TW200524889A - Formulations, conjugates, and combinations of drugs for the treatment of neoplasms - Google Patents

Formulations, conjugates, and combinations of drugs for the treatment of neoplasms Download PDF

Info

Publication number
TW200524889A
TW200524889A TW093125494A TW93125494A TW200524889A TW 200524889 A TW200524889 A TW 200524889A TW 093125494 A TW093125494 A TW 093125494A TW 93125494 A TW93125494 A TW 93125494A TW 200524889 A TW200524889 A TW 200524889A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
bis
furan
benzimidazolyl
group
phenyl
Prior art date
Application number
TW093125494A
Other languages
English (en)
Inventor
James M Nichols
Michael A Foley
Curtis Keith
Ph D Mahesh Padval
Peter Elliott
Original Assignee
Combinatorx Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Combinatorx Inc filed Critical Combinatorx Inc
Publication of TW200524889A publication Critical patent/TW200524889A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/645—Polycationic or polyanionic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. polylysine, polyarginine, polyglutamic acid or peptide TAT
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

200524889 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關於腫瘤（neoplasms)，如癌症，的治療。 【先前技術】 癌症的特色係不正常細胞會不受控制地生長。癌細胞 突破正常細胞（其生命有限）上的障礙，而無限制地生長。 由於癌細胞持續地生長，基因的改變可能持續，直到癌細 胞本身進行較侵犯性的生長表型（aggressive gr〇wth phenotype)。如果不予以治療，癌細胞會經由淋巴系統或血 液流動轉移（metastasis)至身體的其他部位，而可能破壞健 康的組織。
癌症治療的阻礙在於即使同一種形式的癌都有相當大 的異質性（heterogeneity)。舉例來說，有些癌具有侵入組織 的能力，並且展現其侵入式的生長，其特色為轉移 (metastasis)。對病人來說，這些腫瘤通常與不幸的結果相 關。最後，腫瘤異質性（heterogeneity)導致多重抗藥性 (multiple drug resistance)的現象，即對於廣泛且結構上無 相關的細胞毒性（Cytotoxic)抗癌化合物產生抗藥性，j. H
Gerlach et al·, C㈣cer n；5:25-46 (1986)。進行性抗藥 性的潛在因素可能如 j. H. Goldie and Andrew J. Coldman
Csar 44:3 643-3 653 (1984)所述，係由於診斷 期之腫瘤内一小群的抗藥性細胞（例如··突變細胞）所致。 以單一藥物治療此類腫瘤可緩解腫瘤，其中，由於藥物殺 死主要的藥物敏感細胞（drug-sensitive cells)，而造成腫瘤 1084-6501-PF 5 •200524889 、、、 d而，Ik著樂物敏感細胞消失，剩下的藥物敏感 細胞可繼續烊4 ，导 焉曰生取後控制了腫瘤的細胞族群。因此，在 :症的化學療法中，4什麼轉移性癌（metastatic cancel^ 一 °療法發展出多效性抗性（pleiotropic resistance) 以及其機制是最迫切需要了解的問題。 月匕夠用於各種腫瘤形式並且特別適用於侵入性腫瘤的 抗疡&療去有其需要性。而重要的是該治療必須有效並且 具有最小的毒性。 月自口Ρ X到血腦障壁（bl〇〇d_brain barrier)的良好保護， 不文外來物質影響，該血腦障壁預防許多循環之分子、細 月已或彳放生物自由進入腦部間隙吓扣^)。然而， 有终多藥物卻仍然會穿透血腦障壁，例如：硫二苯胺 (phenothiazines)。雖然此特性有利於治療腦部疾病或腦腫 瘤’但是當所欲治療的為周邊疾病（例如：位於腦部之外的 癌）時’硫二苯胺進入腦部並無治療益處，同時也可能產 生副作用。硫二苯胺化合物最常引起的副作用為錐體外徵 候（extrapyramidal symptoms)，包括：假性帕金森氏症 (pseudo-parkinsonism)、緊張不全（dystonia)、運動困難 (dyskinesia)、靜坐不能（akathisia)、眼動危象（oculogyric crises)、後弓反張（opisthotonos) 以及反射過強 (hyperreflexia)。可治療癌症且不會明顯分佈至腦部的新藥 與藥物配方可有效地治療癌症，同時可減少副作用以及提 供較高的療效指數（therapeutic index)。 【發明内容】 1084-6501-Pi1 6 200524889 有鑑於此，本發明之目的在提供一種改變生物分佈 (biodistributions)之硫二苯胺化合物的配方及其構造修飾 (structural modifications)，以減少與此類藥物相關之副作 用的發生。 本發明特別載明一種硫二苯胺結合物（conjUgate)，該 硫二苯胺結合物包括硫二苯胺，而該硫二苯胺藉由連接體 (linker)共價地連接至大於2〇〇道爾頓（dalt〇ns)的大基 團（bulky gr〇up)或小於200道爾頓的帶電基團（charged group)。該硫二苯胺結合物在活禮戌（以vz_v〇)具有抗增生 (antiproliferative activity)的活性，而相較於原硫二苯胺 (parent phenothiazine)，該硫二苯胺結合物降低在中樞神經 系統的活性。 而硫二苯胺結合物最好以式（I)表示： R1 A1 R8
在式⑴中，R2選自以下基團：CF3、鹵素、〇CH3、 C0CH3、CN、〇CF3、coch2ch3、co(ch2)2ch3、s(o)2ch3、
S(0)2N(CH3)2 以及 SCH2CH3 ; A1 選自 G1， 1084-6501-PF 7 200524889
Rl、R3、R4、R5、R6、r7 與 r8 分別為氫、〇H、氟、〇cF3 或OCH3 ; R32、R33、R34與r35分別選自氫或碳數1至6 的烧基（C〗_6 alkyl) ; W選自NO，
CH2’，and 而G1係介於硫二苯胺與連接體（linker)之間的鍵。 連接體L以式（II)表示：
Gl-(Zl)0^Yl)u^Z2)s-(R9)^(Z3)t^Y2)v-(Z4)v--G2 (II) 在式（II)中，G1係介於硫二苯胺與連接體之間的鍵， G2係介於連接體與大基團或介於連接體與帶電基團之間的 鍵’ Z1、Z2、Z3與Z4分別選自氧、硫與NR39 ; R39為氩或 碳數1至6的烷基；Y1與γ2分別選自羰基（carb〇nyl)、硫 代羰基 （thiocarbonyl)、磺醯基 （sulphonyl)、磷酸基 (phosphoryl)或相似的生酸基團（acid-forming groups); 〇、p、s、t、ιι與v分別為〇或1 ;而r9為碳數1至ι〇的 烧基、石反數1至1〇的雜烧基（]^1：€1'〇&1]<:；71)、碳數2至1〇 的烯基（alkenyl)、碳數2至1〇的炔基（alkynyl)、碳數$ 至10的芳基（aryl)、含有3至1()個原子的環系統（cycHc
1084-6501-PF 8 200524889 system)或 Ghz^-CYOu-d-至-(Z3)t-(Y2)V-(Z4)P—G2 的 化學鍵連結（chemical bond linking)。 大基團可為天然產生的聚合物 （polymer)或合成聚 合物。可使用的天然聚合物不受限地包括醣蛋白 (glycoproteins)、多胜肽（polypeptides)或多類 (polysaccharides)。當該大基團包括天然產生的聚合物時， 該天然聚合物最好選自α-1 -酸性糖蛋白 （alpha-1-acid glycoprotein)與玻尿酸 （hyaluronic acid)。可作為大基團 的合成聚合物不受限地包括聚乙二醇（polyethylene glycol) 以及合成的多肽 N-hxg (polypeptide N-hxg)。 大基團也可包括其他治療劑。該治療劑最好為經由式 (π)連接體結合至式（I)之硫二苯胺的式（ΠΙ)化合物：
在式（III)中，Β1選自 、、/(CH2)
其中，X與Y分別為氧、NR19或硫；R14與R19分別為氫、 碳數1至7的烷基、碳數2至7的烯基、碳數2至7的炔 基、碳數2至6的雜環基（heterocyclyl)、石炭數6至12的 务基、碳數7至14的烧芳基（alkaryl)、碳數3至1〇的烧 雜環基（alkheterocyclyl)或碳數1至 η的雜烧基 1084-6501-PF 9 200524889 (heteroalkyl) ; R15、R16、R17 與 Ris 分別為氫、鹵素、碳數 1至7的烷基、碳數2至7的烯基、碳數2至7的炔基、 石炭數2至6的雜環基、碳數6至12的芳基、碳數7至14 的烧芳基、碳數3至10的烷雜環基、烷氧基（alk〇xy)、芳 氧基（arlyoxy)或碳數1至7的雜烷基；p為2至6的整 數；m與η分別為0至2的整數；Ri〇與Rii為 N—R20 —Vr2】 4 ， 其中，R21為氫、碳數！至7的貌基、碳數2至7的稀基、 石反數2至7的炔基、礙數2至6的雜環基、碳數6至12的 芳基、碳數7至14的烧芳基（alkaryl)、碳數3至1〇的烧 雜環基、醢基（acyl)或碳數丨至7的雜烧基；r2〇為氯、 OH或醯基，或R2◦與R2!同時為
、 / I^N
R30 ， 其中’ R23、R24與r25分別為氫、南素、三氟甲基 (tnflU〇r〇methyl)、碳數1至7的燒基、碳數2至7的稀基、 碳數2至7的炔基、碳數2至6的 # # 的雜缞基、碳數6至12的 方基、石厌數7至14的烷芳基、石户 # > 厌數3至10的烷雜環基、 烧乳基、方氧基或碳數1至7的雜 王/的雜烷基；R26、、R28盥 R分別為氣、碳數1至7的垸其〇,. *^2 5 7 ^ ^ ^ 土、石厌數2至7的烯基、碳 數2至7的炔基、碳數2至6的雜茸 % ^ ^ ”隹衣基、石反數6至工2的芳 基、石反數7至14的烷芳基、碳數 數3至1 〇的烷雜環基或碳
1084-6501-PF •200524889 數1至7的雜烷基；而R3〇為氫、鹵素、三氤曱基、、 二氧化氮、碳數1至7的烧基、碳數2至7的稀基、碳數 2至7的炔基、碳數2至6的雜環基、碳數6至12的芳美、 石反數7至14的烷芳基、碳數3至1〇的烷雜環基、烷氧美、 芳氧基或碳數1至7的㈣基；Rl2與Rl3分別為氫、=、 溴、OH、〇Ch3、〇CF3、二氧化氮與廳2，或r12與尺13同 時形成一單鍵；而&為介於式_化合物與連接體之間二 鍵。 π電基團可為陽離子或陰離子。該帶電基團最好為具 有至少三個負價部分體的多價陰離子（polyanicm)或具有 至少三個正價部分體的多價陽離+ (polycation)。 本發明特別载明—種抑制硫二苯胺（p—㈣ 穿過血腦障壁的方法，兮/ * 6亥方法係以共價連接大於200道爾 頓之大基團或小於20(1、苦as 、〇〇道爾頓之帶電基團的方式達到抑制 作用。該基團充分土士 1 9加&二苯胺的大小或改變其電荷以 抑制其穿過血腦障劈， 同日可不破壞共價連接至該基團之硫 二苯胺的抗增生活性。 本發明也特別載明脂質體組合物（liposomal 該月旨質體組合物包括一有效量之此處所述的 硫一本胺結合物。 另方面本發明特別載明一種脂質體組合物，該脂 質體組合物“（a)式（IV)化合物：
1084-6501-PF 200524889
或其藥學上可接受的鹽類，其中，R42選自以下基團·· CF3、 鹵素、och3、COCH3、CN、ocf3、COCH2CH3、CO(CH2)2CH3、 s(o)2ch3、s(o)2n(ch3)2 以及 sch2ch3 ; R49 選自：
R41、R43、R44、R45、R46、R47 與 R48 分別為氫、on、氟、 OCF3 或 OCH3 ;而 W 選自：NO，
*CHf，and、、=/ 以及 (b)—抗增生劑，而該脂質體組合物中含有足量之（a)與（b)， 使兩者併用時得以抑制腫瘤的生長。 (IV)式化合物最好為乙酸丙嗉 （acepromazine)、氯普 馬嘻（chlorpromazine)、氰美馬嗓（cyamemazine)、敗奮乃 靜 （fluphenazine)、美帕辛（音譯 mepazine)、左美丙嗪 (methotrimeprazine)、曱氧丙嗓（methoxypromazine)、培拉 嗓(perazine)、奮乃靜(perphenazine)、丙氯拉嘻 1084-6501-PF 12 200524889 (prochlorperazine) > 異丙嗪（promethazine)、丙 || 馬嗦 (propiomazine)、硫乙拉嗪（thiethylperazine)、奮乃靜醋酸 酯（thiopropazate)、甲硫達嗪（thioridazine)、三氟拉嗦 (trifluoperazine)或三氟丙嗪（triflupr〇mazine)。
或其樂學上可接受的鹽類。在式（V)中 脂質體配方最好包含式（V)抗增生劑： (V)， B2為 、、严、〆 、人 >54
其中’ X與Y分別為氧、NR”或硫；r54與r59分別為氯、 礙數1至7的烧基、碳數2 i 7的稀基、碳數2至7的块 基、碳數2至6的雜環基、碳數6 $9#甘 山土 反I ¢)至12的芳基、碳數7至 14的烧芳基、碳數3至1 〇的、ρ放 妁烷雜裱基或碳數1至7的雜 烧基；R55、R56、R57盘R58八 知 ^ 刀別為虱、鹵素、碳數1至7 的烷基、碳數2至7的烯某、#虹。 故數2至7的炔基、碳數2 至6的雜環基、碳數6至12的关 山 ]方基、碳數7至14的烷芳 基、碳數3至10的烷雜環基、 ^坑乳基、芳氧基或碳數1至 7的雜烷基；p為2至6的整赵. t 也 50 ^ 数，m與η分別為〇至2的整 數；R5G與R51為 60 N-R( N—R61 R62
1084-6501-PF 13 -200524889 其t，R61為氫、碳數！至7的烷基、碳數2至7的歸基、 碳數2至7的炔基、碳數2至6的雜環基、碳數6至Μ的 芳基、碳數7至14的烷芳基、碳數3至1〇的烷雜環基、 醯基或碳數1至7的雜烧基；r62為氫、碳數i至7的烷基、 碳數2至7的稀基、石卢教？石7 A 土 ^反數2至7的炔基、碳數2至6的雜 環基、碳數6至12的芳基、碳數7至Η的燒芳基、碳數 3至Π)的院雜環基、醯基、烧氧基、芳氧基或碳數… 的雜烷基’·而R6。為氫、〇H或醯基，或r6。與r6i同時為
R 63 ，Ί 、、Ν=Ν’ <V4 、ρ65， ，R / ' R R R67 R68
八中R R與R65分別為氯、函素、三复甲基、碳數1 至7的烧基、碳數2至7的稀基、碳數2至7的炔基、碳 數：至6的雜環基、碳數6至的芳基、碳數7至14的 烧芳基、碳數3至1G㈣雜環基、絲基、芳氧基或碳數 …的雜烧基；R“、r67、r68與r69分別為氫、碳數【 至7的院基、碳數2至7的稀基、碳數2至7的块基、碳 數2至6的雜環基、碳數6至12的芳基、碳數7至"的 烧芳，、碳數3至1G的㈣環基或碳數丨至7的雜烧基； 而R為氫、函素、三氣甲基、〇CF3、二氧化氣、碳數工 至7的燒基、碳數2至7的稀基、碳數2至7的块基、碳 數2至6的雜環基、碳數6至12的芳基、碳數了至μ的 烷芳基、碳數3至10的烷雜環基、烷氧基、芳氧基或碳數 1至7的雜烧基；β與分別為氫、氯、漠、〇h、〇阳、
1084-6501-PF 14 .200524889 〇CF3、二氧化氮以及NH2，或R52與R53同時形成一單鍵。 本發明之方法與組合物中所使用的式（V)化合物包括 喷他脒（pentamidine)、丙烧脒（propamidine)、丁烧脒 (butamidine)、庚烧脒 （heptamidine)、壬烧脒 (nonamidine)、二脒替 （stilbamidine)、經基二脒替 (hydroxystilbamidine)、二脒那秦（diminazene)、二溴丙烧 脒 （dibrompropamidine)、2,5-雙（4-脒基苯基）咲喃 (255-1^5(4-&1111(^11〇卩11€：1171);{'1^11)、2,5-雙（4-脒基苯基）咲喃-雙 -0- 甲 基胺肟 (2,5 -bis (4-ami din op henyl) fur an-bis-0-methyl amid oxime)、 2,5-雙（4-脒基苯基）呋喃-雙-0-4-氟苯基 (255 - bis (4-ami din 〇 phenyl) fur an-bis-0-4-fluoro phenyl) " 2,5 - 雙（4-脒基苯基）呋喃-雙-0-4-甲氧基苯基 (2,5 - bis(4-amidinophenyl)furan-bis-0-4-methoxyphenyl)、 2.4- 雙 （4- 脒 基苯基 ）呋 喃 (2,4-bis(4-amidinophenyl)furan)、2,4-雙（4-脒基苯基）咲喃-雙 -0- 甲基 胺 肟 (254-bis(4-amidinophenyl)furan-bis-0-methylamidoxime)、 2.4- 雙（4-脒基苯基）呋喃-雙-0-4-氟苯基 (2?4-bis(4-amidinophenyl)furan-bis-0-4-fluorophenyl) > 2?4- 雙（4-脒基苯基）呋喃-雙-0-4-甲氧基苯基 (2?4-bis(4-amidinophenyl)furan-bis-0-4-methoxyphenyl)、 2.5- .雙 （4- 脒基 苯基） 噻吩 (2,5-bis(4-amidinophenyl)thiophene)、2,5-雙（4-脉基苯基） 1084-6501-PF 15 ^200524889 噻 吩 -雙 -〇- 甲基胺 肟 (2?5-bis(4-amidinophenyl)thiophene-bis-0-methylamidoxim e) 、 2,4- 雙 （4- 脒基 苯基）噻吩 (2?4-bis(4-amidinophenyl)thiophene)以及 2,4-雙（4-脒基苯 基）噻 吩-雙 -0- 甲 基胺肟 (2?4-bis(4-amidinophenyl)thiophene-bis-0-methylamidoxim e) 〇 在一脂質體配方的實施例中，式（IV)之化合物為氯普 馬嗪（chlorpromazine)、奮乃靜（perphenazine)或異丙嗪 (promethazine)， 而式（V)之化合物為噴他眯 (pentamidine) 、 2,5_ 雙（4_ 脒基苯基）呋喃 (2,5-bis(4-amidinophenyl)furan)或 2,5-雙（4-脒基苯基）呋 喃-雙 甲基 胺 肟 (2,5- bis(4-amidinophenyl)furan-bis-0-methylamidoxime)。 本發明也特別载明一種脂質體配方，該脂質體配方包 括（a)第一種化合物，該化合物選自：丙氯拉嘻 (prochlorperazine)、奮乃靜（perphenazine)、美帕辛（音譯 mepazine)、左美丙嗪（methotrimeprazine)、乙隨丙 η秦 (acepromazine)、奮乃靜醋酸酯（thi〇pr〇pazate)、培拉嘻 (perazine)、丙驗馬嗪（propiomazine)、普它拉嗪 (putaperazine)、硫乙拉嗪（thiethylperazine)、美索丙嗪 (methopromazine)、氣芬乙嗪（chi〇rfenethazine)、氰美馬嗪 (cyamemazine)、奮乃靜、正氯普馬嗪 (norchlorpromazine)、三氟拉嗪（triflu〇perazine)、甲硫達
1084-6501-PF 16 ^200524889 嗪（thioridazine)(或任何上述化合物的鹽類），以及多巴胺 D2拮抗劑（dopamine D2 antagonists)(例如：蘇普來（音譯 sulpride)、匹莫靜（pimozide)、螺哌隆（spiper〇ne)、普羅 吩胺 （ethopropazine)、氯波必利 （clebopride)、安非它酮 (bupropion)以及哈泊度 （haloperidol))，以及（b)第二種化 合物，該化合物係選自：喷他脒（pentamidine)、丙烷脒 (propamidine) 、 丁烷脒 （butamidine)、庚烷脒 (heptamidine)、壬烷脒（nonamidine)、二脒替 (stilbamidine)、羥基二脒替（hydroxystilbamidine)、二脒 那秦（diminazene)、苯曱脒（benzamidine)、苯脒 (phenamidine)、二溴丙烷脒（dibrompropamidine)、1，3-雙 (4- 脉基 -2- 甲 氧基苯 氧基）丙烧 (153-bis(4-amidino-2-methoxyphenoxy)propane)、 苯脒 (phenamidine)、雙脒苯脲（amicarbalide)、1雙（4f-(N-經 基脒基 ） 苯氧基 ） 戊烧 (1，5-bis(4’-(N-hydroxyamidino)phenoxy)pentane) 、 1，3-雙 (4’-(N- 羥基 脒基）苯氧基）丙烷 (1，3-bis(4’-(N-hydroxyamidino)phenoxy)propane)、 1，3-雙 (2’-甲氧基-4’-(N-羥基脒基）苯氧基）丙烷 (1 ?3-bis(2f-methoxy-4f-(N-hydroxyamidino)phenoxy)propan e) 、 1，4-雙（4’-(N-羥基脒基）苯氧基）丁烷 (154-bis(4f-(N-hydroxyamidino)phenoxy)butane) 、 1,5-雙 (4,-(N- 羥基 脒基）苯氧基）戊烷 (l?5-bis(4,-(N-hydroxyamidino)phenoxy)pentane)、1，4-雙 1084-6501-PF 17 ,200524889 (41 - (N- 1¾. 基 脉 基）苯 氧 基 ）丁 烧 (1，4-bis(4’-(N-hydroxyamidino)phenoxy)butane) 、 1，3-雙 (4’-(4- 羥基 脒基）苯氧基）丙烷 (1 ?3-bis(4f-(4-hydroxyamidino)phenoxy)propane)、1，3-雙 (2·-甲氧基-4·-(Ν-羥基脒基）苯氧基）丙烷 (1,3 -bis(2f-methoxy-4f-(N-hydroxyamidino)phenoxy)propan e) 、 2,5- 雙 [4- 脒 基苯基]呋 喃 (2,5-bis[4-amidinophenyl]furan)、2,5-雙[4-脒基苯基]咲喃-雙-胺汚(2 5 5-bi s [4 - ami dinophenyl ]furan-bis-amid oxime)-2,5_雙[4-脒基苯基]呋喃-雙_0-甲基胺肟 (2?5- bis[4-amidinophenyl]furan-bis-0-methylamidoxime)、 2.5- 雙[4-脒基苯基]呋喃-雙-Ο-乙基胺肟 (2,5 -bis [4-amidi nophenyl] furan-bis-O-ethylamidoxime) 、 2.5- 雙（4-脒基苯基）呋喃-雙-Ο-氟苯基 (2,5-bis(4-amidinophenyl)furan-bis-0-4-fluorophenyl)、2,5- 雙（4-脒基苯基）呋喃-雙-0-4-甲氧基苯基 (2,5 - bis (4-amidinophenyl) furan-bis-0-4-methoxy phenyl)、 2,4- 雙 （4- 脒 基苯基 ）呋 喃 (2,4-bis(4-amidinophenyl)furan)、2,4-雙（4-脉基苯基）D夫喃_ 雙 -0- 甲 基胺肟 (2,4-bis(4-amidinophenyl)furan-bis-O-methylamidoxime)、 2，4-雙（4-脒基苯基）D夫喃-雙-0-4-就苯基 (234-bis(4-amidinophenyl)furan-bis-0-4-fluorophenyl) \254-雙（4-脉基苯基）咲喃-雙-0-4-甲氧基苯基 1084-6501-PF 18 200524889 (2?4-bis(4-amidinophenyl)furan-bis-0-4-methoxyphenyl)、 2,5- 雙 （4- 脒 基 苯基） 噻吩 (2,5-bis(4-amidinophenyl)thiophene)、2,5-雙（4-脒基苯基） 噻 吩-雙 -0- 甲基胺 肟 (2?5 -bis (4-ami dinophenyl )thiophene-bis-O-methyl ami do xim e) 、 2,4- 雙 （4- 脒基 苯基）噻吩 (2,4-bis(4_amidinophenyl)thiophene)、2,4-雙（4-脒基苯基） 噻 吩 -雙 -0- 曱 基胺肟 (254-bis(4-amidinophenyl)thiophene-bis-0-methylamidoxim e) 、 2,8- 二脒 基二苯 並噻吩 (2,8-diamidinodibenzothiophene)、2,8-雙（N-異丙基脉基）石炭 烯（2,8-bis(N-isopropylamidino)carbazole)、2,8-雙（N-經基 脒基）石炭稀（2,8-1^8(1^-117(11*〇又}^11^(^11〇)。&1^32〇16)、2,8-雙（2-咪唑 啉基） 二苯 並噻吩 (2,8-bis(2-imidazolinyl)dibenzothiophene)、2,8_ 雙（2-卩米口坐 啉 基 ）-5,5- 二 氧代二 苯 並噻吩 (2?8-bis(2-imidazolinyl)-5?5-dioxodibenzothiophene)、3，7-二脒基二苯並噻吩（3,7-diamidinodibenzothiophene)、3,7-雙 （N- 異丙基脒基）二苯 並噻吩 (3,7-bis(N-isopropylamidino)dibenzothiophene)、3,7-雙（N-羥基 脒基） 二苯 並噻吩 (3,7-bis(N-hydroxyamidino)dibenzothiophene)、3,7-二胺基 二苯並噻吩（3,7-diaminodibenzothiophene)、3,7-二漠二苯 並噻吩（3,7-dibromodibenzothiophene)、3,7-二氰二苯並噻 1084-6501-Pf 19 200524889 吩（3,7-dicyanodibenzothiophene)、2,8-二脒基二苯並咲喃 (2,8-diamidinodibenzofuran) ^ 2,8-^(2-^ 喃（2,8-di(2-imidazolinyl)dibenzofuran)、2,8-二（N-異丙基 脒基） 二苯並 D夫喃 (2,8-di(N-isopropylamidino)dibenzofuran)、2,8-二（N-經基 脒基） 二苯 並呋喃 (2,8-di(N-hydroxylamidino)dibenzofuran)、3,7-二（2-口米 口坐啉 基）二苯並咲喃（3,7-di(2-imidazolinyl)dibenzofuran)、3,7- 二（異 丙 基脒基）二苯 並咲喃 (3,7-di(isopropylamidino)dibenzofuran)、3,7-二（N-經基脒 基） 二苯 並呋喃 (3,7-di(N-hydroxylamidino)dibenzofuran)、2,8-二氰二苯並 咲喃（2,8-dicyanodibenzofuran)、4,4’-二溴-2,2’-二石肖基聯 苯（4,4’-dibromo-2,2’-dinitrobiphenyl)、2_ 甲氧基-21-石肖基 -4,4’- 二 溴 聯 苯 (2-methoxy-2f-nitro,4,4’-dibromobiphenyl)、2-曱氧基-2’，胺 基 -4,4’- 二 溴 聯 苯 (2-methoxy-2’_amino-4,4f_dibromobiphenyl)、3,7-二漠二苯 並咲喃（3,7-dibromodibenzofuran)、3,7-二氰二苯並咲喃 (3,7-dicyanodibenzofuran)、2,5-雙（5-脒基-2-苯並口米 口坐基）口 比 口各 (2,5 -bis(5-amidino-2-benzimidazolyl)pyrrole)、2,5-雙 [5-(2- 咪唑啉基 ）-2- 苯並咪唑基 ]D[t 咯 (2,5-bis[5-(2-imidazolinyl)-2-benzimidazolyl]pyrrole)、2,6-雙 [5-(2-咪唑琳基>2-苯並咪唑基]口比啶 1084-6501-P^ 20 -200524889 (2?6-bis[5-(2-imidazolinyl)-2-benzimidazolyl]pyridine)、1 -曱基-2,5-雙（5-脒基-2-苯並咪唑基）口比咯 (1 - methyl-2,5- bis(5-amidino-2-benzimidazolyl)pyrrole)、1 -曱基-2,5-雙[5-(2-咪唑基）-2-苯並咪唑基]哦咯 (1 - methyl-255 - bis [5 -(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]pyrrol e)、1-曱基-2,5-雙[5-(l，4,5,6-四氫-2-嘧啶基）-2-苯並咪唑 基 ]吡 咯 (1 - methyl-255 - bis [5 - (154?5 ?6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-2-b enzimidazolyl]pyrrole)、2,6-雙（5-脒基-2-苯並口米嗤基）口比咬 (2,6-bis(5 -amidino-2-benzimidazoyl)pyridine) 、 2,6-雙 [5-(1，4,5,6-四鼠-2- 口密口定基）-2-苯並口米口坐基]吼口定 (2,6-bis[5-(l，4,5，6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-2-benzimidaz olyl]pyridine)、2,5-雙（5-脒基-2-苯並咪唑基）呋喃 (2,5-bis(5-amidino-2_benzimidazolyl)furan)、2,5-雙-[5-(2-咪 唑 啉 基 ）-2- 苯 並 咪 唑 基]呋 喃 (255-bis-[5-(2-imidazolinyl)-2-benzimidazolyl]furan)、2,5-雙-(5-N-異丙基脒基-2-苯並咪唑基）呋喃 (2?5-bis-(5-N-isopropylamidino-2-benzimidazolyl)furan)、 2,5- 雙 -(4- 胍 基苯基 ）呋 喃 (2,5-bis-(4-guanylphenyl)furan)、2,5-雙（4-脈基苯基）-3,4- 二甲 基呋喃 (2,5 -bis (4-guanyl phenyl)-3,4-dimethyl fur an) - 2,5-雙{對 -[2-(3,4,5,6- 四 氫嘧 啶基：T 苯基 ]}呋 喃 (2 ? 5-bis {p - [2-(3 5455 56-tetrahydropyrimidyl)phenyl]} fur an) 21 1084-650 l-P^ •200524889 、2,5-雙[4_(2-咪唑啉基）苯基]呋喃 (2,5-bis[4-(2-imidazolinyl)phenyl]furan)、2,5[雙-{4-(2-四 氫’。定基）} 苯基]-3-(對-甲苯氧基）呋喃 (2?5 [bis - {4-(2^tetrahydropyrimidinyl)}phenyl]-3 -(p-tolylox y)fufan)、2,5 [雙{4-(2-咪唑啉基）}苯基]-3-(對-曱苯氧基）呋 喃 (2,5 [bis {4，(2-imidazolinyl)}phenyl]-3- (p-tolyloxy)furan)、 2,5-雙{4-[5-(N-2-胺基乙基胺基）苯並咪唑-2-基]苯基}呋喃 (2,5 -bis {4 - [5-(N-2-aminoethylamido)benzimidazol-2-yl]phe 1^1}化1^11)、2,5-雙[4-(3 3,4,5,6,7,73-六氫-11^苯並咪唑-2-基） 苯基 ]呋 喃 (2，5 - bis [4-(3 a，4,5，6,7,7a-hexahydro -1 H-benzimidazol-2-yl) phenyl]furan)、2,5-雙[4-(4,5,6,7-四氫-1H-1，3-二氮雜-2-基） 苯 基 ]咲 喃 (255-bis [4-(4,5 ?6?7-tetrahydro -1 Η-1,3-diazepin-2-yl)phenyl ]furan)、2,5-雙（4-N，N-二甲基羧醯胼苯基）呋喃 (2,5_bis(4-N，N_dimethylcarboxhydrazidephenyl)furan)、2,5-雙{4-[2-(N-2-羥基乙基）咪唑啉基]苯基}呋喃 (2,5 - bis {4 - [2-(N-2-hydroxy ethyl )imidazo liny 1] phenyl} fur an )、2,5-雙[4-(N-異丙基眯基）苯基]呋喃 (255 -bis [4-(N-isopropylamidino)phenyl] furan) 、 2,5 -雙 {4-[3-(二甲基胺基丙基）脒基]苯基}呋喃 (2,5 -bis {4 - [3 -(dimethylaminopropyl)amidino]phexiyl} furan) 、2,5-雙{4-[N-(3-胺基丙基）脒基]苯基}呋喃 1084-6501-PF 22 200524889 (2,5-bis {4-[N-(3-amin opr opyl) ami dino] phenyl} fur an) ^ 255-雙[2-(咪唑啉基）苯基]-3,4-雙（甲氧基甲基）呋喃 (2,5 - bis [2"(imidazolinyl)phenyl]-3 54-bis(methoxymethyl)fu ran)、2,5-雙[4-N-(二甲基胺基乙基）胍基]苯基呋喃 (295 - bis [4-N-(dime thy 1 amino ethyl )guanyl] phenyl fur an) 、 2.5- 雙{4-[(N-2-羥基乙基）胍基]苯基}呋喃 (2 ? 5-bis {4-[(N-2-hydroxy ethyl) guanyl] phenyl} fur an) ^ 2,5-雙 [4-N-( 環丙基 胍基）苯基]呋喃 (2,5- bis [4-N-(cycloprop ylguanyl)phenyl] fur an) 、 2,5-雙 [4-(N，N-二乙基胺基丙基）胍基]苯基呋喃 (2?5 - bis [4-(N?N-die thy laminopropyl) guanyl] phenyl fur an)、 2.5- 雙{4-[2-(N-乙基咪唑啉基）]苯基}呋喃 (2,5-bis {4-[2-(N-ethylimidazolinyl)]phenyl} furan)、2,5-雙 {4-[N-(3- 戊 基胍基 ）]} 苯基呋 喃 (2,5-bis{4，[N-(3-pentylguanyl)]}phenylfuran)、2,5·雙[4-(2- 咪唑啉基）苯基 ]-3- 曱 氧 基呋喃 (2,5 -bis[4-(2-imidazolinyl)phenyl]-3 - methoxyfuran) 、 2,5 - 雙[4-(N-異丙基脒基）苯基]-3-甲基呋喃 (2,5-bis[4-(N-isopropylamidino)phenyl]-3-methylfuran)、雙 [5- 脒基 -2- 苯並咪 唑基]曱 烷 (bis[5-amidino-2-benzimidazolyl]methane)、雙[5-(2-口米口坐 基 ）-2- 苯並咪 唑基] 曱烷 (bis[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]methane) [5- 眯基 -2- 苯並咪 唑基] 已烷 23
1084-6501-PF ^200524889 (l，2_bis[5-amidino-2-benzimidazolyl]ethane)、1，2-雙[5-(2-咪 唑 基 ）-2- 苯並咪 唑基] 乙烷 (l，2-bis[5-(2_imidazolyl)-2-benzimidazolyl]ethane)、1,3-雙 [5- 脒基 -2- 苯並咪 唑基]丙烷 (l，3-bis[5-amidino-2-benzimidazolyl]propane)、1，3-雙[5-(2· 口米 σ坐基 ）-2- 苯並味 嗤基] 丙 烧 (l?3-bis[5-(2-imidazolyl)-2«benzimidazolyl]propane)、1，4-雙 [5- 脒基 -2- 苯並咪 唑基]丙烷 (l，4_bis[5_amidino-2-benzimidazolyl]propane)、1，4-雙[5-(2-咪 唑 基 ）-2- 苯並咪 唑基]丁烷 (1，4-1^8[5-(2-;11111(1&2〇171)-2-5611211111(1&2〇171]131^&116)、1，8-雙 [5- 脒基 -2- 苯並咪 唑基]辛烷 (1，8-bis[5-amidino-2-benzimidazolyl]octane)、反式-1，2-雙 [5- 脉 基 -2- 苯 並 17米 嗤 基]乙 烧 (trans-1 ?2-bis[5-amidino-2-benzimidazolyl]ethane)、1，4-雙 [5-(2-咪唑基 ）-2-苯並咪唑基]-1- 丁 烯 (l,4-bis[5-(2-i mi dazolyl)-2-benzi mi dazolyl]-l- butene)' 154-雙[5-(2-咪唑基）-2-苯並咪唑基]-1-甲基丁烷 (1 ?4-bis[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-1 -methyl but an e)、1，4-雙[5-(2-咪唑基）-2-苯並咪唑基]-2-乙基丁烷 (1,4-bis [5 -(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-2-ethylbutane) 、1，4-雙[5-(2-咪唑基）-2-苯並咪唑基]-1-甲基-1-丁烯 (l?4-bis[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-l- methyl -1- but 61^)、1，4-雙[5-(2-咪唑基）-2-苯並咪唑基]-2,3-二乙基-2-丁 1084-6501-Pf 24 .200524889 稀 (l?4-bis[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl].2?3-diethyl-2-butene)、1，4-雙[5-(2-咪唑基）-2-苯並咪唑基]-1，3-丁二烯 (l?4-bis [5-(2-imidazoly 1)-2-b enzimi dazolyl]-1 ?3-butadiene) 、1,4-雙[5-(2-咪唑基）-2-苯並咪唑基]-2-甲基-1，3_ 丁二烯 (1 ?4-bis [5-(2-i mid azolyl)-2-benzimidazolyl]-2-methyl -1,3 -b utadiene)、雙[5-(2- u密咬基）-2-苯並咪tr坐基]甲院 (bis[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]methane) 、 1，2-雙 [5-(2- 嘧啶基 ）-2- 苯並咪唑基]乙烷 (1，2-bis[5-(2-pyrimidyl)-2，benzimidazolyl]ethane)、1,3-雙 [5- 脒基 -2- 苯並咪 唑基]丙烷 (l，3_bis[5-amidino-2-benzimidazolyl]propane)、1，3-雙[5-(2-嘧 啶 基 ）-2- 苯並咪 唑基]丙烷 (1,3 - bis [5 -(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]propane) 、 1，4- 雙 [5-(2-嘧啶基 ）-2-苯並咪唑基]丁烷 (1，4-bis[5_(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]butane)、1雙 [5-(2- 嘧啶基 )-2-苯並咪唑基 ]-1- 丁 烯 (l54-bis[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-l- butene) " 1?4-雙[5-(2-嘧啶基）-2-苯並咪唑基]-1- 丁烯 (1，4-bis [5 -(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-1 -butene)、1，4-雙[5-(2-嘧啶基）-2-苯並咪唑基]-1-甲基丁烷 (1 ?4-bis [5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]- 1-methylbutane )、1，4-雙[5-(2-嘧啶基）-2-苯並咪唑基]-2-乙基丁烷 (1 ?4-bis[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-2-ethylbutane) 1084-6501-PF 25 .200524889 、1，4-雙[5-(2-嘧。定基）-2-苯並咪嗤基]-1-甲基-1- 丁烯 (154-bis[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-1 -methyl -1 -but ene)、1,4-雙[5-(2-嘧咬基）-2-苯並咪唑基]-2,3-二乙基-2-丁 稀 (1 ?4-bis[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-253 - diethyl-2-b 1^1^)、1，4-雙[5-(2-嘧啶基）-2-苯並咪唑基]-1，3-丁二烯 (1 ?4-bis[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-1,3-butadiene) 以及1，4-雙[5-(2-嘧啶基）-2-苯並咪唑基]-2-曱基-1，3-丁二 稀 (134-bis[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-2-methyl -1,3 -b utadiene) 、 2,4- 雙 （4- 胍 基 苯基）鳴。定 (2,4-bis(4-guanylphenyl)pyrimidine)、2,4-雙（4-口米唾啉-2-基）口密唆（2,4-bis(4-imidazolin-2-yl)pyrimidine)、2,4-雙[(四 氳 嘧啶基 -2- 基）苯基]嘧啶 (254-bis[(tetrahydropyrimidinyl-2-yl)phenyl]pyrimidine)、 2-(4-[N-i-丙基胍基]苯基）-4-(2-甲氧基-4-[N-i-丙基胍基]苯 基） 嘴 。定 (2-(4-[N-i-propylguanyl]phenyl)-4-(2-methoxy-4-[N-i-prop ylguanyl]phenyl)pyrimidine)、4-(N-環戊基脒基）-l，2 -笨二 胺（4-(N-cyclopentylamidino)-1，2-phenylene diamine)、2,5-雙 _[2-(5- 眯基）苯並咪 嗤基]呋喃 (2,5 - bis - [2-(5 -amidino)benzimidazoyl]furan) 、 2,5 - 雙 [2-(5-(2- ^ 嗤琳基）} 苯並17米嗤基]咲喃 (2?5-bis[2-{ 5 -(2-imidazolino) }benzimidazoyl]furan) ^ 2,5 - 1084-6501-Pf 26 -200524889 雙[2·(5-Ν-異丙基脒基）苯並咪唑基]呋喃 (2?5-bis[2-(5-N-isopropylamidino)benzimidazoyl]furan) 、 2.5- 雙[2-(5-N-環戊基脒基）苯並咪唑基]呋喃 (255 -bis[2-(5-N-cyclopentylamidino)benzimidazoyl]furan) 、2,5-雙[2-(5-脒基）苯並咪唑基]吼咯 (2?5 -bis [2-(5 -amidino)benzimidazoyl]pyrrole) 、 2,5-雙 [2-{5-(2-咪唑啉基 ）} 苯並咪唑基]吼咯 (2,5-bis[2-{5-(2-imidazolino)}benzimidazoyl]pyrrole)、2,5-雙[2-(5-N-異丙基脒基）苯並咪唑基]吼咯 (255-bis[2-(5-N-isopropylamidino)benzimidazoyl]pyrrole) 、2,5-雙[2-(5-N-環戊基脒基）苯並咪唑基]吼咯 (2 5 5-bis [2-(5-N-cyclopentyl ami dino)benzimidazoyl] pyrrole) 、1-甲基-2,5-雙[2-(5-脒基）苯並咪唑基]哦咯 (1 - methyl-2?5-bis [2-(5-ami dino)benzimidazoyl] pyrrole) 、 2.5- 雙[2-{5-(2-咪唑啉基）}苯並咪唑基]-1-甲基吡咯 (2,5-bis[2- {5-(2-imidazolino)}benzimidazoyl]-1 -methylpyrr ole)、2,5-雙[2-(5-N-環戊基脒基）苯並咪唑基]-1-甲基吡咯 (2,5-bis [2-(5-N-cyclopentylamidino)benzimidazoyl]-1 -meth ylpyirole)、2,5_雙[2-(5-N-異丙基脒基）苯並咪唑基]噻吩 (2?5-bis[2-(5-N-isopropylamidino)benzimidazoyl]thiophene )、2,6-雙[2-{5-(2-咪唑啉基）}苯並咪唑基]吼啶 (256-bis[2-{5-(2-imidazolino)}benzimidazoyl]pyridine) 、 2.6- 雙 [2-(5-脒基）苯並咪唑基]Π比啶 (2?6-bis[2-(5-amidino)benzimidazoyl]pyridine) 、 4,4，-雙 1084-6501-PP 27 .200524889 [2-(5-N-異丙基脉基）苯並蜂唾基]-i，2-二苯基乙烧 (4,4，-bis[2-(5-N-isopropylamidino)benzimidazoyl] -1，2-diph enylethane)、4,4L雙[2-(5-N-環戊基脒基）苯並咪唑基]_2,5- -一 本基 咲 tr南 (4?4f-bis[2-(5-N-cyclopentylamidino)benzimidazoyl]-2?5-di phenylfuran)、2,5-雙[2-(5-脒基）苯並咪唑基]苯並[b]呋喃 (2?5-bis[2-(5-amidino)benzimidazoyl]benzo[b]furan)、2,5-雙[2-(5-N-環戊基脒基）苯並咪唑基]苯並[b]呋喃 (2?5-bis[2-(5-N-cyclopentylamidino)benzimidazoyl]benzo[b ]furan)、2,7-雙[2-(5-N-異丙基脒基）苯並咪唑基]氟 (257-bis[2-(5-N-isopropylamidino)benzimidazoyl]fluorine) 、2，5-雙[4-(3-(N-嗎琳基丙基）氨基甲酸）苯基]D夫喃 (255-bis[4-(3-(N-morpholinopropyl)carbamoyl)phenyl]furan )、2,5 -雙[4-(2-N，N-二甲基胺基乙基氨基甲酿）苯基]咲喃 (2?5-bis[4-(2-N?N-dimethylaminoethylcarbamoyl)phenyl]fur an)、2,5 -雙[4-(3-N，N-二曱基胺基丙基氨基甲酿）苯基]咲喃 (2?5 -bis [4-(3 -N,N-dime thy 1 ami nopropyl carbamoyl )phenyl]f uran)、2,5 -雙[4·(3-Ν-曱基- 3_N·苯基胺基丙基氨基甲酿）苯 基 ]咲 喃 (255 -bis[4-(3 - N-methyl-3-N-phenylaminopropylcarbamoyl)p henyl]fin*an)、2,5-雙[4-(3-N，N8，Nn-三甲基胺基丙基氨基甲 醯 ） 苯 基 ]呋 喃 (2,5 -bis [4-(3 - Ν,Ν^Ν11 - trimethyl aminopropyl carbamoyl )phe nyljfuran) 、 2,5- 雙 [3- 脒 基苯基]咲 喃 1084-6501-PF 28 •200524889 (2,5 - bis[3-amidinophenyl]furan)、2,5·雙[3-(N_ 異丙基脒基） 脒基 苯基]呋喃 (2,5-bis[3-(N-isopropylamidino)amidinophenyl]furan)、2,5-雙[3[(N-(2-二甲基胺基乙基）脒基]苯基呋喃 (2?5 -bis [3 [(N-(2-dime thy 1 amino ethyl) ami dino] phenyl fur an) 、2,5-雙[4-(N-2,2,2-三氣乙氧基羰基）脒基苯基]呋喃 (2?5 - bis [4-(N-2,2 ?2-tri chi or 〇 ethoxy carbonyl) ami dinophenyl ]furan)、2,5-雙[4-(N-硫乙羰基）脒基苯基]呋喃 (2?5-bis[4-(N-thioethylcarbonyl)amidinophenyl]furan) - 2,5-雙[4-(N-苯曱基氧魏基）脉基苯基]D夫哺 (295-bis[4-(N-benzyloxycarbonyl)amidinophenyl]furan) 、 2,5-雙[4-(N-苯氧基羰基）脒基苯基]呋喃 (2,5 - bis [4-(N-phenoxy carbonyl) ami dinophenyl ]furan)、2,5 -雙[4-(N-(4-氟）-苯氧基羰基）脒基苯基]呋喃 (2 5 5 - bis [4-(N-(4-flu or o)-phenoxycarb onyl) ami dinophenyl ]f uran)、2,5-雙[4-(N-(4-甲氧基）苯氧基羰基）脒基苯基]呋喃 (2,5 - bis [4-(N_(4_methoxy)phenoxycarbonyl)amidinophenyl] furan)、2,5-雙[4(1-乙醯氧基乙氧基羰基）脒基苯基]呋喃 (2?5-bis[4(l-acetoxyethoxycarbonyl)amidinophenyl]furan) 以及2,5-雙[4-(N-(3 -氟）苯氧基羰基）脒基苯基]咲喃或任何 上述化合物的鹽類。 另外’弟二種化合物可為喷他脒（pentamidine)的功 月匕性相似物，例如：紡錘菌素 （netropsin)、司他黴素 (distamycin)、平陽黴素（bleomycin)、放線菌素
1084-6501-PF 200524889 (actinomycin)、柔紅黴素 （daunorubicin)或任何美國專利 案號（U.S. Patent Nos.) 5,428,05 1 ; 5,521，189 ; 5,602，172 ; 5,643,935 ; 5,723,495 ; 5,843,980 ; 6,008,247 ; 6,025,398 ; 6，172，104 ; 6,214,883 ;以及6,326,395或美國專利申請公 開案號（U.S. Patent Application Publication Nos·) US 2001/0044468 A1 與 US 2002/0019437 A1 當中所述的任何 化合物。 本發明也特別載明一種用以治療患腫瘤的病人或用以 抑制具有發展腫瘤風險之病人體内的腫瘤發展之方法。該 方法之步驟包括投與該病人一有效量之此處所述之任何硫 一本胺、纟口合物（phenothiazine conjugates)、硫二苯胺配方 (formulations)或組合（combinations)。 另一方面’本發明特別載明一種用以治療患腫瘤的病 人或用以抑制具有發展腫瘤風險之病人體内的腫瘤發展之 方法’其步驟為投與該病人一包含式⑴硫二苯胺結合物與 式（V)化合物的藥學組合物，而其中之式⑴硫二苯胺結合物 與式（V)化合物係投與足量，使其併用時得以治療病人的腫 瘤。 式⑴化a物與式（V)化合物之組合可在30天内分別投 與所有的治療物最好都在14天或1 〇天内分別投與，更 勺疋在5天内分別投與，而最好的情況是在24小時内分 別投/、或甚至同時投與。化合物可經由相同或不同的途徑 . 要的技與返控包括：靜脈内（intravenous)、肌内、 皮下勺（subcutaneous)、吸入（inhalati〇n)、直腸的、口的
1084-6501-PF 30 200524889 :二Ή或σ服投與。當這些化合物同時投與至患 溜…丙人時’這些化合物的投與量為足以降低腫瘤内的 細胞增生量。 根據癌的形式與其發展期，該組合治療（c〇mbinat_ :y)可用以治療癌症’以減緩癌的擴散。咸緩癌的生 長权死或遏止可能從原腫瘤擴散至身體其他部位的癌細 ^減牵工癌症所引發的症狀，或預防癌的發生。組合治療 也可消除引杳疼痛或不適的癌細胞，幫助人們過得更舒適。 相較於投與單一化合物，本發明之組合使每一化合物 皆可投與較低劑量，而提供相似的效力（efficacy)與較低 的毒性。另外，在治療腫瘤方面，該等組合的效力增加， 並且具有相似或降低的毒性。 根據本發明之任何方法所治療的癌症例子可為：白血 病（leukemias)(例如：急性白血病（acute leukemia)、急 I*生淋巴細胞性白血病（acute lymphocytic leukemia)、急性 月知性白血病（acute myelocytic leukemia)、急性骨體細胞 白血病 （acute myeloblastic leukemia)、急性前骨髓;細胞白 血病 （acute promyelocytic leukemia)、急性骨髓:單核細胞 性白血病 （acute myelomonocytic leukemia)、急性單核球白 血病（acute monocytic leukemia)、急性紅白血病（acute erythroleukemia)、慢性白血病（chronic leukemia)、慢性骨 趙性白血病 （chronic myelocytic leukemia)、慢性淋巴細胞 性白 A 病（chronic lymphocytic leukemia))、真性多紅血球 症（polycythemia vera)、淋巴瘤（lymphoma)(霍奇金氏病 1084-6501-PF 31 200524889 (Hodgkin、disease)、非霍奇金氏病 （non-Hodgkin’s disease))、Waldenstrom 氏巨球蛋白血症（Waldenstrom’s macroglobulinemia)、重鍵病（heavy chain disease)以及實 性瘤（solid tumors)，例如：肉瘤（sarcomas)與癌 (carcinomas)(例如··纖維肉瘤 （fibrosarcoma)、黏液肉瘤 (myxosarcoma)、月旨肉瘤 （liposarcoma)、軟骨肉瘤 (chondrosarcoma)、骨原性肉瘤（osteogenic sarcoma)、脊 索瘤 （chordoma)、血管肉瘤 （angiosarcoma)、内皮肉瘤 (endotheliosarcoma)、淋巴管肉瘤（lymphangiosarcoma)、 淋巴管内皮肉瘤 （lymphangioendotheliosarcoma)、滑液膜 瘤 （synovioma)、中皮瘤 （mesothelioma)、骨幹骨肉瘤 (Ewing’s tumor)、平滑肌肉瘤（leiomyosarcoma)、橫紋肌 肉瘤（rhabdomyosarcoma)、結腸癌（colon carcinoma)、胰 腺癌（pancreatic cancer)、乳癌（breast cancer)、卵巢癌 (ovarian cancer)、前列腺癌（prostate cancer)、鱗狀上皮細 胞癌（squamous cell carcinoma)、基底細胞癌（basal cell carcinoma)、腺癌（adenocarcinoma)、汗腺癌(sweat gland carcinoma)、皮月旨腺癌（sebaceous gland carcinoma)、导匕突 癌 （papillary carcinoma)、乳突腺癌 （papillary adenocarcinomas)、囊腺癌（cystadenocarcinoma)、魏質癌 (medullary carcinoma)、支氣管上皮癌 (bronchogenic carcinoma)、腎細胞癌 (renal cell carcinoma)、肝癌 (hepatoma)、膽管癌（bile duct carcinoma)、絨毛膜癌 (choriocarcinoma)、精原細胞瘤（seminoma)、胚胎性癌 1084-6501-PF 32 200524889 (embryonal carcinoma)、威耳姆氏腫瘤（Wilm，s tumor)、子 宮頸癌（cervical cancer)、子宮癌（uterine cancer)、睪丸 癌（testicular cancer)、肺癌（lung carcinoma)、小細胞肺 癌 （small cell lung carcinoma)、膀胱癌 （bladder carcinoma)、上皮細胞癌（epithelial carcinoma)、神經膠質 瘤 （glioma)、星狀細胞瘤 （astrocytoma)、神經管胚細胞瘤 (medulloblastoma)、顱咽管瘤（craniopharyngioma)、室管 膜瘤 （ependymoma)、鬆果腺瘤 （pinealoma)、血管母細胞 瘤（hemangioblastoma)、聽覺神經瘤（acoustic neuroma)、 券樹突細胞瘤 （oligodendroglioma)、神經勒瘤 (schwannoma)、腦脊髓膜瘤 （meningioma)、黑色素瘤 (melanoma)、神經胚細胞瘤 （neuroblastoma) 以及視網膜 胚細胞瘤 （retinoblastoma)。所治療的癌最好為肺癌（特別 是鱗狀上皮細胞癌、腺癌 （adenocarinoma)或大細胞癌 (large cell carcinoma) 所引起的肺癌）、大腸直腸癌 (colorectal cancer)、卵巢癌（特別是卵巢腺癌 （ovarian adenocarcinoma))、前列腺癌；胃癌（gastric cancer)、食管 癌（esophageal cancer)、頭頸癌（head and neck cancer)或 曱狀腺癌（thyroid cancer)。 此處所稱之“癌（cancer)”或“腫瘤（neopiasm)，， 或“腫瘤細胞 （neoplastic cells)”係指以不正常方式增生 的細胞群。癌生長是不受控制並且為進行性的，同時會在 不引發正常細胞增生或引起正常細胞停止增生的情況下發 生。癌 （cancer)”或“腫瘤 （neoplasm)”或“腫瘤細胞 1084-6501-PF 33 200524889 (ne〇plastlccel〗s)”等名稱也包含增生的最初部位（原發 腫瘤或癌（Pnmarytumor〇rcancer))以及除了原發部位 外，被腫瘤細胞侵襲的其他組織或器宫（‘‘轉移 (metastasis)”）° “抑制腫瘤的生長”係指腫瘤或腫瘤細胞的生長速率 在邀分㈤咕r〇)或藶冷…Wv〇)可測地減緩、停止或 逆轉。利用適當的分析衫細胞生長速率（例#··此處所 述的細胞生長分析），減緩的生長速率最好至少為2〇%、 30%、50%或甚至70%。一般來說，生長速率逆轉時，在腫 瘤細胞内也同時開始或加速細胞死亡的壞死或凋亡機制 (necrotic or apopt〇tic mechanisms)，進而導致腫瘤的收縮。 此處所稱之治療”係指為了預防和/或治療的目的 而投與-藥學組合物。“預防疾病，，得、指對於尚未患病但 易文特定疾病影響或具有患特定疾病風險之病人的預防治 療。“治療疾病，，或“治療處理（therapeutictreatment)” 係指對於一已經患病之病人給與治療，以改善該病人的狀 况因此在申凊專利範圍與實施例中，治療係投與藥物 至一哺乳動物以達到治療或預防的目的。
“藥物的服用（administration)，，或“投與藥物 (administering)係指一種投與一劑量之藥學組合物至一 哺乳動物的方法，其中之硫二苯胺、硫二苯胺結合物或硫 二苯胺組合的投與途徑不受限地選自以下途徑：吸入 (inhalation)、眼投與（ocular administration)、鼻滴入 (nasal inStillati〇n)、腸胃外投與（parenteral 1084-6501-PF 34 200524889 administration)、皮膚投與（dermal administrati⑽）、穿皮 (transdermal)投與、頰（buccal)投與、直腸投與、舌下 (sublmgual)投與、舌週投與（perillngualadministrati〇n)、 鼻投與、局部投與以及口服投與。腸胃外投與包括靜脈内' 腹膜内（intraperitcmeal)、皮下的以及肌内的投與。較佳之 投與方法可根據各種因素而改變，例如：藥學組合物的成 分、潛在或實際疾病的位置以及疾病的嚴重性。 有效量係指根據本發明，用以抑制活邀巧& Vivo)之腫瘤細胞生長所需的化合物或組合的量。在本發 明中，用以治療腫瘤（例如··癌）之活性化合物的有效量 當根據投與方法、個體的年齡、體重、性別、種族、重要 器官的功能以及一般的健康狀況而改變。最後，主治醫師 或獸醫將決定適當的投藥量與劑量。該量即“有效量”。 原石瓜一本胺 （Parent phenothiazine) ” 係指結合 (conjugation)至大基團或帶電基團而經修改的硫二苯胺。 硫一本胺結合物之“降低的中樞神經系統活性 (reduced CNS activity)”係指在相同條件下，硫二苯胺結合 物之腦組織曲線下面積（AUCbrain， area under the curve in brain tissue))對全血曲線下面積（AUCb丨。。d，areaunderthe curves in whole blood))的比例較原硫二苯胺低。曲線下面 積（AUC)的計异包括具有抗增生活性之投與化合物及其 任何代謝物。腦組織曲線下面積/全血曲線下面積比例最好 減少 5 %、1 0 %、2 0 %、3 0 %、4 0 %、5 0 %、6 0 %、7 0 %、8 0 %、 90%或甚至95%。 1084-6501-PF 35 200524889 此處所稱之腫瘤的“標把（targeting)”係指在相同條 件下’相較於投與原硫二苯胺 （parent phenothiazine)，投 與硫二苯胺結合物更增加腫瘤組織之曲線下面積
全血曲線下面積的比例。含硫二苯胺配方也可標靶至腫 瘤，例如：脂質體配方、PEG處理之配方（pegylated formulations)或微被囊配方（microencapsulated formulations)，使得該配方之腫瘤組織之曲線下面積/全血 曲線下面積的比例（AUCnec)plasm/AUCb丨。。d ratio)較非微粒 (non-particulate)配方之硫二苯胺高。當藥物濃度高時， 腫瘤標靶（腫瘤暴露時間長）可增加未進入細胞週期分裂 (cell cycle dvision)之腫瘤的比例。腫瘤組織之曲線下面 積/全血曲線下面積比例最好增加5%、1〇%、2〇%、3〇%、 40%、50%、60%、70%、80%、90%或甚至 even 950/〇。 以環氮連接（linked through the ring nitrogen)，，係 指帶電基團、大基團（bulky group)或連接體〇inke〇如 以下所定義地共價連接至環氮的取代基（substituent)。
石奋二笨胺”係指以下轿士々k θ^ u t 、
1084-6501-PF 36 200524889 硫二苯胺包括那些式（I)與式（IV)中的環取代 （ring substitutions)與氮取代(nitrogen substitutions) °
“帶電基圑”係指一包含三個或以上帶電部分趙 (charged moiety)的基團。 “帶電部分體”係指在生理pH下失去一質子（pr〇t〇n) 而變成負價的部分體（例如：叛酸鹽（carboxylate)或鱗 酸鹽）’在生理pH下得到一質子（pr〇t〇n)而變成正價的 部分體（例如：銨（ammonium)、胍鹽（guanidinium)或 脉鹽（amidinium))，包含一未質子化（profonahon)之淨形 式正電荷 （net formal positive charge)的部分體（例如： 四級胺 （quaternary ammonium))，或包含一未失去質子之 淨形式負電荷（net formal negative charge)的部分體（例 如：酸鹽（borate)，BR4·)。 在本發明之化合物的一般描述中，取代基中之特定形 式的原子數目通常都在一範圍内，例如：含有1至7個石炭 原子的烧基或碳數1至7的烷基（cl 7 aikyl)。提及此範圍 1084-6501-PF 37 200524889 是希望能包括每一 ΊΜ- Jt,\] xfe 1 -r-— 具有指定範圍内原子整數的特定基團
子外，還包括1至6 、石反數6與碳數7的烧基。碳數1至 teroalkyl)則是除了一個或以上的雜原 6個碳原子。其他數目的原子和其他形 式的原子可用相似的方式表示。 此處所稱的“烷基（alkyl)，，與字首為“alk-”者係同 時包括直鏈與分支鏈基團以及環基團（cyclic gr〇ups)，即 環烧基（cycloalkyl)。環基團可為單環或多環，並且最好 具有3至6個環碳原子。主要的環基團包括環丙基 (cycl〇propyl)、環丁基（cycl〇butyl)、環戊基（cycl〇pentyl) 以及環己基（cyclohexyl groups)。該烷基可被取代或不被 取代。主要的取代基包括烧氧基 （alkoxy)、芳氧基 (aryloxy)、硫氫基（sulfhydryl)、烧硫基（alkylthio)、芳硫 基 （arylthio)、鹵素、羥基 （hydroxyl)、氟烷基 (fluoroalkyl)、全氟烧基（perfluoralkyl)、胺基、胺烧基 (aminoalkyl)、雙取代胺基（disubstituted amino)、四級胺 基（quaternary amino)、經 $完基（hydroxyalkyl)、魏烧基 (carboxyalkyl)以及魏基（carboxyl groups)。主要的院基 不受限地包括甲基；乙基；正丙基（n_pr〇pyi);異丙基； 環丙基；環丙基甲基（cyclopropylmethyl);環丙基乙基； 正丁基（n-butyl);異丁基（iso-butyl);第二丁基 (sec-butyl);第三丁基（tert-butyl) ’ 壞 丁基’壞丁 基曱基 (cyclobutylmethyl);環丁基乙基’正戊基’ J衣戊基’ 5衣戊 1084-6501-PF 38 200524889 基甲基 （cyclopentylmethyl);環戊基乙基；卜甲基丁基 (1-methylbutyl) ; 2-甲基 丁基；3-甲基 丁基；2,2-二甲基丙 基（2,2-dimethylpropyl) ; 1-乙基丙基；二甲基丙基； 1，2-二曱基丙基；1-甲基戊基（1_1]:^117461^3^1);2-甲基戊 基；3-甲基戊基；4-甲基戊基；U-二甲基丁基 (l，l-dimethylbutyl); 1，2-二甲基 丁基；1，3-二甲基 丁基；2,2- 二甲基丁基；2,3-二甲基丁基；3，3-二甲基丁基；1-乙基丁 基 （Ι-ethylbutyl) ; 2-乙基丁基；ι，ι，2-三甲基丙基 (l，l，2-trimethylpropyl) ; 1，2,2-三甲基丙基；1-乙基-1-曱基 丙基（l-ethyl-1-methylpropyl); 1-乙基-2-甲基丙基；以及 環己基（cyclohexyl)。 “烯基（alkenyl)”係指含有一個或以上雙鍵的分支 或不分支煙基（branched or unbranched hydrocarbon group)。細基可任意地包括單環或多環的環（monocyclic or polycyclic rings)，其中，每一環最好具有3至6員 (members)。該烯基可被取代或不被取代。主要的取代基 包括烧氧基 （alkoxy)、芳氧基 （aryloxy)、硫氫基 (sulfhydryl)、烷硫基（alkylthio)、芳硫基（arylthio)、鹵 素、羥基（hydroxyl)、氟烷基（fluoroalkyl)、全氟烷基 (perfluoralkyl)、胺基、胺烷基 （aminoalkyl)、雙取代胺基 (disubstituted amino)、四級胺基（quaternary amino)、經 烧基（hydroxyalkyl)、叛烧基（carboxyalkyl)以及竣基 (carboxyl groups)。主要的烯基 （alkenyls)不受限地包括 乙稀基 （vinyl);稀丙基 （allyl) ; 2-環丙基-1 -乙醯基 1084-6501-PF 39 200524889 (2-cyclopropyM-ethenyl) ; 1-丙烯基（1-propenyi) ; i-丁 烯基（1-butenyl) ;2-丁烯基；3_ 丁烯基；2-甲基-^丙烯基； 2- 曱基-2-丙烯基，1-戊烯基（i_pentenyi); 戊烯基；％ 戊烯基；4-戊烯基；3 -甲基-1-丁烯基；3 -曱基-2-丁烯基； 3 -甲基-3-丁烯基；2-甲基-1-丁烯基；2_甲基丁烯基； 2 -甲基-3-丁稀基，2 -乙基-2-丙烯基；1-甲基-1-丁烤基； 1-曱基-2-丁烯基；1-甲基-3-丁烯基；2-甲基-2-戊烯基； 3- 甲基-2-戊烯基；4-甲基-2-戊烯基；2-甲基-3-戊烯基； 3-曱基-3-戊烯基；4-甲基-3-戊烯基；2-甲基-4-戊烯基； 3-曱基-4-戊烯基；1，2-二甲基-1-丙烯基；ι，2-二甲基-1-丁 烯基；1，3-二甲基-1-丁烯基；1，2-二曱基-2-丁稀基；1，1-二甲基-2-丁烯基；2,3-二甲基-2-丁烯基；2,3-二曱基-3-丁烯基；1，3-二曱基-3-丁烯基；1，1_二甲基-3-丁烯基以及 2,2-二甲基-3-丁稀基。 “炔基（alkynyl)”係指含有一個或以上三鍵的分支 或不分支烴基（branched or unbranched hydrocarbon group)。炔基可任意地包括單環、雙環或三環的環 (monocyclic，bicyclic，or tricyclic rings)，其中，每一環最 好都含有5至6員。該炔基可被取代或不被取代。主要的 取代基包括烷氧基、芳氧基、硫氫基、烷硫基、芳硫基、 鹵素、羥基、氟烷基、全氟烷基、胺基、胺烷基、雙取代 胺基、四級胺基、羥烷基、羧烷基以及羧基。主要的炔基 (alkynyls)不受限地包括：乙快基 （ethynyl)、1 -丙炔基 (1-propynyl)、2-丙炔基、1-丁炔基（1 -butynyl)、2 - 丁 炔基、 1084-6501^1= 40 200524889 3- 丁炔基、1-戊炔基（1_pentynyl)、2_戊炔基、3_戊炔基、 4- 戊炔基、5-己炔-1-基、2-己炔基（2_hexynyl)、3·己炔基、 4-己炔基、5-己炔基、i_甲基_2_丙炔基 (l-methyl-2-propynyl); l 甲基 _2_ 丁炔基；^ 曱基 _3_ 丁炔 基；2-曱基-3-丁炔基；1，2-二甲基_3_丁炔基；2,2_二曱基_3_ 丁炔基；1-甲基-2-戊炔基；2_甲基_3_戊炔基；丨_甲基_4_戊 炔基；2-甲基-4-戊炔基；以及3_甲基_4_戊炔基。 “碳數2至6的雜環基”係指一穩定之5_至 '員單環 或 7 至 14 員雙環雜環的環（5_ t〇 π 7- to M-membered bicyclic ―⑽—以响），該雜環係 部分地未飽和或未飽和（芳族的（ar〇matic))，並且由2至 6個碳原子與1、2、3或4個雜原子組成，而該雜原子分 別選自由氮、氧與硫構成的基團以及包括任何雙環基團的 基團’其中’任何以上定義之雜冑（heter〇cyclicrin㈣皆 結合至苯環（benzenering)。該雜環基團可被取代或不被取 代。主要的取代基包括烧氧基、芳氧基、硫氫基、烧硫基、 芳硫基、函素、經基、I烷基、全氟烧基、胺基、胺烷基、 雙取代胺基、四級胺基、羥焓其 μ w社 歹況基、羧烷基以及羧基。該氮 與疏雜原子可任意地氧化。雜进 W ^ 雜^可藉由任何雜原子或碳原 子共價地連接’產生安定的結構，例如…米。坐啉基環 (—Μ Hng)可在環碳原子«carbon atom)位 置或氮原子位置被連接。雜環中的氮原子可任意地季錢化 U一1叫當硫與氧原子在雜環中的總數目超過"夺， 运些雜原子最好勿彼此鄰近。 雜來 （heterocycles) 不受限
1084-6501-PF 41 200524889 地包括 ：1H-D引嗤 （ΙΗ-indazole) 、 2-D比口各烧酮 (2-pyrrolidonyl) 、 2H，6H-1，5,2-二 硫 氮雜苯 (2H，6H-l，5,2-dithiazinyl)、2H-D比 口各基（2H-pyrrolyl)、 3H-D引 ϋ朵基（3H-indolyl)、4-暖 _(4-piperidonyl)、4aH-碳 稀（4aH-carbazole)、4H-氫酉昆雜苯基（4H-quinolizinyl)、 6H-1，2，5-硫二硫氮雜苯（6H-l，2,5-thiadiazinyl)、吖啶基 (acridinyl)、azocinyl、苯並咪唾基（benzimidazolyl)、苯 並卩夫喃基 （benzofuranyl)、 苯並硫咲喃基 (benzothiofuranyl)、苯並苯硫基（benzothiophenyl)、苯並 鳴嗤基（benzoxazolyl)、苯並噻唾基（benzthiazolyl)、苯 並三氮茂基 （benztriazolyl)、 苯並四峻基 (benztetrazolyl)、苯並異 ϋ惡唾基（benzisoxazolyl)、苯並異 噻 口坐基（benzisothiazolyl)、benzimidazalonyl、carbazolyl、 4aH-carbazolyl 、b_carbolinyl 、苯並二氫 D比喃基 (chromanyl)、chromenyl、cinnolinyl、十氫四氫喹啉基 (decahydroquinolinyl) 、2H， 6H-1，5,2-二硫氮雜苯 (2H，6H_l，5,2-dithiazinyl)、二氫咲喃[2,3-b]四氫 D比喃 (dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofuran)、咲喃基（furanyl)、 furazanyl、口米嗤烧基 （imidazolidinyl)、米吐啉基 (imidazolinyl)、咪唾基 （imidazolyl) 、 1H-D 引唾基 (1 H-indazolyl)、indolenyl、二氫 D弓f D朵基（indolinyl)、 indolizinyl、D弓丨D朵基 （indolyl)、異苯並咲喃基 (isobenzofuranyl)、異苯並二氫D比喃基（isochromanyl)、異 口引 σ坐基（isoindazolyl)、異二氫 D弓丨[I朵基（isoindolinyl)、異 1084-6501-PF 42 200524889 口引口朵基 （isoindolyl)、異四氫嗤啉基 （isoquinolinyl)、異噻 嗤基（isothiazolyl)、異 °惡。坐基（isoxazolyl)、嗎啉基 (morpholinyl)、萘口定基（naphthyridinyl)、八氫異四氫喹啉基 (octahydroisoquinolinyl)、口惡二基（oxadiazolyl)、1，2,3-口惡二 基（l，2,3-oxadiazolyl)、1，2,4-σ惡二基（l，2,4-oxadiazolyl)、 1，2,5- σ惡二基（l，2,5-oxadiazolyl) 、 1，3,4- 17惡二基 (1，3，4-oxadiazolyl)、ϋ惡峻烧基（oxazolidinyl)、°惡唾基 (oxazolyl)、 噁唑烷基萘嵌間二氮雜苯 (oxazolidinylperimidinyl)、菲 口定基（phenanthridinyl)、菲 啉基（phenanthrolinyl)、菲狎哄基（phenarsazinyl)、啡哄基 (phenazinyl)、吩噻嗪基（phenothiazinyl)、吩°惡欣基（部分 音譯 phenoxathiinyl)、吩 σ惡嗓基（phenoxazinyl)、酞 Π井基 (phthalazinyl)、脈嘻基 （piperazinyl)、吼 σ定基 (piperidinyl)、嗓 σ定基（pteridinyl)、哌咬酮基（piperidonyl)、 4-暧U定酮基（4-piperidonyl)、嘌呤基（purinyl)、D比喃基 (pyranyl)、Π比 D秦基（pyrazinyl)、Π比唆烧基（pyrazolidinyl)、 口比嗤啉基 （pyrazolinyl)、D比嗤基 （pyrazolyl)、璉嗪基 (pyridazinyl)、D比哆唾基（pyridooxazole)、D比哆 ϋ米嗤基 (pyridoimidazole)、Π比哆噻 口坐基（pyridothiazole)、哌 σ定基 (pyridinyl)、吼 ϋ定基（pyridyl)、定基（pyrimidinyl)、D比 °坐烧基（pyrrolidinyl)、口比口各啉基（pyrrolinyl)、吼略基 (pyrrolyl)、喹嗤啉基 （quinazolinyl)、四氫嗤啉基 (quinolinyl)、4H-喹嗪基（4H-quinolizinyl)、喹喔啉基 (quinoxalinyl) 喹寧環（quinuclidinyl)、昨琳基 1084-6501-PF 43 200524889 (carbolinyl)、四氫 D夫喃基（tetrahydrofuranyl)、四氫異四氫 嘆啉基 （tetrahydroisoquinolinyl)、四氫四氫喹啉基 (tetrahydroquinolinyl) 、 6H-1，2,5_ 噻 二嗪基 (6H-l，2,5-thiadiazinyl) 、 1，2,3-噻 二唑基 (l，2,3-thiadiazolyl)、1，2,4-噻二嗤基（l，2,4_thiadiazolyl)、 1，2,5-噻二。坐基（1，2,5_thiadiazolyl)、1，3,4_ 噻二嗤基 (l，3,4-thiadiazolyl)、噻蒽基（thianthrenyl)、噻唾基 (thiazolyl)、一硫二烯伍圜基 （thienyl)、一硫二浠伍圜噻 吐基 （thienothiazolyl)、一硫二烯伍圜°惡吐基 (thienooxazolyl)、 一 硫二烯 伍圜口米唾基 (thienoimidazolyl)、苯硫基 （thiophenyl)、三嗪基 (triazinyl)、1，2,3·三氮茂基（1，2,3-triazolyl)、1，2,4-三氮 茂基、1，2,5-三氮茂基、1，3,4-三氮茂基、噸基（xanthenyl)。 較佳之 5 至 10 員雜環包括 （5 to 10 membered heterocycles):脈唆基（pyridinyl)、口密 σ定基（pyrimidinyl)、 三嗪基 （triazinyl)、咲喃基 （furanyl)、一硫二烯伍圜基 (thienyl)、噻峻基（thiazolyl)、D比珞基（pyrrolyl)、Π比唾基 (pyrazolyl)、咪吐基（imidazolyl)、噁唑基（oxazolyl)、異 噁唾基 （isoxazolyl)、四吐基 （tetrazolyl)、苯並咲喃基 (benzofuranyl)、苯並硫代咲喃基（benzothiofuranyl)、D引口朵 基（indolyl)、苯並味唾基（benzimidazolyl)、1Η-Π弓卜坐基 (lH-indazolyl)、噁唾烧基（oxazolidinyl)、異 °惡唾烧基 (isoxazolidinyl)、苯並三氮茂基（benzotriazolyl)、苯並異 噁唾基 （benzisoxazolyl)、經D弓丨D朵基（oxindolyl)、苯並°惡峻 1084-6501-PF 44 200524889 烷基（benzoxazolinyl)、四氫喹啉基（quin〇linyl)以及四氫 喹啉基 （isoquinolinyl)，但不只限於此類。較佳之5至6 員雜環不受限地包括：哌啶基（pyridinyl)、喷唆基 (pydmidinyl)、三嗪基（triazinyl)、呋喃基（furanyl)、一 硫一稀伍圜基、噻嗤基、D比略基（Pyrr〇lyl)、脈嗪基 (piperazinyl)、吡啶基（1)11^1^(^1^1)、吡唑基（1^1^2〇;^1)、 咪唑基 （imidazolyl)、噁唑基 （oxazolyl)、異噁唑基 (isoxazolyl)以及四唑基（tetrazolyl)。 “碳數6至I2的芳基（Cm2 aryl)”係指一具有環系統 的芳族基（aromatic group)，該環系統由具有結合之π電 子 （conjugated π electrons) 的碳原子組成（例如：苯 基）。該芳基具有6至1 2個碳原子。芳基可任意地包括單 環、雙環或三環的環（monocyclic，bicyclic，or tricyclic rings)，其中之每一環最好具有5或6員（members)。該 芳基可被取代或不被取代。主要的取代基包括：烧基、經 基（hydroxy)、烷氧基（alkoxy)、芳氧基（aryl〇xy)、硫 氫基（sulfhydryl)、烷硫基（alkylthio)、芳硫基 (arylthio)、鹵素、氟烧基（fluoroalkyl)、叛基、經烧基 (hydroxyalkyl)、胺基、胺烷基 （aminoalkyl)、雙取代胺基 (disubstituted amino)、叛烧基（carboxyalkyl)、胺基、胺 烷基（aminoalkyl)、單取代胺基（monosubstituted amino)、雙取代胺基 （disubstituted amino) 以及四級胺基 (quaternary amino groups)。 “碳數7至14的烷芳基（C7_14 alkaryl)”係指被一芳 1084-6501-PF 45 200524889 % 基（例如·笨甲基（benzyl)、苯乙基（phenethyl)或3,4- —一一氯广其 、 土 (354-dichl〇rophenethyl))取代的烧基，該烧 基具有7至14個碳原子。 石反數3至1〇的烧雜環基（c3 i〇 aikheterocyclyl)，，係 寺曰烷基取代的雜環基團，而除了含有一個或以上之雜原子 卜（例如· 3·11夫喃基曱基（3-furanylmethyl)、2-口夫喃基甲 基 3 四 H 口夫喃基甲基（3 _tetrahydrofuranylmethyl)或 2_ 四氮咲喃基曱基），該雜環基團還含有7至14個碳原子。 “雜烷基（heteroalkyl)，，係指除了含有1、2、3或4 個雜原子（分別選自由氮、氧、硫和磷組成的基團）外， 遠含有一些碳原子（例如·· 1至7個碳原子）的分支或不 分支烧基、烯基或炔基的烷基。雜烷基不受限地包括：第 一月女（tertiary amines)、第二胺（secondary amines)、_ 類（ethers)、硫驗類（thioethers)、醯胺（amides)、硫代 酸胺（thioamides)、胺甲酸鹽（carbamates)、硫代胺曱酸 鹽（thiocarbamates)、腙（hydrazones)、亞胺類（imines)、 礙酸二酯 （phosphodiesters)、 氨基填酸酯 (phosphoramidates)、磺醯胺（sulfonamides)以及二硫化 物（disulfides)。雜烷基可任意地包括單環、雙環或三環 的環（monocyclic, bicyclic，or tricyclic rings)，其中之每 一環最好具有3至6員（members)。該雜烧基可被取代或 不被取代。主要的取代基包括：烷氧基、芳氧基、硫氫基、 烷硫基、芳硫基、i素、羥基 '氟烷基、全氟烷基、胺基、 胺烷基、雙取代胺基、四級胺基、羥烷基、敌烷基 1084-6501-PF 46 200524889 (carboxyalkyl)以及魏基。 “醯基（acyl)”係指具有R-C(〇)-式的化學部分體，其 中之R選自碳數1至7的烷基（Cu alkyl)、碳數2至7 的烯基（C2_7 alkenyl)、碳數2至7的炔基、碳數2至6 的雜環基（C2_6 heterocyclyl)、碳數6至12的芳基、破數 7至14的烷芳基、碳數3至1〇的烷雜環基（C3_10 alkheterocyclyl)或碳數1至7的雜烷基。 “鹵素”係指溴、氯、峨或氟。 “氟烧基”係指以氟取代的燒基。 ‘‘全氟烷基（perfluoralkyl)”係指只由碳與氟原子組 成的烷基。 “羧烷基（carboxyalkyl)”係指具有-(r)-COOH式的 化學部分體，其中之R選自碳數i至7的烷基（Cl 7 alkyl)、碳數2至7的烯基（c2-7 alkeny：!)、碳數2至7的 快基、石反數2至6的雜環基（C2-6 heterocyclyl)、石炭數6 至12的芳基、碳數7至14的烷芳基、碳數3至1〇的烷 雜環基（C3_1G alkheterocyclyl)或碳數1至7的雜烷基。 “經烧基（hydroxyalkyl)，，係指具有-(R)_〇h式的化 學部分體，其中之R選自碳數1至7的烷基、碳數2至7 的烯基、灰數2至7的炔基、碳數2至6的雜環基、碳數 6至12的芳基、碳數7至14的烷芳基、碳數3至1〇的烷 雜環基或碳數1至7的雜烷基。 烧氧基（alkoxy)”係指-〇R式的化學取代基，其中 之R選自碳數1至7的烷基、碳數2至7的烯基、碳數2
1084-6501-PF 47 •200524889 至7的炔基、碳數2至6的雜環基、碳數6至12的芳基、 碳數7至14的烷芳基、碳數3 5 ! Λ沾pm # 人要文3至1 〇的烷雜環基或碳數1 至7的雜烷基。 “芳氧基（aryloxy)’，係指_〇R式的化學取代基，其中 之R為碳數6至12的芳基。 “烷硫基（alkylthio)”係指_SR式的化學取代基，其 中之R選自碳數1至7的烷基、碳數2至7的烯基、碳數 2至7的炔基、碳數2至6的雜環基、碳數6至12的芳基、 石厌數7至14的烧芳基、碳數3至1 〇的烧雜環基或碳數j 至7的雜烧基。 “芳硫基（arylthio)”係指_SR式的化學取代基，其中 之R為碳數6至12的芳基。 四級胺基 （quaternary amino)，，係指 -(R)-N(R，）（R，，）（R，，，）+式的化學取代基，其中之 r、r，、R，， 與R分別選自烧基、烯基、快基或芳基。r可為連接四 級胺基氮原子（quaternary amino nitrogen atom)至另一 部分體的烷基，而R為一取代基。該氮原子N共價地結合 至烷基和/或芳基的四個碳原子，進而在氮原子位置產生 正價。 “抗增生劑 （antiproliferative agent)”係指個別地抑 制腫瘤生長的化合物。本發明之抗增生劑包括：炫化劑 (alkylating agents)、始劑（platinum agents)、抗代謝物質 (antimetabolites)、拓樸異構酶抑制劑（topoisomerase inhibitors)、抗腫瘤抗生素（antitumor antibiotics)、抗有 48
1084-6501-PF 200524889 絲分裂劑 （antimitotic agents)、芳香酶抑制劑 （aromatase inhibitors)、胸普酸合酶 （thymidylate synthase inhibitors)、去氧核醣核酸拮抗劑 （DNA antagonists)、法 尼基轉移酶抑制劑（farnesyltransferase inhibitors)、幫浦 抑制劑 （Pump inhibitors)、組織蛋白乙醯H彳乡酶φ：卩_,j (histone acetyltransferase inhibitors)、金屬蛋白酶抑制劑 (metalloproteinase inhibitors)、核糖核苷還原酶 (ribonucleoside reductase inhibitors)、腫瘤壞死因子 α激動 劑與拮抗劑（TNF alpha agonists and antagonists)、内皮素 A 受體拮抗劑（endothelin A receptor antagonists)、網膜 酸受體激動劑（retinoic acid receptor agonists)、免疫調節 劑 （inimim〇m〇dulat〇rs)、荷爾蒙與抗荷爾蒙製劑 (hormonal and antihormonal agents)、光動力學劑 (photodynamic agents)以及酪胺酸激酶抑制劑（tyr〇sine kinase inhibitors)。抗增生劑可與任何硫二笨胺結合物併 用’或與此處所述之硫二苯胺結合物以及式（v)化合物併 用，或與式（IV)之硫二苯胺以及式（V)之化合物併用。包含 這些製劑的抗增生劑列於表1。
1084-6501-PF 49 200524889 表1· 烧化劑 環破胺（cyclophosphamide) 白消安（busulfan) 異環填酿胺（ifosfamide) 美法侖（melphalan) 六曱密胺（hexamethylmelamine) 塞替派（thiotepa) 笨丁酸氮芥（chlorambucil) 達卡巴嗪（dacarbazine) 卡莫司汀（caramstine) 洛莫司汀（lomustine) 丙卡巴肼（procai:bazine) 六甲蜜胺（altretamine) 填雌氮芥（estramustine phosphate) 氮芥（mechlorethamine) 鏈脲黴素（streptozocin) 替莫σ坐胺（temozolomide) 司莫司汀（semustine) 鉑劑 順！白（cisplatin) 卡勒（carboplatinum) 奥沙利銘（oxaliplatin) ZD-0473 (AnorMED) 螺旋翻(spiroplatinum) 絡翻（lobaplatin) (Aetema) 叛基lie酸紐(carboxyphthalatoplatinum)赛特翻（satraplatin) (Johnson Matthey) 四氯環己4自（tetraplatin) BBR-3464 (Ho£5naim-La Roche) 歐密翻(部分音譯ormiplatin) SM-11355 (Sumitomo) 異丙齡（iproplatin) AP-5280 (Access) 抗代謝物質 氮胞苔（azacytidine) 托穆戴克斯（tomudex) 健擇（gemcitabine) 三曱曲沙（trimetrexate) 截瘤達（capecitabine) 脫氧助間型黴素（deoxycoformycin) 5-敗尿喊咬（5-fluorouracil) 氟達拉賓（fludarabine) 氣尿苔（floxuridine) 噴司他丁（pentostatin) 2-氣脫氧腺甘酸 雷替曲塞（raltitrexed) (2-chlorodeoxyadenosine) 經基尿素（hydroxyurea) 6-疏基σ票呤（6-mercaptopurine) 地西他濱（decitabine) (SuperGen) 6-硫氫基鳥糞嘌吟（6-thioguanine) 安妥明(clofarabine) (Bioenvision) 阿糖胞苔（cytarabin) 6·羥甲基酰基亞甲基環戊二烯 (2-fluor〇de〇Xy Cytidine)2-氟去氧胞苷（ir〇iUlven) (MGI Pharma) 甲氨嗓吟（methotrexate) DMDC (Hoffmann-La Roche) 依達嗓吟(部分音譯idatrexate) 乙炔胞^(ethynylcytidine) (Taiho)
1084-6501-PF 50 200524889 表1.(續) 拓樸異構酶抑制劑 安 πΥσ定（amsacrine) 魯比替康（rubitecan) (SuperGen) 表阿徽素（epirubicin) 艾克沙替康(音譯exatecan mesylate) 依託泊苔（etoposide) (Daiichi) 替尼泊苔（teniposide)或米托 魁那美(音譯quinamed) (ChemGenex) 蒽酉昆(mitoxantrone) 幾馬替康（音譯 gimatecan) (Sigma-Tau) 依立替康（irinotecan) (CPT· 11) 二氟莫替康（音譯 diflomotecan) 7-乙基-1 〇-經基-喜樹驗 (B eaufour-Ipsen) (7-ethyl-10-hydroxy-camptothecin) TAS-103 (Taiho) 拓樸替康（topotecan) 依沙蘆星（elsamitrucin) (Spectrum) 岱克司拉松沙内（音譯 dexrazoxanet) Μ07088 (Merck & Co) (TopoTarget) BNP-1350 (BioNumerik) 皮克森頓（音譯 pixantrone) CKD-602 (Chong Kun Dang) (Novuspharma) KW-2170 (Kyowa Hakko) 蕾貝佳黴素（音譯rebeccamycin)類似物 (Exelixis) BBR-3576 (Novuspharma) 抗腫瘤抗生素 放線菌素D (dactinomycin) 氨萘非特（即lonafide) (actinomycin D) 艾索那菲德(音譯 azonafide) 阿黴素（doxorubicin) (adriamycin) 蒽D比卩坐(anthrapyrazole) 去氧阿黴素(deoxyrubicin) 吼咯蒽醌（oxantrazole) 凡阿黴素(valrubicin) 洛索蒽醌（losoxantrone) 柔紅黴素（daunombicin) (daunomycin)硫酸博萊黴素（bleomycin sulfate) 表阿黴素（epirubicin) (blenoxane) 治療阿黴素(therambicin) 平陽黴素酸(bleomycinic acid) 伊達比星（idambicin) 平陽黴素A (bleomycin A) 魯比達松(音譯mbidazone) 平陽徽素B (bleomycin B) 普莉卡黴素(plicamycinp) 絲裂黴素C (mitomycin C) 泊非黴素（porfiromycin) MEN-10755 (Menarini) 石肖基嗎啉基阿黴素 GPX-100 (Gem Pharmaceuticals) (cyanomorpholinodoxorubicin) 米托蒽酉昆（mitoxantrone) (novantrone)
1084-6501-PF 51 200524889 抗有絲分裂劑 太平洋紫杉醇（paclitaxel) SB 408075 (GlaxoSmithKline) 多烯紫杉醇（docetaxel) E7010 (Abbott) 秋水仙驗（colchicine) PG-TXL (Cell Therapeutics) 長春驗（vinblastine) IDN 5109 (Bayer) 長春新驗（vincristine) A 105972 (Abbott) 溫謹平（vinorelbine) A 204197 (Abbott) 長春地辛（vindesine) LU 223651 (BASF) 海洋環肽 l〇(d〇lastatin 10) (NCI) D 24851 (ASTAMedica) 利索新(rhizoxin) (Fujisawa) ER-86526 (Eisai) 米佛布林(音譯mivobulin) 康布瑞塔卡 >T (combretastatin A4) (Warner-Lambert) (BMS) 西馬多丁 (cemadotin) (BASF) 異同源黑色軟海綿素 RPR 109881A (Aventis) B(isohomohalichondrin-B) TXD 258 (Aventis) (PharmaMar) 埃坡黴素（epothilone B) (Novartis) ZD 6126 (AstraZeneca) T 900607 (Tularik) PEG-paclitaxel (Enzon) T 138067 (Tularik) AZ10992 (Asahi) 念珠藻環肽 52(cryptophycin 52) (Eli IDN-5109 (Indena) Lilly) AVLB (Prescient NeuroPharma) 長春氟寧(vinflunine) (Fabre) 氮雜埃坡黴素B (azaepothilone B) 奥瑞史達丁(音譯auristatin PE) (BMS) (Teikoku Hormone) BNP-7787 (BioNumerik) BMS 247550 (BMS) CA-4 prodrng (OXiGENE) BMS 184476 (BMS) 海洋環 10(dolastatin-10)(NIH) BMS 188797 (BMS) 塔克索普新(音譯 taxoprexin) (Protarga) CA-4 (OXiGENE) 52 1084-6501-Pf •200524889 表1 (續) 芳香酶抑制劑 氨魯米特（aminoglutethimide) 依西美坦（exemestane) 弗隆（letrozole) 阿他美坦（atamestane) (BioMedicines) 阿納司唾（anastrazole) YM-511 (Yamanouchi) 福美斯坦（formestane) 胸普酸合酶 培美曲唾（pemetrexed) (Eli Lilly) 諾拉曲特（nolatrexed) (Eximias) ZD-9331 (BTG) CoFactor™ (BioKeys) 去氧核醣核酸拮抗 劑 川貝替丁(音譯 trabectedin) 馬填醯胺（mafosfamide) (Baxter (PharmaMar) International) 葡服思法米(音譯 glufosfamide) (Baxter 阿帕西昆(音譯 apaziquone) (Spectrum International) Pharmaceuticals) 白蛋白（albumin) + 32P (Isotope 06 苯甲基鳥嘌呤（06 benzyl guanine) Solutions) (Paligent) 噻美他新(音譯thymectacin) (NewBiotics) 艾朵川肽(音譯 edotreotide) (Novartis) 法尼基轉移酶抑制 劑 艾格拉賓(音譯 arglabin) (NuOncology 替皮法尼(音譯 tipifamib) (Johnson & Labs) Johnson) 洛奈法尼(音譯 lonafamib) 紫蘇子醇（perillyl alcohol) (DOR (Schering-Plough) BioPharma) BAY-43-9006 (Bayer) 幫浦抑制劑 CBT-1 (CBA Pharma) 三鹽酸索蘇奎得(部份音譯zosuquidar 塔立快得(音譯 tariquidar) (Xenova) trihydrochloride) (Eli Lilly) MS-209 (Schering AG) 雙檸檬酸比立寇達(部份音譯Biricodar dictitrate) (Vertex) 組織蛋白乙醯轉移 酶抑制劑 塔西底那啉(音譯 tacedinaline) (Pfizer)匹伐酸丁酯(pivaloyloxymethyl SAHA (Aton Pharma) butyrate) (Titan) MS-275 (Schering AG) 縮肽（depsipeptide) (Fujisawa) 金屬蛋白酶抑制劑 癌立消（Neovastat)(Aetema CMT-3 (CollaGenex) Laboratories) BMS-275291 (Celltech) 馬立馬司他（marimastat) (British Biotech)
1084-6501-P? 53 200524889 核糖核苷還原酶 麥芽糖酸鎵(gallium maltolate) (Titan)泰沙西它賓(音譯 tezacitabine) triapine (Vion) (Aventis) 迪朵克司（音譯 didox) (Molecules for Health) 腫瘤壞死因子α激 動劑/拮抗劑 維如利金（virulizin) (Lotus 雷非密(音譯 revimid) (Celgene) Therapeutics) CDC-394 (Celgene) 内皮素Α受體拮抗 劑 阿川杉坦(音譯 atrasentan) (Abbott) YM-598 (Yamanouchi) ZD-4054 (AstraZeneca) 網膜酸受體激動劑 芬維 A 胺（fenretinide) (Johnson & 9-順式維甲酸（alitretinoin) (Ligand) Johnson) LGD-1550 (Ligand) 免疫調節劑 干擾素（interferon) Dexosome 療法（Anosys) 黑色素瘤疫苗 oncophage(Antigenics) 潘翠克思(音譯 pentrix) (Australian GMK (Progenies) Cancer Technology) 腺癌疫苗（adenocarcinoma vaccine) ISF-154 (Tragen) (Biomira) 癌疫苗（cancer vaccine) (Intercell) CTP-37 (AVI BioPharma) 諾瑞林(音譯 norelin) (Biostar) ERX-2 (Immuno-Rx) BLP-25 (Biomira) PEP-005 (Peplin Biotech) MGV (Progenies) 辛克凡克司(音譯Synchrovax)疫苗 β-艾樂欣(音譯β-alethine) (Dovetail) (CTL Immuno) 慢性淋巴細胞白血病療法（CLL 黑色素瘤疫苗（CTL Immuno) therapy) (Vasogen) p21 RAS 疫苗（GemVax)
1084-6501 54 200524889 表1 (續) 荷爾蒙與抗荷爾 蒙製劑 雌性素（estrogens) 潑尼松（prednisone) 結合的雌十生素（conjugated estrogens) 曱基潑尼松龍（methylprednisolone) 乙快雌二醇（ethinyl estradiol) 潑尼松龍（prednisolone) 氣化三安尼森(部分音譯chlortrianisen) 氨魯米特（aminoglutethimide) 艾登恩斯翠(音譯idenestrol) 利普安醋酸亮内瑞林（leuprolide) 己酸經孕酮（hydroxyprogesterone 戈舍瑞林（goserelin) caproate) 盧玻雷林(音譯leuporelin) 曱經孕鋼（medroxyprogesterone) 白卡羅他邁（bicalutamide) 睪固酮（testosterone) 拂它邁（flutamide) 丙酸睪固酮（testosterone propionate) 奥曲肽（octreotide) 氟經甲基睪酮（fluoxymesterone) 尼魯米特（nilutamide) 甲基睪固酮（methyltestosterone) 米托坦（mitotane) 己烯雌紛（diethylstilbestrol) P-04 (Novogen) 曱地孕酮（megestrol) 2-甲氧雌二醇（2-methoxyestradiol) 三苯氧胺（tamoxifen) (EntreMed) 妥雷莫非(音譯toremofine) 地塞米松（dexamethasone) 阿索西分(音譯 arzoxifene) (Eli Lilly) 光動力學劑 塔拉波非(音譯talaporfln) (Light 鈀·•細菌脫鎂葉綠酸鹽 Sciences) (Pd-bacteriopheophorbide) (Yeda) 治隆司（音譯Theralux) 德13卜啉化鑛(lutetimn (Theratechnologies) texaphyrin )(Pharmacyclics) 莫特沙芬亂（motexafin gadolinium) (Pharmacyclics) 金絲桃素（hypericin) —.—
1084-6501-PF 55 200524889 酷胺酸激酶抑制劑 依馬替尼（imatinib) (Novartis) 卡鹵化物 F(kahalide F) (PharmaMar) 來氟米特（leflunomide) CEP-701 (Cephalon) (Sugen/Pharmacia) CEP-751 (Cephalon) ZD 1839 (AstraZeneca) MLN518 (Millenium) 埃羅替尼（erlotinib) (Oncogene PKC412 (Novartis) Science) phenoxodiol () 坎尼提妮(音譯 canertinib) (Pfizer) 曲妥珠單抗（trastuzumab) 鯊肝提取物(squalamine) (Genaera) (Genentech) SU5416 (Pharmacia) C225 (ImClone) SU6668 (Pharmacia ) rhu-Mab (Genentech) ZD4190 (AstraZeneca) MDX-H210 (Medarex) ZD6474 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech) 凡塔拉妮(音譯 vatalanib) (Novartis) MDX-447 (Medarex) PKI166 (Novartis) ABX-EGF (Abgenix) GW2016 (GlaxoSmithKline) EKB-509 (Wyeth) EKB-569 (Wyeth) IMC-1C11 (ImClone) 56
1084-6501-PP 200524889 表1 (續) 各種製劑 SR-27897 (膽囊收縮素A (CCK A)抑制劑， Sanofi-Synthelabo) 土克拉迪森(音譯tocladesine)(環單填酸腺甘 (cyclic AMP)激動劑，Ribapharm) 阿佛西>'丁(音譯alvocidib)(細胞週期蛋白依賴性 激酶抑制（CDK inhibitor)，Aventis) 0^-247(環氧合酶-2(〇)又-2)抑制劑，1\7 Medical) P54 (環氧合酶-2抑制劑，Phytopharm) CapCellTM (細胞色素P450刺激劑（CYP450 stimulant), Bavarian Nordic) GCS-100 (gal3 拮抗劑，GlycoGenesys) G17DT 免疫原（immunogen)(胃泌激素（gastrin) 抑制劑，Aphton) 依乏普西羅(音譯efaproxiral)(氧器（oxygenator), Alios Therapeutics) PI-88 (乙醯肝素酶（heparanase)抑制劑，Progen) BCX-1777 (嘌呤核甘磷酸化酶(PNP)抑制劑， BioCryst) 雷旁酶(部分音譯ranpimase)(核糖核酸酶 (ribonuclease)刺激劑，Alfacell) 加拉魯賓(音譯galarubicin)(核醣核酸合成（RNA synthesis)抑制劑，Dong-A) 替拉扎明（tirapazamine)(還原劑（reducing agent)，SRI International) 乙醯半胱胺酸（N-acetylcysteine)(還原劑， Zambon) 氟比洛芬（R-flurbiprofen)(核因數κΒ (NF-kappaB)抑制劑，Encore) 3CPA (核因數κΒ 抑制劑,Active Biotech) 西妈素(seocalcitol)(維生素D受體激動&，Leo) 131-I-TM-601 (去氧核糖核酸拮抗劑， TransMolecular) 依氟鳥氨酸（eflomithine)(鳥氨酸脫叛酶（ODC) 泰思密里芬(音譯tesmilifene)(組織胺拮抗劑，YM抑制劑，ILEX Oncology)
BioSciences) 味嘆填酸(minodronic acid)(姓骨細胞（osteoclast) 組織胺（histamine)(組織胺H2受體激動劑， Maxim) 噻峻D夫啉（tiazofixrin)(單填酸次黃β票吟脫氫酶 (IMPDH)抑制劑，Ribapharm) 西余吉Si (cilengitide)(整合去（integrin；)拮抗劑， Merck KGaA) SR-31747(介白素（IL)-l拮抗劑， Sanofi-Synthelabo) CCI-779(哺乳動物雷帕黴素靶位激酶（mTOR kinase)抑制劑，Wyeth) 伊斯穌林德(音譯exisulind)(鱗酸二酯酶5型 (PDE V)抑制劑，Cell Pathways) CP-461 (磷酸二酯酶5型抑制劑，Cell Pathways) AG-2037 (基因抗逆轉錄病毒耐藥性測試 (GART)抑制劑，Pfizer) WX-UK1 (纖溶酶原啟‘物抑制劑（plasminogen activator inhibitor)，Wilex) PBI-1402(中性粒細胞（PMN)刺激劑，ProMetic LifeSciences) 博蒂蘇密(音譯bortezomib)(蛋白解體 (proteasome)抑制劑，Millennium) SRL-172 (T 細胞刺激劑，SR Pharma) TLK-286 (糙胺硫 S 轉移酶（glutathione S transferase)抑制劑，Telik) PT-100 (生長因子激動劑（growth factor agonist)， Point Therapeutics) 米口朵妥林(音譯midostaurin)(蛋白激酶（PKC)抑 制劑，Novartis) 珊蝴蟲素-1 (bryostatin-1)(蛋白激酶刺激劑，GPC Biotech) CDA-II (凋亡促進劑（apoptosis promoter)， Everlife) SDX-101 (凋亡促進劑，Salmedix) 色法土寧(音譯ceflatonin)(凋亡促進劑， ChemGenex) 抑制劑，Yamanouchi) 引第蘇蘭(音譯indisulam) (p53刺激劑，Eisai) 愛普莉丁 (音譯 aplidine) (PPT 抑制劑，PharmaMar) 美羅華（rituximab)(CD20 抗體，Genentech) 吉妥單抗（gemtuzumab) (CD33 抗體，Wyeth Ayerst) PG2 (造血作用增進劑（hematopoiesis enhancer), Pharmagenesis) Immunol™ (三氯生漱口水（triclosan oral rinse)， Endo) 三乙酼尿核^(triacetyluridine)(尿核脊前驅藥物 (uridine prodrug), Wellstat) SN-4071 (肉瘤劑（sarcoma agent)，Signature BioScience) TransMID-107TM (免疫毒素（immunotoxin)，KS Biomedix) PCK-3145 (>周亡促進劑，Procyon) 朵拉妮坦(音譯doranidazole)(凋亡促進劑，P〇la) CHS-828 (細胞毒劑（cytotoxic agent)，Leo) 反式網膜酸（trans-retinoicacid)(分化劑 (differentiator), NIH) MX6 (凋亡促進劑，MAXIA) 阿玻明(音譯apomine)(凋亡促進劑，ILEX Oncology) 由洛西丁(音譯urocidin)(洞亡促進劑，Bioniche) Ro-31-7453 (〉周亡促進劑，La Roche) 博他莉欣(音譯brostallicin)(凋亡促進劑， Pharmacia) 57
1084-6501-PP 200524889 本發明所使用的化合物包括此處所述之化合物之任何 樂學上可接受的形式，包括··異構物（iS〇mers)(例如··非 鏡‘異構物 （diastereomers)與鏡像異構物 (enantiomers))、鹽類、溶劑合物（s〇lvates)以及同素異形 體（polymorphs)，以及此處所述之該化合物的消旋混合物 (racemic mixtures)。 本發明之其他特色與優點將詳述於下列的實施方式與 申請專利範圍。 【實施方式】 吾人已發現增進硫二苯胺（phenothiazines)以及包含 硫一本胺之樂物組合之療效指數（therapeutic index)的方 法。利用脂質體配方或將硫二苯胺結合至帶電基團或大基 團可達到其目的。本發明提供周邊作用的硫二苯胺結合物 (phenothiazine conjugates)，而相較於其原硫二苯胺 (parent phenothiazines)，該硫二苯胺結合物降低中樞神經 系統活性並且增加其於腫瘤的攝入。此處所述之硫二苯胺 結合物具有3個特有的組成：硫二苯胺透過一連接體 (linker)共價地連接至一大基團或帶電基團。 硫二苯胺（Phenothiazines) 硫二苯胺可經過修改而抑制其通過血腦障壁，該硫二 苯胺不受限地包括：乙醮丙嗓（aceprotnazine)、氰美馬D秦 (cyamemazine)、氟奮乃靜（fluphenazine)、美帕辛（音譯 mepazine)、左美丙嗪 （methotrimeprazine)、甲氧基普馬辛 (部分音譯methoxypromazine)、培拉嗪（perazine)、哌氰嗪 1084-6501-PF 58 200524889 (pericyazine)、哌甲嗪（perimethazine)、奮乃靜 (perphenazine)、匹哌馬嗪（pipamazine)、匹哌氮酯 (pipazethate)、哌西他嗪（piperacetazine)、哌泊塞 D秦 (pipotiazine)、丙氯拉嗪（prochlorperazine)、異丙嗓 (promethazine)、丙醯丙嗪（propionylpromazine)、丙醯馬嗪 (propiomazine)、磺達嗪 （sulforidazine)、噻嗪銨鹽 (thiazinaminiumsalt)、硫乙拉嗪（thiethylperazine)、奮乃 靜醋酸酯（thiopropazate)、甲硫達嗪（thioridazine) ' 三氟 拉嗓（trifluoperazine)、左美丙嗪（trimeprazine)、硫丙拉 嗪（thioproperazine)、三氟美嗦（trifluomeprazine)、三 氟丙嗪（triflupromazine)、氯普馬嗪（chlorpromazine)、氯 丙沙嗪 （chlorproethazine)、專利合作條約申請案 （PCT application) WO02/057244中的化合物以及美國專利案號 (U.S. Patent Nos.) 2,415,363 ； 2,5 19,886 ； 2,530,451 ； 2,607,773 ; 2,645640 ; 2,766,235 ; 2,769,002 ; 2,784，185 ; 2,785，160 ; 2,837,5 1 8 ; 2,860，138 ; 2,877,224 ; 2,921，069 ; 2,957,870 ; 2,989,529 ; 3,058,979 ; 3,075,976 ; 3，194,733 ; 3,350,268 ; 3,875，156 ; 3,879,55 1 ; 3,959,268 ; 3,966,930 ; 3,998,820 ; 4,785,095 ; 4,5 14,395 ; 4,985,559 ; 5,034,019 ; 5，157,118 ; 5，178,784 ; 5,550，143 ; 5,595,989 ; 5,654,323 ; 5,688,788 ; 5,693,649 ; 5,712,292 ; 5,721，254 ; 5,795,888 ; 5,5 97,8 19 ; 6,043,239 ;以及 6,5 69,849 當中的化合物，以 上皆以引用的方式併入本文。結構上相關並且具有相似之 抗增生特性的硫二苯胺也包含在此類，如以上所述，該硫 1084-6501-PF 59 200524889 二苯胺包括任何式（ιν)的化合物。 七表歹彳出數個以上提及之硫二笨胺的結構。這些是原 硫一苯胺之結構的例子，該原硫二苯胺可如此處所述地經 過修改以降低其在中樞神經系統的活性。本發明之硫二 胺結合物的製備步驟係修改存在於原硫二苯胺 ：： 官能基。另外，在與大基團或帶電基團結合之；，可：致 硫二苯胺移除位於環氮上的取代基。 处原 表2
氰美馬嗪 氟奮乃靜
甲氣基普馬辛 培拉嗪
丙氯拉嗪
1084-6501-PF 60 200524889
v S v 異丙嗪（promethazine)丙8t馬嗪（propiomazine) 硫乙拉嗪（thiethylpemzine)
奮乃靜醋酸酯（thiopmpazate) 曱硫達嗪（thioridazine) 三氟拉嗪（trifluoperazine)
硫丙拉嗪（thioproperazine)三氟美嗪（trifluomeprazine)
氯丙沙π秦（chlorproethazine)脈氮嗦（pericyazine) 脈甲嗪(perimethazine)
1084-6501-PF 61 200524889 ο
哌泊塞嗪（pipotiazine)
丙醯丙嗪(propionylpromazine)
石黃達嗪（sulforidazine)
噻卩并敍鹽(thiazinaminium salt)三氟丙嗪（triflupromazine) 左美丙嗪（trimeprazine) 利用如美國專利案號 2,415,363 ; 2,519,886 ; 2,530,451 ; 2,607,773 ; 2,645640 ; 2,766,235 ; 2,769,002 ; 2,784，185 ; 2,785，160 ; 2,837,5 1 8 ; 2,860，138 ; 2,877,224 ; 2,921，069 ; 2,957,870 ; 2,989,529 ; 3,058,979 ; 3,075,976 ; 3，194,733 ; 3,350,268 ; 3,875，156 ; 3,879,55 1 ; 3,959,268 ; 3,966,930 ; 3,998,820 ; 4,785,095 ; 4,514,395 ; 4,985,559 ; 5,034,019 ; 5，157，118 ; 5，178,784 ; 5,550，143 ; 5,595,989 ; 5,654,323 ; 5,688,788 ; 5,693,649 ; 5,712,292 ; 5,721，254 ; 5,795,8 88 ; 5,597,8 19 ; 6,043,239 ;以及 6,5 69,849 中所述 1084-6501-PF 62 200524889 的合成技術可製備硫二苯胺化合物，而該等專利案號皆以 引用的方式併入本文中。 連接體（Linkers) 在本發明中，最簡單的連接體即介於硫二苯胺與一大 基團或帶電基團之間的鍵。該連接體提供一具有側基 (pendant groups)之直線的（Hnear)、環狀的（cyclic)或 分支的分子骨架’而該側基共價地將硫二苯胺連接至一大 基團或帶電基團。 如此’硫二苯胺便以共價方式連接至一大基團或帶電 基團’該連接包括在硫二苯胺與大基團或帶電基團上，具 有個或以上之官能基的鍵形成（bond formation)。可用 於此目的的化學反應官能基的例子不受限地包括胺基、羥 基、硫氫基（sulfhydryl)、羧基、羰基、醣基（carb〇hydrate groups)、鄰二醇（Vicinai diols)、硫醚（thi〇ethers)、2_胺 基醇（2-aminoalcohols)、2-胺基硫醇（2-aminothiols)、脈 基（guanidinyl)、咪唑基（imidazolyl)以及酚基（phen〇lic groups) ° 利用一含有反應部分體（該部分體能夠與硫二苯胺以 及大基團或帶電基團上的官能基反應）的連接體可使硫二 苯胺與大基團或帶電基團共價地連接。例如，硫二苯胺的 羥基可與連接體的羧基或其活化的衍生物反應，進而形成 連接二者的g旨。 能夠與硫氫基反應之部分體的例子包括xch2co-(其 中之X為漠、氯或碳）形式的α_鹵素乙醯（a-haloacetyl) 63
1084-6501-PF 200524889 化合物’該化合物顯現硫氫基的特別反應性，但也能如Gurd， Μ以ii:532 u 967)所述地用以修改咪唑基 (imidazolyl)、硫 _ (thioether)、酉分（phenol)以及胺基。 N-馬來亞胺竹生物（N-Maleimide derivatives)也選擇 性地接近硫氫基，但在某些條件下也能結合至胺基。如2_ Sil 醇亞月女（2-iminothiolane) (Traut et al.5 Biochemistry 12:3266 (1973))的製劑可經由胺基的轉換而引入硫醇基 (thiol group) ’ 如果經由雙硫鍵（disulphide bridges)的形 成而產生連接（linking)，則該製劑可視為硫氫基製劑。 月b夠與fe基反應之反應部分體的例子包括：烧化劑與 醯化劑（acylating agents)。典型的烷化劑包括： (i) α-鹵素乙醯 （α-haloacetyl) 化合物。如 Wong 24:5337 (1979)所述，在缺乏反應硫醇 基（thiol groups)的狀態下，該化合物顯現傾向胺基 的專一性，並且為XCHAO-(其中之X為氯、溴或碘） 形式； (ii) N-馬來醯亞胺衍生物。如 Smyth et al·，/. CAem. 82:4600 (1960) and ⑽.91:589 (1964)所 述’該N-馬來龜亞胺衍生物可經由Michael型反應 (Michael type reaction)或經由加成至環羰基 （ring carbonyl group)的醯化作用 （acylation)而與胺基反 屬， (iii) 芳基齒化物 （aryi halides)，例如：反應性/硝基鹵素芳 族化合物（reactive nitrohaloaromatic compounds); 1084-6501-PF 64 200524889 (iv) 鹵烧（alkyl halides)，其例子如 McKenzie et al·，J· Proiek C/zem. 7:58 1 (1988)所述； (v) 酸類 （aldehydes)與酮類 （ketones)。該酸類與剩類能 夠與胺基進行席夫驗形成反應（Schiff’s base formation)，所形成的加成物 （adducts)通常經過還原 作用使其穩定，以產生一安定的胺（amine); (vi) 環氧化物 （epoxide)衍生物（例如：環氧氯丙烧 (epichlorohydrin)與雙環氧乙烧（bisoxiranes))。該環 氧化物衍生物可與胺基、硫氫基或齡經基 （phenolic hydroxyl groups)反應； (vii) s-三氮雜苯（s-triazines)之含氯衍生物。該s-三氮雜 苯之含氯衍生物與親核劑 （nucleophiles)(例如：胺 基、硫氳基與羥基）非常容易起反應； (viii) 以上述之s-三氮雜苯為基礎的氮丙唆（aziridines)。 如 Ross, J. ddv· (Γαπαγ 2:1 (195 4)所述，該氮丙 σ定經由環合反應 （ring opening)與親核劑（例如：胺 基）反應。 (ix) 如 Tietze，C/zem. 124:1215 (1991)所述的方形酸 二乙 _ (squaric acid diethyl esters);以及 (x) α-鹵素院基 (α-haloalkyl ethers)。如 Benneche et al·， 五wr. J. MM. Ckm. 28:463 (1993)所述，由於醚氧原 子 （ether oxygen atom)引起活化，該α-鹵素烧基酉旨 為比一般鹵烷更易起反應的烷化劑。 典型的胺基反應酿化劑 （amino-reactive acylating 1084-650 l-PF 65 200524889 agents)包括： (i)異氛酸脂類（isocyanates)與異構硫氰酸鹽 (isothiocyanates)，特別是芳族衍生物。該異氰酸脂類 與異構硫氮酸鹽分別形成安定的尿素（urea)與硫脲 (thiourea)衍生物； 山）以1^§01&1.，价叩〇/押^ 2:349 (1964)所述的氯化石黃 醯(sulfonyl chlorides)； (iii) 酸鹵化物(acid halides)； (iv) 活性酯 （active esters)，例如：硝基苯基酉旨 (nitrophenylesters) 或 N-羥基琥珀硫亞氨醋 (N-hydroxysuccinimidyl esters)； (v) 酸酐（acid anhydrides)，例如：混合的（mixed)、對 稱 的 （symmetrical) 或 N- 魏酐 (N-carboxyanhydrides)； (vi) 其他如 Μ· Bodansky，Principles of Peptide Synthesis， Springer-Verlag，1 984所述之對於醯胺鍵形成 （amide bond formation)有用的製劑； (vii) 醯疊氮（acylazides)。其例子如 Wetz et al.， 所.58:347 (1974)所述，其中之疊氮基 （azide group)係利用亞硝酸鈉從預成型醯肼衍生物 (preformed hydrazide derivative)產生；以及 (viii) 階亞氨醚（imidoesters)。如 Hunter and Ludwig，J· C/zem. Soc. 84:3491 (1962)所述，該階亞氨醚與胺基 反應形成安定的脒（amidines)。 1084-6501-PF 66 200524889 搭類與酮類可與胺反應形成席夫基（Schiff’s base)，而透 過還原胺化（reductive amination)有助於穩定該Schiff，s 基0 如 Webb et al·，in 万C/zem. 1:96 (1990)所 述’烧氧胺基部分體（Alkoxylamino moieties)立即與駿類 與酮類反應以產生安定的烷氧胺類。 能夠與羧基反應之反應部分體的例子包括重氮化合物 (diazo compounds)(例如：重氮乙酸酯（diazoacetate esters) 與重氮乙醯胺（diazoacetamides))，如 Herriot，ddv.
Ckm. 3:169 (1947)所述，該重氮化合物以高度專一性反 應’產生酯基。叛基調整劑（modifying reagents)(例如： 碳二醯亞胺（carbodiimides))也可以使用，其反應是先形 成0-醯基脲（〇-acylurea formation)，然後再形成醯胺鍵。 如果有需要，硫二苯胺 （phenothiazine)和/或大基團 或帶電基團可在反應前轉變成其他官能基，以提供其他的 反應性或選擇性。用於此目的之方法的例子包括：利用製 劑（例如：二甲酸酐（dicarboxylic anhydrides))將胺 (amines)轉變成羧基；利用製劑（例如：N-乙醯基高半胱 氨酸硫内酉旨（N-acetylhomocysteine thiolactone)、S-乙隨硫 醇破珀酸酐（S-acetylmercaptosuccinic anhydride)、2-魏醇 亞胺 （2-iminothiolane)或含硫醇的號珀硫亞氨衍生物 (thiol-containing succinimidyl derivatives))將胺轉變成石荒 醇基 （thiols);利用製劑（例如：α-鹵素醋酸鹽 (α-haloacetates))將硫醇轉變成魏基；利用製劑（例如： 次 乙亞胺 （ethylenimine) 或 2- 溴 乙 胺 67
1084-6501-PP 200524889 (2-bromoethylamine)) 將硫醇轉變成胺；利用製劑（例 如：使用碳二亞胺 （carbodiimides)後，接著使用二胺 (diamines))將羧基轉變成胺；以及利用製劑（例如：使用 氯化曱苯石黃醯 （tosyl chloride) 後，以硫乙酸酉旨 (thioacetate)進行轉酉旨作用（transesterification)，然後以 醋酸納水解硫醇）使醇類轉變成硫醇。 所謂零長度的連接體（zero-length linkers)係指石荒二 苯胺之反應化學基與大基團或帶電基團的反應化學基直接 的共價連接，而不引進額外的連接元素，如果有需要額外 的連接元素，則需遵循本發明的規定。例如，硫二苯胺的 環氮可透過醯胺鍵直接連接至帶電基團或大基團。 然而，一般而言，該連接體將如以上所，述地包括一個 或以上由分隔元素 （spacer element)連接的反應部分體。 該分隔的存在使得二功能連接體（bifunctional linkers) 付以與硫二苯胺以及大基團或帶電基團内的特定官能基反 應’進而在兩者間產生共價連接。在連接體内的反應部分 體可以相同（同二功能連接體（homobifunctional linker)) 或不同（異二功能連接體（heterobifunctional linker)或 其中存在數個不同的反應部分體，即異多功能連接體 (heteromultifimctional linker))，以提供多樣的製劑，而該 裝劑可在硫一本胺以及大基團或帶電基團間形成共價的連 連接體内的分隔元素（spacer element) —般都由直線 或分支鏈組成，並且可包括碳數1_1〇的烧基、1至1〇個原 1084-6501-PF 68 200524889 子的雜烷基、碳數2至10的烯（alkene)、碳數2至1 〇、 炔（alkyne)、碳數5至10的芳基、3至個 的 叫项卞的環季 統或-(CH2CH2〇)nCH2CH2-，其中之 ^ 為 1 至 4。 在一些例子中，該連接體以式（m)表示： G1-(Z1)〇-(YI)u-(Z2)s-(R9).(z3)t_(Y2)v_(z4)p_G2 (III) 在式（III)中’ G1係介於硫二苯胺與連接體之間的鍵， G2係介於連接體與大基團或介於連接體與帶電基團之間的 鍵，Z1、Z2、Z3與Z4分別選自氧、硫與nr39 ; r39為氫或 碳數1至10的烷基；丫1與Y2分別選自羰基、硫代 (tM〇Carbonyl)、續酿基、磷酸基或相似的生酸基A ^ (acid-forming groups) ; 〇、p、s、t、u 與 v 分別為 〇 或 i ; 而R9為碳數1至10的烧基、碳數丨至1〇的雜烷基、碳數 2至10的稀基、碳數2至10的块基、碳數5_ι〇芳基、3 至10個原子的環系統或化學鍵連結（^1_(zl)。_(γl)u_(z2)_ 至 -(Z3)r(Y2)v-(Z4)p-G2 。 大基團（Bulky Groups) 大基團的功能係充分地增加硫二苯胺的大小，以抑制 其通過血恥卩早壁。能夠抑制硫二笨胺通過血腦障壁的大基 團包括那些分子量超過200、300、4〇〇、5〇〇、6〇〇、7〇〇、 800 9〇〇或1〇〇〇道爾頓的大基團。而這些基團最好經由 硫二苯胺的環氮連結。
斤t擇的大基團表好此增加該結合物在細胞或腫瘤的 攝 例如，某些肽（Peptides)能主動從質膜（plasma 1084-6501-PF 69 200524889 membrane)進入細胞（e.g.，RKKRRQRRR，the Tat(49-57) peptide)。Wender et al.5 Pn iVa，/. dcW· tASd 97(24): 13003-8 (2000)與 Laurent et al.，尸五仰 Ze" 443 (1):6 1-5 (1999)揭露了促進細胞攝入之肽的例子，上二 文皆以引用的方式併入本文中。以下顯示一帶電大基團的 例子’該帶電大基團為多胍肽甘胺酸胺基取代的陽離子寡 聚合物（N- hxg)9 (polygnanidine peptoid (N- hxg)9)，該帶 電大基團促進細胞的攝入。在生理pH下，9個胍當中每一 個脈的側鍵皆為帶電的脈鹽（gUanidinium)陽離子。
(N-hxg)9 該大基團也可帶電。舉例來說，大基團不受限地包括 帶電的多肽 （charged polypeptides)(例如：聚精胺酸 (poly-arginine)(胍鹽側鏈））、聚離胺酸（poly_lysine)(銨側 鏈（ammonium side chain))、聚天冬胺酸（poly-aspartic acid)(叛酸鹽側鏈（carboxylate side chain))、聚麩胺酸 (poly-glutamic acid)(羧酸鹽側鏈）或聚組胺酸 (poly-histidine)(味唾側鏈（imidazolium side chain))。 帶電的多糖（polysaccharide)也可用於促進硫二苯胺 1084-6501-PF 70 200524889 結合物的Μ瘤攝入。一種用來做腫瘤標無(neoplasm targeting)的多糖為玻尿酸（hyaiuronic acid)或其低分子 量片段（其中之η為6-12,見以下結構）。某些腫瘤（包括 許多在肺部發現的腫瘤）會過度表現CD44細胞表面標記 (cell-surface marker)。在上皮（epithelial)、造血 (hemopoietic)與神經元（neuronai)細胞可發現少量的 CD44 ’ 而在各種癌（carcinoma)、黑色素瘤（melanoma)、 淋巴瘤（lymphoma)、乳房、大腸直腸與肺腫瘤細胞中可發 現大量的CD44。該細胞表面受體結合至玻尿酸。玻尿酸 (hyaluronic acid)係細胞外基質的主要成分，而CD44影響 可溶性玻尿酸的代謝。在淋巴細胞移動期間，CD44調節淋 巴細胞黏著至高内皮細胞小靜脈（high endothelial venules) 的細胞，此過程與實質瘤（solid neoplasm)之轉移性散佈 具有許多相似性。此過程也影響癌細胞之增生的調節。玻 尿酸結合物從循環（circulation)溢入腫瘤後，可獲得進入 腫瘤細胞的機會，使得腫瘤内的結合物濃度增加。其例可 見 Eliaz et al·，Cancer 61:2592 (200 1)以及其中 所引用的參考文獻。
1084-6501-PF 71 200524889 δ亥大基團可為用於本發明之組合的抗增生劑。該等結 合物係符合期望，其中之兩製劑應符合藥物動力學描述， 以增加其效力和/或簡化其劑量方案（dosing regimen)。抗 增生劑最好為上述的式（V)化合物。可結合至硫二笨胺化合 物的抗增生劑（antiproliferatives)包括以下所示的喷他 脒（pentamidine)以及1，3-雙（4-脒基-2-甲氧苯氧基）丙烷 (1，3-bis(4_amidino_2_methoxyphenoxy)propane)、 苯脒 (phenamidine)、雙脒苯脲（amicarbalide)、1，5-雙（4’-(N-羥 基脒基 ） 苯氧基 ） 戊 烧 (1，5_bis(4丨-(N_hydroxyamidino)phenoxy)pentane)、1，3_ 雙 (4’-(Ν· 羥基脒基）苯氧基）丙 烷 (153- bis(4f-(N-hydroxyamidino)phenoxy)propane)、l，3_ 雙 (2’-甲氧基-4’-(N-羥基脒基）苯氧基）丙烷 (1,3 - bis(2f-methoxy-4?-(N-hydroxyamidino)phenoxy)propan e) 、 Μ-雙（4’-(N-羥基脒基）苯氧基）丁烷 (1，4-bi s(4’-(N-hydroxy amid in o)phenoxy)but an e) 、 1,5-雙 (4’-(N- 羥基 脒基）苯氧基）戊烷 (1 ?5- bis(4f-(N-hydroxyamidino)phenoxy)pentane) 、 1，4-雙 (4'-(N- 羥基 脒基）苯氧基 ）丁烷 (1 ?4-bis(4f-(N-hydroxyamidino)phenoxy)butane) 、 1，3-雙 (4’-(4- 羥基 脒基）苯氧基）丙烷 (1 ?3-bis(4^(4-hydroxyamidino)phenoxy)propane)、1，3-雙 (2’-曱氧基-4’-(N-羥基眯基）苯氧基）丙烷 (133-bis(2f-methoxy-4f-(N-hydroxyamidino)phenoxy)propan 1084-650 l-PF 72 200524889 e) 、 2,5- 雙 [4- 脒 基苯基]呋 喃 (2,5-bis[4-amidinophenyl]furan)、2,5-雙[4-脒基苯基]D夫喃-雙-胺I亏 (2,5-bis[4-amidinophenyl]furan-bis-amidoxime)、 2.5- 雙[4-脒基苯基]呋喃-雙-Ο-甲基胺肟 (255-bis [4-amid ino phenyl] furan-bis-O-methyl amid oxime)、 2.5- 雙[4-脒基苯基]呋喃-雙-O-乙基胺肟 (2,5 - bis [4-ami dinophenyl ] fur an-bis-0-ethyl ami doxime) 、 2.5- 雙（4-脒基苯基）呋喃-雙-0-4-氟苯基 (2,5- bis(4-amidinophenyl)furan-bis-0-4-fluorophenyl) '2,5- 雙（4-脒基苯基）呋喃-雙-0_4-甲氧基苯基 (255-bis(4-amidinophenyl)furan-bis-0-4-methoxyphenyl)、 2.4- 雙 （4- 脒基 苯基 ）呋 喃 (2,4-bis(4-amidinophenyl)furan)、2,4-雙（4-脉基苯基）咲喃- 雙 -〇- 曱基 胺 肟 (2 ? 4-b i s (4 - ami di nophenyl )furan-bis-0-methyl ami doxi me)、 2.4- 雙（4-脒基苯基）呋喃-雙-0-4-氟苯基 (2,4-bis(4-amidinophenyl)furan-bis-0-4-fluorophenyl) " 2?4- 雙（4-脒基苯基）呋喃-雙-0-4-曱氧基苯基 (2?4-bis(4-amidinophenyl)furan-bis-0-4-methoxyphenyl)、 2.5- 雙 （4- 脒基 苯基） 噻 吩 (2,5-bis(4-amidinophenyl)thiophene)、2,5-雙（4-脉基苯基） 噻 吩 -雙 -〇- 甲基胺 肟 (25 5-bis(4-amidinopheny l)thiophene-bis-0-methy 1 amidoxim e) 、 2,4- 雙 （4- 脒基 苯基）噻 吩 1084-6501-P? 73 200524889 (2,4-bis(4-amidinophenyl)thiophene)、2,4-雙（4-脒基苯基） 噻 吩-雙 -0- 甲 基胺肟 (254-bis(4-amidinophenyl)thiophene-bis-0-methylamidoxim e) 、 2,8- 二苯 基二苯 並噻吩 (2,8-diamidinodibenzothiophene)、2,8_ 雙（N -異丙基脒基）碳 稀（2,8-bis(N-isopropylamidino)carbazole)、2,8-雙（N-經基 脒基）碳稀（2,8-bis(N-hydroxyamidino)carbazole)、2,8-雙 (2- 咪唑 啉基） 二 苯並噻 吩 (2,8-bis(2-imidazolinyl)dibenzothiophene)、2,8_ 雙（2-口米 口坐 啉 基 ）-5,5- 二 氧二苯 並噻吩 (2,8-bis(2-imidazolinyl)-5,5-dioxodibenzothiophene)、3，7-二脒基二苯並噻吩（3,7-diamidinodibenzothiophene)、3,7-雙 （N- 異丙基脒基）二苯 並噻吩 (3,7-bis (N-is opr opyl ami dino)dibenzo thiophene) > 3,7-雙（N-羥基 脒基） 二苯 並噻吩 (3，7-bis(N-hydroxyamidino)dibenzothiophene)、3,7-二胺基 二苯並噻吩（3,7-diaminodibenzothiophene)、3,7-二溴二苯 並噻吩（357-dibromodibenzothiophene)、3,7-二氰二苯並噻 口分（3,7-dicyanodibenzothiophene)、2,8-二帐基二苯並口夫喃 (2,8-diamidinodibenzofuran)、2,8_二（2_味唾啉基）二苯並口夫 喃（2,8-di(2-imidazolinyl)dibenzofuran)、2,8-二（N-異丙基 脉基） 二苯並 D夫喃 (2,8-di(N-isopropylamidino)dibenzofuran)、2,8-二（N-經基 脒基） 二苯並 D夫喃 1084-6501-PF 74 200524889 (2,8-di(N-hydroxylamidino)dibenzofuran)、3,7-二（2-口米 17坐啉 基）二苯並咲喃（3,7-di(2-imidazolinyl)dibenzofuran)、3,7-二（異丙 基脒基）二苯 並呋喃 (3，7-di(isopropylamidino)dibenzofuran)、3,7-二（N-經基脒 基） 二苯 並咲喃 (3,7-di(N-hydroxylamidino)dibenzofuran)、2,8-二氰二苯並 咲喃（2,8-dicyanodibenzofuran)、4,4’-二溴-2,2’-二石肖基二 苯基（4,4’-dibromo-2,2’-dinitrobiphenyl)、2_甲氧基-2’-石肖 基 -4,4f- 二溴 二苯基 (2-methoxy-2’-nitro-4,4’-dibromobiphenyl)、2-甲氧基-2’，胺 基 ·4,4’_ 二 溴 二苯基 (2-methoxy-2f-amino-4,4f-dibromobiphenyl)、3,7-二溴二苯 並咲喃（3,7_dibromodibenzofuran)、3,7-二氰二苯並咲喃 (3,7-dicyanodibenzofuran)、2,5-雙（5-脒基-2-苯並口米口坐基）口比 口各 （2,5-bis(5-amidino-2-benzimidazolyl)pyrrole)、2,5-雙 [5-(2- 口米唾琳基 ）-2- 苯並 ϋ米哇基]批洛 (2,5-bis[5-(2-imidazolinyl)-2-benzimidazolyl]pyrrole)、2,6-雙[5-(2-咪唑啉基 ）-2-苯並咪唑基]吼啶 (2,6-bis[5-(2-imidazolinyl)-2-benzimidazolyl]pyridine)、1 -甲基-2,5-雙（5-眯基-2-苯並咪唑基）吼咯 (1 - methyl-2,5- bis(5-amidino-2-benzimidazolyl)pyrrole) ^ 1 -甲基-2,5-雙[5-(2-咪唑基）-2-苯並咪唑基]吼咯 (1 - methyl-2,5-bis [5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]pyrrol 6)、1-甲基-2,5-雙[5-(1，4,5,6-四氫-2-嘧啶基）-2-苯並咪唑 1084-6501-PF 75 200524889 基 ]哦 咯 (1 -methyl-2,5-bis[5-(l，4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-2-b enzimidazolyl]pyrrole)、2,6-雙（5-脒基-2-苯並味唾基）□比 σ定 (2?6-bis(5-amidino-2-benzimidazoyl)pyridine) 、 2,6-雙 [5-(1，4,5,6-四氫-2-嘧啶基）-2-苯並咪唑基]吼啶 (2,6-bis[5-(l，4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-2-benzimidaz olyl]pyridine)、2,5-雙（5-脒基-2-苯並味嗤基）咲喃 (2,5-bis(5-amidino-2-benzimidazolyl)furan)、2,5-雙-[5-(2-咪 嗤 啉 基 ）-2- 苯並啼 唾基]咲 喃 (2,5-bis -[5-(2-imidazolinyl)-2-benzimidazolyl]furan)、2,5- 雙_(5_N-異丙基脒基-2-苯並咪唑基）呋喃 (2,5 -bis-(5 -N-isopropylamidino-2-benzimidazolyl)furan)、 2,5- 雙 -(4- 胍 基苯基 ）呋 喃 (2,5-bis，（4-guanylphenyl)furan)、2,5-雙（4,脈基苯基）-3,4- 二甲 基呋喃 (2?5-bis(4-guanylphenyl)-3?4-dimethylfuran) - 2,5_ 雙{對 - [2-(3,4,5,6- 四 鼠 ϋ密。定 基)苯 基 ]}咲 喃 (2,5 - bis {p- [2-(3 54?5 ?6-tetrahydropyrimidyl)phenyl]} fur an) 、2,5-雙 [4-(2-喃唾琳基）苯基]咲喃 (2,5-bis[4-(2-imidazolinyl)phenyl]furan)、2,5[雙-{4-(2-四 氫。密°定基）}苯基>3-(對-曱苯氧基）呋喃 (2,5 [bis - {4-(2-tetrahydropyrimidinyl)}phenyl] - 3 -(p-tolylox 7)化1^11)、2,5[雙{4_(2-咪唑啉基）}苯基]-3-(對-甲苯氧基）呋 喃
1084-6501-PF 76 200524889 (255 [bis {4-(2-imidazolinyl)}phenyl]-3-(p-tolyloxy)furan)- 2.5- 雙{4-[5-(N-2-胺基乙基胺基）苯並咪唑-2-基]苯基}呋喃 (2,5-bis {4-[5-(N-2-aminoethylamido)benzimidazol-2-yl]phe nyl}furan)、2,5-雙[4-(3a，4,5,657,7a-六氫-1H -苯並咪唑-2-基 ） 苯 基 ]咲 喃 (2,5_bis[4-(3a，4,5，6,7,7a-hexahydro -1 H-benzimidazol-2-yl) phenyl]furan)、2,5-雙[4-(4,5,6,7-四氫-1H-1，3-二氮雜-2-基 yl) 苯 基 ]咲 喃 (2?5-bis[4-(4?556?7-tetrahydro -1 Η-1 ?3-diazepin-2-yl)phenyl ]furan)、2,5-雙（4-N，N-二甲基羧醯胼苯基）呋喃 (2,5-bis(4-N，N-dimethylcarboxhydrazidephenyl)furan)、2,5-雙{4-[2-(Ν·2-羥基乙基）咪唑啉基]苯基}呋喃 (2?5-bis {4-[2-(N-2-hydroxyethyl)imidazolinyl]phenyl} furan )、2,5·雙[4-(N-異丙基脒基）苯基]呋喃 (2,5-bis[4-(N-isopropylamidino)phenyl]furan) 、 2,5·雙 {4-[3-(二甲基胺基丙基）脉基]笨基}咲鳴 (2,5-bis {4 - [3 -(dimethylaminopropyl)amidino]phenyl} fur an) 、2,5-雙{4-[N-(3-胺基丙基）脒基]苯基}呋喃 (2 ? 5 - bis {4 - [N-(3 -aminopropyl)amidino]phenyl} fur an)、2,5-雙[2-(咪唑啉基）苯基]-3,4-雙（曱氧基曱基）呋喃 (2,5-bis [2-(imidzaolinyl)phenyl]-3 ?4-bis(methoxymethyl)fu ran)、2,5-雙[4-N-(二甲基胺基乙基）胍基]苯基呋喃 (2,5 -bis [4-N-(dime thy 1 amino ethyl )guanyl] phenyl fur an) 、 2.5- 雙{4-[(N-2-羥基乙基）胍基]笨基}呋喃 1084-6501-PF 77 200524889 (2,5 -bis {4 - [(N-2 - hydroxy ethyl) guanyl]phenyl} fur an)、2,5-雙 [4-N-( 環丙基 胍基）苯基]呋喃 (2,5 -bis [4-N-( cycloprop ylgu any l)phenyl] fur an) 、 2,5-雙 [4-(N，N-二乙基胺基丙基）胍基]苯基呋喃 (2,5 -bis [4-(N?N-diethyl aminopropyl)guanyl] phenyl fur an)、 2,5-雙{4-[2-(N-乙基咪唑啉基）]苯基}呋喃 (2,5 _bis {4-[2-(N-ethylimidazolinyl)]phenyl} furan)、2,5-雙 {4-[N-(3- 戊 基胍基 ）]} 苯基呋 喃 (2,5-bis{4-[N-(3-pentylguanyl)]}phenylfuran)、2,5-雙[4-(2- 咪唑啉基）苯基 ]-3- 甲氧 基呋喃 (2,5- bis[4-(2-imidazolinyl)phenyl]-3-methoxyfuran) 、2,5-雙[4-(N-異丙基脒基）苯基]-3-甲基呋喃 (2,5-bis[4-(N-isopropylamidino)phenyl]-3-methylfuran)、雙 [5- 脒基 -2- 苯並咪 唑基] 甲 烷 (bis[5-amidino-2-benzimidazolyl]methane)、雙[5-(2- 11 米口坐 基 ）-2- 苯並蛛 σ坐基] 甲 烧 (bis[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]methane)、1，2-雙[5-脒基 -2- 苯並咪 唑基] 乙烷 (l，2-bis[5-amidino-2-benzimidazolyl]ethane)、1，2-雙[5-(2_ 咪 唑 基 ）-2- 苯並咪 唑基] 乙烷 (1，2-bis[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]ethane)、1，3-雙 [5- 脒基 -2- 苯並咪 唑基] 丙 烷 (l，3-bis[5-amidino-2-benzimidazolyl]propane)、1，3-雙[5-(2-口米 嗤 基 ）-2- 苯 並 味 嗤 基] 丙烧 1084-6501-PF 78 200524889 (l?3-bis[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]propane) - 1，4- 雙 [5- 咪唑基 -2- 苯並咪 唑基]丙烷 (l，4-bis[5-amidino-2-benzimidazolyl]propane)、1，4-雙[5-(2_ 咪 唑 基 ）-2- 苯並咪 唑基]丁烷 (l，4-bis[5-(2_imidazolyl)-2-benzimidazolyl]butane)、1，8-雙 [5- 脒基 -2- 苯並咪 唑基]辛烷 (1，8-bis[5-amidino-2-benzimidazolyl]octane)、反式-1，2-雙 [5- 脒基 -2- 苯並咪 唑基]乙烯 (trans-152-bis[5-amidino-2-benzimidazolyl]ethene)、1，4-雙 [5-(2-咪唑基 ）-2- 苯並咪唑基]-1- 丁 烯 (l，4-bis[5_(2_imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-l-butene)、l，4-雙[5-(2-咪唑基）-2-苯並咪唑基]-2- 丁 烯 (1 ?4-bis[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-2-butene) - 1 ?4-雙[5-(2-咪唑基）-2-苯並咪唑基]-l-曱基丁烷 (l54-bis[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-l -methylbutan e)、1，4-雙[5-(2-咪唑基）-2-苯並咪唑基]-2-乙基丁烷 (l54-bis[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-2-ethylbutane) 、Μ-雙[5-(2-咪唑基）-2-苯並咪唑基]-1-曱基-丁烯 (l?4-bis[5-(2-imidazolyl)^2-benzimidazolyl]-l-methyl-l-but ene)、1，4-雙[5-(2-咪唑基）-2-苯並咪唑基]-2,3-二乙基-2-丁 稀 (l?4-bis[5-(2-imidazolyl)-2.benzimidazolyl]-293-diethyl-2-131^1^)、1，4-雙[5-(2-咪唑基）_2-苯並咪唑基]-1，3-丁二烯 (l54-bis[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-l53-butadiene) 1084-650 l-PF 79 200524889 、1，4-雙[5-(2-咪唑基）-2-苯並咪唑基]-2-曱基-1，3-丁二烯 (1,4-bis[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-2-methyl-153-b utadiene)、雙[5-(2-嘧啶基）-2-苯並咪唑基]甲烷 (bis[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]methane) 、 1，2-雙 [5-(2- 嘧啶基 ）-2- 苯並咪 唑基]乙烷 (1，2-bis[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]ethane)、1，3-雙 [5- 脒基 -2- 苯並咪 唑基]丙烷 (l，3-bis[5-amidino-2-benzimidazolyl]propane)、1，3-雙[5-（2-嘧 啶 基 ）-2- 苯並咪 唑基] 丙烷 (1,3 -bis[5 -(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]propane) 、 1，4- 雙 [5-(2-嘧啶基）-2-苯並咪唑基]丁烷 (1，4-bis[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]butane)、1，4 -雙 [5-(2-嘧啶基 ）-2-苯並咪唑基 ]-1- 丁 烯 (l，4-bis[5-(2-pyrimidyl)，2-benzimidazolyl]-l- butene)、1，4-雙[5-(2-嘧啶基）-2-苯並咪唑基]-2- 丁烯 (1 ?4-bis[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-2-butene) - 154-雙[5-(2-嘧啶基）-2-苯並咪唑基]-1-曱基丁烷 (154-bis[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl] -1 -methylbutane )、1，4-雙[5-(2-嘧啶基）-2-苯並咪唑基]-2-乙基丁烷 (1 ?4-bis[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-2-ethylbutane) 、1，4-雙[5-(2-嘧啶基）-2-苯並咪唑基]-1-甲基-1-丁烯 (1 ?4-bis[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-1 - methyl -1 - but 61^)、1，4-雙[5-(2-嘧啶基）-2_苯並咪唑基]-2,3-二乙基-2-丁 稀 1084-6501-PF 80 200524889 (154-bis[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-2?3 - diethyl-2-b utene)、1，4-雙[5-(2 -嘧啶基）-2 -苯並咪唑基]-1，3 - 丁二烯 (154-bis[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-15 3 -butadiene) 以及1，4-雙[5-(2-嘧啶基）-2-苯並咪唑基]-2-曱基-1，3-丁二 稀 (1 ?4-bis[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-2-methyl -1,3-b utadiene) 、 2,4- 雙 （4- 脈基 苯基）嘧 啶 (2,4-bis(4-guanylphenyl)pyrimidine)、2,4-雙（4-味唾啉-2-基）口密。定（2,4-bis(4-imidazolin_2_yl)pyrimidine)、2,4-雙[(四 氫 嘧啶基 -2- 基）苯基]嘧啶 (2，4-bis[(tetrahy dr opyrimidinyl-2-yl)phenyl] pyrimidine)、 2-(4-[N-i-丙基脈基]苯基）-4-(2 -甲氧基- 4-[N-i·丙基脈基]苯 基 ） ϋ密 °定 (2-(4-[N-i-propylguanyl]phenyl)-4-(2-methoxy-4-[N-i-prop ylguanyl]phenyl)pyrimidine)、4-(N-環戊基脒基）-l，2-苯二 胺（4-(N-cyclopentylamidino)-1，2-phenylene diamine)、2,5- 雙-[2-(5- 脒基） 苯 並咪唑 基 ]呋 喃 (2,5 - bis-[2-(5 -amidino)benzimidazoyl] furan) λ 2,5- 雙 [2-(5-(2-咪 唾 啉）} 苯並咪 唑 基 ]呋 喃 (2?5-bis[2-{5-(2-imidazolino)}benzimidazoyl]furan) ^ 2?5-雙[2-(5-N-異丙基脉基）苯並u米嗤基]咲喃 (2,5 - bis [2-(5-N-isopropylamidino)benzimidazoyl] furan) 、 2,5-雙[2-(5-N-環戊基脒基）苯並咪唑基]呋喃 (2?5 -bis [2-(5-N-cyclopentylamidino)benzimidazoyl]furan) 1084-6501-PF 81 200524889 、2,5-雙[2-(5-脒基）苯並咪唑基]喵咯 (2?5 -bis[2-(5 -amidino)benzimidazoyl]pyrrole) 、 2,5 -雙 [2-{5-(2- 咪唑啉 ）} 苯並咪唑基]哦咯 (2,5-bis[2-{5-(2-imidazolino)}benzimidazoyl]pyrrole)、2,5-雙[2-(5-N-異丙基脒基）苯並咪唑基]吼咯 (2?5 - bis [2-(5-N-isopropyl ami dino)benzimidazoyl] pyrrole) 、2,5-雙[2-(5-N-環戊基脒基）苯並咪唑基]吼咯 (2?5 - bis [2-(5 - N-eye 1 open tyl ami dino)benzimidazoyl]pyrr ole) 、1-甲基-2,5-雙[2-(5-脒基）苯並咪唑基]吼咯 (1 -methyl-255-bis [2-(5-amidino)benzimidazoyl]pyrrole) 、 2.5- 雙[2-{5-(2-咪唑啉）}苯並咪唑基]-1_甲基吡咯 (2?5-bis[2 - {5-(2-imidazolino)}benzimidazoyl]-1 -methylpyrr ole)、2,5 -雙[2-(5-N -環戊基脉基）苯並味唾基]-1-甲基吼σ各 (2,5 -bis[2-(5-N-cyclopentylamidino)benzimidazoyl]-1 -meth ylpyrrole)、2,5-雙[2-(5-N-異丙基脒基）苯並咪唑基]噻吩 (2,5-bis [2-(5-N-isopropyl ami dino)benzimidazoyl] thiophene )、2,6-雙[2-{5-(2-咪唑啉）}苯並咪唑基]吼啶 (256-bis[2 - {5-(2-imidazolino)}benzimidazoyl]pyridine) 、 2.6- 雙[2-(5-脒基）苯並咪唑基]吼啶 (236-bis[2-(5-amidino)benzimidazoyl]pyridine) 、 4,4，-雙 [2-(5-N-異丙基脒基）苯並咪唑基]-l，2-二苯基乙烷 (4,4’-bis[2-(5-N-isopropylamidino)benzimidazoyl]_ 1，2-diph enylethane)、4,4’-雙[2-(5-N-環戊基脒基）苯並咪唑基]-2,5- -一 本 基 卩夫 喃 1084-6501-PF 82 200524889 (4?4f-bis[2-(5 -N-cyclopentylamidino)benzimidazoyl]-2)5-di phenylfuran)、2,5-雙[2-(5-脒基）苯並咪唑基]苯並[b]呋喃 (2,5-bis[2-(5-amidino)benzimidazoyl]benzo[b]furan)、2,5-雙[2-(5-N-環戊基脒基）苯並咪唑基]苯並[b]呋喃 (255 -bis[2-(5-N-cyclopentylamidino)benzimidazoyl]benzo[b ]fui*an)、2,7_雙[2-(5-N-異丙基脒基）苯並咪唑基]芴 (257-bis[2-(5-N-isopropylamidino)benzimidazoyl]fluorene) 、2,5-雙[4-(3-(N-嗎啉基丙基）氨基甲醯）苯基]呋喃 (2,5 -bis [4-(3-(N-morph olinopr op yl) carbamoyl )phenyl] fur an )、2,5-雙[4-(2-N，N-二曱基胺基乙基氨基甲醯）苯基]呋喃 (2?5 -bis [4-(2-N?N-dimethyl amino ethyl carbamoyl )phenyl] fur an)、2,5-雙[4-(3-N，N-二甲基胺基丙基氨基曱醯）苯基]呋喃 (2?5 -bis [4-(3 -N?N-dimethylaminopropylcarbamoyl)phenyl]f uran)、2,5-雙[4-(3-N-甲基-3-N_苯基胺基丙基氨基甲醯）苯 基 ]咲 σ南 (2?5 - bis [4-(3 - Ν-methyl-3 - Ν-phenyl amin opr opyl carbamoyl )ρ henyl]furan)、2,5-雙[4-(3-N，N8，Nn-三曱基胺基丙基氨基曱 酸） 苯基 ]呋 喃 (2?5-bis[4-(3-N5N，N -trimethylaminopropylcarbamoyl)phe nyljfuran) 、 2,5- 雙 [3- 脒基苯基]呋喃 (2,5-bis[3-amidinophenyl]furan)、2,5-雙[3-(N-異丙基脒基） 脉 基 苯 基 ]咲 喃 (2,5-bis[3-(N-isopropylamidino)amidinophenyl]furan)、2,5- 雙[3[(N-(2-二曱基胺基乙基）脒基]苯基呋喃 1084-6501-PP 83 200524889 (2,5- bis [3 [(N-(2-dim ethyl amino ethyl) ami din o] phenyl fur an) 、2,5-雙[4-(N-2,2,2-三氯乙氧基羰基）脒基苯基]呋喃 (2,5 - bis [4-(N-2?252-trichloroethoxycarbonyl)amidinophenyl ]fui*an)、 、2,5-雙[4-(N-硫乙羰基）脒基苯基]呋喃 (2,5-bis[4-（N-thioethylcarbonyl)amidinophenyl]furan)、2,5- 雙[4-(N-苯曱基氧羰基）脒基苯基]呋喃 (255 - bis [4-(N-benzyl oxy carbonyl) ami dino phenyl] fur an) 、 2,5-雙[4-(N-苯氧基羰基）脒基苯基]呋喃 (2，5-b i s [4-(N-phenoxy carbonyl) ami dinophenyl] fur an)、2,5-雙[4-(N-(4-氟）-苯氧基羰基）脒基苯基]呋喃 (255 - bis [4-(N-(4-flu or o)-phenoxy carbonyl) ami dinophenyl] f uran)、2,5-雙[4-(N-(4-甲氧基）苯氧基羰基）脒基苯基]呋喃 (2?5 - bis [4-(N-(4-methoxy)phenoxycarbonyl)ami dinophenyl] furan)、2,5-雙[4(1-乙醯氧基乙氧基羰基）脒基苯基]呋喃 (2,5 -bis [4( 1 - ace toxy ethoxy carbonyl) amidinophenyl] fur an) 或2,5-雙[4-(N-(3-氟）苯氧基羰基）脒基苯基]呋喃 (2?5 - bis [4-(N-(3 - flu or o)phenoxy carbonyl) ami dinophenyl ] fu ran) °
喷他脒（Pentamidine) 製造任何前述化合物的方法描述於美國專利案號 5,428,05 1 ; 5,521，189 ; 5,602，172 ; 5,643,935 ; 5,723,495 ; 5,843,980 ; 6,008,247 ; 6,025,398 ; 6，172，104 ; 6,214,883 ; 1084-6501-PF 84 200524889 與6,3 26,3 95,以及美國專利申請公開案號US 2001/0044468 A1 與 US 2002/0019437 A1 〇 舉例來說，由硫二苯胺（A)與噴他脒（b)組成的結 合物可不受限地結合成以下所示的二聚物（dimers)、三聚 物（trimers)或四聚物（tetramers)。
三聚物 四聚物 二聚物 帶電基困（Charged Groups) 帶電基團的功能在充分地改變硫二苯胺的電荷，以抑 制其通過血腦障壁。而帶電基團最好經由硫二苯胺的環氮 連接。 帶電基團可為陽離子或陰離子。帶電基團包括3、4、 5、6、7、8、9、10或以上之負價部分體和/或3、4、5、6、 7、8、9、10或以上之正價部分體。帶電部分體不受限地 包括魏酸鹽、鱗酸二酯 （phosphodiester)、氨基麟酸酯 (phosphoramidate)、硼酸鹽 （borate)、磷酸鹽 (phosphate)、膦酸酉旨（phosphonate)、（phosphonate ester)、 烧基苯石黃酸鹽（sulfonate)、硫酸鹽（sulfate)、硫醇鹽 (thiolate)、酴鹽（phenolate)、鐘（ammonium)、脉鹽 (amidinium)、脈鹽（guanidinium)、四級胺（quaternary ammonium)以及咪。坐部分體（imidazolium moieties)。 硫二笨胺結合物（Phenothiazine Conjugates) 本發明之硫二苯胺結合物可設計成在邀巧（以 1084-6501-PF 85 200524889 大部分維持原狀，而且能抵抗胞内與胞外酶的分解，或者 可遥擇適當的連接體’然後將其設計成可在邀巧降解。例 如，連接體可包括一個或以上之易受酯解酶（esterases) 水解的酯鍵’易受醯胺酶（amidases)水解的醯胺鍵，和/ 或易受磷酸酶（phosphatases)水解的碟酸鍵。 硫二苯胺結合物進一步地以下式（VI)至（Ιχ)中的任何 一·式表示 〇 Β R1 L R8
R6
Ο
在式（VI)至（IX)中，R1、R 與W如以上所述。如以上所述，l為式（π)的連接體，β為 一大基團或帶電基團。 療法（Therapy) 1084-6501-PF 86 •200524889 其他療法（例：·？可於治療腫瘤。療法可單獨施行或與 抗血管新生療二術、放射治療、化學療法、免疫療法、 併用。例如1㈣卜angl°genesisthera州或基因療法） 劑。 表1列出可併用於本發明之組合物的抗增生 Λ 、、 口 /口療（combination therapy)的持續時間當視所 治療之疾病或失調的形式、病人的年紀與散況、病人之疾 病期與疾病形式以及病人對於治療的反應而^。療法可斷 斷、貝、$地進行，其間包括休息期，如此病人才有機會從任 何尚未預期的副作用中恢復。療法也可連續地施行。 癌與其他的腫瘤的例子不受限地包括：白血病 (leukemias)(例如：急性白血病（acute leukemia)、急性淋 巴細胞性白血病（acute lymphocytic leukemia)、急性骨髓 性白血病（acute myelocytic leukemia)、急性骨縫細胞白血 病（acute myeloblastic leukemia)、急性前骨越細胞白血病 (acute promyelocytic leukemia)、急性骨體單核細胞性白血 病（acute myelomonocytic leukemia)、急性單核球白血病 (acute monocytic leukemia)、急性紅白血病 （acute erythroleukemia)、慢性白血病（chronic leukemia)、慢性骨 髓性白血病 （chronic myelocytic leukemia)、慢性淋巴細胞 性白血病 （chronic lymphocytic leukemia))、真性多紅血球 症（polycythemia vera)、淋巴瘤（lymphoma)(霍奇金氏病 (Hodgkin’s disease)、非霍奇金氏病 （non-Hodgkin’s disease))、Waldenstrom 氏巨球蛋白血症（Waldenstrom’s 1084-6501-PF 87 200524889 macroglobulinemia)、重鏈病（heavy chain disease)以及實 性瘤（solid tumors) ’ 例如：肉瘤（sarcomas)與癌 (carcinomas)(例如：纖維肉瘤 （fibrosarcoma)、黏液肉瘤 (myxosarcoma)、月旨肉瘤 （liposarcoma)、軟骨肉瘤 (chondrosarcoma)、骨原性肉瘤（osteogenic sarc〇nia)、脊 索瘤 （chordoma)、血管肉瘤 （angi〇sarcoma)、内皮肉瘤 (endotheliosarcoma)、淋巴管肉瘤（lymphangiosarcoma)、 淋巴管内皮肉瘤 （lymphangioendotheliosarcoma)、滑液膜 瘤 （synovioma)、中皮瘤 （mesothelioma)、骨幹骨肉瘤 (Ewing’s tumor)、平滑肌肉瘤（leiomyosarcoma)、橫紋肌 肉瘤（rhabdomyosarcoma)、結腸癌（colon carcinoma)、胰 腺癌（pancreatic cancer)、乳癌（breast cancer)、卵巢癌 (ovarian cancer)、前歹丨J 腺癌 （prostate cancer)、胃癌 (gastric cancer)、食管癌（esophageal cancer) 頭頸癌 (head and neck cancer)、甲狀腺癌（thyroid cancer)鱗狀 上皮細胞癌 （squamous cell carcinoma)、基底細胞癌 (basal cell carcinoma)、腺癌（adenocarcinoma)、汗腺癌 (sweat gland carcinoma)、皮月旨腺癌 (sebaceous gland carcinoma)、乳突癌（papillary carcinoma)、乳突腺癌 (papillary adenocarcinomas) 、 囊腺癌 (cystadenocarcinoma)、體質癌（medullary carcinoma)、支 氣管上皮癌（bronchogenic carcinoma)、腎細胞癌（renal cell carcinoma)、肝癌（hepatoma)、膽管癌（bile duct carcinoma)、絨毛膜癌（choriocarcinoma)、精原細胞瘤 1084-6501-PF 88 200524889 (seminoma)、胚胎性癌（embryonal carcinoma)、威耳姆氏 腫瘤（Wilm’s tumor)、子宮頸癌（cervical cancer)、子宮 癌（uterine cancer)、睪丸癌（testicular cancer)、肺癌 (lung carcinoma)、小細胞肺癌 （small cell lung carcinoma)、膀胱癌（bladder carcinoma)、上皮細胞癌 (epithelial carcinoma)、神經膠質瘤（glioma)、星狀細胞瘤 (astrocytoma)、神經管胚細胞瘤（medulloblastoma)、顱咽 管瘤（craniopharyngioma)、室管膜瘤（ependymoma)、鬆 果腺瘤（pinealoma)、血管母細胞瘤（hemangioblastoma)、 聽覺神經瘤 （acoustic neuroma)、募樹突細胞瘤 (oligodendroglioma)、神經顆瘤（schwannoma)、腦脊髓膜 瘤 （meningioma)、黑色素瘤 （melanoma)、神經胚細胞瘤 (neuroblastoma)以及視網膜胚細胞瘤（retin〇biast〇ma)。 藥學組合物的配方（Formulation of Pharmaceutical Compositions) 硫二苯胺結合物可用任何適當的方式投與，而投與之 後與其他成刀併用的化合物在標革巴區域（target region) 產生抗腫瘤的、/辰度。該化合物可適量地包含在任何適當的 載體物質中’而該化合物通常佔組合物總重量的〇1-95%。 該組合物可用以下的劑量形式投與：口服、腸胃外（例如： 靜脈内地、肌内地、小動脈内（intra-arteriol)、皮下的）、 直腸的、皮膚的、鼻的、陰道的、吸入的（inhalant)、皮 膚（貧藥）、頰的（buccal)或眼的投與途徑。因此，該組 合物可為以下形式··片劑、膠囊、丸劑、粉末、顆粒
1084-6501-PF 89 •200524889 (granulates)、懸浮液、乳劑、溶液、凝膠（包括：水凝膠 (hydrogels))、糊劑（pastes)、軟膏（ointments)、乳膏、硬 貧（plasters)、浸液（drenches)、滲透輸送裝置（〇sm〇tic delivery devices)、栓劑 （suppositories)、灌腸劑 (enemas)、可注射劑、埋植片 （implants)、液劑 （sprays)或 霧劑（aerosols)等。 製備配方的方法為習知技術，其例可見“ Remington: The Science and Practice of Pharmacy” (20th ed.? ed. A.R. Gennaro AR·，2000，Lippincott Williams & Wilkins)。例如， 腸胃外的投與配方可包含賦形劑（excipients)、無菌水或生 理食鹽水、聚烧基乙二醇油（polyalkylene glycols)(例如： 聚乙二醇（polyethylene glycol))、植物油（oils of vegetable origin)或氫化萘（hydrogenated napthalenes)。 生物相容（biocompatible)、生物可分解的（biodegradable) 丙交醋聚合物 （lactide polymer)、丙交醋/乙交西旨 (glycolide)共聚合物（copolymer)或聚氧乙烯-聚氧丙烯 共 合物(polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers) 可用以控制該化合物的釋放。奈米微粒（nanoparticulate) 配方（例如：生物可分解奈米微粒（nanoparticles)、固體 脂質奈米微粒 （solid lipid nanoparticles)、脂質體 (liposomes)) 可用以控制該化合物的生物分佈 (biodistribution)。其他可能有用的腸胃外輸送系統包括： 乙席-醋酸乙稀g旨共合物微粒 （ethylene-vinyl acetate copolymer particles)、渗透幫浦（osmotic pumps)、植入式 1084-6501-PF 90 200524889 輸注系統（implantable infusion systems)以及脂質體。吸 入（inhalation)配方可包含賦形劑（例如··乳糖）；或可為 水溶液，其中包含聚氧乙烯-9_月桂醚 (polyoxyethylene-9-laurylether)、乙二醇酯（glyc〇late)以 及去氧膽酸酯（deoxycholate)等；或可為滴鼻劑投與形式 的油溶液或凝膠。配方中的化合物濃度將根據一些因素而 改變，包括藥物的投與劑量與投與途徑。 本發明之化合物可任意地以藥學上可接受的鹽類投 與，如製藥業常用的無毒酸添加鹽類（non-toxic acid addition salts)或金屬複合物（metal complexes)。酸添加 鹽類的例子包括：有機酸一例如：酷酸、哌酸（pamoic acid)、丁 烯二酸（maleic acid)、檸檬酸、蘋果酸（maHc acid)、抗壞血酸（ascorbic acid)、琥珀酸（succinic acid)、 苯曱酸（benzoic acid)、棕櫚酸（palmitic acid)、辛二酸 (suberic acid)、水楊酸（salicylic acid)、酒石酸（tartaric acid)、甲基績酸（methanesulfonic acid)、甲苯石黃酸 (toluenesulfonic acid)或三氟乙酸（trifluoroacetic acid) 或同類物質；聚合酸 （polymeric acids)—例如··單寧酸 (tannic acid)、魏曱基纖維素（carboxymethyl cellulose)或 同類物質；以及無機酸一例如：鹽酸、硫酸、磷酸或同類 物質。金屬複合物包括妈、鋅、鐵與同類物質。 當式I化合物具有以下三特性時，可使用控制釋放配 方投與化合物：（i)具有狹窄的療效指數（例如：造成有害 副作用或毒性反應之血漿濃度與造成療效之血漿濃度之間 1084-6501-PF 91 •200524889 的差異小’·一般來說，療效指數（τι)係定義為半數致死 量（median lethal dose ，LD50)對半數有效量（median effective dose，ED50)的比例）；（ii)在胃腸道具有狹窄的 吸收窗（absorption window);或（出）具有短生物半衰期 (half-life)。因此，必須在一天之内頻繁地投與以維持血漿 濃度於治療量。 有許多策略可以進行控制釋放，而其中釋放的速率比 治療化合物的代謝速率重要。例如，選擇適當的配方參數 與成分可達到控制釋放，包括適當的控制釋放組合物與塗 膜（coatings)。其例包括：單一或多單位的片劑或膠囊組 合物、油溶液、懸浮液、乳劑、微膠囊、微球 (microspheres)、奈米微粒、膏藥（patches)與脂質體。 口服配方包括片劑，該片劑含有活性成分並且與無毒 之藥學上可接受的賦形劑形成混合物。這些賦形劑可為惰 性稀釋劑（inert diluents)或填料（fillers)(例如：蔗糖與 葡萄糖醇（sorbitol))、潤滑劑（lubricating叩叫、滑動 劑（grants)與抗黏劑（antiadhesives)(例如：硬脂酸鎮 (magnesium stearate)、硬脂酸辞、硬脂酸、氧化矽 (silicas)、氳化蔬菜油或滑石（taic))等。 口服配方也可為p且嚼片（chewable tablet)，或為硬明 膠膠囊（hard gelatin capsules)—其中之活性成分與惰性固 體稀釋劑混合，或為軟明膠膠囊一其中之活性成分與水或 油介質混合。
月旨質體配方（Liposomal Formulations) 1084-650 l-PF 92 200524889 硫二苯胺結合物(phenothiazine conjugates)與硫二 苯胺組合 （phenothiazine combinations) 可包含至脂質體 載體進行投與。該脂質體載體係由三種一般形式的囊泡形 成脂質成分（vesicle-forming lipid components)構成。第 一種包括囊泡形成脂質，該囊泡形成脂質將於脂質體中形 成大部分的囊泡結構。 這些囊泡形成脂質通常包括任何具有疏水與極性端基 團部分體的兩極性脂質（amphipathic lipids)，同時該囊泡 形成脂質（a)在水中可自然地形成雙層囊泡，例如：構脂 (phospholipids)，或（b)穩定地包含至雙層脂質 （lipid bilayers)之内，該囊泡形成脂質之疏水部分體與内部雙層 膜的疏水區域連接，而極性端基團部分體則朝向外部之膜 的極性表面。 此形式的囊泡形成脂質最好具有兩個烴鏈 (hydrocarbon chains)(通常為醯基鏈）與一極性端基團。此 類囊泡形成脂質的例子為填脂（phospholipids)，例如：印 構脂（phosphatidylcholine (PC))、磷脂醯乙醇胺（pE)、填 脂酸 （phosphatidic acid (PA))、磷脂醯肌醇 (phosphatidylinositol (PI))以及鞘髓磷脂（sphing〇myeHn (SM))，其中之兩烴鏈的長度通常介於I*至22個碳原子， 並且具有不同的不飽和度（degrees 〇f unsaturati〇n)。上述 的脂質與磷脂（該脂質與磷脂之醯基鏈具有不同的飽和度） 可自市面購得’或根據已發表的方法製備。其他可包括在 本發明的脂質為醣脂類（glyC〇Hpids)與固醇，
1084-6501-PF 200524889 例如：膽固醇（cholesterol)。 弟一種般成刀包括以聚合物鍵（polymer chain)衍 生的囊泡形成知質（vesicle-forming lipid)，而該聚合物鏈 將形成組合物中的聚合物層。可作為第二種一般囊泡形成 脂質成分的囊泡形成脂質為任何上述可作為第一種一般囊 泡形成脂質成分者。囊泡形成脂質最好具有二醯基鏈 (diacyl chains)，例如：磷脂。一種主要的磷脂為磷脂醯乙 醇胺（phosphatidylethanolamine (PE))，其提供一反應胺 基，便於連結至活化的聚合物。一種主要的磷脂醯乙醇胺 (PE)為二硬脂基碟脂醯乙醇胺（distearyl PE (DSPE))。 在衍生之脂質中，較佳的聚合物為聚乙二醇 (polyethyleneglycol (PEG))，較佳的是分子量介於 1，000-15,000道爾頓的聚乙二醇鏈，更佳的是分子量介於 2,000與10，000道爾頓，最佳的是分子量介於2, 〇〇〇與5，〇〇〇 道爾頓。其他適當的親水聚合物包括：聚乙烯吡咯烷酮 (polyvinylpyrrolidone) 、聚 甲基 噁 唑 啉 (polymethyloxazoline) 、 聚乙 基噁唑 啉 (polyethyloxazoline)、 聚羥基丙基曱基丙烯醯胺 (polyhydroxypropyl methacrylamide)、聚甲基丙稀醢胺 (polymethacrylamide) 與聚二甲基丙烯酸胺 (polydimethylacrylamide)、聚乳酸（polylactic acid)、聚乙 醇酸（polyglycolic acid)以及衍生的纖維素（derivatized celluloses)，例如：經甲基纖維素（hydroxymethylcellulose) 或經乙基纖維素（hydro xy ethyl cel lul os e)。 1084-650 l-PF 94 200524889 此外’這些共聚物的散段共聚物（block copolymers) 或隨機共聚物 （random copolymers)中特別適當地包含了 聚乙二醇片段。以親水聚合物（例如：聚乙二醇）衍生製 備脂質的方法已為吾人所熟知，其例可見美國專利案號 5,013,556。 第三種一般囊泡形成脂質成分為非必須的成分，其為 一種脂質 I苗（lipid anchor)，標萆巴部分體（targeting moiety) 藉由該脂質錨上的聚合物鏈固定至脂質體。此外，該標靶 基團以該方式連接至聚合物鏈的末端，因此該標靶部分體 不會喪失其生物活性。該脂質錨具有一疏水部分體一該疏 水部分體繫住脂質體雙層表面（Hp0S0rQe bilayer surface) 的外層脂質；一極性端基團—聚合物之内部末端共價地連 接至該極性端基團；以及一游離（free (外部的））聚合物端 —該游離聚合物端活化或可被活化，然後共價連接至標靶 部分體。以下描述製備此形式之脂質錨分子的方法。 用於形成脂質體的脂質（lipids)成分最好大約含 7〇-90%莫耳（molar)百分比的囊泡形成脂質，1-25%莫耳 百分比的聚合物衍生脂質（polymer derivatized lipid)以 及0· 1-5%莫耳百分比的脂質錨。一種示範的配方包含50-70 莫耳百分比 （mole percent) 的未衍生填脂醯乙醇胺 (PE)、20-40莫耳百分比的膽固醇、〇1-ι莫耳百分比的磷 脂醯乙醇胺-聚乙二醇（PE-PEG) (3500)聚合物（在其游 離末端具有一化學反應基以連接至標靶基團）、5-10莫耳百 分比之以聚乙二醇35〇〇聚合物鏈衍生的磷脂醯乙醇胺
1084-6501-PF 95 200524889 (PE)以及1莫耳百分比的α_生育酚（alpha_t〇c〇pher〇1)。 該脂質體最好以選定的尺寸範圍製備成相同的大小， 一 ：!又係"於0.03至0·5微米（microns)。一有效評估單層 大微脂粒（REVs)與多層微脂粒（MLVs)尺寸的方法包 括：將脂質體之水性懸浮液擠壓通過一系列已選定並具有 相同孔從大小的聚碳酸酯膜（polycarbonate membranes)， 孔徑尺寸範圍為0.03至0·2微米，而一般為〇.〇5、〇.〇8、 0· 1或0.2微米。膜的孔徑大小大約相當於經由擠壓通過膜 後所產生之最大脂質體的大小，尤其當製備過程是經過兩 次或更多次擠壓通過相同的膜時。均質化（homogenization) 方法也有助於縮小脂質體的尺寸至1 〇〇奈米（nm)或更小 尺寸。 本發明之脂質體配方至少包括一表面活性劑 (surface-active agent)。適用於此處所述之硫二苯胺結合物 與硫二苯胺組合之配方的表面活性劑包括以下類別的化合 物：聚乙氧基脂肪酸（polyethoxylated fatty acids)、聚乙 二醇-月旨肪酸二自旨（PEG-fatty acid diesters)、聚乙二醇-脂 肪酸單酯與二酯混合物、聚乙二醇甘油脂肪酸酯 (polyethylene glycol glycerol fatty acid esters)-醇-油交酯 化產物 （alcohol-oil transesterification products)、 polyglycerized 脂肪酸（polyglycerized fatty acids)、丙二 醇脂肪酸酯（propylene glycol fatty acid esters)、丙二醇酯 與甘油 S旨的混合物（mixtures of propylene glycol esters and glycerol esters)、單與雙酸甘油酯（mono- and 1084-650 l-PF 96 200524889 diglycerides)、固醇與固醇衍生物（sterol and sterol derivatives)、聚乙二醇去水山梨醇脂肪酸酯（p〇iyethylene glycol sorbitan fatty acid esters)、聚乙二醇烷醚 (polyethylene glycol alkyl ethers)、糖酯（sugar esters)、聚 乙二醇烷基酚（polyethylene glycol alkyl phenols)、聚氧乙 烯-聚氧丙 稀嵌段 共聚物 (polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers)-去 水山梨醇脂肪酸酯（sorbitan fatty acid esters)、低醇脂肪 酸酯 （lower alcohol fatty acid esters) 以及離子界面活性 劑 （ionic surfactants)。各類賦形劑商品的例子如下。 聚乙氧基脂肪酸 （polyethoxylated fatty acids)可作 為此處所述之硫二苯胺結合物與硫二苯胺組合配方的賦形 劑。聚乙氧基脂肪酸單g旨界面活性劑（polyethoxylated fatty acid monoester surfactants)的商品例子包括：聚乙二 醇 4-100 單月桂酸酉旨(PEG 4-100 monolaurate) (Crodet L series，Croda)、聚乙二醇 4-100 單油酸醋(monooleate) (Crodet O series，Croda)、聚乙二醇 4-100 單硬脂酸鹽 (monostearate) (Crodet S series，Croda，and Myrj Series，
Atlas/ICI)、聚乙二醇 400 二硬月旨酸鹽（Cithrol 4DS series， Croda)、聚乙二醇 100，200，或 300 單月桂酸酯 (monolaurate) (Cithrol ML series，Croda)、聚乙二醇 100， 200 ’ 或 300 單油酸酯（Cithrol MO series，Croda)、聚乙二 醇 400 二油酸醋（Cithrol 4DO series，Croda)、聚乙二醇 400-1000 單硬脂酸鹽（Cithrol MS series，Croda)、聚乙二 1084-6501-P卞 97 200524889 醇-1 硬脂酸鹽（Nikkol MYS-1EX，Nikko，and Coster Kl， Condea)、聚乙二醇-2 硬脂酸鹽（Nikkol MYS-2，Nikko)、 聚乙二醇-2油酸酯 （Nikkol MYO-2，Nikko)、聚乙二醇-4 月桂酸酯 （Mapeg® 200 ML，PPG)、聚乙二醇-4油酸酯 (Mapeg® 200 MO，PPG)、聚乙二醇-4 硬脂酸鹽（Kessco® PEG 200 MS，Stepan)、聚乙二醇·5 硬脂酸鹽（Nikkol TMGS-5，Nikko)、聚乙二醇-5 油酸酯（Nikkol TMGO-5, Nikko)、聚乙二醇-6 油酸酯（Algon OL 60，Auschem SpA)、聚乙二醇-7 油酸醋（Algon OL 70，Auschem SpA)、 聚乙二醇-6 月桂酸酯（Kessco® PEG300 ML，Stepan)、聚 乙二醇-7月桂酸酯 （Lauridac 7，Condea)、聚乙二醇-6硬 脂酸鹽（Kessco® PEG300 MS，Stepan)、聚乙二醇-8 月桂 酸酯 （Mapeg⑧400 ML，PPG)、聚乙二醇-8 油酸酯 (Mapeg® 400 MO，PPG)、聚乙二醇-8 硬脂酸鹽（Mapeg® 400 MS，PPG)、聚乙二醇-9 油酸酯（Emulgante A9, Condea)、聚乙二醇-9 硬脂酸鹽（Cremophor S9，BASF)、 聚乙二醇-10月桂酸酯 （Nikkol MYL-10, Nikko)、聚乙二醇 -10 油酸酯（Nikkol MYO-10, Nikko)、聚乙二醇-12 硬脂酸 鹽（Nikkol MYS-10，Nikko)、聚乙二醇-12 月桂酸酯 (Kessco® PEG 600 ML，Stepan)、聚乙二醇-12 油酸西旨 (Kessco® PEG 600 MO，Stepan)、聚乙二醇-12 蓖麻油酸酯 (ricinoleate) (CAS # 9004-97-1)、聚乙二醇-12 硬脂酸鹽 (Mapeg® 600 MS，PPG)、聚乙二醇-15 硬脂酸鹽（Nikkol TMGS-15, Nikko)、聚乙二醇-15 油酸酯（Nikkol TMGO-15, 1084-6501^ 98 .200524889
Nikko)、聚乙二醇-20 月桂酸酯（Kessco® PEG 1000 ML， Stepan)、聚乙二醇-20 油酸酯（Kessco® PEG 1000 M〇， Stepan)、聚乙二醇-20 硬脂酸鹽（Mapeg® 1000 MS，PPG)、 聚乙二醇-25硬脂酸鹽 （Nikkol MYS-25, Nikko)、聚乙二醇 -32 月桂酸酯（Kessco® PEG 1540 ML，Stepan)、聚乙二醇 -32 油酸酉旨（Kessco® PEG 1540 MO, Stepan)、聚乙二醇-32 硬脂酸鹽（Kessco® PEG 1540 MS，Stepan)、聚乙二醇-30 硬脂酸鹽（Myrj 51)、聚乙二醇-40月桂酸酯（Crodet L40, Croda)、聚乙二醇-40 油酸酯（Crodet 040, Croda)、聚乙二 醇-40 硬脂酸鹽（Emerest® 2715, Henkel)、聚乙二醇_45 硬 脂酸鹽（Nikkol MYS-45，Nikko)、聚乙二醇-50硬脂酸鹽 (Myrj 53)、聚乙二醇-55 硬脂酸鹽（Nikkol MYS-55, Nikko)、聚乙二醇-100 油酸酯（Crodet 0-100，Croda)、聚 乙二醇-100硬脂酸鹽（Ariacel 165, ICI)、聚乙二醇-200油 酸酯（Albunol 200 M〇，Taiwan Surf.)、聚乙二醇-400 油酸 酯（LACTOMUL，Henkel)以及聚乙二醇-600油酸酯 (Albunol 600 MO, Taiwan Surf·)。本發明之硫二苯胺結合物 與硫二苯胺組合的配方可包括一個或以上之上述的聚乙氧 基脂肪酸。 聚乙二醇脂肪酸二西旨(polyethylene glycol fatty acid diesters)也可作為此處所述之硫二苯胺結合物與硫二苯 胺組合配方的賦形劑。聚乙二醇脂肪酸二酯的商品例子包 括：聚乙二醇-4 二月桂酸酯（PEG-4 dilaurate) (Mapeg® 200 DL，PPG)、聚乙二醇 _4 二油酸酯（Mapeg® 200 DO, 1084-6501-PF 99 200524889 PPG)、聚乙二醇-4 二硬脂酸鹽（Kessco® 200 DS，Stepan)、 聚乙二醇-6 二月桂酸酯（Kessco® PEG 300 DL，Stepan)、 聚乙二醇-6 二油酸酯（Kessco® PEG 300 DO，Stepan)、聚 乙二醇-6 二硬脂酸鹽（Kessco® PEG 300 DS，Stepan)、聚 乙二醇-8二月桂酸酯 （Mapeg® 400 DL，PPG)、聚乙二醇-8 二油酸酯 （Mapeg® 400 D〇，PPG)、聚乙二醇-8二硬脂酸 鹽 （Mapeg® 400 DS，PPG)、聚乙二醇-10棕櫚酸酯 (dipalmitate) (Polyaldo 2PKFG)、PEG-12 二月桂酸酯 (Kessco® PEG 600 DL，Stepan)、聚乙二醇 _12 二硬脂酸鹽 (Kessco® PEG 600 DS，Stepan)、聚乙二醇-12 二油酸酯 (Mapeg® 600 DO，PPG)、聚乙二醇-20 二月桂酸酯 (Kessco® PEG 1000 DL，Stepan)、聚乙二醇 _20 二油酸酯 (Kessco® PEG 1000 DO，Stepan)、聚乙二醇 _20 二硬脂酸鹽 (Kessco⑧ PEG 1000 DS，Stepan)、聚乙二醇 _32 二月桂酸醋 (Kessco® PEG 1540 DL，Stepan)、聚乙二醇 _32 二油酸酯 (Kessco® PEG 1540 DO，Stepan)、聚乙二醇 _32 二硬脂酸鹽 (Kessco⑧ PEG 1540 DS，Stepan)、聚乙二醇-4〇〇 二油酸酯 (Cithrol 4DO series, Croda)以及聚乙二醇-400 二硬脂醆_ 鹽 (Cithrol 4DS series，Croda)。本發明之硫二苯胺結合物與硫 二苯胺組合的配方可包括一個或以上之上述的聚乙二醇脂 肪酸二酯（polyethylene glycol fatty acid diesters)。 聚乙二醇-脂肪酸單與二酯混合物 （PEG-fatty acid mono- and di-ester mixtures) 可作為此處戶斤述之硫二苯胺 結合物與硫二苯胺組合配方的賦形劑。聚乙二醇-脂肪酸單 1084-6501-PF 100 200524889 與二酯混合物的商品例子包括··聚乙二醇4 -1 5 0單、二月 桂酸酉曰 （Kessco® PEG 200-6000 mono， Dilaurate， Stepan)，聚乙二醇 4-150 單、二油酸酯（Kessco⑧ PEG 200-6000 mono，Dioleate，Stepan)，以及聚乙二醇 4-150 早’二硬脂酸鹽（Kessco® 200-6000 mono，Distearate， Stepan)。本發明之硫二苯胺結合物與硫二苯胺組合的配方 可包括一個或以上之上述的聚乙二醇-脂肪酸單與二酯混 合物（PEG-fatty acid mono- and di-ester mixtures)。 另外’聚乙二醇甘油脂肪酸酯（polyethylene glycol glycerol fatty acid esters) 可作為此處所述之硫二苯胺結 合物與硫二笨胺組合配方的賦形劑。聚乙二醇甘油脂肪酸 酯的商品例子包括：聚乙二醇-20月桂酸甘油酯（PEG-20 glyceryl lauTate) (Tagat® L，Goldschmidt)、聚乙二醇-30 月 桂酸甘油酯（Tagat® L2，Goldschmidt)、聚乙二醇-1 5月桂 酸甘油酯 （Glycerox L series，Croda)、聚乙二醇-40月桂酸 甘油酯 （Glycerox L series，Croda)、聚乙二醇-20硬月旨酸甘 油酉旨（glyceryl stearate) (Capmul® EMG，ABITEC，and Aldo® MS-20 KFG，Lonza)、聚乙二醇-20 油酸甘油酯 (glyceryl oleate) (Tagat® 0，Goldschmidt)以及聚乙二醇 -30油酸甘油酯 （Tagat® 02，Goldschmidt)。本發明之硫二 苯胺結合物與硫二苯胺組合的配方可包括一個或以上之上 述的聚乙二醇甘油脂肪酸酯 （polyethylene glycol glycerol fatty acid esters) ° 醇-油交酯化產物（alcohol-oil transesterification 1084-650 l-PF 101 200524889 products)可作為此處所述之硫二苯胺結合物與硫二苯胺 組合配方的賦形劑。醇-油交酯化產物的商品例子包括：聚 乙二醇-3 蓖麻油（peg-3 castor oil) (Nikkol CO-3, Nikko)、聚乙二醇-5, 9,與 16 篦麻油（ACCΟΝΟΝ CA series， ABITEC)、聚乙二醇-2〇 篦麻油（Emalex C-20，Nihon Emulsion)、聚乙二醇 _23 篦麻油（Emulgante EL23)、聚乙 二醇-30毘麻油（incrocas 3〇, Croda)、聚乙二醇-35篦麻油 (Incrocas-3 5，Croda)、聚乙二醇-3 8 篦麻油（Emulgante EL 65，Condea)、聚乙二醇-40 篦麻油（Emalex C-40，Nihon Emulsion)、聚乙二醇 _50 篦麻油（Emalex C-50，Nihon Emulsion)、聚乙二醇-56 篦麻油（Eumulgin® PRT 56, Pulcra SA)、聚乙二醇-60 篦麻油（Nikkol CO-60TX， Nikko)、聚乙二醇-loo篦麻油、聚乙二醇_200篦麻油 (Eumulgin® PRT 200, Pulcra SA)、聚乙二醇-5 氫化篦麻油 (Nikkol HCO-5，Nikko)、聚乙二醇-7氫化篦麻油 (hydrogenated castor oil) (Cremophor W07, BASF)、聚乙二 醇-10 氫化篦麻油（Nikkol HCO-10，Nikko)、聚乙二醇_2〇 氫化篦麻油（Nikkol HCO-20, Nikko)、聚乙二醇-25氫化藍 麻油（Simulsol⑧1292，Seppic)、聚乙二醇-30氫化寬麻油 (Nikkol HCO-30，Nikko)、聚乙二醇-40 氫化篦麻油 (Cremophor RH 40，BASF)、聚乙二醇-45 氫化篦麻油 (Cerex ELS 450，Auschem Spa)、聚乙二醇-50 氳化篦麻油 (Emalex HC-50, Nihon Emulsion)、聚乙二醇-60 氫化篦j 麻油 (Nikkol HCO-60, Nikko)、聚乙二醇-80 氫化篦麻油（Nikk〇1 1084-6501-PF 102 200524889 HCO-80，Nikko)、聚乙二醇-100 氫化篦麻油（Nikkol HCO-100，Nikko)、聚乙二醇-6 玉米油（Labrafil® Μ 2125 CS， Gattefosse)、聚乙二醇-6 杏仁油 （almond oil) (Labrafil® Μ 1966 CS，Gattefosse)、聚乙二醇-6 杏仁油 (apricot kernel oil) (Labrafil® Μ 1944 CS，Gattefosse)、聚 乙二醇-6 橄揽油（olive oil) (Labrafil⑧ Μ 1980 CS， Gattefosse)、聚乙二醇-6 花生油（LabraHl⑧ M 1969 CS， Gattefosse)、聚乙二醇-6 氫化棕摘仁油（palm kernel oil) (Labrafil® Μ 21 30 BS，Gattefosse)、聚乙二醇-6 棕摘仁油 (Labrafil⑧ Μ 2130 CS，Gattefosse)、聚乙二醇-6 三油酸脂 (triolein) (Labrafil® Μ 2735 CS，Gattefosse)、聚乙二醇-8 玉米油（Labrafil® WL 2609 BS，Gattefosse)、聚乙二醇-20 玉米甘油 g旨（corn glycerides) (Crovol M40，Croda)、聚乙 二醇-20杏仁甘油酯（Crovol A40, Croda)、聚乙二醇-25三 油酸甘油酉旨（trioleate) (TAGAT® TO，Goldschmidt)、聚乙 二醇-40棕櫚仁油 （Crovol PK_70)、聚乙二醇-60玉米甘 油酯（Crovol Μ70，Croda)、聚乙二醇-60杏仁甘油醋 (Crovol A70，Croda)、聚乙二醇-4辛酸/癸酸三酸甘油醋 (caprylic/capric triglyceride) (Labrafac® Hydro, Gattefosse)’聚乙二醇-8 辛酸/癸酸甘油酯（capiTlic/capric glycerides) (Labrasol，Gattefosse)、聚乙二醇-6 辛酸/癸酸 甘油酯（SOFTIGEN®767, Huls)、月桂酸基聚乙二醇_32甘 油醋（lauroyl macrogol-32 glyceride) (GELUCIRE 44/14,
Gattefosse)、硬脂酸基聚乙二醇甘油酯（stear〇yl macr〇g〇1 1084-650 l-PF 103 200524889 glyceride) (GELUCIRE 50/13, Gattefosse)、蔬菜油與葡萄糖 醇之單，二，三，四酯（mono，di5 tri，tetra esters of vegetable oils and sorbitol) (SorbitoGlyceride，Gattefosse)、四異硬脂 酸戊四醇酯（pentaerythrityl tetraisostearate) (Crodamol PTIS，Croda)、二硬脂酸戊四醇酯 （pentaerythrityl distearate) (Albunol DS，Taiwan Surf·)、四油酸戊四醇酯 (pentaerythrityl tetraoleate) (Liponate PO-4，Lipo Chem.)、 四硬脂酸戊四醇醋 (pentaerythrityl tetrastearate) (Liponate PS-4，Lipo Chem.)、四辛酸四癸酸戊四醇酉旨 (pentaerythrityl tetracaprylate tetracaprate) (Liponate PE-810， Lipo Chem.) 以及四辛酸戊四醇酯 (pentaerythrityl tetraoctanoate) (Nikkol Pen tar ate 40 8, Nikko)。油溶性維生素也包括在此類界面活性劑，其為油 類形式，例如··維生素A、D、E、K等。因此這些維生素 的衍生物，例如：生育基聚乙二醇-1000號珀酸酉旨 (tocopheryl PEG-1000 succinate) (TPGS? available from Eastman)也是適當的界面活性劑。本發明之硫二苯胺結合 物與硫二苯胺組合的配方可包括一個或以上之上述的醇_ 油交酉旨 4匕產物(alcohol-oil transesterification products)。 聚甘油化脂肪酸 （polyglycerized fatty acids)可作 為此處所述之硫二苯胺結合物與硫二苯胺組合配方的賦形 劑。聚甘油化脂肪酸的商品例子包括：2-硬脂酸聚甘油酉旨 (polyglyceryl-2 stearate) (Nikkol DGMS，Nikko)、2-油酸聚 甘油 S旨（polyglyceryl-2 oleate) (Nikkol DGMO，Nikko)、2- 1084-6501-PF 104 200524889 異硬脂酸聚甘油酯（polyglyceryl-2 isostearate) (Nikkol DGMIS，Nikko)、3-油酸聚甘油酯 （Caprol® 3G〇， ABITEC)、4-油酸聚甘油酯 （Nikkol Tetraglyn 1-0, Nikko)、4-硬脂酸聚甘油酯 （Nikkol Tetraglyn 1-S， Nikko)、6 -油酸聚甘油酯（Drewpol 6-1_0，Stepan)、10 -月 桂酸聚甘油酯（polyglyceryl-10 laurate) (Nikkol Decaglyn 1- L，Nikko)、10-油酸聚甘油醋（Nikkol Decaglyn 1-0, Nikko)、10-硬脂酸聚甘油醋（Nikkol Decaglyn 1-S， Nikko)、6-蓖麻油酸甘油醋（polyglyceryl-6 ricinoleate) (Nikkol Hexaglyn PR-15，Nikko)、10-亞麻油酸聚甘油酯 (polyglyceryl-10 linoleate) (Nikkol Decaglyn 1-LN， Nikko)、6-五油酸聚甘油醋(polyglyceryl-6 pentaoleate) (Nikkol Hexaglyn 5-0，Nikko)、3·二油酸聚甘油酉旨 (polyglyceryl-3 dioleate) (Cremophor G032，BASF)、3-二硬 月旨酉曼聚甘油酯 （polyglyceryl-3 distearate) (Cremophor GS32， BASF)、4·五油酸聚甘油 _ (polyglyceryl-4 pentaoleate) (Nikkol Tetraglyn 5-0，Nikko)、6-二油酸聚甘 油酉旨（polyglyceryl-6 dioleate) (Caprol® 6G20，ABITEC)、 2- 二油酸聚甘油酯 （Nikkol DGDO, Nikko)、10-三油酸聚甘 油酉旨（polyglyceryl-10 trioleate) (Nikkol Decaglyn 3-0, Nikko)、1 0-五油酸聚甘油酉旨（polyglyceryl-1 0 pentaoleate) (Nikkol Decaglyn 5-0，Nikko)、10-七油酸聚甘油酉旨 (polyglyceryl-10 septaoleate) (Nikkol Decaglyn 7-0, Nikko)、10-四油酸聚甘油酷（Caprol® 10G4O, ABITEC)、 1084-650 l-PF 105 .200524889 1 〇-十異硬脂酸聚甘油酯（poly glyceryl-10 decaiso st ear ate) (Nikkol Decaglyn 10-IS，Nikko)、101-十油酸聚甘油酯 (polyglyceryl-101 decaoleate) (Drewpol 10-10-0，Stepan)、 10-單，二油酸聚甘油酯（polyglyceryl· 1 0 mono，dioleate) (Caprol® PGE 860，ABITEC)以及聚蓖麻油酸聚甘油酯 (polyglyceryl polyricinoleate) (Polymuls，Henkel) ° 本發明 之硫二苯胺結合物與硫二苯胺組合的配方可包括一個或以 上之上述的聚甘油化脂肪酸（polyglycerized fatty acids)。 另外，丙二醇脂肪酸酯（pr〇pylene glyC〇l fatty acid esters)可作為此處所述之硫二苯胺結合物與硫二苯胺組 合配方的賦形劑。丙二醇脂肪酸酯的商品例子包括：丙二 醇單辛酸酉旨（propylene glycol monocaprylate) (Capryol 90, Gattefosse)、丙二醇單月桂酸酉旨 （Lauroglycol 90, Gattefosse)、丙二醇油酸酯（Lutrol OP2000, BASF)、丙二 醇肉豆謹酸酉旨（propylene glycol myristate) (Mirpyl)、丙二 醇單硬脂酸酯（LIPO PGMS，Lipo Chem·)、丙二醇羥硬脂 酸酯（propylene glycol hydroxystearate)、丙二醇篦麻油酸 酯（PROPYMULS，Henkel)、丙二醇異硬月旨酸酯、丙二醇單 油酸酯 （Myverol P-06，Eastman)、丙二醇二辛酸二癸酸酯 (propylene glycol dicaprylate dicaprate) (Captex® 200, ABITEC)、丙二醇二辛酸酉旨（propylene glycol dioctanoate) (Captex® 800，ABITEC)、丙二醇辛酸癸酸 S旨（propylene glycol caprylate caprate) (LABRAFAC PG，Gattefosse)、丙 二醇二月桂酸酯、丙二醇二硬脂酸酯 （Kessco® PGDS， 1084-650 l-PI1 106 200524889
Stepan)、丙二醇二辛酸酯（Nikkol Sefsol 228，Nikko)以 及丙二醇二癸酸酯（Nikkol PDD5 Nikko)。本發明之硫二苯 胺結合物與硫二苯胺組合的配方可包括一個或以上之上述 的聚甘油化脂肪酸（polyglycerized fatty acids)。本發明之 硫一·本胺結合物與硫二苯胺組合的配方可包括一個或以上 之上述的丙二醇脂肪酸酯 （propylene glyC〇l fatty acid esters) ° 丙，一醇®曰與甘油酯的混合物（mixtures of propylene glycol esters and glycerol esters)也可作為此處所述之硫 二苯胺結合物與硫二苯胺組合配方的賦形劑。一較佳之混 合物係由丙二醇之油酸醋（oleic acid esters)與甘油組成 (Arlacel 186)。這些界面活性劑的例子包括：油酸（〇ieic) (ATMOS 300，ARLACEL 186，ICI)與硬脂酸（stearic) (ATMOS 150)。本發明之硫二苯胺結合物與硫二苯胺組合 的配方可包括一個或以上之上述的丙二醇酯與甘油酯混合 物（mixtures of propylene glycol esters and glycerol esters) 〇 此外，單與雙酸甘油酯（mono- and diglycerides)可 作為此處所述之硫二苯胺結合物與硫二苯胺組合配方的賦 形劑。單與雙酸甘油酯的商品例子包括：單棕櫚酸甘油酯 (monopalmitolein) (C16:l) (Larodan)、monoelaidin (C18:l) (Larodan)、單己酸甘油 @旨（monocaproin) (C6) (Larodan)、 單辛酸甘油g旨（monocaprylin) (Larodan)、單癸酸甘油g旨 (monocaprin) (Larodan)、單月桂酸甘油酯（monolaurin) 107
1084-6501-PF 200524889 (Larodan)、單肉豆襄酸甘油酯（glyceryl monomyristate) (C14) (Nikkol MGM，Nikko)、單油酸甘油酯（glyceryl monooleate) (C18:l) (PECEOL，Gattefosse)、單油酸甘油酉旨 (Myverol，Eastman)、單油酸/亞麻油酸甘油酯 （glycerol monooleate/linoleate) (OLICINE，Gattefosse)、單亞麻油酸 甘油酉旨（glycerol monolinoleate) (Maisine，Gattefosse)、蓖 麻油酸甘油酯（glyceryl ricinoleate) (Softigen® 701， Huls)、單月桂酸甘油酯（glyceryl monolaurate) (ALDO® MLD，Lonza)、單棕櫊酸甘油酯（glycerol monopalmitate) (Emalex GMS-P，Nihon)、單硬脂酸甘油醋(glycerol monostearate) (Capmul® GMS，ABITEC)、單與二油酸甘油 酯 （glyceryl mono- and dioleate) (Capmul® GMO_K， ABITEC)、棕櫚酸 /硬月旨酸甘油酉旨（glyceryl palmitic/stearic) (CUTINA MD-A，ESTAGEL-G18)、醋酸甘油西旨(glyceryl acetate) (Lamegin® EE，Grunau GmbH)、月桂酸甘油酉旨 (glyceryl laurate) (Imwitor® 3 1 2, Huls)、檸檬酸 / 乳酸 / 油酸 /亞麻油酸甘油醋(glyceryl citrate/lactate/oleate/linoleate) (Imwitor® 375，Huls)、辛酸甘油酯（glyceryl caprylate) (Imwitor® 308， Huls)、辛酸 / 癸酸甘油 g旨（glyceryl caprylate/caprate) (Capmul⑧ MCM，ABITEC)、辛酸單與雙 酸甘油酉旨 （caprylic acid mono- and diglycerides) (Imwitor® 988，Huls)、辛酸/癸酸甘油 g旨(caprylic/capric glycerides) (Imwitor® 742，Huls)、單與二乙醯化單甘油酉旨 (Mono-and diacetylated monoglycerides) (Myvacet® 9-45， 1084-650 l-PP 108 200524889
Eastman)、單硬脂酸甘油酉旨（glyceryl monostearate) (Aldo® MS，Arlacel 129，ICI)、單與二甘油 S旨之乳酸酯（lactic acid esters of mono and diglycerides) (LAMEGIN GLP， Henkel)、二己酸甘油酯（dicaproin) (C6) (Larodan)、二癸 酸甘妬酯 （dicaprin) (CIO) (Larodan)、二辛酸甘油酉旨 (dioctanoin) (C8) (Larodan)、二莖蔻酸甘油酯（dimyristin) (C14) (Larodan)、二棕櫚酸甘油醋(dipalmitin) (C16) (Larodan)、二硬脂酸甘油酯（distearin) (Larodan)、二月桂 酸甘油醋（glyceryl dilaurate) (C12) (Capmul® GDL， ABITEC)、二油酸甘油酯（glyceryl dioleate) (Capmul® GDO，ABI TEC)、脂肪酸之甘油酯（glycerol esters of fatty acids) (GELUCIRE 39/01，Gattefosse)、二掠摘酸甘油酉旨 (dipalmitolein) (C16:l) (Larodan)、1，2 與 1，3-二油酸脂（1，2 and l，3-diolein) (C18:l) (Larodan)、二反油脂（dielaidin) (C18:l) (Larodan)以及二亞麻油酸甘油酯（dilinolein) (C18 :2) (Larodan)。本發明之硫二苯胺結合物與硫二苯胺組 合的配方可包括一個或以上之上述的單與雙酸甘油酯 (mono- and diglycerides) 〇 固醇與固醇衍生物（sterol and sterol derivatives)可 作為此處所述之硫二苯胺結合物與硫二苯胺組合配方的賦 形劑。固醇與固醇衍生物的商品例子包括：膽固醇、植固 醇（sitosterol)、羊毛固醇（iatl〇sterol)、聚乙二醇-24 膽固 醇醚 (PEG-24 cholesterol ether) (Solulan C-24?
Amerchol)、聚乙一醇-24 二氫膽固醇（PEG-30 cholestanol) 1084-6501-PF 109 •200524889 (Phytosterol GENEROL series，Henkel)、聚乙二醇-25 植物 固醇（PEG-25 phytosterol) (Nikkol BPSH-25, Nikko)、聚乙 一醇 _5 大豆固醇（PEG-5 soyasterol) (Nikkol BPS-5, Nikko)、聚乙二醇-i〇 大豆固醇（Nikk〇1 bps-ίο, Nikko)、 聚乙二醇-20大豆固醇（Nikkol BPS_2〇, Nikk〇)以及聚乙 二醇-30大豆固醇（NikkolBPS-30，Nikko)。本發明之硫二 本月女結合物與硫二苯胺組合的配方可包括一個或以上之上 述的固醇與固醇衍生物（sterol and sterol derivatives)。 聚乙二醇去水山梨醇脂肪酸酯（polyethylene glycol sorbitan fatty acid esters)也可作為此處所述之硫二苯胺 結合物與硫二苯胺組合配方的賦形劑。聚乙二醇去水山梨 醇脂肪酸酯的商品例子包括：聚乙二醇_ 1 〇去水山梨醇月桂 酸酯（PEG-10 sorbitan laurate) (Liposorb L-l〇，Lip〇
Chem.)、聚乙二醇-20去水山梨醇單月桂酸酯（Tween@ 2心 Atlas/ICI)、聚乙二醇-4去水山梨醇單月桂酸酯（Tween® 21，Atlas/ICI)、聚乙二醇-80去水山梨醇單月桂酸酉旨 (Hodag PSML-80, Calgene)、聚乙二醇-6去水山梨醇單月戶 酸酯（Nikkol GL-1，Nikko)、聚乙二醇-20去水山梨醇單样 櫚酸酯（Tween⑧40，Atlas/ICI)、聚乙二醇-20去水山梨醇 單硬脂酸酯（Tween® 60, Atlas/ICI)、聚乙二醇_4去水山贫 醇單硬脂酸酯（Tween⑧61，Atlas/ICI)、聚乙二醇_8去水山 梨醇單硬脂酸酯（DACOL MSS，Condea)、聚乙二醇-6去水 山梨醇單硬脂酸酯（Nikkol TS106，Nikko)、聚乙二醇2〇 去水山梨醇三硬脂酸酯（Tween® 65, Atlas/ICl)、聚乙一丨 1084-6501-Ρί1 110 -200524889 -6去水山梨醇四硬脂酸g旨（Nikkol GS-6，Nikko)、聚乙二 醇-60去水山梨醇四硬脂酸酯 （Nikkol GS-460, Nikko)、聚 乙二醇-5去水山梨醇單油酸酯 （Tween® 81，Atlas/ICI)、聚 乙二醇-6去水山梨醇單油酸酯 （Nikkol TO-106，Nikko)、 聚乙二醇-20 去水山梨醇單油酸酯 （Tween® 80, Atlas/ICI)、聚乙二醇-40去水山梨醇油酸酯 （Emalex ET 8040, Nihon Emulsion)、聚乙二醇-20去水山梨醇三油酸酯 (Tween⑧85, Atlas/ICI)、聚乙二醇-6去水山梨醇四油酸酯 (Nikkol GO-4，Nikko)、聚乙二醇-30去水山梨醇四油酸酯 (Nikkol GO-430，Nikko)、聚乙二醇-40去水山梨醇四油酸 酯 （Nikkol GO-440, Nikko)、聚乙二醇-20去水山梨醇單異 硬脂酸酯 （Tween® 120，Atlas/ICI)、聚乙二醇山梨醇六油 酸酯（PEG sorbitol hexaoleate) (Atlas G-1086，ICI)、聚山 梨糖醇酯 80 (polysorbate 80) (Tween® 80，Pharma)、聚山 梨糖醇S旨85 (Tween⑧85，Pharma)、聚山梨糖醇酯 20 (丁ween® 20, Pharma)、聚山梨糖醇酯 40 (Tween® 40， Pharma)、聚山梨糖醇酯60 (Tween® 60, Pharma)以及聚乙 二醇-6山梨醇六硬脂酸酉旨（PEG-6 sorbitol hexastearate) (Nikkol GS-6, Nikko)。本發明之硫二苯胺結合物與硫二苯 胺組合的配方可包括一個或以上之上述的聚乙二醇去水山 梨醇脂肪酸酯（polyethylene glycol sorbitan fatty acid esters) ° 另夕卜，聚乙二醇烧醚（polyethylene glycol alkyl ethers) 可作為此處所述之硫二苯胺結合物與硫二苯胺組合配方的 1084-6501-PF 111 200524889 賦形劑。聚乙二醇烷醚的商品例子包括··聚乙二醇-2油醚 (PEG-2 oleyl ether)、（oleth-2) (Brij 92/93，Atlas/ICI)、聚 乙二醇-3 油醚、oleth-3 (Volpo 3, Croda)、聚乙二醇-5 油醚、 oleth-5 (Volpo 5, Croda)、聚乙二醇-10 油醚、〇leth-10 (Volpo 10，Croda)、聚乙二醇-20 油醚、〇leth-20 (Volpo 20，Croda)、 聚乙二醇·4月桂醚 （PEG-4 lauryl ether)、月桂醇-4 (laureth-4) (Brij 30, Atlas/ICI)、聚乙二醇-9 月桂醚（PEG-9 lauryl ether)、聚乙二醇-23 月桂醚、月桂醇-23 (Brij 35, Atlas/ICI)、聚乙二醇-2 鯨蠟醚（PEG-2 cetyl ether) (Brij 52, ICI)、聚乙二醇-10鯨蠟醚（Brij 56, ICI)、聚乙二醇_20鯨 蠟醚（BriJ 58，ICI)、聚乙二醇_2 硬脂醚（PEG-2 stearyl ether) (Brij 72, ICI)、聚乙二醇-10 硬脂醚（Brij 76, ICI)、 聚乙二醇-20硬脂醚（Brij 78，ICI)以及聚乙二醇·100硬 脂醚（Brij 700，ICI)。本發明之硫二苯胺結合物與硫二苯 胺組合的配方可包括一個或以上之上述的聚乙二醇烷醚 (polyethylene glycol alkyl ethers) ° 糖酯 （sugar esters)也可作為此處所述之硫二苯胺結 合物與硫二苯胺組合配方的賦形劑。糖酯的商品例子包 括：蔗糖二硬脂酸酯（sucrose distearate) (SUCRO ESTER 7, Gattefosse)、蔗糖二硬脂酸酯/單硬脂酸酯 （SUCRO ESTER 11，Gattefosse)、荒糖二棕櫊酸醋（sucrose dipalmitate)、 蔗糖單硬脂酸酯（sucrose mono stearate) (Crode sta F -160， Croda)、蔗糖單棕櫚酸酯（SUCRO ESTER 15，Gattefosse) 以及庶糖單月桂酸酉旨(sucrose monolaurate) (Saccharose 1084-6501-PF 112 200524889 monolaurate 1695, Mitsubishi-Kasei)。本發明之硫二苯胺結 合物與硫二苯胺組合的配方可包括一個或以上之上述的糖 酉旨（sugar esters) 〇 聚乙二醇烷基酚（polyethylene glycol alkyl phenols) 也可作為此處所述之硫二苯胺結合物與硫二苯胺組合配方 的賦形劑。聚乙二醇烧基驗的商品例子包括：聚乙二醇 -10-100 壬基紛系列（PEG-10-100 nonylphenol series) (Triton X series，Rohm & Haas)與聚乙二醇-15-100 辛基紛 醚系歹|J (PEG-15-100 octylphenol ether series) (Triton N-series，Rohm & Haas)。本發明之硫二苯胺結合物與硫二 苯胺組合的配方可包括一個或以上之上述的聚乙二醇烧基 酉分（polyethylene glycol alkyl phenols) 〇 聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物 (polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers)也 可作為此處所述之硫二苯胺結合物與硫二笨胺組合配方的 賦形劑。這些界面活性劑有許多商品名，包括一個或以上 之 Synperonic PE 系列（ICI)、Pluronic® series (BASF)、 Lutrol (BASF)、Supronic、Monolan、Pluracare 以及 Plurodac。這些共聚物一般通稱為“泊洛沙姆 (poloxamer)”（CAS 9003-1 1-6)。這些聚合物都具有式（X):
H0(C2H40)a(C3H60)b(C2H40)aH (X) 其中之“ a ”與“ b ”分別代表聚氧乙烯 (polyoxyethylene)與聚氧丙烯（p〇ly〇xypropylene)單元 1084-6501-Pf 113 .200524889 的數量。這些共聚物的分子量範圍在1〇〇〇至15〇〇〇道爾頓 (daltons)之間’並且其環氧乙烷/環氧丙烷（ethylene oxide/propylene oxide)之重量比例介於〇·ι與〇·8之間。 本發明之硫二苯胺結合物與硫二苯胺組合的配方可包括一 個或以上之上述的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物 (polyoxyethylene-poly〇xypr〇pylene block copolymers)。 聚氧乙稀（polyoxyethylenes)(例如：聚乙二醇300、 聚乙一醇400與聚乙二醇600)可作為此處所述之硫二苯 胺結合物與硫二苯胺組合配方的賦形劑。 去水山梨醇脂肪酸酉旨（sorbitan fatty acid esters)也 可作為此處所述之硫二苯胺結合物與硫二苯胺組合配方的 賦形劑。去水山梨醇脂肪酸酯的商品例子包括：去水山梨 醇單月桂酸酯 （sorbitan monolaurate) (Span-20, Atlas/ICI)、去水山梨醇單棕橺酸酯 （sorbitan monopalmitate) (Span-40, Atlas/ICI>、去水山梨醇單油酸酯 (Span-80，Atlas/ICI)、去水山梨醇單硬脂酸酯（span_6〇,
Atlas/ICI)、去水山梨醇三油酸酯（sorbitan trioleate) (Span-85，Atlas/ICI)、去水山梨醇倍半油酸酉旨(sorbitan sesquioleate) (Arlacel-C，ICI)、去水山梨醇三硬脂酸酯 (sorbitan tristearate) (Span-65, Atlas/ICI)、去水山梨醇單異 硬脂酸酯（sorbitan monoisostearate) (Crill 6，Croda)以及 去水山梨醇倍半硬脂酸g旨 (sorbitan sesquistearate) (Nikkol SS-15, Nikko)。本發明之硫二苯胺結合物與硫二苯 胺組合的配方可包括一個或以上之上述的去水山梨醇脂肪 1084-650 l-Pf 114 -200524889 酸酉旨（sorbitan fatty acid esters)。 低醇（碳數2至4)與脂肪酸（碳數8至18)酯 (esters of lower alcohols (C2 to C4) and fatty acids (C8 to C!s))為本發明中所使用的適當界面活性劑。這些界面活 性劑的例子包括··油酸乙酯（ethyl oleate) (Crodamol EO, Croda)、肉豆蔻酸異丙酯（iS0pr0pyi myristate) (Crodamol IPM，Croda)、棕櫚酸異丙酯（isopropyl palmitate) (Crodamol IPP，Croda)、亞麻油酸乙酯（ethyl linoleate) (Nikkol VF-E5 Nikko)? and isopropyl linoleate (Nikkol VF-IP，Nikko)。本發明之硫二苯胺結合物與硫二苯胺組合 的配方可包括一個或以上之上述的低醇脂肪酸g旨(lower alcohol fatty acid esters) 〇 另外，離子界面活性劑 （ionic surfactants)可作為此 處所述之硫二苯胺結合物與硫二苯胺組合配方的賦形劑。 有用的離子界面活性劑例子包括：己酸納 (sodium caproate)、辛酸納（sodium caprylate)、癸酸納（sodium caprate)、月桂酸鈉、肉豆蔻酸鈉（sodium myristate)、 (sodium myristolate)、棕櫚酸納、棕櫚油酸納(sodium palmitoleate)、油酸納（sodium oleate)、蒸麻油酸納 (sodium ricinoleate)、亞麻油酸納（sodium linoleate)、次 亞麻油酸納 （sodium linolenate)、硬脂酸納、月桂醇硫酸 鈉（sodium lauryl sulfate) (dodecyl)、十四烧硫酸納 (sodium tetradecyl sulfate)、月桂醇肌氨酸納(sodium lauryl sarcosinate)、二辛基石黃玻拍酸鈉（sodium dioctyl 1084-650 l-PF 115 200524889 sulfosuccinate)、膽酸納（sodium cholate)、牛膽酸納 (sodium taurocholate)、甘膽酸納（sodium glycocholate)、 去氧膽酸納 （sodium deoxycholate)、牛去氧膽酸納 (sodium taurodeoxycholate)、甘去氧膽酸納 (sodium glycodeoxycholate)、(sodium ursodeoxycholate)、(sodium chenodeoxycholate)、(sodium taurochenodeoxycholate)、 (sodium glyco cheno deoxycholate) 、 (sodium cholylsarcosinate)、N_ 甲基牛膽酸鈉（sodium N-methyl taurocholate)、卵黃石粦脂（egg yolk phosphatides)、氫化大 豆卵鱗脂 （hydrogenated soy lecithin)、二苴蔻醯卵構脂 (dimyristoyl lecithin)、印磷脂（lecithin)、羥基化卵填脂 (hydroxylated lecithin)、 溶血磷脂 醯膽鹼 (lysophosphatidylcholine)、心月旨（cardiolipin)、鞘體構脂 (sphingomyelin)、印鱗月旨（phosphatidylcholine)、乙醇胺磷 月旨（phosphatidyl ethanolamine)、構月旨酸(phosphatidic acid)、麟脂醯甘油（phosphatidyl glycerol)、鱗脂絲胺酸 (phosphatidyl serine)、二乙醇胺（diethanolamine)、填脂 (phospholipids)、 聚氧乙烯-10 油醚磷酸鹽 (polyoxyethylene-l〇 oleyl ether phosphate)、以石粦酸或酐酯 化脂肪醇或脂肪醇乙氧基化物的g旨化產物（esterification products of fatty alcohols or fatty alcohol ethoxylates, with phosphoric acid or anhydride)、醚魏酸鹽 （ether carboxylates)(脂肪醇乙氧基化物之末端〇H基氧化所產 生）、號 ίό 酸單甘油酯（succinylated monoglycerides)、硬 1084-6501-Pf 116 .200524889 脂酸延胡索酸納(sodium stearyl fumarate) - (stearoyl propylene glycol hydrogen succinate)、單與雙酸甘油酉旨之 單 / 二乙酸化酒石酸酉旨(mono/diacetylated tartaric acid esters of mono- and diglycerides)、單與雙酸甘油醋之檸檬 酸酉旨(citric acid esters of mono-, diglycerides)-月旨月方酉曼之 甘油-乳酉旨（glyceryl-lacto esters of fatty acids)、醯基乳醯 乳酸鹽（acyl lactylates)、脂肪酸之乳醯酯（lactylic esters of fatty acids)、硬脂醯-2-乳醯乳酸納 （sodium stearoyl-2-lactylate)、硬脂醯乳醯乳酸鈉（sodium stearoyl lactylate)、褐藻酸鹽（alginate salts)、褐藻酸丙二酯 (propylene glycol alginate)、乙氧基烷硫酸鹽（ethoxylated alkyl sulfates)、烧基苯磺醯（alkyl benzene sulfones)、α-稀烴磺酸鹽 （α-olefin sulfonates)、醯基經乙基石黃酸鹽 (acyl isethionates)、醯基 taurates (acyl taurates)、烧基甘 油醚石夤酸鹽 （alkyl glyceryl ether sulfonates)、辛基石黃琥珀 酸納 (sodium octyl sulfosuccinate) 、 (sodium undecylenamideo-MEA-sulfosuccinate)、六癸基漠 4匕三銨 (hexadecyl triammonium bromide)、癸基三曱基溴 匕銨 (decyl trimethyl ammonium bromide)、錄躐基三甲基溴化銨 (cetyl trimethyl ammonium bromide)、十二烧基氯{匕铵 (dodecyl ammonium chloride)、烧基苯曱基二甲基銨鹽 (alkyl benzyldimethylammonium salts)、二異 丁基苯氧基乙 氧基二曱 基苯甲 基銨鹽 （diisobutyl phenoxy ethoxy dim ethyl benzyl ammonium salts)、烧基 D比口定 1084-650 l-PF 117 .200524889 鹽（alkylpyridinium salts)、芣菜鹼（betaines)(三烷甘胺 酸（trialkylglycine))、月桂基芣菜鹼（lauryl betaine) (ΝΑ 桂基， Ν，Ν-二曱基甘胺酸 （N-lauryl， N，N-dimethylglycine))以及乙氧基胺（ethoxylated amines) (聚氧乙稀-15 椰子胺（polyoxyethylene-15 coconut amine))。簡而言之，以上係提供一般的平衡離子 (counterions)。然而，熟悉此技術的人員當鑑定生物可接受 的平衡離子。例如，雖然吾人以鈉鹽表示脂肪酸，但其他 陽離子平衡離子也可使用，例如：鹼金屬（alkali metal)陽 離子或銨（ammonium)。本發明之硫二苯胺結合物與硫二 苯胺組合的配方可包括一個或以上之上述的離子界面活性 劑(ionic surfactants) 〇 本發明之配方中的賦形劑以一定量存在，如此該載體 形成一清澈或乳白之硫二苯胺、硫二苯胺結合物或硫二苯 月女組合的水性分散液（aqueous dispersion)，而該硫二苯 胺、硫二苯胺結合物或硫二苯胺組合係鉗合（sequestered) 於脂質體之中。製備脂質體或固體脂質奈米微粒（s〇Hd Hpid nanoparticulate)配方所需之表面活性賦形劑的相對 量係由已知的方法學確定。例如，脂質體可用各種技術製 備，如Szoka等人在1980年敘述的方法。利用簡單的脂質 薄膜水合技術（simple lipid-filmhydrati(mtechniques)可 形成多層微脂粒（multilamellar vesicles (MLVs))。在此過 程中，上述形式的脂質體形成脂質（lip〇s〇me_f〇rming lipids)混合物溶於適當的有機溶劑，並在一器皿中蒸發以 1084-6501-PF 118 •200524889 形成1膜，然後再以水性介質覆蓋該薄膜。該脂質薄膜 水合形成多層微脂粒，而該多層微脂粒的大小一般大約介 於〇 · 1至10微米之間。 /、他已建立的脂質體配製技術可視需要而採用。例 如，美國專利案號4,897,355與4,394,448描述使用脂質體 以促進細胞的攝入。 刺量（Dosages) 申喷專利之組合中，每一化合物的劑量決定於數個因 素c括·才又與方式、所治療的遽瘤、腫瘤的嚴重性、欲 /口療或預防腫瘤以及所治療病人的年齡、體重與健康狀 況。^發明之硫二苯胺結合物、、组合與配方得』治療上的 有效量投與至病人，例如，投與能夠預防、減少或消除腫 瘤的量。一般的劑量範圍大約為每天投與〇 〇〇1微克仏g)/ 母公斤體重至5微克/每公斤體重。投與劑量最好介於〇·〇〇ι ^重與i毫克/每公斤體重之間’或〇呢微克 /每公斤體重與〇.5毫克/每公斤體重之間。藥物^ 劑量可能由以下變數決定：病症的形式與程度、特定病人 的整體健康狀況、化合物的配方以及其投與途徑。標準的 臨床試驗可確定任何特定化合物之最佳劑量與最佳㈣頻 率。 以包含抗增生劑的組合來說，抗增生劑的建議劑量最 好少於或等於57th e伽⑽ (2003)所提供的;建議劑量。 如以上所述，硫二苯胺結合物可經由片劑、膠囊、酏
1084-6501-PF 119 -200524889 d (elixirs)或糖漿（syrups)形式經由 、 2式經由直腸投與。化合物的腸胃外投與可用適當二 物併入脂質體中，再二液Π，與，或將化合 地& ^ ^ 萬化合物本身無法充分 地办解，則可使用助溶劑⑽祕zer)，例如：乙醇。 以:提出-些實施例’以便於提供—般習知技術，完 ,i揭路與描述於此申請專利的方法與化合物如何進行、 製坆一平估’同％希望成為本發明之純粹示範性的實施 例’並且非用以限定本發明。 實施例 Ά施例1 ·反應基之保護與去保護(pr〇tecU〇n and deprotection of reactive groups) 硫一苯胺結合物之合成可包括硫二苯胺、連接體、大 基團和/或帶電基團之醇、胺、酮、硫氫基或羧基官能基的 k 擇 f生保 δ蒦與去保護(selective protection and deprotection)。例如，常用的胺保護基包括··胺甲酸鹽 (carbamates)，例如·第三丁基（/eri-butyl)、苯甲基 (benzyl)、2,2,2-三氯乙基（2,2,2_trichloroethyl)、2-三曱基 石夕烧基乙基 （2-trimethylsilylethyl)、9-芴基甲基 (9-fluorenylmethyl)、稀丙基 （allyl)以及間-石肖基苯基 (m-nitrophenyl)。其他常用的胺保護基包括醯胺，例如：甲 醯胺 （formamides)、乙酸胺 （acetamides)、三氟乙酸胺 (trifluoroacetamides)、石黃醯胺（sulfonamides)、二氟曱石頁 醯胺（trifluoromethanesulfonyl amides)、三甲基石夕烧基乙 1084-6501-PF 120 .200524889 石黃酿胺(trimethylsilyl ethane sulfonamides)以及第三丁基 石黃醯胺 （/e"-butylsulfonyl amides)。 常用之羧基 (carboxyls)的保護基例子包括酯類，例如：曱基、乙基、 第三丁基、9-芴基甲基（9-fluorenylmethyl)、2-(三甲基石夕 烧基）乙氧基曱基（2-(trimethylsilyl)ethoxy methyl)、苯甲 基、二苯基甲基 （diphenylmethyl)、〇-硝基苯甲基 (0_nitrobenzyl)、原酸酯 （ortho-esters)以及鹵酯 (halo-esters)。常用之醇的保護基包括酯類，例如··甲基、 甲氧基甲基 （methoxymethyl)、甲氧基乙氧基甲基 (methoxyethoxymethyl) 、 甲基 硫代甲 基 (methylthiomethyl)、苯甲基氧甲基（benzyloxymethyl)、四 氫吼喃基 （tetrahydropyranyl)、 乙氧基乙基 (ethoxyethyl)、苯甲基 （benzyl) 、 2-萘甲基 (2-napthylmethyl)、0-硝基苯甲基（〇_nitr〇benzyl)、p-硝基 苯甲基 （P-nitrobenzyl) 、 P-甲氧基苯甲基 (P-methoxybenzyl)、9-苯基口 山噸基（9-phenylxanthyl)、三 苯甲基（trityl)(包括：甲氧基-三苯甲基（meth〇xy-trityls)) 以及矽烷醚（silyl ethers)。常用之硫氳基（sulfhydrylS) 的保護基例子包括許多用於羥基（hydr〇xyls)的相同保護 基。另外，硫氫基可在還原形式（例如··二硫化物 (disulfides))或氧化形式（例如··磺酸（sulf〇nic acids)、 石頁酸醋（sulfonic esters)或石黃醯胺（sulfonic amides))下 被保護。保護基可經過選擇，使得在所需的選定條件下（例 如··酸性狀態、鹼性狀態、以親核劑（nucieophile)催化、
1084-6501-PF 121 200524889 以路以士酸（lewis acid)催化或氫化作用 (hydrogenation))，除了其他保護基外，能除去分子内的每 個基團。保護基加成（addition)至胺、醇、硫氫基與叛基 以及其移除所需的條件詳述於T.W. Green and P.G.M. Wuts5 Protective Groups in Organic Synthesis (2nd Ed.)5 John
Wiley & Sons，1991 與 P.J. Kocienski，Protecting Groups，
Georg Thieme Verlag，1994 o 在接下來的實施例中，結構中的保護基以p表示，而 任何胺、醛、酮、羧基、硫氫基或醇中的P可能為任何上 述的保護基。 貫施例2 ·硫二苯胺之多胍結合物 (Polyguanidine conjugates of phenothiazines) 2-( 三 氟 甲 基）硫 二 苯 胺 (2-(trifluoromethyl)phenothiazine) (CAS 92-3 0-8, Aldrich Cat. No. T6,345-2)可與活化的羧基反應。例如，魏基可藉 由活性酯（active ester)的形成而活化，該活性酯的例子 包括：硝基苯基酯（nitrophenylesters)、N-羥基琥珀硫亞氨 酉旨 （N-hydroxysuccinimidyl esters) 或其他於此引用之 Chem.心c. 12:129，1983 與 jngew. C/zem. 五义 五ng/. 17:569，1978當中所描述的活性酯。其例子如以下反 應 1 所示，草酸（oxalic acid) (Aldrich，catalogue number 24,117-2)可以一連接基（linking group)形式被連接。
1084-650 l-P^ 122 ,200524889 反應1 經由水解可移除反應產物中的保護基。產生的酸可結 合至大基團或帶電基團。 以下所示之多胍肽甘胺酸胺基取代的陽離子寡聚合物 N-hxg (p〇lygUanidine peptoid N-hxg)可根據於此引用之 Wender et al.5 Proc. NatL Acad. Sci. USA 97(24):13003-8, 2000所述的方法製備。
N-hxg在N末端具有一氨基己酸連接體（amjn〇hexanoic acid linker) 如上述地，經由反應1產物之去保護作用所產生的羧 基衍生物可被活化，並結合至N-hxg的保護前驅物 (protected precursor)，接著如Wender ζ·Ζη·丄所述地形成胍部 分體（guanidine moieties)，並且從固相樹脂（solid phase resin)分裂產生以下所示的多胍潑尼松龍結合物 (polyguanidine prednisolone conjugate) 〇 1084-650 l-PF 123 200524889
所產生的硫二苯胺結合物包括一大基團（分子量 1，900道爾頓），該大基團包含數個正價部分體。 貫施例3 ·硫二苯胺之玻尿酸結合物 （Hyaluronic acid conjugates of a phenothiazines) 2-甲基硫代硫二苯胺（2-Methylthiophenothiazine) (CAS 7643-08-5, Aldrich Cat. No· 5 5,292-5)可與聯胺取代 的羧酸（hydrazine-substituted carboxylic acid)反應，其 活化如反應3所示。
反應3 άα Vercruysse et al.? Bioconjugate Chem,, 8:686，1997 or Pouyani et al.? J. Am. C/zem•夕〇c·，11 6:75 1 5，1 994 所述 地’將保護基從反應產物中移除，而游離的聯胺（hydrazine) 結合至玻尿酸的羧基。產生之聯胺結合物的結構如下所示。 1084-6501-PP 124 200524889
160,000道爾頓。因此，m與η之總整數介於0與400之間。 較低與較高分子量之玻尿酸結合物可用相似方式製備。 實施例4 :硫二苯胺的聚乙二醇結合物(PEG conjugates of phenothiazines) (10- 六 氩 D比 啶 丙 基）硫 二 苯 胺 ((1 0-piperadinylpropyl)phenothiazine)可結合至單甲基聚 乙二醇 5,000 丙酸 N-琥珀硫亞氨醋 (mono-methyl polyethylene glycol 5,000 propionic acid N-succinimidyl ester) (Fluka，product number 85969)。所產生的 mPEG 結 合物如以下所示，其為不帶電大基團 （bulky uncharged group)之硫二苯胺結合物的例子。
1084-6501-PF 125 200524889 較低與較高分子量之mP]EG的結合物可用相似的方式 衣備（〆、例見 Roberts et al·，ddv· Drwg 少 54:459 (2002)) 〇 如反應4所示，氯普馬嘻（chi〇rpr〇mazine)可連接至 活化的聚乙二醇（例如··甲磺酸鹽（mesylate)或i化的 (halogenated)聚乙二醇化合物）。
反應4 η施例5 ·硫一本胺的噴他脉結合物（p entamidine conjugates 〇f phenothiazines) 利用各種結合（conjugation)技術可製備硫二苯胺的 嘴他脒結合物。例如，反應5顯示迫甲嗪（perimethazine)， 该醇在原位（in Situ)活化，然後，喷他脉炫化（aikylation) 形成兩治療劑的結合產物。
1084-6501-PF 126 200524889
h2n
實施例6 :動物試驗（Animal assays) 動物試驗係用以確定副作用減少 夺純陳& u 1 /或中樞神經系統 活性降低的習知技術， 法。例如，吾人可利用Ts 動力學的標準方 1992 32 S17 uneizumi et al.5 Bi〇l.Psychiatry, 992, 32:817领所述之動物模式評估藥物分佈。 所有在本說明書中引用的公開案與專利係以引用的方 式併入本文中，如鬥 〜巳特定地及個別地將各公開案或專利 以引用的方式併入_ , — _ 1。雖然本發明已以圖示與實施例詳 述如上，缺盆廿db m …、/、、’ t用以限定本發明，任何熟習此技藝者， 在不脫離本發明之林、丄 積神和範圍内，當可作各種之更動與潤 飾’因此本發明$位 之保複範圍當視後附之申請專利範圍所界
1084-6501-PF 127 200524889 定者為準。 【圖式簡單說明】 益 【主要元件符號說明】 益 128
1084-6501-PF

Claims (1)

  1. 200524889 十、申請專利範圍： 1· 一種硫二苯胺結合物，該硫二笨胺結合物包括一連 接至大於200道爾頓之大基團或小於2〇〇道爾頓之帶電基 團的硫二苯胺，而相較於不具該基團的碗二 七一 +妝’该硫二 苯胺結合物在邀巧 具有抗增生活性，並且在腫 (in vivo) 瘤内增加活性或在中樞神經系統降低活性。 2_如申請專利範圍第1項所述的硫二笨胺結合物，其 中之硫二苯胺經由一連接體共價地連接至該基團。 3.如申請專利範圍第2項所述之具備式⑴的硫二苯 胺結合物，其中，
    其中，
    R2 選自：CF3、鹵素、〇CH3、COCH3、CN、OCF3、COCH2CH3、 CO(CH2)2CH3、s(o)2ch3 ' s(o)2n(ch3)2 與 SCH2CH3 ; A1選自G1，
    R1、R3、R4、R5、R6、R7 與 R8 分別為氫、〇H、氟、〇CF3 1084-650 l-PF 129 200524889 或0(：£[3; R32、R33HR35分別選自氫或碳數】至6的烧基 W選自：一氧化氮， 、、o?n 為，、、CH2’，and、w， ，·而 G]為介於硫二苯胺與連接體之間的鍵。 其 4.如申請專利範圍第3項所述的碳二笨胺結合物 中之連接體以式（II)表示： G1-(Z1)〇-(Y1)u-(Z2)s.(R9).(Z3)t.(Y2)v.(z4)p_G2 (Π) 其中， G為介於該硫二苯胺與該連接體之間的鍵； G為介於該連接體與該大基團或介於該連接體與該帶電基 團之間的鍵； Z、Z2、Z3與Z4分別選自氧、硫與nr39 ; 3 9 R為氫或碳數1至6的烧基； γ與γ分別選自羰基、硫代羰基（thiocarbonyl)、磺醯基 或碟酸基； ο、P、S、t、u與v分別為〇或t ;而 R9為碳數1至1〇的烷基、碳數1至1〇的雜烷基、碳數2 至10的烯基、碳數2至1()的炔基、碳數5至1Q的芳基、 3至10個原子的環系統或化學鍵連結 至-(Z3)r(Y2)vKZ4)p_G2。 5 ·如申請專利範圍第1項所述的硫二笨胺結合物，其 1084-6501-PF 130 200524889 中之大基團包含天然產生的聚合物或合成的聚合物。 6.如申明專利範圍第5項所述的硫二苯胺結合物，其 中之天然產生的聚合物為醣蛋白（glyc〇pr〇teins)、多胜 (polypeptides)或多醣類（p〇lysaccharides)。 7_如申請專利範圍第5項所述的硫二苯胺結合物，其 中之大基團包含玻尿酸（hyalurGnicacid)或α]_酸性酿 蛋白（alpha-l-acid glycoprotein)。 8·如申凊專利範圍第5項所述的硫二苯胺結合物，其 中之合成的聚合物為聚乙二_ (P —吻或 N-hxg 〇 9·如申請專利範圍第1項所述的硫二苯胺結合物，其 中之基15為包含至少二個負價部分體的多價陰離子 (polyanion) 〇 10.如申請專利範圚第1工苜 貝所逑的硫二苯胺結合物， 其中之f電基團為包含至少：r個pp / 一個正價部分體的多價陽離子 (polycation) ° 11 _如申請專利範圍第1項 朴丄 貝所述的硫二苯胺結合物， /、中之大基團包含式（ΠΙ)化合物：
    1084-6501-PF 131 200524889 其中之B1為 、、x/(ch2) p、 Y \ JJ 、N Y R14
    其中， X與Y分別為氧、NR19或硫， R14與R19分別為氫、碳數1至7的烷基、碳數2至7的烯 基、碳數2至7的炔基、碳數2至6的雜環基 (heterocyclyl)、碳數6至12的芳基、碳數7至14的烷芳 基（alkary1)、，數 3 至 10 的烷雜環基（alkheterocyclyl) 或石反數1至7的雜烧基（heteroalkyl)，R15、R16、R17與R18 分別為氫、鹵素、碳數丨至7的烷基、碳數2至7的烯基、 破數2至7的炔基、碳數2至6的雜環基、碳數6至12的 芳基、碳數7至14的烷芳基、碳數3至10的烷雜環基、 烧氧基（alkoxy)、芳氧基（ariy0Xy)或碳數1至7的雜烧 基， ρ為2至6的整數， m與η分別為0至2的整數， R1Q與R11為
    其中，R21為氫、碳數1至7的烷基、碳數2至7的烯基、 碳數2至7的炔基、碳數2至6的雜環基、碳數6至12的 芳基、碳數7至14的烷芳基（alkaryl)、碳數3至10的烷 1084-6501-PF 132 200524889 7的雜烷基，R2G為氫、 雜％基、酿基（aCyl)或碳數1至 OH或醯基，或R2〇與R21同時為
    N=N
    八中’r23hr25分別為氫、齒素、三氟甲基 (tnfluor〇methyl)、碳數丨至7的烷基、碳數2至7的烯基 碳數2至7的炔基、碳數2至6的雜環基、碳數6至以 芳基、碳數7至14的烷芳基、碳數3至1〇的烷雜環基J R28 | 烷氧基、芳氧基或碳數1至7的雜烷基，R26、R27 2 9 X R为別為氫、碳數U7的烷基、碳數2至7的烯基7 數2至7的炔基、碳數2至6的雜環基、碳數6至u的$ 基奴數7至14的烷芳基、碳數3至1〇的烷雜環基或碲 數1至7的雜烷基，而R3〇為氫、豳素、三氟甲基、 氧化氮、石反數1至7的烷基、碳數2至7的烯基、碳婁 2至7的炔基、碳數2至6的雜環基、碳數6至12的芳基 石反數7至14的烷芳基、碳數3至丨〇的烷雜環基、烷氧基 芳氧基或碳數1至7的雜烷基， R與R13分別為氫、氯、溴、〇H、〇CH3、〇CF3、二氧化 氮與ΝίΪ2，或尺12與Rl3同時形成一單鍵；而G2為介於式 (III)化合物與連接體之間 的鍵。 12· —種脂質體組合物，該脂質體組合物包含申請專 利範圍第1至11項中的任何硫二苯胺結合物。 1084-6501-PF 133 200524889 1 3.如申請專利範圍第1 2項所述的脂質體組合物，該 脂質體組合物進一步地包含一抗增生劑。 14. 一種脂質體組合物，包括： (a)式（IV)化合物：
    或其藥學上可接受的鹽類， 其中， R42 選自以下基團·· CF3、鹵素、OCH3、COCH3、CN、OCF3、 COCH2CH3、CO(CH2)2CH3、S(0)2CH3、S(0)2N(CH3)2 以及 sch2ch3 ； R49選自：
    N- CH3 H
    R41、R43、R44、R45、R46、R47 與 R48 分別為氫、〇H、氟、 OCF3或〇CH3 ;而W選自：NO、 1084-650 l-PF 134 200524889 -^σ? ΐ: Τ5 X ^andS—7 ο 〇〇 ，以及 (b)—抗增生劑， 其中含有足量之式（IV)化合物與抗增生劑，使兩者併用時 足以抑制病人體内的腫瘤發展。 1 5 ·如申請專利範圍第14項所述的脂質體組合物，其 中之式（IV)化合物選自乙醯丙嗪（acepromazine)、氯普馬 嗪（chlorpromazine)、氰美馬嗪（cyamemazine)、貌奮乃靜 (fluphenazine)、美帕辛（音譯 mepazine)、左美丙嗦 (methotrimeprazine)、 甲氧基普瑪辛（部份音嗶 methoxypromazine)、培拉嗪 （perazine)、奮乃靜 (perphenazine)、丙氯拉嗦（prochlorperazine)、異丙嗦 (promethazine)、丙醯馬嗪（propiomazine)、硫乙拉嗪 (thiethylperazine)、奮乃靜醋酸酯（thi〇propazate)、曱硫達 嗪（thioridazine)、三氟拉嗪（trifluoperazine)以及三氟丙 嘻（triflupromazine)。 16.如申請專利範圍第13_15項所述的任何脂質體組 合物，其中之抗增生劑為式（v)化合物：
    、B2
    (V)， 或其藥學上可接受的鹽類， 其中之B2為
    1084-6501-Ρ? 135 200524889 其中， X與Y分別為氧、nr59或硫， R54與R59分別為氫、碳數1至7的烷基、碳數2至7的稀 基、碳數2至7的炔基、碳數2至6的雜環基、碳數6至 12的芳基、碳數7至14的烷芳基、碳數3至1〇的烷雜環 基或碳數1至7的雜烷基，R55、R56、R57與R58分別為氫、 _素、碳數1至7的烷基、碳數2至7的烯基、碳數2至 7的炔基、碳數2至6的雜環基、碳數6至12的芳基、碳 數7至14的烧芳基、碳數3至1〇的烷雜環基、烷氧基、 芳氧基或碳數1至7的雜烷基， Ρ為2至6的整數， m與η分別為〇至2的整數， R5Q與R51為 >60 >61 N-R62 ，中’ R61為氫、碳數！至7的烷基、碳數2至7的烯基、 ，數2 ^ 7的块基、碳數2至6的雜環基、碳數6至12的 * 土反數7至14的烧芳基、碳數3至1〇的烷雜環基、 醯基或碳數1至7的雜、ρ其及62产 ]雜烷基R為虱、碳數1至7的烷基、 碳數2至7的烯基、山奴 山 反數2至7的炔基、碳數2至ό的雜 展基、碳數6至12的婪苴 r〇, 的方基、妷數7至14的烷芳基、碳數 3至1 〇的烧雜環某、 ^ -土、烷氧基、芳氧基或碳數1至7 的雜烷基，而R6〇 A _ 少* 為虱、OH或醯基，或R6〇與R01同時為 1084-6501和 136 200524889
    其中，R 、R與R65分別為氫、齒素、三氟甲基、碳數工 至7的烷基、碳數2至7的烯基、碳數2至7的炔基、碳 數2至6的雜環基、碳數6至12的芳基、碳數7至μ的 烧芳基、碳數3 1 1〇的烧雜環基、烧氧基、芳氧基或碳數 1至7的雜烷基，R66、R6' R“與r69分別為氫、碳數工 至7的烷基、碳數2至7的烯基、碳數2至7的炔基^、碳 數2至6的雜環基、碳數6至12的芳基、碳數7至14的 烷芳基、碳數3至1〇的烷雜環基或碳數丨至7的雜烷基， 而R30為氫、鹵素、三氟甲基、OCR、二氧化氮、碳數i 至7的烷基、碳數2至7的烯基、碳數2至7的炔基、碳 數2至6的雜環基、碳數6至12的芳基、碳數7至14的 烷芳基、碳數3至1〇的烷雜環基、烷氧基、芳氧基或碳數 1至7的雜烷基， R52與R53分別為氫、氯、溴、〇H、〇ch3、〇CF3、二氧化 氮以及NH2，或R52與R53同時形成一單鍵。 1 7 ·如申请專利範圍第1 6項所述的脂質體組合物，其 中之式（V)化合物係選自：喷他脒（pentamidine)、丙烧脒 (propamidine) 、丁 烷脒 （butamidine)、庚烷脒 (heptamidine)、壬烧脒（n〇namidine)、二脉替 (stilbamidine)、輕基二脒替（hydroxystilbamidine)、二脒 那秦（diminazene)、二溴丙烷脒（dibrompropamidine)、2,5-雙（4-脉基苯基）D夫喃（2,5-bis(4-amidinoplienyl)fiiran)、2,5-1084-6501-PP 137 200524889 雙（4-脉基苯基）咲喃-雙-〇-甲基胺防 (2,5- bis(4-amidinophenyl)furan-bis-0-methylamidoxime)、 2,5-雙（4-脒基苯基）呋喃-雙-0-4-氟苯基 (2 ? 5 - bis (4-ami dinophenyl) furan-bis-0-4-fluorophenyl)N 2,5 -雙（4-眯基苯基）呋喃-雙-0-4-曱氧基苯基 (25 5 - bis (4-ami dinophenyl) furan-bis-O-4-methoxyphenyl)、 2.4- 雙 （4- 脒 基苯基 ）呋 喃 (2,4-bis(4-amidinophenyl)furan)、2,4-雙（4_脒基苯基）咲喃-雙 -0- 甲 基胺肟 (2,4-bis (4-ami dinophenyl) furan-bis-O-methyl amid oxime)、 2.4- 雙（4-脒基苯基）呋喃-雙-0-4-氟苯基 (2,4-bis (4-ami dinophenyl) furan-bis-0-4-fluorophenyl) "2,4- 雙（4-脒基苯基）呋喃雙-0-4-曱氧基苯基 (2 ? 4-bis (4-ami dinophenyl) fur an-bis-O-4-methoxyphenyl)、 2?5- 雙 （4- 脒基 苯基） 噻 吩 (2,5-bis(4-amidinophenyl)thiophene)、2,5-雙（4-脒基苯基） 噻 吩 -雙 -〇- 甲 基胺 肟 (2,5 - bis(4-amidinophenyl) thiophene-bis-O-methyl ami doxim e) 、 2,4- 雙 （4- 脒基 苯基）噻吩 (2?4-bis(4-amidinophenyl)thiophene)以及 2,4-雙（4-脒基苯 基） 噻 吩-雙 甲 基胺 肟 (2 54-bis(4-ami dinophenyl )thiophene-bis-O-methyl amidoxim e) 〇 18.如申請專利範圍第17項所述的脂質體組合物，其 1084-6501-PF 138 200524889 中之式（IV)化合物為氯普馬嗪 （chlorpromazine)、奮乃靜 (perphenazine)或異丙嗉（promethazine)，而該式（V)化合 物為噴他脒 （pentamidine)、2,5-雙（4-脒基苯基）呋喃 (2,5-bis(4-amidinophenyl)furan)或 2,5-雙（4-脒基苯基）口夫 喃-雙 -0- 甲 基胺肟 (2,5-bis(4-amidinophenyl)furan-bis-0-methylamidoxime) ° 19_ 一種脂質體組合物，包括·· (a) 第一種化合物，選自：乙醯丙嗓（acepromazine)、 氣芬乙嗪（chlorfenethazine)、氯普馬嗪（chlorpromazine)、 氰美馬嗪 （cyamemazine)、就奮乃靜 （fluphenazine)、美帕 辛（音譯 mepazine)、左美丙嗪（methotrimeprazine)、甲氧 基普馬辛（部份音譯 methoxypromazine)、正氯普馬嗪 (norchlorpromazine)、培拉嗪 （perazine)、奮乃靜 (perphenazine)、丙氯拉嗪（prochlorperazine)、異丙嗪 (promethazine)、丙醢馬嗦（propiomazine)、普它配拉辛（音 澤 putaperazine)、硫乙拉嗪（thiethylperazine)、奮乃靜醋 酸酉曰（thiopropazate)、甲硫達嗪（thi〇ridazine)、三氟拉嗪 (trifluoperazine)以及三敦丙嗓（triflupromazine)，或其藥 學上可接受的鹽類，以及 (b) 第二種化合物，選自：喷他脒（pentamidine)、丙 烷脒（propamidine)、丁烷脒（butamidine)、庚烷脒 (heptamidine)、壬燒脒（nonamidine)、二脒替 (stilbamidine)、备基—眯替（hydroxystilbamidine)、二脒 那秦（diminazene)、笨曱脒（benzamidine)、苯脒 1084-6501-PF 139 200524889 (phenamidine)、二溴丙烧脒（dibrompropamidine)、1，3-雙 (4- 脒基 -2- 甲 氧基苯 氧基）丙烷 (1 ?3-bis(4-amidino-2-methoxyphenoxy)propane) 、 苯 脒 (phenamidine)、雙脒苯脲（amicarbalide)、1，5-雙（4’-(N-經 基脒基 ） 苯氧基 ） 戊烷 (1 ?5-bis(4,-(N-hydroxyamidino)phenoxy)pentane)、1，3-雙 (4!-(N- 經基 脉基）苯氧基）丙 烧 (1,3 - bis (4 f-(N-hydroxy ami din o)phenoxy) propane)、1，3-雙 (2f-甲氧基-4f-(N-羥基脒基）苯氧基）丙烷 (1 ?3 -bis(2,-methoxy-4f-(N-hydroxyamidino)phenoxy)propan e) 、 1，4-雙（4f-(N-羥基脒基）苯氧基）丁烷 (1，4-bis(4’-(N-hydroxyamidino)phenoxy)butane) 、 1,5-雙 (4f-(N- 基 脉 基）苯 氧 基）戊 烧 (1,5 - bis (4 f-(N-hydro xy ami din o)p hen oxy) pentane)、 1，4-雙 (4’-(N- 羥基 脒基）苯氧基 ）丁烷 (1 ?4-bis(4'-(N-hydroxyamidino)phenoxy)butane) 、 1，3-雙 (4’-(4- 羥基 脒基）苯氧基）丙烷 (1 ?3-bis(4f-(4-hydroxyamidino)phenoxy)propane) 、 1，3-雙 (2’-甲氧基-4’-(N-羥基脒基）苯氧基）丙烷 (1 ?3 - bis (2 f-m ethoxy-4f-(N-hydro xy ami din o)phenoxy)pr op an e) 、 2,5- 雙 [4- 脒 基苯基]呋 喃 (2,5-bis [4-ami dinophenyl] fur an)、2,5-雙[4-脒基苯基]卩夫喃-雙-胺后（2,5-bis[4-amidinophenyl]furan-bis-amidoxime)、 2,5-雙[4-脒基苯基]呋喃-雙-Ο-甲基胺肟 1084-6501-PF 140 200524889 (2 ? 5 -bis [4-ami dinophenyl] furan-bis-O-methylami doxime)、 2.5- 雙[4-脒基苯基]呋喃·雙-O-乙基胺肟 (2,5 -bis [4-amidinophenyl] fur an-bis-O-ethylami doxime) 、 2.5- 雙（4-脒基苯基）呋喃-雙-O-氟苯基 (2,5-bis (4-ami dinophenyl) furan-bis-0-4-fluoropheny 1)、2,5- 雙（4-脒基苯基）呋喃-雙-0-4-甲氧基苯基 (2 ? 5-bis (4-ami dinophenyl) furan-bis-0-4-me thoxyphenyl)、 2.4- 雙 （4- 脒 基苯基 ）呋 喃 (2,4-bis(4-amidinophenyl)furan)、2,4_雙（4_脒基苯基）卩夫喃 雙 -0- 甲 基胺肟 (2，4-bi s (4-ami dinophenyl) furan-bis-O-me thylami doxime)、 2.4- 雙（4·脒基苯基）呋喃-雙-0-4-氟苯基 (2,4-bis(4-amidinophenyl)furan-bis-0-4-fluorophenyl)、2,4-雙（4-脒基苯基）呋喃-雙-0-4-甲氧基苯基 (2?4-bis(4-amidinophenyl)furan-bis-0-4-methoxyphenyl)、 2.5- 雙 （4- 脒基 苯基） 噻吩 (2,5-bis(4-amidinophenyl)thiophene)、2,5-雙（4-脒基苯基） 噻 吩 -雙 -〇- 甲 基胺肟 (2,5 - bis(4-amidinophenyl)thiophene-bis-0-methylamidoxim e) 、 2,4- 雙 （4- 脒基 苯基）噻吩 (2,4-bis(4-amidinophenyl)thiophene)、2,4-雙（4-脉基苯基） 噻 吩 -雙 -〇- 甲 基胺肟 (2?4-bis(4-amidinophenyl)thiophene-bis-0-methylamidoxim e) 、 2,8- 二脒 基二苯 並噻吩 1084-6501-PF 141 200524889 (2,8-diamidinodibenzothiophene)、2,8-雙（N-異丙基脉基）碳 烯（2,8-bis(N-isopropylamidino)carbazole)、2,8-雙（N-經基 脒基）碳稀（2,8-bis(N_hydroxyamidino)carbazole)、2,8-雙（2-咪唑 啉基） 二苯 並噻吩 (2,8-bis(2-imidazolinyl)dibenzothiophene)、2,8-雙（2-啼唾 啉 基 ）-5,5- 二氧 代二苯 並噻吩 (2,8-bis(2_imidazolinyl)-5，5- dioxodibenzothiophene)、3，7-二脒基二苯並噻吩（3,7-diamidinodibenzothiophene)、3,7-雙 （N- 異 丙基脒基）二苯並噻吩 (357-bis(N-isopropylamidino)dibenzothiophene) Λ 3,7-雙（Ν-羥基 脒基） 二苯 並噻吩 (357-bis(N-hydroxyamidino)dibenzothiophene) ^ 3,7-二胺基 二苯並噻吩（3,7-diaminodibenzothiophene)、3,7-二漠二苯 並噻吩（3,7-dibromodibenzothiophene)、3,7-二氰二苯並噻 吩（3,7-dicyanodibenzothiophene)、2,8-二脒基二苯並咲喃 (2,8-diamidinodibenzofuran)、2,8-二（2-口米 σ坐啉基）二苯並口夫 喃（2,8-di(2-imidazolinyl)dibenzofuran)、2,8-二（Ν-異丙基 脒基） 二苯 並咲喃 (2,8-di(N-isopropylamidino)dibenzofuran)、2,8-二（N-經基 脒基） 二苯 並呋喃 (2,8-di(N-hydroxylamidino)dibenzofuran)、3,7-二（2-口米唾啉 基）二苯並咲喃（3,7-di(2-imidazolinyl)dibenzofuran)、3,7-二（異丙 基脒基）二苯 並呋喃 (3，7-di(isopropylamidino)dibenzofuran)、3,7-二（N-經基脒 1084-6501-PF 142 200524889 基） 二苯 並呋喃 (3,7-di(N-hydroxylamidino)dibenzofuran)、2,8-二氰二苯並 D夫喃（2,8-dicyanodibenzofuran)、4,4^二漠-2,2丨-二硝基聯 苯（4,4f-dibromo-2,2’-dinitrobiphenyl)、2-曱氧基-2f-硝基 -4,4’- 二 溴 聯 苯 (2-methoxy-2’-nitro-4,4’-dibromobiphenyl)、2-甲氧基-2，-胺 基 -4,4f- 二 溴 聯 苯 (2-methoxy-2f-amin〇-4?4'-dibromobiphenyl) ^ 3,7-二溴二苯 並咲喃（3,7-dibromodibenzofuran)、3,7-二氰二苯並卩夫喃 (3,7-dicyanodibenzofuran)、2,5-雙（5-脒基-2-苯並口米唆基）π 比 口各 (255-bis(5-amidino-2-benzimidazolyl)pyrrole)、2,5-雙 [5-(2- 咪唑琳基 ）-2- 苯並咪唑基]吼咯 (2,5-bis[5-(2-imidazolinyl)-2-benzimidazolyl]pyrrole)、2,6-雙 [5-(2-咪唑啉基 ）-2-苯並咪唑基]吼啶 (2,6-bis[5-(2-imidazolinyl)-2-benzimidazolyl]pyridine)、1-甲基-2,5-雙（5-脒基-2-苯並咪唑基）吼咯 (1 - methyl-2,5-bis(5-amidino-2-benzimidazolyl)pyrrole)、1 -甲基-2,5-雙[5-(2-咪唑基）-2-苯並咪唑基]吼咯 (1 - methyl-2,5 -bis[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]pyrrol 6)、1-甲基-2,5-雙[5-(1，4,5,6-四氫-2-嘧啶基）-2-苯並咪唑 基 ]吡 嘻 (1 - methyl-2,5 - bis [5-( 1，4,5，6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-2-b enzimidazolyl]pyrrole)、2,6-雙（5-脒基-2-苯並口米嗤基）口比咬 (2?6-bis(5-amidino-2-benzimidazoyl)pyridine) 、 2,6-雙 1084-6501-PF 143 200524889 ..................…、’严. … 乂.':乂,. [5-(1，4,5,6-四氫-2-嘧啶基）-2_苯並咪唑基]吼啶 (2,6-bis[5-(l，4,5，6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-2-benzimidaz olyl]pyridine)、2,5-雙（5-脒基-2-苯並味σ坐基）咲喃 (2,5-bis(5-amidino-2-benzimidazolyl)furan)、2,5-雙-[5-(2-σ米 嗤 琳 基 ）-2- 苯 並 口米 嗤 基]咲 喃 (2,5»bis-[5-(2-imidazolinyl)-2-benzimidazolyl]furan)、2,5-雙-(5-N-異丙基脒基-2-苯並咪唑基）呋喃 (2,5 -bis-(5-N-isopropylamidino-2-benzimidazolyl)furan)、 2.5- 雙 -(4- 胍 基苯基 ）呋 喃 (2,5-bis-(4-guanylphenyl)furan)、2,5-雙（4-脈基苯基）-3,4- 二甲 基呋喃 (2,5-bis(4-guanylphenyl)-3,4-dimethylfuran)、2,5-雙{對 -[2-(3,4,5,6-四 氳嘧啶基）苯基 ]}呋喃 (2,5 - bis {p-[2-(3，4,5,6-tetrahydropyrimidyl)phenyl]} furan) 、2,5-雙 [4-(2-咪唑啉基）苯基]呋喃 (2,5-bis[4-(2-imidazolinyl)phenyl]furan)、2,5[雙-{4_(2_ 四 氫嘧啶基）} 苯基]-3-(對-甲苯氧基）呋喃 (2,5 [bis - {4-(2-tetrahydropyrimidinyl)}phenyl]-3-(p-tolylox 7)£11^11)、2,5[雙{4-(2-咪唑啉基）}苯基]-3-(對-甲苯氧基）口夫 喃 (2,5 [bis (4-(2-imidazolinyl)}phenyl]-3-(p-tolyloxy)furan)- 2.5- 雙{4-[5-(N-2-胺基乙基胺基）苯並咪唑-2-基]苯基}呋喃 (2,5 -bis {4-[5-(N-2-aminoethylamido)benzimidazol-2-yl]phe nyl}furan)、2,5-雙[4-(3&，4,5,6,7,7&-六氫-111-苯並咪唑-2- 1084-650 l-PF 144 200524889 基） 苯基]呋喃 (2,5 - bis [4-(3 a，4,5，6,7,7a-hexahydro -1 H-benzimidazol-2-yl) phenyl]furan)、2,5 -雙[4-(4,5,6,7 -四氫-1H-1，3-二氮雜-2 -基 yl) 苯 基 ]咲 喃 (2,5 - bis [4-(4,5 5657-tetrahydro -1 Η -153 - diazepin-2-yl)phenyl ]furan)、2,5-雙（心N，N-二甲基羧醯胼苯基）呋喃 (2,5-bis(4-N，N-dimethylcarboxhydrazidephenyl)furan)、2,5-雙{4-[2-(N-2-羥基乙基）咪唑琳基]苯基}呋喃 (2 5 5 -bis {4-[2-(N-2-hydroxyethyl)imidazolinyl]phenyl} fur an )、2,5-雙[4-(N-異丙基脒基）苯基]呋喃 (255 - bis [4-(N-isopropyl ami dino)phenyl] fur an) 、 2,5-雙 {4-[3-(二甲基胺基丙基）脒基]苯基}呋喃 (2,5 -bis {4-[3-(dimethylaminopropyl)amidinojphenyl} furan) 、2,5-雙{4-[N-(3-胺基丙基）脒基]苯基}呋喃 (2,5 -bis {4-[N-(3 -aminopropyl)amidino]phenyl} furan)、2,5- 雙[2-(咪唑啉基）苯基]-3,4-雙（曱氧基甲基）呋喃 (2,5-bis[2-( 咪 唑 啉）phenyl]-3,4-bis(methoxymethyl)furan)、2,5-雙[4-N-(二 甲 基胺基 乙基）胍基]苯基呋喃 (2,5 - bis [4-N-( dim ethyl amino ethyl )guanyl] phenyl fur an) 、 2,5-雙{4-[(N-2-羥基乙基）胍基]苯基}呋喃 (2?5 -bis {4 - [(N-2-hydroxyethyl)guanyljphenyl} furan)、2,5 -雙 [4-N-( 環丙基 胍基）苯基]呋喃 (2?5 - bis [4-N-( cyclopropyl guanyl)phenyl] fur an) 、 2,5 -雙 1084-650 l-PF 145 200524889 [4-(N，N-二乙基胺基丙基）胍基]苯基呋喃 (2,5- bis[4-(N5N-diethylaminopropyl)guanyl]phenylfuran)、 2,5-雙{4-[2-(N-乙基咪唑琳基）]苯基}呋喃 (2,5-bis {4-[2_(N-ethylimidazolinyl)]phenyl}furan)、2,5 -雙 {4-[N-(3- 戊 基胍基 ）]} 苯基呋 喃 (2,5-bis{4_[N_(3-pentylguanyl)]}phenylfuran)、2,5-雙[4-(2-咪唑啉基）苯基 ]-3- 甲氧 基呋喃 (2,5 - bis [4-(2-imidazolinyl)phenyl]-3 - methoxyfuran) 、2,5-雙[4-(N-異丙基脒基）苯基]-3·曱基呋喃 (2,5-bis[4-(N-isopropylamidino)phenyl]-3-methylfuran)、雙 [5- 脒基 -2- 苯並咪 唑基]甲烷 (bis[5- amidino-2-benzimidazolyl]methane)、雙[5-(2-口米口坐 基 ）-2- 苯 並 、咪 唑基] 甲 烷 (bis[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]methane)、l，2-雙[5-脉 基 -2- 苯 並 17米 σ坐 基 ] 已 烧 (1，2-bis[5-amidino-2-benzimidazolyl]ethane)、1，2-雙[5-(2-咪 唑 基 ）-2- 苯並咪 唑基] 乙烷 (l52-bis[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]ethane) ^ 1，3-雙 [5 - 脉 基 -2 - 苯 並 ϋ米 σ坐 基]丙 烧 (l，3-bis[5-amidino-2-benzimidazolyl]propane)、1，3-雙[5-(2-咪 唑 基 ）-2- 苯並咪 唑基] 丙烷 (l，3-bis[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]propane)、1，4-雙 [5- 脒基 -2- 苯並咪 唑基]丙 烷 (l，4-bis[5-amidino-2-benzimidazolyl]propane)、1，4-雙[5-(2- 1084-6501-PF 146 200524889 咪 唑 基 ）-2- 苯並咪 唑基]丁烷 (l，4-bis[5-(2，imidazolyl)-2-benzimidazolyl]butane)、1，8-雙 [5- 脒基 -2- 苯並咪 唑基]辛烷 (1，8-bis[5-amidino-2-benzimidazolyl]octane)、反式-1，2·雙 [5- 脒基 -2- 苯並咪 唑基]乙烷 (trans -1，2-bis[5-amidino-2-benzimidazolyl]ethane)、1，4 -雙 [5-(2- 咪唑基 ）-2- 苯並咪唑基 ]-1- 丁 烯 (l?4-bis[5-(2-imidazolyl)-2-benzi mi dazolyl]-l- butene)^ 154-雙[5-(2-咪唑基）-2_苯並咪唑基]-1-甲基丁烷 (1，4-bis[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-1 - methylbutan e)、1，4-雙[5-(2-咪唑基）-2-苯並咪唑基]-2-乙基丁烷 (1 ?4-bis[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-2-ethylbutane) 、1，4-雙[5-(2-咪唑基）-2-苯並咪唑基]-1-曱基-1-丁烯 (l?4-bis[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-l -methyl-1 - but ene)、1，4-雙[5-(2-咪唑基）-2-苯並咪唑基]-2,3-二乙基-2-丁 稀 (1 ?4-bis [5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-2?3 - diethyl-2-131^61^)、1，4-雙[5-(2-咪唑基）-2-苯並咪唑基]-1，3-丁二烯 (l，4-bis[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl] -1，3-butadiene) 、1，4-雙[5-(2-咪唑基）-2-苯並咪唑基]-2-曱基-1，3-丁二烯 (l?4-bis[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-2-methyl-l?3-b utadiene)、雙[5-(2-嘧啶基）-2-苯並咪唑基]曱烷 (bis[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]methane) 、 1，2-雙 [5-(2-嘧啶基 ）-2-苯並咪唑基]乙烷 1084-6501-PF 147 200524889 (1 ?2-bis[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]ethane) λ 1，3-雙 [5- 脒基 -2- 苯並咪 唑基]丙烷 (l，3-bis[5-amidino-2-benzimidazolyl]propane)、1，3_雙[5-(2-°密 咬 基 ）-2- 苯 並咪嗤 基]丙烧 (1,3 -bis [5 -(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]propane) 、 1，4- 雙 [5-(2-嘧啶基 ）-2-苯並咪唑基]丁烷 (1，4-bis[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]butane)、1，4 -雙 [5-(2-嘧啶基 ）-2- 苯並咪唑基]-1- 丁 烯 (1，4-bis [5 _(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-1 -butene)、1，4-雙 [5·(2-嘧啶基）-2-苯並咪唑基]-1- 丁 烯 (l?4-bis[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-l- butene) ^ 1?4-雙[5-(2-嘧啶基）-2-苯並咪唑基]-1-曱基丁烷 (154-bis[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-1 -methylbutane )、1，4-雙〇(2-嘧啶基）-2-苯並咪唑基]-2-乙基丁烷 (1 ?4-bis [5 -(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl] - 2-ethylbutane) 、1，4-雙[5-(2-^ ϋ定基）-2-苯並味嗤基]-1-曱基-1-丁稀 (154-bis[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-1 -methyl -1 -but ene)、1，4-雙[5-(2-嘧啶基）-2-苯並咪唑基]-2,3-二乙基-2-丁 烯 (154-bis[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-253-diethyl-2-b utene)、1，心雙[5-(2-嘧啶基）-2-苯並咪唑基]-1,3-丁二烯 (1,4-bis [5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-l53-butadiene) 以及1，4-雙[5-(2-,啶基）-2 -苯並咪唑基]_2_曱基-1，3-丁二 稀 1084-6501-PF 148 200524889 (l,4-bis[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-2-methyl-l53-b utadiene) 、 2,4- 雙 （4- 脈基 苯基）嘴 咬 (2,4-bis(4-guanylphenyl)pyrimidine)、2,4-雙（4-ϋ米嗤啉-2-基）ϋ密唆（2,4，bis(4-imidazolin-2-yl)pyrimidine)、2,4-雙[(四 氫 嘧啶基 -2- 基）苯基]嘧 啶 (2 54-bis[(tetrahydropyrimidinyl-2-yl)phenyl] pyrimidine)、 2-(4-[N-i -丙基脈基]苯基）-4-(2 -甲氧基-4-[N-i-丙基脈基]苯 基） 喷 唆 (2-(4-[N-i-propylguanyl]phenyl)-4-(2-methoxy-4- [N-i-prop ylguanyl]phenyl)pyrimidine)、4·(Ν-環戊基脒基）-l，2 -苯二 胺（4-(N-cyclopentylamidino)-l，2-phenylene diamine)、2,5· 雙-[2-(5- 脒基）苯並咪 唑基]呋喃 (2,5 -bis-[2-(5 -amidino)benzimidazoyl]furan) 、 2,5-雙 [2-(5-(2-咪唑啉 ）} 苯並咪唑基]呋喃 (2,5-bis[2 - (5-(2-imidazolino)}benzimidazoyl]furan) ^ 2?5-雙[2-(5-N-異丙基脒基）苯並咪唑基]呋喃 (2?5 -bis [2-(5 -N-isopropylamidino)benzimidazoyl] furan) 、 2,5-雙[2_(5-N-環戊基脒基）苯並咪唑基]呋喃 (2,5 -bis [2-(5 -N-cyclopentylamidino)benzimidazoyl]furan) 、2,5-雙[2-(5-脒基）苯並咪唑基]吼咯 (2?5 - bis [2-(5-amidino)benzimidazoyl]pyrrole) 、 2?5 -雙 [2 - {5-(2- 口米 唆琳 )} 苯並。米 唆基]吼 口各 (2,5-bis[2-{5-(2-imidazolino)}benzimidazoyl]pyrrole)、2,5-雙[2-(5-N-異丙基眯基）苯並咪唑基]吼咯 1084-6501-PF 149 200524889 (2，5 - bis [2- (5 - N-isopropylamidino)benzimidazoyl]pyrrole) 、2,5-雙[2-(5-N-環戊基脒基）苯並咪唑基]吼咯 (2?5 - bis [2-(5 -N-cyclopen tyl ami dino)benzimidazoyl]pyrr ole) 、1-甲基-2,5-雙[2-(5-脒基）苯並咪唑基]吼咯 (1 - methyl-2?5 -bis [2-(5-ami dino)benzimidazoyl] pyrrole) 、 2.5- 雙[2-{5-(2-咪唑琳）}苯並咪唑基]-1-甲基吡咯 (2?5-bis[2 - {5-(2-imidazolino)}benzimidazoyl]-l-methylpyrr ole)、2,5-雙[2-(5-N-環戊基脒基）苯並咪唑基]-1-甲基吡咯 (255-bis[2-(5-N-cyclopentylamidino)benzimidazoyl]-1 -meth ylpyrrole)、2,5-雙[2-(5-N-異丙基脒基）苯並咪唑基]噻吩 (2 ? 5-b i s [2-(5-N-isopropyl ami dino)benzimidazoyl] thiophene )、2,6-雙[2-{5-(2- 11米嗤琳）}苯並味σ坐基]口比u定 (2?6-bis[2 - {5-(2-imidazolino)}benzimidazoyl]pyridine)、 2.6- 雙[2-(5-脒基）苯並咪唑基][I比啶 (2?6-bis[2-(5-amidino)benzimidazoyl]pyridine) 、 4,4，-雙 [2-(5-N-異丙基脒基）苯並味。坐基]-1，2-二苯基乙烧 (4,4’-bis [2-(5 -N-isopropylamidino)benzimidazoyl] -1，2-diph enylethane)、4,4’-雙[2-(5-N-環戊基脒基）苯並咪唑基]-2,5-二 苯 基 咲 喃 (4,4’-bis[2-(5-N-cyclopentylamidino)benzimidazoyl]-2,5-di phenylfuran)、2,5-雙[2-(5-脒基）苯並咪唑基]苯並[b]呋喃 (2,5- bis[2-(5-amidino)benzimidazoyl]benzo[b]furan)、2,5-雙[2-(5-N-環戊基脒基）苯並咪唑基]苯並[b]呋喃 (2?5 -bis[2-(5-N-cyclopentylamidino)benzimidazoyl]benzo[b 1084-6501-PF 150 200524889 ]furan)、2,7-雙[2_(5-N-異丙基脒基）苯並咪唑基]氟 (2 ? 7-bis [2-(5 - N-isopropyl ami din o)benzimidazoyl] fluorine) 、2,5-雙[4-(3-(N-嗎啉基丙基）氨基甲醯）苯基]呋喃 (2,5 - bis [4-(3 -(N-morpholinopropyl)carbamoyl)phenyl]furan )、2,5-雙[4-(2-N，N-二甲基胺基乙基氨基甲醯）苯基]呋喃 (2,5 - bis [4-(2-N5N-dime thy 1 amino ethyl carbamoyl )phenyl] fur an)、2,5-雙[4-(3-N，N-二甲基胺基丙基氨基甲醯）苯基]呋喃 (2,5 -bis [4-(3 - N，N-dimethylaminopropylcarbamoyl)phenyl] f uran)、2,5-雙[4-(3-N-甲基-3-N-苯基胺基丙基氨基曱醯）苯 基 ]咲 喃 (2?5 - bis [4-(3 - N-methyl-3-N-phenylaminopropylcarbamoyl)p henyl]furan)、2,5-雙三曱基胺基丙基氨基曱 驢） 苯基 ]呋 喃 (2?5 -bis [4-(3 - Ν,Ν^Ν11 - trimethylaminopropylcarbamoyl)phe nyljfuran) 、 2,5-雙 [3- 脒基苯基]呋喃 (2,5-bis [3-ami dinophenyl] fur an)、2,5-雙[3-(N-異丙基脒基） 脒基 苯基]呋喃 (2,5-bis[3-(N-isopropylamidino)amidinophenyl]furan)、2,5- 雙[3[(N-(2-二甲基胺基乙基）脒基]苯基呋喃 (2,5 -bis[3 [(N-(2-dimethylaminoethyl)amidino]phenylfuran) 、2,5-雙[4-(N-2,2,2-三氯乙氧基羰基）脒基苯基]呋喃 (2,5 -bis [4-(N-2? 2 32-tri chi oro ethoxy carbonyl) ami dinophenyl ]furan)、2,5-雙[4-(N-硫乙羰基）脒基苯基]呋喃 (2,5-bis[4-(N-thioethylcarbonyl)amidinophenyl]furan)、2,5- 1084-6501-PF 151 200524889 雙[4-(N-苯甲基氧羰基）脒基苯基]呋喃 (2?5 -bis [4-(N-benzyl oxy carbonyl) ami dinophenyl] fur an) 、 2，5-雙[4-(N-苯氧基幾基）脒基苯基]咲喃 (2,5-bis[4-(N-phenoxycarbonyl)amidinophenyl]furan)、2,5- 雙[4-(N-(4-氟苯氧基羰基）脒基苯基]呋喃 (2 ? 5-bis [4-(N-(4-fluoro)-phenoxy carbonyl) ami dinophenyl ]f iiran)、2,5-雙[4-(N-(4-甲氧基）苯氧基羰基）脒基苯基]呋嚼 (2 3 5 -bis [4-(N-(4-methoxy)phenoxy carbonyl )ami dinophenyl] furan)、2,5-雙[4(1-乙醯氧基乙氧基羰基）脒基苯基]呋喃 (2，5-bis [4(l_acetoxy ethoxy carbonyl) ami dinophenyl] fur an) 以及2,5-雙[4-(N-(3-氟）苯氧基羰基）脒基苯基]咲，南，其 中，第一種與第二種化合物的含量足以使兩者併用後能治 療或抑制該病人體内的腫瘤發展。 20. —種用以治療患腫瘤的病人，或用以抑制具有發 展腫瘤風險之病人體内的腫瘤發展的方法，而該方法係投 與該病人一有效量之申請專利範圍第1-19項中的任何組合 物0 21 · —種用以治療患腫瘤的病人，或用以抑制具有号 展腫瘤風險之病人體内的腫瘤發展的方法，而該方2係名 與該病人一申請專利範圍第丨項的硫二苯胺結合物與二= 增生劑’纟中之硫二苯胺#合物與抗增±劑的含量足以信 兩者併用後能有效地抑制該病人體内的腫瘤生長。 22·如申請專利範圍帛21工員所述的方法，其巾之石产一 苯胺結合物與抗增生劑係於3〇天内分別投與。 1 一 1084-6501-PF 152 200524889 23. 如申請專利範圍第22項所述的方法，其中之硫二 苯胺結合物與抗增生劑係於5天内分別投與。 24. 如申請專利範圍第23項所述的方法，其中之硫二 苯胺結合物與抗增生劑係於24小時内分別投與。 25·如申請專利範圍第24項所述的方法，其中之硫二 苯胺結合物與抗增生劑係同時地投與。 2 6 ·如申凊專利範圍第2 〇 _ 2 5項所述的方法，其中之 腫瘤為癌。 27_如申請專利範圍第26項所述的方法，其中之癌選 自·急性白血病（acute leukemia)、急性淋巴細胞性白血病 (acute lymphocytic leukemia)、急性骨髓性白血病（acute myelocytic leukemia)、急性骨髓細胞白血病 （acute myeloblastic leukemia)、急性前骨髓細胞白血病 （acute promyelocytic leukemia)、急性骨髓單核細胞性白血病 (acute myelomonocytic leukemia)、急性單核球白血病 (acute monocytic leukemia)、急性紅白血病 （acute erythroleukemia)、慢性白血病（chronic leukemia)、慢性骨 趙性白血病 （chronic myelocytic leukemia)、慢性淋巴細胞 性白血病 （chronic lymphocytic leukemia)、真性多紅血球 症（polycythemia vera)、淋巴瘤（lymphoma)、霍奇金氏病 (Hodgkin’s disease)、非霍奇金氏病（non-Hodgkin’s disease)、Waldenstrom 氏巨球蛋白血症（Waldenstrom’s macroglobulinemia)、重鍵病（heavy chain disease)、纖維 肉瘤 （fibrosarcoma)、黏液肉瘤 （myxosarcoma)、月旨肉瘤 1084-6501-P^ 153 200524889 (liposarcoma)、軟骨肉瘤（chondrosarcoma)、骨原性肉瘤 (osteogenic sarcoma)、脊索瘤 (chordoma)、血管肉瘤 (angiosarcoma)、内皮肉瘤（endotheliosarcoma)、淋巴管肉 瘤 （lymphangiosarcoma)、 淋巴管内 皮肉瘤 (lymphangioendotheliosarcoma)、滑液膜瘤（synovioma)、 中皮瘤（mesothelioma)、骨幹骨肉瘤（Ewing’s tumor)、平 滑肌肉瘤 （leiomyosarcoma)、 橫紋肌肉瘤 (rhabdomyosarcoma)、結腸癌(colon carcinoma)、胰腺癌 (pancreatic cancer)、乳癌（breast cancer)、印巢癌(ovarian cancer)、前列腺癌 （prostate cancer)、鱗狀上皮細胞癌 (squamous cell carcinoma)、基底細胞癌 (basal cell carcinoma)、腺癌（adenocarcinoma)、汗腺癌（sweat gland carcinoma)、皮脂腺癌（sebaceous gland carcinoma)、乳突 癌 （papillary carcinoma)、乳突腺癌 （papillary adenocarcinomas)、囊腺癌（cystadenocarcinoma)、髓質癌 (medullary carcinoma)、支氣管上皮癌（bronchogenic carcinoma)、腎細胞癌（renal cell carcinoma)、肝癌 (hepatoma)、膽管癌（bile duct carcinoma)、絨毛膜癌 (choriocarcinoma)、精原細胞瘤（seminoma)、胚胎性癌 (embryonal carcinoma)、威耳姆氏腫瘤（Wilm’s tumor)、子 宮頸癌（cervical cancer)、子宮癌（uterine cancer)、睪丸 癌（testicular cancer)、肺癌（lung carcinoma)、小細胞肺 癌 （small cell lung carcinoma)、膀胱癌 （bladder carcinoma)、上皮細胞癌（epithelial carcinoma)、神經膠質 1084-650 l-Pf 154 200524889 瘤 （glioma)、星狀細胞瘤 （astrocytoma)、神經管胚細胞瘤 (medulloblastoma)、顱咽管瘤（craniopharyngioma)、室管 膜瘤 （ependymoma)、鬆果腺瘤 （pinealoma)、血管母細胞 瘤（hemangioblastoma)、聽覺神經瘤（acoustic neuroma)、 募樹突細胞瘤 （oligodendroglioma)、神經靭瘤 (schwannoma)、腦脊髓膜瘤 （meningioma)、黑色素瘤 (melanoma)、神經胚細胞瘤 （neuroblastoma)、視網膜胚細 胞瘤（retinoblastoma)、胃癌（gastric cancer)、食管癌 (esophageal cancer)、頭頸癌（head and neck cancer)以及 甲狀腺癌（thyroid cancer) 〇 28. —種抑制硫二苯胺通過血腦障壁的方法，該方法 包括共價地連接大於200道爾頓的大基團或小於2〇〇道爾 頓的帶電基團，其中之基團會增加硫二苯胺的大小或改變 其電荷，而足以抑制其通過血腦障壁，同時不會破壞該硫 二苯胺的抗增生活性。 29. —種降低硫二苯胺之中樞神經系統活性的方法， 該方法包括共價地連接大於2〇〇道爾頓的大基團或小於 200道爾頓的帶電基團，其中之基團會增加硫二苯胺的大 小或改ft：其電荷，而足以降低其中樞神經系統活性。 1084-6501-PF 155 200524889 ^ 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明：無
    八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    1084-6501-PF
TW093125494A 2003-08-25 2004-08-26 Formulations, conjugates, and combinations of drugs for the treatment of neoplasms TW200524889A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US49761703P 2003-08-25 2003-08-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200524889A true TW200524889A (en) 2005-08-01

Family

ID=34272587

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW093125494A TW200524889A (en) 2003-08-25 2004-08-26 Formulations, conjugates, and combinations of drugs for the treatment of neoplasms

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20050080075A1 (zh)
AR (1) AR047938A1 (zh)
TW (1) TW200524889A (zh)
WO (1) WO2005020913A2 (zh)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070148228A1 (en) * 1999-02-22 2007-06-28 Merrion Research I Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US8119159B2 (en) * 1999-02-22 2012-02-21 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US7658938B2 (en) * 1999-02-22 2010-02-09 Merrion Reasearch III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US20030236236A1 (en) * 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
US6569853B1 (en) * 2000-11-06 2003-05-27 Combinatorx, Incorporated Combinations of chlorpromazine and pentamidine for the treatment of neoplastic disorders
KR20070012618A (ko) * 2003-09-18 2007-01-26 콤비네이토릭스, 인코포레이티드 신생물 치료용 약의 조합
US20060003002A1 (en) * 2003-11-03 2006-01-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release
WO2005047268A2 (en) * 2003-11-10 2005-05-26 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidine compositions and methods of use
US20050100508A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-12 Nichols M. J. Methods for identifying drug combinations for the treatment of proliferative diseases
US20050158320A1 (en) * 2003-11-12 2005-07-21 Nichols M. J. Combinations for the treatment of proliferative diseases
TW200716141A (en) * 2005-05-05 2007-05-01 Combinatorx Inc Compositions and methods for treatment for neoplasms
US7704977B2 (en) * 2006-04-07 2010-04-27 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
CA2654566A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-21 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
DE602007013567D1 (de) 2006-08-16 2011-05-12 Novartis Ag Verfahren zur herstellung fester dispersionen von midostaurin
AU2007290386A1 (en) * 2006-09-01 2008-03-06 Immune Control, Inc. Novel compositions and methods for treatment of diseases related to activated lymphocytes
EP2124990A4 (en) 2006-12-29 2010-04-21 Gloucester Pharmaceuticals Inc TUMOR TREATMENT BASED ON ROMIDEPSIN
CA2679070C (en) * 2007-03-12 2016-04-26 Nektar Therapeutics Oligomer-antihistamine conjugates
WO2009073154A1 (en) 2007-11-28 2009-06-11 Nektar Therapeutics Al, Corporation Oligomer-tricyclic conjugates
AU2009219435A1 (en) * 2008-02-29 2009-09-03 Immune Control, Inc. Novel compositions for treatment of diseases related to activated lymphocytes
US8861813B2 (en) * 2008-03-13 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Multi-function, foot-activated controller for imaging system
JP2011519928A (ja) * 2008-05-07 2011-07-14 メリオン・リサーチ・Ｉｉｉ・リミテッド ペプチドの組成物及びその調製方法
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
US20120046279A1 (en) * 2009-01-28 2012-02-23 Nektar Therapeutics Oligomer-Phenothiazine Conjugates
CA2751854A1 (en) * 2009-02-25 2010-09-02 Merrion Research Iii Limited Composition and drug delivery of bisphosphonates
WO2011091050A1 (en) * 2010-01-19 2011-07-28 Nektar Therapeutics Oligomer-tricyclic conjugates
US20110182985A1 (en) * 2010-01-28 2011-07-28 Coughlan David C Solid Pharmaceutical Composition with Enhancers and Methods of Preparing thereof
US9089484B2 (en) * 2010-03-26 2015-07-28 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of selective factor Xa inhibitors for oral administration
WO2011133966A2 (en) * 2010-04-23 2011-10-27 University Of Florida Research Foundation,Inc. Method and compositions for treating ace2-related disorders
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
AU2012204213A1 (en) 2011-01-07 2013-06-13 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of iron for oral administration
WO2014004664A2 (en) * 2012-06-27 2014-01-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treatment of meningiomas using phenylbenzothiazole, stilbene, biphenylalkyne, or pyridine derivatives
WO2016022547A1 (en) * 2014-08-06 2016-02-11 Indiana University Research And Technology Corporation Tuneable delivery of nanoparticle bound active plasmin for the treatment of thrombosis
WO2016033549A2 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
WO2016033556A1 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS
EP3250191B1 (en) 2015-01-29 2024-01-17 Novo Nordisk A/S Tablets comprising glp-1 agonist and enteric coating
US9695138B1 (en) * 2016-10-17 2017-07-04 Acenda Pharma, Inc. Phenothiazine derivatives and methods of use thereof
US20180147215A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Lipocine Inc. Oral testosterone undecanoate therapy
IT201800009731A1 (it) * 2018-10-25 2020-04-25 Fidia Farm Spa Coniugato paclitaxel - acido ialuronico nel trattamento del carcinoma vescicale non infiltrante
GB201914848D0 (en) * 2019-10-14 2019-11-27 Vestlandets Innovasjonsselskap As Therapy

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2860137A (en) * 1958-11-11 Xcoxz
US2645640A (en) * 1953-07-14 Phenthiazine derivatives
DE3827974A1 (de) * 1988-08-18 1990-02-22 Boehringer Mannheim Gmbh Kombinationspraeparate von proteinkinase-c-inhibitoren mit lipiden, lipid-analoga, cytostatica oder inhibitoren von phospholipasen
US5104858A (en) * 1988-09-29 1992-04-14 Yale University Sensitizing multidrug resistant cells to antitumor agents
US5344928A (en) * 1991-04-26 1994-09-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Phenothiazine derivatives, their production and use
US5428051A (en) * 1992-10-13 1995-06-27 University Of North Carolina Methods of combating pneumocystis carinii pneumonia and compounds useful therefor
US5443962A (en) * 1993-06-04 1995-08-22 Mitotix, Inc. Methods of identifying inhibitors of cdc25 phosphatase
US5602172A (en) * 1994-05-06 1997-02-11 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods of inhibiting Pneumocystis carinii pneumonia, Giardia lamblia, and Cryptosporidium and compounds useful therefor
US5521189A (en) * 1994-05-06 1996-05-28 The University Of Nc At Ch Methods of treating pneumocystis carinii pneumonia
US5962449A (en) * 1995-04-07 1999-10-05 Novo Nordisk A/S Tricyclic compounds in treating hyperalgesic conditions and NIDDM
US5770585A (en) * 1995-05-08 1998-06-23 Kaufman; Robert J. Homogeneous water-in-perfluorochemical stable liquid dispersion for administration of a drug to the lung of an animal
US5643935A (en) * 1995-06-07 1997-07-01 The University Of North Carolina At Chapel Hill Method of combatting infectious diseases using dicationic bis-benzimidazoles
US5723495A (en) * 1995-11-16 1998-03-03 The University Of North Carolina At Chapel Hill Benzamidoxime prodrugs as antipneumocystic agents
US6333322B1 (en) * 1996-03-13 2001-12-25 Eisai Co., Ltd. Nitrogen-containing tricyclic compounds and drugs containing the same
WO1998000018A1 (en) * 1996-07-03 1998-01-08 Prm Pharmaceuticals, Inc. Berberine alkaloids as a treatment for chronic, protozoally-induced diarrhea
JP2001501629A (ja) * 1996-10-04 2001-02-06 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ Ｎ―置換アザ複素環式化合物
GB2364304B (en) * 1997-10-27 2003-04-23 Reddy Research Foundation Novel tricyclic compounds and their use in medicine process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6008247A (en) * 1998-02-27 1999-12-28 The University Of North Carolina At Chapel Hill 2,4-bis[(4-amidino)phenyl]furans as anti-Pneumocystis carinii agents
JP2003523927A (ja) * 1998-08-20 2003-08-12 ユニヴァーシティ・オヴ・ノース・キャロライナ・アト・チャペル・ヒル ジカチオンジベンゾフランおよびジベンゾチオフェン化合物並びにその使用法
AU770656B2 (en) * 1998-09-17 2004-02-26 Duke University Antifungal activity of dicationic molecules
US6777433B2 (en) * 1999-12-22 2004-08-17 Merck Frosst Canada & Co. Protein tyrosine phosphatase 1B (PTP-1B) inhibitors containing two ortho-substituted aromatic phosphonates
WO2001090067A1 (fr) * 2000-05-22 2001-11-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Inhibiteurs de tyrosine phosphatase
US6569853B1 (en) * 2000-11-06 2003-05-27 Combinatorx, Incorporated Combinations of chlorpromazine and pentamidine for the treatment of neoplastic disorders
US6642221B1 (en) * 2000-11-15 2003-11-04 Parker Hughes Institute Vanadium compounds as anti-proliferative agents
US6992082B2 (en) * 2001-01-19 2006-01-31 Cytokinetics, Inc. Phenothiazine kinesin inhibitors
US6693125B2 (en) * 2001-01-24 2004-02-17 Combinatorx Incorporated Combinations of drugs (e.g., a benzimidazole and pentamidine) for the treatment of neoplastic disorders
US20030161893A1 (en) * 2001-09-07 2003-08-28 Taolin Yi PTPase inhibitors and methods of using the same
WO2003024899A2 (en) * 2001-09-17 2003-03-27 Bristol-Myers Squibb Company CYCLIC HYDROXAMIC ACIDS AS INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES AND/OR TNF-α CONVERTING ENZYME (TACE)
US7355042B2 (en) * 2001-10-16 2008-04-08 Hypnion, Inc. Treatment of CNS disorders using CNS target modulators
WO2004006842A2 (en) * 2002-07-11 2004-01-22 Combinatorx, Incorporated Combinations of drugs for the treatment of neoplasms
US20050054708A1 (en) * 2003-07-28 2005-03-10 Nichols Matthew James Combinations of drugs for the treatment of neoplasms

Also Published As

Publication number Publication date
US20050080075A1 (en) 2005-04-14
WO2005020913A3 (en) 2009-05-22
WO2005020913A2 (en) 2005-03-10
AR047938A1 (es) 2006-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200524889A (en) Formulations, conjugates, and combinations of drugs for the treatment of neoplasms
US20050137185A1 (en) Combinations of drugs for the treatment of neoplasms
WO2004006906A2 (en) Methods for the treatment of neoplasms
US20060264384A1 (en) Compositions and methods for treatment for neoplasms
ES2959952T3 (es) Compuestos para el tratamiento del CMTN
MXPA05000485A (es) Combinacion de farmacos para el tratamiento de neoplasmas.
AU2018285823B2 (en) Tinostamustine for use in treating ovarian cancer
US20160324829A1 (en) Combination therapy with parp inhibitors
US8722012B2 (en) Method for preventing nasolacrimal duct obstruction
TW200522947A (en) Combinations of drugs for the treatment of neoplasms
US20060235001A1 (en) Compositions for the treatment of neoplasms
WO2004007676A2 (en) Combination therapy for the treatment of neoplasms
US20200046687A1 (en) Methods and compositions for treating pain
WO2004073631A2 (en) Combination therapy for the treatment of neoplasms