TW200529857A

TW200529857A - Chemokine CCR5 receptor modulators

Info

Publication number: TW200529857A
Application number: TW094103869A
Authority: TW
Inventors: Stephen Deems Gabriel; David Mark Rotstein
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2004-02-10
Filing date: 2005-02-05
Publication date: 2005-09-16
Also published as: AR047536A1; US7538122B2; KR100863854B1; EP1716156A2; BRPI0507586A; AU2005211499A1; CN100497346C; CA2554671A1; KR20060108770A; CO5700742A2; IL176720A0; NO20063495L; JP2007522160A; US7332500B2; US20080139544A1; RU2006132465A; WO2005075484A3; WO2005075484A2; US20050176703A1; CN1918171A

Description

200529857 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明有關可用於治療各種障礙包含其中牽涉CCR5受體調節作用之障礙之哌啶衍生物。更尤其本發明係有關卜氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮及1_氧雜_3,9_二氮雜_螺 [5.5]十一烷酮化合物及相關衍生物，有關含此等衍生物之組合物及其用途。可藉本發明衍生物治療或預防之障礙包含HIV及基因相關之逆轉錄病毒感染（及所產生之後天免 •疫缺乏徵候群，AIDS)、免疫系統疾病及發炎疾病。【先前技術】本發明化合物可調節趨化因素CCR5受體活性。趨化因素為、、二由G-蛋白質_偶合之受體展現其藥理效果之發炎原肽之大族群。該名稱”趨化因素，，為，，趨化性細胞素，，之簡 "玄赵化因素為可吸引白血球到各種組織之白血球趨化性蛋白質，其基本上對發炎及感染產生反應。人類趨化因 φ 素包含約50種結構類似之50-120個胺基酸之小的蛋白質 (Μ· Bagglollni等人，Annu Rev — Μ” 15:675、_ 705)。 c c R 5受體之調節劑可用以治療各種發炎疾病及病況即用於治療受ΗΠΜ及基因相關逆轉錄病毒感染。作為白血 ,球趨化性因素，趨化因素在吸引白血球到人體之各種組織 •巾扮演-必要角色，此為對發炎及人體對感染反應所必須 •之過程。因為趨化因素及其受體對發炎及感染疾病之病理學具重要性，因此在調節較好在拮抗該趨化因素及其受體 98907.doc 200529857 活性中具作用之藥劑可用於治療性治療此等發炎及感染疾病。此趨化因素受體CCR5在治療發炎及感染疾病方面尤其重要。CCR5為對趨化因素之受體，尤其為對稱為MIP-la及MIP-lb之巨嗜菌發炎蛋白質（MIP)及對因活化而受調節之蛋白質之受體，且正常經丁_細胞表現及分泌者 (RANTES)。 HIV-1藉由探究病毒包囊之糖蛋白（Env)與CD-4抗原間之高親和性相互作用而感染單細胞-巨嗜菌鍵聯之細胞及輔助T-細胞淋巴細胞。·然而該CD-4抗原對細胞進入似乎為必要但未充分需要且對感染該等細胞需要至少一個其他表面蛋白質（E.A. Berger 等人，Ann. Rev. Immunol· 1999 17:657- 700)。兩種趨化因素受體無論CCR5或CXCR4受體隨後被發現為與CD4之輔-受體，其對藉人類免疫缺乏病毒（HIV) 之細胞感染而言為所需。CCR5在HIV病理學中之重要角色受天然無效等位基因CCR5 A32之有力的疾病改質效果之流行病學鑑定所干擾。該A32突變作用具有在CCR5基因中之 32-鹼基對刪失，導致稱為A32之鈍化蛋白質。相對於一般族群，Δ32/Δ32同型接合體在經暴露/未受感染之個體中明顯共通，提示CCR5在HIV細胞進入中扮演一角色（R· Liu等人，Cell 1996 86(3):367-377 ; M_ Samson 等人，Nature 1996 382(6593):722-725)。在 HIV 之 gpl20 上之 CD-4 結合位置似乎與細胞表面上之CD4分子相互作用，並經歷構像改變，其使得該位置結合至其他細胞表面受體如CCR5及/或 CXCR-4。此使得病毒包囊更靠近細胞表面並與病毒包囊 98907.doc 200529857 上之gp4 1與細胞表面上之融合區域之間相互作用，與細胞模溶合並使病毒核心進入該細胞。據此，可於帶有正常趨化因素受體之人類中阻斷趨化因素受體之藥劑應可於健康個體中預防感染並於受感染病患中減緩或治癒病毒發展。為CCR5受體之一種天然配位體之RANTES以及在N-端經化學改質之類似物胺基氧基戊烷RANTES被發現可阻斷 HIV 進入該等細胞（G. Simmons 等人，Science 1997 276:276-279)。其他化合物亦被證明可抑制HIV複製，包含可溶之CD4蛋白質及合成衍生物（Smith等人，Science 1987 238:1704· 1707)、硫酸葡聚糖、染料直接黃50、伊凡藍及某種偶氮染料（美國專利號5,468,469)。有些該等抗病毒劑以顯示藉由阻斷gpl20(HIV之外衣蛋白質）結合至其標的（細胞之CD4糖蛋白質）而作用。 A-Μ. Vandamme等人（Antiviral Chemistry & Chemotherapy， 1998 9:187-203)揭示於人類中現有HAART臨床治療HIV-1 感染，包含異少三成分藥物組合。高度作用之抗-逆轉錄病毒療法（HAART)傳統上係由與核嘗逆轉錄酶抑制劑 (NRTI)、非核苷逆轉錄酶抑制劑（NNRTI)及蛋白酶抑制劑 (PI)之組合療法所構成。該等化合物抑制病毒複製所需之生化過程。在抱怨藥物之病患中，HAART有效降低致死率及降低HIV-1進展為AIDS。雖然HAART戲劇性地改變HIV 感染病人之預後，但現有療法仍留有許多缺點’包含投藥療程之複雜性及可能極嚴重之副作用彳八-以^及10·^ Cooper，Lancet.2000 356(9239):1423-1430)。再者，該等多 98907.doc 200529857 重藥物療法無法消除HIV-1且長期治療通常導致多重藥物抗性，因此限制了其長期療法之利用性。發展新的藥物療法以提供更佳之HIV-1治療療程仍為優先。研究不同類別之趨化因素受體活性，尤其是CCR5趨化因素受體活性提示CCR5之抑制作用為新的治療型態。一般適合之NRTIs包含以RETROVIR®獲自葛蘭素-惠康公司之奇朵鹵咬（zidovudine)(AZT);以VIDEX®獲自必治妥施貴寶（Bristol-Myers Squibb)公司之代丹辛（didanosine) (ddl); 以HIVID®獲自羅氏（Roche)醫藥公司之查辛塔濱（zalcitabine) (ddC);以冗£111丁(§)獲自必治妥-施貴寶公司之史塔瓦啶 (staVudine)(d4丁）；以EPIVIR⑧獲自葛蘭素-惠康公司之蘭米瓦啶（lamivudine)(3TC);揭示於 WO 96/30025 且以 ZIAGEN·⑧ 獲自葛蘭素-惠康公司之之阿巴卡瓦（abacavir) (1592U89); 以PREVON®獲自葛利（Gilead)科學公司之阿代瓦地比瓦辛 (adefovir dipivoxil)[bis(POM)-PMEA];揭示於EP-0358154 及EP-O73650且由必治妥-施貴寶公司發展之核苷逆轉錄酶抑制劑之羅布卡瓦（l〇bUCavir)(BMS-180194);由生化醫藥公司發展之BCH-10652(—種逆轉錄酶抑制劑，為BCH-10618與8〇11-1〇619之消旋混合物形式）；由丑111〇7大學以美國專利號5,814,63 9授權並由Triangle醫藥公司所發展之笈口米催塔濱（emitricitabine)[(-)-FTC];由耶魯大學授權給 Vion醫藥公司之卜l_Fd4(亦稱為/5-L-D4C且命名為i8-L-2’，3’-二去氧_5-氟_胞苷）；揭示於]£?_〇656778且由£1]1〇1^大學及喬治亞大學授權給Triangle醫藥公司之DAPD，為σ票呤 98907.doc 200529857 核苷，㈠-b-D，2,6-二胺基-嗓呤二氧雜環戊烷；及由NIH所發現且由美國生化科學公司發展之羅丹辛（lodenosine) (FddA) 5 9-(2,3--一去氧-2·氣-b-D-蘇-戍咬喃糖基）腺σ票吟。一般適合之NNRTIs包含以VIRAMUNE®獲自Roxane實驗室之尼瓦平（nevirapine)(BI-RG-587);以 RESCRIPTOR(S^ 自輝瑞之代瓦拉啶（delaviradine)(BHAP，U-90152);揭示於WO 94/03440且以SUSTIVA®獲自必治妥-施貴寶公司之愛法忍（efavirenz)(DMP_266)、為苯并嘮畊-2-酮；由輝瑞 08807所發展之PNU-142721，一種氟吡啶·硫代嘧啶；AG-1549(過去為 Shionogi #S-1153);揭示於 WO 96/10019 且由 Agouron醫藥公司所發展之5_(3,5-二氣苯基）-硫基-4-異丙基-1-(4-吡啶基）甲基-1H-咪唑-2-基甲基碳酸酯；由三菱化學公司所發現並由Triangle醫藥公司所發展之MKC-442(1-(乙氧基-甲基）-5-(1-甲基乙基）-6-(苯基甲基）-(2,4(lH，3H)-嘧啶二酮））；及揭示於NIH美國專利號5,489,697並授權給 Med化學研究公司之（+)-卡蘭賴（calanolide)A(NSC-675451) 及B，為香豆素衍生物，且Med化學研究公司又與 Vitainvest共同發展為口服投藥產品之（+)卡蘭賴a。一般適合之Pis包含獲自羅氏醫藥公司（Nutley，N.J. 07110-1199)以INVIRASE⑧上市之硬明膠膠囊及以 F〇RT〇VASE°上市之軟明膠膠囊之沙奎瓦（saqUinavir)(R〇 3 1-8959);以NORVIR⑧獲自Abbott實驗室之利托納瓦 (ritonavir)(ABT-538);以CRIXIVAN®獲自默克公司之印納瓦（indinavir)(MK-639);以 VIRACEPT® 獲自 Agouron 醫藥 98907.doc 200529857 公司之尼發瓦（nelfnavir)(AG-1343);由Vertex醫藥公司發展且以擴大存取程式獲自葛蘭素-惠康公司之胺普瓦 (amprenavir)(141 W94)，AGENERASE⑧，為一種非肽蛋白酶抑制劑；獲自必治妥-施貴寶公司之拉辛瓦（lasinavir) (BMS-234475) ’ DMP-450為由杜邦發現且由Triangle醫藥公司發展之環狀尿素；由必治妥-施貴寶公司發展之第二代HIV-1 PI之BMS-2322623 ’為一種氮雜月太；由Abbott發展之 ABT-378;及 Shionogi Shionogi發現並由 Agouron 醫藥公司發展之AG-1549，為一種口服活性之味峻胺基曱酸酯。其他抗病毒劑包含經基尿素、利巴瓦（ribavirin)、IL-2、 IL -12、潘他氟嘗（pentafuside)。經基尿素（Droxia)為一種核糖核苷三磷酸酯還原酶抑制劑，為涉及T-細胞活化之酵素，在NCI被發現並已進行臨床前研究，其顯示對代丹辛之活性具有相乘效果且已與史塔瓦啶進行研究。IL-2揭示於 Ajinomotp 之 EP-0142268、武田醫藥公司之 EP-0176299 及 Chiron 美國專利號RE 33,653、4,530,787、4,569,790、 4,604,377、4,748,234、4,752,585及4,949,314且以PROLEUKIN⑧ (酸白素（aldesleukin))提供作為束乾粉末在以水復原及稀釋後供IV灌注或sc投藥；劑量約1至約2000萬1 U/天，以sc較佳；劑量約1500萬1 U/天，以sc更佳。IL-12揭示於WO 96/25 171且以劑量約0.5微克/公斤/天至約10微克/公斤/天之劑量投藥，以sc較佳。潘他氟甞（FUZEON®)為36-胺基酸合成肽，揭示.於美國專利號5,464,933，係藉抑制HIV-1融 98907.doc -10- 200529857 合至標的細胞膜而作用。潘他氟：y： (3- 1 〇〇毫克/天）以與愛法忍及2Prs—起對難以藉三成分組合療法治療之HIV-1陽性病患連續sc灌注或注射而給藥。利巴瓦（1 -fD-核糖咬喃糖基-1H-1，2,4-三唑-3-羧醯胺）獲自ICN醫藥公司（Costa Mesa，加州）；其製造及調配物揭示於美國專利號 4,211，771。在處置HIV感染中除了對CCR5調節劑之潛力以外， CCR5受體為免疫功能之重要調節劑且本發明化合物可證明在治療免疫系統之障礙方面之價值。實心器官移植排斥、移植物對宿主疾病、關節炎、風濕性關節炎、發炎性腸疾病、特應性皮膚鹽、牛皮癖、氣喘、過敏或多發性硬化之處置可對需此等治療之人類投予有效量之本發明 CCR5拮抗劑化合物。與大分子、蛋白質及肽聯合之藥物動力學挑釁導致建立鑑定CCR5之低分子量拮抗劑之計晝。鑑定趨化因素調節劑之努力已有回顧（W. Kazmierski等人，Biorg Med. Chem· 2003 1 1:2663-76 ; L. Agrawal及 G. Alkhatib, Expert Opin. Ther. Targets 2001 5(3):303-326 ; Chemokine CCR5 antagonists incorporating 4-aminopiperidine scaffold， Expert Opin. Ther. Patents 2003 13(9):1469-1473 ； M.A. Cascieri 及 M.S. Springer，Curr· Opin· Chem. Biol. 2000 4:420-426 ;及其内弓1述之參考文獻）。武田之計晝首先實現鑑定TAK-779(M. Shiraishi等人，J· Med. Chem. 20.00 43(10):2049-2063)。Schering 已發展 Sch- 98907.doc -11- 200529857 35 1 125至I/II期臨床研究並報導發展更強效之化合物Sch-417690到 I期研究（S.W. McCrombie等人，WO 00066559; Β· M. Baroudy 等人 WO 00066558 ; A. Palani 等人，J. Med Chem. 2001 44(21):3339-3342 ; J.R. Tagat 等人，J. Med Chem. 2001 44(21):3343-3346 ； J.A. Este? Cur. Opin.

Invest. Drugs 2002 3(3):379-383) °

默克公司揭示（2S)-2-(3-氣苯基）-l-[N-(甲基）-N-(苯基磺醯基）胺基]-4-[螺（2,3-二氫苯并噻吩-3,4’-哌啶-lf-基）丁烷 S-氧化物（1)]及相關衍生物、三取代之吡咯啶2及經取代之哌啶3具有對CCR5受體之良好親和性及強效之HIV活性 (P.E. Finke等人，Bioorg. Med. Chem. Lett·, 2001 11:265-270 ； P.E. Finke 等人，Bioorg· Med. Chem. Lett·，2001 1 1:2469-2475 ; P.E· Finke等人，Bioorg. Med. Chem. Lett·， 2001 11:2475-2479; J. J· Hale等人，Bioorg. Med. Chem· 98907.doc -12- 200529857

Lett·，2001 1 1:2741-2745 ; D. Kim 等人，Bioorg. Med.

Chem. Lett·，2001 1 1:3099-3102)。

WO 0039125(D.R. Armour 等人）及 WO 0190106(Μ· Perros 等人）揭示雜環狀化合物，為強效且選擇性之CCR5拮抗劑。UK_427857已發展至臨床試驗且顯示抗HIV-1單離物及實驗室菌株之活性（M.J. Macartney等人，43rd Intersci· Conf. Antimicrob. Agents Chemother.(9月 14-17 日，2003,摘要 H-875))。

ΕΡ123 6726(Η· Habashita等人）揭示三氮雜螺[5.5]十一烷衍生物，例如ΑΚ602，其可調節趨化因素受體。該等化合物落於本發明範圍之夕卜。（H.Nakata等人，Poster 546a，IIth 98907.doc -13- 200529857

Conference on Retr〇Vlruses and Opportunistic Infecti〇ns，舊金山’ CA，2月8-11曰，2004 ;其他類似物亦已被揭示參見例如 K· Maeda等人，J. Biol. Chem. 2001 276(37):35194_ 35200) °

WO 03/057698(N· Schlienger)描述 1-氧雜 _3,8-二氮雜 _螺 [4.5]癸-2-酮化合物。更特別鑑定者為3,心二（視情況取代之）苄基-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮化合物4，其中 R為視情況經環烷基、雜環基、雜芳基或芳基環所取代之烷基。本發明化合物可調節單胺受體，其對5Ht2a受體具有選擇性。該參考文獻進一步教示（但未舉例）其中&2及r3 一起為伸烷基鏈之雙環化合物。該等丨_氧雜_3,8_二氮雜一籲螺[4·5]癸化合物及方法並未落入本發明範圍内。^氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮5及1，3,8_三氮雜螺[4 5]癸-2_ 酮已被揭示為速激肽Nka受體拮抗劑（p.w· Smith等人，】 Med· Chem· 1995 38(19):3772-79)。其他 ^ 氧雜 _3,8_ 二氮雜螺[4.5]癸-2-酮化合物已被揭示具有腎上腺能阻斷活性

• (J.M. Caroon等人，J· Med. Chem. 1981 24(11):132〇 ; R M • Clark等人，j. Med. Chem· 1983 26(6):855_86i)。美國專利號3,399，192(G_ Regnier等人）揭示氧雜_3,8_二氮雜螺[〇 98907.doc -14· 200529857 癸-2’化合物具有止痛、、消炎性⑽抑制劑及支氣管擴張活性。EP414422(E. Toth等人）揭示i•氧雜_3,8_二氮雜螺 [4.5]癸-2-酮化合物可用作為抗過敏及神經營養劑。〇 6 jp 63208590(Yamanouchl醫藥株式會社）揭示丨_氧雜_3,8_ 一氮雜螺[4.5]癸-2,4-二酮化合物6可用以治療CNS障礙。 W0 2002 10231 3(J. Guo)揭示含有丨_氧雜'8-二氮雜螺[4 5] 癸-2,4-二酮殘基之嘧啶化合物可用於抑制磷醯二酯酶。該等化合物落於本發明範圍之外。

Ph

1，3,8-三氮k雜-螺[4.5]癸-4-酮化合物7已揭示可阻斷緩激肽B2文體之結合並拮抗體内緩激肽調節之作用（b j.

Mavunkel等人，J. Med. Chem. 1996 39(16):3 169-73)。其他相關之1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮已被揭示：GB 1478932(G· Regmer等人）作為抗過敏及支氣管擴張化合物，J· Maillard，Eur. J. Med. Chem. 1974 9(2):128-132揭示作為解腎上腺素能之化合物；j. Maillard，Chim. Ther. 1972 7(6):458-466 ； J. Maillard, J. Med. Chem. 1972 98907.doc 200529857 15(11)· 1123-1128揭示為丨卜，虑这初奴

…、痛及解月上腺能化合物；US 3,721，675(J. Maillard)。u 坪 1 〇卜 )!虱錶-3,9-二氮雜螺[5·5]十一烷_ 2-_亦被揭示具有安定鎧痛屌活性（J. MaUlard，Eur. J. Med

Chem. 1974 9(4)-416

1 J*416'423) 。 WO 200130780(R.M

Sea*—等人）及购9川94〇(J.M. Flsher)揭示總括包含該1-氧雜_3,8·二氮雜螺[4.5]癸_2,環系統之化合物作為血栓及血广板凝集之抑制劑。w〇 9965494(m. w. ε—等

人）揭不氧雜一氮雜-及三氮雜虫累「4^1八、 A雜系L4·5]癸基甲基咪唑及類似物作為異戊烯-蛋白質轉移酶之抑制劑。

WO 200292604(H. Cai等人）揭示與9_苯甲醯基_5_苯基小

氧雜-3’9-二氮雜-螺[5.5]十—烧_2_嗣8相關之化合物，其可用於治療與神經激肽丨受體有關聯之疾病。w〇 9711940(M. J. Flsher 等人）揭示卜氧雜 _3,9_ 二㈣-螺[55] 十-烷-2 -酮化合物作為絲心蛋白原_調節之血小板凝集之抑制劑。WO _⑽44(H. HGnn。等人）揭示稠合之^氧雜-3,9-二氮雜-螺[5·5]十一烷_2_酮’其為單細胞趨化性蛋白質-UMCP-i拮抗劑）。4_取代小氧雜_3,9_二氣雜-螺[55] 十纟70 2酸1化合物已被揭示宣稱具有安定鎮痛性質（】.

BaSSUS等人，Eur. J· Med. Chem. 1974 9(4):416-423)。該等 98907.doc -16 - 200529857 化合物落於本發明範圍之外。【發明内容】 :::月有關式!之化合物、藉投予上式之為ccr5括抗劑而可舒緩之疾病之治療方法及用以治療疾病之含 > σ物與至少_種載劑、稀釋劑或賦形劑之混合物之醫藥組合物。本發明一目的係⑴幻之化合物：〇 _(CH2)n 其中： R12為 m)〇 N-R1 An

、1 A 為（CH2)q; R 為 C(=0)R4、S(〇)pR4 或 c(=o)x，其中 X 為 NR5R6 或 Φ OR11 ； R2a及R2b為（a)獨立為氫、C^o烷基、c21〇烯基、Cii〇_烷基、c3_7環烷基、C3_7環烷基-d-3烷基、C^o雜烷基、Cuo亞烷基、Cl-iQ雜亞烧基、芳基、芳基乂^烧基、雜芳基、 • 雜芳基烷基、其中2或3個非相鄰碳原子獨立經 • -〇、、-ΝΗ·或-NR5-置換之 Cwo 烷基.、 -(CH2)WR8(其中w為2至6之整數），且C2_6伸烧基鏈視情況含有雙鍵、-(CH2)WCH=NR9，其中w為2至6之整 98907.doc -17- 200529857 數；或 (_所附接之碳原子一起為鄰，苯基，其視情況經1至3個獨立選自C"烧基、Cl_6i燒基、k貌氧基、Cw硫烷基、Cl 6烷基磺醯基、鹵素、NR5aR6a、氰基及硝基所組成組群之取代基取代，但條件為若 R 、R與其所附接之碳原子一起為視情況取代之鄰-伸苯基時，m為1 ; R *CN1G烷基、C21()烯基、q，雜烷基、C3_7環烷基、 Cl·6烧基-C3·.7環烧基、c^6烧基雜環、芳基、芳基_Cn 燒基、雜芳基、Cw烷基雜芳基、C(=〇)R3a，其中R3a 為C1-1G烷基、C2_1G烯基或C3_7環烷基，或R3為式之片段：

Ha Hb lie 為Ck1g院基、Cp環烧基-Cwq經取代之烧基、雜環、芳基或雜芳基； R及汉6係（a)獨立為η、Cl-10烷基、Cuo雜烷基、C3_7環烷基、Cw烷基_c3_7環烷基、雜環Cl_6烷基、芳基、芳基_ Cl·3垸基、雜芳基、烷基雜芳基；或 (b)一起為 C3-6伸烷基或[(CH2)2]20 ; R及R6a係&)獨立為氫、Ci 6烷基或Cl_6烷基羰基或（b) — 起為c3_6伸烷基或[(CH2)2]2〇； R7為氫、氰基或Cl_6烷基； 98907.doc -18- 200529857 R8 為-CN、-N02 基； -C〇NR5aR6 COR9、_NHS〇2Ci 6 烷 R9為OH或Cw烷氧基； R1Q 為 N或 N+-CT ; C 1 - 6烧基-C3 _7環 R為C1-1G烷基、雜烷基、C3-7環烷基芳基-Cw烷基、雜芳燒基、雜環-CU6烷基、芳基、基、Cl_6烧基雜芳基； m為〇或1 ;

η 獨立為〇至2 〇獨立為0或1 ; Ρ 為〇至2 ; q 為1至3 ; 其中，各該雜芳基係獨立選自下列所組成之組群：吡啶基、^ 氧基-吡啶基、嘧啶基、氧基嘧啶基、吡畊基、1嗒畊基、吡各基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吼唑基、噚坐基、噻唑基、異呤唑基、異噻唑基、吲哚啉基、 B〇c-吲哚啉基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、 4,5,6,7_四氫苯并呋喃基及^‘四氫吖丁啶基；各該芳基及該雜芳基視情況獨立經1至3個選自下列所組成組群之取代基取代··羥基、CN6烷基、CN6鹵烷基、 C!-6烷氧基、Cl·6鹵烷氧基、硫烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基、雜芳氧基、硫芳基、硫雜芳基、芳基Cw烷氧基、雜芳基、雜環基、6烷基雜環基、ci 6 98907.doc 19 200529857 烷基磺醯基、-NHS〇2Cl_6 烷基、s〇2NR5aR6a、 (CH2)uC〇2R9、（CH2)uC〇NR5aR6a、奶㈣ ¥、Cl.^ 基幾基、齒素、皿¥、氰基、硝基及其中2或3個非相鄰碳原子獨立經_〇_、_S…贿_或_nr5_置換之C⑽ 烧基，其中U為0至6，X、NR5b或〇 ; x^NRH〇R3 且R5b為Η或cN6烧基；各該雜環係獨立選自下列所組成之組群：吡咯啶基、卜甲基-1-吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、&四氫夫南基一氧環戊基及吡喃基，其視情況經丨至3個獨立選自下列所組成組群之取代基取代：羥基、Cw烷基Ci-6鹵烷基、Cw烷氧基、Cw硫烷基、Cl6烷基磺醯基、鹵素、NR5aR6a、氰基及硝基；其純的對映異構物、部分解析之對映異構物、消旋混合物、醫藥可接受性酸加成鹽、水合物及溶劑化物。本發明之其他目的為·· (11)依據（1)之化合物，係具有式Ia*Ib : 、2b 2b 饮办敏 O’ Ο

R lb la 其中： R2a及11215為（八），獨立為風、Cuo烧基、Cm〇鹵烷基、c37環烷基、c3_7環烷基 -Ch：!：兀基、雜烷基、c!，亞烷基、Ci-⑶雜亞烷 98907.doc -20- 200529857 基、-(CH2)qRs、芳基、芳基^以基、雜基&烧基、其令2或3個非相鄰碳原子獨立二、雜芳、-NH-或-NR5_ 置換之 Ciig 烷基；或 π. _、-S- W與其所附接之碳原子—起為鄰_伸苯基， 1至3個獨立選自c 烷ΑΝ况經、曰11-6/兀基、（:“鹵烷基、 c"硫炫基、Cl.6烧基伽基、自素、舰^“、左: 石肖基所組成組群之取代基取代，但條件為若R2a、=j 其所附接之碳原子一起為視情況取代之鄰 :、 m為 1 ; τ R3為Cwg烷基、Cl i()雜烷基、 ^ ^ 衣烷基、Cw烷基-c3 7 %义元基、雜環c 烷基、芳土方丞方基烷基、雜芳基、CN6烷基雜芳基； a、X m、R5a、R6a、r7、r8、r9、rig、r"、 m、n、0、P、q如（i)中之定義。其中，各該雜芳棊獨立選自下列所組成之組群··吡啶基、嘧啶 2吡畊基、嗒畊基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪丄基…比唾基…号哇基、嗟σ坐基、異十坐基及異嗟唑基； —土及°亥‘芳基視情況獨立經1至3個選自下列所組 :組：之取代基取代：經基、c"烧基、Ci6i炫基： 1 6垅氧基、Cl·6硫烷基、Ci-6烷基磺醯基、鹵素、 NR 、氰基及硝基； z ％係竭立選自下列所組成之組群··吡咯啶基、1 · 98907.doc 21 200529857 甲基-P比洛σ定基、派喷疋暴、四氫呋喃基及吡喃基，其視情況經1至3個獨立選自、目下列所組成組群之取代基取代：羥基、Cw烷基、c 烧基、Cu烧基績酿基 ... 丞卣素、NR5aR6a、氰基及硝基。

Ϊ-6齒烷基、cN6烷氧基、CN6硫 R 為 C(=0)R4、S(〇) $ 〇Rn . 或 C〇〇)X，其中 X 為 Nr5r6 或 R為匕丨。烧基、cK10南烷基 b甘 π 〇3-7^烧基、C3-7環烷基 1-3烧基、Ci，雜垸其、 A ^ ^ , 9 . 土 Cl-i〇亞烷基、Cbio雜亞烷泰或其中2或3個非iFr如㈤碳原子獨立經-0-、-S-、侧-或-ΝΑ置換之匕成基 R2b為氫； r3為^,烷基、c3_7環烷基、況取代之芳基、視情况取代=:C3·7環烧基、、視情取代之雜芳基、視情况取方：C"烷基、視情況 R4 A p 代之雜芳基-C!_3烷基； R為匸1]〇烷基、視情況取基； '之方基、視情況取代之雜芳 η 、 R 為氫或Cw烷基； m 為0或i ; P 為2 ; X、R5、R6及R11如⑴中定義。 98907.doc '22- 200529857 (iv) 依據（Ui)之化合物，其中R7為氫或甲基 (v) 依據（iii)之化合物，其中 R1 為 COR4 ;

之2或3個非 -置換之Cue 為CN10烷基、（^七雜烷基或其中烷基鏈中相鄰碳原子獨立經_〇_、_S_、_NH-或_NR5 烧基； R4為視情況取代之芳基或視情況取代之雜芳基。

(v〇依據⑺之化合物，其中r4為視情況取代之芳美 (vll)依據（V1)之化合物m4為視情況取代之^基㈣依據⑺之化合物，其中R4為視情況取代：基。㈣依據(叫之化合物’其中R4為視情基、視情況取代之”基、視情況取代之二疋取代之噚唑基、視情況取代之土視仏況咯基。基或視情況取代之吡 (x)依據⑴冬化合物，其為式Id :

其中： A 為（CH2)q;

為烷基、C -Ci_3烧基、Cu。或其中2或3個非 M0鹵烷基、Cw環烷基雜烷基、亞烷基、c 相鄰碳原子獨立經_〇 ' C3-7環烷基 1-10雜亞烷基 -S-、-NH-或 98907.doc -23 - 200529857 NR5置換之Cmq烷基； R: R R: q 為基、c3.顧基、Ci禮基〜雜基、視情況取代之芳基、視情況取代之芳基々3烧基、取代之雜芳基、視情況取代之雜芳基々3烧基；為視情況取代之芳基或視情況取代之雜芳基；為氫或cle6烷基；為1至3。

(xi)依據（X)之化合物，其中A為（CH2)2 (XII)依據⑴之化合物，其為式Ie:

〇其中：

R R及R #其所附接之碳原子一起為鄰_伸苯基，其視情至3個獨立選自經基、Ci6燒基、Ci』炫基、乂乳基·、Ch6硫烷I、Ci-6烷基磺醯基、齒素、 ⑽π、氰基及«所組成組群之取代基取代；“

R 為C“10燒基、C”環烧基、C"炫基-C3.7環烧基、視情况取代之芳基、視情況取代之芳基心烧基、視情況取代之雜芳基、視情況取代之雜芳基_^烧基； 5a為：情況取代之芳基或視情況取代之雜芳基；，係（A)獨立為氫、Ci6院基或c“6烧基幾基或⑻— 起為c3-6伸烷基或[(CH2)2]20 ; R為氫或cN6烧基。 98907.doc -24- 200529857 (Xiii)依據⑴至（ΧΠ)任一項之化合物，係使用作為醫藥。 (xiv) —種依據⑴至（xii)任一項之—或多種化合物之用途，係用於製造供治療或預防障礙之醫藥，該障礙包含其中牽涉CCR5受體調節作用之障礙。 ” (XV)依據〇uv)之用途，其中該障礙包括免疫系統疾病及發炎疾病。 (xvi)依據（XV)之用途，其中該疾病包括人類免疫缺乏病毒（HIV)感染或用以治療AIDS或ARC。 (XVII)—種醫藥組合物，包括治療有效量之⑴至（χϋ)之化合物及至少一種醫藥可接受性載劑、稀釋劑或賦形劑。本發明之化合物及組合物可用以治療人類中受人類免疫缺乏病毒調節之疾病。本發明之化合物及組合物亦可用於治療呼吸障礙，包含成人呼吸窘迫徵候群（ARDS)、支氣官火、k性支氣官炎、慢性窘迫性肺疾病、囊腫纖維化、氣喘、氣腫、#炎及慢性鼻竇1。受τ'細胞制約、感染或 • 以任何方式於不同器官中與τ-細胞相關之病況可藉本發明化合物治療。本發明化合物可用以治療此等並況且尤其是 (但不限於）下列與CCR5或CCR5趨化因素有關聯者：發炎性腸疾病包含科隆氏（Crohn，s)疾病及結腸潰瘍、多發性硬化、風濕性關節炎、移植排斥尤其是（但不限於）腎及肺異 - 體移植、子宮内膜炎、1型糖尿病、腎疾病、慢性胰炎、 . 發炎性肺病況或慢性心臟衰竭。藉趨化因素及趨化素受體阻斷Μ之可旎應用回顧苓見：Cascieri，Μ Α·及SpHnger， M.S·之趨化因素/趨化因素受體族群：用於治療性仲介之 98907.doc -25- 200529857 潛力及過程，Curr. Opin. Chem. Biol· 2000 4(4):420-7. Α·Ε·Ι. Proudfoot之阻斷趨化因素系統以對抗疾病之策略， Immunol. Rev. 2000 177:246-256 ° 【實施方式】名一一早位在本文中使用意指一或多個單位：例如，一化合物代表一或多種化合物或至少一種化合物。因此， ”一 π、”一或多種”及π至少一種”在本文可交替使用。名詞π如前述定義’’代表本發明發明說明書所提供之第一個定義。名詞’’視情況’’或’’視情況地”在本文使用意指隨後所述之事件或狀況未必發生且該描述包含該事件或狀況發生之例子及未發生之例子。例如，”視情況取代”意指該基團可為氫或取代基。預期本文所述定義可又形成化學相關組合，如，，雜烧基芳基”、烧基雜芳基”、”芳基烷基雜環基”、，，烷基羰基”、 ’’烷氧基烷基等。本文所用之”烷基”代表含1至1〇個碳原子之未分支或分支鏈、飽和、單價烴基。該名詞”低碳烷基”代表含丨至6個碳原子之直鏈或分支鏈烴基。本文所用之”烷基"代表由1至10個碳原子所構成。烧基實例包含（但不限於）低碳烧基，包含甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第一丁基或戊基、異戊基、新戊基、己基、庚美。當使用”烷基”名詞作為另一名詞之前之字^時，:”苯基烷基”或，，羥基烷基，，時，此欲代表前述定義之烷基經一 98907.doc -26- 200529857 或兩個選自該另一特定指出之基之取代基（較好一個取代基）取代。因此例如”苯基烷基”代表具有一至兩個苯基取代基之烷基且因此包含苄基、苯基乙基及聯苯。”烷基胺基烷基’’為具有一至兩個烷基胺基取代基之烷基。”羥基烷基 π包含2-羥基乙基、2-羥基丙基、1-(羥基甲基）_孓甲基丙基、2-羥基丁基、2,3-二羥基丁基、2-(羥基甲基）-3-羥基丙基等。據此，本文所用之名詞”羥基烷基，，定義為下述定義之雜烷基之亞群。本文所用之”鹵烧基”代表上述定義之未分支或分支鏈烧基其中1、2、3或更多個氫原子經鹵素取代。實例為丨_氟甲基、1-氯曱基、1_溴甲基、1-碘甲基、三氟甲基、三氯甲基、二溴甲基、三碘甲基、卜氟乙基、丨_氯乙基、丨_溴乙基1峨乙基、2 -氟乙基、2·氯乙基、2 -溴乙基、2 -蛾乙基、2,2-二氯乙基、3-溴丙基或2,2,2-三氟乙基。本文所用之”環烷基，，代表含3至8個碳原子之飽和碳環狀環，亦即環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。本文所用之”CP環烷基”代表碳環狀環係由3至7個碳所構成之環烷基。本文所用之”環烷基烷基”代表R’R”_之基，其中R，為本文定義之環烷基且R”為本文定義之伸烷基，而需了解該環烷基烷基基團之鍵結點將落於該伸烷基。環烷基烧基實例包含（但不限於）環丙基甲基、環己基甲基、環戊基乙基。環烷基-Cl·3烷基代表R，R，，_之基，其中R，為〇”環烷基且r” 為本文定義之CN3伸烷基。 98907.doc -27· 200529857 本文所用之”雜烷基，，一詞意指本文定義之烷基其中—、二或三個氫原子已經獨立選自-〇Ra、-NRbRc及_s(〇)nRci(其中η為0至2之整數）所組之組群之取代基置換，但需了解雜烧基之鍵結點係經由碳原子鍵結，其中Ra為氫、醯基、卜基、環烧基或環烷基烷基；…及Re彼此獨立為氫、酿基、烧基、環烧基或環烧基烧基；且當η為〇時，Rd為氫、_ 基、環烧基或環烧基烧基，及當η為1或2時，r/為燒基、環烧基、環烧基烧基、胺基、醯基胺基或烧基胺基。或者雜烧基為其中一或多個碳原子經-0-、-NRb-或- S(0)n-置換之烷基。代表性實例包含（但不限於）2-羥基乙基、羥基丙基、2-羥基_1_羥基甲基乙基、2,3_二羥基丙基、丨_羥基甲基乙基、3-經基丁基、2,3-二經基丁基、2-經基-1_甲基丙基、2-胺基乙基、3-胺基丙基、2-甲基磺醯基乙基、胺基磺醯基甲基、胺基磺醯基乙基、胺基磺醯基丙基、甲基胺基磺醯基甲基、甲基胺基磺醯基乙基、甲基胺基磺醯基丙基等。 > 本文所用之”伸烷基”代表含1至10個碳原子之二價飽和直鏈烴基或含3至10個碳原子之分支飽和二價烴基，除非另有說明。伸烷基實例包含（但不限於）亞甲基、伸乙基、伸丙基、2 -甲基-伸丙基、伸丁基及2 -乙基伸丁基。本文所用之π亞雜烷基’’或”伸雜烷基’’意指=CRR’之基，其中R為雜烷基、鹵烷基、烷基或氫且R，為雜烷基或鹵烷基，如本文所定義。亞雜烷基實例包含（但不限於）3,3,3-三氟亞丙基、2-羥基亞丁基、3-胺基亞丙基等。 98907.doc -28- 200529857 本文定義之”芳基’’ 一詞代表含5至丨5個碳原子之由一個個別環或一或多個稠合環且其中至少一個環具芳族性質所構成之單價芳族碳環狀基，其可視情況經一或多個、較好一至三個獨立選自下列之取代基取代··羥基、硫基、氰基、烷基、烷氧基、低碳鹵烷氧基、烷硫基、_素、鹵烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、胺基烷基、烷基胺基烷基及二烷胺基烷基、烷基磺醯基、芳基亞磺醯基、烷基胺基磺醯基、芳基胺基磺基、烷基磺醯基胺基、芳基磺醯基胺基、胺甲醯基、烷基胺甲醯基及二烷基胺甲醯基、芳基胺甲醯基、烷基羰基胺基、芳基羰基胺基，除非另有說明。或者芳基環之兩個相鄰原子可經亞甲二氧基或伸乙二氧基取代。芳基實例包含（但不限於）苯基、莕基、茚滿基、蒽醌基、四氫萘基、 3,4-亞甲二氧基苯基、1，2,3,4_四氫喹啉_7_基、1，2,3,4_四氫異喹琳-7-基等。本文所用芳基烷基”或，，芳烷基，，代表R，R ” ·基，其中R, 為本文疋義之芳基且R”為本文定義之伸烧基，需了解芳基烷基之鍵結點將落於伸烷基。芳基烷基實例包含（但不限於）爷基、笨基乙基及3-苯基丙基。本文所用之”雜芳基”或”雜芳族”代表具有至少一個每環含4至8個原子且併入一或多個N、〇或s雜原子而其餘原子為碳之芳族環之含5至12環原子之單環狀或雙環狀基，需了％ 4芳基之鍵結點將落於該芳族環。熟知本技藝者將了解_芳基裱可具有比其全碳對應物更低之芳族特性。因 98907.doc •29- 200529857 此’就本發明目的而言，雜芳基僅需具有些許程度之芳族性即可。雜芳基基團實例包含具有5至6個環原子及1至3個亦隹原子之單環方族雜環’其包含（但不限於）?比σ定基、σ密唆基、吡畊基、吡α各基、σ比唑基、咪唑基、巧唑基、異巧唑基塞上基、異σ塞唾基、三嗤琳基、嗟二哇基及π号二嗤ρ林基’其可視情況經一或多個，較好經一或兩個選自下列之取代基取代：羥基、氰基、烷基、烷氧基、硫基、低碳鹵烷氧基、烷硫基、ΐ基、齒烷基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、齒素、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、胺基烷基、丈元基胺基烷基及二烷胺基烷基、烷氧基羰基及胺甲醯基、烷基胺甲醯基、二烷基胺甲醯基、芳基胺甲醯基、烷基羰基胺基及芳基羰基胺基。雙環基團之實例包含（但不限於）喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并嘧吩基、苯并噚唑基、苯并異噚唑基、苯并噻唑基及苯并異噻唑基。雙環基團可在任一環上經取代。 ”雜芳基烧‘基，，或，，雜芳烷基”意指式R，R，，之基，其中r，為本文定義之視情況取代之雜芳基且R”為本文定義之伸烷基，需了解此雜芳基之鍵結點將落在伸烷基。雜芳基烷基實例包含（但不限於）2-咪唑基甲基、3_吡咯基乙基。土 ' 土本文所用之”雜環基’’或”雜環”代表單價飽和環狀基，由 -或多個環’較好由-至兩個環所構成，該等環每^含有 3至8個原子而併入一或多個環雜原子（選自n、〇或§(〇)〇^) 且可視情況獨立經一或多個，較好經一或兩個選自下歹二取代基取代：绿基、氧代基、氛基、低碳烧基、低碳烧氧 98907.doc -30- 200529857 基、低石炭_烧氧基、烧硫基、鹵基、鹵烧基、每基烧基、石肖基、烧氧基幾基、胺基、烧基胺基、烧基績驢基、芳基石黃酸基、烧基胺基績酿基、烧基胺基續酸基、烧基績s藍基胺基、芳基磺醯基胺基、烷基胺基羰基、芳基胺基羰基、烷基羰基胺基、芳基羰基胺基，除非另有說明。雜環狀基實例包含（但不限於）吡σ各咬基、四氫吱喃基、四氫隹吩基、吟σ坐σ定基、異崎嗤σ定基、嗎琳基、旅Ρ井基、旅17定基、四氮17比喃基、硫嗎琳基、奎寧σ定基。本文所用之’’烷氧基’’意指-0-烷基，其中烷基如前述定義，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基，包含其異構基。本文所用之π低碳烷氧基’’代表含前述定義之’f低碳烷基’’之烷氧基。本文所用之’义卜⑺烷氧基’’代表-0-烷基，其中烧基為Cl_l〇。 ”烷硫基’’或’’硫烷基’’意指-S-烷基，其中烷基如上述定義，例如曱硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、己硫基，包含其異構基。本文所用之’’低碳烷硫基”或 "低碳硫烷基’’代表含前述定義之”低碳烷基’’之烷硫基。本文所用之” C^o烷硫基”代表-S-烷基，其中烷基為Cwo。本文所用之’’烷基磺醯基’’及’’芳基磺醯基”代表式 -S(=〇)2R其中R分別為烷基或芳基且烷基及芳基如本文定義。本文所用之’’鹵素”或”鹵基”代表氟、氯、溴或碘。本文所用之’’伸苯基’’代表衍生自苯藉置換2個Η原子之 C6H4=基。可能有三種異構基··鄰（〇-)、間（m-)及對（ρ-) 98907.doc -31 - 200529857 位。本文所用之”醯基”代表式_C( = 〇)R基其中R為氫或本文定義之低碳烷基。本文所用之”烧基羰基”代表式c( = 〇)R基其中R為本文定義之烷基。本文所用之"芳基羰基，，意指式 C(=0)R基其中R為芳基；本文所用之，，苯甲醯基，，為其中r 為苯基之’’芳基羰基”。式I化合物可展現互變異構物。互變異構物可存在二或多個可互轉物種。質子移變性互變體源自兩個原子間之共價間結之氫原子移動。互變體一般以平衡態存在且嘗試單離個別互變體一般產生化學及物理性質與化合物混合物一致之混合物。平衡位置端視分子内化學特性而定。例如，許多脂族醛及酮中，如乙醛中，以酮基型態佔優勢；而在酚類中，以烯醇態佔優勢。一般之質子移變性互變體包含酮/烯醇、醯胺/醯胺酸〇C(=〇)-NH—C(-〇H)=N-)及脒（-C(=NR)-NH—C(-NHR)=N-) 互、交體。後兩者在雜芳基及雜環基環中尤其普遍且本發明包含該化合物之所有互變體。 ,、、、4本技藝者將了解式1&及η化合物可含有一或多個對單中〜且因此存在二或多種立體異構態。該等異構物消旋物、個別異構物及富含其一對映異構物之混合物以及當有兩個對掌中^時之非對映異構物以及部分富含特定非對映異構物之混合物均在本發明範圍内。熟知本技藝者又應了解牦扣k ί衣之取代可為橋_或挂_組態，且本發明涵蓋該兩種、、且L。本發明包含式以及Ib化合物之所有個別立體異 98907.doc -32- 200529857 構，（如對映異構物）、消旋混合物或部分解析之混合物，且右適宜，包含其個別互變體。 • /亥::旋物可就此使用或可解析成其個別異構物。該解析 • 了獲侍立體化學上純的化合物或富含一或多種異構物之混合物。異構物之分離方法為幕所週知（參考Aiimger n丄及 Ellel E.L.於立體化學性概論”卷6，Wiley Interscience， 1971)且包含物理方法如使用對掌性吸附劑之層析。個別 • #構物:自對掌性前驅物製備為對掌形式。或者，個別異 &物可藉由與對阜性酸如1〇_樟腦磺酸、樟腦酸、溴樟腦 _ -馱一乙醯基/酉石酸、蘋果酸、吡咯啶酮-5-羧酸等形成非對映異構鹽，使該等鹽分段結晶且接著使解析之驗游離其-或兩者’視情況重複此製程而自混合物化學性分離，因而獲得其一或實質上不含另一者之形式，亦即呈，純度>95%之形式。或者該消旋物可共價鍵結至對掌性化合物（助劑）以產生可藉層析或藉分段結晶分離之非籲對映異構物’隨後對掌性助劑經化學性移除而獲得純的對映異構物。式la或lb化合物含有至少兩個驗性中心且可自可形成無毒性鹽之酸形成適宜的酸加成鹽類。無機酸之鹽類實例包含氯化物、漠化物、碘化物、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸 .11、磷酸鹽、磷酸氫鹽。有機酸之鹽類實例包含乙酸睡、富馬酸鹽、雙«酸鹽、天門冬酸鹽、笨績酸鹽、:酸鹽、碳酸氮鹽、樟腦績酸鹽、酸鹽、〇及[-酒石酸鹽、乙石黃酸鹽、甲石黃酸鹽、丙二酸鹽、乳清酸鹽、葡糖 98907.doc -33- 200529857 庚酸鹽、甲基硫酸鹽、硬脂酸鹽、葡糖醛酸鹽、2-蓁石黃酸鹽、甲本石黃酸鹽、海賓酸鹽（hi|3enzate)、於驗酸鹽、輕乙磺酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、擰檬酸鹽、葡糖酸鹽、琥 ί白酸鹽、葡糖二酸鹽、苯甲酸鹽、乙磺酸鹽及雙羥茶酸鹽。適且鹽之回顧參見Berge等人，J· Pharm. Sci.，66，1_ 19， 1977 。本文使用之’f溶劑化物”意指本發明化合物或其鹽進一步包含以非共價分子間力包圍之化學計量或非化學計量之量之溶劑。較佳之溶劑為揮發性、非毒性及/或對以微量對人類投藥時為可接受性。本文所用之’’水合物π意指本發明化合物或其鹽進一步包含以非共價分子間力包圍之化學計量或非化學計量之量之水。本文所用之"籠合物，，代表呈含有具有捕捉於其内之客體分子（如溶劑或水）之空間（如通道）之結晶晶格形式之本發

明化合物或其鹽。本文所用之”野生型”代表帶有 - 巧％止#人口中自然發生之大量基因型之HIV病毒菌株，其尚夫一向禾暴路於延轉錄酶抑制劑者。本文所用之”野生型逆轉錄祢_代表由經定序且以寄存編號Ρ03366寄存於瑞士 SwissProti^i $ + a rot貝枓庫中之野生型菌株所表現之逆轉錄酶。中由野之敏感本文所用之”降低易感性，，代表與於相同實驗李统生型病毒所展現之敏感度比較，於特定病毒單離物性改變約為10倍或更大者。 98907.doc -34- 200529857 本文所用之’’核甞及核苷酸逆轉錄酶抑制劑ff(’’NRTr’s)意指可抑制HIV-1逆轉錄酶活性之核苷及核苷酸及其類似物、可催化病毒基因組HIV-1 RNA轉化成原病毒HIV-1 DNA之酵素。本文所用之”非核苷逆轉錄酶抑制劑n(’fNNRTrfs)意指可抑制HIV-1逆轉錄酶活性之非核苷。本文所用之’’蛋白酶抑制劑n(’’PIff)意指HIV-1蛋白酶之抑制劑、對病毒聚蛋白前驅物（如病毒GAG及GAG Pol聚蛋白）蛋白分解地.斷裂成個別功能性蛋白質（見於感染性HIV-1)所需之酵素。HIV蛋白酶抑制劑包含具有擬肽結構、高分子量（7600道耳吞）及實質上具肽特性之化合物，如 CRIXIVAN以及非肽蛋白酶抑制劑如VIRACEPT。整個說明書及申請專利範圍中使用下列縮寫：（atm)大氣壓；（BBN或9-BBN)9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷；（Boc)第三丁氧羰基；（（B0C)20)焦碳酸二-第三丁酯或boc酸酐；（Bn) 苄基；（Bu)；T基；（cbz或Z)芊氧羰基；（DABCO)二氮雜雙環辛烷；（DAST)二乙胺基三氟化硫；（DBU)1，8-二氮雜雙環[5,4,0]十一烷-7-烯；（DCE)1，2-二氯乙烷；（DCM)二氯甲烷；（DEAD)偶氮二羧酸二乙酯；（DIAD)偶氮二羧酸二-異丙醋；（DEIPA)二乙基異丙胺；（DIB AL-H)氫化二異丁基鋁；（DMA)N，N-二甲基乙醯胺；（DMAP) 4-N，N-二甲胺基吡啶；（DMF)N，N-二曱基甲醯胺；（dppf) 1，1’-雙（二苯基膦醯基）芴；（EDCI) 1-(3-二甲胺基丙基）·3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽；（EtQAc)乙酸乙酯；（Et20)二乙醚；（Et)乙基； 98907.doc -35- 200529857 (EtOH)乙醇；（LiHMDS)六甲基二石夕烧胺鋰；（HOAc)乙酸；（HPLC)高壓液體層析；（i-Pr)異丙基；（Me)甲基； (MeCN)乙腈；（MeOH)甲醇；（MTBE)甲基第三丁基醚； (mp)熔點；（ms)質譜；（NBS)N-溴琥珀醯亞胺；（NMP)N-甲基吡咯啶酮；（PCC)氯鉻酸吡啶鑕鹽；（pdC)重鉻酸吡啶鏘鹽；（Pr)丙基；（psi)每平方吋磅數；（pyr)吡啶；⑺或 RT)室溫；（TEA或Et3N)三乙胺；（Tf)三氟乙酸根CF3S02-; (TFA)三氟乙酸；（THF)四氫呋喃；（丁LC)薄層層析； (TMHD)2,2,6,6-四甲基庚烷_2,6-二酮；（TsOH)對-甲苯磺酸單水合物。本發明化合物所包含且在本發明範圍内之代表性化合物實例列於下表。下列該等實例及製備係提供熟知本技藝者更易於了解並操作本發明。該等應不被視為限制本發明，而僅用以說明且為代表例。通常’本申請案中所用之命名係依據AUTONOMtm 4.0 版本之產生JUPAC系統命名之Beilstein協會電腦化系統。若預測結構及對該結構命名間有差異時，以所預測之結構為主。此外，若結構或結構之一部分之立體化學性未顯示牯例如以粗線或虛線顯示時，該結構或結構之一部分可被解釋為包含所有立體異構物。化合物編號 ——一-__ 名稱 MS[M+Hf 1-1 /1 _ —--—---.... ^基-3-環己基甲基-8-[1_(2,6-二 J基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-1-氧二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮 524 1-2 ——~-一^~(2,6-一曱基-本甲酉藍 428 98907.doc -36- 200529857 基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮 1-3 3-苄基-4-丁基-8-[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮 518 1-4 4- 丁基-8-[l-(2,6-二甲基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-3-(四氫吡喃-4-基曱基）-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮 526 1-5 4- 丁基-8-[l-(2,6-二甲基-苯甲醯基）-旅咬-4 -基]-3-異丁基-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮 484 1-6 4- 丁基-8-[l-(2,6-二甲基-苯甲醯基）-旅^定-4 ·基]-3 -(四氣咬喃-3 -基甲基）-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含鹽酸之化合物 512 1-7 3-環己基甲基-8-[l-(2,6-二甲基-苯曱醯基）-哌啶-4-基]-4-丙基-1-氧雜-3，8-二鼠雜-螺[4.5]癸-2-酉同 510 1-8 3-環己基甲基-8-[l-(2,6-二甲基-苯甲醯基）-哌啶-4_基]-4-異丁基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮 524 1-9 4-5哀己基甲基- 8- [l-(2,6-二甲基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮 468 MO 3-丁基-4-環己基甲基-8-[l-(2,6-二甲基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮 524 Ml 3-環己基甲基-8-[l-(2,6-二甲基-苯曱醯基）-哌啶-4-基]-4-乙氧基甲基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮 526 1-12 3-¾己基甲基-8-[l-(2,6-二甲基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-4-(2-甲氧基-乙基）-卜氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮 526 98907.doc -37- 200529857 M3 3-環己基甲基-8-[l-(2,6-二甲基-苯甲酿基）-派。定-4-基]-4-(2-甲氧基-乙基）-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含鹽酸之化合物 526 1-14 4-丁 -(E)-亞基-3-環己基甲基-8-[l-( 2 ， 6 - 二甲基 - 苯甲酿基） -旅唆 - 4 - 基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮 522 1-15 4-丁基-3-環己基甲基-8-[8-(2,6-二甲基-苯甲醯基）-8-氮雜-雙環[3.2.1] 辛-3·基]-1-氧雜-3,8-二鼠雜-螺 [4.5]癸-2-酮 550 1-16 4-丁基-3-環己基甲基-8-[8-(2,6-二甲基-苯甲醯基）--8-氮雜-雙環 [3·2.1]辛-3-基]-1-氧雜-3,8-二氣雜-螺[4.5]癸-2-酮 550 1-17 4- 丁基-3-壞己基甲基- 8- [l-(4,6 -二甲基-嘧啶_5_羰基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮 526 1-18 4-丁基-3-環己基甲基-8-[l-(2,4-二甲基-吡啶-3-羰基）-哌啶-4-基]-1 -氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮 525 1-19 4-丁基-3-環己基甲基-8-[l-(2-甲基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-l-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮 510 1-20 4-丁基-3-環己基甲基-8-[l-(l，3,5-三曱基-lH-吡唑-4-羰基）-哌啶-4-基]-l-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4·5]癸-2-酮 528 1-21 4-丁基-3-環己基甲基-8-[ 1-(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯甲醯基）-哌啶-4-基氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 554 1-22 4-丁基-3-環己基曱基-8-[1-(2,4-二甲基-6 -氧代-6H - p比喃-3 -戴基）-派咬-4-基]-1-氧雜-3,8-二氣雜-螺 542 98907.doc -38- 200529857 [4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 1-23 4-丁基-3-環己基甲基-8-[1-(3,5-二甲基-異吟唑-4-羰基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮 515 1-24 4_ 丁基-3·環己基甲基-8-[l-(2,6-二甲氧基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸·2-酮；含三氟乙酸之化合物 556 1-25 4-丁基-3-環己基甲基-8-[ 1-(3-氟-2-甲基-苯甲醯基）_哌啶-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 528 1-26 4-丁基-3-環己基甲基-8-[l-(2,3-二甲基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 524 1-27 4-丁基-3-環己基甲基-8-[l-(2,4-二甲基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 524 1-28 4 - 丁基-3 -壤己基甲基- -甲基· 1Η - ρ比口各-2 - _炭基）-紙口定 4 -基]-1 -氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 499 1-29 4-丁基-3-環己基甲基-8-[1-(111-吡略-2-幾基）-娘咬-4 -基]-1-氧雜-3,8_ 二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 485 1-30 4- 丁基-3-環己基甲基-8-[1-(2-乙基- 5- 曱基-2H-吼唑-3-羰基）-哌啶-4-基]_1_氧雜8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 528 1-31 4-丁基-3-環己基甲基-8-[ 1-(2-甲胺基-苯甲酿基）-旅。定-4 -基]-1 -氧雜- 525 98907.doc -39- 200529857 3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 1-32 4-丁基-3-環己基甲基-8-[1-(2-二甲胺基-苯甲酸基）-派。定-4 -基]-1 -氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 539 1-33 4-丁基-3·環己基甲基-8-[l-(2,6-二氟-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 532 1-34 8-[1-(1-乙醯基-哌啶-4-羰基）哌啶-4 -基]-4 - 丁基-3 -壞己基甲基-1 -氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 545 1-35 8-(1-苯甲醯基-哌啶-4-基）-4-丁基-3- 5哀己基甲基-1-氧雜-3,8-二氣雜_ 螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 496 1-36 4-[4-(4-丁基-3-壞己基甲基-2-氧代_ -1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-8-基）-哌啶-1-羰基]芊腈；含三氟乙酸之化合物 1-37 4-丁基- 8- (1-¾己烧_炭基-旅p定-4-基）-3-環己基甲基-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 521 1-38 4-丁基-3-環己基甲基-8-[1-(呋喃-2-羰基）哌啶-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 486 1-39 4 - 丁基-3 -壞己基甲基-8 - [ 1 -(咬喃-3 -. 羰基）哌啶-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 486 1-40 4 - 丁基-3 -壞己基甲基-8 - [ 1 -(吨咬_ 4 -- 497 98907.doc -40- 200529857 幾基）11辰17定-4-基]-1-氧雜-3,8-二氣雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 1-41 3-[4-(4 -丁基-3-ί哀己基甲基-2-氧代_ 1_氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-8-基）-派咬-l -戴基]-苯甲酸，含二氟乙酸之化合物 540 1-42 4 -丁基- 3- ¾己基甲基-8-[1-(2 -二氣甲基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-l-氧雜-3,8-二氣雜-螺[4.5]癸-2- S同，含二氟乙酸之化合物 564 1-43 4-丁基-3-環己基甲基-8-[ 1-(5-甲氧基-1H-4丨哚-2-羰基）哌啶-4-基]-1-氧雜-3,8-二氣雜-螺[4.5]癸-2 -S同，含三氟乙酸之化合物 565 1-44 4-丁基-3·環己基甲基-8·[l-(5-甲基-pr塞吩^2-域基）旅σ定-4-基]-l-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 516 1-45 4 - 丁基-3 -壞己基甲基-8 - [ 1 - (p塞吩-3 -羰基）哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 502 1-46 4 - 丁基-3 -壞己基曱基-8 - [ 1 - (^比ϋ定-2 ~ 羰基）哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 497 1-47 4 - 丁基-3 -壞己基甲基- 8- [1-(2 -甲基_ 口比σ定-3 -被基）旅°定-4 -基]-1 -氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 511 1-48 4-丁基-3_環己基甲基-8-[1-(3-甲基咬喃-2 -獄基）旅咬-4 -基]-1 -氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 500 98907.doc 41 200529857 1-49 4 - 丁基-3 -壞己基甲基-8 - [ 1 - (口比ϋ定-3 -叛基）派咬-4 -基]-1-氧雜-3,8 -二氛雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 497 1-50 4-丁基-3-環己基甲基-8-[1-(吡畊-2-幾基）略°定-4 -基]-1-氧雜-3,8 -二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 498 1-51 4-丁基-8-[1-(2-氯-苯甲醯基）哌啶-4 -基]-3-¾己基甲基-1-氧雜-3,8 -二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 530 1-52 4-丁基-3-壤己基甲基- 8- [l-(5 -曱基-異嘮唑_ 4 -羰基）哌啶-4 -基]-1 -氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 501 1-53 4-丁基-3-環己基甲基-8-[l-(2-甲基-噻唑-4-羰基）哌啶-4-基]-l-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4·5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 517 1-54 4-丁基-3-環己基甲基-8-[1-(1-甲基-111-吼唑-3-羰基）哌啶-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含主氟乙酸之化合物 500 1-55 4-丁基-3-壞己基曱基- 8- [l-(l -甲基_ 1H-咪唑-2-羰基）哌啶-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 500 1-56 4-丁基-3-環己基甲基-8-[1-(四氫-呋喃-2-羰基）哌啶-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 490 1-57 4- 丁基-3-壞己基曱基- 8- [l-(4 -甲氧基-p塞吩-3-碳基）派^-4 -基]-1-氧雜_ 3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三 532 98907.doc -42- 200529857 氟乙酸之化合物 1-58 4-丁基-3-環己基甲基-8-[l-(3-甲基-p比唆-2 -域基）旅°定-4 -基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 511 1-59 4-丁基-3-環己基甲基-8-[1_(1Η-吡唑-4-羰基）哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2- S同；含三氟乙酸之化合物 486 1-60 4-丁基-3-環己基甲基-8-{l-[2-(l-甲基-1H-咪唑-4-基）乙醯基]哌啶-4-基}-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 514 1-61 4 - 丁基-3 -壞己基甲基-8 - (1 -苯基乙醯基哌啶-4-基）-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 510 1-62 4· 丁基-3-環己基甲基-8-[l-(2-咪唑-l-基-乙醯基）哌啶-4-基]-l-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4·5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 500 1-63 4-丁基-3-環己基甲基-8-[l-(3-嗎啉-4-基-丙驢基）σ底σ定-4-基]-l-氧雜-3;8-二氮雜-螺[4·5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 533 1-64 4-丁基-3-環己基曱基-8-{1-[3-(4-甲基-娘喷-1 -基）丙酿基]旅ϋ定-4 -基} _ 1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 546 1-65 4· 丁基-3-環己基甲基-8-[1-(2-1Η-四唑-5-基-乙醯基）哌啶-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4·5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 502 1-66 4-丁基-3-環己基甲基-8-[1-(3-吡啶-3-基-丙醯基）哌啶-4-基]-1-氧雜- 525 98907.doc -43 - 200529857 3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 1-67 4-(4- 丁基-3 -壞己基甲基-2-氧代-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-8-基）-哌啶-l-羧酸芊酯 526 1-68 4- 丁基-3-琢己基甲基- 8- [1-(3,5 -二甲基-異噚唑-4-磺醯基）哌啶-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 551 1-69 4- 丁基-8-[1-(5 -氣-1，3 -二甲基-1Η_ 吡唑-4-磺醯基）哌啶-4-基]-3-環己基甲基-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4·5] 癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 584 1-70 4-[4-(4-丁基-3-環己基甲基-2-氧代-1-氧雜-3,8-二鼠雜-螺[4_5]癸-8· 基）-嗓^定-1 -石黃酿基]-2，5 -二甲基-咬喃-3-羧酸甲酯；含三氟乙酸之化合物 608 1-71 8-(1-苯磺醯基-哌啶-4-基）-4-丁基-3-¾己基甲基-1-氧雜-3,8 -二氣雜_ 螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 532 1-72 4-丁基-3-環己基甲基-8-[1-(嘍吩-2-磺醯基）哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 538 1-73 4- 丁基-3-壞己基甲基-8-[l - (2,4,6-三甲基-苯磺醯基）哌啶-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮 574 1-74 4-(4 -丁基- 3- ¾己基甲基-2 -氧代-1-, 氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-8-基）-哌啶-1-羧酸（2,6_二甲基-苯基）-醯胺；含三氟乙酸之化合物 539 1-75 1-丁基-3-環己基甲基-9·[1-(2,6-二 < 曱基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-1，4,9-三 662 98907.doc -44- 200529857 氮雜-螺[5.5]十一烷-2,5-二酮 1-76 1-丁基-3-((S)-環己基-羥基-甲基）-9-[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-1，4,9-三氮雜-螺[5.5]十一烷-2,5-二酉同（m.p· 246.9-248) 1-77 5 - 丁基-3 -甲基-9-{l-[(E)-3-(3,4,5-三甲氧基-苯基）丙烯醯基]-哌啶·4-基卜1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2,5-二酮；含三氟乙酸之化合物 544 1-78 4-(5 -丁基-3 -甲基-2-氧代-1-乳雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-9-基）-哌口定-1 -竣酸（2，6 -二甲基-苯基）-酉盘胺；含三氟乙酸之化合物 471 1-79 8-[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-3-苯乙基-1-氧雜-3,8 -二鼠雜_ 螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 476 1-80 4-丁基-3-環己基甲基-8-[l-(2,6-二甲基-苯甲醯基）-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4_5]癸-2-酮；含鹽酸之化合物 538 1-81 4-丁基-8-[l-(2,6-二甲基-苯甲醯基）派咬-4-基]-3-(2-甲氧基-乙基）-1 -氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 486 1-82 4-丁基-8-[l-(2,6-二甲基-苯甲醯基）派σ定-4 -基]-3 -乙基-1-乳雜-3,8 -二氣雜-螺[4.5]癸_2_酮；含曱烷之化合物 456.7 1-83 4-丁基-8-[1-(2,6-二曱基-苯甲醯基）派°定-4 -基]-3 -本乙基-1 -氧雜-3，8 -二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 532.6 1-84 4-丁基-8-[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）, 哌啶-4-基]-3-(2-氟-乙基）-1_氧雜- 474.7 98907.doc -45 - 200529857 3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2 -酮；含三氟乙酸之化合物 1-85 4-丁基-8-[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-3-己基-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 512.8 1-86 4-丁基_8-[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）旅咬-4-基]-3-((S)-2-甲基-丁基）-1 _ 氧雜-3,8-二氮雜-螺[4·5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 498.8 1-87 4-丁基-8-[ 1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）旅咬-4-基]-3-(3 -甲基-丁基）-1 -氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 498.8 1-88 4- 丁基-3-壞丙基甲基- 8- [l-(2,6 -二甲基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-l-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 482.2 1-89 4 - 丁基- 8- [l-(2,6-二甲基-苯甲酿基）呢17定-4 -基]-3-(5-甲基-己基）-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 526.8 1-90 4-丁基-8-[l-(2,6-二甲基-苯甲醯基）旅咬-4-基]-3-(2-乙基-丁基）-1 -氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 512.8 1-91 4-丁基- 8- [l-(2,6-二甲基-苯甲酿基）哌啶-4-基]-3-戊基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 498.8 1-92 4-丁基- 8- [l-(2,6-二甲基-苯甲酸基）, 派σ定-4-基]-3-(2-甲基—κ基）-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 532.8 1-93 4- 丁基-3-(2-¾ 己基-乙基）-8-[1-: 538.9 98907.doc -46- 200529857 (2,6-二甲基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-1-氧雜-3,8-二氣雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 1-94 4-丁基-8-[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）哌啶—4-基]-3-(2-氟-芊基）-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 536.8 I - 95 4-丁基-8-[l-(2,6-二甲基-苯甲醯基）旅°定-4-基]-3-(1-本基-乙基）-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 532.8 1-96 4- 丁基-3 -壞丁基甲基- 8- [1·(2,6 -二甲基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-l-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 496.8 1-97 4-丁基-8-[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）旅咬-4-基]-3-(2-姓基-乙基）-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4·5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 472.8 1-98 4-丁基-8-[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）派σ定-4-基]-3-(2 -輕基-乙基）-1 -氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 500.9 1-99 8:[1-(2,6-二曱基-苯曱醯基）哌啶-4-基]-4-甲基-3-(四鼠-咬喃-2 -基甲基）-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 512 1-100 4-丁基-8-[l-(2,6-二甲基-苯甲醯基）口底σ定-4 -基]-3-(2 -翻_基-乙基）-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2·酮；含三氟乙酸之化合物 472.8 1-101 4-丁基-8-[1-(2,6-二曱基-苯甲醯基）旅咬-4-基]-3-(2 -經基-乙基）-1 -氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 500.9 98907.doc -47- 200529857 1-102 4-丁基-8-[l-(2,6-二甲基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-3-(2-甲氧基-乙基）-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 1-103 8-[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-4-甲基-3-(2-四氫-呋喃-2-基甲基）-1-氧雜-3,8 -二氣雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 1-104 4-丁基-8-[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-3-(4-氟-2-三氟甲基-芊基）-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 604.7 1-105 4-丁基-8-[l-(2,6-二甲基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-3-(2-三氟曱基-芊基）-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 586.7 1-106 4- 丁基-3-(2,6-二氟-苄基）-8-[1-(2,6-二曱基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8·二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 554.7 1-107 4 - 丁基-3 - (2 -二乙胺基-乙基）-8 - [ 1 - ( 2 ， 6 - 二甲基 -苯甲驢基）旅 °定 - 4 - 基]_ 1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 527.7 1-108 4-丁基-8-[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）旅0定-4-基]-3-(2-甲氧基-乙基）-1 -氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 486.7 1-109 4·丁基-8-[l-(2,6-二甲基-苯甲醯基）略σ定-4 -基]-3 -丙基-1-氧雜-3,8 -二氣雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 470.7 1-110 3,4-二丁基-8-[1-(2,6-二甲基-苯甲酉&基）旅°定-4 -基]-1 -氧雜-3，8 -二氣雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之 484.7 98907.doc -48 - 200529857

~~~——-- 519.7 1-111 1-112 1-113 4 '基|[1·(2,6_二甲基.苯甲酿基二基巧广定I基甲基小氧 t隹I3,二11雜-螺[4·5]癸-2-酮；含 ~氟乙酸之化合物 ^ —---- / . / /1 -Η· 〇 r λ , ▲ ---- { 丁基-8-[1-(2,6-二甲基_苯甲醯亡)口疋-4-基>2-氧代氧雜_3,8· 一虱濰-螺[4.5]癸基甲基呋喃_ 酸之化合物 566.7 {4-丁基二甲基_苯甲醯底啶-4 -基]-2 -氧代_ 1-氧雜-3，8 -一氮雜-螺[4.5]癸-3-基}_N，N-二乙堯二^胺；含^氟乙酸之化合物 541.7 I -114 丁基-8-[l-(2,6-二甲基_苯甲醯基） °辰啶-4-基]-3-(2-甲氧基_乙基）_丨_氧雜^3,8-二氮雜-螺[4.5]癸_2-酮；含一鼠乙酸之化合物 548.7 1-115 ------------ -丁基_8-[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基） 1啶-4-基]-3-吡啶-4-基甲基氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含二氟乙酸之化合物 519.7 1-116 1-117 4-丁基-8-[l-(2,6-二甲基·苯曱醯基）派啶-4-基]_3-吡啶-2-基甲基―丨-氧雜二3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含二氟乙酸之化合物 . __ ------ J 519.7 4_ 丁基-3-(2-二甲胺基乙基）_8_[1_ (2,6 -二曱基-苯甲酸基）旅咬基]-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 499.7 1-118 4-丁基- 8-[l-(2,6-二曱基·苯曱酸基） 1啶-4-基]-3-(2-嗎啉-4-基-乙基）-1-氣雜-3,8-二氣雜-螺[4.5]癸-2- __!!上含三氟乙酸之化合物 541.7 1-119 4 -丁基·8-[1-(2,6-二曱基-苯甲酿基）基]-3-(2-哌啶-1-基-乙基）- 539.7 98907.doc -49- 200529857 1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 1-120 4-丁基-8-[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基） 0定-4 -基]-3 - (2 - p比ϋ定-1 -基-乙基）-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 525.9 1-121 4-丁基-8-[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）略17定-4-基]-3_[2-(l -甲基-p比洛°定-2_ 基）-乙基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺 [4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 539.7 1-122 2-{4-丁基-8-[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）旅°定-4 -基]-2 -氧代-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-3-基}-队斗二甲基-乙醯胺；含三氟乙酸之化合物 513.7 1-123 4-丁基-8-[1-(2,6-二曱基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-3-(2-甲基-噻唑-4-基甲基）-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 539.7 1-124 3-(2-弟二丁乳基-乙基）-4 - 丁基-8 -[l-(2,6-二曱基-苯甲醯基）哌啶-4· 基]-1-氧雜-3,8-二氣雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 528.8 1-125 4二丁基-3-環戊基甲基-8-[l-(2,6-二甲基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-l-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三敦乙酸之化合物 510.7 1-126 4-丁基-3-環己基甲基-8-[l-(2,6-二甲基_4_嗎啉-4_基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-1-氧雜二氮雜-螺[4.5] 癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 609.8 1-127 4-丁基-8-[1-(2,6-二曱基-苯曱醯基）哌啶_4_基]-3-噻唑-4-基甲基-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 525.8 98907.doc -50- 200529857 1-128 4-丁基-8-[l-(2,6-二甲基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-3-(2-吡咯-1-基-乙基）-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 521.8 1-129 4-丁基-8-[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）旅σ定-4-基]-3-(4-甲基-戊-3-細基）_ 1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 510.8 1-130 4-丁基-8-[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-3-(1-甲基-丁基）-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 498.8 M31 4-丁基-8-[l-(2,6-二甲基-苯甲醯基）派°定-4-基]-3-(四鼠-p比喃-2-基甲基）-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 526.7 1-132 4-丁基-8-[l-(2,6-二甲基-苯甲醯基）派ϋ定-4-基]-3-(2-乙氧基-乙基）-1 -氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 500.7 1-133 4-丁基-8-[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）口底0定-4-基]-3-[2-(2-甲氧基-乙氧基）-乙基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺 [4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 530.7 1-134 4-丁基-8-[l-(2,6-二甲基-苯曱醯基）哌啶-4-基]-3-(3,5-二甲基-異吟唑-4-基曱基）-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺 [4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 537.7 1-135 4-丁基-8-[l-(2,6-二曱基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-3-(5-甲基-異吟唑-3-基甲基）-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5] 癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 523.7 1-136 4-丁基-8-[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基） 533.8 98907.doc -51 - 200529857

派σ/^-4-基]_3_(3_曱基_峨咬__2-基甲基氧雜-3,8·二氮雜_螺[4·5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 1-137 4-j基4-[1-(2,6-二甲基_苯甲醯基）嗓唆-4二基]_3-(4-氟_ 丁基）_1_氧雜_ 3,8 - —氮雜-螺[4·5]癸-2 -酮；含三氣乙酸之化合物 *--- 502.7 1-138 4-丁基-3-環己基甲基-8吖1-(4-氟-2，6二二甲基-苯甲醯基）哌啶-4-基]_ 1·氧雜-3,8-二氮雜-螺[4·5]癸_2_ 酮；含三氟乙酸之化合物 542.8 1-139 4-[j-(4-丁基_3-環己基甲基_2_氧代_ 1 -氧雜-3,8 -二氮雜-螺[4.5]癸基）-派咬-1-羰基]_3,5-二甲基-苄醯胺；含三氟乙酸之化合物 567.8 1-140 4_ 丁基·3_環己基甲基_8-[1-(2,6-二甲基-4-吡啶-4-基-苯甲醯基）哌啶_ 4-基]小氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5] 癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 601.3 1-141 4-[^4-(5-丁基-3-環己基甲基_2_氧代_ 1-氧雜-3,二氮雜-螺[5·5]十一烷_ 9-基）-哌啶-1-羰基]-3,5_二甲基-笨甲酸；含三氟乙酸之化合物 582.4 1-142 5 - 丁基-3-¾己基甲基甲基-4-峨啶-4-基-苯曱醯基）哌啶· 4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 615.6 1-143 4-[4-(5-丁基-3-環己基甲基-2-氧代_ 1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烧_ 9-基）-哌啶-1-羰基]_3,5_二甲基-笨曱酸乙酯；含三氟乙酸之化合物 610.6 1-144 5 - 丁基-3-¾己基甲基-9-[1_(4-碘一 2,6-二甲基-苯曱醯基）略。定_4-基]_ 1- 氧雜-3,9-二氮雜_螺[5_5]十一烷_ 2- 酮；含三氟乙酸之化合物 664.5 " ~----- 98907.doc -52- 200529857 1-145 5 -丁基-3-¾ 己基甲基-9-[l-(2,6 -二甲基-4-嘧吩-2-基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 620.7 1-146 4-[4-(5 -丁基- 3- ¾己基甲基-2-氧代_ 1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-9-基）-哌啶-1-羰基]-3，5-二甲基-芊腈；含三氟乙酸之化合物 563.6 1-147 5-丁基-3-環己基甲基-9-[1-(2,6-二甲基-4-吡啶-3-基-苯曱醯基）哌啶-4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜·螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 615.6 1-148 5_ 丁基-3-環己基甲基-9-{l-[2,6-二甲基-4-(4-甲基-噻唑-5-基）-苯甲醯基]哌啶-4-基}-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 635.6 1-149 {4-[4-(4 -丁基-3-¾己基甲基-2 -氧代-1-氧雜-3,8-二氣雜-螺[4.5]癸- 8-基）-α底σ定_1_幾基]_3,5_二氟-苯基} 胺基甲酸第三丁酯 647 M50 8-[1-(4-胺基-2,6-二氟-苯甲醯基）哌啶-4-基]-4-丁基-3-環己基甲基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮 547 1-151 Ν_{4-[4-(4 - 丁基-3-壞己基甲基-2_ 氧代-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-8-基）-哌啶-1·羰基]-3,5-二氟-苯基}-乙醯胺 589 1-152 2-[4-(4 -丁基- 3- ¾己基曱基-2-氧代_ 1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-8-基）-旅°定-1 -被基]-3 -甲基-卞腊 535 1-153 2-[4-(5 -丁基-3-環己基曱基-2-氧代-丨 1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷· 9-基）-旅σ定-l-被基]-3-甲基-卞腊 549 1-154 5 - 丁 - 3 -坤基-3 -壞己基甲基-9 - [ 1 -, 536 98907.doc -53 - 200529857 (2,6-二甲基一苯甲醯基）哌啶-4-基]- 1- 氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷- 2- 酮 1-155 5-丁基-3·環己基甲基-9-[4-甲基三甲基吩-3-羰基）哌啶-4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮 572 1-156 5-丁基-3-環己基甲基-9-[4-甲基-1-(5-甲基-3-苯基-異吟唑-4-羰基）哌啶-4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺 [5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 605 1-157 5- 丁基-9- {1-[4,6 -二甲基-2-(峨咬 _ 2-基氧基）-°密σ定-5 -幾基]略σ定-4-基}-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 537 1-158 4-丁基-3-環己基甲基-8-[1-(3,5-二氣-说咬-4 -纟炭基）派淀-4 -基]-1 -氧雜_ 3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮 565 1-159 (S)-4- 丁基-3-環己基甲基-8-[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮 524 1-160 (R)-4- 丁基-3-環己基甲基-8-[l-(2,6-二甲基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮 524 1-161 4-丁基-3-環己基甲基-8-[l-(3,5-二氣-叶匕。定-4 -碳基）旅。定-4 -基]-8 -氧基_ 1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮 581 1-162 4-丁基-8-[l-(2,6-二甲基-苯甲醯基）略σ定-4 -基]-3-(1-經基壞己基甲基）_ 1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮 540 1-163 4-丁基-3-環己基甲基-8-[ 1-(4-甲氧基-2,6-二曱基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-8 -氧基-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺 [4.5]癸-2-酮 570 98907.doc -54- 200529857 1-164 5-丁基-9-[l-(2,6-二甲基-苯甲醯基） 1_氧雜-3,9 -二鼠雜-螺[5.5]十一烧-2-酮 554 1-165 5 -丁基-3-¾ 己烧域基-9-[l-(2,6 -二甲基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-l-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮 552 1-166 1-{5-丁基-9-[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）旅°定-4-基]-2-氧代-1-氧雜-3,9_ 二氮雜-螺[5.5]十一烷-3-基甲基}環己烷甲腈 563 1-167 (E)-4-{3_環己基甲基-9-[l-(2,6-二甲基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-2-氧代-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-5-基卜丁-2-烯酸甲酯 580 1-168 (幻-4-{3-環己基甲基-9-[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-2-氧代-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-5 -基} -丁 - 2 -炸赌 547 1-169 4-{3-環己基甲基-9-[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-2-氧代-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-5- 基} -丁酸甲酯 582 1-170 4二{3-環己基甲基-9-[ 1-(2,6-二曱基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-2-氧代-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-5- 基} -丁月青· 549 1-171 3-環己基曱基-9-[l-(2,6-二甲基-苯曱醯基）哌啶-4-基]-5-((E)-4-氧代-戊-2-烯基）-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺 [5.5]十一烷-2-酮 564 1-172 (E)-4-{3-壞己基甲基-9-[l-(2,6 -二甲基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-2-氧代-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-5 -基} -丁 - 2 -細酸 566 98907.doc -55- 200529857 1-173 3-環己基甲基-9-[l-(2,6-二甲基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-5-((E)-4-羥基-戊-2-烯基）-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺 [5.5]十一烷-2-酮 566 1-174 3-環己基甲基-9-[l-(2,6-二曱基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-5-(4-氧代-戊基）-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮 5 66 1-175 4-{3-環己基甲基-9-[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-2-氧代-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-5-基卜丁酸 568 1-176 3-環己基甲基-9-[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-5-(4-羥基-戊基）-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮 568 1-177 {3-環己基甲基-9-[ 1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-2-氧代-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-5- 基卜乙醛月亏 539 1-178 3-環己基甲基-9-[l-(2,6-二曱基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-5-((E)-戊-2-烯基）-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮 550 1-179 3-¾己基甲基-9-[l_(2,6-二甲基-本曱醯基）哌啶-4-基]-5-戊基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮 552 1-180 3-環己基曱基-9-[l-(2,6-二甲基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-5-((E)-3-甲烷磺酸基-坤丙基）-1-氧雜-3,9-二氣雜_ 螺[5.5]十一烷-2-酮 600 1-181 3-環己基曱基-9-[l-(2,6-二甲基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-5-(2-甲氧基-乙基）-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烧-2 -酮 540 98907.doc -56- 200529857 1-182 3-環己基曱基-9-[l-(2,6-二甲基-苯曱醯基）哌啶-4-基]-5-(3-甲烷磺醯基-丙基）-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺 [5.5]十一烷-2-酮 602 1-183 5-烯丙基-3-環己基甲基-9-[l-(2,6-二甲基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮 522 1-184 3-環己基甲基-9-[l-(2,6-二甲基-苯曱醯基）哌啶-4-基]-5-丙基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮 524 1-185 3-環己基曱基-9-[l-(2,6-二甲基·苯甲驢基）派ϋ定-4 -基]-5-(3,3,3-二氣-2-羥基-丙基）-l-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮 594 1-186 3-環己基甲基-9-[1-(2,6-二甲基•苯甲醯基）哌啶-4-基]-5-(3,3,3-三氟-2-¾基-丙基）-l-氧雜-3,9-二鼠雜-螺[5.5]十一烷-2_酮 594 1-187 3 -壞己基甲基-5 - (2 - 5辰丙基-乙基）-9-[l-(2,6-二甲基-苯甲醯基）哌啶-4_ 基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮 550 1-188 7-[4-(5 -丁基-3-¾己基曱基-2-氧代_ 1:氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-9-基）-旅咬-1-緣基]-2,3-二鼠-^|12朵-1-羧酸第三丁酯 651 1-189 5-丁基-3-環己基甲基-9-[l-(2,3-二氫-1H-^丨哚-7-羰基）哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2- 酉同 551 1-190 (R) - 5 - 丁基-3 -壞己基曱基-9 - [ 1 _ (2,6-二曱基-苯甲醯基）哌啶-4-基]- 1- 氧雜-3,9-二氮雜-螺[5·5]十一烷- 2- 酮 538 1-191 (S)-5- 丁基-3-ί哀己基甲基-9-[l- 538 98907.doc -57- 200529857 (2,6-二甲基-苯甲醯基）哌啶-4-基]- 1- 氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷- 2- 酮 1-192 4-丁基-3-甲基-8-[l-(2,4,6-三甲基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 456.8 M93 4- 丁基- 8- [1-(2,6-二氣-苯甲酸基）哌啶·4-基]-3-甲基-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4·5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 482.7 1-194 4-丁基-8-[ 1-(2-氯-6-甲基-苯甲醯基）-旅σ定_4_基]-3 -甲基-1-氧雜-3,8_ 二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 462.7 1-195 4-丁基-8-[1-(2,6-二氯-4-甲基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-3 -甲基-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 469.7 1-196 4-丁基-8-[1-(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-3-甲基-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 472.8 1-197 8二[1-(4-丁氧基-2,6-二甲基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-4-丁基-3-甲基-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4_5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 514.8 1-198 4-丁基-8-[1-(4-乙氧基-2,6-二甲基_ 苯甲醯基）-哌啶-4-基]-3-甲基-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 486.8 1-199 4-丁基-8-[1-(2-氣-6-氟-苯甲醯基）-哌啶_4_基]-3-甲基-1-氧雜·3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 466.7 98907.doc -58- 200529857 1-200 8-[1-(2-溴-6-甲基-苯甲醯基）-哌啶-4 -基]-4 - 丁基-3 -甲基-1-氧雜-3,8 -二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 508.7 1-201 4-丁基-8-[l-(2,6-二氟-4-甲氧基-苯甲S藍基）-派咬-4 -基]-3 -甲基-1-氧雜_ 3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 480.7 1-202 4-丁基-3 -甲基-8-[1-(2,4,6-三甲氧基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 504.8 1-203 4-丁基-8-[l-(2,3 -二甲基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-3 -甲基-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2 -酮；含三氟乙酸之化合物 442.8 1-204 4- 丁基-8-[l-(2,4-二甲基-苯甲醯基）·嗓淀-4-基]-3-甲基-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 442.8 1-205 4-丁基-8-[ 1-(2-二甲胺基-苯甲醯基）-派。定-4-基]-3 -甲基-1-氧雜-3,8_ 二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三敦乙酸之化合物 457.8 1-206 4-丁基-3 -甲基-8-[1-(1Η-吡咯-2-羰, 基）-旅σ定-4-基]-1-氧雜-3,8-二氣雜_ 螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 403.7 1-207 4-丁基-8-[1-(3，5-二甲基-異崎唑-4% 罗炭基）-略0定_4 -基]-3 -甲基-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 433.8 1-208 4 -丁基- 8- [1-(4,6-二甲基-。密 ϋ定-5-援 t 基）-哌啶-4-基]-3 -曱基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2 -含三氟乙 444.8 98907.doc -59- 200529857 酸之化合物 1-209 8-[1-(4-丁氧基-2,6-二甲基-苯甲醯基）_派σ定-4 -基]-4 -丁基- 3- ¾己基甲基-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸- 2-酮；含三氟乙酸之化合物 596.9 1-210 4- 丁基-3 -ί哀己基甲基-8- [1-(4-輕基_ 2,6-二甲基-苯甲醯基）-哌啶-4_基]-1-氧雜-3,8-二鼠雜-螺[4.5]癸-2-酮；含鹽酸之化合物 540 1-211 4- 丁基-3-壞己基甲基- 8- [1-(4 -乙氧基-2,6-二甲基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,8-二氛雜-螺[4.5]癸_ 2-酮；含鹽酸之化合物 568 1-212 4-丁基-3-環己基甲基-8-[1-(4,6-二甲基-鳴0定-5 - _炭基）-4 -甲基-派唆-4 _ 基]-1-氧雜-3,8-二鼠雜-螺[4.5]癸_ 2-酮；含三氟乙酸之化合物 540.8 1-213 4-丁基-3-環己基甲基-8-[ 1-(2,4-二甲基-吡啶-3-羰基）-4-曱基-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 539.8 1-214 8-[1-(1-苄基-3,5-二甲基-111-吡唑-4 -域基）-4 -甲基-派。定-4 -基]-4 - 丁基_ 3二環己基甲基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 618.9 1-215 4-丁基-3-環己基甲基-8-[l-(3,5-二甲基-1-苯基-1H-。比唑-4·羰基）-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2_酮；含三氟乙酸之化合物 604.8 1-216 4 - 丁基-3 -壞己基甲基- 8- [l-(2,6 -二, 氯-苯甲醯基）-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 578.7 98907.doc -60- 200529857

1-217 8-Π-(4-卞虱基-2,6-二甲基-笨甲酸基）-哌啶-4-基]-4-丁基-3_環己基f 基-1-氧雜_3,8-二氮雜-螺|；4.5;^n ^1_含鹽酸之化合物 λ 630.9 1-218 4_ 丁基-3-環己基甲基-8_[ι_(5·甲基_ 3-苯基-異4嗤-4-魏基）_旅咬基]_ 氧雜-3,8-二氮雜-螺「4 51恭% ϋ含三氟乙酸之化合物]力-2- 577.7 1-219 4-丁基-3-環己基甲基-8-[ 1-(3-甲基_ 遠吩-2-羰基）-哌啶-4-基]-丨-氧^ _ 3，8 -二氮雜-螺[4 · 5 ]癸-2-酮；含' 二氟乙酸之化合物一 516.6 1-220 4-丁基-3-環己基甲基 2H -口比口坐_3_罗炭基）-旅口定_4_基]-1 一氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 3 500.7 1-221 4 -丁基- 3- ¾己基甲基-8-[l-(2 -甲基_ 5·丙基-2Η-σϋ吐-3 -幾基）-旅。定·4_ 基]-1 -氧雜-3，8 -二氮雜-螺[4.5]癸_ 2-酮；含三氟乙酸之化合物 ' 542.7 1-222 4_丁基-3-環己基甲基 2 -苯基-嗟17坐-5-魏基）-派σ定-4-基] 氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-嗣；含三氟乙酸之化合物 593.9 1-223 4- 丁基-3-壞己基甲基- 8- [1-(4 -甲基_ 2-吡啶-3-基-噻唑-5-羰基）_哌啶_4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸_ 2-酮；含三氟乙酸之化合物 594.7 1-224 4-丁基-3-環己基甲基-8-[1-(3,5-二曱基-1Η-σ&ϋ坐-2-獄基）-旅。定-4-基]_ 1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2- 酮；含三氟乙酸之化合物 513.7 1-225 4 -丁基-3-環己基甲基- 8- [1-(5 -乙基 2-甲基-2Η-吼唑-3-羰基）_哌啶-4- _ 基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸- 528.7 98907.doc -61 - 200529857 2-酮；含三氟乙酸之化合物 1-226 4 -丁基- 3- ¾己基甲基-8-[1-(4 -甲基-σ塞σ坐-5 -魏基）-旅σ定-4 -基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 517.7 1-227 4 -丁基- 3- ¾ 己基甲基-8-[1-(2,4 -二甲基-。塞σ坐-5 -援基）-略。定-4 -基]-1 -氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 531.7 1-228 5-[4-(4-丁基-3-壞己基甲基-2-氧代_ 1- 氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-8-基）-娘口定-1 -搂基]-1 -甲基-1Η - 0比哇_ 2- 磺酸醯胺；含三氟乙酸之化合物 578.7 1-229 4-丁基-3-環己基甲基-8-{1-[4-(2-甲氧基-乙氧基）2,6-二甲基-苯甲醯基]-旅。定_4-基}-1-氧雜-3,8-二氣雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 598.8 1-230 5 _ 丁基-3 -壞己基甲基- 9- [1-(2,6 -二氯-苯甲酿基）-娘咬-4 -基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 578.6 1-231 5-丁基-9-[ 1-(2-氣-6-甲基-苯甲醯基）-π底σ定-4 -基]-3-¾己基甲基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 558.7 1-232 5-丁基-3-環己基甲基-9-[l-(2,6-二氣_4-甲基-苯甲醯基）-哌啶-4_基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5·5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 592.7 1-233 5 -丁基- 3- ¾己基曱基-9-[l-(4 -甲氧基-2,6-二甲基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-1-氧雜_3,9_二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 568.8 1-234 9-[1-(4-丁氧基-2,6-二曱基-苯甲酿 610.8 98907.doc -62- 200529857 基）-旅。定-4 -基]-5 - 丁基-3 - ί哀己基甲基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 ! 1-235 5 -丁基- 3- ¾己基甲基-9-[1-(4 -乙氧基-2,6-二甲基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5·5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 582.8 1-236 5 -丁基- 9- [1-(2 -氣-6-氣-苯甲酸基）_ σ底。定-4 -基]·3-¾己基甲基-1-氧雜_ 3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 562.7 1-237 5 -丁基-3-ί哀己基甲基-9-[1-(2,4,6_ 三甲基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 552.8 1-238 9-[1-(2-溴-6-甲基-苯甲醯基）-哌啶-4 -基]-5 - 丁基-3 -壞己基甲基-1 -氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 602.7 1-239 5-丁基-3-環己基甲基-9·[1-(2,6-二氟-4-甲氧基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 576.8 1-240 4二[4-(5·丁基-3-環己基甲基-2-氧代-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-9-基）-口底0定-1-罗炭基]-3,5-二甲基-卞醯胺；含三氟乙酸之化合物 583.8 1-241 5· 丁基-9-[ 1-(4-氣-2-甲氧基-苯曱醯基）_旅σ定—4 -基]-3 -壞己基甲基-1 -氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2- 酮；含三氟乙酸之化合物 574.8 1-242 5-丁基-3-環己基甲基-9-[ 1-(2,3-二, 曱基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 538.8 98907.doc -63 - 200529857 1-243 5-丁基-3-環己基甲基-9-[l-(2,4-二甲基-苯甲酿基）-旅淀-4 -基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 538.8 1-244 5-丁基-3-環己基甲基-9-[ 1-(2-甲氧基-4-甲基硫基-苯甲酿基）-喊咬-4_ 基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 586.8 1-245 5-丁基-3-環己基甲基-9-[ 1-(2-二甲胺基-苯甲酸基）-旅°定-4 -基]-1 -氧雜-3，9-二氮雜-螺[5·5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 553.8 1-246 5-丁基-3-環己基甲基-9-[l-(3,5-二甲基-異吟唑-4 -羰基）-哌啶-4 -基]-1 -氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 529.8 1-247 5-丁基-3-環己基甲基-9-[l-(4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基）-哌啶-4-基]-1 -氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 540.8 1-248 9-[1-(2-溴-6-氟-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-5 -丁基-3-¾己基甲基-1-氧雜_ 3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 606.6 1-249 9-[1-(1_ 苄基-3,5-二甲基-1H-吼唑-4 -美炭基）-派咬-4 -基]-5 - 丁基-3 -壞己基甲基-卜氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5] 十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 618.8 1-250 9-[1-(5 -乙醯基-2,4-二甲基-1H-吼唾-3 -綠基）-旅。定-4 -基]-5 - 丁基-3 -壞己基甲基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺 [5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 569.8 1-251 5-丁基-3-環己基曱基-9^1-(2,4,6^ 600.8 98907.doc -64- 200529857 三甲氧基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 1-252 5-丁基-9-[1-(3-氣-2,6-二甲氧基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-3-環己基甲基- 1- 氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷- 2- 酮；含三氟乙酸之化合物 604.8 1-253 5 -丁基-3-¾ 己基甲基-9-[l-(2 -氣-6_ 甲氧基"苯甲驢基）_娘°定-4 -基]-1 -氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 558.8 1-254 5 -丁基-3-¾ 己基甲基-9-[l-(3,6 -二氯-2-甲氧基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5·5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 608.8 1-255 5 - 丁基-3 -壞己基甲基- 9- [1-(3,5 -二甲基-1-苯基-1Η-吼唑-4-羰基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺 [5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 604.9 1-256 5- 丁基-3-壞己基甲基-9-[1-(2,6 -二甲氧基-3 -石肖基-苯甲驢基）-派唆-4 _ 基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮三氟乙酸 615.8 1-257 5- 丁基-3-壞己基甲基-9-[ 1 - (2,4,6_ 三氯-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 612.7 1-258 5-丁基-9-[1-(3-氣-2,6-二氟-苯甲醯基）-旅°定-4 -基]-3 -壞己基曱基-1 -氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2- 酮；含三氟乙酸之化合物 580.8 1-259 5-丁基-9-[1-(2·氯-3,6-二氟-苯甲醯基）-旅ϋ定-4 -基]-3 -壞己基甲基-1 -氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2- 580.8 98907.doc -65 - 200529857 酮；含三氟乙酸之化合物 1-260 5 - 丁基-3 - ί哀己基甲基- 9- [l-(2 -氣-6_ 二氣甲基-苯甲酸基旅17定-4 -基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 596.8 1-261 5-丁基- 9-[l-(6 -氣-2 -氣-3 -甲基-苯甲驢基）-0辰。定-4 -基]-3 -壞己基甲基- 1- 氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷- 2- 酮；含三氟乙酸之化合物 576.8 1-262 5- 丁基- 9- [l-(2 -氣-6-氣-3-甲基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-3-環己基甲基-1·氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 576.8 1-263 5-丁基-3-環己基甲基-9-[l-(2,4,6-三氟-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 564.8 1-264 5-丁基-9-[l-(3-氯-2-氟-6-三氟甲基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-3-環己基甲基-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 630.8 1-265 5-丁基-3-環己基甲基-9-[l-(2,3,6-三氟-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 564.8 1-266 5 -丁基-9-[l-(2 -氣-6 -石肖基-苯甲酿基）-娘咬-4 -基]-3-¾己基甲基-1-乳雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮三氟乙酸 589.8 1-267 5 - 丁基-9-[l-(2,6-二甲基_苯甲醯< 基）_哌啶-4-基]-3 -乙基-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 470.7 1-268 5 - 丁基-9-[l-(2,6-二甲基-苯甲醯：基）-旅σ定-4 -基]-3 -本乙基-1 -氧雜- 546.7 98907.doc -66 - 200529857 3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 1-269 5 - 丁基-9-[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基哌啶-4-基]-3-(2-氟乙基）-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 488.7 1-270 5 - 丁基-9-[l-(2,6-二甲基-苯甲醯基）_ 略 σ定-4 -基]-3-((S)-2-甲基-丁基）-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 512.7 1-271 5- 丁基-9-[l-(2,6-二甲基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-3-(3-甲基-丁基）-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 512.7 1-272 5-丁基-3-環丙基甲基-9-[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 496.7 1-273 5 - 丁基-9-[l-(2,6-二甲基-苯甲醯基）-旅^定-4-基]-3-(2 -乙基-丁基）-1 _ 氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2- 酮；含三氟乙酸之化合物 526.7 1-274 5- 丁基-9-[l-(2,6-二甲基-苯曱醯基）-哌啶-4-基]-3-(2-甲基-苄基）-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 546.7 1-275 5 - 丁基-3 - (2 -壞己基-乙基）-9 - [ 1 _ (2,6-二甲基-苯曱醯基）-哌啶-4-基]- 1- 氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷- 2- 酮；含三氟乙酸之化合物 552.8 1-276 5 - 丁基-9-[l-(2,6-二甲基-苯甲醯基）-派σ定_4 -基]-3-(2 -氣-卞基）-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 550.7 1-277 5 - 丁基-3 -壞丁基甲基- 9- [l-(2,6 -二, 510.7 98907.doc -67- 200529857 甲基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,9-二氣雜-螺[5.5]十一烧-2-酮；含三氟乙酸之化合物 1-278 5 - 丁基-9-[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）_娘η定_4_基]-3-(2 -甲氧基-乙基）_ 1- 氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷- 2- 酮；含三氟乙酸之化合物 500.8 1-279 5 - 丁基-9-[l-(2,6-二甲基-苯甲醯基）-派ϋ定-4·基]-3 -丙基-1-氧雜-3,9_ 二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 484.8 1-280 3,5-二丁基-9-[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 498.8 1-281 5- 丁基-9-[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）-娘。定-4 -基]-3 -外匕唆-4 -基甲基-1 _ 氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 533.8 1-282 5 - 丁基-3 - (2 -二甲胺基-乙基）-9 - [ 1 -(2,6-二甲基-苯甲醯基）_哌啶-4_基]- 1- 氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷- 2- 酮；含三氟乙酸之化合物 513.8 1-283 5k-丁基-9-[1-(2,6-二曱基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-3-(2-嗎啉-4-基-乙基）-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 555.8 1-284 5 - 丁基-9-[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）-旅唆-4 -基]-3 - (2 -旅σ定-1 -基-乙基）-1-氧雜-3,9-二氣雜-螺[5_5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 553.8 1-285 5-丁基-3-環戊基甲基-9-[l-(2,6-二曱基-苯曱醯基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 524.8 98907.doc -68- 200529857 1-286 5- 丁基-9-[l-(2,6-二甲基-苯甲醯基）_σ底σ定-4-基]-3-(四鼠P比喃-4 -基甲基）-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 540.8 1-287 5 - 丁基-9-[ 1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）-派咬-4 -基]-3 -外匕唆-3 -基甲基-1 -氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 533.4 1-288 5 - 丁基-9-[l-(2,6-二甲基-苯甲醯基）-旅。定-4 -基]-3 -外匕。定-2 -基甲基-1 _ 氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 533.4 1-289 5 - 丁基-9-[l-(2,6-二甲基-苯甲醯基）-旅唆-4-基]-3-(四氫吱喃-2-基甲基）-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 526.4 1-290 5- 丁基-9-[ 1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-3-[1，3]二氧環戊-2-基甲基-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5] 十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物、 528.4 1-291 5 - 丁基-9-[l-(2,6-二甲基-苯甲醯基）-派°定-4-基]-3-(四氫ρ比喃-2-基甲基）-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 540.4 1-292 5-丁基-3-環己基甲基-9-[l-(2,4-二甲基-吨°定-3 -魏基）-派咬-4 -基]-1 -氧雜-3,9-二氣雜-螺[5.5]十一烧-2-酮；含三氟乙酸之化合物 539.4 1-293 5 -丁基-3-¾ 己基甲基-9-[l-(2,4,5-二曱基塞吩-3-魏基）-旅。定-4 -基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 558.6 1-294 5- 丁基-9-[l - (2,6 -二甲基-苯甲S藍, 基）_旅σ定_4_基]-3-(四鼠咬喃-3-基甲 523.4 98907.doc -69- 200529857 基）-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5·5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 1-295 5-丁基-3-環己基甲基-9-[l-(6-羥基-2,4-二甲基-ρ比cr定_3-綠基）-派σ定-4-基]-l-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 555.4 1-296 9-[1-(4-胺基-2,6-二氟-苯甲醯基）-旅σ定-4 -基]-5 - 丁基-3 - ϊ哀己基甲基- 1- 氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷- 2- 酮；含三氟乙酸之化合物 561.4 1-297 5-丁基-3-環己基甲基-9-[1-(2-甲氧基-4，6 -二甲基-。密唆-5 -域基）-旅ϋ定_ 4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 570.4 1-298 5- 丁基-3-壞己基甲基-9-[1-(4-亂-2,6-二甲基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]- 1- 乳雜-3,9-二氣雜-螺[5.5]十一烧_ 2- 酮；含三氟乙酸之化合物 556.4 1-299 5-丁基-3-環己基甲基-9-[1-(2,4-二甲基-1-氧基-吡啶-3-羰基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮三氟乙酸 555.4 1-300 5-丁基-3-環己基甲基-9-[1-(4,6-二甲基-2 -甲基硫基-。密σ定-5 -獄基）-旅啶-4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺 [5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 586.4 1-301 5· 丁基-3-環己基甲基-9-[1-(4,6-二甲基-1 -氧基-^密唆-5 - _炭基）-旅。定-4 _ 基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮三氟乙酸 556.4 1-302 5-丁基-3-環己基甲基-9-[1-(2,3-二氫-1H-W哚-7-羰基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5·5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 551.5 98907.doc -70- 200529857 1-303 5-丁基-3-環己基甲基-9-[l-(5-甲基-3 -本基-異崎嗤-4 -被基）-旅°定-4 -基]_ 1- 氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷- 2- 酮；含三氟乙酸之化合物 591.3 1-304 5_ 丁基-3-環己基甲基-9-{l-[3-(2,6-二氯-苯基）-5-甲基-異嘮唑-4-羰基]_哌啶_4-基}-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 659.2 1-305 9-[1-(聯苯-2-^炭基）-略°定-4-基]-5_ 丁基-3-¾己基甲基-1-氧雜-3,9 -二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 586.3 1-306 5-丁基-3-環己基甲基-9-[l-(2-甲基-奈-l-lE炭基）-旅σ定_l4-基]-l-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 574.4 1-307 5 -丁基-9-{l-[3-(2-氣-苯基）-5-曱基-異吟σ坐-4 -魏基]-略。定-4-基}-3_ 壞己基甲基-1-氧雜-3,9 -二氣雜-螺 [5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 625.4 1-308 5- 丁基-3-環己基甲基-9-[1-(1，2,3,4-四氫-吖丁啶-9-羰基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺 [5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 615.4 1-309 5-丁基-3-環己基甲基-9-[ 1-(2,6-二氯-4-甲烷磺醯基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 656.4 1-310 5- 丁基-3 -ί哀己基甲基-9- [1-(啥淋-3 -, 美炭基）-旅ϋ定-4 -基]-1-氧雜-3,9 -二氣雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 561.4 98907.doc -71 - 200529857 1-311 5-丁基-3-環己基甲基-9-[ 1-(喹啉-4-羰基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 561.4 1-312 5-丁基-3-環己基甲基-9_[1-(喹啉-6-羰基）-哌啶-4-基]-1·氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2·酮；含三氟乙酸之化合物 561.4 1-313 5-丁基-3-環己基曱基-9-[l-(2-嗎啉-4-基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-l-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 595.5 1-314 5-丁基-3-環己基甲基-9-[l-(2-嗎啉-4-基-5-吡咯-l-基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-l-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5·5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 660.6 1-315 5-丁基-3-環己基甲基-9-[1-(喹啉-8-罗炭基）-旅。定-4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 561.5 1-316 5-丁基-3-環己基甲基-9-[l-(2-甲基-喹啉-3-羰基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 575.5 1-317 5- 丁基-9-[l-(2-氣-4-甲基-6- π比洛 13定-1 -基-本甲酸基）-旅17定-4 -基]-3 - ί哀己基甲基-1_氧雜-3,9-二氮雜-螺 [5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 627.5 1-318 5-丁基-3-環己基甲基·9-{1-[2·(1，1-二氧代-1λ6-硫嗎啉-4-基）-苯甲醯基]-哌啶-4-基}-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 643.6 1-319 9-[1-(5 -胺基-1 -本基-1Η - °比ϋ坐-4 -多炭 591.6 98907.doc -72- 200529857 1-320 1-321 辰。定-4-基]-5-丁基-3-環己基甲二氣雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一丄含三氟乙酸之 i H{ 1二比唑_4-羰基]-哌啶-4-基卜5_ 丁ί'if己基甲基+氧雜·3,9_二氮 ;d[5.5]十一烷-2-酮；含 621.6 1-322 1-323 基'3-環己基甲基- 9-[1_(ι·苯基- 氟甲基-lH-α比嗤-4-幾基）_0辰 1·氣雜_3,9-二氮雜，螺[5 5]十同；含三氟乙酸之物基-3_環己基甲基-9-{1_[b(4_甲、笨基）-5-三氟甲基-1H-吡唑-4_ 21]Γ辰°定_心基}-1-氧雜_3,9-二氮酸之I5·5]十一烷_2·酮；含三氟乙合物 5 644.6 674.6 1-324 # 基-3-環己基甲基-9-{1-[1_(2_甲 ^ 土 -笨基）-5-三氟甲基-1Η-口比唾_4- ^基l·哌啶-4-基}-1-氧雜_3,9-二氮 i之螺^5·53十一烧酮；含三I乙 674.6 1-325 & ^基-3-¾ 己基甲基-9-{1-[2-(4- ，卞基）-5 -甲基-211-〇比哇-3 -幾基]_ =义-4"*基}·1-氧雜_3,9-二氮雜-螺 I·5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之 622.6 1-326 &基4-{1-[1-(4-氣-苯基）-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-哌啶-4-基}-•，甲基曱基-1-氧雜-3,9-二氮雜_ +、[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸 __ 本基三氟甲基-1 Η-吡唑-4-羰基）_ 氧雜-3,9-二氮雜-螺一 ' ----------- 4 678.6 658.6 98907.doc -73 - 200529857 [5.5] Η'一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 1-327 5 -丁基-3-¾ 己基甲基-9-{1-[1-(4-氟-苯基）-5-三氟甲基-1Η-吼唑-4-羰基]哌啶-4 -基} -1 氧雜-3，9 -二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 662.6 1-328 9-[1-(5 -胺基-1 -對-曱苯基-1Η - σ比 σ坐—4 - #炭基）-旅11定-4 -基]-5 - 丁基-3 -壞己基甲基-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺 [5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 605.6 1-329 9-{1-[5 -胺基-1-(4 -氣-苯基）-1Η -σ比 σ坐-4->炭基]-派唆-4-基} -5- 丁基-3-壞己基甲基-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺 [5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 609.6 1-330 9-{1-[5-胺基-1-(2-甲氧基-苯基）-1H-吼唑-4-羰基]-哌啶-4-基}-5-丁基- 3- ¾己基甲基-1-氧雜-3,9 -二氣雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 621.6 1-331 5 - 丁基-3 -壞己基甲基- 9- [l-(5 -曱基-1二苯基-1H-吼唑-4-羰基）哌啶-4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 590.6 1-332 5-丁基-3-環己基甲基-9-[l-(5-甲基-1-對-甲苯基-1H-吡唑-4-羰基）哌啶-4-基]-1·氧雜-3，9·二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 604.6 1-333 5- 丁基-9-{l-[l-(4-氣-本基）_5-甲基-1 Η - 口比σ坐-4 -美炭基]旅。定-4 -基} - 3 -環己基曱基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺 [5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 624.6 98907.doc -74- 200529857

1-334 5^^： ~1 # 3~7：~—:~—--_ 甲苯基-2H-吼唾_3_幾基）0辰$__ 土]-1-氧雜-3，9-二氣雜-螺[5.5]十含三氟乙酸之化合物 604.6 1-335 〜^ 知^暴-3-%己基甲基-9-{l_[2_(4-甲 $基-苯基）-5-甲基-211^比，坐1魏哌啶-4-基卜丨-氧雜_3,9-二氮^ 之l·5·^]十一烧酮；含三氟乙酸 Si^物 620.6 1-336 — 丁基-3-¼ 己基甲基。定5ί7Α，ι氫5并★t3-，炭基；「5 s —氧雜-3,9-二氮雜·螺 LDj十一烷_2-酮；含二化合物 3 —鼠乙酸之 568.6 1-337 t :基 _3,己^^Γϊ'^ΤΞ：甲,-1Η-π比嗅_4_幾基）旅咬_4_基 1 -氧雜_3，、二氮雜-螺[5.5]十一惊_ 2 -酉同；含三版乙酸之^卜人 528.6 1-338 -------—-- 7PVi ^ t-iiSC -<w ΊΓχ cfm Q Γ 1 / ---- [1 (2-溴-吡啶+羰基）哌啶_4_ 广5 了基環己基甲基-1-氧雜-乂二二鼠雜-螺[5·5]十一烷酮； έ二氟乙酸之彳卜,合物 -—------ 589.5 1-339 定m己基甲基-9-[ι-(2如比二亂雜·螺[5.5]十一烷_2-酮；含三氟乙酸之化合物 529.6 1-340 5二' ϋ[w3 n定-4-碳基)旅口疋勹-f t環己基曱基-1-氧雜_3,9-一亂雜-螺[5·5]十一烷-2-S同；含二氟乙酸之化合物 3 一 545.6 1-341 -----v 5 丁 I己基曱基_9-[1 · 3V比Λ-，基)哌啶_4-基]]氧雜- /螺[5·5]十一院-2-酮；含二氣乙酸之化合物 541.6 1-342 588.6 ----——：_T bTL· 98907.doc -75- 200529857 磺醯基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 1-343 5-丁基-3-環己基甲基-9-[ 1-(2-三氟甲氧基_苯甲酿基）旅唆_ 4 -基]-1 -氧雜-3，9-二氮雜-螺[5_5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 594.6 1-344 N-{2-[4-(5 - 丁基-3-環己基甲基-2-氧代-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烧-9-基）-旅咬-1-幾基]-苯基}-甲烷磺醯胺；含三氟乙酸之化合物 603.6 1-345 5-丁基-3-壞己基甲基- 9- [l-(2 -甲基-5·三氟甲基-噚唑-4-羰基）哌啶-4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 583.6 1-346 9-[1-(2 -胺基-6-二氣甲基-苯甲酉& 基）旅咬-4 -基]-5 - 丁基-3 -壞己基甲基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 593.6 1-347 5-丁基-3·環己基甲基-9-[l-(2,6-二甲基-4 -石肖基-苯甲酸基）派咬-4 -基]_ 1- 氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷- 2- 酮三氟乙酸 583.6 1-348 4二丁基-3-環己基甲基-8-[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜·螺[4.5]癸-2-酮 538 1-349 4-丁基-3-環己基甲基-8-[1-(2,6-二‘ 甲基-苯甲醯基）-吖丁啶-3-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物 496 1-350 4 -丁基- 3- ¾ 己基甲基-8-[l-(2,6 -二，甲基-苯甲醯基）咕咯啶-3-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮 510 1-351 4 -丁基- 3-¾ 己基甲基-8-[l-(2,6 -二: 580 98907.doc -76- 200529857 甲基-本甲酸基）-4 -異丁基-娘°定-4 -基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮 1-352 4-丁基-3-環己基甲基-8-[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）-4-乙基-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮 552 1-353 5-丁基-3-環己基甲基-9-[l-(4,6-二甲基-^密0定-5-魏基）-娘ϋ定-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮 540 1-354 5-丁基-3-環己基甲基-9-[ 1-(4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 540 1-355 5-丁基-3-(4,4-二氣-5哀己基甲基）-9_ [1-(2,6-二甲基·苯甲醯基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮 574 1-356 5-丁基-3-環己基甲基-9_[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 552 1-357 5 - 丁基-3 -壞己基甲基-9 - [ 4 -甲基-1 _ (2,4,5-三甲基-嘧吩-3-羰基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 572 1-358 5-丁基-3-環己基甲基-9-[ 1-(2-二甲胺基-苯曱醯基）-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 567 1-359 5-丁基-9-[ 1-(2-氣-6-氟-苯甲醯基）-4-甲基-哌啶-4-基]-3-環己基甲基-1·氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 577 1-360 5-丁基-3-環己基甲基-9-[l-(3,5-二 543 98907.doc -77- 200529857 甲基-異吟唑-4-羰基）-4-甲基-哌啶_ 4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 1-361 9-[1-(苯并p夫喃-4 -幾基）-4-甲基-派。定-4 -基]-5 - 丁基-3 -壞己基甲基-1 _ 氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 564 1-362 5 -丁基-3-壞己基甲基-9-[l-(2 -氣-6-甲氧基-苯甲醯基）-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 572 1-363 5-丁基-3-環己基甲基-9-[l-(3,5-二甲基-1-苯基-1H-口比唑-4-羰基）-4-甲基-旅σ定-4 -基]-1-氧雜-3,9-二氣雜_ 螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 618 1-364 5-丁基-3-環己基甲基-9-[1-(3,5-二曱基-1Η-吼唑-4-羰基）-4-曱基-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜·螺 [5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 542 1-365 5-丁基-3-環己基甲基-9-[l-(2,4-二曱基-叶匕。定-3 -罗炭基）-4 -甲基-旅咬-4 _ 基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 553 1-366 5-丁基-3-環己基甲基-9-[4-甲基-1-(p塞吩-3-幾基）-旅咬-4 -基]-1-氧雜-3,9·二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 530 1-367 5 -丁基-3-環己基甲基-9-[l-(4 -曱氧基-ρ塞吩-3 -被基）-4-甲基-旅唆-4_ 基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 560 1-368 5-丁基-3-環己基曱基-9-[1_(呋喃-3-美炭基）-4-曱基-旅ϋ定-4 -基]-1-氧雜- 514 -78- 98907.doc 200529857 3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 1-369 9-[ 1-(5-溴-呋喃-3-羰基）-4-甲基-哌 17定-4 -基]-5 - 丁基-3 -壞己基甲基-1 _ 氧雜-3,9-二氣雜-螺[5.5]十一烧-2-酮；含三氟乙酸之化合物 593 1-370 5-丁基-3-環己基甲基-9-[ 1-(2-甲氧基-4,6-二甲基-。密17定-5-戴基）-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 584 1-371 5-丁基-3-環己基甲基·9-[1-(4,6-二甲基-2 -苯基-炭基）-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺 [5.5] Η——烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 630 1-372 5-丁基-3-環己基甲基-9-[1-(4,6-二曱基-2 - ρ比咬-4 -基-嘴咬-5 -域基）-4 _ 甲基-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 631 1-373 3-壞己基甲基- 9- [1-(2,6-二甲基-苯甲酷基）-旅咬-4 -基]-5 -苯基-1-氧雜_ 3;9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 558 1-374 5 -丁基- 3- ¾ 己基甲基-9-[1-(2,5 -二甲基-咬喃-3 -幾基）-4 -甲基-旅咬-4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 542 1-375 5 - 丁基-3 -壞己基甲基-9 - [ 4 -甲基-1 _ (2-甲基-呋喃-3_羰基）-哌啶-4-基]- 1- 氧雜-3,9-二氮雜-螺[5_5]十一烷- 2- 酮；含三氟乙酸之化合物 528 1-376 5-丁基-3-環己基甲基-9-{l-[5-(4-甲< 氧基-苯基）-2 -甲基-咬喃-3-戴基]_4- 634 98907.doc -79- 200529857 甲基-哌啶-4-基卜1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 1-377 5-丁基-3-環己基甲基-9-{l-[3-(4-甲氧基-苯基）-5-甲基-異坐-4-綠基）-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷·2-酮；含三氟乙酸之化合物 635 1-378 5-丁基-3-環己基甲基-9-{1-[ 1-(4-氟-苯基）-3,5-二甲基-1H-口比唑-4-羰基]-4-甲基-哌啶-4-基}-1 -氧雜_3,9_ 二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 636 1-379 N-{3-[4-(5-丁基-3-環己基曱基-2-氧代-1-乳雜-3,9-二氛雜-螺[5.5]十一烧-9 -基）-4 -甲基-派。定-1 - >炭基]-p塞吩-2-基}-乙醯胺；含三氟乙酸之化合物 587 1-380 5- 丁基-9-{l-[5-(4-氣-本基）-2-甲基-呋喃-3-羰基]-4-甲基-哌啶-4-基}-3-壞己基曱基-1-氧雜-3,9-二氛雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 639 1-381 5: 丁基-3-環己基甲基-9-{1-[1-(3,4-二氯-苯基）-3,5-二甲基-1H-吼唑-4-羰基]-4-曱基-哌啶-4-基卜1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 687 1-382 5 - 丁基-3 -壞己基甲基-9-{l-[l-(3,4-二氯-苯基）-3,5-二甲基-lH-。比唑-4-美炭基]_4-曱基-σ底σ定-4-基}·l-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 687 1-383 5 -丁基- 9- [l-(5 -氣-4-乙基-p塞吩-3-, 夢炭基）-4 -甲基-派。定-4 -基]-3 -壞己基 593 98907.doc -80- 200529857 甲基-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 1-384 5 - 丁基-3 - ί哀己基甲基- 9- {l-[4,6 -二甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基）-嘧啶-5-羰基]-4-甲基-哌啶-4-基}-1_氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 651 1-385 5-丁基-3-環己基甲基-9-[l-(4,6-二甲基-2-三氟甲基-嘧啶-5-羰基）-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 622 1-386 5· 丁基-3-壞己基甲基- 9- [l-(4,6 -二甲基-2-甲基硫基-。密17定-5-獄基）-4_ 曱基-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烧-2 -i同；含三敦乙酸之化合物 560 1-387 5-丁基-3-環己基曱基-9-[1-(2,6-二氣-4 -甲基苯甲酿基）-4 -曱基-派0定_ 4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 607 1-388 9-[1-(2-溴-6-甲基-苯曱醯基）-4-甲基-旅cr定-4 -基]-5 - 丁基-3 - 5哀己基曱基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 617 1-389 5-丁基-3-環己基甲基-9-[1·(2,6-二氯-4-甲烷磺醯基-苯甲醯基）-4-甲基-哌啶_4_基]-1_氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 671 1-390 5-丁基-3-環己基甲基-9-[ 1-(4,6-二甲基-哺咬-5 -織基）-4 -甲基-旅咬-4 _ 基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 554 1-391 3-壞己基甲基-8-[1-(4-甲氧基-2,6- 512 98907.doc -81 - 200529857 二甲基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-4-甲基氧雜-3,8-二鼠雜-螺[4.5]癸-2_ 酮 1-392 5· 丁基-3-環己基甲基-9-[l-(4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 540 1-393 5-丁基-9-[l-(4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基）-紙咬-4-基]-3-(四鼠-卩比喃-4-基甲基）-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 542 1-394 5 -丁基-3-環己基甲基-9-[l-(2,4,6-二甲基-ΐ7密ϋ定-5-被基）-娘σ定-4-基]-l-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5_5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 554.7 1-395 5-丁基-3-環己基甲基-9-[1-(4,6-二甲基-2-三氟甲基-嘧啶-5-羰基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺 [5.5]十一烷-2-酮 608.5 1-396 5-丁基-3-環己基甲基-9-[1-(4,6-二甲基-2 -甲基硫基-^密。定-5 -魏基）-略啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺 [5·5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 586.5 1-397 5_ 丁基·9-[1-(4,6-二甲基-2-甲基硫基-tr密σ定-5 -被基）-派°定-4 -基]-3 -(四氣-ρ比喃-4-基曱基）-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 588.5 1-398 5-丁基-3-環己基甲基-9-[ 1-(2-甲烷^ 亞磺醯基-4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基）_哌啶_4_基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮 602.5 1-399 5-丁基-3-環己基甲基-9-{1-[4,6-二 ^ 甲基-2 -(。密咬-2 -基硫基）-。密σ定-5 -幾 650.6 98907.doc -82- 200529857 基]_紙17定_4-基}-1-氧雜-3,9-二氣雜-螺[5.5]十一烷-2-酮 1-400 5-丁基-3-環己基甲基-9-[ 1-(2-甲烷亞石黃酿基-4,6-二甲基密唆-5 -域基）底σ定_4_基]-1-氧雜-3,9-二氛雜_ 螺[5.5]十一烷-2-酮三氟乙酸 618.5 1-401 5-丁基-3-環己基甲基-9-{1-[4,6-二甲基- 2- (ρ比咬-2-基氧基）-。密唆-5 -幾基]-哌啶-4-基}-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 633.6 1-402 5-丁基-3-環己基甲基-9-[1-(4,6-二甲基-2-苯氧基-幾基）-旅咬-4-基]-1-氧雜-3,9-二氣雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 632.6 1-403 5-丁基-3-環己基甲基-9-{1-[4,6-二甲基-2 -(被咬-2 -基硫基）-0密σ定-5 -罗炭基]-派咬-4-基}-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮 649.6 1-404 5-丁基-3-環己基甲基-9-{1-[4,6-二甲基-2-(1-甲基-1Η-咪唑-2-基硫基）-σ密σ定-5-域基]-派°定-4-基}-1_氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮 652.6 1-405 5: 丁基-3-環己基甲基-9-{1-[4,6-二甲基- 2- (ρ比ϋ定-4-基氧基）-0密唆-5 -幾基]-旅。定-4-基}-1-乳雜-3,9-二氣雜_ 螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 633.6 1-406 5- 丁基-3-壞己基甲基- 9- {1-[4,6 -二甲基-2-(2-甲基-咪唑-1-基）-嘧啶-5-爹炭基]-娘17定-4-基}-1-氧雜-3,9-二氣雜-螺[5 · 5 ]十一烧-2 - S同；含三氟乙酸之化合物 620.6 1-407 5_ 丁基-3-環己基甲基-9-[1-(4,6-二 1 甲基-2 - p比ϋ定-4 -基^密。定-5 -被基）-略 617.6 98907.doc -83 - 200529857 啶-4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜·螺 [5·5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 1-408 5- 丁基-3-壞己基甲基- 9- [1-(4,6 -二甲基-2-苯基-嘧啶-5-羰基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 616.7 1-409 5-丁基-3-環己基甲基-9-{1-[4,6-二甲基-2 - (2 -甲基-σ塞哇-4 -基）-。密。定-5 -罗炭基]-旅°定-4-基}-1-氧雜-3,9-二氛雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 637.7 1-410 3f-[4-(5 -丁基-3-¾己基甲基-2-氧代-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烧-9 -基）-旅σ定-1-被基]-2’，4f-二甲基-聯苯-4-羧酸；含三氟乙酸之化合物 658.6 1-411 9-[1-(2 -胺基基）-旅σ定-4-基]-5 丁基- 3- ¾己基甲基-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 555.6 1-412 5 -丁基-3-環己基甲基-9-[l-(2,4 -二甲基-聯苯-3-域基）-σ^σ定-4·基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物 614.6 1-413 5-丁基-3-環己基甲基-9-[1-(2,6-二甲基-3 -被。定-4 -基-苯甲酸基）-略。定-4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5·5]十一烧-2 -酉同 615.6 1-414 4- 丁基-8-[1-(2,6-二甲基-苯曱醯基）-哌啶-4-基]-3-(4-氟-2-三氟甲基-卞基）-1-氧雜-3,8-二亂雜-螺 [4.5]癸-2-酮 662 下列製備例及實例用以使熟知本技藝者更易於了解並操 98907.doc -84- 200529857 作本發明。其不應被視為限制本發明範圍，而僅用以說明及作為代表例。已努力確保有關所用數值之精確度（如量、溫度），但有些實驗誤差及偏差預期為可容許者，包含校正差異、概數等。本發明化合物可藉下列所示及說明之說明性合成反應圖式所列舉之各種方法製成。製備該等化合物所用之起始物及試劑一般自商業獲得如獲自Aldrich化學公司或藉本技藝悉知之方法依循文獻所述之程序製備，例如

Fieserfs Reagents for Organic Synthesis' Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21; R.C. LaRock，Comprehensive 似，第 2版，Wiley-VCH，New York 1999 ; Comprehensive Organic Synthesis， B. Trost 及 I· Fleming(編輯），vol. 1-9 Pergamon，Oxford，1991 ;

Comprehensive Heterocyclic Chemistry，A.R. Katritzky 及 C.W. Rees(編輯）Pergamon，Oxford 1984，vol. 1-9 ; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A.R. KatritzkyA C.W. Rees(編輯）Pergamon，Oxford 1996，vol· 1-11 ;及

Organic Reactions, Wiley & Sons: New York， 1991， Volumes 1-40。下列合成反應圖僅說明可合成本發明化合物之有些方法，且可對該等反應圖式作各種改質且熟知本技藝者將可參見此申請案中之揭示受到提示。合成反應圖式之起始物及中間物若需要可使用習知技術單離及純化，_包含（但不限於）過濾、蒸顧、結晶、層析 98907.doc -85- 200529857 包含物理常數及光專。此等物質係使用習知方式特徵化譜數據。除非有相反說明，本文所述之反應較好在大氣壓下於惰性氣體中在自約鐵至約15G°c之反應温度進行，更約〇°C至約125°c，且最好且宜在約抓進行。在勺至酿（或周圍溫度）如約下列反應式中有些化合物以一般取代又#代暴表不，但熟知本技藝者將立即了解R基之性質可予以改變而獲得本發明中預期之各種化合物。再者，反應條件僅為舉例且替代條件為悉知者。下列實例中反應順序並非用以限制巾請專利範圍中所述之本發明範圍。 1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4·5]癸環系統可自泽保護之 4-氧代-哌啶衍生物架構。原4-哌啶g同為商業獲得或可藉由 3-(2-乙氧羰基-乙胺基）-丙酸乙酯環化而製備（L· Ruzic二等人，i/e/v. CA/m· dck 1920 3:812)。雖然反應圖1以易藉由 φ 標準程序利用爷氧讓基氯導入之苄氧羰基保護基 la(Z=C〇2CH2Ph)加以說明，但熟知本技藝者將了解亦可應用其他悉知之氮保護基（T.W. Greene及P.G.M. Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley & Sons, New York 1999)。呤唑啶酮環之架構係依循p.w· Smith等人（醫 - 藥化學期刊，1995 38:3772)及J_m· Caroon等人（醫藥化學 • 期刊1982 24:1320)所報導之一般概述路徑。 98907.doc -86- 200529857 反應圖1

R”CH2Br

NaH 80%

R =C02CH2Ph R， =«-C3H7 R’， = c-C6H5 丁酸之二陰離子以4-氧代-哌啶-1-羧酸芊酯處理獲得三級甲醇11a。羧酸二陰離子（J.C. Stowell，有機合成之碳陰離子，Wiley-Interscience，紐約，1979,第 127-216 頁；N_ Petragnani等人，1982 521)之製備係以兩當量驗處理該羧酸。雖然此反應宜以二異丙基醯胺鋰進行，但亦可使用各種其他非親核性強鹼如2,2’，6,6’-四甲基哌啶鋰或六甲基二矽烷胺鋰。該鹼及羧酸一般在-78°C混合並使最初形成之羧酸鹽溫至〇至20°C定量獲得二陰離子。此反應係在極性惰性惰性溶劑中進行且一般使用THF、二呤烷、 98907.doc -87- 200529857 二甲氧基乙烷。藉由利用不同羧酸，易於改變噚唑啶酮4-位置上之取代基。利用Curtius反應之變化導入氮原子並同時產生反應性酿基，其可捕捉羥基並完成螺環之形成。醯基疊氮化物之 Curtius型重排之特徵為丟掉氮並形成正電荷之”氮鐳離子π，其經歷1，2-烷基移位並產生可捕捉醇之異氰酸酯。二苯氧基磷醯基疊氮化物（DPPA)已證明為就地形成醯基疊氮化物之適宜試劑。可用以使羧酸衍生物轉化成對應胺之變化包含 Hofmann、Schmidt 或 Lossen 反應（J. March 高#才廣/6# 第 4版，J Wiley & Sons:紐約，1991; pp 1090-1095 ； T. Shioiri Degradation Reactions in Comprehensive Organic 办vol. 6，E. Winterfeldt(編輯）Pergamon，Oxford 1991 p. 795-825)。醯胺之烷化反應係藉由以化合物RZ1 (其中Z1為離去基如鹵基、C ! _4烧石黃醯氧基、苯績St氧基或對-甲苯石黃酸氧基）視情況在鹼及/或相轉移觸媒存在下，處理該胺或該胺之金屬鹽（亦即去質子化型式）而完成。此反應一般可在鹼如三乙胺或N，N-二異丙基乙胺；DBU(1，8-二氮雜雙環[5,4,0] 十一烷-7-烯）或無機鹼如Na2C03、NaHC03、K2C03或 Cs2C03存在下，視情況在相轉移觸媒存在下及在溶劑如乙腈、DMF(二曱基曱醯胺）、DMSO(二曱基亞砜）、1，4-二噚烷、THF或甲苯中進行。金屬鹽可藉由以鹼如氫化鈉或氫化鉀、二異丙基醯胺鋰、第三丁氧化鉀或戊酸鈉在非質子化溶劑如THF、DMF或1，4-二吟烷中處理該醯胺，接著以 98907.doc -88- 200529857 化合物RZ1處理。於胺基甲酸酯之氮 a 、入取代基係措該胺之納鹽之N-垸化反應而完成，苴得葬左/ 、取”係猎由以氫化鈉處理12且隨後以燒基鹵化物處理該鹽而獲得丨3。

碳；氧基保護基之移除係以催化性氫化進行。Μ此去 =護條件隨Ν·保護基之性f而異。酸性條件亦可用以移除 :乳碳基保護基。此第三了氧氧隸保護基之適宜另-選擇’其以三氟乙酸處理而移除。熟知本技藝者將了解可交替使用其他保護基，其可改變去保護條件。第一個哌啶環之併入係藉由N-醯基4_哌啶酮之還原性胺化而進行。還原性胺化較好藉由組合胺及羰基化合物在錯合金屬氫化物如硼氫化鈉、硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉、硼氫化鋅、二乙醯氧基卿氫化鈉或烧/吡啶存在下，宜在 pH 1-7中，視情況在脫水劑如分子篩或丁叩巧⑴—丨彳小存在下（以加速形成中間物亞胺）且在周圍溫度下進行或在氫化觸媒如在把/活性碳存在下，在1至5巴氫氣壓下，較好在 20 C及所用容劑沸點間之溫度進行。在反應期間若反應基在反應期間藉習知保護基保護，則反應後藉習知方法再度斷裂為較好。還原性胺化程序已見於：R· Μ· Hutchings及 M.K. Hutchings Reduction of C^N to CHNH by Metal Hydrides in Comprehensive Organic Synthesis col. 8? I. Fleming(編輯）Pergamon，Oxford 1991 pp. 47-54。 98907.doc -89- 0. 200529857 反應圖2 Ο,

(i) Ti(/-OPr)4 (ii) NaBH(OAc)3 (iii)H2，Pd(OH)2 10(R = CBZ 或 Boc)

Oh 17 16

2,6-二Me-苯甲酸 PyBOP 為了製備化合物資料庫，提供可與各種片段反應之先進中間物經常有利。因此另一反應圖（反應圖2)係進行14與 10(R=CBZ或Boc)之還原性烧化反應。還原性胺化及隨後哌啶之氮去保護反應獲得1 7。游離胺以2,6-二甲基苯甲酸醯化，獲得16 ;然而，應易於了解π可以各種化合物醯化或烧化獲得在哌啶上具有各式各樣官能基之化學資料庫，其可用於產生鑑定及最適化程式。 Π之醯胺化可藉由習知醯胺鍵形成技術形成，如先以醯氯或酸酐使羧酸活化。該活化之酸與胺丨7可在過量適宜鹼如Na2C〇3、NaHC〇3、K2C〇3、三乙胺或N，N-二異丙基乙胺存在下，在適宜溶劑如二氯甲烷、乙酸乙酯、thf或甲本中’含或不含水作為輔溶劑而反應。或者g旨與胺、或其金屬鹽可在驗如三乙胺及視情況之觸媒存在下，於溶劑二二氣甲烷、乙酸乙酯、THF或甲苯中一起反應。又另—方法中’該酸可以卜叫二甲胺基）丙基]-3-乙基碳二醯亞胺 98907.doc -90- 200529857 鹽酸鹽（WCDI)、1，Γ-羰基二咪唑（CDI)或1，3-二環己基碳二醯亞胺（DCC)及1-羥基-7-氮雜苯并三唑（HOAT)或1-羥基苯并三嗤水合物（HOBT)活化，並與胺在驗如三乙胺存在下，在溶劑如THF、二氯甲烷或曱苯中反應。熟知本技藝者應了解上述用以活化羧酸之試劑亦可以類似方式替換。該等反應典型上在約- l〇°C至+l〇°C之適當降溫下進行且典型上以數小時内完成。產物藉習知方式回收。

二級胺17亦可藉由以芳基磺醯氯在Schotten-Bauman條件下處理17而轉化成磺醯胺（17a ; R^SC^Z1，其中Z1為烷基或芳基）。尿素及硫脲（17a ; R=CONR’R”或CSNHRV’）亦可自1 7獲得。製備尿素及硫脲之程序已有描述（J. Barluenga 等人，Functions Containing a Thiocarbonyl Group Bearing Two Heteroatoms Other than Halogen or a Chalcogen, in Comprehensive Organic Functional Group Transformations, vol. 6，Thomas L. Gilchrist(編輯）Elsevier Science Ltd.，Oxford UK)。烷基或芳基異硫代氰酸酯與氨、一級胺及二級胺反應分別獲得1-取代、1，3-二取代及三取代之硫脲。此反應一般以良好產率進行且一般較好使用極性溶劑如二乙醚、乙醇、水及丙酮。或者，胺可與碳醯氯或碳醯氯對等物（如羰基二咪唑）反應並獲得胺基羰基 98907.doc -91 - 200529857 氯，其與氨、一級或二級胺反應。硫脲係藉類似程序利用異硫代氰酸酯或硫代碳酸氯、其對等物製備。反應圖3

14 +

R1 =n-C3K7 R，，= c-C6H5

4-位置甲基之導入係藉由以氰化二乙基鋁處理中間物胺基腈18(自Ti(0-i-Pr)4催化14與N-BOC-4-氧代哌啶而獲得）且隨後以溴化甲基鎂置換該腈獲得19(A. Palani等人，醫藥化學期刊，2001，44(21):3339-42)。 98907.doc 92- 200529857 反應圖4 25a: R' = OMe 25b: R' = OEt

O

Boc

51a: Ra = H 51b: Ra = Me 51c: Ra = Et 50a: R = Bn 50b: R = Boc 50c: R = H

〇K> R，，’ Ν^f 25

Ti(0-/-Pr)4 NaBH(OAc)3

24a:R = Bn 24b:R = H R =CH2Ph R, =n-C3H7 R，， = C-C6H11 R，” =(經取代之芳基）

26

4-亞烷基（23 : IT =烷基）、4-亞芳烷基（23 : R’=芳烷基）、 4-雜芳基亞烷基（23 : Rf =雜芳基烷基）及4-亞雜環烷基（23 : =雜環烷基）化合物可藉由探究乙炔類對氮親核試劑之親核性侵襲之易·感性而製備，獲得4-亞烷基化合物23(M -93 - 98907.doc 200529857

Kimum 等人，四面體通訊，1990 3 1(30):4887-4890 ; Ν· Shachat 及 J.J. Bagnell，Jr.，有機化學期刊，1963 28:991 ; S. J. Miller及 R. Tanaka，M in Selective Organic Transformations， vol. 1， B.S. Thyagarajan(編輯）Wiley & Sons，New York，NY，1970, p.143)，如反應圖4所示。丙炔甲醇21係藉由乙炔陰離子加成至N-苄基_4-哌啶酮而製備。乙炔陰離子係藉由以強鹼處理末端乙炔而製備。典型上之強鹼包含烷基鋰、二烷基醯胺鋰、六甲基二矽烷胺鋰及氫化納。此反應係在極性非質子性溶劑如THF、 DME或二噚烷中，在-70°C至〇°C之溫度範圍進行。環化反應可藉由烷氧化鈉在醇類溶劑中處理所得胺基甲酸丙炔酯而進行，獲得23。另一環化反應可以氯化亞銅⑴及三乙胺在回流THF中誘發。所得挂環狀烯烴23(R=CH2Ph)在溫和條件下對氫化反應具有選擇性抗性，而可選擇性移除苄基保護基獲得 23(R=H)，其可藉前述反應圖1及2中所述之還原性胺化轉化成式26之化合物。高壓氫解（1000 psi)使挂-烯烴還原，其亦移除芊基保護基獲得24，其如前述轉化成哌啶類26。 98907.doc -94- 200529857 反應圖5

LAH

腈類之醯化及烷化反應係藉由強鹼使腈去保護而完成，形成對應的腈穩定化碳陰離子。可用以形成一心氰基碳陰離子之鹼包含二烷基醯胺鋰、六甲基二矽烷胺鈉、氫化鈉或氫化鉀或醯胺化鉀。該等反應係在極性非質子性溶劑如 THF、DME及二呤烷中進行。此反應係在-20至-78°C進行。N-苄基哌啶-4-酮10(R=CH2Ph)化合物加成至衍生自戊烷腈之碳陰離子，獲得羥基腈27(J. March，高#有巅/6學， John Wiley & Sons，New York，1992，468-474 ; S· Arseniyadis 等人，Org· Reactions 1984 31:1-364 ； H.O. House, Modern Synthetic Reactions，Benjamin Inc， Menlo Park，CA 1972, p.546-550)。羥基腈可以金屬氫化物還原劑轉化成胺基醇類（參見 R.C. Larock，- Comprehensive Organic Transformations， 98907.doc -95- 200529857

Verlag Chemie，New York，NY 1989, ρ·993)。適於腈類還原之金屬氫化物包含乙硼烧- THF錯合物、氫化鐘铭及氫化二異丁基鋁。乙硼烷還原係在非質子性乙醚溶劑，尤其是 THF中進行。氫化鋰鋁還原可在THF或二乙醚中進行。 DIBAL還原係在甲苯或THF中進行。DIBAL係以甲苯溶液提供。胺基醇30與碳醯氯或碳醯氯對等物（如碳基二咪唑）之分子内環化反應獲得胺基甲酸酯29。此反應係在非質子性溶劑中在二烷基胺驗存在下，在〇-1〇〇1之溫度範圍進行。其餘之本發明1-氧雜_3,9-二氮雜-螺[5·5]十一烷_2•酮化合物之合成，包含哌啶基氮之Ν_烷化、去保護及以適當衍生化之4-氧代㈣之還原性胺化反應、，係利用類似反應圖1及2對丨·氧雜〇,8_二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮所述之方法進行。反應圖6

°Y〇CMe3

98907.doc -96 - 200529857 苯并稠合之丨·氧雜_3,9_二氮雜_ 系I5·5]十一烧-2-ig化人物係以適宜N-保護之4_氧代_哌口趟里、、、里金屬化之汉-胺基燒氧基羰基芳基化合物10而製備（ ^ # 1汉應圖6)。此胺基烷氧基羰基導致相鄰於該雜原子之芳基丞衣成何特異性地金屬化（對胺基醯基芳基化合物之類似癦規似㈣位金屬化參見H. Takai等

A ^ Chem. Pharm. Bull. 1985 33(3)： 1129.39 ； W. FuhrerA Η· W. Geschwend ’有機化學期刊，1979 44]m6)獲得中間物烷氧基羰基胺基醇化合物，纟自發性環化獲得4,二取代之1，4-一氫··笨并⑷⑴外号畊_2_酮。其餘本發明之苯并稠合之1-氧雜_3,9-二氮雜-螺[55；|十一烷-2-酮化合物之合成，包含哌啶基氮之N-烷化、去保護及以適當N-衍生化之4-氧代派啶1〇之還原性胺化反應，係利用類似反應圖 1及2對1-氧雜_3,8-二氮雜-螺[4·5]癸-2-酮所述之方法進行0

98907.doc -97- 200529857 反應圖7

12 37 38

如反應圖1 所示

39a 39b

40a S-異構物

R-異構物 4-丁基-2-氧代-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-8-羧酸芊酯（12)含有一個不對稱碳且因此為兩種對映異構物之混合物。非對映異構物之分離係藉（-)-樟腦酸使12醯化並分離所得之非對映異構物38a及38b，其展現不同之物理性質且可藉習知方式分離包含矽膠層析、分段結晶及高壓液體層 98907.doc -98- 200529857 析（反應圖7)。4等個別非對映異構物樟腦酸酸胺係以氯化鐘水解獲传39a&39b，該水解如前所述般進^于。 k 本發明化合物可調配為各種口服劑型及載劑。口服投藥 • 可成錠劑、糖衣錠、硬明膠及軟明膠膠囊、溶液、乳液、糖漿或懸浮液。本發明化合物當藉其他投藥路徑投藥時亦有效’该等其他投藥路徑中，包含連續(靜脈内點滴）、局部非經腸道、肌肉内、靜脈内、皮下、經皮（可包含㈣鲁促進劑)、頰内、鼻内、吸入及呼吸道投藥。較佳投藥模式一般為使用習知每日投藥攝取經口投藥，其可、程度及病患對活性成分之反應而調整。本發明化合物以&其醫藥可使用性鹽與一或多種習知賦形劑、載劑或稀釋劑一 #製成醫藥組合物型式及單位劑型。該醫藥組合物及單位劑型可由習知成分以習知比例所構=，可含或不含其他活性化合物或主要成分且單位劑型可各任何適宜有效量之活性成分相應於欲使用之所需日劑 • 里。该醫藥粗合物可呈固體如錠劑或填充膠囊、半固體、粉劑、持釋性調配物，或液體如溶液、懸浮液、乳液、酉丁劑或填充膠囊供口服使用；或呈栓劑供直腸或陰道投藥；或呈無菌可注射溶液形式供非經腸道使用。典型製劑將含有約5%至約95%活性化合物或諸化合物（w/w)。，，製劑，，或 ! ”劑型”之名詞欲包含活性化合物之固體及液體調配物兩者 • 、、本技π者將了解活性成分可存在不同比例，端視標的為官或組織及所需劑量及藥理動力學參數而定。本文使用之”賦形劑，，代表可用以製備醫藥組合物之化合 98907.doc -99- 200529857 物般為女全、無毒性且非生物學所不對獸醫用途以及人類醫藥用途為可接受者。本文，，賦形劑包含-及-種以上之物固體衣劑包含粉劑、錠劑、丸劑、膠囊及可分散顆粒劑。固態載劑種；二全劑 ------ =:=之物f、或包囊物質，，載劑= 為μ細分散之固體，苴為盥又具為與试細分散之活性成分人物=劑中，該活性成分一般與具有必要黏合能力之= 以適，比例混合並密虔成所需形狀及尺寸。適宜載劑包二匕不：於)碳酸鎂、硬脂酸鎖、滑石、糖、乳糖、果勝、 f鈉、低熔^ 土義、准素、羧甲基纖維素納低v點电、可可奶油等。固態製劑除了活性成分以外’可含有著色劑、矯味劑、穩定劑、緩衝劑、人工及天然甜味劑、分散劑、增稠劑、溶解劑等。液體調配物亦適於口服投藥，包含液體調配物，且包人 =、糖聚、酉丁劑、水溶液、水性懸浮液。該等包含固離 ’其在使用前立即轉化成液態製劑。乳液可製備為溶液’例如於含水丙二醇溶液中或可含乳化劑如印鱗脂、山梨糖醇軒單油酸酯或可可亞。水溶亦可藉溶解活性成分於水中並添加適宜著色劑、績味劑、穩定劑及增稠劑而製備。水溶液可藉使微細分散之活性成分與黏性物質如天^ 或合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素納及其他悉' 知之懸浮劑分散於水中而製備。 98907.doc -100- 200529857 本發明化合物可調配為供非經腸道投藥（如藉丸劑注射或連續灌注）且可呈於安瓶、預填充針筒、I如積灌注亦或多劑量溶液形式並添加保存劑。該組合物Z 成於油性或水性載體中之栓劑、溶液或乳液，例如於人衣聚乙二醇中之溶液。油性或非水性載劑、稀釋劑、載體實例包含丙二醇、聚乙二醇、 …或子植物油（如撖欖油）及开注射有機酯（如油酸乙酯）且可含 )」3调配劑如保存劑、甜吐劑、乳化劑或懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。或者，該活性成分可呈粉體.態，係由高厣妒托口人‘ 于田同&木又囷早離無菌固體所獲藉由自溶液凍乾而獲得，而供使次無熱源水復原使用。使用…宜載體如無菌、本發明化合物：調配為軟膏、乳霜或乳液或作為經皮貼片供表皮局部投藥。軟膏及乳^ 、 n 3及心例如可以水性或油性基劑 :=且增稠劑及/或膠凝劑而調配。乳液可以… =周配且一般亦可含一或多種乳化劑、穩定劑、分散刮、懸吁劑、增稠劑或著 ^ ^ ^ ^ 週於於口腔中局部投藥之调配物包含含活性成分於矯味基劑” 基劑一般㈣糖及阿拉_ " m未以甘十，，、曰膠，包括活性成分於性基劑如明膠及甘油或薦糖及阿拉伯膠中之及月括活性成分於適宜液體载劑中之漱口水。…匕本發明化合物可調配為甘油醋或可可奶油之…止仏點蠟如脂肪酸，由之此合物先融化並均例如藉攪拌分散。爷产 —刀放活性成刀，之模型中m… 質混合物接著倒入便利大小之稹ί中，使其冷卻並固化。 98907.doc -101 - 200529857 化5物可調配為經陰道投藥。宜為除了活性成八以外含有本技藝已知之適宜载：刀凝膠、糊膏、泡珠或噴霧劑。棉基、礼霜、本發明化合物可調配為供習知方式直接施力？富藥。溶液或懸浮液係藉 f物例如以滴管、移液管或噴劑。兮寺调配物可提供為單一吱吝貝d .亥 .,夕劑I形式。在滴管或移液管知後者之例中，始可藉病患投予適當夕夜吕知、、采、、右而、去；、田預疋谷積之溶液或縣子液而達成。在噴霧劑之例中，戈: 霧泵而達成。 ^冲里務化之喷本發明化合物可調配為供藥且包含鼻内投藥。該化合物其對呼吸道投或以下之等級。此種粒_如彻米化獲得。活性成分提供於加塵包褒内，並且㈣1微劑犧碳（咖)例如二氯：氟^、三氯氟有界面活性劑如印碟月華Γ 體。該氣溶膠宜亦含 W卯〜月曰。樂物劑量可活性成分可提供為乾粉劑形i ^ 或者劑如乳糖、:例如化合物於適宜粉末基稀/^ 、㈣衍生物如㈣❹錢維素及聚乙細基齡卿VP)中之粉乙腔内形成凝膠。該粉末組合物可末載劑將於鼻之膠囊或1£内或迸散… 劑型例如於明膠中人l η、近政性包裝，粉劑式投藥。 …了自邊包裝猎吸入器方

'性成分之腸衣。例如，本發明化合物可調配於經皮；I 98907.doc -102- 200529857 下樂物輸达裝置中。該等輪送系統當需要持續釋出該化合物時且當病患抱怨治療流程嚴苛時尤其有利。於經皮輸送系統中之化合物經常黏附至皮膚黏附固體支撐物上。相關化合物亦可與渗透促進劑如Az_(1_十4基氮雜環庚貌_ 2-酮）混合。持續釋出之輸送系統藉手術或注射皮下插入至皮下層此皮下植入物將化合物包囊在脂質可溶膜如矽氧橡膠或生物可降解聚合物如聚乳酸中。與醫藥載劑、稀釋劑及賦形劑一起之適宜調配物述於

Remington:The Science _ practice 〇f pharmacy 由 E_ W. Mardn 編輯，Mack 出版公司’ i9 版，Ε_η， Pennsyivarna。熟知之調配科學家可在該規格提示下修飾該等調配物以提供對特定投藥路徑之數種調配物，而不賦予本發明組合物不穩定或折衝其治療活性。 +本化合物修飾呈賦予其更可溶於水或其他載體中可易於藉微小改質（鹽調配物、g旨化反應等）而完成，其為熟知本技蟄者所悉知。$知本技藝纟,亦已知修飾⑬藥路徑及特定化合物之劑量療程以使本發明化合物於病患中之藥理動力學發揮最大效益。本文所用之”治療有效量”意指於個體中減少疾病病徵所需之量。該劑量將於各特定例中對個體需求調整。該劑量可在廣範圍限制内變化，視數種因素而異，如欲治療疾病之嚴重性、病患年齡及-般健康狀況、治療病患之其他醫樂、投藥路徑及形式及參與投藥醫師之偏好及經驗。對經口投藥而言，於單一療法及/或組合療法中，曰劑量為每 98907.doc -103 - 200529857 天約0.01至約100毫克/公斤體重之間應為適宜。較佳之曰劑量為每天約0.丨及約500毫克/公斤體重之間，更好在〇1 至約100笔克/公斤體重之間且最好在1〇至約1〇毫克/公斤體重之間。因此，例如對70公斤之病患投藥，劑量範圍庫為每天約7毫克至0.7克。日劑量可以單—劑型投藥或分數次投藥，—般每天分⑴劑量投藥。料，治療係以小於該化合物之最佳劑量之較小劑量開始投藥。隨後，該劑量小量地增量直至達到對個別病患之最佳效果。熟知本技藝者在治療本文所述疾病中將不需特別實驗而可以賴個人知識、經驗及本申請索^ 43 ri. y^· ^ l v, + T月茶之揭不而獲知本發明化合物對既定疾病及病患之治療有效量。、本發明具體例中，活性化合物或鹽可與其他抗病毒齊"且合投藥’該其他抗病毒劑如核嘗逆轉錄酶抑制劑、其他非核芬逆轉錄酶抑制劑或HIV蛋白酶抑制劑。當活性化合物或其何生物或鹽與其他抗病毒劑組合投藥時，其活性可铲比原化合物更增加。當組合治療處置時，此投藥可相二该核芬衍生物同時或依序投藥。因此本文所用之,, 藥”包含同時或不同時投予藥劑。二或多種藥劑在同㈣樂可藉含二或多種活性成分之單一調配物或藉實質上同時投予二或多種劑型與單一活性劑而達成。應了解本文有關治療延伸至預防以及治療既有病況及仏 =?含治療人類及其他動物。再者，本文所用之治：、感乐亦包含治療或預防與HIV感染有關或受其調控之疾病或病況或其臨床病徵。。 98907.doc -104- 200529857 該醫藥製劑較好為單位劑型。此劑型中，製劑次分為含適當量活性成分之單位劑量。該單位劑型可為包裝製劑，該包裝含區隔量之製劑如袋裝錠劑、膠囊及於安瓿或小瓶中之粉劑。又，單位劑型可為膠囊、錠劑、藥囊或稜型錠劑本身，或其可為適當數量之任何該等包裝形式。

本發明化合物可藉說明舉例合成反應圖及下列所述之各種方法製得。製備該等化合物所用之起始物及試劑一般自商業獲得如獲自Aldrich化學公司或藉本技藝悉知之方法依循文獻所述之程序製備，例如F/aer⑽d \ for Organic Synthesis^ Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21; R.C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 第 2 版，Wiley-VCH， New York 1999 ; Comprehensive 办;B. Trost及I· Fleming(編輯），vol. 1-9 Pergamon, Oxford， 1991 ; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky 及 C·W. Rees(編輯）Pergamon， Oxford 198.4, vol. 1-9 ; Comprehensive Heterocyclic //，A.R. Katritzky及 C.W. Rees(編輯）Pergamon， Oxford 1996，vol. 1-11 ;及（9厂ganic ㈣s，Wiley &

Sons: New York，1991，Volumes 1-40。下列合成反應圖僅說明可合成本發明化合物之有些方法，且可對該等反應圖式作各種改質且熟知本技藝者將可參見此申請案中之揭示而受到提示。合成反應圖式之起始物及中間物若需要可使用習知技術單離及純化，·包含（但不限於）過濾、蒸餾、結晶、層析 98907.doc -105- 200529857 專此專物質係使用習知方式特徵化，包含物理常數及光譜數據。除非有相反說明，本文所述之反應較好在大氣壓下於惰性氣體中在自約-78°C至約15(TC之反應溫度進行，更好自約ot：至約125°C，且最好且宜在約室溫（或周圍溫度）如約 20°C進行。下列反應式中有些化合物以一般取代基表示，但熟知本技藝者將立即了解R基之性質可予以改變而獲得本發明中預期之各種化合物。再者，反應條件僅為舉例且替代條件為悉知者。下列實例（以下）係用以使熟知本技藝者更亦於了解並刼作本發明。其應不視為限制本發明之範圍而僅用以5兄明且為其代表例。實例1 4-丁基-3-環己基甲基_8_[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）_哌啶_ 4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4·5]癸-2-酮（1-1)

步驟1 ·· 4-(1-羧基-戊基）-4_羥基_哌啶·丨_羧酸芊酯

於15¾升（124¾莫耳）二異丙胺在卯毫升無水THF中之溶 98907.doc -106- 200529857 液在-40 C滴加45毫升（in毫莫耳）正丁基鋰（25 M於己烷中）。反應混合物溫至0。〇。滴加6·7毫升（621毫莫耳）己酸於60¾升無水THF中之溶液。反應混合物在_2〇它又攪拌分鐘。反應混合物冷卻至。滴加含15克（64.3毫莫耳）4-氧代-1-哌啶-羧酸苄酯之6〇毫升無水THF溶液。反應混合物以18小時緩慢溫至室溫。反應藉添加25毫升水驟冷。混合物以6 N HC1酸化至PH2。水層以EtOAc萃取3 次。合併之有機相經硫酸鎂脫水並減壓蒸發。添加甲苯至淺育色油中並減壓蒸發獲得21·5克（99%)之4_(1β羧奉·戊基Μ-羥基-哌啶-1_羧酸苄酯：ms[M]+=35〇。步驟2 · 4-丁基氧代-1-氧雜_3,8-二氮雜-螺[4·5]癸烷_ 8-羧酸苄酯

(12: R = CBZ; R' = «-Bu) 於27克羧基-戊基）-4-羥基-哌啶-1-羧酸芊酯毫莫耳）在500耄升甲苯之溶液中，依序添加2〇·4毫升 ΤΕΑ(68·5毫莫耳）及14·8毫升二苯基磷醯疊氮化物毫莫耳）。反應混合物在氮氣中回流18小時。反應混合物冷卻至室溫並減壓蒸發。殘留物溶於乙酸乙酯中。混合物以 1 N HC1洗滌二次，以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌二次及以食鹽水洗滌一次。有機相以硫酸鎂脫水並減壓蒸發。殘留物藉石夕膠快速層析（1:5 EtOAc:DCM)純化，獲得16_2克 (75%)4_ 丁基_2_氧代氧雜_3,8_二氮雜_螺[4·5]癸烷綾 98907.doc -107- 200529857 酸苄酯：ms[M]+=347。

雜-螺[4.5]癸烷_8_羧酸苄酯

一 Λτ —SL

® 8_羧酸苄酯（14·4毫莫耳）在5〇毫升DMF之溶液中，添加994 耄克氫化鈉（2 1.6毫莫耳，60%於礦物油中之分散液）。反應混合物攪拌5分鐘並添加2.2毫升環己基甲基溴（15·8毫升）°反應混合物在氮氣中攪拌丨8小時。反應混合物加熱至70 °C歷時3小時。反應混合物冷卻至室溫並以5〇〇毫升 EtOAc稀釋並以水洗滌二次及以食鹽水洗滌一次。有機相以硫酸鎂脫水並減壓蒸發。殘留物在矽膠上快速層析使用梯度溶離（10%至15% EtOAc/DCM)純化，獲得4_1克 ® (65%)4-丁基-3-環己基甲基-2-氧代·丨-氧雜_3,8_二氮雜一螺 [4.5] 癸烷-8-羧酸苄酯：ms[M]+=443。步驟4 ·· 4- 丁基-3 -環己基甲基-1 -氧雜-3，8 -二氮雜-螺 [4.5] 癸烷-2-酮

鈀/活性碳（10莫耳％，10重量％，乾重，Degussa型）懸浮 98907.doc -108- 200529857 於2.07克（4.7毫莫耳）之心丁基-3_環己基甲基-2_氧代-卜氧雜_3,8-一氮雜-螺[4·5]癸烷-8-羧酸苄酯及50毫升EtOH溶液中。反應混合物在氫氣中攪拌18小時。溶液經cELITE®墊過濾以移除觸媒。減壓蒸發EtOH獲得1.4克（95%)4-丁基-3-%己基曱基_1_氧雜_3,8_二氮雜螺[4·5]癸烷·2_酮： ms:[M]+=309 〇步驟5 · 4_ 丁基環己基甲基-8-[l-(2,6-二甲基-苯曱醯基）-哌％-4-基]-丨_氧雜_3,8_二氮雜-螺[4.5]癸_2_酮 n-Bu

於〇·75 克（2.4耄莫耳）之 14(R=n-Bu ; R，f = c_C5Hn)及 0.59 克（2·55毫莫耳）之15之30毫升二氯乙烷溶液中添加1.0毫升 (3·4毫莫耳）異丙氧化鈦（IV)。反應混合物在RT攪拌。16小日守後/4、加0·77克（3.85毫莫耳）三乙醯氧基硼氫化鈉並在 RT繼績授拌。4小時後，添加CELITE®及1 5毫升2 N NaOH此合物在灯攪拌。〇·5小時後，過遽cEuf並以 -氯甲H條且分離有機層。有機層以食鹽水洗務，以硫酸鈉脫水並濃縮。殘留物藉快速層析純化並以梯度(50%乙酉文乙^ /己烷，乙酸乙酯，5%甲醇/乙酸乙酯/0.4%氫氧化銨）溶離’獲得〇·7克（56%)白色泡床之Μ。實例2 (丁基己基甲基-2-氧代-1-氧雜-3,8-二氮雜_螺 98907.doc -109- 200529857 [4.5]癸_8-基）-4-甲基-哌啶-卜羧酸（2,6-二甲基-苯基）_醯 (1-80)

步驟1 : 丁基_3_環己基甲基-2_氧代氧雜_3,8_二氮雜_螺[4·5]癸-8-基）-4-氰基-哌啶-1-羧酸第三丁酯（18 : R-Boc ； Rf-n-Bu ； R-=c-C5Hn)

於含 14(R’=n_Bu ; R” = c_C5Hn ; 2 46毫莫耳）之6〇毫升二氯甲烷溶液中，在RT添加N_B〇c_(哌啶（1〇 : R=B〇c ; 515 笔克，2.58毫莫耳）。攪拌之反應維持在氫氣壓下3〇分鐘。於該反應中添加Ti(IV)(0_i-Pr)4(l毫升；3.44毫莫耳）且混合物在RT攪拌12小時接著回流4小時。反應混合物冷卻至室溫並添加氰化二乙基鋁（3·8毫升；3·87毫莫耳）並繼續又攪拌5天。反應混合物以5〇毫升二氯甲烷稀釋並添加數滴 1 N NaOH直至鋁可藉濾移除。有機層經真空移除且殘留物在矽膠上快速層析（5〇% Et〇Ac/己烷）純化，獲知# 4化合物（933 ¾克；理論值之78%)。步驟2 : 4-(心丁基_3_環己基甲基-2-氧代-1-氧雜_3,8_二 98907.doc -110- 200529857 氮雜-螺[4.5]癸-8-基）-4-甲基-哌啶-1-羧酸第三丁酯（19 : R=Boc , R’=n-Bu ; R’’ = c-C5Hii)

於4-(4-丁基環己基甲基-2_氧代-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺 [4.5]癸-8-基）_4-氰基-哌啶-1-羧酸第三丁酯（18 ·· R=Boc ;

Rf=n-Bn ; ; 700 毫克；1·35 毫莫耳）之 25 毫升 THF溶液中，在氮氣及RT下添加溴化甲基鎂（1.3毫升； 4·〇6毫莫耳；3_0 Μ於EhO之溶液）。反應混合物授摔24小時。反應藉添加水及EtOAc(l:l ; 100毫升）驟冷並經 CELITE®過濾。分離有機相並以硫酸鈉脫水，過濾並蒸發溶劑，獲得 545 毫克（79%)之 19(R=B〇C ; R^n_Bu ; R,，= c_ C5Hn) : ms[M]+=506。 :c-c5hu) ^驟3 · 4 丁基-3_環己基曱基4_(4_甲基_派。定·4_基）_ι_ 氧雜-3,8-二氮雜-螺[4·5]癸酮 19b(R=n_Bu ; R，，： n-Bu 於4-(4-丁基-3_環己基甲基冬氧代小氧雜_3,8 3心〜咖1;545毫克；1()7毫莫耳）之甲烷溶液中，在室溫、禾力，上，丨一乳甲外加1宅升TFA並回流3小時，接著在室 98907.doc -111 - 200529857 概授拌24小時。二氯甲烧溶液以1 n NaOH及水（2x50毫升）及食鹽水（50毫升）洗滌。分離有機層並以硫酸鈉脫水，過 ;慮且蒸發溶剩獲得300耄克（理論值之8〇%)之i9b(R=n-Bu ; RLc-C^Hn) ; ms[M]+=406 〇步驟4 : 4-(4-丁基-3-環己基甲基-2_氧代氧雜-3,8_二氮雜-螺[4.5]癸-8-基）-4-甲基-旅咬_1_緩酸（2,6-二甲基-苯基）·醯胺（1-80) 2,6-二甲基苯甲酸（333毫克，1.47毫莫耳）、1108丁(225毫克，1.66毫莫耳）及PS-碳二醯亞胺（61〇毫克，196毫莫耳）於20毫升1〇〇/0 DMF/二氣甲烷中之混合物在rT攪拌。16小時後，添加含19b(400毫克，0.98毫莫耳；R= n-Bu ; R，，=c-CsHu)之20毫升DCM溶液。反應混合物在rt擾拌48小時。所得混合物經CELITE(§^濾並以10% DMF/DCM洗滌。濾液減壓蒸發至乾且粗產物藉矽膠快速層析（25〇/〇 MeOH/EtOAc)純化，且所得胺以HCl/Et20轉化成對應之鹽酸鹽，獲得Ιγ80(34·5毫克，理論值之6%) ; ms[M+H]+=538。實例3 8-(1-苯磺醯基-哌啶-4-基）-4-丁基-3-環己基甲基-1-氧雜_ 3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮（1-71)

於含 19b(R= n-Bu ; R’kc-CsH" ; 1.0克；2.24毫莫耳）、 ΤΕΑ(0·311毫升；0.226克；2·24毫莫耳）及25毫升Et20溶液 98907.doc -112- 200529857 中’添加1.79克甲苯伽氯（9 78毫莫耳）。反應混合物在 RT授掉18小時。過渡固體氯化三乙錢且真空蒸發揮發性溶劑。殘留物分配於邮〜及！ N N顧之間。有機層以水及食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水並蒸發獲得1-71。粗產物藉矽膠快速層析純化。實例4 4-亞丁基-3-環[基甲基_8-[卜(2,6_二甲基_苯甲醯基卜辰啶-4·基]-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4 5]癸_2_酮ο」句

1-苄基-4-戊-1-快基_派咬-4_醇

步驟1 於5.47克（80.3¾莫耳）之1_戊炔之65毫升thf溶液中，在-78 °C下添加32.1¾升正丁基鐘（8〇·3毫莫耳；2.5 Μ於己烧）。添加完成後’反應混合物溫至〇它且滴加含8.44克 (44·6毫莫耳）之卜苄基-4-略咬酮及40毫升THF之溶液。移開冷卻浴且反應混合物在周圍溫度攪拌。丨7小時後，反應藉添加飽和氯化銨驟冷並以EtOAc稀釋。水相以EtOAc萃取。合併之有機相以食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水並蒸發獲得紅金色油。粗產物藉矽膠快速層析（EtOAc/己烷 98907.doc -113 - 200529857 1:1->65:35)純化。淺金色油以硫酸鈉脫水獲得8.91克 (78%)1-爷基-4-戍炔基-4-旅咬醇：ms(ESI)[M+H]+=258。步驟2 : 8-芊基-4-亞丁基-3-環己基甲基-1-氧雜·3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮

(23: R = Bn; R» = Λ.ρΓ； R»» = c-CsHn) 於 21(R=Bn ; R’=n_Pr ; 1·43 克；5·56 毫莫耳）之 25 毫升曱苯溶液中，添加9.8毫升第三戊酸鉀（16 68毫莫耳；17]^ 於甲苯中）。混合物加熱至5(TC並添加含851毫克（611毫莫耳）異氣酸環己基甲基g旨（醫藥化學期刊，1996 39:1157_ 1163)之6毫升甲笨溶液。反應在7〇它加熱17小時，以飽和氯化銨驟冷並以乙酸乙酯稀釋。水相&Et〇Ac洗滌二次且

合併之有機扣以食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水並蒸發獲得黃色油。粗產物藉矽膠快速層析（Et0Ac/己烷25:75)純化，獲 ^c-CsHn)為不安得 190 毫克（9%)之 23(R=Bn ; R，=n-Pr ; R，定之淺黃色油：ms(ESI)[M+H]+=397。 Π-(2,6_二甲基-苯甲 [4.5]癸-2-酮（1-14) 步驟3 ·· 4_亞丁基-3-環己基甲基-8-醯基）_哌啶基氧雜-3,8-二氮雜螺 98907.doc -114- 200529857 n-Pr

在20% Pd(OH)2/C及EtOH存在下，在約4〇 psi催化性氮化而自23(R=Bn ; R’=n_Pr ; RLc-CsHn)移除苄基保護基。如實例1步驟5所述般進行最後步驟。獲得透明玻璃狀標題化合物（1-14)(3%) ·· MS(ESI) m/z [M+H]+ 522。實例5 3-環己基甲基-8_[l-(2,6-二甲基-苯甲醯基）_哌啶_4_基]_ 4-(2 -甲氧基-乙基）-1 -氧雜-3，8-二氮雜螺[4·5]癸-2-酮（1-12) 〇

步驟1 · 1-芊基-4-(3-甲氧基•丙_ι_块基）―旅咬—‘醇 OMe

V HO \—/N CH2Ph (21: R = Bn; R，= CH2OMe) 於4.67克（66.6毛莫耳）之3—甲氧基丙炔之5〇毫升丁]^1^溶液中，在-78。。下添加26.7毫升正丁基鋰(66.6毫莫耳；25以 98907.doc -115 - 200529857 於己烧）。添加完成後，反應混合物溫至0 °C且滴加含7 · 〇 1 克（37.0毫莫耳）之1-芊基-4-哌啶酮及35毫升THF之溶液。移開冷卻浴且反應混合物在周圍溫度攪拌。1 8小時後，反應藉添加飽和氯化銨驟冷並以水及EtOAc稀釋。水相以 EtOAc卒取且合併之有機相依序以水及食鹽水洗務。 EtOAc以硫酸鈉脫水，過濾並真空蒸發獲得紅金色油。粗產物藉矽膠快速層析以EtOAc/己烷（8:2)溶離純化。金色油經乾燥獲得 8.30 克（86%)之 21(R=Bn ; R’ = CH2〇Me): ms(ESI)[M+H]+=260。步驟2 : 8-芊基-3-環己基曱基-4-0甲氧基-乙（Z)-亞基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮於 220 毫克（0.85 毫莫耳）之 21(R=Bn ; R，= CH2OMe)溶於 10 毫升甲苯之溶液中，添加1.2毫升第三戊酸鉀（1.88毫莫耳；1.7 Μ於甲苯中）。混合物加熱至75°C並添加含異氰酸環己基甲基酯（22 : R^c-CsHn ; 186毫克；1.88毫莫耳）之3 毫升曱苯溶液。反應在75 °C加熱1 7小時，以水驟冷並以乙酸乙酯稀釋。分離相且水相以EtOAc洗滌二次。合併之有機相以食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，過濾並真空蒸發獲得金色油。粗產物藉矽膠快速層析以EtOAc/己烷（1:1+ 7:3) 梯度溶離純化，獲得1〇〇毫克（29%)之23(R=Bn ; R’=CH20Me ; R’^c-CsHu)為淺黃色油：ms(ESI)[M+H] + =3 9 9 〇步驟3 : 3-環己基甲基-4-(2-曱氧基-乙基）-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮 98907.doc -116- 200529857

於 500 毫克（1.25 毫莫耳）之 21(R=Bn ; R，= CH2OMe)之 15 毫升EtOH溶液中，添加200毫克20%Pd(OH)2/碳及5滴 HC104。混合物於鋼製反應球中加壓至1〇00 psi h2並在周圍溫度攪拌17小時。反應以CELITE®過濾且濾餅以EtOH洗滌。濾液真空蒸發並使殘留物分配在1 M NaOH及EtOAc之間。有機相依序以水及食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水並真空蒸發獲得268毫克（理論值之69%)之24(R，=CH2OMe ; R”=c· C5H")，為黃色油：ms(ESI) [M+H]+=311。步驟4 : 3-環己基甲基-8-[l-(2,6-二甲基-苯甲醯基）_哌啶-4-基卜4-(2-甲氧基-乙基）-1_氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸- 2-酮

(25 KH2OMe ; R’、-C5Hll ; R’’丨=2,6-二 _Me-苯甲醯基）如實例1步驟5所述般進行還原性胺化。粗產物藉快速層析使用二氣甲烷/乙醇（45:2今45:4)梯度溶離純化，獲得46 毫克（理淪值之10%)之1-12，為透明玻璃狀：ms(Esl) 98907.doc -117- 200529857 (M+H)+=526。實例6 3-裱己基曱基-8-[1-(2,6-二甲基_笨甲醯基）_哌啶-4-基]_ 4 -乙氧基甲基-1-氧雜-3,8- 一氮雜螺[4.5]癸-2-酮（1-11)

步驟1 : 8-苄基-3-環己基甲基-4-亞甲基_丨_氧雜_3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮使用實例3步驟2所述之程序但以1 -苄基乙炔基-哌啶_ 4 -醇（21 : R=Bn ; R’=H ; J. J. DeVoss，醫藥化學期刊， 1994 37(5):665)取代1·苄基-4-戊-1-炔基-旅。定_4-醇，以 57%產率製備標題化合物。粗產物藉快速層析使用EtOAc/ 己烧（1:1)溶離純化，獲得 23(R=Bn ; R，=H ; Rbc-CsH")，為黃色漿液：ms(ESI) [M+H]+=355。步驟2 : 8-苄基-3-環己基曱基-4-羥基甲基-1-氧雜_3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮

(50a: R = Bn; Rf = OH; Rff = c-C5Hu) 於 2.0 克（5.64 毫莫耳）之 23(R=Bn ; R，=H ; R^c-c^Hh)之 100笔升THF溶液中，添加2·75克（η·28毫莫耳）之9_BBN且 98907.doc -118- 200529857 反應回流2小時。反應冷卻至〇t：並添加30毫升1 M Na〇H 接著緩慢添加40毫升30% H2〇2。混合物在周圍溫度授掉 1.5小時，倒入冰及水之混合物中並以1 μ Na2S03驟冷。粗混合物以EtOAc稀釋且水相以EtOAc洗滌二次。合併之有機萃取液以1 M NajO3洗條二次接著以水及食鹽水洗滌。有機相以硫酸鈉脫水，過濾並真空濃縮獲得黃色油。粗產物藉矽膠快速層析以EtOAc/己烷（85:15)溶離接著以二氯甲烷/甲醇（9:1)溶離，獲得2.9克不純物50a(R”=C-CsHn)，為稠金色漿液：ms(ESI)(M+H)+=373。步驟3 : 3-環己基甲基-4-經基甲基-1 _氧雜-3,8-二氮雜-螺 [4.5]癸-2-酮

〇 (50c: R = H; Rm = c-C5Hu) 於 24a(R=Bn ; R，= 〇H ; R’^c-CsHh ; 2.0克；5.37毫莫耳）之20毫升EtOH溶液中，添加200毫克20% Pd(OH)2/碳。混合物在Η:汽球氣壓下攪拌3·5天。反應經celite®過濾且濾餅以EtOH洗滌。真空蒸發溶劑且殘留物經乾燥獲得丨·52克 (100%)之 SOcCR^c-CsH")，為黃色漿液：ms(ESI)(M+H)+ =283。步驟4 : 3-環己基甲基-4-羥基-2-氧代-1-氧雜_3,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸第三丁酯 98907.doc -119- 200529857

於 50c(R”=C-C5Hll ; 1·52 克；5.37 毫莫耳）之 20 毫升 Me〇H 及10毫升1 M NaOH溶液中，添加（B〇c)20(1.17克；5.37毫莫耳）且反應在周圍溫度攪拌21小時。反應體積減小並以水及EtOAc稀釋。水相以EtOAc萃取二次。合併之有機相依序以水及食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水並真空濃縮，獲得黃色油。粗產物藉矽膠快速層析以Et0Ac/己烷（1:1 + 7:3) 溶離純化，獲得650毫克（32%)之50b(R，，=c-C5Hn)，為透明玻璃質：ms(ESI)(M+H)+=383。步驟5 : 3-環己基甲基_4_乙氧基甲基-2-氧代-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4·5]癸烧-8·羧酸第三丁酯

於NaH(25毫克；〇·62毫莫耳；60% NaH於礦油中）之5毫升THF懸浮液中，添力口 5〇b(R”=c-C5Hn ; 217毫克；0.57毫莫耳）及10毫升THF溶液。15分鐘後，添加乙基碘（97毫克’ 0.62毫莫耳）且反應在周圍溫度攪拌2.5天。反應以水驟冷並以乙酸乙酯稀釋。分離相且水相以Et〇Ac萃取二次。合併之有機相依序以水及食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水並真空濃縮，獲得黃色油。粗產物藉石夕膠快速層析以 EtOAc/己烷（1:1)溶離純化，獲得157毫克（67%)之51c (R’^c-CsH")，為透明玻璃質：msCESlXM + HpMll。 98907.doc -120- 200529857 步驟環己基甲基.Hl_(2,6_n笨甲酿基）_秦咬-4-基]_4·乙氧基甲基氧雜_3,8_二氮雜螺[45]癸

自5lc(R" = c_C5Hll)利用實例2步驟3及實例丨步驟$所述之程序獲得3-環己基甲基仰_(2,6_二甲基_苯甲酿基）_n 籲4-基]-4-乙氧基甲基小氧雜_3,8-二氮雜螺[4·5]癸士嗣屮 11)。粗產物藉矽膠快速層析以二氣甲烷 /MeOH(90:l+90:4)梯度溶離純化，獲得189毫克（理論值之 95%)之 1-11，為透明油：ms(ESI) (M + H)+==526。實例7 5-丁基-3-環己基甲基_9_(2,6_二曱基_笨曱醯基）_〗_氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮（1-76)

步驟1 : 2-(1-芊基_4_羥基-哌啶_4-基）-己腈

於10克（12.4毫莫耳）己烷之1〇〇毫升THF溶液中，在_78。〇以10分鐘滴加n-BuLi(412毫升，1〇3毫莫耳之25 M於己烷 98907.doc -121 - 200529857 中）。4小時後，反應倒入飽和NH4C1之混合物中，以EtOAc 萃取，合併之EtOAc萃取液以食鹽水洗務且有機層以硫酸鈉脫水。過濾後，真空移除溶劑且粗殘留物藉矽膠快速層析利用（10-50% EtOAc/己烧）梯度溶離純化，獲得15.7克之 27(R’=n-Bu)，為橘色油（理論值之53%)。步驟2 ·· 9-苄基-5-丁基-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮

於10克（34.9毫莫耳）之27(R，=n-Bu)之100毫升THF冰冷卻溶液中，添加氫化鋰鋁（52.4毫升；52.4毫莫耳；1，〇 Μ LAH於THF中）。1小時後，反應藉添加2毫升水、2毫升2 Ν NaOH及6毫升水攪拌下驟冷。反應攪拌3〇分鐘接著過濾且濾液以EtOAc洗滌。合併之有機相以食鹽水洗滌，以硫酸納脫水並蒸發至乾。粗產物置入6〇毫升THF中並添加羰基二味唾（17克，104.7毫莫耳）。攪拌48小時後，反應混合物倒入食鹽水中’分離有機層，以硫酸鈉脫水並濃縮至乾。殘留物藉矽膠快速層析以（5〇% EtOAc/己烷至1% MeOH/EtOAc)梯度溶離純化，獲得2·3克純的29(R’=Bu)及9 克部分純化產物。步驟3 9-节基-5-丁基-3-環己基曱基-氧雜_3,9_二氮雜-螺[5.5] 十一烷-2-酮 98907.doc -122- 200529857

於27(R’=n-Bu ; 1_8克；19毫莫耳）之3〇毫升NMp溶液中，添加NaH(0.27克；6.8毫莫耳）。反應在尺丁攪拌。3〇分鐘後’添加環己基甲基漠（1·2毫升，8·5毫莫耳）。反應混合物加熱至80°c歷時16小時，冷卻sRT且反應混合物倒入食鹽水中。分離有機相，以硫酸鈉脫水並濃縮至乾。殘留物在矽膠上快速層析以（10-50%丙酮/己烷）梯度溶離純化，獲得 30(R，=n-Bu ; Rkc-CsHu ; 1.5 克；理論值之 65%) 〇步驟4 : 5- 丁基-3-環己基甲基氧雜_3,9-二氮雜_螺 [5·5]十一烧-2-酉同

3 0(R’=n-0u ; R’Lc-CsHn ; 1.5 克；3.6 毫莫耳）、〇·24 克

Pd(OH)2及甲酸銨（3克，36.4毫莫耳）之30毫升扮〇11混合物回流加熱。3小時後，添加10毫升1〇%氫氧化銨水溶液且混合物再加熱至回流。1小時後，反應混合物冷卻至RT，經CELITE®過濾，以EtOH洗滌，濃縮至乾且殘留物藉矽膠快速層析以（EtOAc至 20% MeOH/含 0.4% NH4OH之 EtOAc) 梯度溶離，獲得30(R’=n-Bu ; R’^c-C^Hh ; 〇·92克，理論值之79%)，為透明油。 98907.doc -123 - 200529857 如實例1步驟5所述般處理哌啶30(R，=n-Bu ; ΙΤΚ^Ηη) 製備終產物]76。實例8

F

步驟1 : (4-1-苯基）胺基甲酸第三丁酯於25毫升對-氟苯胺（264毫莫耳）之400毫升無水THF溶液中，分三次添加59.3克二碳酸二-第三丁酯（272毫莫耳）。反應混合物維持在氮氣中且回流加熱3小時。混合物冷卻至室溫且減壓蒸發溶劑。殘留物溶於300毫升EtO Ac中。有機相依序以2 N HC1及食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水且真空蒸發溶劑。固體自沸騰之己烧中再結晶，獲得47.4克（理論值之85%)之（4-氟-苯基）胺基甲酸第三丁酯（10) : ms M+=212。步驟2 :螺[6_氟-4Η-3，1·苯并崎畊-4,4’-哌啶]-2(1H)-酮- 胺基甲酸第三丁酯

於（4 -氟-苯基）胺基曱酸第三丁 g旨（16.0克；75.8毫莫耳）之300毫升無水THF溶液中，在-78°C以足以維持内溫低於 98907.doc 124- 200529857

-75°C之速率滴加第三丁基鋰。反應混合物在_78t又攪拌 3 〇分鐘。反應混合物溫至-25 °C且攪拌2小時。反應混合物冷卻回-78°C且滴加15_ 1克4-氧代-派啶-1-羧酸酯（75_8毫莫耳）之160毫升無水THF溶液。反應混合物在-78°C攪拌4小時。添加1毫升第三丁氧化鉀（1·〇 Μ於四氫呋喃中）溶液。反應混合物以1 8小時内緩慢溫至rt。粗混合物以300毫升 Et20稀釋且有機相依序以2 N HC1、水及食鹽水洗滌。有機相以硫酸鈉脫水並真空濃縮。殘留物以Et〇Ac分散獲得 10.61克（42%)之螺[6-氟苯并呤畊_4,4，_哌啶]一 2(1H)-酮-BOC(33)，為固體：ms M+=337。步驟3 : 4-環己基甲基-螺[6-氟-4H-3，1_苯并嘮畊_4,4，-哌啶]-2(1 H)-酮-胺基甲酸第三丁酯

於2.0克33(5.9毫莫耳）之40毫升DMF溶液中，添加492毫克氫化鈉（10.7毫莫耳，60%於礦油之分散液）。反應混合物攪拌1小時並滴加1.86毫升環己基甲基溴（丨3 ·3毫莫耳）。反應混合物加熱至70°C歷時18小時，接著冷卻至室溫並以 200毫升水稀釋。混合物以EtOAc萃取二次。合併有機相，以硫酸鈉脫水並減壓濃縮。殘留物藉矽膠快速層析（1〇% EtOAc/己烧）溶離純化，獲得1<21克（47%) 34(R,f==c_ 98907.doc -125 - 200529857

CsHn) : ms M+=433 0 步驟4 : 3-環己基甲基-螺[4H-3，l-6-氟苯并噚_-4,4,_旅啶]-2(1H)-酮

於1.2克34(&’’=(：-(1；51111，2.8宅莫耳）之1〇毫升二氣甲烧溶液中，添加1 〇毫升TFA。反應混合物在氮氣壓下攪拌丨8小時。減壓移除溶劑獲得35之三氟乙酸鹽（R”=c-C5Hii)。此三氟乙酸鹽溶於20毫升二氯甲烧並添加20毫升飽和碳酸氫鈉水溶液。反應混合物攪拌20分鐘，隨後添加40毫升二氣甲烷。分離有機層且水層以二氣甲烷萃取。合併之有機層以硫酸鈉脫水並真空濃縮，獲得918毫克（99%)之35(R，，= c_ C5H11) : ms M+=333。如實例1步驟5所述般以n_(2,6-二甲基苯甲醯基）-4-哌啶酮進行還原性胺化，獲得1-414。實例9 4-丁基-8-[1-(2,6-二甲基_苯甲醯基>哌啶_4_基]_342_甲氧基-乙基）-1-氧雜-3,8-二氮雜_螺[4.5]癸_2_酮；含三氟乙酸之化合物（1-81) 98907.doc -126- 200529857

cf3co2h

步驟1 : 4-丁基-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4·5]癸烷_2_酮 2.0克（5.8毫莫耳）4-丁基-2-氧代-1-氧雜_3,8_二氮雜螺 [4.5]癸烷-8-羧酸苄酯12(R=CBZ ; R’q-Bu)溶於25毫升 EtOH並添加Pd/C(10莫耳％ ; 1〇重量％ ;乾重；如型）。反應混合物在氫氣壓下攪拌18小時。溶液經ceHte(I)^ 過濾並以EtOH洗滌二次。組合之濾液及洗液經減壓蒸發獲得1.09克（88%)之4-丁基-i-氧雜_3,8•二氮雜螺[4·5]癸燒\ 2-酉同 12(R=H ; R’=n_Bu) : ms [Μ]+=213 〇步驟2:4-丁基-8-[1-(2,6-二曱基_苯甲醯基）-哌啶-4_基扒 1-氧雜- 3,8 - —^鼠雜-螺[4 · 5 ]癸-2 -嗣於4- 丁基小氧雜_3,8-二氮雜螺μ.5]癸烷-2-酮（12 : R=H ; R’=n-Bu ; 1.09 克；5.1 毫莫耳）之 30毫 #DCM溶液中，添加1_24克（5.4¾莫耳）ι_(2,6-二曱基-苯甲醯基）辰咬_ 4-酮接著添加2.1毫升（7.1毫莫耳）之Ti(IV)⑴_i-pr)4。反應混合物在氮氣中攪拌1 8小時。於反應混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（1_6克；7.7毫莫耳）接著添m*h〇Ac (〇365 98907.doc -127- 200529857 毫升；6_4毫莫耳）。反應混合物攪拌以小時。添加氨水 • 毫升；10%水溶液）且溶液又攪拌10分鐘。混合物藉重力經； ChemEluteTME過濾。減壓蒸發有機層且殘留物在矽膠2 . 快速層析以梯度溶離（2%至10%甲醇之含〇.4%氨之乙酸乙酉旨）純化，獲得丨.6克（73%)4-丁基_8_π_(2,6_二甲基_苯甲醒基）·哌啶_4_基]小氧雜_3,8_二氮雜-螺[4.5]癸酮： ms[M]+=428。步驟3 : 5-丁基-3_(2-甲氧基乙基）_9_[2_(2,6•二甲基_苯甲醯基）-哌啶-4-基]-1 -氧雜_3,9_二氮雜_螺[5 4]癸_2_酮於21毫克（0.05毫莫耳）之4_ 丁基二甲基_苯甲 I基）辰疋4-基]_1_氧雜_3,8_二氮雜_螺[4.5]癸-2-酮溶於1 宅升無水1，4-二吟烷之溶液於螺旋蓋之試管中，添加ι〇〇毫克1 0 /〇 KF/氧化|呂及7· 1微升（〇·〇75毫莫耳）2_漠乙基甲基醚。密封試管並在1HTC加熱18小時。反應經CELITE(g)過濾且過濾床以二氯甲烷（3χ0·5毫升）洗滌。合併之濾液及洗 φ 液減壓濃縮，殘留物使用逆相半製備性HPLC在Aquisil上以梯度溶離（10%-90%乙腈/0·ΐ% TFA緩衝水溶液）純化，獲得16毫克（52%)之1_81，為三氟乙酸鹽。實例10 對映異構物之解析 98907.doc -128- 200529857

步驟1

於600毫克（1.73毫莫耳）之12(R=Z ; Rf=n-Bu)之10毫升 THF溶液中，在-78°C下添加n-BuLi(0.70毫升；1.90毫莫耳；2.5 Μ於己烷中）。反應混合物在-78°C攪拌30分鐘接著滴加（1S)(-)-樟腦酸氯化物（412毫克；1.90毫莫耳）溶於3毫升THF之溶液。反應混合物在-78°C攪拌15分鐘，接著在周圍溫度攪拌4小時。反應以飽和氣化銨驟冷並以EtOAc及水稀釋。分離相且水層以EtOAc萃取3次。合併之有機萃取液依序以飽和NaHC〇3、水及食鹽水洗務，以硫酸納脫水並蒸發獲得金色油。藉快速層析以己烷/EtOAc(8:2至7:3)梯度溶離而分離非對映異構物（38a及38b)，獲得150毫克 (16%)更非極性之異構物，單離為無色稠油：ms(ESI) [M+H] + = 527。第二溶離份單離210毫克（23%)較小非極性異構物之白色結晶固體：ms(ESI)[M + H]+=527。步驟2 98907.doc -129- 200529857 於步驟1之210毫克（0.40毫莫耳）之38&或3813於6毫升丁1^ 及2毫升水溶液中，在0°C添加LiOH單水合物（36毫克； 0.86毫莫耳）。在0°C攪拌2小時，蒸除THF且殘留物以飽和 NaHC03及乙醚稀釋。分離相且水相以乙醚萃取二次。合併之萃取液以食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水並蒸發成灰白色粉末，其經真空乾燥獲得135毫克（97%)胺基甲酸酯39 : ms(ESI)[M + H]+=347。經解析呤唑啉酮39a及39b如實例1所述轉化成（R)-及（S)_ Ι·1。實例11 人類CCR5受體-配位基結合分析策略人類CCR5受體（基因庫ID:29169292)選殖於哺乳類表現載體pTarget(Promega)中。該架構物使用Fugene試劑 (Roche)轉染至CH〇-Gal6細胞中。選殖物在抗生素壓力 (G41 8及潮黴素）下選擇並以螢光活化細胞篩選器篩選4次並篩選對CCR5受體特異之單株抗體（BD Bioscience Pharmigen，Mab 2D7，批次編號555993)。選擇最高表現之選殖（每細胞1〇〇,〇〇〇備分）用於結合分析。於225毫升組織瓶中之黏附細胞（約90%融合）使用1 mM EDTA於不含Ca2+及Mg2+之PBS(磷酸鹽緩衝之食鹽水）中收取。細胞以不含Ca2+及Mg2+之PBS洗滌二次。接著CHO-Gal6-hCCR5細胞再懸浮（lxlO6/毫升）於冰冷卻之結合緩衝液（50 mM HEPES、1 mM CaCl2、5 mM MgCl2、0.5% BSA、0.05%NaN3，pH7.24)中，該緩衝液補充有新鮮製 98907.doc -130- 200529857 得之 0.5% BSA 及 0_05% NaN3。 8微升CHO-Gal6-hCCR5(lxl06/毫升）細胞添加於96孔盤上。於結合緩衝液（50 mM HEPES、1 mM CaCl2、5 mM MgCl2、0.5% BSA、0.05% NaN3，pH 7.24)進行所有稀該等盤在細胞搖晃器上在RT以終濃度0·1 nM 125I RANTES或125I MIP-Ια或125I MIP-liS培育2小時。化合物稀釋於PBS、1% BSA中進行。每孔總反應體積為100微升。添加放射配位基之前，於該等孔中添加試驗化合物。培育後，細胞使用Packard細胞收取機收取至GF/C過濾盤上。濾盤以0.3% PEI/0.2% BSA預處理30分鐘。濾盤以 25 mM HEPES、500 mM NaCl、1 mM CaCl2 及 5 mM MgCl2(調整至pH 7.1)快速洗滌五次。該等盤在烘箱（70°C) 中乾燥20分鐘，添加40微升閃爍流體並以Packard TopSeal-A密封。使用Packard Top Count測量放射活性，每孔測量1 分鐘。 k 以添加放射同位素及緩衝液之對照孔測定總結合並使用過量冷卻之RANTES添加至某些對照孔中測定非特異結合。特異結合藉由自總結合減去非特異結合而測定。結果以特異125I RANTES結合之百分比表示。使用變化濃度之試驗配位基重複三次測定IC5G值且使用GraphPad Prism(GraphPad，聖地牙哥，CA)分析數據。得自人類CCR5受體·配位基結合分析之有些例舉之IC50 數據列於下表 98907.doc -131 - 200529857 化合物編號結合 IC5G(/xM) RANTES Mip-1 a Mip- lb 1-1 0.014 0.018 0.013 1-3 0.14 0.14 0.27 1-73 0.2 0.4 0.9 1-75 0.0045 0.0034 0.04 實例12 HIV包鞘-調節之細胞-細胞融合分析該等化合物試驗於細胞-細胞融合誘發之之蟲螢光酶受體活性。所用細胞株（效應物細胞）之一係衍生自過度表現 HIV-1 tat蛋白質之Hela細胞及獲自R5病毒之HIV-1 gpl 60。該第二細胞株（標的細胞）為構築性表現CD4及輔受體CCR5之CEM-NKr-CCR5-luc。該標的細胞亦載有HIV-1 LTR-驅動之蟲螢光酶基因表現匣。當效應物及標的細胞共同培養時，表現在效應物細胞表面上之gP 160蛋白質可辨識在標的細胞上之其受體CD4及CCR5並起始兩個細胞類型之融合。tat蛋白質在控制由標的細胞所載之HIV LTR元素 (tat-感應性）之下，活化該蟲螢光酶之表現。CCR5拮抗劑阻斷細胞-細胞融合之能力藉測量蟲螢光酶活性之減少而追縱。此等分析所用之試劑製備如下：1) Hela-R5-16細胞（單層）：收容pTRE2-Hyg-gpl60之穩定 Hela tet-on細胞株（BD 生物科學公司，批次編號#630901)在Dox誘發時表現HIV gpl60及收容pTat-GFP而表現HIV Tat-GFP融合蛋白質。細胞保存於DMEM+10% FBS+400克/毫升G418+200克/毫升潮黴素B中。細胞一週以1: 1〇分裂兩次。2)CEM-NKr-CCR5- 98907.doc -132- 200529857

Luc 細胞（懸浮液）：獲自 USA NIH AIDS Reagents Program(參考號#5198)而可表現人類CD4及CCR5並載有 HIV LTR-驅動之蟲螢光酶通訊基因之淋巴細胞-衍生之細胞株。該等細胞保存於RPMI 1640+10% FBS+4 mM榖胺醯胺+0·8毫克/毫升G418中。細胞一週以1:1〇分裂兩次以維持良好活性。3)穩定之Glo蟲螢光酶分析系統·· Promega批次編號#E2550 ;整份儲存在-80°C，隨後以緩衝液溶解而提供。4)去氧環素（doxycycline)(Dox) : BD生物科學公司批次編號#8634-1 ;於水中稀釋至2毫克/毫升料液溶液並儲存在-20°C。分析如下進行··第一天·· Hela-R5-16細胞以lx胰蛋白酶 (0.25%)解附，以於補充有10% FBS及1克/毫升Dox之25升不含酚紅之DMEM中以每孔7,500個細胞舖於384-孔細胞培養白色盤上。第二天：添加含10升經稀釋之化合物於不含酚紅之含5% DMSO之RPMI-1640中（分析中最終DMSO濃度 = 1%)。添加15升含CEM-NKr-CCR5-Luc細胞之不含酚紅之含10% FBS培養基之RPMI-1640(15,000個細胞/孔）。第三天：每孔添加15升穩定之Glo受質，在RT下於溫和搖晃器上放置60分鐘，在top-counter或光量測計上讀取螢光酶活性。（實驗對照組：標準CCR5拮抗劑對照組；無化合物對照組；無標的細胞之對照組）。得自HIV包鞘-調控之細胞細胞融合分析之有些例舉IC50 數據如下： 98907.doc -133 - 200529857 化合物編號細胞-細胞融合 Μ 0.0026 1-75 0.014 1-78 0.0075 1-21 0.00001 M2 0.094 1-148 <0.0025 1-142 0.0175 1-146 <0.0025 1-304 0.0037 1-356 <0.0025 1-232 <0.0025 1-235 <0.0025 1-214 0.0025 1-73 17 1-18 0.0099 1-402 <0.0025 實例13 調配物

以此實例所述般製備經數種路徑投藥之本化合物之醫藥組合物。口服投藥之組合物（A) 成分 % wt./wt. 活性成分 20.0% 乳糖 79.5% 硬脂酸4美 0.5% 各成分經混合並分裝成各含約1 00毫克之膠囊；一個膠囊約為總曰劑量。 98907.doc -134- 200529857 口服投藥之組合物（B) 成分 % wt./wt. 活性成分 20.0% 硬脂酸鎮 0.5% 交聯羧甲基纖維素鈉 2.0% 乳糖 76.5% P VP(聚乙浠p比嘻哈） 1.0% 各成分使用溶劑如甲醇混合並造粒。接著調配物予以乾

燥並以適當製錠機形成錠劑（含約20毫克活性化合物）。經口投藥之組合物（c) 成分重量活性化合物 1.0克富馬酸〇·5克鼠化納 2.0克對_羥基苯甲酸甲酯〇·15 克對~每基苯甲酸丙酉旨〇·〇5 克顆粒化糖 25.5 克山梨糖醇（70%溶液） 12.85 克 Veegum K(Vanderbilt 1·〇克公司）續味劑〇·〇35毫升著色劑〇·5毫克蒸顧水適量至100臺斗諸成分混合形成口服投藥之懸浮液。非經腸道調配物（D)—成分 —^~ 活性成分 0.25 克氣化鈉適量至成等張注射用水 —毫升 98907.doc 135· 200529857 接著攙拌下添加足量氯活性成分溶於部分注射用水中化鈉使溶液等張。溶液以餘署曰

饰里之注射用水補足至該重S 經0.2微米膜過濾、器過濾並在無菌條件下包裝。栓劑調配物（E) '

各成分熔融在一起並在装洁、、欠u 你涤，飞洽上混合，且倒入總重含 2.5克之模具中。局部調配物（F)

2 5 10 0.15 0.05 0.01 活性化合物 Span 60

Tween 60 礦油礦脂

對·羥基苯甲酸甲酯對-經基苯甲酸丙酯 BHA(丁基化羥基苯甲醚） ----7±_量至 100 除了水以外之所有成分予以混合並加熱攪拌至約6(rc。接著添加約60°c之足量水並激烈攪拌使成分乳化，接著適量添加水至約1〇〇克。鼻内噴霧調配物（G) 含約0.025至0.5%活性化合物之數種水性懸浮液製備作為鼻内噴霧調配物。該等調配物視情況含有活性成分例如 98907.doc -136- 200529857 微晶纖維素：缓甲基纖維素納、葡聚糖等。添加鹽酸調整 pH。該鼻内喷霧調配物可經鼻内喷霧計量泵輪送，一护每次驅動輸运約50-100微升之調配物。典型投藥療程為：* 12小時贺務2-4次。 … 前述說明或下列中請專利侧中所揭示之特徵、以其定形式或以進行所揭示功能之方式、或達到所揭示結果之方法或製程，若適當，可個別或以任何此等特徵之組用以各種樣態實現本發明。前述發明以藉說明及實例之方式詳細描述而為更明瞭之目的。熟知本技藝者將了解在申請專利範圍各種變化及修•。因此應了解上述描述欲用以說明而非阳制。因此本發明範圍應在不參考上述描述之下決定，但: 之以茶考下列附錄之申請專利範圍配合此等專利申許袖主張之均等物之所有範圍加以決定。、此申請案中引述之所有專利、專利申請案及公文併^供參考’t 情有目的而言，係參考至個別專利、二利申凊案或公報經個別指出時之相同程度。 98907.doc 137 >

Claims

200529857 十、申請專利範圍： • 1. 一種式I之化合物 R2b (HC), R—N \ O \-(CH丄其中 R12為办或Ί McH2)n A 為（CH2)q; R1 為 C(=0)R4、s(0)pR4 或 C(=〇)X，其中 X 為 NR5R6 或 OR11 ； R2a&R2bg(a)獨立為氫、Cuo烷基、c2_i〇烯基、CN10鹵烷基、c3_7環烷基、C3_7環烷基-Cl_3烷基、Cl_1G雜烷基、Ci iG亞烷基、C^o雜亞烷基、芳基、芳基-C13烷基、雜芳基、雜芳基-C i]烷基、其中2或3個非相鄰碳原子獨立經 -0-、_s-、-NH-或-NR5-置換之 Ci_iG 烷基、 -(CH2)WR8(其中〜為2至6之整數），且c26伸烷基鏈視情況含有雙鍵、-(CH2)WCH=NR9，其中〜為2至6之整數；或 (b)與其所附接之碳原子一起為鄰_伸苯基，其視情況經1至3個獨立選自Ci_6烷基、Ci_6鹵烷基、Ci 6烷氧 98907.doc 200529857 基匚1_6硫烧基、Ci_6烧基續g盘基 s 土，、口皿丞、li 素、NR5aR6a、氰基及硝基所組成組群之取代臬代I取代，但條件為若 R a、R2b與其所附接之碳原子一起思為視情況取代之鄰_ 伸苯基時，m為1 ; R、。，烷基、C2“。烯基、Ci，雜烷基、一環烷基、 Cw烷基-Cp環烷基、Cw烷基雜環、芳基、芳基 -Cw烷基、雜芳基、Ci 6烷基雜芳基、c(=〇)R3a，其中R為烷基、C2_10烯基或C3·7環烷基，或R3為式Ila-IIc之片段：

Ila 、？〇

lie lib 為Ci_1Q少元基、[3-7¼烧基-Ci_iG經取代之烧基、雜環、芳基或雜芳基； R5及R6係（a)獨立為H、Ci 1G烷基、CiiG雜烷基、C37it • 烧基v Cw烷基-C3_7環烷基、雜環Cw烷基、芳基、芳基-Cw烷基、雜芳基、Cl_6烷基雜芳基；或 (b)—起為 C3_6伸烷基或[(CH2)2]20 ; R5a及R0a係（a)獨立為氳、CK6烷基或C!-6烷基羰基或（b)〜起為匚3_6伸烷基或[(ch2)2]2〇 ; r7為氫、氰基或Cw烷基； • 8 R 為 _CN、_N02、-CONR5aR6a、COR9、_NHS02CN6境基； R 為0Η或CN6烷氧基； 98907.doc 200529857 Ri()為 N或 N+-CT ; R gcN1G烷基、c^o雜烷基、C37環烷基、烷基 -Cw環烷基、雜環-Cw烷基、芳基、芳基_Ci_3烷基、雜芳基、C!_6炫基•雜芳基； m 為〇或1 ; η 獨立為〇至2 ; 〇獨立為0或1 ; Ρ 為0至2 ;

q 為1至3 ; 其中，各該雜芳基係獨立選自下列所組成之組群··吡σ定基、 1-氧基-吡啶基、嘧啶基、氧基嘧啶基、吡哨基、塔畊基、吡咯基、嘧吩基、呋喃基、咪唑基、吼唑基、啰唑基、噻唑基、異呤唑基、異噻唑基、吲哚啉基、 N-Boc-W哚啉基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、 4,5,6,7:四氫苯并吱喃基及1，2,3,4 -四氫卩丫丁 σ定基；各違方基及δ亥雜方基視情況獨立經1至3個選自下列所組成組群之取代基取代··羥基、Cl_6烷基、Cl_6鹵烷基、Cw烷氧基、cN6鹵烷氧基、cN6硫烷基、芳基、芳基Cm烷基、芳氧基、雜芳氧基、硫芳基、硫雜芳基、芳基Cw烷氧基、雜芳基、雜環基、Cl_6烷基雜環基、CN6烷基磺醯基、—nhsC^Cu烷基、 S02NR5aR6a、（CH2)uC02R9、（CH2)uCONR5aR6a、 -xipcox2、（^_10烷基羰基、函素、NR5aR6a、氰 98907.doc 200529857 土肖基及其中2或3個非相鄰碳原子獨立經—〇_、_s_ 或NR-置換之CM〇烷基，其中U為〇至6，X】為 R 5 b 斗、 3 Ο , X1為 NR5R6 或〇R3iR5i^H 或 Cw烷基； ι各該雜環係獨立選自下列所組成之組群··峨洛咬基、 #甲基-1-吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氨咬喃武、-y m 土、一氧環戊基及吡喃基，其視情況經個獨立iji白 …、下列所組成組群之取代基取代··羥基、Ci 6 =、C“齒烷基、c“烷氧基、c"硫烷基、c"烷土〜醯基 '鹵素、NR5aR6a、氰基及硝基；其純的對咏g g H 你、殿# 、〃構物、部分解析之對映異構物、消旋混合 :西樂可接受性酸加成鹽、水合物及溶劑化物。 2·如σ月求項2之化合物，係具有式la或lb : R1

N-R1 (Hk 一 N Ο la 其中： R及R2b為(a)，獨立為 =C 1 ^浼基、Ck1G _烷基、C3·7環烷基、C3_7環烷 =C1‘基、Cl.祕烧基、C]1()亞烧基、Ci i。雜亞烧 98907.doc 1 土 Cl.3娩基、其中2或3個非相鄰碳原子獨立經_〇_、 2 C仰2)广芳基、芳基-Cl-3 4烧基、雜芳基、雜芳 3 _S_、-NH-或_NR5·置換之a,烷基；或 4 (b)與其所附接之碳原子一起為鄰_伸笨基，其視情況 200529857 經1至3個獨立選自Cw烷基、c虛烷基、Ci 6烷氧基、Cw硫烷基、Cw烷基磺醯基、齒素、nr5尔以、氰基及硝基所組成組群之取代臬取ψ πI取代，但條件為若 R、0與其所附接之碳原子—起為視情況取代之鄰-伸苯基時，m為1 ; R為Cl_1G烷基、Ci-lG雜烷基、c3-7環烷基、烷美。3-7環烧基、雜環Cl_6统基、芳基、芳基％雜芳基、CN6烷基雜芳基；

R 10 A、X、R1、R5、R6、R5a、R“、r7、r8、R9 r11、m、n、〇、P、q如請求項1之定義；其中，各該雜芳基獨立選自下列所組成之組群·κ基、鳴咬基、m^井基、㈣基”塞吩基”夫鳴基、山咪唑基、吡唑基、噚唑基、噻唑基、異呤唑基及異噻唑基；各该方基及該雜芳基視情況獨立經丨至3個選自下列所組成組鮮之取代基取代：羥基、C"烷基、c 芙 N C A- 1-6烧氧基、Cl_6硫燒基、Ci_6烧基石黃醯基、鹵素、NR5aR6a、氰基及硝基； X錶環係獨立選自下列所組成之組群：吡咯啶基、 1-:基吡咯啶基、哌啶基、四氳呋喃基及吡喃基，其視h况經1至3個獨立選自下列所組成組群之取代基取代：經基、C】a泸装 ^ 元土、Ci-6[|| 烧基、Ci_6^ 氧基、Ci_6 硫烧灵、p 兀土 1-6烷基磺醯基、鹵素、NR5aR6a、氰基及硝 98907.doc 200529857 基。 3 ·如請求項1之化合物，係具有式Ic ··

〇 R 為 ΟΡΟ##、S(〇)pR4 或 c( = 〇)x，其中 χ 為 nr5r6 或 OR11 ;

烷基、Cl_10鹵烷基、c37環烷基、c37環烷基 -Cw燒基、Cl_10雜烷基、Cl_l〇亞烷基、Ci,雜亞烷基或其中2或3個非相鄰碳原子獨立經_〇…_s_、_NH_ 或-NR5-置換之c1-1G烷基； R2b為氫； R3為匕，烷基、c3_7環烷基、cN6烷基 -------烷基，、况取代之芳基、視情況取代之芳基· ，卜主、 1 ~ 3祝暴、、况取代之雜芳基、視情況取代之雜基；万丞-Cb r4為C1-1G烷基視情況取代之芳基、視情 $兄取代之雜 R 為氫或Ci_6烷基； m為〇或1 ; P 為2 ; X、R5、R6及R11如請求項1之定義。月夂項3之化合物，其中R7為氫或甲基 98907.doc 200529857 5·如請求項3之化合物，其中 R 為 c〇r4 ; R〗a ^ ^ …κ 1 〇烧基、C1 -10雜烧基或其中烧基鏈中之2或3個非相鄰碳原子獨立經-〇_、_S-、-ΝΗ-或-NR5-置換之烷基； R4為视情況取代之芳基或視情況取代之雜芳基。月求項5之化合物，其中R4為視情況取代之芳基。 7. 如請求項6之化合物，其中r4為視情況取代之苯基。 8. 如請求項5之化合物，其中r4為視情況取代之雜芳基。 9·如：求項8之化合物，其中R、視情況取代之吡：基、 :情，取代之㈣基、視情況取代之呢。坐基、視情況取厂之圬唑基、視情況取代之異B号唑基或視情況取代之吡 10·如睛求項1之化合物，係具有式Id :

Id 其中： A為仰山；

C3-7環炼基 C! _ i G雜亞烧、-S-、-NH- 為CN10烷基、C^o鹵烷基、C3·7環燒美烧基、Cwo雜烧基、cN1()亞燒夷基或其中2或3個非相鄰碳原子獨立經或NR置換之Ci_i〇烧基；環烷基、d_6烷基 98907.doc 200529857 環烷基、雜環Cw烷基雜芳基、Cw烷基雜芳基；芳基、芳基-CN3烷基、 R4 R7 q 為視情況取代之芳基或視情況取代為氫或Cw烷基；為1至3。之雜芳基如t求項10之化合物，其中A為（CH2)2。 12·如請求項1之化合物，係具有式Ie :

其中： R及R與其所附接之碳原子一起為鄰-伸苯基，其視情况經1至3個獨立選自經基、Ci 6貌基、Ci 6_烧基、月 c =烷氧基、Cl·6硫烷基、Cl_6烷基磺醯基、鹵素、 NR R6a、氰基及硝基所組成組群之取代基取代； V 烷基、環烷基、烷基-C3_7環烷基、視 2況取代之芳基、視情況取代之芳基_Ci_3烷基、視 N况取代之雜芳基及視情況取代之雜芳基1 3烷基； R4為視情況取代之芳基或視情況取代之雜芳基； R及R係（a)獨立為氫、Cl_6烷基或Ci 6烷基羰基或（B) —起為c3_6伸烷基或[(ch2)2]2o ; R為氫或Cw烷基。 13.如請求項丨之化合物，其係 98907.doc 200529857 -二甲基-笨甲醯基）_哌 -螺[4.5]癸-2-酮；

4-丁基-3-環己基甲基_8吖 4-基]-1-氣雜_3,8-二氮雜-螺[4 5] 4-丁基-8-[l-(2,6-二甲基_ 3,8-二氮雜-螺[4·5]癸-2-_ ;

+ 基;]- 4-丁基- 8-[l-(2,6-二甲基-笨甲醯基）_哌σ定基]-3-(四氫丞J-3-異丁基-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； 4-丁基-8-[1-(2,6-二甲基-苯曱醯基）_哌啶_4_其丞(四氫呋喃-3-基甲基）-1_氧雜_3,8_二氮雜-螺[4·5]癸·2__ •人鹽酸之化合物； 3-環己基甲基- 8-[1-(2,6-二曱基•苯甲聽基）·π^σ定某]4 丙基-1-氧雜-3,8-二氮雜··螺[4.5]癸-2-酮； 3-環己基甲基-8-[1-(2,6-二甲基_苯甲酿基）_旅咬_4_夷]4 異丁基-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； 4_壞己基曱基-8-[1-(2,6-二甲基-苯曱醯基）-哌啶_4•基]^ 氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；笨甲酿基）-派咬_ 3-丁基-4-環己基曱基-8-[1-(2,6-二甲基_ 4-基]-1-氧雜- 3,8-二氮雜-螺[4.5]癸; 3-環己基曱基- 8-[1-(2,6-二曱基-苯甲|藍基）_派咬_4笑]4 乙氧基甲基-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-1同； 3-環己基曱基-8-[1-(2,6-二甲基_苯甲醯基）_哌啶_4_基]* 98907.doc 200529857 (2 -甲氧基-乙基）-1-氧雜-3,8 -二氣雜-螺[4.5]癸-2-S同， 3- 環己基甲基-8-[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-4-(2 -甲氧基-乙基）-1-氧雜-3,8-二氣雜-螺[4.5]癸-2-S同，含鹽酸之化合物； 4- 丁-(£)-亞基-3-環己基甲基-8-[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； 4- 丁基-3-壞己基甲基- 8- [8-(2,6 -二甲基-苯甲酿基）-8-氣雜-雙環[3·2·1]辛-3-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； 4-丁基-3-環己基甲基-8-[8-(2,6-二甲基-苯甲醯基）--8-氮雜-雙環[3·2·1]辛-3-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； 4-丁基-3-環己基甲基-8-[1-(4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； 4-丁基-3-環己基曱基-8-[l-(2,4-二曱基-吡啶-3-羰基）-哌啶-4-基]-1Γ氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； 4-丁基-3-環己基甲基-8-[1-(2-甲基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； 4-丁基-3-環己基甲基-8-[1·(1，3,5-三曱基-1H-吡唑-4-羰基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； 4-丁基-3-環己基甲基-8-[ 1-(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 4 - 丁基-3 -壞己基曱基- 8- [1-(2,4-二曱基-6 -氧代-6 Η - ρ比喃- 98907.doc -10- 200529857 3- 羰基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 4- 丁基-3-環己基甲基-8-[l-(3,5-二甲基-異噚唑-4-羰基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； 4- 丁基-3-壞己基甲基- 8- [l-(2,6 -二甲氧基-苯甲酿基）-旅啶-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 4-丁基-3-環己基甲基-8-[ 1-(3-氟-2-甲基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 4-丁基-3-環己基甲基-8-[l-(2,3-二甲基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 4-丁基-3-環己基甲基-8-[1-(2,4_二甲基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物；t 4-丁基-3-環己基甲基-8-[l-(l-甲基-1H-吡咯-2-羰基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 4-丁基-3-環己基甲基-8-[l-(lH-吡咯-2-羰基）-哌啶-4-基]-l-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 4-丁基-3-環己基曱基-8-[ 1-(2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羰基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三 98907.doc -11 - 200529857 氟乙酸之化合物； ' 4_ 丁基_3-環己基甲基-8-Π-(2·甲胺基-苯甲醯基)-哌啶_4_ . 基]·1_氧雜雜-螺[4·5]癸-2,；含三氟乙酸之化合物； 4· 丁基·3_環己基甲基_8普(2_二甲胺基_苯甲醯奸㈣_ 4_基]小氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸_2_酮；含三氟乙酸之化合物； • 4-丁基-3·環己基曱基_8·π_(2,6_:氟-苯甲醯基哌啶_4_ 基]小氧雜-3,8·二氮雜-螺[4.5]癸_2,;含三氟乙酸之化合物； 8-[1_(1_乙醯基-哌啶-4-羰基）哌啶‘丁基_3_環己基曱基小氧雜_3,8-二氮雜-螺[4.5]癸·2,；含三氟乙酸之化合物； 8-U-苯甲醯基-旅啶-4-基）-4-丁基_3_環己基甲基小氧雜_ 3,8-—氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物； • 4-[4_(4-丁基-3-環己基甲基-2-氧代--1-氧雜-3,8-二氮雜- 螺[4.5]癸_8•基）_旅m炭基]爷腈；含三氣乙酸之化合物； 4-丁基-8-(1-環己烷羰基-哌啶_4_基環己基曱基_卜氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 4-丁基-3-環己基甲基-8-[1-(呋喃-2-羰基）哌啶_4_基]_卜氧雜-3,8·二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 4-丁基-3-環己基甲基-8-[1-(呋喃-3_羰基）哌啶―心基卜^氧雜-3,8-二氮雜-螺[4·5]癸_2_酮；含三氟乙酸之化合物； 98907.doc -12- 200529857 4-丁基-3-環己基甲基-8_[l-(吡啶·4 外歹厌基）哌啶基]-1-氧雜_3,8_二氮雜-螺[4.5]癸_2_酮；含— 3二既乙酸之化合物； 3- [4-(4_ 丁基_3·環己基甲基_2_氧代小氧雜从二氣雜-螺 [4.5]癸-8-基）Wi基]_苯甲酸；含三氟乙酸之化合物； 4- 丁基-3-環己基曱基-Hl_(2_三氟甲基_笨甲酿細咬· 4_基]小氧雜·3,8·二氮雜_螺[4.5]癸_2_酮；含三氟乙酸之化合物；

4-丁基-3-環己基甲基-8-[Η5_甲氧基_m斗朵_2_幾基冰啶_4_基]_卜氧雜-3,8-二氮雜-螺[45]癸_2_醐；含三氟乙酸之化合物； -11塞吩-2 -幾基）σ辰α定_ 4 -•酉同；含三氟乙酸之化 4- 丁基-3-ϊ哀己基曱基- 8- [1-(5 -甲基基]-1-乳雜- 3,8-—鼠雜-螺[4.5]癸_2 合物； 4-丁基-3-環£>基甲基-8_[1-(嘍吩·3_羰基)哌啶_4_基]小氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 4-丁基-3-環己基曱基-8-[1-(吡啶羰基）哌啶_4_基]-卜氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 4-丁基-3-環己基曱基-8-[1-(2-甲基_吡啶-3_羰基）哌啶_4_ 基]]-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4·5]癸酮；含三氟乙酸之化合物； 4-丁基-3-壤己基甲基-8-[1-(3 -甲基_呋喃_2_羰基）哌啶_4_ 基pi —氧雜-3,8-二氣雜-螺[4.5]癸_2__ ;含三氟乙酸之化合物； 98907.doc -13- 200529857 4-丁基-3-壞己基甲基-8-[l-(m_幾基）σ辰咬_4_基卜卜氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸_2·闕；含三氟乙酸之化合物； 4-丁基-3-環己基甲基-印+比，井_2_幾基）派咬冬基氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸_2,；含三氟乙酸之化合物； -基]-3 -環己基甲基_ι_ 含三氟乙酸之化合 4-丁基-8-[ 1-(2-氯-苯甲酸基）派σ定一4 氧雜-3,8-二氮雜·螺[4.5]癸-2-¾ ; 物；

4-丁基-3-環己基甲基-8_Π_(5_甲基_異十坐_4僅基）派咬_ 4_基]小氧雜_.3,8_二氮雜-螺[4.5]癸_2,；含三氣乙酸之化合物； 4-丁基_3_環£>基甲基·8·[1-(2-甲基，唾_4_幾基）旅咬_4_ 基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸_2__ ;含三氟乙酸之化合物； 4-丁基-3-環己基甲基-8-[1-(1_甲基“比唾_3•幾基）旅啶-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4·5]癸酮；含三氟乙酸之化合物； 4-丁基-3-環己基甲基甲基]米唑_2_羰基）略啶-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4·5]癸·酮；含三氟乙酸之化合物； 4-丁基+ 基]-丨-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸_2__ ;含三氟乙酸之化合物； 4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸_2_酮；含三氟乙酸之 98907.doc -14- 200529857 化合物； 4-丁基冬環己基甲基定|幾基）口底K 基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 4_丁基-3-環己基甲基_8_[1-〇η_吡唑_4_羰基）哌啶基]_ 1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸酮；含三氟乙酸之化合物；

4-丁基-3-環己基甲基-8-{W2_(1_甲基·1Η_味唑_4_基）乙醯基]哌啶-4-基}-1-氧雜-3,8-二氮雜_螺[45]癸酮；含三氟乙酸之化合物； 4-丁基-3-環己基甲基-8-(1-苯基乙酸基哌咬_心基）小氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三i乙酸之化合物； 4· 丁基-3-環己基甲基-8-[l-(2-咪唾小基-乙醯基）旅啶_心基]小氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸_2__ ;含三氟乙酸之化合物； -丙酿基）旅咬-4-含三氟乙酸之化 4-丁基-3-環己基甲基-8-[1-(3-嗎啉_4_基基]-1-氧雜-3,8-二氮雜_螺[4.5]癸-2_酮；合物； 4-丁基-3-環己基甲基_8_{1_[3_(4_甲基十井+基）丙醯基]略咬-4_基}-1-氧雜-3,8_二氮雜_螺[45]癸_2_明；含三氣乙酸之化合物； 4-丁基-3-環己基甲基-8_Π仙，坐_5备乙醯基)旅唆-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜_螺[4.5]癸·2_酮；含三氣乙酸之化合物；. 98907.doc -15- 200529857 4-丁基-3-環己基甲基-8-[1-(3# 匕疋-3-基_丙醯基）哌啶-4· 基]-1-氧雜_3,8-二氮雜-螺[4.51參9 J六-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 4-(4· 丁基-3-環己基甲基-2-氧代】& 代·〗-虱雜_3,8_二氮雜-螺 [4.5] 癸-8-基）-派咬-1-魏酸爷|旨，· 4-丁基-3-環己基甲基-8·[1-(3,5·—甲美 w 一 T基-異气唑磺醯基）哌啶-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜艘乳雄-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物； ^ 基]-3-環己基甲基-i-氧雜-3,8’二氮雜-螺[45]癸_2_酮；含三氟乙酸之化合物； Mi 丁基I環己基甲基-2·氧代-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺 [4·5]癸-8-基）-口辰口定-1-石黃驢基]-2,5·-甲其口土土，一 Τ基-吱喃_3-羧酸甲酯；含三氟乙酸之化合物； 8-(1_苯績酿基-派咬-4-基）-4-丁基·3-環己基甲基_丨_氧雜-3,8-—氮雜，螺[4.5]癸-2-酮，含三氟乙酸之化合物； 4-丁基-3-環己基曱基-8-[1-(嘍吩-2_磺醯基）哌啶·4•基] 氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-S同；含三氟乙酸之化合物； 4-丁基-3-環己基甲基-8-[1-(2,4,6-三甲基·苯磺醯基）旅咬-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸_2-酮； 4-(4-丁基-3-環己基曱基-2-氧代q•氧雜_3,8•二氮雜-螺 [4.5] 癸-8-基）-哌啶-1-羧酸（2,6-二甲基-苯基 > 醯胺；含2 氟乙酸之化合物； 98907.doc -1(5- 200529857 1-丁基-3-環己基甲基、9-[1-(26 - m 一 ^ μ ’ 一甲基-苯甲醯基）哌啶- 4- 基]-1，4,9-二氮嘁-螺[5.5]十—ρ 班」U，5·二酮； 1-丁基- 3-(( S)-環己基·輕基-甲臬 >^[1-(2,6_二甲基-苯甲酿基）略唆-4-基]-1，4,9、三氮雜、系L5·5]十一烧_2,5 -二酮 (m.p. 246.9-248)； 5- 丁基-3-甲基-9-{1-[(e)-3-(3 4 S - ，’二甲氧基-苯基）丙烯醯基]-旅°定-4-基}-1-氧雜_3 9--_私，虱雜·螺[5.5]十一烷-2,5-二酮；含三氟乙酸之化合物；

4-(5-丁基-3-曱基-2_氧代-氣雜八i乳雜-3,9-二氮雜-嫘[5·5]十一烧-9-基）-略0定-1-魏酸（26- -甲a 人、，D — Y基-笨基）_醯胺；含三氟乙酸之化合物； 8-Π-(2,6·二f基-苯曱醯基♦定+基以苯乙基小氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2,;含三氟乙酸之化合物； 4-丁基·3_環[基甲基-叫仏卜二甲基.苯甲醯基）_4甲基-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜_螺[45]癸_2_酮；含鹽酸之化合物； 4-丁基-8-[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）哌啶_4_基]-3_(2_甲氧基-乙基）-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 4-丁基-8-[1-(2,6_二曱基-笨甲醯基）哌啶_4_基]乙基-；μ 氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含曱烧之化合物； 4-丁基-8-[l-(2,6-二甲基-苯曱醯基）哌啶_4_基]笨乙基_ 1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 98907.doc 17- 200529857 4-丁基-8-[ 1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-3-(2-氟-乙基）-1 -氧雜-3，8 -二氣雜-螺[4 · 5 ]癸-2 - 3同，含二氣乙酸之化合物； 4-丁基- 8- [l-(2,6 -二甲基-苯甲酸基）旅。定-4-基]-3-己基-1 _ 氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 4-丁基-8-[l-(2,6-二甲基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-3-((S)-2-甲基-丁基）-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 4-丁基-8-[1-(2,6-二甲基-苯曱醯基）哌啶-4-基]-3-(3-甲基-丁基）-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 4· 丁基-3-環丙基甲基-8-[l-(2,6-二甲基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 4-丁基-8-[1-(2,6-二甲基-苯曱醯基）哌啶-4-基]-3-(5-甲基-己基）-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 4-丁基-8-[1·(2,6-二甲基-苯曱醯基）哌啶-4-基]-3-(2-乙基-丁基）-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 4- 丁基- 8- [1-(2,6-二甲基-苯甲酿基）娘。定-4-基]-3 -戊基-1 -氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 98907.doc -18- 200529857 4-丁基-8-[l-(2,6-二甲基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-3-(2-甲基-苄基）-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 4-丁基-3-(2-環己基-乙基）-8-[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4_5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 4-丁基-8-[l-(2,6-二甲基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-3-(2-氟-芊基）-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 4-丁基-8-[1-(2,6-二曱基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-3-(1-苯基-乙基）-1-氧雜-3,8 -二氣雜-螺[4.5]癸-2 -S同，含二氣乙酸之化合物； 4- 丁基-3-壞丁基甲基- 8- [l-(2,6 -二甲基-苯甲酷基）略咬_ 4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 4-丁基-8-[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-3-(2-羥基-乙基）-1-氧雜-3,8 -二氮^雜-螺[4.5]癸-2 -S同，含二氣乙酸之化合物； 4 - 丁基- 8_[l-(2,6-二甲基-本甲酸基）派°定-4 -基]-3-(2 -輕基-乙基）-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 8-[1-(2,6-二甲基-苯曱醯基）哌啶-4-基]-4-甲基-3-(四氫-呋喃-2-基甲基）-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 98907.doc -19- 200529857 4-丁基-8-[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-3_(2-羥基-乙基）-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 4- 丁基- 8- [l-(2,6 -二甲基-苯甲驢基）派。定-4-基]-3-(2 -癸坐基-乙基）-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 4-丁基-8-[l-(2,6-二甲基-苯甲醯基）哌啶-4-基]_3-(2-甲氧基-乙基）-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 8-[1-(2,6-二曱基-苯曱醯基）哌啶-4-基]-4-甲基-3-(2-四鼠-咬喃-2-基曱基）-1-氧雜-3,8-二氣雜-螺[4.5]癸-2-嗣，含三氟乙酸之化合物； 4-丁基-8-[l-(2,6-二甲基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-3_(4-氟-2-三氟甲基-苄基）-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 4-丁基-8吒1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-3-(2-三氟曱基-苄基）-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 4-丁基-3-(2,6-二氟-苄基）-8·[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）哌 °定-4 -基]-1-氧雜-3,8-二氣雜-螺[4.5]癸-2 - i同，含二氣乙酸之化合物； 4-丁基-3-(2-二乙胺基-乙基）-8-[1-(2,6-二曱基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 98907.doc -20- 200529857 4-丁基-8-[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-3-(2-甲氧基-乙基）-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 4-丁基-8_[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-3-丙基-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 3，4·二丁基- 8- [l-(2,6-二甲基-苯甲驢基）旅。定-4-基]-1 -氧雜-3,8·二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 4-丁基-8-[ 1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）旅啶-4-基]-3-吡啶-3-基曱基-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 2-{4-丁基-8-[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-2-氧代-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-3-基甲基}-呋喃-3-羧酸甲酯；含三氟乙酸之化合物； 2-{4-丁基-8-[1-(2,6-二曱基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-2-氧代-1-氧雜，3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-3-基}-队^^-二乙基-乙醯胺；含三氟乙酸之化合物； 4-丁基-8-[l-(2,6-二曱基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-3-(2-曱氧基-乙基）-1-氧雜-3,8·二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 4-丁基-8-[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-3-吡啶-4-基甲基-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 4-丁基-8-[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）哌啶-4-基]-3-吡啶-2- 98907.doc 21 200529857 基甲基-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4·5]癸- 2-¾ ·八二& ，S二鼠乙酸之化合物； 4-丁基-3-(2-二甲胺基乙基）-8-[1-(2,6-二甲基_苯甲醯基）哌啶-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸酮；含三& 乙酸之化合物； 4-丁基-8-[1-(2,6-二甲基_苯甲醯基）哌啶_4_基]_3_(2_嗎啉-4-基-乙基）-1_氧雜·3,8-二氮雜-螺[4.5]癸_2•酮；含二氣乙酸之化合物；

4-丁基-8-[1-(·2,6-二甲基-苯甲醯基）哌啶_4_基卜夂（2听啶-1-基-乙基）-1-氧雜-3,8-二氮雜_螺[45]癸-2-酮；含二氟乙酸之化合物； 4-丁基-8-[1_(2,6-二甲基-苯甲醯基）哌啶-4_基>3_(2•吡咯啶-1-基-乙基）-1-氧雜-3,8-二氮雜_螺[45]癸_2_酮；含二氟乙酸之化合物； 4-丁基-8_[1-(2,6-二曱基-苯甲醯基）哌啶_4_基]_3_[2_(1_甲基-吡咯啶.-2-基）-乙基]-1-氧雜_3,8_二氮雜_螺[4 5]癸_2 酮；含三氟乙酸之化合物； 2-{4 -丁基- 8-[1-(2,6 - 一甲基-苯甲酸基）〇辰。定_4_基]·2 ' 代-1_氧雜-3,8-二氮雜-螺[4·5]癸-3-基}_Ν，Ν 胺；含三氟乙酸之化合物；二甲基_乙醯 4- 丁基-8-[1-(2,6-二甲基-苯曱醯基）哌啶_4-基]^ (2甲基-噻唑-4-基曱基）-1-氧雜_3,8-二氮雜-螺[4.5]癸_2_g同· 含三氟乙酸之化合物； 3-(2-第三丁氧基-乙基）-4-丁基二曱基_苯甲醉 98907.doc -22- 200529857 基）哌啶-4-基]-1-氧雜-3,8_二氮雜_螺[45]癸·2_酮；含三氟乙酸之化合物； _ 環戊基甲基二甲基_苯甲酿基）㈣_ 4-基]小氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸_2,；含三氟乙酸之化合物； 4-丁基-3-環己基甲基邻-以二甲基_4_嗎啉_4-基醯基）旅咬-4-基]小氧雜·3,8•二氮雜_螺[45]癸_2八三氟乙酸之化合物； 4-丁基-8仰，6·:甲基_苯f醢基）終4都3舍坐_4 基曱基-1-乳雜-3’8-二氮雜螺[4.5]癸_2_明；含… 之化合物；一I乙酸 4-丁基-8_[l-(2,6-二甲其婪田 τ暴-本甲醯基）哌啶·4_ 咯-1-基-乙基）-1-氧雜λ s 卜土 (孓吡 ., 礼雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2,.人一亂乙酸之化合物； j 3二 4-丁基-8-[l-(2,6-二甲A贫田妒甘、土本曱基）派口定-心美基_戊_3-烯基）-；[_氧# 卜 Ι]·3·(4-甲虱銥-3,8-二氮雜_螺[4 氟乙酸之化合物； z S1，含三 4-丁基-8·[1·(2,6-二甲 | # 土-本甲驢基）| 〇定·4·夷基-丁基）-1-氧雜_3 8 - >灿基]-3-(ΐ-甲一虱雜-螺[4·5]癸-2_鲷·人一— 酸之化合物； j ’含二氟乙 4 - 丁基 _ 8 - [ 1 - (2，6 --田甘 —甲基-苯甲醯基）哌啶吡喃-2-基曱基）·；^^ 四氫- 三氟乙酸之化合物； J力-2-_ ;含 4-丁基-8-[l-(2,6-二甲装# 土-本甲醯基）派啶基1 ^ 丞」_3-(2-乙氧 98907.doc -23- 200529857 基-乙基）-1-氧雜-3,8-二氮雜_螺[4.5]癸_2_酮人二— 酸之化合物；，3二齓乙 4-丁基-8-Π-(2,6-二曱基-笨甲醯基）派啶基η 氧基-乙氧基）·乙基Η·氧雜_3,8_二氮雜_螺[45]癸. 含三氟乙酸之化合物； ’ 4-丁基_8_[1_(2,6·二曱基·笨甲醯基）㈣_4•基]^ _ 曱基-異呤唑-4_基甲基& -一虱雜-3,8_ 一虱雜_螺[4· 酮；含三氟乙酸之化合物；」、 4其丁基·8-[1-(2,6·二甲基笨甲酿基）.定.4_基基-異…-基甲基氧雜从二氮雜 ' 酮；含三氟乙酸之化合物；、2一 4-丁基-8-[Η2,6_二曱基_笨甲醯基)哌啶_4·基] 基-吡啶-2-基甲基）_；!_氧雜甲含三氣乙酸之化合物；螺心]癸_2__; 4_ 丁基叫(2,6二甲基—笨甲酿基冰〜_基]作氣_ 丁基）-1-礼雜_3,8_二氣雜_螺[4.5]癸_2_綱一化合物； 3 —鼠乙酸之 t 丁基〜f己基甲基_8_[W4m甲基乙酸之化合物； 3 —氣 4例4-丁基_3_環己基甲基_2_氧代小氧 [4.5]癸-8-基）_哌啶-丨·羰基]_3 5__ —虱雜-螺乙酸之化合物； -曱基-卞酸胺；含三氧 4-丁基-3-環己基甲基-8·[Η2,6 比疋基-笨曱 98907.doc -24- 200529857 酉&基）口底口定-4 -基]-1-氧雜- 3,8、-気A 〜氮雜-螺『4 si/父ο ^ ^ ^ ^ „ A ,. . msj癸-2-酉同；冬二氣乙酸之化合物， J 3 4-[4 乳代-1-氣雜1 η [5·5]十一烷-9-基）-哌啶-1-羰基、，·一氮雜-螺 ^ . ，-二甲基-苯甲酸.人三氟乙酸之化合物； ♦ T a文，含 5-丁基-3-環己基甲基-9-[1_(2,6--田甘一甲基比# 4 i〜醯基）哌啶-4-基]-1-氧雜-3,9一& -基-本甲一虱雜_螺「5 ;含三氟乙酸之化合物； ·』十一燒-2- (5-丁基-3-環己基甲基-2、氧你，氧代·1-氧雜d 9 —备私十一烷-9-基）-哌啶·1-羰基] ，一虱雜-螺酮； 4- [4-(5-丁基-3-環己基曱基-2·氧你，^ 乳代_1·氧雜4 9 —备抓 [5.5] 十一烷-9-基）-哌啶-卜羰基]、3 5 —，-一虱雜-螺酯；含三氟乙酸之化合物；甲基-笨甲酸乙 5· 丁基-3-環己基甲基-9-[l-(4-峨、26 _ 哌啶-4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜_螺[5甲基-本甲醯基）三氟乙酸之化合物； + ^_21同；含 5- 丁基-3-環己基甲基-9-[l-(2,6-二田甘土一 4 ** 口塞口公-2 其 m 醯基）哌啶_4-基]-1_氧雜-3,9-二_私 -基-本曱人. 从雜-螺[5.5]十一俨？酮；含三氟乙酸之化合物； /7L '2- 4- [4-(5-丁基-3-環“甲基_2_氧代] [5.5] 十—烧冬基）_旅咬小幾基]_3,5…雜_3’9_二氮雜-螺氟乙酸之化合物；基下如’含三 5- 丁基-3-環己基曱基-9-[1-(2,6-二甲f 土 -4-吨口定_3_美贫醯基）哌啶-心基]-1-氧雜_3,9_二氮雜土本甲酮；含三氟乙酸之化合物；丁基-3-環己基甲基_9_{1-[2,6-二甲| 基·4·(4-甲基-噻唑_ 98907.doc -25 - 200529857 5-基）-苯甲醯基]哌啶-4-基卜1_氧％ p m .人亦·3,9·二氮雜·螺[5.5]十一烷-2-酮，含三氟乙酸之化合物； {4-[4-(4-丁基_3_環己基甲基。虱代氧雜_3,8-二氮雜_ 螺[4.5 ]蚤-8 -基）-派咬_ 1 -1|炭基]_3 一第三丁酯；，'二氟-苯基}胺基甲酸 8-[1-(4-胺基-2,6-二氟-苯甲醯基）哌己基甲基小氧雜_3,8_二氮雜-螺 …基]-4-丁基·3_環 L 0」癸-2-酮； N-{4-[4-(‘丁基-3_環己基甲基 a虱代-1-氧雜3 s 一备雜-螺[4.5]癸_8_基）_哌啶羰美 5 11 胺；土，5_二氟-苯基卜乙醯 2-[4-(4-丁基環己基甲基氣氧雜-3,8--新雜Μ [4.5] 癸-8-基）-哌啶_丨_羰基]_3_ —虱雜-螺 Τ卷-卞腈； 2-[4_(5·丁基_3_環己基曱基_2•氣 [5.5] 十—烷冬基)哌咬小幾 …氧雜-3,9-二氮雜-螺甲基-苄腈； 5 -丁- 3-烯基-3-環己基曱基h L 丄-(2 6- 一 w 甘 H4-基]小氧雜-3,9·二氮雜’—一苯甲驢基）系L5.5]十_ ρ 0…. 5-丁基-3-環己基曱基-9-[4-曱其几'2-酮， 4 - m -a-、魏基）口辰口定-4-基]-1·氧雜-3 9 - ’ ~ 土 -嗜吩-3_ 酉同；，、氣雜-螺[5.5]十一烧_2_ 5-丁基-3-環己基曱基-9-[‘曱基唑-4-羰基）哌啶_4_基]_卜氧雜、3 9一（^甲基苯基-異吟 2-_ ;含三氟乙酸之化合物；氮^螺[5.5]十一垸_ 5-丁基-9-044,6-二甲基-2弋吡啶卜基]哌啶-4_基}-1-氧雜-3,9_二基氧基）-嘧啶-5-羰綠螺[5.5]十一烷_2,; 98907.doc •26· 200529857 含三氟乙酸之化合物； 4-丁基-3-環己基甲基-8-「1-Π s ^ L (3,5· 一齓-吡啶·4-羰基）哌啶_ 4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺醜j ; (S)_4_ 丁基-3_環己基甲基_8 L 1Y基-笨甲醯基）哌啶-4·基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4 5]癸_21同； (R)-4-丁基_3_環己基甲基 1 1， T基-笨甲醯基）哌啶-4-基]-1-氧雜-3,8_二氮雜-螺[4 5]癸_2_嗣； 4·基]-8-虱基-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4·5]癸蜩； 4- 丁基-8-Π-(2,6-二曱基_苯f醯基）娘咬_4_基]!屮經基環己基甲基）小氧雜_3,8_二氮雜_螺[45]癸_2,. 1_1基=環己基I基冬[1_(4_甲氧基_2,6-二子基_苯甲酿 "疋4基]-8-乳基-i_氧雜_3,8_二氮雜 _ 酮； ·· J六 5- 丁基-9-[ι_(2,6·二甲基_ 環己基甲基）]·氧雜39 ^甲^基）娘。疋I基]-3-(1-經基 5 TA卜，二氮雜_螺[5斯—燒-2-酮；丁基-3-¾己烷羰基_9 4-基]小氧雜-3,9·二礼 …甲基苯甲醯基)哌咬_ i ί5 丁 I 見雜-螺[Μ十一院-2-剩； W5-丁基 _9_π_(2,6 二甲代-1-氧雜_39_& 土本甲醯基）哌啶-4-基]-2-氧腈； …鼠雜，·5]十-院·3_基甲基}環己烧甲 (E)-M3、環己基甲基_9、[ 基]氧代]•氧雜_3 9 — —，_二甲基-苯甲醯基）哌啶_4_ 2-烯酸甲_ ; ，〜氮雜·螺[5.5]十一烷·5-基卜丁 _ 98907.doc '11、 20052^8^7 (Ε)_4·{3、璟 p 盆長己基甲基基]-2-氣伟 ’—甲基-苯甲酿基）旅咬-4- 2-烯腈；虱雜-螺[5·5]十一烷-5-基卜丁 - 4-{3_環己基甲基_9仆（26 2_氧代]H3 9_: ^ 苯甲醯基）°辰咬冬基]_ 酯；， > ” _螺[5.5]十一烷-5-基}-丁酸甲 4'{3^己基甲基邻似， 2-氧代-K童施，土-苯甲醯基）哌啶-4_基]_ ,p 雜 _3,9-二氮雜-螺[5_5]十一严 5 丁萨. 3,己基甲基_9 J卞烷_5-基}丁腈， ((E)-4-氧代< ，一甲基-苯甲醯基）哌啶-4-基]_5_ 烷-2, ; 2烯基）小氧雜_3,9-二氮雜-螺[5.5]十一 (Ε)-4-{3-環己基甲美基]-2·氧代i — 土 ·（，6_一甲基，苯甲醯基）口底啶-4- 2- 烯酸；1雜_3,9_:氮雜·螺[5.5]十ϋ基卜丁 - 3- 環己基甲基·9 ((Ε)_ (，—一甲基_本甲酿基）哌务4-基]_5_ 烧相職㈣心，9·:氮雜姆5]十_ 土氧雜-3,9_二氮雜-螺[5.5]十一烷-2_酮； …衣己基甲基A[1-(2,6-二甲基··笨甲驢基）口辰咬_4-基]-^代+氧雜·3，^二氮雜-螺[5·5]十-烧-5-基卜丁酸；、，土甲基^^丨-^石-二甲基-笨甲醯基”底啶-‘基卜^ (4 =基-戊基）]·氧雜义、二氮雜，[55]+m ㈣己基甲基·9·[1·(2,6-二甲基-笨甲Sf基）旅K基]| 98907.doc -28- 200529857 氧代-1-氧雜_3,9-二氮雜-螺[5·5]十 3-環己基甲基-9-[l-(2,6-二甲 ((E)-戊-2-烯基）_^氧雜·3,9 酉同；烷-5-基卜乙醛肪；基-笨甲醯基）哌啶-4-基]-5-二氮雜-螺[5.5] ^--烷-2- 3-環己基甲基_9_[ι·(2,6-二甲美* — 土本甲醯基）略口定-4-基]-5- 戍基-1-氧雜_3,9_二氮雜_螺[5 L·)」十一烷-2-酮； 3_環己基甲基6_ - "c、 [(，甲基-笨甲酿基）旅咬-4-基]-5- ((E)-3-甲烷磺醯基_烯丙基） ^ ^ 虱雜_3,9-二氮雜-嫘[5.5]十一烷-2-酮； 3-環己基甲基_9-「1-(2 6-二w^ ’ 基-本甲醯基）哌啶-4-基>5- (2-曱氧基-乙基）]_氧雜-3 9一 θ —虱雜-螺[5·5]十一烷_2- 酮； 3-環己基甲基_9-[1-(2,6-二甲其# m * 甲基-本甲醯基）哌啶·‘基]_5_ (3 -甲烧石頁g藍基-丙基）_ι_氧雜，-一亂雜-螺[5.5] Η--烧- 2- 酮； 5-烯丙基-3-環己基甲基6 _ (，6_—曱基_苯甲醯基）哌啶-4-基]-1_氧雜-3,9-二氮雜-螺 τ'卩·；)』十一烷_2_酮； 3_環己基曱基-9-[1-(2,6-二甲其 1 , τ基-苯曱醯基）哌啶_4_基]_5 丙基-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十_烧_2_酉同； 3- 環己基甲基- 9-[l-(2,6-二甲基·業本甲δ&基）〇辰σ定美 (3,3,3-二氣-2-沒基-丙基）-1_氣雜虱錶-3,9-二氮雜_螺[5 烷-2-酮； L · j十一 3-環己基曱基-9-[l-(2,6-二甲装# 1τ基-苯甲醯基)哌啶 ^。。-三氟-之-羥基-丙基卜^氧土 J 5_ 乳雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十— 98907.doc -29- 200529857 烷-2-酮；基二氮雜-螺，6-二曱基-苯甲 [5.5]十一烷-2- 3-環己基甲基-5-(2-環丙基-乙醯基）哌啶-4-基]-1-氧雜_3,9、酮； -氧雜_3,9-二氮雜_螺二氫丨哚-1-羧酸第 7-[4_(5_丁基_3_環己基甲基-I氧代 [5.5]十一烷-9-基）-哌啶-1-羰基]、2, 三丁酯； 5 -丁基- 3- ¾ 己基甲基-9-[1-(2,3、二 *

一丨哚-7-羰基）哌口定-4-基]-1-氧雜-3,9-一氮雜-螺「s q L ·)」十一烷-2-酮； (R) -5_ 丁基-3-¾ 己基甲基一 U，6-一甲基-苯甲醯基）哌口定-4-基]-1-氧雜-3,9-一鼠雜-螺y LD」十一燒-2-酮； (S) -5-丁基-3-環己基甲基m β〆 (2,6-二甲基_苯甲醯基）哌口定-4-基]-1-氧雜- 3,9·二氮雜-螺y LX5j十一烷-2-酮； 4-丁基-3-甲基- 8-[l-(2,4,6-三曱美踅 τ丞-本甲醯基）-哌啶-4-基]_ 1-氧雜-3,8 -二氣雜-螺[4.5]癸舶·人人」六△酉同，含三氟乙酸之化合物； 4 -丁基- 8- [1-(2,6 -二氣-苯甲酸其、暴l·哌啶-4-基]-3-甲基_卜含三氟乙酸之化合氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸物；甲S藍基）-旅。定_4 -基]-3 -甲基-•2-酮；含三氟乙酸之化合 4-丁基-8-[l-(2-氯-6-甲基-笨 1-氧雜-3,8-二氣雜螺[4.5]癸物； 4-丁基-8-[l-(2,6-二氯-4-甲基-苯甲醯基）_派啶冬基]_3_ 甲基小氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸_2_酮；含三氟乙酸之 98907.doc -30. 200529857 化合物； 4-丁基-8-[1-(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-3-甲基-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 8-[1-(4-丁氧基-2，6-二甲基-苯甲酸基）-旅°定-4-基]-4- 丁基-3 -曱基-1-氧雜-3,8 -二鼠雜-螺[4.5 ]癸-2 - i同，含二氣乙酸之化合物； 4- 丁基-8-[l-(4-乙氧基-2,6-二甲基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-3-甲基-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4·5]癸-2_酮；含三氟乙酸之化合物； 4-丁基-8-[ 1-(2-氯-6-氟-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-3-甲基-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2 -酮；含三氟乙酸之化合物； 8-[ 1-(2-溴-6-甲基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-4-丁基-3-甲基-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2_酮；含三氟乙酸之化合物； k 4-丁基-8-[1-(2,6-二氟-4-甲氧基-苯曱醯基）-哌啶-4-基]- 3- 甲基-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 4- 丁基-3-甲基-8-[l-(2,4,6-三甲氧基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 4-丁基-8-[l-(2,3-二甲基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-3-甲基-1 -氧雜-3，8 -二氮雜-螺[4.5 ]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合 98907.doc 200529857 物；， 4-丁基-8-[l-(2,4-二甲基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-3-甲基- - 1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 4-丁基-8-[1-(2-二甲胺基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-3-甲基-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2·酮；含三氟乙酸之化合物； 4-丁基-3 -甲基-8-[1-(1Η-吡咯-2-羰基）-哌啶-4-基]-1-氧 _ 雜-3,8-二氮雜，螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 4-丁基-8·[1-(3,5-二甲基-異呤唑-4-羰基）-哌啶-4-基]-3-甲基-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 4-丁基-8-[1-(4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基）-哌啶-4-基]-3-甲基-1·氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物； ^ 8_[1_(4_丁氧基·2,6-二甲基-苯甲醯基）-哌啶_4_基]·4·丁基-3 -壞己基甲基-1-乳雜-3,8 -二鼠雜-螺[4 · 5 ]癸-2 - S同，含三氟乙酸之化合物； 4-丁基-3-環己基甲基-8-[ 1-(4-羥基-2,6-二曱基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含鹽 4 酸之化合物； - 4-丁基-3-環己基甲基-8-[ 1-(4-乙氧基-2,6-二f基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含鹽酸之化合物；. 98907.doc -32- 200529857 4-丁基-3-環己基甲基-8-[l-(4,6-二甲基-嘧啶·5·羰基）_4 曱基-哌啶·4_基]-1-氧雜_3,8_二氮雜-螺[4.5]癸-2_g同；人 Ο 三氟乙酸之化合物； 4 -丁基-3-環己基甲基_8-[1-(2,4 -二甲基_p比。定_3-幾其）4 甲基-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4·5]癸_2_酮；含三氟乙酸之化合物； 8-[1-(1-卞基-3,5-二甲基_111-11比口坐-4-罗炭基）、4-甲基_口辰口/^ 4-基]-4-丁基-3-環己基甲基-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4·5] 癸-2 - _ ;含三氟乙酸之化合物； 4-丁基-3-環己基甲基-8-[b(3,5-二甲基q•笨基_1H_吡唑· 4-羰基）-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜·螺[4 5]癸_ 2-酮；含三氟乙酸之化合物； 4 -丁基-3-¼己基曱基-8-[l-(2,6-二氣-苯甲基）甲美哌啶-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 8-[1-(4-苄氡基-2,6-二甲基-苯甲酸基）-旅咬-4-基]_4· 丁基-3-環己基甲基-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含鹽酸之化合物； 4-丁基-3·環己基曱基-8-[1-(5 -曱基-3-苯基-異。号唾-4•幾基）·旅σ疋-4-基]-1-氧雜-3,8-^一鼠雜-螺[4.5]癸-2-i同；含二氟乙酸之化合物； 4-丁基-3-環己基甲基-8_[l-(3-曱基-噻吩-2_羰基）_哌啶基]-1-氧雜-3,8-—氮雜•螺[4.5]癸-2-酮；含三氟^乙酸之化合物； 98907.doc -33- 200529857 4-丁基-3-環己基甲基-8-[ 1-(2-甲基-2H-吡唑-3-羰基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 4-丁基-3-環己基甲基-8-[ 1-(2-甲基-5-丙基-2H-吡唑-3-羰基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 4-丁基-3-環己基曱基-8-[ 1-(4-曱基-2-苯基-噻唑-5-羰基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物.； 4- 丁基-3-壞己基甲基- 8- [l-(4 -甲基-2-口比。定-3-基-嗟嗤-5_ 羰基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 4-丁基-3-環己基甲基-8-[l-(3,5-二甲基-1H-。比唑-2-羰基）-旅咬-4-基]-1-氧雜-3,8 -二氣雜-螺[4·5]癸-2- S同，含二氣乙酸之化合物； 4 - 丁基-3 - ί暴己基甲基- 8- [l-(5 -乙基-2 -甲基-2 Η - °比吐-3 - $炭基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜··螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 4- 丁基-3-壞己基甲基- 8- [1-(4 -甲基-嗟σ坐-5-域基）-派°定-4_ 基]-1_氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 4_ 丁基-3-環己基甲基-8-[ 1-(2,4-二甲基-噻唑-5-羰基）-哌啶·4-基]-1·氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；含三氟乙酸之化合物；_ 98907.doc -34- 200529857 5-[4-(4-丁基-3-環6基曱基-2-氧代_ [4.5]癸I基）-旅m炭基]小甲美Μ·3,8-二氮雜-螺胺；含三氟乙酸之化合物； -乙氧基）2,6-二二氮雜-螺[4.5] 4-丁基-3-環己基甲基·8-{1-[心（2-甲氧美甲基-本甲&&基]-旅淀-4 -基} -1、氧雜· 3 $ 癸-2 - g同；含三敗乙酸之化合物；

丁基-3-環己基甲基-9-[卜（2,6-二氯-笨甲醯基）_哌啶基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烧·2_|同；*二一己二既乙酉| 之化合物； 5-丁基·9-[ΐ-(2-氯-6_甲基-笨甲醯基）_哌啶_4_基]·夂環己基甲基-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5·5]十一烷·2_酮；含2氟乙酸之化合物； 5-丁基_3-環己基甲基_9-[1-(2,6-二氯-4-甲基-苯甲醯基广旅啶_4_基氧雜-3,9_二氮雜·螺[5·5]十一烷同；含三氟乙酸之化合物； 5-丁基-3_環己基甲基-9-[卜（4、甲氧基-2,6-二甲基_苯甲醯基）、旅σ定-4-基]-1 -氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一院g同；含三氟乙酸之化合物； 9_[1(4_丁氧基-2,6·二甲基-笨甲醯基）-哌啶-4-基]_5-丁基、3-環己基曱基-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烧_2_ 含三氟乙酸之化合物； 5-丁基-3-環己基甲基-9-[卜（4、乙氧基-2,6-二曱基-笨曱醯基）-哌啶·4·基]-丨_氧雜_3,9-二氮雜-嫘[5.5]十一烷-I酮；含三氟乙酸之化合物； 98907.doc -35- 200529857 5 - 丁基- 9- [l-(2-氣-6-氣-苯甲酸基）-旅σ定-4 -基]-3 -壞己基甲基-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 5-丁基-3-環己基甲基-9-[1-(2,4,6-三甲基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜·螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 9-[1-(2->臭-6 -甲基-苯甲酸基）-略17定-4-基]-5- 丁基-3-壞己基甲基-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物.； 5-丁基-3-環己基甲基-9_[1_(2,6-二氟-4-甲氧基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 4- [4-(5-丁基-3-壞己基甲基-2-氧代-1-氧雜-3,9-二氣雜-螺 [5.5]十一烷-9-基）-哌啶-1-羰基]-3,5_二甲基-芊醯胺；含三氟乙酸之化合物； 5- 丁基-9-[1-(4-氣-2-甲氧基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-3-環己基甲基-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷·2-酮；含三氟乙酸之化合物； 5-丁基_3-環己基甲基-9-[1-(2,3-二甲基-苯甲醯基）-哌啶-4 -基]-1-氧雜-3,9-二鼠雜-螺[5.5]十一烧-2-S同，含二氣乙酸之化合物； 5-丁基-3-環己基甲基-9-[1-(2,4-二甲基-苯曱醯基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物；_ 98907.doc -36- 200529857 5-丁基-3-環己基甲基_9吖田θ宜 (孓曱乳基甲基硫基-笨甲酼基）_哌啶-4-基]-1-氧雜-3 9 -斤μ T § , 入4 〜氮雜-螺[5.5]十一烷-2·_ · 含三氟乙酸之化合物； j ’ 5-丁基-3-環己基甲基h ^ ^ 〇 L (2·二甲胺基-苯甲醯基> 哌喷_ 4- 基]-1-氧雜-3,9-一氮雜、螺系[5·5]十一烷-2-酮；含三酸之化合物；一^ & 5- 丁基-3-環己基甲基-9奵^ (，5-二甲基_異巧峻_4 哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9·二氮 _ 雜-累[5 ·5]十一烧-2-酉同；令三氟乙酸之化.合物； 3 5-丁基-3-環己基甲基-94】^乙 —-氧一氮雜: 系L5.5]十一烷-2-酮；二氟乙酸之化合物； 3 一 9-[1-(2 -溴-6 -氟-苯甲酸基） ^ )辰啶_4-基]·5-丁基_3_環己美曱基-1-氧雜-3,9 -二氮雜、螺『土承L5.5]十一烷_2_ 酸之化合物； 3 —亂乙 9-[1-(1-芊基 _3,5-二甲基·1Η 唑-扣羰基）-哌啶-4-基ι_5 丁基-3-環己基曱基-1-氧雜丞」5一虱雜_螺[5.5]十一掠酮；含三氟乙酸之化合物； 2一 9-[1-(5-乙醯基-2,4-二曱其 1TT 抑基_1Η-吡唑-3-羰基）哌啶_4_Α1 5-丁基-3-¾己基甲基-ΐ-氧雜& 土一虱雜_螺[5.5]十一俨 2-酮；含三氟乙酸之化合物； 5· 丁基-3-環己基甲基-、[丨哌啶-4-基]-1-氧雜。，9-二气-甲虱基-本甲醯基)· 三氣乙酸之化合物；…累叫十-—含 98907.doc ~ 37, 200529857 5-丁基-9-[1-(3-氣-2,6-二甲氧|# 土 ·本甲醯基）-哌啶_4_基]-3-環己基甲基-1-氧雜-3,9-二讀# 氣雜-螺[5·5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物；甲氧基-苯甲醯基）-σ底 [5·5]十一烷_2_酮；含三 5_ 丁基-3-環己基曱基-9-[1^2、氣唆-4 -基]-1-氧雜-3,9-二氮雜·螺氟乙酸之化合物； 5 -丁基-3-環己基甲基$ —

基）_旅咬_4_基]小氧雜_3,9·二^二^甲氧基·苯甲酿含三敗乙酸之.化合物；^都m綱；甲基-1-笨基-1Η-吡唑氮雜-螺[5.5]十一烷一2 5-丁基-3-環己基曱基-9-[K(3,5_i 4-罗炭基）-旅咬-4_基]-1-氧雜_3 9_一酮；含三氟乙酸之化合物； .酉同 5-丁基冬環己基甲m(2,6•二甲氧基〜肖基基）-旅咬-4-基]小氧雜_3,9_二氮雜_螺[55]十一鼇氟乙酸； ^ ^ 5-丁基-3-環己基甲基-9·[1-(2 1，，6_二虱-笨甲醯基广哌— 4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜_螺[55]十一疋_ 」| ;含二盔酸之化合物； —I乙 5-丁基-9-[1-(3-氯-2,6-二氟-笨甲酸美不1r 1基）_哌啶基己基甲基-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5 5]十_ 衣 J | 現-2-酉同；令二氟乙酸之化合物； S二 5-丁基-9-Π-(2-氯-3,6-二氟-苯甲酉盘基）_〇辰〇定_4_基[^ 己基曱基-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十—烷_2__ ;人％氟乙酸之化合物； ’ 3二 98907.doc -38- 200529857 5-丁基-3-環己基甲基-9-[l-(2-氯-6-三氟甲基•笨甲醯基）· 旅咬-4-基]-1 -氧雜-3，9-二乳雜螺[5·5]十火元-2-1同；含三It乙酸之化合物； 5-丁基-9-[ 1-(6-氣-2-氟-3-甲基-苯甲醯基l·哌啶-4-基; 環己基甲基-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5·5]十一烷·2_§同；含三氟乙酸之化合物；

5 -丁基- 9- [1-(2 -氯-6-氣-3-甲基-本甲酉监基）-略ϋ定夷]3 壤己基甲基-1-氧雜-3,9 -二鼠雜-螺[5.5]十一燒-2-|同·人三氟乙酸之化.合物；基）-旅啶_ 含三氟乙 5-丁基-3-環己基甲基-9-[1-(2,4,6-三氟-笨甲酸 4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5·5]十一烧; 酸之化合物；啶-4-烷-2- 5-丁基-9-[ 1-(3-氯-2-氟-6-三氟甲基-苯甲酸爲）听基]-3-環己基曱基-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺「 J 十一酉同；含三氣乙酸之化合物； k ，二齓-笨甲醯基派咬_ 4-基]-1-氧雜·3,9_二氮雜螺[5.51+ 一疋 J 丁沉-2^i);含二酸之化合物； 6 —氣C 5_ 丁基_9-[1-(2-氣-6-硝基-苯曱酿基卜辰基甲基-1-氧雜-3,9-二氮雜_螺疋·4·基]I環己酸； ·十一烷_2_酮三氟乙 5-丁基-9-[1-(2,6-二曱其# 基-本甲醯基）nrr a 1-氧雜-3,9-二氮雜_螺[5.5]十〜·）辰°疋、4_基]_3_乙基· 化合物； · 1_2，；含三i乙酸之 98907.doc '39- 200529857 5-丁基-9-[ 1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-3-苯乙基-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 5-丁基-9-[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-3-(2-氟乙基）-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 5-丁基-9-[l-(2,6-二甲基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-3-((S)-2-甲基-丁基）-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化.合物； 5-丁基-9-[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-3-(3-甲基-丁基）-1-氧雜-3,9_二氮雜-螺[5.5]十一烷_2_酮；含三氟乙酸之化合物； 5-丁基-3-環丙基甲基-9-[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）-哌啶- 4- 基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 5- 丁基-9- [1- (2,6 -二甲基-苯甲酿基）-娘咬-4-基]-3-(2 -乙基-丁基）-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 5-丁基-9-[1-(2,6-二甲基-苯曱醯基）-哌啶-4-基]-3-(2-曱基-苄基）-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 5-丁基-3-(2-環己基-乙基）-9-[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 98907.doc -40- 200529857 5-丁基-9-[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-3-(2-氟-苄基）-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 5-丁基-3-環丁基甲基-9-[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）_哌啶- 4- 基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 5- 丁基-9-[l-(2,6-二甲基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-3-(2-甲氧基-乙基）-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化.合物； 5- 丁基- 9- [l-(2,6 -二甲基-苯甲驢基）-派。定-4-基]-3-丙基_ 1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 3,5-二丁基-9-[l-(2,6-二甲基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 5 - 丁基-9-[1 - (2,6 -二甲基-笨甲酸基）-旅。定-4-基]-3 - 口比咬_ 4-基曱基-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 5 - 丁基-3-(2-二甲胺基-乙基）-9-[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 5_丁基-9·[1·(2,6-二曱基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-3-(2-嗎啉-4-基-乙基）-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 98907.doc -41 - 200529857 5-丁基-9-[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-3-(2-哌啶-1-基-乙基）-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 5-丁基-3-環戊基甲基-9-[l-(2,6-二甲基-苯甲醯基）-哌啶- 4- 基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5·5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 5- 丁基-9-[1-(2,6-二甲基-苯曱醯基）-哌啶-4-基]-3-(四氫吡喃-4-基甲基）·1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 5_丁基-9-[l-(2,6-二甲基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-3-吡啶-3-基曱基-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 5_ 丁基- 9- [l-(2,6 -二甲基-苯甲酿基）-呢咬-4-基]-3-^比°定-2-基曱基-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 5-丁基-9-[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-3-(四氫呋喃-2-基甲基）-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 5-丁基-9-[l-(2,6-二甲基-苯曱醯基）-哌啶-4-基]-3-[1，3]二氧環戊-2-基曱基-1-氧雜-3,9-二氮雜·螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 5- 丁基- 9- [1·(2,6-二甲基-苯甲酷基）-旅咬-4-基]-3-(四鼠吡喃-2-基曱基）-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 98907.doc -42- 200529857 啶_4·基]小氧雜-3,9_二氮雜都.5]十—烷_2_鲷；含三氟乙酸之化合物； 5-丁基-3-環己基甲基-9-[K(2 4 5 -田甘 ^ ，，一甲基-嘍吩-3-羰基）_ 口底啶基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺一螺L5.5]十_烷-2·酮；三氟乙酸之化合物； 5-丁基-9-[l-(2,6-二甲基-苯甲辦其 I基l·哌啶_4•基]·3_(四吱喃-3-基甲基）小氧雜-3,9_二二 Α雜-螺[5·5]十一酮；含三氟乙.酸之化合物； 5-丁基-3-環己基甲基-9-[1-(6__ 二暴-2,4-二曱基匕喷基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜反含三氟乙酸之化合物； _ ’ 9-[1-(4-胺基-2,6-二氟-苯甲醯基 >哌環己基甲基小氧雜-3,9·二氮雜 …土 ]-5丁基-3- 三氟乙酸之化合物；十—烷-2-S同；含 5-丁基-3-環己基甲基-9-[1 _(2、曱& · 4 6 - 一田甘卜、· 罗炭基）-旅咬-4 -基]-1-氧雜-39 土 ’山疋- 5- ’、一氮雜-螺「5 s 酮；含三氟乙酸之化合物； ’、·]十一烧-2- 5_ 丁基_3_環己基甲基-9-[1_(4_氣_2 6 ^定-4_基]小氧雜_3,9_二氮雜、螺^二甲基-苯甲酸基）- 三氟乙酸之化合物； ·5]十一院-21同；含 5-丁基-3-環Μ甲基H(2,4二甲基）-哌啶_心基]-卜氧雜_3,9_二_ ^ _虱基_吡啶-3-羰氟乙酸；、·]十一燒-2-酮三 98907.doc 43- 200529857 5-丁基-3-環己基曱基-9-[1-(4,6_ _ 淀-5·羰基）-°底σ定基]-1-氧雜1 基、基-¾ 虱二氮雜_螺烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； L ·」卞一 5 -丁基-3-ί哀己基曱基-9-[1-(4 甲基-1 -氧基、。密σ定、,山基）-口辰口定-4 -基]-1-氧雜-3,9"»二麵私板氣雜·螺[5.5]十一浐9 ,门氟乙酸·，坑-21同三 5-丁基-3-環己基甲基& 5 一氧·1Η-吲哚-7-猙其、r 啶-4-基]-卜氧雜-3,9-二氮雜_蟫故基）-旅

斤 ’、·5]十一烧-2«·_ •人二氟乙酸之化合.物； ’ 3二 '甲基-3-苯基-異气唾_4_幾氮雜-螺[5.5]十—烷_2-輞； 5-丁基-3-環己基甲基-9-[1-(5 基）-派咬-4-基]-1-氧雜_3,9_二含三氟乙酸之化合物；氣-本基& 一氮雜-螺[5 · 5 ]十異 5-丁基-3-環己基曱基_9-{1-[3弋2，心- 呤唑-4-羰基]-哌啶_4_基}_丨·氧雜_3,9 烧-2-酮；含三氟乙酸之化合物；

9- [ 1 -(聯苯r2-艘基）-σ辰。定_4_ 氧.雜-3,9-二氮雜-螺[5·5]十合物；基]丁基-3-環已基甲基 —烷-2-酮；含三氟乙酸之化 -萘-1-羰基）_哌啶烧-2-酮；含三氟乙酸 5 -丁基-3-環己基曱基_9-[1-(2_甲基基]-1-氧雜-3,9-二氮雜_螺[5·5；|十一之化合物； 5-丁基-9-{l-[3-(2-氯-苯基）-5•曱基_異呤唑穿啶-4-基}-3-環己基甲基氧雜_3 9· — Λ 土 ]_哌一 I雜_螺『s 烧-2-酮；含三氟乙酸之化合物； ,5]十一 98907.doc -44- 200529857 5 - 丁基-3-環己基甲基-9-[l-(l，2,3,4-四氫-吖丁啶-9-羰基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5·5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 5-丁基-3-環己基甲基-9-[1-(2,6-二氣-4-甲烷磺醯基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 5 - 丁基-3 -壞己基甲基-9- [1-(啥琳-3 - $炭基）-旅°定-4-基]-1_ 氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 5 - 丁基-3 -壞己基甲基-9- [1-(啥琳-4-綠基）-旅σ定-4-基]-1 · 氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 5 - 丁基-3 -壞己基甲基-9- [1-(啥琳-6-域基）-娘咬-4-基]-1 _ 氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 5-丁基-3-環己基甲基-9-[1-(2-嗎啉-4-基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 5-丁基-3-環己基甲基-9-[1-(2-嗎啉-4-基-5比咯-1-基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2- 酮；含三氟乙酸之化合物； 5-丁基-3-環己基甲基-9-[1_(喹啉-8-羰基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 98907.doc -45- 200529857 5 - 丁基-3 -壞己基甲基- 9- [l-(2 -甲基-啥琳-3 -幾基）-派咬-4 -基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 5-丁基-9-[ 1-(2-氯-4-甲基-6-吡咯啶-1-基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-3-環己基甲基-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 5 - 丁基-3 -壞己基甲基- 9- {l-[2-(l，l -二氧代-1 -硫嗎琳-4 _ 基）-苯甲醯基]-哌啶-4-基}-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 9-[1-(5 -胺基-1 _苯基-1Η - °比σ坐-4 - >炭基）-略咬-4 -基]-5 - 丁基-3-環己基甲基-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5 ·5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 9-{1-[5-胺基-1-(4-甲氧基-苯基）-111-啦唑-4-羰基]-哌啶- 4- 基}-5-丁基-3-環己基甲基-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5] 十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 5- 丁基-3-環己基甲基-9-[1-(1-苯基-5-三氟甲基-111^比唑- 4- 羰基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 5- 丁基-3-環己基甲基-9-{1-[ 1-(4-甲氧基-苯基）-5-三氟曱基-1H-吼唑-4-羰基]-哌啶-4-基}-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺 [5.5] 十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 5-丁基-3-環己基甲基-9-{1-[1-(2-曱氧基-苯基）-5-三氟曱基-111-吼唑-4-羰基]-哌啶-4-基}-1-氧雜-359-二氮雜-螺 [5.5] 十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 98907.doc -46- 200529857 5-丁基-3-環己基甲基-9-{l-[2-(4-氟-芊基）-5-甲基-2H-口比唑-3-羰基]-哌啶-4-基}-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 5-丁基·9-{1-[1-(4-氯-苯基）-5-三氟甲基-lH-u比唑-4-羰基]-哌啶_4-基}-3-環甲基甲基-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5] 十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 5 - 丁基-3 -壞己基甲基- 9- [l-(l-對-甲苯基-5 -二氣甲基-1Η _ 吡唑-4-羰基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 5 -丁基-3-¾己基甲基-9-{1-[1-(4-亂-苯基）·5-二氣曱基-111-吡唑-4-羰基]哌啶-4-基}-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5] 十一烷-2·酮；含三氟乙酸之化合物； 9-[1-(5-胺基-1-對-曱苯基-111-吼唑-4-羰基）-哌啶-4-基]-5·丁基-3-環己基甲基-1-氧雜_3,9_二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 9-{1-[5-胺>基-1-(4-氟-苯基）-1Η-啦唑-4-羰基]-哌啶-4-基}-5 -丁基-3-壞己基甲基-1-氧雜-3,9-二鼠雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 9-{1-[5 -胺基-1-(2-甲氧基-苯基）-1Η -σ比嗤-4 - >炭基]-旅口定- 4- 基卜5-丁基-3-環己基曱基-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5] 十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 5- 丁基-3-環己基甲基-9-[1-(5-甲基-1-苯基-111-吼唑-4-羰基）哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜·螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 98907.doc -47- 200529857 5-丁基-3-環己基甲基-9-[l-(5-甲基-丨、對_甲苯基-丨比吡唑-4-羰基）哌啶-‘基卜丨-氧雜-3,9、二氮雜_嫘[5.5]十一烷_ 2-酮；含三氟乙酸之化合物； 5-丁基-9-{Wl_(4-氣-苯基）_5_曱基]比唑_4_羰基]〇辰啶-4-基}-3-環己基曱基-1-氧雜_3,9_二氮雜_螺[55]十一烧-2 - ig ;含三氟乙酸之化合物；

5- 丁基-3-環己基甲基甲基對-曱苯基_2h_吡吐-3-幾基）派咬_4_基]小氧雜_3,9、二氮雜-螺[5.5]十一烧_ 2-酮；含三氟.乙酸之化合物； 5-丁基-3-環己基甲基_9_{1·[2_(4.甲氧基-苯基)_5_甲基_ 2Hm幾基]旅咬_4_基}小氣雜从二氮雜-螺⑽ 十一烷酮；含三氟乙酸之化合物； 4,5,6,7-四氫苯并呋氮雜-螺[5 · 5 ]十一烧· 5-丁基-3-環己基曱基甲基喃-3-羰基）哌啶_4•基氧雜-3 一 ’ ~丨丨.· 2-酉同；含三氟乙酸之化合物；甲基-1H-。比唑-4-羰基） [5.5]十^一烧-2 -3同；含 5_ 丁基-3-環己基甲基-9-[ 1-(3,5-二哌啶-4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺三氟乙酸之化合物； y-u-(2-溴-吡啶羰基）哌咬 ^ 1 ^ 基]'5-丁基-3-環己基甲基-1-乳雜-3,9-二氮雜_螺[5 5]十_ 烷-2-酮，含三氟乙酸之化合物； 5 -丁基-3-環己基甲基- r 。， “基 9 [1-(2m3,基）派咬-4_ 基]-1-乳雜-3,9-二氮雜-螺[55] 之化合物；. 』十L2-酮’含三氟乙酸 98907.doc -48- 200529857 -基]-3-環己基甲 _ ;含三氟乙酸 5-丁基-9-[l-(3-氣-吡啶沁·羰基）哌啶一4 基-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5·5]十一烷之化合物； 5-丁基-3-環己基甲基 4- 基]-1-氧雜-3,9-二氮雜_4| 1 4 °定·3·幾基）〇底咬_ 酸之化合物； Μ5·5]十—含三氟乙 5- 丁基-3-環己基甲基-9吖丨〇 w U、（2-甲烷碚醯其# 啶-4-基H-氧雜-3,9-二氮# ，、馱基-本甲醯基）哌

从雜·螺[5.5]十一俨？ ^ •人一氟乙酸之化合物；疋2-g同，含二 5-丁基-3-環己基甲基-^『丨μ Li、（2-三氟甲氧 + 啶基]-1-氧雜-3,9-二氮雜土 "本甲驗基）哌、稚'螺[5.5]十—泸，s 氟乙酸之化合物；况嗣；含三 N-{2-[4-(5-丁基-3-環己基甲 I - 2 -氣代〗 & 雜·螺[5.5]十一烷-9-基· _虱雜-3,9-二氮 rU-羰基卜笼I、胺；含三氟乙酸之化合物； +卷卜甲烷磺醯 5-丁基-3-環己基甲基-9_[k(2—甲美一羰基）哌啶-4-基]-1-氧雜、3 二 ·二氟甲基-呤唑-4- ，、一氮雜·螺「s 酮；含三氟乙酸之化合物； T' 十一烷-2- 9-[1-(2-胺基-6-三氟甲基-笨 ^ 基）°辰口定-4其1< 環己基曱基-1-氧雜-3,9-二_ μ 疋4_基]-5-丁基 <泰螺[5 51 — 三氟乙酸之化合物；」丁~院-2-嗣；含 L丄、(2,6· _甲、声基）派咬-4 -基]-1-氧雜-3,9、- - 土 4硝基-苯甲〜ΪΙ雜·螺「$ 氟乙酸；、L 十一烷·2-酮 98907.doc 49. 200529857 4-丁基-3-環己基甲基-8-[l-(2,6-二甲基-苯甲醯基）-4-甲基-哌啶_4_基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； 4-丁基-3-環己基甲基-8-[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）-吖丁啶-3-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸_2_酮；含三氟乙酸之化合物； 4-丁基-3-環己基甲基-8-[l-(2,6-二甲基-苯甲醯基）吡咯啶-3-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； 4-丁基-3-環己基甲基-8-[l-(2,6-二甲基-苯甲醯基）-4-異丁基-旅^定-4 -基]-1-氧雜-3,8 -二氣雜-螺[4.5 ]癸-2 - 3同， 4- 丁基-3-環己基甲基-8-[l-(2,6-二甲基-苯甲醯基）-4-乙基-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； 5- 丁基-3-環己基甲基-9-[l-(4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮； 5-丁基-3-環己基甲基-9-[l-(4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 5-丁基-3-(4,4-二氟-環己基甲基）-9-[1-(2,6-二甲基-苯甲醯基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮； 5-丁基-3-環己基甲基-9-[l-(2,6-二甲基-苯甲醯基）-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 5-丁基-3-環己基曱基-9-[4-曱基-l-(2,4,5-三曱基-嘧吩-3-羰基）-哌啶-4-基]-l-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5·5]十一烷-2- 98907.doc -50- 200529857 酮；含三氟乙酸之化合物； 5-丁基-3-環己基甲基m 〜甲胺基-苯甲醯基）-4-曱基-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,9-二_ # 4雄、螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物；基甲基-哌啶-4-基]-3-、螺[5.5]十一烷-2-酮；含甲基-異11号哇-4-獄基）-氮雜·螺[5.5]十一烷-2- 5-丁基- 9- [l-(2 -氣-6-氣-笨甲酉藍環己基甲基-1-氧雜-3,9-二氮雜三氟乙酸之化合物；

5-丁基-3-環己基甲基-9-[1-(3，: 4-甲基-旅咬-4 -基]-1-氧雜-3,9 酮；含三氟乙酸之化合物；呢啶-4-基]-5-丁基-3-環 [5.5]十一烷-2_酮；含三 9-[1-(苯并咬喃-4 -幾基）-4-甲基己基曱基-1 -氧雜-3，9 -二氮雜·螺氟乙酸之化合物；

曱基-派咬-4 -基]-1-氧雜_3,9、酮；含三氟乙酸之化合物；心甲氧基-苯曱醯基）-4- 氮雜-螺[5.5]十一烷 5-丁基-3-環己基甲基-9-[i^35 — 4- 罗炭基）-4-曱基-口底咬-4-基]·卜甲基一1·苯基」HH 土 J 1•虱雜-3,9· 一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物· 5- 丁基-3-環己基曱基-9-[ι^35 — 4-曱基-哌啶-4-基]-1-氧雜_3,9· Η比坐-4' 氮雜-螺[5·5]十羰基酮；含三氟乙酸之化合物；氮雜-螺[5·5]十〜烷々 5-丁基-3-環己基曱基-9-[ι^24 — 曱基-哌啶-4-基]-1-氧雜_3 9, ~二甲基-吡啶-3_羰基）、4 ，-一氮雜-螺[5.5]十〜 98907.doc -51 - 200529857 酮；含三氟乙酸之化合物； 5-丁基-3-環己基甲基| T暴_1+塞吩基]-1-氧雜-3,9-二氮雜·蟫R q , 扣叛基）-哌u疋-4- 屯 D · 5 ]十一、ρ ，之化合物；，·含三氟乙酸 5-丁基-3-環己基甲基-9_π L 乂4-甲氣基1塞乂基_哌啶-4-基]-1-氧雜·3,9、- & 暴力-3-叛基）_4_甲 —^氮 4 -螺 f S S "I 丄 LA> 含三氟乙酸之化合物； ·]十一$元-2-®同； 5 -丁基-3_環己基甲基- 土 Ο 其1 1 $雜3 Q片M 夫喃羰基>4-甲基-哌啶_仁基]_1-乳雜-3,9-二11雜-螺|^< Mi·5]十一烷-2-酮；含二，缺之化合物； 3 —鼠乙酉文 9-[1-(5->臭-吱喃-3-幾基）一4、审A 甲基-口辰啶-4_基·丁美己基甲基-1-氧雜-3,9-二氮# 丁基-3-% 乳螺[5.5]十一烷_2_酮；含二氟乙酸之化合物； 3 一 5-丁基-3-環己基甲基-9-[K(2 w # 曱虱基-4,6-二曱基-嘧啶巧_ 羰基）-4-甲基-哌啶_4-基]·1氣虱__3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物· 5-丁基-3-環己基曱基_9_[K(4,6_: T基-2 -本基-呀。定_ 5 -雜基）-4-甲基-哌啶_4_基]_丨_氧叛烧-嗣；含三氣乙酸之化合物；1螺[5.5]十- 5-丁基-3-環己基甲基刊佩二甲基_ 啶-5-羰基）-4-曱基-哌啶-扣基彳 4'基-嘧十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物；螺[5.5] 3 -環己基曱基- 9- [l-(2,6-二曱其^ ^ T基-笨曱醯基）_哌苯基-1-氧雜_3,9-二氮雜-螺「5 s 、基]-5- D.5]十一烷-2-酮；人含三氟乙 98907.doc -52- 200529857 酸之化合物；土 ·夭°南-3 -幾某）甲基_派咬_4_基]小氧雜_3,9·二氮 H 3 十一松 9 酮；含三氟乙酸之化合物； ;-丁基丞-呋喃-3_ 哌啶-4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5 」「义元-2 -酉同；令三氟乙酸之化合物； -3-環己基甲基-9-[4-甲基4_(2_甲 Μ Τ基-呋喃-3_ -基]-1·氧雜-3,9 -二 ϋ m . U

5-丁基-3-環己基曱基-Μ1·[5_(4_甲氧基_笨基）^甲基呋喃-3-羰基]-4-甲基-哌啶-‘基卜^氧雜二' 5 —乳雜_螺 [5.5]Η 烧-2-S同；含三氟乙酸之化合物； 5_ 丁基-3-環己基甲基-9-{1-[3-(4-甲氧基-苯基）·5_甲美異啰唑-4_羰基）_4_曱基-哌啶_4_基]_“氧雜_3,9_二氮雜^累 [5·5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； ” -丁基-3-環己基曱基-9-{1-[1-(4-氟-苯基）-3,5-二田# 一* τ 基一 1H“比嗤-4 -罗炭基]-4-甲基-派π定-4_基}-1_氧雜_3,9_二礼维螺[5.5]十一烷_2_酮；含三氟乙酸之化合物； {3-[4-(5 -丁基- 3- ¾己基甲基-2 -氧代-1-氧雜-3 9 -- ，一氣雜·螺[5.5]十一烷-9-基）-4-甲基-哌啶-1-羰基]”塞吩^ 基卜乙醯胺；含三氟乙酸之化合物；丁基-9-{l-[5-(4-氣-苯基）-2-曱基-呋喃-3-羰基]甲義哌啶-4-基卜3-環己基甲基-1-氧雜_3,9-二氮雜-螺[5.5]十 —燒-2-酮；含三氟乙酸之化合物； % 丁基-3-環己基甲基-9-{l-[l-(3,4-二氣-苯基）-3,5 基-1H-吡唑_4_羰基]-4-甲基-哌啶-4-基卜1-氧雜-3,9 曱氡 98907.doc -53- 200529857 錶-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物；

5· 丁基-3-環己基甲基_9-{1_π·(3,‘二氣-苯基）-3,弘二甲基1Hh4-羰基]_4_甲基_σ辰啶-心基卜卜氧雜_3,9_二氮亦隹-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 5 丁基氯_4·乙基-噻吩-3-羰基）-4-甲基_哌啶-4 — 基]_夂環己基甲基-1-氧雜-3,9-二氮雜_螺[5.5]十一烷-2-S同；含三氟乙酸之化合物； 5 丁基、3-環己基甲基-9-{1-[4,6-二甲基-2-(2-甲基-噻唑_ 基）-¾啶_5_羰基]-4-甲基辰啶_4_基卜;[•氧雜_3,9-二氮雜·螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 5 丁基-3-環己基甲基-9-[1-(4,6-二曱基-2-三氟甲基-嘧疋5、碳基）-4-甲基-哌啶-4-基]·1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5] 十〜烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 5丁基-3-環己基甲基-9-[1-(4,6-二甲基_2_甲基硫基_嘧啶羰基）-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,9_二氮雜_螺[5 5] 十—烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 5 丁基-3-環己基甲基-9-[l-(2,6-二氯-4-甲基·苯甲醯基）_ 4甲基-π辰咬-4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烧·2_ 含三氟乙酸之化合物； 9 [1、（2 -溴-6 -甲基-苯甲醯基）-4-甲基- π辰咬_4_基]丁某_ 3_環己基甲基_1_氧雜-3,9-二氮雜-螺[5·5]十一烷_2_酮；含三氣乙酸之化合物； ^ 丁基-3-環己基甲基-9-[1-(2,6-二氯曱烷磺醯基-苯甲酉监基）、4-甲基·-派咬-4-基]-1-氧雜-3,9·二氮雜·螺[5·5]十一 98907.doc -54- 200529857 火完-2 - S同，含二氣乙酸之化合物· 5-丁基-3-¾己基甲基-9-[1-(4,6_二甲基_嘧啶_5_羰基"_ 曱基-哌啶-4-基]-1-氧雜_3,9_二氮雜_螺[5 5]十—烷_2_ 酮；含三氟乙酸之化合物； 3-環己基甲基-8-Π-(4-甲氧基二甲基.苯甲酸基）旅咬_4_基]-4-甲基-1-氧雜-3,8_二氮雜_螺[4 5]癸_2_綱； 5-丁基-3-環己基甲基-9-[Η4,6-二甲基_嘧啶_5_羰基ρ辰 [5.5]十一燒-2-酮

咬-4 -基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺氟乙酸之化合.物；

5 -丁基- 9- [1-(4,6 - — Τ吞-吻卩定…γ且、〆土⑴疋叛悬）_哌啶基]_3_(四氫-吡喃-4-基甲基）-1-氧雜-3义二氮雜-螺^糾十一烷酮；含三氟乙酸之化合物； 5-丁基-3-環己基甲基-9仆(2,4,6_三甲基令定领基)_ 哌啶_4_基]_!_氧雜_3,9_二氮雜_螺[5.5]十—烷_2·酮；含三氟乙酸之化合物；

5-丁基-3-環己基曱基_9_Π_(4,6_二甲基三^甲基-嘧啶-5-羰基）-哌啶-4-基]-1-氧雜_3,9_二氮雜_螺[5 5]十一少完-2 -酉同， 5-丁基-3-環己基曱基-9-[l-(4,6-二甲基、2、甲基硫基-嘧 °定-5-羰基）-派。定-4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜_嫘[5.5]十一 :)：完-2 - S同；含三I乙酸之化合物； 5-丁基- 9-[1-(4,6-二曱基-2-甲基硫基-°密。定、炭基）_。底咬_ 4 -基]-3-(四氣比喃-4 -基甲基）-1-乳雜-3,9、二見雜-螺[5 5] 十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 98907.doc -55- 200529857 5- 丁基-3-5哀己基甲基- 9- [l-(2 -甲烧亞石黃蕴基-4，6->一甲基-^ 嘧啶-5-羰基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一 ^ 4完-2 -嗣， 5-丁基-3-環己基甲基-9-{l-[4,6-二甲基-2-(嘧啶-2-基硫基）-嘧啶-5-羰基]-哌啶-4-基}-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5] 十一烷-2-酮； 5- 丁基-3-壞己基甲基- 9- [l-(2 -甲烧亞石黃酸基-4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基）-哌啶-4-基]-1-氧雜_3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烧-2 -嗣二氣乙酸， 5 - 丁基-3 -壞己基甲基- 9- {l-[4,6 -二甲基-2 - (口比咬-2 -基氧基）-嘧啶-5-羰基]-哌啶-4-基}-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5] 十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 5-丁基-3-環己基甲基-9-[l-(4,6-二甲基-2-苯氧基-嘧啶-5-羰基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 5 -丁基-3-壤己基曱基-9-{1-[4,6-二曱基-基硫 ’ 基）-嘧啶-5-羰基]-哌啶-4-基}-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5] Η--烧-2-酮； 5 - 丁基-3 -壞己基甲基-9-{1-[4,6 -二甲基-2 - (1 -甲基-1Η -1:7米嗤-2-基硫基）-。密1?定-5-魏基]-派17定-4-基}-1-氧雜-3,9-二氣 , 雜-螺[5.5]十一烷-2-酮； • 5 -丁基- 3- ¾己基甲基- 9- {1-[4,6-二甲基- 2- (ρ比咬-4 -基氧基）-嘧啶-5-羰基]-哌啶_4-基}-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5] 十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 98907.doc -56- 200529857 Η 5-丁基-3-環己基甲基-9-{1-[4,6-二甲基-2-(2-甲基-咪唑-1-基）-嘧啶-5-羰基]-哌啶-4-基}-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺 [5.5] 十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 5-丁基-3-環己基甲基-9-[l-(4,6-二甲基-2-吡啶-4-基嘧啶-5-羰基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 5-丁基-3-環己基甲基-9-[1-(4,6-二甲基-2-苯基-嘧啶-5-羰基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 5· 丁基-3-環己基甲基-9-{1-[4,6-二甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基）-吻ϋ定-5-被基]•略咬-4-基}-1-氧雜-3,9 -二鼠雜螺 [5.5] 十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 3’-[4-(5-丁基-3-環己基甲基-2-氧代-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-9-基）-哌啶-1-羰基]-2f，4’·二甲基-聯苯-4-羧酸；含三氟乙酸之化合物；

9-[1-(2-胺基-4,6-二甲基-°密17定-5-罗炭基）-旅17定-4-基]-5丁基-3-環己基甲基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 5 -丁基-3-¾己基甲基-9-[l-(2,4-二甲基-聯苯-3 -幾基）-略啶-4-基]-1-氧雜-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；含三氟乙酸之化合物； 5-丁基-3-環己基曱基-9-[l-(2,6-二曱基-3^比啶-4-基-苯曱醯基）-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2- 酮； 98907.doc -57- 200529857 4 " 丁基-8 - [ Κ ( 2 6 _ -田甘 14. 15. 16. ι 17. 三氟甲基-爷基二雜=甲叫辰咬-4_基跡說-2_ 如請求項1至13中任_ ，'二氮雜-螺[4.5]癸_2·酮。 -種如請求項1至13;=物，係使用作為醫藥。、圪〆員之或多種化合物之用途’係用於製造供治療或預防障礙之醫藥，二係牽涉CCR5受體調節作用者。 / 如請求項15之用途，其中該疾病包括人類免疫缺乏病毒 (ΗΙν)感染或係用以治療AIDS或ARC。 1至13中、稀釋劑一種醫藥組合物，包括治療有效量之如請求項任一項之化合物及至少一種醫藥可接受性載劑或賦形劑。 98907.doc 58- 200529857 七、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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