TW200418495A - Use of CCI-779 in treatment of hepatic fibrosis - Google Patents

Description

200418495 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於肝纖維化及肝硬化之治療或抑制。 【先前技術】 肝纖維化可發生於下列各種病因之慢性傷害，爲傷口癒 合反應之一部分，肝細胞於肝損傷數月或數年後產生結痂 組織後導致最終爲嚴重纖維化變性並於正常肝組織中瓦 解，亦已知爲肝硬化。原始之損傷可包括感染，如肝炎、 毒素（如酒精性肝病）、遺傳異常或自體免疫疾病。肝纖 維化之存在可預告需肝移植作爲挽救生命方法之完全肝衰 竭之進展。 雷帕黴素（雷帕黴素）爲一種巨環三烯抗生素，由吸水 鏈黴菌（Streptomyceshygroscopicus)所產生，其被發現具有 抗真菌活性，特別是於活體外及活體內抗白色念珠菌 (Candida albicans)[C. Vezina 等人，J. Antibiot. 28，721 ( 1 975 ) ； S.N.Sehga^A,J.Antibiot.28,72 7(1975); H. A. 6&1^1*等人，1.人11“1^〇131，539 (1978);1；3專利案 3,929,992 號；及US專利案3,993,749號]。此外，單獨之雷帕黴素[US 專利案4,8 8 5，171號]或與匹巴班尼（picibanil )合倂[US專 利案4，4 0 1 5 6 5 3號]已顯示出具有抗瘤活性。 雷帕黴素之免疫抑制效果已揭示於FAS EB 3, 341 1 (1989)。其它巨環分子，環孢素A及FK-506，亦已顯示作 爲免疫抑制劑係有效的，因此有用於預防移植排斥[FAS EB 3， 3411 (1989); FASEB 3, 5256 (1989); R. Y. C a] n e 等人，Lancet 200418495 118 3 ( 1 9 7 8 );及 US 專利案 5, 1 00,8 99 號];R. Martel 等人[Can. J· Physiol. Pharmacol. 55，4 8 ( 1 9 77)]揭示雷帕黴素於實驗 性過敏性腦脊髓炎模式、多發性硬化症模式、幼年關節炎 模式、類風濕關節炎模式上爲有效的，且有效抑制類I g E 抗體之形成。 雷帕黴素亦有用於預防或治療全身性紅斑性狼瘡[U S專 利案5,07 8，999號]、肺臟發炎[US專利案5,08 0,8 99號]、 胰島素依賴性糖尿病[U S專利案5，3 2 1，0 0 9號]、皮膚病， 如乾癖[US專利案5,286,730號]、腸病[US專利案5,286,731 號]、平滑肌細胞增生及血管傷害後之基質增厚[US專利案 5,288,711及5,516,781號]、成人T細胞白血病/淋巴瘤[歐 洲專利案申請案5 25,960 A1]、眼發炎[US專利案5,3 8 7,5 8 9 號]、惡性癌症[U S專利案5，2 0 6，0 1 8號]、心發炎疾病[U S 專利案5,496,832號]及貧血[US專利案5,561，138號]。 含3-羥基-2-(羥基甲基）-2-甲基丙酸之雷帕黴素42-酯 (CCI- 7 7 9)爲雷帕黴素之一種酯類，其已證實於活體外及活 體內模式中腫瘤生長之顯著抑制效果。雷帕黴素之羥基酯 類之製備及使用，包括CCI- 7 79,揭示於US專利案5,3 62,7 1 8 及 6,277,983 號中。

CCI- 7 79展現出與細胞毒性相反性質之細胞恆定，且可延 遲腫瘤進行或腫瘤復發之時間。C C I - 7 7 9被認爲具有相似於 西洛林幕斯（sirolimus )之作用機制，CCI-77 9結合至細胞 質蛋白質FKBP並與其形成一種複合物，其可抑制mT〇R 酵素（雷帕黴素之哺乳類動物標的，即所知作爲與FKBP ] 2- 200418495 雷帕黴素相關之蛋白質[FRAP] ) 。mTOR之激酶活性之抑 制會抑制許多種訊號傳導路徑，包括經細胞動力素刺激之 細胞增生、調節細胞週期G 1期之多種重要蛋白質之mRNAs 轉譯，及經IL-2誘導之轉錄，導致細胞週期由G 1至S期 進行之抑制。CCI-7 7 9之作用機制造成G卜S期阻滯，爲一 種新穎之抗癌藥物。 在活體外，CCI- 7 7 9已顯示可抑制許多組織學上多樣的腫 瘤細胞生長，中樞神經系統（CN S )癌、白血病（T細胞）、 乳癌、前列腺癌及黑色素瘤等細胞株中對CCI-779最有感 受性，此化合物會使細胞停止在細胞週期之G 1期。 在裸鼠之活體硏究中已展示了 0(31-779具有對抗人類腫 瘤異種移植之多樣組織型態之活性，神經膠質瘤特別對 CCI-77 9敏感，且此化合物在裸鼠之親骨性神經膠質瘤模式 中是活化的，在活體外之人類神經膠質母細胞株之誘導生 長因子（衍生自血小板）刺激會顯著地被CCI-7 79抑制。 在裸鼠模式中之數種人類胰臟腫瘤，以及在活體硏究中兩 種乳癌細胞株之一株也會被CCI-779抑制。 【發明內容】 本發明提供一種使用CCI-7 79於治療或抑制肝纖維化及 肝硬化之方法，具體而言，CC 1-77 9係有用於治療或抑制可 部分由原始膽硬化；膽硬化（二次性）；硬化性膽管炎，原 始及二次性兩者；膽閉鎖；囊性纖維化；酒精性肝病；心 硬化；先天性肝纖維症，包括藥物誘導性肝纖維化，包括 酒精、甲氨蝶卩令（m e t h 〇 t r e X a t e )、異煙肼（i s ο n i a z i d )、 200418495 維生素A、胺碘酮（a m i 〇 d a r ο n e )、馬來酸哌克西林 (perhexilene maleate) 、α -甲基 dopa、氧芬尼它汀 (oxyphenistatin );感染症包括慢性肝炎B及C病毒、布 氏年干囷症、包蟲病、先天性或弟二級梅毒；利什曼原蟲病； 血絲蟲病；寄生蟲病導致之肝硬化/纖維化；自體免液慢性 肝炎；遺傳性出血性毛細管擴張；脂肪性肝炎 (steatohepatitis );靜脈阻塞疾病；原發性門纖維化；代 謝性/遺傳性疾病，包括遺傳性血色沉著症、威爾森氏病、 αΐ抗胰蛋白酶缺乏、紫質病、碳水化合物代謝失調、脂質 代謝症、胺基酸代謝症、尿素循環缺陷；印地安孩童硬化 症；肉芽腫性肝病；或多囊性肝病。 本發明亦提供一種使用42-0-(2-經基）乙基雷帕徽素治療 或抑制肝纖維化或肝硬化之方法；其製備述於U S專利案 5,665,7 7 2號，其於本文以參考文獻倂入。 本發明亦提供一種CCI-779於醫藥製備之用途，該醫藥 用來治療或抑制哺乳動物肝纖維化或硬化。此外，本發明 提供於體內形成有效量CCI- 7 79之CCI-779的前藥 '衍生 物、醫藥鹽或類似物之用途，以製備一種醫藥以治療或抑 制哺乳動物之肝纖維化或肝硬化。 如本發明使用之”治療”一詞意指藉由提供有效量之CCI-779 於哺 乳類動 物以治 療哺乳 類動物 肝纖維 化或肝 硬化。 如本發明使用之”抑制”一詞意指藉由提供有效量之CCI-779 於哺乳 動物以 抑制具 有或易 發展成 肝纖維 化或肝 硬化之 哺乳動物之此等疾病之開始或進展。 200418495 如本發明使用之”提供”一詞意指直接投與CCI- 779或投 與於體內將形成有效量CCI- 7 7 9之前藥、衍生物、醫藥鹽 或類似物。 C C I - 7 7 9之製備描述於U · S .專利案5，3 6 2，7 1 8號，在此倂 入參考資料中，CCI- 7 7 9之區域特異性合成描述於U.S.專 利申請案6,27 7,9 8 3號中，其在此倂入參考資料中。 適合於活體外或活體內模式之肝纖維化及肝硬化已述於 與其它活性劑之結合，例如參閱：L Zhu等人， Gastroenterology, 1 1 7(5): 1 244- 1 246 (Nov 1999)及 N.

Shibata 等人，Cell Transplant，1 2(5 ):499 -5 0 7 (200 3 )。 當CCI- 77 9用於治療肝纖維化或肝硬化時，其每日口服 劑量爲約〇 · 5至約1 0 m g/日之範圍，口服灌注及靜脈灌注爲 投與之較佳途徑，以口服爲更佳。於另一具體實施例中， C C I - 7 7 9 (或其前藥、衍生物、醫藥鹽、或類似物）可爲直接 輸送之肝臟之標的，例如，經由灌注至肝動脈。初始靜脈 內劑量一般投與少於1 0倍口服劑量，治療一般以少於此化 合物理想劑量之小劑量開始，之後，增加劑量直到到達於 此環境下之理想效果；口服、腸胃外、鼻腔或支氣管投與 之精確劑量可由醫師基於欲治療個體之經驗決定。較佳地， 醫藥組成物爲單位劑型，例如，呈錠劑或膠囊劑。於此劑 型中，此組成物被再細分成含適當量活性成分之單位劑量； 此單位劑型可爲經包裝之組成物，例如經包裝之粉末、小 玻璃瓶、壺腹玻管、含液體之預塡充注射器或藥袋。例如， 單位劑型可爲膠囊或錠劑本身，或其可爲此種組成物之包 200418495 裝型式之適當數量。 含有本發明活性化合物之口服調配物可包含通常使用之 口服型式，包括錠劑、膠囊、頰型、片劑、菱形劑，及口 服液體、懸浮液或溶液。膠囊可含有活性化合物與惰性塡 充物及/或稀釋劑（如醫藥上容許澱粉、糖類、人工甜味劑、 粉末、纖維素（如結晶及微結晶纖維素）、榖粉、明膠、 樹膠等之混合物）。有用的錠劑調配物可以習用壓製、濕 顆粒或乾顆粒法製備並利用醫藥上容許稀釋劑、黏合劑、 潤滑劑、消散劑、表面改質劑（包括界面活性劑）、懸浮 或穩定劑，包括（但未限於）硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、 月桂基硫酸鈉、微結晶纖維素、羧甲基纖維素鈣、聚乙烯 吡咯烷酮、明膠、藻酸、阿拉伯膠、黃原膠、檸檬酸鈉、 複合矽酸鹽、碳酸鈣、甘胺酸、糊精、蔗糖、山梨醇、磷 酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、滑石 粉、乾澱粉及糖粉末。較佳之表面改質劑包括非離子和陰 離子表面改質劑，表面改質劑之代表例包括（但不限於） 普絡薩姆188 ( Pol oxamer 188 )界面活性劑、氯化苄烷銨、 硬脂酸鈣、十八醇十六醇混合物、聚乙二醇單醋醚乳化臘、 脫水山梨醇酯、膠狀二氧化矽、磷酸鹽、十二烷基硫酸鈉、 矽酸鎂鋁及三乙醇胺。本文之口服調配物可利用標準延遲 或時間釋放調配物以改變活性化合物之吸收，口服調配物 亦可投與於水中或果汁中之活性成分所組成，其含有所需 之適當穩定劑或乳化劑。 特別適合口服調配物之含3-羥基-2-(羥基甲基）-2-甲基丙 -10- 200418495 酸之雷帕黴素42-酯揭示於US SN 60/4 1 1 ,264及 PCT/US0 3/2 9 22 8，其於本文倂入參考文獻中，此等口服調 配物含使用濕顆粒法製備之顆粒，含C C I - 7 7 9、水溶性聚合 物、pH改質劑、界面活性劑及抗氧化劑之顆粒。於一具體 實施例中，含由〇 . 1至3 0 %、0.5至2 5 %、1至2 0 %、5至1 5 %、 或 7 至 1 2%(wt/wt)之 CCI-779，由 0.5 至 50%、1 至 40%、 5至35%、1 0至25%、或1 5至20%(wt/wt)之水可溶性聚合 物，由0.5至10%、1至8%、或3至5(wt/wt)之界面活性 劑，及 0.001 至 1%、0.01 至 1%、或 0.1 至 0.5%(wt/wt)之 抗氧化物。然而，其它具體例可含有較多、或較少之此等 組成物。 口服調配物亦可含有適當螯合劑、塡充劑、結合劑、界 面活性劑等以促進顆粒化及製錠過程。濕顆粒化較佳可以 水醇溶劑系統（包含水及醇）執行，乙醇爲較佳之醇成分。 一般水可溶性聚合物包括（但未限於）聚乙烯吡略烷酮 (PVP)、羥基丙基甲基纖維素（HPMC)、聚乙二醇（PEG)及環 糊精或其混合物。水可溶聚合物較佳爲PVP，且具有分子 量介於2 · 5至6 0仟道爾頓。於發明中任何所給有用之口服 調配物可含每一組成分之多重成分，例如，含有抗氧化劑 之口服調配物可含有一或多種抗氧化劑作爲抗氧化劑成 分。

可容許pH改質劑包括（但未限於）檸檬酸、檸檬酸鈉、 稀HC1、及其它含CCI- 7 7 9之弱酸或鹼之緩衝溶液能使PH 於約4至約6之範圍。可容許抗氧化劑包括（但未限於） -11- 200418495 檸檬酸、d5l - α -生育酚、BHA、ΒΗΤ、單硫甘油、抗壞血酸、 及沒食子酸丙酯。預期本發明中使用之口服調配物之抗氧 化劑使用濃度範圍由0 · 〇 〇 1至3 % w t / w t。螯合劑及其它能夠 結合金屬離子之物質，如乙二胺四乙酸（EDTA)及其鹽，能 夠增進C C I - 7 7 9之穩定性。界面活性劑可包括聚山梨酯8 〇、 月桂基硫酸鈉、十二基硫酸鈉、膽酸之鹽（牛膽酸鹽、甘油 膽酸鹽、膽酸鹽、去氧膽酸鹽等）可與卵磷脂結合。或者， 乙氧基化植物油，如CremophorEL、維生素E生育丙二 醇丁二酸酯（維生素E TGPS)、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚 物’及普絡薩姆。結合劑、塡充劑及消散劑如蔗糖、乳糖、 微結晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、阿拉伯 膠、膽固醇、黃蓍膠、硬脂酸、明膠、酪蛋白、卵磷脂（憐 脂）、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥 基乙基纖維素、經基丙基纖維素、經基丙基甲基纖維素苯 一甲醋、非結晶纖維素、十八醇十六醇混合物、十六醇、 十六酯蠟、dextrates、糊精、乳糖、右旋葡萄糖、單油酸 甘油酯、單硬脂酸甘油酯、軟脂硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯 烷醚、聚乙二醇、聚氧乙烯篦麻油衍生物、聚氧乙烯硬脂 酸酯、及聚乙烯醇等，亦可？入口服調配物中。 本發明方法中有用之口服調配物可經製備含CCI-779及 抗氧化劑之醇溶液而製備，且水溶液含水溶性聚合物、界 面活性劑及pH改質劑，以足量調整水溶液之pH爲4至6， 適當醇包括甲醇、乙醇、異丙醇等，其中乙醇爲較佳之醇。 混合此溶液並加至含內顆粒賦形劑之混合器中。或者，可 -12- 200418495 分別加醇及水溶液而不混合彼此。此等內顆粒賦形劑包含 結合劑及塡充劑以促進解離增強，一般之內顆粒賦形劑可 包括（但未限於）微結晶纖維素、乳糖、及交聯羧甲基纖 維素鈉。固體內顆粒賦形劑於混合器中與溶液顆粒化直到 達到一致顆粒，此混合器可爲具增強桿之攪拌器、低剪力 顆粒器或高剪力顆粒器。此顆粒作用於約5 〇 之流體床中 乾燥，並使用適當硏磨裝置硏磨，如F i t z硏磨。濕顆粒作 用及乾燥可於流體床顆粒器/乾燥器中進行。濕顆粒作用可 使用淺盤乾燥箱乾燥，若需要，於壓製成錠劑之前，可進 一步以外顆粒塡充劑及結合劑，如微結晶纖維素、交聯羧 甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂於攪拌器中，如V-攪拌器。 或者，一些水溶性聚合物可含於內顆粒賦形劑中，且水 性及醇溶液逐步加至含內顆粒賦形劑之混合器中，例如添 加至混合器之順序可爲一半之水溶液，隨後以全部之醇溶 液，然後爲剩餘之水溶液，其它添加順序爲可能的且於此 等固體口服調配物中可允許。 於一些情形，以噴霧型式直接投與此化合物至呼吸道爲 冀望者。 此化合物亦可以非腸胃道及腹腔內投與。此等活性化合 物如自由鹼或醫藥上容許鹽之溶液或懸浮液可於適合於與 界面活性劑混合物之水中製備，界面活性劑如羥基-丙基纖 維素。消散劑亦可於乙二醇、液體具乙二醇及其於油之混 合物中製備。於通常儲存及使用之條件下，此等製備物含 有防腐劑以防止微生物之生長。 200418495 適合注射使用之醫藥型式包括無菌水溶液或消散液及無 菌粉末以立即調備無菌可注射溶液或消散液。於所有情形 中’此型式必須爲無囷且必須爲可容易爲注射液體存在者， 其必須於製造及儲存時爲穩定的且必須防止微生物之污染 作用’如細园及黴Η。載劑可爲溶劑或消散液媒劑含有例 如水、乙醇、聚醇（例如乙二醇、丙二醇、及液體聚乙二 醇），其適合之混合物，及植物油。 特別適於注射調配物之雷帕黴素含3 -經基-2 -(羥基甲基）-2 -甲基丙酸42-酯揭示於US專利案No. 10/626,943及 _ PCT/US03/223276，其於本文以參考文獻倂入。於具體實施 例中，本發明有用之可注射調配物提供含非腸胃可容許溶 劑及抗氧化劑之CCI-77 9共溶劑濃縮物如上所揭示者，及 含CCI-779之非腸胃調配物，由CCI-779、非腸胃可容許共 溶劑、抗氧化劑、稀釋劑及界面活性劑所組成。於本發明 中任一提供之有用調配物可含有每一成分組中之多重成 分，例如，非腸胃可容許溶劑可包括無醇溶劑、醇溶劑、 或其混合物，適合之非醇溶劑之例包括，例如二甲基乙醯 ® 胺、二甲基亞砸、或乙膪，或其混合物。’’醇溶劑”可含一 或多種醇作爲此調配物之醇溶劑。於本發明調配物中有用 之溶劑之例包括（但未限於）乙醇、丙二醇、聚乙二醇3 00、 聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1〇〇〇、或其混合物。 此等共溶劑係特別所欲的，因爲經由氧化作用之降解及內 醋裂解於此等共溶劑中僅少量發生。此外，可合倂乙醇及 丙二醇以生產較不易燃的產物，但較大量乙醇於此混合物 -14- 200418495 中一般會造成較佳之化學穩定性。30至100%Wv之乙醇於 混合物中爲較佳。於此具體實施例中，調配物中添加抗氧 化劑可增進CCI-7 79於非腸胃可容許醇共溶劑之穩定性， 可容許抗氧化劑包括（但未限於）檸檬酸、d，1 - α -生育酚、 ΒΗΑ、ΒΗΤ、單硫乙二醇、抗壞血酸、沒食子酸丙酯及其混 合物。一般而言，於本發明中有用之非腸胃調配物將含有 一種抗氧化劑，其濃度範圍由0.001至l%w/v，或0.01至 0.5 %w/v之共溶劑濃縮物，低或高濃度亦可爲所欲者。抗 氧化劑中，d，l- α -生育酚爲特別所欲者，且於0.01至0.1 %w/v 之範圍使用，較佳爲0.075%w/v之共溶劑濃縮物之濃度。 【實施方式】 於特定具體實施例中，本發明調配物之抗氧化劑成分亦 可顯現螯合活性，此等螯合劑之例包括，例如檸檬酸、抗 壞血酸（其於此調配物中可作爲典型抗氧化劑及螯合劑兩者 之功能）。其它螯合劑包括此等於溶液中能夠結合金屬離子 之物質，如乙二胺四乙酸（EDTA)、其鹽，或胺基酸如甘胺 酸，能夠增進CCI-7 7 9之.穩定性者。於一些具體實施例中， 具螯合活性之成分包括於本發明調配物中其係單獨作爲”抗 氧化劑成分π，一般而言，此等金屬結合成分，當作爲螯合 劑時以本文所提供之抗氧化劑之低量濃度範圍使用，於一 實施例中，檸檬酸增進CCI- 779之穩定性，當以少於 0.0 1 %w/v之濃度使用時。較高濃度爲較不穩定溶液，因此 對於以液體型式歷經長時間儲存之產品係較不欲者。此外， 此等螯合劑可與本發明其它作爲抗氧化劑之抗氧化劑合倂 -15- 200418495 使用，例如可容許調配物可含檸檬酸及d，1 - α -生育酚兩者。 基於本文提供之資訊，所選擇之抗氧化劑理想濃度可輕易 由此項技藝中熟習此藝者決定。 於本發明中有用之非腸胃調配物之某些具體例之優點 上，CCI- 7 7 9以水性灌注溶液或血液稀釋之沉澱可透過含於 稀釋溶液中之界面活性劑防止，此稀釋劑之最重要成分爲 非腸胃可容許界面活性劑，一種特別所欲之界面活性劑爲 聚山梨醇酯2 0或聚山梨醇酯8 .0。然而，此項技藝中熟習此 藝之人士可輕易選擇其它適合之界面活性劑，選自膽酸鹽 (牛膽酸鹽、甘油膽酸鹽、膽酸鹽、去氧膽酸鹽等），其可 選擇合倂卵磷脂。或者，乙氧化植物油，如聚乙二醇化篦 麻油[例如販售之PEG-3 5篦麻油，如以商品名Cremophor EL， BASF]、維生素E生育酚丙二醇丁二酸酯（維生素E TGPS)、 及聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物可於稀釋劑中使用作爲界 面活性劑，以及其它聚山梨醇酯家族之成員，如聚山梨醇 酯20或60。稀釋劑之其它成分可包括含一或多種此等聚乙 二醇、聚丙二醇之水、乙醇、聚乙二醇3 00、聚乙二醇400、 聚乙二醇600、聚乙二醇1〇〇〇、或其混雜物及其它非腸胃 可容許共溶劑，或調整溶液滲透性之製劑，如氯化鈉、乳 糖、甘露糖醇或其它醫藥上可容許糖、聚醇及電解質。預 期界面活性劑將含2至100%w/v、5至80%w/v、10至 7 5 % w / v、1 5至6 0 % w / v之稀釋溶液，且較佳爲至少5 % w / v， 或至少1 0 % w / v之稀釋溶液。 本發明之有用非腸胃調配物可以含CCI- 7 7 9、醇溶劑及抗 200418495 氧化劑之單溶液製備，或較佳可以共溶劑濃縮物製備，其 隨後合倂含稀釋溶劑及適當界面活性劑之稀釋劑。於使用 前’此共溶劑濃縮物與含稀釋溶劑及界面活性劑之稀釋劑 混合’當CCI- 7 7 9依據本發明以共溶劑製備時，此濃縮物 可含濃度爲由 0.0 5 m g / m L、2.5 m g / m L、5 m g / m L、1 〇 m g / m L 或25 mg/mL至約50mg/ml之CCI- 7 7 9。此濃縮物可與稀釋 劑合倂至約1份濃縮物對1份稀釋劑，得到具有由1 mg/mL、 5mg/mL 至 l〇mg/mL、20mg/mL，多至約 25mg/ml 之 CCI-779 之非腸胃調配物。例如，CCI- 7 7 9於非腸胃調配物之濃度可 由約2.5至l〇mg/mL。本發明亦含括具有較少cci-779於 共溶劑濃縮物之濃度之調配物，其中濃縮物之一部分與大 於1份稀釋劑混合，例如，濃縮物：稀釋劑以比例約1 : 1 . 5、 1 :2、1 :3、1 :4、1 :5 或 1 :9 v/v 等，於 CCI- 7 7 9 非腸胃調配 物具CCI- 77 9濃度降低至最低偵測量。 一般而言，於調配物中抗氧化劑可包含由約0.0 0 0 5至 0.5%w/v，界面活性劑例如包含由約0.5至約1 〇%w/v，醇 溶劑可例如包含約1 0至約90%w/v。 本發明之有用非腸胃調配物可產生適於直接注射或添加 至靜脈注射無菌灌注液體中之劑量型式。 於此揭示之目的上，應了解經皮投與係包括所有穿透身 體表面（包括上皮及黏膜組織）及體腔通道內層之投與。 此等投與可使用本發明化合物或其醫藥上可容許鹽於乳 液、霜劑、泡沫劑、貼劑、懸浮劑、溶液及栓劑（直腸及陰 道）投與。 -17- 200418495 經皮投與可透過含活性化合物及對活性化合物爲惰性且 對皮膚無毒之載劑（可使製劑經皮吸收輸送至全身血流中） 之經皮貼劑之使用而完成，此載劑可以任一種型式如霜劑 及油膏、糊劑、膠劑及閉鎖裝置。霜劑及油膏可爲油於水 或水於油形式之黏滯液體或半固體乳劑，含吸收性粉末分 散於石油或親水性石油，含活性成分之糊劑亦可適合使用。 各種閉鎖裝置可用於釋放活性成分至血流中，如半滲透膜 覆蓋含活性成分之裝置’含或不含載劑，或含活性成分之 基質。其它閉鎖裝置爲文獻中已知者。栓劑調配物可由傳 統材料配製，包括可可油，含或不含添加蠟以改變栓劑之 熔點，以及甘油。水溶性栓劑基質，亦可使用如各種分子 量之聚乙二醇。 於說明書中定義之文件於本文並入參考文獻中，各種對 本文所述具體例之改質對於熟習此藝者係顯而易見且包含 於下列申請專利範圍中。

Claims (1)

1. 200418495 拾、申請專利範圍： 1 . 一種CCI - 7 7 9或可於體內形成CCI - 7 7 9之CCI - 7 7 9前藥 、衍生物、醫藥鹽或類似物之用途，其係用於製備於需 要之哺乳動物中治療或抑制肝纖維化或肝硬化之醫藥。 2 .如申請專利範圍第1項之用途，其中該醫藥係調配成經 口服或靜脈內灌注輸送至該哺乳動物者。 3 .如申請專利範圍第1或2項之用途，其中該醫藥係以直 接瞄準肝臟而調配。 4 .如申請專利範圍第1或2項之用途，其中該醫藥係以口 服劑量投與而調配。

   -19- 200418495 柒、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二） 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 本發明無指定代表圖 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： ⑩ 本發明無指定化學式