TW200404787A - Bis-arylsulfones - Google Patents

Description

200404787 玖、發明說明： [發明所屬之技術領域】 本發明係關於雙-芳香基颯衍生物，詳言之係關於下文式工 所示之雙-芳香基戚化合物。該等化合物為5_只丁受體配位 子’且可用以治療意欲調整5-HT活性之疾病。 [先前技術] 諸多源於中樞神經系統1之疾病及病症與血清素有關，該 等疾病與病症包括，與睡眠、飲食、知覺性疼痛、體溫控 制、血壓控制、抑鬱症、焦慮、精神分裂症及其他身體狀 況有關之疾病與病症。血清素在周邊系統（譬如胃腸系統）中 亦扮演重要的角色，其中頃發現其媒介多種收縮性、分泌 性及電生理學性之效應。 · ! 由於.血，清:，素廣泛分布於人體内，因此吾人對可影響血清 胺基酸系/統之藥物懷有極大的興趣，詳言之，促進劑、部 分促進劑及拮抗劑是吾人有興趣用以治療廣泛失調症者， 包括焦慮、抑鬱症、高血壓、偏頭痛、肥胖症、強迫性失 調症、精神分裂症、自閉症、神經.退化失調症（譬如阿茲海 默氏病、帕金森综合症及亨丁頓氏舞蹈病）及化學治療所誘 發之唱吐。 ‘ 。 [發明内容】

本發明提供式I化合物

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HO〆％0 其中 X係選自 HCl、H〇C(0)CF3、順-HO(CQ)-CH=CH-(CO)OH 及 另一方面，本發明還提供一種包括式I化合物及醫藥學上 可接受載劑之醫藥組合物。本發明此方面之某些具體實施 例中，該組合物包括有效治療量之式I化合物。 另一方面，本發明還提供一種治療或預防中樞神經系統 疾病或失調症之方法，其包括投與哺乳動物有效治療量之 式I化合物。在某些具體實施例牛，式.1化合物可製備用以治 療或預防中.樞神經系統疾病或失調症之醫藥品。 '>'* ^ f f τ* > J ' Λ 另一方面，本發明提供一種治療哺乳動物疾病或病症之 ..Ί . 方，法，其中與5-ΗΤ考體有關，且意欲調整5-ΗΤ功能。該方 法包括投與該哺乳動物有效治療量之式I化合物。 : 本發明各方面之具體實施例包括下列一或多個特徵，5- ΗΤ受體為5-ΗΤ6受體，中樞神經系統疾病或失調症包括焦 慮、與壓力有關之失調症、抑费症、肥胖症，X變數為 . * . . ^ HC1 ； X 變數為順-HO(C〇hCH=CH-(CO)OH，X 變數為 H0C(0)CF3，X變數為順-HO(CO)-CH=CH-(CO)OH及該化合 .物為結晶體；該化合物具1^-{5-(1，4_苯二氮萆-1-基）-2-[(3-氟苯基）磺醯基]苯基}乙醯胺馬來酸鹽之結晶形態I ;該化 合物具Ν-{5-(1，4-苯二氮萆-1-基）·2-[(3-氟苯基）磺醯基]苯 85312 200404787 基}乙醯胺馬來酸鹽之結晶形態Π。χ變數為 \ *

ΗΟ言 有利地的是，式I化合物今Ν-{5-(1，4-苯二氮萆-丨_基）_2_ · [(3-氟苯基）磺醯基]，苯基}乙醯胺之穩定鹽類。出乎意料的 是相對於Ν-[5·(ι，4_苯二氮萆-丨·基）-2_[(3-氟苯基）磺醯基]苯 基]乙酸胺之其他醫藥鹽類，式合物呈現較低吸濕性、在 向相對濕度及·咼溫下具有穩定性。具有較低吸濕性，且在 问相對濕度及高溫下具有穩定性之化合物較容易以（諸如）粒 . , 化技術調配。因此，包括式][•化合物之醫藥組合物具有穩 足、I.释.¾與之物理特性，譬如溶解性、熔點等。 [實施方式] t 本發明化合物通常係根據國際·純化學與應用化學聯合會 (IUPAC)▲中國科學院（CAS)之命名體系命名。可使用已為 熟爾此項技術者所熟知之縮寫（譬如；以”ph”表示苯基、以 Men表示甲基、以”Et，，表示乙基，以”h，，表示小時、以”n，， 表示室溫等）。 · .哺乳動物意指人類與動物。. 藉由X:光繞射（X_ray Diffraction ; XRD)分析、差示掃描.

I 熱量測，定（DSC)及動態吸濕重量測定（DMSG)記錄測試各實 例化合物之物理特徵。· 咸欲了解本發明包括本發明化合物的任何外消旋混合 85312 200404787 物、鏡像異構性純粹形能 > L、（ t 轩尽怨、旋光活性形態、多晶性形態、 互’交兴構形賤或六两渔 、 肢一構形態或其混合物，其具有本專利 說明書所揭示之有用特性。 王要類別的血清素受體(5-叫7)包括十四至十八種已正 式分類之個別受體，參考格倫能⑼⑽。n)等人.，「神經科 學與行為述評」，1990生 ί a产卜 片 90年，W，第35頁及D·海耶（D.Hoyer) 等人.，以~〇/如· ，1994 年，#，第 157_203 頁。 當珂需要可料治療與5_Ητ受體有關疾病肖病症之藥 劑’詳言之’需要可選擇性地與個別受體次型鍵結之試劑 (譬如受體-專一性促進劑或拮抗劑）；該等試劑可作為藥劑 之用，或可用於輔助5_ΗΤ受體族群之研究，或可助於鑑定 其他可選擇性地與專一性5_ΗΤ受體鍵結之化合物。 舉例而言，5-ΗΤ6受體是在1993年被鑑定出來的（默斯馬 (M〇nsma)等人.，分子藥物學，1993年，μ，第32〇_327頁及 卜里特（Ru at)，Μ.等人·，生物化學生物物理研究，ί》93年，793,第 269-279頁）。若干抗抑鬱症藥劑及非典型性抗精神病藥劑可 键結至高親和力5-HT6受體，而此鍵結可能是其活性分布之 因素（羅斯（Roth)等人·，之醫藥實驗治療雜誌，1994年， 268，第1403-1410頁；斯利特（Sleight)等人·，實驗治療觀 點專利’ 1998年’ 5，第1217-1224頁；布爾森（B our son)等 人·，英國藥物學雜誌，1998年，，第1562-1 566頁；波伊 斯（Boess)等人·，分子藥物學，1998年，《54，第577-583頁； 斯利特等人·，英國藥物學雜誌，1998年，/24，第556_562 頁）。此外，5-HT6受體和一般壓力及焦慮狀態有關（葉許歐 &2 9 85312 200404787 卡（等人·，生命科學，1998年，77/75，第1473· 八)^ 口這些研究與觀察推論拮抗5-ΗΤ6受體之化合 物將可用於治療中框神經系統失調症。 食症之飲食失調症 一般而吕’本發明化合物為5-ΗΤ配位子，-洋言之，並 選擇性地鍵結至5册6受體上(譬如受體_專一性促進劑❹ 抗劑），因此，其可用於治療其中意欲調節5_Η 丁活性（特^ 是5-叫活性）之疾病。因此，本發明化合物可用於治療中 樞神經系統之疾病或失調症，更特定言之，本發明化合物 可用万、’口療以下-或多種疾病或失調症：精神病、妄相 症；、精神病性抑鬱症、躁狂症、精神分裂症、精神分裂I 失凋症、焦慮、偏頭痛、藥癮、抽搐性失調症、人格障 礙、創傷後壓力症候群、酒精中毒、驚恐發作、分神性-強 迫性失調症及睡眠失調症。本發明化合物亦可用於治療下 歹J或夕種病症·精神分裂症之精神病性、情感性、生長 I*生及精神運動综合症及其他抗精神病藥物之錐體束外運動 神經副作用。由於副作用減少，此最後作用將允許使用較 同劑f <柷精神病藥物，並因此可獲得更大之抗精神病功 本毛月化合亦可用於碉整飲食行為，因此可用於治療 超重及相關之發病率與致死率，亦可治療包括厭食症及暴 式I化合物對其可具有活動性的疾病或障礙包括（但不限 於）下列各類：肥胖症、抑鬱症、精神分裂症、精神分裂式 p早礙、情感障礙、妄想障礙、與壓力反應有關之疾病（譬如 全身性焦慮障礙）、恐慌障礙、恐懼症、分神強迫性障礙、 85312 200404787 創傷後壓力反應综合症、免㈣統機能減低、重性抑鬱 症、由壓力反應誘發之泌尿、胃腸或心血管系統問題（譬^ 壓抑性尿失禁)、神經退化失調症、自閉症、化學治療所誘 發《嘔吐、高血壓、偏頭痛、叢集性頭痛、哺乳動物(嬖如 人類）所發生之性功能障礙、藥物致瘾障礙及停藥综合症、 調節性障礙、與年齡有關之認知及精神障礙、神㈣厭食 症、表情淡漠症、由普通内科病症所致之注意力缺乏障 礙、、注意力缺乏過動障礙、行為障礙（包括在與認知減少有 關《焦躁症(譬如痴呆症、智力遲鈍或精神錯亂))、兩極性 :礙、暴食症、慢性疲勞综合症、行為障礙、循環性精神 P早礙、精神抑鬱障礙、纖維肌病及其他身體形態障礙、一 般性焦慮障礙、吸人障礙、中毒性障礙、運動障礙（譬如亨 丁頓氏疾病或遲發性運動障礙）、對立性反抗障礙、周邊神 I雨變、創傷後壓力障礙、經前煩躁性障礙、精神障礙（由 1科病症、精神障礙等所致之暫時性及長期性障礙）、情緒 P早礙（王要為具有精神病特徵的重型抑鬱障礙或兩極型障 礙）、季節性情感障礙、睡眠障礙、認知障礙、腸易激综合 ，、特定發育障礙、興奮障礙、選擇性血清素再攝取抑制 劑（SSRI)"枯竭"症候群或抽㈣礙（譬如，威氏综合症 乂 =發明化合物可方便地以包含該化合物及聯合適當之賦 f劑 < 醫藥組合物投藥’該組合物可用於治療CNs疾病。 =由技藝中所熟知之方法可製備包含適於治療cns疾病用 途义化合物之醫藥組合物，而醫藥組合物中包含此項技術 “、、知之賦形劑。有關此等方法及成份之公認概略為E .w. 85312 -11 - 200404787 馬丁（E.W.Martin)所著之《雷明頓藥物學》馬克出版社， 1 975年第1 5版）。本發明化合物及組合物可以非經腸方式投 藥（譬如··經靜脈、腹膜内或肌肉注射）、局部施用（包括（但 不限於）表面處理、經皮投藥與經鼻投藥）、動脈内施用、口 服或經直腸投藥，端視該製劑治療之特定疾病而定。 以口服治療投藥而言，活性化合物可與一或多種賦形劑 併用，且可以可吸收錠片、口腔錠片、藥丸、膠囊、酒 刎懸浮液、糖漿、乾膠片及其他相似物之形態使用。此 等組合物及製劑應包含至少〇·1%之活性化合物，當然該等 組合物及製劑的百分比可變化，且便利地介於給定單位劑 形重量的約2%至約60%之間，此等可用於治療之組合物中 之活性化合物含量應為有效劑量。 叙片、藥片、藥丸、膠囊及其他相似物亦可包含以下藥 劑··黏合劑，如黃蓍樹膠、阿拉伯橡樹膠、玉米澱粉或凝 膠，賦形劑，如磷酸二鈣；崩解劑，如玉米澱粉、馬鈴薯 澱粉、褐藻酸及其相似物；潤滑劑，如硬脂酸鎂及甜味 劑，如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜糖或調味劑，如椒薄 荷冬θ，由或可加入櫻桃風味。當單位劑型為膠囊時，除 前侧之物質外，其可包括液體載劑，如植物油或聚乙 一醇。可存在其他各種物質作為塗膜或修飾該固態單位劑 型之：部形態。舉例而f，錠片、藥丸或膠囊可以凝膠、 默*膠或糖及其相似物塗覆。糖漿或酒劑可包含活性化 合物、作為甜味劑之蔗糖或果糖、作為防腐劑之對羥基苯 甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、染劑及具有諸如櫻桃味或 85312 -12- 200404787 橙味之調味料。當然，任何用於製備任何單位劑型之物質 應為醫藥學上可接受者，且所採用的含量實質上應無毒。 此外，該活性化合物可併入持續釋放製劑及裝置中，諸如 Alza公司所開發名為OROS商標之滲透性釋放型裝置。 該等化合物或組合物亦可以灌注液或注射液經靜脈或腹 膜投藥。該活性化合物或其鹽類之溶液可製備於水中，視 情況混與無毒性表面活化劑。分散液亦可製備於甘油、態 聚乙二醇、三醋精及其混合物及油中。在正常儲存與使用 條件下，該等製劑包含用以防止微生物增長之防腐劑。 適於注射或灌注用之醫藥劑型包括無菌性水溶液或分散 液，或包括該活性成份之無菌粉劑，其適用於臨時製備無 菌性注射液或灌注液或分散液，其視情況可膠封於脂質體 内。在所有情況下，最終劑型應為無菌性液體、且在製造 及儲存條件下具有狀性。液體載劑或媒劑可為溶劑或液 體分散基質’包括譬如水、乙醇、多元醇(譬如甘油、丙二 醇：液態丙二醇及其類似物)、植物油、無毒性甘油酿及其 適苴之混合物。可藉由譬如脂質體之形成、維持分散液中 所需顆粒大小或使用表面活化劑可保持適當之流動性。使 用卜各種抗細菌及抗真菌劑（譬如對幾基苯甲酸酷、氯丁醇、 枣酚？梨酸、硫柳汞及其相似物)可防止微生物發生作 用 在存多情況下，較佳肖括答令丨. 苹乂佳包括寺張劑’譬如糖、緩衝劑或 氯化納。在組合物中徒用 π u 使&長吸收4劑（譬如單硬脂酸鋁及 長膠）可延長可注射組合物之吸收。 視需要，可藉由將該活性化合物按所需用量與上文所枚 85312 -13 - 200404787 舉之各種其他成份併入適當之 、 /合劑中，繼而進行無菌過 滤，以製備無菌性注射溶液。斟用 _ ,^ 了用於製備無菌性注射溶液 <供菌性粉劑而言，較佳之制供、1 e J °苹又住之良備万法係採用真空乾燥及冷 東乾燥技術，其可製備内含前述盔 、播囷過濾溶液之活性成分 及額外想要成分之粉劑。 對局邵用藥而言，可以純粹的 订w义怨她用本發明化合物， 譬如當其為液體時。然而’通常意欲以併有皮膚學上可接 受載劑之組合物或調配物（其可為固體或液體）在皮膚上施 用。 可用〈固體載劑包括微細分割之固體，諸如滑石粉、黏 土、微晶纖維素、碎石、礬土及其相似物。可用之液體載 劑，括水、酒精或乙二醇或水·乙醇/乙二醇混合物，視情況 在無毒表面活化劑的幫助下，將具有效含量之本發明化合 物溶解或分散於其中。可添加佐劑（譬如芳香劑及額外抗微 生物劑）以最佳化既定用途之特性。可以浸潰繃帶及其他敷 料之吸收性襯墊施用所得液體組合物，或者可使用泵浦式 或氣膠噴器將所得液體組合物噴在受影響區域上。增稠劑 (諸如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸鹽及脂肪酸酯、脂肪 醇、修飾性纖維素或修飾性礦物質）亦可與液體載劑併用以 形成可塗敷之糊劑、凝膠、藥膏、肥皂及其相似物，以直 接施用在使用者的皮膚上。 可將式I化合物傳送在皮膚上之有用經皮組合物之實例已 為熟悉此項技術者所知，舉例而言，可參考雅凱（Jacquet) 等人申請之美國專利第4,608,392號、傑利亞（Geria)申請之 834 85312 •14- 200404787 史治、斯（Smith)等人申請之美國專 曼（Wortzman)申請之美國專利第 美國專利第4,992,478號、 利第4,559，157號及沃茲 4,820,508 號。 式I化合物之有用劑量可藉由比較其在活體外活性及在動 物模式活體内之活性測定之。從用於老鼠及其他動物之有 效劑量的方法已為熟悉此項技術者所知，譬如，參考美國 專利第4,938,949號。

該化合物可方便性地以單位劑型施用，譬如，每單位劑 型包含1至1000毫克（較方便者為5至750毫克，更方便者為5 田、〇毛克）之活性成份。所要的劑量可方便性地以單位劑 量：於適當間隔内投用分割劑量之方式提供，舉例而言每 天$用一、三、四或更多次之分劑量，還可將各分劑量本 身分成（譬如）許多空間間隔鬆散的非連續投藥，擘如自吹藥 器進行多次吸入或在眼中滴入多滴藥水。

ス、、二口或非經腸方式投藥，以游離驗用量計， 哺:L動物每公斤體重施用劑量為約〇 至毫克(以哺乳動 :每公斤體重施用自0·1至5〇毫克為較佳，以哺乳動物每公 斤體重施用自 曰1.0至30¾克為最佳。），且可以單位劑型使用 在' ^^體上’在*工 母天施用一至四次，每單位劑量為1至1000臺 克0 ^液體組合物（譬如乳液）中式I化合物之濃度約〇.1至 重T /6，較佳約〇5至1〇重量。半固態或固態組合物 如奴膠或粉末)中的濃度為約〇」至5重量，，較佳約〇 $ 至2.5重量。 · 85312 -15- 200404787 、, 本文所揭示投用該等化合物乃如人 、 祕& 物及組合物（確切療法必須依 據待治療個體之需要、治療類型、益 - 1 土 …蜓返有王治醫師之判 1而疋r本發明化合物可投與有需要治療的動物，大多數 下’係為人類’但對家畜及其他動物的治療亦特別涵 盍於本發明.之範圍内。 .通常，本發明化合物為5姐配位子。使用已為熟悉此項 妓術者.所知的活體外及活體内分析法可測定本發明化合物 鍵結或作用在5_HT受體，或選擇性地鍵結或作用在$七丁受 體次型之能力。文中所用術語"遵擇性地鍵結"意指化合物 對特定5-HT次,之鍵結較與對一或多個其他次型鍵結容易 至少2倍’較佳至少1〇倍’更佳者至少5〇倍。本發明較佳化 合物可選擇性地键結至一或多個5-HT受體次型。 使用右‘ I熟悉此項技術者所知的活體外及活體内分析法 亦可測足本發明化合物作為5_HT受體促進劑或抗拮劑之能 力。上文¥列所有化合物實例均為5:HT配位子，該等配位 子具有置換一或多個濃度為i μΜ 5_ΗΊΓ受體次之放射性標記 測試配位，子>50%之能力。1用以試騾此置換試驗之步驟已為 吾人所熟知。· ·: • i 1 製備N_[5-(l，4-苯二氮萆_1_拳）-24(3-氟苯基）磺醯基]苯基】乙 醯胺鹽之一般步驟如下：

.. .· . \ . , T—' .! ' · - 1 >=〇 ΗΛ_ ^ /MX I P )=° 自由驗 在乙醇.中將酸與游離鹼化合在一起，並讓·溶劑緩慢3 85312 -16- 200404787 發，即可製備該鹽類。 獲得N-[5-(l，4-苯二氮萆-1-基）-2-[(3-氟苯基）續酸基]笨 基]乙醯胺之游離鹼如下（製備游離鹼）：以1 N NaOH沖洗落 於CH2C12中之Ν-{5-(1，4·苯二氮萆-1-基）-2_[(3-氟苯基）續鱗 基]苯基]乙醯胺甲烷磺酸混合物，直至其成鹼性（以pH試紙 測），接著有機層經乾燥（MgSCU)、過濾並濃縮為黏性泡 沫。用乙醇稀釋該泡沫，以製備溶於乙醇中已知濃度之游 離鹼（自0.1至ο·33 M)。將此溶液移至試管中，並加入所期 望之有機或供機(備？主：該等酸通常係以乙醇在量瓶中製 成標準溶液，然而，某些情況下，只需將酸加至容器中即 可）。接著，稀釋及溫熱該等混合物，以便溶解任何可能已 經形成之固體，冷卻及緩慢蒸發可製得所期望之業經過濾 及乾燥之結晶固體。 本發明亦包括經同位素標記之化合物，該等化合物雖然 與式I中所述之化合物相同，但實際上其一或多個原子業經 具有不同於自然界中發現之原子質量或質量數之一原子取 代。可併入本發明化合物的同位素實例包括氫、碳、氮、 氧、磷、氟、琪及鼠之同位素，譬如3h、"c、14c、 150及18F。包含前述同位素及/或其他原子之其他同位素之 本發明化合物及該化合物醫藥學上可接受鹽類及前藥均屬 本發明範奇之θ I同位素標記之本發明化合物可用於藥 物及/或受質組織分佈及目標物佔有情況的分析，譬如，經 同位素標記化合物特別可用於spECT(單光子放射電腦斷層 攝影術）及ΡΕΤ(正予放射斷層攝影術）上。 85312 -17- 200404787 使用單光子放射電腦斷層攝影術（SPECT)需獲得有關引入 至哺乳動物體内之經同位素標記化合物濃度之資訊。 SPECT可回溯至1960年代早期，當時在PET、X-光斷層造影 術（CT)或核磁共振成像（MRI)出現之前，D.E·丘爾 (D.E.Kuhl)及R.Q.愛德化茲（R.Q.Edwards)就提出了放射橫切 面斷層攝影術之想法。一般而言，SPECT需要藉由電子捕 獲及/或伽馬放射產生衰變之同位素。可行的SPECT同位素 實例包括（但不限於）123-碘（1231)及99m-鉻（99mTc)。受體注 射放射性標記藥劑，典型地係投與追踪劑量，核衰變後會 產生通過組織之單伽馬射線放射，並以SPECT相機於外部 量測。藉由電腦重建所收取之放射活性彙成斷層圖以橫切 面圖像顯示組織分佈。 正子放射斷層攝影術（PET)係量測組織内之正子放射同位 素濃度之技術。與SPECT相似，典型地係使用PET相機於有 生命受體之外部進行量測。PET分為若干步驟，其包括（但 不限於）：合成包含正子放射同位素之化合物；在哺乳動物 身上施用該同位素標記化合物；及藉由放射斷層攝影術繪 成正子活性分布與時間之函數圖。譬如Alan R.Liss股份有 限公司於1985年所出版Alavi等人所著之《正子放射斷層攝 影術》中已對PET有所描述。 PET使用之正子放射同位素包括（但不限於）碳-11、氮-13、氧-15及氟-18。通常，正子放射同位素應具有短暫的半 衰期，以幫助於PET顯像期間接受高劑量病人之長期放射性 暴露減至最低。 85312 -18- 200404787 在某些情況下，PET顯像可用以量測本發明化合物與5-HT6血清素受體之键結動力，譬如，施用可滲入體内並與5-HT6血清素受體鍵結之本發明同位素標記化合物會產生基礎 線PET訊號，當施用另一個不同之非同位素標記化合物時， 可監控該訊號，當該非同位素標記化合物與其爭奪與5_HT6 血清素受體键結時，該基礎線PET訊號會減弱。 通常，進行PET或SPECT時使用之式I化合物為可穿透血 腦障壁、與5-HT6血清素受體具有高選擇性、高親合力，及 最終會被代謝掉之化合物。對5-11丁6血清素受體為非選擇性 化合物，或顯示與5-HT6血清素受體具有過多或有限親和力 之化合物通常不用於腦受體鍵結動力研究上，無法代謝之 化合物會引發安全風險。哺乳動物注射具有追緞劑量之放 射性標記藥劑，該追蹤劑量為足以量測出該受體占有情況 (譬如，可偵測到標記化合物），但不足以對該哺乳動物產生 療效之劑量。追蹤劑量通常介於約1/100至約1/10治療劑量 之間。放射性標記之式I化合物通常每天施用一次，且通常 係以靜脈内施用。 通常，進行PET或SPECT時使用之式I化合物為可穿透血 腦障壁、與5-HT6血清素受體具有高選擇性、高親合力，且 最終會被代謝掉之化合物。對5-HT6血清素受體為非選擇性 化合物，或顯示與5-HT6血清素受體具有過多或低親和力之 化合物通常不用於腦受體键結動力之研究上，無法代謝之 化合物會對病人造成傷害。哺乳動物注射具有追縱劑量之 放射性標記.......。 85312 -19- 200404787 在其他具體實施例中，：可使用核磁共振（NMR)顯像以特 定核轉偵測含原子，核之化合物或其片段之總體濃度。通 常，NMR顯像使用之同位素包括（但不限於）氫—丨、硬_13、 磷-31及氟-19 〇 除此之外，由於具有較高的代謝穩，定性，經較重同位去 :(譬如氘，換言之2H)取代者可提供某些治療優點，譬如， 在某些情況下，增加活體内奉衰期或減少劑量之需求可能 是較佳者·。經同位素標記之本發明式][化合物通常可以同位 素標記試劑取代同位素標記試劑以上文所述之合成步驟製 備之。 · 製備4-{3-(乙酿胺基）氟苯甚）碏醯基1笨基 氮革-1_叛酸第三丁基醋（化合物η)；

步驟1 :將2,5_二氟硝基赛（7·00毫升，Μ·55毫莫耳）加至 溶於115毫升無水乙腈中之3_氟硫苯酚（8.36克，65 2毫莫耳） :與碳酸鉀（9.81克，71.0毫莫耳）乏混合物中，在室溫下攪拌 該混合·物2小時，加入水及务為uo毫升），並分離 層’以CH2C12(3x50‘毫升）萃取該水層，合併有機萃取液經 MgSCU乾燥，過滤及濃縮，可得鮮黃色固體，|以己烷研磨 -20- &4& 85312 200404787 該固體，可得17.1克之鮮黃色固體4-氟-2-硝基苯基3-氟苯 基硫化物。1H NMR(300 MHz，CDC13)5 7.95、7.41-7.51、 7·33-7·38、7.26-7.31、7.12-7.24、6.91。 步驟2 ·將溶於4 3 0毫升冰醋酸中之4 -敦-2 -硝基苯基3 -敦 冬基硫化物（1 7 · 1克，6 4 · 1毫莫耳）混合物加熱至1 〇 〇 t，並 以7.4毫升之30%之H2〇2溶液處理。在1〇〇。〇下授拌2〇分鐘 後’加入另外7.4毫升之H2〇2溶液，並在1 〇〇 °c下再揽拌該 >>匕泛物3 0为$里’冷卻至室溫後’以4 5 0毫升水稀釋該混合 物，並過濾生成之白色固體。以1 N NaOH及水漂洗該等固 體’直至以石蕊試紙試驗顯示為中性，以己燒研磨，並在 真空狀態下加以乾燥，可得18.5克之白色固體4-氟-2-硝基 苯基 3-氟苯基砜。1H NMR(300 MHz，CDC13)6 8.38-L43、 7·74_7·77、7.62-7.66、7·47·7_60、7·31_7·48。 步驟3 ·在60 °C，激烈攪拌溶於140毫升無水乙腈中之4-氟-2-硝基苯基3-氟苯基颯（5·〇〇克，16.7毫莫耳）、高六氫吡 畊（2.09克，20.9毫莫耳）及碳酸鉀（3.46克，25.1毫莫耳）之混 合物4小時，冷卻至室溫後，加入水及CH2ci2(;各為14〇毫 升）’並分離層。以CH2C12(3x50毫升）萃取水層，合併有機 萃取液經MgSCU乾燥，過濾及濃縮，可得橙色固體。以熱 EkO : CHzCh之混合物（4 : 1)研磨粗產物直至形成固態，進 一步以熱EtOAc/己烷研磨，可得631克之鮮黃色固體4_(1，4_ 苯二氮萆-1-基）-2-硝基苯基3-氟苯基颯。1H NMR(300 MHz，CDC13) δ 8.05、7.71-7.76、7·59-7·64、7.46-7.54、 7.22-7.30、6.90、6·83、3.54-3.70、3.00-3.07、2.80-2.88、 85312 -21 - 200404787 1.82-1.94。 步驟4 :將溶於5毫升四氫呋喃（THF)中之二碳酸二_第二 丁基酯之混合物（32.4克，148毫莫耳）緩慢加至溶於65〇毫 升、THF與Ηβ之比為1 : 1之溶劑中之4_(1，4_苯二氮革工 基）-2-硝基苯基3-氟苯基砜（49.1克，129毫莫耳）與氫氧化鈉 (11 _4克，286毫莫耳）的混合物中，室溫下攪拌該溶液μ小 時，以6 N HC1中和該混合物，並加入2〇〇毫升之CH2Ci。 分離各層，並以CH2Cl2(3xl〇〇毫升）萃取水層。合併有機萃 取液經MgSCU乾燥，過濾，濃縮，可產生橙色固體，以 EtOAc/己烷研磨該粗產物，可得6〇35克之鮮黃色固體4_[4_ [(3-氟苯基）磺醯基]-3-硝基苯基]-κ苯二氮萆_丨_羧酸第三 丁基酯。1H NMR(400 MHz，CDC13) (5 8.12、7.76-7.80、 7.63-7.67、7.52-7.58、7.31-7.34、6·94·6·97、6.87-6.92、 3.62-3.75、3.39-3.45、3.30-3.35、1.94-2.03、1.42、1 34。 步驟5 :將溶於THF : MeOH : EtOH之比為2 ·· 2 : 1之15 公升溶劑中之4-{4-[(3-氟苯基）磺醯基]-3-硝基苯基卜丨，心苯 一氮萆-1-¾酸第二丁基酯（58.0克，121毫莫耳）與Pd/C(8.70 克，按重里计為1 5 /〇)的混合物曝露於parr瓶内之氫氣（μ镑/ 平方英寸（psi))下。持續監控氫之壓力並將其保持在接近25 psi。16小時後，過濾該混合物，以Me〇H& CH2Ch漂洗固 體，並濃縮濾出物，可產生褐色固體。以Et〇Ac/正己烷研 磨該固體，可產生53.4克灰白色固體之4_[3_氨基_4_[(3_氟苯 基）磺醯基]苯基]_1，4_苯二氮箪小羧酸第三丁基酯。 NMR(400 MHz，CDC13) 5 7.72-7.76、7·64、7.44-7.51、 85312 -22- 200404787 . . ： - . 7.21-7.27、6.22-7.26、5.84-5.87、5.03-5.09、3.52-3.63、 3.33-3.38、3.23-3.29、1.91-1.99、i.45、1.34。. 步驟ό ··化合物〇 氮氣壓下，於60°C下，攪拌4-[3-胺基-4-[(3-氟苯基）磺醯 基]苯基]-1，4_苯二氮萆-1-羧酸第三丁基酯（0.29克，〇·66毫 莫耳）與無水醋酸酐（1.0毫升）混合物1小時。冷卻至室溫 後，加入5毫升甲苯，並濃縮混合物。以更多之甲苯研磨粗 產物，接著以EtOAc及EhO研磨，可得〇·31克之白色固體化 合物0。1HNMR(400 MHz，CDCl3)5 9·50-9·66、7·78- 7.85、7.67、7·51-7·54、7.Ϊ37-7.45、7.14-7.19、6.35-6.44、 ; 3·5〇-3·58、3.21-3.27、3.12-3.17、2.15、1.86-1.94、1.33、 1.28 〇 · 1 , 實例Μ,,皆说-(Μ-苯二氮箪-1-基）_2_[(3_氟苯基）磺醯基]苯 • 基}乙醯胺甲烷磺酸鹽一_ 一 ^ : ------

以曱烷磺酸（0.37毫升，5.7毫莫耳）處理溶sCH2C12(5〇· 升）及Et2〇(50毫升）中之化合物〇之溶液（2 64克，5 36毫莫 耳），攪拌該混合物2.5小時，並濃縮，可產生2·5克之灰白 色固體一部分粗製固體（0.311克）進行結晶作用（Et〇Ac與兩 酮之比為4: D’可得〜以丨克灰白色結晶固體之實例丨化合 物：巾匪R(400 MHz，CDC13) 5 7.94、7.83 ·、7.60-7.70、 85312 -23- 643 200404787 7.50-7.60、7·25-7_4〇、6.50、3 85 3 W q ^•«^3.95 > 3.67-3.75 - 3.35- 3·45、3.15-3.25、2·74、2.30-2.40、2 27。 實例2 ·· Ν-{5-(1，4-苯二氮革_丨_基）# -ϋ3-氟革'基）續酿基]苯

基}乙醯胺氫氯酸鹽 製備溶於乙醇中之0.19m(25毫升，-48毫莫耳）N_{5_(1，4 苯二氮萆-m[(3-氟苯基㈣基]苯基}乙醯胺游離驗溶 液。將溶於乙醇（〜5毫升）中之乙酿氯溶液（〇 33毫升，以毫 莫耳）加至此混合物.中，並將混合物體積減少至〜15毫升。 過滤所體’乾燥，可得丨.46克白色固體之實例2化合物 (mp 237：238β〇 ： NMR(400 MHz . DMSO-^) ,5 9.45 ^ 9·20、7·83、7·60-7·75、7·45-7·60、7·19、6·77、3·65-3.85、3:50-3.65、3.00-3.30、1.95-2.20。 前述步驟會產生N-{5-(l，4-苯二氮革-i_基）_2-[(3-氟苯基） 磺醯基]苯基}乙醯胺氫氯酸鹽之兩種結晶形態混合物。繼 而在N2下加熱包含此兩結晶％態之分離固體至約70°C至80 °C，以減少該樣品之相對濕度而產生單種穩定結晶形態。 表2列示、單種穩定結晶形態之物理特徵。圖1所示為N-{ 5-(i，4_苯二氮萆-1-朞;i-2_[(3-氟苹基）磺醯基]苯基}乙醯胺氫氯 酸鹽之穩定;結晶形態之X-光縴射圖譜。 實例3 : Ν-{5-(1，4-苯二氮萆-1-基)-2-[(3-氟苯基)磺醯基]苯 85312 -24- 200404787

基}乙醯胺三氟乙酸鹽 .將溶於CH2Cl2(2〇毫升）之化合物0(1.00克，2.00毫莫耳）之 溶液以冰浴冷卻，繼而以三氟乙酸（2〇毫升）處理。兩小時 後’以甲本（20耄升）稀釋該混合物，座濃縮。結晶所得泡、、末 (EtOAc/己燒），可得ο·”克白色固體之實例3化合物：ih NMR(400 MHz，CDC13) 5 9.85、7.85-7.95、7.80-7.85、 7.60-7.70、7.45-7.60、7:25-7.35、3.85-3.95、.3.65-3.75、 3.25-3.40、, 3·10_3·25、2.20-2.45。

實例4 : UA-(1，4-苯二氮萆-丨-基）_2_[(3_氟苯基）磺醯基]苯 基}乙酸胺馬來酸，結晶形態I HOOC^ ^COOH HN ·

將馬表酸（0.541，1·65·毫，莫耳）加至019 Μ之Ν-{5-(1，1-苯 i ( ' 一氮革-1-基）-2_[(3_氟苯基）續g盡基]苯基}乙酿胺游離驗之乙 醇溶液（25毫升，4.8毫莫耳）中。濃縮該混合物成油狀物， 並在乙·醇〇 1 5毫升）中加熱再次溶解。一俟冷卻，收集固 骨豆’可仔1 ·92克白色固體之實例4化备物（mp i76-l78°C) ·· , t , 85312 -25- 1 NMR(400 MHz，DMSO-A) 5 9.43、8.50-8.70、7.83、 200404787 7·60-7·75、7.50-7·60、7·19、6·77、6·02、3.65-3·80、3.45-3·60、3.20-3.35、3.05-3.20、1_95々·ΐ5 〇 圖ΙΑ為實例4粉末之X-光繞射光譜。 實例5 : Ν-{5-(1，4·苯二氮萆-1-基）_2-[(3_氟苯基）磺醯基]苯 基}乙驢胺馬來酸’結晶形態I與結晶形態11 將馬來敗（4.71 ’ 40.6¾莫耳）之乙醇（5〇毫升）溶液加至 0·52 Μ之Ν-{5-(1，4-苯二氮萆-l_基）-2-[(3-氟苯基）磺醯基]苯 基}乙驢胺游離驗之乙醇落液（80毫升，41.4毫莫耳）中。室 溫下部分濃縮所得溶液，並收集所得溶液，乾燥，可產生 19.0克白色固體之貫例5化合物（mp 169-171 °C ) : 4 NMR(400 MHz，DMSO-A)(5 9.43、8.50-8.70、7.83、7.60-7·75、7·50-7·60、7·19、6·77、6·02、3·65-3·80、3·45-3.60、3.20-3.35、3.05-3.20、1.95-2.15 〇 圖2Β為Ν-{5-(1，4-苯二氮革-1-基）-2-[(3-氟苯基）績醯基]苯 基}乙醯胺馬來酸鹽之結晶形態I與結晶形態II混合物的粉末 X-光繞射光譜。根據使用之再結晶溶劑及條件，此混合物 之再結晶可產生結晶形態I或結晶形態II。表1中摘要用以製 備個別結晶形態I或結晶形態II ’或結晶形I與晶形π混合物 之Ν-{5-(1，4-苯二氮萆-1-基）-2-[(3-氟苯基）磺醯基]苯基}乙 縫胺馬來酸的結晶形態I與結晶形態II混合物的再結晶反 應。圖2C為結晶形態II之粉末X-光繞射光譜。 根據表1之說明，將約30至50毫克之Ν-{5-(1，4_苯二氮箪_ 1-基）-2-[(3 -氟苯基）績醯基]苯基}乙驢胺馬來酸之結晶形態I 與結晶形態II攪拌溶解在若干不同之溶劑中，以進行每個再 -26- 85312 200404787 結晶反應，不同條件條件所發生結晶反應如表1中所說明。 分析所得物質之固體形態主要係藉由粉末X-光繞射及熱分 析完成，亦可收集有關選取樣品之額外分析資料（熱重分 析、吸濕、顯微鏡檢查），非結晶物質不再進一步分析。進 行20個以上之實驗，以評估Ν-{5-(1，4-苯二氮萆-1-基）-2-[(3-氟苯基）續酸基]苯基}乙酸胺馬來酸可能之固體形態。 如表1所述，大部分結晶反應試驗會產生結晶物質。以粉末 X-光繞射進一步分析確認再結晶反應會產生兩種獨特之馬 來酸鹽結晶形態。可自以下溶劑系統產生式I之結晶物質： 乙醇（加熱或迴流）、比例為1 : 1之苄基醇與甲基ί- 丁基醚、 異丙醇及水。可自以下溶劑系統產生式II之結晶物質：二氧 雜環乙烷、丙酮、乙腈及比例為1 : 1之丁醇與水。 表1再結晶反應之研究 溶劑A 外觀m 固體形態 (XRD)** 條件 EtOH Xtal FI 溫熱·冷卻 EtOH Xtal F1+F2 室溫-冷卻 EtOH Xtal FI 熱-迴流 MeOH Glass N/R 熱-蒸發 MeOH 黏性固體 +Glass Amp+F2+Fl 室溫-冷卻 TffiVH20/二氧雜環乙烷 Glass+黏性 固體 Amp 室溫-蒸發 ipa/h2o Glass N/R 室溫-冷卻 丙酮/H20/Et0Ac 黏性固體 Amp+F2+Fl 室溫-蒸發 MeOH/甲苯 Glass N/R 室溫-蒸發 BA 黏性固體 F2+Amp 以MtBE壓碎 ACN Xtal F2 室溫""冷卻 ACN Xtal+Glass F2+Amp 室溫-蒸發 85312 -27- 200404787 ACN/二氧雜環乙烷 Xtal+Glass F2+Fl+Amp 室溫-蒸發 丁醇/η2ο Xtal F2 室溫-蒸發 甲苯/MeOH Xtal+Glass Fl+F2+Amp 室溫-蒸發 ACN 黏性固體 +Glass F2+Amp 室溫-蒸發 BA/MtBE Xtal FI 緩慢添加 丙酉同 Glass N/R 室溫-冷卻 acn/h2o Glass N/R 室溫-蒸發 MeOH/EtOAc Glass N/R 室溫-蒸發 IPA Xtal FI 室溫-冷卻 二氧雜環乙烷 Xtal F2 室溫-冷卻 ACN Xtal F2 熱-冷卻 MeOH 黏性固體 Amp 溫熱-冷卻__ ipa/h2o 黏性固體 F2+Amp 溫熱-冷卻 丙酮 Xtal F2 溫熱-冷卻____ 二氧雜環乙烷 Xtal F2 熱-冷卻 - EtOH Xtal FI 熱-冷卻一一 H20 Xtal FI 溫熱-冷卻____—^ EtOH Xtal Fl+Amp 熱-絡發__^^^ h2o Xtal FI 溫熱-添發^ 備註： XRD表示X-光繞射。

EtOAc表示乙酸乙酯。BA表示芊基醇。ACN表乙賭。 MtBE表示曱基卜丁基醚。IPA表示異丙醇。 *起始物質為結晶為形態I(F1)與結晶形態II(F2)之混合 物。 ** Amp=非結晶質的、Xtal=結晶質的、Glass =玻璃質物 質、N/R=未進行試驗。 c η < 室溫表示室内溫度或環境條件（2〇-25°C);溫熱表示2> °C ;熱表示>35°C。 -28- 85312 200404787 * * *將室温-冷卻實驗所指定之樣品隔夜置於室溫下實驗 室抽風揠中，接著移至4°C冰箱中2至3天。 將熱-冷卻貫驗所指定之樣品放置在實驗室抽風握内之熱 板上，並在特定溫度下攪動-溶液，接著移至4°C冰箱中2 至3天。 .: 使用平緩的氮氣流，於室溫下蒸發室溫-蒸發實驗所指定 之樣品。 使用平緩氮氣流，於約40°C下蒸發熱-蒸發實驗所指定之

形態I與形態II之結晶物質呈現相似之原生顆粒形態，譬 如藉由光學顯微鏡所觀察到的桿狀、’葉狀及片狀。在高溫 (70 °C )或高濕度（相對濕度88%)之受壓環境條件下儲存兩 週，式I齊式II結晶物兩者亦_呈現極好之物理穩定性，參 考、下表2+結果。圖，2及圖3所示分別為結晶形態I及結晶形 態II之DMSG及DSC資料。在水溶液或熱乙醇中攪拌形態II 會轉化為形態I之結果顯示，形態I熱動力學性相對優於形態II。 實例6 : Ν-{5-(1，4-苯二氮萆-1-基）-2-[(3_氟苯基）磺醯基]苯 基}乙醯胺半檸檬酸鹽 …―·-: ， -Η * - —7 —―一一 85312 29- 200404787 利用0:5 :,1之化學計量（檸檬酸：胺），以本專利說明書中 所討論製備無重大改變鹽類之步騾，可獲得產量為28%之白 色固體之實例6化合物（mP 173-176。〇 : !H NMR(400 MHz，

* I DMS0〇 5 9·40、7.80、7.65-7.75、7.50-7.60、7.20、 6.72、3·5ρ-3.75、3.05-3.15、2.85-3.00、2·40-2·60、2.06、 1.85-1.95 。 實例7 : Ν-{5-(ι，4_苯二氮萆-丨-基）-2^3-氟苯基）磺醯基]笨

基}乙醯胺半琥珀酸 利用〇·.ι:τ 1之化學計量（琥琦酸··胺），以本專利說明書中 所討論製,備無重大改變鹽類之步騾，可獲得產量12%之白色 固體之實例 7化合物（mp 129-132°C ) ·· 4 NMR(400 MHz， DMSO-A) δ 9.40(s，1H)、7·78、7.60-7.75、7.50-7.60、 7.·20、6·69、3.45-3.60、2.90-3.00、2.70-2.80、2.31、 . , 2·05、1 ·7(Μ .85。 實例8 ·· Ν-{5-(1，4_苯二氮箪_1-基）-2-[(3-氟苯基）績驢基]苯 基}乙醯胺甲苯磺酸鹽 85312 -30- 200404787

以；^曱苯磺酸單水合物（0.269克，1.41毫莫耳）處理0.07 M 之义{5-(1，4-苯二氮萆-：1-基）-2-[(3-氟苯基）磺醯基]苯基}乙 醯胺游離鹼之乙醇溶液（20毫升，1.41毫莫耳），.濃縮所得溶 液並使殘逢結晶（IPA/丙酮），‘可獲得0·246克白色固體之實 例《化合物：4 NMR(400 MHz，DMSO-A) 3 8.60、7.83、 7.60-7.75、7.50-7.60、7·46、：7·19、7，11、6.75、3.65 3.75 > 3;45-3.5 5 ^ 3.20-3.30- 3.10-3.20 > 2.29 > 1.95-2.10 〇 實例9 : ΝΓ{5_(1，4-苯二氪萆-1-基）-2·[,(3_氟苯基)磺醯基]苯 基}乙醯胺半延胡索酸

利用0.5 ·· 1之化學計量（延胡索酸··胺），以本專利:說明書 中所討論製備無重大改變鹽類之步驟，可獲得白色固體之 實例 9化合物（11^151-155°(：):1^[>^11(400 1^1^，〇1^〇- A) 5 9.38、7.78、7.60-7.75、7.45-7.60、7.20、6.70、6.44、 85312 -31- 200404787 3.45-3.60、2.85-3.00、2.70-2.85、2.05、1·75·1·90。： 實例10: Ν-{5-(1，4 -丰一氮箪-1-基）-2-[(3 -氟苯基）績酸基]苯 基}乙驢胺半蘋果酸 .

利用1 ·· 1之化學計量（蘋果酸：胺），以本專利說明書中所 討論製備無重大改變鹽類之步驟，可獲得白色固體之實例 10化合物（mp 157-160°c) : h 'NMRHOO MHz，DMS0O5 9·40、7.79、7.60-7.75、7·50‘7.6.0、7.20、6.71、3·82、 3-45"3-65^ .3-17 > 2.90-3.10 > 2.75-2.90 - 2.30 > 2.25-2.35 > 2.06 > 1.75-1.90 〇 實例11:1{5-(1，4-苯立氮萆-1-基>2-[(3_氟苯基）磺醯基]苯 基}乙醯胺半酒石酸鹽 ： af

丄 HO COOH 利用0.5 : 1之化學計量（酒石酸：胺），以本專利說明書中 85312 -32- 200404787 所討論製備無重大改變鹽類之步驟，可獲得白色固體之實 例 11化合物（mpl96-198°c ) : iH NMR(400 MHz，DMSO-A) δ 9·40、7·79、7.55-7.80、7.45-7·55、7·20、6.72、3·82、 3.45-3.65、2.95-3.10、2.80-2.95、2.05、1.80-1.95。 表2鹽之特性及穩定性總結 實例 △ -Wt(%) DMSG: 相對濕度〇-90% XRD DSC(°C)(高峰 溫度） 在高相對濕度時的 穩定性(88%)1 在高溫時的穩定性 (70°〇 1 潮解（相對 濕度>70%) 結晶質 137.0 潮解（相對濕度 >70%) 穩定 2 0.8 結晶質 243.0 穩定 穩定 3 0.8 結晶質 181.5 穩定 穩定 4 0.7 結晶質 179.0 穩定 穩定 5 (形態Π) 0.3 結晶質 161.4 穩定 穩定 6 2.5 結晶質 176.7 不穩定2 穩定 7 , 5.0 結晶質 130.4 不穩定3 不穩定3 8 1.9 結晶質 168.3 穩定 穩定 9 3.0 結晶質 143.6,158.9 不穩定3 穩定 10 1.5 結晶質 158.5 穩定 不穩定3 11 7.0 結晶質 199.2 不穩定3 穩定 85312 -33- 1 初步評估顯示在高相對濕度條件下，十種鹽類中有九種 鹽類仍保持固態相（甲磺酸鹽除外）。 2 以粉末-XRD進行之兩週穩定性評估已顯示部分原固 態樣品已轉化為新的固態形態。 特徵與穩定性評估（表II)顯示四種鹽類（HCL、馬來酸、 3 * 1以粉末-XRD進行之兩週穩定性評估已顯示原固態樣品 已轉化為新的固態形態。 200404787 TFA及甲苯磺酸鹽）在受壓條件下（高溫及/或高濕度），比其 他鹽類均出乎意料地呈現出較佳之物理穩定性，較低之吸 濕性（△ -Wt(%)DMSG)。 在該等進行之實例中，4 NMR係由布魯克（Bruker) 3〇〇 MHz或400 MHz儀器在所示溶劑中進行記錄。化學位移係以 殘留溶劑質子為内部標準按每百萬部分（6 )表示之。使用 Biichi 545毛細管溶點設備觀測熔點，該等熔點尚未修 正。分析性薄層色譜（TLC)分析係以預先塗覆EM Science 250 #m矽膠60之Γη4板於適當溶劑系統中進行，在紫外光下 肉眼可見顯影板顯色。管柱色譜分析法可在EM Science矽 膠6 0上進行。 藉由紀錄X-光繞射（XRD)分析、差示掃描量熱分析（DSC) 及動悲濕氣吸收重量分析（DMSG)測試每個每個樣品之物理 特徵。 X-光繞射分析：使用Scintag χ_2 0/<9掃描繞射儀 (加拿大Cupertino之Scintag股份有限公司）獲取此研究所需 之XRD資料。該Scintag x_2 X繞射儀使用在1 54〇16埃具有 K-L3放射之銅管（亦稱為Cu_Kai發射）。主要儀器參數設定 如下：電壓45千伏、電流40毫安培、發散切口寬度2毫米、 偵測器發散切口寬度〇.5毫米及接收切口寬度G 3毫米。每個 XRD形態係以〇.〇3。二個θ角/步距之步距掃描演算法掃描2_ 4〇 —個0角光譜範圍，接著，將以ASCII格式輸出之XRD 原始資料以Galactic，s Grams軟體（荷蘭〜丨⑽之㈤⑽卜實業 公司）轉化為二進位格式以便進行資料分析、儲存及輸出。 85312 -34- 200404787 差示掃描量熱分析（DSC):使用配有熱分析控制器5000之 2920型號TA儀器（德國Wilmington之TA儀器）進行DSC。以 NT用之TA儀器熱量解法及NT軟體通用分析法收集及分析資 料。精稱約1毫克樣品放入至有蓋之鋁質平鍋中，樣品平均 分散確保良好熱接觸。以l〇°C/分鐘之直線上升速度將樣品 自室溫加熱至約300°C。 動態吸濕重量分析（DMSG):以可變溫度控制性大氣微量 天平(controlled atmospheric microbalance ； CAM)收集 DMSG等溫線。約1 0毫克樣品用於天平中，當接收到樣品時 即對樣品進行操作。在每日分析開始時，將濕度設定在一 般環境條件下。以快速掃描速度進行第一次自一般環境相 對濕度至〇%相對濕度（RH)之掃描後，接著再三次掃描進行 DMSG 分析：0%RH 至 90%RH、90%RH 至 0%RH、0%RH 至 90%RH。掃描速度為3%RH/步距。以每兩分鐘及0.001毫克 内為五點平衡窗口之條件測定樣品質量，當樣品質量穩定 在1.0//g内時，將相對濕度調整至下一個數值（+/-3%RH)。 使用Visual Basic程式dmsgscn2.exe控制資料的收集，並將 資訊輸出至Excel電子表格。 [圖式簡單說明] 圖1所示為穩定結晶形態之Ν-{5-(1，4-苯二氮萆-1-基）-2-[(3-氟苯基）磺醯基]苯基}乙醯胺氫氯酸鹽的粉末X-光繞射 光譜圖。 圖2A、2B與2C所示為結晶形態1(圖2A)、結晶形態I與II 之混合物（圖2B)及結晶形態11(圖2C)之>^-{5-(1，4-苯二氮萆- 85312 -35- 200404787 1-基）-2-[(3-氟苯基）磺醯基]苯基}乙醯胺馬來酸的粉末X-光 繞線光譜圖。 圖3所示為Ν-{5-(1，4-苯二氮萆-1-基）-2-[(3-氟苯基）磺醯 基]苯基}乙醯胺馬來酸之結晶形態I的動態吸濕重量測定及 差示掃描熱量測定之標繪圖。

圖4所tf為Ν-{5-(1，4 -苯二鼠革-1-基）-2-[(3 -氣本基）績酉篮 基]苯基}乙醯胺馬來酸之結晶形態Π的動態吸濕重量測定及 差示掃描熱量測定之標繪圖。

85312 36-

Claims (1)

1. 200404787 拾、申請專利範圍:. 1. 一種式I化合物

   其中 X 係選自 HC1、H0C(0)CF3、順-HO(C〇)-CH=CH-(CO)OH 及 ，

   Η〇"\^〇 ο Ο 2 ·如申靖鲁利範圍 3.如申請專利範圍 第1：Γ貝之化合物，其中X為H0C(0)CF3。 1 J昏、 、之化合物，其中X為順-HO(CO)- CH=CH-(CO)OH。 化合物，其中該化合物為結晶 其中該化合物為結晶形 其中該化合物為結晶形 5·如申請專利範圍第4項之化合物 態I 0 1 〇 6·如申請專利範圍第1項之化合物 態 II。 ， 7.如申請，利範圍第丨項气化合楚，其中X為

   ΗΟ令〇 〇 85312 1 ·,如申請專利範圍第3项之 200404787 8.如申請專利範圍第1項之化合物，其中χ為HC1。 9·如申請專利範圍第丨項之化合物，其中式j化合物可經具 偵測性放射性同位素標記。 10·如申請專利範圍第9項之化合物，其中該放射性標記物 為破-11、氮-13、氧·ι5及氟_18。 11 · 一種醫藥學上可接受之組合物，其包括如申請專利範圍 第1至8項中任一項之化合物及一醫藥學上可接受之載 劑。 12· 一種以如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物製備 一醫藥物之用途，其係用以治療哺乳動物中樞神經系 統疾病或失調症。 13.如申請專利範圍第12項之用途，其中該疾病或病症係選 自精神病、妄想症、抑鬱症、精神病性抑鬱症症、免疫 系統機能減低、躁狂症、精神分裂症、精神分裂式障 礙、焦慮、偏頭痛、叢集性頭痛、藥瘾、強迫性失調 症、人格障礙、創傷後壓力反應综合症、酒精中毒、驚 恐發作、強迫性_強迫性失調症狀、睡眠障礙、精神分 裂症之精神病性、情感性、生長性及精神運動症候群、 其他抗精神病藥物之錐體束外運動神經副作用、飲食行 為、肥胖症、妄想障礙、與壓力反應有關之疾病、恐懼 症、因壓力反應誘發之泌尿、胃腸或心血管系統問題、 神經退化失調症、自閉症、化學治療所誘發之嘔吐、高 血壓、哺乳動物所發生之性功能障礙、藥物致瘾障礙及 85312 -2- 200404787 戒藥症候群、調節性障礙、與年齡有關之認知及精神障 礙、神情呆滯、因一般疾病所致之注意力缺乏障礙、注 意力缺之過動障礙、行為紊亂、兩極性障礙、慢性疲勞 症候群、行為障礙、循環性精神障礙、精神抑鬱障礙、 身體形態障礙、吸入性失調症、中毒性障礙、運動障 礙、對JL性反柷障礙、周邊神經病變、經前煩躁性障 礙、精神障礙、情緒障礙、季節性情感障礙、認知障 礙、腸易激症候群、發育失調、興奮障礙、SSRI，，枯竭，, 症候群；或Tic失調症。 14·如申請專利範圍第13項之用途，其中該疾病為抑鬱症。 15·如申請專利範圍第12項之用途，其中該化合物投與該哺 乳動物之含量為每日約〇·〇1至約3〇〇毫克/公斤體重。 16. —種以如申請專利範圍第丨至8項中任一項之化合物製備 一醫藥物之用途，其係用以治療哺乳動物之疾病或失調 症’其中與5-ΗΤ受體有關，且欲調節5_ΗΤ之功能。 17·如申請專利範圍第16項之用途，其中該受體為5-HT6受 體。 18·如申請專利範圍第17項之用途，其中該哺乳動物為人 類。 19·如申請專利範圍第16項之用途，其中該化合物投與該哺 乳動物之含量為每日約〇·〇1至約300毫克/公斤體重。 2〇·如申請專利範圍第19項之用途，其中該化合物投與該哺 乳動物之含量為每曰約1至约3 〇毫克/公斤體重。 21·如申請專利範圍第16項之用途，其中該疾病或病症係選 85312 200404787 自精神病、妄想症、抑鬱症、精神病性抑#症症、免疫 系統機能減低、躁狂症、精神分裂症、精神分裂式障 礙、焦慮、、偏頭痛、叢集性頭痛、藥瘾、強迫性失調 症、人格障礙、創傷後壓力反應症候群、酒精中毒 '驚 心發作刀神_強迫性失_症、睡眠障礙、精神分裂症 之精神病性、情感性、生長性及精神運動症候群、其他 抗精神病藥物之錐體束外運動神經副作用、飲食行為、 肥胖症、妄想障礙、與壓力反應有關之疾病、恐懼症、 因C力反應身發之泌尿、胃腸或心血管系統問題、神經 退化失調症、自閉症、化學治療所誘發之嘔吐、高血 壓、哺乳動物所發生之性功能障礙、藥物致瘾障礙及戒 藥症候群、調節性障礙、與年齡有關之認知及精神障 礙、神情呆滯、因一般疾病所致之注意力缺乏障礙、注 思力缺乏過動卩早礙、行為紊亂、兩極性障礙、慢性疲勞 症候群、行為障礙、循環性精神障礙、精神抑鬱障礙、 身體形怨障礙、吸入障礙、中毒性障礙、運動障礙、對 JL性反柷障礙、周邊神經病變、經前煩躁性障礙、精神 障礙、情緒障礙、季節性情感障礙、認知障礙、腸易激 综合症、發育失調、興奮障礙、SSRI”枯竭，，症候群或 T i c失調症。 22·如申請專利範圍第2 1項之用途，其中該疾病為抑鬱症。 23. —種如申請專利範圍第9項之可偵測性標記化合物之用 途’其係用於診斷哺乳動物疾病，其包括製備包含施用 於哺乳動物之化合物以偵測該化合物鍵結至5_ht6血清 85312 200404787 素受體之醫藥物。 24. 如申請專利範圍第23項之用途，其中係使用正子放發射 攝影術偵測該化合物。 25. 如申請專利範圍第23項之用途，其中係使用單光子放射 電腦斷層攝影術偵測該化合物。 85312