAn^ A 6H 中間體BAl、 BB卜BC1及實例 40、43 768 &nxx!in^o H 1 H 6 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、3 283 200538124

實例結構代表性步驟 769 〇多όΗ 中間體ΒΑ1、 BB卜BC1及實例 40、43 770 0 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、22 771 0 Hty^XXXjQ 〇H όΗ 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、46、45 772 今 χχ!ν〇 Γη όΗ 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、46 773 Γη όΗ 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、46、45、 47 284 200538124

實例結構代表性步驟 774 "0 Η όΗ 中間體BAl、 BB卜BC1及實例 40、46、45、 47 775 0 Η όΗ 中間體BAl、 BB卜BC1及實例 40、46、45、 47 776 Jy^XX^jD Γ όΗ 中間體BAl、 BB1、BC1 及實例 40、44、45、 47 111 cvX^iD Γ όΗ 中間體BA1、 BB1、BC1 及實例 40、44、45、 47 778 ar όΗ 中間體BA1、 BB1、BC1 及實例 40、44、45、 47 285 200538124

實例結構代表性步驟 779 〇 ° όΗ 中間體ΒΑ1、 BB卜BC1及實例 40、48、45 780 -〇^〇xAnj〇 r όΗ 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、48 781 r όΗ 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、48、45、 47 782 ο^〇χΛν^ r όΗ 中間體BA1、 BB1、BC1 及實例 40、48、45、 47 783 〇 1 1 Η ό 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、44 286 200538124

實例結構代表性步驟 784 όΗ 中間體BAl、 BB卜BC1及實例 40、44、21 785 όΗ 中間體BAl、 BB卜BC1及實例 40、48 786 0 〜。χχΧο όΗ 中間體BAl、 BB1、BC1 及實例 40、48 787 9^〇Χχ!ιν^Ο 0 όΗ 中間體BAl、 BB卜BC1及實例 40、48 788 〇 ό 中間體BA1、 BB卜BC1及實例 40、48 287 200538124

實例結構代表性步驟 789 ^〇XxXNj〇 r όΗ 中間體ΒΑ1、 ΒΒ卜BC1及實例 40、48 790 中間體ΒΑ、 BB、BC及實例 39 >48 791 (ίΝ 中間體BA、 BB、BC及實例 39'48 792 A!inxx 今中間體BA、 BB、BC及實例 39'48 793 0 人人Η 中間體BA、 BB、BC及實例 39'48 288 200538124

實例結構代表性步驟 794 J0ClNJ〇 όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39'48 795 j5c!injlx. 中間體BA、 BB、BC及實例 39'48 796 众中間體BA、 BB、BC及實例 39 >48 797 i Η 1 ^ Ργώ 中間體BA、 BB、BC及實例 39 >48 798 0 ^6ϊμχ2 〇,ώΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39'48 289 200538124

實例結構代表性步驟 799 0 j〇l 中間體BA、 BB、BC及實例 39'48 800 〇敗π 中間體BA、 BB、BC及實例 39、48 801 0 Fxy ηΊ〇γ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、48 802 k〇 0 jiA 人 N，VV^ ^ ηΧΓ 中間體BA、 BB、BC及實例 39 ^48 803 k〇 0 0 人 N 八W0、 ΗΊ〇Γ 中間體BA、 BB、BC及實例 39'48 290 200538124

實例結構代表性步驟 804 〇〜。、 ^ Η /0 中間體BA、 BB、BC及實例 39、48 805 0 ό 中間體BA、 BB、BC及實例 39'48 806 k 0 ν^λ 人 N 八γγ〇\ Η 中間體BA、 BB、BC及實例 39、48 807 k〇 0 j00iN^Yy^ FO^ Η Ν J 中間體BA、 BB、BC及實例 39、48 808 k〇 0 β Η Ν J 中間體BA、 BB、BC及實例 39、48 291 200538124

實例結構代表性步驟 809 ^ H 8 中間體BA、 BB、BC及實例 39、48 810 0 乂H 中間體BA、 BB、BC及實例 39'48 811 ό0<ο 中間體BA、 BB、BC及實例 39、54、47 812 Xx!inj〇中間體BA、 BB、BC及實例 39、54及中間體AJ 813 χάΝΰ ά、Η 中間體BA、 BB、BC及實例 39、54及中間體AK 292 200538124

實例結構代表性步驟 814 χάρ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、54、12 815 χΛρ 0十中間體BA、 BB、BC及實例 39、54、12 816 χάρ 0=¾ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、54、12 817 χάρ 0的中間體BA、 BB、BC及實例 39、54、12 818 中間體BA、 BB、BC及實例 39、54、12 293 200538124

實例結構代表性步驟 819 όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、54及中間體AL及實例 42 820 J000D όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、54及中間體AL 821 0 OH χχΧΰ όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、54及中間體AL及實例 17、25 822 όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、54及中間體AL及實例 55 823 όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、54及中間體AL及實例 55 294 200538124 實例結構代表性步驟 824 joXx) όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、54及中間體AL及實例 17、25及中間體AJ 825 。J x&o όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、54及中間體AL及實例 17、25及中間體AJ 826 。X) XxXjD όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、54及中間體AL及實例 17、25、26 827 。X) χχΧο όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、54及中間體AL及實例 17、25、26 828 j〇6io όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、54及中間體AL及實例3 295 200538124

實例結構代表性步驟 829 J00C0 όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、54及中間體AL及實例3 830 όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、54及中間體AL及實例3 831 CN 0 j6^inj〇 0H 中間體BA、 BB、BC及實例 39'43 832 XX jixXO όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39 >43 296 200538124

297 200538124

實例結構代表性步驟 836 〇丫 όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、44、45、47 837 〇丫 >5άΝχ) όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、48、45、47 838 ΗΝ^Ο όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、48、45、47 839 J 丫〇〇 j60lnX) όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、49、47 298 200538124

實例結構代表性步驟 840 Ο 丫。〇 >6iNj〇 όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、49、47 841 丫〇〇 όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、49、47 842 όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、49、47 843 J00lnX) όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、17 844 όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39'44 299 200538124

實例結構代表性步驟 845 Α!χχ) όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39'44 846 ζχ。 J0iNJ〇 όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39'44 847 〇Ls。 όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39'44 848 0 juiNx) όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、44、21 300 200538124

實例結構代表性步驟 849 9 〇 JWLnj〇 όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、44、21 850 CX。 j6c)lnX) όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39'48 851 r^N U〇 0 J00lnj〇 όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39 >48 852 ^!xnj〇 όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、49、50、51、 25及中間體AJ 301 200538124

實例結構代表性步驟 853 όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、49、50、51、 25及中間體AJ 854 Jj0lnj〇 όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、49、50、51、 25 -26 855 A!inx) όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、49、50、5卜 25'26 856 όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、3卜 33 302 200538124

實例結構代表性步驟 857 ό 丫。 ixkx) όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、31、33 858 Η2Ν 丫0 Α!χνΧ) όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、31、32、33、 47 859 Hill 丫 0 όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、31、32、33、 47 860 όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、31、33 303 200538124

實例結構代表性步驟 861 P ΗΝγΟ λ!χΝχ) όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、31、32、33、 47 862 〇Νγ〇 λ!λΝχ) όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、31、32、33、 47 863 〇γ°〇 όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、49、50、51 864 Ογ〇〇 J0cXnjD όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、49、50、51 304 200538124

實例結構代表性步驟 865 J00lnj〇 όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、49、50、51 866 Ύ° 0。 iANJ〇 όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、43、47 867 v 〔:〕。 όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、43及中間體AK 868 \ ^ΝΗ 0 J00lnX) όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、3 305 200538124

實例結構代表性步驟 869 jXxn〇 όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、43、47 870 0 0 j6iNj〇 όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、43、47 871 9 Ο^ΝΗ 0 J00lnj〇 όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、22 872 0灰ΝΗ 0 j6c!inj〇 όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、3、24、12 306 200538124

實例結構代表性步驟 873 CXh 0人 NH 0 Λνο όΗ 中間體BA、 BB、BC及實例 39、3、24 及中間體AK 874 ζΛ,χ) V0H 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例 41、34 875 ^όΗ 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例 41、34 876 η〇Τ0η 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例 41、34 877 cr6H 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例 41、34 307 200538124

實例結構代表性步驟 878 中間體ΒΑ2、 BB2、BC2 及實例 41、34 879 ΖόΗ 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例4卜3卜33 880 /όΗ 1 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例 41、31、33 881 Η2λ〇 όΗ 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例 4卜 31、32、 33'47 882 ζΛ,χ) A 0 Η 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例 4卜 31、32、 33'47 308 200538124

實例結構代表性步驟 883 中間體ΒΑ2、 BB2、BC2 及實例 4卜 31、32、 33'47 884 ΗΝ^Ο ύ ό 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例 41、31、32、 33 >47 885 ζΑκχ) ηΛο 0 Η 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例 4卜 31、32、 33 >47 886 〇άΝΧ) 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例4卜3卜33 309 200538124

實例結構代表性步驟 887 ρόΗ °\ 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例4卜55 888 Ρ0Η F 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例4卜55 889 〇όΗ 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例4卜55 890 οά,ΰ h：oh 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例 41、49 891 0〇λΝΧ) ^r6H 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例4卜34 310 200538124

實例結構代表性步驟 892 nc4no r6H 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例4卜17 893 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例 41、49、47 894 cAnX) 养H 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例 41、49、47 895 〇iNX) ΓόΗ 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例 41、49、47 896 〇iNX) ο^όΗ 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例 41、49、47 311 200538124

實例結構代表性步驟 897 VTC6H 中間體ΒΑ2、 BB2、BC2 及實例 41、49、47 898 -όΗ 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例4卜34 899 αδόΗ 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例 41、34 900 ςά,χ) —r6Η 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例 41、34、21 901 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例 41、34、21 312 200538124

實例結構代表性步驟 902 〇άΝΧ) σΓόΗ 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例 41、3 卜 32、 33、50、51 903 cA 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例 41、31、33 904 οά,Χ) ^όΗ 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例 4卜 31、32、 33、50、51 905 Λ)Η 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例 4卜 49、50、 51 906 〇dNX) cr6H 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例 41、49、50、 51 313 200538124

實例結構代表性步驟 907 為Η 中間體ΒΑ2、 BB2、BC2 及實例 4卜 49、50、 51 908 〇άΝΧ) ΖόΗ 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例 41、3 卜 33、 25 909 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例 41、3 卜 33、 25及中間體AJ 910 〇^ΛΗ όό 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例 41、17、25、 26 911 〇άΝΧ) Η〇ΤόΗ 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例4卜17、25 314 200538124

實例結構代表性步驟 912 中間體ΒΑ2、 ΒΒ2、BC2 及實例 41、17、25 及中間體AJ 913 〇όΗ 中間體ΒΑ2、 BB2、BC2 及實例4卜3 914 ςΑ,Χ) h〇6h 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例4卜3 915 ςά,Χ) ρόΗ 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例 41、3 916 οόΗ 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例4卜3 315 200538124

實例結構代表性步驟 917 ：ςΑΝχ) «6Η 中間體ΒΑ2、 BB2、BC2 及實例4卜3 918 ςάΝχ) ρόΗ 0夂中間體BA2、 BB2、BC2 及實例4卜3 919 οόΗ 〇=<ΝΗ 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例41、3及中間體AK 920 οόΗ o=s=o 1 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例 41、3、12 921 ςά,χ) βόΗ 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例4卜3 316 200538124

實例結構代表性步驟 922 夕όΗ 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例4卜3 923 ςάΝχ) H 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例4卜3 924 ςά,χ) ΝΗόΗ 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例4卜3、24 925 X Η 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例4卜3 926 9^inX) 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例4卜3 317 200538124

實例結構代表性步驟 927 〇古中間體ΒΑ2、 BB2、BC2 及實例 41、3 928 ςάΝχ) .ΝΗ I Η 〇Χ〇0 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例4卜3 929 ςύΝχ) .ΝΗ I Η Η〇Χ〇0 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例 41、3、45 930 ςάΝχ) .ΝΗ I Η η2λ〇 0 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例 41 、 3 、 18 931 .ΝΗ I Η ΧνΧ〇 0 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例4卜3、45、 47 318 200538124

實例結構代表性步驟 932 .ΝΗ I Η 0 中間體ΒΑ2、 BB2、BC2 及實例4卜3、45、 47 933 丫必η 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例4卜3、24、 47 934 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例4卜3、47 935 τ' 6Η 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例4卜3、12 936 τόΗ 中間體BA2、 BB2、BC2 及實例 41、3、24 及中間體AK

單獨或結合使用上述用於中間體及實例及流程圖 I-XIV之步驟，使用適當的起始物質可以製備多種式II化 319 200538124 合物，這些結果總結在表2C。

表2C 實例結構 937 938 σ°όΗ 939 ςάΝχ) 940 〇or0H 941 HJN tV cy u 320 200538124

實例結構 942 〇〇άΝΰ 943 9^nX) 944 喊X) 0r0H 945 9^nx) όόΗ 946 n〇!xnx) Η2Ν όΗ 321 200538124

實例結構 947 〇〇c!inX) 948 949 950 :又。όΗ 1 951 0 〇2Νχχ!λΛ όΗ 322 200538124

實例結構 952 90U) 〇H4- 0Η 〇 953 〇άΝΧ) ^όΗ 954 〇άΝΧ) όΗ 955 ό 956 〇 ό° 323 200538124

實例結構 957 〇人 N、 958 0 959 〇 ^OjO 960 0 xxl， 6〜o 961 O j〇c\ 人N飞 0° 962 〇 XxXx> ό 324 200538124

實例結構 963 〇 xAsVi 964 0 XxXs^o, ό〜 965 0 j〇ys^ 966 0 χχΧ 〜。、 ό 967 〇 όδ 968 0 X&V) 325 200538124

實例結構 969 〇 970 0 όδΌ 971 jodsX) ό 972 χά5Χ) όδ 973 χάιΧ) όδ 974 ό 326 200538124

實例結構 975 〇 976 αΧ!χ〇Χ) ό 977 0 χχ!χ〇>〇 ό 978 ό 979 J〇0C〇 όΗ 327 200538124

實例結構 980 。0 χχΧο όΗ 981 0 XjcXX) όΗ 982 όΗ 983 ΟΗ χχΧχ) όΗ 984 χ^χ,ο όΗ 328 200538124

實例結構 985 9〇 όΗ 986 Ν〇2 ο όΗ 987 ll όΗ 988 P HN-J 0 AXx) όΗ 329 200538124

實例結構 989 \〇 S HN气0 J〇0lnj〇 όΗ 990 ΗΝ〕0 όΗ 991 OH 0 αΧΛνΧ) όΗ 992 OJ〇6lnjD όΗ 993 〇 CnJ〇Cjlnj〇 όΗ 330 200538124

實例結構 994 0 一vjoXx) 1 όΗ 995 όΗ 996 〇nXc!inX) όΗ 997 〇 jKjcxXx) ιι 1 η 。ό 998 OJ〇c!inX) ν όΗ 999 -$Χ)^ΧνΟ γ όΗ 331 200538124

實例結構 1000 〇 h,X<injD όΗ 1001 0 σ όΗ 1002 Q：nXx!inX) όΗ 1003 όΗ 1004 Ν06η 使用方法本發明之化合物可用於治療糖尿病，包括第1型及第 2型糖尿病（非胰島素依賴型糖尿病），此治療也可延遲發 332 200538124 生糖尿病及糖尿病之併發症。該等化合物可用於預防患有葡萄糖耐受不良之病人免於發展為第2型糖尿病。在本發明方法中使用本發明化合物可以治療或預防的其他病症及情形包括·青春晚期糖尿病(MODY)(Herman，ei(2/.， 5 Diabetes 43:40, 1994)、成年潛伏的自發免疫糖尿病 (LADA)(Zimmet，W 以，Diabetes Med· 11:299, 1994)、葡萄糖耐受不良(IGT) (Expert Committee on Classification of Diabetes Mellitus，Diabetes Care 22 (Supp· 1):S5, 1999)、受損的禁食性葡萄糖(IFG)(Charles，d α/·，Diabetes 40:796， 10 1991)、懷孕期糖尿病(Metzger，Diabetes 40:197, 1991)及代謝徵候群 X (Zimmet，ei α/·，J Diab Comp, 11:60, 1997)。本發明之化合物也可有效用於疾病例如肥胖及於治療動脈粥樣硬化疾病、高血脂症、高膽固醇、低HDL含量、高血壓、心血管疾病（包括動脈粥樣硬化、冠狀心臟疾病、 15 冠狀動脈疾病、及南血壓）、腦管疾病及週邊血管疾病。丨本發明之化合物亦可用於治療生理病症，其相關於例如細胞分化以產生脂質累積細胞，血液葡萄糖含量，血液胰島素含量，胰島素敏感性，及胰島素分泌之調控，其涉及例如不正常之胰臟β-細胞功能，由於對胰島素之自體抗 2〇體、對胰島素受體之自體抗體、或對胰臟β-細胞刺激之自體抗體所致之胰島素分泌性腫瘤及/或自體免疫低血糖，導致動脈粥樣硬化斑形成之巨噬細胞分化，發炎反應，致癌作用，增生，脂肪細胞基因表現，脂肪細胞分化，胰臟 β-細胞、胰島素分泌、組織對胰島素脂敏感性之降低，脂 333 200538124 肉瘤細胞生長’多囊性卵巢疾病，慢性無排印，雄性素過多症，黃體素製造，類固醇生成，細胞中氧化還原電位及氧化壓力’ 一氧化氮合成_(NOS)製造，增加之丫榖胺醯轉肽酶，過氧化氫酶’血漿三酸甘油酷，HDL、及LDL膦 5 固醇含量，及類似者。因此，本發明之化合物也可用於本發明之方法中以活化或修復胰臟中的β-細胞。亦即，本發明之化合物可用於 _ 增加胰臟β胰島細胞或藉由預防或降低下包吞禮作用而維持或或降低膜臟β騰島細胞的損失速率。 10 本發明之化合物也可用於本發明方法中以治療糖尿病之次要原因（Expert Committee on Classification of Diabetes Mellitus，Diabetes Care 22 (Supp· 1):S5, 1999)。這類次要原因包括糖皮質類固醇過多、生長激素過多、嗜鉻細胞瘤、及藥物引發的糖尿病。可誘發糖尿病之藥物包括但不限於 15派米尼(Pyriminil)、菸鹼酸、糖葡質類固醇、二苯妥因、 • 甲狀腺激素、t腎上腺素能劑、α-干擾素及用於治療HIV 感染之藥物。本發明之化合物可以單獨使用或結合從事治療糖尿病及相關病症者已知的其他療法及/或化合物。或是，本文 2〇揭示之方法及化合物可以部份或完全用於組合療法。式(I)化合物也可與其他已知的療法組合用於治療糖尿病，包括PPAR配體(例如激動劑、拮抗劑）、胰島素促分泌劑、例如磺醯脲藥物及非磺醮脲促分泌劑、…葡糖苷酶抑制劑、胰島素敏化劑、降低肝葡萄糖輸出的化合物、胰 334 200538124 島素及胰島素衍生物、及抗肥胖藥劑，此療法可以在本發明之化合物投藥前、同時或投藥後投藥。胰島素及胰島素衍生物包括長及短作用形式及胰島素之調製物，PPAR配體可包括任何PPAR受體或其組合之激動劑及/或拮抗 5劑，例如pPAR配體可包括PPAR_a、PPAR-γ、PPAR-δ或二或三種PPAR受體之任何組合之配體。ppar配體包括例如羅格列酮(rosiglitazone)、曲格列酮(troglitazone)及吡 _ 格列酮(pioglitazone)，磺醯脲藥物包括例如優降糖 (glyburide)、格利必瑞(glimepiride)、氯磺丙脲 10 (chlorpropamide)、曱苯續丁脲(tolbutamide)及格列吡嗪 (glipizide)。當與本發明的化合物投藥可用於治療糖尿病之α-葡糖苷酶抑制劑包括阿卡波(acarb〇se)、米格利醇 (miglitol)及伏格利波(VOglibose)。可用於治療糖尿病之胰島素敏化劑包括PPAR-γ激動劑例如格列酮類(giitazones) 15 (如曲格列嗣、σ比格列_、英格列酮(englitazone)、 φ MCC_555、羅格列酮、及類似者)及其他喧ti坐u定二酮類及非噻唑啶二酮類。雙脈類，例如二甲雙胍及芬弗明 (phenformin);蛋白質酪胺酸磷酸酶-IB (ΡΤΡ-1Β)抑制劑；二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑；及Ιΐβ-HSD抑制劑。當 2〇與本發明之化合物投藥可用於治療糖尿病之降低肝葡萄糖輸出的化合物包括例如胰高血糖素拮抗劑及二曱雙脈，如Glucophage及GlucophageXR。當與本發明之化合物投藥可用於治療糖尿病之胰島素促分泌劑包括磺醢脲及非磺醯脲藥劑：GLP-1、GIP、PACAP、分泌素、及其 335 200538124 衍生物；淫特格林(nateglinide)、梅格利丁(meglitinide)、瑞巴格利丁(repaglinide)、優降糖(glibenclamide)、格利必瑞、氯確丙脲、及吡續環己脉。例如，GLP—丨包括半衰期比原始GLP-1長之GUM衍生物，如脂肪酸衍生的glim 5 及愛克丁 (exendin)。本發明之化合物也可在本發明方法中與抗肥胖藥劑結合使用’抗肥胖藥劑包括β_3刺激劑；CB-1拮抗劑；神 Φ 經肽Υ5抑制劑；睫狀神經營養因子及衍生物(例如阿索肯 (Axokine));食慾抑制劑，例如西布特安(sibutramine) 10 (Meridia);及脂酶抑制劑，例如歐莉絲特(〇rlistat) (Xenical) 〇本發明之化合物也可在本發明方法中與常在糖尿病的病人中治療脂肪障礙之藥劑結合使用，此種藥劑包括但不限於HMG-CoA還原酶抑制劑、於驗酸、降低脂肪酸的 I5化合物(例如阿西莫斯(acipimox》；降低脂質的藥劑(例如籲植物固醇醋、固醇葡萄糖皆例如替奎安(tiqueside)、及丫丁啶酮例如阿雜替麥布(ezetimibe))、ACAT抑制劑(例如阿伐麥布(avasimibe))、膽汁酸隔離劑、膽汁酸再攝取抑制劑、微粒體三酸甘油酯運送抑制劑、及纖維酸衍生物。 20 HMG-CoA還原酶抑制劑包括例如洛伐他汀(ι〇、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汁 (fluvastatin)、阿托伐他汀(at〇rvastatin)、里伐他汀 (rivastatin)、伊塔伐他汀(itavastatin)、色理伐他汀 (cerivastatin)、及ZD-4522。纖維酸衍生物包括例如氣貝 336 200538124 特(clofibrate)、非諾貝特(fenofibrate)、苯札貝特 (bezafibrate)、環丙貝特(ciprofibrate)、节氯貝特 (beclofibrate)、依託貝特(etofibrate)、及吉非羅 (gemfibrozil)。隔離劑包括例如考來烯胺 5 (cholestyramine)、考來替泊(colestipol)、及交聯葡聚糖之 -一妓》胺基燒I基生物。本發明之化合物也可與抗高血壓藥劑例如β-阻滯劑及 ACE抑制劑結合使用。用於與本發明化合物結合使用之其他抗高血壓藥劑例子包括鈣通道阻滯劑(L-型及Τ-型；例 10 如地爾硫卓(diltiazem)、維拉帕米(verapamil)、尼芬地平 (nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)及麥貝佛迪 (mybefradil))，利尿劑(例如氯噻嗉(chlorothiazide)、氫氯噻嗉(hydrochlorothiazide)、氟曱噻嗪(flumethiazide)、氫氟口塞口秦(hydroflumethiazide)、苄氟口塞口秦 15 (bendroflumethiazide)、曱氯噻嗪(methylchlorothiazide)、三氣曱口塞嘻(trichloromethiazide)、聚口塞口秦(polythiazide)、苄口塞ϋ秦(benzthiazide)、利尿酸三克奈芬(ethacrynic acid tricrynafen)、氯噻酮(chlorthalidone)、呋塞米（furosemide)、慕索明(musolimine)、布美他尼(bumetanide)、三安柴寧 20 (triamtrenene)、阿米洛利（amiloride)、螺内酯 (spironolactone))，血漿腎素抑制劑，ACE抑制劑(例如卡托普利(captopril)、佐芬普利(zofenopril)、弗辛普利 (fosinopril)、伊拉普利（enalapril)、色諾普利（ceranopril)、西柔普利(cilazopril)、德拉普利(delapril)、潘托普利 337 200538124 (pentopril)、奎拉普利(quinapril)、拉米普利(ramipril)、里辛諾普利(lisinopril；))、AT-1受體拮抗劑(例如洛沙坦

(losartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、伐沙坦(vaisartan))、ET 受體拮抗劑(例如西塔山坦(sitaxsentan)、阿山坦 5 (atrsentan))，中性内肽酶(NEP)抑制劑，血管肽酶抑制劑(雙重NEP-ACE抑制劑）（例如歐瑪帕卓拉(〇mapatrilat)及寂寞帕卓拉(gemopatrilat))，以及硝酸鹽。此種共同療法可以在二或多種藥劑之任何組合下投梁(例如本發明化合物結合胰島素敏化劑及抗肥胖藥劑）。 10此種共同療法可以如上述之醫藥組成物形式下投藥。名詞 μ 在本文使用之多個名詞定義如下。 15 20 當提到本發明或其較佳具體實施例之要素時，項目“一個⑻'“一個㈣”、“此(the)，，、“該(—)，，係意欲表示存在二或2要素’名詞“包含，，、“包括”及“有’，係意欲用於包 3且表不存在列出的要素以外的其他要素。類及ΪΓ)受治療者”在本文使用時包括哺乳動物(例如人者包括任何過程、作用、應用、療法及類似接或門人類之n療者經提供醫學_，目的是直或障:之=_者之情形’或在受治療者中減慢情形扃症嚴重度’同時防止或最小化與提供的醫療 338 200538124 處理相關的副作用。名詞“藥學上可接受，，係指主題物適合使用於醫藥產品中〇 5

名詞“前驅藥”包括是藥物前軀體之化合物，其投藥至病人且隨後吸收後，在活體内轉化成活性物種，在活體内轉化成活性物種通常是經由某些過程，例如代謝轉化，前驅藥之一個實例是活性化合物之醢基化形式。醫藥組成物 10 15

20 基於用於測定治療哺乳動物中已確認狀況之已知分析、且藉由將這些結果與用於治療這些狀況之已知藥物令結果比較，本發明化合物之有效劑量可容易決定以用於^ 療各所欲徵候。用於治療這些狀況之一的活性成分(例如化合物)投藥量可根據下列考量而有極大不同··使用得特定化合物及劑量單位、投藥模式、治療時間、治療病人之年齡及性別、及治療狀況之性質及程度。 /舌性成分投藥之總量一般可介於每日約θ •⑻Μ毫克/ 公斤至約200毫克/公斤，且較佳約〇〇1毫克/公斤至約2〇< 毫克/公斤體重’且可每日投藥—或多次。藉由注射包括靜脈内、肌内、皮下及非經腸胃注射、及使㈣注技触樂之每日劑量可為由約0.01至毫克/公斤。每日直腸劑量療程可為由_至毫克/公斤總體重H農度可為必須維持由G.G1至2GG毫克/公斤每日劑量者。當然’對各病人之特定最初即持續劑量療程將根據所參予診斷醫師確認的狀況之性質及嚴重性、使㈣定化名 339 200538124 物之活性、病人的年齡、病人的飲食、投藥時間、投藥途徑、藥物排泄速率、藥物組合、及類似者而有不同。治療的所欲模式及本發明化合物的劑量數目可由使用習知治療試驗之熟習該項技術者確認。 5 10 15 20 本發明之化合物可藉由以一合適調配的醫藥組成物投藥至需要其之病人中而達到所欲藥理效果。在本發明之目的上，病人為需要特定狀況或疾病治療之哺乳動物，包括人類。因此，本發明包括含有醫藥上可接受的載劑及治療有效$之化合物。醫藥上可接受之載劑為對病人相當無毒且無害之任何載劑，其以活性成分有效活性一致的濃度使得歸因於該載劑之任何副作用不會損害活性成分知有利作用。治療有效量之化合物為對治療的特定狀況產生結果或造成影響之量。本文中敘述之化合物可與醫藥上可接受的載劑使用任何有效習知劑量單位形式例如立即及經時又釋放的製劑、經Π、非經腸胃、局部及類似方式投藥。在口服投藥上，化合物可配製成固體或液體製劑 3囊、丸劑、錠劑、片劑、錠片、融炫物、粉末、溶液、已了Πί液，且可根據此技藝中用於製造醫藥組成物士已知的方法製備。固體單位劑量形式可為具一般设明膠類型之膠囊，其含有例如π 式或軟頁彳如界面活性劑、潤滑劑及惰填料例如乳糖、紐、魏缺玉米殿於。拉伯膠、玉綠粉、或明膠;用於輔助_在;藥= 340 200538124 5 10 15 解之崩解劑’例如馬铃薯㈣、藻酸、玉米殿粉、纟豆添，用於增進疑劑微粒化流動及防止錠劑物質吸 :於，驗打錠器表面上之潤滑劑，例如滑」：心、或硬脂酸鎂、硬脂_或硬脂酸鋅；染料；著及用於增進鍵劑美學性質且使病人更能接受之調味劑。合適之用於π服液態劑型的賦形劑包括稀釋劑例如水及醇類，如乙醇、苯甲醇、及聚乙稀醇’有或無添加醫藥上可接受之界性劑、懸浮劑、或乳化劑。許多其他物質可以塗覆物存在或是修飾缝單位的物理形式。例如鍵劑、丸劑或膠囊可經蟲膠、糖或兩者塗覆。 *曰可分散的粉末及顆粒係合適用於製備水性懸浮液。其等提供活性成分與分散劑或濕化劑、懸浮劑、及一或多種 =腐劑掺合。合適的分㈣麵化航_舰由上述已提及者例示。其他賦形劑例如上述之增甜、調味及著色劑也可存在。 •、本發明之醫藥組成物也可以油於水乳液之形式存在，油相可為蔬菜關如液態錢或蔬菜油混合物。合適的乳化劑可為（1)天然存在的膠，例如阿拉伯膠及黃耆膠，（2) 天然存在的填脂類，例如大豆及㈣脂，⑶源自脂肪酸及 2〇己糖醇酐之酯或部分酯類，例如山梨醇酐單油酸酯，及(4) 該部分酯類與環氧乙烷之縮合產物，例如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯。乳液也可含有增甜劑及調味劑。油性懸浮液可藉由將活性成分懸浮於蔬菜油例如花生油；撖欖油、芝麻油、或椰子油中；或於礦物油例如液態 341 200538124 5

10 15

，中而期i。/由性懸浮液可含有增稍劑例如蜂峨、硬石躐或“魏醇。懸浮液也可含有―或乡種對經基苯甲基苯曱酸正丙s旨；—❹種^ 劑^或多種調味劑；及一或多種增甜劑例如蔗糖或糖精。未裂劑及_j可以增甜劑細，例如甘油、丙二醇、山摘、或餘。這賴配物也可含有緩和劑、與防腐劑、調味劑及著色劑。肉和本發明之化合物也可非經腸胃，即經皮下、靜脈内、肌内、或腹助，以該化合物可注射劑量於生理上可接受的稀釋劑與醫藥_而投藥，其可為無菌液體或液體混ς 物，例如水、鹽水、水性右旋糖及相關糖溶液；醇類，例如乙醇、異丙醇、或十六醇；甘醇類，例如丙二醇或聚乙二醇；甘油縮醛，例如2,2_二曱基“，^二^号茂烷曱醇，醚類，例如聚（以二醇）400 ;油；脂肪酸；脂肪酸酯或甘油酯，有或無添加醫藥上可接受之界面活性劑，例如肥皂戈α潔劑，懸浮劑例如果膠、卡波姆((^也⑽⑽）、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、或羧基曱基纖維素，或乳化劑及其他醫藥佐劑。可用於本發明的非經腸胃調配物之油例為石油、動物 2〇油、蔬菜油、或合成來源例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、凡士林、及礦物油。合適的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、及異硬脂酸。合適的脂肪酸酯為例如油酸乙酯及肉莖蔻酸異丙酯。合適的肥皂包括脂肪驗金屬鹽、銨鹽、及三乙醇胺鹽，及合適的清潔劑包括陽離 342 200538124 子清潔劑，例如二曱基二烧基鹵化敍、燒基i化吡錠、及烷基胺乙酸酯；陰離子清潔劑，例如烷基、芳基、及烯烴磺酸酯，烷基、烯烴、醚、及單酸甘油硫酸酯、及硫基琥珀酸酯；非離子性清潔劑，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷 5 醇醯胺、及聚氧乙烯聚丙烯共聚物；及兩性清潔劑，例如烧基-β-胺基丙酸酯、及2-烧基咪唾啉四級銨鹽，以及混合物。本發明之非經腸胃組成物一般含有約〇·5重量％至約 25重量％之活性成分於溶液中。防腐劑及緩衝液也可有利 1〇地使用。為使注射部位刺激減至最小或去除，這類組成物可含有非離子性界面活性劑，其具有由約12至約17之親水基-親油基平衡值(HLB)。在此調配物中之界面活性劑量介於約5重量％至約15重量％之間。界面活性劑可為具上述HLB值之單一成分或可為具所欲HLB值之二或多種成 15 分的混合物。 •用於非經腸胃的調配物的界面活性劑之例為聚乙烯山梨醇酐脂肪酸酯種類，例如山梨醇酐單油酸酯及高分子量的環氧乙烧與疏水性驗之加合物，其藉由環氧丙=二= 醇縮合而形成。凡、一 20 醫藥組成物可以無菌可注射懸浮液形式存在洋液可根據已知方法調配，其仙合適及，’例如嶋纖維素納、甲基纖維素、== -纖維素、蒸酸納、聚乙稀吼洛_、黃耆膠 ς 土· 分散劑或濕化劑，其可為天然存在的磷脂類例如: 343 200538124 5

10 15

環氧烷烴與脂肪酸之縮合產物，例如環氧乙烧與長鏈脂鱗之縮合絲，例醋鯨蟻，—e%— 肪酸及己糖醇的部麵類之縮合氧乙=脂醇單油酸S旨，或環氧乙紗㈣冰1氧乙埽山梨酯類之縮合產物，例如聚氧乙婦山梨的部分性之為無8注射额或_液於不具毒 !·生之非、L可接_稀_或 :=例如水、林格氏⑻卿，祖液及等劑用。此外，脂肪酸例如油酸可用於製備可注射物。破使本發明知組成物也可以栓劑形適用於藥物之直腸浐與。這些域物可藉由㈣物(例如化合物)與合適之^ 激性賦形劑混合而製備，該賦形劑在—般溫度下為固體、但在直腸溫度下為液體且將因而在直腸中熔化以釋物，這類物質為例如可可脂及聚乙二醇。、用於本發明方法之其他調配物係使用經皮傳送裝置 (“貼片”）。這類經皮貼片可用於提供本發明化合物以經控 20制之量連續或不連續注入。用於傳送醫藥試劑之經皮貼片之構建及使用為此技藝中已知者(參見例如錢專利案第 5,〇23,252號’其併於本文以供參考）。這類貼片可建構用於醫藥試劑之連續、脈衝式、或需求式傳送。 344 200538124 5 10 必須的。用^裝置將醫藥組成物導人病人可為所欲或為此技料ell1藥觸之麵傳難置之建構及使用接技術通常涉及㈣=’胁直接投與藥物至腦部之直繞道血液·腦奸物傳送導管置人病人^室系統中以域之這射植遞藥縣身麟定解剖區 ..甘、，a &得迗系統敘述於美國專利案第5,011，472 號，其轉考方式併人本文巾。明之組成物也可含有其他f知的醫藥上可接受之 L:昍刀厂般係指，如必須或所欲時之載劑或稀釋劑。七:之壬何組成物可藉由添加抗氧化劑例如抗壞血酸或藉由其他合適防腐劑而保存。製備呈合_型之這類組成物之習知程序可被使用。可田〇適時用於調配其意欲投藥途徑之一般使用的醫藥成分包f ··酸化劑，例如但不限於乙酸、擰檬酸；反丁 I5烯一I、氫氯酸、硝酸，·及鹼化劑，例如但不限於氨溶液、，碳酸，、二乙醇胺、單乙醇胺、氫氧化鉀、删酸納、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺、三乙醇胺。其他醫藥成分包括例如但不限於吸收劑(如粉末狀纖維素及活性炭）；氣溶膠喷射劑(如二氧化碳、Cq2f2、 2〇 FflC-CClF2及CC1F3);排氣劑(如氮及氬氣）；抗真菌防腐劑(如苯曱酸、經苯丁酯、經苯乙酯、經苯甲酯、羥笨丙酯、苯甲酸鈉）；抗微生物防腐劑(如氯化苯甲羥銨、苄索氯録(benzethonium chloride)、苯曱醇、氯化十六烧基口比錠、氣丁醇、苯酚、苯乙醇、苯基硝酸汞及硫柳汞）；抗 345 200538124 氧化劑（如抗壞血酸、抗壞血酸基棕櫚酸酯、丁基化經基苯曱醚、丁基化羥基甲苯、次磷酸、單硫代甘油、沒食子酉文丙s曰、抗壞血酸納、亞硫酸氫納、甲酸:次硫酸氫納、偏亞硫酸氫納）；黏合物質（如嵌段聚合物、天然及合成橡 5膠、聚丙埽酸酯、聚胺基甲酸醋、梦_及苯乙烯—丁二稀共聚物）；緩衝劑（如偏磷酸鉀、磷酸鉀單鹼、乙酸鈉、無水檸檬酸鈉及檸檬酸鈉二水合物）；載運劑（如阿拉伯膠糖漿、芳族酏劑、櫻桃糖漿、可可糖漿、橘子糖漿、糖漿、玉米油、礦物油、花生油、芝麻油、抑菌氯化鈉注射液及 10注射用抑菌水）；箝合劑（如依地酸二鈉及依地酸）；著色劑（如 ro&C Red No· 3、FD&C Red No· 20、FD&C Yellow No· 6、FD&C Blue No· 2、D&C Green No· 5、D&C Orange

No· 5、D&C Red No· 8、焦糖及氧化鐵紅）；澄清劑（如膨潤土）；乳化劑（但不限於阿拉伯膠、聚西托醇 15 (cetomacr〇g〇i)、鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯、卵磷酯、山丨梨醇酐單油酸酯、聚乙烯50硬脂酸酯）；包封劑(如明膠及纖維素乙酸鄰苯二曱酸酯）；調味劑(如茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橘子油、薄荷油及香草素）；吸濕劑(如甘油、丙二醇及山梨醇）；粉化劑(如礦物油及甘油）；油類(如 20落花生油、礦物油、撖欖油、花生油、芝麻油及蔬菜油）；軟膏基質(如綿羊脂、親水性軟膏、聚乙二醇軟膏、凡士林、親水性凡士林、白色軟膏、黃色軟膏、及玫瑰水軟膏）；滲透增進劑(經皮傳送)(如單羥基或聚羥基醇、飽和或不飽和脂肪醇類、飽和或不飽和脂肪酯類、飽和或不飽和二羧 346 200538124 酸、精油、磷脂基衍生物、腦磷脂、萜類、醯胺類、 5 10 15 20 酮類及脲類）；塑化劑(如酞酸二乙酯及甘油）；溶劑如、玉米油、棉籽油、油酸、花生油、醇水、注射用水、醇、用無菌水及灌注用無菌水）；硬化劑(如鯨蠟醇、鯨其射蠘、微晶躐、石墩、硬脂醇、白蟻及黃壤）；检齊; 可可脂及聚乙二醇(混合物)）；界面活性劑(如氯化笨銨、nonoxynol 10、oxtoxyn〇1 9、聚山梨醇酯8〇、月桂美硫酸納及山梨醇酐單棕櫚酸g旨）；懸浮劑(如瓊脂卡波姆、解基纖維素納、紅基纖維素、 ' 經丙基甲基_素、高紅、甲基_素、黃；^维维素格膠(一veegum));增甜劑如阿斯巴甜、右旋糖、甘油、甘露醇、丙一醇糖精納&梨醇及簾糖）；鍵劑抗黏附劑(如阿拉伯膠、蒸酸、敌甲基纖維素納、可壓製糖、乙基鐵維素、明膠、液態葡萄糖、甲基纖維素、聚維酮(P〇vid_及預膠凝澱粉）；㈣丨轉__(如魏朗、減土、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、粉末狀纖維素、沉澱碳酸妈、石反I鈉納、山梨醇及澱粉）；錠劑塗覆劑(如液態葡萄糖經乙基纖維素、經丙基纖維素、經丙基甲基纖維素、 :基纖維素制乙基纖維素、纖維素乙酸酞酸醋及蟲膠)；錠劑直接縣賦形#丨(㈣酸氫㉟）；糊崩_(如藻酸、叛曱基纖維素約、微晶纖維素、⑽aeriuin填、藤酸納、澱粉甘醇麵及澱粉）；_____ 、玉米澱粉及滑石）；錄潤滑劑(如硬脂_、硬脂_、礦物油、硬脂酸及硬舰鋅）；_/轉翻劑(如二氧化欽）；錠 347 200538124 劑拋光劑(如棕橺躐及白躐），增稠劑(如蜂蝶、錄蟻醇及石蠟）；張力劑(如右旋糖及氯化鈉）；黏度增強劑(如藻酸、膨潤土、卡波姆、羧曱基纖維素鈉、曱基纖維素、聚維酮、藻酸納及黃耆膠）；及濕化劑(如十七烷乙烯氧基鯨躐醇、 5印填脂、聚乙烯山醇酐單油酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯、及聚氧乙烯硬脂酸酯）。本文所述脂化合物可以單獨醫藥劑或與一或多種其他 φ 醫藥劑合併(其中組合不會造成不可接收的負面效果)投藥。例如，本發明之化合物可與已知的抗肥胖劑、或與已 10知的抗糖尿病劑或其他病徵的藥劑及類似者、以及與其摻合物或組合物合併。本文所述之化合物也可以游離鹼形式或於組合物中使用於研究及診斷上，或以分析參考標準及類似者使用。因此’本發明包括由惰性載劑及有效量之本文所述方法鑑定 15的化合物、或其鹽或酯類組成之組成物。惰性載劑為不與 • 欲攜帶的化合物相互作用且提供支撐、運送大量可追蹤物質及類似者至欲攜帶的化合物之任何物質。化合物之有效量為造成所進行的特定程序之結果或影響之量。合適用於皮下、靜脈内、肌内及類似方式之調配物、 20合適的醫藥載劑、及調配及投藥之技術可由此技藝中已知的任何方法製備（參見例如Remington’s Pharmaceutical

Sciences，Mack Publishing Co” Easton，Pa·，20th edition, 2000)〇 348 200538124 所屬技術領域中具有通常知識者應清楚得明作改變及修飾而不偏離本文中所闡述的本發明之精神或範疇。顶评 5 生物評估為使本發明可較易理解，下列實例闡述於此。這些實例係僅為說明之目的且不被轉為乙任何方式限制本發 • 狀範®。本文巾提及之所有Α版物係完整地轉考方式併入。 1〇本發明化合物之活性證明可經由此技藝中已知的試管内、活體外、及活體内分析而完成。例如，為證實醫藥劑於治療糖尿病及相關病症例如X症候群、葡萄糖耐受不良、受損的禁食性葡萄糖、及高胰島素血症之功效，可使用下列分析： 15莖幾外分析鲁來自分散的大鼠胰島細胞之胰島素分泌來自雄性Sprague-Dawley大鼠(200-250公克)之蘭氏小島係使用膠原蛋白酶消化切割。以胰蛋白酶處理分散的胰島細胞，使其種於96 V-底平盤中且粒化。然後將細胞於 20含有或不含有本發明化合物之培養基中培養隔夜。將培養基進氣且以含有3 mM葡萄糖之Krebs-Ringer_HEPES缓衝液於37QC預培養30分鐘。將預培養之緩衝液移除，且使細胞以含有或不含有本發明化合物之含適當葡萄糖濃度 (例如8 mM)之Krebs_Ringer-HEPES緩衝液在37°C培養適 349 200538124 當之時間。將—部分的上清液移除且藉由spA測量其騰島素含量。适體内分析測量血糖含量之方法 5 將雄性Wistar大鼠(270_33〇克）禁食過夜後經由口服胃管灌食法給予媒劑或化合物，經2或3小時後，給予大 ^膜内劑量之葡萄糖(2公克/公斤）。剛在給予葡萄糖劑 φ 量前及15、30及60分鐘後使用Glucometer (Bayer Corporation，Mishawaka，IN)在大鼠尾巴採血測試葡萄 10糖’對於媒劑及用藥處理的動物經由梯形法計算葡萄糖曲線下之面積，並計算化合物之葡萄糖Auc下降百分比。典型的化合物陽性效應會導致Auc下降12_2〇%相對於媒劑處理組之AUC，發現本發明化合物在此活體内分析中具有血糖降低效應。 15 測量三酸甘油酯含量之方法 φ 將 hApoA1 小鼠(得自 Jackson Laboratories，Bar Harbor, ME)採血(經由眼部或尾巴靜脈)且根據相等的平均血清三’ 酸甘油酯含量而分組。使其等以測試化合物經口服劑量 (經灌食法於醫藥上可接受之媒劑)每日一次投與8天。然 2〇後將動物經由眼部或尾巴靜脈再次採血，且測定血清三酸甘’由酉曰。在母一狀況中，使用TechniconAxon自動分析儀 (Bayer Corporation，Tarrytown，NY)測量三酸甘油酯含量。測1 HDL·膽固醇含量之方法 350 200538124 為測定血漿HDL-膽固醇含量，將hAp〇A1小鼠採血且以相等平均血漿HDL_膽固醇含量分組。小鼠以媒劑或測試化合物經口服劑量投與7天且接著再度於第8天採血。使用 Synchron 臨床系統(CX4) (Beckman Coulter，Fullerton， 5 CA)分析血漿之HDL·膽固醇。測量總膽固醇、HDL-膽固醇、三酸甘油酯、及葡萄糖含量之方法在另活體内分析中，將肥胖猴子採血、接著以媒劑或測試化合物經口服劑量投與4天、然後再度採血。使用 10 Synchron 臨床系統(CX4) (Beckman Coulter，Fullerton，CA) 分析血清之總膽固醇、HDL-膽固醇、三酸甘油酯、及葡萄糖。脂蛋白次級分析係Oliver等人所述之NMR光譜 (Piroc· Natl· Acad· Sci· USA 98:5306-5311，2001)進行。測量對心血管參數的效應之方法 15 心血管參數(例如心臟速率及血壓）亦被評估。SHR大鼠係以媒劑或測試化合物經口服劑量每日一次投與2 週。使用Grinsell等人所述之尾動脈法(taii-cuff meth〇d) (Am· J· Hypertens· 13:370_375, 2000)測量血壓及心臟速率。在猴子中，血壓及心臟速率係以Shen等人所述方式 20 (J· Pharmacol· Exp· Therap· 278:1435_ 1443, 1996)監測。所屬技術領域中具有通常知識者應清楚得知可對此發明作改變及修飾而不偏離本文中所闡述的本發明之精神或範疇。 351

Claims

200538124 十、申請專利範圍 1· 一種用於治療或預防選自包括糖尿病（第丨型或第2 型）、青春晚期糖尿病(MODY)、成年潛伏的自發免疫糖尿病(LADA)、葡萄糖耐受不良(IGT)、受損的禁食性葡萄糖(IFG)、懷孕期糖尿病及代謝徵候群χ之疾病或狀況之方法，其包含投與有效量之式(I)化合物至一個體中 R5 R4

R1 (I) 10 其中 • Rl是選自^個碳原子之烷基、2-8個碳原子之烯 1基、2_8個碳原子之炔基及A_R9，或 W是選自6-10個碳原子之芳基、2_9個碳原子及M i5 個選自N、s(=〇)〇-2及〇的雜原子之雜芳基、3-8 15 個碳原子之環烷基、4_8個碳原子之環烯基、3_6 個碳原子及1-2個選自N、S(=〇k2&〇的雜原子之員雜環烧基、及3-6個碳原子及ι_2個選自及〇的雜原子之5_7員雜環烯基，其中°亥雜環烧基及該雜環稀基還可與苯基或2-5個 352 200538124 5

碳原，及1-3個選自N、S(=〇)〇 2及〇的雜原子之員雜絲稠合，及/或其中在雜環燒基或雜環稀基中的-❹個碳原何被氧化成c卜〇)，其全部可經1-3個R1G取代； R10是選自破基、腈基、經基、鹵基、1-6個碳原子之醯基、1-6個碳原子之烧基、w個碳原子之蝉基、2-6個碳原子之炔基、1-6個碳原子之齒烷基、1-6個碳原子之烷氧基、1-6個碳原子之鹵烷氧基、3_6個碳原子之環烷氧基、6_1〇個碳原子之芳基、2 9個碳原子及 1-4個選自n、S(=〇)0_^o的雜原子之基、NR1#、c(=〇)〇Rll、c(=_Rii、 15

20 丄、、S(=〇)0 2r13 s(-、3_6個碳原子之環烧基、3 個碳原子之環烯基、3·6個碳原子及1 _2個3 =’〇)。_2及〇的雜原子之5_7貝雜環: 基及3-6個碳原子及丨_2個選自n、s(=〇) 及0的雜原子之5_7員雜輯基，其中該環烧基及該雜環烯基還可與苯基或2-5個 f 2。1-3個選自N、s(u〇的雜原 -貝雜芳基齡，及/或其中在 =基中的一或多個破原子二 Rl3是選自14個礙原子之烧基、2-6個碳原子 353 200538124 烯基、2-6個碳原子之快基、丨_6個碳原孑之鹵烧基、3-6個碳原子之環烷基及4-6個碳原子之環烯基； R11及R12是彼此獨立地選自氫、個碳原子之 5 烷基、2-6個碳原子之烯基、2_6個碳原子之炔基、1_6個碳原子之鹵烷基、3-6個碳原子之環烷基及4_6個碳原子之環烯基； A疋選自1-8個碳原子之烷基、2-8個碳原子之烯基、2-8個碳原子之炔基及1-8個碳原子之 10 鹵烧基； R疋選自羥基、1-6個碳原子之烧氧基、；3_6個 9奴原子之環燒氧基、〇_A_Ri4、nrIIrI2;或 R疋選自6-10個碳原子之芳基、2-9個碳原子 15 ^ 1-4個選自N、S(=〇k2及0的雜原子之雜芳基、3-8個碳原子之環烷基、5_8個碳原子沪f環烯基，其全部可經^個汉⑺取代，或是選自3-6個碳原子及丨_2個選自n、s(=〇V2 及〇的雜原子之5-7員雜環烷基及3_6個碳 -0 原子及U個選自N、s(=〇)o-2及Ο的雜原子之5_7員雜環烯基，其中該雜環烷基及該雜環烯基還可與笨基或2-5個碳原子及μ個選自N、S卜〇)0_2及〇的雜原子之5_6員雜芳基稠合，及/或其中在該雜環烷基或雜環烯基中的一或多個碳原子可被氧化成c(=o)，其 354 200538124 5 R2 10 15 20 ^雜環&基或該雜環烯基可經1-3個R10 取代；疋^自3,8個石厌原子之環燒基、5_8個碳原子之環烯基、3-6個碳原子及1-2個選自N、 S(=〇)0_2及Ο的雜原子之π員雜環烧基及 3-6個碳原子及μ個選自n、8(=〇)。2及〇的雜原子之5_7員雜環烯基，其全部可經1-3 個R1G取代；是曰自 NmS(〇k2R、〇Rl7; R疋選自氫、1-6個碳原子之燒基、 :之一個碳原子之快基、‘I 之％院基、4_8個碳原子之輯基、3_6個 1原子及個選自N骨〇)〇2及〇的雜原員雜環垸基、3_6個碳原子及L k自N、S(=〇)0-2及〇的雜原，基、A〜0)〜〇二^^ s(^〇)2nhr18；是選自6-10個碳原子之芳基、2 及Μ個選自N斧〇)另〇_個反原子 \ 〇)〇-2及〇的雜原子之雜土、3-8個碳軒之環絲、4_8個碳 sr姆基、3_6個碳原子及1-2個選自N、 (、〇)ο·2及Ο的雜軒之5_7員雜環燒 -6個碳原子及1_2個選自N、s卜 ^ 的雜原子之”員雜環浠基，其全部= R R 355 200538124 R 18 5 R18 R16

R 16 10 15 個R1G取代，或=1:!原子之烧基、2,後原子- 歸基及2-6個石炭原子之快基，其個自基或個碳軒找氧基取、是 A-R9; ^ 是選自1_8個碳料之絲、2_8個碳原子之烯基、2-8個碳原子之炔基及A-R9，或是選自6-10個碳原子之芳基、2_9個3碳原子 ί “4個選自N、S(=〇)〇-2及Ο的雜原子之雜方^、3-8個碳原子之環絲、4_8個碳原子之％烯基、3-6個碳原子及丨_2個選自N、 S(=o)0_2及0的雜原子之5_7員雜環燒基及 3-6個碳原子及1-2個選自N、s(=〇)w及〇的雜原子之5-7員雜環烯基，其全部可經1-3 個R1G取代，或

20 R15及R16與和其連接之氮原子—起形成2·9個碳原子^ 1-4個選自N、S(=〇k2&〇的雜原子之雜芳基或3-6個碳原子及丨_2個選自N、 S(K))〇_2及〇的雜原子之5_7員雜環烷基、3_6 個石反原子及1-2個選自N、S(=〇)⑴2及0的雜原子之5_7員雜環烯基，其中該雜環烷基及該雜環烯基還可與苯基或厶5個碳原子及L3 個選自N、S(=0)〇_2及〇的雜原子之5-6員雜芳基稠合，及/或其中在該雜環烷基或雜環烯 356 5 5 10 R3 15 t 20 R3 R17 基中的一或多個碳原子可被氧化成C(K))， Rl7，全部可經I-3個r1g取代；是選自1_8個碳原子找基、2·8個碳原子之歸基及2-8個碳原子之快基、υ個鹵燒基、A-R9，或 ' 是選自6-10個碳原子之芳基、2_9個碳原子，丄-4個選自N、s(==〇)。2及〇的雜原子之雜方土、3-8個碳原子之環烧基、4_8個碳原子 ^環烯基、3·6個碳原子及i-2個選自N、 (=)〇.=及Ο _原子之5_7員雜環燒基及的= 原子及^個選自N、s(，2及。、Ύ之5-7員雜環烯基，其全部可經ι_3 個R1G取代； SO二原:之芳基、2·9個碳原子及1·4 個碳原子之的雜原子之雜芳基、3_8 M ^ 個碳原子及1-2個選自 N、S(=〇)0·2及〇的雜原子 ^ . 雅原千之雜裱烷基、4_8個碳原子之壤烯基及3_6個碳原子及M個選自n、 S(，。-2: 〇的雜原子之雜環烯 1·3個R10取代，或八王口丨J丄是選自！·6個碳原子之炫基、^個碳原子基、2m之块基、1_6個碳原子之姐基、風、确2ί、* 基、NR r2g、a.c^9、a_nr19r2。及 A-R20 ; 357 200538124 5

10 15

R19及R20是彼此獨立地選自氫、w個碳原子之烷基、2-6個碳原子之烯基、2_6個碳原子之 Rl9及快二1個碳原子之-絲及A-R9:、或 R及R疋彼此獨立地選自6_10個碳原子之芳基、2-9個碳原子及1-4個選自N、s(=〇)M 及f的雜原子之雜芳基、3_8個碳原子之環烧基、W個碳原子之環烯基、34個碳原子及^個選自N、S(=〇)〇2及〇的雜原子之 5-7貝雜環烧基、3_6個碳原子及u個選自 N、S(~〇)〇2及〇的雜原子之5_ 基，其中該雜環烷基及該雜環烯基還可與苯基或2-5個碳原子及1-3個選自N、s(=〇)〇2 及〇的雜原子之5_6貞雜芳基稠合及/或= 中在該雜環烧基或雜環烯基中的—或多個ς 原子可被氧化成C(=〇)，其全部可 R1G取代； 20 R4是選自=0、=S及or21 ; R21是氫，或 R疋選自1韻碳原子之絲、2_8個碳原子之，基、2·8個碳原子之块基、3_8個碳原子之環炫基、4·8健原子之環職、3.6個碳原子及。1-2個選自N、s(u〇的雜原子之 5·7員雜環炫基及3-6個碳原子及M個選自 N、S(=〇)〇-2及0的雜原子之W員雜環稀 358 200538124 基’其全部可經1-3個反心是彼此獨立地選自3^取= 5

15

20 個碳原子及M個雜原子之原其子之方基、W 5 ^個R10取代，或 ’、土，-全部可經 R及R6是彼此獨立地選 a 0個妷原子及1-2個選自 (〇)0-2及〇的雜原子之5_7員雜個碳原子及1-2個選自N、s卜〇)及^土 · 基’其中該雜環絲及該雜環稀土遇可與本基或2-5個碳原子及^個選自N、 SK))o-2及Ο的雜原子之5_6貞雜芳基稠合，及/ 或其中在該雜環烷基或雜環稀基中的一或多個碳原子可被氧化成C(=0)，其中該雜環烷基或該雜環歸基可經 1_3 個 Rig、A_R23、a_nr24r25、 C 卜 0)R24、C(=〇)〇R24、c(=〇)nr24r25、 S(=〇)2R26、A-C〇=0)R24、A-C(=〇)〇r24 或 A_C(=〇)NR24R25 取代，或及R疋彼此獨立地選自氫、處基、腈基、麟基、經基、1-8個碳原子之烷基、2-8個碳原子之烯基、 2-8個碳原子之块基、1-8個碳原子之鹵烧基、ι_8 個碳原子之烷氧基、1-8個碳原子之齒烷氧基、3-8 個碳原子之環烷氧基、A-R23、A(〇R22)-R23、 NR27R28、A_NR27R28、A-Q-R29、Q-R29、 Q_A-NR24R25 、C(=0)R24 、C(=〇)〇R24 、 359 200538124 C(=〇)NR24R25、A_C(=〇)R24、a_C(=〇)〇R24 及 A-C(=0)NR24R25 ； Q 是選自〇及; 22 R 是選自氫、個碳原子之烷基、1-8個碳原 5 子之齒烷基及3-8個碳原子之環烷基； R23是選自羥基、^個碳原子之烷氧基、1-8個碳原子之齒烷氧基及3-8個碳原子之環烷氧 _ 基，或乃23 R 是選自個碳原子之環烷基、4-8個碳原子 10 之環烯基、6_丨〇個碳原子之芳基、及2-9個碳原子及1-4個選自N、S(=〇k2及〇的雜原 2子之雜芳基，其全部可經1-3個R1G取代，或 R23是選自3_6個碳原子及丨_2個選自N、s〇=〇k2 15 及〇的雜原子之員雜環烷基及3-6個碳原子及1_2個選自N、s(=〇k2及〇的雜原子 • 之5_7員雜環烯基，其中該雜環烷基及該雜環烯基還可與苯基或W個碳原子及m個選自N、S(=0)w及〇的雜原子之5_6員雜芳 2〇 f稠合，及/或其中在該雜環炫基或雜環缔基中的-或多個碳原何被氧化成c(=〇)，其中該雜環烷基或該雜環烯基可經1-3個Rl、o 取代；條=是對於a(or22)_r23當r23是選自經基、w 個石厌原子之炫氧基、M個碳原子之岐氧基及 360 200538124 3-8個碳原子之環烷氧基時，A不是; R24及R25是彼此獨立地選自氫、K個碳原子之烧基、2-6個碳原子之烯基、2_M固碳原子之炔基、1·6個碳原子之鹵烷基及a_r23，或 5 R24及R25是彼此獨立地選自3·6個碳原子之環炫，、3-6個碳原子之環烯基、6·1〇個碳原子之芳基及2-9個碳原子及Μ個選自N、s(=〇)。2 及〇的雜原子之雜芳基，其全部可經個 R1Q取代，或 10 ¥4及r25是彼此獨立地選自3-6個碳原子及】2 個選自N、S(=U〇的雜原子之^員雜環烷基及3-6個碳原子及丨_2個選自n、 S(=o)〇_2及0的雜原子之5_7員雜環稀基其中該雜環烧基及該雜環烯基還可與笨基戋 15 2_5個碳原子及Μ個選自N、S(=〇)0_2^ 〇 _原子之5_6 S雜絲稠合，及/或其中在該雜環炫基或雜環燁基中的一或多個碳原子彳魏城C(=Q)，其巾雜魏基或該雜環烯基可經1-3個r1g取代，或 20 R24及R25與和其連接之氮原子―_成^ 原子及1-2個選自N、s(=〇)〇 j〇的雜原子之5-7員雜環院基、3_6個碳原子及u個自N、S(=〇)0-2及0的雜原子之5-7員雜環烯基或2_9個碳原子及M個雜原子之雜芳基， 361 200538124 5

10 15

20 其中該雜環烧基及該雜環烯基還可與苯基或 2-5個碳原子及1-3個選自N、S(=0)〜2及〇的雜原子之5-6員雜芳基稠合，及/或其中在該雜環烧基或雜環烯基中的一或多個碳原子可被氧化成C(=0)，其全部可經ι_3個Ri〇取代； R 疋選自K個碳原子之烧基、2-6個碳原子之烯基、2-6個碳原子之炔基、丨_6個碳原子之齒烷基、A(OR22)_R23 及 a-R23，或 p26 H 疋k自3-6個碳原子之環烷基、3-6個碳原子之環烯基、6·10個碳原子之芳基及2_9個碳原子及1-4個選自N、s(=〇)()2及〇的雜原子 %，雜芳基，其全部可經1-3個Rl〇取代，或 R是選自3_6個碳原子及1·2個選自及〇的雜原子之5-7員雜環烷基及3_6個碳原子及1-2個選自n、S(=〇)0-2及〇的雜原子 f雜環烯基，其中該雜環烷基及該雜 =基還可與苯基或個碳原子及1_3個選 =、S(=〇)0-2及〇的雜原子之5_6員雜芳基 ° ’及/或其巾錢雜環絲或雜環婦基中或多個碳原何魏域q=〇) =雜環燒基或該雜環稀基可經Μ個r1〇取 R是選自氫、W個碳原子之烧基、2-6個碳原 362 :之婦基、2一6個破原子之快基、1-6個碳原子之自烷基及A_R23, $ R27 日、肢 ^ 疋t自3-6個碳原子之環烷基、3_6個碳原子之衰婦基、6-10個碳原子之芳基及2_9個碳原子f Μ個選自N、s(=〇)〇a〇的雜原子 ’雜芳基’其全部可經1-3個Rl0取代，或是選自3_6個碳原子及1-2個選自n、S(=O)0-2 及〇的雜原子之5-7員雜環烷基及3-6個碳原子及1-2個選自N、s(=〇)(^〇的雜原子 ^ 員雜環晞基，其中該雜環烷基及該雜環烯基還可與苯基或2_5個碳原子及1-3個選自N、S(=0)〜2及〇的雜原子之孓6員雜芳基稠合，及/或其中在該雜環烷基或雜環烯基中的一或多個碳原子可被氧化成c(=〇)，其中該雜環烷基或該雜環烯基可經M個Rio取代； 28 R 是選自氫、I-6個碳原子之烷基、2-6個碳原子之稀基、2-6個碳原子之炔基、個碳原子之鹵烷基、A-R23、C(=0)R24、C(=〇)〇R26、 C(=0)NR25R30、S(=〇)2R26、A_C(=〇)R24、 A_C(=〇)〇R24 及 A-C(=〇)NR24R25，或 R 疋選自3_6個碳原子之環烧基、3-6個碳原子之環烯基、6-10個碳原子之芳基及2-9個碳原子及1-4個選自N、S(=0)〇_2&〇的雜原子 200538124 之雜芳基，其全部可經1_3個取代，或 R28是選自3_6個碳原子及1—2個選自n、s(=〇)〇_2 及〇的雜原子之5-7員雜環烷基及3_6個碳原子及1-2個選自N、S(=〇)0_2及〇的雜原子 5 之員雜環烯基，其中該雜環烷基及該雜環晞基還可與苯基或2-5個碳原子及ι_3個選自N、^0)〜2及0的雜原子之5_6員雜芳基 • 稠合，及/或其中在該雜環烷基或雜環烯基中的一或多個碳原子可被氧化成c(=〇)，其中 1〇該雜環烷基或該雜環烯基可經1_3個R10取代； R30是選自1-6個碳原子之烷基、2_6個碳原子之烯基、2-6個碳原子之炔基、丨_6個碳原子之 _ 烧基、A(〇R22)-R23 及 A-R23，或 15 P30曰、强占1 疋心自個碳原子之環烷基、3-6個碳原子 • 之環烯基、6_10個碳原子之芳基及2-9個碳原子=個選自N、S(=0)〇_2及0的雜原子 30 ^雜芳基，其全部可經1-3個RlG取代，或 2〇 R疋選自3_6個碳原子及1-2個選自N、S(=〇V2 及〇的雜原子之5_7員雜環烷基及3-6個碳原子及1-2個選自n、S(K))〇-2及0的雜原子之5_7員雜環烯基，其中該雜環烷基及該雜環烯基還可與苯基或2_5個碳原子及M個選自N、S卜〇)〇2及〇的雜原子之孓6員雜芳基 364 200538124 稠合，及/或其中在該雜環烷基或雜環烯基中的一或多個碳原子可被氧化成c卜〇)，^中該雜環烷基或該雜環烯基可經丨_3個rS取代，或 5

10 R 29 15 R 29

R 29 20 八，、埂接之氮原子一起形成3-6個瑞原子及1-2個選自N、s(=〇)〇2及〇的雜原子之5-7員雜環燒基、3_6個碳原子及u個選 ^(，。_2及〇的雜原子之5_7員雜環稀基或2_9個碳原子及丨_4個雜原子之雜芳基，其全部可經1-3個R10取代；土是選自1-6個破原子之烧基、2_6個碳烯基、2·6個碳軒之絲、1·6個碳原子之函烧基、A_R23、a-c(=〇)r24、a-c(,or24、 A C(~〇)NR24r25、a_nr27r28，或 = 個碳原子之環烧基、3_6個碳原子 ' 6·1〇個碳原子之芳基及2_9個碳之雜关！4個選自N、S(=〇)°-2及0的雜原子是選白：，其全部可經U3個Rl°取代，或八個碳原子及1-2個選自N、S(=0) _原子之5_7員雜環烧基及W個選自N、s(=0)o_2*0的雜原子環烯美二雜獅基’其中該雜環絲及該雜自還可與笨基或2-5個碳原子及1_3個選 (〇)〇-2及〇的雜原子之5_6員雜芳基 365 200538124 5

桐合’及/或其巾在雜狄基或雜環婦基中的-或多個碳原子可被氧化成c(=〇)，其中該雜環烧基或該雜環烯基可經1-3個Ri〇取代； R7 =自3_8個碳原子之環烧基、4_8個碳原子之環烯基、6_10個碳原子之芳基及W個碳原子及M 個雜原子之雜芳基，其全部可經U個r1〇取代，或 R7 10 15

20 R7 是選自3-6個碳原子及1-2個選自Ν、.υ 的雜原子之5·7員雜環烧基及3_6個碳原子』個選自N、S(=〇)°·2及0的雜原子之5-7員| =烯基’其巾該雜環絲及簡輯基還可與^ 土或2-5個碳原子及Μ個選自N ' s(=〇)〇 2及< =雜原子之5-6員雜芳基稠合，及/或其中在該杂 =燒基或雜環稀基中的一或多個碳原子可被_ 成C(=〇)，其中該雜環烷基或該雜環烯基可經卜個 R10、A(〇R22>R23、a_r23、a_nr24r25、 C(〜〇)R 、C(=0)0r24、C(=〇)NR24R25、 S(-〇)2R26 > A-C(=0)R24 > A,C(=〇)〇R24 或 a、C(=〇)nr24r25 取代，或疋選自虱、腈基、麟基、羥基、U個碳片子之炫基以個碳原子之稀基、2.8個碳原子Z基说 K8個碳原子之齒烷基、個碳原子之烷氧基、 Κ8個碳原子之鹵烷氧基、3-8個碳原子之環烷氧 366 200538124 基、A-R23、A(OR22)-R23、NR27R28、A-NR27R28、 A，Q_R29、Q-R29、Q-A_nR24r25、c(=0)R24、 C(=0)0R24、C(=0)NR24R25、A-C(=0)R24、 A-C(=0)〇R24 及 A-C(=0)NR24R25 ; 5 及其藥學上可接受的鹽類。 2· —種用於治療或預防選自包括糖尿病（第1型或第2 型）、青春晚期糖尿病(MODY)、成年潛伏的自發免疫 • 糖尿病(LADA)、葡萄糖耐受不良(IGT)、受損的禁食性葡萄糖(IFG)、懷孕期糖尿病及代謝徵候群X之疾病 10 或狀況之方法，其包含投與有效量之式(II)化合物至一哺乳動物中

15 其中 ^ 是選自1-8個破原子之烧基、2-8個碳原子之嫌基、2-8個碳原子之炔基及A-R9，或 Rl是選自6-10個碳原子之芳基、2_9個碳原子及1-4 個選自N、S(=0)()_2& Ο的雜原子之雜芳基、>8 20 土個石炭原子之環燒基、4-8個碳原子之環埽基、3-6 367 2〇〇538l24 5

10 15

，”及μ個選自N、s(鳥2及〇的雜原子 S_7貝雜環烧基、及3-6個碳原子及1_2個選自、S(=〇)0.2及〇的雜原子之5_7員雜環稀基其山該雜壤絲簡雜環縣還可鮮基或2 5個石灭原，及1-3個選自N、s(=〇)〇2及〇的雜原子之 =員雜芳基稠合，及/或其中在該雜環絲或雜基中的-或多個碳原子可被氧化成c(=o)，其全部可經1-3個R1(>取代； Rl0是選自确基、腈基、經基、函基、1-6個碳原子之醯基、1-6個碳原子之烧基、2_6個碳原子之烯基、2-6個碳原子之块基、1-6個碳原子之鹵烷基、^個碳原子之烷氧基、1-6個碳原子之卣烷氧基、3_6個碳原子之環烷氧基、6-10個碳原子之芳基、2_9個碳原子及 1-4個選自n、S(=〇)0_2及〇的雜原子之雜芳基、NR"R12、C(=0)〇Ru、c(=〇)nhr11、 NHC(哪、NHS卜〇)2Rl3、s(=〇)。2Rl3、 S(-OhNHR11、3-0個碳原子之環烷基、3_6 20 個碳原子之環稀基、3-6個碳原子及M個選自N、S(=O)0_2及〇的雜原子之5_7員雜環烷基及3-6個碳原子及ι·2個選自N、s(=〇)〇_2 f 〇的雜原子之5-7員雜環烯基，其中該雜環烷基及該雜環烯基還可與苯基或2_5個碳原子及1·3個選自N、S(=u〇的雜原子 368 200538124 5

10 之5_6員雜芳基稠合，及/或其中在該雜環烷基或雜環稀基中的一或多個碳原子可被氧化成 C(=〇); 13 R是選自K個碳原子之烷基、2-6個碳原子之婦基、2_6個碳原子之炔基、1-6個碳原子之處燒基、3_6個碳原子之環烷基及4_6個碳原子之環烯基； R及R12是彼此獨立地選自氫、1_6個碳原子之烷基、2-6個碳原子之稀基、2-6個碳原子之快基、1-6個碳原子之鹵烷基、3_6個碳原子之環燒基及4-6個碳原子之環烯基； Α疋k自1-8個碳原子之烧基、2_8個碳原子之烯基、2-8個碳原子之炔基及1-8個碳原子之鹵烷基； μ 15

20 二< 曰理丞、丨-6個碳原子之烷氧基、3·6個 $石反原子之環烷氧基、〇_A-R14、Nr11r12;戋 R9是選自卜10個碳原子之芳基、2-9個碳原子f丄4個選自N、s(=〇)〇2&〇的雜原子之雜方基、3·8個碳原子之魏基、5_8個碳9之環烯基’其全部可經1-3個W取代，或 R是選自3-6個碳原子及1-2個選_ ⑺ =的雜原子之5·7員雜狨基及3_(6^ 個選自N、S(=〇k2及〇的雜原子貝雜％稀基，其中該雜環燒基及該雜 369 200538124 衣歸基還可與苯基或2-5個碳原子及ι_3個選自N、S(=〇V2及0的雜原子之孓6員雜芳基 _合’及/或其中在該雜環烧基或雜環稀基中 5 的〜或多個碳原子可被氧化成C(=〇)，其中該雜環烷基或該雜環烯基可經1-3個Rl0 代； R疋$自3-8個碳原子之環烷基、5-8個碳原子之環埽基、3_6個碳原子及1-2個選自n、 10 =〇)0·2及0的雜原子之5-7員雜環烷基及 _6個碳原子及1-2個選自N、S(=〇)g_2及〇的雜原子之5-7員雜環烯基，其全部可經“ 個R1G取代；其條件為對於R1’，當A為CH2時，r9不是選地經取代之聯苯基； 15 R2’ ^選自 NR15R16、S(O)0-2Rl〇Rn; R15是選自氫、1-6個碳原子之烧基、2_6個碳原子之烯基、2-6個碳原子之炔基、3_8個碳原子之環烷基、4-8個碳原子之環烯基、3_6個碳原子及1-2個選自N、S(=〇)G2及〇的雜原 20 子之5·7員雜環烷基、3-6個碳原子及丨_2個選自N、S(=0)〇_2及〇的雜原子之員雜淨烯基、A-R9、C(=〇)R18、C(=〇)NHRl8， S(=0)2NHR18； R18是選自6-10個碳原子之芳基、2_9個碳原子 370 2〇〇538124 及K4個選自N、S(=0)〇_2及Ο的雜原子之雜芳基、3-8個破原子之環烧基、4-8個碳原子之環烯基、3-6個碳原子及1-2個選自Ν、 5 8(=0)0-2及〇的雜原子之5-7員雜環烧基及 3-M固碳原子及1-2個選自N、8(=〇)〇2及〇的雜原子之5-7員雜環稀基，其全部可經ι_3

15

20 個R1G取代，或 Rl8是選自1-6個碳原子之烷基、2-6個碳原子之烯基及2-6個碳原子之炔基，其全部可經1-3 個鹵基或1-6個碳原子之烧氧基取代，或 R 8 是 A-R9; R 疋選自1-8個碳原子之烧基、2_8個碳原子之埽基、2-8個碳原子之炔基及A_R9，或 Rl6是選自6-10個碳原子之芳基、2_9個碳原子及1-4個選自N'SpCOo·2及Ο的雜原子之雜芳基、3-8個碳原子之環烷基、4_8個碳原子之環烯基、3-6個碳原子及1-2個選自n、 S(=〇k2及0的雜原子之5-7員雜環烷基及 3·6個碳原子及1-2個選自N、S(=〇)G_2及〇的雜原子之5-7員雜環烯基，其全部可經i_3 15個尺1(>取代，或及R與和其連接之氮原子一起形成2_9個碳原子及1_4個選自N、s(=0)()_2及〇的雜原子之雜芳基或3-6個碳原子及1-2個選自n、 371 200538124 5 10 15 20 S(=〇k2及0的雜原子之5_7員雜環烷基、3_6 個碳原子及1 ·2個選自Ν、S(U 〇的雜原子之5-7員雜環烯基，其中該雜環燒基及該雜環烯基還可與苯基或2_5個碳原子及“3 ，選自N、S(=0)〇-2及。的雜原子之5-6員雜芳基稠合’及續其巾在該雜環絲或雜環稀基中的一或多個碳原子可被氧化成c(=〇)，其全部可經1-3個R1G取代； 2自1-8個碳原子之絲、2_8個碳原子之烯基及2_8個碳原子之炔基、1-8個碳原子之鹵燒基、A-R9，或 ^17 B 疋選自6-10個碳原子之芳基、2_9個碳原子 =4個選自N、s(=〇)〇 j〇的雜原子之雜方3-8個碳原子之環烧基、4_8個碳原子 =稀基、3_6麵原子及1·2個選自N、 (=k2及G的雜原子之5_7員雜環燒基及的雜H原子及Μ個選自N、S(=〇)〇-2及0 r3； ^H5·7員轉縣，其全部可經W :ί自自Γ〇:碳原子之芳基、2-9個碳原子及m 個碳々子i，)0-2及0的雜原子之雜芳基、3-8 Γ/、3-6個碳原子及]·2個選自原子之環烯基及3·6個碳原子及U2個選自/ 372 ，538i24 i-3偏〇的雜原子之雜環烯基，其全部可經 R3,是選自了取代’或 5 10 15 20 基、2 &/6個碳原子之烷基、2-6個碳原子之稀氣^，料之絲、i_6财軒之姐基、及 Α^ί;、南基、NRl9R2°、A_〇Rl9、A-NR19R20 是彼此獨立地選自氨、！·6個碳原子之疋土、Μ個碳原子之烯基、2_6個碳 R19及、：1-6個碳原子之齒烷基及A-R9，或 R是彼此獨立地選自6_1〇個碳原子之芳 ^、2-9個碳原子及M個選自N、s(=〇)w =的雜原子之雜芳基、3_8個碳原子之環 :基、5·8個碳原子之環縣、3_6個碳原子 1。2個選自Ν、3(=〇)0_2及〇的雜原子之 -員雜環烷基、3-6個碳原子及1-2個選自 ^(=0)0-2及Ο的雜原子之5·7員雜環婦基， /、中該雜環烷基及該雜環烯基還可與笨基 3個碳原子及1-3個選自N、s(，二的雜原子之5-6員雜芳基稠合，及/或其該雜環烧基或雜環烯基中的—或多個^ 可破氧化成C(=0) ’其全部可經υ個民1〇取代； R是選自=〇、=s及OR21 ; R21是氫，或 373 200538124 R是選自le8個碳原子之烷基、2-8個碳原子之 =基、2_8個碳原子之炔基、3_8個碳原子之 %烷基、4-8個碳原子之環烯基、3_6個碳原 5 子及個選自N、S(=0)〇-2及〇的雜原子之員雜環烷基及3-6個碳原子及1-2個選自 N s( 〇)0-2及〇的雜原子之5_7員雜環稀基， 5， 7,其全8部可經I-3個R1。取代； R尺及R疋彼此獨立地選自3-8個碳原子之環烷 1〇基、Η個碳原子之環烯基、6-10個碳原子之芳基及2 9個奴原子及丨_4個雜原子之雜芳基，豆，全部可經1-3個RW取代，或 ’、 R R及R疋彼此獨立地選自3-6個碳原子及1-2 自N、S(-〇)G_2及〇的雜原子之5_7員雜環烧 15 土及3"6個碳原子及i·2個選自N、S(=〇)0_2及〇的雜原子之5_7員雜環烯基，其中該雜環烧基及 > _環雜射與祕或2_5舰料及丨_3個選 = N、s(=m的雜原子之w貞雜芳基稠 5，及/或其中在該雜環烷基或雜環烯基中的一或 20 多個碳原子可被氧化成CK))，其中該雜環炫基或該雜環烯基可經1_3個Rig、A-R23、a_nr24r25、 C 卜 0)R24、c(=〇)〇r24、c 卜嗔 24r25、 S(，R26、A-CHW4、a_c(，〇r24 或 A_C(=〇)NR24R25取代，或 R、R7及R8是彼此獨立地選自氫、齒基、腈基、硝 374 200538124 基、羥基、1-8個碳原子之烷基、2_8個碳原子之烯基、2-8個碳原子之炔基、丨_8個碳原子之鹵焕基、1-8個碳原子之烷氧基、丨_8個碳原子之鹵嫁氧基' 3_8個碳原子之環烷氧基、a_r23、 5 a(or22)氓23、取27R28、A-NR27R28、A-Q-R29、 Q-R29、Q-A-NR24r25、c(=〇)r24、c(=〇)〇r24、 c(=o)nr24r25、a.c(==〇)r24、A c(=〇)〇r24 及 A-C(=0)NR24R25 ; Q 是選自〇及s(=〇)Q_2; 10 R疋選自氳、1_8個碳原子之烷基、1_8個破原子之齒烷基及3-8個碳原子之環烷基； R疋選自羥基、1-8個碳原子之烧氧基、1-8個碳原子之齒烷氧基及3_8個碳原子之環烷氧基，或 15 R23是選自3-8個碳原子之環烷基、4-8個碳原子之環嫦基、6-10個碳原子之芳基、及2_9個碳原子及1-4個選自N、s(=〇k2及〇的雜原子之雜芳基，其全部可經1-3個Ri〇取代，或 R23是選自3-6個碳原子及1-2個選自N、s(=〇)w Z0 及〇的雜原子之5_7員雜環烷基及3-6個碳原子及1-2個選自N、S(K))〇·2及0的雜原子之5-7員雜環烯基，其中該雜環烧基及該雜環稀基還可與苯基或Μ個碳原子及U個選自N、s(=0)〇_2及〇的雜原子之5-6員雜芳基 375 200538124 稠合’及/或其中在該雜環烷基或雜環烯基中的一或多個碳原子可被氧化成C(=〇)，其中該雜環烷基或該雜環烯基可經1_3個r1〇取代； 5

15 條件是對於A(〇R22)-R23當R23是選自羥基、μ8 個石反原子之烧氧基、1-8個碳原子之鹵燒氧基及夂8個碳原子之環烷氧基時，a不是cH ; R及R25是彼此獨立地選自氫、1-6個碳原子之烷基、2_6個碳原子之烯基、2-6個碳原子之 μ炔基、1-6個碳原子之鹵烷基及A-R23,或 R及R25是彼此獨立地選自3_6個碳原子之環烷，、3-6個碳原子之環烯基、6_1〇個碳原子之芳基及2-9個碳原子及丨_4個選自 γ的雜原子之雜芳基，其全部可經 R取代，或

R4及R25是彼此獨立地選自3_6個碳原子及w 個選自N 8(-〇)0_2及〇的雜原子之5_ 環烧基及3-6個碳原子及K2個選自n、原子之5_7員雜環稀基，其中該雜城基及該雜環料個選自N、㈣二 Γ貝雜芳基祠合，及/或其中在 ==_的'或多個破原子皮氧化成c(=0)’其令該雜環絲或該雜 376 200538124 環烯基可經1-3個R10取代，或 R24及R25與和其連接之氮原子一起形成3_6個碳原子及1-2個選自iShSOK))^·2及〇的雜原子之5-7員雜環烷基、3_6個碳原子及丨_2個選 5 自N、S(=0)()-2及0的雜原子之5-7員雜環稀基或2-9個碳原子及1-4個雜原子之雜芳基，其中該雜環院基及該雜環稀基還可與苯基或 • 2-5個碳原子及Μ個選自N、s(=〇)G2及〇 1〇的雜原子之員雜芳基稠合，及/或其中在該雜環烷基或雜環烯基中的一或多個碳原子可被氧化成C(=0)，其全部可經u個r10 取代； p 26 曰呢上疋選自丨-6個碳原子之烷基、2_6個碳原子之 15 烯基、2_6個碳原子之炔基、1-6個碳原子之鹵烷基、A(〇R22)-R23 及 A_R23，或傷 R26 Η ^ 疋選自3-6個碳原子之環烷基、3_6個碳原子之環烯基、6_10個碳原子之芳基及2_9個碳原子及1-4個選自N、S(=〇)0·2及〇的雜原子 2〇 r26，雜芳基，其全部可經1-3個R10取代，或疋選自3-6個碳原子及丨_2個選自n、s(=〇)〇 2 及〇的雜原子之5-7員雜環烷基及3_6個碳原子及^個選自N、S(=〇)〇-2及0的雜原子之5-7員雜環烯基，其中該雜環烷基及該雜環烯基還可與苯基或2_5個碳原子及M個選 377 200538124 自N、s(=〇v2及〇的雜原子之5_6員雜芳基稠合’及/或其巾錢雜環絲或雜環烯基中的-或多個碳原子可被氧化成c㈣，其中該雜環烷基或該雜環烯基可經1-3個r10 5 代； R27是選自氫、1_6個碳原子之絲、2_6個碳原子之烯基、2-6個碳原子之炔基、丨_6個碳原 _ 子之鹵烧基及A-R23，或 " R7是選自3-6個碳原子之環烷基、3-6個碳原子 1〇之環烯基、6-10個碳原子之芳基及2-9個碳原子及1-4個選自N、S(=〇)〜2及〇的雜原子之雜芳基’其全部可經U個R1G取代，或 R 是選自3_6個碳原子及1-2個選自N'SpO；^ 15 及〇的雜原子之5-7員雜環烷基及3-6個碳原子及1-2個選自N、S(=0)〇_2及Ο的雜原子 • 之5_7員雜環烯基，其中該雜環烷基及該雜環烯基還可與苯基或2-5個碳原子及1-3個選自N、S(=〇)(^2及〇的雜原子之5-6員雜芳基稠合’及/或其中在該雜環烷基或雜環烯基中的一或多個碳原子可被氧化成C(=0)，其中該雜環烷基或該雜環烯基可經1_3個R1G取代； ή 28 R 是選自氫、1-6個碳原子之烷基、2-6個碳原子之烯基、2-6個碳原子之炔基、1-6個碳原 378 200538124 子之鹵烷基、A-R23、C(=〇)R24、c(=0)0R26、 C(，NR25R30、S(=〇)2r26、A-c(=o)r24、 A-C(=0)〇R24 及 A_C(=〇)NR24R25，或 R28是選自3-6個碳原子之環烧基、3_6個碳原子 5 之環烯基、6-10個碳原子之芳基及2-9個碳原子及1-4個選自N、S(=〇)〜2及〇的雜原子之雜芳基，其全部可經1-3個R1G取代，或 R28是選自3-6個碳原子及1-2個選自n、S(=0)〇.2 及〇的雜原子之5-7員雜環烷基及3-6個碳 10 原子及I-2個選自N、S(=0)〜2及〇的雜原子之5-7員雜環烯基，其中該雜環烧基及該雜環烯基還可與苯基或2-5個碳原子及ι_3個選自N、S(=〇)〜2及〇的雜原子之5_6員雜芳基稠&，及/或其中在該雜環烧基或雜環稀基中 15 的一或多個碳原子可被氧化成c(==〇)，其中該雜環烧基或該雜環婦基可經1_3個Rio取代； R30是選自1-6個碳原子之烷基、2-6個碳原子之烯基、2-6個碳原子之炔基、ι_6個碳原子之 ί〇鹵烧基、A(〇R22)-R23 及 A-R23，或 30 R 是選自個碳原子之環烷基、3-6個碳原子之環烯基、6-1〇個碳原子之芳基及2_9個碳原子及1-4個選自N、S(=0)G_2及〇的雜原子之雜芳基，其全部可經1-3個R10取代，或 379 200538124 5 =自3_6個碳原子及1-2個選自N、s(=〇v =的雜原子之5_7員雜環炫基及3_6個碳 = 1:2個選自N、s(=U〇的雜原子产嫌其、，雜環烯基，其中該雜魏基及該雜 (· 及。的雜原子之5_6員雜‘ 口及/或其中在該雜環炫基或雜環婦基中的一或多個碳原子可被氧化成c(=〇)，該雜環燒基或該雜環埽基可經1-3個取代，或與和其連接之氮原子一起形成3_6個碳原子及。1-2個選自N、s(=〇)〇2及〇的雜原子之5-7員雜環燒基、3_6個碳原子及U個選 15 !，S(-O)0_2& 〇的雜原子之5_7員雜環稀土或2·9個碳原子及1 -4個雜原子之雜芳基， r29 ίί部可經1-3j@Rl°取代，· 20 疋坟自1_6個碳原子之烷基、2-6個碳原子之烯土 2 6個石反原子之快基、ι_6個碳原子之幽燒基、a-r23、a-c(=o)r24、A-C(=〇)OR24、 r29 tc(，NR24R25、a-nr27r28，或 R疋f自個碳原子之環烷基、3-6個碳原子之環烯基、6]0個碳原子之芳基及2-9個碳原子=1-4個選自n、s(=〇)()2及〇的雜原子之雜芳基’其全部可經1-3個R1G取代，或 380 200538124 p29 a 疋k自3-6個碳原子及1_2個選自n、s(=〇)〇 2 及〇的雜原子之5-7員雜環烧基及3-6個碳原子及1_2個選自N、S(K))()·2及〇的雜原子 5 = 5巧員雜環烯基，其中該雜環烷基及該雜 %烯基還可與苯基或2_5個碳原子及1-3個選自N、S(K))〇-2及Ο的雜原子之孓6員雜芳基稠合，及/或其中在該雜環烷基或雜環烯基中 (· 的一或多個碳原子可被氧化成C(=〇)，其中該雜環烷基或該雜環烯基可經1_3個Ri〇取 10 代；及其藥學上可接受的鹽類。 3·根據申請專利範圍第丨或]項之方法，其進一步包含將二狀基肽酶IV (DPP_IV)抑制劑與式(1)或(11)化合物合併投與。 15 4·根據申請專利範圍第丨或2項之方法，其進一步包含 • 將一或多種選自下列之藥物療法·· PPAR配體、胰島素敏化劑、磺醯脲、胰島素促分泌劑、降低肝葡萄糖輸出的化合物、α-葡糖苷酶抑制劑、雙胍類、蛋白質酪胺酸磷酸酶-IB (ΡΤΡ-1Β)抑制劑、Ιΐβ-HSD抑制劑、 20 胰島素或胰島素衍生物與式⑴或(II)化合物合併投與。 5·根據申請專利範圍第4項之方法，其中PPAR配體為 PPAR-α、PPAR-γ、PPAR-δ 配體或二或三種 PPAR 受體之任何組合之配體。 6·根據申請專利範圍第4項之方法，其中PPAR配體係 381 200538124 選自曲格列酮(troglitazone)、°比格列酮(pioglitazone)、英格列酮（englitazone)、MCC-555、及羅格列酮 (rosiglitazone) 〇 7·根據申請專利範圍第4項之方法，其中磺醯脲係選自 5 優降糖(glyburide)、格利必瑞(glimepiride)、氯績丙脲 (chlorpropamide)、甲苯績丁脲(tolbutamide)及格列吼唤 (glipizide) 〇 (· 8·根據申請專利範圍第4項之方法，其中α-葡糖苷酶抑制劑係選自阿卡波(acarbose)、米格利醇(miglitol)及伏 10 格利波(voglibose)。 9·根據申請專利範圍第4項之方法，其中雙胍類係選自二曱雙胍及芬弗明(phenformin)。 15

20 1〇·根據申請專利範圍第4項之方法，其中胰島素係選自長期及短期作用形式。根據申請專利範圍第4項之方法，其中降低肝葡萄糖輸出的化合物係為胰高血糖素拮抗劑。 12·根據申請專利範圍第4項之方法，其中胰島素促分泌劑係選自00>-1、〇0>、？八0人？、分泌素、及其衍生物、淫特格林(nateglinide)、梅格利丁(meglitinide)、瑞巴格利丁(repaglinide)、優降糖(glibenclamide)、格利必瑞、氯磺丙脲、及吡磺環己脲。 13·根據申請專利範圍第12項之方法，其中GLPq衍生物係選自脂肪酸衍生的GLP-1及愛克丁(exendin)。 14·根據申請專利範圍第1或2項之方法，其進一步包含 382 200538124 將抗肥胖藥劑與式⑴或(Π)化合物合併投與。 15·根據申請專利範圍第14項之方法，其中抗肥胖藥劑係選自β-3刺激劑、CB-1拮抗劑、神經肽Υ5抑制劑、睫狀神經營養因子及衍生物、食慾抑制劑、及脂酶抑制劑。 ίο 15 16· —種用於治療或預防糖尿病病患中脂肪障礙之方法，其包含將有效量之如申請專利範圍第1或2項中所述式⑴或(II)化合物、與HMG-CoA還原酶抑制劑、於鹼酸、降低脂肪酸的化合物、降低脂質的藥劑、ACAT 抑制劑、膽汁酸隔離劑、膽汁酸再攝取抑制劑、微粒體三酸甘油酯運送抑制劑、及纖維酸衍生物合併投與至哺乳動物中。 17·根據申請專利範圍第16項之方法，其中HMG-CoA還原酶抑制劑係選自洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他、;丁 (simvastatin)、普伐他汀（pravastatin)、氟伐他汀 (fluvastatin)、阿托伐他汀（at〇rvastatin)、里伐他汀 (rivastatin)、伊塔伐他汀（itavastatin)、色理伐他汀 (cerivastatin)、及 ZD-4522。 18·根據申請專利範圍第16項之方法，其中纖維酸衍生物係選自氯貝特(clofibrate)、非諾貝特(fenofibrate)、苯札貝特(bezafibrate)、環丙貝特(Cipr0fibrate)、苄氯貝特（beclofibrate)、依託貝特（et〇fibrate)、及吉非羅 (gemfibrozil) 〇 19·根據申請專利範圍第16項之方法，其中膽汁酸隔離劑 383 20 200538124 係選自考來烯胺（cholestyramine)、考來替泊 (colestipol)、及交聯葡聚糖之二烷胺基烷基衍生物。 20· —種用於治療或預防糖尿病病患中高血壓之方法，其包含將有效量之如申請專利範圍第1或2項中所述式 5 ⑴或(II)化合物、與β-阻滯劑、ACE抑制劑、舞通道ρ且滯劑、利尿劑、也漿腎素抑制劑、ΑΤ-1受體拮抗劑、 ET受體拮抗劑、中性内肽酶(NEP)抑制劑、及硝酸鹽合併投與至哺乳動物中。 21·根據申請專利範圍第20項之方法，其中鈣通道阻滯劑 10 係選自地爾硫卓(diltiazem)、維拉帕米（verapamil)、尼芬地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)及麥貝佛迪 (mybefradil) 〇 22·根據申請專利範圍第20項之方法，其中利尿劑係選自氣喧嘻 (chlorothiazide)、氫氯嗔口秦 15

(hydrochlorothiazide)、氟甲噻嗪(flumethiazide)、氫氟口塞嗔(hydroflumethiazide) 、 τ 氟口塞口秦 (bendroflumethiazide) 、甲氯 σ塞嗪 (methylchlorothiazide) 、三氯甲口塞口秦 (trichloromethiazide)、聚喧嗪(polythiazide)、苄嗔口秦 20 (benzthiazide)、利尿酸三克奈芬（ethacrynic acid tricrynafen)、氯喧酮（chlorthalidone)、吱塞米 (furosemide)、慕索明（musolimine)、布美他尼 (bumetanide)、三安柴寧（triamtrenene)、阿米洛利 (amiloride)、及螺内酯（spironolactone) 〇 384 200538124 23·根據申請專利範圍第20項之方法，其中ACE抑制劑係選自卡托普利(captopril)、佐芬普利(zofenopril)、弗辛普利（fosinopril)、伊拉普利（enalapril)、色諾普利 (ceranopril)、西柔普利（cilazopril)、德拉普利(delapril)、 5 潘托普利(pentopril)、奎拉普利(quinapril)、拉米普利 (ramipril)、及里辛諾普利(lisin〇prii) 〇 24·根據申請專利範圍第20項之方法，其中ΑΤ·1受體拮抗劑係選自洛沙坦(losartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、及伐沙坦(valsartan)。 10 25·根據申請專利範圍第20項之方法，其中ET受體拮抗劑係選自西塔山坦（sitaxsentan)及阿山坦(atrsentan) 〇 26· —種醫藥組成物，其包含治療上有效量之如申請專利範圍第1或2項所述式(I)或(Π)化合物，與醫藥上可接受之載劑及一或多種醫藥劑組合。 I5 27·根據申請專利範圍第26項之醫藥組成物，其中該醫藥劑係選自包括PPAR配體、胰島素促分泌劑、磺醯脲藥劑、α-葡糖苷酶抑制劑、胰島素敏化劑、降低肝葡萄糖輸出的化合物、胰島素或胰島素衍生物、雙胍類、蛋白質酪胺酸磷酸酶_1B抑制劑、二肽基肽酶IV抑制 20 劑、抑制劑、抗肥胖藥劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、菸鹼酸、降低脂質的藥劑、ACAT抑制劑、膽汁酸隔離劑、膽汁酸再攝取抑制劑、微粒體三酸甘油酯運送抑制劑、纖維酸衍生物、β-阻滯劑、ACE抑制劑、約通道阻滯劑、利尿劑、血漿腎素抑制劑、 385 200538124 受體拮抗劑、ET受體拮抗劑、中性内肽酶抑制劑、及硝酸鹽。 28·根據申請專利範圍第26項之醫藥組成物，其中PPAR 配體為PPAR-α、ppAR-γ、PPAR-δ配體或二或三種 5 PpAR受體之任何組合之配體。 29·根據申請專利範圍第26項之醫藥組成物，其中ppAR 配體係選自曲格列酮、吡格列酮、英格列酮、 # MCC-555、及羅格列酮。 30·根據申請專利範圍第26項之醫藥組成物，其中磺醢脲 10 係選自優降糖、格利必瑞、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲及格列吼嗪。 31·根據申請專利範圍第26項之醫藥組成物，其中葡糖菩酶抑制劑係選自阿卡波、米格利醇及伏格利波。 32·根據申請專利範圍第％項之醫藥組成物，其中雙胍類 15 係選自二甲雙脈及芬弗明。隹 33·根據申請專利範圍第26項之醫藥組成物，其中胰島素係選自長期及短期作用形式。 34·根，申請專利範圍第26項之醫藥組成物，其中降低肝葡萄糖輸出的化合物係為胰高企糖素拮抗劑。 2〇 35·根據申請專利範圍第26項之醫藥組成物，其中胰島素促刀/必劑係選自GLP-1、GIP、PACΑΡ、分泌素、及其衍生物、涅特格林、梅格利丁、瑞巴格利丁、優降糖、格利必瑞、氯磺丙脲、及吡磺環己脲。 36·根據申請專利範圍第35項之醫藥組成物，其中GLP-1 386 200538124 衍生物係選自脂肪酸衍生的GUM及愛克丁。 37. ?據申:月專利範圍第％項之醫藥組成物，其中抗肥胖藥劑係選自卜3刺激劑、CB-1拮抗劑、神經肽Y5抑制劑、睫狀神經營養因子及衍生物、食慾抑制劑、及 5 脂酶抑制劑。 38. 根據中請專，範圍第％項之醫藥組成物，其中 HMG CoA還^酶抑制劑係選自洛伐他汀、辛伐他汀、 • 錢他彡了、氟伐他β、阿托伐他、；7、域他、;τ、伊塔伐他汀、色理伐他汀、及ZD-4522。 10 39.根據申請專利範圍第26項之醫藥組成物，其中纖維酸衍生，，選自氯貝特、非諾貝特、苯札貝特、環丙貝特、苄氟貝特、依託貝特、及吉非羅。 40·根據申請專利範圍第26項之醫藥組成物，其中膽汁酸隔離劑係選自考來烯胺、考來替泊、及交聯葡聚糖之 15 二烧胺基院基衍生物。 • 41·根據申請專利範圍第％項之醫藥組成物，其中錦通道阻滯劑係選自地爾硫卓、維拉帕米、尼芬地平、氨氯地平及麥貝佛迪。 42·根據申睛專利耗圍弟26項之醫藥組成物，其中利尿劑 20 係選自氣噻嗪、氫氯噻嗉、氟曱噻嗉、氫氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲氯壤嗉、三氯甲嗔嗉、聚噻嗪、苄喧嗪、利尿酸三克奈芬、氯噻酮、呋塞米、慕索明、布美他尼、三安柴寧、阿米洛利、及螺内酯。 43·根據申請專利範圍第26項之醫藥組成物，其中Ace 387 200538124 抑制劑係選自卡托普利、佐芬普利、弗辛普利、伊拉普利、色諾普利、西柔普利、德拉普利、潘托普利、奎拉普利、拉米普利、及里辛諾普利。 44. 根據申請專利範圍第26項之醫藥組成物，其中AT-1 5 受體拮抗劑係選自洛沙坦、厄貝沙坦、及伐沙坦。 45. 根據申請專利範圍第26項之醫藥組成物，其中ET受體拮抗劑係選自西塔山坦及阿山坦。 200538124 七、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：第（）圖。無 (二）本代表圖之元件符號簡單說明：無 5 10 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：無