TW200530181A

TW200530181A - Heterocyclic compounds useful as growth hormone secretagogues

Info

Publication number: TW200530181A
Application number: TW094100511A
Authority: TW
Inventors: Wei-Xu Zhai; Samuel W Gerritz; Charles J Andres Jr; Joseph A Tino
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2004-01-13
Filing date: 2005-01-07
Publication date: 2005-09-16
Also published as: WO2005070884A3; US7214804B2; WO2005070884A2; AR047382A1; PE20051054A1; US20050154043A1

Description

200530181 (1) 九、發明說明【發明所屬之技術領域】本申請案是揭示根據式I之化合物，含至少一種根據式I之化合物及視需要選用的一或多種其他醫療劑之醫藥組成物，及單獨使用根據式I之化合物及結合一或多種其他醫療劑之治療方法。【先前技術】在成人生命中，生長激素不僅對於線性身體成長重要，對於維持身體組成、代謝及心臟功能也很重要，事實上，用生長激素治療是用在患有生長激素缺乏的成人及兒童，用生長激素治療經證明可減少體脂肪、增加無脂肪的質量、增加肌肉強度、改進骨質及益處，與生長激素治療相關的這些有利效應建議生長激素治療還可用於治療骨質疏鬆症、老年人之脆弱、倂發性骨折、心肌病、肥胖及從例如AID S、慢性透析、分解代謝疾病及腎上腺糖皮質激素治療引起的部份消耗氮情形，J 0 h a n S V e n s s ο η，E X ρ · Ο p i η . Ther. Patents, 2000 10 ( 7) 1071-1080; Ankersen e t a 1.5 DDT，1999，4(11) 497-506，而且，生長激素醫療也曾經探討關於與老化相關的逆向改變。目前用藥生長激素之方法是侵入性，其中合成的生長激素必須經由每日注射用藥，因此，如果可以引入安全、有效、耐受性好的口服用藥促泌素，可以提供吸引人的治療替代目前的生長激素治療。 -5 - 200530181 (2) 生長激素促泌素是合成製造的肽及非肽類，其經由作用在垂體及下丘腦的一或多個特定受體，刺激內生性製造及/或釋放生長激素，據此，口服活性生長激素促泌素可提供吸引人的方法替代傳統的生長激素醫療，因此提供更方便的方法治療更多在病人循環中與生長激素量相關的疾病或障礙。【發明內容】發明之詳細說明

本申請案是揭示根據式I之化合物，含至少一種根據式I之化合物及視需要選用的一或多種其他醫療劑之醫藥組成物，及單獨使用根據式I之化合物及結合一或多種其他醫療劑之治療方法，該化合物具有通式I

式I 包括全部前驅藥、藥學上可接受的鹽類及立體異構物 Rl、R2、R3、R4及X是定義於內文中。定義除非另外在特定情形中限制，下列定義適用於整份此 -6 - 200530181 (3) 申請案中使用的名詞。除非另外指出，名詞“烷基，，在本文中單獨或作爲另一個基的一部份使用時，包括在主鏈中含1至4 0個碳，較宜1至20個碳，更宜1至6個碳之直鏈及支鏈烴，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4,4 -二甲基戊基、心肌、 2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一碳基、十二碳基、其不同的支鏈異構物等。名詞“伸烷基”在本文中單獨或作爲另一個基的一部份使用時，係指在兩個不同碳原子中有單鍵用於連接至其他基的上述烷基連接基。除非另外指出，名詞“烯基”在本文中單獨或作爲另一個基的一部份使用時，係指在主鏈中含2至2 0個碳，較宜2至12個碳，且更宜2至6個碳之直鏈或支鏈基，其在主鏈中包括一或多個雙鍵，例如乙烯基、2 -丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3- 壬烯基、4 -癸燃基、--*碳烯基、4 -十二碳儲基、 4,8，12-十四碳三烯基等。名詞“伸烯基”在本文中單獨或作爲另一個基的一部份使用時，係指在兩個不同碳原子中有單鍵用於連接之燦基連接基。除非另外指出，名詞“炔基”在本文中單獨或作爲另一個基的一部份使用時，係指在主鏈中含2至2 〇個碳，較 200530181 宜2至12個碳，且更宜2至8個碳之直鏈或支鏈基，其在主鏈中包括一或多個參鍵，例如2 -丙炔基、3 - 丁炔基、 2 - 丁炔基、4 -戊炔基、3 -戊炔基、2 -己炔基、3 -己炔基、 2 -庚炔基' 3 -庚炔基、4 -庚炔基、3 -辛炔基、3 -壬炔基、 4-癸炔基、3-十一碳炔基、4-十二碳炔基等，且其可視需要經一或多個上述用於烷基定義之官能基取代。名詞“伸炔基”在本文中單獨或作爲另一個基的一部份使用時，係指在兩個不同碳原子中有單鍵用於連接之炔基連接基。名詞“鹵素”或“鹵基”在本文中單獨或作爲另一個基的一部份使用時，係指氯、溴、氟及碘。除非另外指出，名詞“環烷基”在本文中單獨或作爲另一個基的一部份使用時，係指含1至3個環之飽和或部份不飽和（含1或2個雙鍵）之環狀烴基，包括單環烷基、二環烷基及三環烷基，含總共3至20個碳形成環，較宜 4至1 0個碳形成環，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基、環十二烷基、環己烯基

其中環烷基可以稠合至揭示於芳基之1個芳族環。名詞“雜環基”在本文時，係指未經取代或經取代之安定4 -、5 -、6 -或7 -員單環系統，其可以是飽和或不飽和，且其含碳原子及從一至四個選自N、〇、S、S 0及/或S 0 : 2*00530181 (5) 基的雜原子，其中氮雜原子可以視需要氧化，可以視需要四級化，雜環可以在任何雜原子或而導致產生安定的結構，例如六氫吡啶基、力酮基六氫吡啶基、酮基六氫毗啶基及噚二唑基名詞“芳基”在本文中單獨或作爲另一個基用時，係指單環及二環芳族基，其在環部份中個碳，例如苯基或萘基且可以視需要包括一至 | 稠合至“芳基”，例如芳基、環烷基、雜芳基或名詞“雜芳基”在本文中時，係指5-、6-或環，其含一或多個選自氮、硫、氧及/或SO或原子，此環可以稠合至另一個環，例如環烷基、芳基或雜芳基且包括可能的N-氧化物。名詞“氧基”在本文中作爲另一個基的一部係指在兩個基之間作爲連接基的氧原子，例如基、嫌基、院快基、氧全氯院基（例如-0 C F 3 、氧雜芳基、氧羰基烷基、氧羰基烯基、氧羰羰基芳基、氧羰基雜芳基、氧羰基環烷基、氧基、氧羰基胺基烯基、氧羰基胺基炔基、氧羰、氧羰基胺基環烷基、氧羰基胺基雜環基、氧芳基、胺基羧基烷基、胺基羧基烯基、胺基羧基羧基芳基、胺基羧基環烷基、胺基羧基雜環基雜芳基。名詞“羰基”在本文中作爲另一個基的一部且氮雜原子碳原子連接氫吡啶基、〇的一部份使含 6至 1 〇三個其他環環雜烷基環 7-員芳族雜 S02基之雜、環雜烷基份使用時，羥基、氧烷 )、氧芳基基炔基、氧鑛基胺基院基胺基芳基羰基胺基雜基炔基、胺基及胺基羧份使用時， -9- 200530181 (6) 係指在兩個基之間作爲連接基的羯基（c = Ο ) ’例如羰基氧基院基、羯基氧基嫌基、羯基氧基快基、鑛基氧基方基、羰基氧基雜芳基、羰基氧基環烷基、氧基羰基烷基、氧基羰基烯基、氧基羰基炔基、氧基羰基芳基、氧基羰基雜芳基、氧基羰基環烷基、羰基胺基烷基、羰基胺基烯基、羰基胺基炔基、羰基胺基芳基、羰基胺基環烷基、羰基雜環基、羰基雜芳基、羰基胺基雜環基、羰基胺基雜芳基、 Φ 胺基羰基烷基、胺基羰基烯基、胺基羰基炔基、胺基羰基芳基、胺基羰基環烷基、胺基羰基雜環基、胺基羰基雜芳基、氧基羰基胺基烷基、氧基羰基胺基烯基、氧基羰基胺基炔基、氧基羰基胺基芳基、氧基羰基胺基環烷基、氧基羯基胺基雜環基、氧基鑛基胺基雜芳基、胺基殘基院基、胺基羧基烯基、胺基羧基炔基、胺基羧基芳基、胺基羧基環烷基、胺基羧基雜環基、胺基羧基雜芳基、胺基羰基胺基烷基、胺基羰基胺基烯基、胺基羰基胺基炔基、胺基羰 Φ 基胺基芳基、胺基羰基胺基環烷基、胺基羰基雜環基、胺基羰基雜芳基、胺基羰基胺基雜環基及胺基羰基胺基雜芳基。名詞“硫基”在本文中作爲另一個基的一部份使用時，係指在兩個基之間作爲連接基的硫原子，例如硫烷基、硫醯基、硫炔基、硫芳基、硫雜芳基及硫環烷基。名詞“全氟”在本文中作爲另一個基的一部份使用時，係指一個基其中連接至一或多個碳原子之一個以上的氫原子經氟原子取代，例如全氟烷基（例如_CF3 )、全氟烯基 -10- 200530181 (7) 、全氟炔基及氧全氟烷基。名詞“胺基”在本文中單獨或作爲另一個基的一部份使用時，係指一個氮原子其可以是末端或兩個其他基之間的連接基，其中該基可以是一級、二級或三級（分別是兩個氫原子鍵結至氮原子、一個氫原子鍵結至氮原子及沒有氫原子鍵結至氮原子）胺，例如胺基、胺基烷基、胺基烯基、胺基炔基、胺基芳基、胺基雜芳基、胺基環烷基、烷基 p 胺基、烯基胺基、炔基胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、環烷基胺基、羰基胺基烷基、羰基胺基烯基、羰基胺基炔基、羰基胺基芳基、羰基胺基環烷基、羰基雜環基、羰基雜芳基、羰基胺基雜環基、羰基胺基雜芳基、胺基羰基烷基、胺基羰基烯基、胺基羰基炔基、胺基羰基芳基、胺基羰基環烷基、胺基羰基雜環基、胺基羰基雜芳基、氧羰基胺基烷基、氧羰基胺基烯基、氧羰基胺基炔基、氧羰基胺基芳基、氧羰基胺基環烷基、氧羰基胺基雜環基、氧羰基胺 φ 基雜芳基、胺基羧基烷基、胺基羧基烯基、胺基羧基炔基、胺基羧基芳基、胺基羧基環烷基、胺基羧基雜環基、胺基羧基雜芳基、胺基羰基胺基烷基、胺基羰基胺基烯基、胺基羰基胺基炔基、胺基羰基胺基芳基、胺基羰基胺基環烷基、胺基羰基雜環基、胺基羰基雜芳基、胺基羰基胺基雜環基、胺基羰基胺基雜芳基、磺醯基烷基、磺醯基烯基、磺醯基炔基、磺醯基芳基、磺醯基環烷基、磺醯基雜環基及磺醯基雜芳基。名詞“腈”在本文中使用時係指氰基（碳原子參鍵至氮 -11 - *200530181 (8) 原子）。名詞“磺醯基”在本文中作爲另一個基的一部份使用時係指-S02-基，例如磺醯基烷基、磺醯基烯基、磺醯基炔基、磺醯基芳基、磺醯基環烷基、磺醯基雜環基及磺醯基雜芳基。本發明醫療劑之用藥包括用藥有效醫療量之本發明藥劑，名詞“有效醫療量”在本文中使用時係指治療或預防經由用藥本發明組成物可以治療的情形之醫療劑的量，該量是足以顯現可以偵測的醫療或預防或減輕效應的量，此效應可包括例如治療或預防本文所列之情形，受治療者之精確有效量將決定於受治療者之大小及健康、被治療的情形之本質及程度、治療醫生的建議、及選擇用藥的醫療劑或醫療劑之組合，據此，預先明確指出實際有效量沒有用處在活體內可以轉化而提供生物活性劑（也就是式I化合物）之任何化合物是包括在本發明的範圍及精神內之前驅藥。名詞“前驅藥酯類”在本文中使用時，包括式I化合物之一或多個羥基與已知於此項技藝用於產生醋酸酯、特戊酸酯、甲基碳酸酯、苯甲酸酯等之烷基、烷氧基、或芳基取代之醯基化劑反應所形成之酯類及碳酸酯類。多種形式之前驅藥熟知於此項技藝且揭示在： a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. W e i· m u t h e t a 1.，C h . 3 1 ( Academic Press, 1 9 9 6 );

(S 200530181 (9) b) Design of Prod rugs，edited by H. Bun dgaai. d，（ E 1 s e v i e r，1 9 8 5 );及 c) A 丁 exbook of Drug Design and Development. P. Kiogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch. 5? pgs 19 1 (Harwood Academic Publishers，1991)。該參考文獻是倂於本文供參考。包括本發明化合物之全部立體異構物，不論是在混合藝物或純的或實質上純的形式，本發明化合物在含任何一個 R取代基之碳原子可以有不對稱中心，因此，式I化合物可以存在對掌異構性或非對掌異構性形式或其混合物，製備方法可以利用外消旋物、對掌異構物或非對掌異構物作爲起始原料，當製備非對掌異構性或對掌異構性產物時，其可以經由傳統方法分離，例如層析技術或逐步蒸|留。本發明式I化合物之藥學上可接受的鹽類包括鹼金屬鹽類例如鋰、鈉或鉀，鹼土金屬鹽類例如鈣或鎂，以及鋅 Φ 或銘及其他陽離子例如銨、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、第二丁基胺、第三辛基胺、去氫松香基胺，以及藥學上可接受的陰離子例如氯、溴、碘、酒石酸根、醋酸根、鉀擴酸根、馬來酸根、琥珀酸根、戊二酸根、硬脂酸根及天然產生的胺基酸例如精胺酸、賴胺酸、胺基丙酸之鹽類等，及其前驅藥酯類。一般合成圖示本發明化合物可以根據下列一般合成反應圖示及從|f (§： -13 - ‘200530181 (10) 此藝者使用的相關文獻發表的步驟製備，這些反應舉例的試劑、步驟及情形顯示於下文及工作實例中，起始原料是可得自商業化供應或可經由使用此項技藝中的已知方法輕易地製備’除非另外指明，化合物之不同取代基是相同於式I之方法定義。

高速同系化（HAS )可用於製備化合物，例如其中中間物具有胺位置或活化的芳族位置，例如鹵化的Q 1及Q2 圖示I 根據圖示Ϊ之說明，製備式I化合物可經由胺基甲酸酯連結將脯胺醇連接至式11之固體支撐而製造固體支撐的式ΙΠ化合物，式II之固體支撐可得自商業化供應或在惰性溶劑中將配備Wang連接劑之固體支撐用氯甲酸對硝基苯酯及溫和的鹼處理而製備，使用文獻中已知的方法將式ΙΠ化合物之自由態羥基氧化，得到固體支撐的式IV 化合物，其在極性溶劑例如二甲基甲醯胺中，用式 V之胺及溫和的還原劑例如三乙醯氧基硼氫化鈉處理後，得到固體支撐的式VI化合物，製備固體支撐的式νπι化合物可在三級胺鹼及惰性溶劑例如二氯甲烷存在下，用式V11 之醯基氯處理式V I化合物，用強鹼例如三氟醋酸處理固體支撐的式VIII化合物，得到式I化合物。 "200530181 (11)

圖示I

Π 鹼，溶劑

Cl ο 人鹼，溶劑

圖示II 根據圖示II之說明，製備式I化合物可經由Michael 反應用REM樹脂（可得自商業化供應）將脯胺醇連接至固體支撐而製造固體支撐的式IX化合物，使用文獻中已知的方法將式IX化合物之自由態羥基氧化，得到固體支撐的式X化合物，其用式V之胺及溫和的還原劑例如三乙醯氧基硼氫化鈉處理後，得到固體支撐的式XI化合物，製備固體支撐的式XII化合物可在三級胺鹼及惰性溶劑例如二氯甲烷存在下，用式νπ之醯基氯處理式XI化合物，用烷基化劑例如甲基碘處理固體支撐的式X 11化合物，得到固體支撐的式XIII化合物，用溫和的鹼處理固體支撐的式ΧΠΙ化合物，得到式I化合物。 -15- (§ "200530181 (12)

ο REM樹脂

圖示II

DMF RX，過夜

OH IX

PY.S03f Et3N DMSO/DCM (1:2), R.T

XIII 10%Et3N/DMF ps-碳酸鹽^ R.T.

X=(CH2)n n=0,1 用途及組合用途釋放成長激素之式I化合物可以用藥至動物，包括人類，在活體內釋放成長激素，例如，此化合物可以用藥至商業上重要的動物例如豬、牛、羊等，增加其成長速率及程度，以及在此動物中增加奶生產量。本發明在其範圍內包括醫藥組成物，其中含至少一種 -16 - 200530181 (13) 式I化合物作爲活性成份，以及醫藥載劑或稀釋劑，醫藥組成物之活性成份除了至少一種式I化合物以外，視需要可含生長促進劑或顯示不同活性之其他組成物，例如抗生素或其他醫藥活性物質。生長促進劑包括但不限於TRH、二乙基己烯雌酚、茶鹼、腦啡肽、E 系列前列腺素、揭示在美國專利 3,23 9,3 45號之化合物例如玉米赤黴醇及揭示在美國專利 | 4,03 6,979號之化合物例如舒貝諾司（sulbenox)或揭示在美國專利4，4 1 1，8 9 0號之肽化合物。本發明揭示的式I化合物之另一個用途是結合其他生長激素促泌素例如揭示在美國專利 4,4 11，8 90號、WO 89/07 1 1 0 及 WO 8 9/0 7 1 1 1 及 B-HT920 之 GHRP-6、GHRP-1 ’或生長激素釋放因子及其同系物或生長激素及其同系物或生長調節素（somatomedins)包括 IGF-1及IGF-2，本發明揭示的式I化合物之另一個用途是結合甲狀旁腺激 ϋ 素或雙磷酸鹽例如MK-217( alendronate)，用於治療骨質疏鬆症。本發明揭示的式I化合物之另一個用途是結合雌激素、睪酮、一種選擇性雌激素受體調節劑，例如三苯氧胺或瑞洛芬（raloxifene )、或一種選擇性雄激素受體調節劑 ’例如揭示在 Edwards，J. P. et al·，Bio. Med. C hem. Let.， 9，1003-1008 ( 1999)及 Hama nn，L. G. et al.，J. Med. Chem·，42，2 1 0-2 1 2 ( 1 999 )，用於治療代謝症候群、在老人中維持肌肉強度及功能、在老人中恢復或預防骨折、 -17- "200530181 (14) 刺激及增加肌肉質量及肌肉強度，在重大手術或創傷後減小蛋白質分解代謝回應、減少因爲慢形疾病例如癌或 A I D S之惡質病及蛋白質流失、改進肌肉運動性爲維持皮膚厚度。本發明化合物之另一個用途是結合黃體素受體刺激劑 (“PRA，，）。從事此藝者已經熟知，生長激素之已知及潛在用途是 g 變化且有多種因素組成，據此，用藥本發明化合物用於剌激釋放內生性生長激素之目的，可以有相同的效應或作爲生長激素本身使用。對於從事此藝者，已經熟知生長激素之目前及潛在用途是變化且有多種因素組成，據此，可以用藥式I化合物用於刺激釋放內生性生長激素之目的，且因此有類似的效應或作爲生長激素本身使用。式I化合物是用於刺激生長激素釋放（例如在老年人）·，維持肌肉強度及功能（例如 φ 在老年人）·，在老年人中恢復或預防骨折或與年齡相關的功能下降（“ARFD”）；預防腎上腺糖皮質激素之分解代謝副作用；預防及治療骨質疏鬆症；治療慢性疲勞徵候群 (“CFS”）；治療急性疲勞徵候群及選擇手術後的肌肉流失；刺激免疫系統，包括改良對接種之免疫回應；加速傷口癒合；加速骨折修護（例如加速髖骨骨折病人之恢復） •’加速癒合倂發性骨折，例如牽引骨增生；加速牙齒修護或生長；維持感覺功能（例如聽覺、視覺、嗅覺及味覺） •’治療骨折後的消耗；治療成長遲緩；治療腎衰竭或不足 -18- 200530181 (15) 引起的成長遲緩；治療心肌病；治療與慢性肝病相關的消耗；治療血小板減少症；治療與Crohn氏症相關的成長遲緩；治療短腸徵候群；治療應激性腸徵候群；治療發炎性腸疾；治療Crohn氏症及潰瘍性結腸炎；治療與慢性阻塞性肺病（“ C Ο P D ”）相關的消耗；治療與移植相關的倂發症；治療包括成長激素缺乏的兒童之生理矮小身高及與慢性疾病相關的矮小身高；治療肥胖及與肥胖相關的成長遲 | 緩；治療厭食症（例如與惡質病或老化相關）；治療與 Prader-Willi徵候群及Turner氏徵候群相關的成長遲緩；增加具有成長激素不敏性徵候群的病人之成長速率；燒傷病人之加速恢復及減少住院；治療子宮內成長遲緩、骨骼發育異常、高腎腺腺皮質激素症及Cushing氏徵候群；誘發搏動成長激素釋放；在受壓迫的病人中替換成長激素；治療骨軟骨發育不良；治療Noonan氏徵候群；治療精神分裂症；治療憂鬱症；改進辨識功能（例如治療癡呆）； B 治療阿爾茲海默氏症；治療延遲性傷口癒合及心理社會喪失；治療與肺功能障礙及通風依賴的分解代謝；治療心臟功能障礙（例如與血管疾病、心肌梗塞、心臟肥大或充血性心臟衰竭相關）；降低血壓；保護心室功能障礙或預防再灌流事件；治療成人慢性透析；逆轉或減緩老化之分解代謝狀態，減小或逆轉創傷後的蛋白質分解代謝回應（例如逆轉與手術、充血性心臟衰竭、心臟病、燒傷、癌症、 C Ο P D等相關的分解代謝狀態）；減少惡質病及慢性疾病例如癌症或A I D S引起的蛋白質流失；治療高胰島素症包 (16) (16)2Ό0530181 括胰島B細胞增殖症；輔助治療排卵誘發；刺激胸腺發展及預防與老化相關的胸腺功能下降；治療免疫壓抑的病人 ;治療肌肉衰退症（s a r c 〇 p e n i a );治療與 AI D S相關的消耗；治療與多發性硬化或其他神經變性障礙相關的消耗 ;改進肌肉強度、運動性、維持皮膚厚度；頭髮/指甲生長；治療代謝穩態及腎穩態（例如在虛弱的老年人）；刺激造骨細胞、骨重建及軟骨生長；調節食物攝取；在寵物中刺激免疫系統及在寵物中治療老化的障礙；在家畜中促進生長；在羊中刺激羊毛生長；在家畜中增加奶產生量；在哺乳動物（例如人類）治療胰島素抵抗包括NIDDM ; 在心臟治療胰島素抵抗；改進睡眠品質及矯正衰老因爲高度增加REM睡眠及降低REM之生長激素過少症；治療低體溫；治療例如與老化相關的脆弱；治療充血性心臟衰竭 ;治療髖骨骨折；在壓抑的T4/T8細胞比例的個人中治療免疫不足；治療脂肪代謝障礙（例如在進行HI V或AIDS 醫療例如前列腺抑制劑之病人）；治療肌肉萎縮（例如因爲身體減活性、床休息或減少荷重情形）；治療肌肉骨骼傷害（例如在老年人）；增強蛋白激酶B ( PKB )之活形 :改進整體肺功能；治療睡眠障礙；及治療延長的嚴重疾病之分解代謝狀態，名詞治療也包括預防性治療。此外，總稱爲“X徵候群”或詳述於 Johannsson J. Clin. Endocrinol· M etab.，82，727-34 ( 1997)之徵候群的情形、疾病及病，也可以使用本發明化合物治療。 -20- d (17) 200530181 組合

本發明化合物可以單獨使用或結合彼此及/或其他成長激素促泌素或用於治療上述疾病的其他合適醫療藥劑，包括：抗糖尿病劑；抗骨質疏鬆劑；抗肥胖劑；抗發炎劑 ;抗焦慮劑；抗憂鬱劑；抗高血壓劑；抗血小板劑；抗血检劑及ί谷血检劑；強心苔；降膽固醇/脂肪劑；鹽皮質素 (mineralocortricoid )受體拮抗劑；磷酸二酯酶抑制劑；蛋白酪胺酸激酶抑制劑；甲狀腺模擬劑（包括甲狀腺受體拮抗劑）；合成代謝劑；ΗIV或AID S醫療劑；用於治療阿爾茲海默氏症及其他充血性障礙的醫療劑；用於治療睡眠障礙的醫療劑；抗增生劑；抗腫瘤劑；及/或抗潰瘍及胃食管迴流症劑。用於結合本發明化合物的合適抗糖尿病藥劑之實例包括雙胍類（例如二甲雙胍）、葡糖苷酶抑制劑（例如阿卡波（acarbose))、胰島素（包括胰島素促泌劑或胰島素敏化劑）、美格利丁（ m e g 1 i t i n i d e s )(例如瑞巴利（ repaglinide))、磺醯基悫（例如格利美（gliniepiride) 、優降糖及吡磺環己悫）、雙胍/優降糖組合物（例如骨可凡（glucovance ))、噻唑啶二酮類（例如特格利宗（ troglitazone)、洛西格利宗（rosigiitazone)及比格利宗 (pioglitazone ) ) 、 P P A R - α 朿!J 激齊!（、 P P A R - 7 朿U ί敷劑、 PPAR- α / 7雙重刺激劑、SGLT2抑制劑、脂肪酸鍵結蛋白（aP2 )之抑制劑例如揭示在2 0 00年3月6日（ attorney docket LA27 )申請之美國專利系列編號 >21 - 200530181 (18) 0 9/5 1 9,079、類糖原的肽-1 ( GLP-1 )及二肽基肽酶（DP4 )抑制劑。用於結合本發明化合物的合適抗骨質疏鬆劑之實例包括阿藍德（alendronate)、瑞西德（risedronate)、瑞洛芬（raloxifene)、降鈣素、非類固醇的孕激素受體刺激劑、RANK配體刺激劑、感鈣受體拮抗劑、TRAP抑制劑、選擇性雌激素受體調節劑（SERM )、雌激素及AP-1抑籲制劑。用於結合本發明化合物的合適抗肥胖劑之實例包括 aP2抑制劑例如揭示在2000年3月6日（attorney docket LA27)申請之美國專利系列編號0 9/5 1 9,079、PPAR- 7剌激劑、PPAR-δ刺激劑及歐利特（orlistat)。用於結合本發明化合物的合適抗發炎劑之實例包括潑尼松、氟美松、Enbrel、環氧酶抑制劑（也就是C0X-1及 /或 COX-2抑制劑例如NSAIDs、阿斯匹靈、消炎痛、布洛勞、比洛克(piroxicam )、Naproxen、Celebrex N Vioxx)、CTLA4-Ig剌激劑/拮抗劑、CD40配體拮抗劑、整合蛋白拮抗劑、α 4 /3 7整合蛋白拮抗劑、細胞黏著抑制劑、干擾素r拮抗劑、ICAM-1、腫瘤壞死因子（TNF ) 拮抗齊U (例如英福利美（infliximab) 、OR 1 3 84 )、前列腺素合成抑制劑、布地松（budesonide)、克風敏、0^1- 1 4 9 3、C D 4 捨抗劑（例如普利美（p r i 1 i X i m a b ) ) 、p 3 8 分裂素活化的蛋白激酶抑制劑、蛋白酪胺酸激酶（PTK ) 抑制劑、IKK抑制劑及用於治療應激性腸徵候群之醫療劑 -22- (19) 2005^30181 (例如賽美（zelmac )及M a x i - K開啓劑例如揭示在美國專利 6,184,231 B1 號）。用於結合本發明化合物的合適抗焦慮劑之實例包括氯甲苯基苯並二氮罩酮I、巴士比酮（buspirone)、去甲羥基安定及羥嗪棕櫚酸酯。

用於結合本發明化合物的合適抗憂鬱劑之實例包括西達羅（citalopram)、親苯氧丙胺、尼發東（nefazodone )、賽特林（sertraline)及巴洛丁（paroxetine)。用於結合本發明化合物的合適抗高血壓劑之實例包括 /3類腎上腺素能阻滯劑、鈣通道阻滯劑（L-型及T-型；例如硫氮罩酮、戊脈安、硝苯吡啶、阿羅平（amlodipine )及密比發地（mybefradil ))、利尿劑（例如克尿塞、雙氫克尿塞、氟噻嗪、氫氟甲噻嗪、苄氟噻嗪、甲基克尿塞、三克尿塞、多噻嗪、苄噻唑、利尿酸三克芬（ ethacrynic acid tricrynafen)、氯噻酮、速尿、木梭亞胺 (m υ s ο 1 i m i n e )、便多、三胺喋啶、脒吡嗪、螺旋內酯）、腎素抑制劑、ACE抑制劑（例如锍甲丙脯酸、洛芬比（ zofenopril)、福西諾比（fosinipril)、乙氧苯丙脯酸、西拉比（cilazopril )、地拉比（delapril )、本多比（ p e 111 〇 p r i 1 )、快納比（q u i n a p 1· i 1 )、瑞密比（r a m i p r i 1 ) 、利西諾比（lisinopril) ) 、AT-1受體拮抗劑（例如羅薩坦（losartan)、伊倍薩坦（irbesartan)、瓦薩坦（ valsartan ) ) 、 ET受體拮抗劑（例如西達心坦（ sitaxsentan )、阿特心坦（atrsentan )、及揭示在美國專 -23- (20) 2Ό0530181 利 5,612,359 及 6,043,265 號之化合物）、Dual ET/AII 拮抗劑（例如揭示在 WO 00/0 1 3 8 9之化合物）、中性肽鏈內切酶（NEP)抑制劑、血管肽酶抑制劑（雙重NEP-ACE 抑制劑）（例如歐馬巴（omapatrilat )及吉莫巴（ gemopatrilat))及硝酸鹽類。

用於結合本發明化合物的合適抗血小板劑之實例包括 G P 11 b / 111 a阻滯劑（例如阿西美（a b c i X i m a b )、伊普地（ eptifibatide)、地洛本（tirofiban) )、P2Y12 诘抗劑（例如克落比多（clopidogrel)、氯苄噻徭啶、CS-747 )、血栓院受體捨抗劑（例如伊費特本（ifetroban))、阿斯匹靈及含或不含阿斯匹靈之PDE-III抑制劑（例如雙嘧啶胺醇）。用於結合本發明化合物的合適強心苷之實例包括洋地黃及桂巴因。用於結合本發明化合物的合適降低膽固醇/脂肪劑之實例包括HMG-CoA還原酶抑制劑（例如普瓦斯特丁（ pravastatin)、羅瓦斯特丁（i〇vastatin)、阿多瓦斯特丁 (atorvastatin)、西瓦斯特丁（simvastatin) 、NK-104 (a.k.a.伊特瓦斯特丁（itavastatin)、或尼斯瓦斯特丁（ nisvastatin)、或尼斯倍斯特丁（nisbastatin))及 ZD- 4522 (&.1<:.8.洛穌瓦斯特丁（1.〇511^以31丨11)、或阿特瓦斯特丁（atavastatin)、或維薩斯特丁（visastatin))、角鯊烯合成酶抑制劑、纖維酯、膽酸接收劑、A C A T抑制劑、MTP抑制劑、脂氧酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、及 -24- (21) 200530181 膽固醇酯轉移蛋白抑制劑（例如CP-5 2 94 1 4 )。用於結合本發明化合物的合適鹽皮質素（ mineralocortricoid )受體拮抗劑之實例包括螺旋內酯及伊普嗣(eplerinone ) 〇用於結合本發明化合物的合適磷酸二酯酶抑制劑之實例包括PDEIII抑制劑例如西羅斯特（cii〇staz〇l )及PDE V抑制劑例如西丹納（s i 1 d e n a f i 1 )。

用於結合本發明化合物的合適甲狀腺模擬劑之實例包括促甲狀腺激素、聚甲狀腺（polythyroid)、KB- 1 3 00 1 5 及東大酮(dronedarone) ° 用於結合本發明化合物的合適合成代謝劑之實例包括睾九素及SARMs。用於結合本發明化合物的合適Η I V或AID S醫療劑之貫例包括英地硫酸鹽（indinavir sulfate)、薩奎納（ saquinavir)、薩奎納甲擴酸鹽（saquinavir mesylate)、安普納（amprenavir )、瑞多納（ritonavir )、羅比納（ lopinavir)、瑞多納/羅比納組合物、拉密丁（iamiVudine )、瑞多丁（ z i d 〇 v u d i n e )、拉密丁 /瑞多丁組合物、薩西冰（z a 1 c i t ab i n e )、地達諾心（d i d a η 〇 s i n e )、斯特福丁 (stavudine)及美吉多醋酸鹽（megestr〇l acetate)。用於結合本發明化合物的合適用於治療阿爾茲海默氏症的醫療劑之貫例包括東比西（d ο η e p e z i 1 )、塔克林、瑞瓦地（r e v a s t i g m i n e ) 、5 Η T 6、 τ分泌酶抑制齊U、 /3分泌酶抑制劑、SK通道阻滯劑、Maxi-K阻滯劑及KCNQs阻 -25-

2Ό0530181 (22) 滯劑。

用於結合本發明化合物的合適用於治療睡療劑之貫例包括美拉多尼（m e 1 a t ο n i η )同系尼受體拮抗劑、ML 1 Β刺激劑及GAB A/NMD A 用於結合本發明化合物的合適抗增殖劑之I 孢多肽A、紅豆杉醇、F K 5 0 6及阿黴素。用於結合本發明化合物的合適抗腫瘤劑之J 豆杉醇、阿黴素、伊波西同（epothilones)、案鉑（carboplatin) ° 本發明化合物還可用於結合營養補充品例國專利5，1 7 9,0 8 0，尤其是結合蛋白質或卡心（胺基酸（例如亮胺酸、支鏈胺基酸及羥基甲基了甘油三酸酯、維他命（例如A、B 6、Β 1 2、葉酸及E )、礦物質（例如緦、鎂、鋅、鉻、鈣及銅鹼、硫辛酸、肌酸及輔酶Q - 1 0。上述其他醫療劑，當用於結合本發明化合物使用例如在 Physician’s Desk Reference (PDR) 或經由一般從事此藝者決定的量。本發明化合物是生長激素促泌素之藥劑且句治療之多種哺乳動物，例如猴子、狗、貓、大扇，這些藥劑可以全身性用藥，例如口服或不經腸本發明化合物可以ί參混在傳統系統性給藥形作爲片劑、膠囊劑、酏劑或可注射的調製物，上 $障礙的醫、美拉多 :體拮抗劑 :例包括環例包括紅胺鉑及碳揭示在美 c a s i η )、酸鹽）、鹽、C、D )、肉毒時，可以指示的量用在需要、人類等道。式，例如述給藥形 -26- 2Ό0530181 (23) 式也將包括需要的生理可接受的載劑物質、賦形劑劑、緩衝劑、抗菌劑、混合劑（例如甘露醇）、抗 (抗壞血酸或硫酸氫鈉）等，口服給藥形式較佳，經腸道、鼻內或氣溶膠形式也相當合適。用藥劑量必須根據年齡、體重及病人的情形、藥途徑、給藥形式及攝生法、及所要的結果小心調常，上述給藥形式可以用藥的量是從約〇. 〇〇〇 1至 I 毫克/公斤或體重或在每天從約1至約1000毫克之 9 ，較宜從約5至約500毫克每天丹次或每天一至四開劑量。【實施方式】下列實例代表本發明之較佳具體實施例，全部 °c除非另外說明。實例1 、潤滑氧化劑雖然不以及用整，通約 10 0 範圍內次之分溫度是 -2 -基甲基丙醯胺 2-(3-氯苯氧基）->1-(2-氯苄基）-1^(11)-吡咯

1 A :碳酸4_硝基苯酯Wang樹脂： -27- 2Ό0530181 (24) Ο 吒、人〇hQ_n〇2 在50克Wang樹脂（1 ·3毫莫耳/克，65.0毫莫耳， 1 ·〇當量）於8 00毫升無水二氯甲烷（〇 CM )之懸浮液中 ’在室溫下加入39.3克氯甲酸4_硝基苯酯（195·〇毫莫耳，3.0當量）及29.0毫升Ν_甲基嗎福巯（ΝΜΜ，260毫莫耳’ 4 · 0當量）’將所得的混合物在室溫搖動過夜，過濾 φ 並用DCM(4x500毫升）、乙醚（2χ500毫升）淸洗，在減壓下乾燥過夜後得到74.5克碳酸4-硝基苯酯Wang樹 1B ·· PS，\〇

將上述製備之16.2克碳酸4-硝基苯酯Wang樹脂加入 462Microkans (從 IRORI 公司，〜35 毫克樹脂/ Microkan，21.06 毫莫耳，1.0 當量），將 Microkans 放入 2000毫升燒瓶內，在室溫下在其中加入1000毫升無水 D CM，隨後加入10.63克 2- ( R )-(-)-吡咯啶甲醇（ 105.1毫莫耳，5.0當量）及14·7毫升三乙胺（105.1毫莫耳，5.0當量），將反應燒瓶在室溫搖動1 8小時，將樹脂用DCM(3x400毫升）及甲醇（3M00毫升）淸洗，然後在減壓下乾燥過夜，另外’在三氧化硫-吡啶複合物（ 3 3.4 5克，21 0毫莫耳，1〇.〇當量）於900毫升2/1 D CM:/ -28- 2Ό0530181 (25) 二甲亞硕（DMSO)之溶液中，在室溫下加入58.5毫升三乙胺（420毫莫耳，20.0當量），將所得的混合物在室溫攪拌3 0分鐘，然後加入M i c r 〇 k a n s並將反應瓶搖動3小時，將樹脂用DCM(2xl000毫升）、DMF(3xl000毫升 )、THF(2xl000 毫升）、DCM(2xl000 毫升）淸洗，然後在減壓下乾燥過夜。

1C:

在含上述 Microkans的反應瓶中，在每個 Microkan 中加入2.5毫升7/3 DMF/正甲酸三甲酯（TMOF)、2-氯苄基胺（15.0當量）、醋酸（每個Microkan 50微升）及 NaBH(OAc)3(15.0當量），將反應瓶在室溫搖動2天，將樹脂用 DMF ( 4x3 毫升 /Microkan)、2/1 DMF/MeOH ( 3x3 毫升 /Microkan)、THF ( 2x3 毫升 /Microkan)、DCM (2x3毫升/Microkan )淸洗，然後在減壓下乾燥過夜。 1D : 2- ( 3-氯苯氧基）-N· ( 2-氯苄基）-N- ( R )-吡略啶-2 -基甲基丙醯胺

Ο Η -29- ⑧ (26) 200530181 在（3-氯苯氧基）丙酸（5·0當量）於無水DCM之溶液中加入草醯氯（4·5當量，2M溶液於DCM)及數滴 DMF，將所得的混合物在室溫攪拌1小時，然後轉移至含乾燥的Microkan、DCM (每個 Microkan 2毫升）及三乙胺（2 5 · 0當量）之反應瓶內，將反應瓶搖動2天，用 DCM ( 3x3 毫升 / Microkan)、DMF ( 3x3 毫升 / Microkan)

、THF ( 3x3 毫升 /Microkan)、DCM ( 2x3 毫升 /Microkan )淸洗，將M i c r 〇 k a η在減壓下乾燥過夜後，在室溫下將樹脂用在DCM中的50%三氟醋酸（TFA )處理1小時，將樹脂過濾並將過濾液濃縮後得到粗產物，將其經由製備性 HPLC純化後得到 7.35毫克油之所要產物，產量： 4 3.3 %以Wang樹脂之理論負荷爲基準，1H-NMR ( CD 3 0D， 5 00 MHz ) ： 5 7.47-6.62 ( m? 8H ) ? 5.26 ( q? 1H，J = 6 )， 4.92 (s5 2H) ? 3.81-3.65 (m? 1H) 5 3.2-3.5 (m5 4H) ? 2.11-2.09 (m? 2H) 5 1.95-1.90 (m? 1H) ? 1.71-1.68 (m? 1 H ) ，1.59 ( d，3H，J = 6.5 ) ; MS ( ESP+ ) m/e : 40 7 ( MH+ ) ; Tr=l .53 分鐘。實例2 N-(4-乙醯基胺基-苯基）-2-(3-氯苯氧基）-N-(R)-吡咯啶-2-基甲基丙醯胺 -30- (27) 200530181

根據特定貫例1之步驟製備標題化合物，得到n毫克油之產物（53 %以Wang樹脂之理論負荷爲基準，】H_ NMR ( CD3〇D? 5 00 MHz) : ά 7.69 ( d，2H J=14) 732 (d5 2H? J=ll) ? 7.20 (t? 1H5 J=13.5) ? 6.94-6.62 (m? 3H) ? 4.78(q5 1H? J=ll) ? 3.84.3.370(m? 2H) 5 3.36- 3.3 2 8 ( m，3H)，2.13 ( s，3h)，2.08-2.0 ( m，3H)， 1.81-1.62 ( m，1H)，1.44( d5 3H，J = 6) ； MS ( ESP+ ) ni/e : 4 1 6 ( MH + ) ; Tr=l .29 分鐘。實例3

N -苄基-2-苯氧基-N-(R)-吡略啶·2 -基甲基丁醯胺

〇 Η 根據特定實例1之步驟製備標題化合物，HPLC ( XTERRA 3.0x50 毫米，10% MeOH/90% Η2Ο/0·1% TFA 至 9 0% MeOH/1 0% Η2Ο/0. 1 % TFA，梯度 2 分鐘，流速=5 毫升 / 分鐘）；Tr = 0.82 分鐘：MS (ESP+) m/e: 353 (ΜΗ4 (28) 200530181 實例4 2-苯氧基-N-吡咯啶-2-基甲基-Ν· ( 4-三氟甲氧基苄基）丙醯胺

Ο Η Φ 根據特定實例1之步驟製備標題化合物，HPLC ( XTERRA 3.0x50 毫米，1 0% MeOH/90% Η2Ο/0· 1 〇/〇 TFA 至 90% MeOH/1 0% Η2〇/〇· 1 % TFA，梯度 2 分鐘，流速=5 毫升 / 分鐘）；Tr = 0.98 分鐘：MS(ESP+) m/e: 423 (ΜΗ4 實例5

2-苯氧基-N-D[t咯啶-2-基甲基-N- ( 4-三氟甲氧基苄基）丁醯胺

Ο Η 根據特定實例1之步驟製備標題化合物，HPLC ( XTERRA 3.0x50 毫米，10% MeOH/90% H2O/0.1% TFA 至 9 0 % M e Ο Η /1 0 % Η 2 Ο / 0 . 1 % T F A，梯度 2 分鐘，流速=5 毫升 / 分鐘）；丁 r = 〇 . 9 8 分鐘：M S ( E S P + ) m / e : 4 3 7 ( Μ Η4 -32- 2Ό0530181 (29) 實例6 N- ( 2-甲基苄基）-2-苯氧基-N-吼咯啶-2-基甲基-丁醯胺

〇 Η

根據特定實例1之步驟製備標題化合物，HPLC ( XTERRA 3·〇χ50 毫米，10% MeOH/90% Η 2 Ο / 0 · 1 °/〇 T F A 至 90% MeOH/1 0% H2O/0. 1 % TFA，梯度 2 分鐘，流速=5 毫升 /分鐘）；Tr=1.52 分鐘：MS ( ESP+) m/e ： 3 6 7 ( MH + 實例7 N- ( 3-氟苄基）-2-苯氧基-N-吼咯啶-2-基甲基-丁醯胺

根據特定實例1之步驟製備標題化合物，HPLC ( XTERRA 3.0x50 毫米，10% MeOH/90% H2O/0.1% TFA 至 9 0 % M e Ο Η /1 0 % Η 2 Ο / 0 · 1 % T F A，梯度 2 分鐘，流速=5 毫升 / 分鐘）；Tr =分鐘：MS ( ESP + ) m/e : 3 7 1 ( MH + )。 -33- (30) 200530181 實例8 N- ( 3-氯苄基）-2-苯氧基-N-吡咯啶-2-基甲基-丁醯胺

根據特定實例1之步驟製備標題化合物，HPLC ( XTERRA 3.0x50 毫米，10% MeOH/90o/〇 Η2Ο/0·1% TFA 至

9 0 % M e Ο Η / 1 0 % Η 2 Ο / 0 · 1 % T F A，梯度 2 分鐘，流速=5 毫升 /分鐘）；Tr=l .45 分鐘：MS ( ESP+ ) m/e : 3 73 ( MH4 實例9 1^-(2-甲基苄基）-2-苯氧基-1^-(1〇-吡咯啶-2-基甲基- 丙醯胺

〇 Η 根據特定實例1之步驟製備標題化合物，HPLC ( XTERRA 3·〇χ50 毫米，10% MeOH/90% Η2Ο/0·1% TFA 至 9 0% MeOH/1 0°/。Η2Ο/0.1 % TFA，梯度 2 分鐘，流速=5 毫升 / 分鐘）；Tr=1.42 分鐘：MS(ESP+) m/e: 353 (MH4 (31) 200530181 實例ίο 基甲基- N- ( 2 -甲基苄基）-2-苯氧基-N- ( S )-吡咯啶- 2-丙醯胺

根據特定實例1之步驟製備標題化合物， XTERRA 3.0x50 毫米，10% MeOH/90°/〇 Η2Ο/0·1ο/〇 90% MeOH/10% Η2Ο/0·1% TFA，梯度 2 分鐘，流升 / 分鐘）；Tr=1.43 分鐘：MS(ESP+) m/e: 35 實例1 1 N- ( 3-氟苄基）-2-苯氧基-N- ( R )-吡咯啶-2-基醯胺 HPLC ( TFA至速=5毫 3 ( MH + 甲基-丙

Ο Η 根據特定實例1之步驟製備標題化合物， XTERRA 3·〇χ50 毫米，10% MeOH/90% Η2Ο/0·1% 90% MeOH/10% Η2Ο/0·1% TFA，梯度 2 分鐘，流升 / 分鐘）；Tr = 0.98 分鐘：MS ( ESP + ) m/e : 35 HPLC ( TFA至速=5耄 7 ( MH' -35 - (32) 200530181 實例1 2 口定-2 -基甲 N- ( 3 -甲氧基苄基）-2 -苯氧基-N- ( R)-吡基-丙醯胺 OMe

根據特定實例1之步驟製備標題化合物 XTERRA 3.0x50*7^ ^ 10% MeOH/90% H2〇/〇. 9 0 % M e Ο Η /1 0 % Η 2 Ο / 0 · 1 % T F A，梯度 2 分鐘，升 / 分鐘）；Tr=1.35 分鐘：MS(ESP+) m/e: ，HPLC ( 1 % TFA 至流速=5毫 3 69 ( MH +

實例1 3 N - ( 3 -甲基苄基）-2 -苯氧基-N - ( R )-吡咯啶 2-基甲基- 丙醯胺

〇 Η 根據特定實例1之步驟製備標題化合物 XTERRA 3·〇χ50 毫米，1 0% MeOH/90% H2O/0. 9 0 % M e 〇 Η /1 0 % Η 2 〇 / 0 · 1 % T F A，梯度 2 分鐘，升 / 分鐘）；Τι·= 1 .43 分鐘：MS ( ESP + ) m/e : -36- ，HPLC ( 1% TFA 至流速=5 毫 3 5 3 ( MH' (33) 200530181 實例14 1(3-甲基苄基）-2-苯氧基-心（1〇-吡咯啶-2-基甲基- 丁醯胺

根據特定實例1之步驟製備標題化合物’ HPLC ( XTERRA 2·1 χ50 毫米，100% H20 含 0.1% TFA 至 100% CH3CN含0. 1 % TFA，梯度2分鐘，流速=4毫升/分鐘）；Tr=1.06 分鐘：MS ( ESP+) m/e ： 3 67 ( MH+ )。實例15

N- ( 4-氟苄基）-2-苯氧基-N- ( R)-吡咯啶-2-基甲基-丙醯胺

〇 Η 根據特定實例1之步驟製備標題化合物，HPLC ( XTERRA 3.0x50 毫米，10% MeOH/90% Η2Ο/0·1% TFA 至 90% Me OH/1 0% H2 0/0. 1 % TFA，梯度 2 分鐘，流速=5 毫升 / 分鐘）；Tr=l .43 分鐘：MS ( ESP + ) m/e ·· 3 5 7 ( MH — -37- ⑧ 200伽 81 (34) 實例16 N-(4-氯苄基）-2-(3-氯苯氧基）-N-(R)-吡咯啶-2-基甲基-丙醯胺

根據特定實例1之步驟製備標題化合物，HPLC ( XTERRA 2.1x50 毫米，100% H2〇含 0.1% TFA 至 100% CH3CN含0.1% TFA，梯度2分鐘，流速=4毫升/分鐘） ;Tr=1.02 分鐘：MS(ESP+)m/e:407 (MH+)。實例1 7

]^-(2-甲基苄基）-2-(3-甲基苯氧基）-心（1〇-吡咯啶-2 -基甲基-丙醯胺

根據特定實例1之步驟製備標題化合物，HPLC ( XTERRA 2· 1 χ50 毫米，1 00% H20 含 0· 1 % TFA 至 1 00% CH 3 CN含0.1% TFA，梯度2分鐘，流速=4毫升/分鐘）；Tr = 0.78 分鐘：MS ( ESP + ) m/e : 3 5 3 ( MH + )。 -38- (35) 200530181 實例1 8

N-(2-氯苄基）-2-(3-氯苯氧基）-N-(R) -D比略啶-2-基甲基-丙醯胺

根據特定實例1之步驟製備標題化合物，HPLC ( XTERRA 2.1x50 毫米，100% H2〇含 0.1% TFA 至 10 0°/。 CH3CN含0. 1% TFA，梯度2分鐘，流速=4毫升/分鐘）；Tr=l .08 分鐘：MS ( ESP+) m/e ： 407 ( MH+)。實例1 9 N- ( 2-甲基苄基）-2- ( 3-氯苯氧基）-N- ( R)-吡咯啶- 2- 基甲基-丙醯胺

根據特定實例1之步驟製備標題化合物，HPLC ( XTERRA 2. 1 χ50 毫米，1 00% H2〇含 0.1% TFA 至 100% CH3CN含0.1% TFA，梯度2分鐘，流速=4毫升/分鐘）；Τι·=1 .07 分鐘：MS ( ESP + ) m/e : 3 8 7 ( MH + )。實例2 0 N- ( 3-甲基苄基）-2- ( 2-氯苯氧基）( R)-吡略啶-2 - -39- d 200530181 (36) 基甲基-丙醯胺

根據特定實例1之步驟製備標題 XTERRA 2.1x50 毫米，10 0% H2〇含 0 CH3CN含0. 1 % TFA，梯度2分鐘，流；Tr=1.07 分鐘·· MS (ESP+) m/e ： 387 實例21 2- (3-氯苯氧基）-N-(3-甲基苄基）-N 基甲基-丙醯胺化合物，HPLC ( .1 % TFA 至 10 0% 速=4毫升/分鐘） (MH+ )。 (R )-吡咯啶-2-

根據特定實例1之步驟製備標題 XTERRA 2.1x50 毫米，100% H2〇含 0. CH3CN含0. 1 % TFA，梯度2分鐘，流: ；丁 r = 1 . 0 4 分鐘·· M S ( E S P + ) m / e : 3 8 7 ( 實例22 2- (3-氯苯氧基）-N-(4-甲氧基苄基）-2-基甲基-丙醯胺化合物，HPLC ( 1 % TFA 至 10 0% 速=4毫升/分鐘） :MH+ )。 N - ( R )-吡咯啶- -40 - ⑧ (37) 2〇05'30181

〇 Η

根據特定實例1之步驟製備標題 XTERRA 2. 1 χ50 毫米，1 00% Η20 含 0 CH3CN含0. 1 % TFA，梯度2分鐘，流；Tr = 0.99 分鐘：MS (ESP+) m/e ： 403 實例2 3 >^-(3-氯苄基）-2-(2-氯苯氧基）-『（甲基-丙醯胺化合物，HPLC ( .1 % TF A 至 10 0% 速=4毫升/分鐘） (MH+ )。 R )-哦咯啶-2 -基

CI

• 根據特定實例1之步驟製備標題 XTERRA 2. 1 χ50 毫米，1 00% H20 含 0. CH3CN含0.1% TFA，梯度2分鐘，流: ；Tr= 1 .08 分鐘：MS ( ESP+) m/e ： 40 7 ( 實例24 N-(3-氯苄基）-2-(3-氯苯氧基）-N-( 甲基-丙醯胺化合物，HPLC ( 1 % T F A 至 10 0% 速=4毫升/分鐘） :MH+ )。 R )-吡咯啶-2-基 (38) 200幻0181

Cl

ο Η 根據特定實例1之步驟製備標題化合物，HP LC ( XTERRA 2·1χ50 毫米，100% H20 含 0.1% TFA 至 100% CH3CN含0.1% TFA，梯度2分鐘，流速=4毫升/分鐘）；Tr=1.02 分鐘：MS (ESP+) m/e: 407 (MH+)。實例25 N- ( 4 -乙醯基胺基苯基）-2 -苯氧基-N- ( R)-吡咯啶-2-基甲基-丙醯胺〇

根據特定實例1之步驟製備標題化合物，HPLC ( XTERRA 2.1 χ50 毫米，100% H20 含 0.1% TFA 至 100% CH3CN含0.1% TFA，梯度2分鐘，流速=4毫升/分鐘） ;丁1—1.15分鐘：％8(£3?+)111一：382 (]\411+)。實例2 6 >^(2,4-二甲氧基苯基）-2-苯氧基-心（]〇-吡咯啶-2-基甲基-丙醯胺

(E -42 - 200^30181

根據特定實例1之步驟製備標題化合物，HPLC ( XTERRA 2·1 χ50 毫米，100% H20 含 0.1% TFA 至 100% CH3CN含0. 1% TFA，梯度2分鐘，流速=4毫升/分鐘）；Tr=1.12 分鐘·· MS ( ESP+) m/e ： 3 8 5 ( MH+)。實例2 7 N-聯苯-3-基-2-苯氧基-N· ( R)-吡咯啶-2-基甲基-丙醯胺

φ 根據特定實例1之步驟製備標題化合物，HPLC ( XTERRA 3·〇χ50 毫米，10% MeOH/90% Η2Ο/0·1% TFA 至 90% MeOH/1 0% Η2Ο/0. 1 °/〇 TFA，梯度 2 分鐘，流速=5 毫升 / 分鐘）；Tr=1.29 分鐘：MS (ESP+) m/e: 401 (MH4 實例2 8 N-(2-氯苯氧基）-Ν-(2·氯苯基）-N-(R)-吡咯啶-2-基甲基-乙醯胺 -43- 200^30181 (40)

Cl 〇 Η

根據特定實例1之步驟製備標題 XTERRA 2.1x50 毫米，100% Η20 含 0 CH3CN含0.1% TFA，梯度2分鐘，流；Tr = 0.92 分鐘：MS ( ESP+) m/e ： 379 實例29 N- (4-乙醯基胺基苯基）-2- (3-氯苯氧咯啶-2-基甲基-乙醯胺化合物，HPLC ( ,1 % T F A 至 10 0% 速=4毫升/分鐘） (MH+ )。基）-N- ( R )-吡

根據特定實例1之步驟製備標題 XTERRA 2.1x50 毫米，100% H20 含 0. CH3CN含0. 1% TFA，梯度2分鐘，流: ；Tr = 0.90 分鐘：MS ( ESP+) m/e ： 402 ( 實例3 0 N-(4-乙醯基胺基苯基）甲基-( 甲基]-2-苯氧基丙醯胺化合物，HPLC ( 1 % TFA 至 10 0% 逮=4毫升/分鐘） :MH+ )。 R )-吡咯啶-2 -基 -44 - 2db530181 (41)

根據圖示2所示之提案製備標題化合物，在REM樹脂（1 .〇毫莫耳/克，1 ·〇當量）於1 5毫升DMF之懸浮液中加入（R )-(-)-吡咯啶甲醇（1 . 〇 1克，5.0當量），將反應瓶在室溫搖動過夜，過濾並用DMF ( 20毫升χ3 ) 、THF(20毫升x3)、MeOH(20毫升χ3)淸洗，在真空乾燥過夜。另外’在三氧化硫-DH：啶複合物（3 . 3 1克，1 0.0當量 )於2/1 DCM/DMSO ( 30毫升）之溶液中加入三乙胺（ 5 · 8毫升’ 2 0.0當量），將所得的混合物在室溫攪拌3 0 分鐘’將此溶液轉移至含上述樹脂之反應瓶，將所得的懸浮液在室溫搖動3小時，過濾並用d C Μ ( 2 0毫升X 3 )、 1^011(20¾升χ3)淸洗，在真空乾燥過夜。在600毫克上述樹脂於7/3 DMF/TMOF(10毫升）之懸浮液中加入4 ’ -胺基乙醯替苯胺（1 5 . 〇當量，1 . 3 5克）、200微升醋酸，隨後加入NaBH(OAc)3(1.91克，】5.0 當量）’將所得的混合物在室溫搖動2天，過濾並用 DMF(10 晕;升 χ4)、MeOH(l〇毫升 x4)、THF(10 毫升 x2 )、MeOH ( 10毫升χ2 )淸洗，在真空乾燥過夜。將上述樹脂填入 M i c 1· 〇 k a n s ( 3 5毫克/ k a η )，在含

Microkans的反應瓶中加入無水DCM (每個Microkan 3 - 45- 2〇也〇181 (42) 毫升）、2-苯氧基乙醯氯（5.0當量）及01£八（10.0當量 )，將反應瓶在室溫搖動2天，然後用DCM ( 3毫升/kan χ3) 、DMF(3 毫升 /kan χ3)、1/1 DMF/MeOH(3 毫升 /kan χ3)、THF ( 3 毫升 /kan χ2)、DCM ( 3 毫升 /kan χ2 )淸洗，在真空乾燥過夜。

在含上述 microkans之反應瓶中加入 DMF ( 3毫升 /kan )及碘化甲烷（1〇.〇當量），將反應瓶在室溫搖動 24 小時’用 DCM(3 毫升 /kan χ3)、THF(3 毫升 /kan χ3)、DCM(3毫升/kan χ3)淸洗，在真空乾燥過夜，在真空乾燥後的各M i c r 〇 k a η中，加入在D M F之1 0 %三乙胺及1〇〇毫克（2.5毫莫耳濃度/克）之聚苯乙烯支撐的碳酸鹽並激烈搖動2 4小時’將樹脂過濾並用2毫升M e Ο Η淸洗’將合倂的過濾液在真空濃縮後得到粗產物之油，將其經由製備性HPLC純化後得到所要產物，HPLC ( XTERRA 3.0x50 鼋米，10% MeOH/90% H2O/0.1% TFA 至 90〇/〇 φ MeOH/10% η2〇/0·1% TFA，梯度2分鐘，流速=5毫升/分鐘）；Τι- 1.093 分鐘：MS ( ESP+) m/e : 3 96 ( MH+)。實例3 1 N-(4-乙醯基胺基苯基）-^[丨-甲基-(r)-毗咯啶-2•基甲基]-2-苯氧基丁醯胺 -46- 200530181 (43)

根據特定實例30之步驟製備標題化合物，HP LC ( XTERRA 3·〇χ50 毫米，10% MeOH/90% Η2Ο/0·1% TFA 至 9 0 % M e Ο Η /1 0 % Η 2 Ο / 0.1 °/〇 T F A，梯度 2 分鐘，流速=5 毫升 / 分鐘）；Tr=l .2 0 7 分鐘：MS ( ESP+) m/e : 410 ( MH4 實例3 2 1(4-乙醯基胺基苯基）-2-(3-氯苯氧基）-]^-(1〇-吡咯啶-2-基甲基-丙醯胺

根據特定實例1之步驟製備標題化合物，HPLC ( XTERRA 2.1 χ50 毫米，1 00% H20 含 0· 1 % TFA 至 1 00% CH3CN含0.1% TFA，梯度2分鐘，流速=4毫升/分鐘）；Tr = 0.98 分鐘：MS ( ESP+) m/e ： 4 1 6 ( MH+ )。實例3 3 -47- 200530181 (44) 2- ( 3-氯苯氧基）-N- ( 3-氯苯基）-N- ( R )-吡咯啶-2-基甲基-丙醯胺

根據特定實例1之步驟製備標題化合物，HPLC ( XTERRA 2.1 χ50 毫米，100% H20 含 0.1% TFA 至 100% CH3CN含0.1%TFA，梯度2分鐘，流速=4毫升/分鐘）；Tr=1.06 分鐘：MS ( ESP+) m/e ： 3 9 3 ( MH+)。實例3 4 N- ( 4-乙醯基胺基苯基）-N- ( R )-吡咯啶-2-基甲基- 2-間-甲苯氧基乙醯胺

根據特定實例1之步驟製備標題化合物，HPLC ( XTERRA 2.1x50 毫米，100% H20 含 0.1% TFA 至 100 °/〇 CH3CN含0.1% TFA，梯度2分鐘，流速=4毫升/分鐘）；Tr = 0.93 分鐘：MS ( ESP+) m/e ： 3 8 2 ( MH+)。雖然明顯地本文揭示之本發明具體實施例達成上述說明之目的，從事此藝者當然可以有許多改變及其他具體實 -48 - 200530181 (45) 施例，下列之申請專利範圍涵蓋全部這些修改及具體實施例，其落在本發明之真實精神及範圍內。本發明提到許多參考文獻，且齊整份揭示是倂於本文供參考。

- 49- (§

Claims

200530181 (1) 十、申請專利範圍 1 . 一種根據式I之化合物：

其中， R!在各次出現是獨立地選自包括氫、烷基、芳基、羥基、氧基烷基、氧基全氟烷基、鹵基、胺基、羰基胺基烷基、胺基羰基烷基及羰基胺基羰基烷基，其中各烷基、芳基、氧基烷基、胺基、羰基胺基烷基、胺基羰基烷基及羰基胺基羰基烷基可以視需要經一或多個烷基、芳基、羥基、氧基烷基、氧基全氟烷基、鹵基、胺基、羰基胺基烷 # 基、胺基羰基烷基或羰基胺基羰基烷基取代； R2是選自包括Η及烷基； R3在各次出現是獨立地選自包括氫、烷基及鹵基； R4是選自包括Η及烷基； X 是（CH2 ) η ;且 η是0或1 ; 其中式I是包括式I之全部前驅藥、前驅藥酯類、立體異構物及藥學上可以接受的鹽類。 2 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中： -50- 200530181 (2) R!在各次出現是獨立地選自包括氫、烷基、芳基、氧基烷基、氧基全氟烷基及胺基羰基烷基。 3 . —種醫藥組成物，其含至少一種申請專利範圍第1 項之化合物，及至少一種藥學上可接受的輔劑或載劑。 4 .根據申請專利範圍第3項之醫藥組成物，還含：至少一種選自包括式I化合物之外的其他醫療藥劑、甲狀旁腺激素、雙磷酸鹽、雌激素、畢九素、選擇性雌激素受體 ^ 調節劑、選擇性雄激素受體調節劑、黃體素受體刺激劑、抗糖尿病劑、抗高血壓劑、抗發炎劑、抗骨質疏鬆劑、抗肥胖劑、強心苷、降膽固醇劑及甲狀腺模擬劑。 5 .根據申請專利範圍第3項之醫藥組成物，還含至少一種營養補充劑。 6 . —種根據申請專利範圍第1項的化合物之用途，其係用於生產藥劑供增加內生性生長激素的量或增加生長激素之內生性生產或釋放。 φ 7 · —種根據申請專利範圍第1項的化合物之用途，其係用於生產藥劑供預防或治療與哺乳動物生長激素量相關的疾病或障礙。 8 ·根據申請專利範圍第7項之用途，其中與哺乳動物生長激素量相關的疾病或障礙是選自包括Η IV消耗徵候群、肌肉肥大、脂肪營養不良、長期嚴重性疾病、骨質疏鬆症、肌肉哀退症（sarcopenia)、老年人之脆弱或 A RF D、肥胖症、腎病、厭食症、睡眠障礙、憂鬱症、χ 徵候群、糖尿病、充血性心臟衰竭、心肌病、與血管疾病 -51 - 20(f^0181 (3) 相關的心臟功能障礙及惡質病。 9 ·根據申請專利範圍第8項之用途，其中該藥劑還含有效醫療量至少一種選自包括式I化合物之外的其他醫療藥劑、甲狀旁腺激素、雙磷酸鹽、雌激素、睪九素、選擇性雌激素受體調節劑、選擇性雄激素受體調節劑、黃體素受體刺激劑、抗糖尿病劑、抗高血壓劑、抗發炎劑、抗骨質疏鬆劑、抗肥胖劑、強心苷、降膽固醇劑及甲狀腺模擬劑。 1 0 · —種根據申請專利範圍第1項的化合物之用途，其係用於生產藥劑供刺激傷口癒合及/或免疫系統。 1 1 · 一種根據申請專利範圍第1項的化合物之用途，其係用於生產藥劑供在老年人中增加肌肉質量及/或強度或維持肌肉強度及功能。 1 2 · —種根據申請專利範圍第1項的化合物之用途，其係用於生產藥劑供增加無脂體質。 φ 1 3 . —種根據申請專利範圍第1項的化合物之用途，其係用於生產藥劑供改進辨識功能。 1 4 · 一種根據申請專利範圍第〗項的化合物之用途，其係用於生產藥劑供改進對接種之免疫回應。 1 5 . —種根據申請專利範圍第！項的化合物之用途，其係用於生產藥劑供加速髖骨骨折之恢復。 -52- 200530181 無明說單無簡 :號為符圖件表元代之定圖 :指表圖案代表本本代定一二指CC 七八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：式I

4 ⑧