TW200413391A - 4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridine-5-carboxamides as antiviral agents - Google Patents

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200413391 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係揭示4-氧代-4,7-二氫嘧吩并[2,3-13]说啶-5-羧醯 胺衍生物，尤其是提供以下所述式（I)之化合物。此等化合 物係用作抗病毒劑，尤其是用作抗皰療族病毒之藥劑。 【先前技術】 皰療病毒包括一大族群之雙股DNA病毒。其亦為人類大 部分普通病毒疾病之來源。皰療病毒、單純皰療病毒1型及 2型（HSV-1及HSV-2)、帶狀皰疹病毒（VZV)、人類細胞巨大 型病毒（HCMV)、EB 病毒（epstein-Barr virus)(EBV)及人類皰 疹病毒6、7及8 (HHV-6、HHV-7及HHV-8)已經顯示會感染 人類。 HSV-1及HSV-2分別會造成嘴唇及生殖器之皰疹性受 損。其亦偶爾會造成眼睛及腦炎之感染。HCMV造成嬰兒 之分娩缺陷以及各種免疫不全病患之疾病，如視網膜炎、 肺炎、及胃腸疾病。HCMV感染亦會造成包含再狹窄及動 脈硬化正之動脈硬化疾病及症狀。VZV為水痘及帶狀皰療 之成因劑。EBV造成感染性單核白血球增多症。其亦造成 免疫不全病患中之淋巴瘤，且已經與伯奇（Burkitf s)淋巴 瘤、鼻咽癌及霍奇金氏症有關。HHV-6為玫瑰療之成因劑， 且可能伴隨多發性硬化及慢性疲乏併發症。HHV-7伴隨之 疾病並不清楚，但其可能包含於玫瑰疹之某些情況中。 HHV-8與卡普西（Karposi’s)内瘤、以淋巴瘤為主之身體空隙 及多發性骨髓炎有關。 87728 200413391 受皰疹病毒感染或皰疹病毒之再復活會伴隨宿主之許多 新血管疾病或症狀，如動脈硬化及因冠狀血管壁造成之再 狹窄。相信許多罹患再狹窄之病患，以下冠狀動脈硬塊切 除病毒感染，尤其是CMV感染對於疾病之增生扮演重要角 色。動脈硬化相信係因宿主罹患整體感染疾病造成，尤其 是皰疹病毒，如HSV、CMV及EBV。 動物族群（家畜及伴侣）受皰療病毒菌株之感染係區域性 的包含牛（牛皰疹病毒1-5，BHV)、羊（綿羊皰疹病毒1及2)、 狗（犬皰疹病毒1)、馬（馬皰疹病毒1-8，EHV)、貓（貓科皰疹 病毒1，FHV)、豬（擬狂犬病毒，PRV)及許多類型之家禽。 若為牛皰疹病毒，則動物可能罹患眼睛、呼吸或消化性疾 病。擬狂犬病為感染許多物種（如牛、馬、狗、貓、羊及山 羊），導致快速死亡之極度接觸性傳染病毒病原體。該病毒 對於成豬無害，然而，其仍為接觸性感染且在三週内造成 高度死亡率。馬受到馬皰療病毒之感染會造成神經性併發 症、呼吸道疾病及新生動物之疾病。描之皰療病毒感染會 造成貓科病毒氣管炎（FVR)，其特徵為鼻炎、氣管炎、喉炎 及結膜炎。 本發明化合物證明對抗上述參考之皰疹病毒感染出乎意 料之外之活性，尤其是人類細胞巨大型病毒之感染。 【資料揭示】 美國專利第6,239,142號揭示治療皰疹病毒感染之化合物 及其應用。 EP 443 568揭示具有拮抗II拮抗劑活性及抗高血壓活性之 87728 200413391 化合物。 WO 95/28405揭示可能用於治療與性荷爾蒙有關之癌症 及如避孕劑用之化合物。 JP 0 8301 849揭示用作速激酞受體拮抗劑之化合物。 【發明内容】 本發明提供一種式I之化合物，其對映體、非立體異構物 或互變體異構物，或其醫藥接受性鹽

其中 G為以一（1)至五（5)個R1取代基取代之苯基； 各R1獨立為 (a) Cl ， (b) Br ， (c) F， (d) CN， 烷基，或 (f)N〇2 ； R/為

(a) H (b) R5， (c) NR7R8， 87728 200413391 (d) S〇2Ri〇，或 (e) OR9 ; A為C 1 · 7燒基； W為具有一（1)、二（2)或三（3)個由〇、s(〇)k&N組成之群組 之雜原子之五-(5)或六-(6)員雜環，其中…視情況以一或多 個OH、氧代（ = 7烷基取代； B為 (a) 視情況以OH或NR7R8取代之C"烷基， (b) 0，或 (c) NR"; R3為 (a) 冬基’視情況與本或17比淀環稠合，且視情況以ri2取 代’其中視情況任二相鄰之R12取代基一起構成式 -〇(CH2)〇-、-(NH)C(=〇)(CH2)j〇-或-(CH2)r基，或 (b) 經碳原子键結之具有一（1)、二（2)或三（3)個選自由〇、 S及N-Z組成之群組之雜原子之五兴5)或六_(6)員雜芳 基，其中R3視情況以苯或吡啶環稠合，且視情況以一 或多個R12取代，其中Z為不存在、H4cN4烷基； R4為 (a) H， (b) i基，或 (c) 使情況以ll基取代烷基； R5為 (a)(CH2)mOCH2CH2OR11 , 87728 -9- 200413391 (b) het，其中該het係經竣原子键結， (c) 芳基， (d) CN7烷基，其可部份不飽和且視情況以一或多個R6取 代基取代，或 (e) C3_8環烷基，其可部分不飽和且視情況以一或多個R6 或視情況以R0取代之CN7烷基取代， R6為 (a) OR9， (b) SR9， (c) NR7R8， (d) 鹵基， (e) CONR7R8， (f) C02R9， (g) het ， (h) 苯基，視情況以R12取代， (i) CN， (J)氧代， (k) S〇2NR9R丨1， (l) SOmR10，或 (m) P( = 0)(0Rll)(RM)； R7及R8係獨立為 (a) H， (b) 芳基， (cOCw烷基，其可部分不飽和，且視情況以一或多個 87728 -10- 200413391 NR R、〇RH、SRH、s〇mRl()、c〇NRllRll、c〇2Rll、het、 芳基、氰基或_基取代， (d) C3_0_t烷基， (e) (〇〇)Ri〇，或 (f) R7及R8與其所附接之氮一起形成; R9為 (a) H， (b) 芳基， (c) het，其中het係經碳原子键結， (d) CN7燒基，其係視情況部分不飽和且視情況以一或多 個芳基、het、OR11、SR11、NR"R"、自基或（：3_8環烷基取 代基取代，且該C3·8環烷基係視情況以〇r11取代，或 (e) C3-8環烷基，其係視情況部分不飽和且係視情況以一 或多個鹵基、OR11、SR11或NRnRn取代基取代； R丨0為 (a) 芳基’ (b) het ， (C)C 燒基’其係視情況部分不飽和且視情況以一或多 個芳基、het、OR11、SR!1、NRnR〖1、鹵基或C3-8環坑基取 代基取代，且該CM環烷基係視情況以〇Rn取代，或 環烷基，其係視情況部分不飽和且係視情況以一 或多個鹵基、0Rl1、srM或NRnRu取代基取代； R丨1為 (a)H，或 87728 -11 - 200413391 (b)CN7 烷基； Ri2為 (a) i 基， (b) ORi4， (c) SRn， (d) NR7R8， 巧燒氧基取代

We"燒基’其係視情況部分不飽和且视情況以Ri3取代， (g)氰基， (h) 硝基， (i) CONR7R8， (j) S02NR7R8， (k) C02Rn，或 (l) NHC(=0)Rl Rn為 (a) 苯基，視情況以自基、c!.7烷基或Ci 7烷氧基取代， (b) OR1 丨， (c) 0(CH2CH20)nR11 , (d) NR7R8，或 (e) 鹵基； R14為 (a) H， (b) 芳基’視情況以画基取代， (c) 苯基，視情況以鹵基、Cl_7烷基或Ci7烷氧基取代，或 87728 -12- 200413391 (d)-(CH2CH2〇)n〇R11 ； i為3或4 ; j為0或1 ; k為0、1或2 ; 各η獨立為1、2、3、4或5 ; 各m獨立為1或2 ; 其中任何芳基係視情況以一或多個選自由鹵基、〇Rl!、 NRHR11、氰基、COzRU或C"烷基組成之群組之取代基取 代’其中違C 1 - 7 士元基視t目况以一至三個鹵基、〇 R 1 1或NR 1 1 R 1 1 取代；且 其中任何het係視情況以一或多個選自由鹵基、〇Rll、 NRuRn、氰基、Coe11、氧代（=〇)或€17烷基組成之群組 之取代基取代’其中該C u垸基係視情況以一至三個函基、 〇Rn或NRnRn取代。 本發明另一目的亦提供如下： 包括醫藥可接受性載劑及有效量之式I化合物之醫藥組 合物， 治療或預防哺乳動物皰疹病毒感染之方法，包括對哺乳 動物依其需求投與式I之化合物，或其醫藥可接受性鹽， 一種抑制病毒DNA聚合物酶之方法，包括在活體内或活 體外使聚合物酶與有效抑制量之式I化合物或其醫藥可接 受性鹽接觸， 治療或預防哺乳動物皰疹病毒感染之醫藥用之式〗化合 物或其醫藥可接受性鹽。 87728 -13 - 200413391 本發明亦提供新穎中間物及本文中所揭示用於製備式j 化合物之方法。 【實施方式】 針對本發明之目的，各種含烴基團之碳原子含量係以字 首表示基團中最小及最大碳原子數，亦即字首c…表示整數 广至整數”j”碳原子數之基團。因此，例如（Cu7)烷基係指一 至七個碳原子之烷基，包含甲基、乙基、丙基、丁基、戊 基、己基及庚基，其直鏈或支鏈形式。 鹵基’’或”鹵素”一詞係指元素氟（F)、氯（C1)、溴（Br)及碘 ⑴。 nC3·8環烷基”一詞係具有3至8個碳原子之非芳系碳環。 ’’烷氧基”一詞係指R0-，其中R為之前定義之烷基或環烷 基。 ’’芳基” 一詞係指苯基或鄰-稠合之雙環碳環基，其中至少 一環為芳系。 nhet” 一詞係指具有一⑴、二⑺或三⑺個選自由氧 (-〇-)、硫（-S-)、氧化之硫如亞硫醯基（s=〇)及磺醯基（s(=〇)2) 或氮組成之群組之雜原子之四-(4)、五-(5)、六-(6)或七-(7) 員飽和或不飽和雜環，其中該雜環視情況與苯環稠合，或 為其N -氣化物。 ”雜芳基’· 一詞係指芳系雜環基。 熟習本技藝者應了解具有對掌中心之本發明化合物可以 光學活性及消旋形式存在且分離。部分化合物可呈現多 態。需了解本發明包含本發明化合物之任何消旋、光學活 87728 -14- 200413391 ::多態、互變體或立體異構物形式或其混合物， 又中所述有用之性質，且製備光學活性形式為技藝中習 ^例如’ H由再結晶技術溶解消旋形式、藉由光活化起私 Η合成、藉由對掌性合成或藉由使用對掌性靜態相之層 析分離）’及如何使用本文中所述標準試驗或使用技藝中習 知 < 其他類似試驗測定抗病毒活性。 尤其，應了解式！之化合物（其中r2為氫）可以其相對應之 互又把烯鮮"形式存在，如式π，且該互變體係包含於本發 明化合物中。

II 本發明之化合物通常係依據IUPAC或CAS命名系統命名。 Π醫藥可接受性鹽”係指帶有母體化合物之生化效力及性 質，且不具有生化或其他不必要性之鹽。 Π哺乳動物”係指人類及動物。動物尤其指例如食用動物 或寵物。 ’’視情況”或”可能為”意指隨後所述之狀況或環境可能（但 並非一定）發生，且該敘述包含狀況或環境發生之情況及並 未發生之情況。 Π醫藥可接受性載劑Π意指通常為安全、無毒且沒有生化 或其他不必要作用之用於製備醫藥組合物之載劑，且該載 劑包含獸醫用途以及人類醫藥用途上均可接受之載劑。說 87728 -15- 200413391 明書及申請專利範圍中所用之”醫藥可接受性載劑”包含/ 種或超過一種之載劑二者。 尤其，G為4 -氯苯基、4 -氟苯基、3，4 -二氣苯基、3，4 - / 氣本基、2,4-二氯苯基、2,4-二氣冬基、4-鼠-2-氟苯基、2 氯-4-氟苯基、3,4,5-三氟苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、心 氰基苯基或4-硝基苯基。 尤其，G為在4位置處以R1取代之苯基。 尤其，R1為Cl、F或氰基。 ， 尤其，R1為C1。 尤其，R1為F。 尤其’ G為4 -氯苯基。 尤其’ G為4-氟苯基。 尤其，R2為Η。 尤其，R2為R5。 尤其，112為Cw烷基，其視情況以一或多個R6取代基取代。 尤其，R2為甲基。 尤其’ R2為乙基。 尤其，R2為以一或二個羥基取代之Cy烷基。 尤其，R2為2-羥基乙基、3-羥基苯基或2,3-二羥基丙基。 尤其，R2為以Ci·4烷氧基取代之cN4烷基。 尤其’ R2為以甲氧基取代之Cl_4烷基。 尤其，R2為2-甲氧基乙基。 尤其，R2為以NR7R8取代之cN4烷基。 尤其，AgCi-4挺*基。 87728 -16- 200413391 尤其，A為甲基。 尤其，W為具有一（1)、二（2)或三（3)個選自由氧、硫或氮 組成之群組之雜原子之五-(5)或六-(6)員雜環系環，其中w 視情況以CN4烷基取代。 尤其，W為嗎淋、旅淀或喊畔。 尤其，W為具有一（1)、二（2)或三（3)個選自由氧、硫或氮 組成之群組之雜原子之五-(5)員雜環系環，其中W視情況以 C 1 - 4 fe基取代。 . 尤其，W為响哈4淀。 尤其，B為Ci-4垸基。 尤其，B為甲基。 尤其，B為以羥基取代之甲基。 尤其，R3為苯基。 尤其，R3為以一或多個R12取代之苯基。 尤其，R3為2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯 苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、2-甲氧基苯 基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯 基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3 -乙基苯基、4-乙基苯基、 2_三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-苯氧基苯基、3-苯氧基苯基、3-(4-氯苯氧基）苯基、3-(4-甲氧基苯氧基）苯 基、3-(4-甲基苯氧基）苯基、3,4-二溴苯基、2-氣-5-三氟甲 基苯基、3,5-二溴苯基、3,5-二溴-6-甲氧基苯基、3,5-二（三 87728 -17- 200413391 氣甲基）丰基、3-氣基-4-氣笨基、3->臭-4 -氣苯基、2 -漠苯基、 3 ->臭-6-氟苯基、4 ->臭-6-氟苯基、3 -溴-6-輕基苯基、3 -溴- 4-甲氧基苯基、4-(1Η -咪唾-1-基）苯基、3 -溴-6-甲氧基苯基、 4-硝基苯基、4-氣-5-氟苯基、2-氯-6-氟苯基、2-氯-4-氟苯 基、2-氟-4-甲氧基苯基、4-羥基-5-甲氧基苯基、4-(乙醯基 胺基）苯基、3-(乙醯基胺基）苯基、4-經基-5-甲基苯基、2-硫代甲基苯基、3-氟-2-甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-羥基甲基苯基、3-經基甲基苯基、2-羥基甲基苯基、4-胺基苯基、3-胺基苯基、 2-氟-4-三氟甲基苯基、2_甲基甲氧基苯基、4_二甲基胺 基苯基、2，3-二甲基苯基、2,4-二甲基苯基、3，4-二甲基苯 基、3,5-二甲基苯基、4-輕基-5-甲氧基苯基、4-(2-經基乙 氧基）苯基、4-嗎啉-4-基苯基、1，Γ-聯苯-4-基、1，1，-聯苯-3-基、2-氟苯基、3_氟苯基、‘氟苯基、2,3_二氟苯基、3，‘ 二氟苯基、2,6-二氟苯基、2,5-二氟苯基、2，‘二氟苯基、 3,5-二氟苯基、2,3,4-三氟苯基、3,4,5_三氟苯基、2,4,6_三 氟苯基、2,3,6-三氟苯基、2,3,5_三氟苯基、或2,3,4,5,6_五 氟苯基。 尤其，R3為2-氧代-2,3-二氫-1，3-苯并噚唑〇-基、3-氧代 3’4-一氫-211-1，4-苯并5畊-6-基、2,3-二氫_1，4-苯并二^茂 -6-基、1，3-笨并二，号茂基、ι，3-苯并二哼茂·‘基、6_氯 -1，3-苯并二吟茂基或7_甲氧基“，^苯并二吟茂基。 尤/、 R為各基，視情況以一或多個R1 2取代。 尤其’ R3為1-莕基或2_莕基。 87728 -18- 200413391 尤其’ R為2 -甲氧基-1-茶基、4 -甲氧基萘基、4-二甲 基-胺基-1-莕基、4-甲基-1-萘基、心羥基-；1-萘基或6_甲氧基 -2-苯基。 尤其’ R為與说淀環稠合之苯基，視情況以一或多個r1 2 取代。 尤其，R3為4：淋-8-基、異峻淋-8-基、異p奎琳-5-基、峻琳 -5-基、喳啉-7-基、異喳啉-7_基、異喹啉_6_基或喹啉-6-基。 尤其，R3為經碳原子鍵結之具有一（〇或二（2)個選自由 0、S及N-Z組成之群組之雜原子之五_(5)員雜芳基。 尤其，Z係不存在。 尤其，Z為Η， 尤其，Ζ為甲基、乙基、丙基、丁基、2-甲基丙基。 尤其’ R3為2-吱喃基、3-咬喃基、遠吩—2-基、π塞吩-3-基、 1Η-ρ比嘻-2-基、1Η-ρ比峻-3-基、1Η-咪。全-4-基、1Η-咪峻-2-基、1，3-嘧唑-2-基、1，3-嘧唑-5-基、1Η-吡唑-5-基、1-甲基 -1Η-吡洛-2-基、1-乙基-1Η-吡咯-2-基、1-丙基-1Η-吡咯-2-基、1-甲基-1Η-咪唑-4-基、1-甲基-1Η-咪唑-2-基、1-乙基 -1Η-咪峻-4-基或1-乙基-1Η-咪唑-2-基。 尤其，R3為經碳原子鍵結之具有一（丨）或二個選自由 0、S及Ν-Ζ組成之群組之雜原子之五_(5)員雜芳基，其中R3 係以R12取代。 尤其，R3為5 -甲基-2-呋喃基、5-三氟甲基-2-呋喃基、2,5-二甲基-3-呋喃基、4,5-二甲基-2-呋喃基、4-甲基-2-呋喃基、 5-羥基甲基-2-呋喃基、5-((二甲基胺基）甲基>2-呋喃基、5- 87728 -19- 200413391 乙基-2-吱喃基、5-溴咭 ^ r ^ 次z天南基、4,5-二溴-2-呋喃基、5-氣 -2-呋喃基、5_苯基喃其 ^ ^ ^ 天雨基、4-苯基-2-呋喃基、5-(2-氣苯 基）2失南基5，（3-氯苯基）士吱喃基、5♦氣苯基>2_咬 喃基5 (2,4-—氣苯基）_2_咬喃基、5·(2,5_二氯苯基）_2_咬 喃基、5-(2,4,6-三氯苯基）_2_唉喃基、5_氯基遠吩々·基、4· 溴魂吩-2-基或氯噻吩基。 尤其R為經石灭原子鍵結之具有一⑴或二(2)個選自由 0、S及Ν Ζ組成〈君羊組之雜原子之五-⑺員雜芳基，其中y 係與苯或吡啶環稠合。 尤其，R3為苯并吱喃-2-基、苯并吱喃_3•基、苯并遠吩_2_ 基、苯并4吩-3-基、丨，3·苯并噚唑1基、丨，3-苯并嘧唑_2_ 基、1H-+衣-3-基' ΐΗ-β哚士基、ι，3-苯并嘧唑-2_基、呋 喃并[2,3-b]吡啶-2-基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并 [3,2-c]吡哫-2-基、呋喃并[3,2吨]吡啶-2-基、呋喃并[2,3-b] 吡哫-3-基、呋喃并[2,3-c]吡啶·3-基、呋喃并[3,2-c]?比啶_3· 基、吱喃并[3,2-b>比淀-3-基、1-甲基_ιΗ_钊嗓-2-基、ι_乙 基-1Η-吲哚-2-基。 尤其’ R3為經由碳原子鍵結之具有一（丨）或二（2)個選自由 〇、S及Ν-Ζ組成之群組之雜原子之五_(5)員雜芳基，其中R3 係與苯或吡啶環稠合，且以一或多個R12取代。 尤其R3為3-氯-1-笨并呋喃-2-基、2-苯基-1H-吲哚-3-基、 2-(4-氟苯基）_ih_W哚-3-基、5_氟_111-⑻哚-3-基、2-甲基 -1H-W嗓-3-基、5-甲基-1H-吲哚-3-基、6-甲基吲哚小 基' 7-甲基-1H-吲哚-3-基、3-甲基小苯并4吩-2-基、3-苯 87728 -20- 200413391 基]H_吡唑-4-基或1,3-二甲基-1H-吡唑基。 尤其，R3為1-甲基-1H-1，2,4-三唑，基。 尤其’ R3為'經石炭原子键結之具有—⑴、二⑺或三（3)個氮 原子之六-(6)員雜芳基。 尤其’ R3為响咬-2-基H3-基、吡啶_4_基、吡畊_2_ 基、。密咬-2-基、„密,定-4-基、2-噠呼_3_基、心定_5_基…達 畊-4-基、（1，2,4-三基）、（1，2,4_三„井小基）、〇,3,5_三 口井-2-基）或（1，2,4-三畊-5-基）。 、尤其’R3為經碟原子键結之具有—⑴或二（2)個氮原子之 ^-(6)員雜芳基。 尤其，R3為吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶_4_基、吡畊_2_ 基基基、2•則_3_基、料_5_基、或 噠畊-4-基。 尤其，R3為經碳原子鍵結之具有一（1)、二（2)或三（3)個氮 原子义六-(6)員雜芳基，其中R3係與苯環稠合。 尤其，為異峻琳-3-基、4:淋-3-基、4 U-基、4唑4 2基、吃味啦基、噌淋-3-基、（1，2,4-苯并三畊-3-基）、 -、奎休-1-基、異p奎淋基、p奎淋基、。奎吐口林-4-基、酉大 畊-1-基或噌啉基。 尤其’ R3為經碳原子鍵結之具有一（1)或二（2)個氮原子之 /、-(6)員雜芳基，其中R3係與苯環稠合。 尤其’ R為異pr奎琳_ 3 -基、ϊι奎淋-3 -基、邊淋-2 -基、嗜吨淋 -2-基、喳吟啉基、噌啉基、異哇啉-卜基、異喹啉_4_ 基唤琳-4 -基、唆唾淋· * -基、|太0井-1 -基或1淋-4 -基。 87728 -21 - 200413391 尤其，R3為經竣原子键結之具有一（1)個氮原子之六_(6) 員雜芳基，其中R3係與苯環稠合。 尤其，R3為異p奎淋-3-基、p奎淋-3-基、p奎淋-2-基、異邊#木 -1 -基、異峻淋-4 -基、。奎淋-4 -基。 尤其，R4為氫。 尤其，R4為甲基。 本發明之實例包含（但不限）如下： (1) 2-(((3S)-苄基嗎啉-4-基）甲基）-N-(4-氯苄基）-7-甲基 -4 -氧代-4,7 -二氮魂吩并[2,3-b]叶匕淀-5-叛驗胺， (2) N-(4-氯芊基）-2-(((2R*)-2-((S*)-羥基（苯基）甲基）,比咯 淋淀-1-基）甲基）-7 -甲基-4 -氧代-4,7-二氫p塞吩并[2,3-b]外匕 淀_ 5 -致醒胺’ (3) N-(4-氯芊基）-2-(((2R*)-2-((R*)-羥基（,比啶-2-基）甲 基）说咯啉啶-卜基）甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫p塞吩并 [2,3氺]说啶-5-羧醯胺， (4) N-(4-氯芊基）-2-(((2R*)-2-((R*)-2-呋喃基（經基）甲基） 吡咯淋啶-1-基）甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫噻吩并 [2,3-b；h比啶-5-羧醯胺， (5) N-(4-氣芊基）-2-(((2R)-2-((R)-羥基（i，3-嘧唑-2-基）甲 基）吡咯啉啶-1-基）甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫嘧吩并 [2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， (6) N-(4 -氯苄基）-2-(((2R)-2-((R)-經基（嗓吩-2-基）甲基） 叶匕p各淋淀-1 -基）甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫魂吩并 [2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， 87728 -22- 200413391 (7) 2-(((2R)-2-((R)-l，3-苯并口塞吐-2-基（經基）甲基）叶匕洛4 咬-1-基）甲基）-N-(4-氯芊基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫遠吩 并[2,3-b]外1：啶-5·羧醯胺， (8) N-(4-氣苄基）-2-(((2R)-2-((R)_羥基（1，3_魂唑 |基）甲 基）p比洛淋咬-1 -基）甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫4吩并 [2,3-b>比啶-5-羧醯胺， (9) N-(4 -氯爷基）-2-(((2R)-2-((R)-幾基（p比淀 基）甲基） p比嘻4木淀-1-基）甲基）-7-甲基-4-氧代_4,7_二氫p塞吩并 [2,3-b]口比啶-5-羧醯胺， · (10州-(4-氯芊基）-2-(((2尺)-2-((8)-經基（?比口定-3-基）甲基） 口比洛p林淀-1 -基）甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫p塞吩并 [2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， (11) N-(4-氯芊基）-2-(((2R)-2-((S)-經基（口密淀-5-基）甲基） 吡咯啉啶-1-基）甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫嘧吩并 [2,3-b]p比啶-5-羧醯胺， (12) N-(4-氯芊基）-2-(((2R)-2-((R)-經基（1H_咪峻-2-基）甲 _ 基）p比洛淋淀-1 -基）甲基）-7-甲基-4-氧代-4，7-二氫η塞吩并 [2,3-b]^：啶-5-羧醯胺， ’ (13) 2-(((2R)-2-((R)-l，3-苯并 4 嗤-2-基（#里基）甲基）π比洛 ’ p林淀-1-基）甲基）-N-(4 -氯爷基）-7 -甲基-4 -氧代-4,7 -二氫口塞 吩并[2,3-b]外1:啶-5-羧醯胺， (14) N-(4-氯苄基）-2-(((3R)-3-((R)-羥基（苯基）甲基）嗎啉 -4-基）甲基）-7 -甲基-4-氧代-4,7 -二氫p塞吩并[2,3-b]p比淀- 5- 叛S1胺， 87728 -23- 200413391 (15) N-(4-氯苄基）-2-(((3R)-3-((S)-羥基（苯基）甲基）嗎啉 -4-基）甲基）-7-甲基-4-氧代_4,7-二氫，塞吩并[2,3-b]吡啶 羧醯胺， (16) N-(4-氣芊基）-7-乙基-2-(((2R*)-2-((S*)-羥基（苯基） 甲基”比洛4症-1-基）甲基）-4-氧代-4,7-二氫嘍吩并[；2,3-b] 叶匕啶-5-叛酸胺’ (17) N-(4-氯苄基）-7-乙基-2-(((3ΙΙ)-3-((8)-羥基（苯基）甲 基）嗎淋-4-基）甲基）-4-氧代-4,7 -二氯ρ塞吩并[2,3-b]p比咬-5·_ 羧醯胺， (1 8)Ν-(4-氯苄基）-2-(((2R*)-2-((S*)_羥基（苯基）甲基）外匕 哈4淀-1-基）甲基）-4-氧代-7-丙基-4,7-二氫屬吩并[2,3-b] 吡啶-5-羧醯胺’ (19) N-(4-氯芊基）-2-(((3R)-3-((S)-羥基（苯基）甲基）嗎啉 -4-基）甲基）-4-氧代-7 -丙基-4,7 - —氣p塞吩并[2，3 -b] p比p定-5· 羧醯胺， (20) N-(4-氯芊基）-2-(((2R*)-2-((S*)-羥基（苯基）甲基 >比 咯啉啶-1-基）甲基）-7-(2-甲氧基乙基）-4-氧代-4,7-二氫嘍吩 并[2，3 - b ]对匕淀-5 -叛驗胺， (21) N-(4-氣苄基）-2-(((3R)-3-((S)-羥基（苯基）甲基）嗎啉 -4-基）甲基）-7-(2-甲氧基乙基）-4-氧代-4,7-二氫嘧吩并 [2,34]叶匕咬-5-叛酿胺， (22) N-(4-氯苄基）-2-(((2R*)-2-((S*)-羥基（苯基）甲基）吡 P各啉啶-1-基）甲基）-7-(2-嗎啉-4-基乙基）-4-氧代-4,7-二氫 p塞吩并[2，3 - b ] p比p定-5 -複酸胺， 87728 -24- (23) N-(4-氣苄基）_2_(((3R)_3_((S)_羥基（苯基）甲基）嗎啉 基）甲基）-7-(2_嗎啉_4_基乙基）_4_氧代_4,7_二氫嘍吩并 [2,34>比咬-5·羧醯胺， (24) N-(4-氣苄基基（苯基）甲基 >比 咯啉啶-1-基）甲基）_3,7_二曱基_4_氧代_4,7_二氫嘧吩并 [2,3-b]晚啶-5-羧醯胺， (25) N_(4_氯爷基）_2_(((3R)_3_(⑻，基（苯基）甲基）嗎啉 4基）甲基）”，7-二曱基-4-氧代_4,7_二氫違吩并[2,3_bp比啶 -5-叛驗胺，或其醫藥接受性鹽。 圖A-丨敘述本發明式⑴化合物之製備。所有起始物質均可 由此等圖中所述之程序，以熟習有機化學者習知之程序製 備，或可購得。所有本發明最終化合物均可由此等圖所述 之程序或以熟習有機化學者習知之類似程序製備。 其中之雜環W係經氮原子附接於烷基八上之化合物係如 圖A般製備。形式八」之化合物（其中乂為離去基（例如甲燒績 醯基、氯化物、或溴化物））係以式h_w_b_r3(其中w、Β及 R3均如上述及申請專利範圍中之定義）之雜環二級胺，於極 性溶劑（例如DMF)中，於非親核性鹼（例如二異丙基乙胺） 存在下處理，獲得式Α.2之化合物。熟習本技藝者會了解在 某些情況下，H_W_B_R3中存在之羥基及其他路易斯鹼性或 酸性官能度可能需要過度性保護，以協助圖A中已經完全建 互义程序（Greene，T. W.; Wuts，P. G_ μ.有機合成中之保護 基（Protective Groups in Organic Synthesis)，1999)所述之偶 合0 87728 -25- 200413391

圖 A

則驅物Α·1係由相對應之醇（χ=〇Η)，藉由在有機驗（例如 口比 & —r J-» 、 ’ ’-可力哫（2,4,6-collidine)及若需要之活化劑（例 々DMAP)存在下，以甲烷磺醯氣處理獲得，圖b。或者，其 為1式Α· 1之化合物係在適當溶劑（例如氯仿、二氯甲 、1 2 斤 70 氯乙燒或苯）中，以氣甲酸乙酯處理三級胺基衍 生物（例如’ X=N(CH3)2或心嗎啉基）獲得。

接著’依據美國專利第6,239，142號中所述或下圖C-E中列舉 之私序製備一般式B. 1之化合物。 如圖C中所述，係在四氫呋喃及低溫中，以二異丙基醯胺 4里使3->臭-2-氯噻吩（c.l)金屬化，接著添加仲甲醛獲得醇 C.2。游離羥基使用慣用之方法（Greene，T. w ; Wuts，p. G Μ·有機合成中之保護基（pr〇tective Groups in Organic Synthesis)，1999)保護，如藉由以相對應之矽烷基氣化物及 弱驗（例如咪唑）在極性溶劑（例如DMF)中處理之第三丁基 二甲基矽烷基醚（TBS)。C.3以正丁基鋰金屬化，接著添加 87728 -26- 200413391 化Γ氧基-甲基乙醯胺，獲得甲基酮C·4。在強鹼（例如氫 人·:：）存4 J，使C.4與碳酸二乙酯縮合，獲得酮酯c·5。化 :物C.5再於乙酸_及三乙基原甲酸醋之混合物中回流，獲 2中間物晞醇醚，其再以一級胺或苯胺（例如r2nH2)縮合， k侍式C.6〈化合物。所得烯胺再藉由於鹼（例如氫化鈉、 酸、’甲或第一丁氧化却）存在下，於適當溶劑（例如、 DMF或第三了醇）中加熱環化，獲得C.7。式C.7之醋藉由⑷ 以經取代之苄基胺（例如4_氯苄基胺、心氟芊基胺或心溴芊 基胺），在高溫下處理，或（b)以無機鹼如氫氧化鈉惠化，獲 得相對應之羧酸。

圖 C

* I— C.8 R = TBS ^ Β·1 R = Η 其再與以1，1’_羰基二咪唑（或其他適用之羧酸活化劑）調節 之經取代苄基胺偶合，轉化成一般式C. 8之醯胺，羥基保護 基後續去保護獲得B· 1係經由一般程序完成，如若為矽烷基 醚保護’則以四丁基銨氟化物處理。 式Β·1之化合物（Y=NR2，η=ΐ)可如圖D中所述般製備。在 87728 -27 - 200413391 四氫呋喃中及低溫下，以二異丙基醯胺鋰使3-溴-2-氯4吩 (C.1)金屬化，且與N，N_二甲基甲醯胺縮合，獲得羧醛。 D_ 1以胺（例如嗎啉）、乙酸及適當還原劑（例如三乙醯氧基硼 氫化鈉）處理還原性胺化，獲得式D.2之嘧吩。D.2以正丁基 4里金屬化’接著添加N-甲氧基-N-甲基乙醯胺，獲得甲基酮 D.3。使D.3與碳酸二乙酯在強鹼（例如氫化鈉）存在下縮合， 獲得酮酯D.4。所得酮酯再於回流之二甲苯中，以苄基胺（例 如‘氣苄基胺、心氟苄基胺或4-溴苄基胺）處理，獲得式D 5 之酮驢胺。

B.1 化5物D.5再於乙酸酐及三乙基原甲酸酯之混合物中回 ’獲得中間物烯醇，其再與一級胺或苯胺（例如r2NH2)縮 合’獲得式D.6之化合物。所得烯胺再藉由於鹼（例如氫化 納、碳酸鉀或第三丁氧化鉀）存在下，於適當溶劑（例如 THF、DMF或第三丁醇）中加熱環化。 或者，如圖E中所述般製備式Β·1(Υ=〇η)之化合物。4-經 基峰吩并[2,3-b]吡啶-5-羧酸乙酯（J· Heterocyclic Chem. 87728 •28- 200413391 1977，14，807)以二至六當量之二異丙基驗胺鐘在低溫下金 屬化’接著與二甲基甲醯胺反應，獲得化合物E2。於核性 落劑（例如乙醇）中，以適當還原劑（例如NaBH4)處理E.2，獲 得醇E.3。所得酯再於高溫下或在熟習本技藝者習知之其他 一般酿胺形成條件下，與經取代之芊基胺（例如，4-氯节基 胺 4 -氟爷基胺或4 -溴爷基胺）反應，獲得式E _ 4之化合物。 化合物Ε·4藉由以選用之經取代烷基卣化物或烷基績酸 醋’在驗（例如碳酸鉀）存在下處理，或在Mitsunobu條件下， 藉由與選用之經取代烷醇反應，於環氮處烷化，獲得一般 式Β·1之化合物。本反應中所用該烷基鹵化物之特定實例包 έ (但不限）琪甲燒、破乙垸、1 _破丙燒、1 ·琪丁燒及1 _溴 甲氧基乙烷。熟習本技藝者應了解，某些情況下，上述步 馬+中所用之R2X(X==鹵基或續酸酯）或尺2〇只試劑中存在之羥 基官能度之過度性保護可能必要，以協助圖E中或圖A_B中 所述後續化學中所述之偶合。本反應中所用該經保護羥基 烷基鹵化物之特定實例包含（但不限）2-(2-溴乙氧基）四氫 比喃、2-(3- >臭丙氧基）四氫- 2H-卩比喃、4-(溴甲基）_2 2_ 二甲基-1，3-二呤茂烷、2_(2-(2-氯乙氧基）乙氧基）四氫·2Η· 吡喃及2-(氯甲氧基）乙基苯甲酸酯。在最終或中間階段處使 此等情況去保護之程序已經充分建立（Greene，T. w; WWS， p. G. M.有機合成中之保護基（Pr〇tectlve Gr〇ups m⑽祕 Synthesis)，1 999)。 87728 -29- 200413391 圖

E

圖A中所述式H-W-B-R3之特定二級胺係依據文獻之程序 或圖 F製備。式F.1之胺可以 Cooper，G. F.; McCarthy，K. E.; Martin，Μ· G. Tetrahedron Lett· 1992，33，5895-5896(R3之特 足貫例為 3,4-二甲氧基苯基）；Gaur，S. Ρ·; Jain，P. C.; Anand， N· Ind. J· Chem· B，1982, 21，46-51 (R3之特定實例為苯基、 3-甲氧基苯基、l-萘基及2-莕基）中所述之程序製備。式]ρ.2 之胺可藉由 Tsutsumi，S.; Okonogi，T; Shibahara，S.; Ohuchi， S.; Hatsushiba，Ε·; Patchett，A. A.; Christensen，B. G. J· Med· Chem. 1994, 37, 3492-3502 (R3之特定實例為噻唑-2-基、p塞吩-2-基、苯并遠吐-2-基、p塞吐-5-基、味唆-2 -基、 叶匕淀-2-基、ρ比淀-3-基、喃淀-5-基、苯并，嗤-2-基、$峻 并[4,5-b]吡啶-2-基、喳唑琳-2-基及噻唑-4-基）；Sanner，Μ. A. Tetrahedron Lett· 1989，30，1909-1912 (R3之特定實例為 4 -氟苯基、4 -氣苯基、4 -溴苯基、4 -甲基苯基及4-甲氧基苯 基）所述之权序製備。式F.3之胺可精由Gottlieb，L.; Meyers， A. I. Tetrahedron Lett. 1990，31，4723-4726 (R3之特定實例 87728 -30- 200413391 為苯基）；Kanao，Μ·; Hashizume，Τ·; Ichikawa，Y.; Irie，Κ·; Satoh，Υ·; Isoda, S. Chem. Pharm. Bull. 1982，30，180-188 (R3之特定實例為為4 -甲氧基苯基）；Cardellini，M.; Claudi， F·; Perlini，V·; Balduini，W.; Cattabeni，F.; Cimino，Μ· Farmaco Ed. Sci. 1987, 42, 3 07-3 1 8 (R3之特定實例為 3-甲氧 基苯基及3,4-二甲氧基苯基）；Panizzon，L. HeW. Chim. Acta 1944, 27, 1748-1456 (R3之特定實例為莕-1-基）；Seibert，R. A.; Norton, T. R.; Bensen, A. A.; Bergstrom, F. W. J. Am. Chem· Soc· 1946, 68, 2721-2723 (R3之特定實例為為喹啉-2-基）所述之程序製備。式F.4之胺可以Sanner，M. A. Tetrahedron Lett· 1989，30，1909-1912 (R3之特定實例為苯 基、4 -氟苯基及 4 -甲氧基苯基）；Wollweber，H.; Hiltmann，R.; Stoepel，Κ·; Kroneberg，H. G· Eur. J. Med· Chem - Chim· Therapeutica 1980，15，111-117 (R3 之特定實例為 3-甲基苯 基、4 -甲基苯基、3 -甲氧基苯基、4-氯苯基及3 -氣苯基）；

Seibert，R. A·; Norton，T. R.; Bensen，A. A·; Bergstrom，F. W. J· Am· Chem. Soc· 1946, 68, 2721-2723 (R3之特定實例為 口奎口林-3-基）；Senear，A. Ε·; Sargent，Η·; Mead，J· F·; Koepfli， J· B· J· Am. Chem· Soc. 1946, 68, 2695-2697 (R3之特定實例 為。查17林-4-基）所述之程序製備。式f.5之胺可以shawe，T. T.;

Koenig，G· J·，Jr·; Ross，A· A· Syn. Commun. 1997，27, 1777-1782 (R3之特定實例為苯基）所述程序製備。式F 6之胺 可以 Crabb，T. A.; Hall，M. J. J. Chem· Soc.，Perkin Trans. 2, 1974，1419-1423 (R3之特定實例為苯基）所述程序製備。式 87728 -31 - 200413391 F.7 之胺可以 Ohnmacht，C· J·，Jr.; McLeren，F. M. J Heterocyclic Chem· 1991，28，1219-1224 (R3之特定實例為 苯基、4-甲氧基苯基及3-氯-4-甲氧基苯基）所述之程序製 備0

圖F

F.6 F.7 圖A中所述H-W-B-R3之另外特定二級胺係如圖g中所述 般製備。N-Boc-p 比咯啉啶（G.1)係在 Beak，P·; Lee，W. K. J. 有機化學（〇rg· Chem.) 1993，58，1109-1117所述之條件下 金屬化。所得胺係以芳系或雜芳系羧醛（例如苯甲醛）處理， 獲得相對應之加成產物（G.2)。使用一般程序去保護（例如三 氟乙酸接著中和），獲得式G.3之胺基醇H-W-B-R3。

圖 G

O^NBoc G.1 圖A中所述式H-W-B-R3之另外特定二級胺係如圖Η中所 述般製備。R，R-2-胺基-1-苯基-1,3-丙二醇（Η.1))係在適當醇 87728 -32- 200413391 及溴乙酸甲酯中，於與Crabb，T.A.; Hall，M.J. J.Chem. Soc.， Perkins Trans· 2, 1974, 1419-1423所述類似條件下，以金屬 氧化物處理。所得内醯胺（Η·2)以氫化鋰鋁還原，獲得式η. 3 之胺基醇H-W-B-R3，其可分離成鹽酸鹽。 圖 Η

圖Α中所述式Η-W-B-R3之另外特定二級胺係如圖I中所 述般製備。圖Η中製備之醇Η·2以三苯基膦、偶氮二羧酸二 烷酯及4-硝基苯甲酸處理，獲得式L1之酯。苯甲酸酯〗·ι在 乙醉-二氯甲烷中以碳酸鉀水解，獲得式12之内醯胺。式I 2 胺以氫化趣銘還原，獲得式Ι·3之胺基醇H-W-B戈3，其 可分離成鹽酸鹽。

87728 式（1)<化合物可製備成單一對映體或製備成包含消旋混 -33- 200413391 合物之單獨對映體之混合物。由單獨對映體之混合物或消 旋混合物優先獲得單一對映體之方法為熟習有機化學技藝 者所習知。該方法包含（但不限）使非立體鹽（例如酒石酸鹽 或樟腦磺酸鹽）優先結晶，以對掌性非消旋試劑共價衍生 化，接著以慣用方法（例如結晶、層析分離或蒸餾）分離所得 非立體異構物，且化學反轉成化合物，模擬移動床技術， 或使用對掌性靜態相之高/中-壓液態層析（Eliel，E. L.有機 化合物之立體化學（Stereochemistry of Organic Compounds)，1994; Subramanian，G. Chiral 分離技術 (Separation Techniques): A Practical Approach，2001)。i匕等 技術亦可用於是（I)之最終化合物上，或用於帶有立體中心 之化合物（I)之任何中間物上。而且，為以上述任一方法協 助分離，式（I)之化合物或帶有立體中心之式（I)化合物之任 何中間物均可與非對掌性試劑短暫的反應、分離，再藉由 標準合成技術反轉成標示化合物。 熟習本技藝者應了解所述之合成程序本質上僅為代表 例，且另外之合成方法均為熟習有機化學技藝者所習知。 本發明之化合物及其醫藥可接受性鹽可用作抗病毒劑。 因此，此等化合物可用於對抗動物之病毒感染。尤其此等 化合物具有抗皰疹病毒、細胞巨大型病毒（CMV)之抗病毒 活性。此等化合物亦具有抗其他皰疹病毒之活性，如水痘 帶狀跑參病毒、EB病毒（Epstein-Barr virus)、單純皰珍病毒 及人類皰疹病毒8型（HHV-8)。 本發明之化合物亦可用於處理許多心血管疾病，如動脈 -34- 87728 200413391 硬化症及再狹窄。此等疾病與管 狀動耳壁之發炎有關， 迻成皰I病母之感染或再度活動。 本發明之化合物亦可用於治療 得、5力物义皰疹病毒感染，例 如因牛皰疹病毒1-5(BHV)、飨呈从女、士 )、帛平皰疹病毒1及2、犬皰疹病 毒1、馬皰疹病毒l-S(EHV)、貓科的式f主w 、 +1署病母i(fhv)及擬狂犬 病毒（PRV)造成之疾病。 醫藥鹽 式1之化合物可依其天然形式使用或以其鹽使用。當需要 形成安定之無毒鹽時，化合物較好以其醫藥可接受性鹽投 藥。醫藥可接受性鹽之實例為與形成生理上可接受之陰離 子之酸形成之有機酸加成鹽(例如甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸 鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、丁二酸鹽、 笨甲酸鹽'抗壞血酸鹽'氧代戊二酸鹽及甘油基磷酸鹽)。 亦可形成適用之無機酸鹽，包含鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸 鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽及碳酸鹽。 醫藥可接受性鹽可使用技藝中習知之標準程序製備，例 如藉由使本發明之化合物與適用之酸反應，獲得生理上可 接受之陰離子。 I藥路徑 治療或對抗哺乳動物（亦即人類及動物）病毒感染之治療 應用中，本發明之化合物、其醫藥組合物及其他抗病毒劑 可經口服、非經腸胃、局部、直腸、經黏膜或經腸内投藥。 非經肪a投藥包含非直接注射產生全身作用或直接注射 於患病之區域。非經腸胃投藥之實例為經皮下、經靜脈内、 87728 -35 - 200413391 肌肉内、經皮、腦脊髓膜内、眼内、經鼻、肌肉内、、主射戈 灌入技術。 局部投藥包含可輕易以局部應用處理之感染區域戈^ 官，例如眼睛、耳朵（包含外耳或中耳感染）、陰莖、外傷、 皮膚包含表皮及下層真皮結構，或其他較低之腸道。 - 穷k。其亦 包含經皮輸送產生全身性作用。 直腸投藥包含栓劑形式。

經黏膜投藥包含鼻内氣溶膠或吸入性應用。 較佳之投藥路徑為口服及非經腸胃。 粗合物及調配物 本發明之醫藥組合物可以技藝中習知之古、本， 〜乃/女 例如以慣 用之混合物、溶解、造粒、製造糖粉、磨細、乳化、包封” 包裝、凍乾法或噴霧乾燥製造。 依據本發明應用之醫藥組合物可依一般方式，使用 、 多種生理上可接受之載劑（包括佐藥及助劑，其可協助活2

化合物加工成醫藥上可用製劑）調配。適用之調配物係依選 用之投藥路徑而定。 、 針對口服投藥’化合物可藉由結合活性化合物及技蓺1 習知之醫藥可接受性載劑調配。該載劑可使本發明化 調配成錠劑、藥丸、藥錠、包衣錠、膠囊、液態溶液、Y 液、凝膠、糖漿、漿料、懸浮液等，供病患口服攝取。^ ^可為至少一種亦可作為稀釋劑、加味劑、溶解劑、潤 劑、懸浮劑、結合劑、錠劑崩解劑及包封劑功能之物質' 孩載劑或佐藥之實例包含（但不限）碳酸錢、硬脂酸錢焉、 87728 -36- 200413391 石、蔗糖、礼糖、果膠、糊精、甘露糖醇、山梨糖醇、澱 粉、明膠、纖維素物質、低溶點蠟、可可亞奶油或粉末、 聚合物如聚乙二醇及其他醫藥可接受性物質。 包衣錠蕊係以適當之塗覆提供。針對該目的’可使用濃 縮之糖溶液，其可視情況含有阿拉伯膠、滑石、聚乙婦基 比咯啶酮、卡伯醇（carb〇p〇l)凝膠、聚乙二醇、及/或二氧化 鈥、亮光溶液及適用之有機溶劑或溶劑混合物。鍵劑或包 衣錠中亦可添加染料或顏料，以辨識或使活性化合物劑量 之不同結合特性化。 可口服使用之醫藥組合物包含由明膠以及由明膠可塑劑 如甘油或山梨糖醇製成之軟質密封膠囊製成之推入式膠 囊。薇推入式膠囊可含與填料如乳、結合劑如殿粉、及/ 或潤滑劑如滑石或硬脂酸鎂，及選用之安定劑預混合之活 性成分。軟質明膠中，活性化合物可溶解或懸浮於適用之 液體中’ ^脂肪油、液態鏈烷、液態聚乙二醇、克雷莫芙 (cremophor)、肯普莫（capmul)、中等或長鏈單…二-或三甘 油醚。該調配物中亦可添加安定劑。 液心、、且口物包含落液、懸浮液及乳液。例如，此液 :為將本發明化合物溶於水及水-丙二醇及水_聚乙二醇系 統中’且視情況含有適#慣用之調色劑、加味劑、安定 及增稠劑獲得。 戶 孩化合物亦可針對非經腸胃投藥調配，例如經由注射 點滴〉王射或連續注射。非經腸胃投藥之調配物可以單位 8:…’例如安瓶或多劑容器，且添加防腐劑。組合: -37- 200413391 以油狀或水性載劑之懸浮液、溶液或乳液形式服用，且可 含調配物質如懸浮劑、安定劑及/或分散劑。 針對注射用，本發明之化合物可於水性溶液中調配，較 好於生理上可相容（緩衝液或生理食鹽水緩衝液中。適用 之緩衝劑包含正磷酸三鈉、碳酸氫鈉、檸檬酸鈉、N_曱基 葡胺、L( + )-絲胺酸及L( + )-精胺酸。 非經腸胃投藥液包含水溶性形式之水溶液’如（但不限） 活性化合物之鹽。或者，可於親脂性載劑中製備活性化合 物之懸浮液。適用之親脂性載劑包含脂肪油如芝麻油、合 成脂肪酸酯如油酸乙酯及三縮水甘油醚，或如脂質之物 質。水性注射懸浮液可含增力口懸浮液黏度之㈣，如叛基 甲基纖維素鈉、山梨糖醇或糊精。視情況，懸浮液亦可含 適用之安定劑及/或增加化合物之溶解度以製備高濃度溶 液之藥劑。 或者，活性成分可為在使用前與適當載劑（例如消毒水、 不：熱精之水併用之粉末形式。針對栓劑投藥，化合物亦 可精由使藥劑與在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體， 且因此在直腸中融化釋出藥物之適用無刺激性佐藥混合調 配占物貝包含可可亞奶、油、蜜蝶及其他縮水甘油醚。 針對吸入投藥’本發明之化合物—般可以溶液、乾粉或 懸=液形經氣溶膠喷霧輸送。氣溶膠可使用加壓包或 八漆D。及適用纟才隹進劑。當使用加壓之氣溶膠時，可藉由 裝置—閥以輸送計量量㈣。吸人器中所利膠膠囊或E 可經調配成含有粉末基質如乳糖或澱粉之調配物。 87728 -38- 200413391 針對局部應用’可„1组合物調配成含有懸浮或溶於 -或多種載劑中之活性成份之適用軟膏。本發明化合物之 局邵投藥用載劑包含(但不限)礦物油、液態礦脂、白色礦 脂、丙二醇、聚環氧乙❺、聚環氧丙捷化合物、乳化之堪 及水。或者，I藥組合物可調配成適用之乳液，如含懸浮 或溶於-或多種#藥可接受性載劑中之活性成份之懸浮 液、乳液或乳霜。適用之載劑包含（但不限）礦物油、山梨糖 醇單硬脂酸g旨、PQlySGrbate 6G、十四境基喊、十六基醇、 2-辛基十二烷醇、苄基醇及水。 針對眼睛及耳炎之應用，可將醫藥組合物調配成在等滲 壓、pH碉整之無菌食鹽水中之微米化懸浮液，或較好調配 成溶於等滲壓、pH調整之無菌食鹽水中之溶液，可含或不 ^防腐釗如下基烷基氯。或者針對眼科之應用，可將醫藥 組合物調配於軟膏如礦脂中。 除先前所述調配物外，化合物亦可調配成植入製劑。該 長時間作用之調配物可為植人之形式。本發明之化合物可 、’十對技藥路&與適當之聚合物、疏水性物質調㉟，或調配 成較不落心衍生物，如（但不限）較不溶之鹽。 或者，化合物可使用持續釋出之系統輸送。各種持續釋 出〈物質均已建JL ’且為熟習本技藝者所習知。持續釋出 〈膠囊依其化學性質可持續釋出化合物“小時或達數天之 久0 適用於本發明之醫藥組合物包含其中所含活性成份之量 87728 -39- 200413391 足以達到預期目的（亦即治療或預防感染疾病）之組合物。尤 其’冶療有效量意指可有效預防、減輕或改善疾病之症狀， 或延長欲治療標第物存活時間之化合物量。 着木:組合物及其單位劑型中之活性化合物（亦即本發明 化口物）！可依投藥方式、特殊化合物之效力及期望濃度廣 〆々改又或#1整。治療有效量之決定為熟習本技藝者所習 知通常’活性成份之量在組合物之〇·5%至9〇%(wt)間。 k吊’舌性成份之抗病毒有效劑量為約0· 1至約毫克/ 且重/天更好為約1 · 0至約5 0毫克/公斤體重/天。應了 知釗2可依欲治療之病毒感染之各標第物及嚴重性而變。 斤而训里瓜可依單一劑量或於適當之時間内投藥之分 開劑量存在，例如姦妥—、二 > ^ 一 一、四或更多之次劑量。次劑 再分成例如許多不連續之鬆散分離投藥；如自吸 入备夕次吸入或加許多滴於眼晴中。 而且應了解投藥之起初劑量可增加超過上述之上限，以 快速達到所需之血漿濃度。另一 、高少旦 p — 万面，起初劑量可小於最 i 里，母曰劑量可隨著治療過程中诼& γ、& 狀況而定。若需要.ρ ^ _ 中逐漸增加，依特殊 如每天二至四次。 成夕；人劑量投藥，例 針對局邵投藥或選擇性攝取，、 血漿濃度無關，且可使用技获广〈有效局部濃度可與 量。 了使用技蟄中已知之程序決定所需之劑 生物數據 雖然本發明之許多化合物已經 &CMV聚合物酶之活 200413391 性，但此等化合物可能因該等或其他作用機構而具有抗細 胞巨大型病毒之活性。因此，以下敘述之此等化合物抗CMV 聚合物酶之活性並非將本發明限制在特定之作用機構中。 本發明之化合物在一或多種以下所述分析中已顯示活 性。所有此等分析均顯示化合物之活性且因此可用作抗病 毒劑。 HCMV聚合物酶分析係使用許多參考例（如N.D. Cook，等 人，醫藥製造國際（Pharmaceutical Manufacturing International)，第 49-53 頁（1 992) ; Κ· Takeuchi，Laboratory Practice, September issue (1992); US Patent No. 4,568,649 (1986)，均在此提出供參考）中所示之閃爍靠近分析（SPA) 進行。反應在96洞版中進行。分析係在100微升體積中與5.4 mM HEPES (pH 7.5)、11.7 mM KCU、4.5 mM MgCl2、0.36 毫克/毫升BSA及90 nM 3H-dTTP進行。分析係在含或不含 CHAPS，最終濃度為2mM之（3-[(3-氯醯胺基丙基）-二甲基氨 基]-1-丙烷-磺酸酯）下進行。HCMV聚合物酶係於含50%甘 油、25 0 mM NaCn、10 mM HEPES (pH 7.5)、100微克 /毫升 BSA及0.01%疊氮化鈉之酶稀釋緩衝液中稀釋。HCMV聚合 物酶（其係在重組桿狀病毒-感染之SF-9細胞中表現，且一文 獻之程序純化）係在10%(或10微升）最終反應體積，亦即10 微升下添加。化合物係於50%DMSO中稀釋，且於各洞中添 加100微升。對照用洞含有相等濃度之DMSO。除非另有說 明，否則反應係經由添加6 nM生物趨活聚（dA)-寡（dT)型 版/處理劑起始含有酵素、基材及所需化合物之反應混合 87728 -41 - 200413391 物。版係在25°C或37tH2〇浴中培養，且經由每洞添加4〇 微升/0.5 M ED ΤΑ (pH 8)之反應終止。反應係在時間架構中 終止’期間基材之加入為線性，且隨著所用酵素及條件而 變’亦即對HCMV聚合物酶為30分鐘。添加十（10)微升 StreptavMm-SPA珠粒（PBS中20毫克/毫升/丨0%甘油），接著 使反應終止。使版在37°C下培養1 0分鐘，接著均衡至室溫， 且在Packard Topcount上計算。進行線性回歸，且使用電腦 軟體計算IC5Q。 如上述般執行上述HCMV聚合物酶分析之未改良版，但 改變如下：化合物於1〇〇%DMSO中稀釋，直到稀釋成分析 用緩衝液為止。依先前分析，化合物於5〇%DMSΟ中稀釋。 將4.5 mM二硫嘧醇（DTT)添加於聚合物酶緩衝液中。而且， 使用不同批之CMV聚合物酶，其活性更強因此使聚合物酶 反應更快。 本發明化合物於該分析中之試驗結果列於下表1中。 所有結果均以聚合物酶之1C5〇 (μΜ)值列出。表1中，”n d，， /詞係指未測定之數據。 表1 實例 聚合物酶IC5Q (μΜ) HCMV HSV VZV 1 0.45 1.0 0.42 2 0.12 0.72 0.21 14 1.27 2.97 nd 15 0.024 0.022 nd 87728 -42- 200413391 實例 製備例1 1(4-氣爷基）-2-(氯甲基）-7-甲基_4_氧代_4,7_二氫嶁吩并 [2,3-b】_峨咬_5_叛酿胺 將N-(4-氯苄基）-2-(羥基甲基）-7-甲基氧代_4,7_二氫嘧 吩并[2,3吨]-吡啶-5-羧醯胺（3.00克，如美國專利第6,239，142 號中所述般製備）溶於DMF(150毫升）中。添hDMAp(〇15〇 克）、2,4,6-可力啶（c〇llidine)(2.73毫升）及甲烷磺醯氯（1 6〇 毫升）’且使反應混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合 物倒入水（300毫升）中。所得淡黃色固體經過濾且分散於乙 月膏中’獲得2·75克標題化合物。物理特徵：M.p. 250-256 (dec);咕 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 10.48, 8·74, 7.58 7.41-7.33, 5.16, 4.55, 3.97; 13C NMR (DMSO-d6) δ 172.5, 164.5，151.8，146.4，138·9，135.7，131.7，130.5，129.5, 128.7, 124.0, 1 15.0, 43.4, 41.8, 41·1; MS (EI)m/z 380 (M+); HRMS (FAB)m/z 38 1.0255 (Μ+Η)+。Anal. Found: C，53.34. H，3.70; N，7·30; Cl，17.91; S，8.51。 製備例2 2-(羥基（苯基）甲基）吡咯啉啶 將N-Boc-吡咯啉啶（5.0克）溶於乙醚（60毫升）中且使溶液 冷卻至-78°C。將N，N，Nf，N，-四甲基乙二胺（TMEDA)(4.4毫 升）添加於混合物中，接著添加第二丁基鋰（27.0毫升，環己 燒中1.3 M)，且使溫度維持在-60°C以下。2小時後，添加苯 甲醛（3·6毫升），且使混合物在-70°C下再攪拌30分鐘。使反 -43 - 87728 200413391 應混合物升溫至室溫，再以水終止反應，且倒入EtOAc(200 愛升）中。分離之有機層以飽和氣化銨水溶（3X 5〇毫升）洗 條’接著以食鹽水（5〇毫升）洗滌，經脫水（MgS〇4)且濃縮。 粗產物以管柱層析（庚烷/Et0Ac，8/1 ; 6/1)純化，獲得6.3 克非立體異構物混合物之N-Boc-2-(羥基（苯基）甲基）-吡咯 淋咬。將所得N_B〇c-2气羥基（苯基）甲基卜吡咯啉啶（56克） 溶於二氯甲烷（500毫升）中，且添加三氟乙酸（60毫升）。濃 縮混合物’溶於二氯甲烷（2〇〇毫升）中且以飽和碳酸氫鈉水 落液（3 X 1〇〇毫升）洗滌。水層以二氯甲烷（4 X 5〇毫升）萃 取’且濃縮合併之有機層。粗產物於〖1^4]:〇111裝置（15 0-175 °C，0·2 Torr)中蒸餾，獲得2.47克非立體異構物混合物之標 題化合物。物理特徵：MS (ESI+) m/z 178 (M+H)+。 製備例3. 吡淀-2-基（峨洛啶_2_基）甲醇 將N-Boc-吨咯啉啶（5.0克）溶於乙醚（60毫升）中且使溶液 冷卻至-78°C。將N，N，N，，N，-四甲基乙二胺（TMEDA)(4.4毫 升）添加於混合物中，接著添加第二丁基鋰（27.0毫升，環己 燒中1.3 M)，且使溫度維持在_60°C以下。2小時後，添加2-叶匕淀叛酸（3.3毫升），且使混合物在-70°C下再攪拌30分鐘。 使反應混合物升溫至室溫，再以水（25毫升）終止反應，且倒 入Et〇Ac(250毫升）中。分離之有機層水（2X50毫升）洗滌， 接著以食鹽水（50毫升）洗滌，經脫水（NazSCU)且濃縮。粗產 物以管柱層析（庚烷/EtOAc，4/1，2/1，1/1)純化，獲得4.79 克非立體異構物混合物之2-(羥基〇比啶-2-基）甲基）说p各,林 87728 -44- 200413391

啶-1 -羧酸第三丁酯。將所得醇溶於二氯甲烷（丨0毫升）中， 且在冰浴冷卻下添加三氟乙酸（8〇毫升）。1小時後，濃縮反 應混合物，且添加於1 N氫氧化鈉溶液（200毫升）中。混合物 以CH2C12(3 X 1 〇〇毫升）萃取。合併之有機層經脫水（Na2S04) 且濃縮。所得油狀物於Kugelrohr裝置中蒸餾（175-200 0C， 0·2 Τοιτ)，獲得2·04克非立體異構物混合物之標題化合物。 物理特徵：！H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.47, 7.76, 7.46, 7.24, 5.27, 4.50, 4.34, 3.32, 3·22, 2.83, 2.68, 1.62-1.36; MS (ESI + ) m/z 179 (Μ + Η)+。 製備例4· 2 -咬喃基（ρ比洛淋淀-2-基）甲醇 將N-Boc-吡咯啉啶（5.0克）溶於乙醚（60毫升）中且使溶液 冷卻至-78°C。將N，N，Nf，N’-四甲基乙二胺（TMEDA)(4.4毫 升）添加於混合物中，接著添加第二丁基鋰（27.0毫升，環己 烷中1·3 M)，且使溫度維持在-60°C以下。2小時後，添加2-糠醛（2.9毫升），且使混合物在-70 °C下再攪拌30分鐘。使反 應混合物升溫至室溫，再以水（25毫升）終止反應，且倒入 Et〇Ac(200愛升）中。分離之有機層以飽和氯化鍵水溶液（3 X 50毫升）洗滌，接著以食鹽水（50毫升）洗滌，經脫水 (MgS04)且濃縮。粗產物以管柱層析（庚烷/EtOAc，8/1 , 5/1) 純化’獲得4 · 97克非立體異構物混合物之2-吱喃基（n-B 〇〇 叶匕洛p林淀-2 -基）甲醇。將所得2 -咬喃基（n-B 〇c - ρ比嘻琳淀-2 _ 基）甲醇（4·43克）溶於二氯甲烷（200毫升）中，且添加三氟乙 酸（3 0毫升）。將混合物倒入1 Μ氫氧化鋼溶液中。分離有機 87728 -45 - 200413391 層且以飽和碳酸氫鈉水溶液（2 X 1 〇〇毫升）洗滌。水層以二氯 甲烷（4X50毫升）萃取，且濃縮合併之有機層。粗產物以管 柱層析（CH2C12/ 甲醇/NH4OH，95/5/1 ; 90/1 0/1)純化。所得 油狀物於Kugelrohr裝置中蒸餾（175-200 °C，0.2 Torr)，獲得 0 _ 20克非立體異構物混合物之標題化合物。物理特徵： (ESI + ) m/z 168 (M + H)+。 製備例5 (5R)-5-((R)-經基（苯基）甲基）嗎琳酮 在氣氣下於供水瓶中加入R，R-2 -胺基-1-苯基_ι，3·丙彡完二 醇（10.1克）及無水甲醇（120毫升）。所得溶液以含甲氧化鈉 之甲醇（25%wt，30毫升）處理，接著以滴加漏斗滴加溴乙酸 甲醋（1 2·5毫升）。所得溶液加熱至65它8小時。冷卻至室溫 後，減壓濃縮反應混合物。將殘留物分散在熱四氫呋喃（2〇〇 笔升）中且過濾。將過濾之固體分散在熱四氫吱喃（$ 〇毫升） 中且再過濾。合併濾液且減壓濃縮。所得殘留物吸收於矽 膠尚且以快速管柱層析（甲醇/CH2^2, hV/Q)純化，獲得〇 7 克標題化合物。物理特徵：iHNMR(400 MHz，DMS()_dd§ 7.90, 7.40-7.25，5.75，4.51，4.0-3.8，3·5-3·4，3.4-3.20。 製備例6. (β)-(3Λ)-嗎啉-3-基（苯基）甲醇鹽酸鹽 在氮氣中將（5R)-5-((R)-羥基（苯基）甲基）嗎啉_3_酮（製備 例。5 ’ 0.63克）溶於無水四氫吱喃（12毫升）中。使溶液加熱至 65 C，且以含氫化鋰鋁之四氫呋喃溶液（丨〇 μ，12毫升）逐 滴處理。8小時後，反應以無水四氫吱喃（12毫升）稀釋，且 87728 -46- 200413391 維持在該溫度隔夜。使反應混合物冷卻至室溫，再冷卻二〇 °C。反應混合物以水（0.25毫升）、15%氫氧化鈉水溶液㈧·25 毫升）及水（0.75毫升）小心終止反應。使所得混合物升溫至 室溫且過濾。經過濾之固體分散於乙醚（3 χ25毫升）中。合 併四氫吱喃及乙·攄液，且減壓濃縮。所得殘留物以甲醇 (10毫升）處理，接著以含HC1之甲醇溶液（1 Ν，1〇毫升）處 理。混合物經傾析且經玻璃毛管柱過滤。減壓濃縮滤液。 將殘留物落於小體積甲醇中，且以乙趟處理，獲得霧濁歸 浮液。混合物冷卻隔夜且收集沉殿物，以小體積乙酸及己 烷洗滌，最後真空乾燥，獲得0.43克標題化合物。物理特 徵·· Μ·ρ· 189-190 °C; 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.8, 9.1，7·5-7.3, 6.46, 4.71，4.52, 3.86, 3·73, 3·56, 3·4-3·3, 3.19, 3.05。 製備例7. (5>((3i?)-5-氧代嗎啉-3-基）（苯基）4-硝基苯甲酸甲酯 在氮氣中，以無水乙醚（45毫升）處理（5R)-5-((R)_羥基（苯 基）甲基）嗎啉-3-酮（製備例5 ’ 0.95克）、三苯基膦（1.78克） 及4-硝基苯甲酸（1 ·〇8克）。使混合物冷卻至〇°c，且以偶氮 二竣酸二乙酯（1 · 0毫升）逐滴處理。使反應緩慢升溫至室溫 隔夜，減壓濃縮混合物’吸收於矽膠上，且以快速管拄層 析（1%甲醇/乙酸乙酯）純化，獲得1.2克標題化合物。物理特 徵：4 NMR (4〇〇 MHz，CDC13) δ 8.35-8.31，8.26-8.22, 7.5-7.4, 6.04, 5.7〇, 4.3-4.1 4.^3.9。 製備例8· 87728 -47- 200413391 (5/?)-5-((S)_羥基（苯基）甲基）嗎啉_3_酮 以二氯甲烷（10毫升）、乙醇（30毫升）及碳酸鉀（1.0克）處理 (S)-((3R)-5-氧代嗎啉-3-基）（苯基）4-硝基苯甲酸甲酯（製備 例7，1.2克）。2小時後，過濾反應混合物，且將過漉之固體 分散於乙醇-二氯甲烷（3 : 1 v/v，3 X 30毫升）中。合併濾液 且減壓濃縮。所得殘留物吸收於矽膠上，且以快速管柱層 析（甲醇/CHAU，1-6%)純化，獲得0.61克標題化合物。物 理特徵：4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 7.5 5, 7·4-7·2, 5.65, 4.61，3·92, 3·9-3·8, 3.65-3.55, 3.44。 製備例9. 〇S)-(3i〇-嗎啉-3-基（苯基）甲醇鹽酸鹽 在氮氣中以無水四氫呋喃（20毫升）處理（5R)-5-((S)-羥基 (苯基）甲基）嗎啉-3-酮（製備例8，0.51克）。溶液加熱至65 °C，且以含氫化鋰鋁之四氫呋喃溶液（1 ·〇 Μ，12毫升）逐滴 處理。維持該溫度隔夜。使反應混合物冷卻至室溫，再冷 卻至0°C。反應混合物再以水（0.20毫升）、15%氫氧化鈉水 溶液（0.20毫升）及水（〇·6〇毫升）小心終止反應。使所得混合 物升溫至室溫，以乙醚（25毫升）稀釋且過濾。過濾之固體分 散於乙醚（3 X 25毫升）中。合併四氫呋喃及乙醚濾液，經脫 水（NaJO4)、過滤且減壓濃縮。所得殘留物以甲醇（1〇毫升） 處理，接著以含HC1之甲醇溶液（1.25 N，1〇毫升）處理。混 合物經傾析且減壓濃縮濾液。將殘留物溶於小體積甲醇 中’且以乙醚處理，獲得持續霧濁懸浮液。混合物冷卻隔 夜且收集沉殿物，以小體積乙_及己燒洗滌，最後真空乾 87728 -48- 200413391 燥’獲得0.11克標題化合物。物理特徵：1 DMS〇-d6」δ 9.6，9.0，7.5-7.3，6.33 5 :H NMR (400 MHz， 6·33， 5·00， 4.52， 3.9-3.8, 3·7-3·4, 3.2-3.1 。 實例1. 2-(((3S)-芊基嗎啉-4-基）甲基）-N-(4-氯苄基甲基氧代 -4,7-二氫嘧吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺

將N-(4-氯苄基）-2-(氣甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫噻吩 并[2,3-b]-吡啶-5-羧醯胺（製備例1，ι〇〇毫克）及二異丙基乙 胺（0.13毫升）添加於含（幻-3兴苯基甲基）嗎啉（93毫克，如

Shawe，Τ· T. Syn· Comm· 1997，27，1777-1782 中所述般製 備）之DMF(5毫升）中。混合物在9〇。〇下加熱3小時。冷卻至 室溫後，將溶液倒入CH2C12( 125毫升）中，且以水（2 XI00毫 升）洗務。有機層經脫水（Na2S〇4)且過濾溶液。蒸發溶劑獲 得殘留物’其以管柱層析（甲醇/CH2ci2，0-6%)純化，獲得 8〇毫克標題化合物。物理特徵：〖H NMR (400 MHz， DMSO-d。δ 10.61，8_71，7.41-7.20, 4·54，4.20，3·96，3·91， 3.59, 3·41，3.20, 2.89, 2·82-2·66, 2·40; MS (ESI + ) m/z 522 (Μ + Η) 〇 實例2. Ν_(4-氯苄基）-2-(((2R*)_2-((S*)_羥基（苯基）甲基）吡咯啉啶 87728 -49- 200413391 -1-基）甲基）-7-甲基_4_氧代-4,7-二氫p塞吩并[2,3-b】吡啶-5-羧醯胺

N-(4-氯芊基）-2-(氣甲基）-7-甲基-4-氧代_4,7_二氫噻吩并 [2,3-b]-p比淀-5-叛Si胺（製備例1，500毫克）溶於DMF(24毫 升）中。將^一兴丙基乙胺（0 ·46毫升）添加於混合物中，接著 添加含2-(羥基（苯基）甲基）p比咯啉啶（製備例2，0.47克）之 DMF(4毫升）溶液。混合物加熱至90°C 2小時，接著使之冷 卻至室溫。將反應混合物倒入水（60毫升）中，且以EtOAc(3 X 50毫升）萃取。合併之有機層以水（2 X 25毫升）及食鹽水 (25毫升）洗滌，經脫水（Na2S〇4)且濃縮。粗產物以管柱層析 (CH2C12/甲醇，100/1 ; 50/1 ; 33/1)純化，獲得93毫克極性 較差之非立體異構物之標題化合物。物理特徵：M.p. 158-162 °C; !H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 10.61, 8.70, 7.42-7.20，5.02，4.54，4.52，3.96，3·73，3.60，2.90，2.83, 2.30，1.85，1.61; MS (ESI + ) m/z 522 (100，（M + H) + )，523 (25)，524 (36)。 實例3· N-(4_氯苄基）_2-(((2R*)-2-((R*)-羥基卜比啶-2-基）甲基）吡咯 啉啶-1-基）甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫嘧吩并[2,3-b】吡啶 -5-羧醯胺 87728 -50-

200413391 如貝例2中所述之程序，以p比淀-2 -基（p比p各淋口定-2 -基）甲醇 (製備例3)處理Ν-(4-氯芊基）-2-(氯甲基>7-甲基-4-氧代 _4,7_二氫噻吩并[2,3-b]-吡啶-5-羧醯胺（製備例1)，獲得標題 化合物。物理特徵：NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 10.62, 8.70，8.50，7.78，7.54，7.41-7.33，7.30，7.24，5.13，4.67, 4.55，4.04，3.96，3.73，3.15-3.10，2·94-2·86，2.33-2.27, 1.84-1.77, 1·64-1·46; MS (ESI+) m/z 523 (Μ+Η)+。 實例4. Ν-(4-氯芊基呋喃基（羥基）甲基）吡咯 琳淀-1-基）甲基）-7_甲基—4-氧代_4,7-二氫嘧吩并[2,3-b]吡啶 -5-羧醯胺

如貫例2中所述之程序，以2-嗅喃基比咯4咬-2-基）甲醇 (製備例4)處理N-(4-氯芊基）·2、（氯甲基）—7-甲基-4-氧代 -4,7-二氫嘍吩并[2,3-b]吡啶-5-¾醯胺（製備例1)，獲得標題 化合物。 使用如實例2中所述類似之程序，且使用適當之胺基醇， 製備實例5-13。相對應之胺基醇係依據Tsutsumi，S.; 87728 -51 - 200413391

Okonogi，T; Shibahara，S·; Ohuchi, S.; Hatsushiba, E.;

Patchett，A. A.;2〇 Christensen，B. G· J. Med. Chem· 1994, 37， 3492-3502所述程序’自（R)-N-Boc-脯氨醛或 (R)-N-alloc-脯氨磁製備如下：（2R)-2-((Rl·羥基（1，3-嘧唑-2-基）甲基）17比洛琳症（實例5) ; 輕基（p塞吩-2-基）甲 基）说咯啉啶（實例6) ; PR)-2-。11)-1，3-苯并嘧唑-2-基（羥基） 甲基）p比哈淋咬（實例7)，（2R)_2-((R) -經基（1，3-。墓。坐-5-基）甲 基）p比洛淋咬（實例8) ; (211)-2-((11)-¾基（p比淀-2-基）甲基）p比 咯啉啶（實例9); (2R)-2-((S)-羥基〇比啶-3-基）甲基）吡咯啉啶 (實例10); (2R)-2-((S)-羥基（嘧啶-5-基）甲基）吡咯啉啶（實例 11) ; (2R)-2-((R)-羥基（1H-咪唑-2-基）甲基）吡咯啉啶（實例 12) ;及（2R)-2-((R)-l，3-苯并噚唑-2-基（羥基）甲基）吡咯啉啶 (實例13)。 實例5. N-(4 -氯爷基）-2_(((2R)-2-((R)-經基（l，3-p塞峻-2-基）甲基）p 比 咯啉啶_1_基）甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫嘍吩并[2,3-b】吡 啶-5-幾醯胺

物理特徵：MS (ESI + ) m/z 529 (M + H)+。 實例6. N_(4_氣苄基羥基（,塞吩_2-基）甲基）批咯啉 87728 -52- 200413391 呢-1-基）甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫噻吩并[2,3-bl吡咬 -5-羧醯胺

物理特徵：MS (ESI+) m/z 528 (M + H)+。 實例7· 2_(((2R)-2_((R)-1，3-苯并嘧唑-2-基（羥基）甲基）吡咯啉啶-1-基）甲基氯苄基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫嘧吩并 [2,3-b]^:淀-5-叛醯胺

物理特徵：MS (ESI+) m/z 579 (M + H)+。 實例8. N_(4·氯苄基）-2-(((2R)-2-((R)_羥基（1，3_嘧峻-5-基）甲基）吡 洛P林咬基）甲基）-7 -甲基-4-氧代-4,7-二氫ρ塞吩并[2,3-b]外匕 啶_5_羧醯胺

物理特徵：MS (ESI + ) m/z 529 (M + H)+。 87728 -53 - 200413391 實例9. N_(4_氣苄基）-2-(((2R)-2-((R)-羥基（吡啶_2_基）甲基）吡咯淋 咬-1基）甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫嘧吩并[2,3-b]吡啶 -5-幾酿胺

物理特徵：MS (ESI+) m/z 523 (M+H)+。 實例10. N_(4_氯苄基）-2_(((2R)_2_((S)-羥基（吨啶-3_基）甲基）峨咯琳 啶_1_基）甲基）-7-甲基-4-氧代_4,7_二氫嘧吩并[2,3-b】吡淀 _5_羧醯胺

物理特徵·· MS (ESI + ) m/z 523 (M + H)+。 實例11 N 氯节基）_2_(((2R)-2_((S)-幾基（喊淀-5-基）甲基）被洛琳 啶―1·基）甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫嘍吩并[2,3-b]吡度 -5-叛酶胺

物理特徵：MS (ESI+) m/z 524 (M+H)+。 87728 -54- 200413391 實例12· Ν-(4 -氯苄基）-2_(((2R)-2-((R)-幾基（1Η-咪嗤-2_基）甲基）吡 洛淋读>1-基）甲基）-7-甲基-4-氧代·4,7-二氫ρ塞吩并[2,3-b]叶匕 啶_5_羧醯胺

物理特徵：MS (ESI+) m/z 512 (M + H)+。 實例13· 2-(((2R)_2-((R)-l，3-苯并噚唑-2-基（羥基）甲基）吡咯琳咬 基）甲基）-N-(4-氯苄基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫喧吩并 [2,3-b]吡啶_5_羧醯胺

物理特徵：MS (ESI + ) m/z 563 (M + H)+。 實例14. N_(4-氯苄基）-2-(((3R)-3-((R)-羥基（苯基）甲基）嗎咻_4_基) 甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫p塞吩并[2,3-b】^：淀-S-幾酿胺

以二異丙基乙胺（0.5毫升）處理含N-(4-氯芊基）、2-(氣甲 基）-7·甲基-4 -乳代-4,7 -二氫口塞吩并[2,3-b]-外I：淀-5·幾缺胺 87728 -55- 200413391 (製備例1，134毫克）及（R)-(3R)-嗎啉-3-基（苯基）甲醇鹽酸鹽 (製備例6，112毫克）之DMF(3毫升）。混合物在95°C下加熱 隔夜。冷卻至室溫後，將溶液倒入乙酸乙酯（75毫升）中，且 以稀pH 4磷酸鹽緩衝液（25毫升）、稀pH 7磷酸鹽缓衝液（2 X 25毫升）及食鹽水（25毫升）洗滌。有機層經脫水（MgS04)、過 濾且減壓濃縮。所得殘留物以快速管柱層析（甲醇/CH2C12， 1-3%)純化，及乙酸乙酯-己烷結晶純化，獲得0.15克標題化 合物。物理特徵：Μ.ρ· 171-172 °C; 4 NMR (400 MHz， DMS〇-d6) δ 10.63, 8.71，7.4-7·3, 7.3, 5.42, 5·09, 4.55, 4.50, 4.15, 3.97, 3.5, 3.4, 3.04, 2.9, 2.8, 2.4; HRMS m/z 538.1 558 (Μ+Η)+ ο Anal. Found: C，62_41; Η，5·17; Ν，7·73 〇 實例15· Ν-(4-氯芊基）-2-(((3R)-3-((S)-羥基（苯基）甲基）嗎啉-4-基）甲 基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氳嘧吩并[2,3-b】吡啶-5-羧醯胺

以二異丙基乙胺（0.5毫升）處理含N-(4-氯苄基）-2-(氯甲 基）-7 -甲基-4 -氧代-4,7-二氫違吩并[2,3-b]-外1:淀-5-叛g龜胺 (製備例1 ’ 134毫克）及（S)-(3R)-嗎啉-3-基（苯基）甲醇鹽酸鹽 (製備例9，111毫克）之DMF(3毫升）。混合物在90。(：下加熱 隔夜。冷卻至室溫後’將落液倒入乙酸乙醋（7 5毫升）中，且 以稀pH 4磷酸鹽緩衝液（10毫升）、稀PH 7磷酸鹽緩衝液（1〇 毫升）及食鹽水（10毫升）洗滌。有機層經脫水（Na2S04)、過 -56- 87728 200413391 濾且減壓濃縮。所得殘留物以快速管柱層析（甲醇/CH2C12， 1-3%)純化，及乙酸乙酯-己烷結晶純化，獲得〇.13克標題化 合物。物理特徵：Μ.ρ· 129-134 °C; 4 NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 10.60，8.67，7.41-7.25，5.33，5.07, 4·54, 4.17, 3.88, 3.81，3.73, 3·6, 3·5-3·4, 2.94, 2.6, 2·4-2·3; HRMS m/z 5 3 8.1 56 1 (Μ + Η)+。Anal. Found: C，62·33; Η，5.25; Ν，7.75。 製備例1〇· Ν-(4-氣爷基）-7-乙基-2-(裎基甲基）-4-氧代-4，7-二氫ρ塞吩并 [2,3-b卜吡啶-5_羧醯胺 將碳酸鉀（0.87克）及碘乙烷（〇·5毫升）添加於含N-(4-氯爷 基）-4-羥基-2-(羥基甲基）嘧吩并[2,3-b]峨啶-5-羧醯胺（2.0 克，如US6,239，142中所述般製備）之無水DMF(60毫升）中。 使反應混合物在室溫下揽掉18小時。混合物以水（15 0毫升） 稀釋且過滤。所得白色粉末以水（15毫升）洗滌，接著以乙醚 (15毫升）洗滌，且真空乾燥獲得1.64克白色固態標題化合 物。物理特徵：Μ·ρ· 169-172 °C; 4 NMR (300 ΜΗζ， DMS〇-d6) δ 10.65，8.74, 7.37, 7.29, 5.81，4.70, 4·54, 4.32, 1.44。HRMS (FAB) m/z 377.0720 (Μ + Η)+ 〇 Anal· Found: C， 56·87; H，4.77; N，7.38; Cl，9·35; S，8·44。 製備例11· •/V-(4-氯爷基）-2-(氯甲基乙基-4 -氧代_4,7 -二氫ρ塞吩并 [2,3-b】-毗啶-5-羧醯胺 將4-N，N-二甲基胺基p比啶（80毫克）、2,4,6-可力啶 (collidine)(1.41毫升）及甲基磺醯氣（0.83毫升）添加於含 87728 -57- 200413391 N (4氯下基）-7-乙基羥基甲基）-4-氧代-4,7-二氫噻吩并 [2,3 b卜吡啶羧醯胺（製備例10，1.61克）之無水DMF(80毫 升）'谷液中。反應混合物在室溫下攪拌24小時。混合物以水 (1 5 0笔升）稀釋且過濾。所得白色粉末自乙腈再結晶且於真 £、烘箱中乾燥，獲得1 ·4克白色固態標題化合物。物理特 _ 徵：Μ.ρ· 199-200 〇C; 4 NMR (300 MHz，DMS〇-d6) δ 10.45， · 8·77, 7.57，7.38，5.15，4.54，4.32，1.44。Anal· Found: C， 54.53; H，3.94; N, 7.03; Cl，17.57; S，8.09 ° 實例16. ⑩ N-(4_氣窄基）_7_乙基羥基（苯基）甲基风 洛淋咬，:U基）甲基）_4_氧代-4,7-二氫嘧吩并[2,3-b】吡啶-5-羧 醯胺

如實例2中所述之程序，以2-(羥基（苯基）甲基）吡咯啉啶 (製備例2)處理N-(4-氯苄基）-2-(氯甲基）-7-乙基-4-氧代 -4,7-二氩嘍吩并[2,3-b]-吡啶-5-羧醯胺（製備例11)，獲得標 題化合物。 實例17· N-(4-氯芊基）_7_乙基-2-(((3R)-3-((S)-羥基（苯基）甲基）嗎啉 •4-基）甲基）-4-氧代-4,7-二氫魂吩并[2,3_b】吡啶-5-羧醯胺 87728 -58-

200413391 如實例15中所述之程序，以（3)-(3Κ)-嗎啉基（苯基）甲 醇鹽酸鹽（製備例9)處理N_(4-氯苄基(氯甲基）_7_乙基 冬氧代-4,7-二氫噻吩并[2,3-卟吡啶i羧醯胺（製備例 11)’獲得標題化合物。 製備例12. ，(4-氯芊基）-7-丙基-2-(羥基甲基）_4_氧代_4,7_二氫嘍吩并 [2,3-b】-吡啶-5-羧醯胺 將碳酸鉀（0·91克）及1-碘丙烷（0·64毫升）添加於含N_(4-氯 芊基）-4-羥基-2-(羥基甲基）嘧吩并[2,3_b]吡啶-5_羧醯胺 (2·0克，如US 6,239，142中所述般製備）之無水1)^(6〇毫升） 溶液中。反應混合物在室溫下攪拌4小時。混合物以水（15〇 毫升）稀釋且過濾。所得白色粉末以水（1 5毫升）洗滌再以乙 醚（15毫升）洗滌，且於真空烘箱中乾燥，獲得173克白色固 態標題化合物。物理特徵·· Μρ 174-175Χ： 4 NMR (300 MHz DMSO-d6) δ 10.62, 8.72, 7.38, 7.29, 5.80, 4·69, 4.55, 4·27 1.87, 0.89;Anal.Found:C，58·20;Η，4.96;Ν，7.13;C1，8.98;S，8.16。 製備例13. N-(4_氯苄基）-2-(氣曱基）-7-丙基-4-氧代-4，7-二氫喧吩并 [2,3-b卜吡啶-5-羧醯胺 將4-N，N->—甲基胺基。比症（80毫克）、2,4,6_可力— (collidine)(1.39毫升）及甲基磺醯氣（0·8ΐ毫升）添加於么 87728 -59- 200413391 N-(4-氯芊基）-7-丙基-2-(羥基甲基）-4-氧代-4,7-二氫嘧吩并 [2,3-13]-吡啶-5-羧醯胺（製備例12，1.63克）之無水〇]^?(80毫 升）溶液中。反應混合物在室溫下攪拌24小時。混合物以水 (150毫升）稀釋且過濾。所得淡黃色色粉末自乙腈再結晶且 於真空烘箱中乾燥，獲得1 ·4克淡黃色固態標題化合物。物 理特徵：M.p. 186.5-188 °C; 4 NMR (3 00 MHz，DMSO-d6) δ 10.45, 8·75, 7.56, 7.39, 5·15, 4.54, 4·27，1.85, 0·91。Anal. Found: C，55·76; Η，4.59; Ν，6·95; Cl，16.88; S，7.80。 實例18· Ν-(4-氯苄基）-2_(((2R*)_2-((S*)-羥基（苯基）甲基风咯啉啶 -1-基）甲基）-4•氧代_7_丙基-4,7-二氫毽吩并[2,3-b】吡啶-5-羧醯胺

如貝例2中所述之程序’以2 -(罗至基（苯基）甲基）π比p各琳淀 (製備例2)處理N-(4-氯爷基）-2-(氣甲基）-7-丙基-4-氧代 -4,7-二氫噻吩并[2,3-b]-吡啶-5-羧醯胺（製備例13)，獲得標 題化合物。 實例19· N-(4-氯爷基）-2_(((3R)_3-((S)-羥基（苯基）甲基）嗎啉_4_基）甲 基）-4-氧代-7-丙基-4,7-二氫嘍吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺 87728 -60-

200413391 如貫例15中所述之程序，以（s)_(3r>嗎啉_3_基（苯基）甲 醇鹽酸鹽（製備例9)處理N-(4_氯苄基）-2-(氯甲基）-7-丙基 -4-氧代-4,7-二氫噻吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺（製備例13)， 獲得標題化合物。 製備例14. N_(4-氯苄基）-2-(羥基甲基）-7_(2_甲氧基乙基卜‘氧代-4,7-二氫嘍吩并[2,3-b]-吡啶-5-羧醯胺 將故钾（5.0克）及溴乙基甲基醚（5 〇克）添加於含n_(4_ 氯苄基）-4-羥基-2-(羥基甲基 >塞吩并[2,3-b]吡啶羧醯胺 (11·4克’如US 6,239，142中所述般製備）之無水dmf(350毫

升）中。使反應混合物在室溫下攪拌1 8小時。混合物以水（600 毫升）稀釋且過滤。所得白色粉末於真空烘箱中乾燥，獲得 8 · 4 4克白色固態標題化合物。物理特徵：μ . ρ · 19 3。C; 1H

NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 10.58, 8.65, 7.37, 7.29, 5.82, 4.70，4·54，4.47，3·76，3.24。HRMS (FAB) m/z 407.0836 (M + H) +。Anal. Found: C，55.8 1; H，4.7 1; N，6.90; ci 8 58. S 7.81。 製備例15. N-(4-氣+基）-2-(氯甲基）-7-(2-甲乳基乙基）_4 -氧代二 氫4吩并[2,3-b】-吡啶-5-羧醯胺 將4-N，N-二甲基胺基ρ比淀（360愛克）、2,4,6-可力口定 87728 -61 - 200413391 (collidine)(6.5毫升）及f基磺醯氯（3·8毫升）添加於含N-(4-氣卞基）-2-(羥基甲基）-7-(2-甲氧基乙基）_4•氧代_4,7-二氫 嘧吩并[2,3-b]-吡啶-5-羧醯胺（製備例14 , 8 〇克）之無水 DMF(360毫升）溶液中。反應混合物在室溫下攪拌18小時。 混合物以水（600毫升）稀釋且過濾。所得灰白色粉末於真空 供細中乾燥，獲得7.03克灰白色固態標題化合物。物理特 徵· Μ·ρ· 192-193 °C; NMR (30〇 MHz，DMSO-d6) δ 10.48, 8.67, 7.55, 7.37, 5.14, 4.53, 4·46, 3·74, 3·24; HRMS (FAB) m/z 425.0480 (Μ + ΗΓ。Anal· Found: c，53 3δ; Η，4 37; Ν， 6·66; Cl，15.77; S，7·69。 實例20. Ν-(4-氯苄基）-2-(((2R*)-2-((S*)-羥基（苯基）甲基）吡咯啉啶 -1-基）甲基）-7-(2-甲氧基乙基）氧代二氫嘍吩并 [2,3-b】吡啶-5-羧醯胺

如貫例2中所述之程序，以2_(羥基（苯基）甲基）吡咯啉啶 (製備例2)處理N-(4-氯爷基）·2•(氯甲基）_7-(2-甲氧基乙 基）-心氣代-4,7_二氫4吩并[2,3-b]_p比啶士羧醯胺（製備例 1 5)’獲得標題化合物。 實例21· N-(4-乳卞基）-2-(((3R)|((S)-經基（苯基）甲基）嗎“基）甲 87728 -62- 200413391 基）·7_(2-甲氧基乙基）_4•氧代 幾酿胺 -4,7-二氫嘧吩并[2,3-b】吡啶

如貫例15中所述之程序，以（SH3R)_嗎啉基（苯基）甲 醇鹽酸鹽（製備例9)處理N-(4_氯；基）-2-(氯甲基>7·(2_甲 乳基乙基）_4-氧代-4,7-二氫嘍吩并[2,3-b]-吡啶-5-羧醯胺 (製備例1 5)，獲得標題化合物。 製備例16. 溴-5-氣-2-嘧吩甲醛 在〇 C下將正丁基鋰（己烷中2.5 Μ，105毫升）緩慢添加於 含二異丙基胺（36.8毫升）之THF (600毫升）溶液中。15分鐘 後，將混合物冷卻至-70°C。添加含3-溴-2-氣噻吩（49.4克） 之THF (20毫升）溶液，且使溫度維持在-65<^以下。15分鐘 後添加DMF(25.2毫升）。混合物在_7〇°C下攪拌15分鐘，再 使之升溫至室溫。反應混合物以飽和NH4C1溶液（200毫升） 終止反應’且真空濃縮至體積為一半。殘留物以Et〇Ac (500 毫升）稀釋且分離水層。水層以EtOAc (2 X 100毫升）萃取。 合併之有機層以食鹽水（丨⑻毫升）洗滌，經脫水（MgS04)且 濃縮，獲得油狀物。油狀物以管柱層析（庚烷；庚烷/EtO Ac， 20/1 ; 10/1)純化。濃縮後將所得固體懸浮於庚烷（75毫升） 中且過濾，獲得3 0 · 3克淡黃色固態標題化合物。物理特徵： M.p. 61-62〇C； lH NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ 9.82, 8.14; 87728 -63 · 200413391 13CNMR (100 MHz，CDC13) δ 181.6，140.9，138.5，138.1， 112.8。Anal· Found: C，26.68; H，0.91; Br，35.11; Cl，15.78; S, 14.17 。 製備例17. 4-((4 -漠-5-氯-2-p塞吩基）甲基）嗎淋 在0°C下將嗎啉（15.2毫升）、乙酸（9.1毫升）添加於含4-溴 -5-氯-2-噻吩甲醛（製備例16，35.7克）之1，2-二氯乙烷（6〇〇 毫升）溶液中，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉（50.3克）。使 反應混合物升溫至室溫，1 8小時後，在冰冷卻下以2 N NaOH 溶液（200毫升）終止反應。分離有機層且以1 NNaOH溶液（2 X 200毫升）洗滌。合併之水層以CH2Cl2(2Xl〇〇毫升）萃取。 合併之有機層以0.25 M HC1溶液（4 X 500毫升）萃取且所得 水層以2 N NaOH溶液成為驗性。混合物以ch2C12(4 X 500 毫升）萃取，有機層經脫水（NajCU)且濃縮，獲得39.24克淡 黃色油狀標題化合物。物理特徵：4 NMR (400 MHz，

DMSO-d6) δ 7.03，3.63，3.57，2.42; 13C NMR (100 MHz， CDCI3) δ 140.9，127.3，125.9，109.2，66.9，57 6 5 3.3; MS (ESI + ) m/z 296 (M + H)+。Anal. Found: C，36.49. H，3.77; N 4.70; Br，26.73; Cl，12.06; S，10.72。 製備例18· 1-(2-氯-5-(嗎琳-4-基甲基）p塞吩·3_基）乙_ 將4-((4-溴-5-氯-2-噻吩）甲基）嗎啉（製備例17 ,料乃克）溶 於乙醚（600毫升）中，且使溶液冷卻至_7〇t。緩慢添加正丁 基鋰（己烷中2·5Μ，66毫升），且使溫度維持在_65艺以下。 87728 -64- 200413391 混合物在-70°C下攪拌15分鐘，接著使溫度維持在-60°C下添 加含N-甲氧基-N-甲基乙醒胺（18.6克）之乙酸（20毫升）溶 液。10分鐘後，使混合物升溫至室溫且攪拌1 8小時。反應 混合物再以飽和NH4C1水溶液（250毫升），接著以飽和 NaHC03水溶液（200毫升）終止反應。混合物以EtOAc(4 X 200 毫升）萃取。合併之有機層以食鹽水（2 X 100毫升）洗滌，經 脫水（Na2S〇4)且濃縮。粗產物以管柱層析（庚烷/丙酮，8/1) 純化，獲得25.66克黃色油狀標題化合物。物理特徵：NMR (400 MHz，DMS〇-d6) δ 7.33，3.63，3.58，2.51，2.42; MS (ESI+) m/z 260 (M+H)、 製備例19. 3-(2 -氣- 5- (嗎11 林·4-基甲基塞吩-3-基）-3 -氧代丙酸乙酿 將氫化鈉（礦物油中60%分散液，16.7克）添加於含1-(2-氯 -5-(嗎淋-4-基甲基）魂吩-3-基）乙酉同（製備例18，54.37克）之 碳酸二乙酯（420毫升）冷卻（0°C)溶液中。使反應混合物升溫 至室溫。1小時後，混合物謹慎升溫至40°C，造成劇烈放射， 且使溫度上升至95°C。使混合物冷卻至室溫再以冰醋酸（20 毫升）終止反應。反應混合物以水（350毫升）及飽和Na2C03 水溶液（200毫升）稀釋，且溶液以MTBE(4 X 250毫升）萃取。 合併之有機層以飽和NaHC03水溶液（50毫升）洗滌，再以食 鹽水（2X100毫升）洗滌，經脫水（Na2S04)且濃縮，獲得油狀 物。粗產物以管柱層析（庚烷/丙酮，8/1 ; 5/1)純化，獲得5 1.7 克黃色油狀標題化合物。物理特徵：4 NMR (400 MHz， DMS〇-d6) δ 12.45, 7.36, 7·25, 5.76, 4.22, 4.1 1，4.04, 3.64, 87728 -65 - 200413391 3.58, 2·42，1.26，1.18; MS (ESI+) m/z 332 (M + H)+。 製備例20· Ν-(4-氯爷基）-3_(2H(嗎啉基甲基）嘧吩_3_基氧代 丙酿胺

以氮氣沖洗含3-(2-氯-5-(嗎啉-4-基甲基）嘧吩-3-基）-3-氧 代丙酸乙酯（製備例19，5 1.7克）之間-二甲苯（8〇〇毫升）溶液 15分鐘。添加4-氯芊基胺（2〇.〇毫升）。使反應混合物加熱至 140〇2小時，且於1)以11-3“1^承盤上收集蒸餾液。使反應混 合物冷卻至室溫，再於65它下以旋轉蒸發器部分蒸餾，獲 得漿料。將漿料懸浮於乙醚（1 〇〇毫升）中，經過濾且以己烷/ 乙醚混合物（1/1，1〇〇毫升）洗滌所得固體，獲得48.96克灰 白色固怨標題化合物。物理特徵：M.p. 1 〇9-112。C; 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.82，8.64，7.43-7.29，7· 11 5.83, 4·3 8, 4.29, 3.85, 3.64, 3·62, 3.57, 2·41; "C NMR (100 ΜΗζ， DMS〇-d6) δ 188.8，172.0，166.3，162.8, 140.9，140.7，138.6, 138.3，135.5，134.0，131·9，131.8，131.7，129.7，129.4, 128.7，128.6，127·0，126.6，125.1，92.4，66.5，56.9，56.8, 53.2，49.8，41.9，41·6。Anal· Found: C，53·42; Η，4·66; Ν， 6.50; C1，16.53; S，7.46。 製備例21. Ν_(4_氯苄基）-2-((2_氣_5-(嗎啉·4_基甲基）ρ塞吩_3-基）談 基）-3-((2-嗎啉-4-基乙基）胺基）乙醯胺 將化(4-氯爷基）-3-(2-氯-5-(嗎4木-4-基甲基>塞吩-3-基）-3-氧代丙醯胺（製備例20, 20.0克）、三乙基原甲酸酯（154毫升） 87728 -66- 200413391

及乙酸酐（15.4毫升）之混合物加熱至150°C，且以Dean-Stark 承盤移除蒸餾液。3小時後，在40 Torr(150°C )下移除揮發 物，再於0.2 Torr(l〇〇°C )下移除歷1小時，獲得棕色油狀物。 將一部分該殘留物（1〇·0克）溶於乙醇（150毫升）中，且添加 N-胺基乙基嗎啉（4.1克）。使混合物在室溫下攪拌24小時， 接著真空濃縮。粗產物以管柱層析（CH2C12/甲醇，97/3)純 化，獲得4 ·2 8克標色油狀標題化合物。物理特徵·· 1H NMR 20 (300 MHz，DMS〇-d6) δ 10·51，9.89，7·62，7·58，7.37, 6.92, 4.44, 3.62, 3·58, 3.47, 3·40, 2.42, 2.32。 製備例22. Ν-（4-氯爷基）-7-(2-嗎淋-4-基乙基）-2-(嗎琳-4_基甲基）_4-氧 代-4,7-二氫噻吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺 使N-(4-氯芊基）-2-((2-氯- 5-(嗎淋-4-基甲基塞吩-3-基） 羧基）-3-((2-嗎琳-4-基乙基）胺基）乙酸胺（製備例21，4.3克） 及K2C〇3(1.6克）之DMF(75毫升）混合物在1 〇〇。〇下攪拌5小 時。使混合物冷卻至室溫且真空濃縮。粗產物分散於Et0Ac 中且過濾，獲得1.4克黃色固態標題化合物。物理特徵：1 η NMR (300 MHz，DMS〇-d6) δ 10.57，8.71，7.42-7.32，4.55, 4.37，3.74，3.59，3.5 0，2.73，2·44; MS (ESI + ) m/z 531 (Μ + Η)' 製備例23. Ν_(4-氣苄基）-2-(氯甲基）_7-(2•嗎淋-4-基乙基）-4•氧代-4,7- 二氫噻吩并[2,3_b]吡啶-5·羧醯胺 將Ν-(4-氯爷基）-7-(2-嗎淋-4-基乙基）-2-(嗎琳-4-基甲 87728 -67- 200413391 基）-4-氧代-4,7-二氫噻吩并「2 3 L，_b]吨哫-5-羧醯胺（製備例 22，1.3克）溶於氯仿（3〇〇毫升）中 开）宁。添加氯甲酸乙酯（0.58毫 升）’且使混合物在室溫下攪拌丨8 说许丨8小時。添加額外之氯甲酸 乙酯（0 · 5 8毫升），且持鲭攪掉2 *。古、* "見许2天真空濃縮混合物。殘留 物分散於乙酸乙財且過遽。粗產物自乙腈再結晶，獲得 1.4克黃色固態標題化合物。物理特徵：1ην·(则服， DMS〇-d6) δ 10.46, 8.75, 7.55, 7.42-7.32, 5.15 實例22. 〜（4_氯卞基）_2-(((21^)_2-((8*)_羥基（苯基）甲基）吡咯啉啶 -1-基）甲基）-7-(2-嗎啉-4-基乙基）_4•氧代-4,7-二氬嘧吩并 [2,3-b】峨啶_5_羧醯胺

如實例2中所述之程序，以2-(羥基（苯基）甲基>比咯啉啶 (製備例2)處理N-(4-氯苄基）-2-(氯甲基）-7-(2-嗎啉-4-基乙 基）-4-氧代·4,7-二氫嘍吩并[2,3-b]-吡啶-5-羧醯胺（製備例 2 3)’獲得標題化合物。 實例23· N-(4-氯苄基）-2-(((3R)-3-((S)-羥基（苯基）甲基）嗎啉-4-基）甲 基）-7-(2-嗎啉-4-基乙基）-4-氧代-4,7-二氫嘧吩并[2,3-b】吡 啶-5_羧醯胺 87728 -68 -

200413391 如實例15中所述之程序，以（S)-(3R)-嗎淋_3-基（苯基）甲 醇鹽酸鹽（製備例9)處理N-(4-氯苄基）-2-(氯甲基）-7-(2-嗎 啉-4-基乙基）-4-氧代-4,7-二氫嘧吩并[2,3-b]-吡啶-5-羧醯 胺（製備例23)，獲得標題化合物。 製備例24. 2-(((3-(乙氧基羰基）-4-甲基噻吩-2-基）胺基）亞甲基）丙二酸 二乙酯 在氮氣流通過瓶之下，將2-胺基-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯 (5.23克）及乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯（5.71毫升）之混合物 加熱至1 3 5 °C 3小時。使混合物冷卻至室溫。所得固體再結 晶（EtOH，250毫升），獲得9.23克黃色針狀標題化合物。物 理特徵·· Μ·ρ· 126-128 °C; 4 NMR (400 MHz，DMS0-d6) δ 12.36，8.08，6.77，4.34，4.24，4.15，2·31，1.34，1.27，1·25; MS (ESI + ) m/z 356 (Μ+Η)+。Anal· Found: C，54.12; Η，5.95; N，3.99; S，8·99。 製備例25· 2-((3-乙氧基-2_(乙氧基羰基）-3-氧代丙-1_烯基）胺基）-4-甲 基V»塞吩-3-叛酸 將氫氧化鉀（1.61克）溶於乙醇（10毫升）中，且加熱至70 °C °添加含2-(((3-(乙氧基羰基）-4-甲基嘧吩-2-基）胺基）亞甲 87728 -69- 200413391 基）丙二酸二乙酯（製備例24，1·78克）之THF(25毫升）溶液。 所得懸浮f再加熱2小時，再使之冷卻至室溫。將混合物倒 入冰（250*升）中，且以濃鹽酸使溶液成為酸性。懸浮液經 過濾，以1 N鹽酸洗滌，且乾燥（4〇 T〇rr，75。〇，6小時）， 獲得1.13克黃色固態標題化合物。物理特徵：Μ.ρ. 19〇-192 〇C (dec); 1h NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 13.38，12.33, 8.08, 6.73, 4.23, 4.15, 2·30, 1.27, 1.24; MS (ESI-) m/z 326 (M-H)、 製備例26. 4-羥基-3-甲基嘧吩并[2,3-b】吡啶-5_羧酸乙酯 於裝置Dean-Stark承盤之瓶中以冷凍泵浦解凍法使2-((3-乙氧基-2-(乙氧基羰基）-3-氧代丙-1-烯基）胺基）-4-甲基嘧 吩-3-羧酸（製備例25，4·5 8克）及苯基醚（50毫升）除氣，再加 熱至回流。約3 0分鐘後，使反應混合物冷卻至室溫。粗混 合物以管柱層析（CH2C12，CH2C12/甲醇，100/1)純化，獲得 1.95克黃色固態標題化合物。物理特徵：Μ.ρ· 189-192 °C; 4 NMR (400 MHz，CF3C02D) δ 11.65, 9.10, 7.31，4.66, 2.76, 1.53; MS (ESI-) m/z 236 (M-H).。Anal. Found: C，55.66; H， 4.67; N，5.85; S，13.40。 製備例27· 4-羥基-3-甲基-2-(嗎淋基甲基）噻吩丨2,3-15】17比淀羧酸乙 酯 使含4 -經基-3-甲基1^塞吩并[2,3-b]p比淀-5-竣乙酉旨（製備 例26 , 〇·92克）及心亞甲基嗎啉-4-基氣（1.57克）之乙腈（40毫 87728 -70- 200413391 升）懸浮液加熱至6 0 C 4小時。使所得懸浮液冷卻至室溫’ 倒入水中，且以飽和碳酸氫鈉調整置中性pH。溶液以 CH2Cl2(3Xl〇〇毫升）萃取。合併之有機層以食鹽水（25毫升） 洗滌，經脫水（Na2S04)且濃縮，獲得1.26克黃色固態標題化 合物。物理特徵：Μ·ρ· 182-185 °C; 4 NMR (400 ΜΗζ， DMSO-d6) δ 8.64，4·37，3.70，3.38，2.51，2·47，1·35; MS (ESI-) m/z 335 (Μ-Η)、Anal. Found: C，56·93; Η，6.10; Ν， 8.26; S，9.34 ° 製備例28. 3，7-二甲基-2-(嗎琳-4-基甲基）-4-氧代-4，7-二氫魂吩并 [2,3-b】吡啶_5_羧酸乙酯 將4-羥基-3-甲基-2-(嗎啉-4-基甲基）噻吩[2,3-b]吡啶-5-羧酸乙酯（製備例27，1.47克）及碳酸鉀（1.21克）懸浮於 DMF(25毫升）中。使混合物升溫直到酯溶解為止，且添加 蛾甲燒（0·30毫升）。使反應混合物在室溫下揽拌2〇小時。再 將混合物倒入水（100毫升）中，且以EtOAc(3XlOO毫升）萃 取。合併之有機層以食鹽水（2 X 25毫升）洗滌，經脫水 (MgSCU)且邵分濃縮。添加己烷且過濾所得固體，獲得〇 7〇 克淡黃色固態標題化合物。物理特徵：M. p. 1 7 2 -17 3。C; 1Η NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8·41，4.19, 3.81，3.65, 3.59, 2.48, 2.46, 1·27; MS (ESI+) m/z 351 (Μ+Η)+。Anal· Found: C，58·04; H，6·54; N，7.77; S，8.97。 製備例29· Ν-(4-氣苄基）_3,7-二甲基-2_(嗎啉-4_基甲基）-4-氧代_4,7_二 87728 -71 - 200413391 氫嘧吩并[2,3-b】毗啶·5-叛醯胺 在氮氣中將3,7-二甲基嗎啉基甲基）-4-氧代_4,7-二 氫噻吩并[2,3-b]外1：啶-5-羧酸乙酯（製備例28，700毫克）及肛 氯-芊基胺（1·25毫升）之混合物加熱至190°C 1小時。使反應 混合物暫時冷卻且添加甲醇（1 〇毫升）。冷卻至室溫後，過滤 產物且以甲醇及乙醚洗滌，獲得634毫克白色固態標題化合 物。物理特徵：Μ·ρ· 222-224 °C; 4 NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 10.67，8.66, 7.41-7.33, 4.52，3·92，3.67, 3·59, 2.51，2.47; MS (ESI + ) m/z 446 (Μ + Η)+。Anal. Found: C， 59.11; H，5.47; N，9.32; Cl，7.96; S，7.17。 製備例30. 〜(4-氣苄基）_2-(氣甲基）-3,7-二甲基-4-氧代-4,7-二氫嘧吩 并[2,3-b】吡啶-5-羧醯胺 將N-(4 -氯芊基）_3,7-二甲基-2-(嗎淋-4-基甲基)-4-氧代 -4,7-二氫嘧吩并[2，3-b]吡啶-5-羧醯胺（製備例29，500毫克） 溶於氣仿（10毫升）中，且添加氣甲酸乙酯（268微升）。使反 應混合物在室溫下攪拌24小時。所得懸浮液以乙醚（3〇毫升） 稀釋，經過濾且以乙醚洗滌，獲得415毫克白色固態標題化 合物。物理特徵：M.p. 234-238。(：（dec); ^NMR (400 MHZ， DMSO-d6) δ 10·55, 8.71，7.41-7.39, 5.12, 4.53, 3·93, 2.58; MS (Cl) m/z 395 (Μ+Η)+。Anal· Found: C，54.36; Η，4·11; Ν， 6.99; C1，18.15; S，7·94。 實例24· Ν-(4-氣亨基羥基（苯基）甲基）吡咯啉啶 87728 -72- 200413391 •1-基）甲基）_3, -5-羧醯胺 甲基冬氧代_4,7_二氫違吩并[2,3-bHl：淀

如實例2中所述之程序，以2-(幾基（苯基）甲基）輸㈣ (製備例2)處理叫4_氯字基）_2_(氣甲基）_3,7_二甲基_4_氧〇 -4,7-二氫喧吩并[2,3*比咬_5德酶胺（製備例3〇)，獲得指 題化合物。 實例25· N-(4-氯爷基）_2_(((3R)-3_((S)-羥基（苯基）甲基）嗎啉_4_基）甲 基）-3,7-二甲基-4-氧代_4,7_二氫魂吩并[2,3_b】p比淀-5_叛結 胺

如實例15中所述之程序，以（S)-(3R)-嗎啉-3-基（苯基）甲 皡鹽酸鹽（製備例9)處理N-(4-氯芊基）-2-(氯甲基）_3,7-二甲 基-4-氧代-4,7-二氫嘍吩并[2,3-b]吡啶-5-幾醯胺（製備例 5〇)，獲得標題化合物。 87728 -73 -

Claims (1)

1. 200413391 拾、申請專利範圍： 1 · 一種式1化合物之化合物，其對映體、非立體異構物或互 變體異構物，或其醫藥接受性鹽

   其中 G為以一（1)至五（5)個R1取代基取代之苯基； 各R1獨立為 (a) Cl， (b) Br ， (c) F， (d) CN， (e) CN7烷基，或 (f) N02 ； R2為 (a) H (b) R5， (c) NR7R8， (d) S02R10，或 (e) 〇R9 ； A為c 1.7燒基； W為具有一（1)、二（2)或三（3)個由〇、s(〇)k及N組成之 87728 200413391 群組之雜原子之五_(5)或六气6)員雜環，其中％视情況以 一或多個〇H、氧代卜〇)或CN7烷基取代； B為 (a) 視情況以〇H或NR7R8取代之c1-7烷基， (b) 〇，或 (c) NR11 ； R3為 (a) 苯基，視情況與苯或吡啶環稠合，且視情況以 取代’其中視情況任二相鄰之Ri2取代基一起構成式 -〇(CH2)〇-、_(NH)C(=〇)(CH2)jO-或-(CHAj，或 (b) 經碳原子鍵結之具有一（1)、二（2)或三（3)個選自由 0、S及N-Z組成之群組之雜原子之五_(5)或六_(6)員雜芳 基，其中R視情況以苯或π比淀環稠合，且視情況以一或 多個R取代’其中Z為不存在、η或Ci_4貌基； R4為 (a) H， (b) 鹵基，或 (c) 使情況以IS基取代之（^4烷基； R5為 (a) (CH2)m〇CH2CH2ORn， (b) het，其中該het係經碳原子鍵結， · (c) 芳基， ((!)(："烷基，其可部份不飽和且視情沉以一或多個R6 取代基取代，或 87728 -2 - 200413391 (e)C3·8環烷基，其可部分不飽和且視情況以一或多個 R6或視情況以R6取代之Ci-7烷基取代， R6為 (a) 〇R9， (b) SR9， (c) NR7R8， (d) 鹵基， (e) CONR7R8， (f) C02R9， (g) het ， (h) 苯基，視情況以R12取代， (i) CN， (J)氧代， (k) S02NR9Rn， (l) SOmRi〇，或 (m) P(=〇)(〇Rn)(R11); R7及R8係獨立為 (a) H， (b) 芳基， (OCm：!：完基，其可部分不飽和’且視情況以一或多個 NRnRn、OR11、SR11、SOmRlG、C0NRUrU、C〇2RU、 het、芳基、氰基或鹵基取代， (d) C3.8環烷基， (e) (C=0)Ri〇，或 87728 200413391 (f)R7及R8與其所附接之氮一起形成het ; R9為 (a)H， (b) 芳基， (c) het，其中het係經碳原子鍵結， (d) CU7：fe基，其係視情況邵分不飽和且視情況以一或 多個芳基、het、OR11、SR11、NRiiRu、鹵基或C38環烷 基取代基取代’且該Cw環燒基係視情況以〇Rii取代， 或 (e) C3_8環烷基’其係視情況部分不飽和且係視情況以 一或多個鹵基、OR11、SR11或NR"Rn取代基取代； Rio為 (a) 芳基， (b) het ， (c) CN7烷基，其係視情況部分不飽和且視情況以一或 多個芳基、het、OR11、SRn、NRnRH、鹵基或c3_8環烷 基取代基取代，且該C：3·8環烷基係視情況以〇Rii取代， 或 (d) C3·8環燒基’其係視情況部分不飽和且係視情況以 一或多個鹵基、〇RU、SR11或NR1 1取代基取代； Rn為 (a) H，或 (b) CN7 烷基； R!2為 87728 4- 200413391 (a) 鹵基， (b) ORi4， (c) SR1 丨， (d) NR7R8， ci·7烷基或CN7烷氧基取代 部分不飽和且視情況以R (e)苯基’视情況以齒基、 ⑴Cl·7燒基，其係視情況 取代， (g) 氰基， (h) 硝基， (i) CONR7R8， (j) S02NR7R8 , (k) C02Ru，或 (l) NHC(=〇)R11 ; R丨3為 (a) 苯基，視情況以卣基、Ci 7烷基或ci 7烷氧基取代， (b) ORn， (c) 0(CH2CH20)nR11 , (d) NR7R8，或 Ο)鹵基； R14為 (a) H， (b) 芳基’視情況以鹵基取代， (c) 苯基’視情況以鹵基、Cl_7烷基或cN7烷氧基取代， 87728 200413391 (d)-(CH2CH2〇)n〇R1 i為3或4 ; j為0或1 ; k為0、1或2 ; 各η獨立為1、2、3、4或5 ; 各m獨立為1或2 ; 其中任何芳基係視情況以一或多個選自由鹵基、〇rM、

   NRnRn、氰基、⑶2Rn或(:⑽基組成之群組之取代基 取代，其中该C卜7烷基視情況以一至三個鹵基、〇r11或 NRnRn取代；且 其中任何het係視情況以一或多個選自由齒基、〇Rll、 NRuRn、氰基、CC^R1、氧代卜〇)或Cn7烷基組成之群 組之取代基取代，其中該Cw烷基係視情況以一至三個 鹵基、〇Rn或NRnRu取代。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中以為^^或氰基。 3·如申請專利範圍第2項之化合物，其中R1為C1。

   4·如申請專利範圍第2項之化合物，其中R1為F。 5·如申請專利範圍第1項之化合物，其中G為4_氯苯基。 6·如申請專利範圍第1項之化合物，其中G為4_氟苯基。 7 •如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為Η。 如申睛專利範圍第1項之化合物，其中R2為R5。 9·如申請專利範圍第i項之化合物，其中R2為Nr7r8。 1〇·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為S〇2Rl0。 1 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為OR9。 87728 2〇〇4 13391 工2.如申請專利範圍第8項之化合物，其中112為CN7烷基，其 <部分不飽和或視情況以一或多個R6取代基取代。 13. 如申請專利範圍第12項之化合物，其中R2為甲基。 14. 如申請專利範圍第12項之化合物，其中R2為乙基。 ι5如申請專利範圍第1項之化合物，其中A為Cm烷基。 ^ 6 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中A為甲基。 丄7.如申請專利範圍第1項之化合物，其中W為具有一（1)、 >(2)或三（3)個選自由氧、s(〇)k4N組成之群組之雜原 子之六-(6)員雜環系環，其中het視情況&Cl.4烷基取代。 lS•如申請專利範圍第1項之化合物，其中W為具有一（1)、 二（2)或三（3)個選自由氧、S(0)k4N組成之群組之雜原 子之五_(5)員雜環系環，其中het視情況以Cw燒基取代。 1 9 ·如申請專利範圍第17項之化合物，其中W為嗎淋。 2〇·如申請專利範圍第1 8項之化合物，其中W為p比咯淋淀。 21.如申請專利範圍第丨項之化合物，其中b為Cl4烷基。 22’如申請專利範圍第1項之化合物，其中B為甲基。 23 •如申請專利範圍第1項之化合物，其中B為以經基取代之 甲基。 •如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3為苯基。 25’如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3為莕基。 6 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3為與吡啶環稠 合之苯基。 2 η •如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3為經碳原子鍵 結之具有一（1)或二（2)個選自由〇、S及Ν-Ζ組成之群組之 87728 28 28 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 其中R3為經碳原子鍵 87728 雜原子之五-(5)員雜芳基。 如申請專利範圍第1項之化合物，其中r3為經碳原子鍵 結（具有-（1)或二（2)個選自由〇、s&N_z&成之群組之 箱子d(5)員雜芳基，其中r3係與苯或⑭環稠合。 如申請專利範圍第1項之化合物，其中r3為經碳原子鍵 〜〈具有-(1)或二(2)個氮原子之六_⑹員雜芳基。 如申請專利範圍第i項之化合物，其中r3為經碳原子键 結之具有-⑴個氮原子之六_⑹員雜芳基。 如申請專利範圍第1項之化合物 結〈具有-⑴或二（2)個氮原子且與苯環稠合之六, 員雜芳基。 如申請專利範圍第24至31项中任—項之化合物，其中r 係以R12取代。 如申請專利範圍第27項之化合物，其中r、2<喃基、 塞刀2基1，3-口塞唑-2-基、1，3-口塞嗤_5_基或1H_味口坐_2 基0 如申請專利範圍第29項之化合物，其中〜密唉_2_基或 嘧啶-5-基。 如申請專利範圍第29項之化合物，其中^為心_2_基。 3申β專利範圍第30項之化合物，其中r3為吡啶基或 吨口足-3 -基。 如申州專利|巳圍第1項之化合物，其中U-苯并。咢唑 •2-基或1，3-苯并噻唑-2-基。 種包括如申請專利範圍第1項之化合物及醫藥可接受 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 87728 ’包括對哺乳動物依 性載劑之醫藥組合物。 一種治療受皰疹病毒感染之方法，包括對哺乳動物依其 需求投予如申請專利範圍第1項之化合物。 如申请專利範圍第39項之方法，其中該皰疹病毒為單純 皰疹病毒1型、單純皰疹病毒2型、帶狀皰疹病毒、人類 細胞巨大型病毒、EB病毒（Epstein-Barr virus)、人類皰 療病毒6、人類皰疹病毒7或人類皰疹病毒8。 如申請專利範圍第40項之方法，其中該皰疹病毒為人類 細胞巨大型病毒。 如申請專利範圍第4G項之方法，其中該皰療病毒為帶狀 皰療病毒或 EB病毒（Epstein-Barr virus)。 如申請專利範圍第4G項之方法，其中該皰療病毒為單純 皰疹病毒1型或單純皰疹病毒2型。 如申請專利範圍第39項之方法，其中如申請專利範圍第 1項之化合物係經口、非經腸胃或局部投藥。 如申凊專利範圍第39項之方法，其中如申請專利範圍第 1項化合物之量為約0.1至約300毫克/公斤體重。 如申請專利範圍第39項之方法，其中如中請專利範圍第 化合物之量為約1至約30毫克/公斤體重。 如申請專利範圍第39項之方法1中該哺乳動物為人 類。 如申請專利範圍第39項之方法1中該哺乳動物為動 物。 一種治療動脈硬化及再狹窄之方法 200413391 其而求投予如申請專利範圍第1項之化合物。 乂〃抑制皰疹病毒DNA聚合物酶之方法，包括使聚合物 酶與有效抑制量之如申請專利範圍第丨項之化合物接 觸。 51·如申請專利範圍第丨項之化合物或其醫藥可接受性鹽，其 用毛氣造供治療或預防哺乳動物皰疹病毒感染藥物。 52·如申請專利範圍第1項之化合物，其為 (1 )2气(（3 S)-苄基嗎琳基）甲基）-N-(4-氯芊基）-7-甲 基-4-氧代_4,7_二氫嘍吩并[2,3_b]吡啶羧醯胺， (2) N-(4-氯苄基羥基（苯基）甲基） 吡咯啉啶-1 -基）甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫嘍吩并 [2，：) - b ] p比咬-5 -叛驢胺， (3) N-(4-氯芊基）-2-(((2R*)-2-((R*)_羥基（吡啶基） 甲基V比咯淋啶-1-基）甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫遠吩 并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， (4) N-(4-氯芊基）-2-(((2R*)-2-((R*)-2_呋喃基（羥基）甲 基）吨p各淋啶-卜基）甲基）-7-甲基-4-氧代—4,7-二氫p塞吩并 [2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， (5) N-(4-氯芊基）-2_(((2R)-2-((R)_幾基 ο，％口塞唑基） 甲基）响咯啉啶-丨-基）甲基）-7_甲基-4-氧代_4,7-二氫噻吩 并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， (6) N-(4-氯芊基）-2-(((2R)-2-((R)_ll 基 〇塞吩-2-基）甲 基）吡咯啉啶-卜基）甲基）-7-甲基氧代-4,7-二氫嘍吩并 [2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， 87728 -10- 200413391 (7) 2-(((2R)-2-((R)-l，3-苯并嘧唑-2-基（羥基）甲基）吡 咯啉啶-1-基）甲基）-N-(4-氯芊基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二 氫嘧吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， (8) N-(4-氯苄基）-2-(((2R)-2-((R)-羥基（1，3-嘧嗤 _5·基） 甲基）^：p各淋淀-1-基）甲基）-7-甲基-4-氧代_4,7-二氫ρ塞吩 并[2，3 - b ] p比咬-5 -叛S藍胺， ’ (9) N-(4-氣芊基）-2-(((2R)-2-((R)-羥基（吡啶-2-基）甲 基）吡咯啉啶-1-基）甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫噻吩并 [2,3-13]^7比途-5-叛酉&胺， (10) N-(4-氯苄基）-2-(((2R)-2-((S)-羥基（吡啶 _3_基）甲 基）17比17各淋淀-1-基）甲基）-7 -甲基-4-氧代-4,7-二氫魂吩并 [2，3-b]外匕淀-5-叛酿胺’ (11) Ν-(4-氯苄基）-2-(((2R)-2-((S)-羥基（嘧啶-5-基）甲 基）p比洛淋淀-1-基）甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫違吩并 [2,3-b]口比咬-5-複酿胺， (12) N-(4-氯苄基）-2-(((2R)-2-((R)-羥基（1H-咪唑-2-基）甲基）说咯啉啶-1-基）甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫 口塞吩并[2,3-b]p比咬-5-羧酸胺， (13) 2-(((2R)-2-((R)-l，3-苯并哼唑-2-基（羥基）甲基）吡 咯啉啶-1-基）甲基）-N-(4-氯苄基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二 氫嘍吩并[2,3-b>比啶-5-羧醯胺， (14) N-(4-氯苄基）-2-(((3R)-3-((R)-羥基（苯基）甲基）嗎 淋-4-基）甲基）-7 -甲基-4 -氧代-4,7-二氫p塞吩并[2,3-b]口比 淀-5-叛醯胺， 87728 -11 - 200413391 (15) N-(4-氯 + 基）-2-(((3R)-3-((S)-幾基（苯基）甲基）嗎 啉-4-基）甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫嘍吩并[2,3-b]吡 啶-5-羧醯胺， (16) N-(4-氯芊基）-7-乙基-2-(((2R*)-2-((S*)-羥基（苯 基）甲基 >比洛4咬-1-基）甲基）-4-氧代-4,7-二氫p塞吩并 [2,3-13>比啶-5-羧醯胺， (17) N-(4-氯芊基）-7-乙基-2-(((3R)-3-((S)-羥基（苯基） 甲基）嗎啉-4-基）甲基）-4-氧代-4,7-二氫嘧吩并[2,3-b]吡 啶-5-羧醯胺， (18) N-(4-氯芊基）-2-(((2R*)-2-((S*)-羥基（苯基）甲基） 叶匕洛林p定-1-基）甲基）-4 -氧代-7-丙基-4,7 -二氯魂吩并 [2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， (19) N-(4-氯芊基）-2-(((3R)-3-((S)-羥基（苯基）甲基）嗎 p林-4-基）甲基）-4 -氧代-7 -丙基-4,7 -二氯π塞吩并[2,3-b]口比 啶-5-羧醯胺， (20) N-(4-氣芊基）-2-(((2R*)-2-((S*)-羥基（苯基）甲基） 吡咯啉啶-1-基）甲基）-7-(2-甲氧基乙基）-4-氧代-4,7-二 氫嘍吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， (21) N-(4-氯苄基）-2-(((3R)-3-((S)-羥基（苯基）甲基）嗎 淋-4-基）甲基）-7-(2 -甲氧基乙基）-4 -氧代-4,7 -二氫p塞吩 并[2,3-b>比啶-5-羧醯胺， (22) N-(4-氯苄基）-2_(((2R*)-2-((S*)-羥基（苯基）甲基） 吡咯啉啶-1-基）甲基）-7-(2-嗎啉-4-基乙基）-4-氧代-4,7-二氫雀吩并[2,3-b]外匕咬-5-叛gf胺， 87728 -12- 200413391 (23) N-(4 -氯芊基）-2-(((3R)-3-((S)-|| 基（苯基）甲基）嗎 p休-4-基）甲基）-7-(2-嗎淋-4-基乙基）-4-氧代-4,7 -二氫口塞 吩并[2,3-b>比啶-5-羧醯胺， (24) N-(4-氯芊基）-2-(((2R*)-2-((S*)-羥基（苯基）甲基） 吨略淋咬-1-基）甲基）-3,7-二甲基-4-氧代_4,7-二氫4吩 并[2,3-bh比啶-5-羧醯胺， (25) N-(4-氯芊基）-2-(((3R)-3-((S)-羥基（苯基）甲基）嗎 啉-4-基）甲基）-3,7-二甲基-4-氧代-4,7-二氫1塞吩并 [2,3-13]。比淀-5-叛醒胺，或其醫藥可接受性鹽。 53·如申請專利範圍第1項之化合物，其為 (1) 2-(((3S)-3 -苄基嗎琳-4-基）甲基）-N-(4-氯爷基）-7^ 甲基-4-氧代-4,7-二氫噻吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， (2) N-(4-氯芊基羥基（苯基）甲基 > 外匕洛琳淀-1-基）甲基）-7-甲基-4-氧代_4,7-二氫嘧吩并 [2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， (3) N-(4-氯；基羥基（吡啶·2_ 基） 甲基）-说洛淋淀-1-基）甲基）-7•甲基_‘氧代-4,7_二氫嗓 吩并[2,3-b]外I:啶-5-羧醯胺， (AN·。-氯爷基羥基（苯基）甲基）嗎 淋-4-基）甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7_二氫噻吩并[2,3_b卜比 定-5-叛酸胺， (5)N-(4-氣爷基）-2-(((3ΐυ-3_((π經基（苯基）甲基）嗎 琳-4-基）甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7_二氯嘍吩并[2,3_b]吨 啶-5-羧醯胺，或其醫藥接受性鹽。 87728 -13- 200413391 54. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為N-(4-氯苄 基）-2-(((2R*)-2-((S*)-羥基（苯基）甲基：KI：咯啉啶-1-基） 甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫魂吩并[2,3-1)]说啶-5-羧 酉藍胺，或其醫藥接受性鹽。 55. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為N-(4-氯芊 基）-2-(((3R)-3-((S)-羥基（苯基）甲基）嗎啉-4-基）甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫嘧吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺，或其 醫藥接受性鹽。 ， 87728 14- 200413391 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明：

   I 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 87728