BR122023027277A2 - Derivados deuterados de ruxolitinib e composição farmacêutica - Google Patents

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I. Robert Silverman
Julie F. Liu
Adam J. Morgan
Bhaumik Pandya
Scott L. Harbeson
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Abstract

derivados deuterados de ruxoliti- nib e composição farmacêutica. a presente invenção em uma modalidade refere-se a um composto da fórmula a: fórmula a, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; composições farmacêuticas que compreendem o composto; e processos de tratamento das indicações divulgadas aqui.

Description

PEDIDOS DE PATENTES RELACIONADOS
[001] Este pedido de patente reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório U.S. No. de Série 61/660.428, depositado em 15 de junho de 2012 e do Pedido de Patente Provisório U.S. No. de Série 61/678.795, depositado em 2 de agosto de 2012. Os ensinamentos completos dos pedidos de patentes acima são incorporados aqui como referência.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] Muitos medicamentos atuais sofrem de propriedades de absorção, distribuição, metabolismo e/ou excreção (ADME) insatisfatórias que previnem seu uso mais amplo ou limitam seu uso em certas indicações. As propriedades de ADME insatisfatórias também são uma razão importante para a falha de candidatos a fármacos em testes clínicos. Embora tecnologias de formulação e estratégias de pró-fármaco possam ser empregadas em alguns casos para melhorar certas propriedades de ADME, estas abordagens frequentemente falham em se direcionar aos problemas de ADME fundamentais que existem para muitos fármacos e candidatos a fármacos. Tal problema é o metabolismorápido que faz com que um número de fármacos, que de outra maneira seriam altamente eficientes no tratamento de uma doença, seja eliminado muito rapidamente do corpo. Uma solução possível pa-ra a eliminação rápida de fármacos é a dosagem frequente ou alta para atingir um nível no plasma suficientemente alto de fármaco. Isto, entretanto, introduz um número de problemas de tratamento potenciais tais como pouca aceitação do paciente ao regime de dosagem, efeitos colaterais que se tornam mais agudos com doses mais altas e custo maior de tratamento. Um fármaco metabolizado rapidamente pode também expor os pacientes a metabólitos tóxicos ou reativos indesejáveis.
[003] Outra limitação de ADME que afeta muitos medicamentos é a formação de metabólitos tóxicos ou biologicamente reativos. Como um resultado, alguns pacientes que recebem o fármaco podem sofrer toxicidades ou a dosagem segura de tais fármacos pode ser limitada de forma que os pacientes recebam uma quantidade subótima do agente ativo. Em certos casos, a modificação de intervalos de dosagem ou abordagens de formulação pode ajudar a reduzir efeitos clínicos adversos, mas frequentemente a formação de tais metabólitos indesejáveis é intrínseca ao metabolismo do composto.
[004] Em alguns casos selecionados, um inibidor metabólico será coadministrado com um fármaco que é eliminado muito rapidamente. Este é o caso com a classe de fármacos inibidores de protease que são utilizados para tratar infecção por HIV. A FDA recomenda que estes fármacos sejam codosados com ritonavir, um inibidor de enzima 3A4 de citocromo P450 (CYP3A4), a enzima tipicamente responsável por seu metabolismo (ver Kempf, D.J. e outros, Antimicrobial agents and chemotherapy, 1997, 41(3): 654-60). Ritonavir, entretanto, causa efeitos adversos e adiciona à pílula fardo para pacientes com HIV que já têm que tomar uma combinação de fármacos diferentes. Similarmente, a quinidina inibidora de CYP2D6 foi adicionada ao dextrometor- fan com a finalidade de reduzir o metabolismo de CYP2D6 rápido de dextrometorfan em um tratamento de afeto pseudobulbar. A quinidina, entretanto, possui efeitos colaterais indesejados que limitam enormemente seu uso em terapia de combinação potencial (ver Wang, L e outros, Clinical Pharmacology and Therapeutics, 1994, 56(6 Pt 1): 65967; e rótulo da FDA para quinidina em www.accessdata.fda.gov).
[005] Em geral, a combinação de fármacos com inibidores de ci- tocromo P450 não é uma estratégia satisfatória para diminuir a eliminação do fármaco. A inibição da atividade de uma enzima CYP pode afetar o metabolismo e a eliminação de outros fármacos metaboliza- dos por tal mesma enzima. A inibição de CYP pode fazer com que ou-trosfármacos se acumulem no corpo até níveis tóxicos.
[006] Uma estratégia potencialmente atraente para o aprimora mento das propriedades metabólicas de um fármaco é a modificação com deutério. Nesta abordagem, tenta-se retardar o metabolismo mediado por CYP de um fármaco ou reduzir a formação de metabólitos indesejáveis através da substituição de um ou mais átomos de hidrogênio por átomos de deutério. O deutério é um isótopo não radioativo estável seguro de hidrogênio. Comparado com o hidrogênio, o deutério forma ligações mais fortes com carbono. Em casos selecionados, a maior força de ligação conferida pelo deutério pode ter impacto positivo sobre as propriedades de ADME de um fármaco, criando o potencial para eficácia, segurança e/ou tolerabilidade aprimorada do fárma- co. Ao mesmo tempo, devido ao fato de que o tamanho e o formato do deutério são essencialmente idênticos aqueles do hidrogênio, não seria esperado que a substituição do hidrogênio pelo deutério afetasse a potência bioquímica e a seletividade do fármaco quando comparado com a entidade química original que contém apenas hidrogênio.
[007] Ao longo dos últimos 35 anos, os efeitos da substituição por deutério sobre a taxa de metabolismo foram relatados para uma porcentagem muito pequena de fármacos aprovados (ver, por exemplo, Blake, MI e outros, J Pharm Sci, 1975, 64:367-91; Foster, AB, Adv Drug Res 1985, 14:1-40 ("Foster"); Kushner, DJ e outros, Can J Physiol Pharmacol 1999, 79-88; Fisher, MB e outros, Curr Opin Drug Discov Devel, 2006, 9:101-09 ("Fisher")). Muitos dos exemplos nestas referências relatam um efeito de isótopo de deutério local (um efeito sobre a taxa de metabolismo em um sítio específico da deuteração no subs trato) ao invés do efeito de deuteração sobre a estabilidade metabólica geral do fármaco, isto é, o consumo geral do substrato através do metabolismo. Os resultados relatados de tais estudos que medem o efeito da substituição por deutério sobre a estabilidade metabólica geral são variáveis e imprevisíveis. Para alguns compostos a deuteração causava menor eliminação metabólica in vivo. Para outros, não havia alteração no metabolismo. Ainda outros demonstravam maior eliminação metabólica. A variabilidade nos efeitos do deutério também levou os peritos a questionar ou descartar a modificação com deutério como uma estratégia de planejamento de fármacos viável para a inibição de metabolismo adverso (ver Foster na p. 35 e Fisher na p. 101).
[008] Os efeitos da modificação com deutério sobre as proprie dadesmetabólicas de um fármaco não podem ser previstos mesmo quando os átomos de deutério são incorporados em sítios conhecidos do metabolismo. Somente preparando e testando na prática um fár- maco deuterado se pode determinar se e como a taxa de metabolismo diferirá daquela de seu correspondente não deuterado. Ver, por exemplo, Fukuto e outros (J. Med. Chem. 1991, 34, 2871-76). Muitos fárma- cos possuem vários sítios em que o metabolismo é possível. O(s) sí- tio(s) onde a substituição pelo deutério é necessária e a extensão da deuteração necessária para observar um efeito sobre o metabolismo, se algum, será(ão) diferente(s) para cada fármaco.
[009] O fosfato de ruxolitinib, é uma pirrolo[2,3-d]pirimidina substi tuída por heteroarila também conhecida como fosfato de 3(R)- ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]propanonitrila e como fosfato de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrila, inibe Quinases Associadas a Janus (JAKs) JAK1 e JAK2. Estas quinases medeiam a sinalização de um número de citocinas e fatores de crescimento importantes para a hematopoiese e a função imunológica. A sinalização de JAK envolve recrutamento de STATs (transdutores de sinal e ativadores de transcrição) para receptores de citocina, ativação e localização subsequente de STATs no núcleo levando à modulação da expressão gêni- ca.
[0010] O fosfato de ruxolitinib é atualmente aprovado para o trata mento de pacientes com mielofibrose com risco intermediário ou alto, incluindo mielofibrose primária, mielofibrose pós-policitemia vera e mi- elofibrose pós-trombocitemia essencial. O fosfato de ruxolitinib também está atualmente em testes clínicos para o tratamento de tromboci- temia essencial, câncer pancreático, câncer de próstata, câncer de mama, leucemia, linfoma sem ser de Hodgkin, mieloma múltiplo e pso- ríase.
[0011] Três metabólitos em humanos foram identificados como ativos, aquele resultante da hidroxilação na posição 2 no grupamento ciclopentila, aquele resultante da hidroxilação na posição 3 no grupamento ciclopentila e a cetona resultante da oxidação adicional na posição 3 no grupamento ciclopentila. (ver Shilling, A.D. e outros, Drug Metabolism and Disposition, 2010, 38(11): 2023-2031; FDA Prescribing Information e US20080312258).
[0012] As reações adversas hematológicas mais comuns associa das com a dosagem de ruxolitinib são trombocitopenia e anemia. As reações adversas não hematológicas mais comuns são ferimentos, tontura e cefaleia.
[0013] Apesar das atividades benéficas do ruxolitinib, há uma ne cessidadecontínua de novos compostos para tratar as doenças e os estados de saúde mencionados anteriormente.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0014] Esta invenção refere-se a novas pirrolo[2,3-d]pirimidinas substituídas por heteroarila e sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas. Esta invenção fornece ainda composições que compreen- dem um composto desta invenção e o uso de tais composições em métodos de tratamento de doenças e estados de saúde que são tratados de forma benéfica através da administração de um inibidor de qui- nase associada a Janus com seletividade pelos subtipos 1 e 2 (JAK1/JAK2).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições
[0015] O termo "tratar" significa reduzir, suprimir, atenuar, diminuir, interromper ou estabilizar o desenvolvimento ou a progressão de uma doença (por exemplo, uma doença ou um distúrbio descrito aqui), atenuar a gravidade da doença ou melhorar os sintomas associados com a doença.
[0016] "Doença"significa qualquer estado de saúde ou distúrbio que danifica ou interfere na função normal de uma célula, um tecido ou um órgão.
[0017] Será reconhecido que alguma variação da abundância iso- tópica natural ocorre em um composto sintetizado dependendo da origem dos materiais químicos utilizados na síntese. Assim, uma preparação de ruxolitinib conterá inerentemente pequenas quantidades de isotopólogos deuterados. A concentração de isótopos de hidrogênio e carbono estáveis naturalmente abundantes, apesar desta variação, é pequena e insignificante comparada com o grau de substituição isotó- pica estável de compostos desta invenção. Ver, por exemplo, Wada, E e outros, Seikagaku, 1994, 66:15; Gannes, LZ e outros, Comp Bio- chem Physiol Mol Integr Physiol, 1998, 119:725.
[0018] Nos compostos desta invenção entende-se que qualquer átomo não especificamente designado como um isótopo particular representa qualquer isótopo estável de tal átomo. A não ser que seja citado o contrário, quando uma posição for designada especificamente como "H" ou "hidrogênio", é entendido que a posição possui hidrogênio em sua composição isotópica em abundância natural. Ainda, a não ser que seja citado o contrário, quando uma posição for designada especificamente como "D" ou "deutério", é entendido que a posição possui deutério em uma abundância que é pelo menos 3000 vezes maior que a abundância natural de deutério, que é 0,015% (isto é, pelo menos 45% de incorporação de deutério).
[0019] O termo "fator de enriquecimento isotópico"como utilizado aqui significa a proporção entre a abundância isotópica e a abundância natural de um isótopo especificado.
[0020] Em outras modalidades, um composto desta invenção pos sui um fator de enriquecimento isotópico para cada átomo de deutério designado de pelo menos 3500 (52,5% de incorporação de deutério em cada átomo de deutério designado), pelo menos 4000 (60% de incorporação de deutério), pelo menos 4500 (67,5% de incorporação de deutério), pelo menos 5000 (75% deutério), pelo menos 5500 (82,5% de incorporação de deutério), pelo menos 6000 (90% de incorporação de deutério), pelo menos 6333,3 (95% de incorporação de deutério), pelo menos 6466,7 (97% de incorporação de deutério), pelo menos 6600 (99% de incorporação de deutério) ou pelo menos 6633,3 (99,5% de incorporação de deutério).
[0021] O termo "isotopólogo"refere-se a uma espécie em que a estrutura química difere de um composto específico desta invenção somente na composição isotópica do mesmo.
[0022] O termo "composto", quando se refere a um composto des ta invenção, refere-se a uma coleção de moléculas que possuem uma estrutura química idêntica, exceto pelo fato de que pode haver variação isotópica entre os átomos constituintes das moléculas. Assim, será evidente para os peritos na arte que um composto representado por uma estrutura química particular que contém os átomos de deutério indicados, também conterá menores quantidades de isotopólogos que possuem átomos de hidrogênio em uma ou mais das posições de deu- tério designadas em tal estrutura. A quantidade relativa de tais isotopó- logos em um composto desta invenção dependerá de um número de fatores incluindo a pureza isotópica de reagentes deuterados utilizados para produzir o composto e a eficiência de incorporação de deutério nas várias etapas de síntese utilizadas para preparar o composto. Entretanto, como apresentado anteriormente a quantidade relativa de tais isotopólogos in totoserá menor que 49,9% do composto. Em outras modalidades, a quantidade relativa de tais isotopólogos in totoserá menor que 47,5%, menor que 40%, menor que 32,5%, menor que 25%, menor que 17,5%, menor que 10%, menor que 5%, menor que 3%, menor que 1% ou menor que 0,5% do composto.
[0023] A invenção fornece ainda sais dos compostos da invenção. Um sal de um composto desta invenção é formado entre um ácido e um grupo básico do composto, tal como um grupo funcional amino ou uma base e um grupo ácido do composto, tal como um grupo funcional carboxila. De acordo com outra modalidade, o composto é um sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável.
[0024] O termo "farmaceuticamente aceitável", como utilizado aqui, refere-se a um componente que é, dentro do âmbito do julgamentomédico correto, adequado para uso em contato com os tecidos de seres humanos e outros mamíferos sem toxicidade, irritação, respostaalérgica desnecessária e similares e são comensuráveis com uma razão benefício/risco razoável. Um "sal farmaceuticamente aceitável"significa qualquer sal não tóxico que, após a administração a um receptor, é capaz de fornecer, diretamente ou indiretamente, um composto desta invenção. Um "íon indicador farmaceuticamente aceitável" é uma porção iônica de um sal que não é tóxica quando liberada do sal após a administração a um receptor.
[0025] Os ácidos comumente empregados para formar sais farma- ceuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos tais como bissulfe- to de hidrogênio, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico, bem como ácidos orgânicos tais como ácido para-toluenossulfônico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido bi- tartárico, ácido ascórbico, ácido maléico, ácido besílico, ácido fumári- co, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido fórmico, ácido glutâmico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfôni- co, ácido láctico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfônico, ácido carbônico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico e ácido acético, bem como ácidos inorgânicos e orgânicos relacionados. Tais sais farmaceuticamente aceitáveis incluem assim sulfato, pirossulfato, bis- sulfato, sulfito, bissulfito, fosfato, bifosfato, dihidrogêniofosfato, meta- fosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, acetato, propionato, de- canoato, caprilato, acrilato, formato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1,4-dioato, hexino-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoa- to, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, sulfonato, xileno sulfonato, fenilacetato, fenilpropio- nato, fenilbutirato, citrato, lactato, ß-hidroxibutirato, glicolato, maleato, tartarato, metanossulfonato, propanossulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2- sulfonato, mandelato e outros sais. Em uma modalidade, os sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles formados com ácidos minerais tais como ácido clorídrico e ácido bromídrico e especialmente aqueles formados com ácidos orgânicos tal como ácido maleico.
[0026] Os compostos da presente invenção (por exemplo, com postos da Fórmula I ou da Fórmula A) podem conter um átomo de carbono assimétrico, por exemplo, como o resultado da substituição pelo deutério ou de outra maneira. Dessa maneira, os compostos desta invenção podem existir na forma de enanciômeros individuais ou mistu- ras dos dois enanciômeros. Consequentemente, um composto da presente invenção pode existir na forma de uma mistura racêmica ou uma mistura escalêmica ou na forma de respectivos estereoisômeros individuais que são substancialmente livres de outro estereoisômero possível. O termo "substancialmente livre de outros estereoisômeros"como utilizado aqui significa menos que 25% de outros estereoisômeros, preferencialmente menos que 10% de outros estereoisômeros, mais preferencialmente menos que 5% de outros estereoisômeros e mais preferencialmente menos que 2% de outros estereoisômeros estão presentes. Os métodos de obtenção ou de síntese de um enanciômero individual para certo composto são conhecidos na técnica e podem ser aplicados quando praticáveis aos compostos finais ou ao material de partida ou intermediários.
[0027] A não ser que seja indicado de outra maneira, quando um composto divulgado é nomeado ou representado por uma estrutura sem especificar a estereoquímica e possui um ou mais centros quirais, é entendido que represente todos os estereoisômeros possíveis do composto.
[0028] O termo "mamífero"como utilizado aqui inclui um ser hu mano ou um animal não humano, tal como camundongo, rato, porquinho da Índia, cachorro, gato, equino, bovino, suíno, macaco, chimpanzé, babuíno ou rhesus. Em uma modalidade, o mamífero é um animal não humano. Em outra modalidade, o mamífero é um ser humano.
[0029] O termo "compostos estáveis", como utilizado aqui, refere- se a compostos que possuem estabilidade suficiente para permitir sua manufatura e que mantêm a integridade do composto durante um período de tempo suficiente para serem úteis para as finalidades detalhadas aqui (por exemplo, formulação em produtos terapêuticos, intermediários para uso na produção de compostos terapêuticos, com-postosintermediários que podem ser isolados ou armazenados, trata- mento de uma doença ou um estado de saúde que responde a agentesterapêuticos).
[0030] Tanto "D" quanto "d" referem-se a deutério. "Estereoisôme- ro" refere-se tanto a enanciômeros quanto a diastereoisômeros. "Tert" e "t-" referem-se cada um a terciário. "US" refere-se aos Estados Unidos da América.
[0031] "Substituído por deutério"refere-se à substituição de um ou mais átomos de hidrogênio por um número correspondente de átomos de deutério.
[0032] Ao longo de todo este relatório descritivo, uma variável po de ser referida geralmente (por exemplo, "cada R") ou pode ser referida especificamente (por exemplo, R1, R2, R3 etc.). A não ser que seja indicado de outra maneira, quando uma variável é referida geralmente, entende-se que inclua todas as modalidades específicas modalidades específicas de tal variável particular.
Compostos Terapêuticos
[0033] A presente invenção em uma modalidade fornece um com posto da Fórmula A: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Y1é selecionado de hidrogênio e deutério; cada Y2é independentemente selecionado de hidrogênio e deutério, contanto que cada Y2 ligado a um carbono comum seja o mesmo; cada Y3é independentemente selecionado de hidrogênio e deutério, contanto que cada Y3 ligado a um carbono comum seja o mesmo; Y4é selecionado de hidrogênio e deutério; cada Y5é o mesmo e é selecionado de hidrogênio e deuté- rio; e Y6, Y7, Y8, Y9 e Y10são, cada um independentemente, selecionados de hidrogênio e deutério; contanto que, quando Y1é hidrogênio, cada Y2 e cada Y3 são hidrogênio, Y4é hidrogênio e cada um de Y6, Y7, Y8, Y9 e Y10é hidrogênio, então cada Y5é deutério.
[0034] Em uma modalidade da Fórmula A cada Y2é o mesmo, ca da Y3é o mesmo e cada Y5é o mesmo. Em um aspecto desta modalidade, cada Y2é deutério. Em um aspecto adicional cada Y3é deutério. Em outro aspecto adicional cada Y3é hidrogênio. Em outro aspecto desta modalidade, cada Y2é hidrogênio. Em um aspecto adicional cada Y3é deutério. Em outro aspecto adicional cada Y3é hidrogênio. Em um exemplo de qualquer um dos aspectos anteriores, Y1é deutério. Em outro exemplo de qualquer um dos aspectos anteriores, Y1é hidrogênio. Em um exemplo mais particular de qualquer um dos aspectos anteriores, Y1é deutério, Y4é deutério e cada Y5é deutério. Em outro exemplo mais particular de qualquer um dos aspectos anteriores, Y1é deutério, Y4é deutério e cada Y5é hidrogênio. Em outro exemplo mais particular de qualquer um dos aspectos anteriores, Y1é deutério, Y4é hidrogênio e cada Y5é hidrogênio. Em outro exemplo mais particular de qualquer um dos aspectos anteriores, Y1é hidrogênio, Y4é hidrogênio e cada Y5é hidrogênio. Em outro exemplo mais particular de qualquer um dos aspectos anteriores, Y1é hidrogênio, Y4é hidro-gênio e cada Y5é deutério. Em outro exemplo mais particular de qualquer um dos aspectos anteriores, Y1é hidrogênio, Y4é deutério e cada Y5é deutério. Em outro exemplo mais particular de qualquer um dos aspectos anteriores, Y1é hidrogênio, Y4é deutério e cada Y5é hidrogênio.
[0035] Em uma modalidade, Y6é deutério. Em um aspecto desta modalidade, cada um de Y7 e Y8é deutério. Em outro aspecto desta modalidade, cada um de Y7 e Y8é hidrogênio.
[0036] Em uma modalidade, Y6é hidrogênio. Em um aspecto des ta modalidade, cada um de Y7 e Y8é deutério. Em outro aspecto desta modalidade, cada um de Y7 e Y8é hidrogênio.
[0037] A presente invenção em uma modalidade fornece um com posto da Fórmula I: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Y1é selecionado de hidrogênio e deutério; cada Y2é independentemente selecionado de hidrogênio e deutério, contanto que cada Y2 ligado a um carbono comum seja o mesmo; cada Y3é independentemente selecionado de hidrogênio e deutério, contanto que cada Y3 ligado a um carbono comum seja o mesmo; Y4é selecionado de hidrogênio e deutério; cada Y5é o mesmo e é selecionado de hidrogênio e deuté- rio; e Y6, Y7 e Y8são, cada um independentemente, selecionados de hidrogênio e deutério; contanto que, quando Y1é hidrogênio, cada Y2 e cada Y3 são hidrogênio, Y4é hidrogênio e cada um de Y6, Y7 e Y8é hidrogênio, então cada Y5é deutério.
[0038] Em uma modalidade cada Y2é o mesmo, cada Y3é o mesmo e cada Y5é o mesmo. Em um aspecto desta modalidade, cada Y2é deutério. Em um aspecto adicional cada Y3é deutério. Em outro aspecto adicional cada Y3é hidrogênio. Em outro aspecto desta moda-lidade, cada Y2é hidrogênio. Em um aspecto adicional cada Y3é deu- tério. Em outro aspecto adicional cada Y3é hidrogênio. Em um exemplo de qualquer um dos aspectos anteriores, Y1é deutério. Em outro exemplo de qualquer um dos aspectos anteriores, Y1é hidrogênio. Em um exemplo mais particular de qualquer um dos aspectos anteriores, Y1é deutério, Y4é deutério e cada Y5é deutério. Em outro exemplo mais particular de qualquer um dos aspectos anteriores, Y1é deutério, Y4é deutério e cada Y5é hidrogênio. Em outro exemplo mais particular de qualquer um dos aspectos anteriores, Y1é deutério, Y4é hidrogênio e cada Y5é hidrogênio. Em outro exemplo mais particular de qualquer um dos aspectos anteriores, Y1é hidrogênio, Y4é hidrogênio e cada Y5 é hidrogênio. Em outro exemplo mais particular de qualquer um dos aspectos anteriores, Y1é hidrogênio, Y4é hidrogênio e cada Y5é deu- tério. Em outro exemplo mais particular de qualquer um dos aspectos anteriores, Y1é hidrogênio, Y4é deutério e cada Y5é deutério. Em outro exemplo mais particular de qualquer um dos aspectos anteriores, Y1é hidrogênio, Y4é deutério e cada Y5é hidrogênio.
[0039] Em uma modalidade, Y6é deutério. Em um aspecto desta modalidade, cada um de Y7 e Y8é deutério. Em outro aspecto desta modalidade, cada um de Y7 e Y8é hidrogênio.
[0040] Em uma modalidade, Y6é hidrogênio. Em um aspecto des ta modalidade, cada um de Y7 e Y8é deutério. Em outro aspecto desta modalidade, cada um de Y7 e Y8é hidrogênio.
[0041] Em uma modalidade, o composto é um composto da Fór mula I em que Y6, Y7 e Y8são cada um hidrogênio e o composto é se-lecionado de qualquer um dos compostos (Cmpd) apresentados na Tabela 1 (a seguir): Tabela 1: Exemplos de Modalidades da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que qualquer átomo não designado como deutério está presente em sua abundância isotópica natural.
[0042] Em uma modalidade, o composto é um composto da Fór mula I em que Y6, Y7 e Y8são cada um D e o composto é selecionado de qualquer um dos compostos (Cmpd) apresentados na Tabela 2 (a seguir): Tabela 2: Exemplos de Modalidades da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que qualquer átomo não designado como deutério está presente em sua abundância isotópica natural.
[0043] Em outro conjunto de modalidades, qualquer átomo não de signado como deutério em qualquer uma das modalidades apresentadas anteriormente está presente em sua abundância isotópica natural.
[0044] A síntese de compostos da Fórmula I ou da Fórmula A po de ser facilmente conseguida por químicos sintéticos de perícia comum com referência aos Exemplos de Síntese e aos Exemplos divul- gados aqui. Procedimentos relevantes análogos aqueles de uso para a preparação de compostos da Fórmula I ou da Fórmula A e intermediários dos mesmos são divulgados, por exemplo, na Patente US 7.598.257 e em Organic Letters, 2009, 11(9): 1999-2009.
[0045] Tais métodos podem ser realizados utilizando reagentes e/ou intermediários deuterados correspondentes e opcionalmente, outros que contêm isótopo para sintetizar os compostos descritos aqui ou invocando protocolos de síntese padronizados conhecidos na arte para a introdução de átomos isotópicos a uma estrutura química.
Exemplos de Síntese
[0046] Os compostos da Fórmula I ou da Fórmula A podem ser preparados de uma maneira análoga àquelas sínteses apresentadas na Patente US 7.598.257 e em Organic Letters, 2009, 11(9): 19992009 utilizando materiais de partida deuterados apropriadamente.
[0047] Os compostos da Fórmula I ou da Fórmula A também po dem ser preparados como mostrado nos esquemas a seguir. Esquema 1. Preparação de um Composto da Fórmula I.
[0048] O Esquema 1 divulga um exemplo de preparação do com posto da Fórmula I em que Y1, cada Y2 e cada Y3 são deutério e Y4, cada Y5, Y6, Y7 e Y8 são hidrogênio. De uma maneira análoga àquela descrita na WO 2010/083283, 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 11 (Aldrich), disponível comercialmente, é tratada com hidreto de sódio e cloreto de SEM para fornecer 12, que é reagido com 13 disponível comercialmente para fornecer 14. Ao invés de 11, 4-bromo-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina também pode ser utilizada na primeira etapa para fornecer a 4-bromo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina protegida com SEM (análoga a 12) que pode ser reagida com 13 para fornecer 14. A reação de 14 com 15, preparada como divulgado no Esquema 2a a seguir, é realizada de uma maneira análoga àquela descrita em Lin, Q. e outros Org. Lett. 2009, 11, 1999, para fornecer 16. A reação é realizada na presença de ligante quiral 27, preparado como descrito em Lin, Q. e outros. 16 é convertido em 17 através do tratamento com NH4OH e I2. O grupo protetor SEM de 17 é então desprotegido com LiBF4 e NH4OH para fornecer um composto da Fórmula I. Esquema 2a. Preparação do Composto 15.
[0049] Como mostrado no Esquema 2a, 18 disponível comercial mente é tratado com ileto de fosfônio 20 e DCl/D2O para fornecer 19, que é tratado com 20 e DiBAl-H para fornecer 15. Esquema 2b. Preparação do Composto 23.
[0050] Compostos análogos a 15 também podem ser preparados. Por exemplo, como mostrado no Esquema 2b, 21 disponível comerci-almente pode ser convertido em 23 de uma maneira análoga àquela divulgada no Esquema 2a. Como outro exemplo, como mostrado no Esquema 2c, 24 disponível comercialmente pode ser convertido em 26 de uma maneira análoga àquela divulgada no Esquema 2a e no Esquema 2b. 23 pode ser convertido, de uma maneira similar àquela divulgada no Esquema 1, em um composto da Fórmula I em que Y1 e cada Y3são deutério e Y4, cada Y2, cada Y5, Y6, Y7 e Y8são hidrogênio. Similarmente, 26 pode ser convertido, de uma maneira similar àquela divulgada no Esquema 1, em um composto da Fórmula I em que Y1 e cada Y2são deutério e Y4, cada Y3, cada Y5, Y6, Y7 e Y8são hidrogênio.
[0051] Não é pretendido que as abordagens e os compostos es pecíficos mostrados anteriormente sejam limitantes. As estruturas químicas nos esquemas apresentados aqui representam variáveis que são definidas aqui proporcionalmente com definições de grupos químicos (grupamentos, átomos etc.) da posição correspondente nas fórmulas dos compostos contidas aqui, identificados pelo mesmo nome de variável (isto é, R1, R2, R3 etc.) ou não. A adequação de um grupo químico em uma estrutura do composto para uso na síntese de outro composto está dentro do conhecimento de um perito comum na técnica.
[0052] Métodos adicionais de síntese de compostos da Fórmula I ou da Fórmula A e seus precursores sintéticos, incluindo aqueles dentro das rotas não mostradas explicitamente nos esquemas contidos aqui, estão dentro dos meios dos químicos de perícia comum. As transformações da química sintética e as metodologias de grupos de proteção (proteção e desproteção) úteis na síntese dos compostos aplicáveis são conhecidas na arte e incluem, por exemplo, aquelas descritas em Larock R, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); Greene, TW e outros, Protective Groups in Organic Synthesis, 3aEd., John Wiley e Sons (1999); Fieser, L e outros, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley e Sons (1994); e Paquette, L, ed., Enciclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley e Sons (1995) e edições subsequentes dos mesmos.
[0053] As combinações de substituintes e variáveis previstas por esta invenção são somente aquelas que resultam na formação de compostos estáveis.
Composições
[0054] A invenção fornece ainda composições farmacêuticas livres de agentes pirogênicos que compreendem uma quantidade eficiente de um composto da Fórmula I ou da Fórmula A (por exemplo, incluindo qualquer uma das fórmulas contidas aqui) ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do dito composto; e um veículo farmaceuticamente aceitável. O(s) veículo(s) é(são) "aceitável(is)"no sentido de ser(em) compa- tível(is) com os outros ingredientes da formulação e, no caso de um veículo farmaceuticamente aceitável, não deletério(s) ao receptor do(s) mesmo(s) em uma quantidade utilizada no medicamento.
[0055] Veículos, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitá veis que podem ser utilizados nas composições farmacêuticas desta invenção incluem, mas não estão limitados a, trocadores iônicos, alu-mina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas do soro, tal como al-bumina do soro humano, substâncias tamponantes tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerídeos parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, bifosfato dissódico, bifosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias à base de celulose, polietileno glicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros em bloco de polietileno-polioxipropileno, polietileno glicol e lanolina.
[0056] Se necessário, a solubilidade e a disponibilidade biológica dos compostos da presente invenção nas composições farmacêuticas podem ser aprimoradas através de métodos bem conhecidos na arte. Um método inclui o uso de excipientes lipídicos na formulação. Ver "Oral Lipid-Based Formulations: Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs (Drugs and the Pharmaceutical Sciences)", David J. Hauss, ed. Informa Healthcare, 2007; e "Role of Lipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery: Basic Principles and Bio-logical Examples", Kishor M. Wasan, ed. Wiley-Interscience, 2006.
[0057] Outro método conhecido de aprimoramento da disponibili dadebiológica é o uso de uma forma amorfa de um composto desta invenção opcionalmente formulado com um poloxâmero, tal como LU- TROLTM e PLURONICTM (BASF Corporation) ou copolímeros em blocos de óxido de etileno e óxido de propileno. Ver a Patente US 7.014.866; e as Publicações de Patentes US 20060094744 e 20060079502.
[0058] As composições farmacêuticas da invenção incluem aque- las adequadas para administração oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal ou parenteral (incluindo subcutânea, intra-muscular, intravenosa e intradérmica). Em certas modalidades, o com-posto das fórmulas contidas aqui é administrado de forma transdermal (por exemplo, utilizando um adesivo transdermal ou técnicas iontoforé- ticas). Outras formulações podem ser convenientemente apresentadas na forma de dosagem unitária, por exemplo, comprimidos, cápsulas de liberação controlada e em lipossomos e podem ser preparadas através de quaisquer métodos bem conhecidos na arte da farmácia. Ver, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD (20aed. 2000).
[0059] Tais métodos de preparação incluem a etapa de colocar em associação com a molécula que será administrada ingredientes tal como o veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as composições são preparadas colocando uniformemente e intimamente em associação os ingredientes ativos com veículos líquidos, lipossomos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos e então, se necessário, moldando o produto.
[0060] Em certas modalidades, o composto é administrado oral mente. As composições da presente invenção adequadas para admi-nistração oral podem ser apresentadas na forma de unidades distintas tais como cápsulas, sachês ou comprimidos cada um contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo; um pó ou grânulos; uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou um líquido não aquoso; uma emulsão líquida de óleo em água; uma emulsão líquida de água em óleo; empacotada em lipossomos; ou na forma de um bolo etc. Cápsulas de gelatina moles também podem ser úteis para conter tais suspensões, que podem aumentar beneficamente a taxa de absorção do composto.
[0061] No caso de comprimidos para uso oral, os veículos que são comumente utilizados incluem lactose e amido de milho. Agentes lubri-ficantes, tal como estearato de magnésio, são também tipicamente adicionados. Para a administração oral em uma forma de cápsula, di- luentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando suspensões aquosas são administradas de forma oral, o ingrediente ativo é combinado com agentes emulsificantes e de suspensão. Se desejado, certos agentes adoçantes e/ou aromatizantes e/ou corantes podem ser adicionados.
[0062] As composições adequadas para administração oral inclu empílulas que compreendem os ingredientes em uma base aromatizada, geralmente sacarose e goma acácia ou adragante; e pastilhas que compreendem o ingrediente ativo em uma base inerte tal como gelatina e glicerina ou sacarose e goma acácia.
[0063] As composições adequadas para administração parenteral incluem soluções para injeção esterilizadas aquosas e não aquosas que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tornam a formulação isotônica em relação ao sangue do receptor pretendido; e suspensões esterilizadas aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. As for-mulações podem ser apresentadas em recipientes com doses unitárias ou doses múltiplas, por exemplo, ampolas e frascos selados e podem ser armazenadas em uma condição seca por congelamento (liofiliza- da) que requer somente a adição do veículo líquido esterilizado, por exemplo, água para injeções, imediatamente antes do uso. Soluções e suspensões para injeção extemporânea podem ser preparadas partindo de pós, grânulos e comprimidos esterilizados.
[0064] Tais soluções para injeção podem estar na forma, por exemplo, de uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável esterilizada. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com técnicas conhecidas na arte utilizando agentes de dispersão ou umectantes ade- quados (tal como, por exemplo, Tween 80) e agentes de suspensão. A preparação injetável esterilizada também pode ser uma solução ou uma suspensão injetável esterilizada em um diluente ou um solvente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo, na forma de uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e os solventes aceitáveis que podem ser empregados estão manitol, água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Em adição, óleos fixos esterili-zadossão convencionalmente empregados como um solvente ou um meio de suspensão. Para esta finalidade, qualquer óleo fixo insípido pode ser empregado incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Ácidos graxos, tal como ácido oléico e seus derivados de glicerídeo são úteis na preparação de produtos injetáveis, bem como são óleos far- maceuticamente aceitáveis naturais, tal como azeite de oliva ou óleo de mamona, especialmente em suas versões polioxietiladas. Estas suspensões ou suspensões oleosas também podem conter um diluen- te ou um dispersante de álcool de cadeia longa.
[0065] As composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas na forma de supositórios para administração retal. Estas composições podem ser preparadas através da mistura de um composto desta invenção com um excipiente não irritante adequado que é sólido à temperatura ambiente, mas líquido à temperatura retal e, portanto,será fundido no reto para liberar os componentes ativos. Tais materiais incluem, mas não estão limitados a, manteiga de cacau, cera de abelha e polietileno glicóis.
[0066] As composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas através de aerossol nasal ou inalação. Tais composições são preparadas de acordo com técnicas bem conhecidos na arte de formulação farmacêutica e podem ser preparadas na forma de soluções em solução salina, empregando álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para aumentar a dis- ponibilidade biológica, fluorocarbonos e/ou outros agentes de solubili- zação ou de dispersão conhecidos na arte. Ver, por exemplo: Rabinowitz JD e Zaffaroni AC, Patente US 6.803.031, conferida à Alexza Molecular Delivery Corporation.
[0067] A administração tópica das composições farmacêuticas desta invenção é especialmente útil quando o tratamento desejado en-volveáreas ou órgãos facilmente acessíveis por aplicações tópicas. Para aplicação tópica na pele, a composição farmacêutica deve ser formulada com um unguento adequado contendo os componentes ativos suspensos ou dissolvidos em um veículo. Os veículos para administração tópica dos compostos desta invenção incluem, mas não estão limitados a, óleo mineral, petróleo líquido, petrolato branco, propi- leno glicol, composto de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsifi- cante e água. Alternativamente, a composição farmacêutica pode ser formulada com uma loção ou um creme adequado contendo o composto ativo suspenso ou dissolvido em um veículo. Os veículos adequados incluem, mas não estão limitados a, óleo mineral, monosteara- to de sorbitana, polissorbato 60, cera de ésteres cetílicos, álcool cetea- rílico, 2-octildodecanol, álcool benzílico e água. As composições farmacêuticas desta invenção também podem ser topicamente aplicadas no trato intestinal inferior através de formulação para supositório retal ou em uma formulação para enema adequada. Adesivos transdermais tópicos e administração iontoforética também são incluídos nesta invenção.
[0068] A aplicação dos agentes terapêuticos de objetivo pode ser local, de forma que sejam administrados no local de interesse. Várias técnicas podem ser utilizadas para fornecer as composições de objetivo ao local de interesse, tal como injeção, uso de cateteres, trocartes, projéteis, gel plurônico, stents, polímeros de liberação de fármaco con-trolada ou outro dispositivo que permite acesso interno.
[0069] Assim, ainda de acordo com outra modalidade, os compos tos desta invenção podem ser incorporados nas composições para re-vestimento de um dispositivo médico que pode ser implantado, tal como próteses, válvulas artificiais, enxertos vasculares, stents ou catete- res. Os revestimentos adequados e a preparação geral de dispositivos que podem ser implantados revestidos são conhecidos na arte e são exemplificados nas Patentes US 6.099.562; 5.886.026; e 5.304.121. Os revestimentos são tipicamente materiais poliméricos biocompatí- veis tais como um polímero de hidrogel, polimetildissiloxano, policapro- lactona, polietileno glicol, ácido poliláctico, vinil acetato de etileno e misturas dos mesmos. Os revestimentos podem opcionalmente ser adicionalmente cobertos por um revestimento de superfície adequado de fluorossilicone, polissacarídeos, polietileno glicol, fosfolipídeos ou combinações dos mesmos para conferir características de liberação controlada à composição. Os revestimentos para dispositivos invasivos devem ser incluídos dentro da definição de veículo, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável, como estes termos são utilizados aqui.
[0070] De acordo com outra modalidade, a invenção fornece um método de revestimento de um dispositivo médico implantável que compreende a etapa de colocar em contato o dito dispositivo com a composição de revestimento descrita anteriormente. Será óbvio para os peritos na arte que o revestimento do dispositivo ocorrerá antes da implantação em um mamífero.
[0071] De acordo com outra modalidade, a invenção fornece um método de impregnação de um dispositivo de liberação de fármaco implantável que compreende a etapa de colocar em contato o dito dis-positivo de liberação de fármaco com um composto ou uma composição desta invenção. Os dispositivos de liberação de fármaco implantáveis incluem, mas não estão limitados a, cápsulas ou projéteis de po- límero biodegradáveis, cápsulas de polímero que podem ser difundi-dasnão degradáveis e wafers de polímero biodegradáveis.
[0072] De acordo com outra modalidade, a invenção fornece um dispositivo médico implantável revestido com um composto ou uma composição que compreende um composto desta invenção, de forma que o dito composto seja terapeuticamente ativo.
[0073] De acordo com outra modalidade, a invenção fornece um dispositivo de liberação de fármaco implantável impregnado com ou contendo um composto ou uma composição que compreende um composto desta invenção, de forma que o dito composto seja liberado partindo do dito dispositivo e seja terapeuticamente ativo.
[0074] Quando um órgão ou um tecido é acessível por causa da remoção partindo do indivíduo, tal órgão ou tecido pode ser banhado em um meio que contém uma composição desta invenção, uma composição desta invenção pode ser pintada sobre o órgão ou uma composição desta invenção pode ser aplicada de qualquer outra maneira conveniente.
[0075] Em outra modalidade, uma composição desta invenção compreende ainda um segundo agente terapêutico. O segundo agente terapêutico pode ser selecionado de qualquer composto ou agente te-rapêutico conhecido por ter ou que demonstra propriedades vantajosas quando administrado com um composto que possui o mesmo mecanismo de ação que o ruxolitinib. Tais agentes incluem aqueles indicados como sendo úteis em combinação com ruxolitinib.
[0076] Preferencialmente, o segundo agente terapêutico é um agente útil no tratamento ou na prevenção de uma doença ou um estado de saúde selecionado de mielofibrose, incluindo mielofibrose primária, policitemia vera, mielofibrose pós-policitemia vera, mielofibrose idiopática crônica, mielofibrose pós-trombocitemia essencial e trombo- citemia essencial, câncer pancreático, câncer de próstata, câncer de mama, leucemia, linfoma sem ser de Hodgkin, mieloma múltiplo, pso- ríase e alopécia areata.
[0077] Em uma modalidade, o segundo agente terapêutico é sele cionado de lenalidomida, panobinostat, capecitabina, exemestano e combinações dos mesmos.
[0078] Em outra modalidade, a invenção fornece formas de dosa gem separadas de um composto desta invenção e um ou mais de qualquer um dos segundos agentes terapêuticos descritos anteriormente, em que o composto e o segundo agente terapêutico são associados um com o outro. O termo "associados um com o outro" como utilizado aqui significa que as formas de dosagem separadas são embaladas juntas ou de outra maneira ligadas uma com a outra de forma que seja facilmente evidente que seja pretendido que as formas de dosagem separadas sejam vendidas e administradas juntas (dentro de menos de 24 horas uma da outra, consecutivamente ou simultaneamente).
[0079] Nas composições farmacêuticas da invenção, o composto da presente invenção está presente em uma quantidade eficiente. Como utilizado aqui, o termo "quantidade eficiente" refere-se a uma quantidade que, quando administrada em um regime de dosagem apropriado, é suficiente para tratar o distúrbio-alvo.
[0080] A inter-relação de dosagens para animais e humanos (com base em miligramas por metro quadrado de superfície do corpo) é descrita em Freireich e outros, Cancer Chemother. Rep, 1966, 50: 219. A área de superfície do corpo pode ser determinada aproximadamente partindo da altura e do peso do indivíduo. Ver, por exemplo, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 1970, 537.
[0081] Em uma modalidade, uma quantidade eficiente de um com posto desta invenção pode variar desde 1 mg até 500 mg, tal como 5 mg até 100 mg, tal como 5 mg até 50 mg. Os exemplos de faixas são desde 40 mg até 50 mg, desde 25 mg até 40 mg, desde 25 mg até 50 mg, desde 20 mg até 40 mg, desde 20 mg até 50 mg, desde 10 mg até 25 mg, desde 10 mg até 20 mg, desde 5 mg até 25 mg, desde 5 mg até 20 mg e desde 5 mg até 10 mg. Em uma modalidade, uma dose de 10 mg, 20 mg, 40 mg e 50 mg é administrada uma vez ao dia. Em uma modalidade uma dose de 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg e 50 mg é admi-nistrada duas vezes ao dia.
[0082] As doses eficientes também variarão, como é reconhecido pelos peritos na arte, dependendo das doenças tratadas, da gravidade da doença, da rota de administração, do sexo, da idade e da condição de saúde geral do indivíduo, do uso de excipiente, da possibilidade de coutilização com outros tratamentos terapêuticos tal como uso de outros agentes e do julgamento do médico que está fazendo o tratamento. Por exemplo, a orientação para a seleção de uma dose eficiente pode ser determinada por referência à informação de prescrição para ruxolitinib.
[0083] Para composições farmacêuticas que compreendem um segundo agente terapêutico, uma quantidade eficiente do segundo agente terapêutico fica entre aproximadamente 20% e 100% da dosagem normalmente utilizada em um regime de monoterapia utilizando apenas tal agente. Preferencialmente, uma quantidade eficiente fica entre aproximadamente 70% e 100% da dose monoterapêutica normal. As dosagens monoterapêuticas normais destes segundos agen-testerapêuticos são bem conhecidas na arte. Ver, por exemplo, Wells e outros, eds., Pharmacotherapy Handbook, 2a Edição, Appleton e Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000), dos quais cada referência é incorporada aqui como referência em sua totalidade.
[0084] É esperado que alguns dos segundos agentes terapêuticos referidos anteriormente atuem de forma sinérgica com os compostos desta invenção. Quando isto ocorre, permitirá que a dosagem eficiente do segundo agente terapêutico e/ou do composto desta invenção seja reduzida partindo daquela requerida em uma monoterapia. Isto possui a vantagem de minimizar os efeitos colaterais tóxicos do segundo agente terapêutico de qualquer um dos compostos desta invenção, aprimoramentos sinérgicos na eficácia, maior facilidade de administração ou uso e/ou custo total reduzido da preparação ou da formulação do composto.
Métodos de Tratamento
[0085] Em outra modalidade, a invenção fornece um método de inibição de uma ou mais das Quinases Associadas a Janus (JAKs) JAK1 e JAK2 em uma célula, que compreende o contato de uma célula com um ou mais compostos da Fórmula I ou da Fórmula A apresentados aqui ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0086] De acordo com outra modalidade, a invenção fornece um método de tratamento de uma doença que é tratada de forma benéfica por ruxolitinib em um indivíduo que necessita do mesmo, que compreende a etapa de administração ao indivíduo de uma quantidade eficiente de um composto ou uma composição desta invenção. Em uma modalidade o indivíduo é um paciente que necessita de tal tratamento. Tais doenças são bem conhecidas na arte e são divulgadas em, mas não limitadas à patente a seguir: Patente US 7.598.257. Tais doenças incluem, mas não estão limitadas a, doenças que envolvem o sistema imunológico incluindo, por exemplo, rejeição a transplante de órgão (por exemplo, rejeição a aloenxerto e doença de enxerto versus hospedeiro);doenças autoimunes tais como esclerose múltipla, artrite reumatoide, artrite juvenil, diabetes do tipo I, lúpus, psoríase, doença intestinal inflamatória, colite ulcerativa, doença de Crohn, miastenia grave, nefropatias causadas por imunoglobulina, distúrbios autoimunes da tireoide; estados de saúde alérgicos tais como asma, alergias ali-mentares, dermatite atópica e rinite; doenças virais tais como vírus de Epstein Barr (EBV), hepatite B, hepatite C, HIV, HTLV 1, vírus varicela- zoster (VZV) e vírus papiloma humano (HPV); distúrbios da pele tais como psoríase (por exemplo, psoríase vulgar), dermatite atópica, erupção da pele, irritação da pele, sensibilização da pele (por exemplo, dermatite de contato ou dermatite de contato alérgica; câncer, incluindo aqueles caracterizados por tumores sólidos (por exemplo, câncer de próstata, câncer renal, câncer hepático, câncer pancreático, câncer gástrico, câncer de mama, câncer pulmonar, cânceres da cabeça e do pescoço, câncer da tireoide, glioblastoma, sarcoma de Kaposi, doença de Castleman, melanoma), cânceres hematológicos (por exemplo, lin- foma, leucemia tal como leucemia linfoblástica aguda ou mieloma múltiplo) e câncer de pele tal como linfoma de células T cutâneo (CTCL) e linfoma de células B cutâneo (cujos exemplos incluem síndrome de Sezary e micose fungóide; distúrbios mieloproliferativos (MPDs) tais como policitemia vera (PV), trombocitemia essencial (ET), metaplasia mielóide com mielofibrose (MMM), leucemia mielomonocítica crônica (CMML), síndrome hipereosinofílica (HES), doença sistêmica de mas- tócitos (SMCD); inflamação e doenças inflamatórias, tais como doenças inflamatórias do olho (por exemplo, irite, uveíte, esclerite, conjunti- vite ou doença relacionada), doenças inflamatórias do trato respiratório (por exemplo, do trato respiratório superior incluindo o nariz e os seios da face tal como rinite ou sinusite ou do trato respiratório inferior incluindo bronquite, doença pulmonar obstrutiva crônica e similares), mio- patia inflamatória tal como miocardite; síndrome de resposta inflamató-riasistêmica (SIRS) e choque séptico; danos por reperfusão isquêmica ou uma doença ou um estado de saúde relacionado a um evento is- quêmico inflamatório tal como derrame ou parada cardíaca; anorexia; caquexia; fadiga tal como aquela resultante de ou associada ao cân- cer; restenose; esclerodermite; fibrose; estados de saúde associados com hipoxia ou astrogliose tal como, por exemplo, retinopatia diabéti-ca,câncer ou neurodegeneração; gota; tamanho aumentado da próstata devido, por exemplo, à hipertrofia prostática benigna ou à hiper- plasia prostática benigna.
[0087] Em outra modalidade particular, o método desta invenção é utilizado para tratar uma doença ou um estado de saúde selecionado de mielofibrose, incluindo mielofibrose primária, mielofibrose pós- policitemia vera, mielofibrose pós-trombocitemia essencial, tromboci- temia essencial ou uma combinação dos mesmos; câncer pancreático; câncer de próstata; câncer de mama; leucemia, linfoma sem ser de Hodgkin; mieloma múltiplo; psoríase e uma combinação dos mesmos em um indivíduo que necessita do mesmo.
[0088] Em outra modalidade particular, o método desta invenção é utilizado para tratar uma doença ou um estado de saúde selecionado de mielofibrose, incluindo mielofibrose primária, mielofibrose pós- policitemia vera e mielofibrose pós-trombocitemia essencial em um indivíduo que necessita do mesmo.
[0089] A identificação de um indivíduo que necessita de tal trata mento pode ocorrer no julgamento de um indivíduo ou um profissional de cuidado da saúde e pode ser subjetivo (por exemplo, opinião) ou objetivo (por exemplo, pode ser medido através de um teste ou um método de diagnóstico).
[0090] Em outra modalidade, qualquer um dos métodos de trata mento anteriores compreende a etapa adicional de coadministração ao indivíduo que necessita do mesmo de um ou mais segundos agentes terapêuticos. A escolha do segundo agente terapêutico pode ser feita partindo de qualquer segundo agente terapêutico conhecido como sendo útil para coadministração com ruxolitinib. A escolha do segundo agente terapêutico é também dependente da doença ou do estado de saúde particular que será tratado. Os exemplos de segundos agentes terapêuticos que podem ser empregados nos métodos desta invenção são aqueles apresentados anteriormente para uso em composições de combinação que compreendem um composto desta invenção e um segundo agente terapêutico.
[0091] Em particular, as terapias de combinação desta invenção incluem a coadministração de um composto da Fórmula I ou da Fórmula A e um segundo agente terapêutico a um indivíduo que necessita da mesma para tratamento dos estados de saúde a seguir (com o segundo agente terapêutico particular indicado entre parênteses após a indicação: mielofibrose (lenalidomida ou panobinostat); câncer pan- creático (capecitabina); e câncer de mama (exemestano).
[0092] O termo "coadministrado" como utilizado aqui significa que o segundo agente terapêutico pode ser administrado junto com um composto desta invenção como parte de uma forma de dosagem única (tal como uma composição desta invenção que compreende um com-posto da invenção e um segundo agente terapêutico como descrito anteriormente) ou como formas de dosagem múltiplas separadas. Al-ternativamente, o agente adicional pode ser administrado antes, con-secutivamente a ou após a administração de um composto desta in-venção. Em tal tratamento com terapia de combinação, tanto os com-postos desta invenção quanto o(s) segundo(s) agente(s) terapêutico(s) são administrados através de métodos convencionais. A administração de uma composição desta invenção, que compreende tanto um composto da invenção quanto um segundo agente terapêutico, a um indivíduo não impede a administração separada do mesmo agente terapêutico, qualquer outro segundo agente terapêutico ou qualquer composto desta invenção ao dito indivíduo em outro momento durante um curso de tratamento.
[0093] As quantidades eficientes destes segundos agentes tera- pêuticos são bem conhecidas pelos peritos na técnica e a orientação para dosagem pode ser encontrada em patentes e pedidos de patentes publicados referidos aqui, bem como em Wells e outros, eds., Pharmacotherapy Handbook, 2a Edição, Appleton e Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000) e outros textos médicos. Entretanto, está bem dentro da competência do perito na arte determinar a faixa de quantidade eficiente ótima do se-gundo agente terapêutico.
[0094] Em uma modalidade da invenção, quando um segundo agente terapêutico é administrado a um indivíduo, a quantidade eficiente do composto desta invenção é menor do que seria sua quantidade eficiente quando o segundo agente terapêutico não é administrado. Em outra modalidade, a quantidade eficiente do segundo agente terapêutico é menor do que seria sua quantidade eficiente quando o composto desta invenção não é administrado. Desta maneira, os efeitos colaterais indesejados com altas doses de qualquer agente podem ser minimizados. Outras vantagens potenciais (incluindo sem limitação regimes de dosagem aprimorados e/ou custo do fármaco reduzido) serão evidentes para os peritos na técnica.
[0095] Ainda em outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto da Fórmula I ou da Fórmula A isoladamente ou junto com um ou mais dos segundos agentes terapêuticos descritos anteriormente na manufatura de um medicamento, na forma de uma composição única ou como formas de dosagem separadas, para tratamento ou prevenção em um indivíduo de uma doença, um distúrbio ou um sintoma apresentado anteriormente. Outro aspecto da invenção é um composto da Fórmula I ou da Fórmula A para uso no tratamento ou na prevenção em um indivíduo de uma doença, distúrbio ou sintoma do mesmo descrito aqui. Exemplos Exemplo 1. Síntese de (R)-3-(4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il)-3-(2,2,5,5-d4-ciclopentil)propanonitrila (Composto 107). Esquema 3. Preparação do Composto 107
[0096] Etapa 1. 2,2,5,5-d4-Ciclopentano-1,1-dicarboxilato de dietila (32). A uma solução de malonato de dietila (6,57 mL, 43,3 mmoles) em etanol (40 mL) foi adicionada uma solução a 21% em peso de etóxido de sódio em etanol (32,3 mL, 86,6 mmoles) seguida por 1,1,4,4- tetradeutero-1,4-dibromobutano (31, 5,53 mL, 45,5 mmoles, CDN Iso- topes, 98 átomo %D). A solução resultante foi agitada em refluxo durante duas horas então resfriada à temperatura ambiente e diluída com água em excesso. A maioria do etanol foi então removida através de destilação e a solução aquosa resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 75 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 32 na forma de um óleo amarelo que foi levado adiante sem purificação. (9,45 g, 100%).
[0097] Etapa 2. Ácido 2,2,5,5- d4-ciclopentano-1-carboxílico (33). A uma solução de 32 (9,45 g, 43,3 mmoles) em etanol (20 mL) foi adici-onada uma solução a 5 M de hidróxido de sódio (20 mL). Água adicional (15 mL) foi então adicionada e a reação foi agitada em refluxo durante três horas. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a reação foi diluída com água em excesso e a maioria do etanol foi removida através de destilação. A solução aquosa foi tornada ácida (pH<2) com HCl a 1 N e subsequentemente extraída com éter dietílico (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O sólido laranja-claro resultante foi transferido para um frasco de pressão e a água (140 mL) foi adicionada. O frasco de pressão foi selado e a reação foi agitada a 160 °C durante 15 horas então foi resfriada à temperatura ambiente. A reação foi diluída com HCl a 1 N e extraída com éter dietílico (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 33 (4,37 g, 86%) na forma de um óleo âmbar que foi utilizado sem purificação.
[0098] Etapa 3. 2,2,5,5-d4-N-Metóxi-N-metilciclopentanocarboxamida (34). A uma solução de 33 (4,37 g, 37,0 mmoles) em acetonitrila (60 mL) a 0 °C foi adicionado cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina (4,33 g, 44,4 mmoles), TBTU (12,5 g, 38,9 mmoles) e N,N-diisopropiletilamina (19,0 mL, 111 mmoles). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas, então foi diluída com HCl a 1 N e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com NaHCO3 sat., secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão re-duzida. O produto resultante foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, 0-50% de acetato de etila/hexanos) para fornecer 34 (2,22 g, 37%) na forma de um óleo translúcido. MS (ESI) 162,3 [(M + H)+].
[0099] Etapa 4. 2,2,5,5- d4-Ciclopentano-1-carboxaldeído (35). A uma solução de 34 (2,22 g, 13,8 mmoles) em THF (50 mL) a 0 °C foi adicionada em gotas uma solução a 1 M de LiAlH4 em THF (24,8 mL, 24,8 mmoles). A reação foi agitada a 0 oC durante uma hora então foi extinguida através da adição em gotas sequencial de água (940 µL), NaOH a 15% (940 µL) e água (2,82 mL). A reação extinguida agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos foi então filtrada através de Celite® e concentrada sob pressão reduzida. O óleo resultante foi diluído com HCl a 1 N e extraído com éter dietílico (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 35 (850 mg, 60%) na forma de um óleo translúcido que foi utilizado sem purificação.
[00100] Etapa 5. 3-(2,2,5,5- d4-ciclopentil)acrilonitrila (36). A uma solução a 1 M de terc-butóxido de potássio em THF (8,74 mL, 8,74 mmoles) a 0 °C foi adicionada em gotas uma solução de cianometilfos- fonato de dietila (1,48 mL, 9,15 mmoles) em THF (12 mL). A reação foi aquecida até a temperatura ambiente, agitada durante 15 minutos, então resfriada até 0 °C. O aldeído 35 (850 mg, 8,32 mmoles) foi então adicionado em gotas na forma de uma solução em THF (3 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas então diluída com água em excesso e extraída com éter dietílico (1 x 50 mL) e acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 36 (1,17 g, >100%) na forma de um óleo laranja-claro que foi utilizado sem purificação.
[00101] Etapa 6. Pivalato de (+/- )-(4-(1-(2-ciano-1-(2,2,5,5-d4- ciclopentil)etil)-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)metila ((+/- )38). A uma solução de 37 (400 mg, 1,34 mmol, preparação descrita em Lin, Q. e outros Org. Lett., 2009, 11, 1999-2002) em acetonitrila (10 mL) foi adicionado 36 (418 mg, 3,34 mmoles) seguido por DBU (421 µL, 2,81 mmoles). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas então foi concentrada sob vácuo reduzido. A mistura bruta resultante foi diluída com água e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com HCl a 1 N, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação através de cromatografia em coluna em fase normal (SiO2, 0-60% de acetato de etila/hexanos) seguida por cromatografia em coluna em fase inversa (C18, 5-70% de acetonitrila/água contendo ácido fórmico a 0,1%) forneceu (+/-)38 (68 mg, 12%) na forma de uma espuma branca. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 8,84 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,74 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,24 (s, 2H), 4,54 (td, J = 9,7, 4,3 Hz, 1H), 3,30-3,15 (m, 2H), 2,39 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 1,68 - 1,36 (m, 4H), 1,08 (s, 9H); MS (ESI) 425,3 [(M + H)+].
[00102] Etapa 7. Pivalato de (R )-(4-(1-(2-ciano-1-(2,2,5,5- tetradeuterociclopentil)etil)-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)metila ((R )-38). O composto racêmico (+/- )38 (62 mg) foi dissolvido em acetonitrila a uma concentração de 30 mg/mL e submetido à sepa-ração quiral através de HPLC preparatória em uma coluna Daicel Chi- ralPak AD (20 x 250 mm, 10 µm) com 500 µL de solução de (+/-)38 por injeção utilizando um método isocrático: 30% de isopropanol (+ 0,1% de dietilamina)/ 70% de hexano (+ 0,1% de dietilamina) a uma vazão de 17 mL/min. Sob estas condições a separação da linha de base foi conseguida com (S)-38 eluindo em 15,0 minutos e (R)-38 eluindo em 20,2 minutos.
[00103] As frações contendo cada enanciômero foram agrupadas e concentradas fornecendo 28 mg de (S)-38 na forma de um filme incolor e 29 mg de (R)-38 na forma de um filme incolor.
[00104] Etapa 8. (R )-3-(4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol- 1 -il)-3-(2,2,5,5-tetradeuterociclopentil)propanonitrila (Composto 107). O composto (R)-38 (28 mg, 0,066 mmol, 1 equiv) foi dissolvido em metanol (1 mL) em um frasco de cintilação de 20 mL. O hidróxido de sódio (0,13 mL de uma solução a 1 M, 0,13 mmol, 2 equiv) foi adicionado e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A reação foi diluída com água (10 mL) e salmoura (20 mL). A mistura aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas em sulfato de sódio, filtradas e evaporadas. O material bruto foi purificado utilizando um sistema de cromatografia automatizado Analogix eluindo com metanol a 0 até 6% em diclorometano. As frações do produto foram agrupadas e evaporadas fornecendo o composto 107 na forma de uma espuma branca. Foi observado que a pureza quiral era >99% ee (Chiral- pak OD 4,6 x 250 mm, 10 um, 70 % (hexano + 0,1% de dietilamina) + 30% (isopropanol + 0,1% de dietilamina), 1 mL/min, 254 nm tempo de retenção = 8,85 min). Exemplo 2. Síntese de (R)-3-(4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il)-3-(3,3,4,4-d4-ciclopentil)propanonitrila (Composto 103). Esquema 4. Preparação do Composto 103
[00105] Etapa 1. 3,3,4,4-d4-Ciclopentano-1,1-dicarboxilato de dietila (40). A uma solução de malonato de dietila (3,25 mL, 21,4 mmoles) em etanol (20 mL) foi adicionada uma solução a 21% em peso de etóxido de sódio em etanol (16,0 mL, 42,8 mmoles) seguida por 2,2,3,3- tetradeutero-1,4-dibromobutano (39, 4,95 g, 22,5 mmoles, CDN Isotopes, 98 átomo %D). A solução resultante foi agitada em refluxo durante duas horas então resfriada à temperatura ambiente e diluída com água em excesso. A maioria do etanol foi então removida através de destilação e a solução aquosa resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 75 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 40 na forma de um óleo amarelo que foi levado adiante sem purificação. (4,67 g, 100%).
[00106] Etapa 2. Ácido 3,3,4,4-d4-ciclopentano-1-carboxílico (41). A uma solução de 40 (4,67 g, 21,4 mmoles) em etanol (10 mL) foi adici-onada uma solução a 5 M de hidróxido de sódio (10 mL). Água adicional (10 mL) foi então adicionada e a reação foi agitada em refluxo durante três horas. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a reação foi diluída com água em excesso e a maioria do etanol foi removidaatravés de destilação. A solução aquosa foi tornada ácida (pH<2) com HCl a 1 N e subsequentemente extraída com éter dietílico (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O sólido laranja-claro resultante foi transferido para um frasco de pressão e a água (70 mL) foi adicionada. O frasco de pressão foi selado e a reação foi agitada a 160 °C durante 15 horas então foi resfriada à temperatura ambiente. A reação foi diluída com HCl a 1 N e extraída com éter dietílico (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 41 (1,93 g, 76%) na forma de um óleo âmbar que foi utilizado sem purificação.
[00107] Etapa 3. 3,3,4,4-d4-N-Metóxi-N-metilciclopentanocarboxamida (42). A uma solução de 41 (1,93 g, 16,3 mmoles) em acetonitrila (30 mL) a 0 °C foi adicionado cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina (1,91 g, 19,6 mmoles), TBTU (5,50 g, 17,1 mmoles) e N,N-diisopropiletilamina (8,52 mL, 48,9 mmoles). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas, então foi diluída com HCl a 1 N e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com NaHCO3 sat., secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão re-duzida. O produto resultante foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, 0-40% de acetona/hexanos) para fornecer 42 (1,47 g, 56%) na forma de um óleo translúcido. MS (ESI) 162,3 [(M + H)+].
[00108] Etapa 4. 3,3,4,4- d4-Ciclopentano-1-carboxaldeído (43). A uma solução de 42 (1,47 g, 9,12 mmoles) em THF (35 mL) a 0 °C foi adicionada em gotas uma solução a 1 M de LiAlH4 em THF (16,4 mL, 16,4 mmoles). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora então foi extinguida a 0 °C através da adição em gotas sequencial de água (623 µL), NaOH a 15% (623 µL) e água (1,87 mL). A reação extinguida agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos foi então filtrada através de Celite® e concentrada sob pressão reduzida. O óleo resultante foi diluído com HCl a 1 N e extraído com éter die- tílico (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 43 (767 mg, 82%) na forma de um óleo translúcido que foi utilizado sem purificação.
[00109] Etapa 5. 3-(3,3,4,4-d4-Ciclopentil)acrilonitrila (44). A uma solução de cianometilfosfonato de dietila (0,607 mL, 3,75 mmoles) em THF (10 mL) a 0 °C foi adicionada em gotas uma solução a 1 M de tert-butóxido de potássio em THF (3,75 mL, 3,75 mmoles). A reação foi agitada a 0 °C durante 1 hora. O aldeído 43 (767 mg, 7,51 mmoles) foi então adicionado em gotas na forma de uma solução em THF (3 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas então diluída com água/salmoura 1:1 em excesso e extraída com MTBE (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O óleo resultante foi dissolvido em CH2Cl2 (100 mL) e lavado com NaHSO3 (3 x 25 mL). A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 44 (537 mg, 57%) na forma de um óleo cor de laranja claro que foi utilizado sem purificação.
[00110] Etapa 6. Pivalato de (+/- )-(4-(1-(2-ciano-1-(3,3,4,4-d4- ciclopentil)etil)-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)metila ((+/- )451. A uma solução de 37 (514 mg, 1,72 mmol, preparação descrita em Lin, Q. e outros Org. Lett., 2009, 11, 1999-2002) em acetonitrila (15 mL) foi adicionado 44 (537 mg, 4,29 mmoles) seguido por DBU (540 µL, 3,61 mmoles). A reação foi agitada à temperatura ambiente duran te 15 horas então foi concentrada sob vácuo reduzido. A mistura bruta resultante foi diluída com água e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com HCl a 1 N, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação através de cromatografia em coluna em fase normal (SiO2, 0-60% de acetato de etila/hexanos) forneceu (+/-)45 (368 mg, 50%) na forma de uma espuma branca. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 8,84 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,75 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,24 (s, 2H), 4,53 (td, J = 9,7, 4,2 Hz, 1H), 3,32 - 3,14 (m, 2H), 2,41 (q, J = 8,7 Hz, 1H), 1,79 (dd, J = 12,6, 7,6 Hz, 1H), 1,36 - 1,11 (m, 3H), 1,08 (s, 9H).; MS (ESI) 425,2 [(M + H)+].
[00111] Etapa 7. Pivalato de (R )-(4-(1-(2-ciano-1-(3,3,4,4-d4- ciclopentil)etil)-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)metila ((R)-45). A separação quiral de (+/-)45 é conseguida seguindo o método analítico desenvolvido para todo o análogo de prótio (Lin, Q. e outros Org. Lett. 2009, 11, 1999-2002). Os enanciômeros isolados de (+/-)45 são obtidos através de HPLC quiral utilizando uma coluna ChiralCel OD-H (4,6 x 50mm, 5µm) e uma fase móvel de 10% de etanol 90% de hexanos a uma vazão de 1 mL/min. Foi observado que todo enanciô- mero de prótio (R) é o segundo pico que elui com um tempo de retenção de 18,1 minutos. Todo o enanciômero (S) de prótio elui primeiro em 14,0 minutos. É esperado que os análogos deuterados (R)-45 e (S)-45 possuam tempos de retenção muito similares aos de todos os respectivos enanciômeros de prótio. O aumento de escala deste método para uma ChiralCel OD-H semi preparatória permite a separação de quantidades maiores de (R)-45.
[00112] Etapa 8. (R )-3-(4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol- 1-il)-3-(3,3,4,4-d4-ciclopentil)propanonitrila (Composto 103). O tratamento de (R)-45 com hidróxido de sódio aquoso em metanol de uma maneira análoga ao procedimento descrito em Lin, Q. e outros Org. Lett. 2009, 11, 1999-2002 para todo o análogo de prótio fornece o Composto 103.
[00113] O Composto 103 também pode ser preparado partindo de (+/-)45 via (R)-45 utilizando substancialmente as mesmas condições divulgadas anteriormente para a preparação do Composto 107 partin- do de (+/-)38 via (R)-38. Exemplo 3. Síntese de (R)-3-(4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il)-3-(ciclopentil-d9)propanonitrila (Composto 127). Esquema 5. Preparação do Composto 127
[00114] Etapa 1. 2,2,3,3,4,4,5,5-d8-Ciclopentano-1,1-dicarboxilato de dietila (47). A uma solução de malonato de dietila (6,24 mL, 41,1 mmoles) em etanol (40 mL) foi adicionada uma solução a 21% em peso de etóxido de sódio em etanol (30,7 mL, 82,2 mmoles) seguida por 1,1,2,2,3,3,4,4-octadeutero-1,4-dibromobutano (46, 9,67 g, 43,2 mmoles, CDN Isotopes, 98 átomo %D). A solução resultante foi agitada em refluxo durante duas horas então resfriada à temperatura ambiente e diluída com água em excesso. A maioria do etanol foi então removida através de destilação e a solução aquosa resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 75 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 47 na forma de um óleo amarelo (9,12 g, 100%) que foi levado adiante sem purificação.
[00115] Etapa 2. Ácido perdeuterociclopentano-1-carboxílico (48). A uma solução de 47 (9,12 g, 41,1 mmoles) em etanol (20 mL) foi adicionada uma solução a 5 M de hidróxido de sódio (20 mL). Água adicional (15 mL) foi então adicionada e a reação foi agitada em refluxo durante três horas. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a reação foi diluída com água em excesso e a maioria do etanol foi removida através de destilação. A solução aquosa foi tornada ácida (pH<2) com HCl a 1 N e subsequentemente extraída com éter dietílico (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O sólido laranja-claro resultante foi transferido para um frasco de pressão e D2O (120 mL) foi adicionada. O frasco de pressão foi selado e a reação foi agitada a 160 °C durante 15 horas então foi resfriada à temperatura ambiente. A reação foi diluída com HCl a 1 N e extraída com éter dietílico (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 48 (4,58 g, 90%) na forma de um óleo amarelo que foi utilizado sem purificação.
[00116] Etapa 3. N-Metóxi-N-metil(ciclopentano-d9)carboxamida (49). A uma solução de 48 (4,58 g, 37,2 mmoles) em acetonitrila (60 mL) a 0 °C foi adicionado cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina (4,35 g, 44,6 mmoles), TBTU (12,5 g, 39,1 mmoles) e N,N- diisopropiletilamina (19,4 mL, 112 mmoles). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas, então foi diluída com HCl a 1 N e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com NaHCO3 sat., secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto resultante foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, 0-50% de acetato de eti- la/hexanos) para fornecer 49 (3,41 g, 55%) na forma de um óleo translúcido. MS (ESI) 167,2 [(M + H)+].
[00117] Etapa 4. Perdeuterociclopentano-1-carboxaldeído (50). A uma solução de 49 (3,41 g, 20,5 mmoles) em THF (80 mL) a 0 °C foi adicionada em gotas uma solução a 1 M de LiAlH4 em THF (37,0 mL, 37,0 mmoles). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora então foi extinguida a 0 °C através da adição em gotas sequencial de D2O (1,41 mL), NaOD/D2O a 15% (1,41 mL) e D2O (4,23 mL). A reação extinguida agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos foi então filtrada através de Celite® e concentrada sob pressão reduzida. O óleo resultante foi diluído com DCl/D2O a 1 N e extraído com éter dietílico (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 50 (1,79 g, 82%) na forma de um óleo translúcido que foi utilizado sem purificação.
[00118] Etapa 5. 3-(Perdeuterociclopentil)acrilonitrila (51). A uma solução de cianometilfosfonato de dietila (1,35 mL, 8,34 mmoles) em THF (25 mL) a 0 °C foi adicionada em gotas uma solução a 1 M de tert-butóxido de potássio em THF (8,34 mL, 8,34 mmoles). A reação foi agitada a 0 °C durante 1 hora. O aldeído 50 (1,79 g, 16,7 mmoles) foi então adicionado em gotas na forma de uma solução em THF (5 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas então diluída com água/salmoura 1:1 em excesso e extraída com MTBE (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 51 (1,61 g, 74%) na forma de um óleo cor de laranja claro que foi utilizado sem purificação.
[00119] Etapa 6. Pivalato de (+/- )-(4-(1-(2-ciano-1-(ciclopentil- d9)etil)-1H-Pirazol-4-il)-7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)metila ((+/-)52). A uma solução de 37 (619 mg, 2,07 mmoles, preparação descrita em Lin, Q. e outros Org. Lett., 2009, 11, 1999-2002) em acetonitrila (15 mL) foi adicionado 51 (673 mg, 5,17 mmoles) seguido por DBU (650 µL, 4,35 mmoles). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas então foi concentrada sob vácuo reduzido. A mistura bruta resultante foi diluída com água e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com HCl a 1 N, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação através de cromatografia em coluna em fase normal (SiO2, 0-60% de acetato de etila/hexanos) forneceu (+/-)52 (447 mg, 50%) na forma de uma espuma branca. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 8,84 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,75 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,24 (s, 2H), 4,53 (dd, J = 9,6, 4,2 Hz, 1H), 3,32 - 3,13 (m, 2H), 1,08 (s, 9H).; MS (ESI) 430,3[(M + H)+].
[00120] Etapa 7. Pivalato de (R )-(4-(1-(2-ciano-1-(ciclopentil-d9)etil)- 1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)metila ((R )-52). A separação quiral de (+/-)52 é conseguida seguindo o método analítico desenvolvido para todo o análogo de prótio (Lin, Q. e outros Org. Lett. 2009, 11, 1999-2002). Os enanciômeros isolados de (+/-)52 são obtidos através de HPLC quiral utilizando uma coluna ChiralCel OD-H (4,6 x 50mm, 5µm) e uma fase móvel de 10% de etanol 90% de hexanos a uma vazão de 1mL/min. Foi observado que todo enanciômero de pró- tio (R) é o segundo pico que elui com um tempo de retenção de 18,1 minutos. Todo o enanciômero (S) de prótio elui primeiro em 14,0 minutos.É esperado que os análogos deuterados (R)-52 e (S)-52 possuam tempos de retenção muito similares aos de todos os respectivos enan- ciômeros de prótio. O aumento de escala deste método para uma Chi- ralCel OD-H semi preparatória permite a separação de quantidades maiores de (R)-52.
[00121] Etapa 8. (R )-3-(4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol- 1-il)-3-(ciclopentil-d9)propanonitrila (Composto 127). O tratamento de (R)-52 com hidróxido de sódio aquoso em metanol de uma maneira análoga ao procedimento descrito em Lin, Q. e outros Org. Lett. 2009, 11, 1999-2002 para todo o análogo de prótio fornece o Composto 127.
[00122] O Composto 127 também pode ser preparado partindo de (+/-)52 via (R)-52 utilizando substancialmente as mesmas condições divulgadas anteriormente para a preparação do Composto 107 partindo de (+/-)38 via (R)-38.
Exemplo 4. Avaliação da Estabilidade Metabólica
[00123] Ensaio Microssomal: Microssomos do fígado humano (20 mg/mL) são obtidos na Xenotech, LLC (Lenexa, KS). O fosfato de di- nucleotídeo de adenina ß-nicotinamida, forma reduzida (NADPH), cloreto de magnésio (MgCl2) e dimetil sulfóxido (DMSO) são obtidos na Sigma-Aldrich.
[00124] Determinação da Estabilidade Metabólica:As soluções estoques a 7,5 mM de compostos de teste são preparadas em DMSO. As soluções estoques a 7,5 mM são diluídas a 12,5-50 µM em acetoni- trila (ACN). Os microssomos do fígado humano a 20 mg/mL são diluídos a 0,625 mg/mL em tampão fosfato de potássio a 0,1 M, pH 7,4, contendo MgCl2 a 3 mM. Os microssomos diluídos são adicionados a poços de uma placa de polipropileno de poço fundo de 96 poços em triplicata. Uma alíquota de 10 µL do composto de teste a 12,5-50 µM é adicionada aos microssomos e a mistura é preaquecida durante 10 minutos. As reações são iniciadas através da adição de solução de NADPH pré-aquecida. O volume de reação final é 0,5 mL e contém microssomos do fígado humano a 0,5 mg/mL, composto de teste a 0,25-1,0 µM e NADPH a 2 mM em tampão fosfato de potássio a 0,1 M, pH 7,4 e MgCl2 a 3 mM. As misturas de reação são incubadas a 37 °C e alíquotas de 50 µL são removidas em 0, 5, 10, 20 e 30 minutos e adicionadas a placas de 96 poços de poço raso que contêm 50 µL de ACN gelado com padrão interno para interromper as reações. As placas são armazenadas a 4 °C durante 20 minutos após os quais 100 µL de água são adicionados aos poços da placa antes da centrifugação para peletizar proteínas precipitadas. Os sobrenadantes são transferidos para outra placa de 96 poços e analisados em relação às quantidades de original remanescente através de LC-MS/MS utilizando um espectrômetro de massa Applied Bio-systems API 4000. O mesmo procedimento é seguido para o correspondente não deuterado do composto da Fórmula I ou da Fórmula A e o controle positivo, 7- etoxicumarina (1 µM). O teste é realizado em triplicata.
[00125] Análise dos dados: Os t1/2s in vitro para os compostos de teste são calculados partindo das inclinações da reta da regressão linear da relação de % de original remanescente (ln) vs tempo de incubação. t / in vitro = 0,693/k k = -[inclinação da reta de regressão linear de % de original remanes-cente (ln) vs tempo de incubação]
[00126] A análise dos dados é realizada utilizando Microsoft Excel Software.
[00127] Sem descrição adicional, acredita-se que um perito comum na arte possa, utilizando a descrição e os exemplos ilustrativos anteri-ores, produzir e utilizar os compostos da presente invenção e praticar os métodos reivindicados. Deve ser entendido que a discussão e os exemplos anteriores apresentam meramente uma descrição detalhada de certas modalidades preferidas. Será evidente para os peritos comuns na arte que várias modificações e equivalentes podem ser produzidos sem se afastar do espírito e do âmbito da invenção.

Claims (26)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula I: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Y 1é selecionado de hidrogênio e deutério; cada Y2é independentemente selecionado de hidrogênio e deutério, contanto que cada Y2 ligado a um carbono comum seja o mesmo; cada Y3é independentemente selecionado de hidrogênio e deutério, contanto que cada Y3 ligado a um carbono comum seja o mesmo; Y 4é selecionado de hidrogênio e deutério; cada Y5é o mesmo e é selecionado de hidrogênio e deuté- rio; e Y 6, Y7 e Y8são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e deutério; contanto que quando Y1é hidrogênio, cada Y2 e cada Y3 são hidrogênio, Y4é hidrogênio e cada um de Y6, Y7 e Y8é hidrogênio, então cada Y5é deutério.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada Y2é o mesmo, cada Y3é o mesmo e cada Y5 é o mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac- terizado pelo fato de que cada Y2é deutério.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac-terizado pelo fato de que cada Y2é hidrogênio.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que cada Y3é deutério.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que cada Y3é hidrogênio.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 6, caracterizado pelo fato de que cada Y5é deutério.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 6, caracterizado pelo fato de que cada Y5é hidrogênio.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 8, caracterizado pelo fato de que Y7 e Y8são cada um deuté- rio.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 8, caracterizado pelo fato de que Y7 e Y8são cada um hidro-gênio.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 10, caracterizado pelo fato de que Y6é deutério.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 10, caracterizado pelo fato de que Y6é hidrogênio.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 12, caracterizado pelo fato de que Y4é deutério.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 12, caracterizado pelo fato de que Y4é hidrogênio.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções anteriores, caracterizado pelo fato de que Y1é deutério.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 14, caracterizado pelo fato de que Y1é hidrogênio.
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que Y6, Y7 e Y8são cada um hidrogênio e o compostoé selecionado de qualquer um dos compostos (Cmpd) apresentados na tabela a seguir: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que qualquer átomo não designado como deutério está presente em sua abundância isotópica natural.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que Y6, Y7 e Y8são cada um D e o composto é selecionado de qualquer um dos compostos (Cmpd) apresentados na tabela a seguir: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que qualquer átomo não designado como deutério está presente em sua abundância isotópica natural.
19. Composto de acordo com a qualquer uma das reivindi-cações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que qualquer átomo não de-signado como deutério está presente em sua abundância isotópica na-tural.
20. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido na reivindicação 1, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
21. Composição de acordo com a reivindicação 20, caracte-rizada pelo fato de que compreende ainda um agente terapêutico sele- cionado de lenalidomida, panobinostat, capecitabina, exemestano e combinações dos mesmos.
22. Composição, de acordo com a reivindicação 20, carac-terizada pelo fato de que é para uso na inibição da atividade de uma ou mais de JAK1 ou JAK2, em uma célula.
23. Composição, de acordo com a reivindicação 20, carac-terizada pelo fato de que é para uso no tratamento de mielofibrose, câncer pancreático, câncer de próstata, câncer de mama, leucemia, linfoma sem ser de Hodgkin, mieloma múltiplo, psoríase ou uma com-binação dos mesmos.
24. Composição de acordo com a reivindicação 23, caracte-rizada pelo fato de que a mielofibrose é mielofibrose primária, mielofi- brose pós-policitemia vera, mielofibrose pós-trombocitemia essencial, trombocitemia essencial ou uma combinação das mesmas.
25. Composição de acordo com a reivindicação 23, caracte-rizada pelo fato de que compreende ainda a administração ao indivíduo que necessita da mesma, de um agente terapêutico selecionado de lenalidomida, panobinostat, capecitabina, exemestano e combinações dos mesmos.
26. Invenção, caracterizada pelo fato de que é sob quaisquer de suas concretizações ou categorias de reivindicações, por exemplo, produto ou processo ou uso englobadas pela matéria inicialmente descrita, revelada ou ilustrada no pedido de patente; Uso de um composto da Fórmula I ou da Fórmula A isola-damente ou junto com um ou mais dos segundos agentes terapêuticos descritos anteriormente, em que é na manufatura de um medicamento, na forma de uma composição única ou como formas de dosagem se-paradas, para tratamento ou prevenção em um indivíduo de uma doença, um distúrbio ou um sintoma apresentado anteriormente.
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