KR20060108770A

KR20060108770A - 케모카인 ｃｃｒ5 수용체 조절제

Info

Publication number: KR20060108770A
Application number: KR1020067016037A
Authority: KR
Inventors: 스테판 딤스 가브리엘; 데이비드 마크 로트스타인
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2004-02-10
Filing date: 2005-02-01
Publication date: 2006-10-18
Also published as: AR047536A1; US7538122B2; KR100863854B1; EP1716156A2; BRPI0507586A; AU2005211499A1; CN100497346C; CA2554671A1; CO5700742A2; IL176720A0; TW200529857A; NO20063495L; JP2007522160A; US7332500B2; US20080139544A1; RU2006132465A; WO2005075484A3; WO2005075484A2; US20050176703A1; CN1918171A

Abstract

본 발명은 CCR5 수용체의 조절이 관련되는 질환을 포함하여, 다양한 질환의 치료에 유용한, 본원에 정의된 바와 같은 치환체를 갖는 하기 화학식 I의 피페리딘 유도체에 관한 것이다:

화학식 I

보다 특히, 본 발명은 1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온 및 1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온 화합물 및 관련 유도체, 상기 유도체를 함유하는 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 유도체에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 질환으로는 HIV 및 유전학적으로 관련된 레트로바이러스 감염(및 그 결과 비롯된 후천성 면역 결핍 증후군, AIDS), 면역계 질환 및 염증 질환이 포함된다.

Description

케모카인 ＣＣＲ5 수용체 조절제{CHEMOKINE CCR5 RECEPTOR MODULATORS}

본 발명은 CCR5 수용체의 조절이 관련되는 질환을 포함하여, 다양한 질환의 치료에 유용한 피페리딘 유도체에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온 및 1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온 화합물 및 관련 유도체, 상기 유도체를 함유하는 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 유도체에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 질환으로는 HIV 및 유전학적으로 관련된 레트로바이러스 감염(및 그 결과 비롯된 후천성 면역 결핍 증후군, AIDS), 면역계 질환 및 염증 질환이 포함된다.

본 발명의 화합물은 케모카인 CCR5 수용체의 활성을 조절한다. 케모카인은 G-단백질-커플링된 수용체를 통해 그의 약리학적 효과를 나타내는 거대 부류의 전염증성 펩타이드이다. "케모카인"이란 명칭은 "주화성 사이토카인"의 단축형이다. 케모카인은 염증 및 감염에 필수적인 반응인 다양한 조직으로 백혈구를 끌어당길 수 있는 백혈구 주화성 단백질의 한 부류이다. 인간 케모카인은 구조적으로 동종인 50 내지 120개 아미노산으로 된 약 50개의 소 단백질을 포함한다[M. Baggiolini et al., Annu. Rev. Immunol., 15:675-705, 1997].

CCR5 수용체의 조절제는 다양한 염증 질환, 및 질병의 치료에 및 HIV-1 및 유전학적으로 관련된 레트로바이러스에 의한 감염의 치료에 유용할 수 있다. 백혈구 주화성 인자로서, 케모카인은 염증 및 감염에 대한 신체 반응 둘 다에 필수적인 과정인, 신체의 다양한 조직에 백혈구를 끌어당기는데 불가결한 역할을 한다. 케모카인 및 그 수용체는 염증 및 감염성 질환의 병태생리에 중추이기 때문에, 케모카인 및 그 수용체의 활성을 조절, 바람직하게는 길항작용하는데 활성인 약제가 상기 염증 및 감염 질환의 치료에 유용하다. 케모카인 수용체 CCR5는 염증 및 감염 질환의 치료와 관련하여 특히 중요하다. CCR5는 케모카인, 특히 MIP-1a 및 MIP-1b로 지칭되는 대식세포 염증 단백질(macrophage inflammatory protein, MIP)에 대한 수용체이며, 활성화시 조절되며 정상적인 T-세포 발현되고 분비되는(RANTES) 단백질에 대한 수용체이다.

HIV-1은 CD-4 항원과 바이러스 외피 당단백질(Env)의 고친화성 상호작용을 이용하여 단핵구-대식세포 계통의 세포 및 헬퍼 T-세포 백혈구를 감염시킨다. 그러나, CD-4 항원은 세포 유입에 필수적이지만 충분 조건은 아닌 것으로 생각되며, 하나 이상의 다른 표면 단백질이 세포를 감염시키는데 필요하였다[E.A. Berger et al., Ann. Rev. Immunol., 17:657-700, 1999]. 2개의 케모카인 수용체, CCR5 또는 CXCR4 수용체는 뒤에 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 의한 세포의 감염에 필요한 CD4와 함께 공-수용체인 것으로 밝혀졌다. HIV의 병인학에서 CCR5의 중추적인 역할은 천연 무반응 대립유전자 CCR5 Δ32의 강력한 질환 조절 효과의 전염병학적 증 명에 의해 확인되었다. Δ32 돌연변이는 CCR5 유전자에서 32-염기쌍의 결실을 가져 Δ32로 나타내는 절단된 단백질이 야기된다. 일반인에 비해, Δ32/Δ32 동형접합체는 노출/비감염 개체에서 상당히 보편적이어서 HIV 세포 유입에 있어 CCR5의 역할을 시사한다[R. Liu et al., Cell, 86(3):367-377, 1996; M. Samson et al., Nature, 382(6593):722-725, 1996]. HIV의 gp120 상의 CD-4 결합 부위는 세포 표면상의 CD4 분자와 상호작용하는 것으로 생각되며, CCR5 및/또는 CXCR-4와 같은 또 다른 세포-표면 수용체에 결합되게 하는 구조적 변화를 일으킨다. 이로 인해, 바이러스 외피를 세포 표면에 더 근접시키며, 바이러스 외피상의 gp41과 세포 표면 상의 융합 영역 사이의 상호작용, 세포막과의 융합, 및 세포내로 바이러스 코어의 유입을 가능하게 한다. 따라서, 정상적인 케모카인 수용체를 갖는 인간에서 케모카인 수용체를 차단할 수 있는 약제는 건강한 개체에서의 감염을 방지해야 하며 감염된 환자에서 바이러스성 진행을 지연시키거나 정지시켜야 한다.

CCR5 수용체에 대한 천연 리간드인 RANTES, 및 N-말단상에서 화학적으로 변형된 유사체인 아미노옥시펜테인 RANTES는 세포내로 HIV의 유입을 차단하는 것으로 밝혀졌다[G. Simmons et al., Science, 276:276-279, 1997]. 가용성 CD4 단백질 및 합성 유도체[Smith, et al., Science, 238:1704-1707, 1987], 덱스트란 설페이트, 염료 다이렉트 옐로우(Direct Yellow) 50, 에반스 블루(Evans Blue) 및 특정 아조 염료(미국 특허 제 5,468,469 호)를 포함하여 다른 화합물들은 HIV의 복제를 억제하는 것으로 입증되었다. 이들 항바이러스제들 중 일부는 HIV의 외막 단백질인 gp120이 그 표적인 세포의 CD4 당단백질에 결합되는 것을 차단함으로써 작용하 는 것으로 밝혀졌다.

문헌 [A-M. Vandamme et al., Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 9:187-203, 1998]은 적어도 삼중 약물 병용을 포함하는 인간에서의 HIV-1 감염의 현행 HAART 임상 치료를 개시하고 있다. 고활성 항-레트로바이러스 치료법(highly active anti-retroviral therapy, HAART)은 통상적으로 뉴클레오사이드 역 전사효소 억제제(NRT1), 비-뉴클레오사이드 역 전사효소 억제제(NNRTI) 및 프로테아제 억제제(PI)와의 병용 요법으로 이루어져 왔다. 이들 화합물은 바이러스 복제에 필요한 생화학 과정을 억제한다. 순응적인 약물-미투약 환자에서, HAART는 사망률 및 HIV-1의 AIDS로의 진행을 감소시키는데 효과적이다. HAART는 HIV에 감염된 사람에 대한 예후를 현저히 변화시켰지만, 매우 복잡한 투약 요법 및 매우 심각할 수 있는 부작용을 포함하여 현행 치료법에는 많은 단점들이 남아 있다[A. Carr and D.A. Cooper, Lancet, 356(9239):1423-1430, 2000]. 더욱이, 상기 다중약물 치료법은 HIV-1을 제거하지 못하고, 장기 치료는 통상적으로 다중약물 내성을 야기하여, 장기 치료에 있어 그 유용성을 제한한다. 보다 우수한 HIV-1 치료를 제공하는 새로운 약물 요법의 개발이 우선으로 남아 있다. 케모카인 수용체 활성의 다양한 부류의 조절제, 특히 CCR5 케모카인 수용체의 조절제에 대한 연구는 CCR5의 억제를 새로운 치료 방식으로 제시한다.

전형적인 적절한 NRTI로는 글락소-웰컴 인코포레이티드(Glaxo-Wellcome Inc.)에서 레트로비르(RETROVIR, 등록상표)로 시판하는 지도부딘(AZT); 브리스톨-마이어스 스큅 캄파니(Bristol-Myers Squibb Co.)에서 비덱스(VIDEX, 등록상표)로 시판하는 디다노신(ddl); 로슈 파마슈티칼스(Roche Pharmaceuticals)에서 히비드(HIVID, 등록상표)로 시판하는 잘시타빈(ddC); 브리스톨-마이어스 스큅 캄파니에서 제리트(ZERIT, 등록상표)로 시판하는 스타부딘(d4T); 글락소-웰컴에서 에피비르(EPIVIR, 등록상표)로 시판하는 라미부딘(3TC); WO 96/30025 호에 개시되고 글락소-웰컴에서 지아겐(ZIAGEN, 등록상표)으로 시판하는 아바카비르(1592U89); 길리드 사이언스(Gilead Sciences)에서 프레본(PREVON, 등록상표)으로 시판하는 아데포비르 디피복실[비스(POM)-PMEA]; EP-0358154 호 및 EP-0736533 호에 개시되고 브리스톨-마이어스 스큅에서 개발중인 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제인 로부카비르(BMS-180194); 바이오켐 파마(Biochem Pharma)에서 개발중인 역전사효소 억제제(BCH-10618 및 BCH-10619의 라세미 혼합물 형태)인 BCH-10652; 미국 특허 제 5,814,639 호에 개시된 에모리 대학(Emory University)에서 허가되고 트라이앵글 파마슈티칼스(Triangle Pharmaceuticals)에서 개발중인 에미트리시타빈[(-)-FTC]; 예일 대학(Yale University)에서 비온 파마슈티칼스(Vion Pharmaceuticals)에 허가된 베타-L-FD4(베타-L-D4C로도 지칭되며, 베타-L-2',3'-다이데옥시-5-플루오로-사이티덴으로 명명됨); EP-0656778 호에 개시되고 에모리 대학 및 죠지아 대학(University of Georgia)에서 트라이앵글 파마슈티칼스로 허가된 퓨린 뉴클레오사이드인 DAPD, (-)-b-D-2,6-다이아미노-퓨린 다이옥솔란; 및 NIH에 의해 발견되고 미국 바이오사이언스 인코포레이티드(U.S. Bioscience Inc.)에서 개발중인 산 안정성 퓨린계 역전사효소 억제제인 로데노신(FddA), 9-(2,3-다이데옥시-2-플루오로-b-D-트레오-펜토퓨라노실)아데닌이 포함된다.

전형적인 적절한 NNRTI로는 록세인 래버러토리즈(Roxane Laboratories)에서 비라뮨(VIRAMUNE, 등록상표)으로 시판하는 네비라핀(BI-RG-587); 화이자(Pfizer)에서 레스크립터(RESCRIPTOR, 등록상표)로 시판하는 델라비라딘(BHAP, U-90152); WO 94/03440 호에 개시되고 브리스톨-마이어스 스큅 캄파니에서 서스티바(SUSTIVA, 등록상표)로 시판하는 에파비렌즈(DMP-266), 벤즈옥사진-2-온; 화이자 08807에서 개발중인 PNU-142721, 퓨로피리딘-티오-피리미드; AG-1549(원래 시오노기(Shionogi) #S-1153); WO 96/10019 호에 개시되고 애그론 파마슈티칼스 인코포레이티드(Agouron Pharmaceuticals, Inc.)에서 개발중인 5-(3,5-다이클로로페닐)-티오-4-아이소프로필-1-(4-피리딜)메틸-1H-이미다졸-2-일메틸 카보네이트; 미츠비시 케미칼 캄피니(Mitsubishi Chemical Co.)에서 발견하고 트라이앵글 파마슈티칼스에서 개발중인 MKC-442 (1-(에톡시-메틸)-5-(1-메틸에틸)-6-(페닐메틸)-(2,4(1H,3H)-피리미딘다이온); 및 NIH 미국 특허 제 5,489,697 호에 개시되고, 메드 켐 리서치(Med Chem Research)에 허가되고, 경구 투여가능한 제품으로 비타-인베스트(Vita-invest)와 동시-개발중인 (+) 칼라놀라이드 A인 (+)-칼라놀라이드 A(NSC0675451) 및 B, 쿠마린 유도체가 포함된다.

전형적인 적절한 PI로는 뉴저지주 17110-1199 뉴틀리 소재의 로슈 파마슈티칼스에서 인비라제(INVIRASE, 등록상표)로서 경질 젤 캡슐로서 및 포토바세(FORTOVASE, 등록상표)로서 연질 젤 캡슐로서 시판하는 사퀴나비르(Ro 31-8959); 애보트 래버러토리즈(Abbott Laboratories)에서 노비르(NORVIR, 등록상표)로 시판하는 리토나비르(ABT-538); 메르크 앤 캄파니, 인코포레이티드(Merck & Co., Inc.) 에서 크릭시반(CRIXIVAN, 등록상표)으로 시판하는 인디나비르(MK-639); 애그론 파마슈티칼스, 인코포레이티드에서 비라셉트(VIRACEPT, 등록상표)로 시판하는 넬프나비르(AG-1343); 베르텍스 파마슈티칼스, 인코포레이티드(Vertex Pharmaceuticals, Inc.)에서 개발중이고 글락소-웰컴에서 발전된 접근 프로그램하에 아제네라제(AGENERASE, 등록상표)로 시판하는 비-펩타이드 프로테아제 억제제인 암프레나비르(141W94); 브리스톨-마이어스 스큅에서 시판하는 라시나비르(BMS-234475); 듀퐁(Dupont)에서 발견하고 트라이앵글 파마슈티칼스에서 개발중인 사이클릭 유레아인 DMP-450; 브리스톨-마이어스 스큅에서 2세대 HIV-1 PI로 개발중인 아자펩타이드인 BMS-2322623; 애보트에서 개발중인 ABT-378; 및 시오노기 시오노기에서 발견하고 애그론 파마슈티칼스, 인코포레이티드에서 개발중인 경구 활성 이미다졸 카바메이트인 AG 1549가 포함된다.

다른 항바이러스제로는 하이드록시유레아, 리바비린, IL-2, IL-12, 펜타퓨사이드가 포함된다. T-세포의 활성화에 수반되는 효소인 리보뉴클레오사이드 트라이포스페이트 리덕타제 억제제인 하이드록시유레아(드록시아(Droxia))는 NCI에서 발견되었으며, 임상전 연구중으로, 디다노신의 활성에 상승 효과를 가지는 것으로 밝혀졌고 스타부딘과 함께 연구되어 왔다. IL-2는 아지노모토(Ajinomoto) EP-0142268 호, 타케다(Takeda) EP-0176299 호 및 카이론(Chiron) 미국 특허 RE 33,653, 4,530,787, 4,569,790, 4,604,377, 4,748,234, 4,752,585, 및 4,949,314 호에 개시되어 있으며, 물로 복원 및 희석하여 정맥내 주입 또는 피하 투여용으로 동결건조된 분말로서 프로류킨(PROLEUKIN, 등록상표)(알데스류킨)으로 시판된다; 약 1 내지 약 2천만 U/일의 용량으로 피하투여가 바람직하며; 약 1500만 U/일의 용량으로 피하투여가 보다 바람직하다. IL-12는 WO 96/25171 호에 개시되어 있고, 약 0.5 내지 약 10 ㎍/㎏/일의 용량으로 투여되며, 피하가 바람직하다. 미국 특허 제 5,464,933 호에 개시된 36-아미노산 합성 펩타이드인 펜타퓨시드(퓨전(FUZEON, 등록상표))는 HIV-1이 표적 막에 융합되는 것을 억제함으로써 작용한다. 펜타퓨시드(3 내지 100 ㎎/일)는 삼중 병용 치료법에 반응하지 않는 HIV-1 양성 환자에게 연속 피하 주입으로 또는 에파비렌즈 및 2 PI와 함께 주사로서 제공된다. 리바비린, 1-베타-D-리보퓨라노실-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드는 캘리포니아 코스타 메사 소재의 ICN 파마슈티칼스 인코포레이티드에서 시판하며; 그의 제조법 및 제형은 미국 특허 제 4,211,771 호에 기술되어 있다.

HIV 감염의 치료에 있어 CCR5 조절제에 대한 가능성 이외에, CCR5 수용체는 면역 기능의 중요한 조절제이며, 본 발명의 화합물은 면역계 질환의 치료에 유용함을 입증할 수 있다. 고형 장기 이식 거부, 이식편 대 숙주 질환, 관절염, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 아토피성 피부염, 건선, 천식, 알러지 또는 다발성 경화증의 치료를 필요로 하는 인간에게 효과량의 본 발명의 CCR5 길항물질 화합물을 투여함으로써 상기 질환들을 치료하는 것도 또한 가능하다.

거대 분자, 단백질 및 펩타이드와 관련된 약물동력학적 접근으로 CCR5의 저분자량 길항물질을 확인하는 프로그램이 확립되었다. 케모카인 조절제를 찾기 위한 노력은 다음 문헌에서 고찰되었다: 문헌 [W. Kazmierski et al., Biorg Med. Chem., 11:2663-2676, 2003; L. Agrawal and G. Alkhatib, Expert Opin. Ther. Targets, 5(3):303-326, 2001; Chemokine CCR5 antagonists incorporating 4-aminopiperidine scaffold, Expert Opin. Ther. Patents, 13(9):1469-1473, 2003; M.A. Cascieri and M.S. Springer, Cur. Opin. Chem. Biol., 4:420-426, 2000] 및 이들 문헌에 인용된 참조문헌.

타케다(Takeda)의 프로그램이 TAK-779의 동정으로 처음 결실을 이루었다[M. Shiraish et al., J. Med. Chem., 43(10):2049-2063, 2000]. 쉐링(Schering)은 Sch-351125를 단계 I/II 임상 연구까지 진척시켰으며 보다 유력한 후속 화합물인 Sch-417690이 단계 I 연구까지 진척되었다고 보고했다(맥크롬비(S.W. McCrombie) 등, WO 00066559 호; 바로우디(B.M. Baroudy) 등, WO 00066558 호; 문헌 [A. Palani et al., J. Med. Chem., 44(21):3339-3342, 2001; J.R. Tagat et al., J. Med. Chem., 44(21):3343-3346, 2001; J.A. Este, Cur. Opin. Invest. Drugs, 3(3):379-383, 2002]).

메르크(Merck)는 CCR5 수용체에 대한 우수한 친화도 및 유력한 HIV 활성을 갖는 (2S)-2-(3-클로로페닐)-1-N-(메틸)-N-(페닐설포닐)아미노]-4-[스피로(2,3-다이하이드로벤조티오펜-3,4'-피페리딘-1'-일)뷰테인 S-옥사이드(1) 및 관련 유도체, 삼치환된 피롤리딘(2) 및 치환된 피페리딘(3)의 제조를 개시하였다[P.E. Finke et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 11:265-270; P.E. Finke et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 11:2469-2475, 2001; P.E. Finke et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 11:2475-2479, 2001; J.J. Hale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 11:2741-2745, 2001; D. Kim et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 11:3009-3102, 2001].

WO 0039125 호(아무르(D.R. Armour) 등) 및 WO 0190106 호(페로스(M. Perros) 등)는 유력하고 선택적인 CCR5 길항물질인 헤테로사이클릭 화합물을 개시하고 있다. UK-427857은 임상 실험까지 진척되었으며 HIV-1 단리물 및 실험실 균주에 대해 활성을 나타낸다[M.J. Macartney et al., 43rd Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother. Abstract H-875, September 14-17, 2003].

EP 1236726 호(하바시타(H. Habashita) 등)는 사이토카인 수용체를 조절하는 AK602로 예시되는 트라이아자스피로[5.5]운데케인 유도체를 개시하고 있다. 상기 화합물은 본 발명의 범위 외이며[H. Nakata et al., Poster 546a, 11th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, San Fransisco, CA, February 8-11, 2004], 다른 유사체도 또한 개시되어 있다(예를 들면, 문헌 [K. Maeda et al., J. Biol. Chem., 267(37):35194-35200, 2001] 참조).

WO03/057698 호(슐린저(N. Schlienger))는 1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온 화합물을 기술하고 있다. 보다 구체적으로, R이 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 또는 아릴 고리로 치환되거나 치환되지 않은 알킬인 3,4-다이(치환되거나 치환되지 않은)벤질-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온 화합물(4)이 개시되어 있다. 상기 발명의 화합물은 5HT_2A 수용체에 대해 선택적으로 모노아민 수용체를 조절한다. 상기 참조문헌은 또한 R² 및 R³가 함께 알킬렌 쇄인 바이사이클릭 화합물을 교지하고 있지만, 예시하고 있지는 않다. 상기 1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온 화합물 및 방법은 본 발명의 범위에 속하지 않는다. 태키키닌 NK_a 수용체 길항물질인 1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데칸-2-온(5) 및 1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-2-온이 개시되었다[P.W. Smith et al., J. Med. Chem., 38(19):3772-3779, 1995]. 아드레날린성 차단 활성을 갖는 다른 1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온 화합물이 개시되었다[J.M. Caroon et al., J. Med. Chem., 24(11):1320, 1981; R.M. Clark et al., J. Med. Chem., 26(6):855-861, 1983]. 미국 특허 제 3,399,192 호(레그니어(G. Regnier) 등)는 진통제, 항-염증성 CNS 진정제 및 기관지확장제 활성을 갖는 1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온 화합물을 개시하고 있다. EP 414422 호(토쓰(E. Toth) 등)는 항알러지제 및 향정신약으로 유용한 1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온 화합물을 개시하고 있다.

JP 63208590 호(야마노우치 파마슈티칼스(Yamanouchi Pharmaceuticals) KK)는 CNS 질환을 치료하는데 유용한 1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2,4-다이온 화합물(6)을 개시하고 있다. WO 2002102313 호(구오(J. Guo))는 포스포다이에스테라제를 억제하는데 유용한 1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2,4-다이온 라디칼을 함유하는 피리미딘 화합물을 개시하고 있다. 이들 화합물은 본 발명의 범위 외이다.

1,3,8-트라이아자-스피로[4.5]데칸-4-온 화합물(7)은 브래디키닌 B2 수용체에서의 결합을 차단하고 생체내에서 브래디키닌 매개 작용에 길항작용하는 것으로 개시되었다[B.J. Mavunkel et al., J. Med. Chem., 39(16):3169-3173, 1996]. 다른 관련된 1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온도 개시되었다: GB 1478932 호(레그니어 등)에 항-과민증 및 기관지확장 화합물로서; 문헌 [J. Maillard, Eur. J. Med. Chem., 9(2):128-132, 1974]에 항아드레날린 화합물로서; 문헌 [J. Maillard, Chim. Ther., 7(6):458-466, 1972; J. Maillard, J. Med. Chem., 15(11):1123-1128, 1972]에 진통 및 항아드레날린성 화합물로서; US 3,721,675 호(메일러드(J. Maillard)). 1-옥사-3,9-다이아자스피로[5.5]운데칸-2-온도 또한 신경이완 활성을 갖는 것으로 개시되었다[J. Maillard, Eur. J. Med. Chem., 9(4):416-423, 1974]. WO 200130780 호(스카보로(R.M. Scarborough) 등) 및 WO 9711940 호(피셔(J.M. Fisher))는 일반적으로 혈전증 및 혈소판 응집의 억제제로서 1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온 고리 시스템을 포함하는 화합물을 개시하고 있다. WO 9965494 호(엠브리(M.W. Embry) 등)는 페닐-단백질 트랜스퍼라제의 억제제로서 옥사다이아자- 및 트라이아자스피로[4.5]데실메틸이미다졸 및 유사체를 개시하고 있다.

WO 200292604 호(카이(H. Cai) 등)는 뉴로키닌 1 수용체와 관련된 질환의 치료에 유용한 9-벤조일-5-페닐-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온(8)과 관련된 화합물을 개시하고 있다. WO 9711940 호(피셔 등)는 피브리노겐-매개 혈소판 응집의 억제제로서 1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온 화합물을 개시하고 있다. WO 200157044 호(호리노(H. Horino) 등)는 단핵구 주화성 단백질-1(MCP-1 길항물질)인 융합 1-옥사-3,9-다이아자스피로[5.5]운데칸-2-온을 개시하고 있다. 신경이완성을 갖는 것으로 청구된 4-치환된-1-옥사-3,9-다이아자스피로[5.5]운데칸-2-온 화합물이 개시되었다[J. Bassus et al., Eur. J. Med. Chem., 9(4):416-423, 1974]. 이들 화합물은 본 발명의 범위 외이다.

본 발명은 화학식 I에 따른 화합물, CCR5 길항물질인 화학식 I에 따른 화합물의 투여에 의해 질환을 치료하는 방법, 및 하나 이상의 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 화학식 I에 따른 화합물을 함유하는, 질환을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 한가지 목적은 (i) 하기 화학식 I에 따른 화합물, 그의 순수한 거울상이성체, 부분 분리된 거울상이성체, 라세미 혼합물, 약학적으로 허용되는 산 부가염, 수화물 및 용매화물이다:

상기 식에서,

R¹²는

또는

이고;

A는 (CH₂)_q이고;

R¹은 C(=O)R⁴, S(O)_pR⁴ 또는 C(=O)X이고, 이때 X는 NR⁵R⁶ 또는 OR¹¹이고;

R^2a 및 R^2b는 (a) 독립적으로, 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_1-10 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, C_3-7 사이클로알킬-C_1-3 알킬, C_1-10 헤테로알킬, C_1-10 알킬리덴, C_1-10 헤테로알킬리덴, 아릴, 아릴-C_1-3 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C_1-3 알킬, 2 또는 3개의 비인접 탄소원자가 독립적으로 -O-, -S-, -NH- 또는 -NR⁵-로 치환된 C_1-10 알킬, -(CH₂)_wR⁸(여기서, w는 2 내지 6의 정수이고 C_2-6 알킬렌 쇄는 이중 결합을 함유하거 나 함유하지 않는다), -(CH₂)_wCH=NR⁹(여기서, w는 2 내지 6의 정수이다)이거나; 또는 (b) 그들이 결합된 탄소원자와 함께, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 티오알킬, C_1-6 알킬설포닐, 할로겐, NR^5aR^6a, 사이아노 및 나이트로로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 o-페닐렌이나, 단, R^2a, R^2b가 그들이 결합된 탄소원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 o-페닐렌인 경우, m은 1이고;

R³은 C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_1-10 헤테로알킬, C_3-7 사이클로알킬, C_1-6 알킬-C_3-7 사이클로알킬, C_1-6 알킬 헤테로사이클, 아릴, 아릴-C_1-3 알킬, 헤테로아릴, C_1-6 알킬 헤테로아릴, C(=O)R^3a(여기서, R^3a는 C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐 또는 C_3-7 사이클로알킬이다), 또는 하기 화학식 IIa 내지 IIc의 단편이고:

R⁴는 C_1-10 알킬, C_3-7 사이클로알킬-C_1-10 치환된 알킬, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴이고;

R⁵ 및 R⁶은 (a) 독립적으로, H, C_1-10 알킬, C_1-10 헤테로알킬, C_3-7 사이클로알킬, C_1-6 알킬-C_3-7 사이클로알킬, 헤테로사이클 C_1-6 알킬, 아릴, 아릴-C_1-3 알킬, 헤테로아릴, C_1-6 알킬 헤테로아릴이거나; 또는 (b) 함께, C_3-6 알킬렌 또는 [(CH₂)₂]₂O이고;

R^5a 및 R^6a는 (a) 독립적으로, 수소, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 알킬카보닐이거나, 또는 (b) 함께, C_3-6 알킬렌 또는 [(CH₂)₂]₂O이고;

R⁷은 수소, 사이아노 또는 C_1-6 알킬이고;

R⁸은 -CN, -NO₂, -CONR^5aR^6a, COR⁹, -NHSO₂C_1-6 알킬이고;

R⁹는 OH 또는 C_1-6 알콕시이고;

R¹⁰은 N 또는 N^＋-O^-이고;

R¹¹은 C_1-10 알킬, C_1-10 헤테로알킬, C_3-7 사이클로알킬, C_1-6 알킬-C_3-7 사이클로알킬, 헤테로사이클-C_1-6 알킬, 아릴, 아릴-C_1-3 알킬, 헤테로아릴, C_1-6 알킬-헤테로아릴이고;

m은 0 또는 1이고;

n은 독립적으로 0 내지 2이고;

o는 독립적으로 0 또는 1이고;

p는 0 내지 2이고;

q는 1 내지 3이며;

이때, 상기 헤테로아릴은 각각 독립적으로 피리딜, 1-옥시-피리디닐, 피리미딜, 옥시피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 티에닐, 퓨릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소옥사졸릴, 아이소티아졸릴 인돌리닐, N-Boc-인돌리닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤조퓨라닐, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조퓨라닐 및 1,2,3,4-테트라하이드로아크리디닐로 이루어진 군에서 선택되고;

상기 아릴 및 상기 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 하이드록시, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, C_1-6 티오알킬, 아릴, 아릴-C_1-3 알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 티오아릴, 티오헤테로아릴, 아릴-C_1-3알콕시, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, C_1-6 알킬 헤테로사이클, C_1-6 알킬설포닐, -NHSO₂C_1-6 알킬, SO₂NR^5aR^6a, (CH₂)_uCO₂R⁹, (CH₂)_uCONR^5aR^6a, -X¹C(=O)X², C_1-10 알킬카보닐, 할로겐, NR^5aR^6a, 사이아노, 나이트로, 및 2 또는 3개의 비인접 탄소원자가 독립적으로 -O-, -S-, -NH- 또는 NR⁵로 치환된 C_1-10 알킬로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며, 이때 u는 0 내지 6의 정수이고, X¹은 NR^5b 또는 O이고, X²는 NR⁵R⁶ 또는 OR³이고, R^5b는 H 또는 C_1-6 알킬이며;

상기 헤테로사이클은 각각 독립적으로, 하이드록시, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 티오알킬, C_1-6 알킬설포닐, 할로겐, NR^5aR^6a, 사이아노 및 나이트로로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 피롤리디닐, 1-메틸-피롤리디닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 테트라하이드로퓨라닐, 다이옥솔라닐 및 피라닐로 이루어진 군에서 선택된다.

본 발명의 또 다른 목적은 (ii) 하기 화학식 Ia 또는 Ib를 갖는 상기 (i)에 따른 화합물이다:

상기 식에서,

R^2a 및 R^2b는 (A) 독립적으로, 수소, C_1-10 알킬, C_1-10 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, C_3-7 사이클로알킬-C_1-3 알킬, C_1-10 헤테로알킬, C_1-10 알킬리덴, C_1-10 헤테로알킬리덴, -(CH₂)_qR⁸, 아릴, 아릴-C_1-3 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C_1-3 알킬, 2 또는 3개의 비인접 탄소원자가 독립적으로 -O-, -S-, -NH- 또는 -NR⁵-로 치환된 C_1-10 알킬이거나; 또는 (B) 그들이 결합된 탄소원자와 함께, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 티오알킬, C_1-6 알킬설포닐, 할로겐, NR^5aR^6a, 사이아노 및 나이트로로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 o-페닐렌이나, 단, R^2a, R^2b가 그들이 결합된 탄소원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 o-페닐렌인 경우, m은 1이고;

R³은 C_1-10 알킬, C_1-10 헤테로알킬, C_3-7 사이클로알킬, C_1-6 알킬-C_3-7 사이클로알킬, 헤테로사이클 C_1-6 알킬, 아릴, 아릴-C_1-3 알킬, 헤테로아릴, C_1-6 알킬 헤테로아릴이 고;

A, X, R¹, R⁵, R⁶, R^5a, R^6a, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, m, n, o, p, q는 (i)에서 정의한 바와 같고;

이때, 상기 헤테로아릴은 각각 독립적으로 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 티에닐, 퓨릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소옥사졸릴 및 아이소티아졸릴로 이루어진 군에서 선택되고,

상기 아릴 및 상기 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 하이드록시, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 티오알킬, C_1-6 알킬설포닐, 할로겐, NR^5aR^6a, 사이아노 및 나이트로로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며;

상기 헤테로사이클은 각각 독립적으로, 하이드록시, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 티오알킬, C_1-6 알킬설포닐, 할로겐, NR^5aR^6a, 사이아노 및 나이트로로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 피롤리디닐, 1-메틸-피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로퓨라닐 및 피라닐로 이루어진 군에서 선택된다.

(iii) 하기 화학식 Ic를 갖는 (i)에 따른 화합물:

상기 식에서,

R¹은 C(=O)R⁴, S(O)_pR⁴ 또는 C(=O)X이고, 이때 X는 NR⁵R⁶ 또는 OR¹¹이au;

R^2a는 C_1-10 알킬, C_1-10 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, C_3-7 사이클로알킬-C_1-3 알킬, C_1-10 헤테로알킬, C_1-10 알킬리덴, C_1-10 헤테로알킬리덴, 또는 2 또는 3개의 비인접 탄소원자가 독립적으로 -O-, -S-, -NH- 또는 -NR⁵-로 치환된 C_1-10 알킬이고;

R^2b는 수소이고;

R³는 C_1-10 알킬, C_3-7 사이클로알킬, C_1-6 알킬-C_3-7 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴-C_1-3 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴-C_1-3 알킬이고;

R⁴는 C_1-10 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;

R⁷은 수소 또는 C_1-6 알킬이고;

m은 0 또는 1이고;

p는 2이고;

X, R⁵, R⁶ 및 R¹¹은 (i)에서 정의한 바와 같다.

(iv) R⁷이 수소 또는 메틸인, (iii)에 따른 화합물.

(v) R¹이 COR⁴이고; R^2a가 C_1-10 알킬, C_1-10 헤테로알킬, 또는 알킬쇄의 2 또는 3개의 비인접 탄소원자가 독립적으로 -O-, -S-, -NH- 또는 -NR⁵-로 치환될 수 있는 C_1-10 알킬이고; R⁴가 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴인, (iii)에 따른 화합물.

(vi) R⁴가 치환되거나 치환되지 않은 아릴인, (v)에 따른 화합물.

(vii) R⁴가 치환되거나 치환되지 않은 페닐인, (vi)에 따른 화합물.

(viii) R⁴가 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴인, (v)에 따른 화합물.

(ix) R⁴가 치환되거나 치환되지 않은 피리딜, 치환되거나 치환되지 않은 피리미딜, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 아이소옥사졸릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴 인, (viii)에 따른 화합물.

(x) 하기 화학식 Id를 갖는, (i)에 따른 화합물:

상기 식에서,

A는 (CH₂)_q이고;

R^2a는 C_1-10 알킬, C_1-10 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, C_3-7 사이클로알킬-C_1-3 알킬, C_1-10 헤테로알킬, C_1-10 알킬리덴, C_1-10 헤테로알킬리덴, 또는 2 또는 3개의 비인접 탄소원자가 독립적으로 -O-, -S-, -NH- 또는 NR⁵로 치환된 C_1-10 알킬이고;

R⁴는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;

R⁷은 수소 또는 C_1-6 알킬이고;

q는 1 내지 3이다.

(xi) A가 (CH₂)₂인, (x)에 따른 화합물.

(xii) 하기 화학식 Ie를 갖는, (i)에 따른 화합물:

상기 식에서,

R^2a 및 R^2b는 그들이 결합된 탄소원자와 함께 하이드록시, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 티오알킬, C_1-6 알킬설포닐, 할로겐, NR^5aR^6a, 사이아노 및 나이트로로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 o-페닐렌이고;

R³은 C_1-10 알킬, C_3-7 사이클로알킬, C_1-6 알킬-C_3-7 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴-C_1-3 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴-C_1-3 알킬이고;

R⁷은 수소 또는 C_1-6 알킬이다.

(xiii) 약제로서 사용하기 위한, (i) 내지 (xii) 중 어느 하나에 따른 화합물.

(xiv) CCR5 수용체의 조절이 관련되는 질환을 포함하여, 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한, (i) 내지 (xii) 중 어느 하나에 따른 하나 이상의 화합물의 용도.

(xv) 질환이 면역계 질환 및 염증 질환을 포함하는, (xiv)에 따른 용도.

(xvi) 질환이 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염을 포함하거나 또는 AIDS 또는 ARC를 치료하기 위한, (xv)에 따른 용도.

(xvii) 치료 효과량의 (i) 내지 (xii)의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.

본 발명의 화합물 및 조성물은 인간에서 인간 면역결핍 바이러스에 의해 매개된 질환을 치료하는데 유용하다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 또한 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 기관지염, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환, 낭포성 섬유 증, 천식, 폐기종, 비염 및 만성 축농증을 포함하여 호흡기 질환의 치료에 사용될 수 있다. 다양한 장기에서 T-세포 이동에 의해 유발되거나, 영향받거나, 또는 어떤 다른 방식으로든 상관되는 질병은 본 발명의 화합물로 치료될 수 있다. 본 발명의 화합물은 상기 질병들의 치료에 유용할 수 있으며, 특히, CCR5 또는 CCR5 케모카인과 상관관계가 확증된 하기 질병들의 치료에 유용할 수 있으나, 이로 한정되지는 않는다: 크론씨병 및 궤양성 대장염을 포함한 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 이식편 거부, 특히 신장 및 폐 동종이식편에 대한 거부(이로 한정되지는 않는다), 자궁내막증, I형 당뇨, 신장 질환, 만성 췌장염, 염증성 폐 질환 또는 만성 심부전. 케모카인 및 케모카인 수용체 차단제의 가능한 용도에 대한 최근에 고찰은 다음 문헌을 참고로 한다: 문헌 [Cascieri, M.A., and Springer, M.S., The chemokine/chemokine receptor family: potential and progress for therapeutic intervention, Curr. Opin. Chem. Biol., 4(4):420-427, 2000; A.E.I. Proudfoot, The Strategy of Blocking the Chemokine System to Combat Disease, Immunol. Rev., 177:246-256, 2000].

본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "하나의(a)" 또는 "하나의(an)" 존재는 하나 이상의 상기 존재를 말한다; 예를 들면, 하나의 화합물은 하나 이상의 화합물들 또는 적어도 하나의 화합물을 말한다. 따라서, 용어 "하나(a)"(또는 "하나(an)"), "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.

"상기에서 정의한 바와 같다"는 어구는 본 발명의 요약에 제공된 첫 번째 정의를 말한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "선택적인" 또는 "선택적으로"는 이어서 기술되는 사건 또는 상황이 일어날 수도 있지만 반드시 일어나는 것이 아니며, 그 설명이 사건 또는 상황이 일어난 경우와 그렇지 않은 경우를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, "치환되거나 치환되지 않은"은 잔기가 수소이거나 또는 치환체일 수 있음을 의미한다.

본원에 기술된 정의는, "헤테로알킬아릴", "할로알킬헤테로아릴", "아릴알킬헤테로사이클릴", "알킬카보닐", "알콕시알킬" 등과 같이 화학적으로 관련된 조합을 이루도록 덧붙일 수 있음을 주지해야 한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소원자를 함유하는 비분지 또는 분지쇄 포화 1가 탄화수소 잔기를 의미한다. 용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, "C_1-10 알킬"은 1 내지 10개의 탄소로 이루어진 알킬을 말한다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, t-뷰틸 또는 펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸을 포함하여 저급 알킬기를 포함하나 이로 한정되지는 않는다.

용어 "알킬"이 "페닐알킬" 또는 "하이드록시알킬"에서와 같이 또 다른 용어에 따라오는 접미사로 사용되는 경우, 다른, 구체적으로 명명된 기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체(바람직하게는 1개 치환체)로 치환된, 상기 정의한 바와 같은 알킬기를 말하는 것이다. 따라서, 예를 들면, "페닐알킬"은 1 또는 2개의 페닐 치환 체를 갖는 알킬기를 말하며, 따라서 벤질, 페닐에틸 및 바이페닐을 포함한다. "알킬아미노알킬"은 1 내지 2개의 알킬아미노 치환체를 갖는 알킬기이다. "하이드록시알킬"로는 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시뷰틸, 2,3-다이하이드록시뷰틸, 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필 등이 포함된다. 따라서, 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "하이드록시알킬"은 하기에서 정의하는 헤테로알킬기의 부분집합을 정의하기 위해 사용된다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로알킬"은 1, 2, 3개 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된, 상기 정의한 바와 같은 비분지 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 예는 1-플루오로메틸, 1-클로로메틸, 1-브로모메틸, 1-요오도메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 트라이브로모메틸, 트라이요오도메틸, 1-플루오로에틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-요오도에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-요오도에틸, 2,2-다이클로로에틸, 3-브로모프로필 또는 2,2,2-트라이플루오로에틸이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소원자를 함유하는 포화 카보사이클릭 고리, 즉, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같은 "C_3-7 사이클로알킬"은 카보사이클릭 고리에 3 내지 7개의 탄소로 이루어진 사이클로알킬을 말한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "사이클로알킬 알킬"은 라디칼 -R'R"를 말 하며, 이때 R'는 본원에 정의한 바와 같은 사이클로알킬 라디칼이고, R"는 본원에 정의한 바와 같은 알킬렌 라디칼이며, 사이클로알킬알킬 잔기의 결합 지점이 알킬렌 라디칼 위에 존재한다. 사이클로알킬알킬 라디칼의 예로는 사이클로프로필메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로펜틸에틸이 포함되나 이로 한정되지는 않는다. C_3-7 사이클로알킬-C_1-3 알킬은 라디칼 R'R"를 말하며, 이때 본원에 정의된 바와 같이, R'는 C_3-7 사이클로알킬이고 R"는 C_1-3 알킬렌이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로알킬"은 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 -OR^a, -NR^bR^c 및 -S(O)_nR^d(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 치환체로 치환될 수 있는, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하며, 이때 헤테로알킬 라디칼의 결합 지점은 탄소원자를 지나며, 여기서, R^a는 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고; R^b 및 R^c는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이며; n이 0인 경우, R^d는 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, n인 1 또는 2인 경우, R^d는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노 또는 알킬아미노이다. 또는, 헤테로알킬기는 하나 이상의 탄소원자가 -O-, NR^b- 또는 -S(O)_n-으로 치환된 알킬 라디칼이다. 대표적인 예로는 2-하이드록시에틸, 3-하이 드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시뷰틸, 2,3-다이하이드록시뷰틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설포닐에틸, 아미노설포닐메틸, 아미노설포닐에틸, 아미노설포닐프로필, 메틸아미노설포닐메틸, 메틸아미노설포닐에틸, 메틸아미노설포닐프로필 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬렌"은 달리 언급하지 않는 한, 1 내지 10개의 탄소원자로 된 2가의 포화 선형 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 10개의 탄소원자로 된 분지된 포화 2가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬렌 라디칼의 예로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸-프로필렌, 뷰틸렌 및 2-에틸뷰틸렌이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로알킬리데닐" 또는 "헤테로알킬리덴"은 2가의 라디칼 =CRR'를 의미하고, 이때 본원에서 정의한 바와 같이, R은 헤테로알킬 라디칼, 할로알킬 라디칼, 알킬 라디칼 또는 수소이고, R'는 헤테로알킬 라디칼 또는 할로알킬 라디칼이다. 헤테로알킬리데닐 라디칼의 예로는 3,3,3-트라이플루오로프로필리데닐, 2-하이드록시뷰틸리데닐, 3-아미노프로필리데닐 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 하나 이상의 고리가 특성상 방향족이고, 달리 언급하지 않는 한 하이드록시, 티오, 사이아노, 알킬, 알콕시, 저급 할로알콕시, 알킬티오, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 나이트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 및 다이알킬아 미노알킬, 알킬설포닐, 아릴설피닐, 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 카바모일, 알킬카바모일 및 다이알킬카바모일, 아릴카바모일, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노에서 독립적으로 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는, 하나의 개별 고리 또는 하나 이상의 융합 고리로 이루어진, 5 내지 15개의 탄소원자를 함유하는 1가 방향족 카보사이클릭 라디칼을 의미한다. 또는, 아릴 고리의 2개의 인접 원자는 메틸렌다이옥시 또는 에틸렌다이옥시기로 치환될 수 있다. 아릴 라디칼의 예로는 페닐, 나프틸, 인다닐, 안트라퀴놀릴 테트라하이드로나프틸, 3,4-메틸렌다이옥시페닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일 등이 포함되나 이로 한정되지는 않는다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴알킬" 또는 "아르알킬"은 라디칼 R'R"-를 의미하며, 이때 R'는 본원에 정의한 바와 같은 아릴 라디칼이고, R"는 본원에 정의한 바와 같은 알킬렌 라디칼로서, 아릴알킬 잔기의 결합 지점은 알킬렌 라디칼 위에 존재한다. 아릴알킬 라디칼의 예로는 벤질, 페닐에틸 및 3-페닐프로필이 포함되나 이로 한정되지는 않는다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 하나 이상의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자는 탄소인, 고리당 4 내지 8개의 원자를 함유하는 하나 이상의 방향족 고리를 갖는, 5 내지 12개 고리 원자로 된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 라디칼을 의미하며, 이때 상기 헤테로아릴 라디칼의 결합 지점은 상기 방향족 고리 위에 존재한다. 당해 분야에 숙련된 자에게 공지되어 있듯이, 헤테로아릴 고리는 그의 모든 탄소 상대 부분들보다 약한 방향족 특성을 갖는다. 따라서, 본 발명에 있어, 헤테로아릴기는 어느 정도의 방향족 특성만 가지면 된다. 헤테로아릴 잔기의 예로는 5 내지 6개의 고리 원자 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클이 포함되며, 하이드록시, 사이아노, 알킬, 알콕시, 티오, 저급 할로알콕시, 알킬티오, 할로, 할로알킬, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 및 다이알킬아미노알킬, 나이트로, 알콕시카보닐 및 카바모일, 알킬카바모일, 다이알킬카바모일, 아릴카바모일, 알킬카보닐아미노 및 아릴카보닐아미노로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸, 아이소옥사졸, 티아졸, 아이소티아졸, 트라이아졸린, 티아다이아졸 및 옥사다이옥솔린이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 바이사이클릭 잔기의 예로는 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤조퓨릴, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸, 벤즈아이소옥사졸, 벤조티아졸 및 벤즈아이소티아졸이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 바이사이클릭 잔기는 어느 한 고리 상에서 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아르알킬"은 식 R'R"의 라디칼을 의미하며, 이때 R'는 본원에 정의한 바와 같이 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 라디칼이고, R"는 본원에 정의한 바와 같은 알킬렌 라디칼이며, 헤테로아릴 라디칼의 결합 지점은 알킬렌 라디칼 위에 존재한다. 헤테로 아릴알킬 라디칼의 예로는 2-이미다졸릴메틸, 3-피롤릴에틸이 포함되나 이로 한정되지는 않는다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클"은 하나 이상의 고리, 바람직하게는 1 내지 2개의 고리로 이루어지고 고리 당 3 내지 8개의 원자로 이루어지고 하나 이상의 고리 헤테로원자(N, O 또는 S(O)_0-2로부터 선택됨)를 포함하는 1가의 포화 사이클릭 라디칼을 의미하며, 상기 라디칼은, 달리 언급하지 않는 한, 하이드록시, 옥소, 사이아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 알킬티오, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 나이트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 헤테로사이클릭 라디칼의 예로는 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오페닐, 옥사졸리디닐, 아이소옥사졸리디닐, 모폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모폴리닐, 퀴누클리디닐이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시기"는 -O-알킬기(이때, 알킬은 상기 정의한 바와 같다), 예를 들면, 그 이성체를 포함하여 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-뷰틸옥시, i-뷰틸옥시, t-뷰틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시를 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "저급 알콕시"는 앞에서 정의한 바와 같은 "저급 알킬"기를 갖는 알콕시기를 의미한다. 본원에 사용된 바와 같은 "C_1-10-알콕시"는 알킬이 C_1-10인 -O-알킬을 말한다.

용어 "알킬티오" 또는 "티오알킬"은 -S-알킬기(여기서, 알킬은 상기에서 정의한 바와 같다), 예를 들면, 그 이성체를 포함하여 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, i-프로필티오, n-뷰틸티오, 헥실티오를 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, "저급 알킬티오" 또는 "저급 티오알킬"은 앞에서 정의한 바와 같은 "저급 알킬"기를 갖는 알킬티오기를 의미한다. 본원에 정의한 바와 같은 "C_1-10 알킬티오"는 알킬이 C_1-10인 -S-알킬을 말한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬설포닐" 및 "아릴설포닐"은 화학식 -S(=O)₂R의 기를 의미하며, 여기서 R은 각각 알킬 또는 아릴이며, 알킬 및 아릴은 본원에서 정의한 바와 같다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "페닐렌"은 2개 H 원자의 치환에 의해 벤젠으로부터 유도된 C₆H₄= 라디칼을 말한다. 3개의 이성체, 오쏘(o-), 메타(m-) 및 파라(p-)가 가능하다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아실"은 화학식 -C(=O)R의 기를 의미하며, 여기서 R은 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 저급 알킬이다. 본원에 사용된 바 와 같이, 용어 "알킬카보닐"은 화학식 C(=O)R의 기를 의미하며, 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴카보닐"은 화학식 C(=O)R의 기를 의미하며, 여기서 R은 아릴기이고; 본원에 사용된 바와 같은 용어 "벤조일", "아릴카보닐"기, 이때 R은 페닐이다.

화학식 I의 화합물은 호변이성을 나타낸다. 호변이성 화합물은 둘 이상의 상호전환가능한 종으로 존재할 수 있다. 양성자성 호변이성체는 두 원자사이에 공유 결합된 수소 원자의 이동으로부터 생성된다. 호변이성체는 일반적으로 평형상태로 존재하며 개개의 호변이성체를 단리하기 위한 시도는 통상적으로 화학적 및 물리적 성질이 화합물들의 혼합물과 일치하는 혼합물을 생성한다. 평형 위치는 분자내의 화학적 특징에 따라 달라진다. 예를 들면, 많은 지방족 알데하이드 및 케톤, 예를 들면 아세트알데하이드에서는, 케토 형태가 우세한 반면, 페놀에서는 엔올 형태가 우세하다. 일반적인 양성자성 호변이성체로는 케토/엔올(-C(=O)-CH- ↔ -C(-OH)=CH-), 아마이드/이미드산(-C(=O)-NH- ↔ -C(-OH)=N-) 및 아미딘(-C(=NR)-NH- ↔ -C(-NHR)=N-) 호변이체가 포함된다. 뒤의 두가지가 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭 고리에서 특히 일반적이며, 본 발명은 화합물들의 모든 호변이성체 형태를 포함한다.

숙련된 전문가라면 화학식 Ia 및 Ib의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있으므로 둘 이상의 입체이성체 형태로 존재함을 인지할 것이다. 상기 이성체의 라세미체, 개개 이성체 및 한 거울상이성체가 증대된 혼합물, 및 2개의 키랄 중심이 존재하는 경우 부분입체이성체, 및 특정 부분입체이성체가 증대된 혼합 물이 본 발명의 범위에 속한다. 숙련된 전문가라면 트로판 고리의 치환이 엔도- 또는 엑소-구조로 일어날 수 있음을 인지할 것이며, 본 발명은 두 구조를 모두 포함한다. 본 발명은 화학식 Ia 및 Ib 화합물의 개개 입체이성체(예를 들면, 거울상이성체), 라세미 혼합물 또는 부분 분리된 혼합물, 및 경우에 따라 그의 개개의 호변이성체 형태를 모두 포함한다.

라세미체는 그대로 사용할 수 있거나 또는 그의 개별 이성체로 분리할 수 있다. 분리는 입체화학적으로 순수한 화합물, 또는 하나 이상의 이성체가 증대된 혼합물을 제공할 수 있다. 이성체들의 분리 방법은 공지되어 있으며[Allinger N.L. and Eliel E.L., "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971], 키랄 흡착제를 사용한 크로마토그래피와 같은 물리적 방법이 포함된다. 개별 이성체는 키랄 전구체로부터 키랄 형태로 제조할 수 있다. 또는, 개별 이성체는, 10-캄포설폰산, 캄포산, 알파-브로모캄포산, 타르타르산, 다이아세틸타르타르산, 말산, 피롤리돈-5-카복실산 등의 개별 거울상이성체와 같이 키랄산과의 부분입체이성체염을 생성하고, 염을 분별 결정화한 다음, 분리된 염기의 하나 또는 둘 다를 유리화하고, 상기 과정을 선택적으로 반복하여 다른 이성체가 거의 없는, 즉, 95%를 초과하는 광학 순도를 갖는 형태로 하나 또는 두 이성체를 수득함으로써, 혼합물로부터 화학적으로 분리할 수 있다. 또는, 라세미체는 키랄 화합물(보조제)에 공유 결합시켜 부분입체이성체를 생성하고, 상기 부분입체이성체는 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 분리한 다음 키랄 보조제를 화학적으로 제거하여 순수한 거울상이성체를 수득할 수 있다.

화학식 Ia 또는 Ib의 화합물은 2개 이상의 염기 중심을 함유하며, 무독성 염을 생성하는 산으로부터 적당한 산 부가염이 생성된다. 무기산의 염의 예로는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 바이설페이트, 나이트레이트, 포스페이트, 하이드로겐 포스페이트가 포함된다. 유기산의 염의 예로는 아세테이트, 퓨마레이트, 파모에이트, 아스파테이트, 베실레이트, 카보네이트, 바이카보네이트, 캄실레이트, D 및 L-락테이트, D 및 L-타르트레이트, 에실레이트, 메실레이트, 말로네이트, 오로테이트, 글루셉테이트, 메틸설페이트, 스테아레이트, 글루큐로네이트, 2-나프실레이트, 토실레이트, 히벤제이트, 니코티네이트, 이세티오네이트, 말레이트, 말리에이트, 시트레이트, 글루코네이트, 석시네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 에실레이트 및 파모에이트 염이 포함된다. 적당한 염에 대한 고찰은 문헌 [Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977]을 참조하시오.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "용매화물"은 비-공유적 분자간 힘에 의해 결합된 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 용매를 추가로 포함하는 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 의미한다. 바람직한 용매는 휘발성이고 무독성이며/이거나 미량으로 인간에게 투여하도록 허용되는 것이다.

본원에서 사용된 바와 같이, "수화물"이란 용어는 비-공유적 분자간 힘에 의해 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 물을 추가로 포함하는 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, "포접화합물(clathrate)"이란 용어는 게스트 분자(예를 들면, 용매 또는 물)가 그 안에 포획된 공간(예를 들면, 통로)을 함유하는 결정 격자 형태의 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이, "야생형"이란 용어는 역전사효소 억제제에 노출되지 않은, 천연적으로 정상적인 개체군에서 발생하는 우성 유전자형을 갖는 HIV 바이러스 균주를 말한다. 본원에 사용된 "야생형 역전사효소"란 용어는 서열화되고 스위스프롯(SwissProt) 데이터베이스에 기탁번호 P03366으로 기탁된 야생형 균주에 의해 발현된 역전사효소를 말한다.

본원에 사용된 바와 같이, "감소된 민감성"이란 용어는 동일한 실험 시스템에서 야생형 바이러스가 나타내는 민감성에 비해 특정 바이러스 분리균의 민감성에 약 10배 이상의 변화를 말한다.

본원에 사용된 바와 같이, "뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제"("NRTI")란 용어는 바이러스 게놈 HIV-1 RNA의 프로바이러스 HIV-1 DNA로의 전환을 촉진하는 효소인 HIV-1 역전사효소의 활성을 억제하는 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드 및 그의 유사체를 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이, "비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제"("NNRTI")란 용어는 HIV-1 역전사효소의 활성을 억제하는 비-뉴클레오사이드를 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, "프로테아제 억제제"("PI")란 용어는 바이러스 다단백질 전구체(예를 들면, 바이러스 GAG 및 GAG Pol 다단백질)가 감염성 HIV-1에서 발견되는 개별적인 기능성 단백질로 단백질가수분해되는데 필요한 효소인 HIV-1 프로테아제의 억제제를 의미한다. HIV 프로테아제 억제제로는 펩타이드유 사(peptidomimetic) 구조, 고분자량(7600 달톤) 및 실질적인 펩타이드 특성을 갖는 화합물, 예를 들면, 크릭시반(CRIXIVAN), 및 비펩타이드 프로테아제 억제제, 예를 들면, 비라셉트(VIRACEPT)가 포함된다.

다음의 약어들은 본 명세서 및 청구의 범위 전체에 걸쳐 사용된다: (atm) 대기, (BBN 또는 9-BBN) 9-보라바이사이클로[3.3.1]노네인, (Boc) 3급-뷰톡시카보닐, ((BOC)₂O) 다이-3급-뷰틸 피로카보네이트 또는 boc 무수물, (Bn) 벤질, (Bu) 뷰틸, (cbz 또는 Z) 벤질옥시카보닐, (DABCO) 다이아자바이사이클로옥테인, (DAST) 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드, (DBU) 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔, (DCE) 1,2-다이클로로에테인, (DCM) 다이클로로메테인, (DEAD) 다이에틸 아조다이카복실레이트, (DIAD) 다이-아이소-프로필아조다이카복실레이트, (DEIPA) 다이에틸 아이소-프로필아민, (DIBAL-H) 다이-아이소-뷰틸알루미늄하이드라이드, (DMA) N,N-다이메틸 아세트아마이드, (DMAP) 4-N,N-다이메틸아미노피리딘, (DMF) N,N-다이메틸폼아마이드, (dppf) 1,1'-비스-(다이페닐포스피노)페로센, (EDCI) 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드, (EtOAc) 에틸 아세테이트, (Et₂O) 다이에틸 에테르, (Et) 에틸, (EtOH) 에탄올, (LiHMDS) 리튬 헥사메틸 다이실라잔, (HOAc) 아세트산, (HPLC) 고압 액체 크로마토그래피, (i-Pr) 아이소-프로필, (Me) 메틸, (MeCN) 아세토나이트릴, (MeOH) 메탄올, (MTBE) 메틸 t-뷰틸 에테르, (mp) 융점, (ms) 질량 스펙트럼, (NBS) N-브로모석신이미드, (NMP) N-메틸피롤리돈, (PCC) 피리디늄 클로로크로메이트, (PDC) 피리디늄 다이크로메이 트, (Pr) 프로필, (psi) 제곱 인치당 파운드, (pyr) 피리딘, (rt 또는 RT) 실온, (TEA 또는 Et₃N) 트라이에틸아민, (Tf) 트라이플레이트 CF₃SO₂-, (TFA) 트라이플루오로아세트산, (THF) 테트라하이드로퓨란, (TLC) 박층 크로마토그래피, (TMHD) 2,2,6,6-테트라메틸헵테인-2,6-다이온, (TsOH) p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트.

본 발명에 포함되고 본 발명의 범위에 속하는 대표적인 화합물의 예를 하기 표에 나타낸다. 뒤이어 나오는 실시예 및 제조예는 당해 분야에 숙련된 자들이 본 발명을 보다 명확히 이해하고 실시할 수 있도록 하기 위해 제공된다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주해서는 안되며, 다만 본 발명을 예시하고 나타내는 것일 뿐이다.

일반적으로, 본 출원에 사용된 명명법은 IUPAC 분류 명명법의 유도를 위한 베일스테인 인스티튜트(Beilstein Institute) 전산화 시스템인 오토놈(AUTONOM, 등록상표) v.4.0을 기초로 한다. 나타낸 구조와 그 구조에 주어진 명칭이 불일치하는 경우, 나타낸 구조에 더 일치된다. 또한, 구조 또는 구조 일부분의 입체화학이, 예를 들면, 굵은 선 또는 점선으로 나타내지 않은 경우, 구조 또는 구조 일부분은 그의 모든 입체이성체를 포함하는 것으로 해석된다.

하기 제조예 및 실시예는 당해 분야에 숙련된 자에게 본 발명을 보다 명확히 이해하고 실행하도록 하기 위해 제공된다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되며, 단지 본 발명을 예시하고 나타내는 것일 뿐이다.

사용된 숫자(예를 들면, 양, 온도)와 관련하여 정확성을 보장하려 노력하였지만, 측정상의 차이, 숫자의 반올림 등을 포함하여 약간의 실험 오차 및 편차의 허용을 고려해야 한다.

본 발명의 화합물은 하기에 나타내고 설명한 예시적인 합성 반응식에 도시된 다양한 방법으로 제조할 수 있다. 이들 화합물을 제조하기 위해 사용된 출발 물질 및 시약은 일반적으로 앨드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)와 같은 상업적 공급처에서 시판하거나, 또는 다음과 같은 참조문헌에 나타낸 절차에 따라 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법으로 제조된다: [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21; R.C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edtion Wiley-VCH, New York, 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming(Eds.) vol. 1-9, Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky and C.W. Rees(Eds) Pergamon, Oxford, vol. 1-9, 1984; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A.R. Katritzky and C.W. Rees(Eds) Pergamon, Oxford, vol. 1-11, 1996; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, Volumes 1-40, 1991]. 하기의 합성 반응식들은 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 일부 방법의 예시일 뿐이며, 이들 합성 반응식에 다양한 변형이 이루어질 수 있고 본 출원에 포함된 개시내용을 참조로 하여 당해 분야에 숙련된 자에게 제시될 것이다.

합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 경우에 따라 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하나 이로 한정되지는 않는 통상적인 기술을 이용하여 단리하고 정제할 수 있다. 상기 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하여 통상적인 수단을 이용하여 특성화할 수 있다.

달리 언급하지 않는 한, 본원에 기술된 반응은 바람직하게는 불활성 대기하에 대기압에서 약 -78 내지 약 150 ℃, 보다 바람직하게는 약 0 내지 약 125 ℃ 범위의 반응 온도, 가장 바람직하게 및 편리하게는 대략 실온(또는 주위 온도), 예를 들면, 약 20 ℃에서 수행한다.

하기 반응식들중 일부 화합물은 일반화된 치환체들을 사용하여 설명되지만, 당해 분야에 숙련된 자라면 R기의 특성을 변화시켜 본 발명에 포함되는 다양한 화합물을 수득할 수 있음을 바로 인지할 것이다. 또한, 반응 조건은 예시적인 것이며, 대체 조건도 적합하다. 하기 실시예에서의 반응 순서는 청구의 범위에 나타낸 바와 같은 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.

1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온 고리 시스템은 N-보호된 4-옥소-피페리딘 유도체로부터 제조될 수 있다. 모 4-피페리돈은 상업적으로 시판하거나, 또는 3-(2-에톡시카보닐-에틸아미노)-프로피온산 에틸 에스터의 환화에 의해 제조할 수 있다[L. Ruzicka et al., Helv. Chim. Acta, 3:812, 1920]. 반응식 1은 벤질옥시카보닐 클로라이드를 사용하여 표준 프로토콜에 의해 용이하게 도입되는 벤질옥시카보닐 보호기(1a)(Z=CO₂CH₂Ph)를 사용하여 도시되어 있지만, 다양한 다른 공지된 질소 보호기도 또한 충분함을 인지할 것이다[T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley & Sons, New York, 1999]. 옥사졸리디논 고리의 제조는 문헌 [P.W. Smith et al., J. Med. Chem., 38:3772, 1995; and J.M. Carron et al., J. Med. Chem., 24:1320, 1982]에 보고된 경로의 일반적인 개요를 따른다.

뷰티르산의 이음이온을 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터로 처리하여 3급 카비놀(11a)을 수득한다. 카복실산 이음이온[J.C. Stowell, Carbanions in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, New York, pp.127-216, 1979; N, Petragnani et al., Synthesis, 521, 1982]은 카복실산을 2 당량의 염기로 처리하여 제조한다. 반응은 편리하게 리튬 다이아이소프로필아마이드를 사용하여 수행하지만, 다양한 다른 비-친핵성 강염기, 예를 들면, 리튬 2,2',6,6'-테트라메틸피페리다이드 또는 리튬 헥사메틸다이실라잔도 또한 사용할 수 있다. 염기 및 카복실산은 전형적으로 -78 ℃에서 혼합하며, 초기 생성된 카복실레이트염은 0 내지 20 ℃로 가온시켜 이음이온을 정량적으로 수득한다. 반응은 극성 불활성 용매 중에서 수행하며, THF, 다이옥세인, 다이메톡시에테인이 통상적으로 사용된다. 다양한 카복실산을 사용함으로써 옥사졸리돈의 4-위치에서의 치환체가 용이하게 변화될 수 있다.

커티어스(Curtius) 반응의 변형을 이용하여 질소 원자를 도입하고, 동시에 하이드록실기를 포착하고 있는 반응성 아실 종을 생성하며 스피로 고리 생성이 완료된다. 아실 아지드의 커티어스-형 재배열의 독특한 특징은 1,2-알킬을 이동시키고 알콜을 포착하고 있는 아이소사이아네이트를 생성하는 질소의 소실 및 양으로 하전된 "나이트로늄 이온"의 생성이다. 다이페녹시포스포릴 아지드(DPPA)는 아실 아지드를 동일반응계내로 생성하는 편리한 시약인 것으로 입증되었다. 카복실산 유도체를 상응하는 아민으로 전환시키기 위해 사용할 수 있는 변형으로는 호프만(Hofmann), 슈미트(Schmidt) 또는 로슨(Lossen) 반응[J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th Ed. J Wiley & Sons: New York, pp. 1090-1095, 1991; T. Shioiri, Degradation Reactions in Comprehensive Organic Synthesis, vol. 6, E. Winterfeldt (Ed) Pergamon, Oxford, p. 795-825, 1991]이 포함된다.

아마이드의 알킬화는 아민 또는 아민의 금속염(즉, 탈양자화 형태)을 염기 및/또는 상전이 촉매의 존재 또는 부재하에서 화합물 RZ¹(여기서, Z¹은 할로, C_1-4 알케인설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시와 같은 이탈기이다)으로 처리함으로써 수행한다. 반응은 전형적으로 트라이에틸아민 또는 N,N-다이아이 소프로필에틸아민과 같은 염기; DBU(1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔); 또는 Na₂CO₃, NaHCO₃, K₂CO₃ 또는 Cs₂CO₃와 같은 무기 염기의 존재하에; 상전이 촉매의 존재 또는 부재하에; 및 아세토나이트릴, DMF(다이메틸폼아마이드), DMSO(다이메틸설폭사이드), 1,4-다이옥세인, THF 또는 톨루엔과 같은 용매 중에서 수행할 수 있다. 금속염은 THF, DMF 또는 1,4-다이옥세인과 같은 비-양자화 용매중에서 수소화 나트륨 또는 칼륨, 리튬 다이아이소프로필 아마이드, 칼륨 3급-뷰톡사이드 또는 나트륨 아밀레이트와 같은 염기로 아마이드를 처리한 다음 화합물 RZ¹으로 처리하여 생성할 수 있다. 우레탄 질소 상에 치환체의 도입은 화합물(12)를 수소화 나트륨으로 처리하고 이어서 염을 알킬 할라이드로 처리하여 화합물(13)을 수득함으로써 생성된 아민의 나트륨 염의 N-알킬화에 의해 수행하였다.

카보벤질옥시 보호기의 제거는 접촉 수소화에 의해 수행한다. 탈보호 조건은 N-보호기의 성질에 따라 달라짐은 물론이다. 벤질옥시카보닐 보호기를 제거하기 위해 산성 조건도 또한 이용할 수 있다. 3급-뷰톡시카보닐은 벤질옥시카보닐 보호기에 편리한 대안으로서, 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 제거된다. 당해 분야에 숙련된 자라면 탈보호 조건을 변화시킬 수 있는 대체 보호기를 상호교환적으로 사용할 수 있음을 인지할 것이다.

두 번째 피페리딘 고리의 혼입은 N-아실 4-피페리돈의 환원성 아민화에 의해 수행된다. 환원성 아민화는 바람직하게는, 착체 금속 수소화물, 예를 들면, 나트륨 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드, 나트륨 사이아노보로하이드라이드, 아연 보로하이드라이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 또는 보레인/피리딘의 존재하에, 편리하게는 1 내지 7의 pH에서, 선택적으로 주위 온도에서 중간체 이민의 생성을 촉진하기 위해 분자체 또는 Ti(IV)(O-i-Pr)₄와 같은 탈수제의 존재하에서, 또는 1 내지 5 바의 수소압에서, 바람직하게는 20 ℃ 내지 사용된 용매의 비등 온도 사이의 온도에서 수소화 촉매의 존재하에, 예를 들면, 팔라듐/목탄의 존재하에 수소를 사용하여, 아민과 카보닐 화합물을 혼합함으로써 수행된다. 반응기가 반응중에 통상적인 보호기에 의해 보호되는 경우 반응중인 것이 또한 유리할 수 있으며, 상기 보호기는 반응후에 통상적인 방법에 의해 다시 분리된다. 환원성 아민화 절차를 검토하였다[R.M. Hutchings and M.K. Hutchings, Reduction of C=N to CHNH by Metal Hydrides in Comprehensive Organic Synthesis, vol. 8, I. Fleming(Ed), Pergamon, Oxford, pp. 47-54, 1991].

화합물 라이브러리를 작성하기 위해, 다양한 단편과 반응할 수 있는 선행 중간체의 이용도가 종종 유리하다. 따라서, 대안적 반응식(반응식 2)은 화합 물(10)(R=CBZ 또는 Boc)에 의한 화합물(14)의 환원성 알킬화를 수행하는 것으로 이루어진다. 피페리딘 질소의 환원성 아민화 및 후속 탈보호에 의해 화합물(17)을 수득한다. 유리 아민을 2,6-다이메틸벤조산으로 아실화시켜 화합물(16)을 수득하나; 화합물(17)은 다양한 화합물로 아실화 또는 알킬화되어 피페리딘 상에 다양한 작용기를 갖는 화학 라이브러리를 제공하여 신약후보물질의 발굴 및 최적화 프로그램에 사용될 수 있음이 용이하게 명백해야 한다.

화합물(17)의 아마이드화는 먼저 카복실산을 산 클로라이드 또는 산 무수물로서 활성화시키는 것과 같은 통상적인 아마이드 결합 생성 기술에 의해 생성할 수 있다. 활성화된 산 및 아민(17)은 공용매로서 물의 존재 또는 부재하에, 과량의 적당한 염기, 예를 들면, Na₂CO₃, NaHCO₃, K₂CO₃, 트라이에틸아민 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민의 존재하에 및 적절한 용매, 예를 들면, 다이클로로메테인, 에틸 아세테이트, THF 또는 톨루엔 중에서 반응시킬 수 있다. 또는, 에스터 및 아민 또는 그의 금속염은 염기, 예를 들면, 트라이에틸아민, 및 선택적인 촉매의 존재하에 다이클로로메테인, 에틸 아세테이트, THF 또는 톨루엔과 같은 용매중에서 서로 반응시킬 수 있다. 또 다른 대안으로서, 산을 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(WCDI), 1,1'-카보닐다이이미다졸(CDI) 또는 1,3-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC) 및 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸(HOAT) 또는 1-하이드록시벤조트라아이졸 하이드레이트(HOBT)로 활성화시키고, 염기, 예를 들면, 트라이에틸아민의 존재하에 THF, 다이클로로메테인 또는 톨루엔 과 같은 용매중에서 반응시킬 수 있다. 당해 분야에 숙련된 자라면 유사한 방식으로 카복실산을 활성화시키는, 이미 확인된 시약에 많은 대안이 존재함을 인지할 것이다. 상기 반응은 전형적으로 약 -10 내지 +10 ℃ 사이의 적절히 감소된 온도에서 수행되며 전형적으로 수시간내에 완료된다. 생성물은 통상적인 방법으로 회수한다.

2급 아민(17)은 또한 상기 아민(17)을 쇼튼-바우만(Schotten-Bauman) 조건하에서 아릴 설포닐 클로라이드로 처리하여 설폰아마이드(17a; R=SO₂Z¹, 이때, Z¹은 알킬 또는 아릴이다)로 전환시킬 수 있다. 유레아 및 티오유레아(17a: R=CONR'R" 또는 CSNHR'R")도 또한 화합물(17)로부터 수득할 수 있다. 유레아 및 티오유레아를 제조하기 위한 절차는 기술된 바 있다[J. Barluenga et al, Functions Containing a Thiocarbonyl Group Bearing Two Heteroatoms Other than Halogen or a Chalcogen, in Comprehensive Organic Functional Group Transformations, vol. 6, Thomas L. Gilchrist (ed) Elsevier Science Ltd., Oxford, UK]. 알킬 또는 아릴 아이소티오사이아네이트를 암모니아, 1급 및 2급 아민과 반응시켜 1-치환, 1,3-이치환, 및 삼치환된 티오유레아를 각각 수득한다. 상기 반응은 일반적으로 우수 한 수율하에 일어나며, 다이에틸 에테르, 에탄올, 물 및 아세톤과 같은 극성 용매가 통상적으로 바람직하다. 또는, 아민을 포스겐 또는 포스겐 등가물(예를 들면, 카보닐 다이이미다졸)로 처리하여 아미노카보닐 클로라이드를 수득할 수 있으며, 이것을 암모니아, 1급 또는 2급 아민으로 처리한다. 티오유레아는 아이소티오사이아네이트 또는 그의 티오포스겐 등가물을 사용하는 유사한 절차에 의해 제조한다.

4-위치에서 메틸 라디칼의 도입은, 화합물(14)와 N-BOC-4-옥소피페리딘의 Ti(O-i-Pr)₄ 촉매화 축합으로부터의 중간체 아미노 나이트릴(18)을 다이에틸알루미늄 사이아나이드로 처리하고 이어서 나이트릴을 메틸 마그네슘 브로마이드로 치환시켜 화합물(19)를 수득함으로써 수행하였다[A. Palani et al., J. Med. Chem., 44(21):3339-3342, 2001].

4-알킬리데닐(23: R'=알킬), 4-아르알킬리데닐(23: R'=아르알킬), 4-헤테로아릴알킬리데닐(23: R'=헤테로아릴알킬) 및 4-헤테로사이클로알킬리데닐(23: R'=헤테로사이클릴알킬) 화합물은, 반응식 4에 도시된 바와 같이, 질소 친핵체에 의한 친핵성 공격에 대한 아세틸렌의 민감성을 이용하여 4-알킬리덴 화합물(23)을 수득함으로써 제조할 수 있다[M. Kimura et al., Tetrahedron Lett., 31(30):4887- 4890, 1990; N. Shachat and J.J. Bagnell, Jr., J. Org. Chem., 28:991, 1963; S.J. Miller and R. Tanaka, Nucleophilic Additions to Acetylenes in Selective Organic Transformations, vol. 1, B.S. Thyagarajan (ed.) Wiley & Sons, New York, NY, p.143, 1970].

프로파길 카비놀(21)은 N-벤질-4-피페리돈에 아세틸라이드 음이온을 부가하여 제조한다. 아세틸라이드 음이온은 말단 아세틸렌을 강염기로 처리하여 제조한다. 전형적인 강염기로는 알킬 리튬, 리튬 다이알킬아마이드, 리튬 헥사메틸다이실라잔 및 수소화나트륨이 포함된다. 반응은 -70 내지 0 ℃ 범위의 온도에서 THF, DME 또는 다이옥세인과 같은 극성 비양자성 용매중에서 수행한다. 생성된 프로파길 카바메이트를 알콜 용매 중에서 나트륨 알콕사이드로 처리함으로써 환화를 수행하여 화합물(23)을 수득할 수 있다. 또는, 환화는 환류 THF 중에서 염화 구리(I) 및 트라이에틸아민을 사용하여 유도할 수 있다.

생성된 엑소사이클릭 올레핀(23)(R=CH₂Ph)은 온화한 조건하에서 수소화에 비교적 내성이어서 벤질 보호기를 선택적으로 제거하여 화합물(23)(R=H)을 수득하고, 이것을 반응식 1 및 2에서 전술한 바와 같이 환원성 아민화에 의해 화학식 26의 화합물로 전환시킬 수 있다. 고압 가수소분해(1000 psi)는 엑소-올레핀을 환원시켰지만, 또한 벤질 보호기를 제거하여 화합물(24)를 수득하고, 이것은 전술한 바와 같이 피페리딘(26)으로 전환시켰다.

나이트릴의 아실화 및 알킬화는 나이트릴을 강염기로 탈보호시켜 상응하는 나이트릴 안정화된 카보음이온을 생성함으로써 수행한다. α-사이아노 카보음이온을 생성하는데 유용한 염기로는 리튬 다이알킬 아마이드, 나트륨 헥사메틸다이실라잔, 수소화 나트륨 또는 칼륨, 또는 칼륨 아마이드가 포함된다. 반응은 THF, DME 및 다이옥세인과 같은 극성 비양자성 용매중에서 수행한다. 반응은 -20 내지 -78 ℃에서 수행한다. 펜테인 나이트릴로부터 유도된 카보음이온에 N-벤질 피페리딘-4-온(10)(R=CH₂Ph) 화합물을 부가시켜 하이드록시 나이트릴(27)을 수득하였다[J. March, Adv. Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York, p. 468-474, 1992; S. Arseniyadis et al., Org. Reactions, 31:1-364, 1984; H.O. House, Modern Synthetic Reactions, Benjamin Inc., Menlo Park, CA, p. 546-550, 1972].

하이드록시 나이트릴은 금속 수소화물 환원제를 사용하여 아미노 알콜로 전환시킬 수 있다(문헌 [R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, Verlag Chemie, New York, NY, p. 993, 1989] 참조). 나이트릴의 환원에 적합한 금속 수소화물로는 다이보레인-THF 착체, 리튬 알루미늄 하이드라이드 및 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드가 포함된다. 다이보레인 환원은 비양자성 에테르성 용매, 특히 THF 중에서 수행한다. 수소화 리튬 알루미늄 환원은 THF 또는 다이에틸 에테르 중에서 수행할 수 있다. DIBAL 환원은 톨루엔 또는 THF 중에서 수행한다. DIBAL은 톨루엔 용액으로서 시판한다.

아미노 알콜(30)을 포스겐 또는 포스겐 등가물(예를 들면, 카보닐 다이이미다졸)에 의해 분자내 환화시켜 카바메이트(29)를 수득하였다. 반응은 0 내지 100 ℃의 범위의 온도에서 트라이알킬아민 염기의 존재하에 비양자성 용매 중에서 수행한다.

N-알킬화, 피페리디닐 질소의 탈보호 및 적절하게 N-유도체화된 4-옥소피페리딘에 의한 환원성 아민화를 포함하여, 본 발명의 1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온 화합물의 합성의 나머지 과정은 반응식 1 및 2에서 1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온에 대해 개략한 바와 유사한 방법을 이용하여 수행한다.

벤조-융합된 1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온 화합물은 금속화 α-아미노알콕시카보닐 아릴 화합물(10)을 적절하게 N-보호된 4-옥소-피페리딘으로 처리하여 제조한다(반응식 6). 아미노알콕시카보닐 라디칼은 헤테로원자에 입체특이적으로 인접한 아릴 고리의 금속화를 유도하여(아미노아실 아릴 화합물의 유사한 오쏘 금속화에 대해서는, 문헌 [H. Takai et al., Chem. Pharm. Bull., 33(3):1129-1139, 1985; W. Fuhrer and H.W. Geschwend, J. Org. Chem., 44:113-136, 1979]을 참조하시오) 중간체 알콕시카보닐아미노 알콜 화합물을 수득하고, 상기 화합물은 자발적으로 환화되어 4,4-이치환된 1,4-다이하이드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온(33)을 수득한다. N-알킬화, 피페리디닐 질소의 탈보호 및 적절하게 N-유도체화된 4-옥소피페리딘(10)에 의한 환원성 알킬화를 포함하여, 본 발명의 벤조-융합된 1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온 화합물의 합성의 나머지 과 정은 반응식 1 및 2에서 1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온에 대해 개략한 바와 유사한 방법을 이용하여 수행한다.

4-뷰틸-2-옥소-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 벤질 에스터(12)는 비대칭 탄소를 함유하므로 두 거울상이성체의 혼합물이다. 부분입체이성체의 분리는 화합물(12)를 (-)-캄판산으로 아실화하고, 상이한 물리적 성질을 나타 내며 실리카겔 크로마토그래피, 분별 결정화 및 고압 액체 크로마토그래피를 포함한 통상적인 방법에 의해 분리할 수 있는, 생성된 부분입체이성체(38a) 및 (38b)를 분리함으로써 수행하였다(반응식 7). 개개의 부분입체이성체 캄판산 아마이드는 수산화리튬으로 가수분해시켜 화합물(39a) 및 (39b)를 수득하고, 이것은 전술한 바와 같이 처리하였다.

본 발명의 화합물은 매우 다양한 경구 투여용 투여형 및 담체에 제형화될 수 있다. 경구 투여는 정제, 코팅정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액, 시럽 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은 다른 투여 경로들 중에서, 연속적(정맥내 점적) 국소적 비경구, 근육내, 정맥내, 피하, 경피(침투 증강제를 포함할 수 있다), 구강내, 비강내, 흡입 및 좌약 투여를 포함하여 다른 투여 경로에 의해 투여할 때 효과적이다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로 통상적인 일일 투여 요법을 이용하는 경구적인 것이며, 질병의 정도 및 활성 성분에 대한 환자의 반응에 따라 조정될 수 있다.

본 발명의 화합물 또는 화합물들, 및 그의 약학적으로 유용한 염은 하나 이상의 통상적인 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 투여형의 형태로 제조될 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여형은 추가의 활성 화합물 또는 원소의 존재 또는 부재하에 통상적인 비율의 통상적인 성분들로 이루어질 수 있으며, 단위 투여형은 사용될 일일 투여량 범위에 상응하는 임의의 적당한 효과량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 경구적 용도로, 고체로서, 예를 들면, 정제 또는 충전 캡슐, 반고체, 분말, 서방성 제형으로 사용되거나, 또는 액체로서, 예를 들면, 용액, 현탁액, 유화액, 엘릭시르제 또는 충전 캡슐로 사용되거나; 또는 직장 또는 질내 투여용 좌약 형태로; 또는 비경구적 용도로 멸균 주사액의 형태로 사용될 수 있다. 전형적인 제제는 약 5 내지 약 95%(w/w)의 활성 화합물 또는 화합물들을 함유할 것이다. "제제" 또는 "투여형"이란 용어는 활성 화합물의 고체 및 액체 제형 둘 다를 포함하는 것이며, 당해 분야에 숙련된 자라면 활성 성분이 표적 장기 또는 조직에 따라서 및 목적하는 용량 및 약물동력학적 파라미터에 따라 다양한 제제로 존재할 수 있음을 인지할 것이다.

본원에서 사용된 바와 같이, "부형제"란 용어는 약학 조성물을 제조하는데 유용하고, 일반적으로 안전하며, 무독성이고, 생물학적으로든 달리든 불쾌하지 않은 화합물을 말하며, 동물 용도로 뿐 아니라 인간 약제 용도로 허용되는 부형제를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, "부형제"란 용어는 하나 및 하나 이상의 상기 부형제 둘 다를 포함한다.

고체형 제제로는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 교갑, 좌약 및 분산성 과립이 포함된다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로도 또한 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 필요한 결합 능력을 갖는 담체와 적절한 비율로 혼합되고 목적하는 형태 및 크기로 압착된다. 적당한 담체로는 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 포함된다. 고체형 제제는 활성 성분 이외에, 착색제, 향료, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.

액체 제형도 또한 경구 투여에 적합하며, 유화액, 시럽, 엘릭시르제, 수용액, 수성 현탁액을 포함한 액체 제형이 포함된다. 이들은 사용하기 직전에 액체형 제제로 전환되도록 고안된 고체형 제제를 포함한다. 유화액은 용액으로, 예를 들면, 프로필렌 글라이콜 수용액으로 제조될 수 있거나, 또는 레시틴, 솔비탄 모노올리에이트 또는 아카시아와 같은 유화제를 함유할 수 있다. 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고 적당한 착색제, 향료, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조할 수 있다. 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 천연 또는 합성 고무, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 및 기타 공지된 현탁제와 같은 점성 물질과 함께 물에 분산시켜 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물은 비경구 투여용(예를 들면, 주사, 예를 들면 거환 주입 또는 연속 주입)으로 제형화될 수 있으며, 앰플, 미리 충전된 주사기, 소부피 주입 또는 방부제가 첨가된 다중-용량 용기 내에 단위 투여형으로 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 내에 현탁액, 용액 또는 유화액, 예를 들면, 수성 폴리에틸렌 글라이콜 중의 용액의 형태를 가질 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 식물성유(예를 들면, 올리브유) 및 주사용 유기 에스터(예를 들면, 에틸 올리에이트)가 포함되며, 방부제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 또는, 활성 성분은 멸균 고체의 무균 단리에 의해 또는 사용전에 적절한 비히클, 예를 들면, 피로겐-비함유 멸균수로 복원되기 위해 용액으로부터 동결건조에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.

본 발명의 화합물은 표피에 국소 투여하기 위해 연고, 크림 또는 로션으로, 또는 경피용 패치로 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들면, 적절한 증점제 및/또는 겔화제의 첨가와 함께 수성 또는 유성 베이스로 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 베이스로 제형화될 수 있으며, 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 또한 함유할 것이다. 구강에 국소 투여하기에 적합한 제형으로는 향미된 베이스, 통상적으로 슈크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 활성성분을 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 슈크로스 및 아카시아와 같은 불활성 베이스에 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적합한 액체 담체에 활성 성분을 포함하는 구강세척제가 포함된다.

본 발명의 화합물은 좌약으로 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고 활성 성분을, 예를 들면, 교반시켜 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질한 혼합물을 통상적인 크기의 주형에 붓고 냉각하고 고형화시킨다.

본 발명의 화합물은 질내 투여용으로 제형화될 수 있다. 활성 성분 이외에 상기 담체를 함유하는 질좌약, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포말 또는 스프레이가 당해 분야에서 적절한 것으로 공지되어 있다.

본 발명의 화합물은 비강내 투여용으로 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액을 통상적인 수단에 의해, 예를 들면, 점적기, 피펫 또는 스프레이를 사용하여 비강에 직접 적용한다. 상기 제형은 단일 또는 다중 투여형으로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 다중 투여형의 경우, 이것은 적절한 예정된 부피의 용액 또는 현탁액을 투여하는 환자에 의해 이루어질 수 있다. 스프레이의 경우, 이것은 예를 들면, 계량 분무 스프레이 펌프에 의해 이루어질 수 있다.

본 발명의 화합물은 에어로졸 투여용으로, 특히 비강내 투여를 포함하여 호흡관에 대한 에어로졸 투여용으로 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로, 예를 들면, 약 5 ㎛ 이하의 소 입자 크기를 가질 것이다. 상기 입자 크기는 당해 분야에 공지된 방법으로, 예를 들면, 미세화에 의해 수득할 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로카본(CFC), 예를 들면, 다이클로로다이플루오로메테인, 트라이클로로플루오로메테인 또는 다이클로로테트라플루오로에테인, 또는 이산화탄소 또는 기타 적절한 가스와 같은 적당한 추진제를 사용하여 가압 팩에 제공된다. 에어로졸은 편리하게는 또한 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 약물의 용량은 계량 밸브에 의해 제어될 수 있다. 또는, 활성 성분은 건조 분말, 예를 들면, 락토스, 전분, 전분 유도체, 예를 들어, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)과 같은 적당한 분말 베이스 중에 화합물의 분말 혼합물의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 단위 투여형으로, 예를 들면, 젤라틴의 캡슐 또는 카트리지, 또는 분말이 흡입기를 사용하여 투여될 수 있는 발포 팩으로 제공될 수 있다.

경우에 따라, 제형은 활성 성분의 서방성 투여 또는 방출 조절형 투여에 적합한 장용 코팅으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 이들 전달 시스템은 화합물의 지연된 방출이 필요한 경우 및 치료 요법에 순응하는 환자가 위급한 경우에 유리하다. 경피 전달 시스템 중의 화합물은 흔히 피부-접착용 고체 지지체에 결합된다. 문제의 화합물은 또한 침투 증강제, 예를 들면, 아존(Azone, 1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)과 혼합될 수 있다. 서방형 전달 시스템은 수술 또는 주입에 의해 피하층에 피하로 삽입된다. 피하 삽입물은 액체 가용성 막, 예를 들면, 실리콘 고무, 또는 생분해성 고분자, 예를 들면, 폴리액트산으로 화합물을 캡슐화한다.

약학적 담체, 희석제 및 부형제와 함께 적합한 제형은 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, edited by E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania, 1995]에 기술되어 있다. 숙련된 제형 학자는 명세서 교지내용 중의 제형을 변형시켜 본 발명의 조성물을 불안정하게 만들거나 그 치료 활성을 손상시키지 않고 특정 투여 경로에 적합한 많은 제형을 제공할 수 있다.

이들을 물 또는 기타 비히클에 보다 가용성이 되도록 하기 위한 본 발명의 변형은, 예를 들면, 당해 분야에 통상적인 기술에 포함되는, 미미한 변형(염 제형, 에스터화 등)에 의해 용이하게 달성될 수 있다. 환자에서 최대의 유리한 효과를 위해 본 발명 화합물의 약물동력학을 유지하기 위해 특정 화합물의 투여 경로 및 투여법을 변형시키는 것도 또한 당해 분야의 통상적인 기술에 포함된다.

본원에 사용된 바와 같이, "치료 효과량"이란 용어는 개인에서 질환의 증상을 경감시키는데 필요한 양을 의미한다. 상기 용량은 각각의 특정한 경우에 개별 적인 필요에 따라 조정될 것이다. 상기 투여량은, 치료될 질환의 중증도, 환자의 연령 및 일반적인 건강 상태, 환자가 치료받는 다른 약제, 투여 경로 및 형태, 및 관련된 전문의의 선호도 및 경험과 같은 많은 요인들에 따라 광범위한 한계내에서 변할 수 있다. 경구 투여의 경우, 단독요법 및/또는 병용요법에서 약 0.01 내지 약 100 ㎎/㎏ 체중/일의 일일 투여량으로 적절해야 한다. 바람직한 일일 투여량은 약 0.1 내지 약 500 ㎎/㎏ 체중/일, 보다 바람직하게는 0.1 내지 약 100 ㎎/㎏ 체중/일, 가장 바람직하게는 1.0 내지 약 10 ㎎/㎏ 체중/일이다. 따라서, 70 ㎏ 성인에 투여하는 경우, 투여량 범위는 하루에 약 7 ㎎ 내지 0.7 g일 것이다. 일일 투여량은 단일 투여량으로, 또는 분할 투여량으로 전형적으로 하루에 1 내지 5회의 투여량으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 용량 미만인 보다 작은 투여량으로 개시된다. 그 다음, 투여량은 개개 환자에 대해 최적 효과가 달성될 때까지 소량의 증분으로 증가된다. 본원에 기술된 질환을 치료하는데 있어 통상의 기술의 하나라면, 과도한 실험없이 개인적 지식, 경험 및 본 출원의 개시내용을 근거로 해당 질환 및 환자에 대한 본 발명 화합물의 치료 효과량을 알아낼 수 있을 것이다.

본 발명의 태양들에서, 활성 화합물 또는 염은 또 다른 항바이러스제, 예를 들면, 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제, 또 다른 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제 또는 HIV 프로테아제 억제제와 함께 투여될 수 있다. 활성 화합물 또는 그의 유도체 또는 염을 또 다른 항바이러스제와 함께 투여하는 경우, 활성은 모 화합물에 비해 증가될 수 있다. 치료가 병용 요법인 경우, 상기 투여는 뉴클레오사이 드 유도체 투여와 동시에 또는 순차적일 수 있다. 따라서, 본원에 사용된 바와 같은 "동시 투여"는 동일한 시간 또는 상이한 시간들에 약제의 투여를 포함한다. 동일한 시간에 두가지 이상의 약제의 투여는 두 가지 이상의 활성 성분을 함유하는 단일 약제에 의해, 또는 단일 활성 약제를 갖는 두 가지 이상의 투여형의 후속 동시 투여에 의해 달성될 수 있다.

본원에서 치료에 대한 언급은 존재하는 질병의 예방 및 치료까지 확장되며, 동물의 치료는 인간 및 기타 동물의 치료를 포함하는 것으로 이해해야 한다. 또한, 본원에서 사용된 바와 같이, HIV 감염의 치료란 또한 HIV 감염과 관련되거나 그에 의해 매개된 질환 또는 질병, 또는 그의 임상적 증상의 치료 또는 예방을 포함한다.

약학 제제는 단위 투여형인 것이 바람직하다. 상기 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 투여형은 패키지형 제제일 수 있으며, 패키지는 패킷 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 중의 분말과 같은 분리된 양의 제제를 함유한다. 또한, 단위 투여형은 캡슐, 정제, 교갑 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 패키지 형태의 적절한 수의 상기 제형 중 임의 제형일 수 있다.

본 발명의 화합물은 도시된 예시적인 합성 반응식에 나타내고 하기에 기술하는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들 화합물을 제조하기 위해 사용된 출발 물질 및 시약은 일반적으로 앨드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)와 같은 상업적 공급처에서 시판하거나, 또는 다음과 같은 참조문헌에 나타낸 절차에 따라 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법으로 제조된다: [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21; R.C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edtion Wiley-VCH, New York, 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming(Eds.) vol. 1-9, Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky and C.W. Rees(Eds) Pergamon, Oxford, vol. 1-9, 1984; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A.R. Katritzky and C.W. Rees(Eds) Pergamon, Oxford, vol. 1-11, 1996; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, Volumes 1-40, 1991]. 하기의 합성 반응식들은 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 일부 방법의 예시일 뿐이며, 이들 합성 반응식에 다양한 변형이 이루어질 수 있고 본 출원에 포함된 개시내용을 참조로 하여 당해 분야에 숙련된 자에게 제시될 것이다.

하기 반응식들중 일부 화합물은 일반화된 치환체들을 사용하여 설명되지만, 당해 분야에 숙련된 자라면 R기의 특성을 변화시켜 본 발명에 포함되는 다양한 화합물을 수득할 수 있음을 바로 인지할 것이다. 또한, 반응 조건은 예시적인 것이며, 대체 조건도 적합하다. 하기 실시예(아래쪽)는 당해 분야에 숙련된 자로 하여금 본 발명을 보다 명확히 이해하고 실행할 수 있게 하기 위해 제공된다. 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주해서는 안되며 단지 본 발명을 예시하고 나타내는 것이다.

실시예 1

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온(I-1)

단계 1: 4-(1-카복시-펜틸)-4-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터

-40 ℃에서 90 ㎖ 무수 THF 중의 15 ㎖(124 밀리몰) 다이아이소프로필 아민의 용액에 45 ㎖(113 밀리몰)의 n-뷰틸 리튬(헥세인중 2.5M)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 가온시켰다. 60 ㎖ 무수 THF 중의 6.7 ㎖(62.1 밀리몰)의 헥사노산의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -20 ℃에서 20 분간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃로 냉각하였다. 60 ㎖ 무수 THF 중의 15 g(64.3 밀리몰)의 벤질 4-옥소-1-피페리딘-카복실레이트의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 18 시간동안 실온으로 서서히 가온시켰다. 25 ㎖의 물을 첨가하여 반응을 급냉시켰다. 혼합물을 6N HCl로 pH 2로 산성화시켰다. 수성층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기상을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 톨루엔을 연황색 오일에 가하고 감압하에 증발시켜 21.5 g(99%)의 4-(1-카복시-펜틸)-4-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터를 수득하였다: ms [M]^＋=350.

단계 2: 4-뷰틸-2-옥소-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 벤질 에스터

500 ㎖ 톨루엔 중의 27 g의 4-(1-카복시-펜틸)-4-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터(61.5 밀리몰)의 용액에 20.4 ㎖의 TFA(68.5 밀리몰) 및 14.8 ㎖의 다이페닐 포스포릴 아지드(68.5 밀리몰)를 차례로 가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에서 18 시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압하에 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 혼합물을 1N HCl로 2회, 포화 중탄산나트륨으로 2회, 및 염수로 1회 세척하였다. 유기상을 황산마그네 슘 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(1:5 EtOAc:DCM)로 정제하여 16.2 g(75%)의 4-뷰틸-2-옥소-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 벤질 에스터를 수득하였다: ms [M]^＋=347.

단계 3: 4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-카복실산 벤질 에스터

50 ㎖ DMF 중의 5.0 g의 4-뷰틸-2-옥소-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 벤질 에스터(14.4 밀리몰)의 용액에 994 ㎎의 수소화나트륨(21.6 밀리몰, 광유중 60% 분산액)을 가하였다. 반응 혼합물을 5 분간 교반한 다음, 2.2 ㎖의 사이클로헥실메틸 브로마이드(15.8 밀리몰)를 가하였다. 반응 혼합물을 질소하에서 18 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 3 시간동안 70 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 500 ㎖의 EtOAc로 희석하고 물로 2회 및 염수로 1회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 구배 용출(10%에서 15% EtOAc/DCM)을 이용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 4.1 g(65%)의 4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 벤질 에스터를 수득하였다: ms [M]^＋=443.

단계 4: 4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온

활성탄 상의 팔라듐(10 몰%; 10 중량%, 건조중량 기준, 데구사(Degussa)형)을 2.07 g(4.7 밀리몰)의 4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 벤질 에스터 및 50 ㎖ EtOH의 용액에 현탁하였다. 반응 혼합물을 수소 대기하에서 18 시간동안 교반하였다. 용액을 셀라이트(CELITE, 등록상표) 패드를 통해 여과하여 촉매를 제거하였다. 감압하에 EtOH를 증발시켜 1.4 g(95%)의 4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온을 수득하였다: ms [M]^＋=309.

단계 5: 4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온

30 ㎖ 다이클로로에테인 중의 0.75 g(2.4 밀리몰)의 화합물(14)(R=n-Bu; R"=c-C₅H₁₁) 및 0.59 g(2.55 밀리몰)의 화합물(15)의 용액에 1.0 ㎖(3.4 밀리몰)의 티타늄(IV) 아이소프로폭사이드를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 가하였다. 16 시간후에 0.77 g(3.85 밀리몰)의 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드를 가하고 실온에서 계속 교반하였다. 4 시간후에 셀라이트(등록상표) 및 15 ㎖의 2N NaOH를 가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 0.5 시간후에, 셀라이트(등록상표)를 여과하고 다이클로로메테인으로 세척하고 유기층을 분리하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하고 분배 용출(50% 에틸 아세테이트/헥세인, 에틸 아세테이트, 5% 메틸 알콜/에틸 아세테이트/0.4% 수산화암모늄)시켜 0.7 g(56%)의 화합물 I-1을 백색 포말로 수득하였다.

실시예 2

4-(4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데크-8-일)-4-메틸-피페리딘-1-카복실산 (2,6-다이메틸-페닐)-아마이드(I-80)

단계 1: 4-(4-뷰틸)-3-사이클로헥실메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데크-8-일)-4-사이아노-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(18: R=Boc; R'=n-Bu; R"=c-C₅H₁₁)

실온에서 60 ㎖ 다이클로로메테인 중의 화합물(14)(R'=n-Bu; R"=c-C₅H₁₁; 2.46 밀리몰)의 용액에 N-Boc-4-피페리돈(10: R=Boc; 515 ㎎, 2.58 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 교반하여 질소 대기하에 30 분간 유지시켰다. Ti(IV)(O-i-Pr)₄(1 ㎖, 3.44 밀리몰)를 반응물에 가하고 혼합물을 실온에서 12 시간동안 교반한 다음 4 시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 다이에틸알루미늄-사이아나이드(3.8 ㎖, 3.87 밀리몰)를 가하고 5 일동안 교반을 더 지속하였다. 반응 혼합물을 50 ㎖의 다이클로로메테인으로 희석하고, 알루미늄 과립이 셀라이트(등록상표)를 통한 여과에 의해 제거될 때까지 몇방울의 1N NaOH를 가하였다. 유기층을 진공하에 제거하고 잔사를 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(50% EtOAc/헥세인)로 정제하여 표제 화합물(933 ㎎, 78% 이론치)을 수득하였다.

단계 2: 4-(4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데크-8-일)-4-메틸-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(19: R=Boc; R'=n-Bu; R"=c-C₅H₁₁)

실온에서 질소 대기하에 25 ㎖ THF 중의 4-(4-뷰틸-(3-사이클로헥실메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데크-8-일)-4-사이아노-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(18: R=Boc; R'=n-Bu; R"=c-C₅H₁₁; 700 ㎎, 1.35 밀리몰)의 용액에 메틸-마그네슘-브로마이드(1.3 ㎖, 4.06 밀리몰, Et₂O 중 3.0M 용액)를 가하였다. 반응 혼합물을 24 시간동안 교반하였다. 물 및 EtOAc(1:1, 100 ㎖)를 가하여 반응을 급냉시키고 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 유기상을 분리하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 용매를 증발시켜 545 ㎎(79%)의 화합물(19)(R=Boc; R'=n-Bu;R"=c-C₅H₁₁)을 수득하였다: ms [M]^＋=506.

단계 3: 4-뷰틸-3-사이클로헥실-메틸-8-(4-메틸-피페리딘-4-일)-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온(19b)(R=n-Bu; R"=c-C₅H₁₁)

실온에서 20 ㎖ 다이클로로메테인 중의 4-(4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데크-8-일)-4-메틸-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(19a: R=n-Bu; R"=c-C₅H₁₁; 545 ㎎, 1.07 밀리몰)의 용액에 1 ㎖의 TFA를 가하고 3 시간동안 환류시킨 다음 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 다이클로로메테인 용액을 1N NaOH 및 물(2 x 50 ㎖) 및 염수(50 ㎖)로 세척하였다. 유기층 을 분리하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 용매를 증발시켜 300 ㎎(80% 이론치)의 화합물(19b)(R=n-Bu; R"=c-C₅H₁₁)를 수득하였다: ms [M]^＋=406.

단계 4: 4-(4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데크-8-일)-4-메틸-피페리딘-1-카복실산 (2,6-다이메틸-페닐)-아마이드(I-80)

20 ㎖의 10% DMF/다이클로로메테인 중의 2,6-다이메틸벤조산(333 ㎎, 1.47 밀리몰), HOBT(225 ㎎, 1.66 밀리몰) 및 PS-카보다이이미드(610 ㎎, 196 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 16 시간후에, 20 ㎖ DCM 중의 화합물(19b)(400 ㎎, 0.98 밀리몰; R=n-Bu; R"=c-C₅H₁₁)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48 시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고 10% DMF/DCM으로 세척하였다. 여액을 감압하에 증발 건고시키고 조 생성물을 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피(25% MeOH/EtOAc)로 정제하고 생성된 아민을 HCl/Et₂O를 사용하여 상응하는 하이드로클로라이드 염으로 전환시켜 화합물 I-80(34.5 ㎎, 6% 이론치)을 수득하였다: ms [M+H]^＋=538.

실시예 3

8-(1-벤젠설포닐-피페리딘-4-일)-4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온(I-71)

화합물(19b)(R=n-Bu; R"=c-C₅H₁₁; 1.0 g, 2.24 밀리몰), TEA(0.311 ㎖, 0.226 g, 2.24 밀리몰) 및 25 ㎖ Et₂O의 용액에 1.79 g의 톨루엔설포닐 클로라이드(9.78 밀리몰)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 고체 트라이에틸암모늄 클로라이드를 여과하고 휘발성 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔사를 EtOAc와 1N NaOHdp 분배하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 증발시켜 화합물 I-71을 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.

실시예 4

4-뷰틸리덴-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데칸-2-온(I-14)

단계 1: 1-벤질-4-펜트-1-이닐-피페리딘-4-올

-78 ℃에서 65 ㎖ THF 중의 5.47 g(80.3 밀리몰)의 1-펜틴의 용액에 32.1 ㎖의 n-뷰틸 리튬(80.3 밀리몰; 헥세인중 2.5M)을 가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 0 ℃로 가온시키고, 8.44 g(44.6 밀리몰)의 1-벤질-4-피페리돈 및 40 ㎖의 THF의 용액을 적가하였다. 냉각조를 제거하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 17 시간후에, 포화 염화암모늄을 가하여 반응을 급냉시키고 EtOAc로 희석하였다. 수성상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기상을 합하여 염수로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 증발시켜 적색을 띠는 금색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피(EtOAc/헥세인 1:1에서 65:35)로 정제하였다. 연한 금색 오일을 황산나트륨 상에서 건조하여 8.91 g(78%)의 1-벤질-4-펜티닐-4-피페리디놀을 수득하였다: ms (ESI) [M+H]^＋=258.

단계 2: 8-벤질-4-뷰틸리덴-3-사이클로헥실메틸-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온

25 ㎖ 톨루엔 중의 화합물(21)(R=Bn; R'=n-Pr; 1.43 g, 5.56 밀리몰)의 용액에 9.8 ㎖의 칼륨 t-아밀레이트(16.68 밀리몰, 톨루엔중 1.7M)를 가하였다. 혼합물을 50 ℃로 가열하고, 6 ㎖ 톨루엔 중의 851 ㎎(6.11 밀리몰)의 사이클로헥실메 틸아이소사이아네이트[J. Med. Chem., 39:1157-1163, 1996]의 용액을 가하였다. 반응물을 70 ℃에서 17 시간동안 가열하고 포화 염화암모늄으로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수성상을 EtOAc로 2회 세척하고 유기상을 합하여 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(EtOAc/헥세인 25:75)로 정제하여 190 ㎎(9%)의 화합물(23)(R=Bn; R'=n-Pr; R"=c-C₅H₁₁)을 불안정한 연황색 오일로 수득하였다: ms (ESI) [M+H]^＋=397.

단계 3: 4-뷰틸리덴-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데칸-2-온(I-14)

화합물(23)(R=Bn; R'=n-Pr; R"=c-C₅H₁₁)으로부터 벤질 보호기를 제거하는 것은 약 40 psi에서 20% Pd(OH)₂?C 및 EtOH의 존재하에 접촉 수소화에 의해 달성하였다. 최종 단계는 실시예 1의 단계 5에 기술된 바와 같이 수행하였다. 표제 화합물(I-14)을 무색 유리(3%)로서 수득하였다: ms (ESI) m/z [M+H]^＋ 522.

실시예 5

3-사이클로헥실메틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-4-(2-메톡시-에 틸)-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온(I-12)

단계 1: 1-벤질-4-(3-메톡시-프로프-1-이닐)-피페리딘-4-올

-78 ℃에서 50 ㎖ THF 중의 4.67 g(66.6 밀리몰)의 3-메톡시프로핀의 용액에 26.7 ㎖의 n-뷰틸 리튬(66.6 밀리몰; 헥세인중 2.5M)을 가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 0 ℃로 가온시키고, 7.01 g(37.0 밀리몰)의 1-벤질-4-피페리돈 및 35 ㎖의 THF의 용액을 적가하였다. 냉각조를 제거하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 18 시간후에, 포화 염화암모늄을 가하여 반응을 급냉시키고 물 및 EtOAc로 희석하였다. 수성상을 EtOAc로 세척하고, 유기상을 합하여 물 및 염수로 차례로 세척하였다. EtOAc를 황산나트륨 상에서 건조하고 여과시키고 진공하에 증발시켜 적색을 띠는 금색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 EtOAc/헥세인(8:1)으로 용출시키면서 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피(EtOAc/헥세인 1:1에서 65:35)로 정제하였다. 금색 오일을 건조하여 8.30 g(86%)의 화합물(21)(R=Bn; R'=CH₂OMe)을 수득하였다: ms (ESI) [M+H]^＋=260.

단계 2: 8-벤질-3-사이클로헥실메틸-4-[2-메톡시-에트-(Z)-일리덴]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온

10 ㎖ 톨루엔 중의 220 ㎎(0.85 밀리몰)의 화합물(21)(R=Bn; R'=CH₂OMe)의 용액에 1.2 ㎖의 칼륨 t-아밀레이트(1.88 밀리몰, 톨루엔중 1.7M)를 가하였다. 혼합물을 75 ℃로 가열하고, 3 ㎖ 톨루엔 중의 사이클로헥실메틸아이소사이아네이트(22: R=c-C₅H₁₁; 186 ㎎, 1.88 밀리몰)의 용액을 가하였다. 반응물을 75 ℃에서 17 시간동안 가열하고 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상을 분리하고 수성상을 EtOAc로 2회 세척하였다. 유기상을 합하여 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 증발시켜 금색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하고 구배 EtOAc/헥세인(1:1에서 7:1)으로 용출시켜 100 ㎎(29%)의 화합물(23)(R=Bn; R'=CH₂OMe; R"=c-C₅H₁₁)을 연황색 오일로 수득하였다: ms (ESI) [M+H]^＋=399.

단계 3: 3-사이클로헥실메틸-4-(2-메톡시-에틸)-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온

15 ㎖ EtOH 중의 500 ㎎(1.25 밀리몰)의 화합물(21)(R=Bn; R'=CH₂OMe)의 용 액에 탄소상 20% Pd(OH)₂ 200 ㎎ 및 5 방울의 HClO₄를 가하였다. 혼합물을 스틸 반응기 봄(bomb)에서 1000 psi의 H₂로 가압하고 주위 온도에서 17 시간동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트(등록상표) 상에서 여과하고 필터 케이크를 EtOH로 세척하였다. 여액을 진공하에 증발시키고 잔사를 1M NaOH와 EtOAc에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 차례로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 진공하에 증발시켜 268 ㎎(69% 이론치)의 화합물(24)(R'=CH₂OMe; R"=c-C₅H₁₁)를 황색 오일로 수득하였다: ms (ESI) [M+H]^＋=311.

단계 4: 3-사이클로헥실메틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-4-(2-메톡시-에틸)-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온

실시예 1의 단계 5에 기술된 바와 같이 환원성 아민화를 수행하였다. 조 생성물을 메틸렌 클로라이드/에탄올 구배(45:2에서 45:4)로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 46 ㎎(10% 이론치)의 화합물 I-12를 무색 유리로 수득하였다: ms (ESI) [M+H]^＋=526.

실시예 6

3-사이클로헥실메틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-4-에톡시메틸-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온(I-11)

단계 1: 8-벤질-3-사이클로헥실메틸-4-메틸렌-1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데칸-2-온

1-벤질-4-펜트-1-이닐-피페리딘-4-올 대신 1-벤질-4-에티닐-피페리딘-4-올(21: R=Bn; R'=H; [J.J. DeVoss, J. Med. Chem., 37(5):665, 1994])을 치환하는 것을 제외하고 실시예 3의 단계 2에 기술된 절차를 이용하여 표제 화합물을 57% 수율로 제조하였다. 조 생성물을 EtOAc/헥세인(1:1)으로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물(23)(R=Bn; R'=H; R"=c-C₅H₁₁)을 황색 시럽으로 수득하였다: ms (ESI) [M+H]^＋=355.

단계 2: 8-베질-3-사이클로헥실메틸-4-하이드록시메틸-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온

100 ㎖ THF 중의 2.0 g(5.64 밀리몰)의 화합물(23)(R=Bn; R'=H; R"=c-C₅H₁₁) 의 용액에 2.75 g(11.28 밀리몰)의 9-BBN을 가하고 반응물을 2 시간동안 환류시켰다. 반응물을 0 ℃로 냉각하고 30 ㎖의 1M NaOH를 가한 다음 40 ㎖의 30% H₂O₂를 서서히 가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1.5 시간동안 교반하고 얼음과 물의 혼합물에 붓고 1M Na₂SO₃로 급냉시켰다. 조 혼합물을 EtOAc로 희석하고 수성상을 EtOAc로 2회 세척하였다. 유기 추출물을 합하여 1M Na₂SO₃로 2회 세척한 다음 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 EtOAc/헥세인(85:15)에 이어 메틸렌 클로라이드/메탄올(9:1)로 용출시키면서 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 2.9 g의 순수하지 않은 화합물(50a)(R'=c-C₅H₁₁)를 농후한 금색 시럽으로 수득하였다: ms (ESI) [M+H]^＋=373.

단계 3: 3-사이클로헥실메틸-4-하이드록시메틸-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온

20 ㎖ EtOH 중의 화합물(24a)(R=Bn; R'=OH; R"=c-C₅H₁₁; 2.0 g, 5.37 밀리몰)의 용액에 탄소상 20% Pd(OH)₂ 200 ㎎을 가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 H₂ 풍선 압력하에 3.5 일동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하 고 필터 케이크를 EtOH로 세척하였다. 용매를 진공하에 증발시키고 잔사를 건조시켜 1.52 g(100%)의 화합물(50c)(R"=c-C₅H₁₁)를 황색 시럽으로 수득하였다: ms (ESI) [M+H]^＋=283.

단계 4: 3-사이클로헥실메틸-4-하이드록시메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 3급-뷰틸 에스터

20 ㎖ MeOH 및 10 ㎖의 1M NaOH 중의 화합물(50c)(R"=c-C₅H₁₁; 1.52 g, 5.37 밀리몰)의 용액에 (Boc)₂O(1.17 g, 5.37 밀리몰)를 가하고 반응물을 주위 온도에서 21 시간동안 교반하였다. 반응물의 부피를 감소시키고 물 및 EtOAc로 희석하였다. 수성상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 차례로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 진공하에 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 EtOAc/헥세인(1:1에서 7:3)으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 650 ㎎(32%)의 화합물(50b)(R"=c-C₅H₁₁)를 무색 유리로 수득하였다: ms (ESI) [M+H]^＋=383.

단계 5: 3-사이클로헥실메틸-4-에톡시메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 3급-뷰틸 에스터

5 ㎖ THF 중의 NaH(25 ㎎, 0.62 밀리몰, 광유중 60% NaH)의 현탁액에 화합물(50b)(R"=c-C₅H₁₁; 217 ㎎, 0.57 밀리몰) 및 10 ㎖ THF의 용액을 가하였다. 15 분후에, 에틸 요오다이드(97 ㎎, 0.62 밀리몰)를 가하고 반응물을 주위 온도에서 2.5 일동안 교반하였다. 반응을 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상을 분리하고 수성상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 차례로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 진공하에 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 EtOAc/헥세인(1:1)으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 157 ㎎(67%)의 화합물(51c)(R"=c-C₅H₁₁)를 무색 유리로 수득하였다: ms (ESI) [M+H]^＋=411.

단계 6: 3-사이클로헥실메틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-4-에톡시메틸-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온

실시예 2의 단계 3 및 실시예 1의 단계 5의 절차를 이용하여 화합물(51c)(R"=c-C₅H₁₁)로부터 3-사이클로헥실메틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리 딘-4-일]-4-에톡시메틸-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온(I-11)을 수득하였다. 조 생성물을 메틸렌 클로라이드/MeOH의 구배(90:1에서 90:4)로 용출하면서 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 189 ㎎(95% 이론치)의 화합물 I-11을 무색 오일로 수득하였다: ms (ESI) [M+H]^＋=526.

실시예 7

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-(2,6-다이메틸-벤조일)-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온(I-76)

단계 1: 2-(1-벤질-4-하이드록시-피페리딘-4-일)-헥세인나이트릴

-78 ℃에서 100 ㎖ THF 중의 10 g, 12.4 밀리몰의 헥세인나이트릴의 용액에 n-BuLi(41.2 ㎖, 103 밀리몰, 헥세인중 2.5M 용액)를 10 분간 적가하였다. 4 시간후에, 반응물을 포화 NH₄Cl의 혼합물 위에 붓고, EtOAc로 추출하고, EtOAc 추출물을 합하여 염수로 세척하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하였다. 여과한 후, 용매를 진공하에 제거하고 조 잔사를 10 내지 50% EtOAc/헥세인의 구배 용출을 이용하여 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 15.7 g의 화합 물(27)(R'=n-Bu)을 오렌지색 오일로 수득하였다(53% 이론치).

단계 2: 9-벤질-5-뷰틸-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온

100 ㎖ THF 중의 10 g, 34.9 밀리몰의 화합물(27)(R'=n-Bu)의 얼음 냉각시킨 용액에 수소화 리튬 알루미늄(52.4 ㎖, 52.4 밀리몰, THF중 1.0M LAH)을 가하였다. 1 시간후에, 2 ㎖의 물, 2 ㎖의 2N NaOH 및 6 ㎖의 물을 교반하면서 첨가하여 반응을 급냉시켰다. 반응물을 30 분간 교반한 다음 여과하고 여액을 EtOAc로 세척하였다. 유기상을 합하여 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 증발 건고시켰다. 조 생성물을 60 ㎖의 THF에 용해시키고 카보닐다이이미다졸(17 g, 104.7 밀리몰)을 가하였다. 48 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 염수위에 붓고, 유기층을 분리하고 황산나트륨 상에서 건조하고 농축 건고하였다. 잔사를 구배(50% EtOAc/헥세인 내지 1% MeOH/EtOAc)로 용출하면서 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 2.3 g의 순수한 화합물(29)(R'=Bu)를 9 g의 부분 정제된 생성물과 함께 수득하였다.

단계 3: 9-벤질-5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온

30 ㎖ NMP 중의 화합물(27)(R'=n-Bu; 1.8 g, 19 밀리몰)의 용액에 NaH(0.27 g, 6.8 밀리몰)를 가하였다. 반응물을 실온에서 교반하였다. 30 분후에, 사이클로헥실메틸 브로마이드(1.2 ㎖, 8.5 밀리몰)를 가하였다. 반응 혼합물을 16 시간동안 80 ℃로 가열하고, 실온으로 냉각하고 반응 혼합물을 염수위에 부었다. 유기층을 분리하고 황산나트륨 상에서 건조하고 농축 건고하였다. 잔사를 구배(10 내지 50% 아세톤/헥세인)로 용출시키면서 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물(30)(R'=n-Bu; R"=c-C₅H₁₁; 1.5 g, 65% 이론치)을 수득하였다.

단계 4: 5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온

30 ㎖ EtOH 중의 화합물(30)(R'=n-Bu; R"=c-C₅H₁₁; 1.5 g, 3.6 밀리몰), 0.24 g의 Pd(OH)₂ 및 2 암모늄 포메이트(3 g, 36.4 밀리몰)의 혼합물을 가열 환류시켰다. 3 시간후에, 10 ㎖의 10% 수성 수산화암모늄을 가하고 혼합물을 재가열환류시켰다. 1 시간후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고 EtOH로 세척하고 농축 건고하고, 잔사를 구배(EtOAc 내지 0.4% NH₄OH를 함유하는 20% MeOH/EtOAc)로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물(30)(R'=n-Bu; R"=c-C₅H₁₁; 0.92 g, 79% 이론치)을 무색 오일로 수득하였다.

최종 생성물 I-76은 피페리딘(30)(R'=n-Bu: R"=c-C₅H₁₁)을 실시예 1의 단계 5에서 기술한 바와 같이 처리하여 제조하였다.

실시예 8

단계 1: (4-플루오로-페닐)카밤산, 3급-뷰틸 에스터

400 ㎖ 무수 THF 중의 25 ㎖의 p-플루오로아닐린(264 밀리몰)의 용액에 59.3 g의 다이-3급-뷰틸 다이카보네이트(272 밀리몰)를 세 분량으로 가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 유지하고 3 시간동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 300 ㎖의 EtOAcdp 용해시켰다. 유기상을 2N HCl 및 염수로 차례로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 고체를 비등 헥세인으로부터 재결정화시켜 47.4 g(85% 이론치)의 (4-플루오로-페닐)카밤산 3급-뷰틸 에스터(10)를 수득하였다: ms M^＋=212.

단계 2: 스피로[6-플루오로-4H-3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온-카밤산 3급-뷰틸 에스터

-78 ℃에서 300 ㎖ 무수 THF 중의 (4-플루오로-페닐)카밤산 3급-뷰틸 에스터(16.0 g, 75.8 밀리몰)의 용액에 3급-뷰틸 리튬을 내부 온도를 -75 ℃ 미만으로 유지하기에 충분한 속도로 적가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 -25 ℃로 가온시키고 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃로 다시 냉각하고 160 ㎖ 무수 THF 중의 15.1 g의 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 에스터(75.8 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 1 ㎖의 칼륨 3급-뷰톡사이드(테트라하이드로퓨란 중 1.0M)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 18 시간에 걸쳐 서서히 실온으로 가온시켰다. 조 혼합물을 300 ㎖ Et₂O로 희석하고 유기상을 2N HCl, 물 및 염수로 차례로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 EtOAc로 연화시켜 10.61 g(42%)의 스피로[4H-3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온-BOC(33)를 고체로 수득하였다: ms M^＋=337.

단계 3: 4-사이클로헥실메틸-스피로[6-플루오로-4H-3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온-카밤산 3급-뷰틸 에스터

40 ㎖ DMF 중의 2.0 g의 화합물(33)(5.9 밀리몰)의 용액에 492 ㎎의 수소화 나트륨(10.7 밀리몰, 광유중 60% 분산액)을 가하였다. 반응 혼합물을 1 시간동안 교반하고 1.86 ㎖의 사이클로헥실메틸 브로마이드(13.3 밀리몰)를 적가하였다. 반응 혼합물을 18 시간동안 70 ℃로 가열한 다음 실온으로 냉각하고 200 ㎖의 물로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기상을 합하여 황산나트륨 상에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(10% EtOAc/헥세인)로 정제하여 1.21 g(47%)의 화합물(34)(R"=c-C₅H₁₁)를 수득하였다: ms M^＋=433.

단계 4: 3-사이클로헥실메틸-스피로[4H-3,1-6-플루오로벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온

10 ㎖ 다이클로로메테인 중의 1.2 g의 화합물(34)(R"=c-C₅H₁₁)의 용액에 10 ㎖ TFA를 가하였다. 반응 혼합물을 18 시간동안 질소 대기하에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 화합물(35)(R"=c-C₅H₁₁)의 트라이플루오로아세트산염을 수득하였다. 트라이플루오로아세트산염을 20 ㎖의 다이클로로메테인에 용해시키고, 20 ㎖의 수성 포화 중탄산나트륨을 가하였다. 반응 혼합물을 20 분간 교반한 다음 40 ㎖의 다이클로로메테인을 가하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 다이클로로메 테인으로 추출하였다. 유기층을 합하여 황산나트륨 상에서 건조하고 진공하에 농축하여 918 ㎎(99%)의 화합물(35)(R"=c-C₅H₁₁)를 수득하였다: ms M^＋=333.

N-(2,6-다이메틸벤조일)-4-피페리돈으로 환원성 아민화에 의해 화합물 I-414를 수득하는 반응은 실시예 1의 단계 5에서 기술한 바와 같이 수행하였다.

실시예 9

4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-(2-메톡시-에틸)-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물(I-81)

단계 1: 4-뷰틸-1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데칸-2-온

2.0 g(5.8 밀리몰)의 4-뷰틸-2-옥소-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 벤질 에스터(12)(R=CBZ; R'=n-Bu)를 25 ㎖의 EtOH에 용해시키고, Pd/C(10 몰%; 10 중량%, 건조중량 기준, 데구사형)를 가하였다. 반응 혼합물을 수소 대기하에서 18 시간동안 교반하였다. 용액을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하고 EtOH로 2회 세척하였다. 여액과 세척액을 합하여 감압하에 증발시켜 1.09 g(88%)의 4-뷰틸-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온(12)(R=H; R'=n-Bu)을 수득하였다: ms [M]^＋=213.

단계 2: 4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리디닐-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데칸-2-온

30 ㎖ DCM 중의 4-뷰틸-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온(12: R=H; R'=n-Bu; 1.09 g, 5.1 밀리몰)의 용액에 1.24 g(5.4 밀리몰)의 1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-온에 이어 2.1 ㎖(7.1 밀리몰)의 Ti(IV)(O-i-Pr)₄를 가하였다. 반응 혼합물을 질소하에서 18 시간동안 교반하였다. 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.6 g, 7.7 밀리몰)를 반응 혼합물에 가한 다음 빙초산(0.365 ㎖, 6.4 밀리몰)을 가하였다. 반응 혼합물을 24 시간동안 교반하였다. 수성 암모니아(20 ㎖, 10% 수용액)를 가하고 용액을 10 분간 더 교반하였다. 혼합물을 켐엘루트(ChemElute, 등록상표)의 카트리지를 통해 중력에 의해 여과시켰다. 유기상을 감압하에 증발시키고 잔사를 실리카겔 상에서 구배 용출(0.4% 암모니아를 갖는 에틸 아세테이트 중 2% 내지 10% 메탄올)에 의해 플래시 크로마토그래피로 정제하여 1.6 g(73%)의 4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온을 수득하였다: ms [M]^＋=428.

단계 3: 5-뷰틸-3-(2-메톡시에틸)-9-[2-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.4]데칸-2-온

나사-마개의 시험관에서 1 ㎖의 무수 1,4-다이옥세인에 용해시킨 21 ㎎(0.05 밀리몰)의 4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이메틸-1-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자스피로[4.5]데칸-2-온의 용액에 100 ㎎의 알루미나상 10% KF 및 7.1 ㎕(0.075 밀리몰)의 2-브로모에틸메틸 에테르를 가하였다. 관을 밀봉하고 110 ℃에서 18 시간동안 가열하였다. 반응물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고 필터층을 메틸렌 클로라이드(3 x 0.5 ㎖)로 세척하였다. 여액과 세척액을 합하여 감압하에 농축하였다. 잔사를 구배 용출(10% 내지 90% 아세토나이트릴/0.1% 수성 TFA 완충액)에 의해 아퀴실(Aquisil) 상에서 역상 반-예비 HPLC를 사용하여 정제하여 16 ㎎(52%)의 화합물 I-81을 트라이플루오로아세테이트 염으로 수득하였다.

실시예 10

거울상이성체의 분리

단계 1

-78 ℃에서 10 ㎖ THF 중의 600 ㎎(1.73 밀리몰)의 용액에 n-BuLi(0.70 ㎖, 1.90 밀리몰, 헥세인중 2.5M)를 가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분간 교 반한 후, 3 ㎖의 THF에 용해시킨 (1S)(-)-캄판산 클로라이드(412 ㎎, 1.90 밀리몰)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 15 분간 교반한 다음 주위 온도에서 4 시간동안 교반하였다. 반응을 포화 염화암모늄으로 급냉시키고 EtOAc 및 물로 희석하였다. 상을 분리하고 수성상을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 포화 NaHCO₃, 물 및 염수로 차례로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켜 금색 오일을 수득하였다. 부분입체이성체(38a 및 38b)를 헥세인/EtOAc(8:2 내지 7:3)의 구배로 용출시켜 플래시 크로마토그래피로 분리하여 150 ㎎(16%)의 보다 비극성인 이성체를 무색의 농후한 오일로 수득하였다: ms (ESI) [M+H]^＋=527.

단계 2

0 ℃에서 6 ㎖ THF 및 2 ㎖ 물 중의 단계 1의 화합물(38a 또는 38b) 210 ㎎(0.40 밀리몰)의 용액에 LiOH 모노하이드레이트(36 ㎎, 0.86 밀리몰)를 가하였다. 0 ℃에서 2 시간동안 교반한 후, THF를 스트리핑하고 잔사를 포화 NaHCO₃ 및 에테르로 희석하였다. 상을 분리하고 수성상을 에테르로 2회 추출하였다. 추출물을 합하여 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켜 회색 분말을 수득하고 이것을 진공하에 건조하여 135 ㎎(97%)의 카바메이트(39)를 수득하였다: ms (ESI) [M+H]^＋=347.

분리된 옥사졸리논(39a 및 39b)을 실시예 1에서 기술한 바와 같이 (R)- 및 (S)-I-1으로 전환시킨다.

실시예 11

인간 CCR5 수용체-리간드 결합 분석 프로토콜

인간 CCR5 수용체(유전자은행 ID: 29169292)를 포유동물 발현 벡터인 pTarget(프로메가(Promega))에 클로닝하였다. 구조물을 퓨진(Fugene) 시약(로슈)을 사용하여 CHO-G_α16 세포에 형질감염시켰다. 항생물질 압력(G418 및 하이그로마이신(Hygromycin))하에 클론을 선택하고, 형광 활성화 세포 분류기 및 CCR5 수용체에 특이적인 단클론성 항체로 4회 분류하였다(BD 바이오사이언시즈 파미겐(BD Biosciences Pharmigen), Mab 2D7, 카탈로그 번호 555993). 최고 발현(세포당 100,000 복사체)을 나타내는 클론을 결합 분석을 위해 선택하였다.

225 ㎖의 조직 배양 플라스크중의 부착 세포(약 90% 융합)를 Ca²⁺ 및 Mg²⁺를 함유하지 않는 PBS(포스페이트-완충 식염수) 중의 1mM EDTA를 사용하여 수거하였다. 세포를 Ca²⁺ 및 Mg²⁺를 함유하지 않는 PBS로 2회 세척하였다. 이어서, CHO-G_α16-hCCR5 세포를 얼음 냉각시킨, 새로 제조한 0.5% BSA 및 0.05% NaN₃로 보충된 결합 완충액(50mM HEPES, 1mM CaCl₂, 5mM MgCl₂, 0.5% BSA, 0.05% NaN₃, pH 7.24, pH 7.4)에 재현탁(1 x 10⁶/㎖)하였다.

80 ㎕의 CHO-G_α16-hCCR5(1 x 10⁶/㎖) 세포를 96 웰 플레이트에 가하였다. 모든 희석은 결합 완충액(50mM HEPES, 1mM CaCl₂, 5mM MgCl₂, 0.5% BSA, 0.05% NaN₃, pH 7.24)으로 하였다.

플레이트를 실온에서 0.1nM ¹²⁵I RANTES 또는 ¹²⁵I MIP-1α 또는 ¹²⁵I MIP-1β의 최종 농도하에 세포 진탕기 상에서 배양하였다. 화합물 희석은 PBS, 1% BSA로 하였다. 총 반응 부피는 웰 당 100 ㎕이었다. 시험 화합물을 세포에 가한 다음 방사성리간드를 첨가하였다.

배양후에, 세포를 패커드(Packard) 세포 수확기를 사용하여 GF/C 필터 플레이트 상에 수거하였다. 필터는 0.3% PEI/0.2% BSA로 30 분동안 예비처리하였다. 필터 플레이트를 pH 7.1로 조정한 25mM HEPES, 500mM NaCl, 1mM CaCl₂ 및 5mM MgCl₂로 신속하게 5회 세척하였다. 플레이트를 오븐(70 ℃)에서 20 분간 건조하고 40 ㎕의 섬광 유체를 가하고 패커드 탑실(TopSeal)-A로 밀봉하였다. 패커드 탑 카운트(Packard Top Count)를 사용하여 1 분동안 웰 당 방사능을 측정하였다.

전체 결합은 방사성동위원소 및 완충액을 가한 대조용 웰을 가지고 측정하고, 비-특이적 결합은 일부의 대조용 웰에 대해 과량의 차가운 RANTES를 사용하여 측정하였다. 특이적 결합은 전체 결합으로부터 비-특이적 결합을 감함으로써 측정하였다. 결과는 특이적 ¹²⁵I RANTES 결합 퍼센트로 나타내었다. IC₅₀ 값은 달라지는 농도의 시험 리간드를 세벌로 사용하여 측정하였고, 데이터는 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism, 캘리포니아주 샌디에고 소재의 그래프패드)을 사용하여 분석하였다.

인간 CCR5 수용체-리간드 결합 분석으로부터 비롯된 일부 예시적인 IC₅₀ 데이터를 하기에 나타내었다:

실시예 12

HIV 외피-매개 세포-세포 융합 분석

화합물들을 세포-세포 융합 유도된 루시퍼라제 표식 유전자 활성을 시험하였다. 사용된 세포계 중 하나(작용 세포)는 R5 바이러스로부터 HIV-1 tat 단백질 및 HIV-1 gp160을 과발현하는 헬라(Hela) 세포로부터 유도되었다. 두 번째 세포계(표적 세포)는 CD4 및 공-수용체 CCR5를 조직적으로 발현하는 CEM-NKr-CCR5-luc이다. 표적 세포는 또한 HIV-1 LTR-유도된 루시퍼라제 유전자 발현 카세트를 갖는다. 작용 세포 및 표적 세포를 공-배양하는 경우, 작용 세포 표면 상에서 발현된 gp160 단백질은 표적 세포상에서 그의 수용체 CD4 및 CCR5를 인식하며 두 세포 유형의 융합을 개시한다. 단백질은 표적 세포에 의해 보유된 HIV LTR 요소(tat-반응성)의 조절하에 루시퍼라제 유전자의 발현을 활성화한다. 세포-세포 융합을 차단하는 CCR5 길항물질의 능력은 루시퍼라제 활성의 감소를 측정하여 모니터하였다.

분석에 사용된 시약들은 다음과 같이 제조하였다: 1) 헬라-R5-16 세포(단층): Dox 유도시 HIV gp160을 발현하기 위한 pTRE2-Hyg-gp160 및 HIV Tat-GFP 융합 단백질을 발현하기 위한 pTat-GFP를 포함하는 안정한 헬라 테트-온(tet-on) 세포계(BD 바이오사이언시즈, 카탈로그 번호: 630901). 상기 세포는 DMEM + 10% FBS + 400 ㎍/㎖ G418 + 200 ㎍/㎖ 하이그로마이신 B에 유지시켰다. 세포를 일주일에 2회 1:10으로 분할하였다. 2) CEM-NKr-CCR5-Luc 세포(현탁액): 인간 CD4 및 CCR5를 발현하고 HIV LTR-유도된 루시퍼라제 표식 유전자를 갖는, USA NIH AIDS 시약 프로그램(참고 번호: 5198)으로부터 입수한 임파구-유도된 세포계. 세포는 RPMI 1640 + 10% FBS + 4mM 글루타민 + 0.8 ㎎/㎖ G418에 유지시켰다. 세포를 일주일에 2회 1:10으로 분할하여 우수한 활성을 유지시켰다. 3) 스테디-글로(Steady-Glo) 루시퍼라제 분석 시스템: 프로메가, 카탈로그 번호 E2550; 제공된 완충액으로 용해시킨 후에 -80 ℃에서 분취량으로 저장. 4) 독시사이클린(Dox): BD 바이오사이언시즈, 카탈로그 번호: 8634-1; 물에 2 ㎎/㎖ 저장 용액으로 희석하고 -20 ℃에서 저장하였다.

분석은 다음과 같이 수행하였다: 제 1 일: Hela-R5-16 세포를 1 x 트립신(0.25%)으로 분리하고, 10% FBS 및 1 ㎍/㎖의 Dox를 보충한 페놀 레드 비함유 DMEM 25 ㎕ 중에 384-웰 세포 배양 백색판에 웰 당 7,500 세포를 평판배양하였다. 제 2 일: 5% DMSO(최종 DMSO 농도 = 분석시 1%)를 함유하는 페놀 레드 비함유 RPMI-1640에 희석한 화합물 10 ㎕를 가하였다. 10% FBS 배지를 함유하는 페놀 레드 비함유 RPMI-1640 중의 CEM-NKr-CCR5-Luc 세포 15 ㎕(15,000 세포/웰)를 가하였다. 제 3 일: 웰 당 15 ㎕의 스테디글로 기질을 가하고 실온에서 60 분간 약한 진탕기상에 방치하고 탑-카운터 또는 루미노미터 상에서 루시퍼라제 활성을 판독하였 다(실험 대조군: 표준 CCR5 길항물질 대조군: 비 화합물 대조군: 비 표적세포 대조군).

HIV 외피-매개된 세포-세포 융합 분석으로부터 얻은 일부 예시적인 IC₅₀ 데이터를 하기에 나타내었다:

실시예 13

제형

다양한 경로로 투여하기 위한 본 발명 화합물의 약학 조성물을 본 실시예에 기술한 바와 같이 제조하였다.

경구 투여용 조성물(A)

성분들을 혼합하고 각각 약 100 ㎎을 함유하는 캡슐에 분배하였다; 하나의 캡슐은 총 일일 투여량에 근사하다.

경구 투여용 조성물(B)

성분들을 합하고 메탄올과 같은 용매를 사용하여 과립화하였다. 이어서, 제형을 건조시키고 적절한 타정기를 사용하여 정제(약 20 ㎎의 활성 화합물 함유)로 성형하였다.

경구 투여용 조성물(C)

성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 제조하였다.

비경구 제형(D)

활성 성분을 일부의 주입용 물에 용해시켰다. 그 다음, 충분량의 염화나트륨을 교반하면서 가하여 용액을 등장성으로 만들었다. 나머지 주입용 물로 용액을 중량까지 채우고 0.2 ㎛ 막 필터를 통해 여과하여 멸균 조건하에 포장하였다.

좌약 제형(E)

성분들을 스팀 욕조상에서 함께 용융하고 혼합하고, 2.5 g의 총 중량을 함유하는 주형에 부었다.

국소용 제형(F)

물을 제외하고 모든 성분들을 혼합하고 교반하면서 약 60 ℃로 가열하였다. 약 60 ℃에서 충분량의 물을 강하게 교반하면서 가하여 성분들을 유화시킨 다음 물을 약 100 g이 되기에 충분량으로 가하였다.

코 스프레이 제형(G)

약 0.025 내지 0.5%의 활성 화합물을 함유하는 여러 수성 현탁액을 코 스프레이 제형으로 제조하였다. 제형들은, 예를 들면, 미세결정질 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 덱스트로스 등과 같은 불활성 성분들을 함유하거나 함유하지 않는다. 염산을 가하여 pH를 조정할 수 있다. 코 스프레이 제형은 전형적으로 작동 당 약 50 내지 100 ㎕의 제형을 전달하는 코 스프레이 계량 펌프를 통해 전달될 수 있다. 전형적인 투여 스케쥴은 4 내지 12 시간마다 2 내지 4회 스프레이이다.

특정 형태로 나타내거나 또는 개시된 기능을 수행하기 위한 수단의 견지에서 나타낸 상기 설명에 개시된 특징들, 또는 하기의 청구의 범위, 또는 첨부하는 도면, 또는 개시된 결과를 달성하기 위한 방법 또는 과정은 적절하게 별도로, 또는 상기 특징들의 임의의 조합으로 본 발명을 그의 다양한 형태로 실현하는데 이용될 수 있다.

상기 본 발명은 명확성 및 이해를 목적으로 예시와 실례로써 다소 상세히 기술하였다. 당해 분야의 기술을 가진 자에게는 첨부된 청구의 범위의 범주 내에서 변화 및 수정을 행할 수 있음이 명백할 것이다. 그러므로, 상기 설명은 예시적인 것이며 제한하는 것이 아님을 주지해야 한다. 그러므로, 본 발명의 범위는 상기 설명과 관련하여 결정되지 않으며, 대신에 하기의 첨부된 청구의 범위에 의해 주어지는 전체 범위의 등가물과 함께 첨부한 청구의 범위와 관련하여 결정되어야 한다.

본 출원에 인용된 모든 특허, 특허출원 및 출판물은 각각의 개개 특허, 특허출원 또는 출판물이 매우 개별적으로 나타낸 것과 동일한 정도로 모든 경우에 그 전체로 본원에 참고로 인용된다.

Claims

하기 화학식 I에 따른 화합물, 그의 순수한 거울상이성체, 부분 분리된 거울상이성체, 라세미 혼합물, 약학적으로 허용되는 산 부가염, 수화물 또는 용매화물:

화학식 I

상기 식에서,

R¹²는
또는
이고;

A는 (CH₂)_q이고;

R¹은 C(=O)R⁴, S(O)_pR⁴ 또는 C(=O)X이고, 이때 X는 NR⁵R⁶ 또는 OR¹¹이고;

R^2a 및 R^2b는 (a) 독립적으로, 수소, C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_1-10 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, C_3-7 사이클로알킬-C_1-3 알킬, C_1-10 헤테로알킬, C_1-10 알킬리덴, C_1-10 헤테로알킬리덴, 아릴, 아릴-C_1-3 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C_1-3 알킬, 2 또는 3개의 비인접 탄소원자가 독립적으로 -O-, -S-, -NH- 또는 -NR⁵-로 치환된 C_1-10 알킬, -(CH₂)_wR⁸(여기서, w는 2 내지 6의 정수이고 C_2-6 알킬렌 쇄는 이중 결합을 함유하거나 함유하지 않는다) 또는 -(CH₂)_wCH=NR⁹(여기서, w는 2 내지 6의 정수이다)이거나; 또는 (b) 그들이 결합된 탄소원자와 함께, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 티오알킬, C_1-6 알킬설포닐, 할로겐, NR^5aR^6a, 사이아노 및 나이트로로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 o-페닐렌이나, 단, R^2a 및 R^2b가 그들이 결합된 탄소원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 o-페닐렌인 경우, m은 1이고;

R³은 C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_1-10 헤테로알킬, C_3-7 사이클로알킬, C_1-6 알킬-C_3-7 사이클로알킬, C_1-6 알킬 헤테로사이클, 아릴, 아릴-C_1-3 알킬, 헤테로아릴, C_1-6 알킬 헤테로아릴, C(=O)R^3a(여기서, R^3a는 C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐 또는 C_3-7 사이클로알킬이다), 또는 하기 화학식 IIa 내지 IIc의 단편이고:

화학식 IIa

화학식 IIb

화학식 IIc

R⁴는 C_1-10 알킬, C_3-7 사이클로알킬-C_1-10 치환된 알킬, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴이고;

R⁵ 및 R⁶은 (a) 독립적으로, H, C_1-10 알킬, C_1-10 헤테로알킬, C_3-7 사이클로알킬, C_1-6 알킬-C_3-7 사이클로알킬, 헤테로사이클 C_1-6 알킬, 아릴, 아릴-C_1-3 알킬, 헤테로아릴 또는 C_1-6 알킬 헤테로아릴이거나; 또는 (b) 함께, C_3-6 알킬렌 또는 [(CH₂)₂]₂O이고;

R^5a 및 R^6a는 (a) 독립적으로, 수소, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 알킬카보닐이거나, 또는 (b) 함께, C_3-6 알킬렌 또는 [(CH₂)₂]₂O이고;

R⁷은 수소, 사이아노 또는 C_1-6 알킬이고;

R⁸은 -CN, -NO₂, -CONR^5aR^6a, COR⁹ 또는 -NHSO₂C_1-6 알킬이고;

R⁹는 OH 또는 C_1-6 알콕시이고;

R¹⁰은 N 또는 N^＋-O^-이고;

R¹¹은 C_1-10 알킬, C_1-10 헤테로알킬, C_3-7 사이클로알킬, C_1-6 알킬-C_3-7 사이클로알킬, 헤테로사이클-C_1-6 알킬, 아릴, 아릴-C_1-3 알킬, 헤테로아릴 또는 C_1-6 알킬-헤테로아릴이고;

m은 0 또는 1이고;

n은 독립적으로 0 내지 2이고;

o는 독립적으로 0 또는 1이고;

p는 0 내지 2이고;

q는 1 내지 3이며;

이때, 상기 헤테로아릴은 각각 독립적으로 피리딜, 1-옥시-피리디닐, 피리미딜, 옥시피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 티에닐, 퓨릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소옥사졸릴, 아이소티아졸릴, 인돌리닐, N-Boc-인돌리닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤조퓨라닐, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조퓨라닐 및 1,2,3,4-테트라하이드로아크리디닐로 이루어진 군에서 선택되고,

상기 아릴 및 상기 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 하이드록시, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, C_1-6 티오알킬, 아릴, 아릴-C_1-3 알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 티오아릴, 티오헤테로아릴, 아릴-C_1-3알콕시, 헤테로아릴, 헤테로 사이클릴, C_1-6 알킬 헤테로사이클, C_1-6 알킬설포닐, -NHSO₂C_1-6 알킬, SO₂NR^5aR^6a, (CH₂)_uCO₂R⁹, (CH₂)_uCONR^5aR^6a, -X¹C(=O)X², C_1-10 알킬카보닐, 할로겐, NR^5aR^6a, 사이아노, 나이트로, 및 2 또는 3개의 비인접 탄소원자가 독립적으로 -O-, -S-, -NH- 또는 NR⁵로 치환된 C_1-10 알킬로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며, 이때 u는 0 내지 6의 정수이고, X¹은 NR^5b 또는 O이고, X²는 NR⁵R⁶ 또는 OR³이고, R^5b는 H 또는 C_1-6 알킬이며;

상기 헤테로사이클은 각각 독립적으로, 하이드록시, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 티오알킬, C_1-6 알킬설포닐, 할로겐, NR^5aR^6a, 사이아노 및 나이트로로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 피롤리디닐, 1-메틸-피롤리디닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 테트라하이드로퓨라닐, 다이옥솔라닐 및 피라닐로 이루어진 군에서 선택된다.
제 1 항에 있어서,

하기 화학식 Ia 또는 Ib를 갖는 화합물:

화학식 Ia

화학식 Ib

상기 식에서,

R^2a 및 R^2b는 (a) 독립적으로, 수소, C_1-10 알킬, C_1-10 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, C_3-7 사이클로알킬-C_1-3 알킬, C_1-10 헤테로알킬, C_1-10 알킬리덴, C_1-10 헤테로알킬리덴, -(CH₂)_qR⁸, 아릴, 아릴-C_1-3 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C_1-3 알킬, 또는 2 또는 3개의 비인접 탄소원자가 독립적으로 -O-, -S-, -NH- 또는 -NR⁵-로 치환된 C_1-10 알킬이거나; 또는 (b) 그들이 결합된 탄소원자와 함께, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 티오알킬, C_1-6 알킬설포닐, 할로겐, NR^5aR^6a, 사이아노 및 나이트로로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 o-페닐렌이나, 단, R^2a 및 R^2b가 그들이 결합된 탄소원자와 함께 치환되거나 치환 되지 않은 o-페닐렌인 경우, m은 1이고;

R³은 C_1-10 알킬, C_1-10 헤테로알킬, C_3-7 사이클로알킬, C_1-6 알킬-C_3-7 사이클로알킬, 헤테로사이클 C_1-6 알킬, 아릴, 아릴-C_1-3 알킬, 헤테로아릴 또는 C_1-6 알킬 헤테로아릴이고;

A, X, R¹, R⁵, R⁶, R^5a, R^6a, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, m, n, o, p 및 q는 제 1 항에서 정의한 바와 같고;

이때, 상기 헤테로아릴은 각각 독립적으로 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 티에닐, 퓨릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소옥사졸릴 및 아이소티아졸릴로 이루어진 군에서 선택되고,

상기 아릴 및 상기 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 하이드록시, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 티오알킬, C_1-6 알킬설포닐, 할로겐, NR^5aR^6a, 사이아노 및 나이트로로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며;

상기 헤테로사이클은 각각 독립적으로, 하이드록시, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 티오알킬, C_1-6 알킬설포닐, 할로겐, NR^5aR^6a, 사이아노 및 나이트로로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 피롤리디닐, 1-메틸-피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로퓨라닐 및 피라 닐로 이루어진 군에서 선택된다.
제 1 항에 있어서,

하기 화학식 Ic를 갖는 화합물:

화학식 Ic

상기 식에서,

R¹은 C(=O)R⁴, S(O)_pR⁴ 또는 C(=O)X이고, 이때 X는 NR⁵R⁶ 또는 OR¹¹이고;

R^2a는 C_1-10 알킬, C_1-10 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, C_3-7 사이클로알킬-C_1-3 알킬, C_1-10 헤테로알킬, C_1-10 알킬리덴, C_1-10 헤테로알킬리덴, 또는 2 또는 3개의 비인접 탄소원자가 독립적으로 -O-, -S-, -NH- 또는 -NR⁵-로 치환된 C_1-10 알킬이고;

R^2b는 수소이고;

R³은 C_1-10 알킬, C_3-7 사이클로알킬, C_1-6 알킬-C_3-7 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴-C_1-3 알킬, 치환되거나 치환되지 않 은 헤테로아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴-C_1-3 알킬이고;

R⁴는 C_1-10 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;

R⁷은 수소 또는 C_1-6 알킬이고;

m은 0 또는 1이고;

p는 2이고;

X, R⁵, R⁶ 및 R¹¹은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
제 3 항에 있어서,

R⁷이 수소 또는 메틸인 화합물.
제 3 항에 있어서,

R¹이 COR⁴이고; R^2a가 C_1-10 알킬, C_1-10 헤테로알킬, 또는 알킬 쇄의 2 또는 3개의 비인접 탄소원자가 독립적으로 -O-, -S-, -NH- 또는 -NR⁵-로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 C_1-10 알킬이고; R⁴가 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴인 화합물.
제 5 항에 있어서,

R⁴가 치환되거나 치환되지 않은 아릴인 화합물.
제 6 항에 있어서,

R⁴가 치환되거나 치환되지 않은 페닐인 화합물.
제 5 항에 있어서,

R⁴가 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴인 화합물.
제 8 항에 있어서,

R⁴가 치환되거나 치환되지 않은 피리딜, 치환되거나 치환되지 않은 피리미딜, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 아이소옥사졸릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴인 화합물.
제 1 항에 있어서,

하기 화학식 Id를 갖는 화합물:

화학식 Id

상기 식에서,

A는 (CH₂)_q이고;

R^2a는 C_1-10 알킬, C_1-10 할로알킬, C_3-7 사이클로알킬, C_3-7 사이클로알킬-C_1-3 알킬, C_1-10 헤테로알킬, C_1-10 알킬리덴, C_1-10 헤테로알킬리덴, 또는 2 또는 3개의 비인접 탄소원자가 독립적으로 -O-, -S-, -NH- 또는 -NR⁵-로 치환된 C_1-10 알킬이고;

R³은 C_1-10 알킬, C_1-10 헤테로알킬, C_3-7 사이클로알킬, C_1-6 알킬-C_3-7 사이클로알킬, 헤테로사이클 C_1-6 알킬, 아릴, 아릴-C_1-3 알킬, 헤테로아릴 또는 C_1-6 알킬 헤테로아릴이고;

R⁴는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;

R⁷은 수소 또는 C_1-6 알킬이고;

q는 1 내지 3이다.
제 10 항에 있어서,

A가 (CH₂)₂인 화합물.
제 1 항에 있어서,

하기 화학식 Ie를 갖는 화합물:

화학식 Ie

상기 식에서,

R^2a 및 R^2b는 그들이 결합된 탄소원자와 함께 하이드록시, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 티오알킬, C_1-6 알킬설포닐, 할로겐, NR^5aR^6a, 사이아노 및 나이트로로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 o-페닐렌이고;

R³은 C_1-10 알킬, C_3-7 사이클로알킬, C_1-6 알킬-C_3-7 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴-C_1-3 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴-C_1-3 알킬이고;

R⁴는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;

R^5a 및 R^6a는 (A) 독립적으로, 수소, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 알킬카보닐이거나, 또는 (B) 함께, C_3-6 알킬렌 또는 [(CH₂)₂]₂O이고;

R⁷은 수소 또는 C_1-6 알킬이다.
제 1 항에 있어서,

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온;

4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온;

3-벤질-4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온;

4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온;

4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-아이소뷰틸-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온;

4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-(테트라하이드로-퓨란-3-일 메틸)-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 염산과의 화합물;

3-사이클로헥실메틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-4-프로필-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온;

3-사이클로헥실메틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-4-아이소뷰틸-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온;

4-사이클로헥실메틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온;

3-뷰틸-4-사이클로헥실메틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온;

3-사이클로헥실메틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-4-에톡시메틸-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온;

3-사이클로헥실메틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-4-(2-메톡시-에틸)-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온;

3-사이클로헥실메틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-4-(2-메톡시-에틸)-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 염산과의 화합물;

4-뷰트-(E)-일리덴-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[8-(2,6-다이메틸-벤조일)-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[8-(2,6-다이메틸-벤조일)-8-아자-바이사이클로[3.2. 1]옥트-3-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(4,6-다이메틸-피리미딘-5-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(2,4-다이메틸-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(2-메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(4-메톡시-2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(2,4-다이메틸-6-옥소-6H-피란-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(3,5-다이메틸-아이소옥사졸-4-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(2,6-다이메톡시-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(3-플루오로-2-메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(2,3-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(2,4-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(1-메틸-1H-피롤-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(1H-피롤-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(2-메틸아미노-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(2-다이메틸아미노-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(2,6-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

8-[1-(1-아세틸-피페리딘-4-카보닐)-피페리딘-4-일]-4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

8-(1-벤조일-피페리딘-4-일)-4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-1-옥사-3,8-다이아자-스피 로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-[4-(4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데크-8-일)-피페리딘-1-카보닐]-벤조나이트릴; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-8-(1-사이클로헥세인카보닐-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실메틸-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(퓨란-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(퓨란-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(피리딘-4-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

3-[4-(4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데크-8-일)-피페리딘-1-카보닐]-벤조산; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(2-트라이플루오로메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(5-메톡시-1H-인돌-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(5-메틸-티오펜-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(티오펜-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다 이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(피리딘-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(2-메틸-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(3-메틸-퓨란-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(피라진-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-8-[1-(2-클로로-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-사이클로헥실메틸-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(5-메틸-아이소옥사졸-4-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(2-메틸-티아졸-4-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(1-메틸-1H-피라졸-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-카보닐)-피페리딘-4-일]- 1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(테트라하이드로-퓨란-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(4-메톡시-티오펜-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(3-메틸-피리딘-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(1H-피라졸-4-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-아세틸]-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-(1-페닐아세틸-피페리딘-4-일)-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(2-이미다졸-1-일-아세틸)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(3-모폴린-4-일-프로피오닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로피오닐]-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(2-1H-테트라졸-5-일-아세틸)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(3-피리딘-3-일-프로피오닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-(4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데크-8-일)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(3,5-다이메틸-아이소옥사졸-4-설포닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-8-[1-(5-클로로-1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-설포닐)-피페리딘-4-일]-3-사이클로헥실메틸-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-[4-(4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데크-8-일)-피페리딘-1-설포닐]-2,5-다이메틸-퓨란-3-카복실산 메틸 에스터; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

8-(1-벤젠설포닐-피페리딘-4-일)-4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(티오펜-2-설포닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(2,4,6-트라이메틸-벤젠설포닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온;

4-(4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데크-8-일)-피페리딘-1-카복실산(2,6-다이메틸-페닐)-아마이드; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

1-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-1,4,9-트라이아자-스피로[5.5]운데칸-2,5-다이온;

1-뷰틸-3-((S)-사이클로헥실-하이드록시-메틸)-9-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-1,4,9-트라이아자-스피로[5.5]운데칸-2,5-다이온(융점 246.9-248);

5-뷰틸-3-메틸-9-[1-[(E)-3-(3,4,5-트라이메톡시-페닐)-아크릴로일]-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-(5-뷰틸-3-메틸-2-옥소-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5,5]운데크-9-일)-피페리딘-1-카복실산(2,6-다이메틸-페닐)-아마이드; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-펜에틸-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-4-메틸-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 염산과의 화합물;

4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-(2-메톡시-에틸)-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-에틸-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 메테인과의 화합물;

4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-펜에틸-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-(2-플루오로-에틸)-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-헥실-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-((S)-2-메틸-뷰틸)-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-(3-메틸-뷰틸)-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로프로필메틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-(5-메틸-헥실)-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-(2-에틸-뷰틸)-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-펜틸-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-(2-메틸-벤질)-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-(2-사이클로헥실-에틸)-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-(2-플루오로-벤질)-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-(1-페닐-에틸)-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로뷰틸메틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-(2-하이드록시-에틸)-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-(2-하이드록시-에틸)-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-4-메틸-3-(테트라하이드로-퓨란-2-일메틸)-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-(2-하이드록시-에틸)-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-(2-하이드록시-에틸)-1-옥사 -3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-(2-메톡시-에틸)-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-4-메틸-3-(테트라하이드로-퓨란-2-일메틸)-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤질)-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-(2,6-다이플루오로-벤질)-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-(2-다이에틸아미노-에틸)-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-(2-메톡시-에틸)-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-프로필-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

3,4-다이뷰틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-피리딘-3-일메틸-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

2-[4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-2-옥소-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데크-3-일메틸]-퓨란-3-카복실산 메틸 에스터; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

2-[4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-2-옥소-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데크-3-일]-N,N-다이에틸-아세트아마이드; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-(2-메톡시-벤질)-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-피리딘-4-일메틸-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-피리딘-2-일메틸-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-(2-다이메틸아미노-에틸)-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-(2-모폴린-4-일-에틸)-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

2-[4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-2-옥소-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데크-3-일]-N,N-다이메틸-아세트아마이드; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-(2-메틸-티아졸-4-일메틸)-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

3-(2-3급-뷰톡시-에틸)-4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로펜틸메틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(2,6-다이메틸-4-모폴린-4-일-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-티아졸-4-일메틸-1-옥사- 3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-(2-피롤-1-일-에틸)-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-(4-메틸-펜트-3-에닐)-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-(1-메틸-뷰틸)-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-(테트라하이드로-피란-2-일메틸)-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-(2-에톡시-에틸)-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-[2-(2-메톡시-에톡시)-에틸]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-(3,5-다이메틸-아이소옥사졸-4-일메틸)-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-(5-메틸-아이소옥사졸-3-일메틸)-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-(3-메틸-피리딘-2-일메틸)-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-(4-플루오로-뷰틸)-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(4-플루오로-2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-[4-(4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데크-8-일)-피페리딘-1-카보닐]-3,5-다이메틸-벤즈아마이드; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(2,6-다이메틸-4-피리딘-4-일-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-[4-(5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-2-옥소-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데크-9-일)-피페리딘-1-카보닐]-3,5-다이메틸-벤조산; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2,6-다이메틸-4-피리딘-4-일-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-[4-(5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-2-옥소-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데크-9-일)-피페리딘-1-카보닐]-3,5-다이메틸-벤조산 에틸 에스터; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(4-요오도-2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2,6-다이메틸-4-티오펜-2-일-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-[4-(5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-2-옥소-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데크-9-일)-피페리딘-1-카보닐]-3,5-다이메틸-벤조나이트릴; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2,6-다이메틸-4-피리딘-3-일-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-[2,6-다이메틸-4-(4-메틸-티아졸-5-일)-벤조일]-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

[4-[4-(4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데크-8-일)-피페리딘-1-카보닐]-3,5-다이플루오로-페닐]-카밤산 3급-뷰틸 에스터;

8-[1-(4-아미노-2,6-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-4-일]-4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온;

N-[4-[4-(4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데크-8-일)-피페리딘-1-카보닐]-3,5-다이플루오로-페닐]-아세트아마이드;

2-[4-(4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데크-8-일)-피페리딘-1-카보닐]-3-메틸-벤조나이트릴;

2-[4-(5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-2-옥소-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데크-9-일)-피페리딘-1-카보닐]-3-메틸-벤조나이트릴;

5-뷰트-3-에닐-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[4-메틸-1-(2,4,5-트라이메틸-티오펜-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[4-메틸-1-(5-메틸-3-페닐-아이소옥사졸-4-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-9-[1-[4,6-다이메틸-2-(피리딘-2-일옥시)-피리미딘-5-카보닐]-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(3,5-다이클로로-피리딘-4-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온;

(S)-4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온;

(R)-4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(3,5-다이클로로-피리딘-4-카보닐)-피페리딘-4-일]-8-옥시-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온;

4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-(1-하이드록시-사이클로헥실메틸)-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(4-메톡시-2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-8-옥시-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온;

5-뷰틸-9-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-(1-하이드록시-사이클로헥실메틸)-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온;

5-뷰틸-3-사이클로헥세인카보닐-9-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온;

1-[5-뷰틸-9-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-2-옥소-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데크-3-일메틸]-사이클로헥세인카보나이트릴;

(E)-4-[3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-2-옥소-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데크-5-일]-뷰트-2-에노산 메틸 에스터;

(E)-4-[3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-2-옥소-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데크-5-일]-뷰트-2-엔나이트릴;

4-[3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-2-옥소-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데크-5-일]-뷰티르산 메틸 에스터;

4-[3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-2-옥소-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데크-5-일]-뷰티로나이트릴;

3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-5-((E)-4-옥소-펜트-2-에닐)-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온;

(E)-4-[3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-2-옥소-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데크-5-일]-뷰트-2-에노산;

3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-5-((E)-4-하이드록시-펜트-2-에닐)-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온;

3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-5-(4-옥소-펜틸)-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온;

4-[3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-2-옥소-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데크-5-일]-뷰티르산;

3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-5-(4-하이드록시-펜틸)-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온;

[3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-2-옥소-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데크-5-일]-아세트알데하이드 옥심;

3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-5-((E)-펜트-2-에닐)-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온;

3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-5-펜틸-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온;

3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-5-((E)-3-메테인설포닐-알릴)-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온;

3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-5-(2-메톡시-에틸)-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온;

3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-5-(3-메테인설포닐-프로필)-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온;

5-알릴-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온;

3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-5-프로필-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온;

3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-5-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로필)-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온;

3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-5-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로필)-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온;

3-사이클로헥실메틸-5-(2-사이클로프로필-에틸)-9-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온;

7-[4-(5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-2-옥소-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데크-9-일)-피페리딘-1-카보닐]-2,3-다이하이드로-인돌-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2,3-다이하이드로-1H-인돌-7-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온;

(R)-5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온;

(S)-5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온;

4-뷰틸-3-메틸-8-[1-(2,4,6-트라이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이클로로-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-메틸-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-8-[1-(2-클로로-6-메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-메틸-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이클로로-4-메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-메틸-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-8-[1-(4-메톡시-2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-메틸-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

8-[1-(4-뷰톡시-2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-4-뷰틸-3-메틸-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-8-[1-(4-에톡시-2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-메틸-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-8-[1-(2-클로로-6-플루오로-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-메틸-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

8-[1-(2-브로모-6-메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-4-뷰틸-3-메틸-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-메틸-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-메틸-8-[1-(2,4,6-트라이메톡시-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-8-[1-(2,3-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-메틸-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-8-[1-(2,4-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-메틸-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-8-[1-(2-다이메틸아미노-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-메틸-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-메틸-8-[1-(1H-피롤-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-8-[1-(3,5-다이메틸-아이소옥사졸-4-카보닐)-피페리딘-4-일]-3-메틸-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-8-[1-(4,6-다이메틸-피리미딘-5-카보닐)-피페리딘-4-일]-3-메틸-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

8-[1-(4-뷰톡시-2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(4-하이드록시-2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 염산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(4-에톡시-2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 염산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(4,6-다이메틸-피리미딘-5-카보닐)-4-메틸-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(2,4-다이메틸-피리딘-3-카보닐)-4-메틸-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

8-[1-(1-벤질-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카보닐)-4-메틸-피페리딘-4-일]-4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(3,5-다이메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카보닐)-4-메틸-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(2,6-다이클로로-벤조일)-4-메틸-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

8-[1-(4-벤질옥시-2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 염산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(5-메틸-3-페닐-아이소옥사졸-4-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(3-메틸-티오펜-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(2-메틸-2H-피라졸-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(2-메틸-5-프로필-2H-피라졸-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(4-메틸-2-페닐-티아졸-5-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(4-메틸-2-피리딘-3-일-티아졸-5-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(3,5-다이메틸-1H-피롤-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합 물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(5-에틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(4-메틸-티아졸-5-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(2,4-다이메틸-티아졸-5-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-[4-(4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데크-8-일)-피페리딘-1-카보닐]-1-메틸-1H-피롤-2-설폰산 아마이드; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-[4-(2-메톡시-에톡시)-2,6-다이메틸-벤조일]-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2,6-다이클로로-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-9-[1-(2-클로로-6-메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-사이클로헥실메틸-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2,6-다이클로로-4-메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합 물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(4-메톡시-2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

9-[1-(4-뷰톡시-2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(4-에톡시-2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-9-[1-(2-클로로-6-플루오로-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-사이클로헥실메틸-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2,4,6-트라이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

9-[1-(2-브로모-6-메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-[4-(5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-2-옥소-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데크- 9-일)-피페리딘-1-카보닐]-3,5-다이메틸-벤즈아마이드; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-9-[1-(4-클로로-2-메톡시-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-사이클로헥실메틸-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2,3-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2,4-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2-메톡시-4-메틸설파닐-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2-다이메틸아미노-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(3,5-다이메틸-아이소옥사졸-4-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(4,6-다이메틸-피리미딘-5-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

9-[1-(2-브로모-6-플루오로-벤조일)-피페리딘-4-일]-5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-1- 옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

9-[1-(1-벤질-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카보닐)-피페리딘-4-일]-5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

9-[1-(5-아세틸-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2,4,6-트라이메톡시-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-9-[1-(3-클로로-2,6-다이메톡시-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-사이클로헥실메틸-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2-플루오로-6-메톡시-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(3,6-다이클로로-2-메톡시-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(3,5-다이메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2,6-다이메톡시-3-나이트로-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온 트라이플루오로-아세트산;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2,4,6-트라이클로로-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-9-[1-(3-클로로-2,6-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-사이클로헥실메틸-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-9-[1-(2-클로로-3,6-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-사이클로헥실메틸-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-9-[1-(6-클로로-2-플루오로-3-메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-사이클로헥실메틸-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-9-[1-(2-클로로-6-플루오로-3-메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-사이클로헥실메틸-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2,4,6-트라이플루오로-벤조일)-피페리딘-4-일]- 1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-9-[1-(3-클로로-2-플루오로-6-트라이플루오로메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-사이클로헥실메틸-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2,3,6-트라이플루오로-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-9-[1-(2-클로로-6-나이트로-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-사이클로헥실메틸-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온 트라이플루오로-아세트산;

5-뷰틸-9-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-에틸-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-9-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-펜에틸-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-9-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-(2-플루오로-에틸)-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-9-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-((S)-2-메틸-뷰틸)-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-9-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-(3-메틸-뷰틸)-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로프로필메틸-9-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-9-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-(2-에틸-뷰틸)-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-9-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-(2-메틸-벤질)-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-(2-사이클로헥실-에틸)-9-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-9-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-(2-플루오로-벤질)-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로뷰틸메틸-9-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-9-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-(2-메톡시-에틸)-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-9-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-프로필-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

3,5-다이뷰틸-9-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-9-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-피리딘-4-일메틸-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-(2-다이메틸아미노-에틸)-9-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-9-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-(2-모폴린-4-일-에틸)-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-9-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로펜틸메틸-9-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-9-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-9-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-피리딘-3-일메틸-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-9-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-피리딘-2-일메틸-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-9-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-(테트라하이드로-퓨란-2-일메틸)-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-9-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-[1,3]다이옥솔란-2-일메틸-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합 물;

5-뷰틸-9-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-(테트라하이드로-피란-2-일메틸)-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2,4-다이메틸-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2,4,5-트라이메틸-티오펜-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-9-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-(테트라하이드로-퓨란-3-일메틸)-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(6-하이드록시-2,4-다이메틸-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

9-[1-(4-아미노-2,6-다이플루오로-벤조일)-피페리딘-4-일]-5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2-메톡시-4,6-다이메틸-피리미딘-5-카보닐)-피페 리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(4-플루오로-2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2,4-다이메틸-1-옥시-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온 트라이플루오로-아세트산;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(4,6-다이메틸-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(4,6-다이메틸-1-옥시-피리미딘-5-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온 트라이플루오로-아세트산;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2,3-다이하이드로-1H-인돌-7-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(5-메틸-3-페닐-아이소옥사졸-4-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-[3-(2,6-다이클로로-페닐)-5-메틸-아이소옥사졸-4-카보닐]-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플 루오로-아세트산과의 화합물;

9-[1-(바이페닐-2-카보닐)-피페리딘-4-일]-5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2-메틸-나프탈렌-1-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-9-[1-[3-(2-클로로-페닐)-5-메틸-아이소옥사졸-4-카보닐]-피페리딘-4-일]-3-사이클로헥실메틸-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-9-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2,6-다이클로로-4-메테인설포닐-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(퀴놀린-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(퀴놀린-4-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(퀴놀린-6-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2-모폴린-4-일-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2-모폴린-4-일-5-피롤-1-일-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(퀴놀린-8-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2-메틸-퀴놀린-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-9-[1-(2-클로로-4-메틸-6-피롤리딘-1-일-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-사이클로헥실메틸-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-[2-(1,1-다이옥소-1λ⁶-티오모폴린-4-일)-벤조일]-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

9-[1-(5-아미노-1-페닐-1H-피라졸-4-카보닐)-피페리딘-4-일]-5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

9-[1-[5-아미노-1-(4-메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-카보닐]-피페리딘-4-일]-5-뷰틸-3- 사이클로헥실메틸-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(1-페닐-5-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-[1-(4-메톡시-페닐)-5-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-카보닐]-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-[1-(2-메톡시-페닐)-5-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-카보닐]-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-[2-(4-플루오로-벤질)-5-메틸-2H-피라졸-3-카보닐]-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-9-[1-[1-(4-클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-카보닐]-피페리딘-4-일]-3-사이클로헥실메틸-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(1-p-톨릴-5-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-[1-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-카보닐]-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

9-[1-(5-아미노-1-p-톨릴-1H-피라졸-4-카보닐)-피페리딘-4-일]-5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

9-[1-[5-아미노-1-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-4-카보닐]-피페리딘-4-일]-5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

9-[1-[5-아미노-1-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-카보닐]-피페리딘-4-일]-5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(5-메틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-4-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-9-[1-[1-(4-클로로-페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카보닐]-피페리딘-4-일]-3-사이클로헥실메틸-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아 세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(5-메틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-[2-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-4-카보닐]-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조퓨란-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

9-[1-(2-브로모-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2-플루오로-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-9-[1-(3-클로로-피리딘-4-카보닐)-피페리딘-4-일]-3-사이클로헥실메틸-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2-메톡시-피리딘-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥 사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2-메테인설포닐-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2-트라이플루오로메톡시-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

N-[2-[4-(5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-2-옥소-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데크-9-일)-피페리딘-1-카보닐]-페닐]-메테인설폰아마이드; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2-메틸-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

9-[1-(2-아미노-6-트라이플루오로메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2,6-다이메틸-4-나이트로-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온 트라이플루오로-아세트산;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-4-메틸-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-아제티딘-3-일]-1-옥사- 3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피롤리딘-3-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-4-아이소뷰틸-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온;

4-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-4-에틸-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(4,6-다이메틸-피리미딘-5-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(4,6-다이메틸-피리미딘-5-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 메테인설폰산과의 화합물;

5-뷰틸-3-(4,4-다이플루오로-사이클로헥실메틸)-9-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-4-메틸-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 3,3,3-트라이플루오로-프로피온산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[4-메틸-1-(2,4,5-트라이메틸-티오펜-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2-다이메틸아미노-벤조일)-4-메틸-피페리딘-4- 일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-9-[1-(2-클로로-6-플루오로-벤조일)-4-메틸-피페리딘-4-일]-3-사이클로헥실메틸-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(3,5-다이메틸-아이소옥사졸-4-카보닐)-4-메틸-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

9-[1-(벤조퓨란-4-카보닐)-4-메틸-피페리딘-4-일]-5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2-플루오로-6-메톡시-벤조일)-4-메틸-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(3,5-다이메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카보닐)-4-메틸-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카보닐)-4-메틸-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2,4-다이메틸-피리딘-3-카보닐)-4-메틸-피페리딘 -4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[4-메틸-1-(티오펜-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(4-메톡시-티오펜-3-카보닐)-4-메틸-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(퓨란-3-카보닐)-4-메틸-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

9-[1-(5-브로모-퓨란-3-카보닐)-4-메틸-피페리딘-4-일]-5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2-메톡시-4,6-다이메틸-피리미딘-5-카보닐)-4-메틸-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(4,6-다이메틸-2-페닐-피리미딘-5-카보닐)-4-메틸-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(4,6-다이메틸-2-피리딘-4-일-피리미딘-5-카보닐)-4-메틸-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루 오로-아세트산과의 화합물;

3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-5-페닐-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2,5-다이메틸-퓨란-3-카보닐)-4-메틸-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[4-메틸-1-(2-메틸-퓨란-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-[5-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-퓨란-3-카보닐]-4-메틸-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-[3-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-아이소옥사졸-4-카보닐]-4-메틸-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-[1-(4-플루오로-페닐)-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카보닐]-4-메틸-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

N-[3-[4-(5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-2-옥소-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데크-9-일)-4-메틸-피페리딘-1-카보닐]-티오펜-2-일]-아세트아마이드; 트라이플루오 로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-9-[1-[5-(4-클로로-페닐)-2-메틸-퓨란-3-카보닐]-4-메틸-피페리딘-4-일]-3-사이클로헥실메킬-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카보닐]-4-메틸-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카보닐]-4-메틸-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-9-[1-(5-클로로-4-에틸-티오펜-3-카보닐)-4-메틸-피페리딘-4-일]-3-사이클로헥실메틸-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-[4,6-다이메틸-2-(2-메틸-티아졸-4-일)-피리미딘-5-카보닐]-4-메틸-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(4,6-다이메틸-2-트라이플루오로메틸-피리미딘-5-카보닐)-4-메틸-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(4,6-다이메틸-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카보닐)- 4-메틸-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2,6-다이클로로-4-메틸-벤조일)-4-메틸-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

9-[1-(2-브로모-6-메틸-벤조일)-4-메틸-피페리딘-4-일]-5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2,6-다이클로로-4-메테인설포닐-벤조일)-4-메틸-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(4,6-다이메틸-피리미딘-5-카보닐)-4-메틸-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

3-사이클로헥실메틸-8-[1-(4-메톡시-2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-4-메틸-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(4,6-다이메틸-피리미딘-5-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 메테인설폰산과의 화합물;

5-뷰틸-9-[1-(4,6-다이메틸-피리미딘-5-카보닐)-피페리딘-4-일]-3-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아 세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2,4,6-트라이메틸-피리미딘-5-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(4,6-다이메틸-2-트라이플루오로메틸-피리미딘-5-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(4,6-다이메틸-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-9-[1-(4,6-다이메틸-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카보닐)-피페리딘-4-일]-3-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2-메테인설피닐-4,6-다이메틸-피리미딘-5-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-[4,6-다이메틸-2-(피리미딘-2-일설파닐)-피리미딘-5-카보닐]-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2-메테인설피닐-4,6-다이메틸-피리미딘-5-카보닐)-피페리딘-4-일]-9-옥시-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온 트라이플루오로-아세트산;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-[4,6-다이메틸-2-(피리딘-2-일옥시)-피리미딘-5- 카보닐]-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(4,6-다이메틸-2-페녹시-피리미딘-5-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-[4,6-다이메틸-2-(피리딘-2-일설파닐)-피리미딘-5-카보닐]-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-[4,6-다이메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일설파닐)-피리미딘-5-카보닐]-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-[4,6-다이메틸-2-(피리딘-4-일옥시)-피리미딘-5-카보닐]-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-[4,6-다이메틸-2-(2-메틸-이미다졸-1-일)-피리미딘-5-카보닐]-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(4,6-다이메틸-2-피리딘-4-일-피리미딘-5-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(4,6-다이메틸-2-페닐-피리미딘-5-카보닐)-피페리 딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-[4,6-다이메틸-2-(2-메틸-티아졸-4-일)-피리미딘-5-카보닐]-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

3'-[4-(5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-2-옥소-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데크-9-일)-피페리딘-1-카보닐]-2',4'-다이메틸-바이페닐-4-카복실산; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

9-[1-(2-아미노-4,6-다이메틸-피리미딘-5-카보닐)-피페리딘-4-일]-5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2,4-다이메틸-바이페닐-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물;

5-뷰틸-3-사이클로헥실메틸-9-[1-(2,6-다이메틸-3-피리딘-4-일-벤조일)-피페리딘-4-일]-1-옥사-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 및

4-뷰틸-8-[1-(2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-3-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤질)-1-옥사-3,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-온

으로 이루어진 군에서 선택된 화합물.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,

약제로 사용하기 위한 화합물.
CCR⁵ 수용체의 조절이 관련되는 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물의 용도.
제 15 항에 있어서,

질환이 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염을 포함하거나, 또는 AIDS 또는 ARC를 치료하기 위한 용도.
치료 효과량의 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
전술한 바와 같은 본 발명.