TW200536521A - Compounds for the treatment of diseases - Google Patents
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Description
200536521 九、發明說明： 【考务明戶斤屬^_才支冬好々員】 本發明係關於一種下列通式的β2同效劑：
5其中Rl、R2、η及Q1具有下列所指出的意義；及關於一種包 含此化合物及其衍生物之組成物的製備方法和用途。 腎上腺素能受體為摩馬合大G蛋白質的受體總科之成 員。腎上腺素能受體亞科其自身可劃分成α及β亞科，而β 10亞科由至少3種受體亞型（βΐ、β2及β3組成。這些受體在喃 乳動物的多種系統及器官之組織中具有不同的表現性樣 式。β2腎上腺素激導性(β2)受體主要表現在平滑肌細胞（例 如血管、支氣管、子宮或腸的平滑肌）中，然而β3腎上腺素 激導性受體主要表現在脂肪組織（因此，β3同效劑有能使用 15 來治療肥胖及糖尿病的潛力）中，及βΐ腎上腺素激導性受體 主要表現在心臟組織（因此，βΐ同效劑主要使用作為心臟刺 激藥）中。 呼吸道疾病的病理生理學及治療已在文獻中廣泛評論 (參考資料可參見邦尼斯(Barnes)，P.J.胸（Chest)，1997，111 : 20 2，ppl7S-26S ;及布藍(Bryan)，S.A·等人，在研究藥物上 的專家主張（Expert Opinion on investigational drugs)， 200536521 口此於此僅包括簡短的概述以提 糖皮貝激素類、抗白三稀素類、萃 ㈣、抗膽驗激素劑類及β2同 、”克洛亡 療過敏及非過敏性氣道疾病（諸匈^在使用來治 疾病（_))之__。這些性阻塞性氣道 長效作用吸入β2同效劑二者。短效作:二::括紐效及 供持續的緩解並使用療長效作用形式可提 10 ^氣管擴張可經由表現在呼吸道平滑肌細胞上 =二=激動作用―來傳遞 擴張。因此，陶效劑可作為功能性拮抗劑， 以防止及徹底改變全部支氣管緊縮物質（包括白三稀素 15 2000，9 : 1，pp25-42)， 供一些背景資訊。 ()乙^膽鹼、遲緩激肽、前列腺素、組織胺及内 皮素）的影響。因為β2受體如此廣泛地分佈在啤吸道中，故 _效劑同時可影響在氣喘中扮演—定角色的其它型式細 胞。例如，已報導β2同效劑可安定肥胖細胞。抑制支氣管 緊細物g之釋放為β2同效劑如何阻斷由過敏原、運動及冷 工氣所誘备的支氣管縮小之原理。再者，阳同效劑會抑制 人颂乎吸道中的膽鹼激素性神經傳導，此可造成減低膽鹼 激素反射性支氣管縮小。 除了氣道外，亦已建立出β2腎上腺素能受體亦會表 現在其匕态官及組織中，因此，β2同效劑（諸如描述在本 赉月中的那些）已可應用來治療其它疾病，諸如（但是不限 20 200536521 於）神經系統、早產、充血性心衰竭、抑鬱、炎性及過敏 性皮膚病、牛皮癬、增殖性皮膚病、青光眼；及其可優 良地應用在降低胃酸度（特別是在胃及消化性潰瘍上）之 狀況中。 5 但是，許多β2同效劑之用途皆由於其低選擇性，或因 高全身性曝露且主要經由表現在氣道外的β2腎上腺素能受 體之作用來傳遞所驅動的負面副作用（肌震顫、心跳過速、 心悸、坐立不安）而受到限制。因此，已需要改良此種類的 藥劑。 10 因此，對具有適當的藥物學曲線(例如，就效力、選擇 性、藥物動力學或作用持續週期來說)之新穎的β2同效劑仍 然有所需求。在此上下文中，本發明係關於一種新穎的β2 同效劑。 【發明内容】 15 本發明係關於一種通式（1)之化合物：
其中（CHA-CPCOQ1基團在間或對位置處； -R1及R2各自獨立地選自於Η及CrC4烷基； -η為 0、1 或2 ; -Q1為一選自於下列的基團： 20 200536521
,*-nr8-q2-a 或 *-服9-〇3,
-p為1或2及q為1或2 ; S 、Q2為單鍵或選擇性以OH取代的CrC4伸烷基； -R8為Η或CVC4烧基；及 - Q3為選擇性以NR9R1G、OR9或苯氧基取代的CrC4烷 > -A可選自於： ^ ^ ° C3**Ci〇J展烧基’該J哀烧基可選擇性由一或多個 (較佳為1、2、3或4)碳原子橋接，及可選擇性以 一個羥基取代； 〇 5至6員雜環基團（選擇性芳香族），其包含一或二 個選自於0、N或S的雜原子，其可選擇性由一 15 或二個選自於Cl_C4烧基、节基及環丙基甲基的 取代基取代；或 〇 一下列基團 200536521
、σ奎琳基 或異喳啉基； -R3、R4、R5、R6及R7可相同或不同，及可選自於H、CrC4 烷基、OR9、SR9、SOR9、SC02R9、鹵基、CN、CF3、0CF3、 5 S02NR9R1()、COOR9、CONR9R10、nr9r10、NHCOR10及選 擇性以OH取代的苯基； -R9及R10可相同或不同，及可選自於1'1或(：1-(：：4烧基； -R11可選自於Η或OH ;及 -R12及R13可相同或不同，及可選自於Η、選擇性以OR9 10 取代的 CVQ 烷基、OR9、C(=0)NH2、C(=0)CH3、 N(CH3)C(=〇)CH3、C(=0)0R9、選擇性以鹵素取代的苯基、 選擇性以CN取代的吡啶基、選擇性以CrC4烷基取代的噚二 唑基；及 -*代表羰基的接附位置； 15 或，若適當的話，其醫藥上可接受的鹽及/或其異構 物、互變體、溶劑化物或同位素變種物。 式（1)之化合物為β2受體的同效劑，其特別可用來治療 經β2调郎的疾病及/或症狀，其可顯示出優良的效力，特別 是當經由吸入途徑給藥時。 20 在此上述通式（1)中，CrC4烷基及crC4伸烷基代表一 含卜2、3或4個碳原子的直鏈或枝鏈基團。C「C6院基代表 200536521 一含1、2、3、4、5或6個碳原子的直鏈或枝鏈基團。若它 們攜帶一取代基或作為其它基團的取代基時，此亦適用， 例如在o-(crc4)烷基、烷基中等等。合適的（CrC4) 烷基實例有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁 5 基、二級丁基、三級丁基…。合適的0-(CrC4)烷基實例有 甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁 氧基、二級丁氧基及三級丁氧基…。
2或更多個碳原子選擇性由一或多個碳原子橋接之 C3-C1()環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚 10 基、金剛烷基、雙環[3.1.1]庚烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2] 辛烧。較佳的環烧基有環己基及金剛烧基。 “5至6員雜環基團（選擇性芳香族）包括一或二個雜原子 選自於Ο、N或S”之非為限制的實例有嗎福啉基、吡咯啶 基、σ底唆基、旅。井基、坐基、σ塞吩基、吱喃基、咪ϋ坐基、 15 異嗔σ坐基、°塞σ坐基、異4 σ坐基、4 σ坐基、啦σ定基及嘴ϋ定基。
該雜環基團包括一個氮、二個氮或一個氮及一個氧原 子較佳。 較佳的芳香族5至6員雜環基團有吡唑基及吡啶基。 較佳的非芳香族5至6員雜環基團有嗎福啉基、吡咯啶 20 基、°瓜""定基及旅讲基。 最後，i基代表一選自於由氟、氯、溴及碘所組成之 群的素原子，特別是氟或氯。 在下列中，在苯基上的自由鍵結（諸如在下列的結構 中）：
10 V 200536521
意謂著該苯基可在間或對位置處經取代。 式（1)之化合物：
OH
(CH2)r R1 R2 vQ1 〇 (1) 可使用習知的程序，諸如利用下列所闡明的方法來製 備，其中Q1、Q2、R1、R2、A及η如先前對式（1)之化合物的 定義（除非其它方面另有說明）。 式（1)之醯胺衍生物可藉由讓式（2)之酸： ΟΗ Η
(2)R^R2 l^-(CHAy〇H Ο 10 與式nhr8-q2-a、nhr8-q3
11 200536521
HN
之胺柄合而製備。此輕合通常在過量的該胺（作為酸受體) 中’與習知_合劑(例如，H3-二甲基胺基丙基)-3_乙基 碳化二醯亞胺鹽酸、N，N，_二環己基碳化二酿亞胺），選擇性 5於催化劑(例如i-經基苯并三嗤水合物或卜經基〜丫苯并三 唾)存在下’及選擇性於三級胺驗(例如N_甲基嗎福淋、三乙 胺或二異丙基乙基胺)存在下進行。該反應可在合適的溶劑 (諸如吡啶、二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二甲基亞颯、二氯 曱烧或醋酸乙醋）中，於贼至4(rc之溫度（室溫）下進行 10 1-24小時0 該胺可商業購得，或可利用已由熟知此技藝之人士所 熟知的習知方法(例如還原、氧化、烷基化、過渡金屬傳遞 的耦合、保護、去保護等等），從商業上可購得的物質製備。 式(2)之酸可從相符合的式（4)之酯來製備：
其中Ra為一合適的酸保護基團，較佳為（Ci_c4)烷基，其包 括（但是不限於）曱基及乙基；根據任何已由熟知此技藝之人 士相當熟知的方法從酯來製備酸，而沒有改質該分子的剩 餘部分。例如，該酯可以酸或鹼(例如氯化氫、氫氧化鉀、 20 氫氧化鈉或氫氧化鋰）的水溶液來處理，選擇性於溶劑或溶
12 200536521 劑混合物（例如，水、1，4-二噚u山、四氫呋喃/水)存在下，於 2(TC至100°C之溫度間，水解丨至仙小時。 式（4)之S曰可藉由移除式（5)之化合物的紛保護基團來 製備，其中PG疋義為一合適的齡保護基團，典型為一烧基 或烷氧基醚(例如，曱基、苄基、曱氧基曱基)及較佳為苄基：
合適於達成此去保護的試劑描述在T· w•格林尼（Greene)，在 有機合成中之保護基團（A·威利_科學間出版社 (Wiley-Interscience Publicati〇n)，1981)之教科書中。在典型
10的私序中，當PG代表节基時，此可藉由使用合適的觸媒(例 如，氫氧化鈀或鈀在活性碳上），在合適的溶劑（諸如乙醇或 甲醇）中，於氫環境中，選擇性在提昇的壓力（例如6〇㈣ 下及於室溫至60t：之溫度間，氫化8_24小時而達成。 再者，可以合適的觸媒（例如，氫氧化鈀）及甲酸銨（作 15為氫來源），在合適的溶劑（諸如乙醇）中及於室溫至赃之 溫度間，使用轉移氫化。 式（5)之酉曰可藉由讓式⑹之胺與式⑺之漠化物反應來 製備：
h2n R
ORa ⑹ 13 200536521 其中Ra及η如先前所定義。
在典型的程序中，式(6)之胺與式（7)之溴化物，選擇性 於溶劑或溶劑混合物（例如二曱基亞颯、甲苯、Ν，Ν-二甲基 5甲醯胺、乙腈、THF)存在下，選擇性於合適的鹼(例如三乙
胺、二異丙基乙基胺、碳酸鉀）存在下，在60°C至120。(：之 溫度間，反應12至48小時。然後，可使用合適的還原劑（諸 如侧氫化鈉或氫化二異丁基鋁）來還原所產生的中間物胺 基酉同。 0 式（7)之溴化物可從式（19)之酮：
藉由以合適的溴來源溴化而製備。在典型的裎序中， 該酮以溴化劑（例如EUNBrO，在合適的溶劑（諸如丁抑及甲 醇）中，於室溫下處理約24小時。 式（19)之酿1商業可購得。 式⑹之胺（其中⑴為嫌及化2為H)可從式⑻之相符人的 受保護胺製備為(R)或(S)鏡像物： 勺 14 200536521
其中Ra及η如先别所定義；Rb及Rc代表任何合適的取代 基，以便HNRbRc為一對掌性胺（例如，Rb可為氫及^可為 脉-甲基苄基），其限制條件為在N與Rb及N與Rc間之鍵結可 5使用切斷氮保護基團的標準方法容易地切斷，以提供式（5) 之自由態胺，諸如在T· W·格林尼，在有機合成中的保護基 · 團（A·威利-科學間出版社，1981)之教科書中。 式（8)之胺可藉由讓式HNRbRc之胺與式（9)之酮反應而 製備成單一的非鏡像異構物：
10 Ο 其中Ra、Rb、Rc及η如先前所定義。 在典型的程序中，式（9)之酮與式HNRbRc之胺反應可 _ 產生一對掌性中間物，其依次可由合適的還原劑（例如，式 NaCNBH3之氰硼氫化鈉或式Na(〇Ac)3BH之三乙醯氧基硼 15氮化納），選擇性於乾燥劑（例如分子篩、硫酸鎂）存在下及 選擇性於酸觸媒（例如醋酸）存在下還原，以提供式（8)之 胺’如為一非鏡像異構物之混合物。該反應通常會在溶劑 (諸如四氮吱喃或二氣甲烷）中，於2〇。〇至8〇〇c之溫度間進行 3至72小時。然後，讓所產生的產物轉換成鹽酸鹽，及選擇 15 200536521 性從合適的溶劑或溶劑混合物（例如異丙醇、乙醅、甲醇、 二異丙基醚或二異丙基醚/曱醇）中結晶，以提供（8)如為單 一的非鏡像異構物。 式（9)之顯)（其*η=ι)可藉由經把傳遞的耦合來柄合式 5 (10)之_化芳基（其中Ra如先前所定義及Hal代表鹵素原 子，其包括（但是不限於）溴及碘”
^ 丄 ORa (10)
與烯醇化物或烯醇化物同等物而製備。
在典型的程序中，式（10)之_化芳基會與烯醇化錫（其 10 藉由以式BusSnOMe之甲醇化三正丁基錫來處理醋酸異丙 烯酯而就地產生），於合適的鈀觸媒（醋酸把/式 Pd(OAc)2/P(0-Tol)3之二鄰曱苯基鱗)存在下，在非極性溶劑 (例如甲苯、苯、己烷）中反應。該反應在8〇°C至110°C之溫 度間進行6至16小時較佳。 15 式（1〇)之鹵化芳基可藉由酯化式（11)之相符合的酸而 獲得：
(11)
Hal 其中Hal如先前所定義；根據任何已由熟知此技藝之人士相 當熟知的方法從酸來製備酯，而沒有改質該分子的剩餘部 20 分。 16 I：： 200536521 的裎序中，式⑴)之酸與式Ra〇H的酒精溶劑（复 中Ra如先剛所定義），於酸(諸如氯化氫)存在下，在至 机之溫度間（室溫），反應8至16小時。 式（11)之醆為一商業產品。 可根據下列方法來製備式⑹之胺（其中R1及R 2二者皆 為CrC4烷基）：
方法1
(CH2)n ORa (6)
1〇 纟典型的程序中，使用上述描述的方法 ，讓式（12)之酷 其中R1、R2及Ra如先前所定義。
^舌化的烷基（有機金屬烷基，諸如R2MgBr、R2MgCl 或、)反應卩&供式（13)之相符合的三級醇。 ^後，以烷基腈（例如乙腈、氣乙腈），於酸(例如硫酸、 曰酉夂)存在下處理该式（13)之三級醇，以提供-受保護的中 門物依人使用標準切斷方法(諸如在教科書中所提到的那 二）來刀斷氮保4基團。然後，使用描述於本文的方法來醋 化所產生的胺基酸，以提供式（6)之胺。 再者，可根據下列方法來製備式（6)之胺（其中Ri及R2 二者皆為C】-C4烷基及n=〇): 17 200536521 方法2
其中R1、R2及Ra如先前所定義。
在典型的程序中，使用上述描述的方法，讓式（14)之酯 5與“經活化的烷基（有機金屬烷基，諸如R2MgBr、R2MgCl 或R Li)反應，以提供式（15)之相符合的三級醇。 然後，以烷基腈（例如乙腈、氣乙腈），於酸(例如硫酸、 醋酸)存在下處理該式（15)之三級醇，以提供受保護的中間 物’依次使用標準切斷方法(諸如在教科書中所提到的那些） 10 來切斷氮保護基團，以提供涘胺（16)。 在一氧化碳環境中，使用Ra〇H(例如Me〇H、Et〇H)作 為溶劑，在高溫（HKTC)及壓力（100 psi)下，以合適的鈀觸 媒（例如，[1，1’_雙（二苯基膦基）二（環戊二烯）亞鐵]二氯鈀 (II))來處理所產生的溴胺（16)，以提供式（6)之酯。 15 可藉由還原式（17)之烯烴來製備式(9)之酮（其中n：=2) ··
在典型的程序中，以鈀觸媒（例如，1〇%的鈀在活性碳 上），在合適的溶劑（例如甲醇、乙醇、醋酸乙酯）中之式（Η) 200536521 的烯烴溶液，且在氫環境中攪拌，選擇性在提昇的壓力（例 如6〇psi)下，於室溫至6(rc之溫度間，處理gw小時。 可藉由經鈀傳遞的耦合來耦合經活化的烯烴與式（18) 之鹵化芳基來製備式（17)之稀烴：
5
在典型的程序中，將i化芳基（18)與乙烯基酯（例如丙 • 細酸甲酯）’於合適的|巴觸媒（例如，式PdCpp]^)4之四（三苯 膦)把(0)、式Pd(〇Ac)2/P(0-Tol)3之醋酸把/三鄰甲苯基膦或 式dppfPdCl2之氣化（二苯基膦基)二(環戊二烯）亞鐵基鈀)存 10 在下，在合適的溶劑（例如乙腈、N，N-二曱基甲醯胺、甲苯) 中，選擇性於鹼(諸如三乙胺）存在下，在4〇°c至11〇。〇之溫 度間，耦合8至24小時。 式（18)之酮為一商業產品。
再者’可藉由讓式（7)之溴化物與式（20)之胺反應來製 β 15備式⑴之化合物；
〇 其中R1、R2、Q^n如先前式⑴之化合物所定義（除非其它 方面另有說明）。 在典型的程序中，讓式(20)之胺與式（7)之溴化物，選 20 擇性於溶劑或溶劑混合物（例如二曱基亞颯、曱苯、N，N-二
19 200536521 甲基曱酸胺、乙腈）存在下，選擇性於合適的驗(例如，三乙 胺、二異丙基乙基胺、碳酸鉀）存在下，在60°C至120°C之 溫度間，反應12至48小時。然後，可使用合適的還原劑（諸 如硼氫化鈉或氫化二異丁基鋁）來還原所產生的中間物胺 5 基酮。 可藉由耦合一摻入合適的胺保護基團P1之式（21)的 酸： 與下式： Η
10
之胺來製備。該耦合通常會在過量的該胺(作為酸受體）中， 以習知的耦合劑（例如，1-(3-二曱基胺基丙基)-3-乙基碳化 二醯亞胺鹽酸或Ν,Ν’-二環己基碳化二醯亞胺），選擇性於催 化劑（例如1-羥基苯并三唑水合物或1-羥基-7-吖苯并三唑） 20 •200536521 存在下，及選擇性於三級胺驗（例如N_甲基嗎福琳、三乙胺 或一異丙基乙基胺)存在下進行。該反應可在合適的溶劑（諸 如。比咬、n，n-二甲基甲醯胺、四氫σ夫喃、二甲基亞礙、二 氣曱烷或醋酸乙酯）中，於1〇。〇至4〇之溫度間（室溫），進 5 行1-24小時。 該胺可商業購得，或可利用已由熟知此技藝之人士所 熟知的習知方法(例如還原、氧化、烷基化、過渡金屬傳遞 的耦合、保護、去保護等等），從商業上可購得的物質製備。 可從式（6)之相符合的酯來製備式(21)之酸。 ° 可從該摻入合適的胺保護基團P1(此可在酸形成前或 後）之酯（6)來製備式（21)之酸（其中R〗&R2二者皆為Ci_C4烷 基）：
〇 其中Ra為一合適的酸保護基團，較佳為(C「C4)烷基(其包括 15 (但是不限於）曱基及乙基）；根據任何已由熟知此技藝之人 士相當熟知的方法從酯來製備酸，而沒有改質該分子的剩 餘部分。例如，該酯可藉由以酸或鹼(例如氣化氫、氫氧化 鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰）的水溶液，選擇性於溶劑或溶劑 混合物（例如，水、1，4-二山、四氫呋喃/水)存在下，在2〇 20 C至100 C之溫度間，水解處理1至4〇小時。 可根據下列方法來製備式（6 )之胺（其中R!及R 2二者皆 為H): 21 200536521 方法3
其中R1、R2及Ra如先前所定義。
在典型的程序中，式(22)之酸於酯存在下還原成相符八 5的醇(23)較佳。此可藉由形成酿基七坐或混合的酐，隨後^ 硼氫化鈉或另一種合適的還原劑還原來進行。 U *然後，將該式(23)之一級醇轉換成一離去基團（諸如甲 石黃酸鹽、甲笨㈣鹽、漠化物或峨化物），且以_適當的胺 親核基取代。奴佳的親核基為一疊氮離子，其然後可經由 1。氫三笨膦還原成一級胺。另一種親核基可包括氨:烷 基胺(諸如？胺或㈣胺），隨後切斷錄以提供該胺。 對於此上述描述的式（1)之化合物的製備方法之某些步 驟來說，需要保護不想要進行反應之潛在反應性官能基， 及結果切斷該保護基團。在此實例中，可使用任何相容的 15保濩基團。特別是，可使用諸如由τ· W.格林尼（在有機合成 中的保護基團，Α·威利-科學間出版社，1981)或由R J.寇新 斯基(Kocienski)(保護基團，鳩格審伏雷格(Ge〇rg Thieme Vedag)，1994)所描述的那些保護及去保護方法。 例如’在上述方法中，式（7)之溴可由下式之經保護的 200536521 溴置換：
該邊化物可以外消旋方式，使用還原劑(諸如韻化則，在 • 合適的溶劑(諸如乙醇）中製備。再者，該醇可根據充分描述 5在文獻中之方法（四面體快迅(Tetrahedron Letters)，1994， 35(50) ’ 9375)製備為(R)或(s)鏡像物。 ’可II由去倾下紅化合物來獲得式⑴之化合 物： PG Ο
10其中PG代表一合適的醇保護基團，典型為石夕烧基（諸如 TBDMS或TMS)，及TBDMS較佳。 該去保護可根據描述在標準教科書（諸如T. W.格林尼 之“在有機合成中的保護基團，，(A•威利_科學間出版社， 测))中之方法進行。在典型的程序中，於曱醇水溶液中， 15在約45C下，以10-18當量的敦化銨處理式(2句之化合物(其 中PG代表丁8〇厘8)18至42小時。另一種去保護試劑為一當 23 200536521 量的三乙胺三氟化氫，在四氫呋喃或合適的溶劑中，於室 溫下12小時。 上述反應及在前述方法中所使用之新穎的起始物質之 製備全部為習知且合適於其性能或製備的試劑及反應條 5 件，而用來分離想要的產物之程序將由熟知此技藝之人士 參考至文獻前例及到此為止的實例與製備而相當熟知。
同樣地，可根據多種相當熟知的方法(諸如例如結晶或 色層分析法）來純化式（1)之化合物和其製備用之中間物。 I：實施方式3 10 在本發明的較佳具體實施例中，Q2為一單鍵。 在本發明的較佳具體實施例中，A可選自於嗎福啉基、 σ比洛ϋ定基、°底。定基、旅。井基或σ比嗤基，其可選擇性由曱基 取代。 在本發明的較佳具體實施例中，Α可選自於選擇性由一 15 或二個CrC4烷基取代的吡唑基。
在本發明的較佳具體實施例中，Q1為*-NR8-Q3。 在本發明的較佳具體實施例中，Q1為一選自於下列的 基團：
20 在較佳的具體實施例中，Q1為一下列基團： 24 200536521
其中R11及R13為Η，及R12為選擇性以CrC4烷基取代的吡啶 基或噚二唑基。 下列族群的式（1)之化合物更佳：
其中（CHA-CtCOQ1基團在間或對位置處； -R1及R2可各自獨立地選自於Η及CrC4烷基； -η為0、1或2 ;及 -Q1為一選自於下列的基團：
及一 *-NR8-Q2-A基團，其中ρ為1或2、Q2為CVC4伸烷基、 R8為Η或CrC4烷基及A為吡啶基、C3-C1G環烷基，該環烷基 可選擇性由1、2、3或4個碳原子橋接（較佳為1或2個碳原 子）、四氫°瓜喃基、σ底啶基、四氳嘆°底喃基或下列基團： 25 V- 200536521
-化3、化4、尺5、化6及化7可相同或不同，及可選自於11、〇：1<4 烷基、OR9、SR9、SOR9、S02R9、^ 基、CN、Cf3、〇CF3、 S02NR9R10、COOR9、CONR9R1()、NR9R10、NHC〇Rl〇及選 5 擇性以OH取代的苯基； -R及R1G可相同或不同，及可選自於Η*。/#烷基；及 -*代表羰基的接附位置； 或，若適當的話，其醫^ ^ w果上可接受的鹽及/或其異構
物、互變體、溶劑化物或同位素變種物。 1〇 包含下列取代基的式⑴之化合物較佳： 較佳的是’ Q1為*_NHfA基團，其中a為環丙基、環 己基、環庚基或金剛烷基。
更佳的是，Q1為*-NHfA基團，其巾a為環己基或金 剛烧基。 15 較佳的是，A為選擇性以OR9取代的萘基。 較佳的是，R8為Η或CH3。更隹的是，R8為η。 較佳的是，Q1為：
26 200536521 其中R3、R4、R5及R6為Η。 較佳的是，Q1為*-NH-Q2-A基團，其中Α為一下列基團：
其中R3、R4、R5、R6及R7可相同或不同，及可選自於Η、
5 烧基、OR9、SR9、鹵基、CN、CF3、〇CF3、S02NR9R10、 COOR9、CONR9R10、NR9R10、NHCOR10及選擇性以 OH取 代的苯基，其限制為R3至R7有至少2個為Η ; 其中R9及R1G可相同或不同，及可選自於H*CrC4烷 基。 10 更佳的是，Q1為*-NH-Q2-A基團，其中A為一下列基團：
其中R3、R4、R5、R6及R7可相同或不同，及可選自於Η、 CH3、OCH3、OCH2-CH3、SCH3、鹵基、CF3，其限制為R3 至R7有至少2個為H。 15 在上述化合物族群中，下列取代基特別佳： Q2 為-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH(CH3)-、 -CH2CH(CH3)-或(CH(CH3)2)-，而-CH2-較佳。 R1為H或CrC4烷基及R2為CrC4烷基。R1為H或CH3及 27 200536521 R2為CH3更佳。 n為1 〇 R1為H及R2為CH3及n為1。 可根據本文所揭示的方法製備之下列化合物較佳： 5 Ν-苄基-2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基]胺基卜2- 甲基丙基）苯基]乙醯胺；
N-環丙基-2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基）-2-羥乙基]胺 基卜2-曱基丙基）苯基]乙醯胺； 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基）-2-羥乙基]胺基}-2-甲基丙 10 基）苯基]-N-[(lR，2S)-2-(羥甲基)環己基]乙醯胺； 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基）-2-羥乙基]胺基}-2-曱基丙 基）苯基]-N-(3-嗎福啉-4-基丙基）乙醯胺； 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基）-2-羥乙基]胺基}-2-曱基丙 基）苯基]-N-Gtb17定-2-基曱基）乙酿胺， 15 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基）-2-羥乙基]胺基}-2-曱基丙
基）苯基]-N-(2-嗎福啉-4-基乙基）乙醯胺； 2-[3-(2-{[2-(3,5-二經苯基）-2-姓乙基]胺基}-2-曱基丙 基）苯基]-N-異丙基乙醯胺； N-(4-氣苄基)-2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基]胺 20 基} - 2 -曱基丙基）本基]乙酿胺， 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基）-2-羥乙基]胺基}-2-甲基丙 基）苯基]_N-[2-(二甲基胺基）乙基]乙醯胺； N-[2-(二乙基胺基）乙基]-2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基]胺基}-2-甲基丙基）苯基]乙醯胺； 28 200536521 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基]胺基}-2-曱基丙 基）苯基]二甲基胺基）丙基]乙酸胺， 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基）-2-羥乙基]胺基曱基丙 基）苯基]-N-戊基乙醯胺； 5 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基]胺基}-2-甲基丙 基）苯基]-N-(2-吡咯啶-1-基乙基）乙醯胺； N-(2,4-二氯节基)-2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基] 胺基}-2-甲基丙基）苯基]乙醯胺；
N-(3,4-二氯苄基)-2-[3-(2-{ρ-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基] 10 胺基}-2-曱基丙基）苯基]乙醯胺； 2-[3-(2-{[2-(3,5-二經苯基)-2-經乙基]胺基}-2-甲基丙 基）苯基]-N-(4-曱氧基苄基）乙醯胺； 2-[3-(2-{[2-(3,5-二經苯基)-2-經乙基]胺基}-2-曱基丙 基）苯基]-N-(2-羥乙基）乙醯胺； 15 2-[3-(2-{[2-(3,5-二經苯基)-2-經乙基]胺基}-2-甲基丙 基）苯基]-N-丙基乙醯胺；
2-[3-(2-{[2-(3,5-二經苯基）-2-經乙基]胺基}-2-曱基丙 基）苯基]-N-(3-曱氧基丙基）乙醯胺； N-環丁基-2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基）-2-羥乙基]胺 20 基}-2-甲基丙基）苯基]乙醯胺； 2-[3-(2-{[2-(3,5-二經苯基)-2-經乙基]胺基}-2-甲基丙 基）苯基]-N-[(1R)-1-(1-萘基）乙基]乙醯胺； N-2,3-二氫_ 1H-茚-1-基-2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基 經乙基]胺基曱基丙基）苯基]乙醯胺； 29 200536521 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基）-2-羥乙基]胺基}-2-甲基丙 基）苯基]-N-[2_(l-甲基u比略π定-2-基）乙基]乙酸胺 2-[3-(2-{[2-(3,5-«_經笨基)-2-經乙基]胺基}-2-曱基丙 基）苯基]-Ν·(4-氟苄基）乙酿胺； 5 2-[3-(2·{Ι>(3,5-二羥笨基)-2-羥乙基]胺基}-2_曱基丙 基）苯基]-Ν-(4·苯基丁基）乙醯胺； 2-[3-(2-{|>(3,5-二羥苯基)士羥乙基]胺基}-2-甲基丙 基）苯基]-Ν-(3-甲氧基节基）乙醯胺；
2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基]胺基}-2-曱基丙 10 基）苯基]-N-(3-乙氧基丙基）乙醯胺； 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基）_2_羥乙基]胺基}-2-曱基丙 基）苯基]善(3,4,5_三曱氧基苄基）乙醯胺； 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基]胺基}-2-甲基丙 基）苯基]善[4_(三1甲基）节基]乙醯胺； 15 2-[3_(2-{[2-(3,5-二羥苯基）-2-羥乙基]胺基}-2-甲基丙 基）苯基]善[2_(三氟曱基）节基]乙醯胺；
2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2_羥乙基]胺基}_2-甲基丙 基）苯基]-N-(3,5-二甲氧基苄基）乙醯胺； 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基>2_羥乙基;|胺基卜2_甲基丙 20基）苯基]_Ν_(2-苯氧基乙基）乙醯胺； 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基>2-羥乙基]胺基}-2-甲基丙 基）苯基]-N-[(1S)_2-羥基小甲基乙基]乙醯胺； 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基羥乙基]胺基}_2_甲基丙 基）苯基]-N-[(1S)小(羥甲基)-2-甲基丙基]乙醯胺； 30 200536521 2-[3-(2-{[2-(3,5-二經苯基)-2-經乙基]胺基}-2-甲基丙 基）苯基]-N-[(lS，2S)-l-(羥曱基）-2-甲基丁基]乙醯胺； N-[(1R)-1-苄基-2-羥乙基]-2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯 基)_2_經乙基]胺基}-2-曱基丙基）苯基]乙醯胺； 5 2-[3-(2-{[2-(3,5-二經苯基）-2-經乙基]胺基}-2-曱基丙 基）苯基]-N-[(lR)-l-(經甲基）丙基]乙贐胺； 2-[3-(2-{[2-(3,5-二經苯基)-2-經乙基]胺基}-2-甲基丙 基）苯基]-N-[(lS)-l-(羥甲基)-2,2-二甲基丙基]乙醯胺； N-[(lS)-2-環己基-1·(羥曱基）乙基]-2-[3-(2-{[2-(3,5-二 10 羥苯基)-2-羥乙基]胺基}-2-甲基丙基）苯基]乙醯胺； 2-[3-(2-{[2-(3,5-二經苯基）-2-經乙基]胺基}-2-甲基丙 基）本基]-N_[(1S，2R)_2_J^基_2,3_二氮-1H-印-1-基]乙酿胺； 2_[3-(2-{[2-(3,5-二經苯基)-2-經乙基]胺基}-2-甲基丙 基）苯基]-N-(2-丙氧基乙基）乙酿胺； 15 2-[3-(2-{[2-(3,5-二經苯基）-2-經乙基]胺基}-2-甲基丙 基）苯基]-N-(4-經基環己基）乙酿胺； 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基）-2-羥乙基]胺基}-2-甲基丙 基）苯基]-N_(3 -丙氧基丙基）乙酿胺； 2-[3-(2-{[2-(3,5-二經苯基）-2-經乙基]胺基}-2-甲基丙 20 基）苯基]乙基-N-(2-^乙基）乙酿胺； 1-{[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基]胺基}-2-甲基丙 基）苯基]乙醯基}哌啶-4-羰醯胺； 5-{2-[(2-{3-[2-(4-乙醯基哌啡小基）-2-氧乙基]笨 基}-1，1-二曱基乙基)胺基]-1-羥乙基}苯-1，3-二醇； 31 200536521 5-{2-[(2-{3-[2-(3,4-二氫異4琳_2(旧)-基)-2-氧乙基]笨 基一甲基乙基)胺基]-l-經乙基}苯-1，3-二醇； N-苄基-2-[3-(2-{[2-(3,5·二羥苯基)1羥乙基]胺基卜2_ 甲基丙基）苯基]-N-甲基乙醯胺； 5 5-(1-經基-2-{[2_(3_{2-[4-(2-經乙基)旅。井-1-基]氧乙 基}苯基)-1，1-二甲基乙基]胺基}乙基）苯二醇； 5-(2-{[2-(3-{2-[4-(4-氯苯基)-4-經基。辰咬-1-基]-2-氧乙 基}本基)-1，1-<—甲基乙基]胺基}-1-經乙基）苯-1，3-二醇；
5_{2_[(1，1-二甲基-2-{3-[2-(4_甲基嗓σ井小基)_2_氧乙基] 10 苯基}乙基)胺基]-1-羥乙基}苯-1，3-二醇； 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基）-2-羥乙基]胺基}-2-甲基丙 基）苯基]-N-甲基-N-(2-笨基乙基）乙醯胺； 5-{2-[(1，1-二甲基-2-{3-[2-側氧-2-(4-吡啶-2-基哌畊 基）乙基]苯基}乙基)胺基]-1_經乙基}苯-1，3-二醇； 15 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基）-2-羥乙基]胺基卜2-甲基丙 基）苯基]-N-P-(二甲基胺基）丙基]-N_甲基乙醯胺；
2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基）-2-羥乙基]胺基}-2-甲基丙 基）苯基]-N-(2-羥乙基)-N-丙基乙醯胺； N-|>(二乙基胺基）乙基]-2_[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2-20 羥乙基]胺基}-2-曱基丙基）苯基]-N-曱基乙醯胺； 5-{2-[(1，1-二曱基-2]3-[2-(4-甲基-1，4-二吖啐-1-基)-2-氧乙基]苯基}乙基)胺基]-1-羥乙基}苯-1，3-二醇； 5-[2-({1，1-二曱基-2-[3-(2-嗎福啉-4-基-2-氧乙基）苯基] 乙基}胺基)·1-羥乙基]苯-1，3-二醇； 32 200536521 2-[3-(2-{[2_(3,5-二羥苯基)_2_羥乙基]胺基}_2-甲基丙 基）苯基]-N-甲基-N-[(1S)_1-苯基乙基]乙酿胺； 5-[2-({1，1-二甲基-2_[3-(2-側氧_2_哌啶小基乙基）苯基] 乙基}胺基)-1-羥乙基]苯-1，3-二醇； 5 5-(1-經基-2-{ [2-(3-{2-[(3R)-3 -經基 σ比略 °定-1-基]-2-氧 乙基}苯基)-1，1-二甲基乙基]胺基}乙基）苯-1，3-二醇；
5-(1-羥基-2-{[2-(3-{2-[(3R)-3-羥基哌啶-1-基]-2-氧乙 基}苯基)-1，1-二甲基乙基]胺基}乙基）苯-1，3-二醇； 5-{2-[(2-{3-[2-(4-乙驢基-1，4-二 口丫泮-1_基）-2-氧乙基] 10 苯基二曱基乙基)胺基]-1-羥乙基}苯-1，3-二醇； 5-(1-羥基-2-{[2-(3-{2-[4-(羥甲基)哌啶-1-基]-2-氧乙基} 苯基)-1，1-二甲基乙基]胺基}乙基）苯-1，3-二醇； N-(l-{[3-(2_{[2-(3,5-二羥苯基）-2-羥乙基]胺基卜2-甲 基丙基）苯基]乙醯基}吡咯啶-3-基)-N-甲基乙醯胺； 15 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基）-2-羥乙基]胺基}-2-曱基丙
基）苯基]-N-(2-曱氧基乙基)—N-丙基乙酸胺； 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基）-2-羥乙基]胺基}-2-甲基丙 基）苯基]-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基）乙酷胺； 2-[3-(2_{[2-(3,5-二經苯基)-2-經乙基]胺基}-2-甲基丙 20 基）苯基]-N-[3-(二曱基胺基)-2,2-二甲基丙基]乙酸胺·， 2-[3-(2-{[2-(3,5-二經苯基）-2-經乙基]胺基}-2-甲基丙 基）苯基]-N-[3-氟-5-(三氟甲基）节基]乙驢胺， 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基）-2-羥乙基]胺基}·2-甲基丙 基）苯基]-N-[(lS)-l-(羥甲基)-3-甲基丁基]乙醯胺； 33 200536521 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基）-2-羥乙基]胺基卜2-甲基丙 基）苯基]-N-[(lS)-2-羥基-1-苯基乙基]乙醯胺； 2·[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基）-2-羥乙基]胺基卜2-甲基丙 基）苯基]-N，N-二乙基乙醯胺； 5 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基）-2-羥乙基]胺基}-2-甲基丙 基）苯基]-N-1H-吡唑-5-基乙醯胺； 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基）-2-羥乙基]胺基卜2-甲基丙 基）苯基]-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基）乙醯胺；
N-(環己基曱基)-2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基] 10 胺基}-2-曱基丙基）苯基]乙醯胺； 4-{[3-(2-{[2-(3,5-二經苯基)-2-經乙基]胺基卜2-甲基丙 基）苯基]乙醯基}σ辰讲-1-羧酸乙酯； Ν-(5-氣吡啶-2-基)-2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基）-2_ 羥乙 基]胺基}-2-曱基丙基）苯基]乙酷胺； 15 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基）-2-羥乙基]胺基}-2-甲基丙 基）苯基]-N-(6-甲基吡啶-2-基）乙醯胺；
2-[3-(2-{[2-(3,5-二經苯基）-2-經乙基]胺基}-2-甲基丙 基）笨基]-N-(3-甲基σ比σ定_2_基）乙驢胺； 2-[3-(2_{[2-(3,5-二經苯基）-2-經乙基]胺基}-2-甲基丙 20 基）笨基]-N-異林-1-基乙醯胺； 2-[3-(2·{1>(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基]胺基}-2-甲基丙 基）苯基]-N-(4,6-二甲基吡啶-2-基）乙醯胺； 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基]胺基}·2-甲基丙 基）苯基]-Ν-(2-甲氧基苄基）乙醯胺； 34 200536521 N-[{1S)-1-苄基-2-羥乙基]-2_[3_(2-{[2-(3,5-二羥苯 基)-2-經乙基]胺基}-2-曱基丙基）苯基]乙酸胺； 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基）-2-羥乙基]胺基}-2-甲基丙 基）苯基]-Ν-(1·乙基-1H』比嗤-5-基）乙醯胺； 5 2-[3-(2-{[2-(3,5-二經笨基)-2-經乙基]胺基}-2·曱基丙 基）苯基]-N-(l，3-二甲基-ΙΗ-口比。坐-5-基）乙酷胺； 2-[3-(2-{[2-(3,5-二經苯基)-2-經乙基]胺基}-2_甲基丙 基）苯基]-Ν-(3-氟节基）乙醯胺；
1- {[3-(2-{[2_(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基]胺基}-2-曱基丙 10 基）苯基]乙醯基卜L-脯胺醯胺； 5-{2-[(2-{3-[2-(5-胺基-3-三級丁基-111-11比嗤-1-基）-2-氧乙基]苯基二甲基乙基）胺基]-1-羥乙基}苯-1，3-二 醇； 2- [3-(2-{[2-(3,5-二經苯基)-2·經乙基]胺基}-2-曱基丙 15 基）苯基]-N-[(lS)-l·苯基乙基]乙醯胺；
5-{2-[(2-{3-[2-(1，4-二噚-8-吖螺[4·5]癸-8-基)-2-氧乙基] 苯基}-1，1-二曱基乙基)胺基]-1-羥乙基}苯-1，3-二醇； N-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基胺基]-2-甲基-丙基卜苯甲醯胺； 20 N-金剛烷-1-基-2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-笨基）-2-羥基- 乙基胺基]-丙基卜苯基)-乙醯胺； 3- {2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基胺基]-2-甲基-丙基}-N-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯甲醯胺； N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)·2一 35 200536521 羥基-乙基胺基]-2-甲基-丙基苯甲醯胺； 3-{2-[2-(3,5-二羥基—苯基)-2_羥基-乙基胺基]冬甲基-丙基lN-[2-(2,3-二甲基_苯基)_乙基]_苯甲醯胺； N-[2-(2-氯-4-氟-苯基）_ 乙基]_3-{2-[2-(3,5-二羥基·苯 5基)-2-羥基-乙基胺基>2-曱基-丙基}-苯甲醯胺； 3]2-[2-(3,5-二羥基-苯基)·2_羥基-乙基胺基]-2_曱基-丙基卜Ν-[2-(4-甲氧基-2,3_二曱基-苯基)_乙基]_苯曱醯胺； _ Ν_(3,4-二氯-节基>2_(3]2_[2_(3,5_二羥基-苯基)-2_ 羥 基-乙基胺基]-2_甲基-丙基苯基)_乙醯胺； 1〇 Ν-(3,4-二氣4 基)-3-{2-[2_(3,5-二羥基·苯基)-2-經基- 乙基胺基]-2_甲基-丙基}-苯曱醯胺； Ν-(4ϋ基)-3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-經基-乙基 胺基]-2-甲基-丙基}-苯曱醯胺； N-金剛烷-lH{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2_經基-乙基 15胺基]_2-曱基-丙基}-苯曱醯胺； φ Ν-(4ϋ 基)-2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-經基-乙 基胺基]-2-曱基-丙基}-苯基)-乙醯胺； N-(4-三氟曱氧基节基）-2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯 基)-2-經基-乙基胺基]-2-曱基-丙基}-苯基)-乙酸胺； 20 2·(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基）冬羥基-乙基胺基]_2-甲 基-丙基}-苯基)-N-吡啶-2-基甲基-乙醯胺； N-(3,4-二氯-节基)-2-(3-{2-[2-(3,5-二經基·苯基)-2-經 基-乙基胺基]-丙基}-苯基)-乙酸胺； ^-(苄基)-2-(3-{2-[2-(3,5-二經基-苯基)_2-經基-乙基胺 36 200536521 基]丙基}-苯基)-乙酸胺； N-環己基曱基-2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙 基胺基]-丙基}-苯基)-乙酸胺； 1- (3,4-二氫-1H-異喳啉-2-基）-2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基- 5苯基)-2-羥基-乙基胺基]-丙基卜苯基y乙酮； N-苄基-2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-笨基）-2-經基-乙基胺 基]-丙基}-苯基)-N-甲基··乙酿胺；
2- (3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基）-2-羥基·乙基胺基]•丙 基卜苯基)-N-(2-羥基-节基)-乙醯胺； 10 N-(4_ 氰基-苄基)-2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基·苯基)-2-羥基一 乙基胺基]-2-甲基-丙基}-苯基)_乙醢胺； N-(2,4_ 一 氯-卞基）-2-(3-{2-[2-(3,5-二經基-苯基）-2-經 基-乙基胺基]-2-曱基-丙基}-苯基)-乙酿胺； N_(苄基)-2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2_羥基-乙基胺 I5 基]-2-甲基-丙基卜苯基)_乙酿胺；
N-(2-氯苄基)-2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙 基月女基]-2-曱基-丙基}-苯基)-乙酿胺； N-(3-甲氧基卞基）-2-(3-{2-[2-(3,5 -二經基-苯基）-2-經 基-乙基胺基]-2-曱基-丙基}-苯基)-乙醯胺； 2〇 N·(環己基曱基)-2-(3-(242-(3,5-二羥基-苯基)-2-羥基- 乙基胺基]-2_甲基·丙基}-苯基)-乙醯胺； 2-(3-{2-[2-(3,5-二經基-苯基）-2-經基-乙基胺基]-2-曱 基-丙基}-苯基)-N-苯乙基-乙醯胺； 2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基胺基]-2-甲 37 200536521 基"丙基}-苯基)-N-(4-氣苯乙基)-乙酿胺； 2-(3-{2-[2-(3,5-二經基-苯基)-2-經基-乙基胺基]-2-甲 基-丙基}-苯基：)-Ν-(4-苯基苯乙基)-乙醯胺； 2-(3-{2-[2-(3,5-二經基-苯基）-2-經基-乙基胺基]-2-甲 5 基-丙基}-苯基)-N-(4f-羥基-聯苯-3-基甲基)-乙醯胺； N-環庚基-2-(3-{2-[2-(3,5-二經基·苯基)-2-經基-乙基胺 基]-2-曱基-丙基卜苯基)-乙醯胺；
2-(3-{2-[2-(3,5·二經基-笨基）-2_經基-乙基胺基]-丙 基}-苯基)-N-苯乙基-乙醯胺； 10 2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基）-2-羥基-乙基胺基]•丙 基}-苯基)-N-(2-曱基硫烧基-节基)_乙醯胺； N-(2,6-二氯-节基)-2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-羥 基-乙基胺基]-丙基}-苯基)-乙醯胺； 2-(3-{2-[2-(3,5-二經基-苯基）-2-經基-乙基胺基]-丙 15基卜苯基)-N-氫茚-2-基-乙醯胺；
N-(2-氣-6-氟苄基)-2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-羥 基-乙基胺基]-丙基}-苯基)_乙醯胺； N-(4-氣苄基)-2-(3_{2_[2-(3,5-二羥基—苯基)羥基-乙 基胺基]-丙基}-苯基)_乙醯胺； 20 N-(2,5-二氣-节基)-2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基）-2-經 基-乙基胺基>2-曱基-丙基卜苯基)_乙醯胺； N^3,5-二氯-苄基）-2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基）_2 一羥 基-乙基胺基甲基-丙基}-苯基)-乙醯胺； N-(2,6-二氯-苄基)-2_(3_{2_[2_(3,5·二羥基_ 苯基）_2_ 羥 38 200536521 基-乙基胺基]-2-曱基-丙基卜苯基)_乙醯胺； N-聯笨-2-基曱基-2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-羥基 -乙基胺基]-2-曱基-丙基}-苯基)_乙酿胺； N-(2-氣苄基)-2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)_2_羥基-乙 5 基胺基l·丙基}-苯基)-乙醯胺； N-(3-甲氧基苄基)-2_(3_{2-[2-(3,5_二羥基-苯基)-2_羥 基-乙基胺基]-丙基}-苯基)_乙醯胺； Ν·(3_三氟甲基苄基Ηβ-ρχ3,5·二羥基_苯基）_2_ 輕基-乙基胺基]-丙基}-苯基)_乙醯胺； 10 Ν-(3,4-三氟苄基)-2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-羥基 -乙基胺基]-丙基}-苯基)-乙醯胺； N-(2-甲氧基卞基）_2-(3-{2-[2-(3,5 -二經基-苯基）-2-經 基-乙基胺基]-丙基}-苯基)-乙醯胺； N-(3,4-二甲基节基)-2-(3-{2-[2_(3,5_二羥基_苯基)_2令 15 基-乙基胺基l·丙基卜苯基)-乙醯胺； N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2- 羥基-乙基胺基]-丙基}-苯基)-乙醯胺； 4-{[2-(3-{2-[2-(3,5-二經基-苯基)-2-經基-乙基胺基]-丙 基}-苯基)-乙醯胺基]-甲基}-苯甲醯胺； 20 2-(3-{2-[2-(3,5-二經基-苯基）-2-經基-乙基胺基]•丙 基}-苯基)-N-氫茚-1-基-乙醯胺； 3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-丙 基}-乂[2-(3-氟-苯基)·乙基]-苯甲醯胺； 3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基）-2-羥基-乙基胺基[丙 200536521 &}-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-苯曱醯胺； 2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基）·2-羥基-乙基胺基]-丙 基}-本基)-Ν-秦-1-基甲基-乙酿胺； 2-(3-{2-[2-(3,5-二經基-苯基）-2-經基-乙基胺基]-丙 5 基}-本基)-N-(2-貌-5-三氟/甲基-苄基)-乙醯胺； 2-(3-{2-[2-(3,5-二經基-苯基）-2-經基·乙基胺基]-丙 基l·苯基)-N-(3-氣苄基)-乙醯胺；
2-(3-{2-[2-(3,5-二經基-苯基）-2-經基-乙基胺基]-丙 基卜本基)-N-(4-氟-3-三說甲基-节基)-乙醯胺； 10 2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基胺基]-2-甲 基-丙基}-苯基)-N-(2-甲基硫烧基-节基)-乙酿胺； 4-{[2-(3-{2-[2-(3,5-二經基-苯基)-2-經基-乙基胺基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙醯胺基]-曱基}-苯曱醯胺； 2- (3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-2-甲 15 基-丙基}-苯基)-N-(4-胺磺醯基-节基)-乙醯胺；
4-{[2-(3-{2-[2-(3,5-二經基-苯基)-2-經基-乙基胺基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酷胺基]-曱基}-苯甲酸曱基g旨； N-(l-苄基·哌啶-4-基)-2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-^基-乙基胺基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酿胺； 20 3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-丙 基卜N-[2-苯乙基]-苯曱醯胺； 3- {2-[2-(3,5-二羥基-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-丙 基}-队[2-(5-氟-2-甲基-苯基)-乙基]-苯曱醯胺； 3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-丙 40 200536521 基}-仏[2-(2-三氟曱基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺； 3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-丙 基}-N-(2-秦-1-基-乙基)-苯甲酿胺， 3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基）-2-羥基-乙基胺基]•丙 5 基}-N-[2-(2,4,5-三甲基-苯基)-乙基]-本曱酉胜月女’ 3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基>2-羥基·乙基胺基]-丙 基卜N-[2-(2,3-二甲基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺； 3-{2·[2-(3,5-二羥基-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-丙 基}->1-[2-(2-羥基-3-氯·苯基)-乙基]-苯甲醯胺； 10 3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-丙 基}-1^[2-(4-氣-苯基)-乙基]-苯甲醯胺； 3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-丙 基}-队[2-(2-羥基-5-氣-苯基)-乙基]-苯曱醯胺； 3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-丙 15 基}->^[2-(2-氣-4-氟-苯基)-乙基]•苯甲醯胺； 2-(3 -{2-[2-(3,5 -二經基-苯基）-2 -經基-乙基胺基]-2-甲 基-丙基}-苯基)-Ν-(2-甲基-卡基)-乙酿胺； 2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-2-曱 基-丙基}-苯基)-N-(3-甲基-苄基)-乙醯胺； 20 2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-2-曱 基-丙基}_苯基)-N-(4-甲基-节基)-乙醯胺； 2-(3-{2-[2-(3?5--—經基-本基）-2 -經基-乙基胺基]-2-甲 基-丙基}-苯基)-N-(2-甲氧基-节基)-乙醯胺 2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-2-曱 41 200536521 基-丙基}-苯基)-N-(4_甲氧基-苄基y乙酸胺； 2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)羥基_乙基胺基卜2-曱 基-丙基}-苯基)-N-(2,3-二甲基-苄基乙驢胺； 2-(3-{2<2-(3，5-二羥基-苯基)_2-羥基-乙基胺基卜2-甲 5基-丙基}-苯基)-N-(3,4-二甲基-苄基)-乙醯胺； 2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-經基-乙基胺基]-2-甲 基-丙基}_苯基)-N-(2-氯-6-甲基-苄基)_乙醯胺； 2-(3-{2-[2_(3,5-二羥基-苯基)_2·經基-乙基胺基]:甲 基-丙基卜苯基)善〇氯_4·甲基-节基)_乙醯胺； 10 2-(3·{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-經基·乙基胺基]-2-甲 基-丙基}-苯基)-N-[2_(6·曱氧基-萘_2_基)_乙基]-乙醯胺； N-(2-氯节基)-3-(3-{2-[2_(3,5-二羥苯基)_2_經乙基胺基；| 丙基}苯基）丙醯胺； N-(2,6-一 氣卞基)-3-(3-{2-[2-(3,5-二經苯基)-2-經乙基 15 胺基]丙基}苯基）丙醯胺； 1- (3,4-二氫-1H-異喳啉-2-基）-3-(3-{2彳2-(3,5-二羥苯 基)-2-羥乙基胺基]丙基}笨基）丙酮； N-(2-氣-4-氟苄基)-2-(3-{2-[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基 胺基]丙基}苯基）乙醯胺； 20 N-(4•溴苄基）-2-(3-{2-[2-(3,5-二羥苯基）-2-羥乙基胺 基]-2-曱基丙基}苯基）乙醯胺； 2- (3-{2-[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基胺基]-2-甲基丙基} 苯基)-N-(3,4-二甲基苯基）乙醯胺； 2-(3-{2_[2-(3,5-二經苯基）-2-經乙基胺基]丙基}苯 42 200536521 基)-N-(2,3-二甲基节基）乙醯胺； 2-(3-{2-[2-(3,5-二羥苯基）-2-羥乙基胺基]丙基}苯 基）-N-(4-氣卞基）乙酸胺， 2-(3-{2-[2-(3,5-二羥苯基）-2-羥乙基胺基]丙基}苯 5 基)-1-(4-吼啶-2-基哌讲-1-基）乙酮；及 2-(3-{2-[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基胺基]-2-甲基丙基} 苯基)-N-(2-苯基丙基）乙醯胺。
根據本發明的一個觀點，（CH2)n-CtCOQ1基團於間位置 處之式（1)的化合物通常較佳。 10 式（1)的化合物之醫藥上可接受的鹽包括其酸加成及鹼 鹽°
合適的酸加成鹽可從能形成無毒的鹽之酸來形成。其 實例包括醋酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、笨曱酸鹽、苯 磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟 15 腦續酸鹽、擰檬酸鹽、環績酸鹽（cyclamate)、乙二續酸鹽、 乙基績酸鹽（esylate)、甲酸鹽、反丁稀二酸鹽、葡庚糖酸鹽、 葡萄糖酸鹽、葡萄糖酸酸鹽、六氟填酸鹽、昔本鹽 (hibenzate)、鹽酸/氣化物、氫溴酸/溴化物、氫破酸/埃化物、 磷酸氫鹽、羥乙磺酸鹽、D-及L-乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁 20 烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、2-萘磺酸 鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙 羥萘酸鹽、磷酸鹽/氫、磷酸鹽/磷酸二氫鹽、焦穀胺酸鹽、 糖質酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、D-及L-酒石 酸鹽、1-羥基-2-萘甲酸鹽、甲苯磺酸鹽及羥萘曱酸鹽 200536521 (xinafoate)鹽類。 合適的驗鹽可從能形成無毒的鹽之鹼來形成。其實例 包括鋁、精胺酸、节嗤、鈣、膽鹼胺、二乙胺、二醇胺、 甘胺酸、離胺酸、鎂、葡甲胺、醇胺、鉀、鈉、緩血酸胺 5 及辞鹽類。 亦可形成酸及驗的半鹽，例如，半硫酸鹽及半鈣鹽。 可參見史多（Stahl)及窩馬斯（Wermuth)的“醫藥鹽類手 冊·性貝、選擇及使用（咸利_VCH，溫翰(Weinheim)，德 國，2002)來檢閱合適的鹽類。 10 可利用三種方法之一種或多種來製備式（1)的化合物之 醫藥上可接受的鹽類： (I) 讓式（1)之化合物與想要的酸或鹼反應； (II) 從式（1)之化合物的合適前驅物移除酸或鹼不穩定 之保護基團；或使用想要的酸或鹼來開環一合適的環狀前 15 驅物（例如，内酯或内醯胺）；或 (iii)與一適當的酸或鹼反應或利用合適的離子交換管 柱來將式（1)之化合物的一種鹽轉換成另一種。 全部三種反應典型皆在溶液中進行。所產生的鹽可析 出及藉由過濾收集，或可藉由蒸發溶劑回收。在所產生的 20鹽中之離子化程度可從完全離子化變化至幾乎未離子化。 本發明之化合物可以未溶劑化及經溶劑化形式二者存 在。於本文中所使用的名稱“溶劑化物，，描述為一分子複合 物，其包含本發明之化合物及一化學計量的量之一或多種 西藥上可接受的溶劑分子（例如，乙醇）。當該溶劑為水時， 200536521 則使用“水合物”之名稱。 包含在本發明之範圍内的複合物有諸如籠形化合物、 藥物-宿主包合錯合物（其與前述提及的溶劑化物比較，該藥 物與宿主可以化學計量或非化學計量的量存在）。同樣包括 5的有該藥物之複合物，其包含二或更多種化學計量或非化 學計量的量之有機及/或無機組分。所產生的複合物可經離 子化、部分離子化或未離子化。此複合物之回顧可參見j.
Pharm Sci’64(8)，1269-1288(由哈雷伯里安(Haleblian)，1975 年8月）。 10 於此之後，式⑴之化合物的全部參照物皆包括參照至 其鹽類、溶劑化物及錯合物及其鹽類的溶劑化物及錯合物。 本發明之化合物包括如上文所定義的式之化合物， 包括其全部的多形體及晶體外形、如於此之後所定義的其 前藥體及異構物（包括光學、幾何及互變體異構物）及經同位 15 素標定的式（1)之化合物。 如所指出，所謂的式⑴之化合物的，，前藥體，，亦在本發 明之範圍内。因此，式（I)之化合物的某些衍生物它們本身 具有些微或並無藥物學活性，當將其給藥到身體中或上 時，其會轉換(例如，藉由水解裂解)成具有想要的活性之式 20 (1)的化合物。此類衍生物指為“前藥體，，。在使用前藥體上 的進一步訊息可在“前藥體作為新穎的傳遞系統，第14冊， ACS座談會系列”(T希古奇(Higuchi)及W史戴拉(Stella));及 “在藥物設計中之生物可逆的載劑，，，佩加蒙出版社 (PergamonPress)，1987(ed.E.B 羅趣(Roche)，美國醫藥公 45 200536521 會（American Pharmaceutical Association))中發現。 根據本發明之前藥體可例如藉由以某些已由熟知此技 藝之人士所熟知可作為“前藥體部分”之部分，來置換存在 於式（I)之化合物中的適當官能基來製造，如由H.邦甲 5 (Bundgaard)描述例如在“前藥體之設計”（愛爾斯維爾 (Elsevier)，1985)中。 根據本發明的前藥體之一些實例包括： ⑴當式（1)之化合物包含一羧酸官能基(-COOH)時， 其酯，例如，式（1)之化合物的羧酸官能基之氫由（CrC8)烷 10 基置換的化合物； (ii) 當式（1)之化合物包含一醇官能基(-OH)時，其醚， 例如，式（1)之化合物的醇官能基之氫由（(^-06)烧S篮氧基甲 基置換的化合物；及 (iii) 當式（1)之化合物包含一級或二級胺基官能基 15 (-NH2*-NHR，其中R妾H)時，其醯胺，例如，其實例有式 (1)之化合物的胺基官能基之一或二個氫由（CrC1())烷醯基 置換的化合物。 根據前述實例的置換基團之進一步實例及其它前藥體 型式的實例可在前述提及之參考資料中發現。 20 再者，某些式（1)之化合物它們本身可作用為其它式（1) 之化合物的前藥體。 亦包含在本發明的範圍内的有式（1)之化合物的新陳代 謝產物，亦即，在給藥該藥物後在活體内形成的化合物。 根據本發明之新陳代謝產物的一些實例包括： 46 200536521 (i) 當式（1)之化合物包括甲基時，其羥甲基衍生物 (-CH3^-CH2OH)： (ii) 當式（1)之化合物包括烷氧基時，其羥基衍生物 (-OR今-OH); 5 (iii)當式（1)之化合物包括三級胺基時，其二級胺基衍 生物或-NHR2); (iv) 當式（1)之化合物包括二級胺基時，其一級衍生物 (-NHR^-N^)；
(v) 當式（1)之化合物包括苯基部分時，其酚衍生物 10 (-Ph^-PhOH) ； A (vi) 當式（1)之化合物包括驢胺基團時，其魏酸衍生物 (_CONH2今COOH)。 包含一或多個不對稱碳原子的式(I)之化合物可存在有 二或更多種立體異構物。若式(I)之化合物包括烯基或伸烯 15 基時，可能有幾何順/反（或Z/E)異構物。若結構異構物可經 由低能量阻障互變時，則可發生互變體的同質異構物（“互 變異構現象”）。此在包含例如亞胺基、酮基或肟基團的式（1) 之化合物中可採用質子同質異構性形式，或在包含芳香族 部分之化合物中為所謂的價數同質異構性。所遵循的是， 20 單一化合物可具有多於一種型式的同質異構物。 亦包含在本發明之範圍内的有式⑴之化合物的全部立 體異構物、幾何異構物及互變體形式，其包括具有多於一 種同質異構物型式的化合物及其一或多種的混合物。其亦 包括抗衡離子具光學活性的酸加成或鹼鹽，例如，d-乳酸 200536521 鹽或i-離胺酸；或外消旋，例如dl_酒石酸鹽或di_精胺酸。 可利用已由熟知此技藝之人士所熟知的習知技術⑽ 如，色層分析法及部分結晶）來分離順/反異構物。 用來製備/分離各別鏡像物之f知技術包括從合適的 5光學純前驅物來進行對掌性合成；或使用例如對掌性高壓 液相層析法(HLPC)來解析外消旋鹽（或鹽或衍生物之外消 旋鹽）。 再者’該外義鹽（或外消旋前驅物)可與合適的光學活 性化合物(例如’醇)反應；或在式⑴之化合物包括酸性或鹼 · H)性部分的實财，與酸或驗(諸如酒石酸幻·苯基乙基胺） 反應。所產生的非鏡像異構混合物可藉由色層分析法及/或 部分結晶法分離，及該非鏡像異構物之—或二者可利用已 由熟知的人士所熟知之方法轉換成相符合的純鏡像物。 本發明之對掌性化合物（及其對掌性前驅物）可使用色 15層分析法(典型為财〇，在不對稱樹脂上，使用由煙(典型 • 為庚烧或己烧）、包含0至50%的異丙醇(典型為1至及〇 # 至5體積％的烧基胺(典型為〇.1%的二乙胺)所組成之動相， 來獲得富含鏡像異構物的形式。濃縮溶離液可提供該 的混合物。 48 1 \卩利用已由熟知此技藝之人士所熟知的習知技術來分 離立體異構物之聚集物，參見例如E· L.依利_(e㈣之“有 機化合物的立體化學，，(威利，紐約，1994)。 1根據本發_一個觀點，下式之(R,R)立體異構物（其中 R,為氫、R1為CrC4院基（曱基較佳）、，如上述所定義） 200536521 通常較佳。
本發明包括式(I)之全部醫藥上可接受的經同位素標記 之化合物，其中-或多個原子由具有相同原子數的原子置 換但疋其原子量或質置數與通常在天然中佔優勢的原子 量或質量數不同。 合適於内含在本發明之化合物中的同位素實例包括氮 的同位素，諸如2H及3H ;碳，諸如l】c、13C及Hc ·氯，諸 =36⑴氟，諸如％ ;碘，諸如⑵认％ ;氮，諸如\及 、；氧’諸如15〇、％及18〇;磷，諸如32p;及硫，諸如35s。 10
某些式⑴之經同位素標記的化合物（例如，換入放射性 同位素的那些)在藥物及/或基質組織分佈研究上有用。為此 目的’考慮到其容易摻人及已準備好的_設備，則放射 性同位素氣（即3H)及碳14(即14c)特別有用。 15 以較重的同位素（諸如氖，即2H)取代可獲得-些治療優 點’其可產生較大的新陳代謝穩定性，而例如可增加活體 内半生期或可減少劑量需求，因此在某些情況下較佳。 以發射正電子的同位素(諸如nc、，8p、]5Q及13n)取代 則可使用在正子斷層掃描(PET)研究巾來檢查基質受體佔 20 有度。 式(I)之經同位素標定的化合物通常可利用已由熟知此 49 200536521 技#之人士所熟知的習知技術，或利用類似於描述在伴隨 貫例及製備中的那些方法，使用經適當同位素標定的試劑 來取代預先使用之未標定的試劑而製備。 根據本發明之醫藥上可接受的溶劑化物包括結晶溶劑 可經同位素取代的那些，例如d2〇、d6-丙酮、d6_DMS〇。 式（1)之化合物、其醫藥上可接受的鹽類及/或衍生形式 為有用的醫藥活性化合物，其合適於用來治療及預防許多 包含β2受體或此受體的激動作用可引發受益的病症（特別 是過敏及非職性氣道W)，但是其亦可祕其它疾病， 諸如（但是不限於)神經系、统、早產、充血性心衰竭、抑鬱、 炎性及過敏性皮膚病、牛皮癬、增雜皮膚病、青光眼那 些；及其可優良地應用在降低胃酸度(特別是在胃及消化性 潰瘍上）之狀況中 15
20
意欲使用作為醫_本發明之化合物可以晶體或非』 體^給藥。錢可利_如析出、結晶
乾燥方法獲得，而例如為固體塞、粉末《 、。可於此目的中使用微波或無線電波乾燥。 它們可單獨給藥或與一 合，或與—或多種其它_^= 其它化合㈣ 來說’它們將以與―或 “叮、，且。）通， 配方給藥。於本女由 …、上了接党的賦形劑結合戈 了本發明之化人物斤使用的名稱“賦形劑，，說明為任何1^ 的成份，劑之選擇將大程_ 些因素，邊如特別的給藥模 性上的效應及服用形式的本質。料财溶解度及獻 50 200536521 合適於傳遞本發明之化合物的藥學組成物及其製備方 法將容易地由熟知此技藝之人士明瞭。此組成物及其製備 方法可例如在“雷氏醫藥科學(Remington，s sciences)，，，第19 版（馬克出版公司（Mark Publishing Company)，1995)中發 5 現。 本發明之化合物可口服給藥。口服給藥可包括吞服， 以便讓遠化合物進入胃腸道；或可使用口或舌下給藥，以 4该化合物直接從口進入血液中。 ϋ適於口服給藥的配方包括固體配方，諸如疑劑；包 ^认粒液體或粉末之膠囊；菱錠劑（包括液體填充物）；咀 贺劑；多及奈米微粒；凝膠；固體溶液；脂粒；薄膜；卵 狀小體；藥霧；及液體配方。 t體配方包括懸浮液、溶液、糖漿及藥液酏。此配方 可在軟或硬質膠囊中使用作為填充料，且其典型包含一載 例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或合適 的油）及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。液體配方亦可由再構 成固體來製備，例如從香粉。 本發明之化合物亦可以快速溶解、快速崩解的服用形 式使用’諸如描述在治療專利中的專家主張(Expert Opinion 20 in Therapeutic Patents) ’ n⑹’ 981 986(由梁（Liang)及陳 (Chen)(2001))中的那些。 對鍵劑服用形式來說，該藥物可依劑量而由丨重量％至 80重量％的劑量形式組成，更典型為5重量％至6〇重量％的 劑量形式。除了該藥物外，錠劑通常會包括―崩解劑。崩 51 200536521 解剡的貫例包括殿粉經基乙酸鈉、魏曱基纖維素納鹽、緩 甲基纖維素鈣鹽、聚羥甲纖維素(croscarmellose)鈉、交聯 伞乙烯吡咯烷酮（crospovidone)、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖 維素、微晶纖維素、經短鏈烷基取代的羥丙基纖維素、澱 5粉、預膠凝的澱粉及藻酸鈉。通常來說，該崩解劑將包含1 重里％至25重量％，較佳為5重量。/。至20重量％的劑量形式。 通常會使用結合劑來授予錠劑配方的内聚性質。合適 • 的結合劑包括微晶纖維素、明膠、糖類、聚乙二醇、天然 及合成膠類、聚乙烯吡咯啶酮、預膠凝的澱粉、羥丙基纖 1〇維素及搜丙基甲基纖維素。錠劑亦可包含稀釋劑，諸如乳 糖(單水合物、喷灑乾燥的單水合物、無水及其類似物卜甘 路醇、木糖醇、右旋糖、嚴糖、山梨糖醇、微晶纖維素、 殿粉及磷酸氫鈣二水合物。 旋劑亦可選擇性包含表面活性劑，諸如硫酸月桂_鈉 15及，山梨酸賴；及助流劑，諸如二氧化石夕及滑石。當存 • 在時，表面活性劑可為該錠劑的〇.2重量％至5重量％ ;及助 S’L片彳可為該鍵劑的〇 .2重量％至1重量％。 /定劑通常亦包含潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂賴、 曰酉文鋅反丁烯一馱硬脂酯鈉及硬脂酸鎂與硫酸月桂酯 20鈉的混合物。潤滑劑的量通常為該錠劑的0.25重量％至10 重量％，較佳為〇·5重量％至3重量0/〇。 ”匕可月b的成伤包括抗氧化劑、色料、調味劑、防腐 劑及味道遮蔽劑。 典型的錠劑包含取向約8 Q %的藥物、約織量％至約9 〇 52 200536521 重量％的結合劑、約0重量％至約85重量％的稀釋劑、約2重 量％至約10重量％的崩解劑及約0.25重量％至約10重量％的 潤滑劑。 錠劑混合物可直接或由滾筒壓緊，以形成錠劑。此外， 5 錠劑混合物或部分的混合物可在製錠前經溼潤、乾燥或熔 融成粒、熔融凝結或擠壓。最後配方可包含一或多層且可 經塗佈或未經塗佈；其甚至可經封包。
錠劑配方在“醫藥服用形式：錠劑，第1冊”（由Η.雷伯曼 (Lieberman)及 L·拉趣曼（Lachman)(馬些爾（Marcel)戴克 10 (Dekker)，紐約，1980)中有討論。
人類或獸用之消耗性口服薄膜典型為一柔軟可溶於水 或水可膨潤的薄膜服用形式，其可快速溶解或黏膜黏附 (mucoadhesive);及典型包含式（1)之化合物、薄膜形成聚合 物、麵合劑、溶劑、保渔劑、增塑劑、安定劑或乳化劑、 15 黏度改質劑及溶劑。該配方的某些組分可完成多於一種功 能。 式（1)之化合物可溶或不溶於水。可溶於水的化合物典 型包含1重量％至80重量°/〇的溶質，更典型為20重量％至50 重量％。較不溶的化合物可包含較大比例的組成物，典型 20 最高為該溶質的88重量％。再者，式（1)之化合物可為多微 粒小珠形式。 該薄膜形成聚合物可選自於天然多醣類、蛋白質或合 成的水解膠體，及其典型的存在範圍為0.01至99重量％，更 典型的範圍為30至80重量。/〇。 53 200536521 其匕可能的成份包括抗氧化劑、著色劑、香料及氣味 增強劑、防腐劑、唾液刺激劑、冷卻劑、共溶劑（包括油類）、 潤膚劑、膨脹劑、抗發泡劑、表面活性劑及味道遮蔽劑。 根據本發明之薄膜典型可藉由蒸發乾燥已塗佈到一可 5剝離的載體或紙上之薄的水性薄膜而製備。此可在乾燥烘 箱或通道(典型為一耦合的塗佈機乾燥器）中進行，或可藉由 冷束乾燥或抽真空進行。 用於口服給藥的固體配方可配製成立即及/或經改質 的釋放。經改質的釋放配方包括延遲、持續、脈衝、控制、 10 標的及程式化釋放。 可用於本發明之目的之經合適改質的釋放配方則打士 在美國專利案號6，106,864中。其它合適的釋放技術(諸如^ 能量分散液、滲透及經塗佈的顆粒）之細節可在佛馬(％加2 荨人之醫藥技術線上（Pharmaceutical 1 15 20
On-line)，25(2)，^4(麵）中發現。使用口香㈣ 控制的釋放則描述在WO 00/35298中。
本發明之化合物亦可直接給藥至血流、至机内< 部器官。合適的非經腸式給藥方法包括靜脈内、動 腹膜内、鞘内、室内、尿道内、胸骨 、 願内、肌肉内2 皮下。合適於非經腸式給藥的裝置包括針 ’ 、、匕括微針）注| 器、無針注射器及輸液技術。 1 非經腸式配方典型為水溶液，其可包括賦 類、碳水化合物）及緩衝劑（較佳pH為3至9) ·七 應用來說，它們可更合適地配製為一無菌的与 54 'C*. 200536521 一能與合適的媒劑（諸如無 燥形式。 菌' 無發熱質水)結合著使用之乾 可使用已由熟知此技藝 容易地達成在無菌狀態下來 由冷凍乾燥法）。 <人士所熟知的標準醫藥技術 製備該非經腸式配方(例如，藉
10 15
20 可使用適當的配方技術（ 如摻入溶解度提高劑）來增 加使用在非經腸式溶液之制 衣備中的式（I)之化合物的溶解 度。 非經腸式給藥配方可西 配製成立即及/或經改質的釋 放。經改質的釋放配方向括 k遲、持續、脈衝、控制、標 的及程式化釋放。因此，太旅 此本务明之化合物可配製成一用來 以經植入的積存給華（苴可裎 杀u、供該活性化合物經改質的釋 放)之固體、半固體或觸變讀體。此配方的實例包括經藥 物塗佈的移植模及聚(dlL共甘醇)卿^LA)微球體。 本心明之化合物亦可局部給藥至皮膚或黏膜，亦即， 皮膚或、’工皮膚。可用於此目的之典型配方包括凝膠、水凝 膠、洗劑、浴液、乳嘗、軟膏、喷撒粉末、敷料、海綿狀 物質、薄膜、皮膚貼片、陰道扁片、植人物、海綿、纖維、 繃帶及微乳液。亦可使用脂粒。典型的載劑包括醇、水、 礦物油、液體礦脂、白軟石蠟、甘油、聚乙二醇及丙二醇。 可#入滲透促進劑，例如可參見j. pharm Sci，88(10)， 955-958 ’ 由芬尼（Finnin)及摩根(M〇rgan) (1999年 10月）。 其它局部給藥的方法包括藉由電穿孔法、離子透入 法、音波透入法(phonophoresis)、超音波透入法(son〇ph〇resis
55 200536521 及U針或热針(例如，粉末傑克特(p〇wderjectyrM、生物傑克 特(Biojecf等等）注射傳遞。 局部給藥配方可配製成立即及/或經改質的釋放。經改 貝的釋放配方包括％遲、持續、脈衝、控制、標的及程式 5 化釋放。 10 15 20 本毛明之化合物亦可鼻内或藉由吸入給藥，典型為存 自乾釦吸入為之乾粉形式（單獨、如為混合物（例如與乳糖^ 乾混合物）或如兔、、曰 钓％合的組分顆粒（例如，與磷脂（諸如命 磷脂）混合)）；或如Α 马來自經加壓的容器、幫浦、噴霧哭、 霧化器（較佳為使用务口。 動丨L 體力學（electrohydrodynamics)决 產生細微霧狀物的靈儿。。 M .A, 化為）或喷灑器（其可使用或不使用a 適的推進劑（諸如1】 ° 5 5 5 _四氟乙烧或1 1 1 2,3,3,3_七龜zc 烷))之氣霧噴灑。對畠肉杜 既汽 ^ ^内使用來說，該粉末可包含一生物^! 附劑，例如，聚甲殼糖或環糊精。 勿黎 該經加壓的容器、暂 + 浦、贺務器、霧化器或喷灑器包 括一含本發明之化合物的m«浮液， 醇、乙醇水溶液或另— 種合適於分散、增溶或擴大釋放 性的試劑、推進劑作為心七 ^ 為，合劑；及一可選擇的表面活性劑， 諸如三油酸脫水山梨糖料、油酸或寡聚乳酸。 在使用於乾粉—浮液配方之前，«物產物可微粒 化成合適於吸入傳送的尺寸(典型少於5微米）。此可藉由任 何適當的研粉方法來遠点 _( β +運成，诸如螺旋噴射研磨法、流化床喷射研磨法、超臨錢體處理以形成奈練子、高壓均句 化法或复丨麗乾無法。
56 200536521 使用於吸入器或吹入器的膠囊（例如，從明膠或羥丙基 甲基纖維素製得）、泡殼及藥筒可配製成包含一粉末混合 物，其包含本發明之化合物、合適的粉末基質（諸如乳糖或 澱粉)及性能改質劑（諸如1-白胺酸、甘露醇或硬脂酸鎂）。該 5 乳糖可為無水或單水合物形式，後者較佳。其它合適的賦 形劑包括葡萄聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、 果糖、蔗糖及漏蘆糖。
可使用於使用電動流體力學來產生細微霧狀物的霧化 器之合適的溶液配方可包括每次驅動能包含1微克至20毫 10 克的本發明之化合物，且其驅動體積可從1微升變化至100 微升。典型的配方可包含式(I)之化合物、丙二醇、無菌水、 乙醇及氯化鈉。其它可使用來取代丙二醇的溶劑包括甘油 及聚乙二醇。
可將合適的調味料（諸如薄荷腦及左旋薄荷腦）或增甜 15 劑（諸如糖精或糖精鈉）加入至本發明意欲用於吸入/鼻内給 藥的那些配方。 吸入/鼻内給藥配方可配製成立即及/或經改質的釋 放，例如使用PGLA。經改質的釋放配方包括延遲、持續、 脈衝、控制、標的及程式化釋放。 20 在乾粉吸入劑及氣霧劑的實例中，劑量單位可由一輸 送經計量的量之閥來決定。根據本發明之單位典型會安排 成可給藥一經計量的劑量或”一口煙’’，其包含0.001毫克至 10毫克的式(I)之化合物。整天劑量的典型範圍為0.001毫克 至40毫克，其可以單一劑量給藥或更通常為以分開劑量遍 57 200536521 及整天給藥。 式（1)之化合物特別合適於藉由吸入給藥。 本發明之化合物可直腸或陰道給藥，例如以栓劑、陰 道藥栓或灌腸形式。可可脂為傳統的栓劑基質，但是可適 5 當地使用不同的代用品。
直腸/陰道給藥配方可配製成立即及/或經改質的釋 放。經改質的釋放配方包括延遲、持續、脈衝、控制、標 的及程式化釋放。
本發明之化合物亦可直接給藥至眼睛或耳朵，典型形 10 式為滴入等滲壓、經pH調整、無菌鹽液之微粒懸浮液或溶 液。其它合適於眼睛及耳朵給藥的配方包括軟膏、生物可 降解(例如，可吸收的凝膠海綿、膠原質）及生物不可降解的 (例如聚矽氧)植入物、陰道扁片、鏡片及微粒或小囊系統(諸 如大泡囊(niosomes)或脂粒）。可一起摻入聚合物（諸如交聯 15 的聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸、纖維素聚合物（例如，羥 丙基曱基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素）、或雜多糖 聚合物（例如，結蘭膠(gelan gum)))與防腐劑（諸如氯化苄烧 錢）。此配方亦可藉由離子透入法輸送。 目艮睛/耳朵給藥配方可配製成立即及/或經改質的釋 20 放。經改質的釋放配方包括延遲、持續、脈衝、控制、標 的或程式化釋放。 本發明之化合物可與可溶的大分子實體（諸如環糊精 及其合適的衍生物或含聚乙二醇的聚合物）結合，以改善使 用於任何前述提及的給藥模式之溶解度、溶解速率、味道 58 200536521 遮蔽、生物效性及/或穩定性。 例如，已發現藥物-環糊精複合物通常對大部分的劑量 形式及給藥途徑有用。可使用包合及非包合錯合物二者。 除了與藥物直接錯合外，環糊精可使用作為輔助添加劑， 5 即，可作為載劑、稀釋劑或增溶劑。最常使用於這些目的 的有脉-、β-及讪-環糊精，其實例可在國際專利申請案案號 WO 91/11172、WO 94/02518及WO 98/55148 中發現。
由於想要給藥一活性化合物之組合(例如，對治療特別 的疾病或症狀之目的來說），在本發明的範圍中亦包括方便 10 地以合適於共同給藥該組成物之藥囊形式來結合二或更多 種藥學組成物（其至少一種包括根據本發明之化合物）。
因此，本發明之藥囊包含二或更多種個別的藥學組成 物，其至少一種包括根據本發明的式（I)之化合物；及用來 分別保留該組成物之工具，諸如容器、分隔瓶或分隔箔小 15 包。此藥囊的實例有已熟知使用來包裝錠劑、膠囊及其類 似物的泡殼包裝。 本發明之藥囊特別合適於給藥不同的劑量形式（例 如，非經腸式）、在不同劑量區間處給藥個別的組成物、或 滴定彼此個別的組成物。為了輔助容量彈性，該藥囊典型 20 會包含給藥指導且可提供所謂的助記法。 為了給藥至人類患者，本發明之化合物的每日總劑量 範圍典型為0.001毫克至5000毫克，此當然依給藥模式而 定。例如，靜脈内每曰劑量僅需要0.001毫克至40毫克。每 曰總劑量可以單次或分開劑量給藥，且可在醫生的判斷 59 200536521 下，落在於本文所提供的典型範圍外。 這些劑量以平均體重約65公斤至70公斤的人類患者為 準。醫生能容易地決定體重落在此範圍外的對象(諸如幼兒 及年長者）之劑量。 5 為了避免質疑，於本文所提出的’’治療”包括參照為治 療、緩和及預防性治療。
根據本發明的另一個具體實施例，式（1)之化合物或其 醫藥上可接受的鹽類、衍生形式或組成物，亦可與一或多 種欲共給藥至患者的其它治療藥物組合著使用，以獲得一 10 些特別想要的治療最後結果，諸如治療病理生理學相關的 疾病病程，包括（但是不限於）：⑴支氣管縮小、（ii)發炎、 (iii)過敏症、（iv)組織破壞、（v)跡象及症狀（諸如呼吸困難、 咳嗽）。該第二及更多種其它治療藥物亦可為式（1)之化合物 或其醫藥上可接受的鹽、衍生形式或組成物、或一或多種 15 已在技藝中熟知的β2同效劑。更典型的是，該第二及更多 種治療藥物將選自於不同種類的治療藥物。 如使用於本文的名稱“共同給藥”、“共給藥”及“與…組 合”指為式（1)之化合物及一或更多種其它治療藥物意欲意 指為且確定參照及包括下列： 20 •將此式（1)之化合物與治療藥物之組合同時給藥至需 要治療的患者，當將此些組分一起配製成單一劑量形式且 在實質上相同時間釋放該些組分至該患者時； •將此式（1)之化合物與治療藥物之組合實質上同時給 藥至需要治療的患者，當此些組分彼此配製成個別的劑量 60 200536521 形式且在貫質上相同的時間點由該患者採用時，因此該些 組分會在實質上相同的時間點釋放至該患者； •將此式（1)之化合物與治療藥物之組合相繼給藥至需 要治療的患者，_當此些組分彼此配製成個別的劑量形式且 5 由該患者以在每次給藥間具有明顯的時間間隔之方式連續 採用數次時，因此該些組分會在實質上不同的時間點釋放 至該患者；及
•將此式（1)之化合物與治療藥物之組合相繼給藥至需 要治療的患者，當此些組分一起配製成單一劑量形式且其 10 會以經控制的方式釋放該些組分時，因此它們可由該患者 在相同及/或不同時間點同時發生、連續及/或部分重疊地給 藥； 其中每個部分可利用相同或不同的途徑給藥。
可與式（1)之化合物或其醫藥上可接受的鹽、衍生形式 15 或組成物組合著使用之其它治療藥物的合適實例包括（但 是決不限於）： (a) 5-脂氧合酶(5-LO)抑制劑或5-脂氧合酶活化蛋白質 (FLAP)拮抗劑； (b) 白三烯素拮抗劑（LTRA)，包括拮抗劑LTB4、LTC4、 20 LTD4及LTE4 ; (c) 組織胺受體拮抗劑，包括HI及H3拮抗劑； (d) 用於解充血藥用途之ar&a2-腎上腺素能受體同效 劑血管緊縮模仿交感神經作用的藥劑； (e) 毒蕈鹼的M3受體拮抗劑或抗副交感神經劑； 61 200536521 (f) PDE抑制劑，例如PDE3、PDE4及PDE5抑制劑； (g) 茶鹼； (h) 色甘酸鈉； (i) COX抑制劑，無選擇性及有選擇性的COX-1或 5 COX-2抑制劑(NSAID)二者； G) 口服及吸入式糖皮質激素； (k)單株抗體活性抗内源性炎性實體；
⑴抗腫瘤壞死因子(抗-TNF-α)藥劑； (m)黏連分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑； (η)激肽「及B2-受體拮抗劑； (〇)免疫抑制劑； 15
20 (P)基質金屬蛋白晦類(MMPs)之抑制劑； ⑷心動促速素NKl、嗎及叫受體结抗劑； (R) 彈性蛋白晦抑制劑； (S) 腺苔酸A2a受體同效劑； (t) UK尿激素的抑制劑； ⑻可作用在多巴胺受體上的化合物，例如D2同效劑； ⑺啊途#的調節劑，例如IKK抑制劑； (w)細胞素發出信 .,. TA 心抂之s周即劑，諸如p38MAP激酶 或syk激酶或JAK激嗨抑制劑； ⑷可分類為溶黏液劑或止咳 (y)抗生素；
劑之藥劑； (z) HDAC抑制齊彳；及 (aa)PI3激酶抑制劑。 62 200536521 根據本务明’式⑴之化合物與下列之組合較佳·· _ H3拮抗劑； —毒蕈鹼的M3受體拮抗劑； _ PDE4抑制劑； 5 -糖皮質激素； -腺苔酸A2a受體同效劑； 、月已素务出仏號途徑之調節劑，諸如p38 MAP激崎或 syk激酶；或 -白三稀素拮抗劑(LTRA)，包括拮抗劑LTB4、LTC4、 10 LT〇4>^LTE4 ο 15 20 根據本發明，式（l)之化合物與下列之組合更佳： -糖皮貝激素，特別是具有減低的全身性副作用之吸入 式糖皮質激素，包括潑尼松、潑尼松龍、9_去氟膚輕鬆、 丙乂权、一丙酸氣地米松(beclamethasone dipropionate)、可 滅口而（1311(163011丨(^)、敦替卡松(fluticasone)丙酸鹽、西克雷松 而才（(：丨(^3011丨(16)及莫米松糠酸鹽（111〇11^&50116 1[11以&16);或 -毒簟鹼的M3受體拮抗劑或抗副交感神經劑，特別是 包括莫異丙托品（ipratropium)鹽類，換句話說漠化物；托漠 銨(tiotropium)鹽類，換句話說溴化物；東茛菪鹼(oxitropium) 鹽類，換句話說漠、化物；佩余西平(perenzepine)及替余西平 (telenzepine) 〇 應該察知的是，於本文中關於治療的全部參考資料皆 包括治療、緩和及預防性治療。所遵循的說明皆關於可使 用式（1)之化合物的治療應用。 63 200536521 式（1)之化合物具有與β2受體互相作用的能力，因此具 有廣泛的治療應用範圍（如將進一步描述在下列），因為β2 受體在全部σ甫乳動物的生理學中扮演一重要的角色。 因此，本發明的進一步觀點係關於式（1)之化合物或其 5 醫藥上可接受的鹽、衍生形式或組成物，其可使用來治療 包含β2受體的疾病、病症及症狀。更特別的是，本發明亦 關於式（1)之化合物或其醫藥上可接受的鹽、衍生形式或組 成物，其可使用來治療選自於由下列所組成之群的疾病、 病症及症狀： 10 •無論何種型式、病原學或發病原理的氣喘，特別是選 自於由下列所組成之群的成員之氣喘：變應性氣喘、非變 應性氣喘、過敏性氣喘、變應性支氣管IgE傳遞的氣喘、支 氣管性氣喘、特發性氣喘（essential asthma)、特發性氣喘 (true asthma)、由病理生理障礙所造成的内因性氣喘、由環 15 境因素所造成的外因性氣喘、未知或不明原因的特發性氣 喘、非變應性氣喘、支氣管炎性氣喘、氣腫性氣喘、運動 誘發性氣喘、過敏原誘發性氣喘、冷空氣誘發性氣喘、職 業性氣喘、由細菌、真菌、原生動物或病毒感染所造成之 感染性氣喘、非過敏性氣喘、初發性氣喘、哮鳴性幼兒症 20 候群及細支氣管炎； •慢性或急性支氣管縮小、慢性支氣管炎、小氣管阻塞 及肺氣腫； •無論何種型式、病原或發病原理之阻塞性或炎性氣道 疾病，特別是選自於由下列所組成之群的成員之慢性阻塞 200536521 性或炎性氣道疾病：嗜伊紅性肺炎、慢性阻塞性肺疾 (COPD)、包括慢性支氣管炎、肺氣腫或與COPD相關或不 相關的呼吸困難之COPD、特徵為不可逆之COPD、進行性 氣管阻塞、成年呼吸窘迫症候群(ARDS)、因其它藥物治療 5 所引起之氣道反應過敏性惡化及與肺動脈高血壓相關的氣 道疾病；
•無論何種型式、病原或發病原理的支氣管炎，特別是 選自於由下列所組成之群的成員之支氣管炎：急性支氣管 炎、急性喉氣管支氣管炎、花生支氣管炎、卡他性支氣管 10 炎、嘶哮性支氣管炎、乾性支氣管炎、感染性氣喘性支氣 管炎、產出性支氣管炎、葡萄球菌性或鏈球菌性支氣管炎 及肺泡性支氣管炎； •急性肺部傷害；
•無論何種型式、病原或發病原理的支氣管擴張，特別 15 是選自於由下列所組成之群的成員之支氣管擴張：柱狀支 氣管擴張症、囊狀支氣管擴張症、紡垂狀支氣管擴張症、 細支氣管擴張症、囊狀支氣管擴張症、乾性支氣管擴張症 及滤泡形支氣管擴張症。 本發明之仍然進一步觀點亦關於式（1)之化合物或其醫 20 藥上可接受的鹽、衍生形式或組成物之用途，其可用來製 造具有β2同效劑活性的藥物。特別是，本發明關於式（1)之 化合物或其醫藥上可接受的鹽、衍生形式或組成物之用 途，其可用來製造能治療經β2-調節的疾病及/或症狀（特別 是上述編列的疾病及/或症狀）之藥物。 65 200536521 因此’本發明提供—種特別有興趣、可以有效量的式 或其醫藥上可接受的鹽、衍生形式或組成物來 心療哺礼動物（包括人類）的方法。更嚴格來說，本發明提供 一種特別有興趣可用來治療哺乳動物(包括人類)之經阳調 即的疾病及/或症狀（特別是上述編列的疾病及/或症狀）之 方法，其包括以有效量的式⑴之化合物、其醫藥上可接受 的鹽及/或％㈣式來給藥至該哺乳動物。 下列貝例闡明式（1)之化合物的製備： 製備1 : 2,2’_(1，3-伸苯基)二醋酸二乙_ ·
^將2,2)0,3-伸笨基)二醋酸(動克，51毫莫耳)溶解在 乙醇（100毫升）中，且以催化的乙醯基氯(2·5毫升）逐滴處理 該溶液。在冷卻前，在迴流下授拌該反應混合物18小時及 在減壓下濃縮。將殘餘物混於醋酸乙酯（1〇〇毫升）中，且以 15碳酸氫鈉溶液(3Χ50毫升)及鹽水(3x50毫升）清洗。在硫酸鎂 上乾燥有機相及在減壓下濃縮。以戊烷磨碎殘餘物，以產 生該標題產物，11 · 8克。 H NMR(CDC13，400 ΜΗζ) δ 1.31(6H，t)，3·65(4Η， s) ’ 4·20(4Η，q)，7·24-7·36(4Η，m)。 20 LRMS : m/z ES+251 [ΜΗ]+ 製備2 : [3-(2-乙氧基-2_氧乙基）苯基]醋酸 〇 〇 66 200536521 以12M的氫氯酸(4·9毫升，58·8毫莫耳）逐滴處理在乙醇 (24毫升）與二π号仙（290毫升）中之來自製備1的二酯（44.3 克，177毫莫耳）與2,2’-(1，3-伸苯基）二醋酸(59.2克，308毫
莫耳）之溶液。在冷卻前，攪拌該反應混合物及在迴流下加 5 熱18小時，並濃縮至低體積。以甲苯（125毫升)稀釋該反應 混合物及過濾所產生的漿體。在減壓下濃縮濾出液，將殘 餘物混於水中及以碳酸氫鈉中和。以醋酸乙酯（2〇〇毫升）稀 釋該混合物及分離有機層，以碳酸氫鈉溶液(5x30毫升)及鹽 水(50毫升）清洗。以6M的氫氣酸將結合的萃取物水溶液酸 10 化至pH 3，並以醚(3><30宅升）卒取。結合有機物，在硫酸鎭 上乾燥及在減壓下濃縮。以戊烧磨碎殘餘物，可提供標題 化合物，如為一無色固體1〇·8克。 bNMRCCDgOD，400 ΜΗζ) δ 1·25(3Η，t)，3·60(2Η， m)，3·63(2Η，m)，4·15(2Η，q)，7.18-7·32(4Η，m) 15 LRMS ： m/z ES+ 245 [MNa]+
製備3 : [3-(2-經基-2-甲基-丙基)-苯基]·*醋酸
將製備2的酸(6.85克，32毫莫耳)在二乙基醚（1〇〇毫升) 中之溶液冷卻至〇°C，並以3M溴化曱基鎂在醚(23.5毫升， 20 7〇·〇毫莫耳）中之溶液處理。將反應混合物逐漸加熱至室 溫。在2小時後，加入飽和的氣化銨水溶液(200毫升）來中止 反應。分離有機相及以鹽水（100毫升）清洗，在硫酸鎮上乾 燥及在減壓下濃縮。利用管柱層析法在矽凝膠上純化，以 67 200536521 60 : 40至0 : 100的戊烷：二氣甲烷沖提，可提供標題化合 物，如為一無色油，6.23克。 ]Η NMR(CDC13，400 ΜΗζ) δ 1·22(6Η，s)，2·75(2Η， s)，3·63(2Η，s)，7.12-7·30(4Η，m)。 LRMS : m/z ES+ 209 [ΜΗ]+ 製備4 : {3-[2-(2-氣-乙醯胺基)-2-甲基-丙基]-苯基}-醋酸
將2-氯乙腈（8.8毫升，140毫莫耳)加入至在醋酸(33毫升) 中之來自製備3的醇（16.0克，70毫莫耳）溶液。將所產生的 10 溶液冷卻至〇°C，以濃硫酸(33毫升）處理，及將反應混合物
逐漸加熱至室溫。在4小時後，將反應混合物傾倒到冰上及 以固體碳酸鈉鹼化。以醋酸乙酯（2x500毫升）萃取溶液，在 硫酸鎂上乾燥結合的有機萃取物及在減壓下濃縮，以提供 標題產物，如為一無色固體，19.0克。 15 NMR(CDC13，400 ΜΗζ) δ 1.36(6H，s)，3·02(2Η， s)，3·62(2Η，s)，3·95(2Η，s)，6·19(1Η，br s)，7·06-7·31(4Η， m) LRMS ： m/z ES' 282 ^ 284 [M-H]' 製備5 : [3-(2-胺基-2-甲基丙基）苯基]醋酸甲酯
18毫莫 在氮大氣氛下，將來自製備4的酿胺（5 · 1克， 68 200536521
耳）、硫脲（1.6克，21毫莫耳)及醋酸（18毫升)在曱醇(8〇毫升) 中之洛液加熱至迴流16小時。冷卻及過濾該反應混合物。 在減壓下》辰縮遽出液及將殘餘物溶解在曱醇（1 %毫升）中。 以氣化氫氣體飽和该溶液，然後加熱至迴流16小時。在真 5空中減少溶劑，且將殘餘物分佈在醋酸乙酯（200毫升)與5% 的石反酸納水溶液(200¾:升）之間。以飽和的氣化納（丨⑻毫升) 清洗有機萃取物，在硫酸鈉上乾燥及在真空中減少。在強 的陽離子交換樹脂中純化殘餘物，以甲醇然後2N在曱醇中 的氨沖提，以沖提產物。在真空中濃縮溶離劑，以提供標 10 題化合物，如為一黃色油，2.68克。 b NMR(CDC13 ’ 400 ΜΗζ) δ 1·14(6Η，S)，2·68(2Η， s)，3.62(2Η，s)，3·69(3Η，15s)，7·08-7·16(3Η，m)， 7·23-7·27(1Η，m)。 LRMS : m/z ES+ 236 [ΜΗ]+ 15製備6 · 雙（苄氧基）苯基]-2-漠乙ig
〇L Ο 在室溫下，在1-[3,5-雙（节氧基）苯基]乙酮(5克，15 〇4 毫莫耳）於四氫吱喃（60毫升）與甲醇(35毫升）中之授拌溶液 中，加入於四氫呋喃（20毫升）中之三溴化四丁基銨（7.25 69 200536521 克’ 15.04宅莫耳）。攪拌該反應混合物24小時及在真空中移 除溶劑。將殘餘物溶解在醋酸乙酯（100毫升）中及以水(2x50 耄升）清洗。在硫酸鎂上乾燥及濃縮結合的有機萃取物，以 獲得一定量產率之想要的化合物，如為一黃色油。 lfi NMR(4〇〇 MHz，CDC13) δ 4.38(2H，S)，5·05(4Η， s)，6·81(1Η，s)，7·1〇-7·25(2Η，m)，7·30-7·42(1〇Η，m)。
LRMS : m/zAPCI+413 [ΜΗ+] ο 製備7 : {3-[2-({2-[3,5-雙（苄氧基）苯基羥乙基}胺基)_2_ 曱基丙基]苯基}醋酸曱酯 ΟΗ
在迴流下，加熱於四氫呋喃（140毫升）中的製備6之化合 物(4.7克，11.4毫莫耳）、製備5之化合物(2 53克，η 4毫莫 耳)及Ν-乙基二異丙基胺(2毫升，11.4毫莫耳）之攪拌溶液24 小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入爛氳化鈉（647毫克， 15 17·10毫莫耳），且在室溫下攪拌該混合物5小時。加入甲醇 (5毫升）來中止反應及在真空中蒸發溶劑。將殘餘的燈色油 分佈在二氣甲烷(60毫升）與飽和的碳酸氫鈉溶液(4〇毫升) 之間。分離該些相及以二氯曱烷(3x40毫升）萃取水相。結合 有機卒取物及在真空中濃縮。利用管柱層析法在石夕凝膠上 70 200536521 純化，使用二氯曱烷，然後為95 : 5 : 0.5的二氣甲烷：曱 醇：0.88氨作為溶離劑，可獲得想要的產物，4.50克（70%)。 bNMROOO MHz，CD3〇D) δ 1·01(6Η，d)，2·61(4Η， m)，3·58(2Η，s)，3·62(3Η，5s)，4·61-4·64(1Η，dd)，5·03(4Η， 5 s)，6·54-6·55(1Η，t)，6·63-6·64(2Η，d)，7·00-7·01(1Η，d)， 7.08-7·10(2Η，d)，7·16-7·20(1Η，t)，7.25-7·28(2Η，m)， 7·31-7·34(4Η，t)，7·38-7·40(4Η，d)。
LRMS : m/z APCI+ 554 [ΜΗ+]。 製備8 ·· [3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基]胺基}-2-甲基丙 10 基）苯基]醋酸甲酯
OH
〇 一 CH3
在迴流下，加熱在乙醇（80毫升）中的製備7之化合物 (4.50克，8.13毫莫耳）、甲酸銨(3.59克，113.86毫莫耳）及氫 氧化鈀在碳上(900毫克）的混合物24小時。將反應混合物冷 15 卻至室溫，過濾過阿波西爾（Arbocel)®及以曱醇（3x20毫升) 清洗。在真空中濃縮濾、出液，可提供一橙色油如為想要的 產物，2.64克(87%)。 hNMRGOOMHz，CD3OD)3 1·06(3Η，s)，1·07(3Η， s)，2·67-2·87(4Η，m)，3·62(2Η，s)，3·66(3Η，s)，4.56-4.59 20 (1Η，q)，6.18-6·19(1Η，t)，6·34(2Η，d)，7·03-7·23 (4Η， m) ο 71 200536521 LRMS ·· m/z APCI+ 374 [MH+]。 製備9 : [3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基]胺基甲基丙 基）苯基]醋酸
OH
OH 5 將1M的氫氧化鋰溶液(21.2毫升，21.2毫莫耳）逐滴加入
至製備8之化合物(2.64克，7·07毫莫耳)在四氫呋喃（30毫升) 中的溶液，及攪拌該反應混合物24小時。加入1Μ的氫氯酸 溶液(21.2毫升，21.2毫莫耳)及在真空中移除溶劑。讓所獲 得的粗產物殘餘物與甲醇共沸，隨後沒有進一步純化而使 10 用該產物。
!Η NMR(400 MHz，DMSO-d6) δ 1.07(6H，s)，2.74-2.87 (4Η，m)，3·39(2Η，s)，4·63_4·61(1Η，d)，6·14-6·15(1Η， t)，6·24-6·25(2Η，d)，6·96-7·22(4Η，m)。 LRMS : m/z APCI+ 357 [MH+]。 15 製備10 : l-(3,5-雙-节氧基-苯基)-2-溴-乙醇
將在曱苯（15毫升）中的三甲基環硼氧烷(0.58毫升，4.20 毫莫耳)加入至(R)-2-(二苯基羥甲基吡咯啶)(1.48克，5.80毫 72 200536521 莫耳），且在氮氣下攪拌該反應15分鐘。利用蒸發，在1大 氣壓，將該溶液體積濃縮至5毫升及進一步加入甲苯（10亳 升）。進行蒸發/再稀釋循環3次，以提供一橙色溶液（甲苯的 體積10毫升）。在下，於氮氣中，將此溶液逐部分加入 5至製備6之化合物(5.00克，12.2毫莫耳)在四氫呋喃（72毫升) 中的攪拌溶液。利用注射器泵，將·烧二甲基硫鱗複合物 (1.60¾升’ 16.8毫莫耳）於四氫呋喃（16毫升）中之溶液加入 至此混合物超過9〇分鐘，且將溫度維持在-8〇c。一旦加入 完成，利用注射器泵加入曱醇（16毫升)超過45分鐘，且將溫 10度維持在0°c並將反應加熱至室溫超過12小時。在真空中移 除溶劑以提供一黃色油，及加入甲醇(8〇毫升）並在真空中移 除。加入甲醇(80毫升)及在真空中移除，將所產生的黃色油 溶解在二氯甲烷(500毫升）中，以丨“的氫氯酸水溶液(96毫 升）、水(2x120毫升）清洗，乾燥(硫酸鎂）及在真空中移除溶 15劑，以提供標題化合物，如為一乳脂狀固體，4.73克。 NMR(400 MHz，CD3OD) δ 3·52(1Η，m)，3·62(1Η， m)，4·82(1Η，dd)，5·09(4Η，s)，6·60(1Η，m)，6·69(1Η， s)，6·70(1Η，s)，7.33(2Η，m)，7·40(4Η，m)，7·45(5Η， m)。 20 LRMS : m/z 電灑 413，415 [M+H+]。 製備11 ·· [1-(3,5-雙-苄氧基-苯基漠-乙氧基>三級丁基_ 二甲基-矽烷 200536521
在o°c下，於氮氣中，將三級丁基二甲基矽烷三氟曱基 磺酸鹽（3.40毫升，7.45毫莫耳）逐滴加入至製備10之化合物 (3.08克，7.45毫莫耳）與2,6-二甲基吡啶（1.75毫升，15.0毫 5 莫耳）在二氣甲烷(74毫升）中之溶液。將反應加熱至室溫超 過12小時，然後以1M的氫氯酸水溶液(2x24毫升）、水(2x32 毫升）清洗，乾燥（硫酸鎂）及在真空中移除溶劑，以提供一 黃色油。此利用管柱層析法在石夕凝膠上純化，以二氣甲烧 沖提，可提供標題化合物，如為一無色油，3.51克。 10 NMR(400 MHz，CD3OD) δ _0.07(3H，s)，0·13(3Η，
s)，0·93(9Η，s)，3.52(2Η，m)，4·86(1Η，dd)，5·10(4Η， s)，6·60(1Η，m)，6·65(1Η，s)，6.66(1Η，s)，7·33(2Η， m)，7·40(4Η，m)，7·45(4Η，m)。 LRMS : m/z電灑549 [M+Na+]。 15 製備12 : 3-{2-[2-(3,5-雙-苄氧基-苯基)-2-(三級丁基-二曱基 -石夕烧氧基)-乙基胺基]-2-甲基-丙基}-苯甲酸曱基酉旨 74 200536521
將製備11之化合物(2.54克’ 4.80毫莫耳)與製備2i之化 合物(2.00克，9.60毫莫耳)在二氯甲垸(4〇毫升）中的溶液加 熱至75 C，讓浴劑瘵發掉。在75 C下，加熱所產生的溶化 5物4天，然後將其冷部至室溫。利用管柱層析法在石夕凝膠上 純化殘餘物，以100 ·· 0 : 〇然後95 : 5 : 0.5的二氣曱烧：甲 醇· 880氨沖提’可提供標題化合物，如為一黃色油，2.⑼ 克。 NMR(400 MHz，CD3〇D) δ -0·18(3Η，s)，-〇·〇4(3Η， 10 3.92(3H，s)，4.7〇(1H，dd)，5.12(4H，s)，66〇(lH，m)， 6·62(1Η，s)，6·63(1Η，s)，7.32(2Η，m)，7.38(6Η，m)， 7·45(4Η，m)，7·92(2Η，m) 〇 LRMS : m/z電灑654 [Μ+Η+]。 製備13 · 3-{2-[2-(二級丁基-二曱基_石夕烷氧基)_2_(3,5_二羥 基-苯基)-乙基胺基]-2-甲基-丙基卜笨甲酸曱基酉旨 15 200536521
OH
在室溫下，將氫氧化鈀(340毫克）逐部分加入至製備12 之化合物（1.97克、3.00毫莫耳）與曱酸銨(2.17克，47.1毫莫 耳）在乙醇(31毫升）中之攪拌溶液。在迴流下加熱該反應2 5 小時及讓其冷卻至室溫。將該反應過濾過阿波西爾®及在真 空中濃縮濾出液，以提供標題化合物，如為一白色海綿狀 物質，1.41克。 bNMRGOO MHz，CD3OD) δ -0.11(3H，s)，-0·00(3Η， s)，0·81(9Η，s)，1·13(3Η，s)，1·15(3Η，s)，2·70(4Η，m)， 10 3·96(3Η，s)，4·63(1Η，dd)，6.22(1Η，m)，6·33(1Η，s)， 6·34(1Η，s)，7·42(2Η，m)，7·92(2Η，m)。
LRMS : m /ζ電灑474 [Μ+Η+]，496 [Mna+]，472 [Μ-Η·]。 製備14 : 3-{2-[2-(三級丁基-二曱基-矽烷氧基)-2-(3,5-二羥 基-苯基)-乙基胺基]-2-甲基-丙基}-苯甲酸
76 200536521 在室溫下，將1M的氫氧化鋰水溶液(9 〇〇毫升，9〇〇毫 莫耳）逐部分加入至製備13之化合物（139克，2·93毫莫耳) 在四氫呋喃（30毫升）中的攪拌溶液。在室溫下攪拌該反應以 小時，及逐部分加入1Μ的氫氯酸水溶液(9 〇〇毫升，9〇〇毫 5莫耳）。在真空中移除溶劑，以提供標題化合物，如為一棕 色海綿狀物質，2.06克。 NMR(400 MHz，CD3OD) δ -〇.〇5(3H，s)，〇 〇7(3Η， s)，0·83(9Η，s)，1·35(3Η，s)，1.37(3Η，s)，3·〇8(2Η，m)， 3·25(2Η，m)，4·93(1Η，m)，6.29(1Η，m)，6·38(1Η，s)， 10 6·39(1Η，s)，7·42(2Η，m)，7·92(1Η，m)，8.〇0(1Η，m)。 LRMS : m/z電灑460 [Μ+Η+]。 製備15 : 3-{2-12-(三級丁基-二甲基-石夕烷氧基)：(3,5-二經 基·•苯基)-乙基胺基]-2-甲基-丙基}-N-[2-(4-氣-笨基)_乙基]_ 笨曱醯胺
15
在室溫下，於氮氣中，將4-氣笨乙基胺(967毫克，6.20 毫莫耳）、三乙胺（1.00毫升，7.20毫莫耳）、羥基苯并三唑(567 鼋克，4.20毫莫耳)及卜(3-二曱基胺基丙基)-3-乙基碳化二酸 亞胺鹽酸（910毫克，4.70毫莫耳）加入至製備14之化合物 77 200536521 (2·06克，3.50毫莫耳)在N，N-二甲基甲醯胺(35毫升）中的攪 拌溶液。攪拌該反應12小時及在真空中移除溶劑，然後， 瓖殘餘物與甲苯(20¾升）共沸及利用管柱層析法在矽凝膠 上純化，以100 : 0 : 〇然後95 : 5 : 〇·5然後9〇 :⑺：1的二 5氯甲烷.甲醇：880氨沖提，再管柱層析，以〇 : 1〇〇 : 〇改 k(在10%步驟時）至80 : 20 : 5之醋酸乙酯：戊烧：88〇氨沖 提，以提供標題化合物，如為一乳脂狀海綿狀物質，773毫 克。 巾 NMR(400 MHz，CD3OD) δ -〇·1〇(3Η，s)，〇·〇1(3Η， 10 s)，0·84(9Η，s)，1.12(3Η，25s)，1·14(3Η，S)，2·74(4Η， m)，3·94(2Η，m)，3·62(2Η，m)，4·66〇Η，dd)，6 22〇Η， m)，6.34(1Η，s)，6·35(1Η，s)，7·42(6Η，叫，7 67(2Η， m) ο LRMS : m/z 電灑 597 [Μ+Η+]。 I5製備16 · 1-(3->臭苯基)-2-甲基丙-2-醇)
在〇°c下，將溴化曱基鎂（3M在二乙基醚中的溶液，51.6 *升，155¾莫耳）慢慢加入至苯基）丙_2_酮〇5〇 克，70宅莫耳)於乾二乙基醚(2〇〇毫升）中之溶液。讓所得的 2〇混合物遺留3小時，然後冷卻至(TC及慢慢以飽和的氣化銨 水溶液中止反應。以鹽水清洗有機相及乾燥（硫酸鈉）。然 後，利用管柱層析法在石夕凝膠上純化該黃色油，以9〇 : 5 : 78 200536521 5(以體積計）的二氣曱烷：戊烷：曱醇沖提，可獲得一淡黃 色油（13.26克）。 !Η NMR(400 MHz，CDC13) δ = 7.40(2H，m)，7·15(2Η， m)，2·74(2Η，s)，1·42(1Η，bs)，1.22(6Η，s)。 製備17 · N- [2-(3 - >臭苯基)-1，1 -二甲基乙基]-2-氣乙酿胺 Η CH;
在室溫下，將氯乙腈（6.63毫升，105毫莫耳)加入至1-(3-溴苯基)-2-曱基丙-2-醇（製備16)(12.0克，52·0毫莫耳)於醋酸 (25毫升）中的攪拌溶液。將所產生的溶液冷卻至0°C，加入 濃硫酸(25毫升）且將溫度保持在<10°C。遺留所產生的溶液 以攪拌1小時，然後將其傾倒到冰上並藉由加入固體碳酸鉀 鹼化。以醋酸乙酯（2x500毫升）萃取產物，結合有機物及以 水(50毫升）清洗，乾燥（硫酸納）及在真空中移除溶劑，可獲 得標題化合物，如為一橙色固體（16.08克）。 巾 NMR(400 MHz，CDC13) δ = 7.39-7.32(1H，d)，7·26 (1H，s)，7.1-7.13(1H，t)，7.08-7.03(1H，d)，6·17(1Η，bs)， 3.94(2H，s)，3.02(2H，s)，1·37(6Η，s)。 C12H15BrClNO 的 CHN 計算值（實測值）：C 47.32 (47.26)，H 4.96(4.87)，N 4.60(4.65)。 LRMS(電灑)m/z 306 [M+H]+ 製備18 · 2-(3->臭苯基)-1，1-二甲基乙基胺 79 200536521
H.N
將在乙醇(250毫升）中之N-[2-(3-溴笨基^少二甲美乙 基]-2-氣乙醯胺（製備丨7)(32.0克，1〇5毫莫耳）、硫脲&6〇 克’ 126毫莫耳）及醋酸(50毫升）溶液加熱至迴流過夜。將該 反應混合物冷卻至室溫及過濾，在真空中濃喊出液及使 用氫氧化鈉水溶液（1M，450毫升）鹼化。以二氯甲产（2^的 毫升）萃取產物及以鹽水(50毫升）清洗結合的有機 (硫酸鈉）及在真空中移除溶劑，可獲得標題化合物，士為一 黑色油（23克）。 … 10 Ή NMR(400 MHz ^ CDC13) δ = 7.36-7.32(2Η，m), 7.16-7.08(2Η > m) ^ 2.62(2Η ^ s) > 1.84(2Η » bs)，1.12(6Η , S)。 * LRMS(電灑)m/z 228 [Μ+Η]+ 製備19:[2-(3-漠苯基二甲基乙基]胺基甲酸三級丁基醋
Br 15 以在二氯甲炫（5〇毫升）中的二碳酸二三級丁酉旨（5 26 克，24f耳)來處理2_(3·絲基)·Μ·1基乙基胺(製備 聯〇克’ 22毫莫耳)及祕夠、時。財(观物洗該 反應混合物’乾燥(硫酸納)結合的有機物及在真空中移 劑。使用陽離子交換管柱純化粗產物物質（甲醇，接著為观 20 200536521 在曱醇中的氨），接著利用快速管柱層析法在矽凝膠上、純 化，以二氯甲烷沖提，可獲得標題化合物，如為一掠色油 (7.23 克）。 4 NMR(400 MHz，CDC13) δ = 7·35(1Η，d)，7·3〇(1Η， 5 s)，7·15-7·11(1Η，t)，7·05(1Η，d)，4·24(1Η，bs)，2·97(2Η， s)，1·50(9Η，s)，1·27(6Η，s) 0 LRMS(電灑)m/z 350 [Μ+ΝΗ4]+
製備20: 3-(2-三級丁氧基羰基胺基-2-曱基丙基)笨甲酸甲基@旨
10 在1〇〇 psi之一氧化碳中，將在曱醇(250毫升）中之[2一(3 溴苯基)-1，1-二甲基乙基]胺基甲酸三級丁基酯（製備19)(7 〇 克，21毫莫耳）、[1，1，_雙(二苯基膦基)二(環戊二烯）亞鐵]二 氣鈀(11)(1.74克，2.1毫莫耳）及三乙胺(5.94毫升，43毫莫耳) 溶液加熱至100°C 12小時。將反應混合物過濾過阿波西爾⑧ 15 及在真空中濃縮濾出液，利用快速管柱層析法在矽凝膠上 純化，以50 : 50(以體積計）的二氯甲烷：戊烷沖提，可獲得 標題化合物，如為一黃色固體(3.76克）。 NMR(400 MHz，CDC13) δ = 7·92-7·90(1Η，m)，7.82 (1Η，s)，7·35-7·34(2Η，m)，4·24(1Η，bs)，3·90(3Η，s)， 20 3·〇5(2Η，s)，1·48(9Η，s)，1.26(6H，s) 0 LRMS(電灑)m/z 208 [M+H-BOC]+ 製備21 : 3-(2·胺基_2-曱基丙基）苯甲酸甲基酯 81 200536521
在〇C下，以二氣醋酸（13.6¾升）處理在二氯甲烧（"ο 毫升）中之3-(2-三級丁氧基羰基胺基-2-甲基丙基）苯甲酸曱 基酉a (衣備20)(1.6克’ 5.2毫莫耳）溶液’及遺留以加熱至室 5溫超過2小時。在真空中移除溶劑及利用陽離子交換色層分 析法純化產物（甲醇，接著為2M在曱醇中的氨），以產生標 題化合物，如為一琥珀色油（1.06克）。 4 NMR(400 MHz，CDC13) δ = 7·90-7·88(1Η，m)，7.84 (1Η，s)，7·36-7·35(2Η，m)，3·90(3Η，s)，2·71(2Η，s)， l〇 1·67(2Η，bs)，1·12(6Η，s) 〇 LRMS(電灑)m/z 208 [M+H]+ 製備22 · {3-[(2R)_2_胺基丙基]苯基}醋酸曱酿
將叫⑽刊⑽)·1-苯基-乙基]-胺基卜丙基苯基]_ 15醋酸甲醋鹽酸(製備23)(7.69克，22毫莫耳)與甲酸銨㈣ 克，110毫莫耳）之溶液，於20%的氮氧化纪在活性碳上 (Pd(OH)2/C，2.00克)存在下加熱至饥。在％分鐘後，將 該反應混合物冷卻至室溫，過過阿波西爾⑧及在真空中濃 縮濾出液。將殘餘物分佈在二氯甲烧_毫升)與88〇氨_ 如毫升)之間及分離有機相。以二氯甲烧（1〇〇毫升译取水相， 及乾燥(硫酸鎂）結合的有機萃取物及在真空中減少，可提供 82 200536521 標題化合物，如為一無色油（4.78克）。 】H NMR(400 MHz，CD3OD): δ = 7·27-7·23(ΐΗ，t)， 7.13-7·09(3Η，m)，3·67(3Η，s)，3.63(2Η，s)，3·12-3·〇5(1Η， m)，2·67-2·57(2Η，m)，1·06(3Η，d)ppm。 LRMS(電灑）：m/z [m+H]+208，[M+Na]+230。 製備23:[3-((2R)-2-{[(lR)_l-苯基-乙基]-胺基卜丙基)-苯基]-醋酸甲S旨鹽酸
將[3_〇側氧丙基）苯基]醋酸甲酯（製備24)(8 50克，札2 10毫莫耳）、（R)-脉-曱基苄胺(4.8毫升，37.2毫莫耳）、三乙醯 氧基硼氫化鈉（11.6克，56毫莫耳）及醋酸(2.2毫升，38毫莫 耳)在二氣甲烧(400毫升）中的溶液，在室溫下攪拌48小時。 藉由加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(2〇〇毫升）來中止該反應混 合物，且攪拌其直到泡騰停止。分離有機相及以二氯甲烷 15 (1〇0毫升）萃取水相。乾燥（硫酸鎂）結合的有機萃取物及在 真空中減少。利用快速管柱層析法純化，以99 : i : 〇1至 95 : 5 : 〇·5(以體積計）的二氯甲烷：甲醇：氨沖提，可提供 4 : 1的非鏡像異構物混合物（R，R主要），如為一淡黃色油 (8.71克）。以氯化氫(4〇毫升，1M在曱醇中的溶液，4〇毫莫 2〇耳）處理，接著為連續三次結晶（二異丙基醚/甲醇），可提供 標題化合物，如為一白色晶狀固體（5 68克）。 !H NMR(400 MHz，CD3〇D)·· δ = 7·52-7·48(5Η，m)， 83 200536521 7·28-7·25(1Η，m)，7.18-7·16(1Η，m)，7·02-6·99(2Η，m)， 4·59(1Η，q)，3·62(2Η，s)，3·30(3Η，s)，3·30-3·25(1Η， m)，3.26-3·15(1Η，m)，2·66·2·60(1Η，m)，1·68(3Η，d)， 1·18，（3Η，d)ppm ο 5 LRMS(電麗）：m/z [Μ+Η]+ 312，[M+Na]+ 334。 製備24 : [3-(2-側氧丙基)苯基]醋酸甲酯
H3C 在100°C下，於氮氣下將曱醇化三丁基錫（28.3毫升，98 耄莫耳）、製備25(15.0克，65毫莫耳）、醋酸異丙烯酯（10 8 10晕升，98宅莫耳）、醋酸鈀(11)(750毫克，3.30毫莫耳)及三鄰 甲苯基膦(2.0克，6.5毫莫耳）一起攪拌在甲苯(75毫升）中5小 時。在冷卻後，以醋酸乙酯（150毫升）及4“的氟化鉀水溶液 (90毫升）稀釋該反應及攪拌丨5分鐘。讓該混合物過濾過阿波 西爾⑧，分離有機相及在真空中減少。利用快速管柱層析法 15在矽凝膠上純化殘餘物，以〇 : 100至25 : 75(以體積計）的二 乙基醚：戊烷改變成二氯甲烷之溶劑梯度沖提，可提供標 題化合物，如為一淡黃色油（12.6克）。 H NMR(400 MHz，CDC13) δ = 7·30(1Η，t)，7·19(1Η， d)，7·13-7·10(2Η，m) ’ 3·69(5Η ’ s) ’ 3·61(2Η ’ s)，2.15(3Η， 20 s)ppm。 LRMS(電灑）：m/z [M+Nh4]+ 224，[M+Na]+229。 製備25 : (3-溴苯基）醋酸甲酯 84 200536521 β「ΎΎΎ〇、3 〇 在0°C下，於氮氣中，將乙醯基氣(0.7毫升，9.3毫莫耳) 慢慢加入至(3_、/臭-苯基)-醋酸(20·0克，93毫莫耳)在曱醇(5〇〇 毫升）中的溶液，將該反應逐漸加熱至室溫超過5小時。在 5 真空中移除溶劑，將殘餘的油再溶解於二氣曱烧中，乾燥 (硫酸鈉）及在真空中濃縮，可提供標題化合物，如為一無色 油（20.6克）。 4 NMR(400 MHz，CDC13): δ = 7·37·7·45(2Η，m)， 7·24-7.17(2Η，m)，3·70(3Η，s)，3·59(2Η，s)ppm。 10 LRMS(電灑）：m/z [M+Na]+253。 製備26:[3-((2卟2][(1幻小苯基-乙基]_胺基}•丙基)_苯基]_ 醋酸
在至溫下，將1M的氫氧化鋰水溶液(9〇毫升，9〇毫莫耳) 15逐部^加入至製備23之化合物03.5克，43.5毫莫耳)在甲醇 ^⑼笔升）巾的攪拌溶液。在室溫下獅該反應24小時及逐 ^入1Μ的氫氯酸水溶液(90毫升，9〇毫莫耳）。在真空 中移除溶劑，以將體積減少至8〇毫升’且藉由移出過遽: 色析出物，並以水(20毫升）、2〇%在水中的乙醇（刚毫升） 2〇清洗，乾燥，可提供標題化合物，如為-白色固體，U 8 85 200536521 克。 NMR(400 MHz，CD3OD) δ 1·16(3Η，d)，1.62(3H， d)，2.64(1H，m)，3.20(2H，m)，3·46(2Η，s)，4·42(1Η， q)，6·91(1Η，d)，7·08(1Η，s)，7·19(1Η，s)，7·20(1Η，m)， 5 7.48(5H，m)。 LRMS : m/z電灑298 [M+H+]，296 [M-ΕΓ]。 製備27 : N-金剛烷-1-基-2-{3-[2-(l-苯基-乙基胺基)-丙基]-苯基乙醯胺
10 在室溫下’於製備26之化合物(297毫克，ι·〇〇毫莫耳)
在二氯曱烧(4毫升）中的攪拌懸浮液中，加入丨_金剛烧基胺 (151毫克，1.00毫莫耳)並攪拌該懸浮液15分鐘。在該反應 呈均相時，逐部分加入六氟磷酸2-氯-丨，3_二甲基味唾 啉鑕(278毫克，1·〇〇毫莫耳)及攪拌該反應2小時。以水(5毫 15升）清洗該反應，乾燥（硫酸鎂）及在真空中移除溶劑。利用 管柱層析法在矽凝膠上純化殘餘物，以98 : 2 : 〇·2然後％ ·· 5 · 〇·5的二氣甲烷：甲醇：88〇氨沖提，可提供標題化合物， 如為一淡黃色海綿狀物質，325毫克。 】HNMR(400 MHz，CD3OD) δ 0.89(3H，d)，1·36(3Η， 20 句 ’ ，m)，1·98(6Η，s)，2·04(6Η，s)，2·40(1Η，dd)， 2·74(1Η，m)，3.0〇(1Η，dd)，3·36(2Η，s)，4·〇〇(ΐΗ，q)， 6.90(lH，d)，6.98(lH，s)，7.08(lH，d)，7.19(lH，t)，7.22(1Η， 86 200536521 m)，7·38(4Η，m) 〇 π AA」’ 製備28 : Ν-金剛烷小基η H[3_(2-胺基-丙基)_笨基卜乙醯胺
5於篇的氫氧化1e在活性碳上㈣㈣心請克)存在 下’將製備27之化合物㈣克，36毫莫耳）與甲酸銨阳 克，360宅莫耳）之溶液加熱至听。在6〇分鐘後，加入另 外的觸媒(5〇0毫克)及進_步加熱該反應4小時。將該反應混 合物冷卻至室溫，過據過阿波西爾⑧及在真空中濃縮渡出 10液。將殘餘物分佈在二氣甲烧(300毫升)與10%在水中的88〇 氨（150宅升）之間’分離有機相，乾燥（硫酸納）及在真空中 減少。利用管柱層析法在矽凝膠上純化殘餘物，以％ : 5 : 0.5然後90 · 10 · 1的二氣甲烷：曱醇· 88〇氨沖提，以提供 標題化合物，如為一白色固體，1〇·8克。 15 4 NMR(400 MHz，CD3〇D) δ l.〇9(3H，d)，1·68(6Η， m) ’ 2.00(6Η ’ s) ’ 2·03(3Η ’ s) ’ 2·64(2Η，m)，3·14(1Η， q)，3·40(2Η，s)，7·14(4Η，m) 〇 LRMS(電灑）：m/z [Μ+Η]+327。 製備29 : Ν-金剛烷-1·基-2-(3-{2-[2-(3,5-雙-节氧基-苯 20基）_2_(三級丁基-二甲基-矽烷氧基）-乙基胺基]-丙基卜苯 基）-乙醯胺 87 200536521
.,0 ·毛莫耳）在二氯甲烷（1毫升）中的溶沒
加熱至90。(：。且蒸發榼、、六亦丨丨如 ” '合^。在90 C下加熱所產生的溶a
天，然後將其冷卻至室溫。利用管柱層析法在石夕凝膠」 純化殘餘物，以98:2⑴的二氣甲烧：甲醇；880氨沖提 可提供標題化合物，如為—透明的油，168毫克。 H NMR(400 MHz，CD3OD) δ ·〇·〇9(3Η，s)，-〇·〇2(3Η s) ’ 〇·82(9Η，s)，1·〇3(3Η，d)，丨 66(6Η，s)，丨 99(6η，s)， 10 2·02(3Η，s)，2·59(1Η，m)，2·65(2Η，m)，2·85(2Η，m)， 3·37(2Η ’ s) ’ 4·86(1Η，m)，5·06(4Η，m)，6·54(3Η，m)，
7·〇〇(14Η，m)。 LRMS : m/z 電灑 773 [M+H+]。
製備30 : N-金剛烷-1-基-2-(3-{2-[2-(三級丁基-二曱基-石夕燒 ^ 氧基)-2-(3,5-二沒基-苯基)-乙基胺基}-丙基)-苯基)_乙酿胺
88 200536521 於2〇°/°的氫氧化鈀在活性碳上(Pd(OH)2/C，2〇毫克）存 在下，將製備29之化合物（160毫克，〇·21毫莫耳）與甲酸銨 (150¾克’ 2.10毫莫耳）的溶液加熱至川艺。在3小時後，將 該反應混合物冷卻至室溫，過濾過阿波西爾⑧及在真空中濃 5縮濾出液。將殘餘物分佈在醋酸乙酯（1〇毫升)與1〇%在水中 的880氨（10毫升）之間，分離有機相且乾燥。以二氯甲烷 (2x50毫升）萃取水相及乾燥（硫酸鈉）結合的有機物，在真空 中減少，可提供標題化合物，如為一黃色海綿狀物質，16〇 毫克。 1〇 ]H NMR(400 MHz，CD3OD) δ ·0·16(3Η，s)，〇·〇ΐ(3Η， s)，0·84(9Η，s)，ΐ·〇3(3Η，d)，1·69(6Η，m)，2·01(9Η， m) ’ 2·60(3Η，m)，2·91(2Η，m)，3·39(2Η，s)，4·60(1Η， m)，6·13(1Η，m)，6·20(2Η，m)，6.98(1Η，d)，7·05(1Η， s)，7·07(1Η，d)，7·18(1Η，t) ο 15 LRMS : m/z電灑593 [Μ+Η+]，591 [M-Η]·。 製備31 : (3-{Η2-(3,5-雙-节氧基-苯基)-2_(三級丁基_二曱基 -石夕烧氧基)-乙基胺基]-2-曱基-丙基}-苯基)_醋酸曱基酉旨
結合製備11之化合物（5.30克，1〇·〇毫莫耳)與製備5之化 20 合物(4.42克’ 20.0毫莫耳）的溶液，且在氮氣中加熱至92°c。 200536521 在92°C下加熱所產生的熔化物24小時，然後將其冷卻至室 溫。利用管柱層析法在石夕凝膠上純化殘餘物，以％ : 2 · 〇 2 的二氯甲烷：曱醇：880氨沖提，可提供標題化合物，如為 一金色油，5.38克。 5 4 NMR(400 MHz，CD3OD) δ -0.20(3H，S)，·0 〇3(3Η， s)，0·79(9Η，s)，1·01-1·03(6Η，d)，2·58-2·82(4Η，m), 3·59(2Η，s)，3·63(3Η，s)，4·62-4·66(1Η，m)，4 84(4Η， s)，6·76(3Η，s)，7·15-7·65(14Η，m)。 LRMS : m/z電灑668 [Μ+Η+]。 鲁 1〇製備32 : (3-{2-[2-(3,5-雙-节氧基-苯基)-2_(三級丁基-二甲美 -石夕烧氧基)-乙基胺基]-2-甲基-丙基}-笨基)_醋酸
在室溫下，於氮氣中，將1M的氫氧化鋰水溶液（8.8〇 毫升，8.80毫莫耳）逐部分加入至製備31之化合物（53〇 15克，7·95毫莫耳）在四氳吱喃（150毫升）中的攪拌溶液。在 室溫下攪拌該反應24小時及逐部分加入1Nl的氫氯酸水溶 液（8.80毫升，8.80毫莫耳）。在真空中移除多數的溶劑， 將所得的混合物分佈在二氯甲烷(200毫升）與水(2〇〇毫升） 之間。以鹽水（50毫升）清洗有機層，乾燥（硫酸鈉）及在真 90 200536521 空中移除溶劑，可獲得標題化合物，如為一無色海綿狀物 質（5.16克）。 NMR(400 MHz，CD3OD) δ -0·17(3Η，s)，〇·〇2(3Η ’ s)，0·82(9Η，s)，1 ·26(6Η，s)，2·84-2·96(2Η，q)，3· 18,3· 19(2Η ’ 5 d)，3.53(2H，s)，4.87-4.92(lH，t)，5.10(4H，s)，6.60-6.63(3H’ m)，7·03·7·43(14Η，m) LRMS : m/z電灑654 [M+H+]。 製備33 . (3-{2-[2-(三級丁基-二甲基-碎炫氧基)-2-(3,5- —‘ 基-苯基)-乙基胺基]-2-甲基-丙基卜苯基)-醋酸
在室溫下，將氫氧化鈀(500毫克）逐部分加入至製備32 之化合物（5.10克，7.81毫莫耳)與曱酸銨(5 〇〇克，74.6毫莫 耳）在乙醇(250毫升）中的攪拌溶液。在7(rc下加熱該反應3 小時。然後，加入另外的氫氧化鈀(250毫克）及在7〇°C下加 15熱該反應另外丨·5小時，且在氮氣中讓其冷卻至室溫過夜。 將該反應過濾過阿波西爾⑧及在真空中濃縮濾出液。以水 (50毫升)磨碎殘餘物及過濾，可提供標題化合物，如為一白 色固體，3.61克。 NMR(400 MHz，CD3〇D) δ -〇.〇7(3H，s)，〇 〇3(3H， 200536521 s)，0.83(9H，s)，1·34(6Η，s)，2.90-2.97(2H，q)，3· 18-3.19(2H， s)，3·50-3·58(2Η，q)，4.85-4.95(1H，m)，6·12(1Η，s)， 6.35(2H，s)，7.03-7.35(4H，m)。 LRMS : m/z電灑474 [M+H+]。 5 製備34 : 2-(3-{2-[2-(三級丁基-二甲基-矽烷氧基)-2-(3,5-二 控基-苯基)-乙基胺基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-(3，4 -二氣-卞 基)-乙酿胺
在室溫下，於氮氣中，將3,4-二氣苄基胺（53毫克， 10 0.301毫莫耳）、羥基苯并三唑（39毫克，0.289毫莫耳）及
1-(3-二曱基胺基丙基）-3-乙基碳化二醯亞胺鹽酸（57毫 克，0.297毫莫耳）加入至製備33之化合物（142毫克，0.300 毫莫耳）在N，N-二曱基曱醯胺(2毫升）中的攪拌溶液。攪拌 該反應18小時及在真空中移除溶劑，然後將殘餘物分佈在 15 二氯甲烷（50毫升）與飽和的碳酸氫鈉水溶液（50毫升）之 間。乾燥（硫酸鈉）有機層及在真空中移除溶劑，並利用管 柱層析法在矽凝膠上純化，以95 : 5 : 0.5的二氣甲烷：曱 醇：880氨沖提，可提供標題化合物，如為一乳脂狀海綿 狀物質，125毫克。 20 4 NMR(400 MHz，CD3OD) δ -0.16(3H，s)，0·00(3Η， 92 200536521 s)，0·82(9Η，s)，LOW.—H，d)，2孤2 86(4h，叫， 3.52(2H，s)，4.31(2H，s)，4.78-4.81(1H，m)，6 i8(ih， s)，6·29(2Η，s)，7·02-7·24(5Η，m)，7·36,7.42(2Η，m) LRMS : m/z 電灑 631 [M+H+]。 5 製備 35 : (3-{2-[2-(3,5-雙-节氧基-苯基)-2-(= 、一、及丁基_二甲基 -矽烷氧基)-乙基胺基]-丙基}-苯基)_醋酸甲美
將製備11之化合物(5.00克，9.45毫莫耳)與製備22之化 合物(3·92克，1S.9毫莫耳)在二氯曱院(5〇毫升）中的溶液加 10熱至％°C，且蒸發掉溶劑。在95°C下加熱所產生的熔化物 24小時，然後將其冷卻至室溫。加入二乙基醚(5〇毫升）及攪 拌该混合物5分鐘。從該膠分離出層，然後以二乙基醚 (2><50毫升）卒取該膠兩次。結合該_萃取物及在真空中移除 /谷劑。利用管柱層析法在石夕凝膠上純化殘餘物，以1 : : 15 〇至95 · 5 · 0.5的二氯曱烧：曱醇：880氨沖提，可提供標 題化合物，如為一淡黃色膠，4.50克。 NMR(400 MHz，CD3OD) δ -0·20(3Η，s)，.〇·〇5(3Η， s)，0·81(9Η，s)，ΐ·〇Η·03(3Η，d)，2·60(3Η，m)，2·86(2Η， m)，3·55(2Η，s)，3·63(3Η，s)，4·66(1Η，m)，4·85(4Η， 93 200536521 m)，6·70(3Η，m)，6·73(1Η，m)，6·98(2Η，m)，7·06(1Η， m)，7·17(1Η，m)，7·10(2Η，m)，7·11-7·22(7Η，m)。 LRMS : m/z電灑654 [M+H+]。 製備36 : 3-{2-[2-(三級丁基-二曱基-矽烷氧基)-2-(3,5-二羥 5 基-本基)-乙基胺基]-2-曱基-丙基}-N-[2-(3-氣-苯基)-乙基]_ 苯甲醯胺
在室溫下，於氮氣中，將2-氟苯基乙基胺(95毫克，0.680 毫莫耳）、羥基苯并三唑（1〇〇毫克，0.740毫莫耳）、三乙胺 10 (0.10毫升，0.720毫莫耳)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳
化二醯亞胺鹽酸(79毫克，0.410毫莫耳）加入至製備14之化 合物（151毫克，0.330毫莫耳）在N，N-二甲基曱醯胺（1毫升） 中的攪拌溶液。攪拌該反應18小時及在真空中移除溶劑， 利用管柱層析法在矽凝膠上純化，以100 : 0 ·· 0至95 : 5 : 15 0.5至90 : 10 : 1的二氯甲烧：甲醇：880氨沖提，可提供標 題化合物，如為一乳脂狀海綿狀物質，132毫克。 巾 NMR(400 MHz，CD3OD) δ -0.16(3H，s)，-0·02(3Η， s)，0·78(9Η，s)，1·12(6Η，d)，2·65-2·95(6Η，m)，3·61(2Η， s)，4·64(1Η，s)，6·18(1Η，s)，6·29(2Η，s)，6·93(1Η，m)， 20 7·02(1Η，m)，7·06(1Η，m)，7·20-7·39(3Η，m)，7·64(2Η， 94 200536521 m)。 LRMS : m/z電灑581 [M+H+]。 使用製備36所揭示的方法，從製備14之化合物與適當 的胺來製備製備37至43 :
製備37至43 OTBDMS 〇 H〇 丫" 咿 ch3 OH 編號 Q1 資料 37 H Cl 分離該化合物，如為一棕色油。 1H NMR (400MHz, GD30D) δ -0.16 (3Η, s),- 0.02(3H,s)，0.78(9H，s)，1‘08(6H,d)，2.60-2.84 (4H, m), 3.08 (2H, m), 3.64 (2H, m), 4.61 (1H, m), 6.18 (1H, s), 6.29 (2H, s), 7.13-7,39 (6H, m), 7.63 (2H, m). LRMS: m/z 電灑 597 [M+hT]. 38 jOl H CH3 分離該化合物，如為一白色海綿狀物質。 ^ NMR (400MHz, CD30D) δ -0.16 (3Η, s), ^ 0.02 (3H, s), 0.80 (9H, s), 1.08 (6Hr d), 2.27 (3H, s), 2.29 (3H，s), 2.60-2.89 (机 (2H, m), 3.55 (2H, m), 4.61 (1H, m), 6.18 (1H, s), 6.29 (2H, s), 6.93-7.03 (3H, m), 7.30-7.38 (2H, m), 7.65 (2H, m). LRMS: m/z 電灑 591 [M+H+].
95 200536521
39 Η ίι 分離該化合物，如為一撥色海綿狀物質。 1HNMR(400MHz，CD3〇D)S-0.16(3H，s)，· 0.02(3H，s)，0.80(9H，s)，1.10(6H，d)，2.60-2.89 (4H, m), 3.05 (2H, m), 3.62 (2H, m), 4.61 (1H, m), 6.18 (1H, s), 6.29 (2H, s), 7.00 (1Hr m), 7.19 {1H, m), 7.27-7.38 (3H, m), 7.64 (2H, m), LRMS: m/z 電灑 615 [M+H,· 40 ch3 Η 分離該化合物，如為一淡橙色固體。 ^ NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.16 (3Η, s),-Q.02 (3H, s), 0.80 (9H, s). 1.10 (6H, d), 2,14 (3fVs), 2·27 (3Hr s)，2·60-2·93 (6H，m)，3.49 (2K, m), 3·77 (3H，s)，4,61 (1H, m)，6.1 ⑽ 6.29 (2H, s), 6.69 (1H, m)t 6.98 (1H, m), 7.30-7.39 (2H, m), 7.65 (2H, m). LRMS: m/z 電灑 621 [M+Hl. 41 { 分離該化合物，如為一白色固體。 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.16 (3H, s),- 0·02 (3H, S), 0.80 (9H, s), 1,13 (3H， (3H, s), 2.68-2.72 (1H, m), 2.78-2.81 (1H, m), 2.85-2.90 (2H, m), 4.59 (2H, s), 4.62-4.65 (1H, m), 6.21 (1H, m), 6.33 (1H, m), 6.34 (1H, m), 7.33-7.35 (1H, m), 7.39-7.46 (2H, m), 7.50-7.53 (1H, m), 7.56 (1H, m), 7.78 (2H, m). LRMS: m/z 電灑 619 [M+H+].
96 200536521 42 分離該化合物，如為一白色固體。 1H NMR (400MHz, CD3OD} δ -0.12 (3Η, s),- 0.02 (3H, s), 0.80 (9H, s), 1.13 (3H, s), 1.16 (3H, s), 2.68-2.72 (1H, m), 2.78-2.88 (3H, m), 4.59 (2H, s), 4.62-4.65 (1H, m), 6.21 (1H, m), 6.34 (2H, m), 7.35-7.45 (6H, m), 7.77 (2H, m). LRMS: m/z 電灑 583 [M+H+]. 43 分離該化合物，如為一白色固體。 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.09 (3Η, s),-0.02 (3Η, s), 0.85 (9H, s), 1.13 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.81 (6H，s), 2.15 (3H, s), 2.21 (6H, m), 2.68-2.90 (4H, m), 4.64-4.67 (1H, s), 6.21 (1H, m), 6.33 (1H, s), 6.34 (1H, s), 7.30-7.40 (2H, m), 7.64 (2H, m). LRMS: m/z 電灑 594 [M+Hl 製備44:(3-{2-[2-(3,5-雙-苄氧基-苯基)-2-(三級丁基-二曱基 -碎烧氧基)-乙基胺基]-丙基}-本基)_醋酸
5 在室溫下，將1M的氫氧化鋰水溶液（16.0毫升，16.0毫 莫耳）逐部分加入至製備35之化合物（4.75克，7.26毫莫耳） 在四氫呋喃（20毫升）中的攪拌溶液。在室溫下攪拌該反應24 小時，加入1Μ的氫氣酸水溶液直到pH到達1 -2。以二氯曱 200536521 烷（1x200^升，然後2x50*升）萃取，以鹽水(2〇毫升）清洗 結合的有機層’乾無（硫酸鎂）及在真空中移除溶劑，可提供 標題化合物鹽酸鹽，，如為一灰白色海綿狀物質，4·8〇克。
H >JMR(400 MHz，CD3OD) δ {叫识，s)，〇 〇6(3η， s)，0·86(9Η，s)，1·23(3Η，d)，2·77(ιη，m)，3·03(1Η， m)’ 3.23(1Η’ m)’ 3·45-3·60(3Η’ m)’ 5.〇ι(1Η，m)，5 1〇(4Η， s)，6·64(2Η，m)，6·68(1Η，m)，7·1〇〇η，m)，715(1H，
在室溫下，將氫氧德⑽毫旬逐部分加人至製備44之 化合物(3.50克，5.48毫莫耳)與甲酸銨〇 8〇克，％」毫莫耳)在 乙醇(250毫升）中的攪拌溶液。在迴流下加熱該反應45分鐘， 且將其冷卻至室溫。將該反應過濾過阿波西爾⑧及在真空中濃 縮濾出液，可提供標題化合物，如為一淡黃色固體，2·3〇克。 】H NMR(400 MHz，CD3OD) δ -0·06(3Η，s)，〇.〇6(3Η， s)，〇.86(9Η，s)，1·25(3Η，d)，2·81(1Η，m)，2·96(1Η， 98 200536521 m)，3·15(1Η，m)，3·25(1Η，m)，3·43-3·55(3Η，m)，4·89(1Η， m)，6·24(1Η，m)，6·33(2Η，m)，7·06(1Η，m)，7·17(1Η， s)，7·19-7·28(2Η，m)。 LRMS : m/z APCI 460 [M+H+]。 5 可從製備33及適當的胺，使用製備34的方法來製備製 備46至48、55至65及73至76。這些化合物的通式如下：
OTBDMS
及編列在下列。 可從製備45及適當的胺，使用製備34的方法來製備製 10 備49至54、66至72及77至87。這些化合物的通式如下：
OTBDMS
及編列在下列。 編號 Q丨 資料 46 η rrc, 分離該化合物，如為一白色固體。 1H NMR (400MHz, GD3OD) δ -0.14 (3Η, s), 0.00 (3Η, s), 0.80 (9H, s), 1.01-1.03 (6H, d), 2.62-2.84 (4H, m), 3.53 (2H, s)，4.34 (2H, s), 4.58-4.62 (1H， m), 6.18 (1H, s), 6.26 (2H, s), 7.01-7.27 (8H, m). LRMS: m/z 電灑[M+H' 99 200536521
47 W3 分離該化合物，如為一白色固體。 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.12 (3Η, s), 0.00 (3H, s), 0.82 (9H, s), 1.01-1.03 (6H, d), 2.60-2.84 (4H, m), 3.54 (2H, s), 4.37 (2H, s), 4.58-4.62 (1H, m), 6.17 (1H, s), 6.28 (2H, s), 7.03 (1H, d), 7.08 (1H, s)，7·15U3 (4H, m), 7.32 (2H, d)_ LRMS: m/z 電灑 647 [Μ+ΗΠ. 48 分離該化合4勿，如為一白色固體。 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.13 (3Η, s), 0.00 (3Η, s), 0.82 (9H, s), 1.05-1.06 (6H, d), 2.65-2.83 (4H, m), 3.58 (2H, s), 4.47 (2H, s), 4,58~4J3 (1H, m), 6.17 (1H, s), 6.29 (2Ht s), 7.06 (1H, d), 7.13 (1H, s), 7.18-7.30 (4H, m), 7.71-775 (1H, t), 8.44-8.45 (1Hr d). LRMS: m/z 電灑 564 [M+H+], 49 {aJ〇C 分離該化合物，如為一白色固體。 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.18 (3Η, s), 0.00 (3Η, s), 0.81 {9H, s), 1.02 (3H, d), 2.60 (3H, m)r 2.83 (2H, m), 3.51 (2H, s), 4.32 (2H, s), 4.58 (1H, m), 6.17 (1H, s), 6.22 (2H, d), 7.20 (6H, m), 7.40 (2H, m). LRMS: m/z APCI 617 [M+H+], 615 [M-H'], 50 {jJ〇 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.15 (3H, s), 0.01 (3H, s), 0.85 (9H, s), 1.03 (3H, d), 2.58 (1H, m), 2.65 (2H, m), 2.83 (2H, m), 3.53 (2H, s), 4>36 (2Ht s), 4.59 (1H, m), 6,16 (1H, m), 6.22 (2H, s), 6,98 (1H, m), 7.06 (1H, s), 7.13 (1H, m), 7.20 (6H, m). LRMS: m/z APCI 549 [M+H+], 547 [M-H"].
ο) 100 200536521
分離該化合物，如為一白色海綿狀物質。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.15 (3Η, s), 0.01 (3Η, s)? 0.85 (11H, m), 1.06 (3H, d), 1.15 (3H, m), 1,42 (1H, m), 1.68 (5H, m), 2.55 (1H, m), 2.65 (2H, m), 2.88 (2H, m), 3.02 (2H, d), 3.46 (2H, s), 4.60 (1H, m), 6.15 (1H, m), 6.22 (2H, s), 6.98 (1H, m), 7.07 (1H, s), 7.10 (1H, m), 7.18 (1H, m). LRMS; m/z APCI 555 [M+H4], 553 [M-H1. 52 53 54 分離該化合物，如為一淡黃色海绵狀物質。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.15 (3Η, s), 0.01 (3Η, s), 0.85 (9H, s), 1.03 (3H, m), 2.58 (7H, m), 3.73 (1H, m), 3,82 (3H, m), 4.57 (1H, m), 4.68 (2H, m)? 6.16 (1H, m), 6.23 (2H, m)f 7.10 (8H, m). LRMS: m/z APCI 575 [M+H+], 573 [M-Hl· 分離該化合物，如為一白色海綿狀物質。 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ -0,15 (3Η, s), 0.01 (3Η, s), 0.85 (9H, s), 1.02 (3H, m)r 2.58 (3H, m), 2,83 (5H, m), 3.77 (2H, m), 4.58 (3H, m), 6,15 (1H, m), 6.22 (2H, m), 6.98 (2H, m), 7.07 (2H, m), 7.20 (5H, m). LRMS: m/z APCI 563 [M+Hl, 561，H1. 分離該化合物，如為一白色海綿狀物質。 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.15 (3Η, s), 0.01 (3Η sl 0.86 (9H, s), 1.03 (3H, d), 2.55 (1H, m), 2.64 (2H, m), 2.85 (2H, m), 3.53 (2Hr s), 4,35 (2H, s), 4·59 (1H, m), 6,15 (1H, m), 6·22 (2H, s)， 6.76 (2H, m), 6.98 (1H, m), 7.06 (4H, m), 7.18 (1H, m). LRMS: m/z APCI 565 [M+H+]，563多Η].
101 200536521
分離該化合物，如為一白色固體。
Cl 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.08 (3Η, s), 0.04 (3H, s), 0.87 (9H, s), 1.10 (3H, s), 1.12 (3H, s), 2.65 (3H, m), 2.90 (1H, m)r 3.59 (2H, s), 4.47 (2H, s), 4.64 (1H, m), 6.22 (1H, m), 6.34 (2H, s)t 7.09 (1H, m), 7.15 (1H, s), 7.25 (2H, m), 7.42 (2H, d), 7.67 (2H, d). LRMS: m/z 電灑 588 [M+H+], 586 [M-H]. 分離該化合物，如為一白色固體。 1H NMR {400MHz, CD3OD) δ -0.08 (3H, s), 0.04 (3H, s), 0.87 (9H, s), 1.09 (3Hr s), 1.11 (3H, s), 2.80 (4H, m), 3.59 (2Hr s), 4.46 (2H, s), 4.64 (1H, m), 6.22 (1H, m), 6.34 (2H, s), 7.10 (TH, d), 7.14 (1H s), 7.22 (1H, m)，7_27 (3H，m), 7.48 (1H, s)·
57 58
LRMS: m/z 電灑 633 P+H+], 629 [IVI-H]. 分離該化合物，如為一白色海錦狀物質。 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.10 (3Η, s), 0.05 (3H「s), 0.83 (9H，s), 1.06 (3Η，S)，1·08 (3H，s)， 2,65 (3H, m), 2.83 (1H, m), 3.53 (2H, s), 4.37 (2H, s), 4.59 (1H, m), 6.18 (1H, s), 6.28 (2H, s), 7.03 (1H, d), 7.11 (1H, s), 7.16 (1H, m), 7.27 (6H, m). LRMS: m/z 電灑 563 [M+H+]. _分離該化合物，如為一白色海綿狀物質。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.10 (3Η, s), 0.01 (3Ht s), 0.84 (9H, s), 1.06 (3H, s), 1.08 (3H, s), 2·68 (3H, m), 2.84 (1H, m), 3.56 (2H，s)，4.43 (2H, s), 4.59 (1H, m), 6.18 (1H, m), 6.28 (2H, s), 7.07 (1H, d), 7.12 (1H, s), 7.20 (5H, m), 7.37 (1H, d). LRMS: m/z 電灑 597 [M+H+]. 102 200536521
59 H I ch3 分離該化合物，如為一無色油。 LRMS: m/z 電灑 593 [M+H+]. 60 Η 分離該化合物，如為一白色海綿狀物質。 1H NMR (400MHz, CD3〇D) δ -0.08 (3Η, s), 0.02 (3Η, s), 0.84 (9H, s), 0.90 {2H, m), 106 (3H, s), 1.08 (3H, s), 1.18 (3H, m)? 1.40 (1H, m), 1.68 (5H, m), 2.68 (3H, m), 2.83 (1H, m), 3.02 (2H, d), 3.47 (2H, s), 4.60 (1Hr m), 6.17 (1H, t), 6.27 (2H, s), 7.04 (1H, d), 7.12 (1H, s), 7.15 (1H, d), 7.21 LRMS: m/z 電灑 569 [M+Hl. 61 Η 分離該化合物，如為一白色海綿狀物質 ^ NMR {400MHz, CD3OD) δ -0.Q8 (3Η, s>, 0.01 (3H, s), 0.82 (9H, s), 1.08 (3Hf s), 1.08 (3H, s), 2.68 (6H, m), 3.41 (2H, t), 3.44 (2H, s)? 4.60 (1H, m), 6.17 (1H, m), 6.27 (2H, s), 7.14 (9H, m). LRMS: m/z 電灑 577 [M+H+l. 62 {J^acl 分亥化合物，如為一白色固體。 1H NMR (400MHz, GD3OD) δ -0.08 (3H, s), 0.01 (3H, s), 0.82 (9H, s), 1.07 (3H, s), 1.08 (3H, s), 2.67 (3H, m), 2.73 (2H, m), 2.83 (1H, m), 3.42 (4H, m), 4.60 (1H, m), 6.08 (1H, s), 6.28 (2H, s), 7.05 (2H, d), 7.11 (3H, m), 7.20 (3H, m). LRMS: m/z 電灑 611 [M+hT].
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63 分離該化合物，如為一白色海綿狀物質。 h NMR (400MHz，CD3〇D) δ -0.08 (3Η，s)，0.01 (3Η, s), 0.81 (9Η, s), 1.04 (3H, s), 1.04 (3H, s), 2.64 (3H, m), 2.80 (3H, m), 2.83 (1H, m), 3.42 (4H, m), 4.60 (1H, m), 6.17 (1H, m), 6.28 (2H, s), 7.03 (2H, m), 7.11 (1H, d), 7.20 (3H, m), 7.28 (1H, m), 7,41 (2H, t)fl 7.48 (1H, d), 7.57 (3H, m). LRMS: m/z 電灑 653 [M+H+]. 64 ,Jjaa〇H 分離該化合物，如為一白色海綿狀物質。 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.08 (3Η, s)T 0.01 (3H, s), 0.82 (9H, s), 1.01 (3H, s), 1.02 (3H, s), 2.60 (3H, m), 2J8 (1H, m), 3.56 (2H, s), 4.42 (2H, s), 4.58 (1Ή, m), 6·17 (1H, s)，6.27 (2H, s), 6,84 )2H, m), 7.04 (1H, d), 7.09 (1H, s), 7,20 (3H, m), 7:17 (1H，d)，7.30 (7H,m)· LRMS: m/z 電灑 655 [M+H+], 653 [M-H]. 65 ’Ό 分離該化合物，如為一白色海綿狀物質。 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.08 (3Η, s), 0.01 (3Η, s), 0.83 (9H, s), 1.07 (3H, s)t 1.07 (3Ή, s), 1.55 (9H, m), 1.84 (2H, m), 2.68 (3H, m), 2.86 (1H, m), 3.43 (2H，s), 3.80 (1H, m), 4.60 (1H, m), 6.17 (1H, m), 6.28 (2H, s), 7.04 (1H, d), 7.09 (1H, s), 7.16 (1H, d), 7.22 (1H, t). LRMS:m/z 電灑 570 [M+H+],568[M-H]. 66 Η 分離該化合物，如為一白色海綿狀物質。 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.14 (3Η, s)；0.01 (3Η, s), 0.85 (9Η, s), 1.05 (3Η, d), 2.55 (7H, m), 3.42 (4H, m), 4.59 (1H, m), 6.13 (1H, m), 6.23 (2H, s), 7.18 (9H, m). LRMS: m/z APCI 563 [M+H+].
104 200536521
67 68 69 70 71
Ή NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.14 (3H, s), 0.01 (3H,s), 0.85 (9H, s), 1·03 (3H, d)，2·43 (3H, s), 2.60 (5H, m), 3.52 (2H, s), 4.04 (2H, s), 4.59 (1H, m), 6.14 (1H, m), 6.24 (2H, s), 7.18 (6H, m). LRMS: m/z APCI 595 [M+H+]. 分離該化合物，如為一白色海錦狀物質。 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.14 (3Η, s), 0.01 (3Η, s), 0.85 (9H, s), 1.03 (3H, d), 2.52 (1H, m), 2.66 (2H, m), 2.85 (2H, m), 3.48 (2H, s), 4.60 (1H, m), 4.66 (2H, s), 6.14 (1H, m), 6.24 (2H, s), 7.20 (7H, m). LRMS； m/z APCI 615 [M+H^]. 分離該化合物，如為一白色海綿狀物質。 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.14 (3Η, s), 0.01 (3Η, s), 0.85 (9H, s), 1.04 (3H, d), 2.58 {3H, m), 2.85 (4Hr m), 3.25 (2H, m), 3.48 (2H, s), 4.60 (2H, m), 6.15 (1H, m), 6.23 (2H, s), 7.10 (8H, m). LRMS: m/z APCI 575 [M+H+】. 分離該化合物，如為一白色海綿狀物質。 1H NMR (400MHz, CD3〇D) δ -0.14 (3H，s), 0.01 (3Η, s), 0.85 (9Η, s), 1.03 (3H, d), 2.52 (1H, m), 2.62 (2H, m), 2.85 (2H, m), 3.48 (2H, s), 4.52 (2H, m), 4.60 (1H, m), 6.18 (1H, s), 6.24 (2H, s), 7.20 (7H, m). 分離該化合物，如為一白色海綿狀物質。 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.14 (3Η, s), 0.01 (3Η, s), 0·84 (9Η, s), 1·03 (3H, d), 2.18 (3Η, s), 2.52 (1H, m), 2.62 (2H, m), 2.85 (2H, m), 3.43 (2H, s), 4.52 (2H, m), 4.60 (1H, m), 6.18 (1H, s), 6.24 (2H, s), 7.20 (7H, m). LRMS: m/z APCI 597 [M+H+]T 595 [M-H-].
105 200536521
72 74 75
分離該化合物，如為一白色固體。 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ -G.18 (3Η, s), 0.01 (3Η, s), 0.84 (9H, s), 1.03 (3H, d), 2.60 (3H, m), 2.85 (2H, m), 3.48 (2H, s), 4.33 (2Ht s), 4.57 (1H, m), 6.18 (1H, s), 6.24 (2H, s), 7.20 (8H, m). LRMS: m/z APCI 583 [M+H+], 581 [M-Hl 分離該化合，如為一白色固體。
C!
1H NMR (400MHz, CD3〇D) δ -0.08 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.87 (9H, s), 1.10 (3H, s), 1:12 (3H, s), 2.78 (4H, m), 3.61 (2H, s), 4.47 (2H, s], 4.65 (1H, m), 6.22 (1H, m), 6.34 (2H, s), 7.11 (1H, d), 7.17 (1H, s), 7.28 (4H, m), 7.40 (1H, d). LRMS: m/z 電灑 631 [M+H+], 631 [M-H], 分離該化合物，如為一白色固體。 1H NMR (400MHz, GD3OD) δ -0.08 (3H, s)r 0.04 (3H, s), 0.87 (9H, s), 1.09 (3H, s), 1.11 (3H, s), 2.74 (3H, m), 2.88 (1H, m), 3.58 (2H, s), 4.37 (2H, s), 4.65 (1H, m), 6.22 (1H, m), 6.34 (2H, s), 7.11 (1H? m), 7.14 (1H, s), 7.21 (3H, m), 7.28 (1Ή, 01), 7.33 LRMS: m/z 電灑 631 [M+H+], 629 [M-Hl. 分離該Ϊ匕¥4勿T如為一白色固體。
{〆
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.08 (3Η, s), 0.04 (3Η, s), 0.87 (9H, s), 1.08 (3H, s), 1.10 (3H, s), 2.74 (3H, m), 2.88 (1H, m), 3.53 (2H, s), 4.64 (1H, m), 4.71 (2H, s), 6.22 (1H, m), 6.34 (2H, s), 7.07 (1H, d), 7.13 (1H, s), 7.19 (1H, m), 7.25 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.43 (2Hr d). LRMS: m/z 電灑 634 [M+H+]，630 [M-H]· 106 200536521
76 0 分離該化合物，如為一白色固體。 1H NMR (400MHz，CD3〇D) δ -0.09 (3H，s), 0·04 (3Η, s), 0.86 (9Ht s), 1.09 (3H, s), 1.11 (3H, s), 2.74 (4H, m)t 3.51 (2H, s), 4.32 (2H, s), 4.64 (1H, m), 6,22 (1H, m), 6.34 (2H, s), 7.11 {2H, m), 7.18 (1H, d), 7.30(1 OH, m). LRMS: m/z 電灑 639 [Μ+ΗΠ，637 [M-H]. 77 〇 V Cl 分離該化合物，如為一白色海線狀物質。 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.15 (3Η, s), 0.01 (3Η, s), 0.85 (9H, s), 1.03 (3H, d), 2.64 (5H, m), 3.54 (2H, s), 4.45 (2H, s), 4.59 (1H, m), 6.15 (1H, m), 6,23 (2H, s), 6.99 (1H, m), 7,08 (I H, m), 7.20 (6H, m). LRMS: m/z APCI 583 [M+H+]. 78 {λΧι? CH3 分該化合物，如為一白色海綿狀物質。 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.13 (3H, s), 0.01 (3Η, s), 0.85 (9H, s), 1.03 (3H, d), 2.64 (5H, m), 3.51 (2H, s), 3.70 (3H, s), 4.33 (2H, s), 4.59 (1H, m), 6.15 (1H, m), 6.23 (2H, s), 6.80 (3Ht m), 6,99 (1H, m), 7.06 (1H, m), 7.18 (3H, m). LRMS: m/z APCI 579 [M+Hl. 79 a 、cf3 分離該化合物，如為一淡棕色海綿狀物質。 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.15 (3Η, s), 0.02 (3Η, s), 0.85 (9H, s), 1.03 (3H, d), 2.64 (3H, m), 2.86 (2H, m), 3.53 (2H, s), 4.43 (2H, s), 4.59 (1H, m), 6.14 (1H, m), 6.23 (2H, s), 6.91 (1H, m), 7.06 (1H, s), 7.15 (1H, m)v 7.19 (1H, m), 7.48 (4H, m). LRMS: m/z APCI 617 [M+H+], 615 [M-H*].
107 200536521
80
分離該化合物，如為一淡棕色海錦狀物質。 ^ NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.15 (3Η, s), 0.01 (3H, s), 0.85 (9H, s), 1.03 (3H, d), 2.60 (3H, m), 2.86 (2H, m), 3.52 (2H, s)f 4.33 (2H, s), 4.58 (1H, m), 6.14 (1H, m), 6.23 (2H, s), 7,18 (7H, m). LRMS: m/z APCI 585 [M+H+]，583 [M-H]· 81 ~~‘ ^~~~~ ： 1 分離該化合物，如為一淡標色海絲狀物質。
1H NMR (400MHz, GD3OD) δ -0.15 (3H, s), 0.01 (3H, s), 0.85 (9H, s), 1.02 (3H, d), 2.53 (1H, m), 2.64 (2H, m), 2,84 (2H, m), 3.50 (2H, s), 3.78 (3H, s), 4.36 (2H, s), 4.59 (1H, m), 6.14 (1H, m), 6.23 (2H, s), 6.86 (1H, m), 6.93 (1H, m), 6.98 (1H, m), 7.06 (1H, s), 7.15 (4H, m). LRMS: m/z APCI 579 [M+H+], 577 [M-Hl
82
分離該化合物，如為一淡棕色海綿狀物質D NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.15 (3H, s), 0.01 (3H, s), 0,86 (9H, s), 1Ό3 (3H, d), 2;18 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.55 (3H, m), 2.84 (2H, m), 348 (2H, s), 4.27 (2H, s), 4.58 (1H, m), 6.15 (1H, m), 6.23 (2H, s), 6.99 (5H, m), 7.13 (1H, rr〇, 7.17 (1H, m). LRMS: m/z APCI 577 [M+H+], 575 [M-H-].
108 200536521
83 ch3 分離該化合物，如為一淡棕色海綿狀物賀。 ^ NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.15 (3Η, s), 0.00 (3H, s), 0.85 (9H, s), 1.02 (3H, d), 2.55 (3H, m), 2.84 (2H, m)T 3.48 (2H, s), 3.71 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.27 (2H, s), 4.58 (1H, m), 6.15 (1H, m), 6.22 (2H, s), 6J8 (2H, m), 6.85 (1H m)，6·97 <1H, m)， 7.06 (1H, s), 7.16 (2H, m). LRMS: m/z APCI 609 [M+Hl, 608 [M-Η]· 84 Η Π) h3g^〇 分離該化合物，如為一淡综色海綿狀物質。 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.15 (3H, s), 0.01 (3H, s), 0.85 (9H, s), 1.03 (3H, d), 1.34 (3H, t), 2.53 (1H, m), 2.64 (2H, m), 2.84 (2H, m), 3.52 (2H, s), 4.00 (2H, q), 4.38 (2H, s), 4.58 (1H, m), 6.15 (1H, m), 6.23 (2H, s), 6.83 (1H, m), 6.88 (1H, m), 6.98 (1H, m), 7.05 (1H, s), 7.13 (2H, m), 7.18 (2H, m). LRMS: m/z APCI 593 [M+H^], 591 [M-Hl 85 Η 分該化合物，如為一淡掠色海綿狀物質。 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.15 (3H, s), 0.01 (3H, s), 0.86 (9H, s), 1.05 (3Ht d), 2.58 (3H, m), 2.88 (5H, m), 3.41 (4H, m), 4.58 (1H, m), 6.14 (1H, m), 6.23 (2H, s)f 7.00 (2H, m), 7.06 (1H, m), 7.18 (5H,m). LRMS: m/z APCI 597 [M+H+]，595 [M-H]·
109 200536521
86 分離該化合物，如為一淡棕色海綿狀物質。 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.15 (3Η, s), 0.01 (3Hy s)? 0.83 (9H, s), 1.03 (3H, d), 2.58 (1H, m), 2.69 (2H, m), 2.94 (2H, m), 3.59 (2H, s), 4.38 (2H, s), 4.58 (1H, m), 6,15 (1H, m), 6.23 (2H, $), 7.05 (1H, d), 7.10 (1H? s), 7.15 (1H, d), 7.20 (1H, m), 7·32 (2H, d), 7.80 (2H, d). LRMS: m/z APCI 592 [M+H+], 590 [M-H]· 87 分離該化合物，如為一淡棕色海綿狀物質。 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ -0；15 (3H, s), 0.01 (3H，s)，0·85 (9H，s), 1.03 (3H，d)，1·&5 (1H, m)， 2.52 (2H, m), 2.65 (2H, m), 2.83 (3H, m), 3.00 (1H, m), 3.50 (2H, m), 4,58 (1H, m), 5.37 (1H, m), 6.15 (1H, m), 6.23 (2H, s), 7.00 (1H, d), 7.10 (7H, m). LRMS: m/z APCI 575 [M+H+], 573 [M-H]·
製備88: {3-[(2R)-2-胺基丙基]苯基}醋酸曱酯
於2〇%的氫氧化鈀在活性碳上(Pd(〇H)2/C，136克）存在 下，將[3-((2R)-2-{[(lR)-l-苯基-乙基>胺基卜丙基卜苯基 醋酸曱酯（製備89)(13.65克，40.9毫莫耳）與甲酸銨〇2.9克， 204毫莫耳)在乙醇(200毫升）中之溶液加熱至迴流。在3小時 後，將该反應混合物冷卻至室溫，過渡過阿波西爾⑧及在真 空中/辰^渡出液。將殘餘物分佈在二氯甲郎⑼毫升谈88〇 110 200536521 氨（100毫升）之間並分離有機相。以另外二氯曱燒(3xl00毫 升）卒取水相’以鹽水（100¾升）清洗結合的有機萃取物，乾 燥（硫酸鈉）及在真空中減少，可提供標題化合物（848克）， 如為一淡黃色油。 5 NMR(400 MHz，CDC13): δ = 7.90彳87(2H，m)， 7·38-7·34(2Η，m)，3.90(3H，s)，3·26-3·17(1Η，m)，
2·78·2·73(1Η，dd)，2·64-2·59(1Η，dd)，1·14]·12(3Η，d)ppm。 LRMS(電灑）：m/z [M+H]+ 194。 製備89:[3-((2R)-2-{[(lR)-l-苯基-乙基胺基卜丙基苯基卜 10 醋酸甲酯鹽酸
在室溫下’祝拌[3-(2-側氧丙基）苯基]醋酸甲醋（製備 90)(45.3克，236毫莫耳）、（R)-a-曱基苄胺(27 6毫升，214 宅莫耳）、三乙酸氧基>&朋氫化納（68.1克，321毫莫耳）及醋酸 15 (14·7毫升，257毫莫耳）在二氯甲烷（15〇〇毫升）中的溶液18 小時。加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(600毫升）來中止該反應 ’吧合物’且讓其攪拌直到泡騰停止。分離有機相及以另外 的一氯甲烧(2χ100¾升）萃取水相。以鹽水（1〇〇毫升）清洗結 合的有機萃取物，乾燥（硫酸鈉），過濾過塞里塑料及在真空 20 中減少。將該油溶解在曱醇(200毫升）中，以1M在甲醇中的 氯化氫(300毫升）處理及在真空中減少，可提供4 : 1之非鏡 像異構物混合物(R，R為主要），如為一灰白色鹽酸鹽。連續 111 200536521 二次結晶（二異丙基醚/甲醇）’可提供標題化合物(27 3克）， 如為一無色晶狀固體。 H NMR(400 MHz，CD3〇D): δ = 7·92-7·90(1Η，d)， 7·75(1Η ’ s) ’ 7·55-7·49(5Η，m)，7·45-7·42(1Η，dd)， 5 7·35-7·33(1Η，d)，4.68-4.63(1H，q)，3·9〇(3Η，s)， 3·43-3·38(1Η，dd)，3·25-3·19(1Η，m)，2·71-2·65(1Η，dd)， 1.71-1.69(3H，d)，1.17-1.16，（3H，d)ppm。 製備9〇: [3_(2_側氧丙基）苯基]醋酸曱酉旨
10 在100°C下，於氮氣中，將曱醇化三丁基錫（80·3毫升， 279¾莫耳）、3-溴苯甲酸曱酯（53·5克，249毫莫耳）、醋酸異 丙烯酯（39.4毫升，358毫莫耳）、醋酸鈀(π)(2·6克，η·6毫莫 耳）及三鄰曱苯基膦αΐ克，23·2毫莫耳）一起攪拌在曱笨 (350毫升）中18小時。在冷卻後，以4Μ的氣化卸水溶液⑽ 15毫升）處理該反應及攪拌2小時。以另外的甲苯(200毫升）稀 釋所得的混合物及過濾過塞里塑料，以醋酸乙酯洗滌該過 濾墊。分離有機相，乾燥（硫酸鈉）及在真空中減少。利用快 速管柱層析法在石夕凝膠上純化殘餘物，以1〇 : 9〇改變至: 8〇(以體積計）的醋酸乙酯：戊烷沖提，可提供標題化合物 20 (45.3克），如為一橙色油。 ]H NMR(400 MHz，CDC13): δ = 7·95-7·93(1η，句， 7·87(1Η，s)，7·43-7·37(2Η，m)，3·91(3Η，s)，3·75(2Η， 112 200536521 s) ’ 2·18(3Η ’ s)ppm。 LRMS(電灑）：m/z[M+Na]+215，[M-H]-19卜 製備91 : 3-{2必(3,5_雙_¥氧基_笨基)_2•(三級丁基_二甲基 -矽烷氧基)-乙基胺基]_丙基}_苯甲酸甲基酯
將製備11之化合物(7.1()克，13.5毫莫耳)加入至在二氣 曱烧(5〇毫升）中的製備88之化合物(5 23克，27 〇毫莫耳)溶 液及在真空中移除溶劑。在机下加熱該混合物12小時及 2卻至室溫。加入二乙基醚(15〇毫升)並攪拌該反應i小時， 10藉由過濾、移除所產生的白色析出物及蒸發濾出液’以提供 一黃色油。利用管柱層析法切凝膠上純化殘餘物，: 100: 〇: 0然後95 : 5 : 0.5的二氯甲烧：甲醇·· 88〇氨沖提， 可長:供標題化合物，如為一黃色油，4·3〇克。 ，-〇.〇6(3Η， ’ 2·66(2Η， ’ 4.85(4Η， ’ 7·78(1Η， b NMR(400 MHz，CD3OD) δ -0.23(3H，S) s) ^ 0.78(9Η ^ s) ^ 1.06(3Η ^ d) ^ 2.57(1Η ^ m) m)，2·88(2Η，m)，3.83(3Η，s)，4·64(1Η，叫 s)，6·46(2Η，s)，6·49(1Η，m)，7·32(12Η， s)，7·82(1Η，m)。 LRMS ·· m/z APCI 640 [Μ+Η+] 〇 113 200536521 製備92 : 3-{2例3,5-雙-节氧基-苯基)-2_(三級丁基-二曱基 -矽烷氧基)-乙基胺基]-丙基卜苯甲酸鹽酸
攪拌在四氫呋喃（2〇毫升）中的製備91之化合物（5·35 5 士，8·37*莫耳〉，逐部分加入1Μ的氫氧化娌水溶液〇8·4 1升’ 18·4宅莫耳）。獅該反應12小時，然後在4(rc下加 熱12小時。逐部分加入另外的1M氫氧化鋰水溶液(36·8毫 升，36.8¾莫耳)及四氫呋喃（1〇〇毫升），並在牝它下加熱該 心】才冷卻δ亥反應及加入另外1M的氫氧化鐘水溶液 毛升36.8¾莫耳）。在6〇它下加熱該反應5小時及冷卻 • 至室溫，在減壓下移除四氫呋喃及加入二噚咄（50毫升）。在 6卞0 C下加熱該反應！小時，冷卻至室溫及在真空中移除溶 ^以1M的氳氯酸水溶液將殘餘物酸化至pH 1及以二氯甲 1 ^ ·甲醇(97 · 3 ; v/v ; 3x150毫升）萃取，以鹽水(3〇毫升） 月先、、、σ 5的有機物，乾燥（硫酸鎂）及在真空中移除溶劑，可 提仏&題化合物’如為一黃色海綿狀物質，5〇〇克。 H NMR(400 MHz，CD3〇D) δ -〇.13(3H，s)，0·07(3Η， s)，0.86(9Η，s)，1·24(3Η，d)，2·83(1Η，m)，3·19(1Η， m) ’ 3·30(2Η ’ m)，3·59(1Η，m)，5.05(1Η，m)，5.11(4Η， 200536521 s)，6·64(3Η，m)，7·30(10Η，m)，7·47(2Η，m)，7·92(1Η， s)，7·97(1Η，m)。 LRMS : m/z APCI 626 [M+H+]。 製備93 · 3-{2-[2-(二級丁基-二曱基-碎烧氧基)-2-(3,5-二經 5 基-苯基)-乙基胺基]-丙基}-苯甲酸
將製備92之化合物（4.97克，7.95毫莫耳）溶解在乙醇 (300毫升)及曱酸銨(2.75克，60毫莫耳）中，且逐部分加入氫 氧化鈀（500毫克）。在迴流下加熱該反應1小時，冷卻至室 10 溫，過濾過阿波西爾⑧及以甲醇(500毫升）清洗過。在真空 中濃縮濾出液，以提供標題化合物，如為一灰白色固體3.60 克。 】HNMR(400 MHz，CD3OD) δ -0.06(3H，s)，0·05(3Η， s)，0.86(9Η，s)，1·23(3Η，d)，2.83(1Η，m)，3·12(2Η，m)， 15 3·25(1Η，m)，3·51(1Η，m)，4·90(1Η，m)，6·24(1Η，m)， 6.35(2Η，s)，7·27(2Η，m)，7·83(1Η，m)，7·88(1Η，m)。 LRMS : m/z APCI 446 [M+H+]。 可從製備33及適當的胺，使用製備34的方法來製備製 備100至104及115至124。這些化合物的通式如下： 115 200536521
OTBDMS
及編列在下列。 可從製備45及適當的胺，使用製備34的方法來製備製 備96至99。這些化合物的通式如下：
及編列在下列。 可從製備93及適當的胺，使用製備34的方法來製備製 備94、95及105至114。這些化合物的通式如下：
編號 Q1 資料 94 A Η 分離該化合物，如為一淡黃色固體。 1H NMR (400MHz，CD3〇D) δ -0.15 (3Η, s),,0.01 (3Κ, s)f 0.85 (9Η, s), 1.05 (3Η, d), 2.73 (7H, m), 3.60 (2H, t), 4.60 (1H, m), 6.16 (1H, m), 6.25 (2H, s)，6·92 (1H, m), 7.05 (2H, m)，7、30 <3H, m), 7.60 LRMS: m/z APCI 567 [M+H+]. 116 200536521
95 Π) Η α 分離該化合物，如為一白色固體。 1H NMR (400MHz, CD30D) δ -0.15 (3H，s)，-0.01 (3Η, s), 0.83 (9Η, s), 1.05 (3H, d), 2.73 (5H, m), 3.07 (2H, m), 3.63 {2H, t), 4.60 (1H, m), 6.16 (1H, m), 6.25 (2H, s), 7.20 (6H, m), 7.60 (2H, m). LRMS: m/z APCI 583 [M+H+], 581 [M-Hl， 96 分離譎化合物，如為一淡棕色海綿狀物質^ 1H NMR (400MHz, CD3〇D) δ -0.22 (3H, s), 0.01 (3H, s), 0.90 (9H, s), 1.08 (3H, d), 2.58 (1H, m), 2.71 (2H, m), 2.88 (2H, m), 3.61 (2H, s), 4.65 (2H, s), 6,28 (1H, m)va,38 (2H, s), 7.10 (2H, m), 7.35 (2H, m), 7.58 (3H, m), 7,91 (1H, d), 7J5 (I K d), 8.08(1^ ^), LRMS: m/z APCI 599 [M+Hl 97 Η Λ F 分離該化合物，如為一白色海綿狀物質◊ 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.18 (3H, s), 0.00 (3H, s), 0.82 (9H, s), 1.04 (3H, d), 2.58 (1H, m), 2.71 (2H, m), 2.83 (2H, m), 3.51 (2H, s), 4.45 (2H, s), 4.58 (1H, m), 6.18 (1H, s), 6.23 (2H, s), 6.98 (1H, m), 7.05 (1H, s), 7.23 (3H, m), 7.58 (2H, m). LRMS: m/z APCI 635 [M+H+]，633 [M-Hl 98 CI A {jJU 分離該化合物，如為一白色海綿狀物質。 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.15 (3Η, s), 0.G3 (3Η, s), 0.82 (9H, s), 1.04 (3H, d), 2.58 (1H, m), 2.68 (2H, m), 2.83 (2H, m), 3.51 (2H, s), 4.38 (2H, s), 4.58 (1H, m), 6.18 (1Ή, s), 6.23 (2H, s), 6.98 (1H, d), 7.05 (1H, s), 7.23 (6H, m). LRMS: m/z APCI 583 [M+H+], 581 [M-HT]·
117 200536521
99 cf3 分離該化合物，如為一白色海綿狀物質。 ^ NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.16 (3Η, s), -0.03 (3H, s), 0.82 (9H, s), 1.04 (3H, d), 2.60 (3H, m), 2.83 (2H, m), 3.51 (2H, s), 4.38 (2H, s), 4.58 (1H, m), 6.18 (1H, s), 6.23 (2H, s), 6.98 (1H, d), 7.05 (1H, s), 7.09 {1H, d), 7.23 (2H, m), 7.51 (2H, m). LRMS: m/z APCI 635 [M+hT], 633 [M-H]. 100 ch3 分離該化合物，如為一白色固體。 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.0S (3H, s), 0.04 (3Ht s), 0.87 (9H, s), 1.08 (3H, s), UO (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.74 (4Hr m), 3.58 (2H, s), 4.47 (2H, s), 4.64 (1H, m), 6,22 (1H, m), 6.34 (2H, s), 7.11 (8H, m)· LRMS: m/z 電灑 611 [M+hT], 608 [M-H]· 101 ，jO^2 分離該化合物，如為一白色固體。 1H NMR (400MHz，CD3〇D) δ—0.08 (3H，s), 0.04 (3Η, s), 0.86 (9H, s), 1.10 (3H, s), 1.12 (3H, s), 2.76 (4H, m), 3.59 (2H, s), 4.46 (2H, s), 4,64 (1H, m), 6.22 (1H, m), 6.34 (2H, s), 7.10 (1Ή, d), 7.16 (1H, s), 7.25 (2H, m), 7.34 (2H, d), 7.83 (2H, d)* LRMS: m/z 電灑 607 [M+H+], 605 [M-H]· 102 分離該化合物，如為一白色固體。 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.08 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.87 (9H, s), 1.10 (3H, s), 1.12 (3Ht s), 2.69 (3H, m), 2.90 (1H, m), 3.59 (2H, s), 4.47 (2H, s), 4.67 (1H, m), 6.22 (1H, m), 6.34 (2H, s), 7.10 (1H, d), 7.15 (1H, s), 7.22 (1H, m), 7.27 {1H, m), 7.41 (2H, d), 7.S4 (2H, d). LRMS: m/z 電灑 643 [M+hT】，640 [M-H]·
118 200536521
103 Ο 分離該化合物，如為一白色固體。 1H NMR (400MHz，CD3〇D) δ -0.08 (3H，s)，0.04 (3K, s), 0.86 (9Η, s), 1.08 (3H, s), 1.11 (3H, s), 2,86 (4H, m), 3.59 (2H, s), 3.92 (3H, s), 4.47 (2H, s), 4.63 (1H, m), 6.22 (1Hr m), 6.34 {2H, s), 7.10 (1H, d), 7.15 {1H, s), 7.22 (2H, m), 7.36 (2H, d), 7.96 (2H, d)· LRMS:m/z 電灑 623[M+H+】，620[M-H·]· 104 ’OjO 分離該化合物，如為一白色固體。 1H NMR {400MHz, CD3OD) δ -0.09 (3H, s), 0,04 (3H, s), 0.86 (9H, s), 1.10 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.55 (2H, m), 1.87 (2H,m), 2.15 (2H, m), 2.75 (3H, m), 2.86 (3H, m), 3.49 (2H, s), 3.56 (2H, s), 3.68 (1H, m), 4.63 (1H, m), 6.22 (1H, m), 6.34 (2H, s), 7.06 (1H, m), 7.14 (1H, s), 7.19 (1H, m), 7.25 (1H, m), 7.30 (1H, m), 7.35 (4H, m). LRMS: m/z 電灑 647 [M+H+J, 645 [M-Hi 105 H 分離該化合物，如為一淡棕色海綿狀物質。 1H NMR (400MHz，CD3〇D) δ -0,15 (3H，s), -0.01 (3Η, s), 0.84 (9Η, s), 1.06 (3H, d), 2.63 (2H, m), 2.76 (1H, m), 2.85 (1H, m), 2.90 (3Ht m), 3.59 (2H, t), 4.61 (1H, m), 6.17 (1H, m), 6.25 (2H, s), 7Λ8 (1H, m), 7.25 (5H, m), 7,35 (1H，m), 7·60 (2K，m). LRMS: m/z APCI 549 [M+H^], 547 [M-H'].
119 200536521
106 分離該化合物，如為一淡掠色海綿狀物質。
F
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.15 (3Η, s), -0.01 (3H, s), 0.82 (9H, s), 1.05 (3Ht d), 2.32 (3H, s), 2.63 (2H, m), 2.76 (1H, m), 2.85 (1H, m), 2.90 (3H, m), 3.57 (2H, t), 4.61 (1Ht m), 6.17 (1H, m), 6.25 (2H, s), 6.81 (1H, m), 6.92 (1H, m), 7.13 (1H, m), 7.27 (1H, m), 7,36 (1H, m), 7.60 (2H, m). LRMS: m/z APCI 581 [M+hT], 579 [M-Hl. 107 一
分離該化合物，如為一淡棕色海綿狀物質。 1H NMR (400MHzr CD3OD) δ -0.15 (3Η, s), -0.01 (3Η, s), 0.85 (9H, s), 1.06 (3H, d), 2.63 (2H, m), 2J7 (1H, m), 2.85 (1Hr m), 2.95 (1H, m), 3.13 (2H, t), 3.63 (2H, t), 4.61 (1H, m), 6.16 (1H, m), 6.24 (2H, s), 7.28 (1H, m), 7.36 (2H, m), 7.51 (2H, m), 7.65 (3H, m). 108 分離該化合物，如為一淡棕色海錦狀物質。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.15 (3H, s), -0.01 (3Η, s), 0·85 (9Η, s), 1.05 (3Η，d), 2.63 (2Η, m)， 2.75 (1H, m), 2,85 (2H, m), 3.41 (2H, t), 3.52 (2H, t), 4.61 (1H, m), 6.17 (1H, m), 6.25 (2H, s), 7.27 (1H, m), 7.36 (3H，m), 7.48 (3H, m)，7.62 (1H, m)，7.75 (1H, m)，7.85 (1H，m)，8.26 (1H，m)· LRMS: m/z APC! 599 [M+H+], 597 [M-Hl
120 200536521
109 H GH3 分離該化合物，如為一淡棕色海綿狀物質。 1H NMR (400MHz, CD30D) δ -0.15 (3Η, s), -0.01 (3Η, s), 0.84 (9Η, s), 1.05 (3Η，d), 2.17 (6H, s), 2.28 (3H, s), 2.63 (2H, m), 2.75 (4H, m), 2.95 (1H, m), 3.50 (2H, t), 4.61 (1H, m), 6.17 (1H, m), 6.24 (2H, s), 6.88 (1H, s), 6.93 (1H，s), 7,27 (1H， m), 7.36 (1H, m), 7.59 {1H, s), 7.62 (1H, m). LRMS: m/z APCI 591 [M+H+], 590 [M-Hl， 110 ch3 H CH3 分離該化合物，如為一谈棕色海綿狀物質。 1H NMR (400MHz, GD3OD) δ -0.15 (3H, s), -0.01 (3H, s), 0.84 (9H, s), 1.05 (3H, d), 2.27 (3H, s)T 2.28 (3H, s), 2.63 (2H, m), 2.77 (1H, m), 2.84 (1Ht m), 2.93 (3H, m), 3.53 (2H, t), 4.61 (1H, m), 6.17 {1H, m), 6.24 (2H, s), 7.00 (3H, m)v 7.27 (1H, m), 7.36 (1H, m), 7.62 (2H, m). LRMS: m/z APCI 577 [M+H+l，575 [M-H], 111 Π OH 分離該化合物，如為一淡棕色海綿狀物質ώ 1H NMR (400MHz, CD30D) δ -0.15 (3H, s), -0.01 (3H, s), 0.84 (9H, s), 1.06 (3H, d), 2.63 (2H, m), 2.77 (1H, m), 2.84 (1H, m), 2.93 (3H, m), 3.61 (2H, t), 4.61 (1H, m), 6.17 (1H, m), 6.23 (2H, s), 6.76 (1H, t), 7.07 (1H, m), 7.17 (1H, m), 7.27 (1H, m>, 7.35 (1H, m), 7.58 (2H, m). LRMS: m/z APCI 599 [M+H+]，597 [M姆
121 200536521
112 σα Η 分離該化合物，如為一淡掠色海綿狀物質。 NMR (400MHz, CD3OD) (3H, s), -0.01 (3H, s)r 0,84 (9H, s), 1.05 (3H, d), 2.63 pH, m), 2.76 (1H, m), 2.84 #H, m), 3 JS (2H, t), 4.60 (1H, m), 6.16 |1H, m), G.24 {2H, s), 7:27 (5HT m), 7,35 (1H, m), 7·56 (1H, s), 7·60 (1H, m)· LRMS: m/z APCI 583 [M+H+], 581 [M-Ml， 113 m Λ I Η OH 分離談化合物，如為一淡搞色海線狀物質。 NMR (4» β〇3〇β) δ *0,15 pH s], -0.01 (3H, s), 0.83 (9H, s), 1.06 (3H, d), 2,63 (2H, m), 2.77 (1 Hr m), 2.84 (4H, m)t 3.58 (2H, t), 4.60 (1H, m)t 6.17 (TH, m), 6.24 (2H, s), 6.74 {1H, m), 7.00 (1H, m), 7.10 (1H, rti), 7.26 (1Hr m), 7.35 (1H, m), 7.57 (1H, s), 7.61 (1H, m). LRMS: m/z APCI 599 597 [IVI-H7. 114 Cl 分離讀化合物，如為<淡棕色海錦狀物質。 NMR |400M OD3OD) δ -0.15 (3Η, s), -Q.D2 (3H, s), 0.82 pH, s), 1.04 (3H, d), 2.63 (2H, m), 2.77 (1H, m), 2.85 (1H rn), 2.94 (1H, m), 3.04 (2H, t), 3.62 (2H, t), 4.60 (1H, m), 6.17 (1H, ffl), 6.24 (2H, s), 6.98 (1H, m), 7,18 (1H, m), 7.27 (1H, m), 7.35 (2H, m), 7,59 (1H, m), LRMS: m/z APCI 601 [M+H+]，599 [Μ·Η}
122 200536521
115
分離該化合物，如為一白色海綿狀物質。 NMR (400MHz, CD3OD) δ -0Ό9 (3Η, s), 0.04 (3Η, s), 0.78 (9H, s), 1.04 (3H, s), 1.05 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.74 (3H, m), 2.83 (1H, m), 3.56 (2H, s), 4.37 (2H, s), 4.55 (1H, m), 6.18 (1H, m), 6.36 (2H, s), 7,04 (1H, d), 7/12 (6Hr m), 7.21 (1H, m), LRM$:m/? 1· 577[Μ+Η+】·
分離該化合物，如為一白色海綿狀物質。 LRMS: m/z electrospray 577 [M+H^.
分離該化合物，如為一白色海綿狀物質^ LRMS: m/z electrospray 577 [M+H+], 分離該化合物，如為一白色海錦狀物質。 1H NMR (400MHz, GD3OD) δ -0.09 (3Η, s), 0.04 (3Η, s), 0.98 (9H, s), 104 (3H, s), 1.05 (3H, s), 2.68 (2H, t), 2.77 (1H, m), 2.83 (1H, m)f 3.56 (2H, s), 3.79 (3H, s), 4.37 (2H, s), 4.55 (1H, m), 6.18 (1H, m), 6.37 (2H, s), 6.82 (1H, t), 6.92 (1H, d), 7.03 (1H, d), 7.12 (3H, m), 7.22 (2H, m). LRMS: m/z 電灑 593 [M+H+】,591 [M-H]·
119 120
、CH 分離該化合物，如為一白色海綿狀物質。 LRMS: m/z 電灑 594 [M+H+], 591 [Μ+Π.
CH3 分離該化合物，如為一白色海錦狀物質。 LRMS:m/z 電灑 591 [M+H+], 589[M-H]· 123 200536521 121： 122
分離霞化舍物s如為一白色海線狀物質。 LRMS: m/z t * 591 [M+H"], 589 分離該化合物，如為一白色海綿狀物質。
'H NMR (400MHz, CD3OD) δ -0.09 (3Η, s), 0.04 (3H，s)，0,94 (9H，s)，1·04 (3H，s)，1·05 (3H，s), Z37 (3H, s), Z68 (3H, m), 2*83 (1H, m), 3.47 (2H, s), 4.53 (2H, s), 4,55 (1H, m), 6.18 (1H, m), 6.36 (2H, s)t 7.04 {1H, d), 7.09 (1H, d), 7.18 (4H,
m), 7.21 (1H, m). LRMS: m/z 電灑 611 fM+H+]，609 [M-H]·
123
分離該化合物，如為一白色海綿狀物質。 LRMS: m/z 電灑 611 [M+H1 609 [Μ-ΗΤ m
m% 分離該化合物，如為一白色海綿狀物寶p LRMS: m/z 電灑 658 [M+Hl. 製備125 : 2-(4-曱氧基-2,3-二曱基-苯基)-乙胺 ch3 ch3 在室溫下，於60 psi之氫氣中，攪拌在2M的甲醇氨（10 5 毫升）中之（4-曱氧基-2,3-二曱基-苯基)-乙腈（200毫克，1.14 毫莫耳）與蘭尼⑧鎳（50毫克）的混合物18小時。TLC分析顯示 出並非全部的起始物質皆已消耗，如此加入另外在2M的曱 124 200536521 醇氨（10毫升）中之蘭尼⑧鎳（50毫克）。在6〇 psi之氫氣中，於 至溫下’攪拌該反應混合物額外18小時，然後過濾過阿波 西爾⑧。在真空中濃縮滤出液及利用管柱層析法在石夕凝膠上 純化殘餘物，以100 : 0 : 0至90 : 10 : 1的二氯甲烷：甲醇： 〇·88氨沖提，可獲得標題產物，如為一淡棕色固體，233毫 克。
】H NMR(400 MHz，CDC13) δ 6·96(1Η，d)，6·66(1Η， d)，3·80(3Η，s)，2·96-2·84(2Η，m)，2·81-2·73(2Η，m)， 2·22(3Η ’ s)，2·17(3Η，s)，1·63(2Η，s)ppm LRMS APCI m/zl80 [M+H]+ 製備126 : 2-(2,3-二甲基-苯基)-乙胺
在50 psi之氫氣中，攪拌在2M的曱醇氨(5毫升）中之2 3_ —甲基苯基乙腈（J. Og CTzem，51(26)，5157-60 ;
15毫克，1·31毫莫耳）與蘭尼_臬（100毫克）的混合物4天。然 後，將該混合物過濾過阿波西爾⑧及在真空中濃縮，以獲得 標題化合物，如為一固體，130毫克。 NMR(400 MHz，CDC13) δ 7.02-6.94(3¾，m)， 2·26-2·13(10Η，m)ppm 20 LRMS ESI m/z 150 [M+H]+ 製備127 : 2-(2-氯-4-氟-笨基)-乙胺 125 200536521
將蝴氫化鈉（1·73克，45。51毫莫耳)分批加入至2'氣| 氟苯基乙腈（1.04克，6·15毫莫耳）與氣化鈷（π)六水合物 (2·18克，9.22毫莫耳）在甲醇(3〇毫升）中的溶液，在室溫下 5攪拌該混合物3小時。然後，讓該懸浮液過濾過塞里塑料⑧， 在真空中濃縮及將殘餘物分佈在丨以的氫氯酸(4〇亳升)與二 氣甲烷(40毫升）之間。分離水相，以1M的氨溶液鹼化至？]9[ 11及以二氣曱烷(2x40毫升）萃取。以鹽水(3〇毫升）清洗結合 的有機溶液’在硫酸錤上乾燥及在真空中濃縮。利用管柱 10 層析法在石夕凝膠上純化殘餘物，以1〇〇 : 〇 : 〇至％ : 2 : 0.2 的二氯甲烷：甲醇·· 0.88氨沖提，可獲得標題化合物，如 為一黃色油，350毫克。 NMR(400 MHz，CDC13) δ: 7·30(1Η，dd)，7·17(1Η，
dd)，6·99(1Η，m)，2·86(4Η，m)ppm 15 LRMS APCI m/z 174 [Μ+Η]+ 製備128 : 2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-乙胺 〇,3
Cl 將氣三曱基石夕烧(2毫升，16毫莫耳）逐滴加入至朋氫化 鐘(2Μ在四氫峡喃中，4毫升，8毫莫耳）。然後，在〇。(3下加 20 入在四氫呋喃（2毫升）中之2-曱氧基-5-氯苯基乙腈（312毫 126 200536521 克，#莫耳)溶液，且授拌該混合物24小時，同時加軌至 室溫。然後，以甲醇(2〇毫升)稀釋該混合物及在真空中濃 縮。將殘餘物混於鳩的氫氧化鉀毅(20毫升）巾’以二氯 甲烧⑽毫升）萃似在硫_上乾懸合时機溶液及 在真空中濃縮。利用管柱層析法，使用愛梭魯特 (IS〇1U_SCX处來純化殘餘物，以甲醇接著為刚在甲醇 中的氨沖提，可提供-油狀殘餘物。以二乙基_碎該油， 可獲得標題化合物，485毫克。 10
Ή NMR(400 MHz，CDC13) δ 7.11-7.00(2Η，m)， 6·75-6·65(1Η，m)，3 72ΠΗ，、 ) s)，2·90-2·80(2Η，m)， 2·70-2·60(2Η，m)ppm 製備129 ·· 2-(5_氯羥基-苯基)_乙胺
將製備128之胺(66毫克，〇·36毫莫耳)溶解在48%的服 15水溶液中，在8(TC下加熱攪拌12小時。將該反應冷卻至室 溫及在真空中移除溶劑，以提供一掠色膠。將此溶解在甲 师毫升）中及顧離子交換料純化，以提供該標題化合 物，如為一棕色膠，26毫克。 HNMR(400 MHz ^ CDC13) δ： 2.70(2Η ^ t) ^ 2.90(2Η ^ 20 〇，6·70(1Η，d)，6·98(1Η，m)，7 〇2〇η，s)ppm LRMS APCI m/z 172 [Μ+Η]+
127 200536521 製備130 : 2-(5-氟-2-曱基-苯基)_乙胺
F 使用製備128之方法及適當的腈來製備此化合物。
】H NMR(400 MHz，CDC13) δ: 7.07(1H，m)，6·83(2Η， 5 m)，2·97(2Η，t)，2·78(2Η，m)，2·27(3Η，s)ppm LRMS APCI m/z 154 [M+H]+ 製備Π1 ·· (3-碘苄基）胺曱酸三級丁酯
以三乙胺（3.1毫升，22毫莫耳）及二碳酸二三級丁酯 10 (4·4〇克，20毫莫耳）來處理3-碘苄基胺鹽酸(4.95克，18·4宅
莫耳)在二氯甲烷(100毫升）中的懸浮液，將所產生的溶液遺 留在室溫下，於氮大氣氛中攪拌丨.5小時。以2Μ的氫氯酸(3〇 毫升）、水(30毫升）清洗該反應混合物，乾燥（硫酸鈉），及在 真空中移除溶劑，可提供標題化合物，如為一無色固體(6·43 15 克）。 NMR(400 MHz，CDC13) δ 1.46(s，9Η)，4.21-4.30 (m，2H)，4.79-4.89(bs，1H)，7.06(dd，1H)，7.25(d，1H) ’ 7.60(d，1H)，7.63(s，lH)ppm。 MS(電灑）m/z 332 [M-Η]·，356 [M+Na]+ ( 128 200536521 製備132 : [(4，-羥基聯笨-3-基）曱基]胺甲酸三級丁酯
以2V[的碳酸鈉水溶液(4毫升）來處理來自製備131的碘 化物(〇·75克，2.25毫莫耳）、4-羥基苯基硼酸(〇 62克，4.5〇
5耄莫耳）、氯化U，-雙（二苯基膦基）二（環戊二烯）亞鐵基鈀 (11)(0.11克，0.14毫莫耳)在N，N-二甲基甲醯胺（14毫升）中之 溶液；在8(TC下，於氮大氣氛中加熱所得的混合物16小時。 在減壓下移除溶劑，利用管柱層析法在石夕凝膠上純化殘餘 物，以1 : 3的醋酸乙酯：戊烷沖提，可提供標題化合物， 10 如為一淡粉紅色晶狀固體(0 73克）。 !H NMR(400 MHz . CDC13) δ 1.47(s ^ 9H) ? 4.33. 4.41(m)，4.87-4.94(bs，1H)，6.89(d，2H)，7.21(d，ih)， 7.37(dd，1H)，7.43-7.45(m，4H)ppm。 MS(電麗）m/z 298 [M-Η]·，322 [M+Na]+
製備133 : 3’-(胺基甲基)聯苯醇鹽酸
以4M在二十山中的HC1(6毫升，24·3毫莫耳）來處理來 自製備132⑽(G.73克’2.43毫料）’並在室溫下攪掉所產 生的溶液3小時。在真空中移除溶劑，以提供標題化 2〇 如為一無色固體。 129 200536521 NMR(400 MHz，CD3〇D) δ 4.17(s，2H)，6.87(d， 2H)，7.34(d，1H)，7.45_7.50(m，3H)，7.61(d，1H)，7.65(s， lH)ppm o MS(電灑）m/z 198 ，200 [M+H]+ 5 製備134 : 2-(3-氯-2-羥基-苯基)-乙胺
OH
根據描述在DE 1959898中的程序製備。 製備135 :曱基-3-[(2R)-2-胺基丙基]苯基]丙酸酯
10 根據使用於製備22的程序，使用甲基
-[3-((2R)-2-{[(lR)-l-苯基乙基]胺基}丙基）苯基]丙酸鹽酸 (製備136)來製備，以提供標題化合物，如為一棕色油。 巾 NMR(400 MHz，CD3OD): δ = 7·21-7·17(1Η，t)， 7·03-7·01(3Η，m)，3·61(3Η，s)，3·11-3·03(1Η，m)， 15 2·91-2·87(2Η，t)，2·64-2·54(4Η，m)，1·07-1·05(3Η，d)ppm。 LRMS(電灑）：m/z [Μ+Η]+222。 製備136 : [3-((2R)-2-{[(lR)-l-苯基乙基]胺基}丙基）苯基] 丙酸甲酯鹽酸 130 200536521
根據使用於製備23的程序製備，使用甲基_3_[3-(2-側氧 丙基）苯基]丙酸酯（製備137)，以提供標題化合物，如為一 白色晶狀固體。
NMR(400 MHz，CD3OD): δ = 7·54-7·47(5Η，m)， 7·23-7·19(1Η，t)，7·12-7·10(1Η，d)，6·92-6.91(2Η，d)， 4·64-4·59(1Η，q)，3.61(3Η，s)，3·体3·29(1Η，m)， 3·20-3·12(1Η，m)，2·89-2·85(2Η，t)，2·62-2·56(3Η，m)， 1·7Μ·69(3Η，d)，1·18-1·16(3Η，d)ppm。 LRMS(電灑）：m/z [M+H]+326。 製備137 :甲基-3-[3-(2-側氧丙基）苯基]丙酸酯
在氫環境中（6〇psi)，於室溫下，攪拌(2E)-3-[3-(2-側氧 丙基）苯基]丙烯酸甲酯（5·〇〇克，製備138)與10%鈀/碳(500 毫克）在乙醇(50毫升）中之懸浮液16小時。透過阿波西爾® 過濾掉觸媒及在真空中濃縮濾出液，以提供標題化合物， 如為一淡黃色油，沒有進一步純化而使用其。 NMR(400 MHz，CD3OD): δ = 7·27-7·23(1Η，q)， 7·11-7·〇9(1Η，d)，7·05-7·04(2Η，d)，3·66(5Η，s)， 2.96-2·92(2Η，t)，2·64-2·60(2Η，t)，2·14(3Η，s)ppm。 20 200536521 LRMS(電灑）：m/z [M+Na]+243，[M-H]_219。 製備138 : (2E)-3-[3-(2-側氧丙基)苯基]丙烯酸曱酯
在氮大氣氛中，將在乙腈（900毫升）中之3_溴苯基丙酮 5 (5〇·〇克，235宅莫耳）、丙稀酸曱g旨（4〇·4克，469毫莫耳）、 醋酸I巴(11)(7.9克，35.2毫莫耳）、三鄰甲苯基膦(21.4克，70.4 毫莫耳）與二乙胺（82毫升）的溶液加熱至迴流16小時。將該 反應混合物冷卻至室溫及在真空中移除溶劑。利用快速管 柱層析法純化，以90 : 10改變至70 ·· 30(以體積計）的戊烷： 10 醋酸乙醋沖提’可提供標題化合物，如為一撥色油（54.3克）。 NMR(400 MHz，CD3OD): δ = 7·66-7·62(1Η，d)， 7·41，7·39(1Η，d)，7_34_7·31(2Η，t)，7·20-7·18(ΐΗ，d)， 6·43-6·39(1Η ’ d) ’ 3·77(3Η ’ s) ’ 3·70(2Η ’ s)，2·15(3Η，s)ppm。
LRMS(電灑）：m/z [M+Na]+241，[Μ-Η]·217。 15製備139 : 3-(3-{2-[2-(3,5-雙-苄氧基-苯基三級丁基-二 曱基-石夕烧乳基)-乙基胺基]-丙基}-苯基)-丙酸曱基g旨
132 200536521 在二氯曱烧(50毫升）中結合製備11之溴化物（3.46克， 6.56毫莫耳）與製備135之胺(2_90克，13.1毫莫耳），旅在真 空中移除浴劑。在90 C下加熱所產生的油12小時及冷卻至 室溫，在醚(200毫升）中攪拌該橙色油5分鐘，小心傾出似醚 5 的層。將殘餘的撥色油與醚(2x200毫升）攪拌另外二次，結 合層及在真空中移除溶劑。利用快速管挺層析法純化所 產生的橙色油，以100 : 〇 : 〇然後96 : 4 : 0.4的二氯甲烷： 甲醇：氨沖提，可提供標題化合物，如為一金色油（3.40克）。 NMR(400 MHz，CD3OD) δ -0·20(3Η，s)，-〇·〇5(3Η， 1〇 s)，〇·82(9Η，s)，ΐ·〇3(3Η，d)，2·52-2·65(5Η，m)， 2·79-2·94(4Η，m)，3·60(3Η，s)，4·66(1Η，m)，5·04(4Η， πι)，6·49(2Η，s)，6·53(1Η，m)，6·89-6·96(2Η，m)，6·99(1Η， m)，7·15(1Η，m)，7·23-7·44(10Η，m); LRMS APCI m/z 668 [Μ+Η]+ 15製備140 : 3_(3-{2-[2-(3,5-雙-苄氧基-苯基>2·(三級丁基-二 甲基-石夕烧氧基)_乙基胺基]-丙基}_笨基)_丙酸鹽酸
以氫氧化鋰（1Μ，11.2毫升，11.21毫莫耳）來處理在四 氫呋喃（15毫升）中的製備139之酯（3.40克，5·1〇毫莫耳）。加 20入二山（50毫升)與水毫升），並攪拌所產生的溶液20小 133 200536521
鎮）。過濾及洛發溶劑以遺留一白色海綿狀物質（3·5克，91%) 】H NMR(400 MHz，CD3OD) δ -〇.13(3h， s)，〇.〇6(3H， 5 s)，0.86(9H，s)，1·03(3Η，d)，2.58(2H，t)，2·75(1Η，m)， 2·88(2Η，t)，3·06(1Η，m) ’ 3·23(1Η，m)，3·34(1Η，m)， 3·55(1Η，m)，5·04-5·16(5Η，m)，6·66(3Η，m)，7 〇6(1H，
APCI m/z 655 [M+H]
10製備141 : 3-(3-{2-[2-(三級丁基二曱基矽烷氧基)_2_(3 5_二 羥苯基）乙基胺基]丙基}苯基）丙酸 HX
根據使用於製備13的程序，使用3-(3-{2-[2-(3 5-雙-苄 氧基-苯基)-2-(三級丁基-二曱基-矽烷氧基乙基胺基卜丙 15基卜苯基)_丙酸鹽酸（製備14〇)來製備，以提供標題化合物， 如為一黃色固體。 NMR(400 MHz，CD3OD) δ -〇·〇6(3Η，s)，〇 〇8(3H， s)，0·86(9Η，s)，1.22(3H，d)，2·54(2Η，t)，2·74(1Η，m)， 2·90(2Η，t)，3·15(1Η，m)，3.26(1H，m)，3·45(1Η，m)， 20 4.90(1H，m)，6.26(1H，m)，6.35(2H，s)，7·〇2(ιη，m)， 134 200536521 7.08(1H，s)，7·16(1Η，m)，7·24(1Η，m) ; LRMS APCI m/z 474 [M+H]+ 製備142 : 3-(3-{2-[2-(三級丁基二甲基矽烷氧基)-2-(3,5-二 控苯基）乙基胺基]丙基}苯基)-N-(2-氣卞基）丙酸胺 HX〆—0 H3C-XSjrCH3 η
OH
5 根據使用於製備34的程序，使用製備141、2-氯苄基胺 及以N，N-二曱基乙醯胺置換N，N-二甲基甲醯胺來製備。 ]Η NMR(400 MHz，CD3OD) δ -0.15(3H，s)，0·01(3Η， s)，0·84(9Η，s)，1·03(3Η，d)，2·47-2·58(3Η，m)， 10 2·60-2·70(2Η，m)，2·80-2·95(4Η，m)，4·41(2Η，m)，4·59(1Η，
m)，6·16(1Η，m)，6·24(2Η，s)，6·95(2Η，m)，7·02-7·08(2Η， • m)，7.13-7.25(3Η，m)，7·36(1Η，m) ; LRMS APCI m/z 598 [Μ+Η]+ 製備143 : 3-(3-{2-[2-(三級丁基二曱基矽烷氧基)-2-(3,5-二 15 控苯基）乙基胺基]丙基）苯基)-Ν-(2,6-二氣卡基）丙酸胺
135 200536521 根據使用於製備34的程序，使用製備141、2,6-二氯苄 基胺及以N，N-二甲基乙醯胺置換N，N-二甲基甲醯胺來製 備。 】H NMR(400 MHz，CD3OD) δ -0.15(3H，s)，0·00(3Η， 5 s)，0·85(9Η，s)，1.03(3Η，d)，2·44-2·57(3Η，m)， 2·60·2·68(2Η，m)，2.80-2.90(4Η，m)，4·55-4·65(3Η，m)， 6.16(1Η，m)，6·24(2Η，s)，6·91(1Η，m)，6·94(1Η，m)， 7·01(1Η，m)，7·12(1Η，m)，7·26(1Η，m)，7·37-7·41(2Η，
m) ； LRMS APCI m/z 631 [Μ+Η]+ 10 製備144:3-(3-{2-[2-(三級丁基二甲基矽烷氧基)-2-(3,5-二 經基-苯基）乙基胺基]丙基}苯基)-1 - (3，4-二鼠-1 Η-異唆琳-2_ 基)-丙-1 -酉同
根據使用於製備34的程序，使用製備14卜1，2,3,4-四氫 15 異喳啉及以Ν，Ν-二甲基乙醯胺置換Ν，Ν-二甲基曱醯胺來製 備。 NMR(400 MHz，CD3OD) δ -0·15(3Η，s)，-0·01(3Η，
s)，0·85(9Η，s)，0·99(3Η，m)，2·42-2·64(3Η，m)， 2·68-2·96(8Η，m)，3.63-3·76(2Η，m)，4·55-4·67(3Η，m)， 20 6·16(1Η，m)，6·23(2Η，s)，6·81-7·21(8Η，m) ; LRMS APCI 136 200536521 m/z 590 [M+H]+ 製備145 : 2-(3-{2-[2-(三級丁基二甲基矽烷氧基)-2-(3,5-二 姓基-本基）乙基胺基]丙基}本基(2*氣-4-氣卞基）乙酿胺
根據使用於製備142的程序，使用來自製備33的酸及2- 氣-4-氟苄基胺來製備。 NMR(400 MHz，CD3OD) δ -0·02(3Η，d)，0·00(3Η， s)，0·84(9Η，s)，1·04(3Η，d)，2.54-2.70(3Η，m)， 2·86-2·93(2Η，m)，3.53(2Η，s)，4·41(1Η，s)，4·46(1Η， 10 s)，4·60-4·63(1Η，m)，6.14-6·15(1Η，m)，6·22(2Η，d)，
6·97-7·50(7Η，m)，7.64-7.69(1Η，m) ; LRMS APCI m/z 601
[M+H]+ 製備146 : N-(4-溴苄基)-2-(3-{2-[2·(三級丁基二甲基矽烷氧 基)-2-(3,5-二羥苯基）乙基胺基]-2-曱基丙基}苯基）乙醯胺
137 200536521 根據使用於製備34的程序，使用來自製備33的酸及4-溴苄基胺來製備。 1HNMR(400 MHz ^ CD3OD) δ -0.23(s ^ 3H) ^ -0.04(s ^ 3H)，0.82(s，9H)，1.07(d，6H)，2.63-2.77(m，3H)，2.84(t， 5 1H)，3.56(s，2H)，4.31(s，2H)，4.57-4.63(m，1H)，6.18(t， 1H)，6.36(s，2H)，7.08(t，2H)，7.12-7.18(m，3H)，7.21(t， 1H)，7.42(d，2H)。； LRMS ESI m/z 643 [M+H]+
製備147 : 2-(3-{2-[2-(三級丁基二曱基矽烷氧基)-2-(3,5-二 羥苯基）乙基胺基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(3,4-二曱基苯基）
根據使用於製備34的程序，使用來自製備33的酸及3,4-二甲基苯胺來製備。 NMR(400 MHz，CD3OD) δ -0.17(s，3H)，-0.03(s， 15 3H)，0.81(s，9H)，1.07(d，6H)，2.22(d，6H)，2.61-2.77(m， 3H)，2.83(t，1H)，3.61(s，2H)，4.57-4.61(m，1H)，6.18(s， 1H)，6.29(s，2H)，7.06(t，2H)，7.18(s，1H)，7.21-7.25(m， 3H)，7.31(s，1H) ; LRMS ESI m/z 643 [M+H]+ 製備148:2-(3-{2-[2-(三級丁基二甲基矽烷氧基)-2-(3,5-二 20 經苯基）乙基胺基]丙基}苯基)-N-(2,3-二甲基卞基）乙酸胺 138 200536521
根據使用於製備34的程序，使用來自製備45的酸及2,3-二曱基苄基胺及以N，N-二甲基乙醯胺置換N，N-二曱基甲醯 胺來製備。
4 NMR(400 MHz，CD3OD) δ -0.17(3H，s)，-0.04(3H， s)，0·80(9Η，s)，0·97(3Η，d)，2·09(3Η，s)，2.21， 2·46-2·51(1Η，dd)，2·56-2·65(2Η，m)，2·76-2·84(2Η，m)， 3·45(2Η，s)，4·32(2Η，s)，4·53(1Η，dd)，5·44(2Η，s)， 6·09(1Η，t)，6·17(1Η，1)，6·18(1Η，s)，6·93-7·17(7Η， 10 m) ； LRMS APCI m/z 578 [M+H]+
製備149 : 2-(3-{2-[2-(三級丁基二甲基矽烷氧基)-2-(3,5-二 羥苯基）乙基胺基]丙基}苯基:)-Ν-(4-氟节基）乙醯胺
μ η
F
OH 根據使用於製備34的程序，使用來自製備45的酸及4-15 氟苄基胺及以N，N-二甲基乙醯胺置換Ν,Ν-二曱基曱醯胺來 製備。 139 200536521 ]H NMR(400 MHz，CD3〇D) δ -0·17(3Η，s)，-0·04(3Η， s)，0·80(9Η，s)，0·98(3Η，d)，2·47(1Η，dd)，2·55-2·64(Η， m)，2·77-2·84(2Η，m)，3.46(2H，s)，4·28(2Η，s)，4·53(1Η， dd)，6·09-6·11(1Η，m)，6·17(1Η，s)，6·18(1Η，s)， 5 6.9卜7·02(4Η，m)，7·05-7·08(1Η，m)，7·13(1Η，t)， 7·17,7·23(2Η，m) ; LRMS APCI m/z 567 [M+H]+。
製備150 : 2-(3-{2-[2-(三級丁基二甲基矽烷氧基)_2-(3,5-二羥 苯基）乙基胺基]丙基}苯基吡啶-2-基-哌π井-1-基）乙酮 H3C
GH3 δ
3 VGH3 H3C-Ks.rCH3 Η Ν
OH 10 根據使用於製備34的程序，使用來自製備45的酸及1-
吡啶-2-基旅畊及以N，N-二曱基乙醯胺置換N，N-二曱基曱醯 胺來製備。 】H NMR(400 MHz，CD3〇D) δ -0.12(3H，s)，0·00(3Η， s) ，0·80(9Η，s)，1·12(3Η，d)，2·66(1Η，dd)，2.88-2.93(2Η， 15 m)，3·04·3·10(1Η，m)，3.15(1Η，dd)，3·32-3·43(4Η，m)， 3·60-3·66(4Η，m)，3·73-3·79(2Η，m)，4·81-4·85(1Η，m)， 6·18(1Η，t)，6·25(1Η，s)，6·26(1Η，s)，6·60-6·63(1Η， m)，6·72(1Η，d)，7·04-7·07(2Η，m)，7·12(1Η，d)，7.23(1Η， t) ，7·46(1Η，dt)，8·00(1Η，d); LRMS APCI m/z 606 [Μ+Η]+。 140 200536521 製備151:2-(3-{2-[2-(三級丁基二曱基矽烷氧基)-2-(3,5-二羥 苯基）乙基胺基]-2-曱基丙基}苯基)-N-(2 -苯基丙基）乙酿胺
HX
從製備33之化合物及適當的胺，使用描述於製備34的 5 方法來製備標題化合物，及分離如為一白色海綿狀物質。 4 NMR(400 MHz，CD3OD) δ ·0·20(3Η，s)，_0·07(3Η， s)，0·74(9Η，s)，1·02(3Η，d)，1·09(3Η，d)，2·62(1Η，dd)， 2·79(1Η，dd)，2·88-2·97(2Η，m)，3.04(1Η，dd)， 3·16-3·24(1Η，m)，3·27-3·88(2Η，m)，3·41(2Η，s)，4·74(1Η， 10 dd)，6·19(1Η，t)，6·27(1Η，s)，6·28(1Η，s)，7.01-7.07(2Η， m)，7.13-7·27(4Η，m)。
LRMS APCI m/z 578 [Μ+Η+]。 貫例1.1^-节基-2-[3-(2-{[2-(3,5-二經苯基）-2-經乙基]胺 基}-2-曱基丙基）苯基]乙醯胺
在N，N-二曱基曱醯胺（1毫升）中之製備9的酸(50毫克、 0.10毫莫耳)與苄胺（14毫克，0.13毫莫耳)之溶液中，加入在 141 200536521 N，N-二曱基曱醯胺（3毫升）中的六氟磷酸〇_(1H_笨并二坐 小基)-N，N，N’，N’-四曱基錕(50毫克，〇·13毫莫耳） 該反應12小時。在真空中移除溶劑，以提供粗產物殘餘物 利用管柱層析法在矽凝膠上使用97.5 : 2.5 : 0.25-90 : 1() . i 5的二氯曱烷：曱醇：0.88氨純化，可提供想要的產物， 毫克(37%)。 hNMRGOOMHz，CD3OD) δ 1·02(3Η，s) , 1.〇4(3h，
s)，2.84_2·64(4Η，m)，3·52(2Η，s)，4·35(2Η，s)， 4·53-4·57(1Η，q)，6·18(1Η，s)，6·33(2Η，s)，7·02-7·04(2Η， 10 d)，7·12-7·28(7Η，m)。 LRMS : m/z APCI+ 449 [MH+]。 實例2-11
將在N，N_二曱基曱醯胺（100微升）中之來自製備9的酸 15 (3〇微莫耳）之溶液加入至在N，N-二曱基曱醯胺（1〇〇微升）中 之適當的胺(HNRARB)(30微莫耳），並密封該反應混合物及 搖晃。加入在N，N-二甲基曱醯胺(200微升）中之六氟磷酸Ο 苯并三唑-1-基-N，N，N，，N，-四甲基錕（11.38毫克，30微莫耳） 溶液，密封該反應混合物及搖晃，並保持在室溫下4天。直 2〇接利用HPLC來純化該反應混合物，使用菲諾曼尼克斯 (PHenomenex)魯納（Luna)ci8 管柱（150x10 毫米，10 微米）， 142 200536521 以流速8毫升/分鐘及在225奈米處偵測，使用下列梯度系 統。 A-0.05%的二乙胺水溶液 B-乙腈
時間(分鐘） B% 0-0.2 5 0.2-8 5-95 8-9.6 95
使用菲諾曼尼克斯魯納C18(3〇x4.6毫米，5微米）管柱，以 流速2.5毫升/分鐘，使用描述在下表的梯度來分析每種產物。 A-5%6.5 mM在水：乙腈（95 : 5)中的醋酸銨 B-乙月青
時間(分鐘） B% 0 0 3 95 3.5 95
實例 -NRMRb Μ" 滯留時間（分鐘） (min) 2 〇、n3 536.3 1.67 3 Ή 398.22 1.21 143 10 200536521
4 478.25 1.56 5A N<X 、ch3 466.26 1.51 6 449,23 1.32 7 ...... _ . .. ...... 462,25 1.57 8 512.27 1.82 9 /=v 466.23 ISA 10 ΓΗ3 478.28 1.6 11 、Ν /τ—χ Η 1 F 466.23 1.6 A=如描述在WO 03/048133中般所製備的3-胺基-5-乙基-1H-吡唑
144 200536521 貝】 [2-(4-氯-苯基）-乙基]-3-{2-[2-(3,5-二經基·笨 基)_2令基、乙基胺基]-2-曱基-丙基卜苯曱醯胺
在室溫下，將氟化銨（1·08克，29.2毫莫耳）逐部分加入 5至製備15之化合物（1.56克 ，2.61毫莫耳)在曱醇(25毫升)與 水（I8 t升）中的授拌溶液。該反應加熱至4〇它48小時，將其 冷部至室溫及在真空中移除溶劑。利用管柱層析法在矽凝 膠上純化殘餘物，以100 : 0 : 0然後95 : 5 : 〇·5然後90 : 1〇 : 1的二氯甲烷：甲醇：880氨沖提，可提供標題化合物，如 10 為一棕色固體，885毫克。 】HNMR(400 MHz，CD3OD)3 1·1〇(3Η，s)，丄 16(3H，
s)，2·75(6Η，m)，3.62(2H，m)，4·66(1Η，dd)，6.23(1H， m)，6.40(1H，s)，6.41(1H，s)，7.33(6H，m)，7·67(2Η， m) o 15 LRMS : m/z APCI 484 [M+H+]。 實例13 ·· N-金剛烧-1-基-2-(3-{2-[2-(3,5-二經基_苯基)冬經 基-乙基胺基]-丙基卜苯基)-乙醯胺
145 200536521 在室溫下，將氟化銨（100毫克，2.70毫莫耳）逐部分加 入至製備30之化合物（160毫克，0.27毫莫耳)在曱醇(2毫升) 與水（1毫升）中的攪拌溶液。將該反應加熱至40°C 12小時， 將其冷卻至室溫及在真空中移除溶劑。利用管柱層析法在 5 矽凝膠上純化殘餘物，以93 : 7 : 0.7的二氣甲烷：甲醇： 880氨沖提，可提供標題化合物，如為一白色海綿狀物質， 78毫克。
4 NMR(400 MHz，CD3OD) δ 1 ·07(3Η，d)，1 ·68(6Η， s)，2·01(9Η，m)，2·60(4Η，m)，2·91(1Η，m)，3·40(2Η， 10 s)，4·50(1Η，m)，6·13(1Η，m)，6·23(2Η，s)，6·99(1Η， d)，7·08(1Η，s)，7·10(1Η，d)，7·18(1Η，t)。 LRMS : m/z電灑479 [Μ+Η+]，477 [Μ-ΗΓ 實例14 ·· 3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基胺基]-2-曱 基-丙基}-N-[2-(3 -氣-苯基)-乙基]-苯曱酸胺
HO 15 從製備36之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 標題化合物及分離，如為一白色固體。 bNMRGOO MHz，CD3OD) δ 1.11(3H，s)，1·15(3Η， s)，2·74-2·82(2Η，m)，2·90-3·00(4Η，m)，3.62-3.66(2Η， 20 m)，4·61-4·66(1Η，m)，6·23-6·24(1Η，m)，6·39(1Η，s)， 6·40(1Η，s)，6·94-6·98(1Η，m)，7·03-7·07(1Η，m)， 146 200536521 7.10-7·12(1Η，m)，7.29-7·43(3Η，m)，7·65-7·69(2Η，m)。 LRMS : m/z APCI 467 [M+H+]。 實例 15 : N-[2-(2-氣-苯基）-乙基]-3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯 基)-2-¾基-乙基胺基]-2-甲基-丙基}••苯曱酸胺
從製備37之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 標題化合物及分離，如為一白色固體。 hNMRGOO MHz，CD3OD) δ 1·10(3Η，s)，1·15(3Η， s)，2.76-2.84(2Η，m)，2·88-2·96(2Η，m)，3·10-3·14(2Η， 10 m)，3·66-3·70(2Η，m)，4.61-4·64(1Η，m)，6·22-6·24(1Η， m)，6·39(1Η，s)，6.40(1Η，s)，7·21-7·28(2Η，m)， 7·35-7·42(4Η，m)，7.66-7.69(2Η，m)。
LRMS : m/z APCI 483 [Μ+Η+]。 貫例16 · 3 -{2-[2-(3，5-二經基-苯基)-2-¾基-乙基胺基]-2-甲 15 基-丙基}-仏[2-(2,3-二甲基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺
從製備38之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 標題化合物及分離，如為一白色固體。 147 200536521 hNMRGOO MHz，CD3OD) δ 1.14(3H，s)，1.19(3H， s)，2.30(3H，s)，2.31(3H，s)，2·80-3·02(6Η，m)， 3.56-3.59(2H，m)，4·63-4·67(1Η，m)，6·24-6·25(1Η，m)， 6.40(1H，s)，6.41(1H，s)，6·99-7·07(3Η，m)，7·38-7·45(2Η， 5 m)，7·68-7·72(2Η，m)。 LRMS : m/z APCI 477 [M+H+]。
貫例 17 · N-[2-(2-氯-4-氣-苯基)-乙基]-3-{2-[2-(3,5-二姓基-苯基)-2-¾基-乙基胺基]-2-甲基-丙基}-苯甲驢胺
10 從製備39之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 標題化合物及分離，如為一白色固體。 NMR(400 MHz，CD3OD) δ 1 ·09(3Η，s)，1.15(3H，
s)，2·75-2·83(2Η，m)，2·88-2·96(2Η，m)，3·08-3·11(2Η， m)，3·64-3·68(2Η，m)，4.61-4_64(1H，m)，6·22-6·23(1Η， 15 m)，6·39(1Η，s)，6·40(1Η，s)，7·01·7·06(1Η，m)， 7·21-7·24(1Η，m)，7.35-7.42(3H，m)，7·65-7·68(2Η，m)。 LRMS : m/z APCI 501 [M+H+] 〇 貫例18 · 3-{2-[2-(3,5-二經基-苯基)-2-¾基·乙基胺基]-2-曱 基-丙基}->1-2-(4-曱氧基-2,3-二甲基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺 148 200536521
從製備40之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 標題化合物及分離，如為一白色固體。
iHNMRGOO MHz，CD3OD) δ 1.12(3H，s)，1.18(3H， s)，2·16(3Η，s)，2·30(3Η，s)，2·77-3·00(6Η，m)， 3·52-3·56(2Η，m)，3·80(3Η，s)，4·62-4·65(1Η，m)， 6·23-6·24(1Η，m)，6·40(1Η，s)，6·41(1Η，s)，6·72-6·74(1Η， d)，7·01-7·03(1Η，d)，7·37-7·44(2Η，m)，7·67(1Η，s)， 7·70-7·72(1Η，m)。 10 LRMS : m/z APCI 507 [M+H+]。 貫例 19 · N-(3,4-二氣-节基)-2_(3_{2-[2-(3,5-二經基-苯基)-2_ 經基-乙基胺基]-2_曱基-丙基}-苯基)-乙酿胺
OH
CI CI 從製備34之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 15 標題化合物及分離，如為一白色海綿狀物質。 NMR(400 MHz，CD3OD) δ 1 ·02(3Η，s)，1 ·04(3Η， s)，2·74(4Η，m)，3.56(2Η，s)，4·32(2Η，s)，4·54(1Η， m)，6.17(1Η，s)，6·36(2Η，s)，7·03(1Η，d)，7·15(3Η， 149 200536521 m)，7.22(1H，t)，7·36(1Η，d)，7·43(1Η，d)。 LRMS : m/z電灑517 [M+H+]。 實例20 : N-(3,4-二氯-苄基)-3-(2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-羥 基-乙基胺基]-2-甲基-丙基)-苯甲醯胺
標題化合物及分離，如為一白色固體。 bNMRGOO MHz，CD3OD) δ 1·16(3Η，s)，1·20(3Η， s)，2·83-3·01(4Η，m)，4.59(2Η，s)，4·64-4·67(1Η，m)， 10 6·23(1Η，m)，6·38(1Η，s)，6·39(1Η，s)，7·31-7·34(1Η， m)，7·41-7·55(4Η，s)，7·76-7·80(2Η，s)。 LRMS : m/z APCI 503 [Μ+Η+]。
實例21 : N-(4-氯-苄基)-3-{2-12-(3,5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基胺基]-2-曱基丙基}-苯曱酿胺 OH 〇
從製備42之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 標題化合物及分離，如為一白色固體。 bNMRGOO MHz，CD3OD) δ 1·10(3Η，s)，1.15(3H， 150
200536521 s)，2.76-2.82(2H，m)，2·90-2·96(2Η，m)，4·59(2Η，s)， 4·60-4·63(1Η，m)，6.23(1H，m)，6.37(1H，s)，6·38(1Η， s)，7·34-7·45(6Η，m)，7·74-7·77(2Η，m)。 LRMS : m/z APCI 469 [M+H+]。 5 貫例22 · N-金剛烧-1 -基-3-{2-[2-(3,5-二控基-苯基)-2-¾基-乙基胺基]-2-甲基-丙基}-苯曱酸胺
從製備43之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 標題化合物及分離，如為一白色固體。 10 bNMRGOO MHz，CD3OD) δ 1·27(3Η，s)，1.28(3H， s)，1.79-1·81(6Η，m)，2·14(3Η，m)，2·21-2·22(6Η，m)， 2·95-3·09(4Η，m)，4·71-4·74(1Η，m)，6·26(1Η，m)，6·42(1Η， s)，6·42(1Η，s)，7·40-7·46(2Η，m)，7·65(1Η，s)， 7·68-7·70(1Η，m)。 15 LRMS : m/z APCI 480 [M+H+]。 貫例23 · N-(4-氯-卡基)-2-(3-{2-[2-(3,5-二經基-苯基)-2-經基 -乙基胺基]-2-曱基-丙基}-苯基)-乙酿胺
151 200536521 從製備46之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 標題化合物及分離，如為一白色海綿狀物質。 hNMRGOO MHz，CD3OD) δ 1.01(3H，s)，1·04(3Η， s)，2·74(4Η，m)，3.53(2Η，s)，4·34(2Η，s)，4·54(1Η， 5 m)，6·18(1Η，s)，6·34(2Η，s)，7·03(1Η，d)，7.11(1Η，s)， 7·20(6Η，m)。 LRMS : m/z電灑483 [M+H+]。
實例24 : N-(4-三氟甲氧基苄基)-2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯 基)-2-經基-乙基胺基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酿胺
從製備47之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 標題化合物及分離，如為一白色海綿狀物質。
hNMRGOO MHz，CD3OD) δ 1·01(3Η，s)，1·03(3Η， s)，2·74(4Η，m)，3·53(2Η，s)，4·37(2Η，s)，4·54(1Η， 15 m)，6·18(1Η，s)，6_34(2Η，s)，7·03(1Η，d)，7·20(7Η， m) ο LRMS ·· m/z電灑533 [Μ+Η+]。 貫例25 · 2-(3-{2-[2-(3,5-二經基-苯基)-2-姓基-乙基胺基]-2_ 曱基-丙基}-苯基比。定-2-基曱基-乙酿胺 152 200536521
從製備48之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 標題化合物及分離，如為一白色海綿狀物質。 hNMRGOO MHz，CD3OD) δ 1.01(3H，s)，1·03(3Η， 5 s)，2·74(4Η，m)，3·59(2Η，s)，4·45(2Η，s)，4·54(1Η，
m)，6·16(1Η，s)，6·35(2Η，s)，7·05(1Η，d)，7·20(5Η， m)，7·72(1Η，t)，8·42(1Η，d)。 LRMS : m/z電灑450 [Μ+Η+]。 貫例26 · N-(3,4_二氣-卡基)-2-(3-{2-[2-(3,5-二經基-苯基)-2_ 10 經基-乙基胺基]-丙基}-苯基)-乙酿胺
OH
從製備49之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 標題化合物及分離，如為一白色海綿狀物質。 hNMRGOO MHz，CD3OD) δ 1.01(3H，d)，2·58(1Η， 15 m)，2·64(2Η，m)，2.78(1Η，m)，2·90(1Η，m)，3·56(2Η， s)，4·37(2Η，s)，4·54(1Η，m)，6·18(1Η，s)，6·25(2Η，s)， 7·03(5Η，m)，7·38(2Η，m)。 LRMS : m/z電灑503 [Μ+Η+]。 153 200536521 實例27 : N-(苄基>2-(3·{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙 基胺基]-丙基}-苯基)-乙酸胺
從製備50之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 5 標題化合物及分離，如為一棕色海綿狀物質。
bNMRGOO MHz，CD3OD) δ 1.06(3H，d)，2·57(1Η， m)，2·68(2Η，m)，2·81(1Η，m)，2·90(1Η，m)，3·53(2Η， s)，4·35(2Η，s)，4·52(1Η，m)，6·16(1Η，m)，6·25(2Η， s)，7·01(1Η，m)，7·08(1Η，s)，7·13(1Η，m)，7·20(6Η， 10 m) ο LRMS : m/z APCI 435 [Μ+Η+]，433 [Μ-IT]。
實例28 : Ν-環己基甲基-2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-羥 基-乙基胺基]-丙基}-本基)-乙臨胺
15 從製備51之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 標題化合物及分離，如為一棕色海綿狀物質。 hNMR^OO MHz，CD3OD) δ 0.88(2H，m)，1·06(3Η， d)，1·18(3Η，m)，1·42(1Η，m)，1·68(5Η，m)，2·58(1Η， 154 200536521 m)，2·70(2Η，m)，2.81(1H，m)，2.92(1H，m)，2·99(2Η， d)，3·46(2Η，s)，4·53(1Η，m)，6.15(1H，m)，6.25(2H， s)，7.00(1H，m)，7.08(2H，m)，7.19(1H，m)。 LRMS : m/z APCI 441 [M+H+]，439 [M-PT]。 5 實例29 : l-(3,4-二氫-1H-異喳啉-2-基)-2_(3-{2-[2-(3,5-二羥 基-本基)-2-¾基-乙基胺基]丙基}-苯基)-乙商同
OH
從製備52之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 標題化合物及分離，如為一棕色海綿狀物質。 10 bNMRGOO MHz，CD3OD) δ 1.00(3H，m)，2·57(7Η， m)，3·70(1Η，m)，3·80(3Η，m)，4·50(1Η，m)，4·68(2Η， d)，6·16(1Η，m)，6·26(2Η，s)，7·01(7Η，m)。
LRMS : m/z APCI 461 [Μ+Η+]，459 [Μ-Η·]。 實例30 : Ν·苄基-2-(3-{2-[2·(3,5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基 15 胺基]-丙基}-苯基)-N-曱基-乙酸胺
OH
OH
從製備53之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 標題化合物及分離，如為一棕色海绵狀物質。 155 200536521 4 NMR(400 MHz，CD3OD)讦：1 ·05(3Η，d)，2·62(3Η， m)，2·88(5Η，m)，3·78(2Η，m)，4·50(1Η，m)，4·58(2Η， m)，6·16(1Η，m)，6·26(2Η，s)，7·01(2Η，m)，7·07(2Η， m)，7·20(5Η，m)。 5 LRMS : m/z APCI 449 [M+H+]，447 [M-H_]。 貫例 31 · 2-(3-{2-[2-(3,5-二¾基-苯基）-2-|¾i基-乙基胺基]-丙基}-苯基)-N-(2-經基-卡基)-乙酿胺
OH
從製備54之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 10 標題化合物及分離，如為一棕色海綿狀物質。 NMR(400 MHz，CD3OD) δ 1·05(3Η，d)，2.56(1H， m)，2·68(2Η，m)，2·81(2Η，m)，3·52(2Η，s)，4·34(2Η，
s)，4·53(1Η，m)，6·16(1Η，m)，6·25(2Η，s)，6·76(2Η， m)，7·00(1Η，m)，7·08(4Η，m)，7·18(1Η，m)。 15 LRMS : m/z APCI 451 [M+H+]，449 [Μ-ΗΓ]。 貫例 32 · N-(4-氣基-卞基）-2-(3-{2-[2-(3,5-二經基-苯基）-2_ 經基*乙基胺基]-2-甲基丙基}-苯基)-乙驢胺
156 200536521 從製備55之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 標題化合物及分離，如為一白色固體。 WNMRGOO MHz，CD3OD) δ 1.13(3H，s)，1·15(3Η， s)，2·85(4Η，m)，3·61(2Η，s)，4·47(2Η，s)，4·62(1Η， 5 m)，6·23(1Η，m)，6·38(2Η，s)，7·11(1Η，d)，7·21(2Η， s)，7·28(1Η，m)，7·42(2Η，d)，7·67(2Η，d)。 LRMS ; m/z電灑474 [Μ+Η+]，472 [Μ-ΗΓ]。
實例33 : Ν-(2,4-二氯-苄基)-2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基胺基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙醯胺
從製備56之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 標題化合物及分離，如為一白色固體。
bNMRGOO MHz，CD3OD) δ 1·12(3Η，s)，1·13(3Η， s)，2·85(4Η，m)，3·60(2Η，s)，4·46(2Η，s)，4·62(1Η， 15 m)，6·23(1Η，m)，6.38(2Η，s)，7·11(1Η，d)，7·20(2Η， m)，7·28(3Η，m)，7.47(1Η，s)。 LRMS : m/z電灑517 [Μ+Η+]，515 [Μ-Η·]。 實例34 : Ν-(苄基)-2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙 基胺基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酸胺 157 200536521
在室溫下，將三乙胺三氟化氫（42微升，〇·25毫莫耳） 逐部分加入至製備57之化合物（13〇毫克，〇·23毫莫耳）在甲 醇(4毫升）中的攪拌溶液。攪拌該反應12小時，然後使用三 5氣酷酸將pH調整至ΡΗ 7。在真空中移除溶劑及利用管柱層 析去在；ε夕凝膠上純化殘餘物，以95 : 5 : 〇 5然後9〇 ·· : 1 的二氯甲烷：甲醇：880氨沖提，可提供標題化合物，如為 —白色海綿狀物質，80毫克。 NMR(400 MHz，CD3OD) δ 1 ·〇9(3Η，s)，1.10(3H， 1〇 S)，2·79(4Η，m)，3.53(2Η，s)，4·37(2Η，s)，4·55(1Η， m)，6·18(1Η，t)，6·33(2Η，s)，7.04(1H，d)，7·13(1Η，s)， 7·16(1Η，d)，7.25(6H，m)。 LRMS : m/z 電灑 449 [M+H+]。 貫例35 : N-(2-氣苄基)-2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-經基 15 '乙基胺基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙醯胺
從製備58之化合物，使用描述在實例34的方法來製備 標題化合物及分離，如為一白色海綿狀物質。 158 200536521 4 NMR(400 MHz，CD30d) δ 1·06(3Η，s)，1·08(3Η， s)，2·70(3Η，m)，2·83(1Η，m)，3·57(2Η，s)，4·43(2Η， s)，4·56(1Η，m)，6·18(1Η，s)，6·34(2Η，s)，7·04(1Η，d)， 7·18(6Η，m)，7·17(1Η，d)。 5 LRMS : m/z電灑483 [M+H+]。 實例36 : N-(3-甲氧基苄基)-2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-經基-乙基胺基]-2-甲基丙基}-苯基)-乙酸胺
OH
〇
I ch3 從製備59之化合物，使用描述在實例34的方法來製備 10 標題化合物及分離，如為一白色海綿狀物質。
iHNMRGOOMHz，CD3OD) δ 1.06(3H，s)，1·08(3Η， s)，2·72(4Η，m)，3·53(2Η，s)，3.68(3H，s)，4·33(2Η，s)， 4·56(1Η，m)，6·18(1Η，m)，6·32(2Η，s)，6.78(2H，m)， 7·03(1Η，d)，7·18(5Η，m)。 15 LRMS : m/z 電灑479 [M+H+]。 實例37 : N-(環己基甲基)-2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2_ 經基-乙基胺基]-2-曱基-丙基)-苯基)-乙酸胺
159 200536521 從製備60之化合物，使用描述在實例34的方法來製備 標題化合物及分離，如為一白色海綿狀物質。 bNMRGOO MHz，CD3OD) δ 0.91(2H，m)，1·06(3Η， s)，1·08(3Η，s)，1·18(3Η，m)，1.44(1Η，m)，1.70(5Η， 5 m)，2·70(3Η，m)，2·84(1Η，m)，3·02(2Η，d)，3·46(2Η， s)，4·58(1Η，m)，6·17(1Η，t)，6·34(2Η，s)，7·07(1Η，d)， 7·17(2Η，d)，7·22(1Η，t)。 LRMS : m/z APCI 455 [Μ+Η+]。
實例38 ·· 2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基胺基]-2-10 曱基-丙基}-苯基)-N-本乙基-乙酿胺
OH
從製備61之化合物，使用描述在實例34的方法來製備 標題化合物及分離，如為一白色海綿狀物質。 NMR(400 MHz，CD3OD) δ 1.07(3H，s)，1·08(3Η， 15 s)，2·73(6Η，m)，3·42(2Η，m)，3·47(2Η，s)，4·55(1Η， m)，6·17(1Η，s)，6·33(2Η，s)，7.15(8Η，m)。 LRMS : m/z 電灑463 [Μ+Η+]，461 [Μ-ΗΓ]。 貫例39 · 2-(3-{2-[2-(3,5-二經基-苯基)-2-¾基-乙基胺基]-2_ 曱基-丙基}-苯基)-N-(4-氯苯乙基)-乙醯胺 160 200536521
從製備62之化合物，使用描述在實例34的方法來製備 標題化合物及分離，如為一白色海綿狀物質。
NMR(400 MHz，CD3OD) δ 1 ·07(3Η，s)，1 ·08(3Η， 5 s)，2·73(6Η，m)，3·43(2Η，m)，3·42(2Η，s)，4·55(1Η， m)，6·17(1Η，s)，6·36(2Η，s)，7·08(5Η，m)，7·21(3Η， m) ο LRMS : m/z電灑497 [Μ+Η+]，495 [Μ-ΡΓ]。 貫例40 · 2-(3-{2-[2-(3,5-二經基·苯基)-2-¾基-乙基胺基]-2_ 10 曱基-丙基}-本基)-Ν-(4-苯基苯乙基)-乙驗胺
從之化合物製備63，使用描述在實例34的方法來製備 標題化合物及分離，如為一白色海綿狀物質。 NMR(400 MHz，CD3OD) δ 1 ·04(3Η，s)，1 ·05(3Η， 15 s)，2·73(6Η，m)，3·43(4Η，m)，4·55(1Η，m)，6.18(1Η， m)，6.33(2Η，s)，7·08(3Η，m)，7·21(3Η，m)，7·31(1Η， t)，7.42(2Η，m)，7·51(2Η，d)，7·56(2Η，d) 〇 LRMS : m/z電灑 540 [Μ+Η+]。 161 200536521 實例41 : 2-(3-{2J2-(3,5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基胺基]-2-甲基-丙基卜苯基)-N-(4’_羥基-聯苯-3-基甲基)-乙醯胺
從製備64之化合物，使用描述在實例34的方法來製備 5 標題化合物及分離，如為一白色海綿狀物質。 4 NMR(400 MHz，CD3OD) δ 1 ·07(3Η，s)，1 ·08(3Η， s)，2·73(2Η，m)，2·85(2Η，m)，3·57(2Η，s)，4·42(2Η， s)，4·58(1Η，m)，6·19(1Η，m)，6·33(2Η，s)，6·83(2Η， d)，7·07(1Η，d)，7·13(2Η，d)，7·23(2Η，m)，7·38(5Η， 10 m) ο LRMS : m/z電灑541 [Μ+Η+]，539 [Μ-Η·]。 貫例42 · Ν-ί哀庚基- 2-(3-{2 -[2-(3，5-二經基-苯基)-2 -經基-乙 基胺基]-2-曱基-丙基}-苯基)-乙SS胺
OH
15 從製備65之化合物，使用描述在實例34的方法來製備 標題化合物及分離，如為一白色海綿狀物質。 4 NMR(400 MHz，CD3OD) δ 1 ·07(3Η，s)，1 ·08(3Η， s)，1·58(10Η，m)，1·86(2Η，m)，2·73(4Η，m)，3·44(2Η， 162 200536521 s)，3·80(1Η，m)，4·58(1Η，m)，6·18(1Η，m)，6·32(2Η， s)，7·05(1Η，d)，7.15(2H，d)，7.23(1H，t)。 LRMS : m/z電灑455 [M+H+]，453 [Μ-ΗΓ]。 貫例43 · 2-(3-{2-[2-(3,5 -二控基-苯基）-2-控基-乙基胺基]-5 丙基}-苯基)-N-本乙基-乙酿胺
OH
從製備66之化合物，使用的方法描述在實例12來製備 標題化合物及分離，如為一白色海綿狀物質。 !Η NMR(400 MHz，CD3OD) δ 1 ·05(3Η，d)，2·78(7Η， 10 m)，3·40(4Η，m)，4·52(1Η，m)，6·13(1Η，m)，6.24(2Η， s)，7·08(9Η，m)。 LRMS : m/z APCI 447 [Μ-Η_]。 實例44 : 2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基胺基]-
丙基}-苯基)-N-(2-甲基硫烧基-卞基)-乙酸胺
從製備67之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 標題化合物及分離，如為一白色海綿狀物質。 NMR(400 MHz，CD3OD) δ 1 ·05(3Η，d)，2·44(3Η， 163 200536521 s)，2.56(1H，m)，2·75(4Η，m)，3·53(2Η，s)，4·44(2Η， s)，4·52(1Η，m)，6·13(1Η，m)，6·24(2Η，s)，7·10(8Η， m) o 貫例45 · N-(2,6-二氣-卞基)-2-(3·{2-[2-(3,5-二|¾L基-苯基)-2-羥基-乙基胺基]-丙基}-苯基)-乙醯胺
從製備68之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 標題化合物及分離，如為一白色海綿狀物質。 hNMRGOO MHz，CD3OD) δ 1·05(3Η，d)，2·54(1Η， 10 m)，2·78(5Η，m)，3·48(2Η，s)，4·52(1Η，m)，4·66(2Η， s)，6·15(1Η，m)，6·25(2Η，s)，7·00(1Η，m)，7·08(2Η， m)，7·18(1Η，m)，7·27(1Η，m)，7·38(2Η，m)。
LRMS : m/z APCI 503 [Μ+Η+]。 貫例46 · 2-(3-{2-[2-(3,5 -二經基-笨基）-2 -經基-乙基胺基]_ 15 丙基}-苯基)-N-氮印-2-基-乙酸胺
從製備69之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 標題化合物及分離，如為一白色海綿狀物質。 164 200536521 】HNMR(400 MHz ’ CD3OD) δ 1·05(3Η，d)，2·58(1Η， m)，2·78(6Η，m)，3·22(2Η，m)，3·45(2Η，s)，4·56(2Η， m)，6·15(1Η，m)，6·25(2Η，s)，7·00(8Η，m)。 LRMS : m/z APCI 461 [M+H+]。 5 貫例47 · N-(2-氣-6-氣卞基)-2-(3-{2-[2-(3，5-二技基-苯基)-2_ 羥基-乙基胺基]-丙基卜苯基)-乙醯胺
OH
從製備70之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 標題化合物及分離，如為一白色海綿狀物質。 10 1HNMR(400 MHz ^ CD3OD) δ 1.05(3Η ^ d) ^ 2.54(1Η ^ m)，2·71(2Η，m)，2·83(2Η，m)，3·48(2Η，s)，4·57(3Η， m)，6·15(1Η，s)，6·25(2Η，s)，7·27(7Η，m)。
LRMS : m/z APCI 487 [Μ+Η+]，485 [Μ_Η·]。 貫例49 · Ν-(4-氣卞基)-2-(3-{2-[2-(3,5-二經基-苯基)-2-¾基 15 -乙基胺基]-丙基}-苯基)-乙酿l胺
OH
OH
從製備72之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 標題化合物及分離，如為一白色海綿狀物質。 165 200536521 4 NMR(400 MHz，CD3OD)讦：1·05(3Η，d)，2·58(1Η， m)，2·71(2Η，m)，2·83(1Η，m)，2.90(1H，m)，3.48(2H， - s)，4.38(2H，s)，4·57(1Η，m)，6·16(1Η，s)，6·25(2Η，s)， λ • 7.02(1H，d)，7·09(1Η，s)，7·11(1Η，m)，7·20(3Η，m)， 5 7·28(2Η，m)。 LRMS : m/z APCI 469 [M+H+]，467 。
實例50 : N-(2,5-二氯-苄基)-2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-經基-乙基胺基]-2-曱基-丙基}-苯基)-乙酸胺 01
10 從製備73之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 標題化合物及分離，如為一白色固體。
hNMRGOO MHz，CD3OD) δ 1.12(3H，s)，1·13(3Η， s)，2·85(4Η，m)，3·62(2Η，s)，4·46(2Η，s)，4·62(1Η， m)，6·23(1Η，m)，6.38(2Η，s)，7·20(6Η，m)，7·39(1Η， 15 d)。 LRMS : m/z電灑517 [Μ+Η+]，515 [Μ-Η·]。 實例51 : Ν-(3,5-二氣-苄基)-2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-經基-乙基胺基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酸胺 166 200536521
從製備74之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 標題化合物及分離，如為一白色固體。
iHNMR(400 MHz，CD3OD) δ 1·11(3Η，s)，1·13(3Η， 5 s)，2·85(4Η，m)，3·59(2Η，s)，4.37(2Η，s)，4·62(1Η， m)，6·23(1Η，m)，6·38(2Η，s)，7·01(1Η，m)，7.12(1Η， m)，7·17(3Η，m)，7·28(1Η，d)，7·32(1Η，m)。 LRMS ·· m/z電灑 517 [Μ+Η+]，515 [Μ-ΗΓ]。 實例52: Ν-(2,6-二氯-苄基)-2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-10 經基-乙基胺基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酿胺
從製備75之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 標題化合物及分離，如為一白色固體。 bNMRGOO MHz，CD3OD) δ 1.10(3H，s)，1.11(3H， 15 s)，2·82(4Η，m)，3.54(2Η，s)，4·60(1Η，m)，4·71(2Η， s)，6.22(1Η，m)，6·38(2Η，s)，7·07(1Η，m)，7·18(2Η， m)，7·26(1Η，m)，7·31(1Η，m)，7·43(1Η，s)，7·45(1Η， 167 200536521 m) 〇 LRMS : m/z電灑520 [M+H+]，518 [M-HT]。 實例53 : N-聯苯-2-基曱基-2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-經基-乙基胺基]-2-甲基-丙基}•苯基)-乙酸胺
從製備76之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 標題化合物及分離，如為一白色固體。 ]ΗΝΜΙΙ(400 MHz，CD3OD) δ 1·14(3Η，s)，1·15(3Η， s)，2·82(2Η，m)，2·93(2Η，m)，3.52(2Η，s)，4·32(2Η， 10 s)，4.62(1Η，m)，6·23(1Η，m)，6·38(2Η，s)，7·11(13Η， m) ο LRMS : m/z電灑527 [Μ+Η+]，525 [Μ-Η·]。
貫例54 · Ν-(2-氣卡基)-2-(3-{2-[2-(3,5-二經基-苯基)-2-經基 -乙基胺基]-丙基}-苯基)-乙酿胺
OH 從製備77之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 標題化合物及分離，如為一白色海綿狀物質。 ]ΗΝΜΙΙ(400 MHz，CD3OD) δ 1.05(3H，d)，2·56(1Η， 168 15 200536521 m)，2·80(4Η，m)，3·55(2Η，s)，4·45(2Η，s)，4·52(1Η， m)，6·14(1Η，m)，6·25(2Η，s)，7·19(8Η，m)。 LRMS : m/z APCI 469 [M+H+]。 實例55 : Ν·(3-甲氧基苄基)-2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-5 經基·乙基胺基]-丙基}-苯基)-乙酸胺
從製備78之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 標題化合物及分離，如為一白色海綿狀物質。 】ΗΝΜΙΙ(400 MHz，CD3OD) δ 1·05(3Η，d)，2·60(5Η， 10 m)，3·51(2Η，s)，3·69(3Η，s)，4·32(2Η，s)，4·51(1Η， m)，6.15(1Η，m)，6·25(2Η，s)，6·75(3Η，m)，7·02(1Η， m)，7·21(4Η，m)。
LRMS : m/z APCI 465 [Μ+Η+]。 實例56 : N-(3-三氟甲基苄基）-2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯 15 基)-2-經基-乙基胺基]•丙基}-苯基)-乙S&胺
OH 從製備79之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 標題化合物及分離，如為一淡棕色海綿狀物質。 169 200536521 ]ΗΝΜΙΙ(400 MHz，CD3OD) δ 1·05(3Η，d)，2·57(1Η， m)，2·66(2Η，m)，2.80(1Η，m)，2·90(1Η，m)，3·55(2Η， s)，4·43(2Η，s)，4·51(1Η，m)，6·16(1Η，m)，6·25(2Η， s)，7·03(1Η，m)，7·07(1Η，s)，7·14(1Η，m)，7·21(1Η， 5 m)，7·47(2Η，m)，7·53(2Η，m)。 LRMS : m/z APCI 503 [Μ+Η+]，501 [Μ-Η-]。
實例57 ·· Ν-(3,4-三氟苄基)-2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基胺基]-丙基卜苯基)-乙醯胺
OH 10 從製備80之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 標題化合物及分離，如為一淡棕色海綿狀物質。
bNMRGOO MHz，CD3OD) δ 1.05(3H，d)，2·58(1Η， m)，2.66(2Η，m)，2·80(1Η，m)，2·90(1Η，m)，3·53(2Η， s)，4·30(2Η，s)，4·52(1Η，m)，6·16(1Η，m)，6·24(2Η， 15 s)，7·01(2Η，m)，7·15(5Η，m)。 LRMS : m/z APCI 471 [Μ+Η+]，469 [Μ-Η·]。 貫例 58 · Ν-(2-曱氧基卡基)-2-(3-{2-[2-(3,5-二¾i基-苯基)-2-羥基-乙基胺基]-丙基}-苯基)-乙醯胺
170 200536521 從製備81之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 標題化合物及分離，如為一淡棕色海綿狀物質。 hNMRGOO MHz，CD3OD) δ 1.05(3H，d)，2·57(1Η， m)，2·68(2Η，m)，2·80(1Η，m)，2·87(1Η，m)，3·53(2Η， 5 s)，3_78(3H，s)，4·35(2Η，s)，4.52(1H，m)，6·16(1Η， m)，6·23(2Η，s)，6·84(1Η，m)，6·91(1Η，m)，7·01(1Η， m)，7·07(1Η，s)，7·15(2Η，m)，7·21(2Η，m)。 LRMS : m/z APCI 465 [M+H+]，463 [M-H_]。
實例 59 : N-(3,4-二甲基节基）-2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯 10 基)-2-¾基-乙基胺基]-丙基}-苯基)-乙酿胺
CH3 OH
從製備82之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 標題化合物及分離，如為一淡棕色海綿狀物質。 iHNMRGOO MHz，CD3OD) δ 1.04(3H，d)，2·19(3Η， 15 s)，2·19(3Η，s)，2·57(1Η，m)，2.66(2Η，m)，2·78(1Η， m)，2·88(1Η，m)，3·49(2Η，s)，4·26(2Η，s)，4·49(1Η， m)，6·16(1Η，m)，6·24(2Η，s)，6·93(1Η，m)，6·97(1Η， s)，7.01(2Η，m)，7·06(1Η，s)，7·13(1Η，m)，7·19(1Η， m) ο 20 LRMS : m/z APCI 463 [Μ+Η+]，461 [Μ-Η_]。 171 200536521 實例 60 : N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(3-{2·[2-(3,5-二羥基-苯 基)-2-^基-乙基胺基]-丙基}-苯基)-乙驢胺
OH 從製備83之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 5 標題化合物及分離，如為一淡棕色海綿狀物質。 巾丽尺(400 MHz，CD3OD) δ 1·04(3Η，d)，2·57(1Η， m)，2·66(2Η，m)，2·79(1Η，m)，2·88(1Η，m)，3·50(2Η， s)，3·72(3Η，s)，3·78(3Η，s)，4·28(2Η，s)，4·50(1Η，m)， 6·16(1Η，m)，6·24(2Η，s)，6·78(2Η，m)，6·85(1Η，m)， 10 7·01(1Η，m)，7·07(1Η，s)，7.14(1Η，m)，7·19(1Η，m)。 LRMS : m/z APCI 495 [M+H+]，493 [M-Η·]。
實例61 : N-(2-乙氧基苄基)-2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-經基-乙基胺基]-丙基}-苯基)-乙酿胺
15 從製備84之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 標題化合物及分離，如為一淡棕色海綿狀物質。 hNMROOO MHz，CD3OD) δ 1·04(3Η，d)，1·35(3Η， t)，2·57(1Η，m)，2·68(2Η，m)，2·80(1Η，m)，2.88(1Η， 172 200536521 m)，3·53(2Η，s)，4.00(2H，q)，4·36(2Η，s)，4·50(1Η，m)， 6.15(1H，m)，6·25(2Η，s)，6·83(1Η，m)，6·88(1Η，m)， 7·01(1Η，m)，7·07(1Η，s)，7·15(2Η，m)，7·19(2Η，m)。 LRMS : m/z APCI 479 [M+H+]，477 [M-H-]。 5 貫例 62 · N-[2-(2 -氣-苯基)-乙基]-2-(3-{2-[2-(3，5-二技基-苯 基)-2-¾基-乙基胺基]-丙基}-苯基)-乙驢胺
OH
OH
從製備85之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 標題化合物及分離，如為一淡棕色海綿狀物質。 10 巾丽11(400 MHz，CD30d) δ 1·06(3Η，d)，2.58(1Η， m)，2·67(2Η，m)，2·81(1Η，m)，2·88(3Η，m)，3·43(4Η， m)，4·53(1Η，m)，6·16(1Η，m)，6·24(2Η，s)，7·04(3Η，
m)，7·20(6Η，m)。 LRMS : m/z APCI 483 [M+H+]，481 。 15 貫例63 · 4-{[2-(3-{2-[2-(3，5-二經基-苯基）-2-經基-乙基胺 基]-丙基}-笨基)-乙醯胺基]-甲基}-苯曱醯胺
OH
OH
nh2 173 200536521 從製備86之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 標題化合物及分離如為一白色海綿狀物質。 bNMRGOO MHz，CD3OD) δ 1.04(3H，d)，2.57(1H， m)，2·68(2Η，m)，2.80(1Η，m)，2·87(1Η，m)，3·58(2Η， 5 s)，4·38(2Η，s)，4.51(1H，m)，6·17(1Η，m)，6·25(2Η， s)，7·01(1Η，d)，7·07(2Η，m)，7·20(1Η，m)，7·29(2Η， d)，7·80(2Η，d)。
LRMS : m/z APCI 478 [M+H+]，476 [Μ-ΗΓ]。 貫例64 · 2-(3-{2-[2-(3,5-二¾基-苯基)-2-¾基-乙基胺基]-l0 丙基}-本基）-N-氮印-1 -基-乙酿胺
OH
OH
從製備87之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 標題化合物及分離，如為一淡棕色海綿狀物質。 bNMROOO MHz，CD3OD) δ 1.05(3H，d)，1·81(1Η， 15 m)，2·46(1Η，m)，2.57(1Η，m)，2·72(2Η，m)，2·87(4Η， m)，3·52(2Η，m)，4·53(1Η，m)，5·36(1Η，m)，6·16(1Η， m)，6·25(2Η，s)，7·01(1Η，m)，7·14(7Η，m)。 LRMS : m/z APCI 461 [Μ+Η+]，459 [Μ-ΗΓ]。 貫例65 · 3 - {2-[2-(3，5 -二沒基-苯基）-2 -每基-乙基胺基]-丙 20 基}-乂[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯甲醯胺 174 200536521
從製備94之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 標題化合物及分離，如為一白色海綿狀物質。
iHNMRGOO MHz，CD3OD) δ 1.06(3H，d)，2·80(7Η， 5 m)，3·59(2Η，m)，4·55(1Η，m)，6·15(1Η，m)，6·26(2Η， s)，7·01(3Η，m)，7·30(3Η，m)，7·58(2Η，m)。 LRMS : m/z APCI 453 [Μ+Η+]。 貫例66 · 3-{2-[2-(3,5-二經基-苯基）-2-經基-乙基胺基]-丙 *}-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]•苯甲醯胺
從製備95之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 標題化合物及分離，如為一白色海綿狀物質。 bNMRGOO MHz，CD3OD) δ 1.05(3H，d)，2·81(5Η， m)，3·07(2Η，t)，3.63(2Η，t)，4·53(1Η，m)，6·15(1Η， 15 m)，6·26(2Η，s)，7.20(6Η，m)，7·55(2Η，m)。 LRMS : m/z APCI 469 [Μ+Η+]。 實例67 : 2_(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基胺基]-丙基}-本基)-N-秦-1 -基甲基-乙酿胺 175 200536521
OH 從製備96之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 標題化合物及分離，如為一白色海綿狀物質。
4 NMR(400 MHz，CD3OD)讦：0.98(3H，d)，2·47(1Η， m)，2·54(2Η，m)，2·78(2Η，m)，3·54(2Η，s)，4·51(1Η， m)，4·80(2Η，s)，6·17(1Η，s)，6·25(2Η，s)，6·98(2Η， m)，7·07(2Η，m)，7·40(4Η，m)，7.78(1Η，d)，7·84(1Η， d)，7·90(1Η，d)。 LRMS : m/z APCI 485 [M+H+]，483 [M-Η·]。 10 貫例68 · 2-(3-{2-[2-(3，5-二^基-苯基)-2-經基-乙基胺基]_ 丙基}-苯基)-N-(2-氣-5-二氣曱基-节基)-乙酿胺
從製備97之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 標題化合物及分離，如為一白色海綿狀物質。 15 hNMRGOO MHz，CD3OD) δ 1.03(3H，d)，2·47(1Η， m)，2·63(2Η，m)，2·78(1Η，m)，2·89(1Η，m)，3·54(2Η， s)，4·46(2Η，s)，4·58(1Η，m)，6·17(1Η，s)，6·22(2Η，s)， 176 200536521 7·01(1Η，d)，7·08(2Η，m)，7·20(2Η，m)，7.58(2H，m)。 LRMS : m/z APCI 521 [M+H+]，519 [M-H-]。 貫例69 · 2-(3-{2-[2-(3,5-二經基-苯基）-2 -經基-乙基胺基]_ 丙基}-苯基)-N-(3-氣卡基)-乙酸胺 C1
從製備98之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 標題化合物及分離，如為一白色海綿狀物質。 hNMRGOO MHz，CD3OD) δ 1·03(3Η，d)，2·58(1Η， m)，2·63(2Η，m)，2·78(1Η，m)，2·85(1Η，m)，3·57(2Η， 10 s)，4·38(2Η，s)，4·52(1Η，m)，6·17(1Η，s)，6·26(2Η，s)， 7·01(1Η，d)，7.08(1Η，s)，7·20(6Η，m)。 LRMS : m/z APCI 469 [Μ+Η+]，467 [Μ-Η-]。 貫例70 · 2-(3-{2-[2-(3,5 -二經基-本基）-2 -輕基-乙基胺基]-丙基}-苯基氟-3-二氟甲基-节基)-乙酿胺
從製備99之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 標題化合物及分離，如為一白色海綿狀物質。 200536521 iHNMRGOO MHz，CD3OD) δ 1.03(3H，d)，2·58(1Η， m)，2·63(2Η，m)，2.78(1H，m)，2·89(1Η，m)，3·52(2Η， s)，4·38(2Η，s)，4·52(1Η，m)，6.17(1H，s)，6·26(2Η，s)， 7·03(1Η，d)，7.08(2H，m)，7·20(2Η，m)，7·51(2Η，m)。 5 LRMS : m/z APCI 521 [M+H+]，519 [M-H_]。 貫例71 · 2-(3-{2-[2-(3,5-二殖基-苯基)-2-¾基-乙基胺基]-2_ 甲基-丙基苯基)-N-(2-曱基硫烧基-卞基)-乙酸胺
0H
從製備100之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 10 標題化合物及分離，如為一白色固體。
】HNMR(400 MHz，CD3OD) δ 1.11(3H，s)，1·12(3Η，s)， 2·48(3Η，s)，2·85(4Η，m)，3·59(2Η，s)，4·47(2Η，s)，4·61(1Η， m)，6·23(1Η，m)，6·38(2Η，s)，7.07(2Η，m)，7·26(6Η，m)。 LRMS : m/z電灑497 [Μ+Η+]，494 [Μ-ΗΓ]。 15 貫例72 · 4·{[2-(3-{2-[2-(3,5 -二經基-本基）-2-經基-乙基胺 基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙醯胺基]-曱基}-苯曱醯胺
178 200536521 從製備101之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 標題化合物及分離，如為一白色固體。 hNMRGOO MHz，CD3OD)讦：1.11(3H，s)，1·12(3Η， s)，2·85(4Η，m)，3·60(2Η，s)，4·46(2Η，s)，4·61(1Η， 5 m)，6·23(1Η，m)，6·38(2Η，s)，7·10(1Η，d)，7.22(2H， m)，7·28(1Η，m)，7.34(2H，d)，7·82(2Η，d)。 LRMS : m/z電灑 493 [M+H+]，491 [M-H_]。
實例73 : 2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基胺基]-2-甲基-丙基}-苯基(4-胺石黃酸基-卡基)-乙驢胺
從製備102之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 標題化合物及分離，如為一白色固體。 】HNMR(400 MHz，CD3OD) δ 1·12(3Η，s)，1·13(3Η， s)，2·85(4Η，m)，3·60(2Η，s)，4·47(2Η，s)，4·61(1Η， 15 m)，6·23(1Η，m)，6·38(2Η，s)，7·10(1Η，d)，7·22(2Η， m)，7·28(1Η，m)，7·40(2Η，d)，7·84(2Η，d)。 LRMS ·· m/z電灑529 [Μ+Η+]，527 [Μ-Η-] 實例74 : 4-{[2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基胺· 基]-2-甲基-丙基卜苯基)-乙醯胺基]-曱基}-苯甲酸曱基酯 179 200536521
從製備103之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 標題化合物及分離，如為一白色固體。
iHNMRGOO MHz，CD3OD) δ 1.08(3H，s)，1·10(3Η， 5 s)，2·85(4Η，m)，3·60(2Η，s)，3·92(3Η，s)，4·47(2Η，s)， 4·61(1Η，m)，6·22(1Η，m)，6·38(2Η，s)，7·09(1Η，d)， 7·20(2Η，m)，7·28(1Η，m)，7·37(2Η，d)，7·95(2Η，d)。 LRMS : m/z電灑508 [Μ+Η+]，506 [Μ-Η_]。 實例 75 : N-(l-苄基-哌啶-4-基）-2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯 10 基)-2-羥基-乙基胺基]-2-甲基-丙基卜苯基)-乙醯胺
OH
從製備104之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 標題化合物及分離，如為一白色固體。 巾丽11(400 MHz，CD3OD) δ 1.12(3H，s)，1·13(3Η， 15 s)，1·55(2Η，m)，1·87(2Η，m)，2.15(2Η，m)，2·80(6Η， m)，3·50(2Η，s)，3·55(2Η，s)，3·68(1Η，m)，4·61(1Η， m)，6·22(1Η，m)，6·37(2Η，s)，7·08(1Η，d)，7·18(2Η， 180 200536521 m)，7.26(2H，m)，7·35(2Η，s)，7·36(2Η，s)。 LRMS : m/z電灑533 [M+H+]，531 [Μ-ΗΓ]。 實例76 : 3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基胺基]-丙 基}-N-[2-苯乙基]•苯甲酿胺
從製備105之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 標題化合物及分離，如為一白色海綿狀物質。 NMR(400 MHz，CD3OD) δ 1·06(3Η，d)，2·62(1Η， m)，2·75(1Η，m)，2·80(2Η，m)，2·94(3Η，m)，3·58(2Η， 10 t)，4·56(1Η，m)，6·16(1Η，m)，6·27(2Η，s)，7.18(1Η， m)，7·26(6Η，m)，7·57(1Η，s)，7·59(1Η，m)。 LRMS : m/z APCI 435 [M+H+]，433 [Μ-ΗΓ]。
實例77 : 3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基胺基]-丙 基}-N-[2-(5-氟-2-甲基-苯基)-乙基]-苯甲酸胺
從製備106之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 標題化合物及分離，如為一白色海綿狀物質。 181 200536521 ]ΗΝΜΙΙ(400 MHz，CD3〇D) δ 1.06(3H，d)，2·33(3Η，s)， 2·62(1Η，m)，2·76(1Η，m)，2·80(2Η，m)，2·94(3Η，m)，3·58(2Η， t)，4·55(1Η，m)，6· 17(1H，m)，6·26(2Η，s)，6.82(1H，m)，6·93(1Η， m)，7·12(1Η，m)，7·35(2Η，m)，7·57(1Η，s)，7·61(1Η，m)。 5 LRMS : m/z APCI 467 [M+H+]，465 [M-H_]。 實例78 : 3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基胺基]-丙 基}-N-[2-(2-二氣曱基-苯基)-乙基]本曱酸胺
從製備107之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 10 標題化合物及分離，如為一白色海綿狀物質。 iHNMRGOO MHz，CD3OD) δ 1.06(3H，d)，2·62(1Η， m)，2·75(1Η，m)，2·82(2Η，m)，2·98(1Η，m)，3.12(2Η，
t)，3·62(2Η，t)，4·56(1Η，m)，6·17(1Η，m)，6·26(2Η，s)，
7.35(3Η，m)，7·50(2Η，m)，7·61(3Η，m)。 15 LRMS : m/z APCI 503 [Μ+Η+]，501 [Μ-Η-]。 實例79 : 3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基胺基]-丙 基}-N-(2-秦-1-基-乙基)-苯曱驗胺 OH 〇
182 200536521 從製備108之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 標題化合物及分離，如為一白色海綿狀物質。 bNMRGOO MHz，CD3OD) δ 1.05(3H，d)，2·60(1Η， m)，2·75(3Η，m)，2·96(1Η，m)，3·40(2Η，t)，3·70(2Η， 5 t)，4·57(1Η，m)，6·17(1Η，m)，6·28(2Η，s)，7.35(5Η， m)，7·48(3Η，m)，7·59(1Η，m)，7·75(1Η，m)，7·84(1Η， m)，8·23(1Η，m)。
LRMS : m/z APCI 485 [Μ+Η+]，483 [Μ-ΗΓ]。 貫例80 · 3-{2-[2-(3，5 -二 >里基-本基）·2-控基-乙基胺基]-丙 10 基卜Ν-[2-(2,4,5-三曱基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺 CH.
從製備109之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 標題化合物及分離，如為一白色海綿狀物質。 bNMRGOO MHz，CD3OD) δ 1·05(3Η，d)，2·17(3Η， 15 s)，2·17(6Η，s)，2·27(3Η，s)，2.62(1Η，m)，2·75(1Η， m)，2·81(4Η，m)，2·98(1Η，m)，3.50(2Η，t)，4·55(1Η， m)，6·17(1Η，m)，6·26(2Η，s)，6·88(1Η，s)，6.91(1Η， s)，7·35(2Η，m)，7.38(1Η，s)，7·40(1Η，m) 〇 LRMS : m/z APCI 477 [Μ+Η+]，475 [Μ-Η-]。 183 200536521 貫例81 · 3-{2-[2-(3,5-二技基-本基）-2 -姓基-乙基胺基]-丙 基}-N-[2-(2,3-二甲基-苯基)-乙基]-本曱酸胺
從製備110之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 5 標題化合物及分離，如為一白色海綿狀物質。 NMR(400 MHz，CD3OD) δ 1 ·05(3Η，d)，2.26(3H， s)，2·26(3Η，s)，2·62(1Η，m)，2·75(1Η，m)，2·81(2Η， m)，2·95(3Η，m)，3·54(2Η，t)，4·56(1Η，m)，6·17(1Η， m)，6·26(2Η，s)，6·98(3Η，m)，7·35(2Η，m)，7·38(1Η， 10 s)，7·41(1Η，m)。 LRMS : m/z APCI 463 [M+H+]，461 [Μ-ΗΓ]。
實例82 : 3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-丙 基} -N- [2-(2-經基-3 -氣-本基)-乙基]-本甲酸胺
15 從製備111之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 標題化合物及分離，如為一白色海綿狀物質。 ]ΗΝΜΙΙ(400 MHz，CD3OD) δ 1.06(3H，d)，2·62(1Η， m)，2·75(1Η，m)，2.81(2H，m)，2·95(3Η，m)，3.60(2H， 184 200536521 t)，4.56(1H，m)，6·17(1Η，m)，6·26(2Η，s)，6·74(1Η， m)，7·06(1Η，m)，7·17(1Η，m)，7·35(2Η，m)，7·57(1Η， s)，7·60(1Η，m)。 LRMS : m/z APCI 485 [M+H+]，483 [M-H-]。 5 貫例83 · 3-{2-[2-(3，5-二經基-苯基）-2-姓基-乙基胺基]-丙 基}-N-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-苯曱酿胺
OH OH 從製備112之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 標題化合物及分離，如為一白色海綿狀物質。 10 bNMRGOO MHz，CD3OD) δ 1·05(3Η，d)，2·62(1Η， m)，2·75(1Η，m)，2·81(2Η，m)，2·95(3Η，m)，3·58(2Η， t)，4·56(1Η，m)，6·17(1Η，m)，6·26(2Η，s)，7·30(6Η，
m)，7.58(2Η，m)。 LRMS : m/z APCI 469 [Μ+Η+]，467 [Μ-Η_]。 15 貫例84 · 3-{2-[2-(3，5-二經基-本基）-2-控基-乙基胺基]-丙 基} -N-[2-(2-¾基-5 -氣-苯基)-乙基]-苯曱驢胺
185 200536521 從製備113之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 標題化合物及分離，如為一白色海綿狀物質。 ]H NMR(400 MHz，CD3OD) δ 1.06(3H，d)，2.63(1H， m)，2·77(1Η，m)，2·86(4Η，m)，3·00(1Η，m)，3·58(2Η， 5 t)，4.57(1H，m)，6·17(1Η，m)，6·26(2Η，s)，6·78(1Η， m)，7·00(1Η，m)，7.09(1H，m)，7·30(2Η，m)，7·57(1Η， s)，7·59(1Η，m)。
LRMS : m/z APCI 485 [M+H+]，483 [Μ-ΗΓ]。 貫例85 · 3-{2 -[2-(3，5 -二姓基-苯基）-2-經基-乙基胺基]-丙 10 基}-N-[2-(2 -氣-4-氣-苯基)-乙基]-苯甲酷胺
從製備114之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 標題化合物及分離，如為一白色海綿狀物質。 hNMRGOO MHz，CD3〇D) δ 1.05(3H，d)，2·62(1Η， 15 m)，2·75(1Η，m)，2·83(2Η，m)，3·00(1Η，m)，3·05(2Η， t)，3·62(2Η，t)，4·56(1Η，m)，6·17(1Η，m)，6·26(2Η，s)， 6·99(1Η，m)，7·19(1Η，m)，7·35(3Η，m)，7·60(2Η，m)。 LRMS : m/z APCI 487 [Μ+Η+]，485 [Μ-ΗΓ]。 實例86 : 2-(3·{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-羥基·乙基胺基]_2-20 甲基-丙基}-苯基)-Ν-(2-曱基-苄基)-乙醯胺 186 200536521
從製備115之化合物，使用描述在實例34的方法來製備 標題化合物及分離，如為一白色海綿狀物質。
4 NMR(400 MHz，CD3OD) δ 1 ·04(3Η，s)，1 ·05(3Η， 5 s)，2.22(3Η，s)，2·73(3Η，m)，2·83(1Η，m)，3·56(2Η， s)，4·37(2Η，s)，4·55(1Η，m)，6·18(1Η，m)，6·36(2Η， s)，7.04(1Η，d)，7·10(6Η，m)，7·21(1Η，t)。 LRMS : m/z電灑465 [Μ+Η+]，462 [Μ-ΗΓ]。 實例87 : 2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基胺基]-2-10 曱基-丙基卜苯基)-N-(3-甲基-苄基)-乙醯胺
從製備116之化合物，使用描述在實例34的方法來製備 標題化合物及分離，如為一白色海綿狀物質。 4 NMR(400 MHz，CD3OD) δ 1 ·04(3Η，s)，1 ·05(3Η， 15 s)，2·23(3Η，s)，2·73(3Η，m)，2·83(1Η，m)，3.56(2Η， s)，4·31(2Η，s)，4.55(1Η，m)，6·18(1Η，m)，6·36(2Η， s)，7·04(4Η，m)，7·15(3Η，m)，7·21(1Η，t)。 LRMS : m/z電灑465 [Μ+Η+]，462 [M-tT]。 187 200536521 實例88 : 2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基胺基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-(4-曱基-苄基)-乙醯胺
從製備1Π之化合物，使用描述在實例34的方法來製備 5 標題化合物及分離，如為一白色海綿狀物質。
bNMRGOO MHz，CD3OD) δ 1.04(3H，s)，1·05(3Η， s)，2.27(3Η，s)，2.73(3Η，m)，2·83(1Η，m)，3·56(2Η， s)，4·28(2Η，s)，4·55(1Η，m)，6·18(1Η，m)，6·36(2Η， s)，7·04(1Η，d)，7·10(5Η，m)，7.17(1Η，d)，7·22(1Η， 10 m) ο LRMS : m/z電灑465 [Μ+Η+]，462 [Μ-Η_]。
實例89 : 2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基胺基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-(2-曱氧基-卞基)-乙驢胺
15 從製備118之化合物，使用描述在實例34的方法來製備 標題化合物及分離，如為一白色海綿狀物質。 NMR(400 MHz，CD3OD) δ 1 ·04(3Η，s)，1 ·05(3Η， s)，2·68(2Η，t)，2·77(1Η，m)，2·83(1Η，m)，3·56(2Η， 188 200536521 s)，3·79(3Η，s)，4·37(2Η，s)，4·55(1Η，m)，6·18(1Η， m)，6·37(2Η，s)，6·82(1Η，m)，6·92(1Η，d)，7·03(1Η， d)，7·12(3Η，m)，7·22(2Η，m)。 LRMS : m/z電灑480 [M+H+]，478 [M-H-]。 5 實例90 ·· 2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基胺基]-2-甲基-丙基}•苯基)-N-(4-甲氧基-卞基)-乙酸胺
OH
從製備119之化合物，使用描述在實例34的方法來製備 標題化合物及分離，如為一白色海綿狀物質。 10 iHNMRGOO MHz，CD3OD) δ 1.04(3H，s)，1·05(3Η，
s)，2·68(3Η，m)，2·83(1Η，m)，3·56(2Η，s)，3·77(3Η， s)，4·27(2Η，s)，4·55(1Η，m)，6·18(1Η，m)，6·36(2Η， s)，6·92(2Η，d)，7·04(2Η，d)，7·17(4Η，m)，7·21(1Η， m) ο 15 LRMS : m/z電灑481 [Μ+Η+]，478 [Μ-ΗΓ]。 實例91 : 2-(3-{2-|；2-(3,5-二羥基-苯基>2-羥基-乙基胺基]-2-曱基-丙基}-苯基)-N-(2,3-二曱基-苄基)-乙醯胺
189 200536521 從製備120之化合物，使用描述在實例34的方法來製備 標題化合物及分離，如為一白色海綿狀物質。 NMR(400 MHz，CD3〇D) δ 1.04(3H，s)，1·05(3Η， s)，2·15(3Η，s)，2.24(3Η，s)，2·68(3Η，m)，2·83(1Η， 5 m)，3.53(2Η，s)，4.37(2Η，s)，4·55(1Η，m)，6·18(1Η， m)，6·36(2Η，s)，7·02(1Η，d)，7·08(3Η，m)，7·11(1Η， m)，7·17(1Η，d)，7·21(1Η，m)。
LRMS : m/z電灑478 [Μ+Η+]，476 [Μ-Η-]。 貫例92 · 2-(3-{2-[2-(3,5-二姓基-苯基)-2-經基-乙基胺基] 10 甲基-丙基卜苯基)-N-(3,4-二甲基-苄基)-乙醯胺
從製備121之化合物，使用描述在實例34的方法來製備 標題化合物及分離，如為一白色海綿狀物質。 4 NMR(400 MHz，CD3OD) δ 1 ·04(3Η，s)，1 ·05(3Η， 15 s)，2·19(3Η，s)，2·19(3Η，s)，2·68(3Η，m)，2·83(1Η， m)，3·54(2Η，s)，4·27(2Η，s)，4·55(1Η，m)，6·18(1Η， m)，6·36(2Η，s)，6.96(1Η，d)，6·97(1Η，s)，7·06(2Η， m)，7·11(1Η，m)，7·18(1Η，m)，7·21(1Η，m)。 LRMS : m/z電灑477 [Μ+Η+]，475 [Μ-Η·]。 20 實例93 : 2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基胺基]-2-曱基丙基}-苯基氣-6-曱基-卡基)-乙酿胺 190 200536521
從製備122之化合物，使用描述在實例34的方法來製備 標題化合物及分離，如為一白色海綿狀物質。 b NMR(400 MHz，CD3〇D) δ 1 ·04(3Η，s)，1 ·05(3Η， 5 s)，2·37(3Η，s)，2·68(3Η，m)，2·83(1Η，m)，3·47(2Η，
s)，4·53(2Η，s)，4·55(1Η，m)，6·18(1Η，m)，6·36(2Η， s)，7·04(1Η，d)，7·09(1Η，m)，7·18(4Η，m)，7·21(1Η， m)。 LRMS : m/z電灑497 [Μ+Η+]。10 貫例94 · 2-(3-{2-[2-(3，5-二控基-苯基)-2-¾基-乙基胺基]-2_ 甲基-丙基}-苯基)-N-(3-氣-4-甲基-卞基)-乙酿胺 ch3 Cl OH 從製備123之化合物，使用描述在實例34的方法來製備 標題化合物及分離，如為一白色海綿狀物質。
15 bNMRGOO MHz，CD3OD) δ 1.04(3H，s)，1·05(3Η， s)，2.31(3Η，s)，2·68(3Η，m)，2·83(1Η，m)，3·56(2Η， s)，4.28(2Η，s)，4·53(1Η，m)，6·18(1Η，m)，6·36(2Η， s)，7·04(1Η，d)，7·11(1Η，s)，7·18(1Η，m)，7.21(4Η， 191 200536521 m) 0 LRMS : m/z電灑497 [M+H+]。 實例95: 2-(3-{2-[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基胺基]-2-曱基丙 基}苯基)-Ν·[2_(6_曱氧基萘基）乙基]乙醯胺
從製備124之化合物，使用描述在實例34的方法來製備 標題化合物及分離，如為一白色海綿狀物質。 hNMRGOO MHz，CD3OD) δ 1.07(3H，s)，1·07(3Η， s)，2·63(2Η，m)，2·81(2Η，m)，3·44(2Η，s)，3·51(2Η， 10 m)，3·64(2Η，s)，3·87(3Η，s)，4·58(1Η，m)，6·18(1Η， m)，6·36(2Η，s)，7.04(6Η，m)，7.24(1Η，d)，7·47(1Η， s)，7.63(2Η，m)。 LRMS : m/z電灑 543 [Μ+Η+]。 實例96 : N-(2-氣苄基)-3-(3-{2-[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基 15 胺基]丙基}苯基）丙醯胺
根據使用於實例12的程序，使用製備142來製備。 NMR(400 MHz，CD3OD) 1.04(3H，d)，2.50-2.72 192 200536521 (3H，m)，2.65-2.75(2H，m)，2·76-2·85(1Η，ιτ〇, 2·86-2·95(3Η， m)，4·40(2Η，s)，4·53(1Η，m)，6·16(1Η，m)，6·26(2Η， s)，6·94-7·08(4Η，m)，7·13-7·24(3Η，m)，7·35(1Η，m); LRMS APCI m/z 483 [M+H]+ 5 實例 97 : N-(2,6-二氯苄基)-3-(3-{2-[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥 乙基胺基]丙基}苯基）丙醯胺
OH O CI
根據使用於實例12的程序，使用製備143來製備。 bNMRGOO MHz，CD3OD) δ 1·04(3Η，d)，2.42-2.58 10 (3Η，m)，2·62-2·75(2Η，m)，2.76-2·95(4Η，m)，4·53(1Η，
m)，4·62(2Η，s)，6·16(1Η，m)，6·25(2Η，s)，6·92(1Η， m)，6·96(1Η，s)，7·01(1Η，m)，7.13(1Η，t)，7·26(1Η，t)， 7·38(2Η，m); LRMS APCI m/z 517 [M+H]+ 15 實例98 : l-(3,4-二氫-1H-異喳啉-2-基)-3-(3-{2-[2-(3,5-二羥 苯基)-2-羥乙基胺基]丙基}苯基）丙-1-酮
0H 根據使用於實例12的程序，使用製備144來製備。 193 200536521 hNMRGOO MHz，CD3OD) δ 1.03(3H，d)，2.65-2.95 (11H，m)，3·62-3·75(2Η，m)，4.46-4·68(3Η，m)，6·16(1Η， m)，6·24(2Η，s)，6·84-7·19(8Η，m) ; LRMS APCI m/z 475 [M+H]+ 實例99 : N-(2-氯-4-氟苄基)-2-(3-{2-[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥 乙基胺基]丙基}苯基）乙醯胺
F
從製備145之化合物，使用描述在實例34的方法來製備 標題化合物。 10 NMR(400 MHz，CD3OD) δ 1·00(3Η，d)，2.60-2.65 (1Η，m)，2·64-2·68(2Η，m)，2·83-2·93(1Η，m)，3·48(2Η， s)，4·86(2Η，s)，4.47-4.50(1Η，m)，6·11(1Η，s)，6·21(2Η，
m)，6.99-7·83(7Η，m)。 LRMS : m/z APCI 687 [M+H+]。 15 實例 100 : N-(4-溴苄基)-2-(3-{2-[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基 胺基]-2-曱基丙基}苯基）乙醯胺
從製備146之化合物，使用描述在實例34的方法來製備 194 200536521 標題化合物。 】HNMR(400 MHz，CD3OD) δ 1.07(d，6H)，2.63-2.78 (m，3H)，2.84(t，1H)，3.57(s，2H)，4.3 l(s，2H)，4.53-4.57(m， 1H)，6.18(s，1H)，6.37(s，2H)，7.05(d，1H)，7.16(t，4H)， 5 7.22(t，1H)，7.42(d，2H) ; LRMS APCI m/z 529 [M+H]+。 實例101 : 2-(3-{2-[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基胺基]-2-甲基 丙基}苯基)-N-(3,4-二甲基苯基）乙醯胺
OH
從製備147之化合物，使用描述在實例34的方法來製備 10 標題化合物。
4 NMR(400 MHz，CD3OD) δ 1.05(d，6H)，2.22(d， 6H)，2.66-2.78(m，3H)，2.83(t，1H)，3.62(s，2H)， 4.56-4.59(m，1H)，6.18(s，1H)，6.32(s，2H)，7.04(t，2H)， 7.18-7.24(m，4H)，7.31(s，1H) ; LRMS APCI m/z 463 15 [M+H]+。 實例102 ·· 2-(3-{2-[2-(3,5-二羥笨基)-2-羥乙基胺基]丙基}苯 基)-N-(2,3-二曱基节基）乙醯胺
195 200536521 從製備148之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 標題化合物。 】H NMR(400 MHz，CD3〇D) δ 〇.99(3H，s)，2.20(3H， s) ’ 2.48( 1Η’ dd) ’ 2·61-2·67(2Η，m)，2.72( 1Η，dd)，2.80(1Η， 5 dt)，3·45(2Η，s)，4·31(2Η，s)，4.44(1h，dd)，6 〇9(1H，
t) ，6·19(1Η，s)，6.20(1H，s)，6·92-7·17(7Η，m) ·，LRMS APCI m/z 462 [M+H]+。
實例103 : 2-(3-{2-[2-(3,5-二羥笨基羥乙基胺基]丙基}苯 基)-N-(4-氟苄基）乙醯胺
從製備149之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 標題化合物。
】H NMR(400 MHz，CD3〇D) δ 0·99(3Η，d)，2·49(1Η , dd)，2·60-2·66(2Η，m)，2·74(1Η，dd)，2·82-2·89(1Η，m)， 15 3.46(2Η，s)，4·27(2Η，s)，4.46(1Η，dd)，6·12(1Η，t)， 6·21(1Η，s)，6·22(1Η，s)，6·91-6·98(3Η，m)，7.02-7.07(2Η， m)，7·03-7·21(3Η，m) ; LRMS APCI m/z 451 [Μ+Η]+ 〇 貫例l〇4 : 2-(3-{2-[2_(3,5-二經苯基)_2_經乙基胺基]丙基}笨 基)-1-(4-吡啶-2-基°瓜畊-1-基）乙酮 196 200536521 dd)，6·02(1Η，t)，6·13(1Η，s)，6·13(1Η，s)，6.83-6·90(2Η， m)，6·98-7·07(4Η，m)，7 08_7 13(2H，m) ; LRMS Apci m/z 463 [M+H]+ 〇 式（1)之化合物作為強效性|32同效劑因此調節平滑肌鬆 5弛的能力可藉由在天竺鼠氣管條的電場刺激收縮上，測量 β2腎上腺素激導性受體刺激的效應來測量。 天竺鼠氣管 利用C〇2窒息來殺死雄性的唐金哈特利 (Dunkin-Hartley)天竺鼠（475-525克），並從大腿動脈驅血及 10分離氣管。從每隻動物獲得四個製備品，立即開始喉下解 剖並取出2.5公分長的氣管。藉由相對於氣管肌肌肉來切割 軟骨來打開該氣管塊，然後橫切3-4個軟骨環寬。使用棉線 繫過該上下軟骨帶，將所產生的長條製備品懸浮在5毫升的 為官槽中。在包含3 μΜ的吲哚美辛（西格瑪Π378)、10 μΜ 15的胍乙°疋（西格瑪G8520)及10 μΜ的胺酸心安（Atenolol)(西 格瑪A7655)之經改質的克列伯氏侖爵（Krebs Ringer)緩衝液 (西格瑪（Sigma)K0507)中，於施加1克的起始張力前，在37 °C下加熱並供應95% 〇2/5% C02的氣體20分鐘，以平衡該長 條（未繃緊）。在它們以15分鐘的間隔再繃緊（至1克）兩次期 20間，讓該製備品進一步平衡30-45分鐘。經由與資料收集系 統連結的標準等比例轉換器（iS01Tietric transducers)(輝瑞 (Pfizer)定製設計）來記錄及監視張力改變。在保持張力平衡 後’使用下列參數讓該組織接受電場刺激(EFS):每2分鐘 傳導10秒，脈衝寬度0.1微秒，10赫茲及連續遍及實驗長度 198 200536521
從製備150之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 標題化合物。
hNMRGOO MHz，CD3OD) δ 1·05(3Η，d)，2·59(1Η， 5 dd)，2·78-2·93(3Η，m)，3·08-3·15(1Η，m)，3·31(2Η，t)， 3·41(2Η，t)，3.59(2Η，t)，3·66(2Η，t)，3·77(2Η，s)，4·55(1Η， dd)，6·13(1Η，t)，6.25(1Η，s)，6·26(1Η，s)，6·62-6·65(1Η， m)，6·73(1Η，d)，7·02-7·11(3Η，m)，7·20(1Η，t)，7·48(1Η， dt)，8·01(1Η，bd) ; LRMS APCI m/z 491 [Μ+Η]+。 10 實例105 : 2-(3-{2-[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基胺基]-2-甲基 丙基}苯基)-N-(2-苯基丙基）乙酿胺
OH
從製備151之化合物，使用描述在實例12的方法來製備 標題化合物。 15 hNMROOO MHz，CD3〇D) δ 0.92(3H，d)，1·06(3Η， d)，2·40(1Η，dd)，2·53-2·59(2Η，m)，2·66(1Η，dd)， 2.74-2·83(2Η，m)，3.14-3.24(2H，m)，3·27(2Η，s)，4·38(1Η， 197 200536521 僅僅最大電壓(25伏特）。在氣管中的後神經節膽鹼激素性神 經之EFS會造成平滑肌單相收縮，並記錄牽搦高度。遍及該 實驗，藉由蠕動泵系統（幫浦流速7·5毫升/分鐘)讓器官槽持 續佈滿上述描述的克列伯氏侖爵缓衝液，除了當加入根據 5本發明之Ρ2同效劑時；然後，當累積注入該槽時停止該泵， 及在到達最大反應後於清洗出時期再次啟動。 煞力及功敢之評估的眚驗方法 在保持EFS平衡後，停止蠕動泵，以單一劑量3〇〇 ηΜ 的異丙[去曱]腎上腺素（西格瑪15627)“灌注，，該些製備品，以 10就抑制能收縮的EFS反應來建立一最大反應。然後，洗掉異 丙[去曱]腎上腺素超過4〇分鐘。在恢復灌注及洗出後，使用 半對數增加量的濃度，漸增、大量加入至該槽，以在全部 組織上進行對異丙[去曱]腎上腺素的標準曲線（異丙[去甲] 腎上腺素曲線丨）。所使用的濃度範圍為le·9至le/3e-6M。在異 丙[去甲]月上腺素曲線的最後處，在開始異丙[去甲]腎上腺 素（作為内部對照）或根據本發明之02同效劑的第二次曲線 W ’再次清洗該些製備品40分鐘。以EFS反應的抑制百分比 來表示β2同效劑反應。藉由將該抑制表示為在曲線丨中由異 丙[去曱]腎上腺素所誘發的最大抑制之百分比來標準化％ 2〇同效劑之資料。根據本發明之β2同效劑的EC%值指為在產 生瑕大效應一半時所需之化合物濃度。然後，根據本發明 之β2同效劑的資料可由（EC5〇p2同效劑)/(Ε(：5〇異丙[去甲]腎 上腺素）的比率定義而表示為相對於異丙[去曱]腎上腺素的 效力。 199 200536521 里J3-2調範能性活性之証實 使用上述方法來証實試驗化合物的β2同效劑活性；但 疋’在建構根據本發明的β2同效劑之曲線前，以3〇〇ηΜ的ια 118551(選擇性的β2拮抗劑，其可在該試驗化合物劑量反應 5曲線的向右偏移中造成經ρ-2調節的效應之情況）預先培養 (最少45分鐘)該些製備品。 根據另一個替代實例，亦可藉由測量對恥受體產生最 大效應一半（EC%)所需之根據本發明的化合物濃度來測量 式⑴之化合物的β2受體之同效劑效力。 10 化合物之絮借 在4%DMSO中，將化合物的1〇 mM/l〇〇% DMSO(二甲 基亞礙)貯存稀釋至所需要的頂端劑量。使用此頂端劑量來 建構10點半對數稀釋曲線，全部皆在4%的DMSO中。在每 個實驗中及對在每片板上的對照井使用異丙[去曱]腎上腺 15素（西格瑪，1-5627)作為標準。資料表示為異丙[去甲]腎上 腺素反應％。 細胞培養 在達爾貝扣斯(Dulbeccos)MEM/NUT MIX F12(吉普扣 (Gibco)，21331-020)中，生長重組表現人類β2腎上腺素激 20 導性受體的CHO(中國倉鼠卵巢）細胞(從寇畢卡(Kobilka)等 人，PNAS 84 : 46-50，1987 ;及布維爾（Bouvier)等人，Mol Pharmacol 33 : 133-1391988 CHOhp2)，以 10%的胚胎牛血 清（西格瑪，F4135，批號90K8404 Exp 09/04)、2mM的麩醯 胺酸（西格瑪，G7513)、500微克/毫升的遺傳黴素 200 200536521 (geneticin)(西格瑪，G7〇34)A1〇微克/毫升的嘌呤黴素（西格 瑪，P8833)補充。播種細胞以提供用來試驗之約9〇%的群集。 試驗方法 將25 Μ升/井的每種化合物劑量傳至camp_迅速板 5 (FlasHplate)®(NEN，SMP004b)，以 1%的DMSO作為基礎對
照及ΙΟΟηΜ的異丙[去甲]腎上腺素作為最大對照。加入25 微升/井的PBS，以1 : 2稀釋。胰蛋白酶化(0.25%的西格瑪， T4049)細胞，以PBS(吉普扣，14040_174)清洗及再懸浮於刺 激緩衝液（NEN，SMP004b)中，以提供Ιχίο6細胞/毫升 10 CHOhB2。以50微升/井的化合物來培養細胞1小時。然後， 藉由加入100微升/井包含〇·18 uCi/毫升的】25I-cAMP(NEN， NEX-130)之偵測緩衝液(NEN，SMP004b)來溶解細胞，及 在室溫下培養板子另外2小時。使用脫普康（T〇pC〇unt) NXT(博克（Packard))來定量黏結至迅速板⑧的ΐ25μ(：ΑΜρ 15量，正常計數效率1分鐘。劑量反應資料表示為異丙[去甲] 腎上腺素活性％，及使用四參數S形擬合來擬合。 因此，已發現闡明在上述實例1至105之根據本發明的 式⑴之化合物顯示出低於30ηΜ的β2 cAMP EC5〇。 ί：圖式簡單說明3 2〇 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 201
Claims (1)
- 200536521 十、申請專利範圍： 1. 一種通式（1)之化合物：其中（CHA-CPCOQ1基團位在間位或對位置； -R1及R2各自獨立地選自於Η及CrC4烷基；-η為0、1或2 ;及 -Q1為一選自於下列的基團：-nr8-q2-a 或 *-nr8-q3,其中 10 15 -p為1或2及q為1或2 ; -Q2為單鍵或選擇性以OH取代的Q-Q伸烷基； -R8為Η或CrC4烷基；及 -Q3為選擇性以NR9R1G、OR9或苯氧基取代WCrC6 烧基； -A選自於下列： 202 200536521 〇 C3_C ! 〇環燒基，該環炫基可選擇性由一或多個碳 原子橋接，及可選擇性由一個經基取代； ◦ 5至6貝雜環基團（選擇性為方香族），其包括一或 二個選自於〇、Ν或S的雜原子，其可選擇性由 一或二個選自於CrC4烷基、节基及環丙基甲基 的取代基取代；或 ◦一下列基團10、σ奎琳基 或異喳啉基； R3、R4、R5、R6及R7為相同或不同，且選自於Η、 CrC4烷基、OR9、SR9、SOR9、S〇2R9、鹵基、CN、CF3、 OCF3、S02NR9R10、CO〇R9、CONR9R10、NR9R10、 NHCOR1G及選擇性以OH取代的苯基；15 -R9及R1G為相同或不同，且選自於1_1或(：：1<4烷基； -R11可選自於Η或OH ;及 -R12及R13為相同或不同，且選自於Η、選擇性以〇R9 取代的 CrC4烷基、OR9、C(=0)NH2、CH))CH3、 N(CH3)C(=0)CH3、C(K))0R9、選擇性以南素取代的苯 基、選擇性以CN取代的吡啶基、選擇性以CrC4烷基取 代的噚二唑基；及 代表羰基的接附位置； 203 20 200536521 或，若適當的話，其醫藥上可接受的鹽及/或其異 構物、互變體、溶劑化物或同位素變種物。 2.如申請專利範圍第1項的通式（1)之化合物，其中該 (CHA-CPCOQ1基團位在間位或對位； 5 -R1及R2各自獨立地選自於H&CrC4烷基； -η為 0、1 或2 ; -Q1為一選自於下列的基團：10 及一 *-NR8-Q2-A基團，其中ρ為1或2、（^2為(^-(：4伸 烷基、R8為11或(^-<：4烷基及A為吡啶基、C3-C1G環烷基(該 環烷基可選擇性由1、2、3或4個碳原子橋接）、四氫哌 喃基、。底σ定基、四氫嗔σ辰喃基；或一下列基團：-R3、R4、R5、R6及R7可相同或不同，及可選自於Η、 15 CrC4烷基、OR9、SR9、SOR9、S02R9、鹵基、CN、CF3、 ocf3、so2nr9r10、COOR9、CONR9R10、NR9R10、 NHCOR1G及選擇性以OH取代的苯基； -R9及R1G為相同或不同，且選自於H或CrC4烷基及* 204 200536521 代表羰基的接附位置； 或，若適當的話，其醫藥上可接受的鹽及/或其異 構物、互變體、溶劑化物或同位素變種物。 3·如申明專利範圍第1項之化合物，其中qi為*_nh_q2_a 基團，其中A為環己基或金剛烷基。 4·如申請專利範圍第丨項之化合物，其中a為選擇性以〇R9 取代的萘基。5·如申咕專利範圍第1項之化合物，其中Q1為*_nh_Q2-A 基團，其中A為一下列基團··其中R ' R4、R5、R6及R7為相同或不同，及可選自 於η、CrC4烧基、OR9、SR9、鹵基、CN、CF3、〇CF3、 修 SO2NR R、COOR9、CONR9R10、NR9R10、NHCOR10及選擇性以OH取代的苯基，其限制為r3至r7有至少2個 15 為Η ; 其中R及R〇為相同或不同，及可選自於幵或(2广(^4 烷基。 6·如申请專利範圍第1項之化合物，其中q2為_ch2_、 •(CH2)2-、_(Ch2)3-、_CH(CH3)_、-CH2CH(CH3)_ 或 20 C(CH3)2-。 7·如申請專利範圍第1項之化合物，其中Q]為 205 200536521R3其中R3、R4、R5及R6為Η。 8·如申請專利範圍第1至7項中任一項的化合物，其中R1 為Η或CH3及R2為CH3。 % 5 9·如申請專利範圍第1至7項中任一項的化合物，其中η為〇 或1。 10·如申請專利範圍第1至7項中任一項的化合物，其為(R，R) 立體異構物。 ~ 11.如申請專利範圍第1至7項中任一項的化合物，其中該 10 (CJ^n-CpC^Q1基團位在間位。 12. 如申請專利範圍第1至7項中任一項的化合物，其中 為Η或CH3，以及R2為CH3，η為〇或1，以及 _ 基團位在間位。 13. 如申請專利範圍第1項之化合物，其可選自於由下列所 15 組成之群： N-苄基-2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基）-2-羥乙基]胺 基}-2-曱基丙基）苯基]乙酿胺； N-環丙基-2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基]胺 基}-2-甲基丙基）苯基]乙醯胺； 20 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基]胺基}_2-甲基 丙基）苯基]-N-[(lR，2S)_2-(羥甲基)環己基]乙醯胺； 206 200536521 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基]胺基}-2-曱基 丙基）苯基]-N-(3-嗎福啉-4-基丙基）乙醯胺； 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基]胺基}-2-甲基 丙基）苯基]-Ν-(σ比咬基曱基）乙酸胺； 5 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基]胺基}-2-甲基 丙基）苯基]-N-(2-嗎福°林-4-基乙基）乙酸胺； 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基]胺基}-2-甲基 φ 丙基）苯基]-Ν-異丙基乙醯胺； Ν-(4-氯节基)-2-[3-(2_{[2-(3,5-二經苯基)-2-經乙基] 10 胺基}-2-曱基丙基）苯基]乙醯胺； 、 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基]胺基}-2-曱基 ~ 丙基）苯基]-Ν-[2-(二曱基胺基）乙基]乙醯胺； Ν-[2-(二乙基胺基）乙基]-2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯 基)-2-羥乙基]胺基}-2-甲基丙基）苯基]乙醯胺； 15 2-[3-(2-{[2-(3,5-二經苯基)-2-經乙基]胺基}-2-甲基 丙基）笨基]-N-[3-(二曱基胺基）丙基]乙酿胺； 2-[3-(2-U2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基]胺基}-2-甲基 丙基）苯基]-Ν-戊基乙醯胺； 2_[3-(2-{[2_(3,5-二經苯基)-2-經乙基]胺基}-2-甲基 20 丙基）苯基]-N-(2-吡咯啶-1-基乙基）乙醯胺； N-(2,4-二氣节基)-2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥 乙基]胺基卜2-曱基丙基）苯基]乙醯胺； N-(3,4-二氣节基)-2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥 乙基]胺基}-2-曱基丙基）苯基]乙酿胺； 207 200536521 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基]胺基}-2-曱基 丙基）苯基]-N-(4-曱氧基苄基）乙醯胺； 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基]胺基}-2-曱基 丙基）苯基]-N-(2-羥乙基）乙醯胺； 5 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基]胺基}-2-甲基 丙基）苯基]-N-丙基乙醯胺；2-[3·(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基]胺基}-2-甲基 丙基）苯基]-N-(3-甲氧基丙基）乙醯胺； N-環丁基-2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基]胺 10 基}-2-甲基丙基）苯基]乙醯胺； 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基]胺基}-2-甲基 丙基）苯基]-N-[(1R)-1-(1-萘基）乙基]乙醯胺； N-2,3-二氫-1H-茚-1-基-2-[3-(2-{[2-(3,5·二羥苯 基)-2-羥乙基]胺基}-2-甲基丙基）苯基]乙醯胺； 15 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基]胺基}-2-甲基丙基）苯基]-N-[2-(l-曱基吡咯啶-2-基）乙基]乙醯胺 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基]胺基}-2-甲基 丙基）苯基]-Ν-(4-氟苄基）乙醯胺； 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基]胺基}-2-曱基 20 丙基）苯基]-N-(4-苯基丁基）乙醯胺； 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基]胺基}-2-曱基 丙基）苯基]-N-(3-曱氧基苄基）乙醯胺； 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2·羥乙基]胺基}-2-曱基 丙基）苯基]-N_(3_乙氧基丙基）乙醯胺； 208 200536521 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基]胺基}-2-曱基 丙基）苯基]-N-(3,4,5-三甲氧基苄基）乙醯胺； 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基]胺基卜2-曱基 丙基）苯基]-N-[4-(三氟甲基）苄基]乙醯胺； 5 2-[3-(2- {[2-(3，5-二沒苯基)-2-^ 乙基]胺基}-2-曱基 丙基）苯基]-N-[2-(三氟甲基）苄基]乙醯胺；2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基]胺基卜2-曱基 丙基）苯基]-N-(3,5-二甲氧基卞基）乙酷胺， 2-[3-(2- {[2-(3，5-二經苯基)-2-¾ 乙基]胺基}-2-甲基 10 丙基）苯基]-N-(2-苯氧基乙基）乙酸胺， 2-[3-(2-{[2-(3,5-二罗里苯基)-2-經乙基]胺基}-2-曱基 丙基）苯基]-N-[( 1S)-2-¾基-1 -曱基乙基]乙酿胺， 2-[3-(2_{[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基]胺基}-2-甲基 丙基）苯基]-N-[(lS)-l-(羥甲基)-2-甲基丙基]乙醯胺； 15 2-[3-(2-{[2-(3,5-二經苯基）-2-經乙基]胺基}-2-甲基丙基）苯基]-N-[(lS，2S)-l-(羥曱基)-2-曱基丁基]乙醯胺； N-[(1R)-1-苄基-2-羥乙基]-2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯 基)-2-羥乙基]胺基}-2-甲基丙基）苯基]乙醯胺； 2_[3-(2-{[2-(3,5-二姓苯基)-2-每乙基]胺基}-2-曱基 20 丙基）苯基]-N-[(lR)-l-(羥曱基）丙基]乙醯胺； 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基]胺基}-2-曱基 丙基）苯基]-N-[(lS)-l-(羥甲基）-2,2-二甲基丙基]乙醯 胺； N-[(lS)-2-環己基-1-(羥甲基）乙基]-2-[3-(2-{[2- 209 200536521 (3,5-二羥苯基)-2-羥乙基]胺基}-2-曱基丙基）苯基]乙醯 胺； 2-[3-(2-{[2-(3,5-二經苯基)-2-經乙基]胺基}-2-甲基 丙基）苯基]-N-[(lS，2R)-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]乙 5 醯胺； 2-[3-(2-{[2-(3,5-二經苯基)-2-經乙基]胺基}-2-甲基 丙基）苯基]-Ν-(2-丙氧基乙基）乙醯胺；2-[3-(2-{[2-(3,5-二經苯基)-2-經乙基]胺基}-2-甲基 丙基）苯基]-Ν-(4-經基環己基）乙酿胺； 10 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基]胺基}-2-甲基 丙基）苯基]-N-(3-丙氧基丙基）乙酿胺； 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基]胺基}-2-甲基 丙基）苯基]-N-乙基-Ν·(2-經乙基）乙酷胺； 1-{[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基）-2-羥乙基]胺基}-2-甲 15 基丙基）苯基]乙醯基}°底°定-4-魏驢胺；5-{2-[(2·{3-[2-(4-乙醯基哌畊-1-基）-2-氧乙基]苯 基}-1，1-二曱基乙基)胺基]-1-羥乙基}苯-1，3_二醇； 5-{2-[(2-{3-[2-(3,4-二氫異喳啉-2(1H)-基）-2-氧乙 基]苯基}-1，1-二甲基乙基)胺基]羥乙基}苯-1,3-二醇； 20 Ν-节基-2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基）-2-羥乙基]胺 基}-2-曱基丙基）苯基]-N-曱基乙酿胺； 5·(1·羥基·2-{[2-(3-{2-[4-(2·羥乙基）哌啡-1-基]-> 氧乙基}苯基)-1，1-二曱基乙基]胺基}乙基）苯-1，3-二醇； 5-(2-{[2-(3-{2-[4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基 210 200536521 氧乙基}苯基)-1，1-二曱基乙基]胺基卜1-羥乙基）苯-；l，3_ 二醇； • 5-{2-[(1，1-二曱基-2-{3-[2-(4-甲基°瓜°井-1-基）-2-氧 乙基]苯基}乙基）胺基]-1-羥乙基}苯_1，3-二醇； 5 2-[3-(2-{[2-(3,5-二經笨基)-2-經乙基]胺基卜2-甲基 丙基）苯基]-N-曱基-N-(2-笨基乙基）乙醯胺；5-{2-[(1，1-二甲基-2-{3-[2-側氧-2-(4-。比唆-2-基嗓 φ 畊-1基）乙基]苯基}乙基)胺基]-1-羥乙基}苯-1，3-二醇； 2-[3-(2-{[2-(3,5-二經苯基)-2-經乙基]胺基}-2-甲基 10 丙基）苯基]-Ν-[3-(二甲基胺基）丙基]-N-甲基乙醯胺； 2-[3-(2-{|>(3,5-二羥苯基>2-羥乙基]胺基}-2-甲基 丙基）苯基]-Ν-(2-經乙基)-Ν-丙基乙酿胺； Ν-[2-(二乙基胺基）乙基]-2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯 基)-2-羥乙基]胺基}-2-甲基丙基）苯基]-Ν-曱基乙醯胺； 15 5-{2-[(1，1-二甲基·2-{3-[2-(4-曱基-1，4·二吖啐小φ 基)-2-氧乙基]苯基}乙基)胺基]-1-羥乙基}苯-1，3-二醇； 5-[2-({ 1，1 -二甲基-2-[3-(2-嗎福琳-4-基-2-氧乙基） 笨基]乙基}胺基>1-羥乙基]苯-1，3-二醇； 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基]胺基卜2-甲基 20 丙基）苯基]-N-曱基-N-[(1S)小笨基乙基]乙醯胺； 5-[2-({1，1-二曱基-2-[3-(2-側氧-2-哌啶小基乙基） 苯基]乙基}胺基)小羥乙基]苯-U-二醇； 5-(1-羥基-2-{[2-(3-{2七3R)-3-羥基吡咯啶小基]-2-氧乙基}苯基)-1，1_二甲基乙基]胺基}乙基）苯-1，3-二醇； 211 200536521 5-(1-羥基-2-{[2-(3-{2-[(3R)-3-羥基哌啶-1-基]-2_ 氧 乙基}苯基)-1，1-二甲基乙基]胺基}乙基）苯-1，3-二醇； 5-{2-[(2-{3-[2-(4-乙醯基-1,4-二吖呻-1-基）-2-氧乙 基]苯基}-1，1-二曱基乙基)胺基]-1-羥乙基}苯-1，3-二醇； 5 5-(1-羥基-2-{[2-(3-{2-[4-(羥曱基）哌啶-1-基]-2-氧乙基}苯基)-U-二甲基乙基]胺基}乙基）苯-1，3-二醇； Ν-(1-{[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基]胺基卜2-曱基丙基）苯基]乙醯基}吡咯啶-3-基)-N-甲基乙醯胺； 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基]胺基}-2-曱基 10 丙基）苯基]-N-(2-曱氧基乙基)-N_丙基乙醯胺； 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基]胺基卜2-甲基 丙基）苯基]-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基）乙醯胺； 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基]胺基卜2-甲基 丙基）苯基]-N-[3-(二甲基胺基）-2,2-二甲基丙基]乙醯 15 胺；2-[3-(2-U2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基]胺基}-2-甲基 丙基）苯基]-Ν-[3-氟-5-(三氟甲基）苄基]乙醯胺； 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基]胺基}-2-曱基 丙基）苯基]-N-[(lS)-l-(羥甲基)-3-甲基丁基]乙醯胺； 20 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基]胺基}-2-曱基 丙基）苯基]-N-[(lS)-2-羥基-1-苯基乙基]乙醯胺； 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基]胺基}-2-曱基 丙基）苯基]-N，N-二乙基乙醯胺； 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基]胺基卜2-甲基 212 200536521 丙基）苯基]-N-1 Η-咕°坐-5 -基乙酸胺， 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基]胺基}-2-甲基 丙基）苯基]-N-(5-曱基-1H-吡唑-3-基）乙醯胺； N-(環己基甲基)-2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙 5 基]胺基}-2-甲基丙基）苯基]乙醯胺； 4_{[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基）-2-羥乙基]胺基}-2-甲 基丙基）苯基]乙醯基}哌讲-1-羧酸乙酯；N-(5 -氣 口比 σ定-2-基)-2-[3-(2· {[2-(3，5-二經苯基)·2-要里 乙基]胺基}-2-曱基丙基）苯基]乙醯胺； 10 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基]胺基}-2-甲基 丙基）苯基]-Ν-(6-曱基吡啶-2-基）乙醯胺； 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2·羥乙基]胺基}·2-曱基 丙基）苯基]-Ν-(3-曱基吡啶-2-基）乙醯胺； 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基]胺基}-2-甲基 15 丙基）苯基]異°奎嚇^ · 1 -基乙酿胺，2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基]胺基}-2-曱基 丙基）苯基]-Ν-(4,6-二甲基吡啶-2-基）乙醯胺； 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基]胺基}-2-甲基 丙基）苯基]-N-(2-曱氧基苄基）乙醯胺； 20 N-[( 1S) -1 -卡基-2-經乙基]-2-[3-(2-{[2-(3,5 -二經本 基)-2-羥乙基]胺基卜2-曱基丙基）苯基]乙醯胺； 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基]胺基}-2-甲基 丙基）苯基]-N- (1 -乙基-1H-17比°坐-5 -基）乙酸胺， 2-[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基]胺基}-2-甲基 213 200536521 丙基）苯基]-N-(l，3_二曱基-1Ηϋ5-基）乙酸胺； 2-[3_(2-{[2-(3,5-二羥苯基羥乙基]胺基}么甲基 丙基）苯基]-Ν-(3-氟苄基）乙醯胺； 1- {[3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基>2-羥乙基]胺基}_2-甲 5 基丙基）苯基]乙醯基}_L-脯胺醯胺；5-{2-[(2-{3-[2-(5_ 胺基-3-三級丁基-imb。坐-1-基)-2-氧乙基]苯基}-1，1-二甲基乙基)胺基]-1-經乙基}苯 • -1，3-二醇； 2- [3-(2-{[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基]胺基}-孓曱基 10 丙基）苯基]-N-[(lS)-l-苯基乙基]乙醯胺； 〜 5-{2-[(2-{3-[2-(1，4-二。号-8-口丫螺[4.5]癸-8-基）-2-氧 乙基]苯基}-1，1-二甲基乙基）胺基]-1-羥乙基}苯_1，3_二 醇； N-[2-(4-氣-苯基）·乙基]-3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯 15 基)-2-羥基-乙基胺基]-2-甲基-丙基}-苯甲醯胺；φ N·金剛烷-1-基-2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基）-2-羥 基·乙基胺基]-丙基}-苯基)-乙醯胺； 3- {2-[2-(3,5-二羥基-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-2-曱 基-丙基}-乂[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯曱醯胺； 20 N-[2-(2-氣-苯基）-乙基]-3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯 基)-2-羥基-乙基胺基]-2-甲基-丙基卜苯甲醯胺； 3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-羥基，乙基胺基]-2-曱 基-丙*}-N-[2-(2,3-二曱基-苯基)-乙基]-苯曱醯胺； N-[2-(2-氣-4-氣-苯基)-乙基]-3-{2-[2-(3,5-二羥基- 214 200536521 苯基)-2-羥基-乙基胺基]_2_曱基-丙基卜苯曱醯胺； 3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基>2_羥基-乙基胺基]士曱 基-丙基卜N-[2-(4_曱氧基_2,3_二甲基_苯基)_乙基]_苯甲 醯胺； 5 N-(3,4-二氯-节基)-2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2- 羥基-乙基胺基]-2-甲基-丙基}-苯基)_乙醯胺；N_(3,4-二氣-节基)-3_{2_[2_(3,5_ 二羥基-苯基)_2_ 羥 基-乙基胺基]·2·甲基-丙基卜苯甲醯胺； Ν·(4-氣-苄基)·3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-羥基-10 乙基胺基]-2-曱基-丙基卜苯甲醯胺； N-金剛烷-1·基_3_{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基胺基]-2-甲基-丙基}-苯曱醯胺； N-(4-氯-节基)-2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-羥基 -乙基胺基]-2-曱基-丙基}-苯基)_乙醯胺； 15 N_(4-三氟甲氧基苄基）-2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-經基-乙基胺基]甲基-丙基}-苯基)_乙醯胺； 2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基胺基]-2-曱基-丙基}-苯基)-N-吡啶-2-基曱基-乙醯胺； N-(3,4-二氣-节基)-2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-20 羥基-乙基胺基l·丙基}-笨基)-乙醯胺； N-(苄基）-2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基）-2-羥基-乙 基胺基]_丙基}-笨基)-乙醯胺； N-環己基曱基_2-(3]2_[2<3,5·二羥基_苯基羥 基-乙基胺基]-丙基}-苯基)-乙醯胺； 215 200536521 1- (3,4-二氫-1H-異喳啉-2-基）-2-(3-{2-[2-(3,5-二羥 基-苯基)-2-經基-乙基胺基]-丙基卜苯基)_乙酮； : 苄基-2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基 胺基]-丙基}-苯基)-Ν·甲基-乙酿胺； 5 2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基胺基卜丙 基}-苯基)-N-(2-經基-节基)-乙醯胺； N-(4-氰基·节基)_2-(3-{2_[2·(3,5-二羥基·苯基)·2-經 φ 基-乙基胺基]_2_曱基·丙基}-苯基)-乙醯胺； Ν-(2,4-二氯-节基)-2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2- 10 羥基-乙基胺基]-2-曱基-丙基}-苯基)_乙醯胺； - N-(节基)-2-(3-{2-[2-(355-二經基-苯基)-2-經基-乙 基胺基]-2-曱基-丙基}-苯基)_乙醯胺； N-(2-氣苄基)-2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基胺基]-2-曱基-丙基}-苯基)-乙醯胺； 15 N-(3-曱氧基苄基)-2-(3-{2·[2-(3,5-二羥基-苯基)-2- • 羥基-乙基胺基]-2-甲基•丙基}-苯基)-乙醯胺； N-(環己基甲基)-2-(3·{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-羥 基-乙基胺基]-2-甲基-丙基}-苯基)·乙醯胺； 2- (3-{2-[2-(3,5-二羥基·苯基)-2-羥基—乙基胺基]-2- 20 甲基-丙基}-苯基)-N-苯乙基-乙醯胺； 2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基胺基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-(4-氣苯乙基)-乙醯胺； 2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基胺基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-(4-苯基苯乙基)-乙驢胺； 216 200536521 2-(3-{2·[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基胺基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-(4’-羥基-聯苯-3-基甲基)-乙醯胺； N-環庚基-2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙 基胺基]甲基-丙基}-苯基)-乙酿胺， 5 2-(3 - {2 - [2-(3，5 -二姓基-苯基)-2 -經基-乙基胺基]•丙 基}-苯基)-N-本乙基-乙酿胺，2-(3 - {2 - [2-(3，5 -二控基-苯基)-2-經基-乙基胺基]-丙 基}-苯基)-N-(2-甲基硫烧基-卡基)-乙酿胺， N-(2,6-~ ^)-2-(3-{2-[2-(3?5--^-|^L^-^i)"2- 10 羥基-乙基胺基]-丙基卜苯基)-乙醯胺； 2-(3 - {2 - [2-(3，5-二控基-苯基)-2 -殖基-乙基胺基]-丙 基}-苯基)-N-鼠印-2-基-乙酿胺， N-(2-氣-6-氣节基)_2-(3_{2-[2-(3,5-二經基-笨基)-2_ 經基乙基胺基]·丙基卜苯基)-乙酿胺， 15 N-(4-氯苄基)-2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基胺基]-丙基}-本基)_乙酿胺， ]^1-(2,5-二氣-卡基)-2-(3-{2-[2-(3,5-二經基-苯基）-2-經基-乙基胺基]-2-甲基丙基}-苯基)-乙酿L胺， N-(3，5 -二氣-卞基)-2-(3-{2-[2-(3,5 -二經基-苯基）-2_ 20 經基-乙基胺基]-2-曱基-丙基}-苯基)-乙酿胺， N-(2,6 -二氯-节基)-2-(3-{2-[2-(3,5-二經基-苯基)-2_ 姓基_乙基胺基]-2-甲基-丙基}-本基)-乙酸胺， N-聯苯-2-基甲基-2-(3-{2-[2-(3,5-二技基-本基）·2_ 經基-乙基胺基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酸胺， 217 200536521 N-(2-氣苄基)-2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-羥基_ 乙基胺基]-丙基}•苯基)-乙酸胺； N-(3-曱氧基苄基)_2-(3·{2-[2-(3,5-二羥基_苯基 羥基-乙基胺基]-丙基卜苯基)_乙醯胺； 5 Ν-(3-二 I 曱基苄基）-2-(3-{2-[2-(3,5-二經基-苯 基)-2-羥基-乙基胺基]-丙基}_苯基)_乙醯胺； N-(3,4_三氟节基)-2_(3-{2-[2-(3,5_二羥基-苯基)-2- 羥基-乙基胺基]-丙基}-苯基)-乙醯胺； N-(2-甲氧基苄基)_2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-10 羥基-乙基胺基]-丙基}-苯基)_乙醯胺； N-(3,4-—曱基卞基）-2-(3-{2-[2-(3,5-二經基-苯 基)-2-羥基-乙基胺基]-丙基}-苯基)_乙醯胺； N-(3,4-二曱氧基苄基）-2-(3-{2-[2_(3,5-二羥基-苯 基)-2-羥基·乙基胺基]_丙基}-苯基)_乙醯胺； 15 4-{[2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基）-2-羥基-乙基胺 基]-丙基}-苯基)-乙醯胺基]-甲基卜苯曱醯胺； 2- (3-{2<2-(3,5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基胺基]-丙 基}-苯基)-N-氫茚-1-基-乙醯胺； 3- {2-[2-(3,5-二羥基-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-丙 20 基}-义[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯甲醯胺； 3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基）-2_羥基-乙基胺基]_丙 基}-义[2-(2-氯-苯基)-乙基]-苯甲醯胺； 2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-羥基•乙基胺基丙 基}-苯基)->|-萘_1-基甲基-乙醯胺； 218 200536521 2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-經基-乙基胺基]-丙 基}-苯基)-N-(2-氟-5-三氟甲基-苄基)_乙酿胺； 2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-經基·乙基胺基]•丙 基}-苯基)-N-(3-氣苄基)-乙醯胺； 5 2-(342-[2-(3,5-二經基-苯基)-2-經基-乙基胺基]-丙 基卜苯基)-N-(4-氟-3-三氟甲基-苄基)-乙酿胺； 2-(3·{2-[2_(3,5-二經基-苯基)-2-經基-乙基胺基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-(2-甲基硫燒基-苄基)_乙醯胺； 4-{[2-(3-{2-[2_(3,5-二經基-苯基）-2-經基-乙基胺 10 基]_2_甲基-丙基}-苯基)-乙醯胺基]-甲基}_苯甲醯胺； 2-(3-{2·[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基胺基]-2-甲基-丙基}-苯基)-N-(4-胺石黃酿基-节基)-乙醯胺； 4-{[2-(3-{2-[2-(3,5-二經基-苯基）-2-經基-乙基胺 基]-2-曱基-丙基}-苯基)-乙醯胺基]-甲基}-苯甲酸甲基 15 酯； N-(l-苄基-°瓜 °定-4-基）-2-(3-{2-[2-(3,5-二經基-苯 基)-2-經基-乙基胺基]-2-曱基-丙基}-苯基)-乙酸胺； 3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-丙 苯乙基]-苯甲醯胺； 20 3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-丙 *}-N-[2-(5-氟-2-甲基-苯基)-乙基]-苯甲醯胺； 3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-丙 基}-仏[2-(2-三氟曱基-苯基)_乙基]-苯曱醯胺； 3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基）-2-羥基-乙基胺基]•丙 219 200536521 萘-1-基-乙基)-苯曱醯胺； 3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-丙 基}-队[2-(2,4,5-三曱基-苯基)-乙基]_笨甲醯胺； - 3 - {2-[2-(3,5 -二經基-苯基）-2-經基-乙基胺基]-丙 5 基}-队[2-(2,3-二曱基-苯基)-乙基]-苯曱醯胺； 3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-丙 基}[2-(2-經基-3-氣-苯基)-乙基]-本曱酉胜月女， 〇 3-{2<2-(3,5-二羥基-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-丙 基卜N-[2-(4-氣-苯基)-乙基]-苯甲醯胺； 10 3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-丙 . 基}-N-[2-(2-羥基-5-氯-苯基)-乙基]-苯甲醯胺； 3-{2-[2_(3,5-二經基-苯基）-2-經基-乙基胺基]-丙 基}-N-[2-(2-氣-4-氟-苯基)-乙基]-苯甲醯胺； 2-(3-{2-[2-(3,5-二經基-苯基)_2-經基-乙基胺基]-2-15 甲基·丙基}-苯基)-N-(2-甲基-节基)-乙醯胺； # 2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基胺基]-2- 甲基-丙基}-苯基)-N-(3-甲基-节基)-乙醯胺； 2-(3-{2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基胺基]-2-曱基-丙基卜苯基)-N-(4-曱基-节基)-乙醯胺； 20 2-(M2-[2-(3,5-二羥基-苯基)-2_羥基-乙基胺基]-2- 甲基-丙基卜苯基)-N-(2-曱氧基-苄基)_乙醯胺； 2-(3·{2-[2-(3,5-二輕基-笨基)-2，基-乙基胺基；]-2_ 曱基-丙基}-苯基)-Ν-(4-曱氧基-苄基)_乙醯胺； 2-(3-{2_[2-(3,5-二羥基-苯基)-2-羥基-乙基胺基]-2- 220 200536521 曱基-丙基苯基)-N-(2,3-二曱基-苄基)_乙醯胺； 2-(3-{2-[2-(3,5-二經基-苯基)-2-經基-乙基胺基]-2- 曱基-丙基卜笨基)-N-(3,4-二甲基-苄基)_乙酿胺； 2-(3-{2-[2-(3,5-二經基-苯基)-2-經基-乙基胺基]-2- 5 曱基-丙基卜苯基)善(2_氯甲基·节基)-乙醯胺； 2-(3-{2-[2-(3,5-二經基-苯基)-2-經基-乙基胺基]-2-曱基-丙基}-苯基)-N-(3_氯_4-曱基-节基)_乙酿胺； 2-(3-{2-[2-(3,5--一經基-苯基)-2-經基-乙基胺基]一2_ 曱基-丙基}-苯基)-N-[2-(6-甲氧基-萘-2-基)_乙基]-乙醯 10 胺； N-(2-氯节基)-3-(3-{2-[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基 胺基]丙基}苯基）丙醯胺； N-(2,6-二氯苄基)-3-(3-{2-[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥 乙基胺基]丙基}苯基）丙醯胺； 15 1 -(3,4-一 鼠-1H-異唆琳-2-基）_3-(3-{2-[2-(3,5-二經 笨基)-2-羥乙基胺基]丙基}苯基）丙_1_酮； N-(2-氯-4-氟节基)-2-(3-{2-[2-(3,5-二羥苯基)_2_經 乙基胺基]丙基}苯基）乙醯胺； N-(4-溴节基)_2-(3-{2-[2_(3,5-二羥苯基)_2_羥乙基 2〇 胺基]-2-甲基丙基}苯基）乙醯胺； 2-(3-{2-[2-(3,5-二羥苯基)_2_羥乙基胺基]_2·甲基丙 基}苯基)-N-(3,4-二甲基苯基）乙醯胺； 2-(3-{2-[2-(3,5-二羥苯基）-2-羥乙基胺基]丙基）苯 基)-N-(2,3-二甲基节基）乙醯胺； 221 200536521 2-(3-{2-[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基胺基]丙基}苯 基)-N-(4-氟苄基）乙醯胺； 2-(3-{2-[2-(3,5-二羥苯基）-2-羥乙基胺基]丙基}苯 基)-1-(4-^比啶-2-基哌讲-1-基）乙酮；及， 5 2-(3-{2-[2-(3,5-二羥苯基)-2-羥乙基胺基]-2-甲基丙 基]苯基)-N-(2 -苯基丙基）乙酿胺。 14. 一種藥學組成物，其包含至少一種有效量之如申請專利 範圍第1至7項中任一項的式（1)之化合物或其醫藥上可 接受的鹽或衍生形式。 10 15.如申請專利範圍第1至7項中任一項的式（1)之化合物或 其醫藥上可接受的鹽、衍生形式或組成物，其供用作為 藥劑。 16. —種如申請專利範圍第1至7項中任一項的式（1)之化合 物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或組成物之用途， 15 其供製造一種用以治療選自於由下列所組成之群的疾 病、病症及症狀之藥物： •無論何種型式、病原或發病原理的氣喘，特別是 選自於由下列所組成之群的氣喘：變應性氣喘、非變應 性氣喘、過敏性氣喘、變應性支氣管IgE傳遞的氣喘、 20 支氣管性氣喘、特發性氣喘、特發性氣喘、由病理生理 障礙所造成的内因性氣喘、由環境因素所造成的外因性 氣喘、未知或不明原因的特發性氣喘、非變應性氣喘、 支氣管炎性氣喘、氣腫性氣喘、運動誘發性氣喘、過敏 原誘發性氣喘、冷空氣誘發性氣喘、職業性氣喘、由細 222 200536521 菌、真菌、原生動物或病毒感染所造成之感染性氣喘、 非過敏性氣喘、初發性氣喘、哮鳴性幼兒症候群及細支 氣管炎； -慢性或急性支氣管縮小、慢性支氣管炎、小氣管 5 阻塞及肺氣腫； -無論何種型式、病原或發病原理的阻塞性或炎性 氣道疾病，特別是選自於由下列所組成之群的成員之阻 塞性或炎性氣道疾病：慢性嗜伊紅性肺炎、慢性阻塞性 肺疾（COPD)、包括慢性支氣管炎、肺氣腫或與COPD相 10 關或不相關的呼吸困難之COPD、特徵為不可逆的 COPD、進行性氣管阻塞、成年呼吸窘迫症候群 (ARDS)、因其它藥物治療所造成的氣道反應過敏性惡 化及與肺動脈高血壓相關的氣道疾病； -無論何種型式、病原或發病原理的支氣管炎，特 15 別是選自於由下列所組成之群的成員之支氣管炎：急性 支氣管炎、急性喉氣管支氣管炎、花生支氣管炎、卡他 性支氣管炎、嘶哮性支氣管炎、乾性支氣管炎、感染性 氣喘性支氣管炎、產出性支氣管炎、葡萄球菌性或鏈球 菌性支氣管炎及肺泡性支氣管炎； 20 -急性肺部傷害； -無論何種型式、病原或發病原理的支氣管擴張， 特別是選自於由下列所組成之群的成員之支氣管擴 張：柱狀支氣管擴張症、囊狀支氣管擴張症、紡垂狀支 氣管擴張症、細支氣管擴張症、囊狀支氣管擴張、乾性 223 200536521 支氣管擴張症及濾泡形支氣管擴張症。 17. —種組合，其包含一如申請專利範圍第1至7項中任一項 的化合物與選自於下列的其它藥物： (a) 5-脂氧合酶(5-LO)抑制劑或5-脂氧合酶活化蛋 5 白質（FLAP)拮抗劑； (b) 白三烯素拮抗劑（LTRA)，包括拮抗劑LTB4、 LTC4、LTD4及 LTE4 ; (C)組織胺受體拮抗劑，包括HI及H3拮抗劑； (d) 用於解充血藥用途之αι-及α2-腎上腺素能受體 〇 同效劑血管緊縮模仿交感神經作用的藥劑； (e) 毒蕈鹼的M3受體拮抗劑或抗副交感神經劑； (f) PDE抑制劑，例如PDE3、PDE4及PDE5抑制劑； (g) 茶鹼； (h) 色甘酸鈉； 5 (1) c〇x抑制劑，無選擇性及有選擇性的cox-i或 C0X_2抑制劑(NSAID)二者； G) 口服及吸入式糖皮質激素，諸如DAGR(腎上腺 類皮質素受體之解離同效劑）； (k)單株抗體活性抗内源性炎性實體； 0 ⑴抗腫瘤壞死因子(抗-TNF-α)藥劑； (m) 黏連分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑； (n) 激肽-B「及B2-受體拮抗劑； (O) 免疫抑制劑； (P) 基質金屬蛋白酶類(MMPs)的抑制劑； 224 200536521 (q) 心動促速素ΝΚ〗、ΝΚ2及ΝΚ3受體拮抗劑； (r) 彈性蛋白酶抑制劑； (s) 腺苷酸A2a受體同效劑； (t) UK尿激素的抑制劑； 5 (u)作用在多巴胺受體上的化合物，例如D2同效劑； (v) ΝΡκβ途徑的調節劑，例如IKK抑制劑； (w) 細胞素發出信號途徑之調節劑，諸如p38 MAP 激酶或syk激酶或JAK激酶抑制劑； (X)可分類為溶黏液劑或止咳劑的藥劑； 10 (y)抗生素。 225 200536521 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：OH
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