TW200404558A - Novel formulations of drugs - Google Patents

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TW200404558A TW092102377A TW92102377A TW200404558A TW 200404558 A TW200404558 A TW 200404558A TW 092102377 A TW092102377 A TW 092102377A TW 92102377 A TW92102377 A TW 92102377A TW 200404558 A TW200404558 A TW 200404558A
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Description

0) 0) 200404558 玖、發_尊明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 技術領域 本發明係關於治療精神病或神經病疾患之新穎藥物調 配物。 先前技術 於治療精神病與神經病疾患之患者；通常有心血管病之 風險。不確定此是否由於潛在之病或是否由於用來治療該 病之藥物’但許多評論者指出藥物本身會促使心律不整、 心肌炎及心肌病發生。給醫師之藥物資訊，特別是但不只 是有關精神病與神經病疾患之藥物’由管理當局’如美國 食品藥物管理局授權時’常含有有關可能之心血管副作用 之警告。氯氮平（clozapine)為具高度風險之一種藥物（GJ Killian et al5 Lancet 1 999; 3 54: 1 84 1 -5. L La Grenade et al，N Engl J Med 2001 ; 345: 224-5)。氯氮平亦可造成 白血球下降，且最差之情形，完全喪失正常白血球之產生 (粒性白血球缺乏症）。 發明内容 本發明係有關同時給與硒與供治療或預防精神病或神 經病疾患之藥物，尤其是氯氮平。本發明提供醫藥調配物 含有供治療或預防精神病或神經病疾患之藥物與任何生 物學上可吸收之J西形式，以致當投與此藥時’石西之每曰劑 量於10微克與2000微克/日之間。 於本發明之第二方面’可將石西與藥物分開調配’但於同 一包裝中提供並附用共同投藥之說明書。本發明提供包 (2) (2)200404558 裝，其含有硒與包裝供共同投與之藥物。於本發明之第三 方面，提供治療或預防任何神經或精神疾患之方法，藉由 共同投與習用於治療該疾病之藥物與以任何生物學上< 吸收形式之硒，以每日劑量於丨〇微克〜2 〇 〇 〇微克硒/日。治 療可藉由分開投與藥物與硒，或藉由投與本發明之第〆方 面之調配物。 本發明另外提供使用本發明之第一方面之調配物於製 造供治療或預防任何神經或精神病之藥劑。 實施方式 較佳地’由本發明之調配物提供之硒之每—州王 Μ克與500微克/日之間，更佳地，於15〇與3〇〇微克/日 間。 "硒可以硒酵母’硒代甲硫胺酸、硒代半胱胺酸或任何： 备《亞硒酸鹽或硒酸鹽化合物。此可構成調配物之組份 替代地，石西可化擧会士人 予〜合於藥物形成硒-藥物衍生物。 本發明調配物之藥* 、 、 物’為用於預防或治療精神病或神ί 病疾患。藥物可為丄》 為由官理當局包括美國食品藥物管理/ (FDA)或歐洲醫藥 木汗估署（EMEA)(Eur〇Pean Medicin
Evaluation Agency、长、々 y J核准供此等治療者。較佳之本發明， 非將晒與未經核准 /u . ^ 7 &與精神病或神經病疾患之患者之. 他多種維生素製劑、力 r ^ ^ % s。較佳地’該藥物為用於治療或： 防包括精神分裂症 姓％㊣人4 久兩核疾患之精神病疾患。藥物氯氮- 、 碉配物。 調配物較好為 t 4 口投與。 (3) (3)200404558 治療係指精神或神經疾患。較佳地，本發明用來治療精 神疾患包括而不限於精神分裂症、兩極疾患、抑鮝、焦慮 疾患及人格疾患。替代地，本發明係供治療或預防神經疾 患包括而不限於癲癇、巴金森氏症、阿兹海默與血管型痴 呆、〒丁頓氏（Huntington，#、腦脊髓失調症遺傳性 運動失調症、肌強直性營養不良、肌萎縮性側索硬化及多 發性硬化。 —本發明亦提供降低藉由投與供治療精神或神經疾患之 2物而引起 < 副作用之方法，藉由分開投與或根據本發明 第方面之碉配物，共同投與藥物與任何生物學上可吸收 式之硒以提供每日劑量為1〇微克〜2〇〇〇微克硒/日。 •大部刀之情形，可能之硒使用之較佳範圍於50〜500 微克/日’更佳地於150〜300微克/日。 *本發明特別有關治療亦待治療精神病與神精病疾患之 、之^血管病。患此病之危險原因不詳，可能涉及多種 因。_ ί “ 一小規模試驗研究報告精神分裂症患者，以習用於 療精神刀裂症之藥物治療時，具低的晒含量a 1丨以ay et a1’ J· Clin，Psychopharmac〇1 1 995; 15: 353_6〇)。然而， 此只觀察少數患者，無分析精神分裂症患者使用其他藥物 時义猫含量’且無觀察具其他疾患之患者之硒含量。 、':了本發明，已於正常人、具各種情緒包括抑鬱與兩極 屄患疋患者，使用除了氯氮平以外之藥物之精神分裂症患 者，及使用氯氮平之精神分裂症患者進行大量研究。結果 不於下表1中，於此’硒含量以微莫耳/升表示，且以平均 200404558
(4) 值加或減平均值之標準誤（SEM)表示。 表1 健康對照者 情緒疾患者 精神分裂症使 用氯氮平__ 精神分裂症使 用其他藥物 N 56 36 57 42 平均年齡 43.1 40.6 36.1 37.3 血槳中石西 1.49 ±0.04 1.39±0.05 1.28±0·04 1.47±0·06 紅血球中石西 1.80±0.08 1.70±0.07 1.47±0.07 1·70±0·07 此顯示所有患者之組，不論使用何種藥物，皆顯示偏低 之硒含量，但於使用氯氮平之精神分裂症患者則含量特別 低。 硒為許多酵素，尤其涉及抗氧化劑之防禦者之成分（MP Rayman，Lancet 2000; 232-240)、石西缺乏導致心血管病’ 尤其是心肌炎與心肌病之特別風險。硒缺乏亦螬加病毒感 染之嚴重心臟併發症之感受性（MA Beck et al，Nature Medicine, 1 9 9 5; 1: 43 3-6) o 本發明係基於本發明者之建議，認為硒缺乏為心血管及 可能其他與服用精神與神經疾患用藥，尤其是氯氮平有關 之問題之主要原因，其中使用氯氮平時，硒亦有助於預防 白血球數目之降低及粒性白血球缺乏症。 為了降低藥物投與之風險，今提出所有供神經與精神疾 患用之藥，必須與充分之硒調配，以防止與補疋任何之硒 缺乏。雖然不清楚何以藥物如此普遍地與硒之缺乏有關， 但現在提示其中之一些增加硒之排降或損及減之吸收於 體内。因此必須併入硒於藥物調配物中，以提供每曰攝取 硒於正常每日所須硒量左右，或若適當，每日攝取高於所 200404558 (5) 須量之數倍。 各種官方團體已建議通常每日須求量（M Rayman 2000, Lancet 3 56: 2 3 3 - 2 4 1 )。此等範圍由低約5 0微克/曰高至約 1 0 0微克/日。然而，此等數值無考慮藥物或疾病干擾硒吸 收或排除之可能性，因此本發明提出由那些服用治療藥物 者所須之廣範圍之硒補充，範圍由低自硒攝取充分或接近 充分者之1 0微克/日，高至硒代謝或吸收有特別問題者之 2 0 0 0微克/日。於大部分之情形，待加至藥物之補充之硒 較佳範圍於5 0至5 0 0微克/日，且更佳地於1 5 0至3 0 0微克/ 曰之範圍。 此藉由另外之實驗研究說明，對於使用氯氮平或其他精 神病藥物之精神分裂症患者給與硒（參見表2 )。 200404558 ⑹ 表2-石西治療 A‘/:，， '二:';办'乂、,” 、1· ， 1年齡’v ,?Ί、η! •ΐ病史 ν ^ . ，· Ό‘-雜 診斷…：押 、：（Ύ'Ο, -，'·1 .、 '、，，·、·， .κΐ γ 中 背·· :½¾ β 麵f 麵_辦麵繃 匕投與之石西 男 25 自1998年 精神分裂症 02/09/02 07/10/02 1.2 2.1 1.4 1.9 02/09/02 (200微克） «：氮平、 450毫克晚間 女 26 自1992年 精神分裂症 02/09/02 07/10/02 1.2 2.3 1.9 2.4 12/09/02 (200微克）_ ' " , 1¾戊酸鈉(Epilim)r， 4毫克/曰 ^fe^Zoloft) ： 200 €克/日；馬林(Marine) 3克/自；碰素生B . 女 22 2年多 精神分裂症: 02/09/02 07/10/02 1.2 2.2 1.5 2.0 02/09/02 poo微克） 氧氮平joo微克/日； 呙戍酸#1，/· 200“克(日； 洛紀儂(logyncn) ED 1/曰 男 41 25年 精j中分裂痒輊微孤癍 1 02/09/02 07/10/02 '1.1 2.3 1.3 2.1 02/09/02 (200微克） 氣氮平X-而賴日； 各#克(1^^)2〇_毫克/曰; 氯硝氮平(Qonazepam) -3毫束/ΕΓ; _ 苯併技平(Benzotropine) 4毫克/曰、 +¼¾ 劑. ‘女 22 _3年 精神分裂症 03/06/02, 7/06/02 11/07/02 1.3 1.0 1.2 1.0 1.0 1.3 05/06/02 (100微克） 維思通(Risperidone) 8 毫（/日;雷夫ji(Uvlen) _ ED l/0. Γ" 思樂康(Q^etiapine) _4〇〇毫^曰； 系隹他命E - T克7日·， FGF—· Μ . 1/3：(. 男 22 4年 精神分裂症 02/09/02 14/10/02 .0.8 1.9 1.3 1.9 19/09/02 (200微克） .氣氮平:.二二 300毫克/曰； 丙戊酸納(Epilini) 1500毫—克/日…-三氟拉嗪(Stelazine) 5毫克/日；— 馬:西 i(Maxepa：i 4 克/ 曰； 雷尼替丁 (Ranitidine) 300 ¢£/a ； 苯海索(Benzhexoi). 5¾¾ 曰了' ( (Maxalon) ]\,Λ 20:$ 羌/:曰 1——. 鋰(Lithium) _ 50〇毫_克，日 男 28 阜2〇01年 .5月 精神分裂症1 02/09/02 07/10/02 1.5 2.1 2.4 2.8 02/09/02 . 乂200微克） 氯氮:Sl_____ 300毫克晚間 女 37 8年Γ 精神分裂症’ 02/09/02 07/10/02 1.Ϊ 2.5 1.5 2.4 02/09/02 (2QP微克)一 氣氮平： 400毫克/曰；. 西酉夫普 ^l(Qitabpram) 6〇; ，氣違 ^(Zudopenthixol) —3〇0:毫—見一阮肉—雅一# 2/52;- -申[平X^mazepam) i〇毫名/曰；1 ii(Lithium) —900毫_納； 笨併托军(Benz0tropine) 2毫克/曰 i 38 Γ2年 精神分裂症i 02/09/02 07/10/02 1.2 2.4 1.6 2.3 02/09/02 _ (200微克). 氣氮平700毫克/曰； 丙戊酸碎(Epilim) 2 克/εΓ ! -10- 200404558 ⑺
研究9位患者，治療前，所有患者之紅血球與血漿硒含 量於精神病患者之範圍中之低的部分。患者中有8位給與 硒酵母形式之硒，每天2 0 0微克，而一位給與每天1 〇 〇微 克。於補充期結束，給與每天2 0 0微克之所有8位患者，顯 示血漿與紅血球硒含量於正常人範圍之偏高部分。然而， 給與每天1 0 0微克之患者，顯示血漿硒無變化，而紅血球 硒只少許增加。此指示對於許多患者，每天1 〇 〇微克不可 能足夠，而每天2 0 0微克可能足夠產生較佳之每日劑量範 圍。由150微克至300微克/日。
硒可以可由身體吸收之任何形式提供。許多硒補充品之 製備藉由酵母或可能其他微生啪生長於含硒之培養基，而 此等酵母或其他微生物衍生之來源為適當的，硒亦可螫合 或其他方式連接於一範圍之其他化合物，尤其是胺基酸。 硒代甲硫胺酸與硒代半胱胺酸為廣用為硒補充品之一般 天然產化合物。亦可使用亞硒酸鹽與硒酸鹽之無機鹽。硒 之任何可吸收形式皆可使用。 硒可併入於真正的藥物輸送系統，不論是錠劑、液體或 乳液劑，硬或軟明膠膠囊、散劑、飲料、食品或任何其他 可為熟練此技術者用來輸送藥物或硒產物之適當系統。通 常可將硒真正地併入於藥物調配物中，或可化學連接於藥 物形成硒-藥物衍生物。有時將硒以分開之調配物，但與 藥物以合併包裝之方式連接提供亦為適當。 調配物實例 1 .任何供神經或精神疾患用之藥物與輸送磁之每日劑量 -11 - 200404558 ⑻ 於10微克〜20 0 〇微克之硒化合物調配在一起之錠劑調配 物。磁可以任何生物學上可吸收形式，包括酵母硒、硒 代甲硫胺酸、晒代半胱胺酸、亞硒酸鈉或硒酸鈉。 2 ·如實例1 ’其中之調配物為硬或軟明膠膠囊。 3 ·如實例1 ’其中之調配物為液體或乳液，有或無矯味劑。 4 _如實例1，其中之調配物為適宜口服之任何形式，包括散 劑或液劑。
5.如實例1-4，其中之藥物為氯氮平或其衍生物中之一。 6·如實例1-4，其中之藥物為供治療精神分裂症之任何藥 物，包括而不限於氯苯噻畊（chl〇rproniazine)、哈泊度 (haloperidol)、維思通（risperid〇ne)、奥氮平（olanzapine)、 思樂康（quetiapine)、絡篤平（zotepine)、阿米硫^來 (amisulpiride) > 齊哌西酮（ziprasidone)、色汀多 (sertindole)、廿碳五婦酸乙酯（ethyl eicosaperitaenoate)或 阿里皮峻（ar ip ip r azole)。
7 ·如實例1 -4，其中該藥物為供治療抑鬱之任何藥物，包括 而不限於阿米替林（amitriptyline)、 洛夫帕明 (lofepramine)、多西平（dothiepin)、多塞平（doxepin)、三 米帕明（trimipramine)、米帕明（imipramine)、氯米帕明 (clomipramine)、普羅替林（protriptyline)、去甲替林 (nortriptyline)、萬拉法新（venlafaxine)、氟西汀 (fluoxetine)、氟伏沙明（Huvoxamine)、舍曲林（sertraline)、 帕羅西灯' (paroxetine)、西自太普蘭（citalopram)、斯西献普 蘭（escitalopram)、瑞波西汀（reboxetine)、米他紀平 -12- 200404558
(9) (mirtazepine)、尼法唑酮（nefazodone)、曲唑酮 (trazodone)、嗎氯貝胺（moci〇bemide)、苯氧嗎啉 (viloxazine)、馬普替林（mapirotiline)、苯乙肼 (phenelzine)、超環苯丙胺（tranylcypromine)或廿破五烯故 乙酯。
8 ·如實例1 -4，其中該藥物為供治療兩極疾患之任何藥 物’包括而不限於鍾鹽、丙戊酸（valproic acid)及其衍 生物卡巴氮平（carbamazepine)。 9.如實例1 -4，其中該藥物為供治療焦慮之任何藥物，包 括而不限於任何苯併二氮草類（benz〇diazepines)、任何 /3-阻斷劑及丁螺環酮（buspirone)。 1 0 _如實例1 _4，其中該藥物為供治療顛癇之任何藥物， 包括而不限於卡巴氮平、拉莫三嗪（larn〇trigine)、丙戊 酸鈉、苯妥英（phenytoin)、苯併二氮草類、巴比妥酸酯
類（barbiturates)、托吡酯（topiramate)、加巴戊汀 (gabapentin)或維加巴靈（vigabatrin)。 1 1 .如實例1 - 4，其中該藥物為供治療巴金森症之任何藥 物’包括而不限於左旋多巴、絲耕（benserazide)、卡巴 多巴（carbidopa)、司立吉林（selegiline)、托加踫 (tolcapone)、溴隱亭（bromocriptine)、洛賓羅 (ropinirole)、阿撲嗎淋（apomorphine)、培高利特 (pergolide)、其他之多巴胺受體激動劑、金剛烷胺 (amantadine)或抗膽驗能藥。 12 ·如實例1 - 4，其中該藥物為供治療亨丁頓氏病、遺傳 -13- 200404558
(ίο) 性運動失調症、肌強直性營養不良、肌萎縮性側索硬 化、多發性硬化或任何其他神經退化性疾病之任何藥 物，包括而不限於廿碳五烯酸乙酯、利普峻（r i 1 u ζ ο 1 e)、 洛夫帕明（1 〇 f e p r a m i n e)及環氧合酶2抑制劑。 1 3 .如實例1 -4，其中該藥物為供治療任何型式之痴呆之 任何藥物，包括而不限於多奈喊齊（donepezil)、卡巴拉 ί丁（rivastigmine)、或加蘭他敏（galantamine)或任何膽驗 能藥物。

Claims (1)

  1. 200404558 餘、申讀#利範園 1 · 一種醫藥組合物，其包含供治療或預防精神或神經疾 患之藥物’與任何生物學上可接受之磁形式’以致當 投與藥物時，硒之每日劑量為1 0微克至2 0 〇 〇微克/日。 2 ·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中硒之每曰 劑量為5 0微克至5 0 0微克/日。 3 .根據申請專利範圍第2項之醫藥組合物，其中硒之每曰 劑量為1 5 0微克至3 0 0微克/曰。 4 ·根據.申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中硒係為硒 酵母、ί西代甲硫胺酸、磁代半胱胺酸、任何其他石西_ 胺基酸衍生物或任何適當之亞硒酸鹽或硒酸鹽化合物 之形式。 5.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中硒係化學 連接於藥物形成晒-藥物衍生物。 6 ·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該藥物係 用於治療選自由精神疾患、精神分裂症、兩極疾患、 抑鬱·、焦慮疾患及人格疾患所組成之群之疾患。 7 ·根據申請專利範圍第6項之醫藥組合物，其中該藥物為 乳氮平（clozapine)。 8 ’根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該藥物係 用於治療選自由神經疾患、癲痼、巴金森氏症、任何 類型之痴呆、多發性硬化症、亨丁頓氏病、腦脊髓失 調症、遺傳性運動失調症、肌萎縮性側索硬化症、肌 強直性營養不良及任何其他神經退化性疾病所組成之 200404558
    群之疾患。 9. 一種包裝，其係包含供治療或預防任何神經或精神疾 病之藥物與任何生物學上可吸收形式之硒，以致當投 與該藥物時，硒之每日劑量為1 0微克至2 0 0 0微克/日， 其中該硒與該藥物係分開調配並附有共同投與之說明 書。 1 0.根據申請專利範圍第9項之包裝，其中硒之每日劑量為 50微克至500微克/日。 1 1.根據申請專利範圍第1 0項之包裝，其中硒之每日劑量 為150微克至300微克/日。 200404558 陸、（一)、本案指定代表圖為：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
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