TW200528447A - Novel imidazole derivatives and their use as pharmaceutical agents - Google Patents

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TW200528447A
TW200528447A TW093131229A TW93131229A TW200528447A TW 200528447 A TW200528447 A TW 200528447A TW 093131229 A TW093131229 A TW 093131229A TW 93131229 A TW93131229 A TW 93131229A TW 200528447 A TW200528447 A TW 200528447A
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imidazole
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pyrimidin
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Konrad Honold
Stefan Scheiblich
Hirschheydt Thomas Von
Edgar Voss
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Hoffmann La Roche
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Description

200528447 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎咪唑衍生物及其醫藥學上可接受之 鹽。該等化合物為蛋白-酪胺酸激酶抑制劑，尤其為 舆src激酶抑制劑，且因此為用以治療癌症之極佳治療劑。 本發明亦係關於含有該等作為活性劑來治療癌症及癌症相 關疾病之新穎化合物之醫藥組合物。 【先前技術】 WO 96/1 8626描述酪胺酸激酶與c_met激酶抑制劑，其為 2-(2,6-二氣苯基）-4-苯基-5十比啶-4-基）-1Η-咪唑衍生物（實 >15 6及5 5)…：而，其顯示出不利的細胞色素p 4 $ 〇交互作 用。 【發明内容】 吾人現已發現，根據本發明之化合物避免了該缺點，且 為具有優良/谷解性之c_met激酶與src族酿胺酸激酶的有效 抑制劑。 因此，本發明係關於通式⑴之新穎化合物，
L 式⑴ 96154.d〇i 200528447 其中 Κ、L獨立代表氫、鹵素、烷基、·0Ιί或_〇_烷基； X為氫、-OR1、-SR2、-S(0)R2、-S(0)2R2、-CH2-S-CH2-C(〇)2- CH2-CH3、-〇：Η2-3-(0：Η2)2-ΟΗ或基團 A1-。；其中， A1代表（VCV伸烷基；且 Q 為-OR1、-SR2、-S(0)R2、-S(0)2R2、-NR3R4、 -NH_(CH2)2-NR3R4或鹵素； R1為氫、烧基、稀丙基、二甲基膦醯甲基、2,3-環氧基-1-丙基、（R)-2,3-二羥基-1_丙基、（s)-2,3·二羥基_1_丙基、 1，3-二羥基-2-丙基、3-羥基-2-羥甲基-1-丙基、2-甲氧 基乙氧基甲基、2,2-二甲基-1，3-二氧戊環_4-基甲基或 基團A1·。1 ;且 Q1 代表-0-烷基、-CN、_C(0)2H、_C(0)2_ 烷基、 -c(o)-nr3r4 ϋ基、_s(0)-烷基、_s(0)2-烷基，且 若A代表1，2-伸乙基或1，3_伸丙基，則Qi為_〇H或_nr3r4; R3、R4獨立代表氫或烧基；或 R及R與其所連結之氮原子一起形成5至7員飽和或不飽 和環，其未經取代或經甲基取代，且其中存在一個額 外的氮-或氧原子，且剩餘原子為碳原子； R2為烷基、二甲基膦醯甲基、2,3_環氧基丙基、2,3-二羥 基小丙基、2,2_二甲基'3^氧戊環_4_基甲基或a1_q1 ; y為芳基或雜芳基，其均係未經取代或經_素、_ch2〇r5、 -R5、-OR^NRW 咖、部)r5、s(〇)2r5、_s⑼歷5、 -S(〇)2nhr5、-s(0)nr6r7、-S(〇)2Nr6r7、_c(〇)nhr5、 96154.doc 200528447 -C(0)NR6R7或CN取代一、二或三次； R5為氮；或 烷基，其係未經取代或經〇H、烷基或_nr0r7取代； 其限制條件為並無兩個雜原子連接在相同碳原子上； R6、R7獨立代表氫或烧基；或 R及R與其所附著之氮原子一起形成5至7員豸和或不飽 和裱，其係未經取代或經甲基取代且其中存在一個額 外的氮-或氧原子，且剩餘原子為碳原子； Z為-素、_〇H、烯丙基、烷基；甲氧甲氧基、(2甲氧 基乙氧基）甲氧基、甲硫基、乙氧甲氧基、亞甲二氧基、 乙炔基、三甲基曱矽烷基乙炔基；或 -0-烷基，其中該烷基係未經取代或經„比啶基取代；或 苄氧基’其係未經取代或經函素、甲氧基、乙氧基、亞 甲一氧基、-CN、-N02或-C(0)2H取代；且 η為1或2 ;及 其醫藥學上可接受之鹽。 根據本發明之化合物顯示出作為蛋白激酶抑制劑、尤其 c-met激及src族赂胺酸激酶抑制劑之活性，並可因此適用 於治療由該等酪胺酸激酶調節之疾病。酪胺酸激酶族藉由 使肽與蛋白之酪胺酸殘基磷酸化而在細胞訊號與細胞增殖 中起重要作用。已知酪胺酸激酶之不適當活化涉及各種疾 病狀悲’其包括炎症、免疫、CNS病症或腫瘤病症或骨絡 疾病。例如，參見 Susva，M·等人，Trends Pharmacol. Sci. 21 (2000) 489_495 ; Biscardi，J.S·等人，Adv· Cancer Res 96154.doc c. 200528447 76(2000) 61-119 ° C-met突變已於遺傳及偶發性人類乳頭狀腎癌中有較佳 描述且已於卵巢癌、兒童肝細胞癌、轉移性頭部及頸部鱗 狀細胞癌及胃癌中有所報導。C-met亦於非小細胞肺癌及小 細胞肺癌細胞中、於乳房、結腸及前列腺腫瘤中有過量表 現。由於c-met看來似乎在各種腫瘤之腫瘤形成中均起重要 作用，各種抑制策略均已用於該受體酪胺酸激酶之治療目 標。 抑制蛋白-路胺酸激酶c-met在抑制腫瘤生長及侵襲上之 有效性已顯示於多個已良好證明之臨床前期實驗中（例 如：Abounader，R.等人，j· Natl· Cancer Inst. 91 (1999) 1548-1556; Laterra，J.等人，Lab· Invest. 76 (1997) 565-577，Tomioka，D.，Cancer Res· 61 (2001) 7518-7524 ;
Wang，R·等人，j. Cell Bi〇1 153 (2〇〇1) 1〇23_1〇33) 〇 本發明化合物為蛋白絡胺酸激酶、尤其Lmet與src族激酶 之抑制劑’且因此可用作活性劑來預防及治療由該等激酶 所凋節之疾病，例如移植排斥反應、發炎性腸症候群、類 風濕性關節炎、牛皮癬、再狹窄、過敏性哮喘、阿茲海默 症、帕金森氏症（Parkins〇n)、中風、骨質疏鬆、癌及良性 增生。 本發明之目的為式⑴化合物及其醫藥學上可接受之鹽與 其對映異構形式、上述化合物之製備、含彼之S藥劑及其 製造以及上述化合物在控制或預防疾患、尤其上述疾患及 疾病上或在製造相應醫藥劑上之用途。 96154.doc 200528447 =本文所用，術語”统基，，意謂含1至6個、較佳1至4個、 更仏1至3個妷原子之直鏈或支鏈飽和烴，例如甲基、乙基、 正丙基、異丙I、正丁基、2_ 丁基、第三丁基、正戊基、 正己基及其異構體。 本文所用，Cl-Cr伸烧基”代表具有1、2或3個碳原子 之二價飽和直鏈或支鏈烴。該Ci々㈣基較佳為直鏈。、實 例為亞甲基…伸乙基_、伸丙基-或伸異丙基。 成如士文所用’術語"芳基”表示6至1〇員單環或雙環芳族烴 環。實例為苯基、萘基或節基。該"芳基”較佳為苯基。 士本文所用，術雜芳基，，表示5至1()員單環或雙環芳族 经衣其中一、一或二個（較佳一或二個）碳原子可經氮、氧 或硫置換。m夫喃基、σ塞吩基、料基、異㈣基、 咪唑基、吡啶基、嘧啶基、苯幷呋喃基、吲哚基。該”雜芳 基’’較佳為σ比。定基。 π鹵素’’意謂氟、氣、溴或碘。 本發明之具體實施例為式⑴化合物，其中 κ、L均為氯； X為氫、烷基或-0-烧基，其中烷基係經_〇Η取代； Υ、Ζ及η係如以上所定義；及 其生理學上可接受之鹽。 本發明之另一具體實施例為式⑴化合物，其中 Κ、L均為氣； X為氫、烷基或-0-烷基，其中烷基係經_〇Η取代； Ζ為鹵素或乙炔基； 96154.doc -10- 200528447 Y為苯基，其係未經取代或經_素、媽qr5、_r5、观5、 NR R SR、-S(〇)r5、_S(0)2R5、-S(0)NHR5、 s(o)2:nhr、-S(0)nr6r7、_s⑼2Nr6r7、_c(c^hr5、 -C(0)NR6R7或 CN取代一次； R5為氫；或 烧基’其係未經取代或經OH、-O-烷基或-NR6R7取代； 其P艮制條件係並無兩個雜原子連接在相同碳原子上； R6、R7獨立代表氫或烷基； η為1 ;及 其醫藥學上可接受之鹽。 該等化合物為：例如， 2-(2,6_一氣苯基）-4、（3_溴苯基二乙基胺基-乙 氧基）苯基胺基]嘧啶·4_*)_ν·η_咪唑， 2-(2,6_二氣苯基）_4-(3_氯苯基）-5-(2-[4_(2-二乙基胺基-乙 氧基）苯基胺基]嘧啶·4·基咪唑， 2-(2,6-二氣苯基氯苯基）_5_(2-[4_(2-羥基乙氧基）苯 基胺基]。密°定-4-基米唾， 2-(2,6-二氣苯基）-‘(3_氯苯基）-5-(2-[4-二甲基胺基苯基胺 基]吻咬-4-基）-N-H-n米σ坐， 2-(2,6_二氣苯基）-^(3-氯苯基）-5-(2-[4-(#-(2-羥乙基）胺磺 醯基）苯基胺基]•"嘧η定·4_基戶仏^咪。坐， 2-(2,6_二氯-4-羥甲基苯基）-4-(3-氯苯基）-5-(2-[4-(2-二乙基 月女基乙氧基）-苯基胺基]嘧。定-4-基坐， 2-(2,6_二氣-4-經甲基笨基）_4_(3-氯苯基）-5-(2-[4-(2-羥基乙 96154.doc 200528447 氧基）-苯基胺基]嘧啶-4-基）-N-H-咪唑， 2-(2,6_二氯_4-[2-羥基乙氧基]苯基）-4-(3_氯笨 基）-5_(2-[4-(2-二乙基胺基乙氧基）-苯基胺基]喷σ定_4-基）-Ν-Η-咪唑， 2-(2,6-二氣-4-[2_羥基乙氧基]苯基）-4-(3-氯苯基）-5-(2_[4- 甲基亞磺醯基-苯基胺基]嘧啶-4-基）-N-H-咪唑， 2-(2,6_二氣-4-[2-羥基乙氧基]苯基）-4-(3_氣苯 基）-5-(2-[4-(#-(2-羥乙基）-胺磺醯基）苯基胺基]嘧啶-4_ 基）-N-H-咪唑， 2-(2,6-«_氣本基）-4-(4 -氣本基）-5-(2-[4-(2-二乙基胺基乙氧 基）苯基胺基]嘧啶-4-基）咪唑， 2-(2,6-二氣苯基）-4-(4-氯苯基）-5_(2-[4-羥苯基-胺基]嘧啶_ 4 _ 基）-N - Η -17米嗤’ 2-(2,6-二氣苯基）-4-(4-氣苯基）-5-(2-[4-甲氧基苯基-胺基] 嘧啶-4-基）-N-H-咪唑， 2-(2,6-二氣苯基）-4-(4-氣苯基）-5-(2-[4-乙氧基苯基-胺基] 嘧啶-4-基）-N-H-咪唑， 2-(2,6-二氯苯基）-4-(3-乙炔基苯基）-5-(2-[4-(2-二乙基胺基 乙氧基）苯基胺基]嘧啶-4-基）-N-H-咪唑， 2-(2,6_二氯苯基）-4_(3-乙炔基苯基）-5-(2-[4-(2-羥基乙氧 基）苯基胺基]嘧啶基）_Ν_Η-咪唑，或 2-(2,6-二氯-4-[2-羥基乙氧基]苯基]-4-(3-乙炔基苯 基）-5-(2-[4-(2-二乙基胺基乙氧基）-苯基胺基]嘧啶-4-基）σ坐。 96154.doc -12 - 200528447 本發明之另一具體實施例為式（i)化合物，其中 κ、1均為氯； X為氫； ζ為鹵素； Υ為笨基，其係經-NR6R7取代，其中 R6及R，其所附著之氮原子一起形成5至7員飽和或不飽 和環，其係未經取代或經甲基取代且其中存在一個額 外的氮·或氧原子，而所餘原子為c原子； η為1 ;及 其醫藥學上可接受之鹽。 該等化合物為：例如， 2-(2,6-二氣苯基）_‘(4_氣苯基>5_(2_[4_嗎啉基苯基-胺基] 嘧啶_4基）·Ν-Η-咪唑，或 2_(2,6-二氣笨基>4-(3_氣苯基）_5_(2_[4_嗎啉基苯基_胺基] 吻σ定-4-基）米嗤。 本發明之另一具體實施例為式⑴化合物，其中 Κ、L兩者均為氯； X為氫； ζ為鹵素； Υ為雜芳基’其係未經取代或經齒素、_CH2〇r5、_R5、-0R5、 -NR6R7、-SR5、_S(0)R5、-S(〇)2R5、-S(〇)NHR5、 -S(0)2NHR5、-S(0)NR6R7、_s(〇)2NR6R7、—、 -C(0)NR6R7或CN取代一、二或三次； R為氣；或 96154.doc -13- 200528447 烧基，其係未經取代或經0H、_〇_烧基或_nr6r7取代； 其限制條件係並無兩個雜原子連接在相同碳原子上； R6、R7獨立代表氫或烷基；或 R6及其所附著之氮原子一起形成⑴員飽和或不飽 和環，其係未經取代或經甲基取代且其中存在一個額 外的氮-或氧原子，且剩餘原子為c原子； η為1 ;及 其醫藥學上可接受之鹽。 本發明之另一具體實施例為式（I)化合物，其中 K、L兩者均為氣； X為氫； Ζ為鹵素； Υ為吼啶基，其係未經取代或經烷基取代； η為1 ;及 其醫藥學上可接受之鹽。 該化合物為：例如， 2-(2,6-二氣苯基）-4-(4-氣笨基）-5-(2-[4-吼啶基胺基]嘧啶_ 4-基）坐。 本發明之又一具體實施例為一種用以產生如請求項工之 化合物的方法，其中 a)使通式（VI)化合物 96154.doc -14- 200528447 onsn\ο〆
X 與式Y-NH2化合物反應以生成式⑴化合物； K、L、X、Y、Z及n具有以上所給出之意義；且其中 該等式（VI)化合物係由通式（ν)所描述之硫醚的硫醚基 (sulfide group)氧化作用而獲得，
而式（V)化合物係 得， ’、田通式（IV)化合物之N-去氧作用而獲
96154.doc '15- 200528447 且該等通式（IV)化合物係藉由使通式（π)化合物
(ΙΠ), 反應而獲得； b) 自該反應混合物中分離該等式⑴化合物；及 c) 必要時，藉由添加合適的酸或驗來將其轉化為醫藥學上 可接受之鹽。 通式(I)化合物可由下列步驟製得：使通式(VI)化合物與# 胺y-nh2在介於100至2耽範圍内之溫度下發生反應，其中 K、L、X、Y、^n具有如本文先前所定義之意義，並隨後 分離該化合物’佳地，使用化學計量之量或過量該等胺。 可在無溶劑之情況下或在類似N_曱基吡咯啶酮、二噁烷、 二:氧基乙烧或甲苯之溶劑中並藉由習知加熱或於微波反 應器中加熱來進行該反應。 96154.doc -16- 200528447
FI CV
X VI Y-NH2 通式（VI)化合物可由通式（V)所描述之硫醚的硫醚基氧化 作用而獲得。為了合成通式（VI)之砜，較佳使用過硫酸氫 卸™(oxoneTM)，但3 -氯過苯甲酸亦適用。 通式（V)之硫醚
可由通式（IV)化合物之N-去氧作用而獲得。該反應較佳係 於三乙胺存在下使用溴乙酸乙酯來進行（Somei，M.及 Tsuchiya，Μ，Chem. Pharm. Bull. 29 (1981) 3145-3157)。或 者，可藉由使用二曱基甲醯胺中之亞磷酸三乙酯來實現該 還原作用。 通式（IV)化合物可藉由使通式（III)化合物與通式（II)化合 物發生反應而獲得，其中該等取代基K、L、X與Z及η具有 如本文先前所定義之意義。該反應為縮合反應且較佳係於 氨存在下使用已知用於其它醛之方法來進行。 96154.doc -17- 200528447
本發明之其它具體實施例為通式（II)化合物（其中取代基 K、L與X具有如核先前所定義之意義）如上述方法所述: 製造通式（I)化合物上的用途。 式（I)代表2-苯基-4-苯基·5_(4-嘧啶基）_1H•咪唑，其為2_ 苯基-5-苯基-4_(4_嘧啶基）_1H_咪唑之互變異構體。兩種互 變異構體代表相同結構’其命名可交替使用且兩種互變異 構體均為本發明之部分。 通式⑴化合物可含有一或多個對掌中心且隨即可以外消 旋或光學活性形式存在。消旋體可根據已知方法分離為對 映異構體。例如，可由結晶作肖來分離之非對映異構體鹽 係由外消旋混合物藉由與光學活性酸（例如D-或L-酒石 酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸或樟腦磺酸）發生反應而形成。 或者’對映異構體之分離亦可藉由使用市售之對掌Hplc_ 相層析來實現。 96i54.doc -18 - 200528447 根據本發明之化合物可以其醫藥學上可接受之鹽形式存 在。如本文先前所用，術語’’醫藥學上可接受之鹽”係指保 持式（I)化合物之生物效力及特性且由合適之無毒有機或無 機酸或有機或無機鹼所形成之習知酸加成鹽或鹼加成鹽。 樣本酸加成鹽包括彼等衍生自諸如鹽酸、氫溴酸、氫破酸、 硫酸、胺磺酸、磷酸及硝酸之無機酸的鹽及彼等衍生自諸 如對甲苯績酸、水揚酸、甲石黃酸、草酸、號ί白酸、檸檬酸、 蘋果酸、乳酸、反丁烯二酸及其類似物之有機酸的鹽。樣 本鹼加成鹽包括彼等衍生自銨、鉀、鈉及四級銨氫氧化物 之鹽，例如氫氧化四甲銨。將醫藥化合物（意即，藥物）化學 改質為鹽係醫藥化學家所熟知來獲得化合物之改良物理與 化學穩定性、吸濕性、流動性及溶解性之技術（例如，參見 Ansel, Η.等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第六版，（1995)，第 196 頁及 1456-1457 頁）。 根據本發明之化合物作為src-族絡胺酸激酶與c-met激酶 抑制劑的活性可藉由使用如下檢定來進行分析。 S R C -抑制劑-檢定參數 反應混合物： ATP 5 μΜ 肽(Ro +Jal33-Ro) : 10 μΜ Jal33-Ro 196 ηίν PT66
檢定緩衝劑： 196 ηΜ 9.8 /χΜ 230 ng/ml 4mMMgCl2 2 mM TCEP 96154.doc 19- 200528447 50mMHEPES 0，1%吐溫20(Tween20) pH 7.3 酶： 2.5 U/ml 抑制劑： 最大25μΜ 最小0.42 ηΜ 材料：
Eu-標記之磷基酪胺酸抗體：-針對LckCisbioMabPT66-K， -針對 Src EG&G Wallac PT66 Eu-W1024 (所有均為市售） 肽：Ro : NH2-A-E-E-E-I-Y_G-E-F-E-A-K-K-K-K-CONH2， 及
Jal33-Ro : Jal33-G-胺基辛酸-A-E-E-E-I-Y-G-E-F-E-A-K-K-K-K-CONH2 ，其中 Jal33 為 LightCycler-Red 640_N_|^£ 基琥拍醢亞胺酉旨； 而兩種肽均係以最佳化固相肽合成步驟（MerriHeld， Fed. Proc. Fed. Amer. Soc. Exp. Biol. 21 (1962) 412)^ Zinsser SMP3 50肽合成器中合成。簡而言之，肽係於160 mg(22.8 μπιοί規格）經Rink-Linker改質之聚苯乙烯固相 上藉由重複共輛二十倍過量之胺基酸組合而成’每一胺 基酸根據側鏈官能基以暫時性六氫吡啶不穩定Fmoc-與 永久性酸不穩定之第三-Bu-、BOC及Ο第三-Bu-基加以 保護。受質序列AEEEIYGEFEAKKKK在N-末端額外附 有間隔子胺基酸（胺基辛酸及甘胺酸）。切除N-末端暫時 性保護基團以後，以1·5倍的量之LightCycler-Red 96154.doc -20- 200528447 640-N-經基號ί白酿亞胺酯（購自Roche Diagnostics GmbH)與三乙胺標記仍附著且受保護之肽。3小時以 後，以二甲基曱醯胺與異丙醇來洗滌樹脂，直至藍色樹 脂之洗出液變為無色。自固相中移除完全受保護與標記 之肽，且藉由以80%三氟乙酸、10%乙二硫醇、5%硫代 苯甲醇與5%水之混合物進行處理，而使其自永久性保 護基中釋放。最後，藉由製備性逆相HPLC純化來分離 該受質。該純化作用可生成12.2 mg RP-HPLC單峰純化 藍色物質（冷凍乾燥物）。利用MALDI質譜[2720.0]證明 係屬同一物質。 酶：Upstate Lck(p56lck，活性）、Upstate Src(p60c-src，部分 純化）係購自UBI。 時間解析之螢光檢定··讀取器：Perkin Elmer，Wallac Viktor 1420-040多重標記計數器；液體處理系統：Beckman Coulter，Biomek 2000 〇 ATP、吐溫 20、HEPES 係購自 Roche Molecular Biochemicals，MgCl2與 MnCl2係購自 Merck Eurolab，TCEP 係購自Pierce，3 84孔低容積螢光培養盤係購自Falcon。 檢定說明： 首先，於15°C下在水溶液中由相應量之根據本發明之抑 制劑將該酶預培育15分鐘。隨後，藉由添加含有ATP、肽及 PT66之反應混合物且隨後震盪來開始磷酸化反應。使用時 間解析之螢光光譜在合適之孔培養盤讀取器中對該反應之 進程進行直接監測。 96154.doc -21 - 200528447 IC5〇值可藉由使用非線性曲線擬合（Excelfit)由反應速率 來獲得。 結果： 實例 IC5〇 src[/iM] H3.1.1 0.0244 H2.2.1 0.0005 H1.1 0.0067 H2.1.4 0.0233 H2.1.3 0.031 H4.1.2 0.0333 H2.3.2 0.3306 H2.3.3 0.0067 H2.3.1 0.0016 C-met-抑制劑-檢定： 檢定原則 C-met係涉及腫瘤之轉移、增殖/細胞凋零及血管生成之 典型酪胺酸激酶。該檢定為使用二氧磷基-酪胺酸特定抗體 來量測c-met磷酸化作用的ELISA型檢定。 因高含量c-met而出名之人類結腸腺癌HT29的細胞溶胞 物係經由抗hHGF受體抗體（抗hHGFR)而結合至微量滴定盤 (MTP)之孔中。無論測試化合物存在或不存在，藉由使用二 氧磷基-酪胺酸小鼠IgG與POD標記之山羊抗小鼠IgG偵測 系統來偵測c-met之ATP-磷酸化作用。使用經典性POD基質 TMB，將45 0 nm/620 nm處之吸收用以計算酶活性。 材料： 培養盤：96-孔聚苯乙烯培養盤（NUNC)，經鏈黴抗生物素 96154.doc -22- 200528447 塗覆之微量滴定盤。 細胞株/溶胞物：以PBS來洗滌HT29(ATCC HTB-38)、人類 結腸腺癌（細胞流動：2.5x105個細胞/cm2)且以溶解缓衝劑於 冰上對其培育10分鐘。收集上清液且以TBS稀釋。使溶胞 物於液氮中震盪凍結且將其儲存於-80°C下。 試劑（除非另行規定，否則所有工作溶液均保持4°C ): 抗hHGFR偵測儲備溶液：50 pg/ml(R&D System，目錄第BAF 358 號） 抗體最終濃度：1 pg/ml 對酪胺酸（PY99)小鼠儲備溶液：200 jLig/ml(Santa Cruz Biotechnology，單株IgG2b，目錄第SC-7020號），最終濃度： 0.2 gg/ml
山羊-抗小鼠 IgG ·· 2 ml(BIO RAD，目錄第 170-6516 號）(H+L)-HRP共軛體；最終濃度：1 : 2000 封端劑·· Roche Diagnostics GmbH，目錄第 1 1 12589號，以 1 : 10稀釋於TBS中來用於ELIS A ATP ·· 51·三磷酸腺苷、儲備溶液10 mM、儲備溶液10 mM(Roche Diagnostics GmbH，目錄第 12753 1號），最終濃 度：40 μΜ TBS ·· Tris-緩衝之鹽水；50 mM TRIS，pH 7.5(Roche Diagnostics GmbH，目錄第 708976 號）；150 mM NaCl (SIGMA，目錄第 S-3014號） 洗滌緩衝劑TBS-T : Tris-緩衝之鹽水，pH值為7.5之50 mM TRIS，150 mM NaCl，含 0.5% 吐溫 20 96154.doc -23- 200528447 激酶緩衝劑：Tris-緩衝之鹽水、pH值為7.5之50 mM TRIS、 100 mM NaC卜 60 mM MgCl2(SIGMA Chemical Company ’ 目錄第M-1028號） 溶解緩衝劑：pH值為7.5之50 mM TRIS，其含有1%的Nonidet P40(Roche Diagnostics GmbH，目錄第 1754599號）、0·5ο/〇去 氧膽酸（SIGMA Chemical Company，目錄第D-6750號），最 終濃度·· 1 mM; 1 mM PMSF儲備溶液 70 mM(Roche Diagnostics GmbH，目錄第 837091 號）；40 μΐ/ml Complete(Roche Diagnostics GmbH，目錄第 1836145號），最 終濃度：40 μΐ/ml TMB ··四曱基聯苯胺（Intergen Company，目錄第91000號） 樣本：於DMSO中為10 mM(儲存於-20°C下），於室溫下解凍 程序： 1·將封端劑中之50 μΐ抗hHGFR偵測抗體添加至檢定培養 盤中（最終濃度為1 /xg/ml)，在室溫下於MTP震盪器上將 檢定培養盤培育60分鐘。 2. 自檢定培養盤移除抗hHGFR偵測抗體溶液。 3. 向檢定培養盤之每孔添加250 μΐ封端劑，在4°C下將檢定 培養盤培育20 h。 4. 自檢定培養盤移除封端劑。 5. 添加50 μΐ HT29溶胞物，在4°C下於MTP震盪器上將檢定 培養盤培育180分鐘。 6. 以每孔2x200 μΐ TBS緩衝劑來洗滌檢定培養盤。 7·將激酶緩衝劑中之40 μΐ 0.2% DMSO添加至分析培養 96154.doc -24- 200528447
8.添加40 /xl樣本溶液（溶解於激酶緩衝劑中-最終濃度為 22.5 μΜ) ° 9_將樣本溶解（1 : 3比率）於ΜΤΡ中。
10. 將溶解於激酶緩衝劑（200 μΜ)中之10 ΑΤΡ添加至樣本 中（最終濃度為40 μΜ ΑΤΡ)。正對照物：添加40 μΐ激酶 緩衝劑加之10 μΐ 200 μΜ ΑΤΡ。負對照物：添加40 μΐ激 酶緩衝劑加之10 μΐ無ΑΤΡ之激酶緩衝劑。在室溫下於 ΜΤΡ震盪器上將檢定培養盤培育60分鐘。 11. 以每孔2x200 μΐ TBS緩衝劑與2x200 封端劑來洗滌檢 定培養盤。 12·將封端劑中之50 μΐ P-Tyr(PY99)小鼠單株IgG2b(最終濃 度為200 ng/ml)添加至檢定培養盤中，在4°C下於MTP震 盪器上將檢定培養盤培育隔夜。 13. 以每孔2x200 /xl TBS緩衝劑與2x200 μΐ封端劑來洗滌檢
定培養盤。 14. 添加於封端劑中之50 μΐ山羊抗小鼠IgG (H+L)-HRP共軛 體（1 : 2000比率），在室溫下於ΜΤΡ震盪器上將檢定培養 盤培育60分鐘。 15. 以每孔6x200 μΐ TBS-T緩衝劑來洗滌檢定培養盤。 16. 添加50 μ ΤΜΒ溶液，在室溫下於ΜΤΡ震盪器上培育30 分鐘，添加 25 μΐ 1 M H2S04。 17·於45 0 nm /620 nm處量測光學密度（E)。 18.如下式來計算抑制％: 96154.doc -25- 200528447 1 -[(E樣本-E負對照物)/(£；正拟ϋ χ LV 、正對照物-Ε負對照物）χ1〇〇] 結果 · IC50 C-metjjnM] 0.609 0.004 0.005 0.084 0.167 --—0·09因此，式⑴化合物及式^ 可以(例如)醫藥製劑之形式用作醫藥劑。該等醫藥製劑;(例如)以錠劑、塗覆旋劑、糖衣藥丸、硬及軟明膠膠囊、溶 液、乳液或懸浮液之形式經口用藥， 一 …、而，该用樂過程亦 可經腸（例如，以栓劑之形式）、非 之形式)來實現。 “腸(例如，以注射溶液 式⑴化合物可與醫藥學惰性無機或有機載劑一起進行声 理以產生醫藥製劑。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石粉处 硬脂酸或其鹽及其類似物可用作(例如)該等用於錠劑、塗\ 錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊之載劑。用於軟明膠膠囊^ 適合載劑為（例如）植物油、€、脂肪、半固體與液體多元醇 及其類似物。然而，在軟明膠膠囊之狀況下視活性物質之 性質而定通常無需載劑。用於產生溶液與糖槳之適合二丨 ，（例如）水、多元醇、丙三醇、植物油及其類似物。用於二 μ之適合載劑為(例如)天然或硬化油、蠟、脂肪、 液體多元醇及其類似物。 體或 Η3.1.1 Η2.2.1 Η1.1 Η2.1.4 Η2.1.3 Η4.1.2 96154.doc -26- 200528447 此外°亥等面樂製劑可含防腐劑、增溶劑、穩定劑'濕 潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、食用香料、用以改變渗 透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其它 治療學上有效之物質。 車父佳之醫藥製劑係藉由使用以下程序而獲得： 1·稱取4.0 g玻璃珠於定製管(^ 25(4 cm)中（該等玻璃珠填 滿該管之一半）。 2·添加50 mg化合物，以司潘特目（spatulum)分散且渦旋。 3·添加2 ml明膠溶液（珠重量··明膠溶液重量u且渦旋。 4·以鋁箔覆蓋且纏繞以用於光保護。 5 ·預備用於該研磨機之托盤天平。 6·於Retsch研磨機中以2〇/s研磨4小時（某些物質以3〇/8研 磨，直至24小時）。 7·藉由以400 g離心2分鐘而以與接受瓶連接之濾紙固持器 上的兩層濾紙（100 μιη)自該等珠中萃取懸浮液。 8 ·將卒取物移至量測红内。 9·以小容積（此處為1 ml步驟）重複洗滌，直至達到最終溶 劑或萃取物變得澄清。 10 ·以明膠將其填充至最終容積且均質化。 上述製備過程生成式（I)化合物的微懸浮液，其粒子尺寸 在1至10 /xm之間且適用於經口用藥。 根據本發明之化合物的另一較佳醫藥製劑為濕式造粒所 產生的錠劑調配物，如下所示： 96154.doc -27- 200528447 材料 項目 成分 mg/旋劑 1. 式(I)化合物 5 25 100 500 2. 無水乳糖DTG 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4. 微晶纖維素 30 30 30 150 5. 硬脂酸鎂 1 1 1 1 總計 167 167 167 831 製造程序 1. 將項目1、2、3與4混合且以純化水造粒。 2. 於50°C下乾燥該等顆粒。 3. 使該等顆粒通過合適之研磨設備。 4. 添加項目5且混合3分鐘；於合適之壓製機上壓縮。 又一較佳醫藥製備過程係由下列程序來製造含有根據本 發明之化合物的膠囊： 材料 項目 成分 mg/膠囊 1. 式(I)化合物 5 25 100 500 2. 含水乳糖 159 123 148 — 3. 玉米澱粉 25 35 40 70 4. 滑石粉 10 15 10 25 5. 硬脂酸鎂 1 2 2 5 總計 200 200 300 600 製造程序 1. 將項目1、2與3於合適之混合器内混合30分鐘。 2. 添加項目4與5且混合3分鐘。 96154.doc -28- 200528447 3·填充於合適之膠囊内。 又予患者之根據本發明之化合 化且在各特殊狀了在見限制内變 每曰劑量可以覃二 調節以滿足個別需要。 亦可超過上限。 +木用▲且另外，必要時 因此，本發明之目 ⑴化合物以及醫藥學 本發明之另一目的 組合物。 的為醫藥組合物，其含有一或多種式 上可接受之賦形劑。 為如上所述用以抑制腫瘤生長之醫藥 本^明之又-目的為式⑴化合物在治療癌上的用途。 本發明之又一目的為式⑴化合物在製造用以治療由 c-met或src酪胺酸激酶調節之疾病的醫藥劑上的用途。 本發明之又一目的為式⑴化合物在製造用以 長之醫藥劑上的用途。 盾生 下列實例與製備過程說明本發明，但不欲限制其範疇。 【實施方式】 ％ 實例 A經取代之2,6-二氣苯甲醛之合成 實例A1 2,6-二氯-4-羥基苯甲醛（A1) 3,5-二氣三異丙基甲矽烷氧基苯（A1.1)之製備 在0°C下，在1 h内向200 g 3,5_二氣苯酚與330 ml 2,6-二 曱基吡啶於3.0 1無水CE^Cl2中之溶液中添加400 g三異丙基 甲矽烷基三氟甲磺酸酯且將該混合物於此溫度下額外攪拌 96154.doc •29· 200528447 3小時。在以1.0 1水水解之後，將有機層以飽和NaC1洗滌、 以MgS〇4乾燥且蒸發至乾燥（7〇°C/8〇毫巴）。將殘餘物吸收 於石油鱗中且經石夕膠過濾以生成36〇 g(92%)呈無色油狀之 A1 · 1 〇 W-NMR (250 MHz，CDC13) δ = 1.03-1.15 (m，18 H，CH3); 1.16-1.3 5 (m，3 H CH) ; 6.73-6.80 (m，2 H，CH芳族）；6.92-6.98 (m，1 H，CH* 族） 13C-NMR (62.9 MHz，CDC13) δ = 12_7 (CH) ; 18.0 (CH3); 119.0 ; 121.6 (CH 芳族)；135.2 ; 157.4 (C 芳族) 2,6-二氣-4-羥基苯甲醛（Al)及2,6-二氣-4-三異丙基甲矽烷 氧基·苯甲醛（A1·2)之製備 保持低於-65°C之溫度，於氮氣下向360 g A1.1於2.6 1無 水四氫呋喃中之溶液中添加440 ml正丁基鋰（於己烷中為 2.7 M)。於_70°C下攪拌2 h以後，保持低於_65°C之溫度來添 加120 ml無水二甲基甲醯胺。將該混合物溫至室溫隔夜。 在添加700 ml 4 M HC1以後，將該混合物於室溫下劇烈攪拌 1 h。隨後分離該等相（可需要添加固體NaCl)且將有機層以 硫酸鈉乾燥且於真空中還原。沉澱物自甲苯/四氫呋喃中之 再結晶生成154 g(70%)Al，熔點為229-230°C。 W-NMR (250 MHz，DMSO-D6) δ = 6.94 (s，2 H，CH芳族）； 1〇·25 (s，1 Η，CH=0)，11.46(s(br)，1 Η，OH) 13C_NMR (62·9 MHz，DMSO-D6) δ = 117_0 (CH 芳族）；120.7 ; 137.8 ; 162.1 (C 芳族)；187_2 (CH=0) 實例A2 96154.doc -30- 200528447 2,6-二氣-4-羥甲基苯甲醛（A2) 3.5- 二氣（三異丙基甲矽烷氧基甲基）苯（A2.1)之製備 與實例Α1.1所述類似但以3,5-二氣苯甲醇開始之反應生 成類似產率之呈無色油狀標題化合物。 W-NMR (250 MHz，CDC13) δ = 0.96-1.25 (m，21 Η，ί-Pr); 4.78 (s，2 H，OCH2) ; 7_23 (S，2 H，CH芳族) 13C-NMR (62·9 MHz，CDC13) δ = 12.1 (CH) ; 18_1 (CH3); 64.0 (〇CH2) ; 124.2 ; 127.0 (C 芳族 H) ; 134.9 ; 145.3 (C 芳族） 2.6- 二氣_4_(三異丙基甲矽烷氧基甲基）苯甲醛（A2.2)之製 備 保持低於-70°C之溫度，在氮氣下向70 g A2.1於220 ml無 水四氫呋喃中之溶液中添加131 ml正丁基鋰（在己烷中為 1·6 M)。於-75°C下攪拌45分鐘以後，保持低於_65°C之溫度 來添加28 ml無水二甲基甲醯胺。將該混合物於-75°c下額外 攪:拌30分鐘且隨後在3 h之内將其溫至〇它。在〇。〇下2 h以 後，添加150 ml冰水與150 ml乙醚。分離該等相且以1〇〇 ml 乙醚萃取水層。以NaCl水溶液來洗條經組合之有機層，以 硫酸納乾燥且將其蒸發至乾燥。產率：73 g(95%)呈淺棕色 油狀之A3·2，其凝固為冰來儲藏。 iH-NMR (250 MHz，CDC13) δ = 1.03-1.28 (m，21 H，i-Pr); 4.82 (s，2 H，OCH2) ; 7.37 (s，2 H，CHu) ; ι〇·48 (s，1 H， CH=0) 13C-NMR (62.9 MHz，CDC13) δ = 12.0 (CH) ; 18.1 (CH3); 63.6 (OCH2) ; 126.8 (C 芳族 H) ; 128.6 ; 137_2 ; 149.0 (C 芳族）； 96154.doc -31 - 200528447 188.8 (CH=〇) 2,6_二氣_4_羥甲基苯甲醛（A2)之製備 向65 g(0.18 mol)A2.2於1100 ml乙醇中之溶液中添 加180 ml 0.25 N HC1且將該混合物於85 °C下攪拌6 h。於真 空中移除乙醇，產物藉此沉澱。添加700 ml乙酸乙酯/石油 鱗（2 · 1)且以水及NaCl水溶液來洗務有機層，並以硫酸納 乾無。將溶液減至約100 g且添加200 ml溫石油峻，並立即 將其溫至50°C。在室溫下靜置隔夜以後，濾出所沉澱之A2 且以石油鱗/乙酸乙酯（15 : 1)洗條。產率：24.3 g(66%)。由 管柱層析進行之母液純化生成了另一 4 g A2，溶點為 109-110°C。 'H-NMR (250 MHz ^ CDC13) δ = 1.99 (t? 4.4 Hz, 1 H5 OH)； 4.74 (d，4.4 Hz，2 H，OCH2) ; 7.40 (s，2 H，CH芳族；10.48 (s， 1 H, CH=0) 13C-NMR (62.9 MHz，CDC13) δ = 63.4 (〇CH2) ; 127.5 (C芳族 H) ; 129.2 ; 137.4 ; 147.9 (C 芳族）；188.7 (CH=0) 實例A4 (3，5-二氣甲醯苯氧基）乙酸甲醋（A4)之製備 將 382 mg(2.0 mmol)Al、337 mg(2.2 mmol)溴乙酸甲酯與 3 87 mg(2· 8 mmol)碳酸鉀於6 ml無水丙酮中之混合物於60°C 下攪拌2 h。在過濾及溶劑移除之後，由矽膠管柱層析（己烷/ 乙酸乙酯為4 : 1)來純化殘餘物。產率：508 mg(97 %)A4， 無色固體。 W-NMR (250 MHz，DMSO-D6) δ = 3.72 (s，3 H，CH3) ; 5.04 96154.doc -32- 200528447 (s，2 H，CH2) ; 7·28 (s，2 H，CH芳族)；10.29 (s， 1 H，CH=0)。 13C-NMR (62.9 MHz，DMSO-D6) δ = 52·1 (CH3)，65·2 (CH2) ; 116.5 (CH 芳族)；123·1 ; 137.5 ; 161.1 (c 芳族)；168.3 (OO) ; 187.8 (CH=0) 〇 B "Weinreb”型醯胺之合成 實例B1 3- 溴_7V-甲氧基-7V_甲基苯醯胺（Bl) 經30分鐘之時期向48·9 g(0.49l mol)N，0-二甲基羥胺鹽 酸鹽及140.0 ml(1.00 mol)三乙胺於650 ml無水二氯甲烷中 之冰冷溶液中添加1〇〇·〇 g(〇.447 mol)3-溴苯甲醯氯。在另 外攪拌30分鐘之後，添加370 ml水，且將有機層以硫酸鈉 乾燥。在真空中進行之分級蒸餾生成101.4 g(93%)呈無色油 狀之B1，沸點為114-129°C/0.07毫巴。 MS ： 246 (API+) W-NMR (250 MHz，CDC13) : δ = 3.35 (s，3H，NCH3)，3.56 (s，3Η，〇CH3)，7.27 (t，1Η，5-Η)，7.58 (m，1Η，4·Η)，7.60 (m， 1H，6-H)，7.82 (t，1H，2-H)。 實例B2 3_氣_沭甲氧基-7V-f基苯甲醯胺（B2) 類似於實例B1所述但以3-氣苯甲酸氣開始之反應生成 B2。 MS ·· 200 (API+) 實例B3 4- 氣甲氧基甲基苯甲醯胺（B3) 96154.doc -33- 200528447 類似於實例B2所述但以4-氯苯甲醯氯開始之反應生成 B3。 MS ： 200 (API+) 實例B4 3-碘-7V-甲氧基-TV·曱基苯曱醯胺（B4) 類似於實例B 1所述但以3-碘苯甲醯氯開始之反應生成 B4。 MS ： 292 (API+) C ”乙酮”之合成 實例C1 1_(3_溴苯基）-2-(2_甲硫基嘧啶-4-基）-乙酮（C1) 使19.8 ml(140 mmol)二異丙胺溶解於250 ml無水四氫吱 喃中且將其冷卻至-75°C，且經20分鐘之時期添加87.6 ml正 丁基鋰（於己烷中為1·6 Μ，140 mmol)溶液。於-75°C下攪拌 15分鐘以後，在30分鐘之内於-75°C下添加13.1 g(93 mmol)2-甲硫基-4-甲基喊σ定於80 ml無水四氫咬喃中之溶 液，且將該混合物額外攪拌15分鐘。隨後，於30分鐘之内 在-75°C下添加25.1 g(103 mmol)Bl之溶液。將該混合物溫 至室溫且將其傾於600 ml乙酸乙酯/水（1 : 1)上。以50 ml乙 酸乙酯萃取水層且以硫酸鈉乾燥經組合之有機層。真空中 之溶劑移除生成了23.3§(77%)(：1，熔點為98-101°(：。 MS : Μ = 325 (ESI+)，Μ = 323 (ESI-)。 1H-NMR (250 MHz，CDC13): ’’烯醇（enole)’’（75%)3 = 2·62 (s， 3H，SCH3)，5·97 (s，1H，CH=C)，6.66 (s，1H，5-H-嘧啶）， 96154.doc -34- 200528447 8.34 (d，1H，6-H-嘧啶），14·7 (s，1H，0H)。 ’，酮（keto)”（25%)5 = 2.52 (s，3H，SCH3)，4.35 (s，2H，CH2)， 6.97 (d，1H，5-H-嘧啶），8.46 (d，1H，6-H-嘧唆）。 實例C2 1-(3-氣苯基）-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基）-乙酮（C2) 類似於實例C1所述但以B2開始之反應生成C2。 MS ： 279 (API+) 實例C3 1-(4_氣苯基）-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基）-乙酮（C3) % 類似於實例C1所述但以B3開始之反應生成C3。 MS ： 279 (API+) 實例C4 1 - (3 -破苯基）_2-(2 -甲硫基痛咬_4_基）-乙嗣（C4) 類似於實例C1所述但以B4開始之反應生成C4。 MS : 371 (API+)。 實例C5
•二甲基甲發烧基乙快基）_2-(2_甲硫基，咬-4-基）-乙綱 (C5) 在 10°C下，於氮氣下，向 16.3 g(44.0 mmol)C4 於 260 ml 热水THF中之〉谷液中添加1 ·5 g(2· 2 mmol)雙-(三苯基膦）氣 化鈀-II、900 mg(4.7 mmol)碘化銅 j、12 ml(85 mm〇1)三甲 基曱石夕烧基乙快與30 ml二異丙胺，並攪拌該混合物且繼續 讓其溫至室溫。於室溫下攪拌隔夜以後，添加26〇 ml水， 且將混合物以乙醚萃取兩次。分離有機層、乾燥且將其蒸 96154.doc -35· 200528447 發至乾燥。殘餘物經矽膠管柱層析（異己烷/乙酸乙酯為3 : 1)生成 12.5 g(83%)C5。 MS ： 341 (API+) D ”酮肟”之合成 實例D1 1_(3_溴苯基）_2_(2_甲硫基，咬-4-基）-2-經亞胺基-乙酮（D1) 使 12.75 g(39.5 mmol)Cl 溶解於 173 ml 冰醋酸（glacial acid)、136 ml四氫呋喃與17 ml水之混合物中。在冷卻至5°C 以後，添加3.24 g(47.0 mmol)亞硝酸鈉於25 ml水中之溶 液，同時將溫度保持在5°C至10°C之間。移除該經冷卻溶 液，且將該混合物於室溫下攪拌6小時。於真空中移除溶劑 以後，添加320 ml水與320 ml乙酸乙酯。以3 N NaOH將pH 值調節至8。分離該等相，且以50 ml乙酸乙酯萃取水層。 以硫酸納乾燥經合併之有機層，且於真空中移除溶劑。以 二乙醚處理殘餘物，過濾且乾燥。產率：8.33 g(60%)Dl， 熔點為 156-158°C。 MS : Μ = 352 (ESI+)，Μ = 340 (ESI-)。 iH-NMR (250 MHz ’ D6-DMSO) ·· δ = 2.20 (s，3Η，SCH3)， 7.54 (t，1H，5-H-BrPh)，7.66 (d，1H，5-H-嘧啶），7.81(m，1H)， 7.92 (m，2H)，8.70 (d，1H，6-H-嘧啶），12.9 (s，1H，OH)。 實例D2 1-(3-氯苯基）-2-(2-甲硫基嘧啶_4_基）_2-羥亞胺基-乙酮（D2) 類似於實例D1所述但以C2開始之反應生成88%產率之 D2。 96154.doc -36- 200528447 MS ： 308 (API+) 實例D3 l-(4_氣苯基）-2_(2-甲硫基嘧啶-4-基）-2·羥亞胺基_乙網（D3) 類似於實例D1所述但以C3開始之反應生成76%產率之 D3。 MS ： 308 (API+) 實例D4 1- (3•三甲基甲矽烷基乙炔基）-2-(2-甲硫基嘧啶_4_基）_2_經 亞胺基·乙酮（D4) 類似於實例D1所述但以C5開始之反應生成54%產率之 D4，熔點為 140_145°C。 MS : 370 (API+)，368 (API-) E ”N-羥基咪唑”之合成 實例Ε1·1 2- (2,6-二氣苯基）-4-(3-溴苯基）-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基） 羥基-咪唑（E1.1) 使 27.9 g(79.3 mmol)Dl、14.6 g(83.2 mmol)2,6-二氣苯甲 搭及61.0 g(7 93 mmol)乙酸I安溶解於550 ml冰醋酸中且於 l〇〇°C下攪拌150分鐘。於真空中蒸餾出冰醋酸且以乙酸乙 酯/水來處理殘餘物，並以濃氨水將pH值調節至8。濾出沉 澱物、以乙酸乙酯洗滌且乾燥以生成24.8 g(62%)El，熔點 為25 1-253°C。以乙酸乙酯萃取水層且以硫酸鈉乾燥經組合 之有機層。於真空中移除溶劑且以二乙醚進行處理生成了 另一 8.9 g(22%)El.l。 96154.doc -37- 200528447 MS : Μ = 509(API+)，507(API-) 實例E2.1 2-(2，6-二氣苯基）-4-(3-氣苯基）-5-(2 -甲硫基，咬_4_基） 羥基-咪唑（E2.1) 類似於實例E1 · 1所述但以D2開始之反應生成85%產率之 E 2 · 1 〇 MS : 465(API+)，463(API_) 實例E2.2 2_(2,6_二氣-4-羥甲基苯基）-4-(3-氣苯基）-5-(2-曱硫基嘧啶_ 4-基）羥基-咪唑（E2.2) 類似於實例El · 1所述但以D2及Α2開始之反應生成67%產 率之E2.2。 MS : M = 495(API+)，493(API-) 實例E2.3 2_U，6-二氣-4_[甲氧基羰基甲氧基】苯基M-(3-氣苯 基甲硫基嘧啶-4-基）-N-羥基-咪唑（E2.3) 類似於實例E1.1所述但以D2及A4開始之反應生成98%產 率之E2J。
Ms : Μ -： 553 (ESI+)，551 (ESI-) 實例Ε3.1 2_(2’6_二氣苯基）-4-(4-氣苯基）-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基）_Ν· 類"基_味唑（Ε3.1) 類似於實例Ε1.1所述但以D3開始之反應生成96%產率之 ^ Ε3·1。 96154.doc -38- 200528447 MS : Μ = 465 (API+)，463 (API-) 實例Ε4·1 2-(2,6-二氣苯基）-4-(3-三甲基甲矽烷基乙炔基苯基）-5-(2-曱硫基嘧啶_4_基）羥基-咪唑（E4.1) 類似於實例E1.1所述但以D4開始之反應生成61 %產率之 E4.1。 MS : Μ = 525 (API+)，523 (API-) 實例E4.2 2-(2,6-二氣-4-[甲氧基羰基甲氧基】苯基）-4-(3-三甲基甲矽 烷基乙炔基-苯基）_5-(2·甲硫基嘧啶-4·基）羥基-咪唑 (E4.2) 類似於實例E1 · 1所述但以D4及A4開始之反應生成80%產 率之E4.2。 MS : Μ = 541 (ESI+)，539 (ESI-) F ”Ν-Η咪唑”之合成 實例F1.1 2-(2,6-二氣苯基）-4-(3-漠苯基）-5-(2-甲硫基喊淀-4-基）-N-H-咪唑（F1.1) 使 78.1 g(130 mmol)El.l、59.8 g(391 mmol)溴乙酸曱酯及 181.6 ml(1.3 mol)三乙胺溶解於3.35 1甲醇中且於60°C下攪 拌隔夜。於真空中移除溶劑以後，使殘餘物於乙酸乙酯/水 之間分溶。以硫酸納乾燥有機層、蒸發至乾燥且將殘餘物 以二異丙醚進行處理、過濾且乾燥。產率·· 44.1 g(69%)Fl， 熔點為 183-186°C。 96154.doc -39- 200528447 MS : Μ = 493 (ESI+)，Μ = 491 (ESI-) iH-NMRpSO MHz，D6-DMS〇) : δ = 218 (s，3Η，SCH3)， 7.43 (t，1H，Ar-H)，7.5-7.8 (m，5H，Ar-H)，7.87 (s，1H， 2-H-BrPh)，8.56 (d，1H，6-H-嘧啶），13.4 (s，1H，OH)。 實例F2.1 2_(2,6-二氣苯基）-4-(3-氣苯基）_5_(2·甲硫基嘧啶-4-基）_N-H_咪唑（F2.1) 類似於實例F1 · 1所述但以E2· 1開始之反應生成64%產率 之 F2.1。 MS : Μ = 449 (API+)，447 (API-) 實例F2.2 2-(2,6-二氣-4-經甲基苯基）-4-(3-氣苯基）-5-(2-曱硫基喊咬_ 4-基）_N_H_咪唑（F2.2) 類似於實例FI· 1所述但以Ε2·2開始之反應生成98°/。產率 之F2.2。 MS : Μ = 479 (ΑΡΙ+)，477 (API-) 實例F2.3 2-(2,6-二氣[甲氧基羰基曱氧基】苯基）-4-(3-氣苯 基）甲硫基嘧啶-4-基）-N-H-咪唑（F2.3) 類似於實例F1 · 1所述但以E2.3開始之反應生成定量產率 之 F2J。 MS ： Μ 535 (ESI+) 實例F2.4 2_(2,6-二氣_4-[2-羥基乙氧基】苯基）-4-(3_氣苯基）_5_(2_甲 96154.doc -40· 200528447 硫基·喊咬-4_基）-N_H•喃嗤（F2.4) 在〇C下’於氮氣下向2·30 g(4.3 mmol)F2.3於50 ml無水 THF中之溶液中添加LiAlH4(於THF中為1 Μ)，直至F2.3不可 再由HPLC偵測。在以〇·4 ml水進行水解及溶劑移除以後， 由鹼性ALOX(乙酸乙酯）管柱層析對殘餘物進行純化以生 成 52% F2.4。 MS ： Μ = 507 (ΑΡΙ+) 貪例F3.1 2_(2,6·二氣苯基）-4-(4-氣苯基）-5-(2-甲硫基喊咬-4· 基）-N-H-咪唑（F3.1) 類似於實例F1.1所述但以Ε3·1開始之反應生成80%產率 之 F3.1〇 MS : Μ = 449 (API+)，447 (API_) 實例F4.1 2-(2,6-二氣苯基）_4-(3-乙炔基苯基）-5-(2-甲硫基嘧啶_4_ 基）_N-H-咪唑（F4.1) 類似於實例Fl_l所述但以E4.1開始之反應生成99%產率 之 F4.1。 MS : Μ = 437 (API+)，435 (API-) 實例F4.2 2-(2,6-二氣-4-[甲氧基羰基甲氧基】苯基）-4-(3-乙炔基苯 基）_5_(2_甲硫基嘧啶-4-基）_N-H-咪唑（F4.2) 類似於實例F1.1所述但以E4.2開始之反應生成定量產率 之F4.2。 96154.doc -41 - 200528447 MS ： Μ = 523 (ESI-) 實例F4.3 2-(2,6-二氣-4-[2-經基乙氧基i苯基M-(3_乙炔基苯 基）-5-(2-甲硫基喊咬_4_基）_Ν-Η_味嗤（F4.3) 類似於貫例F2.4所述但以F4 2開始之反應生成55%產率 之 F4.3。 MS : Μ = 495 (ESI_) G 咪唑颯”之合成 實例G1.1 2-(2,6-二氣苯基）-4-(3-溴苯基）-5-(2-甲磺醯基嘧啶| 基）_N_H_咪唑（G1.1) 向44.3 g(90.0 mmol)Fl.l於2·15 1甲醇中之溶液中添加 116.2 g( 189 mmol)過硫酸氫鉀7河於丨7 1水中之溶液。於室溫 下攪拌5小時以後，蒸餾出甲醇且將殘餘物以乙酸乙g旨吸 收、以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌、以硫酸鈉乾燥且蒸發至 乾燥。殘餘物之石夕膠層析（正己烧/乙酸乙酯梯度為3 : 1至工： 1)生成 34_1 g(72%)Gl.l，熔點為 231-233°C。 MS : Μ = 525 (ESI+)，Μ = 523 (ESI-)。 iH-NMR (250 MHz，CDC13):主要互變異構體（57%) δ 二 3.35 (s，3Η，CH3)，7.3-7.7 (m，6Η，Ar_H)，7·84 (t，ιΗ 2-H-Br-Ph)，8.64 (d，1Η，6-Η-嘧啶），11.2 (s，1Η，ΝΗ)。 第 2互變異構體（43%) δ = 2·92 (s，3H，CH3)，7.3 -7.7 (m，5H Ar-H)，7.74 (t，1H，2-H-Br_Ph)，8.23 (d5 1H，5_H-嘧啶）， 8.81 (d，1H，6-H-嘧啶），10·4 (s，1H，NH)。 96154.doc -42- 200528447 實例G2.1 2-(2,6-二氣苯基）_4-(3-氣苯基）-5-(2-甲磺醯基嘧啶_4-基）-N-H_咪唑（G2.1) 類似於實例G1.1所述但以F2.1開始之反應生成89。/。產率 之 G2.1 〇 MS : Μ = 481 (API+)，479 (API-) 實例G2.2 2-(2,6-二氣_4_羥甲基苯基）-4-(3-氣苯基）-5-(2-甲磺醯基-嘧 啶-4-基）-N-H-咪唑（G2.2) 類似於實例GL1所述但以F2.2開始之反應生成62%產率 之 G2.2 〇 MS ·· Μ = 511 (API+)，509 (API-) 實例G2.3 2-(2,6-.一氣_4-[2-經基乙氧基】苯基）-4-(3_氣苯基）-5_(2_甲 磺醯基-嘧啶_4_基）-N-H-咪唑（G2.3) 類似於實例G1.1所述但以F2.4開始之反應生成78%產率 之 G2.3 〇 MS ： Μ = 539 (ESI-) 實例G3.1 2-(2,6-二氣苯基）-4-(4-氣苯基）-5-(2-曱磺醯基嘧啶-4_ 基）-N-H-咪唑（G3.1) 類似於實例G1.1所述但以F3.1開始之反應生成87%產率 之 G3.1 0 MS : Μ = 481 (API+)，479 (API-) 96154.doc ·43· 200528447 實例G4.1 2-(2,6-二氣苯基）-4-(3-乙炔基苯基）-5-(2-甲磺醯基嘧啶_4_ 基）-N_H-喃唾（G4.1) 類似於實例G1.1所述但以F4·1開始之反應生成98%產率 之 G4.1。 MS : Μ = 469 (API+) 實例G4.2 2_(2,6_二氣-4-[2-羥基乙氧基]苯基）-4-(3-乙炔基苯 基）-5_(2_甲磺醯基嘧啶-4-基）咪唑（G4.2) 類似於實例G1.1所述但以F4.3開始之反應生成65%產率 之 G4.2。 MS : Μ = 529 (ESI+)，527 (ESI-) Η 咪唑苯基胺基嘧啶’’之合成 實例Η1.1 2-(2,6-二氣苯基）-4-(3_溴苯基）_5-(2-[4-(2•二乙基胺基-乙 氧基）苯基胺基】嘧啶_4_基）-N-H·咪唑（H1.1) 將 117 mg(0.22 mmol)Gl.l、140 mg(0.67 mmol)4-(2-二乙 基胺基乙氧基）苯胺及60 μ1(0·78 mmol)三氟乙酸於1 .〇 ml無 水N-甲基吡咯啶酮中之溶液加熱至140°C，歷經18小時。製 備規模RP18(甲醇-水-梯度）HPLC/MS純化生成39 mg(27%) 純 H1.1。 MS : Μ = 653 (API+)，651 (API-) 實例H2.1.1 2_(2,6_二氣苯基）-4-(3-氣苯基）-5-(2-[4_ (2 -二乙基胺基-乙 96154.doc -44- 200528447 氧基）苯基胺基】嘧啶-4-基）_N_H-咪唑（Η2·1·1) 類似於實例HI .1所述但以G2.1開始之反應生成51%產率 之 Η2·1·1 〇 MS : Μ = 609 (ΑΡΙ+)，607 (ΑΡΙ_) 實例Η2.1.2 2-(2,6-二氣苯基）_4-(3-氣苯基）_5_(2-[4-(2_羥基乙氧基）苯 基胺基】嘧啶-4-基）_Ν_Η_咪唑（Η2.1.2) 類似於實例Η1·1所述但以G2.1與4-(2-羥基-乙氧基）苯胺 開始之反應生成26%產率之H2.1.2。 MS : Μ = 554 (API+)，552 (API_) 實例H2.1.3 2-(2,6-二氣苯基）-4-(3-氣苯基）·5-(2_[4-二甲基胺基苯基-胺 基】嘧啶-4-基）咪唑（Η2.1.3) 類似於實例Η1.1所述但以G2.1與4-二甲基胺基-苯胺開始 之反應生成14%產率之Η2.1.3。 MS : Μ = 537 (ΑΡΙ+)，535 (ΑΡΙ_) 實例Η2.1.4 2-(2,6-二氣苯基）-4-(3-氣苯基）-5-(2-[‘嗎啉基苯基_胺基】 嘧咬 _4_基）_N_H_咪嗤（JI2.1.4) 犬員似於貫例H1 · 1所述但以〇2·1與4_嗎琳基-苯胺開始之反 應生成22%產率之H2.1.4。 MS : Μ = 579 (API+)，577 (API-) 實例H2.1.5 2-(2,6-二氣苯基）-4-(3_氣苯基）-5_(2 [4供(2經乙基卜胺磺 96154.doc 200528447 醢基）苯基胺基】-喊咬-4-基）-N-H_味嗤（H2.1.5) 在氮氣下將 150 mg(0.31 mmol)G2.1、135 mg(0.62 mmol) 4-胺基-#-(2-經乙基）苯績醯胺與二。惡烧（4 μ)中之156 μΐ (0·62 mmol)HCl於0.2 ml 甲基。比σ各u定g同中之溶液加熱至 100°C，歷經17小時。將該反應混合物以水與Na2c〇3處理且 以乙酸乙酯萃取。由管柱層析（矽膠，氣仿/甲醇為95 : 5) 進行之純化生成6% H2.1.5。 MS : Μ =617 (ESI+)，615 (ESI-) 實例Η2.2.1 2_(2,6_二氣_4_羥甲基苯基）-4-(3-氣苯基）-5-(2-[4_(2_二乙基 胺基乙氧基）_苯基胺基I嘧啶-4_基）_N-H_咪唑（H2.2.1) 類似於實例H1 · 1所述但以G2.2開始之反應生成30%產率 之 H2.2.1 〇 MS : Μ = 637 (API+)，635 (API-) 實例H2.2.2 2_(2,6_二氣-4-羥甲基苯基）-4-(3-氣苯基）-5-(2·[4-(2-羥基乙 氧基）_苯基胺基】嘧啶_4_基）-Ν-Η-咪唑（Η2.2.2) 於氮氣下將50 mg(0.1 mmol)G2.2 及 23 mg(0.15 mmol) 4-(2-羥基乙氧基）苯胺於〇.i ml無水N-甲基-吡咯啶酮中之 溶液在140°C下加熱一日。將該反應混合物以水處理且以乙 酸乙酯萃取。製備規模rP18(甲醇-水-梯度）HPLC/MS純化 生成 5% H2.2.2。 MS ： Μ =580 (API-) 實例H2.3.1 96154.doc -46- 200528447 2-(2,6-二氣-4_[2-羥基乙氧基】苯基）-4-(3-氣苯 基）-5-(2-丨4-(2-二乙胺基乙氧基苯基胺基I峨咬-4_ 基）·Ν_Η-咪唑（Η2·3·1) 類似於實例Η1 · 1所述但以G2 ·3開始之反應生成62%產率 之 Η2·3·1。 MS ： Μ - 669 (ESI+) 實例Η2.3.2 2-(2，6-二氣-4-[2-輕基6氧基】苯基）-4-(3 -氣苯基）-5-(2-[4-甲基亞磺醯基苯基胺基】嘧啶-4-基）-N-H-咪唑（Η2·3·2) 於氮氣下，將 80 mg(〇·15 mmol)G2.3、47 mg(0.3 mmol) 4-(亞甲磺醯基）苯胺與二乙醚（2 M)中之152 μΐ (〇·3 mmol) HC1於〇·ΐ mi無水N-甲基-吡咯啶酮中之溶液在140°C下加熱 隔夜。將該反應混合物以水、飽和NazCO3水溶液洗滌且以 乙酸乙酯萃取。由管枉層析進行之純化生成6% H2·3.2。 MS ： M=618(ESI+) 實例H2.3.3 2-(2,6-二氣-4-[2-羥基乙氧基】苯基）_4_(3-氣苯 基）-5-(2-[4-(N-(2-羥乙基）_胺磺醯基）苯基胺基】嘧啶-4_ 基）-N-H-咪唑（Η2·3·3) 類似於實例Η2· 1 ·5所述但以G2.3開始之反應生成4%產率 之Η2.3.3。 MS : Μ = 677 (ESI+)，675 (ESI-) 實例Η3.1.1 2-(2,6-二氣苯基）_4-(4-氣苯基）_5_(2-[4-(2_二乙基胺基乙氧 96154.doc -47- 200528447 基）_苯基胺基】嘧啶-4-基）_N-H-咪唑（Η3·1·1) 類似於實例Η1·1所述但以G3.1開始之反應生成45%產率 之 Η3·1·1。 MS ·· Μ = 609 (ΑΡΙ+)，607 (API-） 實例H3.1.2 2-(2，6·二氣苯基）-4-(4-氣本基）-5_(2-[4-嗎琳基本基-胺基I 嘧啶-4_基）-N-H-咪唑（Η3·1.2) 類似於實例HI · 1所述但以G3.1與4-嗎啉基苯胺開始之反 應生成31%產率之H3.1.2。 MS ·· Μ = 579 (API+)，577 (API-) 實例H3.1.3 2-(2,6-二氣苯基）-4-(4-氣苯基）-5_(2-[4-羥基苯基-胺基】嘧 啶-4-基）_N-H-咪唑（Η3·1·3) 類似於實例Η1·1所述但以G3.1與4-羥基苯胺開始之反應 生成59%產率之Η3.1.3。 MS : Μ = 510 (ΑΡΙ+)，508 (API-） 實例H3.1.4 2-(2,6 -二氣苯基）-4-(4-氣苯基）-5_ (2-[4·甲氧基苯基-胺基】 嘧啶-4-基）-N-H-咪唑（Η3·1·4) 類似於實例Η1·1所述但以G3.1與4-甲氧基苯胺開始之反 應生成7%產率之Η3.1.4。 MS : Μ = 524 (ΑΡΙ+)，522 (API·) 實例H3.1.5 2·(2,6-二氣苯基）-4-(4-氣苯基）-5-(2-[4-乙氧基苯基-胺基】 96154.doc -48- 200528447 嘧啶_4_基）_〜11-咪唑（Η3·1·5) 類似於實例Η1 · 1所述但以G3.1與乙氧基苯胺開始之反 應生成34%產率之Η3·1·5。 MS : Μ = 538 (ΑΡΙ+)，536 (API-) 實例H3.1.6 2_(2,6_二氣苯基）-4-(4-氯苯基）-5_(2-[4-«比啶基胺基】嘧啶-4-基）_N_H_咪唑（Η3·1·6) 類似於實例HI. 1所述但以G3.1與4-胺基吡啶開始且於微 波反應器中加熱至240°C (歷經1〇分鐘）之反應生成33%產率 之H3.1.6 〇 MS ： Μ = 493 (ΑΡΙ+) 實例Η4.1.1 2-(2,6-—氣苯基）-4-(3 -乙快基本基）-5-(2_【4-(2_二乙基胺基_ 乙氧基）苯基胺基】嘧啶-4-基）咪唑（H4.1.1) 類似於實例H1.1所述但以G4.1開始之反應生成37%產率 之 Η4·1·1 〇 MS : Μ = 597 (ΑΡΙ+)，595 (API-) 實例H4.1.2 2_(2,6-二氣苯基）-4_(3-乙炔基苯基）-5-(2-[4_(2_羥基乙氧 基）苯基胺基]嘧啶-4-基）_N-H_咪唑（Η4·1·2) 類似於實例Η1 · 1所述但以G4.1與4-(2-羥基-乙氧基）苯胺 開始之反應生成29%產率之H4.1.2。 MS : Μ = 542 (API+)，540 (API-) 實例H4.2 96154.doc -49- 200528447 2-(2,6_二氣-4-[2-羥基乙氧基】苯基）-4-(3-乙炔基苯 基）-5 - (2 _ [ 4 - (2 •二乙基胺基乙氧基）_本基胺基】痛咬-4 _ 基）-N-H-咪唑（H4.2) 類似於實例111.1所述但以04.2開始之反應生成23%產率 之 Η4·2。 MS ： Μ = 657 (ESI+) 文獻清單
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Claims (1)

  1. 200528447 十、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物，及其醫藥學上可接受之鹽
    其中 K、L獨立代表氫；鹵素；烷基；-OH或烷基； X為氫；-OR1 ; -SR2 ; -S(0)R2 ； -S(0)2R2 ； -ch2-s-ch2- C(〇)2-CH2-CH3 ; -ch2-s-(ch2)2-oh或基團 A^Q ;其中 A1代表Ci-CV伸烷基；且 Q為-OR1 ; -SR2 ; -S(0)R2 ; -S(0)2R2 ; -NR3R4 ; •NH、-(CH2)2-NR3R4或鹵素； Rl為氫；烷基；烯丙基；二甲基膦醯甲基；2,3-環氧基_1_丙基；（R)-2,3_二經基-1-丙基； (S)-2,3-二羥基-1-丙基；1，3-二羥基-2-丙 基；3-羥基-2-羥甲基-1-丙基；2-甲氧基乙 氧基甲基；2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基 甲基或基團A^Q1，且 Q1 代表-〇_烷基；_CN; -c(o)2h; -c(o)2-烷基； 96154.doc 200528447 -c(o)-nr3r4 ; -S-烷基；-S(0)_烧基； -s(0)2-烷基；且 若A1代表1，2-伸乙基或1，3-伸丙基，則 為-OH或-NR3R4 ; R3、R4獨立代表氫或烷基；或 R及R與其所連結之氮原子一起形成5至7員 飽和或不飽和環，其係未經取代或經甲基 取代，且其中存在一個額外的氮_或氧原 子’而所餘原子為碳原子； 春 R2為烷基；二甲基膦醯甲基；2,3_環氧基丙 基，2,3_ 一.基-1-丙基；2,2_ 二甲基 _ι，3_ 二氧戊環-4-基甲基或Ai_Qi ; γ為 芳基或雜芳基，兩者係未經取代或經鹵素，· CH2OR5 ； -R5 ; .〇R5 ； -NR6R7 ; sr5 ； S(〇)r5 . S(0)2R5 ； .S(0)NHR5 ； -S(0)2NHR5 ; -S(0)NR6R7 ； s(o)2nr6r7 ; -c(0) nhr5 ; -C(〇)nr6r74Cn取代 -、二或三次； R為鼠；或 烧基，其係未經取代或經〇H 烧基或 -NR6R7取代； 其限制條件為並無兩個雜原子連接在相 同碳原子上； R、R7獨立代表氫或统基；或 R及R與其所連結之氮原子_起形成5至7員 96154.doc 200528447 飽和或不飽和環，其係未經取代或經甲基 取代’且其中存在一個額外的氮-或氧^ 子，而所餘原子為碳原子； Z為鹵素；_〇H ; 烯丙基；烷基；曱氧基曱氧基；（之 甲氧基乙氧基）甲氧基；甲硫基；乙氧基甲氧基；亞 甲基二氧基；乙炔基；三甲基甲矽烷基乙炔基；戋 烷基，其中該烷基未經取代或經σ比啶基取代；或 节氧基，其未經取代或經鹵素；甲氧基；乙氧基； 亞甲基一氧基，-CN ; -Ν〇2或-C(0)2H取代；且 η為1或2。 2 ·如睛求項1之化合物，其中 Κ、L兩者均為氯； X為氫；烷基或_〇-烷基，其中烷基經_〇Η取代； Υ、Ζ及η如請求項1所定義；及 其生理學上可接受之鹽。 3 ·如請求項1或2之化合物，其中 Κ、L兩者均為氣； X為氫；烷基或-0-烷基，其中烷基經-ΟΗ取代； Ζ為鹵素或乙炔基； Υ為苯基，其未經取代或經鹵素；-CH2OR5; -R5; _〇R5 ; -NR6R7 ; -SR5 ; -S(0)R5 ; -S(0)2R5 ; -S(0)NHR5 ; -S(0)2NHR5 ； _S(0)NR6R7 ; -S(0)2NR6R7 ； -C(0)NHR5 ; -C(0)NR6R7或 CN取代一次； R5為氫；或 96154.doc 200528447 烧基’其未經取代或紐n ,, Λ、、二·…〇-烷基或 -NR6R7取代； 其限制條件為並無兩個雜原子連接在相同 礙原子上； R6、R7獨立代表氫或烷基； η為1 ; 及其醫藥學上可接受之鹽。 4·如請求項3之化合物，其為： Μ2,6·二氯苯基溴苯基）-5-(2-[4-(2_二乙基胺基-· 乙氧基）笨基胺基]嘴啶_4_基）-N-H-咪唑， 2_(2,6-二氣苯基）-4-(3-氯苯基）-5-(2-[4_(2_二乙基胺基- 乙氧基）苯基胺基]嘧啶-4-基）-N_H-咪唑， 2-(2,6-二氯苯基）-4-(3-氣苯基）-5_(2-[4-(2-羥基乙氧基） 苯基-胺基]嘧啶_4_基）-N_H-咪唑， 2-(2,6-二氣苯基）_4-(3 -氯苯基）-5-(2-[4-二甲基胺基笨 基胺基]σ密咬-4-基）-Ν-Ιϋ。坐， 2-(2,6_一 氣苯基）-4-(3 -氣苯基）-5-(2-[4-(iV-(2-經乙基）-胺磺醯基）苯基胺基]_嘧啶-4-基）-N-H-咪唑， 2-(2,6-二氣 _4_羥甲基苯基）-4-(3-氯苯基）-5-(2-[4-(2-二 乙基胺基乙氧基）_苯基胺基]嘧啶-4-基）-N-H-咪唑， 2-(2,6-一 氣-4_經曱基苯基）-4-(3·氣苯基）-5-(2-[4-(2-經 基乙氧基）-苯基胺基密咬-4-基）-Ν-Η-σ米唾， 2_(2,6_二氣_4_[2_羥基乙氧基]苯基）-4-(3-氯苯 基）-5·(2-[4-(2-二乙基胺基乙氧基）-苯基胺基]嘧啶-4- 96154.doc -4- 200528447 基）-N-H-咪唑， 2-(2，6-二氣-4-[2-經基乙乳基]本基）-4-(3-氯笨 基）-5-(2-[4-甲基亞磺醯基-苯基胺基]嘧啶-4-基）-N-H-咪 口坐， 2-(2,6-二氣-4-0羥基乙氧基]苯基]-4-(3-氣笨 基）-5-(2-[4 - (iV- ( 2 -經乙基）-胺石黃酿基）苯基胺基]σ密σ定-4 · 基）-Ν-Η-咪唑， 2-(2,6-二氣苯基）-4-(4-氣苯基）-5-(2-[4-(2-二乙基胺基 乙氧基）-苯基胺基）嘧啶-4-基）-N-H·咪唑， 2-(2,6-二氣苯基）-4-(4-氣苯基）-5-(2-[4-羥苯基-胺基] °密°定-4-基）-N-H-哺嗤， 2-(2,6-二氣苯基）-4-(4-氣苯基）-5-(2-[4-甲氧基苯基-胺 基]嘧啶-4-基）-N-H-咪唑， 2-(2,6-二氣苯基）-4-(4-氣苯基）-5-(2-[4-乙氧基苯基-胺 基]嘧啶-4-基）-N-H-咪唑， 2-(2,6-«一氣苯基）-4-(3-乙快基本基）-5-(2-[4-(2-二乙基 胺基-乙氧基）苯基胺基）嘧啶-4-基）-N-H-咪唑， 2-(2,6-二氣苯基）-4-(3-乙炔基苯基）-5-(2-[4-(2-羥基乙 氧基）-苯基胺基）嘧啶-4-基）-N-H-咪唑，或 2-(2,6-二氣-4-[2-羥基乙氧基]苯基）_4-(3-乙炔基苯 基）-5-(2-[4-(2•二乙基胺基乙氧基）-苯基胺基]嘧啶-4-基）咪σ坐。 5 ·如明求項1或2之化合物，其中 Κ、L兩者均為氯； 96154.doc 200528447 x為氫； z為鹵素； Y為笨基，其經_NR6R7取代，其中 R6及R7與其所連結之氮原子一起形成5至7員飽 和或不飽和壞’其未經取代或經甲基取 代，且其中存在一個額外的氮-或氧原子， 而所餘原子為C原子； n為1 ;及 其醫藥學上可接受之鹽。 _ 6·如請求項5之化合物，其為： 2 (2,6 - 一氣本基）-4-(4 -氣本基）-5-(2-[4_嗎淋基苯基-胺 基]嘧啶-4-基）-N-H-咪唑，或 2-(2,6-二氯苯基）-4-(3-氯苯基）-5-(2-[4-嗎啉基苯基-胺 基]嘧啶-4-基）-N-H·咪唑。 7 _如請求項1之化合物，其中 K、L兩者均為氣； · X為氫； Z為鹵素； γ為雜芳基，其未經取代或經li素；-CH2OR5 ; -R5 ; -OR5 ; -NR6R7 ; -SR5 ; -S(0)R5 ; -S(0)2R5 ; -S(0)NHR5 ； -S(0)2NHR5 ； -S(0)NR6R7 ; -S(0)2NR6R7 ; -C(0)NHR5 ; -C(0)NR6R7或 CN取代 一、二或三次； R5為氫；或 96154.doc 200528447 貌基；其未經取代或經〇 υίί，·〇-烷基或 -NR6R7取代；其限制條件 十馬亚無兩個雜原 子連接在相同碳原子上，· R6、R7獨立代表氫或烷基，·或 R6及R7與其所連結之氮原子—起形成…員 飽和或不飽和環’其未峰代或經f基取 代，且其中存在一個額外的氮-或氧原 子，而所餘原子為c原子； 及 其醫藥學上可接受之鹽。 8. 如明求項1之化合物，其中 K " L兩者均為氯； X為氫； 2為鹵素； 為比σ疋基，其未經取代或經燒基取代； η為1 ;及 其醫藥學上可接受之鹽。 9·如請求項8之化合物，其為 2 (2,6、二氯苯基）-4-(4-氣笨基）|(2-[4^比咬基胺基]♦定_ 4·基咪唑。 10. 一種方法，其係用於製備如請求項工之化合物，其中 a)將式（VI)化合物 96154.doc 200528447 ONS 11\ ο〆
    X (VI 與式Υ-ΝΗ2化合物反應，以生成該等式（I)化合物；該等 取代基K、L、X、Y、Z及η具有如請求項1所定之意義； 且其中 藉由氧化通式（V)
    X (V)， 所示之硫醚的硫醚基可獲得該等式（VI)化合物 而該等式（V)化合物係藉由將式（IV)化合物
    96154.doc 200528447 進行N•去氧作用而獲得， 且該等通式（IV)化合物係藉由將式（11)化合物
    X (II),
    (ΙΠ), 反應而獲得，及 b) 自該反應混合物中分離該等式⑴化合物，及 c) 必要時，藉由添加合適之酸或驗而將其轉化為醫藥學
    上可接受之鹽。 11. 12. 13. 14. 種4樂組合物，盆会；έτ 一 -¾ ^ ^ ^ a有或多種如凊求項1至9中任 項之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。 如請求項11之醫藥組合物，其係用以抑制腫瘤生長。 T種如請求項⑴中任一項之化合物之用途，其係用以 ‘ 4用於治療癌症之醫藥劑。 ::如請求項1至9中任-項之化合物之用途，其係用以 製造用於治療經c_met_或src酪胺酸激酶媒介之疾病之醫 96154.doc -9- 200528447 藥劑。 15. —種如請求項1至9中任一項之化合物之用途，其係用以 製造用於抑制腫瘤生長之醫藥劑。
    96154.doc 10- 200528447 七、指定代表圖： (一)本案指定代表圖為：（無） 、（二)本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    96154.doc
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