TW200524595A - Methods for treating IGF1R-inhibitor induced hyperglycemia - Google Patents
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200524595 . (1) 九、發明說明 相關申請案 此申請案根據標題35之119 ( e)主張申請於2003年 10月6日的美國臨時專利申請案第60/508,890號之優先 權利益,其內容以引用之方式合倂在本文中。 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關使用酪胺酸激酶抑制劑治療癌的方法。 癌爲一種以酪胺酸激酶活性的過轰現或向上調節爲特徵的 疾病。酪胺酸徼酶在幾個包括細胞增殖、癌之生成、細胞 凋亡和細胞分化之細胞功能的信號傳導扮演重要的角色( Plowman,G. D. ; Ullrich, A. ; Shawver,L. K.: Receptor
Tyrosine Kinases As Targets For Drug Intervention. DN&P (1 994 ) 7: 3 34-3 3 9 〇 【先前技術】 流行病學(E p i d e m i ο 1 o g i c )證據諳示導致對基本促有 絲分裂的(mitogenic)信號之受體蛋白質酪胺酸激酶的過 表現或活化爲一種人類惡性腫瘤成長數目之重要因素。一 種已經涉及這些過程的酪胺酸激酶爲IGF 1受體(IGF 1R) 。幾項臨床的報告強調IGF-1路徑在人類腫瘤發展中的重 要角色。IGFIR過表現時常在各種腫瘤,例如乳房、結腸 ,肺、肉瘤中發現且時常與攻擊表示型有關。高循環 IGF 1濃度與前列腺、肺和乳癌之危險有強烈地關係。 •200524595 (2) 戴 傾發現IGF 1受體的抑制作用可使用於癌之治療。幾 種活體外和活體內策略已經提供IGF 1 R信號的抑制作用反 轉轉換表示型和抑制腫瘤細胞生長之首要證據。然而,雖 然IGF 1 R抑制劑爲有開發價値的化學治療劑,但是這些藥 物的使用因爲在IGF 1受體和胰島素受體(IR)之間的類 同性而存在一種挑戰。胰島素受體激酶區84 %類同於 IGF1R激酶區且選擇性超過胰島素受體的IGF1R酪胺酸激 酶抑制劑之報告很少。 胰島素受體爲一種表現於細胞(尤其肌肉、脂肪和肝 細胞)之表面上的蛋白質。當胰島素結合到胰島素受體時 ,其起始一種在細胞內的胰島素-信號路徑,其產生多種 生理反應,包括葡萄糖進入細胞內的運動。打斷此細胞-信號路徑會導致多種情況,包括高血糖症。 傾發現小分子IGF 1 R抑制劑的投予誘發高血糖症,推 測上經由胰島素受體的封阻。參見,WO 02/1 02804。因此 ,在該技藝中需要發現治療或預防IGF1R抑制劑-誘發之 高血糖症的方法,所以這些有開發價値的新藥物之完全潛 力可被實現。 胰島素和胰島素促泌素在治療IGF 1R-誘發之高血糖 中爲不可實行的選項,因爲他們主要的作用機制包括增加 的胰島素含量和推測上需要完整的胰島素受體。 胰島素敏感劑,例如二甲雙胍,爲用來治療類型II糖 尿病或非胰島素依賴性糖尿病之廣泛使用的藥物。二甲雙 胍的作用機制沒有被明確地闡明。然而,科學文獻提議臨 -6- *200524595 (3) η 床功效需要胰島素存在。參見,Weinsperger和Bailey, 藥物 58 : Supp. 1,3 1 -3 9 ( 1 999 )和 Bailer,Diabetes Care,1 5 : 75 5到772 ( 1 992 )。已知二甲雙胍抑制從肝 製造葡萄糖且一些硏究提議此作用包括胰島素受體(IR) 活化作用。參見,Gunton 等人 J. of Clin. Endocrinology and Metabolism,88 ( 3) : 1323-1332。在此觀點的支持 下,傾發現用胰島素-敏感劑例如二甲雙胍治療患有已知 的IR突變之個體不是很有效。參見,Vestegaard等人, Internal Med. 25 0 : 406-4 1 4 ( 200 1 ) 。Gunton 等人也報告 當二甲雙胍與在IR抑制劑組合給予時,其無法增加IR磷 酸化作用,諳示由IGF1R抑制劑引起之IR受體的抑制作 用也將阻斷胰島素-敏感劑減少或預防IGF 1R-誘發之高血 糖症的能力。 目前,該技藝需要使用不導致高血糖症的IGF1R抑制 劑之癌治療。 【發明內容】 槪述 令人驚訝地,已經發現胰島素-敏感劑用於治療,減 少或預防IGF1R抑制劑-誘發之高血糖症是有效的。因此 ,本發明係有關治療癌之方法,包含將有效量IGF 1 R抑制 劑與有效量的胰島素-敏感劑組合投予至需要該治療哺乳 動物以減少、治療或預防高血糖症。 •200524595 . ⑷ 發明的詳細說明 根據本發明,提供治療或預防在以IGF 1 R抑制劑進行 治療之病人的IGF1R抑制劑-誘發之高血糖症的方法。發 現胰島素-敏感劑具有治療或預防IGF1R誘發之高血糖症 而沒有改變這些抑制劑之細胞增殖效果或抗腫瘤功效之能 力將提高在此領域的藥物發現努力。 如使用在本文中,高血糖症定義爲斷食葡萄糖含量爲 110毫克/dl以上和正餐後的葡萄糖含量爲140毫克/dl以 上的測量。 “可接受的葡萄糖含量”爲該等正餐後爲約140毫克/dl 以下,和斷食狀態爲約1 10毫克/dl以下者。 如使用在本文中,術語“IGF 1R-誘發之高血糖症”係指 一種高血糖症的狀態,其由IGF 1R抑制劑投予至需要治療 對IGF 1 R抑制作用敏感的疾病(例如癌)之哺乳動物所 引起的。 在本文中的術語“烷基”單獨或作爲另一基團的部份係 指包含從1到12個碳原子之單價院(烴)衍生之基,除 非另有定義。院基爲一種任意經取代之直鏈、支鏈或環飽 和烴基。當經取代時,烷基可被高至四個取代基取代,R 如所定義,在任何可利用之連接點。當烷基被說成經烷基 取代時,此這可與“支鏈烷基”交換地用。典型未經取代之 該等基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正·丁基、三級-丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4,4-三甲基 戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一基、 •200524595 . (5) 十二基、等等。典型取代基可包括但不限制於一或多個的 下列基團:羥基、鹵基(例如F、C卜B r、I )、鹵烷基( 例如CCh或CF3)、烷氧基、烷硫基、氰基、羧基( -COOH)、烷羰基(-C(O)R)、烷氧羰基(-OCOR)、 胺基、胺甲醯基(-NHCOOR或- OCONHR )、脲( •NHCONHR)、硫醇、(-SH)、硫氧基(sulfoxy)、磺 醯基、芳基、雜芳基和雜環烷基。烷基如所定義也可包含 一或到多個碳到碳雙鍵或一或多個的碳到碳三鍵。院基也 可以式烷基_R25表示。在較佳具體實施例中,烷基爲甲基 、乙基、丙基或丁基且包括經取代之甲基、乙基、丙基或 丁基。 在本文中的術語“烯基”單獨或作爲另一基團的部份係 指包含從2到12個碳原子和至少一個碳到碳雙鍵的直鏈 、支鏈或環烴基。烯基可以如烷基描述之相同方式任意地 經取代。 在本文中的術語“炔基”單獨或作爲另一基團的部份係 指包含從2到1 2個碳原子和至少一個碳到碳三鍵的直鏈 、支鏈或環烴基。炔基可以如烷基描述之相同方式任意地 經取代。 術語“烷氧基”在本文中如單獨或組合使用係指經由氧 原子鍵聯共價鍵結至母分子之包含從一到十個碳原子的直 鏈或支鏈烷基和術語烷氧基”和“低級烷氧基”係指包 含從一到六個碳原子之該等基,例子包括(但不限制於) 甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、三級-丁 -9- *200524595 (6) « 氧基等等。術語“任意地取代”當與烷氧基取代基連合使用 時係指高至二個氫,較佳在不同的碳原子上被選自低級烷 基、苯基、氰基、鹵基、三氟甲基、硝基、羥基、烷醯基 、胺基、單烷基胺和二烷胺基的置換。烷氧基可以如烷基 可如上所述經取代之相同方式任意地經取代。 在本文中的術語“硫氧基”單獨或作爲另一基團的部份 係指-so且可被例如院基或芳基取代。 在本文中的術語“磺醯基”單獨或作爲另一基團的部份 係指〜so2和可被烷基或芳基取代。 在本文中的術語“胺基”單獨或作爲另一基團的部份係 指·νη2。“胺基”可任意地被一或二個取代基,其可爲相同 或不同,例如烷基、芳基、芳烷基、烯基、炔基、雜芳基 ••雜芳烷基、環雜烷基、環雜烷基烷基、環烷基、環烷基 烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基或硫烷基取代。較佳 取代基包括焼胺基和二院胺基,例如甲胺基、乙胺基、二 甲胺基、和二乙胺基。這些取代基可進一步被羧酸或任何 一個本文所述之烷基或芳基取代基取代。除此之外,該等 胺基取代基可和他們所連接的氮原子一起形成i _吡咯啶基 、1 -哌啶基、】·-氮呼基、4 -嗎福啉基、4 ·硫嗎福啉基、4 -硫氧基嗎福啉基、4 -磺醯基嗎福啉基、哌哄基、4 _院基_ 1-呢哄基、4-芳院基·1-哌哄基、4_二芳基烷基-卜哌畊基、 1·高哌畊基、4-烷基-1-高哌哄基、4·芳烷基-^高呢畊基、 4-二芳基烷基-1-高哌哄;吡咯啶基、^哌啶基或^氮呼 基’任意經烷基、烷氧基、烷硫基、鹵基、三氟甲基或羥 -10- *200524595 (7) 鬌 基取代。 在本文中的術語“芳基,,單獨或作爲另一基團的部份係 指單環或二環芳族環,例如苯基、經取代之苯基等等,以 及被稠合之基,例如,萘基、菲基等等。芳基因此包含至 少一個具有至少6個原子之環,且存在高至五個該環,其 中包含高至22個原子,與在相鄰碳原子或適當的雜原子 之間改變(共振)雙鍵。芳基可任意地經一或多個包括( 但不限制於)鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥基、 羧基、胺甲醯基、烷氧羰基、烷胺羰基、硝基、三氟甲基 、胺基、環烷基、氰基、烷基S ( Ο ) m ( m = 0、1、2 ) ,或硫醇之基取代。芳基也可經雜環烷基和雜環芳基取代 以形成稠合環’例如二氫苯並呋喃基、氧吲哚基、吲哚基 、吲哚啉基、氧吲哚基、苯並噁唑啶基、苯並噁唑啉基和 苯並噁唑啶酮。 在本文中的術語“環烷基”單獨或作爲另一基團的部份 係指3到9個,較佳3到7個碳原子之完全飽和及部份不 飽和烴環。進一步地’環院基可被取代。經取代之環院基 係指等具有一、二或三個,較佳一個,選自鹵基、焼基、 經取代之院基、嫌基、炔基、硝基、氰基、氧基(=〇)、 經基、院氧基、硫院基、-CO2H、-〇C (=0) H、-C〇2 -院 基、-0C(=0)院基、= N- 〇H、= N- 0-院基、芳基、雜方 基、雜環基、一五或六員縮酮(也就是丨,3-二11惡茂院或 1,3-二噁烷)、-NR,R,,、-C (=0) NR,R”、 -oc ( =0) NR,R,,、-NR,c〇2R,R”、_NR,C ( =0) R,,、 -11 - •200524595 (8) 搴 -S02NR’R,’、和-NR’S02R”之基取代之環,其中R’和R”各 自獨立地選自氫、烷基、經取代之烷基和環烷基,或R’和 R” 一起形成雜環基或雜芳基環。環烷基也可被雜原子例如 Ο、N和S取代以形成雜環烷基。較佳雜環烷基包括任意 選擇地取代之嗎福啉、高嗎福啉(7員環)、硫嗎福啉基 一、哌畊基、高哌哄(7員環)和哌啶,其中該取代基可包 括也可被進一步取代之進一步雜環烷基。 在本文中的術語“雜芳基”單獨或作爲另一基團的部份 係指經取代和未經取代之芳族5或6員的單環基,9或10 員二環基,和11到14員的三環基,其在至少一個環中具 有至少一個雜原子(〇、SI N)。包含雜原子的雜芳基 之每個環可包含一或二個氧或硫原子及/或從一到四個氮 原子,其先決條件爲每個環中的雜原子之總數爲四或更少 和每個環具有至少一個碳原子。完成二環和三環基之稠合 環可只包含碳原子和可爲飽和、部份地飽和或不飽和。氮 和硫原子可任意地被氧化和氮原子可任意地被四級化。其 爲一環或二環之雜方基必須包括至少一個完全芳族環,但 是其他融化環或環等可爲芳族或非芳族。雜芳基可在任何 的環之任何可利用的氮或碳原子連接。雜芳基環系統可包 含零、一、二或三個選自鹵基、烷基、經取代之烷基、烯 基、炔基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、硫烷基、-co2h 、-0C(=0) H、-C02-烷基、-0C(=0)烷基、苯基、苯 甲基、本乙基、本氧基、本硫基、環院基、經取代之環院 基、雜環基、雜芳基、-NR’R”、-c ( =0 ) NR’R”、 -12- 200524595 • (9) -OC ( =0) NR,R”、-NR,C02R,R”、-NR,C ( =0) R”、 -S02NR,R”、和-nr,so2r”之取代基,其中R,和R”各自獨 立地選自氫、烷基、經取代之烷基、和環烷基或R’和R’' 一起形成雜環基或雜芳基環。 典型單環雜芳基包括吡咯基、吡咯啶基、咪唑啉基、 吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基 、噻二唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡 啶基、吡畊基、嘧啶基、嗒畊基、三畊基、等等。 典型二環雜芳基包括吲哚基、吲哚啉基、氧吲哚基、 苯並D惡哩陡酮、苯並壤Π坐基、苯並 dioxolyl、苯並螺哗基 、苯並噻吩基、曈啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯並 咪唑、苯並哌喃基、吲哄基、苯並呋喃基、色酮基、薰萆 基、苯並哌喃基、哮啉基、喧喏啉基、吲唑基、吡咯並吡 啶基、呋喃並吡啶基、二氫異吲哚基、四氫喧啉基等等。 典型三環雜芳基包括咔唑基、苯並吲哚基、啡啉基( phenanthrollinyl) 、πγπ定基、啡卩定基、咕吨基等等。 在本文中的術語“鹵素”或“鹵基”單獨或作爲另一基團 的部份係指在獨立基上選擇的氯、溴、氟或碘。 在本文中的術語“羥基”單獨或作爲另一基團的部份係 指-0Η。在本文中的術語“硫烷氧基”單獨或作爲另一基團 的部份係指經由硫原子連接至母分子的如本文所定義之烷 基。硫烷氧基的例子包括(但不限制於)硫甲氧基、硫乙 氧基等等。 根據本發明的一個具體實施例,提供一種治療反應 •13- 200524595 (10) IGF1R抑制作用的腫瘤之方法,其包含將有效量之IGF 1R 抑制劑與有效量之胰島素·敏感劑組合投予至需要該治療 之哺乳動物。胰島素··敏感劑可在投予IGF 1 R抑制劑之前 、之後或同時地投予至該哺乳動物。 本發明的胰島素·敏感劑包括(特別是)雙胍、二甲 雙胍和苯乙雙胍(phenformin)、格列酮類( glitazones) (羅斯格列酮(rosiglitazone) 、匹格列酮(piogliatizone ),和其他 PPAR 促動劑、PPA R a ' PPAR γ、和 PPAR 雙重的促動劑,例如該等描述在美國專利第6,4 14,002和 WO 02/26729號中者,其之揭述以引用之方式合倂在本文 中〇 根據本發明的一個觀點,胰島素-敏感劑投予至以 IGF 1 R抑制劑與其他已知的抗癌治療合倂進行治療之病人 。該等治療包括放射療法或用 cytostatic或細胞毒素劑治 療,例如例如(但不限制於)DNA交互作用劑,例如順氯 氨銷(cisplatin)或阿黴素(doxorubicin):局部異構酶 II抑制劑,例如依托泊苷(etoposide ):局部異構酶I抑 制劑例如CPT-1 1或拓樸太肯(topotecan);微管蛋白( tubulin)交互作用劑,例如紫杉醇(paclitaxel)、多舍 他昔(docetaxel)或依剖辛隆(ep〇thilones),或自然地 發生或合成物質;激素劑,例如他莫昔芬 (tamoxifen ) ;
胸苷酸合成酶抑制劑,例如5-氟尿嘧啶和UFT ;抗代謝產 物,例如氨甲蝶呤(methotrexate ),酪胺酸激酶抑制劑 例如艾瑞莎(I r e s s a )和 〇 S I - 7 7 4 ;血管生成抑制劑;Ε Ο F -14 - 200524595 W (11) 抑制劑;VEGF抑制劑;CDK抑制劑;Herl/2抑制劑和直 接抗生長因子受體的單株抗體例如俄必塔(EGF )和郝可 替(herceptin) ( Her2 ) 、SRC、C-Kit 〇 本發明的IGF 1 R抑制劑包括(但不限制於)該等描述 在美國專利申請案第1 0/1 05 599號;美國專利申請案第 1 0/263448號;美國專利申請案第1 0/75 1 798號;美國專 利申請案第 1 0/6 7 4098 號;W003/048133 ; WO 01/25220 ; 美國專利第 6,337,338 號(WO 00/35455); WO 02/1 02804 ; WO 02/092599 ; WO 03/024967 ; WO 03/03 56 1 9 ; \VO 03/03 56 1 6 ; WO US 2004/63 705 和 US 2003/1 25346中者,其之揭示全文以引用之方式合倂本 文中。 在本發明的一些具體實施例中,IGF 1R抑制劑具有下 式I :
及包括其鏡像異構物、非鏡像異構物、醫藥上可接受 的鹽、水合物和其溶劑合物; 其中 X爲N、C或直接鍵; Y爲0或S ; W爲N、C、0或S;其先條件爲若W爲Ο或S,則 R9不存在; -15- 200524595 _ (12) R1爲Η、烷基或烷氧基; R2和R9獨立地爲Η或烷基; R3爲Η、C!_6烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基 、鹵基、胺基、-OR60、-NO】、-OH、-SR6G ' -NR6GR61 、-CN、 -C ( O ) R60、-C02R60、-CONR60R61 、 〇CONR60R61、-NR62CONR60R61、-NR60SO2R61、 -SO2NR60R61、-S02R63、-C ( NR62) NR60R61、 -c ( NH62 )-嗎福啉、芳基、雜芳基、 -(CH2 ) nC ( O ) 2-R60、-NR60R61- ( CH2 ) nOR60、 -(CH2 ) nNR60R61、- ( CH2 ) nSR60、·( CH2 ) n 芳基、 • ( CH2 ) n雜芳基或-(CH2 ) n雜環烷基,其中n爲1到3 R4爲Η、鹵基、烷基或鹵烷基; R5爲Η、烷基、鹵基或芳基; R6、R7和R8各自獨立地爲-ΝΗ-Ζ-芳基或-ΝΗ-Ζ-雜芳 基,其中Ζ爲(^-山烷基、烯基或炔基;Ζ任意地具有一 或多個的羥基、硫醇、烷氧基、硫烷氧基、胺基、鹵基、 NR6GS02R61基;Ζ任意地合倂一或多個選自CO、CNOH 、CNOR60、CNNR60、CNNCOR60 和 CNNS02R60 之基; R6 0、R6I、r62和R63獨立地選自Η、烷基、烯基、炔 基、環烷基、環烷基烷基、羥基、烷氧基、芳基、雜芳基 、雑方焼基、和院基- R25 ; R25爲氫、烯基、羥基、硫醇、烷氧基、硫烷氧基、 胺基、烷胺基、二烷胺基、芳基、雜芳基、氰基、鹵基、 -16- ,200524595 w (13) 硫氧基、磺醯基、-NR3GCOOR31、-NR3GC ( O) R31、 •NR3QS02R31、-C ( ο) NR3GR31、雜芳基或雜環基;和 R3G和R31獨立地爲氫、烷基或環烷基。 在本發明的一些具體實施例中,R1爲Η、烷基或烷氧 基,R2 爲 H; R3 爲 η、烷基、-CN、鹵基、-C(〇) R60、 _C ( Ο ) NR60R61、_S (〇)2r63、哌畊、哌啶、嗎福啉、 三唑、咪唑,其中哌哄、哌啶、嗎福啉、三唑或咪唑被H 、烷基、-NHC ( 〇 )烷基、-NHC ( Ο ) 2 烷基、-NHC ( 〇 )烷氧基、-〇- ( CH2) nR64取代,其中R64爲羥基、烷氧 基、嗎福啉或四氫嘧啶;和R6爲-NH-Z-苯基;-NH-Z-咪 唑;或-NH-Z-吡唑,其中z爲C1到C2烷基。 在較佳具體實施例中,R3爲哌啶、嗎福啉或哌畊。 在本發明的一些具體實施例中,IGF1R抑制劑係選自 (S ) -4- ( 2-羥基-1-苯基-乙胺基)-3- ( 6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-1H-口比啶-2-酮; (±) -4-〔2 -經基-2- (3·碑基-苯基)-乙胺基〕-3-( 6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-1H-D比啶-2-酮; (±) -4-〔 2-(3-氯基-苯基)-2-羥基-乙胺基〕-3-( 6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-ΙΗ-吼啶-2·酮; (± ) -4·〔 2- ( 3-溴基-苯基)-2-羥基·乙胺基〕-3-( 6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)·1Η-卩比啶·2-酮; (S) -4-〔2- (2-氯基-苯基)-1-羥甲基-乙胺基〕-3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1Η-苯並咪唑-2-基)-1Η-吼啶-2-酮 -17- •200524595 (14) (S) -4-〔 2-( 3·氣基-苯基)-1-經甲基-乙胺基〕-3-(6-咪唑-卜基-4-甲基·1Η-苯並咪唑-2-基)-1H-吼啶-2-酮 (S) -4-〔2- (4 -氣基-本基)-1-經甲基-乙胺基〕-3· (6-咪唑-1-基-4-甲基-11^苯並咪唑-2-基)-111-批啶-2-酮 > (S ) -4-〔 2- ( 2-溴基·苯基)-1-羥甲基-乙胺基〕-3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1Η-苯並咪唑-2-基)-1H-D比啶-2-酮 (S ) -4-〔 2- ( 3-溴基-苯基)-1-羥甲基-乙胺基〕-3-(6 -咪唑-1-基-4·甲基-1Η -苯並咪唑-2-基)-1H-D比啶-2-酮 y (±)-4-(卜羥甲基-2-五氟苯基-乙胺基)-3-(6-咪 唑-1-基-4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-1H-口比啶-2-酮; (S) -4- ( 1-羥甲基- 2-D比啶-4-基-乙胺基)-3· ( 6-咪 唑-1 -基-4 -甲基-1 Η -苯並咪唑-2 -基)-1 Η - D比啶-2 -酮; (S) -4-〔 I -經甲基- 2-( 2 -蔡基)-乙胺基〕-3-(6-咪唑-!-基-4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-1H-卩比啶-2-酮; 3- ( 6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-4-(吡 口定-2-基甲氧基)-lH-D比π定-2-嗣; (土)-4-〔2- (3-漠基-苯基)-2 -氣基-乙胺基〕-3-( 6-咪唑·卜基-4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-1H-卩比啶-2“酮; (S) -2·〔 4· ( 1-經甲基-2 -苯基-乙胺基)-2 -嗣基_ -18- 200524595 (15) 1,2-二氫基-D比啶-3-基〕·7-甲基-3 Η-苯並咪唑-5-甲腈; (±) -2-{4-〔2-(3-氯基-苯基)-2-羥基-乙胺基〕-2-酮基-1,2-二氫基-吡啶-3-基}-7-甲基- 3Η-苯並咪唑-5-甲 腈; (S) -2_{4-〔2-(3-氯基-苯基)-1-羥甲基·乙胺基 〕-2-酮基-1,2-二氫基-吡啶-3-基}-7-甲基- 3Η-苯並咪唑- 5-甲腈; (± ) -2-{4-〔 2- ( 3-溴基-4-甲氧基-苯基)-2-羥基-乙胺基〕-2-嗣基-1,2 - 一氨基-卩比Π定-3-基}-7 -甲基- 3Η -苯並 咪唑-5-甲腈; (± ) -2-{4-〔 2- ( 3-氟基-苯基)-2-羥基-乙胺基〕_ 2-酮基-1,2-二氫基-吼啶-3-基}-7-甲基- 3Η-苯並咪唑-5-甲 腈; (n) -2-{4-〔 2- (3 -漠基-苯基)-2-經基-乙胺基〕· 2 -酮基-1,2 -二氫基-吡啶-3-基}-7 -甲基- 3Η -苯並咪唑-5-甲 腈; (S) -2-〔 4- ( 2 -經基-2-苯基-乙胺基)-2 -嗣基-1,2_ 二氫基-吼啶-3-基〕-7-甲基- 3Η-苯並咪唑-5-甲腈; (±) -3- ( 1Η -苯並咪唑-2 -基)-4-〔 2- ( 3-溴基-苯 基)-2-羥基-乙胺基〕-lH-Dft啶-2-酮; (S) -3- ( 1H-苯並咪唑-2-基)-4- ( 1-羥甲基-2-苯 基-乙胺基)-1H-吡啶-2-酮; (±) -3- ( 1H·苯並咪唑-2-基)-4-〔 2- ( 3-溴基-4-甲 氧基-苯基)-2-羥基-乙胺基〕-1H·吡啶-2-酮; -19- 200524595 (16) (3)-4-{2-〔4-(1-羥甲基-2-苯基-乙胺基)-2-酮基-1,2-二氫基-D比啶-3-基〕-7-甲基- 3H-苯並咪唑-5-基}-哌畊· 1-羧酸異丙醯胺; (S) -4-{2-〔4-(l-羥甲基-2-苯基·乙胺基)-2-酮基-1,2 -二氫基-D比啶-3 -基〕-7 -甲基-3 Η -苯並咪唑-5 -基}-哌哄- 1- 羧酸乙醯胺;
(S) -4- ( 1-經甲基-2-本基-乙胺基)-3-{4·甲基-6-〔 4- ( 1-苯基-甲醯氧基(methanoyl ))-哌畊-1 -基〕-1 Η -苯 並咪唑-2-基}-111-卩比啶-2-酮; (S) -4- ( 1-經甲基-2-苯基-乙胺基)-3-〔 6- ( 4 -異 丙基-哌哄-1-基)-4-甲基-1Η-苯並咪唑-2-基〕·1Η-α比啶- 2- 酮; (3)-3-〔6-(4-苯甲基-哌哄-1-基)-4-甲基-111-苯 並味U坐-2-基〕-4- ( 1-經甲基-2-苯基-乙胺基)-1Η -卩比D定_ 2-酮; (±) -3-〔 6- ( 4 -乙醯基-哌畊-1·基)-4 -甲基-1H -苯 並味D坐-2-基〕-4-〔 2- ( 3 -氯基-苯基)-2-經基-乙胺基〕_ 1H -卩比11 定-2-嗣; (土)-4-〔 2- ( 3-氯基-苯基)-2-羥基-乙胺基〕-3-( 4-甲基-6-哌卩并-1-基-1H-苯並咪唑-2-基)-1H-卩比啶-2-酮; (土)-4-〔2- (3 -氯基-苯基)·2-經基-乙胺基〕-3-〔 6- ( 4 -異丙基-呢卩井-1-基)-4 -甲基-1Η-本並味卩坐-2-基〕_ 1 Η - 口比Β疋-2 -嗣, (S) -6-(1-羥甲基-2-苯基-乙胺基)-5-( 6-咪唑-1- -20- 200524595 (17) 基-4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)_3H-嘧啶-4-酮; (S) -2-〔 6 -氯基-5- ( 6 -咪唑-1-基-4 -甲基-1H -苯並 咪唑-2-基)-嘧啶-4-基胺基〕-3-苯基-丙-1-醇; (S) -4-(2-羥基-2-苯基-乙胺基)-3-(6-咪唑-l-基-4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-1H-D比啶-2-酮; (R) -4- ( 2-羥基-2-苯基-乙胺基)-3- ( 6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮; (1S,2R ) -4- ( 1-經基-氫茚-2-基胺基)-3- ( 6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-1H-卩比啶-2-酮; (± ) -4-〔 2-羥基-2- ( 3-羥基-苯基)-乙胺基〕-3-( 6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-ΙΗ-口比啶-2-酮; (S ) -4- ( 2-羥基-2-口比啶-2-基-乙胺基)-3- ( 6-咪唑-1 -基-4 -甲基-1 Η -苯並咪唑-2 -基)-1 Η -卩比啶-2 -酮; (±) -Ν- ( 3-{1-羥基-2·〔 3- ( 6 -咪唑-1-基-4 -甲基-1Η-苯並咪唑-2-基)-2·酮基-1,2-二氫基-口比啶-4-基胺基〕-乙基卜苯基)-甲烷磺醯胺; (± ) -4-〔 2- ( 3-氟基-苯基)-2-羥基-乙胺基〕-3-( 6 -咪唑-1 -基-4 -甲基-1 Η -苯並咪唑-2 -基)-1 Η -卩比啶-2 -酮; (±) -4-〔 2- ( 3 -氯基-4-氣基-苯基)-2-經基-乙胺基 〕-3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-111-苯並咪唑-2-基)-111-卩比啶-2,酮; (S) -4-〔 2-(3-氟基-苯基)-卜羥甲基-乙胺基〕-3-(6 -咪唑-1-基-4-甲基-1H -苯並咪唑-2-基)-1H -卩比啶-2-酮 -21 - ^200524595 (18) (± ) -4-〔 2- ( 3 ·氯基·苯基)-2·羥基-乙胺基〕-3-( 6-咪唑-卜基-1H-苯並咪唑-2-基)-1H-D比啶-2-酮; (±) -4-〔 2-(3-溴基-4-甲氧基-苯基)-2-羥基-乙胺 基〕-3- ( 6-咪唑-卜基-4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-1H-吡 啶-2 -酮; (S) -4-〔2- (3-漠基-苯基)-2-淫基·乙胺基〕-3-( 6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-1H-卩比啶-2-酮; (S) -4-〔 2-(3-氯基-苯基)-2-羥基-乙胺基〕-3-( 6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-lH-Dth啶-2-酮; (R) -4-〔2- ( 3 -氯基-苯基)-2-經基-乙胺基〕-3-( 6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)啶-2-酮; (± ) -4-〔 2- ( 3-氯基-4-甲氧基-苯基)-2-羥基-乙胺 基〕-3- ( 6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-1H-D比 H定-2 -酬; (土)- ( 2 -氯基- 4- {I -經基-2-〔 3- ( 6 -味口坐-1-基-4-甲 基-1H-苯並咪唑-2-基)-2-酮基·1,2-二氫基-Dth啶-4-基胺基 〕-乙基卜苯基)-胺基甲酸甲酯; (S) -4- ( 1-羥甲基-2-苯基-乙胺基)-3-〔 4-甲基-6-(4 ·甲基-哌哄-b基)-1 Η -苯並咪唑-2 -基〕-1 Η - D比啶-2 -酮 > (S ) -4-(卜羥甲基-2-苯基-乙胺基)-3-〔 4-甲基-6-(4-11-丁基-哌畊-1-基)-111-苯並咪唑-2-基〕-111-11比啶-2-酮; (S) -3-{6-〔 4- ( 2-趨基·乙基)-喊卩井-1-基〕-4 -甲 200524595 β (19) 基-1Η-苯並咪唑-2-基}-4- ( 1-羥甲基-2-苯基-乙胺基)-1 Η - 口比啶-2 -酮; (S ) -4-{2- [ 4- ( 1-羥甲基-2-苯基-乙胺基)-2-酮 基-1,2-二氫基-D比啶-3-基〕-7-甲基- 3Η-苯並咪唑-5-基卜哌 畊-1-羧酸醯胺; (土)-4-〔 2- ( 3-氯基-苯基)-2-羥基-乙胺基〕-3-( 4 -甲基-6 -哌畊-1 -基-1 Η -苯並咪唑-2 -基)-1 Η -卩比啶-2 -酮; (± ) -4-〔 2- ( 3-氯基-苯基)-2-羥基-乙胺基〕-3-〔 6- ( 4 -乙基-哌畊-1-基)-4 -甲基-1Η -苯並咪唑-2-基〕-1Η-批D定-2 - ϋ ; (± ) -4-〔 2- ( 3-氯基-苯基)-2-羥基-乙胺基〕-3-{6_〔 4- ( 2-羥基-乙基)哌哄-1-基〕-4-甲基-1Η-苯並咪 嗤-2 -基} - 1 Η - D比啶-2 -酮; (± ) -4-〔 2- ( 3-氯基-苯基)-2-羥基-乙胺基〕-3-(. 4 -甲基-6 -嗎福啉-4 -基-1 Η -苯並咪唑-2 -基)-1 Η - Dth啶-2 -酮 > (± ) -4-〔 2- ( 3·溴基-苯基)-2-羥基·乙胺基〕-3-( 4 ·甲基-6 -嗎福啉-4 -基-1 Η -苯並咪唑-2 -基)-1 Η -; (± ) -4-〔 2- ( 3·溴基-4-甲氧基-苯基)-2-羥基-乙胺 基〕-3-(4-甲基-6-嗎福啉-4-基-11^-苯並咪唑-2-基)-111-口比Π疋-2 -嗣, (土)-4-〔 2- ( 3-漠基-苯基)-2-經基-乙胺基〕-3_ {6·〔 4- ( 2-羥基-乙基)-哌畊-1·基〕-4-甲基-1Η·苯並咪 唑-2 -基} -1 Η - D比啶-2 -酮; -23- •200524595 (20) (± ) -4-〔 2- ( 3-溴基-苯基)-2-羥基-乙胺基〕-3-( 4 -甲基-6 -哌畊-1 -基-1 Η -苯並咪唑-2 -基卜1 Η - 口比啶-2 -酮; (±) -4-〔2- (3·漠基-苯基)-2-經基-乙胺基〕-3-( 4 -甲基-6 -哌哄-1 -基-1 Η -苯並咪唑-2 -基1 Η - D比啶-2 -酮; (± ) -3-〔 6- ( 4-乙醯基-哌哄-1-基)-4-甲基-1Η-苯 並咪唑-2-基〕-4-〔 2- ( 3-溴基-苯基)-2-經基-乙胺基〕- 1 Η -卩比啶-2 ·酮; (S ) -4- ( 1-羥甲基-2-苯基·乙胺基)-3-〔 4-甲基- 6-(2-嗎福啉-4-基-乙胺基)-1Η-苯並咪唑-2-基〕-lH-Dtb啶- 2 -嗣; (± ) -6-〔 2- ( 3-氯基-苯基)-2-羥基-乙胺基〕-5-( 6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯並咪唑-2·基> -3H-嘧啶-4-酮; (±) -4-〔 2-(3-氯基-苯基)-2-羥基-乙胺基〕-3-〔 6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基〕-1H-吡啶-2-酮; (±)-3-(6-胺甲基-4-甲基-111-苯並咪唑-2-基)-4-〔2- ( 3 -氯基-苯基)-2-經基-乙胺基〕定-2-嗣; (± ) -4·〔 2- ( 3-氯基-苯基)-2-羥基-乙胺基〕-3-( 6-羥甲基-4·甲基-1H -苯並咪唑-2-基)-ΙΗ-卩比啶-2-酮; (S) -4-(1-苯甲基-2-羥基-乙胺基)-3-(4-甲基- 6-嗎福琳-4-基-1H -本並味哗-2-基)-1H -卩比D疋-2-嗣,及 (S) -4- ( 1-苯甲基-2-羥基-乙胺基)-3- (4 -甲基-6-哌啶-1 -基-1 Η -苯並咪唑-2 -基)-1 Η - D比啶-2 -酮; (S) -4-(1-苯甲基-2-羥基-乙胺基)-3-(4-甲基- δ α- 200524595 ^ (21) 哌啶-1-基-1H-苯並咪唑_2-基)-1H-吡啶-2-酮; 4-〔 2- ( 3 -氣基-4-甲硫基-苯基)-2-經基-乙胺基〕-3-(4-甲基-6-哌哄-1-基-1H-苯並咪唑-2-基)-1H-D比啶-2-酮 4-〔 2- ( 3 -氣基-4-截基-苯基)-2-經基-乙胺基〕-3-( 4-甲基-6-哌哄-1-基-1H-苯並咪唑-2-基)-ΙΗ-口比啶-2-酮; 3- 〔4·(2-{4-〔2-(3-氯基-苯基)-2-羥基-乙胺基〕-2 -酿I基-1,2 -—氣基-D比Π疋-3 -基} - 7 -甲基-3 Η -本並味哗-5 -基 )·哌畊-1 -基〕-丙腈; 4- 〔2-(3-氯基-苯基)-2-經基-乙胺基〕-3-{6-〔4-( 2 -甲烷磺醯基-乙基)-哌畊-1-基〕·4 -甲基- ΙΗ-苯並咪唑-2 -基}· - 1 Η - D 比 Π疋 _ 2 -酬, 3- 〔 4· ( 2-{4-〔 2- ( 3 -漠基-4-甲氧基-苯基)-2-經基-乙胺基〕-2-酮基-1,2-二氫基-卩比啶-3-基}-311-苯並咪唑- 5-基)-7 -甲基-Bj^D井-1-基〕-丙膳; 4- ( 2-{4-〔 2- ( 3 -氣基-苯基)-2-經基-乙胺基〕-2 -酬 基-1,2-二氫基-口比啶-3-基}-7-甲基- 3H-苯並咪唑-5-基)-哌 畊-1-羧酸2-氟基-乙酯; 4-(2-{4-〔2-(3-氯基-苯基)-2-經基-乙胺基〕-2-酬 基-1,2 -二氫基-吼啶-3 -基} - 7 -甲基-3 Η -苯並咪唑-5 -基)-哌 畊-1-羧酸2-甲氧基-乙酯; 4- ( 2-{4-〔 2- ( 3-氯基-苯基)-2-羥基·乙胺基〕-2-酮 基-1,2 -二氫基-D比啶-3-基}-7 -甲基- 3Η-苯並咪唑-5-基)-哌 哄-1-羧酸三級-丁酯; -25- 200524595 (22) 4-(2-{4·〔2·(3·氯基-苯基)-2-羥基-乙胺基〕-2-酮 基-1,2-二氫基-D比啶-3-基}-7-甲基- 3H-苯並咪唑-5-基)-哌 D井-1-羧酸丙-2-炔酯; 4- ( 2-{4-〔 2- ( 3-溴基-4-甲氧基-苯基)-2-羥基-乙胺 基〕-2 -嗣基-1,2 - 一氨基-DthU疋-3-基}-7 -甲基- 3H -本並咏口坐- 5- 基)-哌畊-1-羧酸三級-丁酯; (S ) -4- ( 2-{4-〔 2- ( 3-溴基-4-甲氧基-苯基)-2-羥 基-乙胺基〕-2 -嗣基-1,2 - 一氨基-卩比卩定-3-基}-7 -甲基- 3H -苯 並咪唑-5-基)-哌哄-1-羧酸乙酯; 4-〔 2- ( 3-氯基-4-甲氧基-苯基)-2-羥基-乙胺基〕-3-{6-〔 4- ( 3-氟基-丙基)-哌哄-1-基〕-4 -甲基-1H-苯並咪 唑-2 -基} - 1 Η - 口比啶-2 -酮; 4-〔 2- ( 3 -氣基-苯基)-2-經基-乙胺基〕-3-{6-〔 4-( 2-氟基-乙基)-哌哄-1-基〕-4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基}-1H-D比啶-2-酮; 4-〔 2- ( 3-氯基-4.,氟基-苯基)-2-羥基-乙胺基〕-3-{6·〔 4- ( 3 -戴基-丙基)井-1-基〕-4 -甲基-1H -本並味 唑-2-基}-1Η·〇ϋ 啶-2-酮; 4-〔 2- ( 3-溴基-4-甲氧基-苯基)-2-羥基-乙胺基〕-3-{6-〔 4- ( 3 -減基-丙基)-呢D并-1 -基〕-4 ·甲基-1 Η -本並味 唑-2 -基} -1 Η - 口比啶-2 -酮; 4-〔2-(3-氯基-苯基)-2-羥基-乙胺基〕-3-{4-甲基- 6- 〔 4- ( 3,3,3-三氟基-丙基)-哌畊-1-基〕-1Η·苯並咪唑-2 -基} - 1 Η -卩比D疋-2 -顚|, -26- •200524595 ^ (23) 4-〔 2- ( 3-氯基-苯基)-2-羥基-乙胺基〕·3-{6-〔 4-( 3-氟基-丙基)-哌畊-卜基〕-4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基}-1H-口比D定-2-酮; 4-〔 2- ( 3-氣基-苯基)-2-控基-乙胺基〕·3-{4-甲基-6-〔 4- ( 3,4,4-三氟基-丁 - 3-烯基)-哌哄-1-基〕-1Η-苯並 咪唑-2 -基} -1 Η - 口比啶-2 -酮; 4-〔 2- ( 3 -氣基-苯基)-2-經基-乙胺基〕-3-{6-〔 4-( 3- 氟基-2-羥基-丙基)-哌畊-1-基〕-4-甲基-1Η·苯並咪唑· 2 -基} -1 Η - 口比 D疋-2 -嗣, 4-〔 2- ( 3-氣基-苯基)-2-經基-乙胺基〕-3-{6-〔 4-( 2-羥基-2-甲基·丙基)-哌畊-1-基〕-4-甲基-1Η_*並咪唑-2-基卜1H-吡啶-2-酮; (S ) -4-〔 2- ( 3·氯基-苯基)-2-羥基-乙胺基〕-3-{6-〔 4- ( 2-羥基-乙基)-哌畊-1-基〕-4-甲基-1Η-苯並咪 唑-2 -基} -1 Η - D比啶-2 -酮; (S ) -4·〔 2- ( 3-溴基-4-甲氧基·苯基)-2-羥基-乙胺 基〕-3-{6-〔 4- ( 2 -經基-乙基)-呢卩并-1 -基〕-4 -甲基-1 Η · 苯並咪唑-2 -基} - 1 Η · D|±啶-2 -酮; 4- ( 2-{4-〔 2- ( 3 -氯基-苯基)-2-經基-乙胺基〕-2 -嗣 基-1,2 -二氫基-D比啶-3-基}-7 -甲基- 3H -苯並咪唑-5-基)-哌 畊-1_基〕-乙腈; 4-〔2-(3-氣基-苯基)-2-經基-乙胺基〕-3-{6-〔4-( 4- 氟基-丁醯基)-哌畊-1-基〕-4-甲基_1H-苯並咪唑-2-基}-1 Η - D比D定-2 -酮; -27- ,200524595 • (24) 4-〔 2- ( 3 -氣基-苯基)-2-經基·乙胺基〕-3-{6-〔 4-( 2,2-二氟基-乙醯基)-哌畊-1-基〕·4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基}-111^比卩疋-2-酮| ; 4-〔2-(3-氯基-苯基)-2-羥基-乙胺基〕-3-{6-〔4-( 2-甲烷磺醯基-乙醯基)-哌哄-1-基〕-4-甲基-1Η-苯並咪 口坐· 2 -基} -1 Η - 口比D疋-2 -嗣, 3- 〔 6- ( 4-乙醯基-哌畊-1»基)-4-甲基·1Η-苯並咪唑-2 -基〕-4-〔 2- ( 3 -氣基-苯基)-2-淫基-乙釀基〕-1Η-卩比 啶-2 -酮; 4- 〔 2- ( 3-氯基-苯基)-2-羥基-乙胺基〕-3- ( 4-甲基-6-{4-〔2-(1-酬基-114-硫嗎福琳-4-基)-乙釀基〕-_哄- 1 -基} - 1 Η -苯並咪唑-2 -基)-1 Η - D比啶-2 -酮; 4-〔2-(3-氯基-苯基)-2-淫基-乙胺基〕-3-(6-{4-〔 2 - ( 1,1- 一酬基-116-硫嗎福琳-4-基)-乙釀基〕-呢哄-1-基 }-4-甲基-1Η·苯並咪唑-2-基)-1H-D比啶-2-酮; 4-〔2-(3-氯基-苯基)-2-羥基-乙胺基〕-3-{4-甲基-6-〔 4- ( 2-硫嗎福琳-4-基-乙釀基)-呢卩井-1-基〕-1Η -本並· 咪唑-2 -基} -1 Η -批啶-2 -酮; 4-〔 2- ( 3 -氯基-苯基)-2-淫基-乙胺基〕-3-{6-〔 4-( 2-甲烷亞磺醯基-乙醯基)-哌畊-1-基〕-4-甲基-1Η-苯並咪 唑-2 -基} -1 Η - 〇比啶-2 -酮; 4-〔 2- ( 3 -氯基-苯基)-2-經基-乙胺基〕-3-{6·〔 4-( 2-甲氧基-乙醯基)-暖畊-1-基〕-4-甲基-1Η-苯並咪唑-2-基}HD比啶-2-酮; -28- •200524595 (25) 4-〔2-(3-氯基-苯基)-2-羥基-乙胺基〕-3-{4-甲基-6-〔4- (2-甲硫基-乙醯基)-哌畊-1-基〕-1H-苯並咪唑-2-基}-111-卩比|]疋-2-酬; 3- {6-〔4-(2-氯基-乙醯基)-哌畊-1-基〕-4-甲基-111-苯並咪唑-2-基}-4-〔2-(3-氯基-苯基)-2-羥基-乙胺基〕· 1 吡啶-2-酮; (S ) -4- ( 2-{4-〔 2- ( 3-溴基-4-甲氧基-苯基)-2-羥 基-乙胺基〕-2 -嗣基-1,2 - 一氨基-卩比Π定-3-基}-7·甲基- 3H -苯 並味卩坐-5 -基)-呢卩井-1 -甲醒; (S) -4-(2-{4-〔2-(3-氯基-苯基)-2·羥基-乙胺基 〕-2 -酮基-1,2 -二氫基-口比啶-3 -基卜7 -甲基-3 Η -苯並咪唑-5-基)_哌哄-1-甲醛; (S ) -4-〔 2· ( 3-氯基-苯基)-2-羥基-乙胺基〕-3-( 4·甲基-6-嗎福啉-4-基-1Η-苯並咪唑-2-基)-1Η-口比啶-2-酮 4- 〔 2- ( 3 -漠基-4-甲氧基-苯基)-2-經基-乙胺基〕-3-(4 -甲基-6 -嗎福啉-4 -基-1 Η -苯並咪唑-2 -基)-1 Η - 口比啶-2 - 酮; 4-〔 2-(3-氯基-4·氟基-苯基)-2-羥基-乙胺基〕-3-( 4 -甲基-6-嗎福啉-4-基-1H-苯並咪唑-2-基)-1H-Dth啶-2-酮 4-〔 2- ( 3-氯基-4-甲氧基-苯基)-2-羥基-乙胺基〕-3-(4_甲基-6-嗎福啉-4-基-1H-苯並咪唑-2-基)-1H-D比啶- 2-酮; -29- •200524595 (26) 4-〔 2- ( 7-溴基-2,3-二氫基-苯並呋喃-5-基)-2-羥基-乙胺基〕-3- ( 4 -甲基-6-嗎福啉-4-基-1H-苯並咪唑-2-基 )-1 Η -卩比Π疋-2 -酬, 4-〔 2-(3-氯基-苯基)-2(S)-羥基-乙胺基〕-3-( 4-甲基- 6-〔2(S),6(R)-二甲基-嗎福啉-4-基〕-1H-苯 並咪唑-2 -基〕-1 H· D[t啶-2 -酮;
4-〔 2- ( 3-溴基-4-甲氧基-苯基)-2 ( 5 )-羥基-乙胺 基〕-3-〔 4 -甲基-6-〔 2 ( S),6 ( R)- 一甲基-嗎福琳-4 -基 〕-1H-苯並咪唑-2-基〕-1H-吡啶-2-酮; 4-〔2-(3-氯基-苯基)-(3)-2-羥基-乙胺基〕-3-{6-〔(R ) -2-氟甲基-嗎福啉-4-基〕-4-甲基-1H-苯並咪唑- 2-基卜1H-D比啶-2-酮及 4-〔 2- ( 3-氯基-苯基)-(S ) -2-經 基-乙胺基〕-3-{6-〔( S ) -2-氟甲基-嗎福啉-4-基〕-4-甲 基-1 Η -苯並咪唑-2 -基} -1 Η - D比啶-2 -酮;
4-〔 2- ( 3 -漠基-4-甲氧基-苯基)-(S) -2 -經基-乙胺 基〕-3-{6-〔 (R) -2-氟甲基-嗎福啉-4-基〕-4 -甲基-1Η- 苯並咪唑-2-基卜1H-D比啶-2-酮及 4-〔 2- ( 3-溴基-4 -甲氧 基-苯基)- (S) -2-羥基-乙胺基〕-3-{6-〔 (S) -2-氟甲 基-嗎福啉-4-基〕-4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基啶-2-酮; 4-〔 2-(3-氯基-4-甲氧基-苯基)- (S) -2-羥基-乙胺 基〕-3-{6-〔 (R) -2-氟甲基-嗎福啉-4-基〕-4 -甲基-1H- 苯並咪唑-2-基}-1Η-吡啶-2-酮及4-2- ( 3-氯基-4-甲氧基-苯基)- (S) -2-羥基-乙胺基〕-3-{6·〔 (S) -2-氟甲基- -30- •200524595 ^ (27) 嗎福啉-4-基〕-4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基}-lH-D[t啶-2-酮 , 4-〔 2- ( 7 -漠基-2,3 - _*氣基-苯並卩夫喃-4-基)-(S) · 2- 羥基-乙胺基〕-3-{6-〔( R) -2-氟甲基-嗎福啉-4-基〕-4-甲基-111-苯並咪唑-2-基}-111-〇比啶-2-酮及4-〔2-(7-溴 基-2,3 - 一氮基-苯並卩夫喃-4-基)-(S) -2-經基-乙胺基〕- 3- {6-(S) -2-氟甲基-嗎福啉-4-基〕-4 -甲基-1H-苯並咪 唑-2-基卜1H-口比啶-2-酮; 4-〔 2- ( 3-氯基-苯基)-(S ) -2-羥基-乙胺基〕-3-{6-{ ( R ) -2-羥甲基-嗎福啉-4-基〕-4 -甲基-1H-苯並咪唑- 2-基}-1Η-口比啶-2-酮及4-〔 2- ( 3-氯基-苯基)-(S ) -2-羥 基-乙胺基〕-3- ( 6-〔( S ) -2-羥基-甲基-嗎福啉-4-基 〕-4 -甲基-1H -苯並咪唑-2-基}-111-口比啶-2-酮; 4-〔2- (3 -漠基-4-甲氧基-苯基)-(S) -2-經基-乙胺 基-3-〔 6-{ (R) -2·經甲基·嗎福琳-4-基〕-4 -甲基-1H “本 並咪唑-2-基}-111-〇比啶-2-酮及-〔2- ( 3-溴基-4-甲氧基-苯 基)-(S ) -2-經基-乙胺基- 3-{6-{ ( S ) -2-羥甲基-嗎福 啉-4-基〕-4 -甲基-1H -苯並咪唑-2-基卜1H -卩比啶-2-酮; 4-〔 2- ( 3·氯基-4-甲氧基-苯基)-(S) -2-經基-乙胺 基〕-3-{6-〔( R ) -2-羥甲基-嗎福啉-4-基〕-4 -甲基-1 Η-苯並咪唑-2-基}-111-〇比啶-2-酮及 4-〔 2- ( 3-氯基-4 -甲氧 基-苯基)-(S ) -2-羥基-乙胺基〕-3-{6-〔 ( S ) -2-羥甲 基-嗎福啉-4-基〕-4-甲基-1Η-苯並咪唑-2-基比啶-2-酮; -31 - •200524595 ^ (28) 4-〔2-(3-氯基-苯基)-(3)-2-羥基-乙胺基〕-3-{6-〔(R) -2 -甲基-嗎福琳-4-基〕-4 -甲基-1H -本並味卩坐-2 -基 }-111-卩比11定-2-嗣及4-〔2-(3-氛基-苯基)-(8)-2-經基-乙胺基〕-3-{6-〔 (S) -2-甲基-嗎福琳-4 -基〕-4-甲基_ 1H-苯並咪唑-2-基}_111-口比啶-2-酮; 4-〔2- (3-漠基-4-甲氧基-苯基)-(S) -2-經基-乙胺 基〕-3-{6-〔 ( R ) -2 -甲基-嗎福啉-4-基〕-4 -甲基-1H-苯 並味Π坐-2-基}-111-〇比11 定-2-嗣及 4-〔 2- ( 3 -漠基-4 -甲氧基_ 苯基)-(S) -2-經基-乙胺基〕·3-{6·〔 (S) -2 -甲基-嗎 福啉-4-基〕-4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基}-lH-D比啶-2-酮; 4·〔 2-(3-氯基-4-甲氧基-苯基)- (S) -2-羥基-乙胺 "基〕-3 - { 6 -〔( R ) - 2 -甲基-嗎福啉-4 -基〕-4 -甲基-1 Η -苯 並咪唑-2-基}-111-卩比啶-2-酮及 4-〔 2- ( 3-氯基-4-甲氧基-苯基)-(S ) -2-羥基-乙胺基〕-3-{6-〔 ( S ) -2-甲基-嗎 福啉-4 -基〕-4 -甲基-1 Η -苯並咪唑-2 -基} -1 Η -卩比啶-2 ·酮; 4-〔2-(3-氣基-苯基)-(8)-2-經基-乙胺基〕-3-{6_ 〔(R) -2 -甲氧基甲基-嗎福琳-4 -基〕-4 -甲基-1 Η -本並味 唑-2-基}-111-口比啶-2-酮及4-〔2-(3-氯基-苯基)-(3)-2-經基-乙胺基〕-3-{6-〔 (S) -2 -甲氧基甲基-嗎福琳-4- 基〕-4-甲基-1Η-苯並咪唑-2-基}-111-口比啶-2-酮; 4-〔2-(3-溴基-4-甲氧基-苯基)-2-(8)-羥基-乙胺 基〕-3-{6-〔 (R) -2 -甲氧基甲基-嗎福琳-4-基〕-4-甲基_ 1Η-苯並咪唑-2-基}-111-〇比啶-2-酮及 4-〔 2- ( 3-溴基-4-甲 氧基-苯基)-2- ( S )-羥基-乙胺基〕-3-{6-〔 ( S ) -2-甲 -32- •200524595 (29) 氧基甲基-嗎福啉-4-基〕-4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基}-111-吡啶-2-酮; 4-〔2- (3 -氯基-4-甲氧基-苯基)-(S) -2-淫基-乙胺 基〕-3-{6-{ ( R ) -2 -甲氧基甲基-嗎福啉-4-基〕-4 -甲基-1H-苯並咪唑-2-基}-111-卩比啶-2-酮及4-〔 2- ( 3-氯基-4-甲 氧基-苯基)-(S ) -2-羥基-乙胺基〕-3-{6-〔 ( S ) -2-甲
氧基甲基-嗎福啉-4-基〕-4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基}-1Η-口比U定_ 2 -酮; 4 -〔 2 - ( 3 *•氯基-苯基)-2 ( S ) ·經基-乙胺基〕-3 -〔. 4-甲基-6-(4-甲基-哌哄-1-基)-111-苯並咪唑-2-基〕-111-口比Π定-2 -嗣; 4-〔 2· ( 3-溴基-4-甲氧基-苯基)-2 ( S )-羥基-乙胺 基〕-3-〔 4-甲基-6- ( 4-甲基-哌畊-1-基)-1H-苯並咪唑- 2· 基〕-1H-吼啶-2-酮;
4-〔 2- ( 3-氯基-苯基)-2-羥基-乙胺基〕-3-{6-〔 4-( 乙醯胺基)-哌啶-1-基〕-4 -甲基-1H -苯並咪唑-2-基}-111-吡啶-2 -酮; 4-〔 2- ( 3-氣基-苯基)-2-經基-乙胺基〕-3-{6-〔 4-( 2-羥乙醯胺基)-哌啶-1-基〕-4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基}-1H-吼啶-2-酮; 4-〔2-(3-氣基-苯基)-2-淫基-乙胺基〕-3-{6-〔4-( 2-氟乙醯胺基)-哌啶-1-基〕-4-甲基-1H-苯並咪唑-2-基}-1 Η -卩比Π疋-2 -嗣, 4-〔2- (3-溴基-4-甲氧基-苯基)-2-羥基-乙胺基〕-3- -33- •200524595 . (30) {6-〔 4-(乙醯胺基)-哌啶-卜基〕-4-甲基-1 Η-苯並咪唑-2 -基} -1 Η - 口比 口疋-2 -酬, 4-〔2-(3-漠基-苯基)-2-經基-乙胺基〕-3-{6-〔4-( 2-羥乙醯胺基)-哌啶-1-基〕-4-甲基-1Η-苯並咪唑-2-基}-1 H - D比Π定_ 2 -酮; 4-〔 2- ( 3-氯基-苯基)-2-羥基-乙胺基〕-3-{6-〔 4-( 2-氟乙醯胺基)-哌啶-1-基〕-4-甲基-1Η-苯並咪唑-2-基}- 1 Η -卩比啶-2 -酮; 4-〔 2- ( 3-氯基-苯基)-2-羥基·乙胺基〕-3-{6-〔 4-( 2-甲氧基乙氧基胺甲醯基)-哌啶-1-基〕-4-甲基-1Η-苯並 咪唑-2 -基} -1 Η - D比啶-2 -酮; 4-〔 2- ( 3-氯基-苯基)-2-羥基-乙胺基〕-3-{6-〔 4-( 甲氧基胺甲醯基)-哌啶_卜基〕·4·甲基-1Η-苯並咪唑-2-基 }-1Η-口比啶-2-酮; 4-〔 2- ( 3-氯基-苯基)-2-羥基-乙胺基〕-3-{6-〔 4-( 2-氟乙氧基胺甲醯基)·哌啶-1-基〕-4-甲基-1Η-苯並咪唑- 2 -基} -1 Η - Π比啶-2 -酮; (S ) -4-〔 2- ( 3-氯基-苯基)-2-羥基乙胺基〕·3·〔 4 -甲基-6-(2-嗎福啉-4 -基-乙氧基)-1Η -苯並咪唑-2-基 〕-1 Η -卩比D疋-2 -嗣, (S) -4-〔2- (3-溴基-4-甲氧基-苯基)-2-羥基-乙胺 基〕-3-〔 4-甲基-6- ( 2-嗎福啉-4-基-乙氧基)-1Η-苯並咪 唑-2 -基〕-1 Η -吡啶-2 -酮; (S) -4-〔2- (3 -氣基-苯基)-2-經基-乙胺基〕-3-〔 -34- • 200524595 (31) 4-甲基-6- (2-甲氧基·乙氧基)-1H-苯並咪唑-2-基〕-1H-吡啶-2 -酮; (S) -4-〔 2· ( 3-氯基-苯基)-2-羥基-乙胺基〕-3-〔 4-甲基-6-(2-羥基-乙氧基)_11^苯並咪唑-2-基〕-111-吡 啶- 2 ·酮;
(S) -4-〔 2- ( 3-漠基-4-甲氧基-苯基)-2-趨基-乙胺 基〕-3-〔 4-甲基-6- ( 2-嗎福啉-4-基-丙氧基)-1H-苯並咪 唑-2-基〕-1H-D比啶-2-酮; (S) -4-〔2- (3-氯基-苯基)-2-趨基-乙胺基〕-3-〔 4 -甲基-6 - ( 2 -嗎福琳-4 -基-丙氧基)-1 Η -本並味哩-2 -基 〕-1 Η - 口比 Β疋-2 -酬|, (S ) - 3 - ( 4 ·溴基-6,嗎福啉-4 -基甲基-1 Η -苯並咪唑-2 -基 )-4-〔 2- ( 3-氣基-苯基)-2-經基-乙胺基〕-1Η -卩比 啶-2 -酮;
(S ) -3-〔 4 -溴基-6· ( 4 -甲基-哌畊-1-基甲基-1Η -苯 並咏卩坐-2-基)-4-〔 2- ( 3-氣基-苯基)-2-經基-乙胺基〕_ 1 Η - 口比Π定-2 -酬; (S ) -4-〔 2- ( 3-氯基-苯基)-2-羥基-乙胺基〕-3-〔 4 -甲基-6- ( 4 -甲基-哌畊-1-基甲基)-1Η-苯並咪唑-2 -基 〕-1 Η -卩比11疋-2 -嗣, 4-〔 2- ( 3-氯基-苯基)-(S )-羥基-乙胺基〕-3-4-甲 基-6- ( 1,4,5,6 -四氫嘧啶-1-基)-1Η -苯並咪唑-2-基〕-1Η-批Π定-2 -酮;及 4-〔2- (4 -甲氧基-3-氣基·苯基)-2 (S)-經基-乙胺 -35- •200524595 (32) 基〕-3-〔 4-甲基-6- ( 1,4,5,6-四氫嘧啶-1-基)-111-苯並 咪唑-2 -基〕-1 Η - 口比啶-2 -酮; 4-〔2- (3-氯基-4-甲氧基-苯基)-2-羥基-乙胺基〕-3-(4-甲基-6-嗎福啉-4-基-111-苯並咪唑-2-基)-1,5-二氫基-吡咯-2-酮;
4-〔 2- ( 3 -漠基-4-甲氧基-苯基)-2-經基-乙胺基〕-3-(4-甲基-6-嗎福啉-4-基-1H-苯並咪唑-2-基)-1,5-二氫基-口比咯-2 -嗣, (S) -4-〔2- (3 -氣基-苯基)-2-趨基-乙胺基〕-3-( 4-甲基-6-嗎福啉-4-基-1H-苯並咪唑-2-基)-1 ,5-二氫基- 吡咯-2 -酮; .(SvS及S,R ) -4-〔 2- ( 3-氯基-苯基)-2、羥基-乙胺 基〕-5-甲基-3- ( 4-甲基-6-嗎福啉-4-基-1H-苯並咪唑-2-基 )-1,5-二氫基-D比咯-2-酮;
〔1·(2-{4-〔2-(3·氯基-苯基)-2-羥基-乙胺基〕-2-酮基·1,2_二氫基-吡啶-3-基卜7 -甲基- 3Η -苯並咪唑-5-基)· 哌啶-4-基〕-胺基甲酸四氫-呋喃-3-基甲酯; 〔1- ( 2-{4-〔 2- ( 3-氯基-苯基)-2-羥基-乙胺基〕-2-酮基-1,2-二氫基-吡啶-3-基}-7-甲基- 3Η-苯並咪唑-5-基)-哌啶-4-基〕-胺基甲酸 2-甲氧基-丙酯; (S) -2-〔4-(2·{4-〔2·(3-氯基-苯基)-2-羥基-乙 胺基〕-2-酮基-1,2·二氫基-D比啶-3-基卜7-甲基- 3Η-苯並咪 唑-5-基)-哌畊-1-基〕-乙醯胺雙鹽酸鹽; (S ) -4-〔 2- ( 3-氯基-苯基)-2·羥基-乙胺基〕-3-{6 -36- 200524595 (33) 〔4- ( 2-甲氧基-乙基)-哌哄-卜基〕-4-甲基-1H-苯並咪 唑-2-基1H_吡啶-2-酮雙-鹽酸鹽; (S) -4-〔2-(3-溴基-苯基)-2-羥基-乙胺基〕·3-{6 〔4-(2-甲氧基-乙基)-哌畊-1-基〕-4-甲基-111-苯並咪 唑-2-基-1Η-吡啶-2-酮雙-鹽酸鹽; (8)-4-〔2-(3-氛基-苯基)-2-經基-乙胺基〕-3-{6 〔4-(2-甲氧基-乙基)-哌畊-1-基〕-4-甲基-111-苯並咪 唑-2-基1Η -吼啶-2-酮雙-鹽酸鹽; (S) -4-〔2- ( 3 -氣基-苯基)-2-淫基-乙胺基〕-3-{6· 〔4- ( 2-羥基-乙基)-哌畊-卜基〕-4-甲基-1Η-苯並咪唑-2-基}-1Η-吡啶-2-酮雙鹽酸鹽; (8)-4-〔2-(3-氯基-苯基)-2-經基-乙胺基〕-3-{4· 甲基-6-〔4-(2-甲硫基-乙基)-哌畊-1-基〕-111-苯並咪 唑-2-基}-111-批啶-2-酮雙-鹽酸鹽; (S) 4-〔 2-(3-氯基-苯基)-2-羥基·乙胺基〕-3-〔 4 -甲基-6-(3R -甲基-哌畊-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基〕-1H-D比啶-2-酮雙鹽酸鹽;及 (8)4-〔2-(3-氯基-苯基)-2-經基-乙胺基〕-3-{6_ 〔4-(2-甲氧基-乙基)-3 (R)-甲基-哌D井-1-基〕-4-甲 基-1H-苯並咪唑-2-基}-111-〇比啶-2-酮雙-鹽酸鹽。 在本發明的一些具體實施例中,IGF1R抑制劑具有下 式: -37- .200524595 (34)
Ra
其中 n爲0到4,
Ra爲烷基、經取代之烷基、-C ( Ο ) pR7G、.胺基烷胺 基、-SOrR71、環烷基、雜環烷基、雜芳基或烷氧基烷氧 基烷基;其中p爲1或2; r7〇和R7!爲烷基或.經取代之烷 基;爲烷基或經取代之院基;和R3和R6如上述所定義 。在一較佳具體實施例中,R6爲-NH-Z-雜芳基或-NH-Z-芳 基。 本發明的IGF 1 R抑制劑也包括下列化合物: -38- 200524595 (35)
-39 -200524595
-40 200524595 (37)
-41 -
200524595 (38) -42- •200524595 (39)
43- 200524595 (40)
-44 200524595 (41)
-45- 200524595 (42)
-46 - •200524595 . (43)
y
-47- -200524595 . (44)
本發明的IGF 1 R抑制劑可以各種醫藥上可接受的鹽形 式使用。術語“醫藥上可接受的鹽”係指該等.對於藥劑化學 家爲顯而易知的鹽形式,也就是,該等實質上爲非毒性的: 和提供所要藥物代謝動力性質、美味性、吸收、分佈、代 謝或排泄的鹽形式。其他的因素,性質上更實際的,其在 選擇上也是重要的,爲所得鬆散藥物的原料成本、結晶的 容易性、產率、穩定性、吸濕性和流動性。方便地,醫藥 組成物可從活性成分或其醫藥上可接受的鹽與醫藥上可接 受的載體組合而製得。 本發明的IGF 1 R抑制劑調配成醫藥組成物。這些醫藥 組成物可於適合於口服使用之形式,例如,,錠劑、片劑、 糖錠、水或油懸浮液、分散性粉末或顆粒、乳液、硬或軟 -48- .200524595 - (45) 膠囊或糖漿或酏劑。意欲口服使用的醫藥組成物可根據任 何該製備醫藥組成物之技藝已知的方法製備且該等組成物 可包含一或多種選自甜味劑,調味劑、著色劑及防腐劑的 試劑以提供醫藥上優雅和美味的製劑。錠劑包含與適合於 製備錠劑之非毒性醫藥上可接受的賦形劑摻和之活性成分 。這些賦形劑例如可爲惰性稀釋劑,例如碳酸鈣、碳酸鈉 、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉;製粒及崩散劑,例如、微晶纖 維素、鈉crosscarmellose、玉米澱粉或藻酸;結合劑,例 如澱粉、明膠、聚乙烯基吡咯啶或阿拉伯膠、和潤滑劑, 例如,硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。該等錠劑可未經塗覆, 或他們可藉由已知的技術塗佈以遮蔽藥物之不悅的味道或 者延遲在胃腸道中的崩散和吸收及藉此提供較長週期的持 續作用。例如,可使用水溶性味道遮蔽材料例如羥丙基-甲基纖維素或羥丙基-纖維素,或時間延遲延物質例如乙 基纖維素、纖維素乙酸酯丁酸酯。 用於口服使用的調配物也可以硬明膠膠囊存在,其中 活性成分與惰性固體稀釋劑,例如,碳酸鈣、磷酸鈣或高 嶺土混合,或以軟明膠膠囊存在,其中活性成分與水溶性 載體例如聚乙二醇或油介質,例如花生油、液態石蠟或橄 欖油混合。 水懸浮液包含與適合於製造水懸浮液的賦形劑摻和之 活性物質。該等賦形劑爲懸浮劑,例如羧甲基維維素鈉、 甲基纖維素、羥丙基甲基-纖維素、藻酸鈉、聚乙烯基吡 咯啶酮、黃蓍膠和阿拉伯膠;分散或濕潤劑可爲天然發生 -49- 200524595 - (46) 之磷脂,例如卵磷脂,或氧化烯與脂肪酸的縮合產物,例 如聚氧乙烯硬脂酸酯,或氧化乙烯與長鏈脂族醇的縮合產 物,例如十七乙烯·氧基鯨鱲醇或氧化乙烯與衍生自脂肪 酸和己醣醇之部分酯例如聚氧乙撐山梨糖醇單油酸酯的縮 合產物或氧化乙烯衍生自脂肪酸和己醣醇酸酐之部分酯, 例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯的縮合產物。該等水懸 浮液也可包含一或多種防腐劑,例如p-羥基苯甲酸乙基或 正-丙基酯,一或多種著色劑,一或多種的調味劑,和一 或多種甜味劑,例如蔗糖、糖精或糖精(a s p a r t a m e )。 油懸浮液可藉由將活性成分懸浮於蔬菜油(例如花生 油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或懸浮於礦物油例如液態 石蠟中來調配。該等油懸浮液可包含增稠劑,例如蜂蠟、 硬石蠟或十六烷醇。可加入例如如上所述的甜味劑,和調 味劑以提供美味的口服製劑。這些組成物可藉由加入抗氧 化劑例如丁基化羥基苯甲醚(anisol)或α生育酚保存。 適合於藉由加水製備水懸浮液的分散性粉末和顆粒提 供與分散劑或濕潤劑、懸浮劑和一或多種防腐劑摻和的活 性成分。適當的分散或濕潤劑和懸浮劑以該已經陳述於上 者舉例。額外賦形劑,例如甜味劑、調味劑和著色劑,也 可存在。這些組成物可藉由加入抗氧化劑例如抗壞血酸保 存。 該等醫藥組成物也可於水包油型乳劑的形式。油相可 爲蔬采油’例如撤檀油或化生油,或礦物油,例如液態石 蠟或這些的混合物。適當的乳化劑可爲天然發生之磷脂類 •50- -200524595 - (47) ’例如大豆卵磷脂’及衍生自脂肪酸和己醣醇酸酐之酯或 邰分酯’例如聚氧乙撐山梨糖醇單油酸酯,和該部分酯與 氧化乙烯的縮合產物,例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯 。該等乳液也可包含甜味劑、調味劑、防腐劑和抗氧化劑 〇 糖漿和酏劑可以甜味劑,例如甘油、丙二醇、山梨糖 醇或蔗糖調配。該等調配物也可包含緩和劑、防腐劑、調 味劑和著色劑和抗氧化劑。 該等醫藥組成物可於滅菌可注射水溶液的形式。在可 使用的可接受的賦形劑和溶劑之一爲水、Ringer氏溶液和 等張氯化鈉溶液。 滅菌可注射製劑也可爲一種滅菌可注射的水包油微乳 液,其中活性成分溶解在油相中。例如,活性成分可先溶 解在大豆油和卵磷脂的混合物中。油溶液然後引進水和甘 油混合物內且加工形成微乳液。 該等可注射溶液或微乳液可藉由局部快速濃注引進病 人血流內。或者,以維持本化合物之固定循環濃度的方式 投予溶液或微乳液是有利的。爲了維持該固定濃度,可利 用連續靜脈內的遞送置裝。該裝置的一個實施例爲Deltec CADD-PLUS.TM.型號 5400 靜脈泵。 該等醫藥組成物可於用於肌肉內和皮下投予之滅菌可 注射水或油懸浮液的形式。此懸浮液可根據該技藝使用已 陳述於上之適當分散或濕潤劑和懸浮劑調配。滅菌可注射 製劑也可爲在非毒性的非經腸道上可接受的稀釋劑或溶劑 -51 - • 200524595 _ (48) 中的滅菌可注射溶液或懸浮液,例如爲在1,3 - 丁烷二醇中 的溶液。除此之外,滅菌不揮發油類習知作爲溶劑或懸浮 介質使用。爲此目的可使用任何溫和的不揮發油包括合成 甘油單-或二酸酯。除此之外,脂肪酸例如油酸發現可注 射製劑之用途。 當IGF 1 R抑制劑被投予至人類病人時,劑量將正常地 由診斷醫師決定且劑量通常根據個別病人之年齡、高度和 重量,以及病人症狀的嚴格性而改變。在決定適當的劑量 中,也可評估腎臟功能及/或肝臟功能和因此調節劑量。 IGF1R抑制劑可以範圍在從約100到約1〇〇〇毫克/公尺2 之固定的劑量投予。 胰島素-敏感劑的劑量也可由投予的醫師決定但典型 地將在一天一次或兩次之每日劑量給予,其中劑量在從 5 00 -3 0 00毫克/天之範圍。二甲雙胍的較佳劑量在從約 1 000-25 00毫克/天之範圍。 【實施方式】 實例 實例1 圖1 :使用口服葡萄糖耐受性試驗(OGTT )測量胰島 素受體的抑制效果。IGF1R抑制劑A ( 4-〔 2- ( 3-氯基_ 苯基)-2-羥基-乙胺基〕-3- ( 4 -甲基-6-嗎福啉-4-基-1H-苯並咪唑-2-基)-1-吡啶-2-酮)在急性 OGTT的硏究中於 老鼠中測試:斷食鼠在施以葡萄糖 (1克/公斤)之前4 -52- 200524595 . (49) 小時以50、1 〇〇和200 mpk的單一劑量之抑制劑A 口服地 劑量。在3 0、6 0、9 0和1 2 0分鐘使用葡萄糖計監測施以 葡萄激後之葡萄糖。如所顯示,在較高藥物濃度之基本和 施以葡萄激後有顯著的效果。 實例2 圖2 :測定使用二甲雙胍和抑制劑A之組合治療.對葡 萄糖-降低的影響之急性OGTT硏究以鼠進行。爲了穩定 葡萄糖含量,在投予任何試劑之前的1個小時撤離食物。 在投予抑制劑A之後2小時投予葡萄施以和監測血漿葡萄 糖。血漿葡萄糖含量在抑制劑(20 Ompk)投予時在施以葡 萄糖之.前增加到1 5 0毫克/dl和施以葡萄激之後發增加到 250毫克/dl。然而,當動物以二甲雙胍(45 Ompk )預治療 1個小時,該等所觀察到之高血糖症劑效果被完全地改善 ,指示在鼠中二甲雙胍抵消抑制劑 A-誘發之高血糖效果 〇 上述實例只意謂用於說明之目的且不以任何方式限制 本發明的範圍。 【圖式簡單說明】 圖1 :說明當以IGF1R抑制劑治療時,IGF1R抑制劑 在鼠中對血漿葡萄糖含量的影響。 圖2 :說明在正以IGF1R抑制劑治療之鼠中IGF1R誘 發之高血糖症可被預防。 -53-
Claims (1)
- 200524595 (1) 十、申請專利範圍 1· 一種用於治療哺乳動物反應IGF1R抑 瘤之醫藥組成物,其包含將有效量的與胰島| 組合之I G F 1 R抑制劑。 2 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物 素-敏感劑在投予IGF1R抑制劑之前投予至該哺 3 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物 瘤爲乳房、肺、卵巢或結腸之腫瘤。 4.如申請專利範圍第1項之醫藥組成物 島素-敏感劑爲PPAR α促動劑、PPAR r促動劑 重促動劑。 5 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物 島素-敏感劑爲雙胍或格列酮(glitazone)。 6 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物 島素-敏感劑爲二甲雙胍。 7 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組成! GFIR抑制劑具有式I : 制作用的腫 $ -敏感劑的 ,其中胰島 乳動物。 ’其中該腫 ’其中該胰 或ppar雙 ’其中該胰 ’其中該胰 & ’其中該接受的鹽、 其鏡像異構物、非鏡像異構物、醫藥上可 水合物和其溶劑合物; 其中 X爲N、C或直接鍵; -54- .200524595 . (2) Y爲Ο或s ; W爲N、C、O或S ;其先條件爲若W爲O或S,則 R9不存在; R 1爲Η、烷基或烷氧基; R2和R9獨立地爲Η或烷基; R3爲Η、Ci_6烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基 、鹵基、胺基、-〇R6G、-N〇2、-OH、-SR60、-NR60R61 、-CN 、 -C ( Ο ) R60 、 -C02R60 、 -CONR60R61 、 OCONR60R61、-NR62CONR60R61、-NR60SO2R6】、 -SO2NR60R61、-S02R63、-C ( NR62) NR60R6】、 -C ( NH62 )-嗎福啉、芳基、雜芳基、 CH2 ) nC ( O ) 2-R60、-NR60R61- ( CH2 ) nOR60、 -(CH2 ) nNR6°R61、- ( CH2 ) nSR6。、- ( CH2 ) n 芳基、 -(CH2 ) n雜芳基或-(CH2 ) n雜環烷基,其中n爲1到3 R4爲Η、鹵基、烷基或鹵烷基; R5爲Η、烷基、鹵基或芳基; R6、R7和R8各自獨立地爲-NH-Z-芳基或-NH-Z-雜芳 基,其中Z爲烷基、烯基或炔基;Z任意地具有一 或多個的羥基、硫醇、烷氧基、硫烷氧基、胺基、鹵基、 NR6()S02R61 基;Z任意地合倂一或多個選自 CO、CNOH 、CNOR60、CNNR60、CNNCOR60 和 CNNS02R60 之基; R6G、R61、R62和R63獨立地選自Η、烷基、烯基、炔 基、環烷基、環烷基烷基、羥基、烷氧基、芳基、雜芳基 -55- •200524595 . (3) 、雜芳烷基、和烷基-R25 ; R25爲氨、稀基、經基、硫醇、院氧基、硫院氧基、 胺基、烷胺基、二烷胺基、芳基、雜芳基、氰基、鹵基、 硫氧基、磺醯基、-NR3GCOOR31、-NR3GC ( Ο ) R31、· NR3GS02R31、-c ( O) NR3GR31、雜芳基或雜環基;和 R3 G和R31獨立地爲氫、烷基或環烷基。 8·如申請專利範圍第7項之醫藥組成物,其中W·爲 N ; X爲CH ; R2、R4、R7和R8爲Η ; R3爲經取代或未經 取代之雜環烷基;R6爲-ΝΗ-Ζ·芳基或-ΝΗ-Ζ-雜芳基。 9.如申請專利範圍第8項之醫藥組成物,其中該芳 基爲苯基。 .10·如申請專利範圍第8項之醫藥組成物,其中該雜 芳基爲吡啶基、咪唑基、吡唑基、吡咯基或三唑基。 11.如申請專利範圍第8項之醫藥組成物,其中R3 爲嗎福啉基、哌畊基、吡咯啶基或哌啶基。 12·如申請專利範圍第 1項之醫藥組成物,其中 IGF1R抑制劑係選自: (±) -4-〔 2-(3-氯基-4-氟基-苯基)-2-羥基-乙胺基 〕-3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1!^-苯並咪唑-2-基)-11^0比啶-2-酮; (S) -4-〔 2-(3-氟基-苯基)·1·羥甲基-乙胺基〕-3-(6·咪唑-1-基-4-甲基-1Η-苯並咪唑-2-基)-ΙΗ-口比啶·2·酮 (土)-4·〔2- (3 -氣基-苯基)-2-淫基-乙胺基〕-3-( -56- 200524595 (4) 6 -咪唑-1 -基-1 Η -苯並咪唑· 2 -基)-1 Η - D比啶-2 -酮; (5) -4-〔 2-(3-氯基-苯基)-2-羥基-乙胺基〕-3-( 4 -甲基-6 -嗎福啉-4 -基-1 Η -苯並咪唑-2 -基)-1 Η -卩比啶-2 -酮 (S) -2-〔 4- ( 2-{4-〔 2- ( 3 -氛基-本基)-2·經基-乙 胺基〕-2-酮基-1,2-二氫基-吡啶-3-基}-7-甲基- 3H-苯並咪 唑-5-基)-哌畊-1-基〕-乙醯胺雙鹽酸鹽;(S ) -4-〔 2- ( 3-氯基-苯基)-2-羥基-乙胺基〕-3-{4-甲基-6-〔 4- ( 2 -甲硫基-乙基)-哌哄-1-基〕-1H-苯並咪 唑-2-基}-11吡啶·2-酮雙鹽酸鹽; (S) 4-〔 2-(3-氯基-苯基)-2-羥基-乙胺基〕-3-〔 4 -甲基-6- ( 3R -甲基哌畊-1-基)-1H-苯並咪唑-2-基〕-ΙΗ-Dtt啶-2-酮雙鹽酸鹽;及(S ) -4·〔 2- ( 3-氯基-苯基)-2-甲氧基-乙胺基〕-3-{6-〔 4- ( 2-羥基-乙基)-哌哄-1-基〕-4-甲基-1H-苯並咪 唑-2 -基} - 1 Η - D比啶-2 -酮。 1 3 .如申請專利範圍第 7項之醫藥組成物,其中該 IGF1R抑制劑具有式:其中 η爲0到4, Ra爲烷基、經取代之烷基、-C ( 0 ) PR7()、胺基烷胺 -57- 200524595 (5) 基、-S〇2R71、環烷基、雜環烷基、雜芳基或烷氧基院氧 基烷基;其中P爲1或2 ; r7G和R71爲烷基或經取代之院 基;Rb爲烷基或經取代之烷基。 14.如申請專利範圍第13項之醫藥組成物,其中Ra 爲Η、氰;(:兀基、經院基、氟院基、甲氧基院基、乙醯基、 甲氧基院基殘基' 一甲胺基羰院基、甲基磺醯基、環丨完鑛 基、嗎福琳基、味哗基、異Β惡D坐基或四氫咲喃基。 1 5 ·如申請專利範圔第1 2項之醫藥組成物,其中該. 胰島素-敏感劑爲二甲雙胍。 16.如申請專利範圍第13項之醫藥組成物,其中該 胰島素-敏感劑爲二甲雙胍。 17· —·種預防哺乳動物IGF1R抑制劑-誘發之高血糖 症之醫藥組成物,其包含將有效量的胰島素-敏感劑。 1 8 ·如申請專利範圍第1 7項之醫藥組成物,其中胰 島素-敏感劑爲二甲雙胍。 19. 如申請專利範圍第7項之醫藥組成物,其中胰島 素-敏感劑爲二甲雙胍及IGF1R抑制劑爲(S ) -4-〔 2- ( 3-氯基-苯基)-2-羥基-乙胺基〕-3-(4-甲基-6-嗎福啉-4-基-1H-苯並咪唑-2-基)-1H-D比啶-2-酮。 20. —種IGF1R抑制劑與胰島素-敏感劑組合用於製 備一種治療哺乳動物反應IGF 1 R抑制作用之腫瘤的醫藥之 用途。 2 1.如申請專利範圍第2 0項之用途,其中胰島素·敏 感劑在投予IGF 1 R抑制劑之前投予至該哺乳動物。 -58- •200524595 . (6) 22·如申請專利範圍第20項之用途,其中該腫瘤爲 乳房、肺、卵巢或結腸之腫瘤。 23.如申請專利軺圍弟項之用途,其中該膜島素― 敏感劑爲P P A R α促動劑、P P A R 7促動劑或p p a R雙重促 動劑。 24·如申請專利範圍第20項之用途,其中該胰島素_ 敏感劑爲雙胍或格列酮(glitaZOne)。 2 5 ·如申請專利範圍第2 0項之用途,其中該胰島素 敏感劑爲二甲雙胍。 26·如申請專利範圍第20項之用途,其中該GFIR抑 制劑具有式I :其鏡像異構物、非鏡像異構物、醫藥上可接受的鹽、 水合物和其溶劑合物; 其中 X爲N、C或直接鍵; γ爲0或S ; W爲Ν、C、Ο或S ;其先條件爲若W爲0或S,則 R9不存在; R1爲Η、烷基或烷氧基; R2和R9獨立地爲Η或烷基; R3爲Η、(^_6烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基 -59- ♦200524595 J (7) 、鹵基、胺基、-OR60、-N02、-OH、-SR60、-NR6GR61 、-CN 、 -C ( O ) R60 、 -C02R60 、 -CONR60R61 、 OCONR60R61、-NR62CONR60R61、-NR60SO2R61、 -SO2NR60R61、-S02R63、-C ( NR62) NR60R6】、-C ( NH62 )-嗎福啉、芳基、雜芳基、-(CH2) nC ( 0 ) 2-R6G、 -NR60R6】-(CH2) nOR60、- ( CH2) nNR60R61、-(CH2 ) nSR6G、- (CH2) n 芳基、- (CH2) 11雜芳基或-( CH2 ) n雜環烷基,其中n爲1到3 : R4爲Η、鹵基、烷基或鹵烷基; R5爲Η、烷基、鹵基或芳基; R6、R7和R8各自獨立地爲-ΝΗ-Ζ-芳基或-ΝΗ-Ζ-雜芳 基,其中Ζ ’爲烷基、烯基或炔基;冗任意地具有一 或多個的羥基、硫醇、烷氧基、硫烷氧基、胺基、鹵基、 NR60SO2R61 基;z任意地合倂一或多個選自 CO、CNOH 、CNOR60、CNNR60、CNNCOR60 和 CNNS02R60 之基;r6G、r6 1、r62和r63獨立地選自η、烷基、烯基、炔 基、環院基、環院基院基、經基、院氧基、方基、雜芳基 、雜芳烷基、和烷基-R25 ; R25爲氫、烯基、羥基、硫醇、烷氧基、硫烷氧基、 胺基、烷胺基、二烷胺基、芳基、雜芳基、氰基、鹵基、 硫氧基、磺醯基、-NR3()COOR31、-NR3()C ( 0) R31、 -NR3GS02R31、-C ( 0) NR3QR31、雜芳基或雜環基;和 R3()和R31獨立地爲氫、烷基或環烷基。 27.如申請專利範圍第26項之用途,其中W爲N ; -60- 200524595 a , (8) X爲CH ; R2、R4、R7和R8爲Η ; R3爲經取代或未經取代 之雜環烷基;R6爲-NH-Z-芳基或-NH-Z-雜芳基。 2 8.如申請專利範圍第2 7項之用途,其中該芳基爲 苯基。 29.如申請專利範圍第27項之用途,其中該雜芳基 爲吡啶基、咪唑基、吡唑基、吡咯基或三唑基。 3 0.如申請專利範圍第2 7項之用途,其中.R3爲嗎福 啉基、哌哄基、吡咯啶基或哌啶基。 3 1 .如申請專利範圍第20項之用途,其中‘ IGF1R抑 制劑係選自: (±) -4·〔2- (3-氯基-4·氟基-苯基)-2-羥基-乙胺基 .〕-3 - ( 6 咪唑-1 -基-4 -甲基-1 Η -苯並咪唑-2 -基)-1 Η - 口比啶-2-酮; (S) -4-〔 2-(3-氟基-苯基)-1-羥甲基-乙胺基〕-3-(6 -咪唑-1-基-4-甲基-1H -苯並咪唑-2-基).-1H -吼啶-2-酮 y (± ) -4-〔 2- ( 3-氯基-苯基)-2-羥基-乙胺基〕-3-( 6 -咪唑-1 -基-1 Η -苯並咪唑-2 -基)-1 Η -吼啶-2 -酮; (8)-4-〔2-(3-氣基-苯基)-2-經基-乙胺基〕-3-( 4 -甲基-6 -嗎福啉-4 -基-1 Η -苯並咪唑-2 -基)· 1 Η -卩比啶-2 -酮 j (S) -2-〔4-(2-{4-〔2-(3-氯基-苯基)-2·羥基-乙 胺基〕-2-酮基-1,2-二氫基·吡啶-3-基}-7-甲基- 3Η-苯並咪 唑-5-基)·哌畊-1-基〕-乙醯胺雙鹽酸鹽; -61 - •200524595 , (9) (S) -4-〔2-(3、氯基-苯基)-2_羥基-乙胺基〕·3_{4_ 甲基-6-〔 4- ( 2-甲硫基-乙基)—哌畊基〕_1H_苯並咪 口坐-2-基}-1H_吼卩定_2〜_雙鹽酸鹽; (S ) 4-〔 2- ( 氯基-苯基)-2_羥基-乙胺基〕_3_〔 4甲基6_(3R -甲基-呃哄·卜基)_1^苯並咪唑基〕_ 1H-D比啶-2_酮雙鹽酸鹽;及 (3)-4-〔2-(3、氯基_苯基)_2_甲氧基_乙胺基〕_3_ {6 〔 4- ( 2-經基-乙基)哄-卜基〕·4·甲基_1H_苯並咪 唑-2-基}-1Η·吡啶-2、_。 3 2.如申Μ專利範®第26項之用途,其中該IGF 1R 抑制劑具有式:其中 η爲0到4 ; Ra爲烷基、經取代之烷基、-C ( 0 ) pr7G、胺基院胺 基、-S〇2R71、環院基、雜環烷基、雜芳基或烷氧基烷氧 基院基;其中P爲1或2 ; R7G和R71爲烷基或經取代之院 基,Rb爲院基或經取代之院基。 3 3 ·如申請專利範圍第3 2項之用途,其中Ra爲Η、 氰烷基、羥烷基、氟烷基、甲氧基烷基、乙醯基、甲氧基 烷基羧基、二甲胺基羰烷基、甲基磺醯基、環烷羰基、嗎 福啉基、咪唑基、異噁唑基或四氫呋喃基。 -62- 200524595 (10) 3 4 .如申請專利範圍第3 1項之用途,其中該胰島素-敏感劑爲二甲雙胍。 35.如申請專利範圍第3 2項之用途,其中該胰島素-敏感劑爲二甲雙胍。 3 6. —種胰島素-敏感劑用於製備一種預防哺乳動物 I GF 1 R抑制劑-誘發之高血糖症的醫藥之用途。 37. 如申請專利範圍第3 6項之用途,其中胰島素-敏 感劑爲二甲雙胍。 38. 如申請專利範圍第2 6項之用途,其中胰島素-敏 感劑爲二甲雙胍及IGF1R抑制劑爲(S ) -4-〔 2- ( 3-氯基-苯基)-2 -羥基-乙胺基〕-3 - ( 4 -甲基-6-嗎福啉-4 -基-1 Η -苯並咪唑-2 -基)-1 Η - 啶-2 -酮。 -63-
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