TW200529838A - Novel compounds - Google Patents

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Jorgen Gustafsson
Karolina Lawitz
Antonios Nikitidis
Tesfaledet Mussie
Laurent David
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Astrazeneca Ab
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Description

200529838 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關為JAK3激酶抑制劑的新穎化合物，彼等 之製法和包含彼等之醫藥組合物及其等之醫療用途。 【先前技術】
Janus激酶3(JAK3)為蛋白質激酶之Janus家族的一員。雖 然S豕族的其他成員基本上是以所有的組織表現，但 JAK3的表現限制於造血的細胞。此和其在通過對， IL-4 , IL-7，IL-9，IL-13和IL-15而言之受體發出信號（係 透過JAK3與此等多鏈受體共用之γ鏈的非共價結合作用）的 本質角色一致。這些細胞素皆具有一共有的功能，因為其 都涉及淋巴球的分化和增生。XSCID病患的人口已經確認 具極低的JAK3蛋白質含量，或是具有在共用的γ鏈上有先 天的缺陷，此影射免疫抑制應係肇因於通過jAK3路徑的 信號被阻絕。動物研究已暗示JAK3不僅在Β-和Τ-淋巴球成 熟期中扮演一具關鍵性的角色，亦暗示JAK3本質上必需 能夠維持Τ-細胞的功能。透過該新穎機構之免疫活性的調 節可證明其可用來治療Τ-細胞的增生失調，像是移植的排 斥和自體免疫的疾病。 乳房細胞中’ JAK3的角色對於已昏迷老鼠方面已有所 說明。據此，免疫球蛋白IgE/抗原會引發去顆粒作用，並 且JAK3不足鼠隻所產生介體的釋放在乳房細胞中會大幅 度地降低。JAK3不足不會影響活體外乳房細胞的增生， 其亦經顯示免疫球蛋白IgE受體的量和介體的含量在jak 3 99160.doc 200529838 /-和JAK3+/+乳房細胞中為相同。因此，JAK3對免疫球蛋 白IgE攻擊病原體之乳房細胞的附帶反應顯然是必要的。 乳房細胞活化反應中JAK3的角色已在鼠系中獲得充分的 確認，然而，確沒有在AR-SCID病患中之乳房細胞上之任 何數據的發表。鎖定JAK3提供了對於乳房細胞傳達之過 敏反應之新穎且有效治療的基礎。
截至目前為止已被揭示的JAK3抑制劑包括喳唑 淋（Sudbeck，Ε·Α·等人所發表於 Clinical Cancer Res.5 (1999)1569-82之文章，WO 00/0202)和吡咯基[2,3-d]嘧啶 (Blumenkopf，Τ·Α_等人之WO 99/65909)。具有 JAK3抑制活 性的4-苯胺基喳啉-3-羧醯胺說明於WO 02/092571中。WO 00/1 8761和WO 98/43960中揭示有確定具有激酶抑制活性 之經取代的喳啉-3-腈衍生物。 具有其他醫藥用途（例如作為抗潰瘍劑，磷酸二酯酶抑 制劑或胃酸分泌抑制劑）的4ρ林衍生物揭示於歐洲專利 0 259 174，0 346 208，0 480 052和 WO 2004/103998 中 〇 【發明内容】 本發明係提供式（I)化合物
或其醫藥上可接受鹽或溶劑合物，其中 X為-CHOH或-C二Ο ; 99l60.doc 200529838 R和R ’其可為相同或不同，代表确基，氰基，C「c8^ 基’ Ci-C8烷氧基，羥基，芳基，Y(CR32)pNR4R5， Y(CR32)pC〇NR4R5 , Y(CR32)pC02R6 ^ Y(CR32)p〇R6 , Y(CR32)PR6 , Y(CR32)p〇COR6 或R*R 連在一起而為-0CH20-或-〇ch2ch2〇-; R3基各別為氫，Cl_Cs烷基，羥基，烷氧基或鹵素； p為0’ 1，2，3，4或 5;
Y為氧，CH2.-〇S〇2-或 NR7 R4和R5每一各別代表氫或選自Ci_C8烷基，_Ci_C8烷氧基， -co-cvc8 垸基，_CCKCi-C8)環烧基…S(V(C _C8)燒 基’ _c〇-(Cl-c8m氧基，-CO-NR7(CVC8m基，心^環 烷基，每一基團可視情況經一或多個羥基，氰基， _C〇NH2或-C〇-(Ci-C8)烷氧基取代，或R4和R5與其所連接 的氮原子一起形成4到7員之飽和或芳香系的雜環系統，其 視If况包含一或多個選自氧，硫或氮的額外雜原子，該環 本身視情況被至少一個選自羥基，Ci-C8烷基， 烷氧基或（CrCs烷氧基）-C0-的取代基所取代，或是R4和rS8 之一為氫或C^-Cs烷基而其他的是5或6員的雜環系統，其 視情況包含另一個氧，硫或氮的原子； R為氫，c「c：8烷基（本身視情況被一或多個羥基，氰基， i素或胺基所取代）’苯基’ f基，_C0(Ci_c8)烧基或:韵 和早環的4到7員環’該環可視情況包含一或多個選自氮， 氧和硫的雜原子，該環本身視情況被至少一個選自ClA 燒基，C,-C8烧氧基，=0，Ci_C8烧基_c〇-或（Ci_Cs院氧 99160.doc 200529838 基Χ〇·«的取代基所取代，卜 此處任何的CrC8烷基視情況被 一或多個羥基，氰基，鹵素或胺基所取代； R7為氫或cvc8烷基； I Ra為氫或cvc8烷基；
Rx為選自Ci-Cs烷基，（：3<8環烷基或一4到7員之飽和的單 環包含一或多個選自氮，氧和硫的雜原子，其中任何的 CrCs環烷基或4到7員之飽和的單環視情況經一或多個選 Φ 自&基，叠氮基，氰基，胺基，鹵素，-C0NH2-，CVC8烷 基，（CVC8烷基）C0·，〇丨_〇：8烷氧基或（Cl_c8烷氧基）_c〇-的 基團所取代，並且任何的Cl_c8烷基，（CVC8烷基）C0-， Ci-C8烧氧基或（Ci-Cs烧氧基）-C0-本身視情況經一或多個 遠自羥基，叠氮基，氰基，胺基，鹵素或笨基的基團所取 代；或Rx為基團Ar ;
Ar係選自苯基，四氫莕次甲基，^卜朵基，峨σ坐基，二氫雖 基，1-氧-2,3-二氳茚基，峭唑基，二氫異喹啉基，氧代二 φ 氫異喹琳基，四氫異喹琳基或氧代四氫異喹琳基，其每一 可視情況經一或多個基團所取代，其可為相同或不同，選 自經基，氰基，Ci-Cs烧氧基，C02r8，c〇NR9R10，Ci-Cg 烷基 _NR8-Ci-C8 烷基，（VCs 烷基-CONRS-CVCs 烷基，C^ c8烷基-CONR9R1G，nr8coc「c8烷基，cvcwL烷基，Cl-
Cs烷基（其本身視情況經一或多個羥基，叠氮基或氰基或 、 氣原子所取代）’ CpCg烧基-NR1412 ’ Ci-Cg烧基-OR12， . cvc8烷基-SR12 ; R為氣或Ci_C8纟完基， 99160.doc 200529838 R和R每一各別為氫或^/^烷基 R11為氫或(Vq烷基； R12 為氫或選自 Cl_c8 烷基，_(CRl32)nRl4 ，_c〇_ (CRU2)nR14，-S〇2_(CRl、)nRM · n介於〇和5間； 基團R各別為氫，Ci_C8烷基，羥基，烷氧基，羥基 (C「C8)院基，胺基或鹵素；
Rl4為氫或為選自_NRl、16, cvq烷基，C2_C4烯基，C2-C4 快基 C00H ’ -S(C1-C8 烷基），烷基）， NR R ，基），·CO-OJCVCs烷基），或是 飽和或不飽和的4到10員環，該環可視情況包含一或多個 k自氮，氧和硫的雜原子，每一基團可視情況被一或多個 羟基Cl_C8烷基（其本身可視情況經4到7員的飽和或不飽 ’的雜％系統所取代，該雜環系統包含一另外的氧，硫或 氮原子，遠環可視情況經一或多個羥基，羥基（C「C8烷 基）貌基，硝基，_c〇NH2基團所取代），c「C8烷氧 基Ci-Cs搜基烷基，_c==〇，氰基，胺基，硝基，鹵素， 1 Cs烷基嶒醯基或胺基磺醯基所取代，或是被一飽和之4 J員的單娘所取代，此環可視情況包含一或多個選自 氮’氧和硫的雜原子； 矛R和其所連接的氮原子一起形成4到1 〇員的飽和或 :飽和的雜環系統，其視情況包含-或多個選自氧，硫或 虱的其他雜原子，該環本身可視情況經一或多個羥基，羥 基（Ci-Cs烷基），Ci-Cs烷基（其本身可視情況經*到7員的飽 99160.doc -10- 200529838 和或不飽和的雜環系統所取代，該雜環系統可視情況包含 一另外的氧，硫或氮原子，該環可視情況經一或多個羥 基’（C「c8垸基），c「C8烷基，硝基…團所取 代），硝基，氰基…conh2，胺基，=〇或{0(：)11基團所取 代，或是被一飽和之4到7員的單環所取代，此環可視情況 包含或夕個遥自氮，氧和硫的雜原子，並且其可視情況 被一或多個選自GVC8烷基，Ci_Cs烷氧基或（Ci_c8烷氧 基）-CO-的取代基所取代；以及 R和R 6可為相同或不同，代表氫，c「C8烷基，_c〇NH2 或-c(nh2)=nh ; ^ 前提為當 R為Ar ’又為_c〇且R1和R2各別為硝基，氰基，Ci_C8烷 基，cvc8烷氧基，羥基，芳基，y(cr32)pNr4r5 , Y(CR32)pCONR4R5 , Y(CR32)pC02R^ , Y(CR32)pOR6 , Y(cn32)pR6 , _CH2(CH2)p〇c〇r6 或 Rl 和 r2 連在一起而為 -0CH20-或-〇CH2CH2〇-時， 此處每一 R3基團可各別為氫，Ci_Cs烧基，經基或函 素， R和R每各別代表氫或Ci-C：8烷基，或是汉4和R5和其所 連接的氮原子-起形成_4到1的飽和或不飽和的雜環系 統，其視情況包含另一個氧，硫或基團NR6，或是R4和 之為氫或Cl-Cs烷基，而另一為5或6員的雜環系統，其 視情況包含另一個氧，硫或氮的原子； /、 以及R6選自氫’（CA)烧基…C0(Cl.C8)貌基，經基取代 99160.doc 200529838 之（Ci-Cs)烧基，鹵素取代之（CVCg)烧基，苯基或苄基， 屆時
Ar係遥自一氫異S淋基’氧代二氫異啥p林基，四氫異啥淋 基或氧代四氫異啥琳基’其每一可視情況經取代， 或Ar為經至少一取代基取代的苯基，該取代基選自叠氮基 取代的CrC8烷基，CrC8烷基_NR"Ri2, Ci_c8烧基_〇1^12或 (^-(^烷基^以12， 其中 R12 選自 _(CR132)nR14 ， ， _s〇2_ (CR132)nR14，或R11和R12與其所連接的氮原子一起形成4到 1 〇員之飽和或不飽和的雜環系統，其視情況包含一或多個 运自氧’硫或氮的額外雜原子’該環本身視情況被一或多 個選自羥基，羥基（Ci-Cs)烷基，Ci-Cs烷基（其本身視情況 被一 4到7員的飽和或不飽和的雜環系統所取代，該雜環系 統可視情況包含另一個氧，硫或氮的原子，該環可視情況 被一或多個選自羥基，（(vc8)烷基，Cl_C8烷基，石肖基… • C0NH2基所取代），硝基，氰基，-conh2，胺基，=0或_ COOH基團所取代，或是被一飽和之4到7員的單環所取 代，此環可視情況包含一或多個選自氮，氧和硫的雜原 子，並且其可視情況被一或多個選自Ci_C8烷基，C广€8烷 氧基或（C^Cs烧氧基）-CO-的取代基所取代， 其條件為Ar不為經一或多個選自Ci-Cs烷基-NR11- Ci-Cs烷 ‘基，Ci-Cs烷基-O-CrCs烷基或（^(：6烷醯基(^-(36烷基取代 ， 的笨基， 除非另有所指，，烷基，乙詞當為單獨或合併使用時，係 99160.doc -12- 200529838 指一直鏈或支鏈的烷基部份。C^-Cs烷基具有一到八個碳 原子，包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，三級丁基，正 戊基，正己基等等。當提及像是”丙基”的各別烷基時係特 別指為直鏈的情況，提及各別像是”異丙基”的支鏈烷基時 係特別指為支鏈的情況。 同樣地，’CpCs烷氧基f乙詞當為單獨或合併使用時，可 理解地為其係指各別具有一到八個或一到四個碳原子的直 鏈或支鏈的基團，並且包括像是甲氧基，乙氧基，丙氧 基’異丙氧基和丁氧基的基團。 ’環烧基’乙詞當為單獨或合併使用時，係指一飽和非環 狀的部份，具有三到八個碳原子，包括例如環丙基，環丁 基，環戊基，環己基和環庚基。 芳基乙詞包括苯基和莕基。
CrC4烯基例如為乙烯基或烯丙基。c^C4炔基例如為乙 快基或丙炔-2-基。 本文所用'視情況經取代，係指特定在任何適當之可利用 位置之基團（單數或複數）之視情況的取代反應。 雜原子'為氮，硫或氧原子。當環包括氮原子時，彼等 可依所需經取代，以滿足氮在鍵結上的要求，或是彼等可 透過氮原子和結構的其他部份連接。氮原子也可以為n氧 化物的形態。硫原子可為s，s⑼或s〇2的形態。雜環中乳 基團-CHr可視情況經-c(0)所置換。 如本文所用，齒素，乙詞包括氟，氯，溴和碘。 ，飽和或不飽和的4到10員環（其可視情況包含—或多個 99160.doc -13 - 200529838 選自氮’氧和硫的雜原子） 和的單環或雙環。該環σ 、马飽和，部份飽和或不飽 的脂族環)或是包其為只具有環碳原子 選自氮，氧和硫的雜原早的雜環，其至少一個為 接者。適者，、，除非另有所指，為經碳或氮連 迥田石反％的實例包 庚基，員的雜環宜為 ，物〜基，=’異十坐基，峨 其 π 土 ％ σ疋基，峨洛基，ρ塞口坐 基，％唑基，異噻唑基，三 、ρ其，, 一主基，四唑基，噻吩基，吡咯 烷基八虱吡啶基，硫代嗎啉基， ^ ^ 土馬琳基，四虱呋喃基， 八虱吡啡基，咪唑吡咯基， 異•基，苯并咪唾基，乂V基，二氫· 土 ^ τ喹啉基（例如1，2-二氫喳啉 土或，，μ，氫+林基），異令林基，肉啦基”查嗤琳基， 峻喔琳基，苯并十坐，苯并‘坐，咪唾財基，咪如密咬 基"米唾t井基。因此可瞭解地是包含—或多個選自氮， 氧和硫之雜原子之飽和的㈣7|單環即代表包含四到七個 ^子的雜環’其除非另有所指’為經碳或氮連接者。這類 環系統的特定實例包括涵蓋以上所列的峨洛院基和六氣吡 啶基。 ，包含至少一個選自氮，氧和硫之雜原子之4到7員的雜 環為一完全不飽和的芳香單環，包含四到七個原子，其至 少一個為選自氮，氧和硫的雜原子，除非另有所指，為經 碳或氮連接者。這類環系統的特定實例包括上文列示的吡 σ定基’咪唑基，異哼唑基，吡唑基，呋喃基，吡畊基，次 口井基’ σ密咬基，？比洛基’ Ρ塞CT坐基，5嗤基，異喧哇基，二 99160.doc -14- 200529838 唑基，四唑基或噻吩基。 將可理解地是’本發明化合物中環上取代基之數目和性 質的選擇需避免不希望存在的空間組合。 某一特定具體實施例中，本發明係提供一種式（Ia)化合 物
或其W樂上可接受鹽或溶劑合物，其中 X為-CHOH或-C = 〇 ; R1和R2之一代表硝基，氰基，Ci_Cs烷基，Ci_C8烷氧基， 羥基，芳基，Y(CR32)pNR4R5，Y(CR3dpC〇NR4R5， Y(CR 2)PC02R6 ^ Y(CR32)p〇R6 , Y(CR32)pR6 ^ Y(CR32)pOCOR6 或Rl和r2連在一起為-〇ch2o_或_OCh2CH2〇_ ; R3基各別為氫，Ci-Cs烷基，羥基，^广^烷氧基或鹵素； p為0，1，2，3，4或5; - Y為氧，CH2.-0S02-或 NR7 R和R每一各別代表氫或選自Ci-C8烷基，Ci-C8烷氧基， -CCKCrCsm 基，_C0_(CVC8m 院基…s〇2-(Ci-C8m 基，，c〇-(cvc8)：^ 氧基，-CO-NR7(Ci-C8)烧基，c3-c— 氧基的基團，每一基團可視情況經一或多個羥基，氰 基，-CONH2或-C0-(Cl-C8)院氧基取代， 或R4和R5與其所連接的氮原子一起形成4到7員之飽和或芳 99160.doc -15- 200529838 香系的雜環系統，其視情況包含一或多個選自，硫或氮 的頟外^原子’該環本身視情況被至少〆個選自經基， Cl-C8烷基，=〇，c「c8烷氧基或（cvc8烷氧基）-co-的取代 基所取代，或是R4和R5之一為氫或Ci_C8烷基，而其他的 疋5或6員的雜ί哀系統，其視情況包含另一個氧，硫或氮的 原子； R6為氫，C^C8烷基（本身視情況被一或多個羥基，氰基， • 鹵素或胺基所取代），苯基，节基，_C0(Ci_c8)烷基或一飽 和單％的4到7員環，該環可視情況包含一或多個選自氮， 氧和硫的雜原子，該環本身視情況被至少一個選自Cl_c8 烷基，CVC8烷氧基，=：〇 , Ci_C8烷基-C〇•或（c广烷氧 基）-co-的取代基所取代，此處Cl-C8烷基視情況被一或多 個羥基，氰基，鹵素或胺基所取代； R7為氫或(^-(：8烷基；
Ra為氫或(^-(：8烷基； R為遠自Ci-Cs烧基’ CrCs環烧基或一 4到7員之飽和的單 環，包含一或多個選自氮，氧和硫的雜原子，其中任何的 C3_Cg環烧基或4到7員之飽和的單環視情況經一或多個選 自羥基，叠氮基，氰基，胺基，鹵素，-CONH2- , CVCs烷 基，（C「C8烷基）CO-，C「C8烷氧基或（C^Cs烷氧基）-CO-的 基團所取代，並且任何的C「C8：J：完基，（CrCs烧基）CO-， Ci-Cs炫氧基或（Ci-Cs烧氧基）-CO -基團本身視情況經一或 多個選自經基’叠氮基，氰基’胺基，鹵素或苯基的基團 所取代；或RX為基團Ar ; 99160.doc -16- 200529838
Ar係選：笨基’四氫苯次曱基，吲哚基，吡哇基，二氫茚 基’ 1-礼-2,3-二氫茚基，⑼唑基，二氫異喹啉基，氧代二 氫異啥淋基，㈤氫異七林基或氧代四氫異噎4基，其每_ 可視情況經-或多個基團所取代，其可為相同或不同，選 自函素，經基，氰基，Cl-c8燒氧基，c〇2R8， CONR9R10，Γ Γ 、吟 1 ^ 8 Cl-Cs 坑基-NR -Ci-c8 院基，Cl-C8 烷基 CONR-q-Cs烧基，Cl_C8烧基 _c〇Nr9r1〇 , nr8c〇Ci_c8 2基，CA硫烧基，Cl_c8燒基（其本身視情況經一或多個8 經基，4氮基或氰基或氟原子所取代），Cl-C8烧基- T R，Cl'C8烧基-OR12’CVC8烧基_SR12; r8為氫或Ci-C8烷基； R和R G每一各別為氫或^-^烷基 R11為氫或CVC8烷基； 14
CO R 2為氫或選自Cl-C8烷基，_(CRl32)nR (CR132)nRi4，_S02-(CR132)nR14 ; η介於0和5間； 基團Rl3各別為氫，Cl_C8烧基，經基，Ci-C8院氧基經邊 (Ci-Cg)烧基’胺基或鹵素； R〖4為氫或為選自-NRl5Rl6，Ci-c8烷基，c2_C4烯基，C2_C 快基，-COOH，-S(Cl_c8燒基），_s〇(Ci_C8 烧基）， -C〇NRHCG(CVC以基），·⑶胃〇_(c ·基）的遵 團，或是飽和或不飽和的4到10員環，該環可視情況包令 -或多個選自氮，氧和硫的雜原子，其每—基團可視情汉 被一或多個經基，Cl-C8烷基（其本身可視情況經4到7員¥ 99160.doc -17- 200529838 飽和或不飽和的雜p < …衣系統所取代，該雜環系統包含一另外 的氧’硫或氮原子，兮 μ %可視情況經一或多個羥基，羥基 (Ci-C8烧基），CpCs p I n ^ 70基，硝基，-conh2基團所取代）， CVC8烧乳基，Cl_Cs經基炫基，_c=〇 ’氰基，胺基，硝 基，_素’ cvc8院基續酿基或胺基續酿基所取代，或是 被一飽和之4到7員的單擇％ & A |L ^ 只叼早％所取代，此環可視情況包含一或 多個選自氮，氧和硫的雜原子；
或R "和R12和其所遠垃沾友広— 、汴連接的乳原子一起形成4到1〇員的飽和或 不飽和的雜％系統’其視情況包含一或多個選自氧，硫或 氮的其他雜原子，該環本身可視情況經一或多個經基，羥 基（G Cs)烷基，c^Cs烷基（其本身可視情況經4到7員的飽 和或不飽和的雜環系統所取代，該雜環系統可視情況包含 另外的氧，硫或氮原子，該環可視情況經一或多個羥 基，羥基（CVCs)烧基，C^C：8烧基，破基…c〇NH2基團所 取代）’硝’基’氰基，-CONH2，胺基，=〇或-C〇〇H基團所 取代，或是被一飽和之4到7員的單環所取代，此環可視情 /兄包含一或多個選自氣，氧和硫的雜原子，並且其可視情 況被一或多個選自C「C8烧基，^-(^烷氧基或（Ci_c8烷氧 基）-CO-的取代基所取代；以及 R15和R16可為相同或不同，代表氫，Cl_c8烷基，-CONH2 或-c(nh2)=nh ; 而其他的 R1 和 R2 為 Y(CR32)pNR4R5，Y(CR32)PC0NR4R5， Y(CR32)PC02R6，Y(CR32)P〇R6，Y(CR32)PR6或 Y(CR32)pOCOR6， 此處至少一個R3為Ci-C：8烷氧基，或R4和R5之一為選自視 99160.doc -18- 200529838 情況經取代之Wei錢基，_co_(c趣烧基，_ S〇2-(Cl-c8m基，-C〇-(Cl-c8)烧氧基，_c〇_nr7(Ci_⑸烧 基或C3-C8環烧基，或R4和R5與其所連接的氮原子 成一經取代之4到7員飽和或芳香系的雜環系統，其視情況 包含另-氧，硫或基團㈣，或反6為選自_c〇(Ci⑺烷 基m兄經取代之飽和的4到7員單環，該環可視情 況包含-或多«自氮’氧和硫的雜原子，並且該環可視 情況被至少-個選自cvc8烷基，Ci_C8烷氧基，。领 基-CO-，=0或(Cl-C8烷氧基)-C〇•的取代基所取代，此處 任何的Cl-C8烷基視情況被一或多個羥基，氰基，鹵素或 胺基所取代； 另-特定具體實，例中，本發明係提供—式⑽化合物
RaN
NH0 或其醫藥上可接受鹽或溶劑合物，其中 — X為-CHOH或- C=〇 ; R1和R2，其可為相同或不同，代表硝基，氰基，ci-C8% 基，CVC8烷氧基，羥基，芳基，y(cr32)pNr4r5 , Y(CR32)pCONR4R5 , Y(cr32)pc〇2r^ , Y(CR32)pOR6 ^ Y(CR32)pR6 , Y(CR32)p〇c〇R6 或R和R連在一起而為-0CH20-或-〇CH2CH20-; R基各別為氯’ Cl_Cs烷基，羥基，Ci_C8烷氧基或鹵素； 99160.doc •19- 200529838 p為0’ 1，2，3，4或 5; Y為氧，CH2 -OSO2-或 NR7 R和R5每一各別代表氳或選自CrC8烷基，€1-(：8烷氧基， -CCKCVCs)烧基 ’ -C0_(Ch：：8)環烧基，_s〇2(Ci_C8)烧 基 ’ _c〇-(cvc8)烧氧基，_C0-NR7(CrC8)烧基，C3-C8環 •元基母基團可視情況經一或多個經基，氰基， -CONH2或-COJCVCs)烧氧基取代， φ 或R和R與其所連接的氮原子一起形成4到7員之飽和或芳 香系的雜環系統，其視情況包含一或多個選自氧，硫或氮 的額外雜原子，該環本身視情況被至少一個選自羥基，
CrCs烧基，=0 ’ Cl_Cs烷氧基或（Ci_C8烧氧基）<〇_的取代 基所取代’或是R4和R5之一為氫或Cl_c8烷基而其他的是5 或6員的雜環系統，其視情況包含另一個氧，硫或氮的原 子； R為氫，Ci-Cs烷基（本身視情況被一或多個羥基，氰基， # 鹵素或胺基所取代），苯基，苄基，-CCKCVCs)烷基或一飽 和的4到7員單環，該環可視情況包含一或多個選自氮，氧 和硫的雜原子’該環本身視情況被至少一個選自（：：1-(：：8烷 基’ CrCj完氧基，=：〇或（Ci_Cs烧氧基）_c〇_，烧基-C〇-的取代基所取代，此處任何的ci-C8烷基視情況被一或 夕個羥基，氰基，_素或胺基所取代； • r7為氫或CVC8烷基； ， R為氫或Ci-C8烧基； RX為選自CVC8烧基，（VC8環烷基或一 4到7員之飽和的單 99160.doc -20- 200529838 環，包含-或多個選自氮，氧和硫的雜原子，纟中任何的 C3-C8環烧基或4到7員之飽和的單環視情況經一或多個選 自羥基，叠氮基，氰基，胺基，鹵素，_c〇NH2_，Ci_C8& 基’（cvc8烷基）CO-，（^-(：8烷氧基或（Ci_c8烷氧基）_c〇_的 基團所取代，並且任何的Cl_Cs烷基，（Ci_c8烷基）C0… Ci-Cs烷氧基或（C^-Cs烷氧基^⑺本身視情況經一或多個 選自經基，叠氮基，氰基，胺基，鹵素或苯基的基團所取 g 代；或Rx為基團Ar ;
Ar係選自二氫異喹啉基，氧代二氫異喹啉基，四氫異喹啉 基或氧代四氫異喹啉基，其每一可視情況經一或多個基團 所取代’其可為相同或不同，選自鹵素，羥基，氰基，
Ci-C8^ 氧基，C02R8，CONR9R10，CVC8 烧基-nr8-cvc8 烧基’ cvc8烧基-CONRS-Ci-Cs烧基，Ci-Cs烷基· CONR9R10 ’ NR^COCi-Cs烧基，Ci-C8^L烧基，（^-0：8烧基 (其本身視情況經一或多個羥基，叠氮基或氰基或氟原子 • 所取代），CrQ 烧基-NR"R12，Cl-C8 烧基-0Ri2， 基 _SR12; ~ 或Ar為經至少一個選自經叠氮基取代之c c8烷基， 1 ^ 8 烧基-NRnR12a，CVC8 烷基-〇R12a，CVCs 烷基-SR12a 之取代 基取代的苯基， 此處 R12a 選自·γΐ1132)ηκ14，-CO-(CR132)nR14，-s〇2, (CR132)nR14 ; , R8為氫或C^-Cs烷基； R9和R1G每一各別為氫或Ci-C8烷基 99160.doc -21 - 200529838 R11為氫或Κ8烷基； R 為氫或選自 Ci-Cs 烷基，-(CR132)nR14 ，-CO-(CR132)nR14，-S〇2_(CRn2)nRl4的基團； n介於0和5之間； 基團R 3各別為氫，ci_C8烷基，羥基，Ci-Cs烷氧基 (Ci-C8)燒基，胺基或鹵素；
R為氫或為選自-NR15R16，Ci_c8烧基，稀基，C2-C 快基 ’ -COOH，-S(CVC8 烧基），-SOCCVCs 烧基）， -C〇NR Rl6 ’ -C0(Ci-C8烧基），-CO-CHCVCs烧基）的基 團，或是飽或不飽和的4到10員環，該環可視情況包含一 5夕個k自氮’氧和硫的雜原子，每一基團可視情況被一 或夕個#工基，ci -cs烷基（其本身可視情況經4到7員的飽和 ，不，和的雜㈣統所取代，該雜㈣統包含另外的 氧’硫或氮原子，該環可視情況經一或多個羥基，羥基 (Ci cs烧基）’ Ci_Cs燒基，確基，_c〇随2基團所取代）， C 1 - C 8 烧》氧基，C 丨-r ^ 好 8工基烧基’ -C = 〇，氰基，胺基，硝 基鹵素，c,-c8院基續醯基或胺基石黃酿基
被一飽和之4到7員的置供私〜L 、的早％所取代，此環可視情況包含一或 多個選自氮，氧和硫的雜原子； 二其所連接的氮原子—起形成4到10員的飽和或 ==系統’其視情況包含-或多個選自氧，硫或 A(c c)r其”身可視情況經-或多個羥基，羥 .^ . 70 土八本身可視情況經4到7員的飽 和或不飽和的雜環系姑 、 '統所取代，該雜環系統可視情況包含 99160.doc -22· 200529838 一另外的氧，硫或氮原子，該環可視情況經一或多個羥 基，（Ci-Cs)烷基，C「C8烷基，硝基…c〇NH2*團所取 代），硝基，氰基，-conh2，胺基，=c^_c〇〇H基團所取 代，或是被一飽和之4到7員的單環所取代，此環可視情況 包含一或多個選自氮，氧和硫的雜原子，並且其可視情況 被一或多個選自Ci-Cs烷基，Ci_cs烷氧基或（CVC8烷氧基）_ CO-的取代基所取代；以及 • R15和R16可為相同或不同，代表氫，d-C8烷基，-C〇NH2 或-c(nh2)=nh ; 其條件為Ar不為經一或多個選自Cl-Cs烷基-NR11-基，CVCS烷基-O-CVCs烷基或q-C6烷醯基氧CVC6烷基之 基團取代的苯基， X宜為-CH0H或-00，較佳為-C=0。 某一具體實施例中，Rx為選自Cl_Cs烷基，CrCs環烷基 的基團或一4到7員之飽和的單環，包含一或多個選自氮， • 氧和硫的雜原子，其中任何的CrC8環烷基或4到7員之飽 和的單環視情況經一或多個選自羥基，叠氮基，氰基，胺 基，i 素，_conh2-，CVC8烷基，（Cl_c8烷基）C0…Ci_C8 烷氧基或（Ci-C8烷氧基）-C0-的基團所取代，並且任何的 CrCs烷基，（C1-C8烷基）co…C1-C8烷氧基或⑷丨-匕烷氧 基）-C0…本身視情況經一或多個選自羥基，叠氮基，氰 基’胺基，i素或苯基的基團所取代。 • 一較佳具體實施例中，Rx為CVC8環烷基或一 4到7員之 飽和的單環，包含一或多個選自氮，氧和硫的雜原子，其 99160.doc -23- 200529838 母一基團如上所述為視情況經取代者。以佳為環己美， ^各院基或六氫峨咬基，如上所述為視情況經取代者广 取代基可存在s®R、任何適#位置上，並且可存 们二上的取代基，其可為相同或不同。當rx為經取代時， 其較佳為經一或兩個取代基所取代。 以上的較佳取代基包括Ci_C8烧基，(Ci_C8院基)c〇_，
c,,院氧基或(Cl_C8院氧基)_c〇·，視情況經—或多個選 自羥基，叠氮基，氰基’胺基，鹵素，_c〇NH2，烷 氧基，（C^Cs烷氧基）-CO-或苯基的取代基所取代。
Rx上的尤佳取代基包括甲基，乙基，苄基，（CH3)c_〇_ CO-，-COCN 〇 另一具體實施例中，Rx為基團Ar。
Ar宜選自視情況如上所述經取代之苯基，四氫莕次甲 基，吲哚基，吡唑基，二氫茚基，丨-氧^%二氫茚基或吲 唑基。取代基可存在基團ΑΓ的任何適當位置上。可存在一 個以上的取代基，其可為相同或不同。^較佳為視情況經 取代的二氫異喹啉基，氧代二氫異喹啉基，四氫異喹啉 基’氧代四氫異喹啉基或苯基，最佳為苯基。 當Αι*為苯基時，其較佳為經一個取代基，特別是經兩個 取代基所取代。較佳的取代基包括Cl-C8烷基，像是甲基 或乙基，羥基（C「C8)烷基，例如羥基甲基或羥基乙基，或 基團 Ci-C8 烷基-NRUR12，Ci-C8 烷基-OR12，CVC8 烷基 -SR12，像是 CH2SR12，CH2〇R12 或尤其是 _CH2Nrhr12。 一較佳具體實施例中，Ar為至少一個選自（^-(^烷基 99160.doc -24· 200529838 -NRuR12a，CVCs烷基-OR12a，CVCs烷基-SR12a之取代基取 代的苯基， 此處 R12a 選自-(CR132)nR14 ， -CO-(CR132)nR14 ， _S02- (CR132)nR14 ； 其條件為Ar不為經一或多個選自（^-(：8烷基 基，CVC8烷基-O-CVCs烷基或（VC6烷醯基氧(^-(：6烷基之 基團取代的苯基， g 某一具體實施例中，R11較佳為氫。 另一具體實施例中，R12較佳為基團-(CR132)nR14。 R13較佳為氫。 R可為氫’ -NR15R 6或Ci-Cg烧基，但較佳為一飽和或 不飽和的4到1 0員環，該環可視情況包含一或多個選自 氮，氧和硫的雜原子，其每一基團可視情況被一或多個羥 基’ Ct -C8烧基（其本身可視情況經4到7員的飽和或不飽和 的雜環系統所取代，該雜環系統視情況包含一另外的氧， 泰 &或氮原子’該環可視情況經一或多個經基，（c ^ _ c 8)烧 基’ CrCs烧基，石肖基’ -C0NH2基團所取代），Ci-Cs烧氧 基’ CVC8經基烧基，-C=〇，氰基，胺基，硝基，鹵素， C1-CS烷基磺醯基或胺基磺醯基所取代，或是被一飽和之4 到7員的單環所取代’此環可視情況包含一或多個選自 氮，氧和硫的雜原子； 一特定具體實施例中，R11和R12和其所連接的氮原子一 • 起形成4到10員的飽和或不飽和的雜環系統，其視情況包 含一或多個選自氧，硫或氮的其他雜原子，該環本身可視 99160.doc -25- 200529838 情況經一或多個羥基，羥基（Cl-C8)烷基，Cl-c8烷基（其本 身可視情況經4到7員的飽和或不飽和的雜環系統所取代， 違雜環系統可視情況包含一另外的氧，硫或氮原子，該環 可視情況經一或多個羥基，（eves)烷基，Cl-c8烷基，峭 基’ -CONH2基團所取代），硝基，氰基，_c〇NH2，胺基 或-COOH基團所取代，或是被一飽和之4到7員的單環所取 代，此環可視情況包含一或多個選自氮，氧和硫的雜原 瞻子’並且其可視情況被一或多個選自CrCg烧基，Ci-C8燒 氧基或（Ci-C8烧氧基）-CO -的取代基所取代；
Ra為氫或C「C8烧基，像是甲基或乙基。當Ra為c「c8垸 基時，其較佳為曱基。 一具體實施例中，烷基，特別是甲基。 一特定之具體實施例中，Ra為氫。 R1和R2宜為各別選自氫，鹵素，硝基，氰基， 基’ C「C8烧氧基，羥基，芳基，y(cr32)pnr4r5 , • y(cr32)pc〇nr4r5，y(cr32)pco2r6，y(Cr32)p〇R6， Y(CR 2)PR ，Y(CR32)p〇COR6 ;或是 R1 和 r2連在一起而為 0CH20-或-0CH2CH20-。 某一具體實施例中，R1和R2各別較佳為(^-(^烷氧基， Y(CR32)PNR4R5，Y(CR32)PC0NR4R5，Y(CR32)pC02R6， y(cr32)por6，y(cr32)p〇cor6，y(cr32)pr6。 某一具體實施例中，R1和R2之一或兩者皆為 , y(cr32)pnr4r5，y(cr32)pconr4r5，Y(CR32)pC02R6， Y(CR32)pOR6，Y(CR32)PR6 或 Y(CR32)p0C0R6，其中至少— 99160.doc -26- 200529838
個R3為烧氧基，或是R4和R5之一為選自-COJCi-Cs)^ 基，-C0-(CVC8)環烷基，-SOrCCVCs)烷基，-COJCVCs) 烷氧基，-CO-NR^CVC8)烷基或CVCs環烷基的基團，其每 一基團可視情況經一或多個羥基，氰基，-C〇nh24 _c〇_ (CrCs)烷氧基所取代，或是R4*R5與其所連接的氮原子一 起形成4到7員之飽和或芳香系的雜環系統，其視情況包含 一或多個選自氧，硫或氮的額外雜原子，該環被至少一個 選自羥基，CVC8烷基，=0，〇1_〇8烷氧基或（Ci_c8烷氧 基）-C0-的取代基所取代，或是R6為選自_c〇(CVC8)烷基或 一飽和的4到7員單環，該環可視情況包含一或多個選自 氮，氧和4的雜原子，該環本身視情況被至少一個選自 CVCs烷基，CVCs烷氧基或（Cl-Cs烷氧基）_c〇-的取代基所 取代。 又一具體實施例中，Ri和R2各別較佳為代表甲氧基，乙 氧基，-〇(CH2)2Nr4r5，-〇(CH2)3NR4R5，-〇r6，-0(CH2)2R6， -n(cr3)2nr4r -n(cr3)3or6 〇 ,-N(CR3)3NR4R5 ， -N(CR3)2〇R6 ， 每一R3基團各別宜為氫，C丨-c8烷基，羥基，Cl_c8烷氧 基或鹵素’但車交佳為每一r3係各別代表氫或心心院氧 基’像是甲氧基或乙氧基。 R和R每—各別較佳代表氫或選自cvc8烷基，-C0_(Cl_ cs)烧基’ -s〇2-(Cl_C8)烧基，CK8環烷基的基團，其每一 基團如上所述為視情況經取代者，或R4和R5與其所連接的 乳原子起形成4到7員之飽和或不飽和，飽和或芳香系的 99160.doc -27- 200529838 雜環系統’其視情況包含另一個氧，硫或基團NR6。R4和 R5 每一尤佳為代表氫，-CH3-，-(CH2)2CN，-coch3-cooh(ch3)2 ， -CH(CH3)2 ，環丙基，-CO-環丙基， -S02CH3，-C(=0)-0-C(CH3)3，或 R4 和 R5一起代表一視情 況經取代的六氫吡啶基，吡咯烷基，六氫吡畊基，丨，2，私三 峻基，2,5-二氧吡咯烷基或2,5-二氧咪唑啉基。 一特定具體實施例中，R1和R2兩者皆為〇1_(：8烷氧基， 或R和R2之一為Ci-C8烧氧基而另一為Y(CR32)pNR4R5， y(cr32)pconr4r5，Y(CR、)pC〇2R6，y(CR32)p〇r6， y(cr32)pr6或 y(cr32)pocor6。 當R1和R2皆為烷氧基時，其較佳為甲氧基或乙氧 基。一特定具體實施例中，R1和R2兩者皆為甲氧基或乙氧 基。 【實施方式】 本發明之較佳化合物包括： 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-(111-味唾-1-基甲基）苯基]胺 基}喳啉-3-羧醯胺 - 6.7- *—乙氧基-4- {[2 -甲基_3-(11^-1，2,4-三唾-1-基甲基）笨美] 胺基}喹啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-(嗎啉-4-基甲基）笨基]胺 基}喳啉-3-羧醯胺 6，7-二乙氧基-4-{[3-(1Η-咪唑-卜基甲基）-2-甲基笨基]胺 基}喳啉_3_羧醯胺 4-{[3-(叠氮基曱基）-2 -甲基苯基]胺基}-6,7 -二乙氧基峻巧木_ 99160.doc -28- 200529838 3- 羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-{[2-甲基-3-(4Η-1，2,4-三唑-4-基甲基）苯基] 胺基}喹啉-3-羧醯胺 4- {[3-({[4-(胺基磺醯基）苄基]胺基}甲基）-2-乙基苯基]胺 基}-6,7-二甲氧基喹啉-3-羧醯胺 4-({2-乙基-3-[(111-1，2,4-三唑-5-基胺基）曱基]苯基}胺基）- 6.7- 二甲氧基喳啉-3-羧醯胺 4-{[2-乙基-3-(1Η-咪唑-1-基甲基）苯基]胺基}-6,7-二甲氧基 喳啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基_4-({2-乙基-3-[(;7密咬-2-基胺基）甲基]苯基}胺 基）喹啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-羥基環己基）胺基]甲基}苯 基）胺基]喹啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-嘧吩基曱基）胺基]甲基}苯 基）胺基]喹啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(1H-咪唑-2-基硫代）曱基]苯 基}胺基 >奎淋-3-魏酸胺 - 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3·(硫代嗎啉-4-基甲基）苯基]胺 基}喳啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-嘧吩基曱基）胺基]曱基}苯 基）胺基]喹啉-3-羧醯胺 4-({2-乙基-3-[(4-硝基-1H-咪唑4•基）甲基]苯基}胺基）-6,7· 二甲氧基峻淋-3 -鲮酸胺 4-[(2-乙基-3-{[4-(羥基甲基）_1H-咪唑β1_基]曱基丨苯基）胺 99160.doc -29· 200529838 基]-6,7-二甲氧基喹啉-3-羧醯胺三氟乙酸鹽（鹽） 4-({2-乙基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基]苯基}胺基）-6,7-二甲氧基峻淋-3-竣醯胺 1-(3-{[3-(胺基羰基）_6,7_二甲氧基喹啉-4-基]胺基卜2-乙基 苄基）-1Η-咪唾-4-叛酸 4-({3_[(環戊基胺基）甲基]-2-乙基苯基}胺基）-6,7-二甲氧基 峻淋-3-竣醯胺 4-{[2-乙基-3-({[2-(1Η-咪唑-4-基）乙基]胺基}甲基）苯基]胺 基}-6,7 -二甲氧基峻琳_3·緩酿胺 4-[(2-乙基-3_{[(2-羥基_1，1_二甲基乙基）胺基]甲基}苯基） 胺基]-6,7-二甲氧基喳啉-3-羧醯胺 4-({2-乙基-3-[(l，3-嘧唑-2-基胺基）甲基]苯基}胺基）-6,7-二 甲氧基p奎4木-3-魏酿胺 4-[(2-乙基-3-{[(2-羥基丙基）胺基]甲基}苯基）胺基]-6,7-二 甲氧基喳啉-3-羧醯胺 4-[(2-乙基-3-{[(2-羥基-2 -苯基乙基）胺基]甲基}苯基）胺 基]-6,7-二甲氧基喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） - 4-{[2_乙基-3-({[4-(甲基磺醯基）苄基]胺基}甲基）苯基]胺 基}-6,7-二甲氧基喹啉-3-羧醯胺 4-({3-[(苄基胺基）甲基]-2-乙基苯基}胺基）-6,7-二甲氧基 p奎淋-3-魏醯胺 4-({2-乙基-3-[(3-甲基-2,5-二氧咪唑啉-1-基）甲基]苯基}胺 基）-6，7 -二甲氧基p奎琳-3 -魏醯胺 4-({2-乙基-3-[(111-四唑-5-基胺基）甲基]苯基}胺基）-6,7-二 99l60.doc -30- 200529838 曱氧基喹啉-3-羧醯胺 4-({3-[(5-胺基-111-四唑-1-基）甲基]-2-乙基苯基}胺基）-6,7-二甲氧基喹啉-3-羧醯胺 4-{[2-乙基-3-( {[2-(2-氧咪唑啉_1_基）乙基]胺基}甲基）苯基] 胺基卜6,7-二曱氧基喳啉-3-羧醯胺 4-{[2-乙基-3-( {[(2S)-2-羥基環己基]胺基}甲基）苯基]胺 基}-6,7-二曱氧基喳啉-3-羧醯胺 4-({2-乙基-3-[(六氫吡啶-4-基胺基）甲基]苯基}胺基）-6,7-二甲氧基喹啉-3-羧醯胺 4-{[2-乙基-3-({[(111)-1-(羥基甲基）-3-甲基丁基]胺基}甲 基）苯基]胺基卜6,7-二甲氧基喳啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(4-(3-甲氧基苯基）六氫？比哨： 基-1-基]甲基}苯基）胺基]喳啉-3-羧醯胺 6J-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[4-(羥基甲基）六氫吡畊基-1- 基]曱基}苯基）胺基]喳啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[2-(羥基甲基）六氫吡啡基] 甲基}苯基）胺基]喹啉-3-羧醯胺 - 4-{[3-(1，4 -雙六氮p比σ定-1’-基甲基）-2 -乙基苯基]胺基卜6,7_ 二乙氧基峻琳-3-緩醯胺 4-[(3-{[4-(胺基羰基）六氫吡啶-1-基]甲基}-2-乙基苯基）胺 基]-6,7-二乙氧基喳啉_3·羧醯胺 4-[(3-{[4-(2-氰基苯基）六氫吡啶-1-基]甲基卜2-乙基苯基） 胺基]-6,7-二乙氧基喹啉-3-羧醯胺 4_[(3-{[4-(5-氰基吡啶-2-基）六氫吡啶-1-基]甲基}-2-乙基苯 99160.doc -31 - 200529838 基）胺基]-6，7 -二乙氧基p奎琳—3 -緩醯胺 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-呋喃基甲基）胺基]甲基}苯 基）胺基 >奎淋-3-叛醯胺 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[4-(2-經基乙基）六氫？比_-1-基]甲基}苯基）胺基]峻琳-3 -緩酸胺 6.7- 二乙氧基-4_({2-乙基-3-[(4-羥基六氫吡啶-1-基）甲基] 苯基}胺基）喹啉-3-羧醯胺 4-{[3-({[2-(1，3-苯并二氧戊環_5-基）乙基]胺基}甲基）-2-乙 基苯基]胺基}-6,7-二乙氧基0奎琳-3-緩醯胺 6.7- 二乙氧基-4-{[2_乙基-3-({[2-(2-嘧吩基）乙基]胺基}甲 基）苯基]胺基}峻淋-3-緩酿胺 4-{[3-({[(2,5-二甲基-3-呋喃基）甲基]胺基}甲基）-2-乙基苯 基]胺基}-6,7-二乙氧基喳啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[2-(2-氧吡咯烷-1-基）丙基]胺 基}甲基）苯基]胺基}峻淋-3 -叛酿胺 4-{[3-( {[2-(3-氣苯基）乙基]胺基}甲基）-2-乙基笨基]胺基Ιό，？-二乙氧 基喹啉-3-羧醯胺 - 4-{[3-({[2-(4-氣苯基）乙基]胺基}甲基）-2 -乙基苯基]胺基Ιό， 7-二乙氧 基峻琳-3-魏醯胺 4-{[3-({[2-(2 -氣苯基）乙基]胺基}甲基）-2 -乙基苯基]胺基Ιό，？-二乙氧 基喳啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-羥基-2-苯基乙基）胺基]甲 基}苯基）胺基]喹啉-3-羧醯胺 4-({3-[(環戊基胺基）甲基]-2-乙基苯基}胺基）-6,7-二乙氧基 99160.doc -32· 200529838 峻淋-3 -魏酸胺 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[2-(1 Η-咪唑-4-基）乙基]胺 基}甲基）苯基]胺基}喹啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[4-(2-嗎啉-4-基乙基）六氫 吡畊-1 -基]曱基}苯基）胺基]喳啉-3-羧醯胺 4-{[3-({[(2,2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基）甲基]胺基}甲基）-2-乙基苯基]胺基卜6,7-二乙氧基喳啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(1，3_違吐-2_基胺基）甲基]苯 基}胺基）喹啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-(1，3-噻唑啶-3-基甲基）苯基]胺 基}喹啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-吡啶-2-基乙基）胺基]甲基} 苯基）胺基]喳啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(111-1，2,4-三唑-3-基胺基）甲 基]苯基}胺基）喳啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-( {[4-(2-嘧吩基）苄基]胺基}甲 基）苯基]胺基}喳啉-3-羧醯胺 - 4-{[3-({[4-(胺基磺醯基）苄基]胺基}甲基）-2-乙基苯基]胺 基}-6,7-二乙氧基喹啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基 甲基）苯基]胺基}喳啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[3-(4-甲基六氫吡畊-1-基）丙 基]胺基}甲基）苯基]胺基}喹啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(1-乙基六氫吡啶-3-基）胺基] 99l60.doc -33- 200529838 曱基}苯基）胺基]喹啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[4-(吡啶-4-基甲基）六氫吡啡-l-基]甲基}苯基）胺基；l·奎啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(吡啶-4-基甲基）胺基]甲基} 苯基）胺基]喹啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(吡啶-3_基甲基）胺基]甲基} 苯基）胺基]喹啉-3-羧醯胺 4-({3-[(苄基胺基）甲基]-2-乙基苯基}胺基）-6,7-二乙氧基 喹啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-呋喃基甲基）胺基]甲基}苯 基）胺基]喳啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-曱氧基乙基）胺基]甲基}苯 基）胺基]喹啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-羥基丙基）胺基]甲基}苯 基）胺基]喹啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[4-(111-叶1：°坐-1_基）节基]胺基} 甲基）苯基]胺基}喹啉-3-羧醯胺 - 4-({3-[({2-[4-(胺基石黃醯基）苯基]乙基}胺基）甲基]_2-乙基 苯基}胺基）-6,7·二乙氧基喹啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基- 4-{[2 -乙基_3-({[2-(1-甲基峨π各燒基）乙基] 胺基}甲基）苯基]胺基}喹啉-3-羧醯胺 4-[(3_{[(4-氣苄基）胺基]甲基}-2-乙基苯基）胺基]_6,7_二乙 氧基4 4 - 3 -緩驢胺 4-[(3-{[(1-苄基六氫吡啶-4-基）胺基]甲基卜2-乙基苯基）胺 99160.doc -34- 200529838 基]-6,7-二乙氧基喹啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-甲氧基苄基）胺基]甲基}笨 基）胺基]喹啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(4-甲氧基苄基）胺基]甲基}笨 基）胺基]喹啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3_({[3-(111-咪唑-1-基）丙基;1胺 基}甲基）苯基]胺基}喳啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(lR，2S)-2-羥基-2,3_ 二氫_ 1H-茚-1-基]胺基}甲基）苯基]胺基}喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙 酸鹽）（鹽類） 6,7·二乙氧基-4·{[2-乙基-3·({[2-羥基葬-2-基曱基） 乙基]胺基}甲基）苯基]胺基}喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸 鹽）（鹽類） 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(lR)-2-羥基-1-苯基乙基]胺 基}甲基）苯基]胺基}喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽）（鹽類） 6，7 - ^—乙氧基-4 - {2 -乙基-3 - [(2 -輕基-1 -甲基胺基甲驢基-丙 基胺基）-間乙基]-苯基胺基卜喹啉-3-羧酸醯胺 - 6.7- ^一 乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(lR，2S)-2-|^i 基-1-(¾ 基甲 基）丙基]胺基}甲基）苯基]胺基}喹啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基_4-{[2-乙基-3-({[(111，211)-2-羥基-1-(羥基甲 基）丙基]胺基}甲基）苯基]胺基}喳啉-3-羧醯胺 甲基N-(3-{[3-(胺基羰基）-6,7-二乙氧基喹啉-4-基]胺基}-2-乙基苄基）serinate雙（三氟乙酸鹽） 6.7- 二乙氧基_4_ {[2-乙基-3-( {[2-羥基-1-(羥基甲基）乙基] 99160.doc -35- 200529838 胺基}甲基）苯基]胺基}喳啉-3-羧酸酿胺 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[1-(經基甲基）-3-甲基丁基] 胺基}甲基）苯基]胺基}喹啉-3-羧酸醯胺 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-吡咯烷-1-基乙基）胺基]甲 基}苯基）胺基]喳啉-3-羧酸醯胺 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[2-羥基-1-(羥基甲基）乙基] 胺基}甲基）苯基]胺基}喹啉-3-羧酸醯胺 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[1-(羥基甲基）-3_甲基丁基] 胺基}甲基）苯基]胺基}喹啉-3-羧酸醯胺 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-?比洛烧-1-基乙基）胺基]甲 基}苯基）胺基]喳啉-3-羧酸醯胺 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(18,2尺)-2-經基-1-(經基甲 基）丙基]胺基}甲基）苯基]胺基}喳啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(18)-1-(經基甲基）-3-甲基丁 基]胺基}甲基）苯基]胺基}喹啉-3_羧酸醯胺 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[1-(經基甲基）丁基]胺基}甲 基）苯基]胺基}喳啉-3-羧酸醯胺 _ 4-{3-[(1-胺基甲酸基-2-經基-丙基胺基）-甲基]-2 -乙基-苯基 胺基}-6,7-二乙氧基-喳啉-3-羧酸醯胺 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3_{[[(111，211)-2-羥基-1-甲基_2-苯 基乙基](甲基）胺基]甲基}苯基）胺基]喹啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-經基-1-甲基-2-笨基乙基） 胺基]甲基}苯基）胺基]啥琳-3 -叛酿胺 4-{[3-({[2-(3,4-二羥基苯基）-2-羥基乙基]胺基}甲基）-2-乙 99160.doc -36- 200529838 基苯基]胺基}-6,7-二乙氧基喹啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-羥基丙基）胺基]甲基}苯 基）胺基]喳啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-羥基-Ι-f基乙基）胺基]甲 基}苯基）胺基]喹啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-羥基乙基）胺基]甲基}苯 基）胺基]喹啉-3-羧醯胺 4-[(3-({[2,3-二羥基丙基）胺基]曱基卜2-乙基苯基）胺基]-6，7 -—乙氧基峻?林_ 3 -竣酿胺 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[2-(羥基甲基）苯基]胺基}甲 基）苯基]胺基} p奎淋-3 -竣醯胺 4-{[3-({[(lS)-l-苄基-2-羥基乙基]胺基}甲基）-2-乙基苯基] 胺基}-6,7-二乙氧基喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽）（鹽類） 4-{[3-({[2-(二甲基胺基）乙基]胺基}甲基）-2-乙基苯基]胺 基}-6,7-二乙氧基喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 6.7- 二乙氧基_4-{[2-乙基-3-({[4-(甲基磺醯基）苯基]胺基} 甲基）苯基]胺基}喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） - 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(lS)-2-羥基-1-苯基乙基]胺 基}曱基）苯基]胺基}喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽）（鹽類） 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2R)-2-(羥基曱基）吡咯烷-1-基]甲基}苯基）胺基]喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽）（鹽類） 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(lS，2S)_2-羥基-1-(羥基曱 基）-2-笨基乙基]胺基}甲基）苯基]胺基}喹啉-3-羧醯胺雙（三 氟乙酸鹽）（鹽類） 99160.doc -37- 200529838 6,7 -二乙氧基- 4- [(2 -乙基- 3- {[(2 -嗎淋-4-基乙基）胺基]甲基} 苯基）胺基]喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(111，23)-2-羥基-2-(4-羥基苯 基）-1-甲基乙基]胺基}甲基）苯基]胺基奎淋-3-魏酷胺雙（三 氟乙酸鹽）（鹽類） 6.7- 二乙氧基_4-{[2-乙基-3_({[(1以，211)-2-羥基-1-(羥基甲 基）-2-苯基乙基]胺基}甲基）苯基]胺基}喳啉-3-羧醯胺雙（三 氟乙酸鹽）（鹽類） 6.7- ,—乙氧基-4 - {2 -乙基-3 - [(2 -經基-1 -經基甲基-2 -苯基-乙 基胺基）-甲基]-苯基胺基卜喳啉-3-羧酸醯胺雙（三氟乙酸鹽） 4-[(3-{[(2-氰基乙基）胺基]甲基}-2-乙基苯基）胺基]-6,7-二 乙氧基喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 6,7·二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[1-(羥基甲基）-2-甲基丙基] 胺基}曱基）苯基]胺基}喳啉-3-羧酸醯胺雙（三氟乙酸鹽）（鹽 類） 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[4-(甲基磺醯基）苄基]胺基} 甲基）苯基]胺基}喳啉-3-羧酸醯胺雙（三氟乙酸鹽）* (3-{[3-(胺基羰基）-6,7-二乙氧基喳啉-4-基]胺基}-2-乙基苄 基胺基曱酸三級-丁酉旨 4_{[3-(胺基曱基）-2-乙基苯基]胺基}-6,7-二乙氧基喹啉-3- 羧醯胺 4_{[3-(胺基曱基）-2-甲基苯基]胺基}-6,7-二乙氧基喹啉-3- 緩驢胺 6.7- 二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(1^酪胺醯胺基）甲基]苯基}胺 99160.doc -38- 200529838 基）喹啉-3-羧酸醯胺雙（三氟乙酸鹽） 6.7- 二乙氧基-4-{[3-({[(乙基胺基）羰基]胺基}甲基）-2-甲基 苯基]胺基}喳啉-3-羧醯胺 4-({3-[(乙醯基胺基）甲基]-2-甲基苯基}胺基）-6,7-二乙氧基 p奎淋-3-叛Sf胺 6.7- 二乙氧基_4-({2-甲基-3-[({[(4-甲基-2,5-二氧咪唑啉-4-基）甲基]磺醯基}胺基）甲基]苯基}胺基）喹啉-3-羧醯胺 4-({3-[(乙醯基胺基）甲基]-2-乙基苯基}胺基）-6,7-二甲氧基 喳淋-3-羧醯胺 4-{[2-乙基-3-({[(乙基胺基）羰基]胺基}曱基）苯基]胺基}- 6.7- 二甲氧基喳啉-3-羧醯胺 4-[(2-乙基-3-{[(甲基磺醯基）胺基]甲基}苯基）胺基]-6,7-二 曱氧基喹啉-3-羧醯胺 4-({2-乙基-3-[(L-異戊胺醯胺基）甲基]苯基}胺基）-6,7-二甲 氧基喹啉-3-羧醯胺 4_[(3-{[(3-環己基-丙胺酸基）胺基]甲基卜2 -乙基苯基）胺 基]-6，7-二甲氧基峻淋-3-魏醯胺 - 6.7- 二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-甲硫胺醯基胺基）甲基]苯 基}胺基）喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 6.7- 二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-脯胺醯基胺基）甲基]苯基} 胺基）喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 6.7- 二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-蘇胺醯基胺基）甲基]苯基} 胺基）喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） N〜1〜-(3-{[3-(胺基羰基）-6,7-二乙氧基喹啉-4-基]胺基卜2- 99160.doc •39· 200529838 乙基苄基:谷氨醯胺雙（三氟乙酸鹽） 6.7- 二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-異戊胺醯基胺基）甲基]苯 基}胺基）喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 4-({3-[(L-精氨醯基胺基）甲基]-2-乙基苯基}胺基）-6,7-二乙 氧基喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 4-({3-[(L-丙胺醯基胺基）甲基]-2-乙基苯基}胺基）-6,7-二乙 氧基喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 6.7- 二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(D-絲胺醯基胺基）甲基]苯基} 胺基）喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 4-[(3-{[(3-環己基-L-丙胺醯基）胺基]甲基卜2-乙基苯基）胺 基]-6,7-二乙氧基喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 6.7- 二乙氧基-4_{[2-乙基-3-({[(48)-1，3-違11坐烧-4-基幾基] 胺基}甲基）苯基]胺基}喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(4尺)-4-經基-1^-捕胺驢基]胺 基}甲基）苯基]胺基}喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽）（鹽類） 6.7- 二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(0-亮胺醯基胺基）甲基]苯基} 胺基）喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） - N〜1〜-(3-{[3-(胺基幾基）-6,7-二乙乳基峻琳-4-基]胺基}-2· 乙基苄基）-L-天冬醯胺雙（三氟乙酸鹽） 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(2S)-六氬吡啶-2-基羰基]胺 基}甲基）苯基]胺基}喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 4-[(3-{[(3-環己基-D-丙胺醯基）胺基]甲基卜2-乙基苯基）胺 基]-6,7 -二乙氧基tr奎琳-3-叛酸胺雙（三氟乙酸鹽） 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(2R)-六氫吡啶-2-基羰基]胺 99160.doc -40- 200529838 基}甲基）苯基]胺基}峻琳-3-緩醯胺雙（三氟乙酸鹽） 4-{[3-({[(2S)-胺基戊-4-烯醯基]胺基}甲基）_2_乙基苯基]胺 基}-6,7-二乙氧基峻淋-3-緩醯胺雙（三氟乙酸鹽） 4-{[3-({[(2S)-氮雜環丁烧-2-基幾基]胺基}甲基）_2_乙基苯 基]胺基}-6,7 -二乙氧基p奎淋-3-魏醯胺雙（三氟乙酸鹽） 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基·3-{[(5 -甲基-L-正亮胺醯基）胺基] 曱基}笨基）胺基]峻琳-3-敌Sf胺雙（三氟乙酸鹽） _ 6,7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(4R)-l,3-嘍唑烷-4-基羰基] 胺基}甲基）苯基]胺基}喹琳-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 6.7- 二乙乳基-4-[(2-乙基-3-{[(4-硝基-0-苯基丙胺酿基）胺 基]曱基}苯基）胺基]p奎琳-3-鲮醯胺雙（三氟乙酸鹽） 4-{[3-({[(1-胺基-2,3-二氫-111-茚-1-基）羰基]胺基}甲基）-2-乙基苯基]胺基}-6,7·二乙氧基π奎琳-3-魏醯胺雙（三氟乙酸 鹽） 4-{[3-({[(1-胺基環己基）藏基]胺基}甲基）-2 -乙基苯基]胺 φ 基}-6,7-二乙氧基喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(311)-1，2,3,4-四氫異喹啉-3-基羰基]胺基}甲基）苯基]胺基}喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸 鹽） 4-{[3-({[(2R)-2-胺基-4-苯基丁醯基]胺基}甲基）-2-乙基苯 基]胺基卜6,7-二乙氧基喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） ,6,7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(3 3)-1，2,3,4-四氫異喹啉-3-. 基羰基]胺基}曱基）苯基]胺基}喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸 鹽） 99160.doc -41 - 200529838 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(4-六氫0比咬-4-基-1^-膽胺酿 基）胺基]甲基}苯基）胺基]喳啉-3-羧驢胺雙（三氟乙酸鹽） 4-[(3-{[(3-胺基-L-丙胺醯基）胺基]甲基}-2-乙基苯基）胺 基]-6,7-二乙氧基喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 6.7- 二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(0-苯基丙胺醯基胺基）甲基] 苯基}胺基）喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 4-{[3-({[(2S)-2-胺基-4-苯基丁醯基]胺基}甲基）-2-乙基苯 基]胺基}-6,7-二乙氧基喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(38)-六氫^7比。定-3-基幾基]胺 基}曱基）苯基]胺基}喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(31^)-六鼠峨°定-3-基魏基]胺 基}甲基）苯基]胺基}喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 4-{[3-({[(2S)-2 -胺基-2 -苯基乙酷基]胺基}甲基）-2-乙基苯 基]胺基卜6,7-二乙氧基喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 6.7- 二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-亮胺醯基胺基）甲基]苯基} 胺基）喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 6.7- 二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(0-脯胺醯基胺基）甲基了苯基} 胺基）喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 4-{[3-({[(28)-2,5-二氫-111-吡咯-2-基羰基]胺基}甲基）-2-乙 基苯基]胺基}-6,7 -二乙氧基p奎琳-3 -緩S區胺雙（三氟乙酸鹽） 6.7- 二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(甘胺醯基胺基）甲基]苯基}胺 基）喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 4-{[3-({[2-胺基-4-(甲基亞硫醯基）丁醯基]胺基}甲基）_2-乙 基笨基]胺基}-6,7-二乙氧基喳啉_3_羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 99160.doc -42- 200529838 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-( {[3-(2-呋喃基）-L-丙胺醯基]胺 基}甲基）苯基]胺基}喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-?7比唆-2-基-1^-丙胺酸基）胺 基]甲基}苯基）胺基]喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-( {[3-(2-嘍吩基）-L-丙胺醯基]胺 基}甲基）苯基]胺基}喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 6，7-二乙乳基-4-{[2 -乙基- 3- ({[3-(l，3 -p塞 σ坐-4-基）-L_ 丙胺酿 基]胺基}甲基）苯基]胺基}喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） ® 4-{[3-({[(2S)-2-胺基-2-環戊基乙醯基]胺基}甲基）-2-乙基 苯基]胺基}-6,7-二乙氧基喳啉-3_羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 4-{[3-({[(2S)-2-胺基戊-4-炔醯基]胺基}甲基）·2-乙基苯基] 胺基}-6,7-二乙氧基喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 6.7- 二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(1^正糸頡胺酸基胺基）甲基] 苯基}胺基）喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 4-{[3-({[(2R)-2-胺基-2-苯基乙醯基]胺基}甲基）-2-乙基苯 φ 基]胺基}-6,7-二乙氧基喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 6.7- 二乙氧基'4-{[2-乙基-3-({[(4R)-羥基_D-脯胺醯-基]胺 基}甲基）苯基]胺基}喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽）（鹽） 4-({3-[(/5-丙胺醯基胺基）甲基]-2-乙基苯基}胺基）-6,7-二乙 氧基喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-?比淀-3-基-1^丙胺酸基）胺 .基]甲基}苯基）胺基]4啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） • 6,7-二乙氧基-4-[(2_乙基-3-{[(3-吡啶-3-基-0-丙胺醯基）胺 基]甲基}苯基）胺基]喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 99160.doc -43- 200529838 4- {[3-( {[N〜5〜-(胺基羰基）-L-鳥胺醯基]胺基}甲基）-2-乙基 苯基]胺基}-6,7-二乙氧基喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(5-甲基-D-正亮胺醯基）胺基] 甲基}苯基）胺基]喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 4-[(3-{[(2,3-二氫-1H-異蚓哚-1-基羰基）胺基]曱基}-2-乙基 苯基）胺基]-6,7-二乙氧基喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 6.7- 二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(1^異亮胺醯基胺基）甲基]苯 基}胺基）喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 6.7- 二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(0-異戊胺醯基胺基）甲基]苯 基}胺基）喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 4-{[3-({[(1-胺基環戊基）羰基]胺基}甲基）-2-乙基苯基]胺 基}-6,7-二乙氧基喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 4-{[2-乙基-3-(羥基甲基）苯基]胺基}-7-{3-[異丁醯基（異丙 基）胺基]丙氧基}-6-甲氧基喳啉-3-羧醯胺 7-{3-[乙醯基（異丙基）胺基]丙氧基}-4-{[2-乙基-3-(羥基甲 基）苯基]胺基卜6-甲氧基喳啉-3-羧醯胺 6-[2-(乙醯基胺基）乙氧基]-4-[(2-乙基苯基）胺基]-7-甲氧基 喹啉-3-羧醯胺 6-{2-[乙醯基（甲基）胺基]乙氧基卜4-[(2-乙基苯基）胺基]-7-曱氧基喹啉-3-羧醯胺 6- {2-[乙醯基（異丙基）胺基]乙氧基卜4-[(2-乙基苯基）胺基]- 7- 曱氧基喹啉-3-羧醯胺 4-[(2 -乙基苯基）胺基]-6-{2-[異丁快基（曱基）胺基]乙氧基}_ 7-曱氧基喹啉-3-羧醯胺 99160.doc -44- 200529838 4-[(2-乙基苯基）胺基]-6-{2-[異丁炔基（異丙基）胺基]乙氧 基} - 7 -甲氧基p奎琳-3 -魏酸胺 7-{3-[乙基（甲基）胺基]丙氧基卜4-{[2 -乙基-3-(經基甲基） 苯基]胺基} - 6 -甲氧基p奎琳-3 -竣酸胺 4-{[2-乙基-3-(羥基甲基）苯基]胺基卜7_ {3-[異丁醯基（甲基） 胺基]丙氧基卜6-甲氧基喳啉-3-羧醯胺 7-{3-[乙醯基（環丙基）胺基]丙氧基卜4_{[2_乙基_3_(羥基甲 基）苯基]胺基卜6-甲氧基喹啉-3-羧醯胺 7-{3-[環丙基（異丁醯基）胺基]丙氧基}_4_{[2_乙基-3-(羥基 曱基）苯基]胺基}-6-甲氧基林-3-魏醯胺 7-[3-(乙醯基胺基）丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(羥基曱基）苯基] 胺基} - 6 -甲氧基π奎琳-3 -緩酸胺 4_{[2·乙基-3-(羥基甲基）苯基]胺基}-7-[3-(異丁醯基胺基） 丙氧基]-6 -甲氧基p奎淋-3 -羧醯胺 6-{2-[(環丙基羰基）（甲基）胺基]乙氧基卜4-[(2-乙基苯基）胺 基]-7 -甲氧基P奎琳-3 -緩驢胺 6-{2-[(環丙基羰基）（異丙基）胺基]乙氧基卜4-[(2-乙基苯基） 胺基]-7-曱氧基喹啉-3-羧醯胺 4-{[2-乙基-3-(羥基甲基）苯基]胺基}-7-{3-[異丙基（曱基磺 醯基）胺基]丙氧基}-6-曱氧基喹啉-3-羧醯胺 4-{[2-乙基-3-(羥基甲基）苯基]胺基卜6-甲氧基-7-{3-[(甲基 績醯基）胺基]丙氧基} pr奎淋-3 -魏S篮胺 {3-[(3-(胺基羰基）-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基）笨基]胺基}-6-甲氧基峻琳-7-基）氧]丙基}異丙基胺基甲酸三級-丁醋 99160.doc -45- 200529838 4-{[2-乙基-3-(羥基甲基）苯基]胺基卜7-(3-{異丙基[(異丙基 胺基）羰基]胺基}丙氧基）-6-甲氧基喹啉-3-羧醯胺 7-[3-(環丙基胺基）丙氧基]-4-{[2 -乙基- 3-(經基甲基）苯基] 胺基} - 6 -甲氧基峻淋-3 -緩驢胺 6- [3-(環丙基胺基）丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基）苯基] 胺基}-7-甲氧基峻琳-3-竣酿胺 7- {3-[(2-氰基乙基）（甲基）胺基]丙氧基}-4-{[3-(羥基甲基）-2-甲基苯基]胺基}-6-甲氧基啥琳-3-魏酿胺雙（三氟乙酸 鹽）（鹽） 4-{[3-(羥基甲基）-2-曱基苯基]胺基卜6-甲氧基-7-〇(2-甲 基六氫吡啶-1-基）丙氧基]喳啉-3-羧醯胺 7-{3-[(2-氰基乙基）（甲基）胺基]丙氧基}-4-{[3-(羥基甲基）- 2-甲基苯基]胺基}-6-甲氧基喹啉-3-羧醯胺 4-{[3-(羥基甲基）-2-甲基苯基]胺基}-7-[3-(3-羥基六氩吡 °定-1 -基）丙氧基]-6 -甲氧基峻淋-3-魏醯胺 4-{[3-(羥基甲基）-2-曱基苯基]胺基卜7-[3-(4-羥基六氫吡 °定-1 -基）丙氧基]_ 6 -甲氧基峻琳-3 -叛S盘胺 - 6- 甲氧基-4-[(2-曱基苯基）胺基]-7-[3-(2-甲基六氫吡啶-1-基）丙氧基 >奎淋-3-羧醯胺 7- [3-(3-羥基六氫吡啶-1-基）丙氧基]-6-甲氧基-4-[(2-甲基 苯基）胺基]ρ奎淋-3 -魏酿胺 7-0(4-羥基六氫吡啶-1-基）丙氧基]-6-甲氧基-4-[(2-甲基 笨基）胺基]喹啉-3-羧醯胺 4-{[3-(羥基甲基）-2-甲基苯基]胺基}-7-[3-(3-羥基六氫吡 99160.doc -46 - 200529838 啶-1-基）丙氧基]-6-甲氧基喹啉-3-羧醯胺 4-{[2-乙基-3-(羥基甲基）苯基]胺基}-6-甲氧基-7-[3-(111-1，2,4-三唑-1-基）丙氧基]喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽）（鹽） 7-[2-(環丙基胺基）乙氧基]-4-{[3-(羥基甲基）-2-甲基苯基] 胺基}-6-甲氧基喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽）（鹽） 6-[2-(環丙基胺基）乙乳基]-4-{[3-(經基甲基）-2-甲基苯基] 胺基卜7-甲氧基喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽）（鹽） 6-[2-(環丙基胺基）乙氧基]-4-[(4-乙基苯基）胺基]-7-甲氧基 ® 4:啉-3-羧醯胺 6-[2-(環丙基胺基）乙氧基]-4-[(3-乙基苯基）胺基]-7-甲氧基 喹啉-3-羧醯胺 6-[2-(環丙基胺基）乙氧基]-7-甲氧基-4-[(2-甲基苯基）胺 基]喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 6-{2-[(2-氰基乙基）胺基]乙氧基}-4-{[3-(經基甲基）-2 -甲基 苯基]胺基}-7-甲氧基喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽）（鹽） ^ 6-[3-(環丙基胺基）丙氧基]-4-[(2 -乙基苯基）胺基]-7 -甲氧基 喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） - 6-{3-[(氰基甲基）胺基]丙氧基}-4-[(2 -乙基苯基）胺基]-7 -甲 氧基喹啉-3-羧醯胺 6- [3-(胺基甲醯基甲基-胺基）-丙氧基]-4-(2-乙基·苯基胺 基）-7-甲氧基-峻淋-3-緩酸醯胺雙（三氟乙酸鹽） 甲基N-[3-({3-(胺基魏基）-4-[(2-乙基苯基）胺基]-7 -甲氧基 . 喳啉-6-基}氧）丙基]甘胺酸鹽雙（三氟乙酸鹽） 7- (3 -氰基丙氧基）-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基）苯基]胺基卜6- 99160.doc -47- 200529838 曱氧基喹啉-3-羧醯胺三氟乙酸鹽（鹽） 2- [(3-(胺基羰基）-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基）苯基]胺基}-6-甲 氧基喹啉-7-基）氧]乙酸乙酯三氟乙酸鹽（鹽） 6_[2-(環丙基胺基）乙氧基]_4-[(2-乙基苯基）胺基]_7_甲氧基 喹啉-3-羧醯胺 7-[3-(2,5-一氧p比略烧-1-基）丙氧基卜4-{[2 -乙基- 3-(經基甲 基）本基]胺基卜6-曱氧基p查琳-3-緩醯胺 g 4-{[2-乙基-3-(羥基甲基）苯基]胺基卜6-甲氧基_7_[3_(3-甲 基5-二氧味峻烧-1-基）丙氧基]p奎琳敌醯胺 4-{[2-乙基-3-(羥基甲基）苯基]胺基卜6-甲氧基-7_[3-(3,4,4-二甲基-2,5-二氧咪唑烷-1-基）丙氧基]喹啉羧醯胺 7-(環戊基氧基）-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基）苯基]胺基卜6-甲 氧基p奎琳-3-魏醯胺 6-(環戊基氧基）-4-[(2-乙基苯基）胺基]-7-甲氧基喳啉-3-羧 醯胺 Φ 1-《3-[(3-(胺基羰基）-4-{[3-(羥基甲基）-2-甲基苯基]胺基}- 6 -甲氧基峻p林-7 -基）氧基]丙基} -1 -甲基p比洛烧鎖化鎮-4-[(3-(胺基羰基）-4_{[2-乙基-3-(羥基甲基）苯基]胺基}-6-甲 氧基-7-基）氧]六氫p比咬-1 -羧酸三級·丁酯 4_({3-(胺基羰基）-4-[(2-乙基苯基）胺基]-7-甲氧基喹啉-6- 基}氧基）六氫ρ比咬_ 1 -敌酸三級-丁酯 3- (胺基羰基）-4-[(2 -乙基苯基）胺基]-7-甲氧基^林基丙 , 烧-2-績酸鹽 4_{[2-乙基-3-(羥基甲基）苯基]胺基}-6-甲氧基_7-(六氫吡 99160.doc -48- 200529838 σ定-4 -基氧基）峻淋-3 -緩酸胺 4-[(2_乙基苯基）胺基]-7-甲氧基-6-(六氫吡啶基氧 基）喳琳-3-羧醯胺 6-[3-(環丙基胺基）-2-羥基丙氧基]-4-[(2-乙基苯基）胺基]— 7- 甲氧基喹啉-3-羧醯胺 6-{3-[(2-氰基乙基）胺基]-2-經基丙氧基卜4-[(2-乙基苯基） 胺基>7-甲氧基喳啉-3-羧醯胺 4-[(2 -乙基苯基）胺基]-6-[2-經基- 3-(2-經基p比u各烧-1-基）丙 氧基]-7 -甲氧基峻淋-3 -叛酿胺 4-[ (2-乙基苯基）胺基]-6-(2-經基-3-六氫咐^井-1-基丙氧基）_ 7 -甲氧基p奎琳-3 -羧酸胺 6-{[(2R)-3-(環丙基胺基）-2-羥基-2-甲基丙基]氧基}-4-[(2- 乙基苯基）胺基]-7-甲氧基喹啉-3-羧醯胺 6-{[(2S)-3-(環丙基胺基）-2-羥基-2-曱基丙基]氧基}-4-[(2- 乙基苯基）胺基]-7-甲氧基喹啉-3-羧醯胺 6-[3-(環丙基胺基）-2-羥基丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(羥基甲 基）苯基]胺基卜7-甲氧基喹啉-3-羧醯胺 — 6-{[(2R)-3-(i^丙基胺基）-2-經基丙基]氧基}-4-[(2 -乙基苯 基）胺基]-7-甲氧基喳啉-3-羧醯胺 6-{[(2S)-3-(環丙基胺基）-2-羥基丙基]氧基}-4-[(2-乙基苯 基）胺基]-7-甲氧基喳啉-3-羧醯胺 3-(胺基羰基）-4-[(2·乙基苯基）胺基]-7-甲氧基哇啉-6-基2-甲基丙酸鹽 6,7-二乙氧基-4-[(4_甲基-1-氧-1，2-二氫異喳啉_5-基）胺 99160.doc -49- 200529838 基]u奎淋-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-[(4-甲基-1-氧-1，2,3,4-四氫異喹啉-5-基）胺 基]喳啉-3-羧醯胺 5- {[3-(胺基羰基）-6,7-二乙氧基喹啉-4-基]胺基卜3,4-二氫 異峻琳_2(1 H)-羧酸三級-丁酯 6.7- —乙氧基-4-(1，2,3,4-四氫異峻12林-5-基胺基）峻琳-3-叛酿 胺 4-{[3-(叠氮基曱基）-2-乙基苯基]胺基}-6-[3-(環丙基胺基） 丙氧基]-7 -甲氧基p奎琳-3 -叛醯胺 4-{[3-(胺基曱基）-2·乙基苯基]胺基卜6-[3-(環丙基胺基）丙 氧基]-7 -甲氧基p奎琳-3 -緩醯胺 4-{[3-(胺基甲基）-2-乙基苯基]胺基卜7-{3-[異丁醯基（異丙 基）胺基]丙氧基}-6-甲氧基喹啉-3-羧醯胺 4-{[3-(叠氮基甲基）-2-乙基苯基]胺基}-6-[3-(環丙基胺基）-2-羥基丙氧基]-7-甲氧基喳啉-3-羧醯胺 心{[3-(胺基甲基）-2-乙基苯基]胺基}-6-[3-(環丙基胺基）-2-經基丙氧基]-7 -甲氧基π奎淋-3 -叛酸胺 - 4-({3-[(乙醯基胺基）甲基]-2-乙基苯基}胺基）-6-{3-[乙醯基 (環丙基）胺基]-2-羥基丙氧基}-7-甲氧基喳琳-3-羧醯胺 6- [3-(環丙基胺基）-2-羥基丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(111-咪唑-1-基甲基）苯基]胺基卜7-甲氧基喳啉-3-羧醯胺 6-[3-(環丙基胺基）-2-羥基丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(111-吡唑-1-基甲基）苯基）胺基]-7 -甲氧基p奎淋-3-緩酸胺 6-{[(23)-3-(環丙基胺基）-2-羥基丙基]氧基}-4-{[2-乙基-3- 99i60.doc -50- 200529838 (嗎淋-4-基甲基）苯基]胺基}-7 -甲氧基p奎淋-3-魏醯胺 月女基{6，7-^一乙氧基- 4- [(2 -乙基苯基）胺基]邊淋-3-基}甲酵 6-[3-(環丙基胺基）丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(111-咪唑-1-基甲 基）本基]胺基}-7 -甲氧基p奎p林-3-緩酿胺 4-{[2-乙基-3-(1Η-咪唑-1-基甲基）苯基]胺基}-6-甲氧基-7-(2 -曱氧基乙氧基）p奎淋-3-緩醯胺 6-(乙基胺基）-4-{[2_乙基-3-(111-咪唑-1-基甲基）苯基]胺 基卜7 -甲氧基p查琳-3 -緩酿胺 ® 6-[(2,2-二甲氧基乙基）胺基]-4-[(2_乙基苯基）胺基]-7-甲氧 基喳啉-3-羧醯胺 6-[(3,3-二乙氧基丙基）胺基]-4-[(2-乙基苯基）胺基]-7-甲氧 基喹啉-3-羧醯胺 [2-({3-(胺基幾基）-4-[(2-乙基苯基）胺基]-7-甲氧基ρ奎淋-6-基}胺基）乙基]胺基甲酸三級-丁酯 {2-[(3-(胺基羰基）-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基）苯基]胺基}-7-曱氧基峻p林-6 -基）胺基]乙基}胺基甲酸三級-丁酉旨 6-{[3-(環丙基胺基）丙基]胺基}-4-[(2-乙基苯基）胺基>7-甲 氧基喳啉-3-羧醯胺 4-(2,3-二氫-1H4丨哚-1-基胺基）-6,7-二甲氧基喳啉-3-羧醯 胺 6,7-二乙氧基-4-[(2-甲基環己基）胺基]喳啉-3-羧醯胺 . 4-{[(3S)-l-(氰基乙醯基）吡咯烷-3-基]胺基}-6,7-二曱氧基 p奎淋-3 -魏醯胺 4-{[(3S)-l-(氰基乙醯基）六氫吡啶-3-基]胺基}-6,7-二曱氧 99160.doc -51 -
200529838 基喹啉-3-羧醯胺 及其任何一種的醫藥上可接受鹽和溶劑合物。 當根據本發明之化合物包含—或多個不對稱取代的碳原 子時，本發明包含所有的立體異構物，包含鏡像異構物和 非鏡像異構物，以及包含其消旋混合物的混合物。互變異 構物和其混合物也包括在内。 消旋物可使用已知的步驟分離成各別的鏡像異構物(來 見高等有機化學：第3版：作者為JMarch，淋⑽頁）。 -適當的步驟包括消旋物和一對掌輔助劑反應形成一非鏡 像異構㈣生物，接著透過分離非鏡像異構物的方式，例 如利用層析術，然後裂解辅助物種。 根據本發明化合物可以醫藥上可接受鹽的形式提供。適 當的醫藥上可接受鹽包括鹼鹽，像是鹼金屬鹽，例如鈉 鹽’驗土金屬鹽，例如約或鎂鹽，有機胺鹽，例如三乙 胺’嗎啉，N-甲基六氫吡啶，N_乙基六氫吡啶，普魯卡因 (procaine) ’二节基胺，N，N.二节基乙基胺或胺基酸，例 如賴胺酸。另-層面中，當該化合物為足夠驗時，適當的 鹽包括酸加成鹽，像是甲烷磺酸鹽，反丁烯二酸鹽，氫氣 酸鹽’氫⑽鹽’檸檬酸鹽’順丁烯二酸鹽和與鱗酸及硫 酸形成的鹽。 本發明進一步提供製備上 用丄又所疋義之式（I)化合物或其醫 藥上可接受鹽的方法，其包括 (a)式（II)化合物： 99160.doc -52- 200529838 R20
其中R1和R2係定義如式（I)，或為其經保護的衍生物，並且 R2G為一離去基和式（ΠΙ)化合物反應：
Rx_N(Ra)H (Hi) 其中Rx和Ra係定義如式（1)，或為其經保護的衍生物，或 ⑻對其中Ri和/或R2為基團Y(CR、)pNR4R5 ， Y(CR32)pC〇NRV，Y(CR3)pC〇2R6，Y(CR32)p〇R6 或 Y(CR32)PR6(此處γ為氧）之式⑴化合物而言， 係與式（IV)化合物反應
(IV) 此處將會轉換為基團 Y(CR32)PNR4R5 , Y(CR32)pCONR4R5， Y(CR )PC02R6 , Y(CR32)p〇R6^ Y(CR32)pR^ R1 ^ R2 ^ ^ 基’亚且其他的111’或R2’連同Rx-起如上方法⑷中有關式 (V)化合物的定義·· L-(CR32)PR21 (v) 此處R21為NR4p5
6 ’ C0NR R ，，OR6 或 R6 和 R4，R 和R6係定義如式⑴中，抑或為其經保護的衍生物， 以及爾後視情㈣行方法⑷或（b) 99160.doc -53- 200529838 •移除所有的保護基 •將式（I)化合物轉換為另一種式⑴化合物 形成種w藥上可接受鹽或溶劑合物。 一方法⑷中，基團R20為一像是齒素的離去*，特別是 虱。反應可於高溫下(例如約1〇〇。〇 ’ 一惰性溶劑中進 像是DMF。 方法⑻中，離去基[較佳為_素，特別是氣。反應可於
一惰性溶劑中（像是DMF或乙醇）和驗（像是碳酸絶）存在下 進行。 式（Π)化合物可藉式（VI)化合物：
ΟΗ (VI) 其中R1，R2和R2〇係定義如式（11)中，和一氣化試劑（像是亞 石’IL S盘氣）反應’以及透過對應的酿基氣和氨反應製得。 式（VI)化合物可使用本技藝之傳統的方法製備。 利用本技藝傳統的標準流程可將式⑴化合物轉換為另一 種式（I)化合物。 可使用之轉換反應類型的實例包括利用一芳基取代反 應，取代基的還原反應，取代基的烷化反應和取代基的氧 化反應將一取代基導入。這類流程的試劑和反應條件為化 學技藝所習知，並以下列實例說明。經由實例，經基可透 99160.doc -54- 200529838 過和氯化劑（像是亞硫醯氣）的反應被一氯基團取代，並且 該氣基本身可進行親核性的取代反應。另擇，氯取代基可 用叠氮化鈉處理，以使氣基團被一叠氮基置換，該叠氮基 接著可被還原成胺基。胺基易於以醯基氣或異氰酸鹽醯 化，並可以適當的酸處理轉換為醯胺。 可理解地是，某些官能基可能需要利用標準的保護基保 護。官能基的保護和去保護反應茲例如說明於，有機化學中 I 的保護性基團，乙書中，j_ W· F· McOmie編輯，出版社為 Plenum Press( 1973)，和，有機合成中的保護性基團，乙書 中’第三版，作者為T.W. Greene & P. G· M· Wuts，出版社 為 Wuts-Interscience (1999)。 經JAK3傳播的疾病包括發炎，免疫學和支氣管與肺方 面的病症。 本發明亦係有關用來（a)治療或預防選自器官移植排斥， 狼瘡，多發性硬化，風濕性關結炎，牛皮癬，類型〗糖尿 φ 病和來自糖尿病的併發症，癌症，氣喘，鼻炎，異位性皮 膚炎，自體免疫甲狀腺失調，潰瘍性結腸炎，克隆氏病， 阿餘海默氏病，白血病和其他自體免疫疾病的不適症或疾 病的醫藥組合物，或（b)用來抑制哺乳動物，包括人類中蛋 白質酪胺酸激酶或janus激酶3(JAK3)的醫藥組合物，包含 某量之式I化合物或其醫藥上可接受鹽，其為對於此等不 , 適症或疾病為有效者，與一醫藥上可接受載劑。 • 本發明化合物較佳為用來治療氣喘，風濕性關節炎和宿 主相對移植物的排斥/移植作用。 99160.doc -55- 200529838
本舍明亦有關用來⑷治療或預防選自器宫移植排斥，f 瘡，多發性硬化，風濕性關結炎，牛皮癬，類型m尿病 和來自糖尿病的併發症，癌症，氣喘，鼻炎，異位性皮膚 炎，自體免疫甲狀腺失調’潰癌性結腸炎，克隆氏病心 兹絲氏病’白血病和其他自體免疫疾病的不適症或疾病 的醫藥組合物，或(b)用來抑制哺乳動物，包括人類中蛋白 f赂胺酸激酶或janus_3(MK3)的醫藥組合物，包含某 量之式I化合物或其醫藥上可接受鹽，其為單獨存在或與 對於此等不適症或疾病為有效之丁_細胞免疫抑制劑或抗發 k劑併用，與一醫藥上可接受載劑。 本發明亦係有關抑制哺乳動物，包括人類中蛋白質路胺 酸激酶,J_S激酶3(JAK3)的方法，包含投藥該喝乳動物 有效畺之式I化合物或其醫藥上可接受鹽。 待投予之化合物的劑量取決於相關的指徵 齡，體重和性別，並且可由醫生決定。劑量的範 每公斤0.1毫克至100毫克。 化合物可局部投予，例如以溶液，懸浮液，hfa霧化滴 的形式或乾粉的配方（例如已知為Turbuhalep之吸入器裝 置中的配方）投予肺部和/或氣道；或是以錠劑，藥丸，膠 囊’糖漿’粉末或顆粒的形式作全身投藥，例如口服投 樂、:或是以非經腸的方式投藥(例如以無菌非經腸溶液或 懸汗液的形式)，抑或透過直腸投藥(例如以栓劑的形式)。 ^發明化合物可獨立投藥或以包含本發明化合物^合一 面藥上可接受稀釋劑，佐劑或載劑之醫藥組合物的形式投 99160.doc -56- 200529838 二、為不包含會導致一負面反應（例如過敏）之物質的 組合物。 、、
本叙明化合物之乾粉配方和加壓的HFA霧化滴可以口服 或入的方式投藥。對吸入藥而言，該化合物宜為經微 、刀^者此經微細分割化合物的質量中位直徑較佳為低 於10微米，亚且藉助一種分散劑（像是C8-C20脂肪酸或其鹽 犬員’例如油酸’膽汁鹽，填脂，烧基聽，全氣化的界面活 H Μ丨或ΛΚ乙氧化的界面活性劑，或是其他的醫藥上可接受 分散劑）可懸浮於一推進劑的混合物中。 本發明化合物也可藉助—乾粉吸人器投藥。該吸入器可 為單次量或多次量的吸人器，並且可以是—種呼吸驅動的 乾粉吸入器。 一種可能性為混合微細分割的化合物和―載劑物μ例 如單-、二·或聚醋，糖醇或是其他的多元醇）。適當的載劑 為糖，例如乳糖，葡萄糖，植物蜜糖11 ^ lac —卜maltlt0卜漏產糖’薦糖，甘露糖醇；和澱粉。 另擇，該微細分割化合物可被其他的物質所包覆。該粉末 狀混合物也可配入一硬式膠賫φ 1 , 八胗震中，母一膠囊包含所希劑量 的活性化合物。 其他的可能性為加工處理續與4 /处埋4 u細分割的粉末為球形，其 在吸入過程中會破裂。可將哕 h · 肝垓spher0nizec^粉末填充至一 多次量吸入器的藥貯器中，例如 例如已知的Turbuhaler®，其中 給藥單元可計量供給所希的劍詈甘 、 J里，其接著讓病患吸入。透 過此一系統，包含或不包含一.添 載μ丨物*的活性化合物即投 99I60.doc -57- 200529838 遞至病患之體内。 對口服投藥而言，該活性化合物可和_佐劑 如乳糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇；满 片 心、又物，例如馬鈐蕃 殿粉，玉米澱粉或支鏈澱粉；纖維素彳 王物，黏合劑，例 如明膠或聚乙烯吡咯烷酮，和/或潤滑 A，例如硬脂酸 鎂，硬脂酸鈣，聚乙二醇，蠟，石堪等耸 氏寻寺摻合，然後壓縮 成錠劑。如需要是經塗覆錠劑地話，依上 成之核心可 用-濃的糖溶液包覆，該糖溶液可包含例如阿拉伯膠，明 勝，滑石’二氧化鈦等等。另擇，該錠劑可用—可溶解於 一極易揮發之有機溶劑的適當聚合物包覆。 ’ 、 對於軟式膠囊的製備而言’該化合物可和例如蔬菜油或 聚乙二醇摻合。硬式膠囊可包含佶 匕3使用上述錠劑用賦型劑之 化合物的顆粒。也可將該藥品之液態杏 1义心、及牛固怨的配方填入 硬式膠囊中。 ' 供口服用的液態製劑可以是糖漿或懸浮液的形式，例如 包含該化合物的溶液，而其餘的成份為糖和乙醇，水，甘 油與丙二醇的混合物。此等液體製劑可視情況包含色素， 調味料，Μ糖和/<作騎㈣維素或是其 他熟悉该技藝人士所已知的賦型劑。 化合物也可和其他用來治療上述疾病的化合物合併投 本文所用，醫學治療，意欲包括在人類或其他哺乳動物上 進行活體内或活體外預防，診斷和治療的攝生。”治療（形 容詞），，和”治療（副詞）”乙詞將因而為可理解者。 99160.doc -58- 200529838 以下實例茲說明本發明。 一般的方法 除非另有所指’所有的反應係於室溫下 燥的玻璃器皿中進扞。 虱中，...里乾 能徒"中進"有的溶劑和試劑係以接受時的形 ，S"^^6〇(MerCk SUlCa gel 60 — 3"未）供製備級梦膠層析用。使用流速為每分鐘10毫 升’―！ KR-100_5_C18 管柱（25〇χ2〇 毫米，Akz〇
Nobel)和乙腈/水的混合物供製備級抑π用。使用 7聰u c_18管柱（150χ46毫米）以及溶於水中5到⑽％乙 腈之梯度（包含〇.1%的三氟乙酸），流速為每分鐘i毫升 下’以分析型HPLC，254奈米波長下監控反應。減麼及最 高為40°C溫度下，使用旋轉蒸發器進行溶劑的蒸發反應。 減壓及40°C下乾燥產物。 茲記錄 ifi-NMR光譜於 Varian Inova-400 或 Unity_500+的 儀器上。氣仿 _d(3H 7·27 ppm)，二甲砜-d6(5H 2·50 ppm)或 曱醇-d4(SH 3.35 ppm)的中心溶劑譜峰係使用作為内標物。 在配備有APCI電離室之Hewlett Packard 1100 LC-MS系統 上獲得低解析度的質譜。 使用默克矽膠 60(Merck Silica gel 60，0.040-0.063 毫米） 供製備級石夕膠層析用。使用流速為每分鐘10毫升，
Kromasil KR-100-5-C18 管柱（250x20 毫米，Akzo Nobel)和 乙月膏/水的混合物供製備級HPLC用。使用Kromasil C-18管 柱（150x4.6毫米）以及溶於水中5到100%乙腈之梯度（包含 0.1%的三氟乙酸），流速為每分鐘1毫升下，以分析型 99160.doc -59- 200529838 HPLC，254奈米波長下監控反應。減壓及最高為机溫度 下使用旋轉洛發器進行溶劑的蒸發反應。減壓及4〇。〇下 乾燥產物。 實例1 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基_3_(1仏咪唑基甲基）苯基]胺 基}峻琳-3-羧醯胺 a) 6,7-二乙氧基乙基(羥基甲基）苯基]胺 基}喳啉-3-羧醯胺 該標的化合物係根據WO 02/092571中所述方法製備 b) 4-{[3-(氯甲基）-2-乙基苯基]胺基卜6,7_二乙氧基喹啉-3-羧醯胺 將亞硫醯氣（0.7克，5.77毫莫耳）加入溶於CH2C12(7毫升） 中之6,7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-(輕基甲基）苯基]胺 基}0奎4-3-叛酿胺（1.1克，2.7毫莫耳）的懸浮液中。15分鐘 後，該懸浮液即被溶解。過量的亞硫醯氯和甲苯經共沸蒸 發後獲得一黃色粉末的標的化合物1.15克（100%) 咕 NMR (400 MHz，CDC13) : δ 12.5 (1H，s); 9.12 (1Ή，s); 8.69 (1Η，br s); 8·08 (1Η，br s); 7.52 (1Η，d); 7.45 (1Η，s); 7·33 (1H，t); 7.23 (1H，d); 6·63 (1H，s); 4·92 (2H，s); 4.18 (2H，q); 3.72 (2H，br s); 2.83 (2H，br s); 1.39 (3H，t); 1.17 (3H，t); 1·05 (3H，t); APCI-LC/MS m/z ： 428.4[MH+] 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-(1//-咪唑-1-基曱基）苯基]胺 基}喳啉-3-羧醯胺 99160.doc -60- 200529838 將咪唑（110¾克，1.6¾莫耳）加入溶於丨_甲基吡咯烷 酮（2毫升）之4-{[3-(氯甲基）-2-乙基苯基]胺基}_6,7_二乙氧 基喹啉-3-羧醯胺（40.2毫克，〇·094毫莫耳）的溶液中。7〇。〇 下加熱該混合物2小時’冷卻至室溫，並用水稀釋。產物 以製備級HPLC純化。/東乾後獲得一白色粉末的標的化合 物0
H NMR (400 MHz, DMSO-J^) δ 10.96 (1Η s) 8 88 (1H s)，8.30 (1H，s)，7·70 (1H，s)，7·63 (1H，s)，7·22 (1H，s)， 7.09 (1H，s)，7·04 (2H，t)，6·93 (1H，s)，6.87 (1H，d)，6.60 (2H，d)，6·55 (1H，s)，5.31 (2H，s)，4.14 (2H，q) 2·85 (2H， q)，1.36 (3H，t)，1.02 (5H，dd) APCI-LC/MS m/z ： 460.2[MH+] 實例2-11 5的標的化合物以類似實例i的方式制備。 實例2 6,7-二乙氧基-4-{[2-甲基-3-(1Η-1，2,4-三唑、κ基甲基）苯基] 胺基}喹啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 447.5[MH+] . 實例3 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-(嗎琳-4-基甲美）苯基]胺 基淋-3-叛醯胺 NMR (400 MHz，DMS0‘）δ 1〇·97 (iH s) 8 87 (1H s)，8·29 (1H，s)，7.60 (1H，s)，7·21 (1H，s)，7 〇3 (2H，d)， 6·98 (2H，t)，6.61 (1H，s)，6.56 (2H，d)，4.14 (2H q)，3·57
(5H? s)? 3.51 (3H, s)5 2.87 (2H5 q)? 2.38 (4H5 s) ι 36 (3H 99160.doc -61 - 200529838 t)，1·24 (3H，t)，1.01 (3H，t) APCI LC-MS m/z : 479·4[ΜΗ+] 實例4 6.7- 二乙氧基-4-{[3-(111-咪唑-1-基甲基）-2-甲基苯基]胺 基}喳啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 446.5[MH+] 實例5 4-{[3-(叠氮基甲基）-2-甲基苯基]胺基}-6,7-二乙氧基喳啉- 3- 羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 421.5[MH+] 實例6 6.7- 二乙氧基-4-{[2-甲基-3-(4H-l，2,4-三唑-4-基曱基）苯基] 胺基}喳啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 447.5[MH+] 實例7 4- {[3-({[4-(胺基磺醯基）苄基]胺基}甲基）-2-乙基苯基]胺 基}-6,7-二曱氧基喹啉-3-羧醯胺 — APCI LC-MS m/z ： 550.4[MH+] 實例8 4-({2-乙基-3-[(111-1，2,4-三唑-5-基胺基）甲基]苯基}胺基）- 6.7- 二甲氧基喹啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 448.2[MH+] 實例9 4-{[2-乙基-3-(lH-咪唑-1-基甲基）苯基]胺基}-6,7-二甲氧基 99160.doc -62- 200529838 喹啉-3-羧醯胺 4 NMR (399.99 MHz，DMS〇〇 δ 11.01 (s，1H)，8·90 (s， 1Η)，8·32 (s，1Η)，7·72 (s，1Η)，7.64 (s，1Η), 7·25 (s，1Η)， 7·09 (s，1Η)，7·06 (d，1Η)，6_93 (s，1Η)，6.87 (d，1Η)，6·64 (d，1Η)，6.56 (s，1Η)，5·33 (s，2Η)，3·88 (s，3Η)，3·17 (s， 3Η)，2.86 (q，2Η)，1.03 (t，3Η) APCI LC-MS m/z ： 432.4[MH+] 實例10 6.7- 二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(?1密°定-2-基胺基）甲基]苯基}胺 基）喹啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z : 487·1[ΜΗ+] 實例11 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-羥基環己基）胺基]甲基}苯 基）胺基]喹啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 507.5[MH+] φ 實例12 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-0塞吩基甲基）胺基]甲_基}笨 基）胺基]喹啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 505.6[MH+] 實例13 6.7- 二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(1H-咪唑-2-基硫代）甲基；]笨 基}胺基）喳啉-3-羧醯胺 、 APCI LC-MS m/z ： 492.6[MH+] 實例14 99160.doc -63- 200529838 6,7 -二乙氧基-4-{[2-乙基- 3- (硫代嗎淋-4-基甲基）苯基]胺 基卜奎啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 495.6[MH+] 實例15 6,7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-噻吩基甲基）胺基]甲基}苯 基）胺基]喳啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 505.6[MH+] 實例16 4-({2-乙基-3-[(4-硝基-1H-咪唑-1-基）甲基]苯基}胺基）-6,7一 二甲氧基p奎淋-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 477.2[MH+] 實例17 4-[(2-乙基-3-{[4-(羥基甲基）-111-咪唑-1-基]甲基}苯基）胺 基]-6,7-二曱氧基喹啉-3·羧醯胺三氟乙酸鹽（鹽） APCI LC-MS m/z ： 462.5[MH+] 實例18 4-({2-乙基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基]苯基}胺基 二曱氧基p奎琳-3 -魏醯胺 APCI LC-MS m/z ： 446.5[MH+] 實例19 l-(3-{[3-(胺基幾基）-6,7-二甲氧基峻琳-4-基]胺基卜2 -乙基 苄基）-1Η-咪唑-4-羧酸 APCI LC-MS m/z ： 476.5[MH+] 實例20 99l60.doc -64- 200529838 4-({3-[(環戊基胺基）甲基]-2-乙基苯基}胺基）-6,7-二甲氧基 喹啉-3-羧醯胺 4 NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 11.03 (1H，s)，8.87 (1H，s)， 8.28 (1Η，s)，7.59 (1Η，s)，7.22 (1Η，s)，7·12 (1Η，d)，7.00 (1H，t)，6·63 (1H，s)，6.57 (1H，d)，3·87 (3H，s)，3·73 (2H， s)，3.19 (3H，s)，3·03 (1H，t)，2.86 (2H，q)，1·73 (2H，多重 峰），1.61 (2H，多重峰），1·46 (2H，多重峰），1·35 (2H，多 重峰），1.21 (3Η，t) ’ APCI LC-MS m/z : 449·2[ΜΗ+] 實例21 4-{[2-乙基-3-( {[2-(1Η-咪唑-4-基）乙基]胺基}甲基）苯基]胺 基}-6,7-二甲氧基喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 巾 NMR (400 MHz，DMSOO δ 9.20 (1Η，s)，9.00 (2Η，d)， 8.60 (1H，s)，8.07 (1H，s)，7.52 (2H，s)，7·48 (2H，d)，7.37 (2H，多重峰），7.23 (1H，d)，6.67 (1H，s)，4.34 (2H，s)，3·94 φ (4H，s)，3·40 (3H，t)，3·20 (4H，s)，3·11 (3H，t)，2·81 (2H， s)，1·14 (3H，t) ' APCI LC-MS m/z ： 475.2[MH+] 實例22 4-[(2-乙基-3-{[(2-羥基-1，1-二甲基乙基）胺基]甲基}苯基） 胺基]-6，7 -二甲氧基p奎淋-3 -緩醯胺 • 屯 NMR (400 MHz，DMSO〇 δ 11.03 (1H，s)，8·87 (1H，s)， 、 8.28 (1Η，s)，7.59 (1Η，s)，7.22 (1Η，s)，7.12 (1Η，d)，7.00 (1H，t)，6.62 (2H，s)，6·58 (2H，d)，4·59 (1H，s)，3.86 (3H， 99160.doc -65- 200529838 s)，3.68 (2H，s)，3.25 (2H，d)，3·19 (3H，s)，2·87 (2H，d)， 1·23 (3H，t)，1·02 (6H，s) 〇 APCI LC-MS m/z ： 453.1[MH + ] 實例23 4-({2-乙基-3-[(1，3-嘧唑-2-基胺基）甲基]苯基}胺基）-6,7-二 甲氧基喹啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 464.1[MH+] 實例24 4-[(2-乙基-3-{[(2-罗里基丙基）胺基]甲基}苯基）胺基]-6,7-二 甲氧基喹啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 439.3[MH+] 實例25 4-[(2-乙基-3-{[(2 -經基-2 -苯基乙基）胺基]甲基}苯基）胺 基]-6,7-二曱氧基喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽）（鹽） APCI LC-MS m/z ： 501.3[MH+] 鲁 實例2 6 4-{[2-乙基-3-({[4-(曱基磺醯基）苄基]胺基}曱基）苯-基]胺 基}-6,7-二曱氧基0奎淋-3-叛隨胺 4 NMR (399.99 MHz，dmso-A) δ 11.03 (1H，s)，8·88 (1H s)，8.34 (1Η，s)，7·88 (2Η，d)，7·63 (2Η，d)，7·57 (1Η，s)， 7.22 (1H，s)，7.16 (1H，d)，7.03 (1H，t)，6·63 (1H，s)，6.59 • (1H，d)，3·87 (3H，s)，3·84 (2H，s)，3.76 (2H，s)，3.18 (6H， ， s)，2·83 (2H，d)，1.17 (3H，t) APCI LC-MS m/z ： 549.3[MH + ] 99160.doc * 66 - 200529838 實例27 4-( {3-[(苄基胺基）甲基]-2-乙基苯基}胺基）-6,7-二甲氧基 喹啉-3-羧醯胺 4 NMR (399.99 MHz，DMSO-A) δ 11.03 (1H，s)，8.88 (1H， br s)，8.27 (1Η，br s)，7.60 (1Η，s)，7.33 (4Η，多重峰），7.22 (2H，多重峰），7·16 (1H，d)，7·03 (1H，t)，6.63 (1H，s)，6·59 (1H，d)，3·87 (3H，s)，3·73 (4H，d)，3·18 (3H，s)，2·81 (2H， q)，1·16 (3H，t) APCI LC-MS m/z : 471·3[ΜΗ+] 實例28 4-({2·乙基-3-[(3-曱基-2,5-二氧咪唑啉-1-基）甲基]苯基}胺 基）-6,7-二甲氧基喹啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z 478.5[MH+] 實例29 4-({2-乙基-3-[(111-四唑-5-基胺基）曱基]苯基}胺基）-6,7-二 甲氧基喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z 449.2[MH+] " 實例30 4-({3-[(5-胺基-1H-四唑-1-基）甲基]-2·乙基苯基}胺基）-6,7-二甲氧基喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z 449.2[MH+] 實例31 4-{[2-乙基-3-({[2-(2-氧咪唑啉-1-基）乙基]胺基}甲基）苯基] 胺基} - 6,7-二甲氧基口奎4木-3-魏驢胺 99160.doc -67- 200529838 4 NMR (399.99 MHz，DMSO〇 δ 11.03 (1H，s)，8·87 (1H， s)，8.28 (1H，br s)，7.60 (1H，br s)，7·22 (1H，s)，7·13 (1H， d)，7.01 (1H，t)，6.62 (1H，s)，6·58 (1H，d)，6.22 (1H，s)， 3·87 (3H，s)，3·77 (2H，s)，3·29 (2H，t)，3.19 (5H，多重峰）， 3.14 (2H，t)，2·85 (2H，q) APCI LC-MS m/z 493·3[ΜΗ+] 實例32 4-{[2-乙基-3-({[(2S)-2-羥基環己基]胺基}甲基）苯基]胺 基}-6,7-二甲氧基喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽）（鹽） APCI LC-MS m/z 479.3[MH+] 實例33 4-({2-乙基-3-[(六氫吡啶-4-基胺基）甲基]苯基}胺基）_6,7_ 二甲氧基喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z 464.3[MH+] 實例34 ^ 4-{[2-乙基-3-({[(lR)-l-(經基甲基）-3 -曱基丁基]胺基}甲 基）苯基]胺基}-6,7-二甲氧基喳啉-3-羧醯胺 - APCI LC-MS m/z 481.5[MH+] 實例35 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(4-(3-甲氧基苯基）六氫吡畊 基-1-基]甲基}苯基）胺基]喳啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 584.6[MH+] 、 實例36 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[4-(經基甲基）六氫外卜井基-1- 99160.doc -68- 200529838 基]甲基}苯基）胺基]喹啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 507.5[MH+] 實例37 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[2-(沒基甲基）六氫峨唯_1_基] 甲基}苯基）胺基]喹啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 507.6[MH+] 實例38 4-{[3-(1，4’-雙六氫吡啶-1’-基甲基）-2-乙基苯基]胺基卜6,7-B 二乙氧基喹啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 560.7[MH+] 實例39 4-[(3-{[4-(胺基羰基）六氫吡啶-1-基]曱基}-2-乙基苯基）胺 基]-6,7-二乙氧基喹啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 520.5[MH+] 實例40 φ 4-[(3-{[4-(2-氰基苯基）六氩吡啶-1-基]甲基}-2-乙基笨基） 胺基]-6,7-二乙氧基喳啉-3-羧醯胺 - APCI LC-MS m/z ： 579.7[MH+] 實例41 4-[(3- {[4-(5 -氰基p比唆-2-基）六氫p比。定-1 -基]甲基卜2 -乙基苯 基）胺基]-6,7-二乙氧基喹啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 580.6[MH+] 、 實例42 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-呋喃基甲基）胺基]甲基}笨 99160.doc -69- 200529838 基）胺基]喹啉-3-羧醯释 APCI LC-MS m/z ： 489.5[MH+] 實例43 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[4-(2-羥基乙基）六氫吡畊-1-基]甲基}苯基）胺基]喹啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 522.6[MH+] 實例44 6.7- 二乙氧基-4-( {2-乙基-3 - [(4-羥基六氫吡啶-1-基）甲基] ® 苯基}胺基）喳啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 493.5[MH+] 實例45 4-{[3-({[2-(1，3-苯并二氧戊環-5-基）乙基]胺基}曱基）-2-乙 基苯基]胺基}-6,7-二乙氧基峻琳-3-叛酿胺 APCI LC-MS m/z ： 557.6[MH+] 實例46 鲁 6,7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[2-(2^塞吩基）乙基]胺基}甲 基）本基]胺基}峻琳-3 -敌酿胺 - APCI LC-MS m/z ： 519.5[MH+] 實例47 4-{[3-({[(2,5-二甲基-3_吱喃基）甲基]胺基}甲基）_2_乙基苯 基]胺基}-6,7-二乙氧基喳啉_3_羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 517.6[MH+] ， 實例48 6.7- 二乙氧基-4-{[2_乙基_3_({[2_(2_氧,比口各垸小基）丙基]胺 99160.doc -70- 200529838 基}曱基）苯基]胺基}喹啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z · 534.6[MH+] 實例49 4-{[3-({[2-(3-氯苯基）乙基]胺基}甲基）-2-乙基苯基]胺基}_ 6.7- 二乙氧基喳啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z : 547·5[ΜΗ+] 實例50 4-{[3-({[2-(4-氣苯基）乙基]胺基}甲基）_2_乙基苯基]胺基卜 Β 6,7-二乙氧基喹啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 547.6[MH+] 實例51 4-{[3-({[2-(2-氣苯基）乙基]胺基}曱基）-2-乙基苯基]胺基卜 6.7- 二乙氧基喳啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 547.6[MH+] 實例52 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-备基-2-苯基乙基）胺基]甲 基}苯基）胺基]喹啉-3-羧醯胺 - APCI LC-MS m/z ： 529.6[MH+] 實例53 4-({3-[(環戊基胺基）甲基]-2 -乙基苯基}胺基）-6,7 -二乙氧基 峻琳-3-叛驢胺 APCI LC-MS m/z ： 477.5[MH+] 實例54 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[2-(1 H-咪唑-4-基）乙基]胺 99160.doc -71 - 200529838 基}甲基）本基]胺基} p奎淋-3 -緩酸月安 APCI LC-MS m/z ： 503.6[MH+] 實例55 6，7 -二乙氧基-4-[(2-乙基-3_{[4-(2 -嗎淋-4-基乙基）六氳 叶匕p井-1 -基]甲基}苯基）胺基]峻琳-3 -緩醯胺 APCI LC-MS m/z ： 591.7[MH+] 實例56 4-{[3-({[2,2-二甲基-1，3-二氧戊環_4-基）曱基]胺基}甲基]-2-乙基苯基]胺基}-6,7-二乙氧基喳啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 523.5[MH+] 實例57 6.7- 二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(1，3-噻唑-2-基胺基）曱基]笨 基}胺基）喳啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 492.5[MH+] 實例58 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-(l，3-嘧唑啶-3-基甲基）苯基]胺 基}喳啉-3-羧醯胺 - APCI LC-MS m/z ： 481.5[MH+] 實例59 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-1?比唆-2-基乙基）胺基]甲基} 苯基）胺基]喳啉-3-羧酷胺 APCI LC-MS m/z ： 514.5[MH+] 實例60 6.7- 二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(lH-l，2,4_三唑-3-基胺基）曱 99160.doc -72· 200529838 基]苯基}胺基}喹啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 476.6[MH+] 實例61 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[4-(2-噻吩基）苄基]胺基}甲 基）苯基]胺基}喹啉-3 -羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 581.5[MH+] 實例62 4-{[3-({[4-(胺基磺醯基）苄基]胺基}曱基）-2-乙基苯基]胺 基}-6,7-二乙氧基喳啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 578.6[MH+] 實例63 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[2-(1 H-㈣哚-3-基）乙基]胺基} 甲基）苯基]胺基}喳啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 552.6[MH + ] 實例64 • 6,7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-( {[3-(4-甲基六氫吡畊-1-基）丙 基]胺基}甲基）苯基]胺基}喳啉-3-羧醢胺 — APCI LC-MS m/z ： 549.7[MH+] 實例65 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(l-乙基六氫吡啶·3-基）胺基] 甲基}苯基）胺基]喹啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 520.6[MH+] . 實例66 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[4_(毗啶基甲基）六氫吡畊- 99160.doc -73- 200529838 1-基]甲基}苯基）胺基]喹啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 569.6[MH+] 實例67 ， 6,7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(吡啶-4-基甲基）胺基]甲基} 苯基）胺基]喹啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z : 500·6[ΜΗ+] 實例68 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(吡啶-3_基甲基）胺基]甲基} ® 苯基）胺基]喳啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 500.6[MH+] 實例69 4-({3-[(苄基胺基）甲基]-2-乙基苯基}胺基）-6,7-二乙氧基 峻琳-3-魏S篮胺 APCI LC-MS m/z ： 499.5[MH+] 實例70 φ 6,7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-呋喃基甲基）胺基]甲基}苯 基）胺基]喹啉-3-羧醯胺 - APCI LC-MS m/z ： 489.6[MH+] 實例71 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-甲氧基乙基）胺基]甲基}笨 基）胺基]喹啉-3-羧醯胺 ._ APCI LC-MS m/z ： 467.5[MH+] . 實例72 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-羥基丙基）胺基]曱基}笨 99160.doc -74- 200529838 基）胺基]喹啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 467.5[MH+] 實例73 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[4-(111-吡唑-1-基）苄基]胺基} 甲基）苯基]胺基} ρ奎琳-3 -緩酸胺 APCI LC-MS m/z : 565·6[ΜΗ+] 實例74 4-({3-[({2-[4-(胺基磺醯基）苯基]乙基}胺基）甲基]-2-乙基 苯基}胺基）-6,7-二乙氧基喹啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 592.7[MH+] 實例75 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[2-(1-甲基叶匕洛烧-2-基）乙基] 胺基}甲基）苯基]胺基}p奎淋-3 -敌酸胺 APCI LC-MS m/z ： 520.7[MH+] 實例76 • 4-[(3-{[(4-氣苄基）胺基]甲基}-2-乙基苯基}胺基）-6,7-二乙 氧基喹啉-3-羧醯胺 - APCI LC-MS m/z ： 533.5[MH+] 實例77 4-[(3·{[(1-苄基六氫吡啶-4-基）胺基]甲基卜2-乙基笨基）胺 基]-6,7 -二乙氧基ρ奎琳-3-魏S篮胺 APCI LC-MS m/z ： 582.7[MH + ] . 實例78 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-甲氧基苄基）胺基]甲基}笨 99160.doc -75- 200529838 基）胺基]喹啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z : 529·5[ΜΗ+] 實例79 • 6,7-二乙氧基- 4-[(2-乙基-3-{[(4-甲氧基节基）胺基]甲基}苯 基）胺基]喹啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 529.7[MH+] 實例80 6,7_二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[3-(1Η-味唾-1_基）丙基]胺 ® 基}甲基）苯基]胺基}喳啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 517.6[MH+] 實例81 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(111，23)-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基）胺基}甲基）苯基]胺基}喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙 酸鹽）（鹽類） APCI LC-MS m/z 541.5[MH+] φ 實例82 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[2-羥基-1-(1 Η-茚-2-基甲基） 乙基]胺基}甲基）苯基]胺基}喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸 鹽）（鹽類） APCI LC-MS m/z 582.5[MH+] 實例83 , 6,7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(lR)-2-羥基-卜苯基乙基]胺 . 基}甲基）苯基]胺基}喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽）（鹽類） APCI LC-MS m/z 524.5[MH+] 99160.doc -76- 200529838 實例84 6,7-二乙氧基-4-{2-乙基-3-[(2-羥基-1-甲基胺基甲醯基-丙 基胺基）-間乙基]-苯基胺基}-喹啉-3-羧酸酿胺雙（三氟乙酸 鹽）（鹽類） APCI LC-MS m/z 529.5[MH+] 實例85 6,7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(111，23)-2-羥基-1-(羥基甲 基）丙基]胺基}甲基）苯基]胺基}喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸 鹽）（鹽類） APCI LC-MS m/z 497.3[MH+] 實例86 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1&，21^)-2-經基-1-(經基甲 基）丙基]胺基}甲基）苯基]胺基}喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸 鹽）（鹽類） APCI LC-MS m/z 497.5[MH+] φ 實例87 曱基Ν-(3-{[3-(胺基羰基）-6,7-二乙氧基喳啉_4_基]胺基卜2-乙基苄基）serinate雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z 511.3[MH+] 實例88 6.7- 二乙氧基-4-{[2_乙基-3-({[2-經基-1_(經基甲基）乙基] -胺基}甲基）苯基]胺基林-3-羧酸醯胺雙（三氟乙酸鹽）（鹽 , 類） APCI LC-MS m/z 483.5[MH+] 99160.doc -77- 200529838 實例89 6,7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[l-(羥基甲基）-3-甲基丁基] 胺基}甲基）苯基]胺基h奎啉-3-羧酸醯胺雙（三氟乙酸鹽）（鹽 類） APCI LC-MS m/z 509·5[ΜΗ+] 實例90 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-吡咯烷-1-基乙基）胺基]甲 _ 基}苯基）胺基]喳啉-3-羧酸醯胺雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z 506.5[MH+] 實例91 6.7- 二乙氧基·4-{[2-乙基-3-({[(lS，2R)-2-羥基-1-(經基甲 基）丙基]胺基}甲基）苯基]胺基}喹啉-3-羧酿胺雙（三I乙酸 鹽）（鹽類） APCI LC-MS m/z 497.3[MH+] 實例92 φ 6,7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(IS)-1-(羥基甲基）-3-甲基丁 基]胺基}甲基）苯基]胺基}喳啉-3-羧酸醯胺雙（三氟乙酸 鹽）（鹽類） APCI LC-MS m/z 509.5[MH+] 實例93 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[1-(羥基甲基）丁基]胺基}曱 .基）苯基]胺基}喳啉-3-羧酸醯胺雙（三氟乙酸鹽）（鹽類） APCI LC-MS m/z 495.5[MH+] 實例94 99160.doc -78- 200529838 4-{3-[(l-胺基甲醯基-2-羥基-丙基胺基）-甲基]-2-乙基-苯基 胺基}-6,7 -二乙氧基-峻淋-3-竣酸酿胺雙（三氟乙酸鹽）（鹽 類） APCI LC-MS m/z 510.4[MH+] 實例95 6,7_二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[[(lR，2R)-2-羥基-1-甲基-2-苯 基乙基](甲基）胺基]甲基}苯基）胺基]喹啉-3-羧醯胺雙（三氟 乙酸鹽）（鹽類） • APCI LC-MS m/z 557·5[ΜΗ+] 實例96 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-經基-1-甲基-2-本基乙基） 胺基]甲基}苯基）胺基]喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽）（鹽類） APCI LC-MS m/z 543.5[MH+] 實例97 4-{[3-({[2-(3,4-二羥基苯基）-2-羥基乙基]胺基}甲基）-2-乙 • 基苯基]胺基}-6,7-二乙氧基喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸 鹽）（鹽類） ~ APCI LC-MS m/z 561·5[ΜΗ+] 實例98 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-羥基丙基）胺基]甲基}笨 基）胺基]喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽）（鹽類） - APCI LC-MS m/z 467.5[MH+] 實例99 6,7 - 一乙氧基-4-[(2 -乙基- 3- {[(2 -經基-1-甲基乙基）胺基]甲 99160.doc -79- 200529838 基}苯基）胺基]喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽）（鹽類） APCI LC-MS m/z 467.5[MH+] 實例100 — 6,7-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-羥基乙基）胺基]曱基}苯 基）胺基]喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽）（鹽類） APCI LC-MS m/z 453·5[ΜΗ+] 實例101 4-[(3-({[2,3-二羥基丙基）胺基]甲基}-2-乙基苯基）胺基]_ ^ 6,7-二乙氧基喹啉-3·羧醯胺雙（三氟乙酸鹽）（鹽類） APCI LC-MS m/z 483.5[MH+] 實例102 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[2-(^1基甲基）苯基]胺基}甲 基）苯基]胺基}喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽）（鹽類） APCI LC-MS m/z 515.4[MH+] 實例103 • 4-{[3-({[(lS)-l-苄基-2-羥基乙基]胺基}甲基）-2-乙基苯基] 胺基}-6,7 -二乙氧基峻淋-3-叛酿胺雙（三I乙酸鹽）（鹽-類） APCI LC-MS m/z 549.6[MH+] 實例104 4-{[3-({[2-(二曱基胺基）乙基]胺基}甲基）-2-乙基苯基]胺 基}-6,7-二乙氧基喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） , APCI LC-MS m/z 543.5[MH + ] ^ 實例105 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[4-(甲基石黃驢基）苯基]胺基} 99160.doc -80- 200529838 曱基）苯基]胺基}喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z 480.4[MH+] 實例106 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(lS)-2-羥基-1-苯基乙基]胺 基}甲基）苯基]胺基}喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽）（鹽類） APCI LC-MS m/z 563.5[MH+] 實例107 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2R)-2-(羥基甲基）吡咯烷-1-基]曱基}苯基）胺基]喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽）（鹽類） APCI LC-MS m/z 529.5[MH+] 實例108 6.7- 二乙氧基 _4-{[2-乙基-3-({[(lS，2S)-2-羥基-1-(羥基甲 基）-2-苯基乙基]胺基}甲基）苯基]胺基}喳啉-3-羧醯胺雙（三 氟乙酸鹽）（鹽類） APCI LC-MS m/z 493.5[MH + ] 實例109 6.7- 二乙氧基_4-[(2-乙基-3-{[(2-嗎啉-4-基乙基）胺基1甲基} 笨基）胺基]喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z 559.5[MH+] 實例110 6.7- 二乙氧基-4_{[2-乙基-3-({[(1以，23)-2-羥基-2-(4-羥基笨 基）-1-甲基乙基]胺基}甲基）苯基]胺基}喳啉-3-羧醯胺雙（三 氟乙酸鹽）（鹽類） APCI LC-MS m/z 522.4[MH + ] 99160.doc -81 - 200529838 實例111 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(111，211)-2-羥基-1-(羥基甲 基）-2-笨基乙基]胺基}甲基）苯基]胺基}喳啉-3-羧醯胺雙（三 氟乙酸鹽）（鹽類） APCI LC-MS m/z 559·5[ΜΗ+] 實例112 6.7- 二乙氧基-4-{2-乙基-3-[(2-羥基-1-羥基甲基-2-苯基-乙 _ 基胺基）-甲基]-苯基胺基卜喹啉-3-羧酸醯胺雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z 559.5[ΜΗ+] 實例113 4-[(3-{[(2-氰基乙基）胺基]甲基}_2_乙基苯基）胺基]-6,7-二 乙氧基喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z 462.5[MH+] 實例114 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-( {[1-(羥基甲基）-2-甲基丙基] φ 胺基}甲基）苯基]胺基}喹啉-3-羧酸醯胺雙（三氟乙酸鹽）（鹽 類） ' APCI LC-MS m/z 495.5[MH+] 實例115 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[4-(曱基磺醯基）苄基]胺基} % 甲基）苯基]胺基}喹啉-3-羧酸醯胺雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z 577.5[MH+] . 實例116 3-{[3-(胺基羰基）-6,7-二乙氧基喹啉-4-基]胺基}-2-乙基苄 99160.doc -82 - 200529838 基胺基甲酸三級-丁酯 將溶於NMP(2毫升）中之4-氯-6,7-二乙氧基喹啉-3-羧醯胺 (96.5毫克’ 0.33¾莫耳）’二級丁基3 -胺-2_乙基节基胺基 . 甲酸酯（根據WO 02/092571製備）（119毫克，0.476)的混合 物於11 5°C下隔夜加熱。冷卻後，用水稀釋溶液並以 NaHC03鹼化。化合物自包含乙酸乙酯（3倍）的含水溶液中 萃取。萃取液用水（2倍），鹽水（2倍）清洗，乾燥 (Na2S04)，並蒸發。殘餘物以矽膠層析（CH2Cl2/MeOH)純 ® 化，獲得105毫克（62%)為白色粉末的標的化合物。 lH NMR (299.946 MHz, DMSO-^/5) δ 10.98 (1Η, s), 8.86 (1H，s)，8·27 (1H，s)5 7·58 (1H，s)，7·19 (1H，s)，7.00 (2H， 多重峰），6·56 (2H，多重峰），4·22 (2H，d)，4·12 (4H，多 重峰），3·40 (1H，s)，2.81 (2H，d)，1·39 (9H，s)，1·33 (3H，t)， 1·17 (3H，t)，1·02 (3H，t) APCI-LC/MS m/z : 509.4[MH+] φ 實例117 4-{[3-(胺基曱基）-2-乙基苯基]胺基}_6,7_二乙氧基喹啉 羧醯胺 將TFA(4毫升）加入溶於cH2Cl2(4毫升）中之三級丁基3_{[3_ •(胺基羰基）_6,7-二乙氧基喹啉-4-基]胺基}-2-乙基苄基胺基 甲酸醋（105毫克’ 〇·2ΐ毫莫耳）的冷卻溶液中。〇。〇，4〇分 鐘後’洛發溶劑。將殘餘物溶解於ch3cn/nh3-水溶液 • 中，並以製備HPLC^t化。凍乾後獲得（36毫克，42%)為白 色粉末的標的化合物。 99160.doc -83 - 200529838 咕 NMR (399.99 MHz，DMSO〇 δ 10.97 (1H，s)，8·85 (1H， s)，8.27 (1H，s)，7·57 (1H，s)，7·19 (1H，s)，7.17 (1H，s)， 7.01 (1H，t)，6·63 (1H，s)，6.54 (1H，d)，4·13 (2H，q)，3.80 (2H，s)，2.81 (2H，q)，1.35 (3H，t)，1·18 (3H，t)，1.01 (3H，t) APCI-LC/MS m/z ·· 409_2[MH+] 實例118 4-{[3-(胺基甲基）-2-甲基苯基]胺基}-6,7-二乙氧基峻琳-3_ 羧醯胺 ® 該標的化合物以類似實例117的方式製備。 APCI-LC/MS m/z ： 395.2[MH+] 實例119 6,7-二乙氧基-4-({2 -乙基- 3-[(L-酿胺醯胺基）甲基]苯基}胺 基）峻淋-3-緩酸醯胺雙（三氟乙酸鹽） 將4-{[3-(胺基甲基）-2-乙基苯基]胺基}-6,7-二乙氧基喹啉_ 3-羧醯胺（15毫克，0.039毫莫耳）加入溶於NMP/二氣甲烷（1 鲁 宅升）絡胺酸（45毫克，〇·ΐ6毫莫耳），HATU(61毫 克，0.16毫莫耳）和DIEA(26毫克，〇·2毫莫耳）的混合物 中。室溫下攪拌該反應歷時1小時。然後添加TFA(5〇%， 溶於DCM中，1毫升），並再攪拌該反應混合物丨小時。之 •後用水（1.0毫升）稀釋該混合物，並以每分鐘2〇毫升的流 速，使用乙腈/水的梯度，利用製備HpLC加以純化。凍乾 该混合物’獲得標的化合物，產率為2 〇 %。 .^ NMR (400 MHz5 DMSO-^) δ 9.39 (1H? s〇； 8.98 (1H5 s5)； 8.85 (1H, s〇; 8.54 (1H, s5)； 8.20 (3H5 s5); 8.02 (1H? s?); 99160.doc -84- 200529838 7.28 (1H, s，）； 7.16 (1H，s，）； 7.04 (2H，d，J=8 5 …、 6.72
(2H，d，J=8.5 Hz); 6.65 (1H，s); 4.49 (1H，s); 4.34 ⑽ d J=11.3 Hz); 4.20 (2H，q，J=7.0 Hz); 3.99 (1H，s，）； 2 96 (2h’ t，J-6.7 Hz); 2.70 (1H，d，J=27.3 Hz); 1·39 (3H t T V 5 ^ J=7.〇
Hz)，1.13 (6H，t，J=7.5 Hz); 1.07 (9H，t，J=6.7 Hz)。 APCI-LC/MS m/z ： 572.6[MH+] 實例120-1 83的標的化合物以類似實例丨丨9的方式親備 少 使用4-{[3-(胺基甲基）-2-乙基笨基]胺基卜6,7 -二乙氧義 喹啉-3-羧醯胺，4-{[3-(胺基甲基）-2-乙基苯基]胺基}_67_ 二甲氧基喳淋-3-羧醯胺或4-{[3-(胺基甲基）-2 -甲基笨基]胺 基卜6,7-二甲氧基喹啉-3-羧醯胺和一適當的胺基酸，目盘基 氯或異氰酸鹽。 實例120 6,7-二乙氧基-4-{[3-({[(乙基胺基）羰基]胺基}甲基）-2-甲基 苯基]胺基}喹啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 466.5[MH+] 實例121 4-({3-[(乙酸基胺基）甲基]-2 -甲基苯基}胺基）-6,7-二乙氧基 喹啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 437.4[MH+] 實例122 。，了-二乙氧基-^^^-甲基^-^^^心甲基-二一-二氧口米唾淋-斗-基）曱基]磺醯基}胺基）甲基]苯基}胺基）喳啉-3-缓醯胺 APCI LC-MS m/z ： 585.1 [MH+] 99160.doc -85- 200529838 實例123 4-({3-[(乙醯基胺基）甲基]-2-乙基苯基}胺基）-6,7-二甲氧基 峻p林-3 -竣S篮胺 APCI LC-MS m/z ： 423.4[MH+] 實例124 4-{[2-乙基-3-( {[(乙基胺基）羰基]胺基}甲基）苯基]胺基}- 6.7- 二曱氧基喹啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z ·· 585·1[ΜΗ+] 實例125 4-[(2-乙基-3-{[(甲基磺醯基）胺基]甲基}苯基）胺基]-6,7-二 甲氧基喳啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 459.2[MH+] 實例126 4-( {2-乙基-3-[(L-異戊胺醯胺基）甲基]苯基}胺基）-6,7-二甲 氧基喳啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 480.2[MH+] 實例127 4-[(3-{[(3-環己基-L-丙胺醯基）胺基]甲基卜2-乙基苯基）胺 基]-6,7-二甲氧基喳啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z : 534.5[MH+] 實例128 6.7- 二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(1^甲硫胺醯基胺基）甲基]苯 基}胺基）喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z ： 540.5[MH+] 99160.doc -86- 200529838 實例129 6.7- 二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-脯胺醯基胺基）甲基]苯基} 胺基）喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z ： 506.4[MH+] 實例130 6.7- 二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(1^-蘇胺驢基胺基）甲基]苯基} 胺基）喹啉羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z : 510·4[ΜΗ+] •實例131 Ν〜1〜-(3-{[3-(胺基魏基）-6,7-二乙氧基邊琳-4-基]胺基}_2-乙基苄基）谷氨醯胺雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z ： 538.5[MH+] 實例132 6.7- 二乙氧基-4-({2-乙基-3_[(1^-異戊胺酿基胺基）甲基]苯 基}胺基）喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） • APCI LC-MS m/z ： 508.5[MH+] 實例133 4-({3-[(L-精氨醯基胺基）甲基]-2 -乙基苯基}胺基）-6,7_二乙 氧基喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z ： 565.6[MH+] 實例134 ./ 4-({3-[(L-丙胺醯基胺基）甲基]-2-乙基苯基}胺基）-6,7-二乙 ， 氧基喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z ： 480.4[MH+] 99160.doc -87- 200529838 實例135 6.7- 二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(D-絲胺醯基胺基）甲基]苯基} 胺基）峻琳-3-竣醯胺雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z ： 496.4[MH+] 實例136 4-[(3-{[(3-環己基-L-丙胺醯基）胺基]甲基}-2-乙基苯基）胺 基]-6,7-二乙氧基喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z ： 562.5[MH+] •實例137 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(43)-1，3-嘍唑烷-4-基羰基] 胺基}甲基）苯基]胺基}喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z ： 524.4[MH+] 實例138 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(4R)-4-羥基-L-脯胺醯基]胺 基}甲基）苯基]胺基h奎啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽）（鹽類） • APCI LC-MS m/z ： 522.5[MH+] 實例139 6.7- 二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(D-亮胺醯基胺基）甲基]苯基} 胺基）喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z : 522·5[ΜΗ+] 實例140 / Ν〜1〜-(3-{[3-(胺基羰基）-6,7-二乙氧基喹啉-4-基]胺基卜2- . 乙基苄基）-L-天冬醯胺雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z ： 523.2[MH+] 99160.doc -88- 200529838 實例141 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(2S)-六氫吡啶-2-基羰基]胺 基}甲基）苯基]胺基}喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z : 520·5[ΜΗ+] 實例142 4-[(3-{[(3-環己基-D-丙胺醯基）胺基]甲基}-2·乙基苯基）胺 基]-6,7-二乙氧基喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z ： 562.5[MH+] 實例143 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(2R)-六氫吡啶-2-基羰基]胺 基}甲基）苯基]胺基}喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z ： 520.5[MH+] 實例144 4-{[3-({[(2S)-胺基戊-4-烯醯基]胺基}甲基）-2-乙基苯基]胺 基卜6,7-二乙氧基喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z ： 506.5[MH+] 實例145 4-{[3-({[(2S)-氮雜環丁烷-2-基羰基]胺基}甲基）-2-乙基苯 基]胺基}-6,7-二乙氧基峻淋-3-緩醯胺雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z ： 492.4[MH+] 實例146 6.7- 一乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(5-曱基-1^-正党胺酸基）胺基] 曱基}苯基）胺基]喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z ： 536.5[MH+] 99160.doc -89- 200529838 實例147 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(411)-1，3-嘍唑烷-4-基羰基] 胺基}甲基）苯基]胺基}喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z : 524·4[ΜΗ+] 實例148 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(4-硝基苯基丙胺醯基）胺 基]甲基}苯基）胺基]喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z : 601·5[ΜΗ+] 實例149 4-{[3-({[(1-胺基-2,3-二氫-1Η-茚-1-基）羰基]胺基}甲基）-2-乙基苯基]胺基}-6,7-二乙氧基喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸 鹽） APCI LC-MS m/z ： 568.5[MH+]
實例ISO 4-{[3-({[(l-胺基環己基）羰基]胺基}甲基）-2-乙基苯基]胺 基卜6,7-二乙氧基喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z ： 534.5[MH+] 實例151 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(31〇-1，2,3,4-四氫異喹啉-3-基羰基]胺基}甲基）苯基]胺基}喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸 鹽） APCI LC-MS m/z ： 568.5[MH+] 實例152 4-{[3-({[(2R)-2-胺基-4-苯基丁醯基]胺基}甲基）-2-乙基笨 99l60.doc -90- 200529838 基]胺基}-6,7-二乙氧基喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z ： 570.5[MH+] 實例153 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(33)-1，2,3,4-四氫異喹啉-3-基羰基]胺基}甲基）苯基]胺基}喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸 鹽） APCI LC-MS m/z : 568.5[MH+] 實例154 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(4-六氫吡啶-4-基-1^脯胺醯 基）胺基]甲基}苯基）胺基]喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z ： 589.6[MH+] 實例155 4-[(3-{[(3-胺基-L-丙胺醯）胺基]甲基}-2-乙基苯基）胺基]-6,7·二乙氧基喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z ： 495.4[MH+] 實例156 6.7- 二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(0-苯基丙胺醯基胺基）_甲基] 苯基}胺基）喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z ： 556.5[MH+] 實例157 4-{[3-({[(2S)-2-胺基-4-苯基丁酸基]胺基}甲基）-2 -乙基苯 基]胺基}-6,7-二乙氧基p奎淋-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z ： 570.5[MH+] 實例158 99160.doc -91 - 200529838 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-({[(3S)-六氫吡啶-3-羰基]胺基} 甲基）苯基）胺基]喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z ： 520.5[MH+] 實例159 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(3R)-六氫吡啶-3-基羰基]胺 基}甲基）苯基]胺基}喹啉-3·羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z ： 520.5[MH+] 實例160 4-{[3_({[(23)-2-胺基-2-苯基乙醯基]胺基}甲基）-2-乙基苯 基]胺基卜6,7-二乙氧基喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z ： 542.5[MH+] 實例161 6.7- 二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(1^亮胺醯基胺基）甲基]苯基} 胺基）喳啉-3·羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z ： 522.5[MH+] 實例162 6.7- 二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(〇-脯胺酿基胺基）甲基]-苯基} 胺基）喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z ： 506.5[MH+] 實例163 4-{[3-({[(28)-2,5-二氫-111-吡咯-2-基羰基]胺基}甲基）-2-乙 基苯基]胺基卜6,7-二乙氧基喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z ： 504.4[MH+] 實例164 99160.doc -92- 200529838 6，7 -二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(甘胺酿基胺基）甲基]本基}胺 基）喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z : 466·4[ΜΗ+] 實例165 4-{[3-({[2-胺基-4-(甲基亞硫醯基）丁醯基]胺基}甲基）-2-乙 基苯基]胺基}-6,7-二乙氧基喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z : 556·5[ΜΗ+] 實例166 ® 6,7-二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[3-(2-呋喃基）-L-丙胺醯基]胺 基}甲基）苯基]胺基}喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z ： 546.5[MH+] 實例167 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-吡啶-2-基-1^丙胺醯基）胺 基]甲基}苯基）胺基]喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z ： 557.5[MH+] φ 實例168 6.7- 二乙氧基_4-{[2-乙基-3-({[3-(2-嘧吩基）-L-丙胺醯基]胺 基}甲基）苯基]胺基}喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z ： 562.4[MH+] 實例169 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[3-(1，3-嘧唑-4-基）-L-丙胺醯 / 基]胺基}甲基）苯基]胺基}喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） ， APCI LC-MS m/z ： 563.5[MH + ] 實例170 99160.doc -93- 200529838 4-{[3-({[(2S)-2-胺基-2-環戊基乙驢基]胺基}甲基）-乙基 苯基]胺基}-6,7-二乙氧基峻淋-3-魏驢胺雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z ： 534.5[MH+] 實例171 4-{[3-({[(2S)-2-胺基戊-4-炔醯基]胺基}甲基）-2-乙基苯基] 胺基卜6,7-二乙氧基峻琳-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z ： 504.4[MH+] 實例172 6,7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(1^-正類胺酸基胺基）甲基]苯 基}胺基）喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z ： 508.5[MH+] 實例173 4-{[3-({[(211)-2-胺基-2-苯基乙醯基]胺基}甲基）-2-乙基苯 基]胺基卜6,7-二乙氧基喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z ： 542.5[MH+] 實例174 6,7_二乙氧基-4-{[2-乙基-3-( {[(4R)-羥基-D-脯胺醯-基]胺 基}甲基）苯基]胺基}喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽）（鹽） APCI LC-MS m/z ： 522.4[MH+] 實例175 4-({3-[(jS-2-丙胺酸基胺基）甲基]-2 -乙基苯基}胺基）-6,7_二 乙氧基喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z ： 480.4[MH+] 實例176 99160.doc -94- 200529838 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-吡啶-3-基-L-丙胺醯基）胺 基]甲基}苯基）胺基]喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽）（鹽） APCI LC-MS m/z ： 557.5[MH+] 實例177 6，7-二乙氧基-4-[(2 -乙基- 3- {[(3 -口比ϋ定-3-基-D-丙月女自进基）胺 基]甲基}苯基）胺基]喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽）（鹽） APCI LC-MS m/z ： 557.5[MH+] B 實例178 4-{[3-( {[N〜5〜-(胺基羰基）-L-鳥胺醯基]胺基}曱基）-2-乙基 苯基]胺基卜6,7-二乙氧基喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z ： 566.5[MH+] 實例179 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(5 -甲基-D-正亮胺醯基）胺基] 曱基}苯基）胺基]喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z ： 536.5[MH+] ❿ 實例180 4-[(3-{[(2,3-二氫-1仏異喇哚-1-基羰基）胺基]甲基}-2-乙基 苯基）胺基]-6,7-二乙氧基喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z ： 554.5[MH+] 實例181 6.7- 二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-異亮胺醯基胺基）甲基]苯 y 基}胺基）喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） • APCI LC-MS m/z ： 522.5[MH+] 實例182 99l60.doc -95- 200529838 6,7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(0-異戊胺酸基胺基）甲基]苯 基}胺基）喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z ： 508.5[MH+] 實例183 4-{[3-({[(l-胺基環戊基）羰基]胺基}甲基）-2-乙基苯基]胺 基}-6,7-二乙氧基喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z ： 520.5[MH+] g 實例184 4-{[2-乙基-3-(羥基甲基）苯基]胺基卜7-{3-[異丁醯基（異丙 基）胺基]丙氧基}-6 -甲氧基p奎淋-3-魏酿胺 將異丁酸酐（3.8毫克，0.024毫莫耳）加入溶於NMP(1毫升） 之4-{[2 -乙基- 3-(經基甲基）苯基]胺基}-7-{3-[異丁酿基（異 丙基胺基）丙氧基]-6-甲氧基峻淋-3-緩酿胺（根據 02/092571中所述流程製備，1〇毫克，0·021毫莫耳），三乙 胺（0.2毫升）的溶液中。環境溫度下隔夜攪拌該混合物。以 φ 水稀釋該溶液，並且產物以製備級的HPLC純化。；東乾後 獲得一白色粉末的標的化合物（6.7毫克，59%)。 - 巾 NMR (399.99 MHz，DMSO-A) δ 11.03 (1Η，s)，8.87 (1Η s) ’ 8·28 (1Η，s)，7·60 (1Η，s)，7.21 (2Η，多重峰），7·〇4 (1Η t) ，6·65 (1H，d)，6·59 (1H，d)，5.16 (1H，t)，4.60 (2H，d)， 4·46 (2H，五重峰），4·13 (2H，多重峰），3 23 (1H，t)， (3H，d)，2.81 (3H，多重峰），1.96 (2H，s)，1.19 (3H，t)，1 12 ’ (3H? t)? 1.05 (3H? d)5 0.98 (3H5 d)5 0.90 (3H, d) APCI-LC/MS m/z ： 537.3[MH+] 99160.doc -96- 200529838 以下實例185-202使用適當的酸酐，醯基氯或異氰酸鹽， 以類似實例184的方式製備。 實例185 7-{3-[乙醯基（異丙基）胺基]丙氧基卜4-{[2-乙基-3-(羥基甲 基）苯基]胺基}-6 -甲氧基峻琳-3-綾醯胺 1h NMR (399.99 MHz，DMSO〇 δ 11·07 (1H，s)，8.87 (1H， s)，8·29 (1Η，s)，7·61 (1Η，s)，7·24 (1Η，s)，7.19 (2Η，d)， 7.05 (1H，t)，6·65 (1H，d)，6.60 (1H，d)，5.16 (1H，t)，4.59 (2H，d)，4.44 (·5Η，t)，4.12 (2H，dt)，4.00 (·5Η，五重峰）， 3.23 (1H，t)，3·21 (3H，d)，2.79 (3H，d)，1.97 (5H，多重峰）， 1·19 (3H，t)，1·08 (6H，多重峰） APCI LC-MS m/z ： 509.3[MH+] 實例186 6-[2-(乙酿基胺基）乙氧基]-4-[(2-乙基苯基）胺基]-7 -甲氧基 喳啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 423.2[MH+] 實例187 6-{2-[乙醯基（甲基）胺基]乙氧基}-4-[(2-乙基苯基）胺基]-7- 甲氧基喹啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 437.2[MH+] 實例188 6- {2-[乙醯基（異丙基）胺基]乙氧基卜4-[(2-乙基苯基）胺基]- 7- 甲氧基喹啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 465.2[MH+] 99160.doc -97- 200529838 實例189 4-[(2-乙基苯基）胺基]-6-{2-[異丁炔基（甲基）胺基]乙氧基}_ 7-曱氧基喹啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z : 465·2[ΜΗ+] 實例190 4-[(2-乙基苯基）胺基]-6-{2·[異丁炔基（異丙基）胺基]乙氧 基卜7-甲氧基喹啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z : 493·3[ΜΗ+] 實例191 7-{3-[乙醯基（甲基）胺基]丙氧基卜4-{[2-乙基-3-(羥基甲基） 笨基]胺基}-6-曱氧基喳啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 481.5[MH+] 實例192 4-{[2-乙基-3-(羥基曱基）苯基]胺基}-7-{3-[異丁醯基（甲基） 胺基]丙氧基}-6-甲氧基峻4-3-緩酿胺 APCI LC-MS m/z ： 509.6[MH+] 實例193 7-{3-[乙醯基（環丙基）胺基]丙氧基卜4-{[2-乙基-3-(羥基甲 基）苯基]胺基}-6 -甲氧基p奎淋-3-竣酿胺 APCI LC-MS m/z ： 507.6[MH+] 實例194 7-{3·[環丙基（異丁醯基）胺基]丙氧基乙基-3-(羥基 曱基）本基]胺基卜甲氧基口奎p林叛酿胺 APCI LC-MS m/z ： 534.7[MH+] 99l60.doc -98- 200529838 實例195 7-[3-(乙S&基胺基）丙氧基]-4-{[2 -乙基- 3- (^基甲基）苯基] 胺基} - 6 -甲氧基π奎琳-3 -魏醯胺 APCI LC-MS m/z ： 467.3[MH+] 實例196
4-{[2 -乙基- 3- (^基甲基）苯基]胺基}-7-[3-(異丁酸基胺基） 丙氧基]-6 -甲氧基峻琳-3-魏醢胺 APCI LC-MS m/z : 494·7[ΜΗ+] 實例197 6-{2-[(環丙基幾基）（甲基）胺基]乙氧基}-4-[(2-乙基笨基）胺 基]-7 -甲氧基ρ奎琳-3 -敌龜胺 APCI LC-MS m/z ： 463.2[MH+] 實例198 6-{2-[(環丙基羰基）（異丙基）胺基]乙氧基}-4-[(2-乙基苯基） 胺基]-7 -曱氧基p奎淋-3 -魏醢胺 APCI LC-MS m/z ： 491.2[MH+] 實例199 4-{[2-乙基-3-(羥基甲基）苯基]胺基卜7-{3-[異丙基（甲基磺 醯基）胺基]丙氧基卜6-甲氧基喳啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 545.3[MH+] 實例200 4-{[2-乙基-3-(羥基甲基）苯基]胺基卜6-甲氧基-7-{3-[(甲基 磺醯基）胺基]丙氧基}喹啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 503.6[MH+] 99160.doc -99- 200529838 實例201 {3-[(3-(胺基羰基）-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基）苯基]胺基卜 甲氧基峻琳-7 -基）氧]丙基}異丙基胺基甲酸三級丁酉旨 lU NMR (399.99 MHz, CD3OD) δ 8.79 (s5 1Η)5 7.28 (d J=7.2Hz，1Η)，7·20 (s，1Η)，7.12 (t，J=7.2Hz，1Η)，6.81-6.74 (m，2H)，4·75 (s，2H)，4.16 (t，J=5.9Hz，3H)，3·36_3·31 (m， 2H)，3.28 (s，3H)，2·94 (q，J = 7.4Hz，2H)，2.14-2.04 (m，2H)， 1.42 (s，9H)，1.30 (t，J=7.5Hz)，1.16 (d，J=6.8Hz，6H)。 ’ APCI LC-MS m/z : 567·3[ΜΗ+] 實例202 4-{[2-乙基-3-(羥基甲基）苯基]胺基卜7-(3-{異丙基[(異丙基 胺基）羰基]胺基}丙氧基）-6-甲氧基喹啉-3-羧醯胺 lU NMR (399.99 MHz，DMSO〇 δ 11·〇4 (s，1H)，8·88 (s，1H)，8.29 (s，1H)，7·61 (s，1H)，7.24 (s，1H)，7.19 (d， J = 7.2Hz，1H)，7.05 (t，J=7.7Hz，1H)，6.66 (s，1H)，6·60 (d， • J=7.6Hz，1H)，5.61 (d，J=7.8Hz，1H)，5.17 (t，J=5.4Hz，1H)， 4.61 (d，J=5.4Hz，2H)，4.22 (五重峰，J=6.7Hz，1H)，4:12 (t， J=6.2Hz，2H)，3.76 (五重峰，J=6.8Hz，1H)，3.22 (s，3H)， 3.18 (t，J=7.3Hz，2H)，2.80 (q，J=7.5Hz，2H)，1.99-1.87 (m， 2H)，1.20 (t，J=7.4Hz，3H)，1.06-0.97 (m，12H) APCI LC-MS m/z ： 552.3[MH + ] 以下實例203-23 3係根據WO 02/092571所述流程製備。 . 實例203 7-[3-(環丙基胺基）丙氧基]-4-{[2-乙基->(經基甲基）苯基] 99160.doc -100- 200529838 胺基卜6-甲氧基喹啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 465.4[MH + ] 實例204 6-[3-(環丙基胺基）丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基）苯基] 胺基} - 7 -甲氧基ρ奎琳-3 -緩酿胺 lR NMR (399.99 MHz, DMSO-J6)： δ 11.02 (1Η3 s); 8.88 (1Η，s); 8.29 (1Η，br s); 7.61 (1Η，br s); 7.23 (1Η，s); 7·18 _ (1H，d，J=7.4 Hz); 7·04 (1H，t，J=7.8 Hz); 6.65 (1H，s); 6.60 (1H，15 d，J=7.7 Hz); 5.19 (1H，br s); 4.61 (2H，s); 3.88 (3H，s); 3.37 (2H，s); 2.80 (2H，q，J=7.4 Hz); 1.99 (1H，d五 重峰，J=6.7，3·4 Hz); 1.57 (2H，五重峰，J = 6.6 Hz); 1·20 (3H，t，J=7.5 Hz); 0·34 (2H，td，J=6.4, 4.2 Hz); 0·15 (2H， dt，J=6.1，3.7 Hz)。 APCI LC-MS m/z ： 465.4[MH+] 實例205 φ 7-{3-[(2-氰基乙基）（甲基）胺基]丙氧基}-4-{[3-(羥基甲基）-2-甲基苯基]胺基}-6-甲氧基喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸 鹽）（鹽） APCI LC-MS m/z ： 478.3[MH+] 實例206 4-{[3-(羥基甲基）-2-甲基苯基]胺基卜6-甲氧基-7-[3-(2-甲 •基六氫吡啶-1-基）丙氧基]喳啉-3-羧醯胺 、 APCI LC-MS m/z ： 493.3[MH + ] 實例207 99160.doc -101 - 200529838 7-{3-[(2-氰基乙基）（甲基）胺基]丙氧基}-4-{[3-(羥基甲基）_ 2 -甲基本基]胺基}-6 -甲氧基p奎琳-3 -叛酸胺 APCI LC-MS m/z ： 478.2[MH+] 實例208 4-{[3-(羥基甲基）-2-甲基苯基]胺基卜7-[3-(3-羥基六氫吡 啶-1-基）丙氧基]-6-甲氧基喳啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z : 495·3[ΜΗ+] Β 實例209 4-{[3-(羥基甲基）-2-甲基苯基]胺基}-7-[3-(4-羥基六氫叶匕 °定-1-基）丙氧基]-6 -甲氧基p奎琳-3-叛S篮胺 APCI LC-MS m/z ： 495.3[MH+] 實例210 6- 甲氧基-4-[(2-甲基苯基）胺基]-7-[3-(2-甲基六氫^7比咬·1· 基）丙氧基]喹啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 463.3[MH+] φ 實例m 7- [3-(3-羥基六氫吡啶-1-基）丙氧基]-6-甲氧基-4_[(2-甲基 苯基）胺基]喹啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 465.3[MH+] 實例212 7_[3_(4-羥基六氫吡啶-1-基）丙氧基]-6-甲氧基-4·[(2-曱基 ， 苯基）胺基]喹啉-3-羧醯胺 - APCI LC-MS m/z ： 465.3[MH + ] 實例213 99160.doc -102- 200529838 4-{[3-(羥基甲基）-2-甲基苯基]胺基}-7-[3-(3-羥基六氫吡 啶-1-基）丙氧基]-6-甲氧基p套淋-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 481.1[MH+] 實例214 4-{[2-乙基-3-(羥基曱基）苯基]胺基卜6-甲氧基-7_[3-(111-1，2,4-二唾-1-基）丙氧基]。奎琳-3-叛醯胺雙（三氟乙酸鹽）（鹽） APCI LC-MS m/z ： 477.6[MH+] 實例215 7-[2-(環丙基胺基）乙氧基]-4-{[3-(羥基曱基）-2-曱基苯基] 胺基}-6 -甲氧基喳淋-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽）（鹽） APCI LC-MS m/z ： 437.5[MH+] 實例216 6-[2-(環丙基胺基）乙氧基]-4-{[3-(羥基甲基）-2-曱基苯基] 胺基}-7-甲氧基喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽）（鹽） APCI LC-MS m/z ： 437.2[MH+] φ 實例217 6-[2-(環丙基胺基）乙氧基]-4-[(4-乙基苯基）胺基]-7-甲氧基 喹啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 421.5[MH+] 實例218 6-[2-(環丙基胺基）乙氧基]-4-[(3 -乙基苯基）胺基]-7 -甲氧基 喹啉-3-羧醯胺 ， APCI LC-MS m/z ： 421.5[MH+] 實例219 99160.doc -103- 200529838 6-[2-(環丙基胺基）乙氧基]-7-甲氧基-4-[(2-甲基苯基）胺 基]喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z ： 407.2[MH+] 實例220 6-{2-[(2-氰基乙基）胺基]乙氧基}-4-{[3-(經基甲基）-2 -甲基 苯基]胺基卜7-甲氧基喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽）（鹽） APCI LC-MS m/z ： 450.2[MH+] 實例221 B 6-[3-(環丙基胺基）丙氧基]-4-[(2-乙基苯基）胺基]-7-甲氧基 喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z ： 435.3[MH+] 實例222 [(氰基甲基）胺基]丙氧基}-4-[(2-乙基苯基）胺基]-7-甲 氧基喹啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 434.3[MH+] φ 實例223 6-[3-(胺基甲醯基甲基-胺基）-丙氧基]-4-(2-乙基-苯基胺 基）-7-甲氧基-喳啉-3-羧酸醯胺雙（三氟乙酸鹽） APCI LC-MS m/z ： 452.3[MH+] 實例224 曱基N-[3-({3-(胺基羰基）-4-[(2-乙基苯基）胺基]-7-甲氧基 •喹啉-6-基}氧）丙基]甘胺酸鹽雙（三氟乙酸鹽） ， APCI LC-MS m/z ： 467.3[MH+] 實例225 99160.doc -104- 200529838 7-(3-氰基丙氧基）-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基）苯基]胺基}-6-甲氧基喹啉-3-羧醯胺三氟乙酸鹽（鹽） APCI LC-MS m/z ： 435.2[MH+] 實例226 2-[(3-(胺基幾基）-4-{[2 -乙基- 3- (經基甲基）苯基]胺基}-6 -甲 氧基喳啉-7-基）氧]乙酸乙酯三氟乙酸鹽（鹽） APCI LC-MS m/z ： 568.5[MH+] 實例227 6- [2-(環丙基胺基）乙氧基]-4-[(2-乙基苯基）胺基]-7-甲氧基 p奎琳-3-魏酸胺 APCI LC-MS m/z ： 421.1[MH+] 實例228 7- [3-(2,5 -二氧批口各烧-1-基）丙氧基]-4-{[2 -乙基- 3- (經基甲 基）苯基]胺基}-6 -甲氧基p奎琳-3-魏醯胺 APCI LC-MS m/z ： 507.6[MH+] 實例229 4-{[2-乙基-3-(羥基曱基）苯基]胺基}-6-甲氧基-7-[3:(3-甲 基-2,5-二氧咪唑烷-1-基）丙氧基]喳啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 522.6[MH+] 實例230 4-{[2 -乙基- 3-(經基甲基）苯基]胺基}-6 -甲氧基- 7-[3-(3,4,4-三甲基-2,5-二氧咪唑烷-1-基）丙氧基]喳啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 550.5[MH+] 實例231 99160.doc -105 - 200529838 7-(環戊基氧基）-4-{[2_乙基-3-(羥基甲基）笨基]胺基卜6-甲 氧基。查琳-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 436.2[MH+] 實例232 6-(環戊基氧基）-4-[(2 -乙基苯基）胺基]甲氧基。奎淋》^-緩 醯胺 APCI LC_MS m/z ·· 406·5[ΜΗ+] Β 實例233 1-{3-[(3-(胺基羰基）_4-{[3-(羥基甲基）-2_甲基苯基]胺基卜 6-甲氧基喹啉-7-基）氧基]丙基卜1-甲基吡咯烷錤化錄 將1-甲基吡咯烷（0.040克，0.46毫莫耳）和碘化鈉加入溶於 丙酮（4.0毫升）中之7-(3-氯丙氧基(羥基甲基）_2•甲 基苯基]胺基卜6-甲氧基喹琳-3-羧醯胺（0.050克，〇·丨16毫莫 耳）的混合物中’並將該混合物加熱至6〇它歷時24小時。 冷卻後，蒸發掉丙酮，以水（2.0毫升）稀釋該反應混合物， • 並以每分鐘20毫升的流速，使用乙腈/水的梯度，以製備級 的HPLC純化。混合物凍乾後獲得標的化合物。 _ 咕 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 8·80 (1H，s，）； 7.27 (1H，d， J二7.2 Hz); 7.22 (1H，s，）； 7.14 20 (1H，t，j=7.6 Hz); 6.86 (1H5 d5 J=7.5 Hz); 6.81 (1H5 s?); 4.70 (2H, s5)； 4.26 (2H, t? J=5.2 Hz); 3.61 (7H5 m5); 3.14 (3H? s?); 2.38 (2H, m?); 2.36 - (3H，s，)； 2·25 (3H，m，)； 1.91 (3H，s，） • APCI-LC/MS m/z : 479.4[MH+] 實例234 99160.doc -106- 200529838 4-[(3-(胺基羰基）-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基）苯基]胺基卜6-甲 氧基-7 -基）氧]六氫说咬_ 1-魏酸三級·丁酯 將溶於二甲颯（2毫升）中之4-{[2-乙基_3-(羥基甲基）苯基]胺 基}-7-.基-6-甲氧基喹4-3-羧醯胺（根據w〇 02/092571中 所述流程製備，112.6毫克，0·3 1毫莫耳），三級丁基4-[(甲 基磺醯基）氧]六氫吡啶-1-羧酸鹽（99.7毫克，0.36毫莫耳）和 碳酸絶（158.5毫克，0.49毫莫耳）的混合物於7〇°C下加熱歷 _ 時10小時。反應混合物經冷卻，並分佈於乙酸乙酯和水之 間。有機層以水清洗，置於硫酸鈉上乾燥，過濾並於真空 中濃縮。殘餘物用二氯甲烷/甲醇（9·6 : 〇.4)溶析，利用驟 層析法純化，獲得一黃色粉末的標的化合物毫克， 23%) ° 4 NMR (399.99 MHz, DMSO-A) δ 11.06 (1Η，s)，8·87 (1Η， s)，8·37 (1Η，s)，7·69 (1Η，s)，7.32 (1Η，s)，7·17 (1Η，s)， 7.05 (1H，s)，6·65 (2H，s)，6.62 (2H，d)，5·16 (1H，s)，4.59 φ (2H，d)，3·69 (2H，多重峰），3.19 (5H，s)，2.79 (2H，d)，2.02 (1H，s)，1.53 (2H，多重峰），1·39 (9H，s)，1.19 10 (3H，t) APCI-LC/MS m/z ： 551.4[MH+] 實例235 4-({3-(胺基羰基）-4-[(2-乙基苯基）胺基]_7-甲氧基喹啉-6- 基}氧基）六氫吡啶-1 -羧酸三級丁酯 • 標的化合物如實例235所述製備。 , APCI-LC/MS m/z ： 521.4[MH + ] 實例236 99160.doc -107- 200529838 3_(胺基羰基）-4-[(2-乙基苯基）胺基]_7_曱氧基喳啉·6_基丙 文完-2-磺酸鹽 將丙烧-2-石頁酸氣（〇·ι毫升，0.89毫莫耳）加入溶於卜甲基_2_ 吡咯烷酮中之4-[(2-乙基苯基）胺基>6-羥基甲氧基喹啉_ 3- 羧醯胺三氟乙酸鹽（根據w〇 〇2/〇92571中所述流程製 備，77.2毫克，〇.17毫莫耳），三乙胺（〇5毫升，36毫莫 耳）的溶液中。室溫下攪拌48小時後，反應混合物分佈於 ，乙酸乙酯和水之間。有機層以水清洗，置於硫酸鈉上乾 蚝’過濾並於真空中濃縮。殘餘物利用製備級Hplc純 化’獲得一白色固體的標的化合物（24.6毫克，32%)。 咕 NMR (399.99 MHz，DMSO〇 δ 11.14 (1Η，s)，9.01 (1Η， s)，8.36 (1Η，s)，7·70 (1Η，s)，7.45 (1Η，s)，7.34 (1Η，dd)， 7.20 (1H，s)，7.14 (2H，t)，7.07 (1H，td)，6.75 (1H，d)，3.94 (3H，s)，3.13 (1H，t)，2.70 (2H，q)，1·17 (6H，d)，1.16 (3H，t) APCI-LC/MS m/z ： 444.1[MH+] 0 實例237 4- {[2-乙基-3-(羥基甲基）苯基]胺基卜6-甲氧基_7气六氫吡 °定-4 -基氧基）ρ奎琳-3 -叛醯胺 將實例235所述三級丁基4-({3-(胺基羰基）-4-[(2-乙基苯基） 胺基]-7-甲氧基4：淋-6-基}氧基）六氫峨唆-1 _緩酸鹽（3 2毫 克，0.06毫莫耳）溶解於二氯甲烷（5毫升）中，並置於冰塊 . 上冷卻，以及添加三氟乙酸（5毫升）。於室溫下攪拌丨小時 • 後，將溶劑蒸發。殘餘物利用製備級HPLC純化，獲得一 白色粉末的標的化合物（7毫克，26%)。 99160.doc -108- 200529838
iH NMR (399.99 MHz，DMSO-Α) δ 11.03 (1H，s)，8.84 (1H， s)，8.25 (1H，s)，7·56 (1H, s)，7·24 (1H，s)，7·16 (1H，d) 7.03 (1H，t)，6.62 (1H，s)，6·59 (1H，d)，4.63 (3H，s)，3.17 (3H，s)，2·93 (2H，q)，2.77 (2H，q)，2.60 (3H，t)，1.95 (2H dd)，1.44 (2H，多重峰），1.18 (3H，t) APCI-LC/MS m/z ： 451.2[MH+] 實例238 4-[(2-乙基苯基）胺基]-7-甲氧基-6-(六氫峨a定基氧 基）喳啉-3-羧醯胺 標的化合物如實例238所述製備。 4 NMR (399.99 MHz，DMSO〇 δ 1〇·83 (1H，s)，8.88 (1H， s)，8.29 (1Η，br s)，7.62 (1Η，br s)，7·32 (1Η，dd)，7·25 (1Η， s)，7.04 (2H，五重峰），6.67 (1H，s)，6.60 (1H，d)，3.87 (3H， s)，25 3·54 (1H，多重峰），2.77 (4H，多重峰），2.20 (2H， d)，1·48 (2H，s)，1·21 (5H，多重峰） APCI-LC/MS m/z ： 421.2[MH+] 實例239 6-[3-(環丙基胺基）-2-沒基丙氧基]-4-[(2-乙基苯基）胺基卜7-甲氧基喹啉-3-羧醯胺 將表溴醇（0.034克，0.25¾莫耳）加入溶於ΝΜΡ(3·0毫升）中 之4-[(2-乙基苯基）胺基]-6-羥基-7-甲氧基喹啉-3-羧醯胺 (根據WO 02/092571製備）（0.070克，〇.2毫莫耳）和 Cs2C〇3(0.100克，0.3毫莫耳）的混合物中，並於9〇°C下加 熱該混合物0.5小時。冷卻後，添加環丙胺（〇·〇5克，〇 87 99160.doc -109- 200529838 毫莫耳）並於7(TC下隔夜加熱。冷卻後用水（2〇毫升）稀釋 該反應混合物，並以每分鐘2〇毫升的流速使用乙腈/水的梯 度，以製備級的HPLC純化。 iH NMR (399.99 MHz，DMSO〇 δ 10.89 (s，1H)，8.89 (s， 1Η)，8.29 (s，1Η)，7·61 (s; 1Η)，7.34-7.31 (m，1Η)，7·26 (s， 1H)，7.09-7.06 (m，2H)，6.68-6.66 (m，1H)，6.65 (s，ih)， 4.83 (d，1H)，3.90 (s，3H)，3.70 (q，1H)，3.29 - 3.18 (m， , 2H)，2·72 (q，2H)，2.55-2.45 (m，2H)，2.05-2.00 (m，1H)， 1.25 (t，3H)，0·36_0·33 (m，2H)，0.18-0.14 (m，2H) APCI-MS m/z ： 451.5[MH+] 實例240-247的標的化合物以類似實例239的方式製備 實例240 6-{3-[(2 -氰基乙基）胺基]-2-經基丙氧基}-4-[(2-乙基苯基） 胺基]-7 -甲氧基峻琳-3 -叛酸胺 APCI LC-MS m/z ： 464.1[MH+] φ 實例241 4-[(2-乙基笨基）胺基]-6-[2-羥基-3-(2-羥基吡咯烷基）丙 氧基]-7-甲氧基喳啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z : 481·3[ΜΗ+] 實例242 4-[(2 -乙基笨基）胺基]-6-(2-#里基-3-六氫基丙氧基）-- 7-甲氧基喹啉-3-羧醯胺 . APCI LC-MS m/z ： 480.3[MH+] 實例243 99160.doc -110- 200529838 6 - {[(2R)_3-(環丙基胺基）-2-經基-2 -甲基丙基]氧基卜4-[(2-乙基苯基）胺基]-7 -甲氧基p奎淋-3-魏酸胺 APCI LC-MS m/z ： 465.6[MH+] 實例244 6-{[(2S)-3-(環丙基胺基）-2-羥基-2-甲基丙基]氧基}-4-[(2-乙基苯基）胺基]-7-甲氧基喹啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 465.6[MH+] B 實例245 6-[3-(環丙基胺基）-2-羥基丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(羥基甲 基）苯基]胺基}-7 -甲氧基峻淋-3-敌酿胺 APCI LC-MS m/z ： 481.2[MH+] 實例246 6-{[(211)-3-(環丙基胺基）-2-羥基丙基]氧基卜4_[(2-乙基苯 基）胺基]-7-甲氧基喹啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 451.5[MH+] φ 實例247 6-{[(28)-3-(環丙基胺基）-2-羥基丙基]氧基卜4-[(2-乙基苯 基）胺基]-7-甲氧基林-3-魏驢胺 APCI LC-MS m/z ： 451.5[MH+] 實例248 3-(胺基羰基）-4-[(2-乙基苯基）胺基]-7-曱氧基喳淋基2-/甲基丙酸鹽 - 標的化合物以類似實例236的方式製備 APCI-MS m/z : 408·4[ΜΗ + ] 99160.doc -Ill - 200529838 實例249 6.7- 二乙氧基-4-[(4-甲基+氧]，2_二氫異喳啉·5_基）胺 基]峻琳-3-叛醯胺 如WO 02/092571所述製備標的化合物，始於5_胺基-心甲 基異喹啉-1(2//)-酮和4-氯-6,7-二乙氧基喹啉-3-羧醯胺 4 NMR (399.99 MHz，DMSO〇 δ 11.28 (1Η，s)，11.26 (1Η，d)，8.85 (1Η，s)，8.27 (1Η，s)，8.11 (1Η，d)，7·58 (1Η， • s)，7·33 (1H，t)，7·22 (1H，s)，7.11 (1H，d)，6·99 (1H，d)， 6·64 (1H，s)，4·14 (2H，多重峰），3.37 (3H，多重峰），3 25 (2H，多重峰），1·35 (3H，t)，0.92 (3H，t) APCI-LC/MS m/z ： 433.2[MH+] 實例250 6.7- 二乙氧基-4-[(4-甲基-1-氧-1，2,3,4-四氫異口奎琳-5-基）胺 基]喹啉-3-羧醯胺 以WO 02/092571所述之類似方式製備標的化合物，始於5-φ 胺基-4-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2//)-酮和4-氣-6,7-二乙氧基 喹啉-3-羧醯胺 _ 咕 NMR (399.99 MHz，DMSO〇 δ 11.28 (1H，s)，11.26 (1Η，d)，8.85 (1Η，s)，8·27 (1Η，s)，8.12 (1Η，d)，7.58 (1Η， s)，7·33 (1H，t)，7.22 (1H，s)，7·11 (1H，d)，6.99 (1H，d)， 6.64 (1H，s)，4.14 (1H，五重峰 d)，3·37 (3H，dq)，3·23 (4H， , 多重峰），1.35 (3H，t)，0.92 (3H，t) . APCI-LC/MS m/z ： 435.3[MH+] 實例251 99160.doc -112- 200529838 三級丁基5-{[3-(胺基羰基l·6,7-二乙氧基喹啉-4-基]胺基}-3，4-二氫異喹啉-2(1 H)-羧酸鹽 將溶於NMP (3毫升）中之4 -氯7 -二乙氧基喹琳·3_緩醯胺 (178毫克，0.61毫莫耳，根據WO 02/092571製備），三級丁 基5-胺基-3,4_二氫異喹啉-2(1Η)-羧酸鹽（198毫克，〇.8〇毫 莫耳），乙酸（7微升）的混合物於ll〇°C下隔夜加熱。反應混 合物經冷卻，並分佈於乙酸乙酯和碳酸氫鈉溶液之間。 有機層以水清洗，置於硫酸鈉上乾燥，過濾並於真空中濃 縮。殘餘物用二氯甲烷/甲醇（10 : 0.5)溶析，利用驟層析 法純化，獲得一淡棕色粉末的標的化合物（214毫克， 69%) 〇 4 NMR (399.99 MHz，DMSO-c/6) δ 10.63 (1H，s)，8·84 (1H， s) ，8.24 (1Η，br s)，7·58 (1Η，br s)，7.22 (1Η，s)，7.06 (1Η， t) ，6.95 (1H，d)，6·65 (2H，s)，6.61 (2H，d)，4.53 (2H，s)， 4.15 10 (2H，q)，3.59 (2H，t)，3·49 (2H，d)，2.70 (2H，t)， φ i.39 (9H，s)，1.36 (3H，t)，1·〇6 (3H，t) APCI-LC/MS m/z ： 507.2[MH+] - 實例252 6,7-二乙氧基-4-(1，2,3,4-四氫異喹啉-5_基胺基）喹啉-3_羧 醯胺 如實例117所述的類似方式製備標的化合物 H NMR (399.99 MHz，DMSO〇 δ 10.62 (1H，s)，8.84 (1H， -s)? 8.24 (1Η? s)5 7.58 (1Η5 s)5 7.22 (1Η5 s), 6.96 (1Η5 d)? 6.80 (1Η，d)，6·70 (1Η，s)，6.52 (1Η，d)，4.15 (2Η，d)，3_85 99160.doc -113 - 200529838
(2H，s)，3.51 (2H，s)，2·98 (2H，s)，2·61 (2H s) 1 37 (3H s)，1.15 (3H，s) APCI-LC/MS m/z ： 407.2[MH+] 實例253 4-{[3-(叠氣基甲基）-2-乙基苯基]胺基卜(環丙基胺基） 丙氧基]-7 -甲氧基p奎琳·3-叛驢胺 使用叠氮化納’如實例1之類似方式製備標的化合物。 ^ APCI-LC/MS m/z ： 490.3[MH+] 實例254 4-{[3-(胺基甲基）-2-乙基苯基]胺基卜6_[3_(環丙基胺基）丙 氧基]-7-甲氧基喳啉_3_羧醯胺 根據WO 02/092571所述流程，使用5%的鈀-炭和實例253 所述化合物製備標的化合物。 APCI-LC/MS m/z ： 464.3[MH+] 實例255 • 4-{[3-(胺基甲基）-2-乙基苯基]胺基}-7-{3_[異丁醯基（異丙 基）胺基]丙氧基卜6-曱氧基喹啉-3-羧醯胺 - 以類似實例255之方式，使用實例ι85所述化合物製備標的 化合物。 APCI-LC/MS m/z ： 536.4[MH+] 實例256 ‘{^兴叠氮基曱基卜：乙基苯基^安基卜^^兴環丙基胺基）-2-羥基丙氧基]-7-曱氧基喹啉羧醯胺 以類似實例24〇之方式製備標的化合物。 99160.doc -114- 200529838 APCI-LC/MS m/z ： 506.6[MH+] 實例257 4-{[3-(胺基甲基）_2_乙基苯基]胺基}冬[3_(環丙基胺基）·2_ 羥基丙氧基]-7-甲氧基·喳啉羧醯胺 以類似實例254之方式製備標的化合物。 APCI-LC/MS m/z ： 480.6[MH+] 實例258 _ 4-({3-[(乙醯基胺基）甲基]_2-乙基苯基}胺基）-6_{3_[乙醯基 (環丙基）胺基]-2-羥基丙氧基卜'甲氧基喹啉羧醯胺 以類似實例119之方式，使用化合物257和乙酸酐製備標的 化合物。 APCI-LC/MS m/z ： 564.6[MH+] 實例259-261的標的化合物以類似實例239的方式製備。 實例259 6-[3-(環丙基胺基）-2-羥基丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(1比味唉_ ^ 1-基甲基）苯基）胺基]-7 -甲氧基p查琳-3-魏酸胺 APCI LC-MS m/z ： 480.6[MH+] ' 實例260 6-[3-(環丙基胺基）-2-羥基丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(1 Η-吡喷、 1-基甲基）苯基）胺基]-7-甲氧基喳啉-3-羧醯胺 標的化合物如實例23 9所述，由4- {[2-乙基-3 -(1 味啥—1、 基甲基）苯基）胺基]-6 -經基-7 -甲氧基ρ奎p林-3 -竣酸胺’表填 醇和環丙基胺製備。 4 NMR (400 MHz，DMSOO δ 11.00 (1Η，s，)； 8.90 ⑽， 99160.doc -115 - 200529838 s，）； 8.32 (1H，s，）； 7.72 (1H，s，7.64 (1H，s，）； 7.26 (1H，s，）; 7.11 (1H，s，）； 7·05 (2H，t，J=7.8 Hz); 6.94 (1H，s，）； 6.77 (1H，d，J=7.6 Hz); 6·62 (2H，多重峰，）；5.34 (2H，s，）； 4.89 (1H，d，J=4.3 Hz); 3.90 (3H，s，）； 3·72 (1H，s，）； 2.83 (2H，q， J=7.2 Hz); 2·06 (1H，多重峰，）；0.35 (2H，多重峰，）；0.16 (1H，d，J=1.8 Hz) APCI LC-MS m/z ： 531.6[MH+] 實例261 6-{[(2S)-3-(環丙基胺基）-2-羥基丙基]氧基卜4_{[2_乙基_3_ (嗎啉-4-基甲基）苯基]胺基卜7-甲氧基喹啉_3_羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 550.7[MH+] 實例262 氬氣下，將胺基{6,7-二乙氧基-4-[(2-乙基苯基）胺基]喹啉-3-基}甲醇Red-Al(5.3毫克，0.13毫莫耳）緩緩加入溶於thF 中根據W002/092571所述流程製備之6,7_二乙氧基-4-[(2-φ 乙基苯基）胺基]峻啉-3-羧醯胺（1〇毫克，0.26毫莫耳）的混 合物中，並於50°C下攪拌18小時。所得混合物用水清洗， 並且將有機層置於硫酸鈉上乾燥，過濾和濃縮。所得粗產 物以HPLC純化，獲得1毫克（2.62毫莫耳，1〇%)的所希產 物。 APCI^MS m/z ： 382.5[MH+] 實例263 6-[3-(環丙基胺基）丙氧基]乙基_3-(lH-咪唑基甲 基）苯基]胺基}-7-甲氧基邊琳、3-緩g篮胺 99l60.doc •116- 200529838 APCI LC-MS m/z ： 515.4[MH+] 實例264 4-{[2-乙基-3-(lH-咪唑-1-基甲基）苯基]胺基}-6-甲氧基-7-(2 -甲氧基乙氧基）峻U-緩醯胺 a)4-{[2-乙基-3-(羥基甲基）苯基]胺基卜6-甲氧基-7-(2-甲 氧基乙氧基）ρ奎^林-3 *竣酿胺 將4-{[2-乙基-3-(羥基曱基）苯基]胺基}-7-羥基-6-甲氧基 喳啉-3-羧醯胺（根據WO 02/092571中所述流程製備，32·2 毫克，0.09毫莫耳），2-溴乙基甲基醚（23.7毫克，〇·17毫莫 耳），碳酸铯（45.3毫克，0.14毫莫耳）和NMP(1毫升）的浪合 物於60°C下加熱歷時4小時。冷卻後，反應混合物以水稀 釋，並用製備級的HPLC純化，獲得丨9毫克的標的化合 物0 APCI LC-MS m/z ： 426.3[MH+] b ) 5亥彳示的化合物爾後以類似實例1的方式製備。 • !h NMR (399.99 MHz，DMSO-A): δ 11.02 (1H，S); 8·89 (1Η, d，J-5.2 Hz); 8·31 (1Η，br 30s); 7.72 (lH，s)，7· (1H，bi* s); 7.26 (1H，s); 7.09 (1H，s); 7·06 (111，d，J<7·7 Hz); 6·93 (1H，s); 6·87 (2H，d，J=7.5 Hz); 6.64 (lH，d’ .J=7·7 Hz); 6.57 (1H，s); 5·33 (2H，s); 4.22 (2H，t，P4·3
Hz); 3.70 (2H，t，J=4.4 Hz); 3.31 (2H，br s); 3.18 (3H，^ s); 2·86 (2H，q，J = 7.4 Hz); 1·〇3 (3H，t，J=7.4 Hz)。 APCI-LC/MS m/z ： 476.4[MH+] 實例265 99160.doc -117- 200529838 6-(乙基胺基）-M[2-乙基_3-(111_。米唾小基甲基）苯基]胺 基}-7-甲氧基p奎琳-3-羧醯胺 a) 6-(乙基胺基）_4_{[2·乙基_3_〇仏咪唾小基甲基）苯基] 胺基卜7-甲氧基嗅琳叛酸乙酯 氬氣下，將6Κ狀乙基小⑽_咪唾+基甲基）苯基]胺 基卜7-甲氧基喳啉_3_羧酸乙酯（71·2毫克，〇14毫莫耳，以 類似貫例1的方式製備），參（亞苄基丙酮）二鈀（〇八12•丨毫 克，〇·〇1毫莫耳），雙（二苯基膦）Μ蓁（28 3亳克，〇 〇5毫莫 耳），碳酸鉋（83毫克，〇·26毫莫耳），乙胺（〇·34毫克，7.6 宅莫耳）和甲苯（10毫升）放入一 schlenk中。密封容器，並於 7 5 C下加熱4 8小時。反應混合物經冷卻，並分佈於乙酸乙 酯和水之間。有機層置於硫酸鈉上乾燥，過濾並於真空中 濃縮。殘餘物利用製備級HPLC純化，獲得24毫克之所希 產物。 APCI-LC/MS m/z ： 474.3[MH+] b) 將氰化卸（5毫克）和來自第一步驟的產物懸浮於用氨I包 和的無水甲醇（10毫升）中。密封schlenk，並於65°C下加熱 50小時。反應混合物經冷卻並於真空中濃縮。殘餘物利用 製備級HPLC純化，獲得為一白色固體（8毫克，13%)的標 的化合物。 ]H NMR (399.99 MHz, DMSO-c/6): δ 10.65 (1Η, s)； δ.73 (1H，s); 8.23 (1H，br s); 7.68 (1H，s); 7.56 (1H，br s); 7·ΐ2 (1H，s); 7·06 (1H，s); 6·98 (2H，t，J=7.8 Hz); 6.92 (1H，s); 6·81 (1H，d，J = 7.5 Hz); 6.47 (1H，d，J=7.8 Hz); 6.05 (iH， 99160.doc -118· 200529838 s); 5·29 (3H，m); 3.91 (3H，s); 2·84 (2H，d，J-7.2 Hz)· 2 52 (1H，br s); 1.02 (3H，t，J=7.4 Hz); 0.75 (3H，t，J=7 1 办） APCI-LC/MS m/z ： 445.3[MH+] 實例266-268的標的化合物以類似實例265的方式製傷。 實例266 6-[(2,2-二甲氧基乙基）胺基]-4-[(2 -乙基苯基）胺基]甲氧 基P奎淋-3 -叛S篮胺 lR NMR (399.99 MHz, DMSO-c/6): δ 10.61 (1 Η5 s); 8.75 (1 Η，s); 8.24 (1 Η，s); 7·57 (1 Η，s); 7·28 (1Η，m); 7.16 (1Η， s); 7.00 (2H5 m); 6.50 (1H? m); 6.24 (1H? s); 5.24 (1H5 t, J=5.8 Hz); 4.15 (1H? t5 J=5.5 Hz); 3.94 (3H5 s); 3.12 (6H? s); 2.73 (2H，q，J=7.5 Hz); 2·65 (2H，t，J=5.7Hz); 1.26 (3H，t，J=7.5Hz)。 APCI-LC/MS m/z ： 425.4[MH+] 實例267 6-[(3,3-二乙氧基丙基）胺基]-4-[(2-乙基苯基）胺基]-7-甲氧 基喹啉-3-羧醯胺 — !H NMR (299.946 MHz? DMSO-rf6) δ 10.58 (1H5 s)? 8.73 (1H，s)，8.28 (1H，br s)，7.62 (1H，br s)，7·24 (1H，多重 峰），7.13 (1H，s)，6.98 (2H，d 五重峰），6.51 (1H，多重峰）， 6·14 (1H，s)，5.42 (1H，t)，4.32 (1H，t)，3·91 (3H，s)，3.49 (2H，多重峰），3·36 (2H，多重峰），2·72 (2H，q)5 2·53 (2H， q)，1·51 (2H，dd)，1·25 (3H，t)，1·08 (6H，t) APCI-LC/MS m/z ·· 467.4[MH+] 99160.doc -119- 200529838 實例268 [2-({3-(胺基羰基）-4-[(2-乙基苯基）胺基]-7-甲氧基喹啉-6-基}胺基）乙基]胺基甲酸三級丁酯 APCI-LC/MS m/z ： 480.3[MH+] 實例269 {2-[(3-(胺基讓基）-4-{[2 -乙基- 3- (經基曱基）苯基]胺基卜7_ 甲氧基峻琳-6 -基）胺基]乙基}胺基甲酸三級丁酉旨 a)6-溴-4-{[3-({[三級丁基（二甲基）甲矽烷基]氧基丨甲基）_ 2 -乙基本基]胺基}-7 -甲氧基p奎淋-3-叛酸乙酉旨 室溫及氬氣下攪拌溶於DMF(3毫升）中6-溴-4-{[2-乙基3-(羥基甲基）苯基]胺基}-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯（406毫 克，〇·89毫莫耳），三級丁基（氣）二甲基矽烷（ο·%克，6.3 毫莫耳），咪唑（1.9克，27.9毫莫耳）的混合物48小時。之後 反應混合物即分佈於乙酸乙酯和水之間。有機層用水清 洗，置於硫酸鈉上乾燥，過濾並於真空中濃縮。殘餘物用 一氣甲烧/甲醇（97 · 3)溶析，利用驟層析法純化，獲得一 灰色粉末的標的化合物（309毫克，60%)。 - 【H NMR (399.99 MHz，DMSO-A): δ 10.24 (1H，s); 9.01 (1Η，s); 7·54 (1Η，s); 7.37 (1Η，s); 7·29 (1Η，d，J=7.4Hz); 7.11 (lH，t，J=7.8Hz); 6.81 (1H，d，J=7.8Hz); 4.79 (2H，s); 4.31 (2H，q，jyj Hz); 3 94 (3H，s); 2 76 (2H，卜7 $
Hz); 1·32 (3H，t，J=7.1 Hz); 1·15 (3H，t，J=7.5 Hz); 〇·89 (9H，s，J=2.9 Hz); 〇·〇9 (6H，s，J=3.1 Hz)。 APCI-LC/MS m/z ： 573.1, 574.2, 575.1 [M+]? [M+l]5 [M + 2] 99160.doc -120- 200529838 b)6-({2-[(三級丁氧基羰基）胺基]乙基}胺基）-4-{[3-({[三 級丁基（二甲基）甲矽烷基]氧基}甲基）-2-乙基苯基]胺基卜 7 -甲氧基邊p林-3 -魏酸乙醋 氬氣下，將6-溴-4-{[3-({[三級丁基（二甲基）甲矽烷基]氧 基}甲基）-2-乙基苯基]胺基卜7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯（250 毫克，〇·44毫莫耳），參（亞苄基丙酮）二鈀（〇)(21毫克， 0.02毫莫耳），雙（二苯基膦）ΐ·ι莕（48毫克，〇·〇8毫莫耳）， 碳酸铯（230毫克，〇·71毫莫耳），Ν-(2-胺基乙基）胺基甲酸 Β 三級丁酯（101毫克，0.63毫莫耳）和甲苯（8毫升）放入一 schlenk中。密封該schlenk容器，並於85°C下隔夜加熱該反 應混合物。冷卻後，反應混合物即分佈於乙酸乙酯和水之 間。有機層用水清洗’置於硫酸鋼上乾燥，過濾並於真空 中濃縮。殘餘物用二氯甲烷/甲醇（100 ·· 3)溶析，利用驟層 析法純化，獲得一黃色粉末的標的化合物（2〇5毫克， 73%) ° φ 4 NMR (399.988 MHz，CDC13): δ 10.21 (1H，s); 9·03 (1H， s); 7.25 (1Η，d，J = 7.3 Hz); 7·21 (2Η，s); 7.06 (lH，t，J = 7.8 Hz); 6.76 (1H，d，J = 7.8 Hz); 4.83 (2H，s); 4.64 (1H，br s); 4·54 (1H，br s); 4·43 (2H，q，J = 7·ι Hz); 3.97 (3H，s); 3.00 - 2.83 (5H，m); 2·83 - 2.61 (4H，m); 1.48 - 1.43 (13H m); 1·31 (3H，t，J = 7.5 Hz); 0.98 (9H，s，J = 2.8 Hz); 0.16 (6H，s，J = 3.0 Hz); APCI-LC/MS m/z ： 653.3[MH+] c){2-[(3-(胺基幾基）-4-{[2-乙基_3_(經基甲基）苯基]胺 99l60.doc -121 - 200529838 基甲氧基喹啉-6-基）胺基]乙基}羧酸三級丁酯 將6-({2·[(三級丁氧基羰基）胺基]乙基丨胺基）_4-{[3-({[三 級丁基（二甲基）甲矽烷基]氧基}甲基）_2-乙基苯基]胺基}_ 7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯（148毫克，0.23毫莫耳），氰化鉀 (7毫克，0.1毫莫耳）和用氨飽和之無水甲醇（1〇毫升）放入 一高壓燒瓶中。密封該燒瓶，並於55。〇下加熱96小時。冷 卻後，反應混合物於真空中濃縮，並將殘餘物連同四丁基 氟化銨水合物（150毫克，0.57毫莫耳）一起於四氫呋喃（5 ml) 中授拌1小時。反應混合物即分佈於乙酸乙酯和水之間。 有機層用水清洗，置於硫酸鈉上乾燥，過濾並於真空中濃 縮。殘餘物利用製備級HPLC純化，獲得為一淡黃色粉末 的標的化合物（52毫克，44%)。 該標的化合物以類似實例266的方式，使用6-溴-4-[(2-乙 基苯基）胺基]-7-甲氧基喳琳-3-羧酸乙酯和（3-胺基-丙基）-環丙基-胺基甲酸三級丁酯製備。根據實例丨17，使用TFA 移除胺基甲酸三級丁酯衍生物。 !H NMR (399.99 MHz，DMSO〇: δ 10·69 (1H，s); 8.73 (1Η, s); 8.21 (1H? br s); 7.53 (1H, br s); 7.16-7.07 (2H? m); 6.96 (1H，t，J=7.7 Hz); 6.70 (1H，t，J=5.3 Hz); 6·45 (1H，d， J =7.8Hz); 6·10(1Η，s);5.37(lH，t，J=4.8 Hz); 5·12 (1H，t， J=5.3 Ηζ);4·59 (2H，d，J=5.3 Hz); 3.90 (3H，s); 2.81 (4H， m); 1·36 (9H，s); 1.27 (2H，s); 1.21 (3H，t，J = 7.4 Hz); APCI-LC/MS m/z ： 510.3[MH+] 實例270 99160.doc -122- 200529838 6-{[3-(環丙基胺基）丙基]胺基卜4-[(2 -乙基苯基）胺基]-7-甲 氧基喳啉-3-羧醯胺 a) 根據WO 02/092571製備6-溴-4-[(2-乙基苯基）胺基]-7- 曱氧基奎琳-3-魏酸乙酉旨 NMR (399.99 MHz, DMSO-J6)： δ 10.12 (1Η? s); 9.01 (1Η，s); 7·67 (1Η，s); 7·44-7·38 (2H，m); 7·25 (1Η，t，J=7.3 Hz); 7.16 (1H，t，J=12.5 Hz); 6.93 (1H，d，J=7.7 Hz); 4.27 , (2H，q，J=7.1 Hz); 3.98 (3H，s); 2.71 (2H，q，J=7.5 Hz); 1.32 (3H，t，J=7.1 Hz); 1.21 (3H，t，J=7.5 Hz)。 APCI-LC/MS m/z : 429·1，431·1[ΜΗ+] b) (3-胺基-丙基）-環丙基-胺基甲酸三級丁酯 環丙基（3-經基丙基）胺基甲酸三級丁酉旨 60 C下加熱3 -溴丙烧-1-醇（4.5克，32.4毫莫耳），環丙胺 (12·4克，216.5毫莫耳）和四氫呋喃（4〇毫升）的混合物7小 時。將反應冷卻至室溫，於真空中濃縮。用四氫呋喃（2〇 _ 宅升）/二乙胺（1 〇宅升）的混合物稀釋，並再次於真空中濃 縮。 - 將二碳酸二·三級丁酯（7.2克，33.0毫莫耳），四氫呋喃 (35宅升）和三乙胺（5毫升）加入該殘餘物中。5〇。〇下隔夜加 • 熱該懸浮液，然後冷卻至室溫，用醚稀釋，過濾並將濾液 置於真空中濃縮。殘餘物用二氯甲烷/甲醇（1〇〇 : 3)溶析， 利用驟層析法純化，獲得一無色油的標的化合物（31克， 44%) 〇 H NMR (299.944 MHz，CDC13): δ 3.5 6 (2Η，五重峰，J = 5.7 99160.doc • 123 - 200529838
Hz); 3·38 (2H，t，J=6.1 Hz); 2.45 (1H，ddd，J=10.8 7.0 3·9 Hz); 1.70 (2H，五重峰，j=8.1 Hz); 1.46 (9H，s); 0.77 - 0.68 (2H，m); 0.62 - 〇·56 (2H，m)。 3 -演丙基（環丙基）胺基甲酸三級丁醋 歷時20分鐘，將四溴化碳（3.2克，9.7毫莫耳）加入環丙基 (3-羥基丙基）胺基甲酸三級丁酯（ι·6克，7.4毫莫耳），三苯 基膦（2.5克，9.7毫莫耳）和四氫呋喃（25毫升）的冷卻溶液 中。〇°C下攪拌該混合物30分鐘，然而讓其達室溫的溫 度。3小時後，環境溫度下，反應混合物用二乙醚稀釋， 並且沉殿物以過濾方式移除。濾液於真空中濃縮，並將殘 餘物用二氣曱烷/庚烷（2 ·· 1)溶析，利用驟層析法純化，獲 得一無色油的標的化合物（1.2克，59%)。 ]H NMR (399.988 MHz, CDC13)： δ 3.39 (2Η, t, J=6.7 Hz); 3·33 (2H，t，J=7.1 Hz); 2.49 (1H，七重峰，J=5· 1 Hz); 2.11 (2H，五重峰，j = 69 Hz); 1.45 (9H，s); 0·75 (2H，td， φ J:7·15·1 Hz); 0.60 (2H，m)。 3-叠氮基丙基（環丙基）胺基甲酸三級丁酯 裏i兄’里度下隔仪撥拌3 _溴丙基（環丙基）胺基甲酸三級丁酯 (M克，3·9毫莫耳），叠氮化鈉（0.33克，5·1毫莫耳）和卜甲 • 基-2-吡咯烷酮（7毫升）的混合物。反應混合物分佈於乙酸 、 乙S曰和水之間。有機層用水清洗，置於硫酸鈉上乾燥，過 濾並於真空中濃縮。殘餘物用二氣甲烷溶析，利用驟層析 法純化，獲得一無色油的標的化合物（0.92克，96。/〇)。 H NMR (399.988 MHz, CDC13)： δ 3.29 (4H, q? J-13.1 Hz); 99l60.doc -124- 200529838 2·48 (1H，七重峰，J=5_7 Hz); 1·82 (2H，五重峰，j=7 〇 Hz); 1·45 (9H，s); 0.74 (2H，m); 〇·59 (2H5 m). (3-胺基_丙基）-環丙基-胺基甲酸三級丁酯 1大氣壓的氫氣下，劇烈攪拌3-叠氮基丙基（環丙基）胺基甲 酸三級丁酯（0.9克，3.7毫莫耳），溶於乙醇（15毫升）之碳 (60克）上5 %的絶和乙酸乙酉旨（15毫升）19小時。反應期間更 換氫氣兩次。過濾掉觸媒，並濃縮濾液，獲得一無色油的 標的化合物（0.79克，98%)。 lH NMR (399.988 MHz5 CDC13): δ 3.27 (2Η, t? J=6.9 Hz)； 2·70 (2H，t，J=6.8 Hz); 2·45 (1H，dt，J=6.9 3.4 Hz); 1·76 (2H, s); 1·69 (2H，五重峰，J=6.9 Hz); 1·44 (9H，s); 0.72 (2H，dd，J=12.2 6.9 Hz); 0.57 (2H，m)。 c)6-{[3-(環丙基胺基）丙基]胺基乙基苯基）胺基 7-甲氧基ρ奎琳-3-叛醯胺 該標的化合物以類似實例266的方式，使用卜漠乙 _ 基苯基）胺基]-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯和（3_胺基-丙基）_ 環丙基-胺基甲酸三級丁酯製備。根據實例丨丨7，使用TFA 移除胺基甲酸三級丁酯衍生物。 4 NMR (399.99 MHz，DMSO〇: δ 10·57 (1H，s); 8 73 (1H, s); 8.22 (1H, br s); 7.55 (1H? br s); 7.27 (1H? m); 7.13 (1H? s); 6.99 (2H? m); 6.50 (1H? m)； 6.14 (1H, s); 5.65 (1H? t，J = 5.5 Hz); 3·92 (3H，s); 2.74 (2H，q，卜7.4 Hz); 2.58 (2H， q，J-6.4 Hz); 2.40 (2H，t，J=6.2 Hz); 2.00 - 1.89 (2H，m); 1·35 - 1·22 (5H，m); 0·33 (2H，m); 0.17 (2H，m)。 99160.doc -125- 200529838 APCI-LC/MS m/z ： 434.5[MH+] 實例27 1 -274的標的化合物以類似上文所述方法的方式 製備。 實例271 4-(2,3-二氫-1H-W哚-1-基胺基）-6,7-二甲氧基喹啉-3-羧 醯胺 APCI LC-MS m/z ： 實例272 364.1 [MH+] 6,7-二乙氧基-4-[(2-甲基環己基）胺基]喹啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 372.3[MH+] 實例273 4-{[(3S)-l-(氰基乙醯基）吡咯烷-3-基]胺基}-6,7-二甲氧基 喳啉-3-羧醯胺 APCI LC-MS m/z ： 384.1 [MH+] 實例274 4-{[(3S)-l-(氰基乙醯基）六氫吡啶-3-基]胺基}-6,7-二甲氧 基喹啉-3-羧醯胺 — APCI LC-MS m/z ： 藥學數據 JAK3 HTRF試樣 398.1 [MH+] JAK3激酶試樣使用一種熔合蛋白質（Jak3激酶和谷胱甘 肽S-轉移酶，GST的特殊結構部份熔合），該熔合蛋白質輔 表現於含GroEL/S的E.Coli中，並以在谷胱甘肽瓊脂糖上 的親合層析法純化。用10 mM的Tris-HCl，150 mM的 99160.doc -126- 200529838
NaCl，5%的甘露糖醇，2 mM的2_氫硫基乙醇和30%的甘 油稀釋該酶。酶反應中的基質為2 μΜ下所使用JAK3(辅酵 素-LPDKDYYVVREPG)之自發磷酸化作用位置之生物素基 化的胜肽。化驗條件如下：室溫下於25 mM Trizma鹼，5 mM MgCl2，5 mM MnCl2，0.05% TritonX-100和 2 /xM ATP 中培養JAK3，化合物和基質45分鐘。反應體積為20 μΜ。 添加停止溶液達100 μΜ EDTA的最終濃度。最後將0.065毫 克 / 毫升的 PT66-K 和 10.42 μΜ 的 SA-XL665 加入 50 mM
Hepes，0.5M KF和0.1%的BSA中。培養60分鐘後於 Discovery儀器中標示出板皿。 該等實例化合物的IC50值低於10 μΜ。
99160.doc 127-

Claims (1)

  1. 200529838 十、申請專利範圍： 1 · 一種式⑴化合物
    或其醫藥上可接受鹽或溶劑合物，其中 X 為-C Η Ο Η 或-C = 〇 ; R1和R2 ’其可為相同或不同，代表硝基，氰基，Cl_c8 烧基，CrCs烷氧基，羥基，芳基，Y(CR32)pNR4R5， Y(CR32)pCONR4R5，Y(CR32)PC02R6，Y(CR32)pOR6， Y(CR32)pR6，Y(CR32)p〇c〇R6 或R1和R2連在一起而為_〇CH20-或-〇ch2CH20-; R3基各別為氫，CVC8烷基，羥基，CVC8烷氧基或鹵 素； ρ為0，1，2，3，4或5; Y為氧，CH2i-〇S02-*nr7 R和R5每一各別代表氫或選自Ci_C8烷基，_Ci_C8烷氧 基…c〇-(Cl-c8)烷基，_CCKCVC8)環烷基…S(V(c广 c8)烷基，-co-(Cl_c8)烧氧基，-CO_nr7(Ci_C8)烧基， 烷基，其每一基團可視情況經一或多個羥基， 氰基…conhc〇，(CVC8)烧氧基取代，或以4和尺5與 其所連接的氮原子-起形成4到7員之飽和或芳香系的雜 環系統’其視情況包含一或多個選自氧，硫或氮的額外 99160.doc 200529838 雜原子，該環本身視情況被至少-個選自《，Cl_c8 烧基’、=〇’Cl·^氧基或（Ci_Cs燒氧基）_c〇•的取代基 所取代或疋R和R之一為氣或Cl_C8烧基而其他的是$ 或6員的雜環系統’其視情況包含另—個氧，硫或 原子； R為氫CleCs烷基（本身視情況被一或多個羥基，氰 基，齒素或胺基所取代），苯基，节基，-C0(C1-C8)燒^
    或:飽2的4到7員單環，該環可視情況包含一或多個選 自氮，氧和硫的雜原子，該環本身視情況被至少一個選 自CVC8烧基，Cl-C8^氧基…〇，C1-C8烧基<〇_或（(：1_ C8烷氧基）-CO-的取代基所取代，此處任何的CrC8烷基 視情況被一或多個羥基，氰基，画素或胺基所取代； R7為氫或cvc8烷基； R為氣或Ci_Cg烧基； R為選自CVCs烧基，C3-C8環烧基或一 4到7員之飽和的 單環’包含一或多個選自氮，氧和硫的雜原子，其中任 何的CrC8環烷基或4到7員之飽和的單環視情況經一或 多個選自經基，叠氮基’氰基’胺基，鹵素，-c〇nh2_ ’ Ci-Cs 烧基，（C「c8 院基）CO-，Ci-C8 烧氧基或（Ci-Cs^ 氧基）-C0-的基團所取代，並且任何的CrCs烷基，（Cr c8烧基）CO-，Ci-Cs烷氧基或（Ci-C8烷氧基）_c〇_本身視 情況經一或多個選自羥基，叠氮基，氰基，胺基，鹵素 或苯基的基團所取代；或Rx為基團Ar ; Ar係選自苯基，四氫莕次甲基，啕哚基，吡唑基，二氫 99160.doc 200529838 屿基’ 1-氧-2,3-二氫雖基，啕唾基，二氫異啥琳基，氧 代一氫異啥淋基，四氫異啥p林基或氧代四氫異啥淋基， 其母一可視情況經一或多個基團所取代，其可為相同或 不同，選自羥基，氰基，CVCs烷氧基，c〇2R8， conr9r10，Cl-C8烧基-NR8_Cl_c8燒基，Ci-C8垸基nr8_ Ci-C8烧基，Ci-C8烧基-CONR9R1g，nr8coc!_c8烧基，
    Ci-C8硫烷基，Ci-Cs烷基（其本身視情況經一或多個羥 基，叠氮基或氰基或氟原子所取代），Ci_C8烷基 -NRnR12，Cl-C8烧基-〇Rl2，Cl_c8燒基 _SRl2 ; R8為氫或cvc8烧基； R9和rig每一各別為氫或C1-C8烷基 R11為氫或cvc8烧基； R12 為氫或選自 Cl_c8 烷基，_(CRl32)nRl4，_c〇_ (CR132)nR14, _S〇2_(CRn2)nRl4的基團； η介於0和5間； 基團R13各別為氫’ Ci•⑽基，經基，Ci_M氧基，； 基（Ci-Cs)烷基，胺基或鹵素； R14為氫或為選自视15r16，Ci-C8院基，LG婦基，c C4炔基，-C00H ’ _s(Ci_c8 -CONRi5Rl6，_c 〜。8怠基） 〇(Cl_C8院基）’ -c〇-〇-(Cl-c8烷基），, :或不飽和的4到10員帛’該環可視情況包含一5 少個4自氮’氧和硫的雜原 一或客彳Sir* 1 基團可視情況才 釣;一 $ i土，C1-C8烷基（其本身可視情況經4到7員 飽和或不飽和的雜$ j貝白 衣糸統所取代，該雜環系統包含一） 99160.doc 200529838 外的氧，硫或氮原子，兮戸7、 , w辰可視情況經一或多個經基， 經基（CVC8烧基），c c烧 、 基，硝基…C〇NH2基團所取 代），CrCVJ^ 氧基，c^r # , 8至基燒基，-C=0，氰基，胺 基’石肖基，鹵素，Ci-匕斤ι 4 、、 8 70基石頁醯基或胺基磺醯基所取 代’或是被—飽和之4到7員的單環所取代，此環可視情 況包含-或多個選自氮，氧和硫的雜原子； 或矛R和其所連接的氮原子一起形成4到⑺員的飽和 或不飽和的雜環系統，其視情況包含一或多個選自氧， 硫或鼠的其他雜原子，兮芦：4* ό τ卞a %本身可視情況經一或多個羥 基匕基（Cl-Cs烷基），C^C8烷基（其本身可視情況經4 到7員的飽和或不飽和的雜環系統所取代，該雜環系統 可視情況包含-另外的氧，硫或氮原子，該環可視情況 經一或多個羥基，（Ci-C8烷基），Ci_C8烷基，硝基， -CONH2基團所取代），硝基，氰基，,胺基， =0或-COOH基團所取代，或是被一飽和之4到7員的單 環所取代，此環可視情況包含一或多個選自氮，氧和硫 的雜原子，並且其可視情況被一或多個選自cr_C8烧 基，C/Cs烷氧基或（Cl-Cs烷氧基）_c〇-的取代基所取 代；以及 R15和R16可為相同或不同，代表氫，Cl_c8烷基， -conh2或-c(nh2)=nh ; 前提為當 Rx為Ar，X為-C0且R1和R2各別為硝基，氰基，c i ^ 8 烷基，CVC8烷氧基，羥基，芳基，Y(CR32)pNR4R5， 99160.doc 200529838 Y(CR32)pC〇NR4R5 , .CH2(CH2)pC02R6 ^ Y(CR32)p〇R6 , Y(CR 2)pR6，-CH2(CH2)p0C0R6 或 R1 和 R2連在一起而為 -0CH20-或-OCH2CH2〇•時， 此處每一 R3基團可各別為氫，d-Cs烷基，羥基或_ 素， ^和汉5每一各別代表氫或Ci-Cs烷基，或是R4和R5和其 所連接的氮原子一起形成一 4到7員的飽和或不飽和的雜 環系統’其視情況包含另一個氧，硫或基團NR6，或是 R和R5之一為氫或Ci_C8烷基，而另一為5或6員的雜環 系統’其視情況包含另一個氧，硫或氮的原子； 以及R6選自氫，（Ci_C8)烷基，_c〇(Ci_C8)烷基，羥基取 代之（c^c：8)烷基，鹵素取代之（Ci-Cs)烷基，苯基或苄 基， 屆時 Ar係選自二氫異喹啉基，氧代二氫異喹啉基，四氫異喹 林基或氧代四氫異喹琳基，其每一可視情況經取代， 或Ar為經至少一取代基取代的苯基，該取代基選自叠氮 基取代的C「C8烷基，Ci_C8烷基-NRnR12，CVC8烧基 -OR'CVCs烧基-SR12， 其二 R12 選自-(CR132)nR14，_CO_(CRU2)nRl4，_s〇2_ (CRl32)nR14，或R11和R12與其所連接的氮原子一起形成4 到丨〇員之飽和或不飽和的雜環系統，其視情況包含一或 多個選自氧，硫或氮的額外雜原子，該環本身視情況被 一或多個選自羥基，羥基（Cl_C8)烷基，Ci_C8烷基（其本 99160.doc 200529838 身視情況被一 4到7員的飽和或不飽和的雜環系統所取 代，該雜環系統可視情況包含另一個氧，硫或氮的原 子’該環可視情況被一或多個選自羥基，（Ci_C8)烷基， c「C8烷基，硝基，_c〇NH2基所取代），硝基，氰基， <〇簡2，胺基，=0或-COOH基團所取代，或是被一飽 和之4到7員的單環所取代，此環可視情況包含一或多個 延自氮’氧和硫的雜原子，並且其可視情況被一或多個 選自烧基，Cl_Cs烷氧基或（Ci-C8烧氧基）-C〇_的取 代基所取代， 其條件為Ar不為經一或多個選自C「C8烷基_nr11-Ci_C8 烧基’ c^-Cs烧基-〇_Cl_C8烷基或Cl—c6烷醯基CVC6烷基 取代的笨基。 2· —種式（la)化合物
    da) - 或其j C上可接党鹽或溶劑合物，其中 X為-CHOH或-C = 〇 ; R和R之代表硝基，氰基，Ci-Cs烧基，Ci-C8烧氧 基’羥基，芳基，y(Cr32\nr4r5，Y(cr32)pCONR4R5， Y(CR32)pC02R6 , Y(CR32)p〇R6 , Y(CR32)pR6 ^ Y(CR32)pOCOR6 或R 和 R2 連在一起為 _〇CH2〇·或 _〇CH2CH2〇_ ; R3基各別為氫，Ci_C8烷基，羥基，Cl_c8烷氧基或鹵 99160.doc 200529838 素， p為0，1，2，3，4或5; Y為氧，CHr-0S02-或 NR7 R4和R5每一各別代表氯或選 u 乂1-自Ci-q烷基，Ci-C8烷氧 基，-CCKCVCs)烷基，_c〇 U 環烷基，-S02-(C1_ Cg)烧基’ -CO-(Ci_C8)炫童装 、丨㈣H你nr7(Ci_C8)烧基，
    C3-C8環氧基的基團’每一基團可視情況經—或多個經 基，氰基’ -c〇NH2tC(MCi_C8)貌氧基取代， 或與其所連接的氮原子—㈣成4到7員之飽和或 芳香系的雜環系統，其視情況包含-或多個選自氧，硫 或氮的額外雜原子’該環本身視情況被至少—個選自經 基Cl C8烧基，一0 ’ Cl'C8院氧基或（CVC8院氧基）-CO- 的取代基所取代，或是尺4和反5之 而其他的是5或6員的雜環系統， 氧，硫或氮的原子； 一為氫或C^-Cs烧基， 其視情況包含另一個 為氫C1 Cs烷基（本身視情況被一或多個羥基，氰 基，i素或胺基所取代），苯基，节基，_c〇(Ci_C8)烷基 或:飽和的4到7員單環，該環可視情況包含—或多個選 自氮氧和石瓜的雜原？，該環本身視情況被至少一個選 自 c!-c8燒基，氧基，：〇，Ci-C8烧基-C〇KCi-C8烷氧基）-CO-的取代基所取代，此處Ci_C8烷基視情況 被或夕個羥基，氰基，齒素或胺基所取代； R7為氫或C「C8烷基； Ra為氫或cvc8烷基； 99160.doc 200529838 Rx為選自CrCs烷基，C3-C8環烷基或一 4到7員之飽和的 單環，包含一或多個選自氮，氧和硫的雜原子，其中任 何的C：3 -Cs環烧基或4到7員之飽和的單環視情況經一或 多個選自經基’叠氮基’氰基，胺基，鹵素，_C〇NH2_ ’ C丨-C8 烷基，（Ci-Cs 烷基）CO-，（^-(：8烷氧基或 氧基）-CO-的基團所取代，並且任何的Cl-c8烷基，（q-c8烷基）CO-，C「C8烷氧基或（C「C8烷氧基）-c〇-基團本 身視情況經一或多個選自羥基，叠氮基，氰基，胺基， 鹵素或苯基的基團所取代；或Rx為基團Ar; Ar係選自笨基，四氫莕次甲基，啕哚基，吡唑基，二氫 4基’ 1_氧-2,3-二氫茚基，吲峻基，二氫異喹琳基，氧 代二氫異喹啉基，四氳異喹啉基或氧代四氫異喹啉基， 其每一可視情況經一或多個基團所取代，其可為相同或 不同’選自鹵素，羥基，氰基，CVC^氧基，C02R8， C〇NRV〇， Ci-C8 烧基-NRS-C^-Cs 烧基，CVC8 烧基- C〇NR8-Ci-C8烧基，CVC8烧基-CONR9R10，NRScOCVCs 烧基’ C1-C8硫烷基，Ci-Cs烷基（其本身視情況經二或多 個I基’叠氮基或氰基或氟原子所取代），Ci-Cs烧基-
    ’ CrCs烷基-OR12，Ci-Cs烷基-SR12 ; 為氫或（Vc8烷基； •Π 1 9
    選自C 選自 CVCs 烷基，-(CR132)nR14，-CO--S02-(CR132)nR14的基團； 99160.doc 200529838 η介於0和5間； 基團R13各別為氫，Cl-Cs烷基，羥基，烷氧基，羥 基（Ci-Cg)烧基’胺基或鹵素； R14為氫或為選自_NRiV6, Cl-c8烷基，c2-c4烯基，c2_ c4炔基，-COOH , -SCCVCs烷基），-S0(CVC8烷基）， -conr15r16，-co(cvc8烷基），_C0_0_(Ci_C8烷基）的基
    團，或是飽和或不飽和的4到10員環，該環可視情況包 έ或多個遥自氮’氧和硫的雜原子，其每一基團可視 十月況被一或多個羥基，Ci-C8烷基（其本身可視情況經4到 7員的飽和或不飽和的雜環系統所取代，該雜環系統包 含一另外的氧，硫或氮原子，該環可視情況經一或多個 羥基，羥基（CVC8烷基），Cl-Cs烷基，硝基，-c〇NH2* 團所取代），CVC8烷氧基，Cl_c8羥基烷基，_c=〇 ,氰 基，胺基，硝基，鹵素，Ci-Cs烷基磺醯基或胺基磺醯 基所取代，或是被一飽和之4到7員的單環所取代，此環 可視情況包含一或多個選自氮，氧和硫的雜原子； 或R11和R12和其所連接的氮原子一起形成4到1〇員的飽和 或不飽和的雜環系統，其視情況包含一或多個選自氧， 硫或氮的其他雜原子，該環本身可視情況經一或多個羥 基，羥基（c^c：8)烷基，Cl-Cs烷基（其本身可視情況經4 到7員的飽和或不飽和的雜環系統所取代，該雜環系統 該環可視情況 可視情況包含一另外的氧，硫或氮原子 硝 胺 經一或多個羥基，羥基（Ks)烷基，Ci_C8烷基 基…CONH2基團所取代），硝基，氰基，_c〇n^ 99160.doc 200529838 基，=0或-COOH基團所取代，或是被一飽和之4到7員 的單環所取代，此環可視情況包含一或多個選自氮，氧 和硫的雜原子，並且其可視情況被一或多個選自Ci-Cs 烷基，Ci-Cs烷氧基或（C^Cs烷氧基）-C0-的取代基所取 代；以及 R15和R16可為相同或不同，代表氫，CVC8烷基， -conh2或-C(NH2)=NH ; 而其他的 R1 和 R2 為 Y(CR32)pNR4R5，Y(CR32)pCONR4R5， Y(CR32)pC02R6，Y(CR32)pOR6，y(cr32)pr6或 Y(CR32)pOCOR6 , 此處至少一個113為Ci-Cs烷氧基，或R4和R5之一為選自 視情況經取代之-CO-CCVCO烷基，-CCKCi-Cs)環烷 基，-SOrCCVCs)烷基，-CCHCi-Cs)烷氧基，-C0-NR (Ci-Cg)烧基或C3_Cs環烧基，或R4和R5與其所連接的 氮原子一起形成一經取代之4到7員飽和或芳香系的雜環 系統，其視情況包含另一氧，硫或基團NR6，或R6為選 自-CCKCi-Cs)院基，或一視情況經取代之飽和的4到7員 單環’該環可視情況包含一或多個選自氮，氧和硫的雜 原子，並且該環可視情況被至少一個選自Ci烷基， CVCW氧基，=0，Cl-C8 烷基-C0 或（Ci_C8 烷氧基）_c〇· 的取代基所取代，此處任何的C1_CS烷基視情況被—或 多個羥基，氰基，鹵素或胺基所取代。 3· —種式（lb)化合物 99l60.doc -10- 200529838
    或其醫藥上可接受鹽或溶劑合物，其中 X為-CHOH或- C=〇 ; R1和R2 ’其可為相同或不同，代表硝基，氰基，Ci、c 8
    烷基，Ci-C8烷氧基，羥基，芳基，Y(CR32)pNR4R5， Y(CR32)pCONR4R5 , Y(CR32)pC02R^ , Y(CR32)pOR6 , Y(CR32)PR6 , Y(CR32)p〇c〇R6 或R1和R2連在一起而為-〇CH2〇_或_〇CH2CH2〇_ ; R基各別為虱，Cl-C8烷基，羥基，Ci_Cs烷氧基或鹵 Y為氧 ’ CH2-〇s〇2-或 nr7 R和R每-各別代表氫或選自烷基，烷 基 ’ -co-A-Cs)貌基’ _C0_(Ci_C8)環烧基，_s〇 ^ C 8)烧基，-c 0 - Γ P p、h 〆 C3-C ^ 其基 ’ -C〇-NR7(Cl_C8)烷基 3 8衣疋土，母—基團可視情況經一或多個 基，:⑶簡2或你(CVC8)院氧基取代， 基 與其所連接的氮原子—起形成4到7 方曰糸的雜環系統，其 、良和 > 、見丨月况包含一或多個選自气 或亂的額外雜原子， 虱，> .0 。亥嶮本身視情況被至少一個、@ A 基，烷基，=〇 個璉自： 1-C8貌氧基或（C1-C戍氣基）-c< 99160.doc 200529838 或是RW之一為氫或Μ貌基而 雜環系統，其視情況包含另—個氧， ，…飞Cl-Cs烷基（本身視情況被一或多個_ A ^ 基，虐素或胺基所取代），笨A，$其 工基，鼠 ,取代）本基，卞基，-⑺⑹心）烷基 或一飽和的4到7員單環，該環可視 备 或多個選 亂，氧和石爪的雜原子，該環本身視情況被至少
    自CVC8貌基’ Cl_C8院氧基，=〇，Ci_C8院基_c〇_或 C8烧氧基）孤的取代基所取代，此處任何的燒基 視情況被-或多個羥基，氰基，*素或胺基所取代广土 R7為氫或CVC8烷基； Ra為氫或CVCs烷基；
    的取代基所取代， 其他的是5或6員的 硫或氮的原子； R為通自CVC8烷基’ c3-C8環烷基或一 4到7員之飽和的 單環，包含一或多個選自氮，氧和硫的雜原子，其中任 何的CrC8環烷基或4到7員之飽和的單環視情況經一或 多個選自羥基，叠氮基，氰基，胺基，_素，-C〇NH2_ ，cvc8烧基，（c^-Cs烧基）co-，cvc^氧基或（Ci、C8^ 氧基:i-co-的基團所取代，並且任何的Ci-c8烷基，（Ci-c8烷基）CO-，CVC8烷氧基或（CVCs烷氧基）-c〇-本身視 情況經一或多個選自羥基，叠氮基，氰基，胺基，鹵素 或苯基的基團所取代；或Rx為基團Ar ; Ar係選自二氫異喹淋基，氧代二氫異喹淋基，四氫異啥 淋基或氧代四氫異啥淋基，其每一可視情況經一或多個 基團所取代，其可為相同或不同，選自鹵素，經基，氰 99160.doc -12- 200529838 基，CVCs烷氧基，C02R8，CONR9R10，CpCs烷基-NR8-CVC8 烷基，CrCs 烷基-CONRS-CVCs 烷基，Ci-Cs 烷基-CONR9R10，NRScOCVCs烷基，Ci-C8^L烷基，CVCs烷 基（其本身視情況經一或多個經基，叠氮基或氰基或氟 原子所取代），CVCs烷基-NRnR12，CrCs烷基-OR12， CVC8烷基-SR12 ;
    或Ar·為經至少一個選自經叠氮基取代之Cl_c8烷基，C「 C8 烷基-NRuR12a，CrCs 烷基-〇R12a，Ci-C8 烷基-SR12a 之 取代基取代的苯基， 此處 R12a 選自-(CR132)nR14，-CO-(CRn2)nRl4，j〇2- (CR132)nR14 ; R8為氫或Ci-Cs烷基； R9和R1G每一各別為氫SCl-c8烷基 Rl1為氫或c「c8烧基； I 2 R 為氫或選自 CVC8 烷基，-(CR132)nRl4，_c〇_ (CH132)nRi4，_s〇HCRl3丄r14的基團； n介於0和5之間； _ 基團R各別為氫，Ci_Cs烷基，羥基，Ks烷氧基，羥 基（Ci-Cs)烧基，胺基或鹵素； R14為氫或為選自-Nr15r16, Cl-C8烧基，c2_c4烯基，c2_ 4炔基 ’ -COOH ’ -SCCVCs烧基），_s〇(Ci_c8烧基）， _C〇NRl5Rl6 ’ -C0(Cl-C8烧基）’ -co-okcvcs烧基）的基 團’或是飽或不飽和的4到10員環，該環可視情況包含 -或多個選自氮，氧和硫的雜原子，每一基團可視情況 99160.doc -13- 200529838 被一或多個羥基，r广w曾 丨_ 8、元土（其本身可視情況經4到7員 ^ ”"不飽和的雜環系統所取代，該雜環系統包含一 另外的m域原子，該環可視情❹ 基，羥基（CrCs烷基），c Γ卜且 χ } C^C8貌基，硝基，_c〇NH2基團 所取代）’ 燒盡M, 0 8况乳基，Ci-C8羥基烷基，-C=0，氰 基月女基确基，鹵素，Cl-C8院基續醯基或胺基績醯 基所取代’或是被—飽和之4到7員的單環所取代，此環 可視情況包含一或多個選自氮，氧和硫的雜原子； 或R"和f和其所連接的氮原子—起形成4到1G員的飽和 或不飽和的雜環系統，其視情況包含一或多個選自氧， 硫或氮的其他雜原子，該環本身可視情況經—或多個經 基，經基（CVCs)烧基，Cl_c8院基（其本身可視情況經4 到7員的飽和或不飽和的雜環系統所取代，該雜環系統 可視情况包含一另外的氧，石危或氮原子，該環可視情況 經一或多個羥基，（CVC8)烷基，Ci_c8烷基，硝基， -CONH2基團所取代），硝基，氰基，_c〇丽2，胺基， -0或-COOH基團所取代，或是被一飽和之4到7員的單 環所取代，此環可視情況包含一或多個選自氮，氧和硫 的雜原子’並且其可視情況被一或多個選自Cl_c8燒 基，C「C8烷氧基或（CrCs烷氧基的取代基所取 代；以及 R15和R16可為相同或不同，代表氫，Cl-C8烷基， -conh2或-c(nh2)=nh ; 其條件為Αι*不為經一或多個選自CVC8烷基-NR11- CVC8 99160.doc -14- 200529838 烧基 ’ Ci-C8 烧基·O-CrCg 烧基或 Γy a l 18>几签戎匕丨<6烷醯基氧C1_C6烧 基之基團取代的苯基。 4·如請求項1至3中任一項之化合物，其中义為€=〇。 5·如請求項1至4中任一項之化合物，其中RX為選自烧 基，CrC8環烷基或一 4到7員之飽和的單環，包含一或多 個選自氮，氧和硫的雜原子，其中任何的烧基或 4到7員之飽和的單環視情況經一或多個選自羥基，叠氮 基，氰基，胺基，鹵素，-C0NH2_，C「C8烷基，（Ci_C8_ 烷基）CO-，CVCs烷氧基或（CVC8烷氧基）-c〇_的基團所 取代，並且任何的cvc8烧基，（cvc8-烧基）CO-，Cl-C8 烷氧基或（Ci-Cg烷氧基）-CO-本身視情況經一或多個選自 羥基，叠氮基，氰基，胺基，鹵素或苯基的基團所取 代。 6·如請求項1至5中任一項之化合物，其中RX為一 4到7員之 飽和的單環，包含一或多個選自氮，氧和硫的雜原子， 該環經一或多個CVC8烷基，（CVC8烷基）C0-，（^心烷 氧基或（Ci-Cs烧氧基）-C0-的基團所取代，其每一基團可 視情況經一或多個選自羥基，叠氮基，氰基，胺基，鹵 素，-C0NH2，（:广^烷氧基，（Ci-Cs烷氧基）-C0-或苯基 的基團所取代。 7·如請求項1至4中任一項之化合物，其中RX為基團Ar。 8 ·如請求項1或2中任一項之化合物，其中Ar為視情況經一 或多個基團所取代，其可為相同或不同，選自鹵素，羥 基，氰基，氧基，C〇2r8，c〇NR9R10，Cl-C8烧 99160.doc 200529838 基-NRS-CVCs 烷基，〇1-08烷基{(^118弋1-〇8 烷基，cv c8 烷基-CONR9R1G，NR^COCrCs 烷基，Ci-C8硫烷基， 烷基（其本身視情況經一或多個羥基，叠氮基或氰 基或氟原子所取代），Ci-Cs烷基-NRnR12，Ci_C8烷基 -OR12，CVC8烷基-SR12。 9·如請求項3或8之化合物，其中Ar為經至少一個選自經叠 氮基取代之C「C8烷基，Ci_C8烷基-NRuR12a，心-^烷 基-OR12a，CrCs烷基-SR12a之取代基取代的苯基，此處 RUa選自-(CR132)nR14，-CO-(CR132)nR14，-S02-(CR132W^ 其條件為Ar不為經一或多個選自CVCs烷基-NRH-CVCs 烧基’ Ci-Cg烧基- O- Ci-Cg烧基或Ci_C6^S蓝基氧Ci-Cp烧 基之基團取代的苯基。 10·如請求項9之化合物，其中Ar為經一或多個-CH2NRHr1 2 基團取代的苯基。 11.如請求項10之化合物，其中R11*R12和其所連接的氮原 子一起形成4到1 〇員的飽和或不飽和的雜環系統，其視 情況包含一或多個選自氧，硫或氮的其他雜原子，-該環 本身可視情況經一或多個羥基，羥基（CrCs)烧基，Ci-Cs 烧基（其本身可視情況經4到7員的飽和或不飽和的雜環系 統所取代’該雜環系統可視情況包含一另外的氧，硫或 氮原子’該環可視情況經一或多個羥基，羥基（(^-(^8)烷 基，eves烷基，硝基…c〇NH2基團所取代），硝基，氰 基，-C〇NH2，胺基，=〇或-COOH基團所取代，或是被 一飽和之4到7員的單環所取代，此環可視情況包含一或 99l60.doc -16- 200529838 :個：自虱’氧和硫的雜原子，並且其可視情況被一或 多個選自CVC8炫基，Cl_c8^氧基或（Ci_C8烧氧基）_c〇_ 的取代基所取代。 12·如明求項以川中任一項之化合物，其中各別代 表4^8 烷氧基，Y(CR32)pNW，Y(CR32)pC〇NR4R5， Y(CR32)pC〇2R6，Y(CR32)p〇R6，Y(CR32)p〇c〇R6，γ 13·如請求項12之化合物，其中r1*r2兩者皆為Ci_C8烷氧 基，或R1和R2之一為Ci-Cs院氧基而另一為y(cr32)pnr4r5 , y(CR32)pOR6 或 Y(CR32)pR6。 14·如請求項1之化合物，其係 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-(1 H-咪唑-1-基甲基）苯基]胺 基}峻淋-3 -魏酿胺 6,7 -一乙氧基-4-{[2 -甲基_3-(1Η-1，2,4 -三σ坐基甲基）苯 基]胺基}喹啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-(嗎啉-4·基甲基）苯基]胺 基}喹啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-{[3-(1Η-咪唑-1-基甲基）-2-甲基苯-基]胺 基} 0奎淋-3 -魏醯胺 4-{[3-(叠氮基甲基）-2-甲基苯基]胺基卜6,7 -二乙氧基 4啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-{[2·曱基-3-(4Η-1，2,4-三唑-4-基曱基）笨 基]胺基} p奎琳-3 -叛S迪月:ic 4-{[3_({[4-(胺基磺醯基）苄基]胺基丨曱基乙基笨基]胺 基}_6,7-二甲氧基喹啉羧醯胺 99160.doc -17- 200529838 4-({2-乙基-3-[(111-1，2,4-三唑-5-基胺基）甲基]苯基}胺 基）-6,7-二f氧基峻琳-3-魏醯胺 4-{[2-乙基-3-(111-咪唑-1-基甲基）苯基]胺基}-6,7-二甲氧 基峻琳-3-魏醯胺 6.7- 二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(嘧啶-2-基胺基）甲基]苯基} 胺基）喹啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-羥基環己基）胺基]甲基} 苯基）胺基]哇啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-嘧吩基甲基）胺基]甲基} 苯基）胺基]喹啉-3-羧醯胺 6,7·二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(111-咪唑-2-基硫代）甲基]苯 基}胺基）喳啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-(硫代嗎啉-4-基甲基）苯基]胺 基}喹啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-嘧吩基曱基）胺基]曱基} 苯基）胺基]喹啉-3-羧醯胺 4-({2-乙基-3-[(4-硝基-1H-咪唑-1-基）甲基]苯基}胺基）- 6.7- 二甲氧基喹啉-3-羧醯胺 4·[(2-乙基·3-{[4-(羥基甲基）_1H-咪唑-1-基]甲基}苯基） 胺基]-6,7-二甲氧基喳啉-3-羧醯胺三氟乙酸鹽（鹽） 4-({2-乙基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基）曱基]苯基}胺基）- 6.7- 二曱氧基喳啉-3-羧醯胺 1-(3-{[3-(胺基羰基）-6,7-二曱氧基喳啉-4-基]胺基}-2-乙 基苄基）-1Η-咪唑-4-羧酸 99160.doc -18 - 200529838 4-({3-[(環戊基胺基）甲基]-2-乙基苯基}胺基）-6,7-二甲氧 基喹啉-3-羧醯胺 4-{[2-乙基-3-({[2-(1Η-咪唑-4-基）乙基]胺基}甲基）苯基] 胺基} - 6，7 -二甲氧基峻淋-3 _緩酿胺 4-[(2-乙基-3-{[(2-經基-1，1-二甲基乙基）胺基]甲基}苯 基）胺基]-6,7-二甲氧基喳啉-3-羧醯胺 4-({2 -乙基- 3- [(l，3 -碟唆-2-基胺基）曱基]苯基}胺基）-6,7_ 二甲氧基喹啉-3-羧醯胺 4-[(2-乙基-3-{[(2-羥基丙基）胺基]甲基}苯基）胺基]-6,7-二甲氧基喹啉-3-羧醯胺 4-[(2-乙基-3-{[(2-羥基-2-苯基乙基）胺基]甲基}苯基）胺 基]-6,7-二甲氧基喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 4-{[2-乙基-3-({[4-(甲基磺醯基）苄基]胺基}甲基）苯基]胺 基}-6,7 -二曱氧基p奎淋-3-叛酿胺 4-({3-[(苄基胺基）甲基]-2-乙基苯基}胺基）-6,7-二甲氧基 峻琳-3 -敌醯胺 4_({2_乙基_3_[(3_曱基-2,5-二氧咪唑啉-1-基）甲基Γ苯基} 胺基）-6,7-二甲氧基喳啉-3-羧醯胺 4-({2-乙基-3-[(111-四唑-5-基胺基）甲基]苯基}胺基）-6,7-一甲氧基邊琳-3 -叛酿胺 4-({3-[(5-胺基-111-四唑-1-基）甲基]-2-乙基苯基}胺基）-6，7 -二甲氧基p奎p林-3 -緩醢胺 4-{[2-乙基-3-({[2-(2-氧咪唑啉-1-基）乙基]胺基}甲基）苯 基]胺基}-6,7-二甲氧基喹啉-3-羧醯胺 99160.doc -19- 200529838 4-{[2-乙基-3-({[(2S)-2-羥基環己基]胺基}甲基）苯基]胺 基}-6,7-二甲氧基喹啉-3-羧醯胺 4-({2-乙基-3-[(六氫吡啶-4-基胺基）甲基]苯基}胺基）_ 6,7 -二甲氧基p奎琳-3-叛酸胺 4-{[2-乙基-3-({[(111)-1-(羥基甲基）-3-甲基丁基]胺基}甲 基）苯基]胺基卜6,7-二甲氧基喹啉-3-羧醯胺 6.7- —乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(4-(3-甲氧基苯基）六氫？比_ 基-1-基]甲基}苯基）胺基]喹啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[4-(羥基甲基）六氫吡畊基 基]甲基}苯基）胺基]喳啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[2-(羥基甲基）六氫吡 基]甲基}苯基）胺基]喹啉-3-羧醯胺 4-{[3-(1，4’-雙六氫吡啶-Γ-基甲基）-2-乙基苯基]胺基ιό，？-二乙氧 基喳啉-3-羧醯胺 4-[(3-{[4-(胺基羰基）六氩吡啶-1-基]甲基}-2-乙基笨基） 胺基]-6,7-二乙氧基喹啉-3-羧醯胺 4-[(3-{[4-(2-氰基苯基）六氫吡啶-1-基]甲基卜2-乙基苯 基）胺基]-6,7-二乙氧基喹啉-3-羧醯胺 4_[(3-{[4-(5-氰基吡啶-2-基）六氫吡啶-1-基]甲基卜2-乙基 苯基）胺基]-6,7-二乙氧基喹啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-呋喃基曱基）胺基]甲基} 苯基）胺基]喹啉-3-羧醯胺 6J-二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[4-(2-羥基乙基）六氫吡畊-1-基]曱基}苯基）胺基]喹啉-3-羧醯胺 99160.doc -20- 200529838 6,7 -二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(4-經基六氫峨咬-1-基）甲 基]苯基}胺基）峻琳-3 -叛酿胺 4-{[3-({[2-(1，3-苯并二氧戊環-5-基）乙基]胺基}甲基）-2-乙基苯基]胺基}-6,7 -二乙氧基u奎淋-3·緩S盘胺 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[2-(2-噻吩基）乙基]胺基} 甲基）苯基]胺基}喳啉-3-羧醯胺 4-{[3-({[(2,5-二甲基-3_呋喃基）甲基]胺基}甲基）-2-乙基 苯基]胺基卜6,7-二乙氧基喳啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基_3-({[2-(2-氧吡咯烷-1-基）丙基] 胺基}甲基）苯基]胺基}喳啉-3-羧醯胺 4-{[3_({[2-(3 -氯苯基）乙基]胺基}甲基）-2 -乙基苯基]胺 基}-6,7-二乙氧基喹啉-3-羧醯胺 4-{[3-({[2-(4-氯苯基）乙基]胺基}甲基）-2-乙基苯基]胺 基}-6,7-二乙氧基喳啉-3-羧醯胺 4-{[3-( {[2-(2-氯苯基）乙基]胺基}甲基）-2-乙基苯基]胺 基}-6,7 -二乙氧基峻淋-3-緩酿胺 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-經基-2-苯基乙基)-胺基] 曱基}苯基）胺基]喹啉-3-羧醯胺 4-({3-[(環戊基胺基）甲基]-2-乙基苯基}胺基）-6,7-二乙氧 基VI奎淋-3-緩醯胺 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[2-(111-咪唑-4-基）乙基]胺 基}甲基）苯基]胺基}喳啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[4-(2-嗎淋-4-基乙基）六氫 吡畊-1 -基]曱基}苯基）胺基]喳啉-3-羧醯胺 99160.doc -21 - 200529838 4-{[3_({[(2,2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基）曱基]胺基}甲 基）-2 -乙基本基]胺基7-二乙氧基p奎琳-3-叛酿胺 6.7- 二乙氧基-4-({2 -乙基-3-[(1，3-喧唑-2-基胺基）甲基]苯 基}胺基）峻U-叛酸胺 6.7- 二乙氧基-4-{[2 -乙基- 3-(l，3-p塞唾。定-3-基曱基）苯基] 胺基}喹啉-3-羧醯胺 6.7- —乙氧基_4·[(2 -乙基- 3-{[(2-ρ比咬-2-基乙基）胺基]甲 基}苯基）胺基]喳啉-3-羧醯胺 6.7- >一乙氧基-4- ({2_乙基-3-[(111-1，2,4-三唾-3-基胺基）甲 基]苯基}胺基V奎淋-3 -叛醢胺 6.7- 二乙氧基-4_{[2-乙基-3-({[4-(2-)?塞吩基）节基]胺基} 甲基）苯基]胺基}喳啉-3-羧醯胺 4-{[3-({[4-(胺基石黃酸基）节基]胺基}甲基）-2*乙基笨基]胺 基}-6,7-二乙氧基喳啉-3-羧醯胺 6,7·二乙氧基-4_{[2-乙基-3-({[2-(lH-W哚-3-基）乙基]胺 基}甲基）苯基]胺基}喳啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基·3-({[3-(4-甲基六氫吡畊：1-基） 丙基]胺基}甲基）苯基]胺基}喳啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(1-乙基六氫吡啶-3-基）胺 基]甲基}苯基）胺基]喳啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[4-(吡啶-4-基甲基）六氫 吡畊-1-基]曱基}苯基）胺基]喹啉-3-羧醯胺 6,7·二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(吡啶-4-基曱基）胺基]甲 基}笨基）胺基]喹啉-3-羧醯胺 99160.doc -22- 200529838 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[卜比咬-3-基甲基）胺基]甲 基}苯基）胺基]喹啉-3-羧醯胺 4-({3-[(苄基胺基）甲基]-2-乙基苯基}胺基）-6,7-二乙氧基 峻淋-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-咬喃基甲基）胺基]甲基} 苯基）胺基]喳啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-甲氧基乙基）胺基]甲基} 苯基）胺基]喳啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-羥基丙基）胺基]甲基}苯 基）胺基]喹啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[4-(111-吡唑-1-基）苄基]胺 基}甲基）苯基]胺基}喳啉-3-羧醯胺 4-({3-[({2-[4-(胺基磺醯基）苯基]乙基}胺基）甲基]-2-乙 基本基}胺基）· 6，7 -二乙氧基峻淋· 3 -緩驢胺 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-( {[2-(1-甲基吡咯烷-2-基）乙 基]胺基}曱基）苯基]胺基}喳啉-3-羧醯胺 4-[(3-{[(4-氣苄基）胺基]甲基}-2-乙基苯基）胺基]-6,7_二 乙氧基喹啉-3-羧醯胺 4-[(3-{[(1-苄基六氫吡啶-4-基）胺基]甲基卜2-乙基苯基） 胺基]-6,7-二乙氧基喹啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-甲氧基苄基）胺基]甲基} 苯基）胺基]喹啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(4-曱氧基苄基）胺基]甲基} 苯基）胺基]p奎淋-3 -叛醯胺 99160.doc -23- 200529838 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[3-( 1H-咪唑-1-基）丙基]胺 基}甲基）苯基]胺基}喹啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(11^，28)-2-經基-2,3-二氯-1H-茚-1-基]胺基}甲基）苯基]胺基}喹啉-3-羧醯胺雙（三氟 乙酸鹽）（鹽類） 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基_3-({[2-羥基-1-(1H-茚-2-基甲 基）乙基]胺基}甲基）苯基]胺基}喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙 酸鹽）（鹽類） 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(lR)-2-羥基-1-苯基乙基] 胺基}曱基）苯基]胺基}喳啉_3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽）（鹽 類） 6.7- 二乙氧基-4-{2-乙基-3-[(2-羥基-1-甲基胺基甲醯基-丙基胺基）-間乙基]-苯基胺基喳啉-3-羧酸醯胺 6.7- 二乙氧基-4-{[2_ 乙基-3-({[(lR，2S)-2-羥基-1-(羥基甲 基）丙基]胺基}甲基）苯基]胺基}喹啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(1以，21〇-2-羥基-1-(羥基甲 基）丙基]胺基}甲基）苯基]胺基}喹啉-3-羧醯胺 — 甲基N-(3-{[3-(胺基羰基）-6,7-二乙氧基喹啉-4-基]胺基}-2 -乙基苄基）serinate雙（三氟乙酸鹽） 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[2-羥基-1-(羥基甲基）乙 基]胺基}甲基）苯基]胺基}喳啉-3-羧酸醯胺 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[1-(羥基甲基）-3-甲基丁 基]胺基}甲基）苯基]胺基}喹啉-3-羧酸醯胺 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-?比洛烧-1-基乙基）胺基] 99160.doc -24- 200529838 甲基}苯基）胺基]喳啉-3-羧酸醯胺 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[2-羥基-卜（羥基甲基）乙 基]胺基}甲基）苯基]胺基}喹啉-3-羧酸醯胺 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[1-(羥基甲基）-3-甲基丁 基]胺基}甲基）苯基]胺基}喹啉-3-羧酸醯胺 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-吡咯烷-1-基乙基）胺基] 甲基}苯基）胺基]喹啉-3-羧酸醯胺 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(lS，2R)-2-羥基-1-(羥基甲 基）丙基]胺基}甲基）苯基]胺基}喹啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(13)-1-(羥基甲基）-3-甲基 丁基]胺基}甲基）苯基]胺基}喹啉-3-羧酸醯胺 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[1-(羥基甲基）丁基]胺基} 甲基）苯基]胺基}喹啉_3_羧酸醯胺 4-{3-[(1-胺基甲酿基-2-經基-丙基胺基）-甲基]-2 -乙基-苯 基胺基卜6,7-二乙氧基-喹啉-3-羧酸醯胺 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基 _3-{[[(lR，2R)-2-羥基-1-曱基-2-苯基乙基](甲基）胺基]甲基}苯基）胺基]喳啉-3-羧醯_胺 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-羥基-1-曱基-2-苯基乙 基）胺基]甲基}苯基）胺基]喳啉-3-羧醯胺 4-{[3-({[2-(3,4-二羥基笨基）-2-羥基乙基]胺基}曱基）-2-乙基苯基]胺基}-6,7 -二乙氧基p奎琳-3-魏§墓胺 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-羥基丙基）胺基]甲基}苯 基）胺基]p奎琳-3 -叛酸胺 6.7- 一乙氧基-4-[(2-乙基- 3-{[(2-經基-1-甲基乙基）胺基] 99160.doc -25- 200529838 甲基}苯基）胺基]喹啉-3-羧醯胺 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-羥基乙基）胺基]甲基}苯 基）胺基]喹啉-3-羧醯胺 4-[(3-({[2,3-二羥基丙基）胺基]甲基}-2-乙基苯基）胺基]-6，7 -二乙氧基。奎淋-3 -竣酿胺 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[2-(羥基甲基）苯基]胺基} 甲基）苯基]胺基}喹啉-3-羧醯胺 4-{[3-({[(lS)_l-苄基-2-羥基乙基]胺基}甲基）-2-乙基苯 基]胺基}-6,7-二乙氧基喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽）（鹽 類） 4-{[3-({[2-(二曱基胺基）乙基]胺基}曱基）-2 -乙基苯基]胺 基}-6,7-二乙氧基喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[4-(甲基磺醯基）苯基]胺 基}甲基）苯基]胺基}喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(lS)-2-羥基-1-苯基乙基] 胺基}甲基）苯基]胺基}喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽）（鹽 類） ' 6.7- 二乙氧基-4_[(2-乙基-3-{[(2R)-2-(羥基甲基）吡咯烷-1-基]甲基}苯基）胺基]喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽）（鹽 類） 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(18,23)-2-羥基-1-(羥基甲 基）-2-苯基乙基]胺基}甲基）苯基]胺基}喳啉-3-羧醯胺雙 (三氟乙酸鹽）（鹽類） 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(2-嗎啉-4-基乙基）胺基]甲 99160.doc -26- 200529838 基}苯基）胺基]喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(111，23)-2-羥基-2-(4-羥基 苯基）-1-甲基乙基]胺基}甲基）苯基]胺基}喹啉-3-羧醯胺 雙（三氟乙酸鹽）（鹽類） 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(111，211)-2-羥基-1-(羥基甲 基）-2-苯基乙基]胺基}甲基）苯基]胺基}喹啉-3-羧醯胺雙 (三氟乙酸鹽）（鹽類） 6.7- 二乙氧基-4-{2-乙基-3-[(2-羥基_1_羥基甲基-2-苯基- 乙基胺基）-甲基]-苯基胺基卜喳啉-3-羧酸醯胺雙（三氟乙 酸鹽） 4-[(3-{[(2-氰基乙基）胺基]甲基卜2-乙基苯基）胺基]-6,7-一乙氧基峻琳-3 -魏S盘胺雙（三氟^乙酸鹽） 6,7_二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[1-(羥基甲基）-2-甲基丙 基]胺基}甲基）苯基]胺基} π奎琳-3 -魏酸醯胺雙（三I乙酸 鹽）（鹽類） 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[4-(甲基磺醯基）苄基]胺 基} T基）苯基]胺基}喹啉_3·羧酸醯胺雙（三氟乙酸鹽） (3-{[3-(胺基羰基）-6,7-二乙氧基喹啉-4-基]胺基卜2-乙基 苄基胺基甲酸三級-丁酯 4-{[3-(胺基曱基）-2-乙基苯基]胺基卜6,7-二乙氧基喳啉- 3- 羧醯胺 4- {[3-(胺基甲基）-2-甲基苯基]胺基卜6,7_二乙氧基喳啉_ 3 -敌酿胺 6.7- 二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-酪胺醯胺基）甲基]苯基} 99160.doc -27- 200529838 胺基）喳啉-3-羧酸醯胺雙（三氟乙酸鹽） 6.7- 二乙氧基-4-{[3-({[(乙基胺基）幾基]胺基}甲基）-2-甲 基苯基]胺基}喹啉-3 -羧醯胺 4-({3-[(乙醯基胺基）甲基]-2-甲基苯基}胺基）-6,7-二乙氧 基喹啉-3-羧醯胺 6.7- -—乙氧基- 4- ({2 -甲基- 3- [({[(4 -甲基-2，5 --一氧。米σ坐琳-4-基）甲基]磺醯基}胺基）甲基]苯基}胺基）喹啉-3-羧醯胺 4-({3-[(乙醯基胺基）甲基]-2-乙基苯基}胺基）-6,7-二甲氧 # 基喳啉-3-羧醯胺 4-{[2-乙基-3-({[(乙基胺基）羰基]胺基}曱基）苯基]胺基}- 6.7- 二甲氧基喳啉-3-羧醯胺 4-[(2-乙基-3-{[(甲基磺醯基）胺基]甲基}苯基）胺基]-6,7-二甲氧基喳啉-3-羧醯胺 4-({2-乙基-3-[(L-異戊胺醯胺基）甲基]苯基}胺基）-6,7-二 甲氧基喹啉-3-羧醯胺 4-[(3-{[(3-環己基-L-丙胺醯基）胺基]甲基卜2-乙基苯基） 胺基]-6，7 -二甲氧基p奎淋-3 -魏酷胺 _ 6.7- 二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L_甲硫胺醯基胺基）甲基] 苯基}胺基）喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 6.7- 二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-脯胺醯基胺基）甲基]苯 ‘ 基}胺基）喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） - 6,7-二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-蘇胺醯基胺基）甲基]苯 基}胺基）喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） N〜1〜-(3-{[3-(胺基羰基）-6,7-二乙氧基喳啉-4-基]胺基}- 99160.doc -28- 200529838 2-乙基苄基）-L-α-谷氨醯胺雙（三氟乙酸鹽） 6.7- 二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-異戊胺醯基胺基）甲基] 苯基}胺基）喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 4-({3-[(L-精氨醯基胺基）甲基]-2-乙基苯基}胺基）-6,7-二 乙氧基喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 4-({3-[(L-丙胺醯基胺基）甲基]-2-乙基苯基}胺基）-6,7-二 乙氧基喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 6.7- 二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(0-絲胺醯基胺基）甲基]苯 • 基}胺基）喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 4-[(3-{[(3-環己基-L-丙胺酿基）胺基]甲基}-2 -乙基苯基） 胺基]-6,7-二乙氧基喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(48)-1，3-。塞°坐烧-4-基罗炭 基]胺基}甲基）苯基]胺基}喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 6.7- 二乙氧基-4-{[2 -乙基-3-({[(4R)-4 -經基-L-膽胺酿基] 胺基}甲基）苯基]胺基}喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽）（鹽 類） ^ 6,7-二乙氧基_4-({2-乙基-3-[(D-亮胺醯基胺基）甲-基]苯 基}胺基）喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） N〜1〜-(3-{[3-(胺基羰基）-6,7-二乙氧基喳啉-4-基]胺基}_ 2-乙基苄基）-L-天冬醯胺雙（三氟乙酸鹽） 6.7- 一·乙氧基-4-{[2 -乙基- 3- ({[(2S) -六氮^^-2-基幾基] • 胺基}甲基）苯基]胺基}喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 4-[(3-{[(3-環己基-D-丙胺醯基）胺基]曱基}-2-乙基苯基） 胺基]-6,7-二乙氧基喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 99160.doc -29- 200529838 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(2R)-六氫吡啶-2-基羰基] 胺基}甲基）苯基]胺基}喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 4-{[3-({[(2S)-胺基戊-4-烯醯基]胺基}甲基）-2-乙基苯基] 胺基卜6,7-二乙氧基喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 4-{[3-({[(2S)_氮雜環丁烷-2-基羰基]胺基}甲基）-2-乙基 苯基]胺基卜6,7-二乙氧基喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(5-甲基-L-正亮胺醯基）胺 基]甲基}苯基）胺基]喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(41〇-1，3<塞唑烷-4-基羰 基]胺基}甲基）苯基]胺基}喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 6.7- 二乙氧基-4·[(2-乙基-3-{[(4_硝基-D-苯基丙胺醯基） 胺基]甲基}苯基）胺基]喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 4-{[3-({[(1-胺基-2,3-二氫-111-茚-1-基）羰基]胺基}甲基）-2·乙基苯基]胺基卜6,7-二乙氧基喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙 酸鹽） 4-{[3-({[(1-胺基環己基）羰基]胺基}甲基）-2-乙基苯基]胺 基卜6,7·二乙氧基喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽）_ 6.7- .一 乙氧基-4-{[2 -乙基- 3- ({[(3R)-1，2,3,4-四氮異峻琳- 3- 基羰基]胺基}甲基）苯基]胺基}喹啉-3-羧醯胺雙（三氟 乙酸鹽） 4- {[3-({[(2R)-2-胺基-4_苯基丁醯基]胺基}甲基）-2-乙基 苯基]胺基}-6,7-二乙氧基喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(38)-1，2,3,4-四氫異邊琳-3-基羰基]胺基}甲基）苯基]胺基}喳啉-3-羧醯胺雙（三氟 99l60.doc •30- 200529838 乙酸鹽） 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(4-六氫吡啶-4-基丄-脯胺 醯基）胺基]甲基}苯基）胺基]喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸 鹽） 4-[(3-{[(3-胺基-L-丙胺醯基）胺基]甲基卜2-乙基苯基）胺 基]-6,7-二乙氧基喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 6.7- 二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(0-苯基丙胺醯基胺基）甲 基]苯基}胺基）喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 4-{[3-({[(2S)-2-胺基-4-苯基丁醯基]胺基}甲基）-2-乙基 苯基]胺基}-6,7-二乙氧基喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(33)-六氫吡啶-3-基羰基] 胺基}甲基）苯基]胺基}喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(3R)-六氫吡啶-3-基羰基] 胺基}甲基）苯基]胺基}喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 4-{[3-({[(2S)-2 -胺基-2 -苯基乙醯基]胺基}甲基）-2 -乙基 苯基]胺基}-6,7-二乙氧基喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 6.7- 二乙氧基-4-( {2-乙基-3-[(L-亮胺醯基胺基）甲-基]苯 基}胺基）喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 6.7- 二乙氧基-4-({2-乙基-3_[(〇-脯胺醯基胺基）甲基]苯 基}胺基）喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 4-{[3-({[(28)-2,5-二氫-111-吡咯-2-基羰基]胺基}甲基）-2-乙基苯基]胺基}-6,7-二乙氧基p奎淋„3-叛酸胺雙（三IL乙 酸鹽） 6.7- 二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(甘胺醯基胺基）曱基]苯基} 99160.doc -31 - 200529838 胺基）喹啉-3 _羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 4-{[3-({[2-胺基-4-(甲基亞硫醯基）丁醯基]胺基}甲基）-2-乙基苯基]胺基}-6,7-二乙氧基p奎琳-3-魏酿胺雙（三氟乙 酸鹽） 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[3-(2-咬喃基）-1^-丙胺酸基] 胺基}甲基）苯基]胺基}喹啉-3·羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-0比°定-2-基-1^-丙胺酿基） 胺基]甲基}苯基）胺基]喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 6.7- 二乙乳基-4-{[2-乙基-3-({[3-(2-0塞吩基）-1^-丙胺酿基] 胺基}甲基）苯基]胺基h奎啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 6，7 -二乙氧基-4_{[2 -乙基- 3- ({[3-(l，3 -魂吐-4 -基）-L -丙胺 醯基]胺基}曱基）苯基]胺基}喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸 鹽） 4-{[3-({[(2S)-2-胺基-2-環戊基乙醯基]胺基}甲基）-2-乙 基苯基]胺基}-6,7-二乙氧基喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸 鹽） 4-{[3-({[(2S)-2-胺基戊-4-炔醯基]胺基}甲基）-2-乙基苯 基]胺基}-6,7-二乙氧基喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 6.7- 二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(L-正糸頡胺酸基胺基）甲 基]苯基}胺基）喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 4-{[3-({[(2R)-2-胺基-2-苯基乙醯基]胺基}甲基）·2-乙基 苯基]胺基卜6,7-二乙氧基喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 6.7- 二乙氧基-4-{[2-乙基-3-({[(411)-羥基-〇-脯胺醯基]胺 基}甲基）苯基]胺基}喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽）（鹽） 99160.doc -32- 200529838 4_({3-[(/5-丙胺醯基胺基）甲基]-2 -乙基苯基}胺基）-6,7-二 乙氧基峻p林-3 _魏醯胺雙（三氣乙酸鹽） 6.7 -二乙氧基-4-[(2 -乙基-3- {[(3-峨咬-3-基-L -丙胺醒基） 胺基]甲基}苯基）胺基]喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(3-峨。定-3-基-0-丙胺酿基） 胺基]甲基}苯基）胺基 >奎琳-3-緩醯胺雙（三氟乙酸鹽） 4-{[3-({[N〜5〜-(胺基羰基）-L-鳥胺醯基]胺基}甲基）-2-乙 基本基]胺基}-6,7 -二乙乳基ρ奎琳-3-叛酸胺雙（三氟乙酸 ⑩ 鹽） 6.7- 二乙氧基-4-[(2-乙基-3-{[(5-甲基-D-正亮胺醯基）胺 基]甲基}苯基）胺基]喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 4-[(3-{[(2,3-二氫-1H-異⑷哚-1-基羰基）胺基]甲基卜2-乙 基苯基）胺基]-6,7-二乙氧基喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸 鹽） 6.7 - 一乙氧基-4-({2 -乙基- 3- [(L -異党胺酿基胺基）曱基] 苯基}胺基）喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 6.7- 二乙氧基-4-({2-乙基-3-[(0-異戊胺醯基胺基)-甲基] 苯基}胺基）喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 4·{[3-({[(1-胺基環戊基）羰基]胺基}甲基）-2-乙基苯基]胺 基}-6,7-二乙氧基喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） ^ ' U2-乙基-3-(羥基甲基）苯基]胺基}-7-{3-[異丁醯基（異 • 丙基）胺基]丙氧基}-6-曱氧基喳啉-3-羧醯胺 7-{3-[乙醯基（異丙基）胺基]丙氧基卜4-{[2-乙基-3-(羥基 甲基）苯基]胺基卜6-曱氧基喹啉-3-羧醯胺 99160.doc -33- 200529838 6-[2-(乙酿基胺基）乙氧基]-4-[(2 -乙基苯基）胺基]-甲氧 基喹琳-3-羧醯胺 6- {2-[乙醯基（甲基）胺基]乙氧基}_4-[(2-乙基苯基）胺基卜 7- 甲氧基峡琳-3-魏酿胺 6- {2-[乙醯基（異丙基）胺基]乙氧基卜4-[(2-乙基苯基）胺 基]-7-甲氧基p奎琳-3-叛酿胺 4·[(2 -乙基苯基）胺基]-6-{2-[異丁快基（甲基）胺基]乙氧 基}-7-甲氧基p奎琳-3-綾醯胺 4-[(2-乙基笨基）胺基]-6-{2-[異丁炔基（異丙基）胺基]乙 氧基}-7-甲氧基喳啉-3-羧醯胺 7- {3-[乙醯基（甲基）胺基]丙氧基卜4-{[2-乙基- 3-(羥基甲 基）苯基]胺基}-6 -甲氧基p奎淋-3-叛醯胺 4-{[2-乙基-3-(羥基甲基）苯基]胺基}-7-{3-[異丁醯基（甲 基）胺基]丙氧基}-6-甲氧基喹啉-3-羧醯胺 7-{3-[乙醯基（環丙基）胺基]丙氧基}_4-{[2-乙基-3-(羥基 甲基）笨基]胺基}-6-甲氧基喳啉-3-羧醯胺 7-{3-[環丙基（異丁醯基）胺基]丙氧基卜4-{[2-乙基：3-(羥 基甲基）苯基]胺基卜6-甲氧基喹啉-3-羧醯胺 7-[3-(乙醯基胺基）丙氧基]_4-{[2-乙基-3-(羥基甲基）苯 基]胺基卜6-甲氧基喳啉-3-羧醯胺 4-{[2-乙基-3-(羥基甲基）苯基]胺基}-7-[3-(異丁醯基胺 基）丙氧基]-6 -曱氧基p查淋-3-羧酸胺 6-{2-[(環丙基羰基）（甲基）胺基]乙氧基卜4-[(2-乙基苯基） 胺基]-7-甲氧基p奎琳-3-竣酿胺 99160.doc -34- 200529838 6- {2-[(ί哀丙基幾基）（異丙基）胺基]乙氧基}-4-[(2 -乙基苯 基）胺基]-7-甲氧基喹啉-3-羧醯胺 4-{[2-乙基-3-(羥基甲基）苯基]胺基}-7-{3-[異丙基（甲基 磺醯基）胺基]丙氧基} - 6-甲氧基44-3-魏醯胺 4-{[2 -乙基-3-(經基甲基）苯基]胺基}_6·甲氧基- 7-{3-[(甲 基磺醯基）胺基]丙氧基}喹啉-3-羧醯胺 {3-[(3-(胺基羰基）-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基）苯基]胺基卜 6 -甲氧基p奎琳-7-基）氧]丙基}異丙基胺基甲酸三級-丁醋 4-{[2-乙基-3-(羥基曱基）苯基]胺基}-7-(3_{異丙基[(異丙 基胺基）羰基]胺基}丙氧基）-6-甲氧基喳啉-3-羧醯胺 7- [3-(環丙基胺基）丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基）苯 基]胺基卜6 -甲氧基p奎琳-3-緩醯胺 6- [3-(環丙基胺基）丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基）苯 基]胺基} - 7 -曱氧基峻淋-3 -叛醯胺 7- {3-[(2-氰基乙基）（曱基）胺基]丙氧基}-4-{[3-(羥基曱 基）-2-甲基苯基]胺基}-6-甲氧基喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙 酸鹽）（鹽） . ' 4-{[3-(羥基甲基）-2-甲基苯基]胺基}-6-甲氧基-7-[3-(2- 甲基六氫吡啶-1-基）丙氧基]喳啉-3-羧醯胺 7-{3-[(2-氰基乙基）（甲基）胺基]丙氧基}-4-{[3-(羥基甲 基）-2 -甲基笨基]胺基卜6 -甲氧基p奎p林-3-叛醯胺 4-{[3-(羥基甲基）-2-甲基苯基]胺基卜7-[3-(3-羥基六氫吡 咬-1-基）丙氧基]-6-甲氧基喳啉-3-羧醯胺 心{[3-(羥基甲基甲基苯基]胺基卜7_[3-(4-羥基六氫吡 99160.doc -35- 200529838 咬· 1 -基）丙氧基]· 6 -甲氧基峻琳-3 -缓酸胺 6- 甲氧基-4-[(2 -甲基苯基）胺基]-7-[3-(2 -甲基六氫p比咬-1 -基）丙氧基]邊琳-3 -魏醢胺 7- [3-(3-羥基六氫吡啶-1-基）丙氧基]-6-甲氧基-4-[(2-甲 基苯基）胺基]喹啉-3-羧醯胺 7-[3-(4-羥基六氫吡啶-1-基）丙氧基]_6-甲氧基-4-[(2-甲 基苯基）胺基]p查淋-3 -魏醯胺 4-{[3-(經基甲基）-2 -甲基苯基]胺基}-7-[3-(3 -經基六氫p比 °定-1-基）丙氧基]-6 -甲氧基ρ奎4木-3-叛醯胺 4-{[2-乙基-3-(羥基甲基）苯基]胺基}-6-甲氧基-7-[3-(111-1，2,4-三唑-1-基）丙氧基]喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸 鹽）（鹽） 7-[2-(環丙基胺基）乙氧基]-4-{[3-(羥基甲基）-2-甲基苯 基]胺基}-6-甲氧基喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽）（鹽） 6-[2-(環丙基胺基）乙氧基]-4-{[3-(羥基甲基）-2-甲基苯 基]胺基卜7-甲氧基喳啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽）（鹽） 6-[2-(環丙基胺基）乙氧基]-4-[(4-乙基苯基）胺基]-7-甲氧 基喹啉-3-羧醯胺 6-[2-(環丙基胺基）乙氧基]-4-[(3-乙基苯基）胺基]曱氧 基0查淋-3 -魏醯胺 6-[2-(環丙基胺基）乙氧基]-7-甲氧基-4-[(2-甲基苯基）胺 基]喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 6-{2-[(2-氰基乙基）胺基]乙氧基}-4-{[3-(經基甲基）_2·曱 基苯基]胺基甲氧基ti奎p林-3-緩酸胺雙（三氟乙酸 99160.doc -36- 200529838 鹽）（鹽） 6 - [3-(環丙基胺基）丙氧基]-4-[(2 -乙基苯基）胺基]甲氧 基喹啉-3-羧醯胺雙（三氟乙酸鹽） 6- {3-[(氰基甲基）胺基]丙氧基卜4-[(2_乙基苯基）胺基 甲氧基4:琳-3-叛醯胺 6_[3-(胺基甲醯基甲基-胺基）_丙氧基]-4-(2-乙基_苯基胺 基）-7 -甲氧基-p奎琳-3-羧酸酿胺雙（三氟乙酸鹽） 甲基N-[3-({3-(胺基羰基）-4-[(2-乙基苯基）胺基]_7_甲氧 基喹啉-6-基}氧）丙基]甘胺酸鹽雙（三氟乙酸鹽） 7- (3-氰基丙氧基）_4_{[2-乙基-3-(羥基甲基）苯基]胺基}_ 6_甲氧基喹啉-3-羧醯胺三氟乙酸鹽（鹽） 2_[(3-(胺基羰基）_4-{[2-乙基_3_(羥基甲基）苯基]胺基卜6_ 甲氧基喹啉-7-基）氧]乙酸乙酯三氟乙酸鹽（鹽） 6- [2_(裱丙基胺基）乙氧基]-4-[(2-乙基苯基）胺基]-7-甲氧 基p奎琳-3-緩醯胺 7- [3-(2,5-二氧吡咯烷_1-基）丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(羥基 甲基）苯基]胺基卜6-甲氧基喳啉羧醯胺 - 4·{[2-乙基-3-(經基甲基）苯基]胺基卜6-甲氧基-7_[3-(3-甲基-2,5-二氧咪唑烷_丨_基）丙氧基 >奎啉_3_羧醯胺 4_{[2-乙基-3 —(經基甲基）苯基]胺基}-6-甲氧基-7-[3- (3,4,4-二甲基_2,5'二氧咪唑烷-1-基）丙氧基]喳啉-3-羧 驢胺 7-(ί衣戍基氧基乙基(羥基f基）苯基]胺基卜6· f氧基峻淋-3 -竣酿胺 99160.doc -37· 200529838 6-(環戊基氧基）-4-[(2-乙基苯基）胺基]-7-甲氧基喹啉-3- 羧醯胺 1-{3-[(3-(胺基羰基）-4-{[3-(羥基甲基）-2-甲基苯基]胺 基}-6-甲氧基p奎琳-7-基）氧基]丙基}-1-甲基吡咯燒鎭化鏘 4-[(3-(胺基羰基）-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基）苯基]胺基}_6_ 甲氧基-7-基）氧]六氫吡啶-1·羧酸三級-丁酯 4-({3-(胺基羰基）-4-[(2-乙基苯基）胺基]-7-甲氧基喹啉-6_ 基}氧基）六氫吡啶-1-羧酸三級-丁酯 3- (胺基基）-4-[(2 -乙基本基）胺基]-7-曱氧基峻淋基 丙烧-2-石黃酸鹽 4- {[2-乙基-3-(羥基曱基）苯基]胺基}-6-甲氧基六氫峨 啶-4-基氧基）喹啉-3-羧醯胺 4-[(2-乙基苯基）胺基]-7-甲氧基-6-(六氫吡啶基氧 基）喹啉-3-羧醯胺 6-[3-(環丙基胺基）-2-經基丙氧基]-4-[(2-乙基苯基）胺 基l·'甲氧基喳啉-3-羧醯胺 6-{3-[(2-氰基乙基）胺基]-2-經基丙氧基}-4-[(2-乙基苯 基）胺基]-7-甲氧基喳啉-3-羧醯胺 4-[(2-乙基苯基）胺基]-6-0羥基-3-(2-羥基吡咯燒-；1-基） 丙氧基]-7-甲氧基喹啉-3-羧醯胺 4-[(2-乙基笨基）胺基]-6-(2 -經基-3-六氫p比啡基丙氧 基）-7 -甲氧基p奎淋-3 -竣酿胺 6-{[(2R)-3-(環丙基胺基）-2-羥基-2-甲基丙基]氧基卜4_ [(2-乙基苯基）胺基]-7-甲氧基喳啉-3-羧醯胺 99160.doc -38- 200529838 6-{[(2S)-3-(環丙基胺基）-2 -經基-2-甲基丙基]氧基卜4- [(2-乙基苯基）胺基]-7-甲氧基p奎淋-3-魏驢胺 6-[3-(環丙基胺基）-2-經基丙氧基]-4-{[2 -乙基-3-(經基甲 基）苯基]胺基}-7 -甲氧基p奎p林-3-叛醯胺 6-{[(2R)-3-(環丙基胺基）-2-經基丙基]氧基}-4-[(2·"乙基 苯基）胺基]-7 -甲氧基p奎琳-3 -鲮酿胺 6-{[(2S)-3-(環丙基胺基）-2-羥基丙基]氧基卜4-[(2-乙基 苯基）胺基]-7 -甲氧基峻琳-3 -魏醯胺 3- (胺基羰基）-4-[(2-乙基苯基）胺基]-7-甲氧基喹啉-6-基 2-甲基丙酸鹽 6,7 -二乙氧基-4-[(4-曱基-1 _氧-1，2 -二氫異。奎淋-5 -基）胺 基]ρ奎琳-3-叛醯胺 6,7_二乙氧基-4-[(4-甲基-1-氧-1，2,3,4-四氫異4琳-5_基） 胺基]峻琳-3-叛驢胺 5-{[3-(胺基裁基）_6,7-二乙氧基峻琳-4-基]胺基卜3,4-二 氫異p奎淋-2(1 H)-羧酸三級-丁酯 6,7-—乙氧基-4-(l，2,3,4-四氫異口奎琳-5-基胺基）峻琳_3_緩 醯胺 4- {[3-(豎氮基甲基）_2_乙基苯基]胺基}-6-[3-(環丙基胺 基）丙氧基]-7-曱氧基喳啉羧醯胺 4-{[3-(胺基甲基）-2-乙基苯基]胺基卜6-[3-(環丙基胺基） 丙氧基]-7·曱氧基喹啉_3_羧醯胺 4-{[3-(胺基曱基）-2-乙基苯基]胺基}-7-{3-[異丁醯基（異 丙基）胺基]丙氧基卜6-甲氧基喳啉羧醯胺 99l60.doc -39- 200529838 4-{[3-(叠氮基甲基）-2-乙基苯基]胺基卜6-[3_(環丙基胺 基羥基丙氧基]_7-甲氧基喹啉-3_羧醯胺 4-{[3-(胺基甲基）-2-乙基苯基]胺基}_6-[3-(環丙基胺基）- 2- 羥基丙氧基]-7-甲氧基喹啉-3-羧醯胺 4-({3-[(乙醯基胺基）甲基]_2_乙基苯基}胺基）-6-{3-[乙醯 基（環丙基）胺基]-2-羥基丙氧基卜7-甲氧基峻琳-3-羧醯胺 6-[3-(環丙基胺基）-2-羥基丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(1 H-咪 唾-1-基甲基）苯基]胺基}-7-甲氧基喳啉-3-羧醯胺 6-[3-(環丙基胺基）-2-羥基丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(1Η-吡 唾-1-基甲基）苯基）胺基]-7-曱氧基喳啉-3-羧醯胺 6-{[(2S)-3-(環丙基胺基）-2-羥基丙基]氧基}-4-{[2-乙基- 3- (嗎ρ林-4-基甲基）苯基]胺基卜7 -甲氧基p查淋-3-緩酸胺 胺基{6,7-二乙氧基-4-[(2-乙基苯基）胺基]喳啉-3-基} 甲醇 6- [3-(環丙基胺基）丙氧基]-4-{[2-乙基-3-(1Η-咪唑-1-基 曱基）苯基]胺基}-7-甲氧基喳啉-3-羧醯胺 4- {[2-乙基-3-(111-咪唑-1-基甲基）苯基]胺基卜6-甲-氧基- 7- (2 -甲氧基乙氧基）τι奎p林-3-叛醯胺 6-(乙基胺基）-4-{[2-乙基-3-(1Η-咪唑-1-基甲基）苯基]胺 基}-7-甲氧基喳啉-3-羧醯胺 6-[(2,2-二甲氧基乙基）胺基]-4-[(2-乙基苯基）胺基]-7-甲 氧基4:淋-3-緩醯胺 6-[(3,3-二乙氧基丙基）胺基]-4-[(2-乙基苯基）胺基]-7-曱 氧基喳啉-3-羧醯胺 99160.doc -40- 200529838 [2-({3-(胺基羰基）-4-[(2-乙基苯基）胺基]-7-甲氧基喹啉-6-基}胺基）乙基]胺基甲酸三級-丁酯 {2-[(3·(胺基羰基）-4-{[2-乙基-3-(羥基甲基）苯基]胺基}-7-甲氧基44-6-基）胺基]乙基}胺基甲酸三級-丁酯 6-{[3-(環丙基胺基）丙基]胺基卜4-[(2-乙基苯基）胺基]-7-甲氧基喹啉-3-羧醯胺 4-(2,3-二氲-111-旁朵-1-基胺基）-6,7-二甲氧基参林-3-缓 醯胺
    15.
    6,7-二乙氧基-4-[(2-甲基環己基）胺基；j喳啉_3_羧醯胺 4_{[(3S)-1_(氰基乙醯基）吡咯烷-3·基]胺基卜6,7_二曱氧 基喹啉-3-羧醯胺 4-{[(3S)-l-(氰基乙醯基）六氫吡啶基]胺基卜6,7•二甲 氧基4:琳-3-敌醯胺 或其醫藥上可接受鹽或溶劑合物。 一種醫藥組合物，包含如請求項丨到14中任一項之化合 物’或其醫藥上可接受鹽，$同一醫藥上可接受的： 劑’稀釋劑或載劑。 16. 一種製備如請求項15之 ,^ ^ σ初的方法，其包含混 ::::員U"4中任一項之化合物或其醫藥上可接受 σ主醫樂上可接受的佐劑，稀釋劑或載劑。 • 1明求項1到14中任一項之化合物或其醫藥上可接 里’係用於醫療之用。 18. 如請求項1到丨4中任一 鹽，係用來治療jAK3居 、匕^物或其醫藥上可接受 間傳播的不適症或疾病。 99160.doc -41 - 200529838 19·如請求項1到14中任一項之化合物 醫樂上可接受臨 製造一藥劑之用途，該藥劑係用於心 w口療為官移植排斥， 狼瘡，多發性硬化，風濕性關結炎， 、 午皮癬，類型I糖展 病和來自糖尿病的併發症，癌症，$ 乳％，鼻炎，显位性 皮膚炎’自體免疫甲狀腺失調’潰癌性結腸炎，克隆氏 病，阿茲海默氏病，白血病和其他 _ 、他自體免疫的疾病。 2〇.如請求項19製造一藥劑之用•，該藥劑係用於治療氣 η 喘，宿主相對移植物的排斥/移植作用或風濕性關節炎。 21· —種治療JAK3居間傳播之不適症 庇及疾病的方法，豆包含 投藥需要此種治療病患之一醫療 、 酋縻有效垔如請求項1到14 中任一項之化合物或其醫藥上可接受鹽。 22.如請求項19之方法，其中該 < 7正A疾病為氣喘，宿主 相對移植物的排斥/移植作用或風濕性關節炎。 23· -種製備如請求項丨之式⑴化合物或其醫藥上可接受鹽 的方法，其包括
    (a)式（II)化合物··
    其中R2。和R2係定義如請求項1或為其經保護的衍生物， 亚且R為一離去基’和式（III)化合物反應 Rx-nh2 (ιΠ) 其中RX係定義如請求項 〜貝1之式（I)，或為其經保護的衍生 99I60.doc •42- 200529838 物，或 (b)對其中R1和/或R2為基團Y(CR32)pNR4R5 ， Y(CR32)pCONR4R5，Y(CR3)pC02R6，Y(CR32)pOR6 或 Y(CR32)PR6(此處Y為氧且R3，R4，R5*R6如請求項1之定 義）之式（I)化合物而言， 係與式（IV)化合物反應
    此處將會轉換為基團 Y(CR32)PNR4R5，Y(CR32)pC〇NR4R5， Y(CR3)pC02R6，Y(CR32)p〇R6 或 Y(CR32)pR^Rl，或 R2，為 羥基，並且其他的Rl，或R2,連同RX一起為如上方法⑷中 有關式（V)化合物的定義·· L-(CR32)pR21 (V) 此處 R21 為 NR4R5，C〇NR4R5，c〇2R6，〇R6 4R^r4，^ 和R6係定義如請求項i之式（I)，抑或為其經保護的衍 物， 以及爾後視情況進行方法0)或（|3) •移除所有的保護基 •將式（I)化合物轉換為另一種式⑴化合物 •形成一種醫藥上可接受鹽或溶劑合物。 99l60.doc -43- 200529838 七、 指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    (I)
    99l60.doc
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