TW200403232A - Medicinal compounds substituted with bicyclical amino groups - Google Patents

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TW200403232A
TW200403232A TW092119612A TW92119612A TW200403232A TW 200403232 A TW200403232 A TW 200403232A TW 092119612 A TW092119612 A TW 092119612A TW 92119612 A TW92119612 A TW 92119612A TW 200403232 A TW200403232 A TW 200403232A
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pyr
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phenyl
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Tomio Kimura
Nobuyuki Ohkawa
Kazumasa Aoki
Akira Nakao
Takayoshi Nagasaki
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Sankyo Co
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Description

200403232 玖、發明說明： (發明所屬之技術領域） 本發明爲有關可作爲醫藥品之二環不飽和3級胺化合物 。尤其具有能抑制間白素（IL-1)、IL-6、IL-8及腫瘤壞死因 子（TNF)等炎症性細胞激動素之產生之作用而可當作解熱 、止痛、抗炎症劑及慢性關節風濕病、變形性關節炎、敗 血症、糖尿病（特指I型糖尿病）等自體免疫疾病、骨質疏鬆 症等骨科疾病，及其他上述細胞激動素參與之疾病治療劑 之二環不飽和3級胺化合物。 (先前技術） 近來非類固醇抗炎症劑（N SAID)具有以由於抑制環氧酶 之抑制前列腺素（P G)生物合成之作用機制之解熱、止痛、 抗炎症劑爲主之藥理作用、泛用於炎症、疼痛疾病、對於 慢性關節風濕病等以對症療法之目的使用N S A ID，以原因 療法之目的使用免疫調節劑（DMA RD)。 以往之NS AID由於其作用機制而引起胃潰瘍等消化管障 礙，長期連續使用有問題。另DMARD仍未安定呈現明確 藥效。近年發現由免疫細胞產生之細胞激動素總稱之活性 物質。其中間白素（IL-1)、IL-6、IL-8及腫瘤壞死因子（TNF) 等乃稱炎症性細胞激動素，說明了作爲P G產生系系花生四 烯酸代謝系之活性化、白血球之游動、急性相蛋白質之衍 生、及活化破骨細胞等炎症治療藥之多彩功效，這些炎症 性細胞激動素之產生抑制劑，與以往之作用機制不同而可 期待爲新世代之解熱、止痛、抗炎症劑，可用以防治如慢 -6- 200403232 性關節風濕病等自體免疫病，如骨質疏鬆症等骨病及其他 上述細胞激動素參與之疾病治療劑。 此類能抑制炎症性細胞激動素之化合物載於，例如w 〇 96/21452 號公報、w〇97/5877 號、W097/23479 號公報、 W098/52937 號公報、WO00/31063 號公報、EP1070711 號 公半艮 ’ J. Med. C hem. Vol. 39 3929-3937(1996)中記載之雜 方基’但對藥效、體內動態及安全性仍待開發更優異之化 合物。 (發明內容） 本發明者對能抑制上述炎症性細胞激動素產生之化合物 之合成及其藥理作用致力硏究之結果，發現具有二環不飽 和3級胺化合物具有優異之抑制炎症性細胞激動素產生之 作用，終於完成本發明。 本發明爲： 其藥理容許 (1)如下述式（I)之化合物、或其藥理容許鹽 酯或其藥理容許之其他衍生物，
—R3 R1’ (I) {式中， A爲^自壯略基或卩比π坐基之三價基 R1爲芳基；有選自取代基群α及取 基；雜芳基；或有選自取代基群α及 及取代基群/3基取代之芳 雜芳基， R2爲有一 及取代基群/5基取代之 一以上氮原子之雜芳基； 或有選自取代基群α及 -7- 200403232 取代基群Θ基取代，且含一以上氮原子之雜芳基 R3爲下述式（11)之基：
[式中， 爲氫原子、經基、低院基、低烷氧基、式_NRaRb之基 (式中Ra及Rb爲相同或不同，各爲氫原子、低烷磺醯基或 低脂族醯基）、芳基、有選自取代基群α及取代基群々基取 代之芳基、有芳基取代之芳基或有芳氧基取代之芳基， _ 取代基群α爲選自如羥基、硝基、氰基、鹵素、低烷氧 基、國低烷氧基、低醯氧基、低烷硫基、鹵低烷硫基及式 = 之基（式中Ra及Rb爲相同或不同，各爲氫原子、低 & _、低烯基、低炔基、芳烷基、低烷磺醯基或低脂族醯 基、或Ra及Rb與結合之氮原子共形成雜環基）， 取代基群/3爲選自如低烷基、低烯基、低炔基、芳烷基 、環烷基、有選自取代基群α之基取代之低烷基、有選自 取代基群α之基取代之低烯基及或有選自取代基群q之基 籲 取代之低炔基。 但R1及R3結合之環Α上原子各與R2結合環Α上原子相 鄰接}。 上述化合物（I)中，較佳化合物爲 =)如（1)之化合物、或其藥理容許鹽、其藥理容許酯或其 藥埋容許之其他衍生物，其中， R爲芳基；或有選自取代基群α及取代基群Θ基取代之芳 各 200403232 (3) 如（1)之化合物 _壤容許之其他衍 Rl爲苯基、萘基、 代之苯基或萘基， (4) 如（1)之化合物 _理容許之其他衍 R1爲苯基，·或有選 苯基， 、或其藥理容許鹽 生物，其中， 或有選自取代基群 、或其藥理容許鹽 生物，其中， 自取代基群α 1及取 •其藥理容許酯或其 ¥及取代基群/3基取 >其藥理容許酯或其 代基群Θ 1基取代之
取代基群α 1爲氰基、鹵素、低烷氧基、鹵低烷氧基及_NRaRb 之基（式中113及Rb之一爲氫原子或低烷基，另一者爲氫原 子、低烷基或芳烷基）， 取代基群/5 1爲低院基、鹵低院基、羥低烷基、硝低烷基、 胺低烷基、低烷胺低烷基、二（低烷基）胺低烷基及芳烷胺 低烷基， (5 )如（1)之化合物、或其藥理容許鹽、其藥理容許酯或其 藥理容許之其他衍生物，其中， R1爲苯基、或有選自氰基、鹵素、低烷氧基、鹵低烷基及 鹵低烷氧基之取代基群取代之苯基’ (6)如（1)之化合物、或其藥理容許鹽、其藥理容許酯或其 藥理容許之其他衍生物，其中， R1爲苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、 2,4·二氟苯基、3,4 -二氟苯基、3,4_二氯苯基、3,4,5 -三氟 苯基、3-氯-4-氟苯基、3-二氟甲氧苯基、3-三氟甲氧苯基 、3-三氟甲苯基、3-甲氧苯基、3-氰苯基或4-氟-3-甲氧苯 -9- 200403232 基， (7) 如（1)之化合物、或其藥理容許鹽、其藥理容許酯或其 藥理容許之其他衍生物，其中， R1爲苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3，4-二氟苯基 、3，4,5-三氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-二氟甲氧苯基、3-三氟甲苯基、3-甲氧苯基、3-氰苯基或4-氟-3-甲氧苯基， (8) 如（1)之化合物、或其藥理容許鹽、其藥理容許酯或其 藥理容許之其他衍生物，其中， R1爲苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、3 -氯苯基、3，4-二氟苯基 _ 、3-氯-4_氟苯基或3-三氟甲苯基， (9) 如（1)〜（8)中任一項之化合物、或其藥理容許鹽、其藥 理容許酯或其藥理容許之其他衍生物，其中， R2爲含1〜2個氮原子之5〜6員雜芳基；或有選自取代基 群α及取代基群/3基取代，且含1〜2個氮原子之5〜6員 雜芳基， (10) 如（1)〜（8)中任一項之化合物、或其藥理容許鹽、其 藥理容許酯或其藥理容許之其他衍生物，其中， β R2爲吡啶基、嘧啶基、或有選自取代基群α及取代基群；5 基取代之吡啶基或嘧啶基， (11) 如（1 )〜（8 )中任一項之化合物、或其藥理容許鹽、其 藥理容許酯或其藥理容許之其他衍生物，其中， R2爲4-吡啶基、4-嘧啶基、或有選自取代基群^及取代基 群Θ基取代4 -吡啶基或4 -嘧啶基， (1 2 )如（1 )〜（8 )中任一項之化合物、或其藥理容許鹽、其 -10- 200403232 藥理容許酯或其藥理容許之其他衍生物，其中， R2爲4-吡啶基、4-嘧啶基、或有1個選自取代基群α及取 代基群/9之基在2位取代之4-吡啶基或4-嘧D定基， (13)如（1)〜（8)中任一項之化合物、或其藥理容許鹽、其 藥理容許酯或其藥理容許之其他衍生物，其中， R2爲4_吡啶基、4-嘧啶基、或有1個選自甲氧基、胺基、 甲胺基、苄胺基及α -甲苄胺基之取代基群在2位取代之4 _ 吡啶基或4 -嘧啶基， (1 4 )如（1 )〜（1 3 )中任一項之化合物、或其藥理容許鹽、其 鲁 藥理容許酯或其藥理容許之其他衍生物，其中， R爲氫原子、低院基、_NRaR/之基（式中Ra及r/爲相同 或不同，各爲氫原子、低烷磺醯基或低脂族醯基。），芳基 及並有任意選自取代基群α及取代基群Θ基取代之芳基， (1 5 )如（1 )〜（1 3 )中任一項之化合物、或其藥理容許鹽、其 樂理容許酯或其藥理容許之其他衍生物，其中， R爲氫原子、甲基、乙基、丙基、丁基、胺基、苯基及有 任意選自取代基群α及取代基群万基取代之苯基， 鲁 (16)如（1)〜（13)中任一項之化合物、或其藥理容許鹽、其 藥理容許酯或其藥理容許之其他衍生物，其中， R爲甲基、乙基、丙基、丁基、苯基；或有選自羥基、鹵 素低醯氧基、低院氧基、鹵低院氧基、低院基及鹵低院 基之1〜2個取代基取代之苯基， 〇7)如（1)〜（13)中任一項之化合物、或其藥理容許鹽、其 藥理容許酯或其藥理容許之其他衍生物，其中， 200403232 R4爲甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、或有選自羥基、氟 、氯、溴、甲醯氧基、乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、 異丁醯氧基、戊醯氧基、異戊醯氧基、特戊醯氧基、甲基 、乙基、丙基、丁基、第三丁基、二氟甲基、三氟甲基、 甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、二氟甲 氧基及三氟甲氧基之1〜2個取代基取代之苯基， (1 8)如（1 )〜（1 3 )中任一項之化合物、或其藥理容許鹽、其 藥理容許酯或其藥理容許之其他衍生物，其中， R4爲甲基、乙基、丙基、丁基、苯基；或有選自羥基、氟 φ 、氯、乙醯氧基、甲基、乙基、甲氧基及乙氧基之1〜2個 取代基取代之苯基， (1 9)如（1 )〜（1 8 )中任一項之化合物、或其藥理容許鹽、其 藥理容許酯或其藥理容許之其他衍生物，其中， A爲吡咯基， (2 0)如（1)〜（19)中任一項之化合物、或其藥理容許鹽、其 藥理容許酯或其藥理容許之其他衍生物，其中， 式⑴化合物爲如下任一個式所示： · R2 R3 R2 R3
(2 1)如（1)〜（19)中任一項之化合物、或其藥理容許鹽、其 藥理容許酯或其藥理容許之其他衍生物，其中， 式（I)化合物爲如下所示： R2 R3
-12- 200403232 (22)如（1)〜（18)中任一項之化合物、或其藥理容許鹽、其 藥理容許酯或其藥理容許之其他衍生物，其中， A爲吡唑基， (2 3 )如（1 )〜（1 8 )及（2 2 )中任一項之化合物、或其藥理容許 鹽、其藥理容許酯或其藥理容許之其他衍生物，其中， 式（I)化合物爲如下任一個式所示：
(24)如（1)〜（1 8)及（22)中任一項之化合物、或其藥理容許 鹽、其藥理容許酯或其藥理容許之其他衍生物，其中， 式（I)化合物爲如下所示： R2 R3
如上述（1)記載之式（I)化合物中， 可任意選自（2)〜（8); (9)〜（13); (14)〜（18);及（19)〜 (2 1 )之4組之要件之組合及 宜爲任意選擇（2)〜（8); (9)〜（13); (14)〜（18);及（22) 〜（2 4 )之4組之要件之組合。 上述（1)記載之式（I)化合物中，更宜爲下述化合物。 (25)如（1)之化合物、或其藥理容許鹽、其藥理容許酯或 其藥理容許之其他衍生物，其中， 式（I)化合物爲如下任一個式所示： 200403232
NIH
R R R 基 苯 烷 低 鹵 或 基 苯 鹵 ，· · 、 基式 基啶述 苯吡下 爲爲爲
(式中，R4爲苯基或烷基）， (26) 如（25)之化合物、或其藥理容許鹽 其藥理容許之其他衍生物，其中， R1爲苯基、氟苯基、氯苯基、二氟苯基 甲苯基， (27) 如（2 5)之化合物、或其藥理容許鹽 其藥理容許之其他衍生物，其中， R1爲苯基，R3爲下述式： 其藥理容許酯或 氯氟苯基或三氟 其藥理容許酯或
(2 8)如（25)之化合物、或其藥理容許鹽、其藥理容許酯或 其藥理容許之其他衍生物，其中， R1爲氯氟苯基，R3爲下述式：
"Ph (29)如（1)之化合物、或其藥理容許鹽、其藥理容許酯或 其藥理容許之其他衍生物，其中， 200403232 式（i)化合物爲有下述式之化合物 R1 R2 R3
N I Η Η R1爲4 -鹵苯基或鹵低烷苯基 R2爲吡啶基， R3爲下述式：
(式中，R4爲鹵苯基、4-甲苯基或4-甲氧苯基）， (3 0)如（2 9)之化合物、或其藥理容許鹽、其藥理容許酯或 其藥理容許之其他衍生物，其中， R1爲4-氟苯基或三氟甲苯基， R4爲氟苯基、4-甲苯基或4-甲氧苯基， (3 1)如（2 9)之化合物、或其藥理容許鹽、其藥理容許酯或 其藥理容許之其他衍生物，係選自如下： •4-[(28,8&8)-2-丁基-1，2,3,556,8&-六氫吲哄-7-基]-2-(4-氟 苯基）-3-(吡啶-4-基）-1Η-吡咯， • 2-(4-氟苯基）-4-[(2S，8aS)-2-苯基-1，2,3,5,6,8&-六氫吲哄 -7 -基]-3 - ( 口比卩疋-4 -基）-1 Η - 口比略’ • 2-(4-氟苯基）-4-[(2R，8aS)-2-(4·氟苯基）-1，2,3,5,6,8&-六 氫吲哄-7 -基]-3 -(吡啶-4 -基）-1 Η -吡咯， • 2-(3,4-二氟苯基）-4-[(2S，8aS)-2-苯基-1，2,3,5,6,83-六氫 吲哄-7-基]-3-(吡啶-4-基）-1Η-吡咯， • 2-(4-氟苯基）-4-[(2S，8aS)-2-(4-甲苯基）-1，253,5,6,8&-六 -15- 200403232 氫吲哄-7 -基]-3 -(吡啶-4 -基）-1 Η -吡咯， • 2-(3-氯苯基）-4-[(2S，8aS)-2-苯基-1，2,3,5,6,8&-六氫吲阱 -7 -基]-3 -(吡啶-4 -基）-1 Η -吡咯， • 4-[(2S,8aS)-2-(4 -甲苯基）-l，2,3,5,6,8a-六氫吲哄-7-基]-3-(吡啶-4-基）-2-(3-三氟甲苯基）-lH-吡咯， • 2-(4-氟苯基）-4-[(2S，8aS)-2-(4-甲氧苯基）-l，2,3,5,6,8a-六氫吲哄·7-基]-3-(吡啶-4-基）-1Η-吡咯， • 4-[(2S，8aS)-2 -苯基-1，2,3,5,6,8&-六氫吲哄-7-基]-3-(吡啶 -4-基）-2-(3-三氟甲苯基）-1Η-吡咯， _ • 2-苯基- 4- [(2S，8aS)-2-苯基-1，2,3,5,6,8&-六氫吲哄-7-基] -3 - ( P比卩疋-4 -基）-1 Η -卩比咯’ • 4-[(2S，8aS)-2-(4-乙苯基）-l，2,355,6,8a-六氫吲畊-7-基]-2-(4-氟苯基）-3-(吡啶-4-基）-1Η-吡咯， • 4-[(2S，8aS)-2-(4-乙苯基）-l，2,3,5,6,8a-六氫吲阱-7-基^ 2-(3,4-二氟苯基）-3-(吡啶-4-基）-lH-吡咯，及 • 2-(3-氯-4-氟苯基）-4-[(2S，8aS)-2-苯基- l,2,3,5,6,8a-六氫 吲哄-7 -基]-3 -(吡啶-4 -基）-1 Η -吡咯， ® (32)如（1)之化合物、或其藥理容許鹽、其藥理容許酯或 其藥理容許之其他衍生物，其中， 式（I)化合物爲如下任一個式所示： R2 R1
N R3
2 · R
NIH 或 ip
Η / N,Ν
R R 基 苯 齒 ， 或基 基啶 苯pit 爲爲 16- 200403232 R3爲下述式：
R4 (式中，R4爲氫原子、低烷基、苯基、低烷苯基或低烷氧苯 基）， (33) 如（32)之化合物、或其藥理容許鹽、其藥理容許酯或 其藥理容許之其他衍生物，其中， R 1爲苯基、氟苯基或氯氟苯基， R4爲氫原子、Cm烷基、苯基、C10烷苯基或Cu烷氧苯 基， (34) 如（1)之化合物、或其藥理容許鹽、其藥理容許酯或 其藥理容許之其他衍生物，係選自如下： • 3-[(2S，8aS)-2-丁基·1，2,3,5,6,8&-六氫吲阱-7-基]-5-(4-氟 苯基）-4 -(吡啶-4 -基）吡唑， • 5-(4-氟苯基）-3-[(2S，8aS)-2-丙基- l，2,3,5,6,8a·六氫吲阱 -7 -基]-4 -(吡啶-4 -基）吡唑， • 5-(4-氟苯基）-3-[(2S，8aS)-2-苯基-1，253,5,6,8&-六氫吲哄 -7 -基]-4-( P比D疋-4-基）Π比卩坐’ • 5-(4-氟苯基）-3-[(2S，8aS)-2-(4-甲苯基）-1，2,3,556,8&-六 氫吲阱—7 -基]-4 -(吡啶· 4 -基）吡唑及 • 5-(3-氯-4-氟苯基）-3-[(2S，8aS)-2-苯基-1，2,3,5,658&-六氫 吲畊-7-基]-4-(吡啶-4-基）吡唑， (35) 如（1 )之化合物、或其藥理容許鹽、其藥理容許酯或 其藥理容許之其他衍生物，其中， -17- 200403232 示 所 下 如 爲 物 合 化 \~/ XI /(\ 式
N丨Η
1 2 R R
3 R 基 苯 \~/ 鹵 /^\ 氧 烷 低 或 基 苯 ， ： 氧基式 烷啶述 低吡下 爲爲爲
(式中，R4爲苯基）， (3 6 )如（3 5 )之化合物、或其藥理容許鹽、其藥理容許酯或 其藥理容許之其他衍生物，其中， R1爲甲氧苯基或氟（甲氧基）苯基， (37)如（1 )之化合物、或其藥理容許鹽、其藥理容許酯或 其藥理容許之其他衍生物，其中，
[式中，R4爲有除4 -甲基以外之低烷基取代之苯基、除4 -甲氧基以外之低烷氧基取代之苯基、羥苯基或低醯氧苯基]， -18- 200403232 (3 8 )如（3 9 )之化合物、或其藥理容許鹽、其藥理容許酯或 其藥理容許之其他衍生物，其中， R1爲4-氟苯基， R4爲3-甲苯基、乙苯基、丁苯基、3-甲氧苯基、乙氧苯基 、經苯基或乙醯氧基， (3 9 )如（1 )之化合物、或其藥理容許鹽、其藥理容許酯或 其藥理容許之其他衍生物，其中， 式（I)化合物爲如下所示： R2 R3
Ν I Η Η R1爲有除4 -鹵苯基以外之鹵素取代之苯基 R2爲吡啶基， R3爲下述式：
(式中，R4爲低烷苯基、低烷氧苯基或羥苯基）， (4 0)如（3 9)之化合物、或其藥理容許鹽、其藥理容許酯或 其藥理容許之其他衍生物，其中， R1爲氯苯基或二氟苯基， R4爲甲苯基、乙苯基、丙苯基、異丙苯基、丁苯基、甲氧 苯基、乙氧苯基、丙氧苯基或經苯基， (4 1 )如（1 )之化合物、或其藥理容許鹽、其藥理容許酯或 其藥理容許之其他衍生物，係選自如下： • 2-(4-氟苯基）-4-[(2S，8aS)-2-(3·甲苯基）-1，2,3,556,8&-六 200403232 氣D弓丨哄-7-基]-3-(口比D疋-4-基）-1Η-Ρ比略’ • 2-(3,4-二氟苯基）-4-[(2S，8aS)-2-(4-甲苯基）-l，2,3,5,6,8a· 六氫吲阱-7 -基]-3 -(吡啶-4 -基）-1 Η -吡咯， • 2-(3-氯苯基）-4-[(2S，8aS)-2-(4-甲苯基）-l，253,5,6,8a-六 氫吲哄-7 -基]-3 -(吡啶-4 -基）-1 Η -吡咯， • 2-(3,4-二氟苯基）-4-[(2S，8aS)-2-(4-甲氧苯基）-152,35556， 8a -六氣D弓丨哄-7-基]·3-( 口比卩疋-4-基）-1Η-Ρ比略’ • 2-(4-氟苯基）-4-[(2S，8aS)-2-(3-甲氧苯基）-l，2,3,5,6,8a- 六氫吲畊-7 -基]-3 -(吡啶_ 4 -基）-1 Η -吡咯， 籲 • 2-(3-氯苯基）-4-[(2S，8aS)-2-(4-甲氧苯基）-l，2,3,5,6,8a-六氨卩引哄-7 -基]-3 -(卩比D疋-4 -基）-1 Η - P比咯， • 4-[(2S，8aS)-2-(4-乙氧苯基）-l，2,3,5,6,8a-六氫吲哄·7-基] -2-(4 -銳本基）-3-( B比卩疋-4-基）·1Η -口比略’ • 2-(3,4-二氟苯基）-4-[(2S，8aS)-2-(3-甲氧苯基）-152,355， 6,83-六氣卩引哄-7-基]-3-(卩比11疋-4-基）-111-卩比略’ • 2-(4-氟苯基）-4-[(2S，8aS)-2-(4-羥苯基）-l，2,3,5,658a-六 氫吲阱-7 -基]-3 -(吡啶-4 -基）-1 Η -吡咯， · • 4-[(2S，8aS)-2-(4-乙醯氧苯基）-l52,3,5,6,8a-六氫吲畊-7-基]-2-(4-氟苯基）-3-(吡啶-4-基）-lH-吡咯， • 2-(3,4-二氟苯基）-4-[(2S，8aS)-2-(3-羥苯基）-1,2,3，5,6,8a-六氣D引D井-7-基]-3-(卩比D疋-4-基）-1Η -卩比咯’ • 2-(4-氟-3-甲氧苯基）-4-[(2S，8aS)-2-苯基-1，2,3,5,6,8&-六 氫吲畊-7 -基]-3 -(吡啶-4 -基）-1 Η -吡咯， • 2-(3 -甲氧苯基）-4-[(2S，8aS)-2-苯基- l，2,3,5,6,8a -六氫吲 -20- 200403232 畊-7 -基]-3 -(吡啶· 4 -基）-1 Η -吡咯， • 4-[(2S，8aS)-2-(4-乙氧苯基）-1，2,3,5,6,8&-六氫吲畊-7-基] -2-(3，4-二氟苯基）-3-(吡啶-4-基）-1Η-吡咯， • 2-(4-氟苯基）-4-[(2S，8aS)-2-(3,4-二甲苯基）-1,2,3,5，6,8a-六氫吲哄-7 -基]-3 -(吡啶-4 -基）-1 Η -吡略及 • 2-(3,4-二氟苯基）-4-[(2S，8aS)-2-(3,4-二甲苯基）-1，2,3， 5,6,8&-六氨卩引哄-7-基]-3-(口比[1定-4-基）-111-口比略。 再者，本發明之其他目的爲， (42) —種醫藥組成物，係以如（1)〜（41)中任一項之化合物 、或其藥理容許鹽、其藥理容許酯或其藥理容許之其他衍 生物爲有效成份，宜爲 (43) 如（42)之醫藥組成物，用於抑制炎症性細胞激動素之 產生， (44) 如（42)之醫藥組成物，用於解熱、止痛、抗炎症劑及 抗病毒劑， (45) 如（4 2)之醫藥組成物，用於風濕性關節炎之預防或治 療劑， (46) 如（42)之醫藥組成物，用於變形性關節炎之預防或& 療齊!I， (4 7)如（4 2)之醫藥組成物，用於敗血症之預防或治療劑， (4 8)如（42)之醫藥組成物，用於糖尿病之預防或治療劑 [更宜爲（49)如（48)之醫藥組成物，其中糖尿病爲I型糖尿 病]及 (50)如（42)之醫藥組成物，用於乾癬、Chron病、潰瘍性 200403232 大炎或肝炎之預防或治療劑。 再者’本發明之其他目的爲， (51) —種抑制炎症性細胞激動素之產生之方法[宜爲疼痛 及/或痰症治療或去除之方法；風濕性關節炎之預防或治療 方法；變形性關節炎之預防或治療方法；敗血症之預防或 治療方法；糖尿病（宜爲I型糖尿病）之預防或治療方法；或 乾癬、Chron病、潰瘍性大腸炎或肝炎之預防或治療方法] ，係將如（1 )〜（4)中任一項之化合物、或其藥理容許鹽、其 藥理容許酯或其藥理容許之其他衍生物爲之有效量投與哺 乳動物（且爲人）。 上述式（I)化合物可如下任一個式表示：
上述化合物中’較佳化合物爲如下式所示··
上述化合物中’特佳化合物爲如下式所示··
•22- 200403232 上述式中，R1、R2及R3之定義如上。 上述式（I)化合物中，R3宜爲R4之吲畊環反位取代以下 述式：
(式中，R4之定義如上）。 上述式（I)中， R1及R4定義中「芳基」；R1及R4定義中「有選自取代 基群α及取代基群/3基取代之芳基」中「芳基」；R4定義 · 中「有芳基取代之芳基」中「芳基」及R4定義中「有芳氧 基取代之芳基」中「芳基」爲例如苯基、萘基、菲基、蒽 基等C6_14個芳基，宜爲苯基或萘基，最宜爲苯基。 又，上述「芳基」可與C3_IG環烷基稠合，例如5 -氫茚基 等。 R1及R4定義中「有選自取代基群α及取代基群々基取代 之芳基」宜爲有選自取代基群^及取代基群之1〜4個基 取代之芳基，更宜爲有選自取代基群α及取代基群Α之1 * 〜3個基取代之芳基。 較佳具體例爲4-氟苯基、3-氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯 基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,4-二氯苯基、3,4,5-三氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-二氟甲氧苯基、3-三氟甲氧 苯基、3 -三氟甲苯基、3 -甲氧苯基、3 -氰苯基或4 -氟-3-甲 氧苯基，宜爲4 -氟苯基、3 -氟苯基、3-氯苯基、3，4 -二氟苯 基、3,4,5-三氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-二氟甲氧苯基、3- -23- 200403232 二氟甲苯基、3-甲氧苯基、3-氰苯基或4-氟-3-甲氧苯基， 更宜爲4_氟苯基、3_氟苯基、3-氯苯基、3,4-二氟苯基、3-氯氟苯基、或3-三氟甲苯基。 R4定義中「有芳基取代之芳基」宜爲有1個芳基取代之 芳基，其具體例爲如3_聯苯基、4-聯苯基、4-( α -萘基）苯 基或4-(々-萘基）苯基，宜爲4-聯苯基。 R4定義中「有芳氧基取代之芳基」中「芳氧基」爲上述 「芳基」與氧原子結合之基，宜爲苯氧基、萘氧基、菲氧 基或1：氧基，更宜爲苯氧基或萘氧基，最宜爲苯氧基。 R4定義中「有芳氧基取代之芳基」宜爲有1個芳氧基取 代之芳基，較佳具體例爲苯氧苯基或萘氧苯基，最宜爲苯 氧苯基。 R1定義中「雜芳基」；及R1定義中「有選自取代基群α 及取代基群yS基取代之芳基」中「雜芳基」爲例如呋喃基 、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噚唑基、異噚唑基 、噻唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、噻二11坐基、吡啶 基、嗒哄基、嘧啶基、吡阱基等之含1〜3個硫原子、氧原 子及/或氮原子之5〜7員雜方基’宜爲呋喃基、噻吩基、 吡咯基、吡唑基、咪唑基、噚唑基、異噚哗基、噻唑基、 異噻唑基、吡啶基、嗒阱基、嘧D定基或哄基等之含1或 2個硫原子、氧原子及/或氮原子之5〜6員雜芳基’更宜爲 呋喃基、噻吩基、吡啶基或嘧啶基。 — 又，上述「雜芳基」可與其之環（例如芳基、環院基 等環）稠合，例如吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喳啉 -24·
ZUU4UJZSZ 基1骞喹啉基、喹暗啉基、四氫卩奎啉基或四氫異喹啉基。 ?、義中「有選自取代基群α及取代基群沒基取代之雜 ^ 5」宜爲有選自取代基群α及取代基群/3 1〜3個基取代 ㈣基，更宜爲有選自取代基群^及取代基㈣之卜2個 土取代之雜芳基° $交佳具體例爲如5•氟·2•呋喃基、4_氯 噻刀基、5-一氟甲虱基+呋喃基、5_三氟甲基_3_噻吩基或 5 -氟、2 -噚唑基。
11疋義中「有一以上氮原子之雜芳基」並「有選自取代 土群α及取代基群/3基取代、含一以上氮原子之雜芳基」 中「含一以上氮原子之雜芳基」爲例如吡咯基、吡唑基、 咪唑基、噚唑基、異噂唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基 、四唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒畊基、嘧啶基、吡哄基 等曰1個氮原子、及可有丨或2個硫原子、氧原子及/或氮 原子之5〜7員雜芳基，宜爲吡咯基、吡唑基、咪唑基、噚 π坐基、異噚唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嗒哄基、 嘧啶基、吡哄基等，含1個氮原子、及可有1個硫原子、 氧原子及/或氮原子之5〜6員雜芳基，更宜爲咪唑基、口比 啶基、嗒哄基、嘧啶基、吡阱基等，含1或2個氮原子之 5〜6貝雜芳基’特宜爲吡啶基或嘧啶基，最宜爲4 _吡晚基 或4 -嘧啶基。 R2定義中「有選自取代基群α及取代基群万基取代、含 一以上氮原子之雜芳基」宜爲有選自取代基群α及取代基 群/3之1〜3個基取代之基，更宜爲有選自取代基群α及取 代基群Θ之1〜2個基取代之基，又更宜爲有選自取代基群 -25- 200403232 α及取代基群/? 1個基取代之基，特宜爲有選自取代基群 α及取代基群/3之1個基在2位取代之4 -吡啶基或仁峰陡 基，最宜爲有選自低烷氧基、式-NRaRb之基（式中Ra及Rb 爲相同或不同，各爲氫原子、低烷基、低烯基、低炔基、 芳烷基、或低烷磺醯基、或Ra及Rb與氮原子共形成雜環 基）及有選自有式-NRaRb之基（式中Ra及Rb之定義如上）取 代之低院基之1個基在2位取代之4 ·卩比卩疋基或4 喷卩定基。 較佳具體例爲2 -甲氧基-4 ·吡啶基、2 -甲氧基-4 -嘧η定基、2 _ 胺基-4 -吡啶基、2 -胺基-4 -嘧啶基、2 -甲胺基-4 -吡啶基、2 _ φ 甲胺基-4-嘧啶基、2-苄胺基吡啶基、2-苄胺基-4-嘧啶基 或2-(α_甲基苄胺基）-4-吡啶基或2-(α_甲基苄胺基）_4_嘧 啶基。 [取代基群/S ]定義中「環烷基」爲環丙基、環丁基、環 戊基、環己基、環庚基等Ci7環烷基，宜爲C36環烷基， 更宜爲環戊基或環己基。 R 、R 、R及[取代基群冷]定義中「低烷基」；及，[取 代基關定義中「有選自取代基君“基取代之低烷基」中· 「低k基」爲，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 異丁基、弟一丁基、第三丁基、戊基、異戊基、2_甲基丁 基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、4_甲基戊基、 3-甲基戊基、2-甲基戊基、“甲基戊基、3,[二甲基丁基、 2,2-一甲基丁基、1山二甲基丁基、ι，2_二甲基丁基、13· 一甲基丁基、2,3-一甲基丁基或厂乙基丁基等直鏈或 允岐鏈k基，旦爲Ch烷基，更宜爲甲基、乙基、丙基、 '26- 200403232 異丙基或丁基，特宜爲
Ra pb-.r, 乙基或丙基。 及[取代基群万]定義中「低烯其 幻定義中「有選自取代基群α基取代之：」’其[取代基群 爲，例如乙燦基、2， 中低稀基 TFT I-甘 中基—2-丙烯基、 丙細基、2_乙基丙稀 2 甲基-2. 2-甲基-2-丁烯其,, 丁^基、卜甲基1 丁烯基、 丁知基、！-乙基-2-丁稀基、3_ 丁燒基、2-甲基-3· 丁嫌基、〗_ ^*-3· 乙邊-3 - 丁烯基、2、戊烧
^基·2韻基、甲基_2_戊烯基、3-戊烯基、b甲二3_ 戊細基、基戊烯基、4-戊稀基、1-甲基-4-戊烯基、 甲基4戊燒基、厂己_基、己烯$、4_己烯^>5_3 稀基等CM直鏈或分岐鏈烯基，宜爲稀基，更宜爲 燦基。 R、R及[取代基群A ；!定義中「低炔基」；及[取代基群 /3 ]疋我中「有選自取代基群α基取代之低炔基」中低炔基 爲，例如乙炔基、2 -丙炔基、1 -甲基_ 2 -丙炔基、2 - 丁炔基 、1-甲基-2-丁炔基、卜乙基-2_丁炔基、3-丁炔基、^甲基 -3-丁炔基、甲基·3_丁炔基、卜乙基_3_丁炔基、厂戊炔基 、1 -甲基-2 -戊炔基、3 _戊炔基、丨_甲基-3 _戊炔基、2 _甲基 ·3·戊炔基、4-戊炔基、卜甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基 、己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等C2_6直鏈 ^分岐鏈炔基，宜爲C2_4炔基，更宜爲C2_3炔基。
Ra、Rb及[取代基群/3 ]定義中「芳基」爲與上述「低烷 基」結合之基，例如苄基、α -萘甲基、/3 -萘甲基、1-苯乙 基、2-苯乙基、2_U-萘基）乙基、萘基）乙基、I苯 -27- 200403232 丙基、L苯丁基、5•苯戊基或6一苯己基，宜爲平基。 a 又，上述「芳院基」之芳基部分可有選自上述[取代基群 ^ 及」取代基群A ]之1〜3個基取代，此已取代芳烷基宜爲 2-=苄基、氟苄基、4-氟苄基、2-氯苄基、3_氯苄基、4'_ 氯苄基、2-甲苄基、3-甲苄基、t甲苄基、甲氧苄基、3_ 甲氧卡基或4 _甲氧羊某夕有尚奉彳年卜 τ羊、卞邊Z句図系低k基或低烷氧基取代 之芳烷基。 「芳烷基」及已取代芳烷基中，宜爲未取代芳烷基或有 齒素'低垸基或低院氧基取代之芳烷基，更宜爲未取代芳 院基或有鹵素或低院基取代之芳烷基，最宜爲未取代芳院 基。 、^、…及Rb定義中「低烷磺醯基」爲上述「低烷 基」與擴醯基（-S〇2〇結合之基’宜爲Cl_4直鏈或分岐鏈院 磺醯基，更宜爲甲磺醯基、乙磺醯基、丙5黃酿基、石黃 醯基或丁磺醯基，特宜爲甲磺醯基、乙磺醯基或丙擴酿基。 f、Ra及Rb定義中「低脂族醯基」爲上述「低烷 基」與碳基結合之基，宜爲C!·4直鏈或分岐鏈醯基，更宜 爲匕_3醯基，特宜爲乙醯基。 R a及Rb與其結合之N原子共形成雜環基爲有1個氮原 子，更含1個氧原子、硫原子或氮原子之4〜7員雜環基， 例如1 - 丁卩定基、1 -壯卩各fe基、卜卩比略琳基、1 -咪n坐π定基 、1 -咪唑啉基.· 1 -吡唑啶基、卜吡唑啉基、3 __ Π坐陡基、.3 _ 噻唑啶基、1 -哌啶基、四氫吡啶-卜基、二氫吡啶-丨_基、b 哌哄基、4 -嗎啉基、4 -硫嗎啉基、1 -闻嗎啉基、my雙環 -28- 200403232 [3·2·ι·]辛·8_基、8·吖雙環[3.2·!·]辛烯-8•基、9_叮雙環 [3·2·1·]壬-9-基、9-吖雙環[3.2.1.]壬烯-9-基。 這些基也可與芳基或雜芳基稠合’例如四氫喹啉基或 四氮異ρ奎琳-2-基。 [取代基群α]定義中「鹵素」爲F、C1、：^或！，21?或 C1 〇 R及[取代基群α]定義中「低院氧基」爲上述「低院基」 〃、與原子結合之基’宜爲C 1 _4直鏈或分岐鏈院氧基，更宜 爲甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或丁氧基，特宜爲 甲氧基、乙氧基或丙氧基。 [取代基群α ]定義中「鹵低烷氧基」爲上述「低院氧基」 中1個或2個以上氫原子被上述「鹵素」取代之基，宜爲 Ci·4鹵低烷氧基，更宜爲二氟甲氧基、三氟甲氧基或2,2，2_ 三氟乙氧基，特宜爲二氟甲氧基。 [取代基群α ]定義中「低醯氧基」爲上述「低脂族醯基」 與氧原子結合之基，宜爲C^4直鏈或分岐鏈烷磺醯基，Cl_5 直鏈或分岐鏈醯氧基，更宜爲乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯 氧基或特戊醯氧基。 [取代基群α ]定義中「低烷硫基」爲上述「低烷基」與 硫原子結合之基’宜爲C^4直鏈或分岐鏈烷硫基，更宜爲 甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基或丁硫基，特宜爲甲 硫基、乙硫基或丙硫基。 [取代基群α ]定義中「鹵低烷硫基」爲上述「低烷硫基」 中1個或2個以上氫原子被上述「鹵素」取代之基，宜爲 -29- 200403232 c〗_4鹵低烷硫基’更宜爲二氟甲硫基、三氟甲硫基或2,2,2-三氟乙硫基。 上述式（I)中’ R4定義之基中，宜爲任意選自如氫原子、 羥基、低烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、式之基 (式中，^及f爲相同或不同，各爲氫原子、低烷磺醯基 或低脂族醯基。）、芳基、有選自取代基群α及取代基群点 基取代之芳基、有苯基取代之芳基及有苯氧基取代之芳基。 更且爲任思選自如氫原子、低烷基、式，『化沒之基（式 中，1^及1^爲相同或不同，各爲氫原子、低烷磺醯基或 鲁 低S曰族醯基。）、芳基及有選自取代基群^及取代基群卢基 取代之芳基，又更宜爲如氫原子、甲基、乙基、丙基、丁 基、胺基、甲磺醯胺、乙磺醯胺、苯基或有選自取代基群 α及取代基群β基取代之苯基。 其中宜爲氫原子、甲基、乙基、丙基、丁基、胺基、苯 基、或有選自取代基群α及取代基群^基取代之苯基， 更且爲甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、或有選自羥基 鹵素{氏醯氧基、低烷氧基、鹵低烷氧基、低烷基及鹵_ 低烷基之1〜2個取代基取代之苯基， 又更互爲甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、或有選自羥 ^ ^ 氯漠、甲醯氧基、乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯 氧基 '異丁醯氧基、戊釀氧基、異戊釀氧基、特戊酸氧基 甲基乙基、丙基、丁基、第三丁基、二氟甲基、三氟 甲基甲興基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、 甲氧基及〜氟甲氧基之1〜2個取代基取代之苯基， -30- 200403232 特宜爲甲基、乙基、丙基、丁基、苯基；或有選自羥基 氟、氯、乙醯氧基、甲基、乙基、甲氧基及乙氧基之i 〜2個取代基取代之苯基。 [取代基群α ]定義中之基較宜爲「取代基群α !」，如氰基 ®素、低烷氧基、鹵低烷氧基及式-NRaRb之基（式中，Ra 及R之一爲氫原子或低烷基，另一者爲氫原子、低烷基或 方k基。）。「取代基群α 1」定義中宜爲氰基、鹵素、低 ^氧基或鹵低烷氧基。
[取代基群々]定義中之基較宜爲「取代基群々1」，如低烷 基、齒低院基、經低烷基、硝低烷基、胺低烷基、低烷胺低 院»、二（低院基）胺低烷基、及芳烷胺低烷基。「取代基群 Θ1」定義中之基宜爲鹵低烷基。 [取代基群万1 ]定義中「鹵低烷基」爲上述「低院基」中1 個或2個以上氫原子被上述「鹵原子」取代之基，宜爲Ci-4 齒院基，更宜爲三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基
、二溴甲基、氟甲基、2,2,2-三氯乙基、2,2，^三氟乙基、2-溴乙基、2 -氯乙基、2 -氟乙基或2,2 -二溴乙基，更宜爲三氟 甲基、三氯甲基、二氟甲基或氟甲基，最宜爲三氟甲基。 [取代基群Θ】]定義中「羥低烷基」爲上述「低院基」中1 個或2個以上氫原子被上述「羥基」取代之基，宜爲Ci_4 經烷基，更宜爲羥甲基、2-羥乙基或3、趣丙基。 [取代基群Μ定義中「硝低烷基」爲上述「低院基」中1 個或2個以上氫原子被硝基取代之基，宜爲Ci 4硝烷基，更 宜爲硝甲基、2-硝乙基或3-硝丙基。 200403232 [取代基群/3 1 ]定義中「胺低烷基」、「低烷胺低烷基」、 「二（低烷基）胺低烷基」及「芳烷胺低烷基」爲上述「低烷 基」中1個或2個以上氫原子被式-NReRd之基（式中，Re及 以之一爲氫原子或低烷基，另一個爲氫原子、低烷基或芳 烷基。）取代之基，宜爲烷基部分爲C!_4烷基者，更宜爲胺 甲基、2-胺乙基、3-胺丙基、甲胺甲基、2-(甲胺基）乙基、 3-(甲胺基）丙基、乙胺甲基、2-(乙胺基）乙基、3-(乙胺基） 丙基、二甲胺基甲基、2-(二甲胺基）乙基、3-(二甲胺基）丙 基、二乙胺基甲基、2-(二乙胺基）乙基、3-(二乙胺基）丙基 馨 、苄胺基甲基、2-(苄胺基）乙基或3-(苄胺基）丙基。 「其藥理容許酯或其藥理容許其他衍生物」爲當本發明 化合物（I)有官能基（例如羥基、胺基、羥芳基等）時，依常 法將保護基修飾而得之化合物，例如當本發明化合物有經. 基時，將該經基以「一般保濩基」或「活體內可由水解等 生物學方法裂解之保護基」保護，得「其藥理容許酯或其 藥理容許其他衍生物」° 「一般保護基」乃指可由氫解、水解、電解、光分解等 _ 化學方法裂解之保護基。宜爲甲醯基、乙醯基、丙醯基、 醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、特戊醯基、辛醯基 壬醯基、癸醯基、甲基壬醯基、甲基壬醯基、3-乙基辛 醯基、3,7-二甲基辛醯基、十一醯基 '十二醯基、十三醯 基 '十四醯基、十五醯基、十六醯基、1-甲基十醯基、14_ 甲基十五醯基、一甲基十四酸基、十七醯基、15 -甲 基十六醯基、十八醯基、甲基十七醯基、十九醯基、二 -32- 200403232 十醯基、二十醯基等烷醯基、氯乙醯基、二氯乙醯基、三 氯乙醯基、三氟乙醯基等鹵烷羰基、甲氧乙醯基等烷氧烷 羰基、丙烯醯基、丙炔醯基、甲基丙烯醯基、丁烯醯基、 異丁烯醯基、（Ε)·2-甲基-2-丁烯醯基等不飽和烷羰基等之 「脂族醯基」（宜爲（^_6個低脂族醯基。）；苄醯基、α -萘 醯基、萘醯基等芳羰基、2-溴苄醯基、4-氯苄醯基、2，4,6-二_卡釀基寺鹵方鑛基、2，4,6 -二甲平釀基、4 -甲苯酸基等 低烷芳羰基、4 -甲氧苄醯基等低烷氧芳羰基、4 -硝苄醯基 、2-硝苄醯基等硝芳羰基、2_(甲氧羰基）苄醯基等低級烷氧 馨 羰基化芳羰基、4-苯基苄醯基等芳基化芳羰基等之「芳族 醯基」·，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、第 二丁氧羰基、第三丁氧羰基、異丁氧羰基等低烷氧羰基、 2，2,2 -三氯乙氧羰基、2-三甲矽烷乙氧羰基等鹵素或三低烷 矽烷基取代之低烷氧羰基等「烷氧羰基」；四氫吡喃-2 —基 、3 -溴四氫吡喃-2 -基、4 -甲氧四氫吡喃-4 ·基、四氫硫吡喃 -2-基、4-甲氧四氫硫吡喃-4-基等「四氫吡喃基或四氫硫吡 喃基」；四氫呋喃-2-基、四氫硫呋喃-2 -基等「四氫呋喃基 _ 或四氫硫呋喃基」；三甲矽院基、三乙矽烷基、異丙二甲 矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、甲基二異丙矽烷基、甲 基三第三丁矽烷基、三異丙基矽烷基等三低烷矽烷基、二 苯甲矽烷基、二苯丁矽烷基、二苯異丙矽烷基、苯二異丙 矽烷基等1〜2個芳基取代之低烷矽烷基等「矽烷基」；甲 氧甲基、1，1-二甲基-1-甲氧甲基、乙氧甲基、丙氧甲基、 異丙氧甲基、丁氧甲基、第三丁氧甲基低烷氧甲基、2_甲 -33- 200403232 氧乙氧甲基等低烷氧化低烷氧甲基、2，2,2 -三氯乙氧甲基、 雙（2-氯乙氧基）甲基等鹵低烷氧甲基等「烷氧甲基」；1-乙氧乙基、1-(異丙氧）乙基等低烷氧化乙基、2,2,2-三氯乙 基等鹵化乙基等「取代乙基」；苄基、α-萘甲基、/3-萘 甲基、二苯甲基、三苯甲基、萘二苯甲基、9-1[甲基等 1〜3個芳基取代之低烷基；4_甲苄基、2,4,6-三甲苄基、 3，4,5-三甲苄基、4-甲氧苄基、4-甲氧苯二苯甲基、2-硝苄 基、4 -硝爷基、4 -氯茶基、4 -漠平基、4 -氯蒂基寺低丨兀基、 低烷氧基、硝基、鹵素、氰基等芳環取代1〜3個之芳基取 ® 代低院基等之「芳院基」；乙烯氧羯基、燒丙氧象基_ 「烯氧羰基」；苄氧羰基、4 -甲氧苄氧羰基、3，4 -二甲氧苄 氧鑛基、2 -硝平氧羯基、4-平氧鑛基等1〜2個之低/基 或硝基等芳環可有取代之「芳烷氧羰基」。 「活體內可由水解等生物學方法裂解之保護基」乃指在 人體內可由水解等生物學方法裂解而生成自由酸或其鹽之 保護基，是否爲這種衍生物，先在鼠及小白鼠等實驗動物 靜脈注射後，調查動物體液、原化合物或其藥理容許鹽能 否檢出來決定。 「活體內可由水解等生物學方法裂解之保護基」宜爲甲 醯氧甲基、乙醯氧甲基、二甲胺乙醯氧甲基、丙醯氧甲基 、丁醯氧甲基、特戊醯氧甲基、戊醯氧甲基、異戊醯氧甲 基、己醯氧甲基、1-甲醯氧乙基、1-乙醯氧乙基、卜丙醯氧 乙基、1-丁醯氧乙基、1-特戊醯氧乙基、卜戊醯氧乙基、1-異戊醯氧乙基、1-己醯氧乙基、1-甲醯氧丙基、卜乙醯氧丙 -34- 200403232 基、1-丙醯氧丙基、1-丁醯氧丙基、1-特戊醯氧丙基、卜 戊醯氧丙基、1-異戊醯氧丙基、1-己醯氧丙基、b乙醯氧丁 基、1-丙醯氧丁基、1-丁醯氧丁基、1-特戊醯氧丁基、1-乙醯氧戊基、1-丙醯氧戊基、1-丁醯氧戊基、b特戊醯氧戊 基、1-特戊醯氧己基等1-(「低脂族醯基」氧基）「低烷基」 、環戊羰氧甲基、環己戊羰氧甲基、1-環戊羰氧乙基、卜 環戊羰氧丙基、1-環己羰氧丙基、1-環戊羰氧丁基、1-環己 羰氧丁基等1-(「環烷基」羰氧基「低烷基」、苄醯氧甲基 等1-(「芳香族醯基」氧基）「低烷基」等1-(醯氧基）「低 烷基」；甲氧鑛氧甲基、乙氧羰氧甲基、丙氧羰氧甲基、 異丙氧羰氧甲基、丁氧羰氧甲基、異丁氧羰氧甲基、戊氧 羰氧甲基、己氧羰氧甲基、環己氧羰氧甲基、環己氧羰氧 (環己基）甲基、1-(甲氧羰氧基）乙基、(乙氧羰氧基）乙基 、：1-(丙氧羰氧基）乙基、異丙氧羰氧基）乙基、1-( 丁氧羰 氧基）乙基、1-(異丁氧羰氧基）乙基、第三丁氧羰氧基） 乙基、1-(戊氧羰氧基）乙基、1-(己氧羰氧基）乙基、(環戊 氧羰氧基）乙基、1-(環戊氧羰氧基）丙基、環己氧羰氧基） 丙基、1-(環戊氧羰氧基）丁基、1-(環己氧羰氧基）丁基、卜 (環己氧鑛氧基）乙基、1-(乙氧羰氧基）丙基、(甲氧羰氧 基）丙基、1-(乙氧羰氧基）丙基、1_(丙氧羰氧基）丙基、卜 (異丙氧羯氧基）丙基、丁氧羰氧基）丙基、1_(異丁氧類 氧基）丙基、1-(戊氧羰氧基）丙基、丨气己氧羰氧基丙基、 1-(甲氧鑛氧基）丁基、1-(乙氧羰氧基）丁基、b(丙氧羰氧基） 丁基、1-(異丙氧羰氧基）丁基、丁氧羰氧基）丁基、^ -35- 200403232 (異丁氧羰氧基）丁基、i-(甲氧羰氧基）戊基、ι_(乙氧羰氧 基）戊基、1-(甲氧羰氧基）己基、1-(乙氧羰氧基）己基等（低 院氧鐵氧基）院基；（5-苯基-2-氧-1，3-伸二噚茂_4_基）甲基 、[5-(4-甲苯基）·2-氧-1，3-伸二噚茂-4-基]甲基、[5-(4-甲氧 苯基）-2-氧-1，3-伸二噚茂-4-基]甲基、[5-(4-氟苯基氧― 1，3-伸一噚茂-4-基]甲基、[5-(4-氯苯基）-2-氧-1，3 -伸二曙 茂-4-基]甲基、（2-氧-1，3-伸二噚茂-4-基）甲基、（5 -甲基- 2-氧-1，3-伸二噚茂-4-基）甲基、（5-乙基-2-氧-1，3-伸二噚茂-4 -基）甲基、（5 -丙基-2-氧-1，3-伸二噚茂-4-基）甲基、（5 -異 鲁 丙基-2-氧-1，3-伸二噚茂-4-基）甲基、（5-丁基-2-氧-1，3 -伸 二噚茂-4-基）甲基等氧伸二噚茂甲基等之「羰氧烷基」；酞 基、二甲酞基、二甲氧酞基等「酞基」：上述「低脂族醯 基」；上述「芳族醯基」；「丁二酸半酯鹽殘基」；「磷 酸酯鹽殘基」；「胺基酸等之酯形成殘基」；胺甲醯基； 有1或2個低烷基取代之胺甲醯基；及特戊醯氧甲氧基等 「1-(醯氧基）烷氧羰基」，宜爲「羰氧烷基」。 本發明化合物（I)有胺基及/或磺醯胺基時，可將該官能基 φ 修飾而得藥理容許「衍生物」。這種衍生物可爲如化合物 (I)所有之胺基及/或磺醯胺基之氮原子結合上述「脂族醯基」 或上述「芳族醯基」之醯胺衍生物。 「其藥理容許鹽」乃指本發明之式（I)化合物、其藥理容 許酯或其他衍生物有胺基等鹼性基時與酸反應’若有羥芳 基等酸性基時與鹼反應來作成之鹽。 鹼性基之鹽宜爲氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等氫鹵 酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽； -36- 200403232 甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等低烷磺酸鹽、苯磺 酸鹽、對甲苯磺酸鹽等芳磺酸鹽、乙酸鹽、蘋果酸鹽、反 丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸 鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽等有機酸鹽；及甘胺酸鹽、離 胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽等 胺基酸鹽。 酸性基之鹽可爲宜有鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等鹼金屬鹽、鈣 鹽、鎂鹽等鹼土類金屬鹽、鋁鹽、鐵鹽等金屬鹽；銨鹽等 無機鹽、第三辛胺鹽、二苄胺鹽、嗎啉鹽、葡萄糖胺鹽、 苯甘胺酸烷酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基葡萄胺鹽、胍鹽、二 乙胺鹽、三乙胺鹽、二環己胺鹽、N，N，-二苄基乙二胺鹽、 氯普羅卡因鹽、普羅卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-苄基苯乙胺 鹽、脈畊鹽、四甲銨鹽、參（羥甲基）胺基甲烷鹽等有機鹽 等胺鹽；及甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、 麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽等胺基酸鹽。 本發明之式（I)化合物、其藥理容許鹽、其酯或其他衍生 物在大氣中放置或再結晶，則有吸收水分、吸附水、成水 合物之情形，此等水合物也包括在本發明之。 本發明之式（I)化合物，有幾何異構物）順-反異構物或Z-E 異構物）及基於其分子內不對稱碳原子之光學異構物存在 之情形。本發明化合物之光學異構物及光學異構物之混合 物均以單一式，即式（I)表示。故本發明也包括光學異構物 及光學異構物之任意比例之混合物。 本發明化合物宜爲表1〜表4所示化合物。表1〜表4化 合物各有化合物（1-1)〜化合物（1-4)之式。 -37- 200403232 表1
化合物 號碼 R1 R2 R4 1-1 3-F-Ph 4-Pyr 2-F-Ph 卜2 3-F-Ph 4 - Pyr 3-F-Ph 1-3 3-F-Ph 4-Pyr 4-F-Ph 1-4 3-F-Ph 4 - Pyr ' 2,4-diF-Ph 1-5 3-F-Ph 4 - Pyr 3,4-diF-Ph 1-6 3-F-Ph 4-Pyr 2-C 卜Ph 1-7 3-F-Ph 4-Pyr 3-Cl-Ph 1~8 3-F-Ph 4-Pyr 4-Cl-Ph 1-9 3-F-Ph 4 - Pyr 2,4-diCI-Ph 1-10 3~F~Ph 4-Pyr 3,4-diCl-Ph 1-11 3-F-Ph 4-Pyr 3-CF3-Ph 1 -12 3-F-Ph 4-Pyr 4-CF3-Ph 1 -13 ·' 3-F-Ph 4-Pyr 2-Me-Ph 1-14 3-F-Ph 4 - Pyr 3 - Me - Pli 1-15 3-F-Ph 4-Pyr 4-Me-Ph 1-16 3-F-Ph 4-Pyr 3,4-diMe-Ph 1-17 3-F-Ph 4-Pyr 3 - Et， 1 -18 3-F-Ph 4-Pyr 4_E 卜 Ph 1 -19 3-F-Ph 4-Pyr 3-Pr-Ph 1-20 3-F-Ph 4-Pyr 4-Pr-Ph 1-21 3-F-Ph 4-Pyr 3-Bu-Ph 1-22 3-F-Ph 4-：Pyr 4-Bu-Ph 1-23 3-F-Ph 4-Pyr 4-tBu-Ph 1-24 3-F-Ph 4-Pyr 3-Ph-Ph
-38- 200403232 1 - 25 3-F-Ph 4-Pyr 4-Ph-Ph 】-26 3~F-Ph 4 - Pyr 2-MeO-Ph 1-27 3-F-Ph 4-Pyr 3-MeO~Ph 1-28 3-F-Ph 4 - Pyr * 4-MeO~Ph 1-29 3-F-Ph 4-Pyr 3,4-diMeO-Ph 1-30 3-F-Ph 4-Pyr 3-EtO-Ph 1 - 31 3-F-Ph 4-Pyr 4-EtO-Ph 1-32 3-F-Ph 4 - Pyr 3-PrO-Ph 1-33 3+Ph 4-Pyr 4-PrO-Ph 1 - 34 3-F-Ph 4-Pyr 3~PhO^Ph 1-35 3-F-Ph 4-Pyr 4-PhO-Ph 1-36 3~F-Ph 4-Pyr 3 - OCHF〇 - Ph L· 1-37 3-F-Ph 4 - Pyr 4 - OCHF「Ph 1-38 3-F-Ph 4-Pyr 2 - OH， 1-39 3-F-Ph 4-Pyr 3-OH-Ph 1-40 3-F-Ph 4-Pyr 4-OHHPh 1~41 3-F-Ph 4-Pyr 3,4-diOH-Ph 1-42 3-F-Ph 4-Pyr 3-0C0CH3-Ph 1-43 3-F-Ph 4-Pyr 3-OCOC2H5-Ph 1-44 3-F-Ph 4-Pyr 3-OCOC3HrPh 1-45 3-F-Ph 4-Pyr 4 - OCOCHfPh 1-46 3-F-Ph .4-Pyr 4 - OCOC2HrPh 1-47 3-F-Ph 4-Pyr' 4-0C0C3HrPh 1 - 48 4-F-Ph 4-Pyr 2-F-Ph 1 - 49 4-F-Ph 4-Pyr •3-F-Ph 1-50 > 4-F-Ph 4-Pyr 3,4-diF-Ph 1-51 4-F-Ph 4-Pyr 2-Cl-Ph 1 - 52 4-F-Ph 4-Pyr 3-C卜Ph . 1-53 4-F-Ph 4-Pyr 2,4-diCl-Ph 1-54 4-F-Ph 4-Pyr _ 3,4-diC 卜 Ph 1-55 4-F-Ph 4-Pyr 3-CF3HPh 1-56 4-F-Ph 4-Pyr 2-Me-Ph 1-57 · 4-F-Ph 4-Pyr 3-Me-Ph 1 - 58 4-F-Ph 4-Pyr 3,4-diMe-Ph 1 - 59 4 -FHPh 4 - Pyr 3-Ei-Ph 1-60 4-F-Ph 4-Pyr 4HE 卜 Ph 1 - 61 4-F-Ph 4-Pyr 3-Pr-Ph -39- 200403232 1-62 4-F-Ph 4-Pyr 4-Pr-Ph 1-63 4-F-Ph 4-Pyr 3-Bu~Ph 1-64 4-F_Ph 4-Pyr 4-Bu-Ph 1-65 4-F-Ph 4-Pyr 4-tBa-Ph 1 - 66 4-F-Ph 4-Pyr 3-Ph-Ph 1-67 4-F-Ph 4-Pyr 4-Ph-Ph 1-68 4-F-Ph 4 - Pyr 2-MeO-Ph 1 - 69 4-F-Ph 4 - Pyr 3-Me〇-Ph 卜70 4-F-3Ph 4-Pyr 3, 4-diMe0-Ph 1-71 -Ph 4-Pyr 3~EtO-Ph 1-72 4-F-Ph 4-Pyr 4-EtO-Ph 1-73 4-F-Ph 4-Pyr 3-PrO-Ph 1-74 4-F-Ph 4-Pyr 4-Pr〇-Ph 1 - 75 4-F-Ph 4-Pyr 3-PhO-Ph 1 - 76 4~F-Ph 4-Pyr 4-PhO-Ph 1-77 4-F-Ph 4-Pyr 3-0CHFrPh 1-78 4-F-Ph 4-Pyr 4-0CHFrPh 1-79 4-F-Ph 4-Pyr 2-OH-Ph 1-80 4-FHPh 4-Pyr 3-OH-Ph 1 - 81 4-F-Ph 4-Pyr 4-0HHPh 1-82 4-F-Ph 4-Pyr 3,4-diOH-Ph 1-83 4-F-Ph 4-Pyr 3-0C0CH3-Ph 1-84 4-F-Ph. 4-Pyr 3 - OCOC^pPh 1-85 4-F-Ph 4-Pyr 3-0C0C3HrPh 1 - 86 4_F-Ph 4-Pyr 4 - OCOCHrPh 1-87 4_F_Ph 4-Pyr 4-0C0C2HrPh 1-88 4-F-Ph 4-Pyr 4-0C0C3HrPh 1-89 3-C 卜Ph 4-Pyr 2-F-Ph 1-90 3-C 卜Ph 4-Pyr 3-F-Ph 1-91 3-CHPh 4-Pyr 4-F-Ph 1-92 3-CHPh 4-Pyr 2,4-diF-Ph 1-93 3-Cl-Ph 4-Pyr 3,4-diF-Ph 1-94 3-C 卜Ph 4-Pyr 2-Cl-Ph 1-95 3-Cl-Ph 4-Pyr 3-C 卜Ph 1 - 96 3-Cl-Ph 4-Pyr 4-Cl~Ph 1-97 3-Cl-Ph 4-Pyr 2,4-diCl-Ph 1-98 3-CHPh 4-Pyr 3,4-diCl-Ph -40· 200403232 1-99 3-Cl-Ph 4-Pyr 3 - CF3_Ph 1 -100 3 - CHPh 4-Pyr 4-CFg-Ph 1-101 3-Cl-Ph 4-Pyr 2-Me-Ph 1-102 3-Cl-Ph 4-Pyr 3-Me-Ph 1-103 3-Cl-Ph 4-Pyr 4~Me~Ph 1-104 3-C 卜Ph 4-Pyr 3,4-diMe-Ph 1-105 -3-C卜Ph 4-Pyr 3-Et-Ph 1-106 3-Cl-Ph 4-Pyr 4HEt - Ph 1-107 3-Cl-Ph 4-Pyr 3-Pr-Ph 1-108 3-Cl-Ph 4-Pyr 4-Pr-Ph 1-109 3-C 卜Ph 4-Pyr 3-Bu-Ph 1-110 3-C 卜H 4-Pyr 4HBu - Ph 1-111 3-Cl-Ph 4-Pyr 4-tBu-Ph 1-112 3-Cl-Ph 4-Pyr 3-Ph-Ph 1-113 3-Cl-Ph 4-Pyr 4-Ph-Ph 1-114 3-Cl-Ph 4-Pyr 2-MeO-Ph 1-115 3-Cl-Ph 4-Pyr 3-MeO-Ph 1-116 3-Cl-Ph 4-Pyr 4-MeO-Ph 1-117 3-Cl-Ph 4-Pyr 3,4-diMe〇-Ph 1 -Π 8 3-Cl-Ph 4-Pyr 3-EtO~Ph 1-119 3-Cl-Ph 4-Pyr 4-EtO^Ph 1-120 3-CI-Ph 4-Pyr 3-PrO-Ph 1-121 3-Cl-Ph 4-Pyr 4-PrO-Ph 1-122 3-Cl-Ph 4-Pyr 3-PhO-Ph 1-123 3-Cl-Ph 4-Pyr 4-PhO-Ph 1-124·· 3-Cl-Ph 4-Pyr 3~0CHFrPh 1-125 3-C1-Ph 4-Pyr 4 - 0CHF2-Ph 1-126 3二C 卜Ph 4-Pyr 2-OH-Ph 1-127 3-C 卜Ph 4-Pyr 3-OH-Ph 1-128 3-Cl-Ph 4-Pyr 4-OH-Ph 1-129 3普Ph 4-Pyr 354-diOH-Ph 1-130 3-Cl-Ph 4-Pyr 3-0C0CH3-Ph 1 -131 3-Cl-Ph 4-Pyr 3-OCOC2HrPh 1-132 3-CI-Ph 4-Pyr 3-0C0C3HrPh 1-133 3-C 卜Ph 4-Pyr 4 - OCOCHfPh 1-134 3-Cl-Ph 4-Pyr 4-0C0C2H5-Ph 1-135 3-Cl-Ph 4-Pyr 4-0C0C3HrPh -41 200403232 1-136 3-CF3-Ph 4-Pyr 2-F~Ph 1-137 3 - CF3-Ph 4-Pyr 3-F-Ph 1-138 3 - CF3_Ph 4-Pyr 3,4-diF-Ph H39 3-CF3-Ph 4-Pyr 2~C1-Ph 1-140 3 - CF3-Ph 4-Pyr 3-C 卜 Ph 1-141 3-CF3-Ph 4-Pyr 2,4-diCl-Ph 1-142 3 - CFfPh 4-Pyr 3,4-diCl-Ph 1-143 3-CF3-Ph 4-Pyr 3 - CF3-Ph 1-144 3-CF3-Ph 4-Pyr 2-Me-Ph 1-145 3 - CF3-Ph 4-Pyr 3-Me-Ph 1-146 3-CF3-Ph 4-Pyr 3,4-diMe-Ph 1-147 3-CFfPh 4-Pyr 3-Bt-Ph 1-148 3-CF3-Ph 4-Pyr 4-Et-Ph 1-149 3 - CF3-Ph 4-Pyr 3-Pr-Ph 1 -150 3-CF3-Ph 4-Pyr 4-Pr-Ph 1-151 3-CF「Ph · 4-Pyr 3-Bu-Ph 1-152 3 - CF3-Ph 4-Pyr 4-Bu-Ph 1-153 3~CF3-Ph 4-Pyr 4-tBu-Ph 1-154 3-CF3-Ph 4-Pyr 3-Ph-Ph 1-155 3-CFs~Ph 4-Pyr 4-Ph-Ph 1-156 3 - CF3—Ph 4-Pyr 2~Me0-Ph 1-157 3-CFa-Ph 4-Pyr 3-MeO-Ph 1-158 3 - CF3HPh 4-Pyr 3,4-diMe〇-Ph 1-159 3-CF3-Ph 4-Pyr 3-EtO-Ph 1-160 3 - CF3-P1i 4-Pyr 4-EtO-Ph 1-161， 3 - CF3 - Ph 4-Pyr 3-PrO-Ph 1-162 3-CF3-PIi 4-Pyr 4-PrO-Ph 1-163 3 - CFrPh 4-Pyr 3-Pli〇-Ph 1-164 3 - CF3-Ph 4-Pyr 4-PhO-Ph 1-165 3 - CF3-Ph 4-Pyr 3 - OCHF2 - Ph 1-166 3 - CF3-Ph 4-Pyr 4-0CHFrPh 1-167 3-CF3-Ph 4-Py.r 2-OH-Ph 1-168 3 - CVPh 4-Pyr 3-OH-Ph 1-169 3 - CFrPh 4-Pyr 4-OH-Ph 1-170 3 - CF3~Ph .4-Pyr 3,4-diOH-Ph 1-171 3 - CFfPh 4-Pyr 3-OCOCH3-Ph 1-172 3 - CF3-Ph 4-Pyr 3-0C0C2HrPh -42· 200403232 1-173 3_CF3-Ph 4-Pyr 3 - OCOC3H7 - Ph 1-174 3-CF3-Ph 4-Pyr 4-0C0CH3-Ph 1-175 3-CF3-Ph 4-Pyr 4 - OCOC2H5-Ph 1-176 3 - CF3-Ph 4-Pyr 4 - 0C0C3H「Ph 1-177 3,4-diF-Ph 4-Pyr 2-F_Ph 1-178 3, 4-diF-Ph 4-Pyr 3-F-Ph 1-179 3,4~d iF_Ph 4-Pyr 4-F-Ph 1-180 3,4-diF-Ph 4-Pyr 2,4_diF-Ph 1 -181 3,4-diF-Ph 4 - Pyr 3,4-diF-Ph 1-182 3,4-diF-Ph 4-Pyr· 2-Cl-Ph 1-183 3,4-diF-Pb 4-Pyr 3-C 卜Ph 1-184 3?4-diF-Ph .4-Pvr 4-Cl-Ph 1-185 3,4-diF-Ph 4-Pyr 2,4-diCl-Ph 1-186 3, 4-diF-Ph 4-Pyr 3,4-diCl-Ph 1-187 3,4-diF-Ph 4-Pyr 3 - CF「Ph 1-188 3,4-diF-Ph 4-Pyr 4_CF3-Ph 1 -189 3, 4-diF-Ph 4-Pyr 2-Me-Ph 1-190 3,4-diF-Ph 4-Pyr 3-Me-Ph 1-191 3, 4^diF-Ph 4-Pyr 4~~Me_Ph 1-192 3,4-diF-Ph 4-Pyr 3,4-diMe - Ph 1-193 3,4-diF-Ph 4-Pyr 3-Et-Ph 1-194 3,4-diF-Ph 4-Pyr 4-Et-Ph 1-195 3,4-diF-Ph 4-Pyr 3-Pr-Ph 1-196 3,4-diF-Ph 4-Pyr 4-Pr~Ph 1-197 3,4-diF-Ph 4-Pyr 3~Bu~Ph 1-198:r 3,4-diF-Ph 4-Pyr 4-Bu~Ph 1-199 3,4-diF-Ph .4-Pyr 4-tBu-Ph 1-200 3,4-diF-Ph 4-Pyr 3-Ph-Ph 1-201 3,4-diF-Ph 4-Pyr 4-Ph-Ph 1-202 3,4-diF-Ph 4 - Pyi\ 2-MeCKPh 1-203 3,4-diF-Ph 4-Pyr 3-Me0~Ph 1-204 3,4-diF-Ph 4，Pyr 4-MeO-Ph 1-205 3,4-diF-Ph 4-Pyr 3,4-diMeO-Ph 1-206 3,4-diF-Ph 4-Pyr . 3~Et0~Ph 1-207 3, 4-diF， 4-Pyr 4-Et0-Ph 1 一 208 3,4-diF-Ph 4-Pyr 3-PrO-Ph 1-209 3,4-diF-Ph 4-Pyr 4-*Pr〇-Ph -43 200403232 1-210 3,4-diF-Ph 4-Pyr 3-PhO-Ph 1-211 3,4-diF - Ph 4-Pyr . 4-PhO-Ph 1-212 3,4-diF-Ph 4-Pyr 3-0CHFrPh 1-213 3,4-diF-Ph 4-Pyr 4-0CHFrPh 1-214 3,4-diF-Ph 4-Pyr 2-OH-Ph ’ 1-215 3,4-diF-Ph 4-Pyr 3-OH-Ph 1-216 3,4-di.F-Ph 4-Pyr 4-OH-Ph 1-217 3,4-diF-Ph 4-Pyr 3,4-diOH-Ph 1-218 3,4-diF-Ph 4-Pyr 3-0C0CH3-Ph 1-219 3,4-diF-Ph 4-Pyr 3-0C0C2HrPh 1-220 3,4~diF-Ph 4-Pyr 3-0C0C3HrPh 1-221 35 4-diF-Ph 4-Pyr 4 - OCOCHfPh 1-222 3,4-diF-Ph 4-Pyr 4'~0C0C2H5^Ph 1-223 3,4-diF-Ph 4~Pyr 4-0C0C3HrPh 1-224 3-MeO-Ph 4 - Pyr 2-F-Ph 1-225 3-MeO-Ph 4-Pyr 3-F-；Ph 1-226 3-MeO-Ph 4-Pyr 4 -FHPh 1-227 3-Me〇-Ph 4-Pyr 2,4-diF-Ph 1-228 3 - MeCHPh 4-Pyr '3,4-diF-Ph 卜229 3-MeO-Ph 4-Pyr 2-Me-Ph 1-230 3-MeO-Ph 4-Pyr 3-Me-Ph 1-231 3-MeO-Ph 4-Pyr 4-Me-Ph 1-232 3 - MeOHPh 4-Pyr 3,4-diMe-Ph 1-233 3-MeOHPh 4 - Pyr 3-E 卜 Ph 1-234 3-MeO-Ph 4~Pyr 4-Et-Ph 1-235 ^ 3-MeO-Ph 4-Pyr 4-tBu-Ph 1-236 3-MeO-Ph 4-Pyr 2-MeO-Ph 1-237 3-Me〇-Ph 4-Pyr 3-MeO-Ph 1-238 3-MeO-Ph 4-Pyr 4-MeO-Ph 1-239 3-Me〇-Ph 4-Pyr 3,4-diMeO-Ph 1-240 3-MeO-Ph 4-Pyr 2-OH-Ph 1-241 3-MeO-Ph 4-Pyr 3-0H~Ph 1-242 3-MeO，Ph 4-Pyr 4-OH-Ph 1-243 3-MeO_Ph 4-Pyr. 3,4-diOH-Ph 1-244 3-MeO-Ph 4-Pyr · 3 - OCOCHrPh 3-245 3-MeO-Ph 4-Pyr 3-OCOC2HrPh 1-246 3-MeO-Ph 4-Pyr 3-OCOC3HrPh -44 200403232 1-247 3_Me0-Ph 4-Pyr 4-OCOCHfPh 1-248 3~*Me0-Ph 4-Pyr 4-0C0C2H5 - Ph 1-249 3-MeO-Ph 4-Pyr 4-OCOC3H7 - Ph 1-250 3 - MeO-；Ph 4-Pyr Ph 1-251 3-MeO-Ph 4-Pyr Me 1-252 3-Me〇-Ph 4-Pyr Et 1-253 3 - MeO - Pli 4-Pyr Pr 1-254 3 - MeOHPh 4-Pyr Bu 1-255 3-MeO - PI) 4-Pyr OH 1-256 3-MeO-Ph 4-Pyr MeO 1-257 3-MeO~Ph 4-Pyr EtO 1-258 3-CN-Ph 4-Pyr 2-F-Ph 1-259 3-CN-Ph 4-Pyr 3~F^Ph 1-260 3-CN-Ph 4-Pyr 4-F-Ph 1-261 3-CN-Ph 4-Pyr 2,4-diF-Ph 1-262 3-CN-Ph 4-Pyr 3,4-diF-Ph 1-263 3-CN-Ph 4-Pyr 2-Me-Ph 1-264 3-CN-Ph 4-Pyr 3-Me-Ph 1-265 3-CN-Ph 4-Pyr 4-Me-Ph 1-266 3-CN-Ph 4-Pyr 3,4-diMe-Ph 卜267 3-CN-Ph 4-Pyr 3HE t -Ph 1-268 3-CN-Ph 4~Pyr 4-Et-Ph - 1-269 * 3-CN-Ph 4-Pyr 4-tBu-Ph 1-270 3-CN-Ph .4-Pyr 2-MeO-Ph 1-271 3-CN-Ph 4-Pyr 3-Me〇-Ph 1-272· > 3-CN-Ph 4-Pyr 4-MeO-Ph 1-273 3-CN-Ph 4-Pyr ^^-diMeO-Ph 1-274 3-CN-Ph 4-Pyr 2-OH-Ph ’ 1-275 3-CN-Ph 4-Pyr 3-OH， 1-276 3-CN-Ph 4-Pyr 4-OH-Ph 1-277 3-CN-Ph 4-Pyr 3,4-diOH-Ph 1-278 3-CN-Ph 4-Pyr 3 - 0C0CH3-Ph 1-279 3-CN-Ph 4-Pyr 3-0C0C2H5 - Ph 1-280 3-CN-Ph 4-Pyr 3 - 0C0C3HrPh 1-281 3-CN-Ph 4-Pyr 4-OCOCHr：Ph 1-282 3-CN-Ph 4-Pyr 4 - OCOC2H5 - Ph 1-283 3-CN-Ph 4-Pyr 4 - 0C0C3H7 - Ph -45 200403232 1-284 3-CN-Ph 4-Pyr Ph 1-285 3-CN-Ph 4 - Pyr Me 1-286 3-CN-Ph 4-Pyr Et 1-287 : 3-CN-Ph 4-Pyr Pr 1-288 3-CN-Ph 4-Pyr Bu 1-289 3-CN-Ph 4-Pyr OH 1-290 3-CN-Ph 4-Pyr MeO 1-291 3-CN-Ph 4-Pyr EtO 1-292 4-F-3-MeO-Ph 4-Pyr 2-F-Ph 1-293 4-F-3-Me〇-Ph 4-Pyr 3-F-Ph 1-294 4-F-3-Me〇-Ph 4-Pyr 4-F-Ph 1-295 4-F-3-MeO-Ph 4-Pyr 2?4-diF-Ph 1-296 4-F-3-MeO-Ph 4-Pyr 3,4~diF - Ph 1-297 4-F_3-MeO-Ph 4 - Pyr 2-Me-Ph 1-298 4-F-3-MeO-Ph 4-Pyr 3-Me-Ph 1-299 4-F-3-MeO-Ph 4-Pyr 4-Me-Ph 1-300 4-F-3-MeO_Ph 4-Pyr 3,4-diMe-Ph 卜301 4-F-3-MeO-Ph 4-Pyr 3-Et-Ph 1-302 4**F-3 - MeO - Ph 4-Pyr 4，Et_Ph 1-303 4-F-3-MeO-Ph 4-Pyr 4-tBu-Ph 1-304 4-F-3-MeO-Ph 4-Pyr 2-MeO-Ph 1-305 4-F-3-MeO-Ph 4-Pyr 3-Me〇-Ph 1-306 4-F - 3 -MefHPh 4-Pyr 4 - MeO - Pti 1-307 4-F-3-MeO-Ph 4-Pyr 3,4-diMeO-Ph 1-308 4 -F - 3-M6〇HPh 4-Pyr 2-OH-Ph 1 - 3〇r， 4-F-3-MeO-Ph 4-Pyr 3_0H-Ph 卜310 4-F-3-MeOHPh 4-Pyr 4-OH^Ph 1-311 4-F-3^MeO*-Ph 4-Pyr 3,4-_請 1-312 4-F-3~MeO-Ph 4-Pyr 3-0C0CH3HPh 1-313 4~F~3~M6〇~"Ph 4~Pyr 3 - OCOC2H5-Ph 1-314 4-F-3-MeO-Ph 4-Pyr 3-0C0C3HrPh 1-315 4~F~3-MeOHPh 4-Pyr 4 - OCOCHrPh 1-316 4-F~3**MeO~Ph 4-Pyr 4-OCOC2H5-Ph 1-317 4-F - 3*~MeO - Ph 4-Pyr 4-0C0C2HrPh 1-318 4~F-3-MeO-Ph 4-Pyr Ph 1 - 319 4-F-3-MeO-Ph 4-Pyr Me 1-320 4-F-3-MeO-Ph 4-Pyr Et -46 200403232
1-321 4-F-3-MeO，Ph 4 - Pyr Pr 1-322 4-F-3-MeO-Ph 4-Pyr Bu 1-323 4-F-3-MeO-Ph 4-Pyr OH 1-324 4-F-3-MeO-Ph 4-Pyr MeO 1-325 4-F_3-Me0-Ph 4-Pyr EtO· 1-326 2,4-diF-Ph 4-Pyr 2_F_Ph 1-327 2,4_diF - Ph 4-Pyr 3_F-Ph 1-328 2,4-diF-Ph 4-Pyr 4+Ph 1-329 2,4-diF-Ph 4-Pyr 2,4-diF-Ph 1-330 2,4-diF-Ph 4-Pyr 3,4-diF - Ph 1-331 2,4-diF-Ph 4-Pyr 2-Me-Ph 1-332 2,4-diF-Ph 4-Pvr 3-Me-Ph 1-333 2,4-diF-Ph 4-Pyr 4-Me-Ph 1-334 2,4-diF-Ph 4-Pyr 3,4-diMe-Ph 1-335 2,4-diF-Ph 4-Pyr 3-EtHPh 卜 33,6 2,4-diF-Ph 4-Pyr 4-Et-Ph 1-337 2,4-diF-Ph 4-Pyr 4-tBu-Ph 1-338 2,4-diF-Ph 4-Pyr 2-MeO-Ph 1-339 2’4-diIHPh 4-Pyr 3-MeO-Ph 1_340 2,4-diF-Ph 4-Pyr 4-MeO-Ph 1-341 2,4-diF-Ph 4-Pyr 3,4-diMeO-Ph 1-342 2,4-diF-Ph 4-Pyr 2-OH-Ph 1-343 2,4-diF-Ph 4-Pyr 3-OH-Ph 1-344 2,4-diF-Ph 4 - Pyr 4-OH-Ph 卜345 2,4-diF-Ph 4-Pyr 3,4-diOH-Ph 1-346， 2,4-diF-Ph 4-Pyr 3-OCOCHfPh 1-347 2,4-diF-Ph 4-Pyr 3-OCOC2H5-Ph 1-348 2,4-diF-Ph 4-Pyr 3 - 0C0C3H7-P1] 1-349 2,4-diF-Ph 4-Pyr 4-0C0CH3-Ph 1-350 2,4-diF-Ph 4-Pyr 4 - OCOC2H5-Ph 1-351 2,4-diF-Ph 4-Pyr 4-0C0C3HrPh 1-352 2,4-diF-Ph 4-Pyr Ph 1-353 2,4-diF-Ph 4-Pyr Me 1-354 2,4-diF-Ph 4-Pyr Et 1-355 2,4-diF-Ph 4-Pyr Pr 1-356 2,4-diF-Ph 4-Pyr Bu 1-357 2,4-diF-Ph 4-Pyr OH -47. 200403232 1-358 2,4-diF-Ph 4-Pyr MeO 1-359 2,4-diF-Ph 4-Pyr EtO 1-360 3,4,5-triF-Ph 4-Pyr 2-F-Ph 1-361 3,4,5-triF-Ph 4-Pyr 3+Fh 1-362 3,435-triF-Ph 4-Pyr 4-F-Ph 1-363 3,4, 5-triF-Ph 4-Pyr 2,4-diF-Ph 1-364 3,4, 5-triF-Ph 4-Pyr 3,4-diF-Ph 1 - 365 3,4,5-triF-Ph 4-Pyr 2-Me—Ph 1-366 .3,4,5-triF-Ph 4-Pyr 3-Me-Ph 卜367 3,4,5-triF-Ph 4-Pyr 4-Me-Ph 1-368 3,4, 5-triF-Ph 4-Pyr 3,4-diMe-Ph 1-369 35 4; 5-triF-Ph 4-Pyr 3-Et-:Ph 1-370 3, 4, 5-tr iF-Ph 4-Pyr 4-Et-Ph 1-371 3,4,5-triF-Ph 4-Pyr 4-tBu-Ph 1-372 3,4,5-triF-Ph 4-Pyr 2-MeCKPh 1-373 3,4,5-triF-Ph 4-Pyr 3_MeO~?h 1-374 3,4,5-tr iF^Ph 4-Pyr 4-MeO-Ph 1-375 3,4,5~triF-Ph 4-Pyr 3, 4-diMeO-Ph 1-376 3,4,5-triF-Ph 4-Pyr 2-OH-Ph 1-377 3,4,5-triF-Ph 4-Pyr 3 - OH-Ph 1-378 3, 4, 5-triF-Ph 4-Pyr 4-0H~Ph 1-379 3,4,5-triF-Ph 4~Pyr 3,4-diOH-Ph 1-380 3,4,5-triF-Ph 4-Pyr 3-0C0CH3-Ph 1-381 3,4,5-triF-Ph 4-Pyr 3_OCOC2H5 - Ph 1-382 3,4,5-triF-Ph 4-Pyr 3-0C0C3HrPh 1-383·· 3, 4,5-triF-Ph 4-Pyr 4-0C0CH3-Ph 1-384 3,4,5-triF-Ph 4-Pyr 4-0C0C2HrPh 1-385 3,4,5-lriF-Ph 4-Pyr 4-0C0C3HrPh 1-386 3, 4,5-triF-Ph 4-Pyr Ph 1-387 3,4,5-triF-Ph 4-Pyr Me 1-388 3,4,5-triF-Ph 4 - Pyr Et 1-389 3, 4, 5-tr iF-Ph 4-Pyr Pr 1-390 3, 4, 5-triF-Ph 4-Pyr Bu 1-391 35 4?5-iriF-Ph 4-Pyr OH 1-392 3,4,5-triF-Ph 4-Pyr MeO 1-393 3,4,5-triF-Ph 4-Pyr EtO 1-394 3-C卜4-F-Ph 4-Pyr 2-F-Ph -48 200403232 1-395 3-Cl~*4-F-Ph 4-Pyr 3-F-Ph 1-396 3-CH4-F-Ph 4-Pyr 4-F~Ph 1-397 3-Cl -4Hh 4-Pyr 2,4-diF-Ph 1-398 3-C 卜4-F-;Ph 4 - Pyr 3, 4-d iF-Ph 1-399 3-C卜4-F-Ph 4-Pyr 2-Me-Ph 1-400 3-Cl-4-IHPli 4-Pyr 3-Me-Ph 1 - 401 3~C1~4-F-Ph 4-Pyr 4_Me-Ph 1-402 3-C卜4-F-Ph 4-Pyr 3,4-diMe-Ph 1-403 3-C卜4-F-Ph 4-Pyr 3-Et-Ph 1-404 3-C 卜4-FPh 4-Pyr 4-Et-Ph 1-405 3-Cl-4~F-Ph 4 - Pyr 4-tBu-Ph 1-406 3-CI-4-F-Ph 4-Pyr 2-MeOHPh 1-407 3-C卜4-F-Ph 4-Pyr 3-Me〇-Ph 1-408 3-C1-4-F- Hi 4-Pyr 4-MeO-Ph 1-409 3-Cl~4-F-Ph 4-Pyr 3,4-diMeO-Ph 1-410 3-Cl~4-F-Ph 4-Pyr 2-OH-Ph 1-411 3~Cl~4-F_Ph 4-Pyr 3-OH-Ph 1-412 3-C卜4-F-Ph 4-Pyr 4-OH-Ph 1-413 3-Cl-4-F~~Ph 4-Pyr .3,4-diOH-Ph 1-414 3-Cl-4~F-Ph 4-Pyr 3-0C0CH3-Ph 1-415 3-Cl-4-F-Ph 4-Pyr 3-OCOC2H5 - Ph 1-416 3-Π-4-F - Ph 4-Pyr 3-0C0C3HrPh 1-417 3-CH+Ph 4-Pyr 4-0C0CH3 - Ph 1-418 3*~Cl-4 - F~Ph 4 - Pyr 4-OCOC2H5-Ph 1-419 3-C1-4_F_Ph 4-Pyr 4-0C0C3HrPh 1-420- 3-C卜4-F-Ph 4-Pyr Ph 1，421 3-Cl-4-F-Ph 4-Pyr Me 1-422 3-Cl-4-F-Ph 4 - Pyr El . 1-423 3-Cl-4-F_Ph 4-Pyr Pr 1-424 3-C 卜 4-EHPh 4-Pyr Bu 1-425 3-C卜4-F-Ph 4-Pyr OH 1-426 3-C卜4-F-Ph 4-Pyr MeO 1-427 3-Cl-4HF-Ph 4-Pyr EtO 1-428 3-0CHFrPh 4-Pyr 2-F-Ph 1-429 3-OCHFrPh 4-Pyr 3+Pli 1-430 3-0CHFrPh 4-Pyr -4-F-Ph . 1 一 431 3 - OCHF厂;Ph 4-Pyr 2,4-diF-Ph •49· 200403232 1-432 3 - 0CHFrPh 4-Pyr 3,4-diF~Ph 1-433 3 - 0CHFrPh 4-Pyr 2-Me-Ph . 1-434 3 - 0CHF「Ph 4-Pyr 3-Me-Ph 1-435 3-0CHFrPh 4-Pyr 4-Me-Ph 1-436 3-OCHF2-Ph 4-Pyr 3,4-diMe-Ph 1-437 3-0CHFrPh 4-Pyr 3-Et-Ph 1-438 3-0CHFrPh 4-Pyr 4-Et-Ph 1-439 3 - 0CHF「Ph 4-Pyr 4 - tBiHPh 1-440 3-0CHFrPh 4-Pyr 2-Me〇-Ph 1-441 3-0CHFrPh 4-Pyr 3-MeO-Ph 1-442 3-0CHFrPh 4-Pyr 4-MeO-Ph 1-443 3-0CHFrPh 4-Pyr 3,4-diMeO-Ph 1-444 3-0CHFrPh 4-Pyr 2-OH-Ph 1-445 3 - OCHFfPh 4-Pyr . * 3-OH-Ph 1-446 3-0CHFrPh 4-Pyr 4-OH-Ph 1-447 3-0CHFrPh 4-Pyr 3,4-diOH-Ph 1-448 3-0CHFrPh 4-Pyr 3-OCOCHfPh 1-449 3-0CHFrPh 4-Pyr 3-0C0C2H5-Ph 1-450 3-0CHFrPh 4-Pyr 3 - OCOC3H7 - Ph 1-451 3-0CHFrPh 4-Pyr 4 - OCOCHfPh 1-452 3-0CHFrPh 4-Pyr 4-0C0C2HrPh 1-453 3-0CHFrPh 4-Pyr 4-0C0C3H「Ph 1-454 3-0CHFrPh 4-Pyr Ph 1-455 3-0CHFrPh 4-Pyr Me 1-456 3-0CHFrPh 4-Pyr Et l-45f· 3-0CHFrPh 4-Pyr Pr 1-458 3-0CHFrPh 4-Pyr Bu 1-459 3 - OCHF「Ph 4-Pyr OH 1-460 3-OCHF2-Ph 4-Pyr MeO 1-461 3 - OCHF2-Ph 4-Pyr EtO 1-462 Ph 4-Pyr nh2 1-463 Ph 4-Pyr nhcoch3 1-464 Ph 4-Pyr . nhso2ch3 1-465 4-F-Ph 4-Pyr nh2 1-466 4-F-Ph 4-P.yr nhcoch3 1-467 4-F-Ph 4-Pyr nhso2ch3 1-468 3-F-Ph 4-Pyr nh2
-50- 200403232 1-469 3HP-Ph 4-Pyr NHCOGH3 1-470 3-F-Ph 4-Pyr nhso2ch3 1-471 3-C 卜Ph 4-Pyr nh2 1^472 3-C 卜Ph 4-Pyr NHCOCH3 1-473 3-Cl-Ph 4-Pyr nhso2ch3 1-474 3,4-diF-Ph 4-Pyr nh2 1-475 3,4-diF-Ph 4-Pyr NHCOCH3 1-476 3,4-diF-Ph 4-Pyr nhso2ch3 1-477 Ph 4-Pyr Ph 1-478 4-F-Ph 4-Pyr Bu 1-479 4-F-Ph 4~Pyr Ph 1-480 4-F-Ph 4-Pyr 4-Me〇-Ph 1-481 4一F-Ph 4-Pyr 4-Me-Ph 1-482 4_F-Ph 4-Pyr 4-F-Ph 1-483 3-Cl-Ph 4-Pyr Ph 1-484 3 - CF「Ph 4-Pyr Ph 1-485 3 - CF3 - Ph 4-Pyr 4-MeO-Ph 1“486 3 - CFfPh 4-Pyr 4-Me-Ph 1-487 3,4-diF-Ph 4~Pyr Ph
表2 /R4 R2 R1· Xi N H (1-2) 化合物 號碼 Rl R2 R4 2-1 4-F-Ph 4-Pyr H - 51- 200403232 表3 R4
(I 一 3) 化合物 號碼 R1 R2 R4 3-1 3-F-Ph 4-Pyr 2-F-Ph 3-2 3-F-Ph 4-Pyr 3-F-Ph 3-3 3-F-Ph 4-Pyr 4-F-Ph 3-4 3-F-Ph 4-Pyr 2,4-diF-Ph 3-5 3-F-Ph 4-Pyr 3,4-diF-Ph 3-6 3+Ph 4-Pyr 2-Cl-Ph 3-7 3”F-Ph 4-Pyr 3-Cl-Ph 3-8 3-F-Ph 4-Pyr 4-CI-Ph 3-9 3-F-Ph 4-Pyr 2,4-diCl-Ph 3-10 3-F-Ph 4-Pyr 3,4«diCl-Ph 3-11 .3-F-Ph 4-Pyr 3-CFg-Ph 3-12 3-F-Ph 4-Pyr 4-CF3-Ph 3-13 , 3-F-Ph 4-Pyr 2-Me-Ph 3-14。 3HF_Ph 4-Pyr 3 - MeHPh 3-15 3~F^Ph 4-Pyr 4-Me-Ph 3-16 3-F-Ph 4~Pyr 3,4-diMe - PIT 3-17 3-FHPh 4-Pyr 3-Et-Ph 3-18 3-F-Ph 4-Pyr 4-Et-Ph 3-19 3-F-Ph 4-Pyr 3-Pr-Ph 3-20 3-F-Ph 4-Pyr '4-Pr-Ph 3-21 3-F-Ph 4-Pyr 3-Bu-Ph 3-22 3-F-Ph 4-Pyr 4_Bu^Ph 3-23 3-F-Ph 4-Pyr 4-tBu-Ph 3-24 3-F-Ph 4-Pyr 3-Ph-Ph 3-2 5 3-F—Ph 4-Pyr 4-Ph-Ph -52, 200403232 3-26 3-F-Ph 4-Pyr 3-27 3-F-Ph 4-Pyr 3-28 3-F-Ph 4 - Pyr 3-29 3-F-Ph 4-Pyr 3-30 3-F-Ph 4 - Pyr 3-31 3-F-Ph 4-Pyr 3 - 32 3-F-Ph 4-Pyr 3-33 . 3-F-Ph 4-Pyr 3-34 3-F-Ph 4-Pyr 3-35 3-F-Ph 4-Pyr 3-36 3-F-Ph 4-Pyr 3-37 3-F-Ph 4-Pyr 3-38 3-F-Ph 4 - Pyr 3-39 3-F-Ph 4-Pyr 3-40 3-F-Ph 4 - Pyr 3-41 3-F-Ph 4-Pyr 3-42 3-F-Ph 4-Pyr 3-43 3-F-Ph 4-Pyr 3-44 3+Ph 4-Pyr 3-45 3-F-Ph 4-Pyr 3-46 4-F-Ph 4-Pyr 3-47 4-F_Ph 4-Pyr 3 - 48 4-F-Ph . 4-Pyr 3 - 49 4~F^Ph 4-Pyr 3-50 4-F-Ph 4-Pyr 3-51 4-F-Ph 4-Pyr 3-52 4-F-Ph 4-Pyr 3-53 4-F-Ph 4-Pyr 3-54 4-F-Ph 4-Pyr 3-55 4-F-Ph 4-Pyr 3-56 4-F-Ph 4-^Pyr 3-57 4_F_Ph 4 - Pyr 3 - 58 4-F-Ph 4 - Pyr 3-59 4-F-Ph 4-Pyr 3-60 4_F-Ph 4-Pyr 3-61 4-F-Ph ,4-Pyr 3 - 62 4-F-Ph 4-Pyr 2- MeO_Ph 3- Me〇-Ph 4- MeO-Ph 3.4- diMeO-Ph 3- EtO-Ph 4- EtO-Ph 3- PrO-Ph 4- PrO-Ph 3- Ph〇-Ph 4- PhO-Ph 3- 0CHFrPh 4- 0CHFrPh 2- OH-Ph φ 3- OH-Ph 4- OH-Ph 3.4- diOH-Ph 3 - OCOCH3-Ph 4-0C0CH3-Ph 4~0C0C2HrPh 4-0C0C3HrPh 2- F-Ph 3- F-Ph 3.4- diF-Ph 2- Cl-Ph 3- Cl-Ph β 2.4- diCl-Ph 3.4- diCl-Ph 3 - CF3-Ph 2- Me-Ph 3 - Me， 3.4- diMe-Ph 3- Et-Ph 4- Et-Ph · 3- Pr-Ph 4- :Pr - Ph 3- Bu-Ph 4- Bu-Ph -53- 200403232 3-63 4-F-Ph 4-Pyr 3~64 4-F-Ph 4-Pyr 3 - 65 4-F-Ph 4-Pyr 3-66 4-F-Ph 4-Pyr 3-67 4-F-Ph 4-3Pyr 3-68 4-F-Ph 4-Pyr 3-69 4-F-Ph 4-Pyr 3-70 4-F-Ph 4-Pyr 3 - 71 4-F-Ph 4-Pyr 3-72 4-F-Ph 4-Pyr 3-73 4-FHPh 4-Pyr 3-74 4-F-Ph 4-Pyp 3-75 · 4-FHPl) 4-Pyr 3-76 4_F-Ph 4-Pyr 3-77 4-F-Ph 4-Pyr 3-78 4-F-Ph 4-Pyr 3-79 4-F-Ph 4-Pyr 3-80 4-F-Ph 4-Pyr 3 - 81 4-F-Ph 4HPyr 3 - 82 4-F-Ph 4-Pyr 3-83 4-F-Ph 4-Pyr 3-84 4-F-Ph 4-Pyr 3 - 85 3-Cl-Ph 4-Pyr 3-86 '3-CHPh 4-Pyr 3-87 3-Cl-Ph 4-Pyr 3 - 88 3-C 卜 Ph 4-Pyr 3-89 3-Cl-Ph 4-Pyr 3 - 9〇 3-Cl-Ph 4-Pyr 3-91 3-C 卜Ph 4-Pyr 3-92 3-Cl-Ph' 4-Pyr 3 - 93 3-Cl-Ph 4-Pyr 3 - 94 3-Cl-Ph 4-Pyr 3-95 3-Cl-Ph 4-Pyr 3-96 3-Cl-Ph 4-Pyr 3-97 3-Cl-Ph 4-Pyr 3-98 3-C 卜Ph 4-Pyr 3-99 3-C 卜Ph 4-Pyr 4~* tBu^Ph 3-Ph-Ph 4一Ph-Ph 2_MeO_Ph 3-MeO-Ph 3.4- diMeOHPh 3- EtO-Ph 4- EtO_Ph 3- PrO-Ph 4- PrO-Ph 3- PhO-Ph 4- PhO-Ph 3- 0CHFrPh · 4- 0CHFrPh 2- OH-Ph 3- OH-Ph 4- OH-Ph 3.4- diOH-Ph 3- OCOCH3-Ph .4-OCOCHrPh · 4- OCOC2HrPh 4-0C0C3HrPh 2- F_Ph 3- F-Ph · 4”FHPh 2.4- diF-Ph 3，LPh · 2普Ph 3- Cl-Ph 4- Cl-Ph 2.4- diCl-Ph 3.4- diCl-Ph 3- CFrPh 4- CF3-Ph 2- Me-Ph 3- Me-Ph 4- Me-Ph -54 200403232 3-100 3-Cl-Ph 4-Pyr 3-101 3-C1-Ph 4-Pyr 3-102 3-Cl-Ph 4-Pyr 3-103 3-Cl-Ph 4-Pyr 3-104 3-Cl-Ph ‘4-Pyr 3-105 3-Cl-Ph 4-Pyr 3-106 3-Cl-Ph 4-Pyr 3-107 3-Cl-Ph 4-Pyr 3-108 3-Cl-Ph 4-Pyr 3-109 3-C 卜Ph 4-Pyr 3-110 3-C 卜Ph 4 - Pyr 3-111 3~C1-Ph 4-Pyr 3-112 3-Cl-Ph 4-Pyr 3-113 3-Cl-Ph 4-Pyr 3-114 3-Cl-Ph 4-Pyr 3-115 3-Cl-Ph 4-Pyr 3-116 3-Cl-Ph 4-Pyr 3-117 3-Cl-Ph 4-Pyr 3-118 3-Cl-Ph 4-Pyr 3-119 3-Cl-Ph 4-Pyr 3-120 3-Cl-Ph 4-Pyr 3-121 3-Cl-Ph 4-Pyr 3-122 S-Cl-Ph 4-Pyr 3-123 3-C 卜Ph 4-Pyr 3-124 3-C 卜Ph 4-Pyr 3-125 3-Cl-Ph 4-Pyr 3-126 3-Cl-Ph 4-Pyr 3-127 3-Cl-Ph 4-Pyr 3-128 3-Cl-Ph* 4-Pyr 3-129 3-Cl-Ph 4-Pyr 3-130 3 - CF3-Ph 4-Pyr 3~131 3 - CFfPh 4-Pyr 3-132 .3-CFrPh 4-Pyr 3-133 3 - CF3 - Ph 4-Pyr 3-134 3-CF3-Ph 4-Pyr 3-135 3 - CF3-Ph 4-Pyr 3 -136 3 - CIVPh 4-Pyr 3, 4-diMe-Ph 3- Et-Ph 4- Et-Ph 3-Pr-Ph 4_Pr-Ph 3- Bu-Ph 4- Bu-Ph 4-tBu-Ph 3 - PhHPh 4-Ph-Ph 2- MeO-Ph S^MeO-Ph 4-MeO-Ph · 3.4- diMeO-Ph 3- EtO-Ph 4- EtO-Ph 3- PrO-Ph 4- :PriHPh . 3- PhO-Ph 4- PhO-Ph 3-0CHFrPh 4 - 0CHF2-Ph 2- OH-Ph 3- OH-Ph 4- OH-Ph # 3.4- diOH-Ph 3- 0C0CH3_Ph 4- 0C0CH3-Ph 4 - OCOC2H5-Ph 4-0C0C3HrPh 2- F-Ph 3- F-Ph 3.4- diF-Ph 2- C 卜 Ph 3- C 卜Ph 2.4- diC 卜 Ph 3.4- diCi-Ph -55 200403232 3-137 • 3-CF3-Ph 4 - Pyr 3-CF3-Ph 3-138 3 - CF3_Ph 4 - Pyr 3-139 3-CF3-Ph 4-Pyr 3-Me-Ph 3-140 3 - CFr3Ph 4-Pyr 3,4-diMe-Ph 3-141 3 - CFrPh 4~Pyr 3-Et-Ph 3-142 3-CF3-Ph 4-Pyr 4-Et-Ph 3-143 3 - CF3-Ph 4-Pyr 3-Pr-Ph 3-144 3 - CF3_PIi 4-Pyr 4-Pr-Ph 3-145 3-CF3-Ph 4 - Pyr 3_Bu-Ph 3-146 3 - CFfPh 4-Pyr 4-Bu-Ph 3-147 3-CF3-Ph 4-Pyr 4-tBu-Ph 3-148 3-CFs-Ph 4-Pyr 3-Ph-Ph 3-149 3-CFg-Ph 4-Pyr 4-:Ph - Ph 3-150 3-CF3-Ph 4 - Pyr 2-MeO-Ph 3-151 * 3-CF3-Ph 4-Pyr 3~*M6〇~Ph 3-152 3-CF3-Ph 4-Pyr 3,4-diMeO-Ph 3-153 3-CFrPh 4-Pyr 3-EtO-Ph 3-154 3-CFfPh 4-Pyr 4~EtO~Ph 3-155 3-CF3-Ph 4-Pyr 3-PrO-Ph 3-156 3 - CF3-Ph 4-Pyr 4-PrO-Ph * 3-157 3-CF3-Ph 4-Pyr · 3 - Pli〇-Ph 3-158 3-CF3-Ph 4-Pyr 4-PhO-Ph 3-159 3-CF3-Ph 4-Pyr 3 - OCHF「Ph 3-160 3-CFfPh 4-Pyr 4-0CHFrPh 3-161 3 - CF3HPh 4-Pyr 2 - OEKPh 3-162 3-CF3_Ph . 4-Pyr 3-OH-Ph 3-163 3-CF3~Ph 4-Pyr 4 - OEHPh 3-164 3 - CF3-Ph 4-Pyr 3,4-diOH， 3-165 3-CF3-Ph 4-Pyr 3 - OCOCH3-Ph 3-166 3-CF3-Ph 4-Pyr 4-OCOCH「Ph 3-167 3 - CF3-Ph 4-Pyr 4 - OCOC2Hs - Ph 3-168 3 - CF3-Ph 4-Pyr 4-0C0C3H7 - Ph 3-169 3,4-diF-Ph 4-Pyr 2-F-Ph 3-170 3,4-diF-Ph 4-Pyr 3-F-Ph 3-17! 3,4-diF-Ph 4-Pyr 4-F-Ph 3-172 3,4-diF-Ph 4-Pyr 2,4-diF-Ph 3-173 3?4-diF-Ph 4-Pyr 3,4-diF-Ph -56- 200403232 3-174 3,4-diF-Ph 4-Pyr 3-175 3,4-diF-Ph 4 - Pyr 3-176 354-diF~Ph 4-Pyr 3 -177 3,4-diF-Ph 4-Pyr 3-178 3,4-diF-Ph 4-Pyr 3-179 3,4-diF-Ph 4-Pyr 3-180 3, 4-diF-Ph 4-Pyr 3-181 3,4-diF-Ph 4-Pyr 3-182 3,4-diF-Ph 4-Pyr 3-183 3,4-diF-Ph 4-Pyr 3-184 . 3,4-diF-Ph 4-Pyr 3-185 3,4-diF-Ph 4-Pyr 3-186 3,4-diF-Ph 4-Pyr 3-187 3,4-diF-Ph 4-Pyr 3-188 3,4-diF-Ph 4-Pyr 3-189 3,4_diF-Ph 4-Pyr 3-190 3,4-diF-Ph 4-Pyr 3-191 3,4-diF-Ph 4-Pyr 3-192 3,4-diF-Ph 4-Pyr 3-193 3, 4-diF-；Ph 4-Pyr 3-194 3,4-diF-Ph 4-Pyr 3-195 3,4-diF - Ph •4-Pyr 3-196 3,4-diF-Ph 4-Pyr 3-197 3,4-diF-Ph 4-Pyr 3-198 3,4-diF-Ph 4-Pyr 3-199 3,4-diFHPh 4-Pyr 3-200 3,4-diF-Ph 4-Pyr 3-201 3,4-diF-Ph 4-Pyr 3-202 3?4-diF-Ph 4-Pyr 3-203 3,4-diF-Ph 4-Pyr 3-204 3,4-diF-Ph 4-Pyr 3-205 3,4*"diF^Ph 4-Pyr 3-206 3,4-diF-Ph 4-Pyr 3-207 3,4-diF-Ph 4-Pyr 3-208 3,4-diF-Ph 4-Pyr 3-209 3,4-diF-Ph 4-Pyr 3-210 3,4-diF-Ph 4-Pyr 2- Cl-Ph 3- C 卜Ph 4- Cl-Ph 2.4- diCl-Ph 3.4- diCl-Ph 3 - CF3 - Ph 4 - CF3 - Ph 2 - MeHPh 3- Me-Ph 4- Me-Ph 3.4- diMe-Ph 3- EiHPh 4- E卜Ph # 3-Pr-Ph .4 -Pr-Ph 3- Bu-Ph 4- Bu-Ph 4-tBu_Pli 3- Ph-Ph 4- Ph-Ph 2- MeO-Ph 3~MeO~Ph 4-MeO-Ph 3.4- diMeO-Ph 3- EtO-Ph · 4- Et〇-Ph 3- PrO-Ph 4- PrO-Ph 3- PhO-Ph 4 - PhtHPh 3~0CHFrPh 4- 0CHFrPh 2- OH-Ph 3- OH-Ph 4- OH-Ph 3.4- diOH-Ph 3-0C0CH3 - Ph •57, 200403232 3-211 3,4-diF-Ph 4-Pyr 4-0C0CH3-Ph 3-212 3?4-diF-Ph 4-Pyr 4-OCOC2H5-Ph 3-213 3,4-diF - Ph 4-Pyr 4-0C0C3HrPh 3-214 3-MeO-Ph 4-Pyr 2-F-Ph 3-215 3-MeO-Ph 4-Pyr 3-F-Ph 3-216 3 - MeCHPh 4-Pyr 4-F-Ph 3-217 3-MeO-Ph 4-Pyr 2,4-diF-Ph 3-218 3-MeO-Ph 4 - Pyr 3,4-diF-Ph 3-219 3-Me〇-Ph 4-Pyr 2-Me-Ph 3-220 3-MeO-Ph 4-Pyr 3-Me-Ph 3-221 3 - Me(HPh 4-Pyr 4-Me-Ph 3-222 3-MeQ-Ph 4-Pyr 3,4-diMe-Ph 3-223 3-MeO-Ph 4HPyr 3-Et-Ph 3-224 3-MeO-Ph 4-Pyr 4-Et-Ph 3-225 3-MeO-Ph 4-Pyr 4-tBu-Ph 3-226 3-MeO_Ph 4-Pyr 2-MeO-Ph 3-227 3-MeCKPh 4-Pyr 3-MeO-Ph 3-228 3 - MeiHPh 4 - Pyr 4-MeO-Ph 3-229 3-MeO-Ph 4-Pyr 334-diMeO-Ph 3-230 3 - MeOUi 4-Pyr 2-OH-Ph 3-231 3 - MeiHPh 4-Pyr 3-OH-Ph 3-232 3-MeO-Ph 4 -Pyr 4-OH-Ph 3-233 3-MeCHPh 4-Pyr 3,4-diOHHPh 3-234 3-MeCHPh 4-Pyr 3 - OCOCH3-Ph 3-235 3-MeO-Ph 4-Pyr 4-0C0CHrPh 3-236 3-MeO-Ph 4-Pyr 4-0C0C2HrPh 3-237 3-MeO-Ph 4-Pyr 4-0C0C3HrPh 3-238 3-MeCHPh 4-Pyr Ph 3-239 3-MeO-Ph 4-Pyr H 3-240 3-MeO-Ph 4-Pyr Me 3-241 3-MeO-Ph 4-Pyr Et 3-242 3-MeO-Ph < 4-Pyr Pr 3-243 3-MeO-Ph 4-Pyr Bu . 3-244 3 - MeCHPli 4-Pyr OH 3-245 3-MeO-Ph 4-Pyr MeO 3 - 246 3-MeO-Ph 4-Pyr EtO 3-247 3-CN-Ph 4-Pyr 2-F-Ph -58 200403232 3-248 3-CN-Ph 4-Pyr 3-249 3-CN-Ph 4 - Pyr 3-250 3-CN-Ph 4 - Pyr 3-251 3-CN-Ph 4-Pyr 3-252 3-CN-Ph 4-Pyr 3-253 •3 - CN-Ph 4-Pyr 3-254 3-CN-Ph 4-Pyr 3-255 3-CN-Ph 4-Pyr 3-256 • 3-CN-Ph 4-Pyr 3-257 3-CN-Ph 4-Pyr 3 - 258 3-CN-Ph 4-Pyr 3-259 3 - CNHPh 4-Pyr 3-260 3-CN-Ph 4-Pyr 3-261 3-CN-Ph 4-Pyr 3-262 3-CN-Ph 4-Pyr 3-263 3-CN-Ph 4-Pyr 3-264 3-CN-Ph 4-Pyr 3-265 3-CN-Ph 4-Pyr 3-266 3-CN-Ph 4 - Pyr 3-267 3-CN-Ph 4-Pyr 3-268 3-CN-Ph 4-Pyr 3-269 3-CN-Ph 4-Pyr 3-270 3-CN-Ph 4-Pyr 3-271 3-CN-Ph 4-Pyr 3-272 3-CN-Ph 4-Pyr 3-273 3-CN-Ph 4-Pyr 3-274 3-CN-Ph 4-Pyr 3-275 3-CN-Ph 4-Pyr 3-276 3-CN-Ph 4-Pyr 3-277 3 - CN， 4-Pyr 3-278 3-CN，Ph . 4 - Pyr 3-279 3-CN-Ph 4-Pyr 3-280 - 3-MeCKPh 4-Pyr 3-281 4~F-3"M€〇~Ph 4-Pyr 3-282 4-F-3-MeO-Ph 4-Pyr 3-283 4-F-3-MeO-Ph 4-Pyr 3-284 4-F-3-MeO-Ph 4-Pyr 3- F-Ph 4- F-Ph 2.4- diF-Ph 3.4- diF-Ph 2- "M6_Ph 3- Me-Ph 4- Me-Ph 3.4- diMe-Ph 3- Et-Ph 4- Et-Ph .4 - tBiHPh 2- MeO-Ph 3- Me〇-Ph Φ 4- MeO-Ph 3.4- diMeO-Ph 2- OH-Ph 3- OH-Ph 4- OH-Ph 3.4- diOIKPh 3- OCOCH3-Ph 4- 0C0CHfPh 4-0C0C2HrPh 4-0C0C3HrPh Ph H #
Me
Et .
Pr
Bu
OH
MeO
EtO 2- F-Ph - 3- F-Ph 4- F-Ph 2.4- diF-Ph 3.4- diF-Ph -59 200403232 3-285 4-F-3_MeO-Ph 4-Pyr 3-286 4-F-3-Me〇-Ph 4-Pyr 3-287 4_F_3-MeO-Ph . 4 - Pyr 3-288 4-F-3-Me〇-Ph 4 - Pyr 3-289 4-F-3-MeO-Ph 4-Pyr 3-290 4-F-3-MeO-Ph 4-Pyr 3-291 4-F-3-MeO-Ph 4-Pyr 3-292 4-F-3-MeO-Ph 4-Pyr 3-293 4-F-3_MeO-Ph 4-Pyr 3-294 4-F-3-MeOHPh .4-Pyr 3-295 4-F-3-MeO-Ph 4-Pyr 3-296 4-F-3-MeO-Ph 4-Pyr 3-297 4-F-3-MeO-Ph 4-Pyr 3-298 4-F-3-Me〇-Ph 4-Pyr 3-299 4-F~3~MeO~Ph 4-Pyr 3-300 4 - F-3_Me(HPh 4-Pyr 3-301 4-F-3-MeO-Ph 4-Pyr 3-302 4，F - 3~Me(HPh 4-Pyr 3-303 4-F-3-MeOHPh 4 - Pyr 3-304 4-F-3-MeO-Ph 4-Pyr 3-305 4 -F - 3 -Me(HPh 4-Pyr 3-306 4-F-3-MeO-Ph 4-Pyr 3-307 4 - F-3-MeO-Pl] 4-Pyr 3-308 4-F-3-MeO-Ph 4-Pyr 3-309 4-F-3-MeO-Ph 4-Pyr 3-310 4-F-3-MeO-Ph 4-Pyr 3-311 4-F+Me(HPh 4-Pyr 3-312 4~F~3~M6〇~Ph 4-Pyr 3-313 2,4-diF-Ph 4-Pyr 3 - 314 2,4-diF-Ph 4-Pyr 3-315 2,4-diF-Ph 4-Pyr 3-316 2,4-diF-Ph 4-Pyr 3-317 234-diF-Ph 4-Pyr 3-318 2,4-diF-Ph 4-Pyr 3-319 2,4-diF-Ph 4-Pyr 3-320 25 4~diF-Ph 4-Pyr 3-321 2, 4^-(3.iF_Ph 4-Pyr 2- Me_Ph 3- Me-Ph 4- Me-Ph 3.4- diMe-Ph 3- Et-Ph 4- Et-Ph 4-tBu-Ph 2- MeO”Ph 3- MeO-Ph 4- MeO-Ph 3,4_diMeO-Ph 2- OH-Ph 3- OH-Ph 4- OH-Ph 3.4- diOH-Ph 3- 0C0CHrPh 4- 0C0CH3-Ph 4-0C0C2HrPh 4~0C0C3HrPh Ph
H
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OH
MeO
EtO 2- F-Ph 3- F-Ph 4- F-Ph 2.4- diF-Ph 3.4- diF-Ph 2- Me-Ph 3- Me-Ph 4- Me-Ph 3.4- diMe-Ph -60 200403232 3-322 2,4-diF-Ph 4-Pyr 3-Et-Ph 3-323 2,4-diF-Ph 4 - Pyr 4-Et-Ph 3-324 2,4-diF-Ph 4-Pyr 4-tBu-Ph 3-325 2,4-diF-Ph 4 - Pyr 2-MeO-Ph 3-326 2,4-diF-Ph 4-Pyr 3-MeO-Ph 3-327 2,4-diF-Ph 4 - Pyr 4-MeO-Ph 3-328 2,4-diF-Ph 4 - Pyr 3,4-diMeO-Ph 3-329 2,.4~diF-Ph 4-Pyr 2-OH-Ph 3-330 2,4-diF-Ph 4-Pyr 3-OH-Ph 3-331 2,4-diF - Ph 4 - Pyr 4-OH_Ph 3-332 2,4-diF - Ph 4-Pyr 3,4-diOH-Ph 3-333 2,4-diF-Ph 4-Pyr 3-0C0CH3-Ph 3-334 2,4-diF - Ph 4-Pyr 4 - OCOCHrPh 3-335 2,4-diF-Ph 4-Pyr 4 - OCOC2H5 - Ph 3-336 2,4-diF-Ph 4-Pyr 4-0C0C3HrPh 3-337 2,4-diF-Ph 4-Pyr Ph 3-338 2,4-diF-Ph 4-Pyr H 3-339 2,4-diF-Ph 4-Pyr Me 3-340 2,4-diF-Ph 4-Pyr Et 3-341 2,4-diF-Ph 4 - Pyr Pr 3-342 2? 4-diF-Ph 4-Pyr Bu 3-343 2,4_diFHPh 4-Pyr OH 3-344' 2,4-diF-Ph 4-Pyr MeO 3-345 2,4-diF-Ph ' 4-Pyr EtO 3-346 3,4, 5-triF-Ph 4-Pyr 2-F-Ph 3-347 3, 4, 5~triF~Ph 4-Pyr 3-F-Ph 3-348 3,4,5—triF-Ph 4-Pyr 4-F-Ph 3-349 3,4,5-triF-Ph 4-Pyr 2,4-diF-Ph 3-350 3,4,5-triF-Ph 4-Pyr 3, 4-diF-Ph 3-351 3,4,5-triF-Ph 4-Pyr 2-Me-Ph 3-352 3, 45 5-triF-Ph 4-Pyr 3-Me-Ph 3-353 3, 4, 5-triF-Ph 4-Pyr 4-Me-Ph 3-354 3,4,5-triF-Ph 4-Pyr 3,4-diMe-Ph 3-355 3,4,5-triF-Ph 4-Pyr 3*Ph 3-356 3,4, 5-triF-Ph 4-Pyr .4-Et-Ph 3-357 3,4,5-triF-Ph 4-Pyr· 4-tBu~Ph 3-358 3, 4, 5-1riF-Ph 4-Pyr 2-MeO-Ph -61 200403232 3-359 3,4,5 - triF - Ph 3-360 3,4,5-triF~Ph 3-361 3,4,5-triF-Ph 3-362 3, 4? 5^triF~Ph 3-363 3,4,5-triF-Ph 3-364 3, 4,5-triF-Ph 3—365 3,4,5-triF-Ph 3-366 3,4,5-triF-Ph 3-367 3,4,5-triF-Ph 3-368 3,4,5-trIF-Ph 3-369 3, 4,5-triF-Ph 3-370 3,4,5-triF-Ph 3-371 3,4,5-triF-Ph 3-372 3,4,5-triF-Ph 3-373 3,4,5-triF-Ph 3-374 3,4,5-triF-Ph 3-375 3,4,5-triF-Ph 3-376 '3,4,5-triF-Ph 3-377 3,4,5-triF-Ph 3-378 3S4,5-triF-Ph 3-379 3-C卜4_F-Ph 3-380 3-Cl-4-F-Ph 3-381 3-Cl-4-F-Ph 3-382 3-C1-4-F-Ph 3-383 3-Cl-4-F-Ph 3-384 3-CHHHPh 3-385 3-Cl-4-F~Ph 3-386 3-Cl. - 4*~F - Ph 3-387 3-C卜4_F_Ph 3-388 3-C 卜4-FHPh 3-389 3-Cl-4-F-Ph 3-390 3~Cl_4-F~Ph 3-391 3-C1-4-F-Ph 3-392 3，C1-4-F-Ph 3-393 3-C卜4-F-Ph 3-394 3-Π-4-F - Ph 3—395 3，Cl—4""F〜Ph 4-Pyr 3-Me〇-Ph 4-Pyr 4~M6〇~Ph 4-Pyr 3,4-diMeO-Ph 4 - Pyr 2-0H-Ph 4-Pyr 3-0H-Ph 4-Pyr 4-OH-Ph 4-Pyr 3,4-diOHHPh 4-Pyr 3 - OCOCH「Ph 4-Pyr 4-0C0CHrPh 4-Pyr 4-0C0C2H5-Ph 4-Pyr 4 - 0C0C3H?-Ph 4-Pyr Ph 4-Pyr H 4-Pyr Me 4-Pyr' Et 4-Pyr Pr 4-Pyr Bu 4-Pyr OH 4-Pyr MeO 4-Pyr EtO 4-Pyr 2-F-Ph 4-Pyr 3_F-Ph 4-Pyr 4-F-Ph 4-Pyr 2,4-diF~Ph 4-Pyr 3,4-diF-Ph 4-Pyr 2-Me-Ph 4-Pyr 3-Me-Ph 4-Pyr 4-Me-Ph 4-Pyr 3,4-diMe-Ph 4-Pyr 3-EtHPh 4-Pyr 4-Et-Ph 4-Pyr 4-tBu-Ph 4-Pyr 2-MeO-Ph 4-Pyr 3-MeO-Ph 4-Pyr 4-MeO-Ph 4-Pyr 3,4-diMeO-Ph 4-Pyr 2-OH-Ph -62- 200403232 3-396 3-397 3-398 3-399 3-400 3-401 3-402 3-403 3-404 3-405 3-406 3-407 3-408 3-409 3-410 3-411 3-412 3-413 3-414 3-415 3-416 3-417 3-418 3-419 3-420 3 - 421 3-422 3-423 3-424 3~425 3-426 3-427 3-428 3-429 3-430 3-431 3-432 3-C 卜 4-FHPh 4-Pyr 3-C卜4-F-Ph 4-Pyr 3-C卜4-F-Ph .4-?yr 3-Cl-4-F-Ph 4-Pyr 3-C卜4-F-Ph 4-Pyr 3-CH-F -Ph 4-Pyr 3-C 卜4-FHPh 4-Pyr 3-C卜4_F-Ph 4-Pyr 3-C卜4-F-Ph 4-Pyr 3-C卜4-F-Ph 4-Pyr 3-C 卜4HHPh 4-Pyr 3”CI-4+Ph 4-Pyr 3-Cl-4-F-Ph 4-Pyr 3-Cl-4-F-Ph 4-Pyr 3-Cl”4-F-Ph 4-Pyr 3-Cl-4_F~Ph 4-Pyr 3 - OCHFfPh 4-Pyr 3-0CHFrPh 4-Pyr 3 - OCHFrPh 4 - Pyr 3 - OCHF2HPh 4 - Pyr 3-OCHFrPh 4-Pyr 3-OCHFrPh 4-Pyr 3 - OCHF2-Ph 4 - Pyr 3-0CHFrPh 4-Pyr 3-0CHFrPh 4-Pyr 3-OCHFrPh 4-Pyr 3-0CHF2-Ph 4-Pyr 3-0CHFrPh 4-Pyr 3-0CHFrPh 4-Pyr 3-0CHFrPh 4-Pyr 3-OCHFrPh 4-Pyr 3-0CHFrPh 4-Pyr 3-0CHFrPh 4-Pyr 3~OCHFrPh 4-Pyr * 3-0CHFrPh 4-Pyr 3~OCHFrPh 4-Pyr 3-OCHFrPh 4-Pyr 3- 0H-Ph 4- OH-Ph 3,4-diOH-Ph 3- 0C0CH3 - Ph 4- 0C0CH3HPh 4-0C0CzHrPh 4 - 0C0C3HrPh Ph
H
Me
Et
Pr
Bu
OH
MeO
EtO 2- F-Ph 3- F-Ph 4- F-Ph 2,4：diF-Ph 3.4- diF-Ph 2_Me-Ph 3_MeHPh 4-Me-Ph 3.4- diMe-Ph 3- Et-Ph 4- Et-Ph 4-IBu-Ph 2~MeO~Ph 3-MeO-Ph 4~MeO-Ph 3.4- diMeO-Ph 2- OH-Ph 3- OH-Ph 4- OH-Ph 3.4- _， 3-OCOCH3HPh -63 200403232 3 - 433 3-0CHFrPh 3-434 3-0CHFrPh 3~435 3-0CHFrPh 3-436 3-0CHFrPh 3-437 3-0CHFrPh 3-438 3-OCHF2-Ph . 3-439 3 - 0CHF2-Ph 3-440 3-OCmVPh 3-441 3 - OCHF2-Ph 3-442 3-0CHFrPh 3-443 3-0CHFrPh 3-444 3 - OCHF2-Ph 3-445 3-F-Ph 3 - 44 6 3-F-Ph 3-447 4-F-Ph 3-448 4-F-Ph 3-449 3-Cl-Ph 3-450 3-Cl-Ph 3-451 3-CF3-Ph 3-452 3-CFrPh 3_453 3, 4-FrPh 3-454 3, 4-F2-Ph 3-455 3-MeO-Ph 3-456 3-MeO-Ph 3-457 3 - CIHPh 3-458 3-CN-Ph 3-459 4-F-3-MeO_Ph 3-460 4 -F - 3-MeO - Pli 3-461 2,4-FrPh 3-462 2, 4-FrPh 3-463 3, 4, 5-F3-Ph 3 - 464 3, 4, 5-F3-Ph 3-465’ 3-C 卜 4-F-:Ph 3-466 3-CI-4-F-Ph 3-467 3-0CHFrPh 3-468 3 - OCHFrPh 3-469 4-F-Ph 4-Pyr 4—0C0CH3-Ph 4τΡυγ 4-0C0C2HrPh 4-Pyr 4-0C0C3HrPh 4-Pyr Ph 4-Pyr H 4-Pyr Me 4-Pyr Et 4-Pyr Pr 4-Pyr Bu 4-Pyr OH 4-Pyr MeO 4-Pyr EtO 4-Pyr 3 - OCOC2H5 - Ph 4-Pyr 3-0C0C3HrPh 4-Pyr 3-OCOC2HrPh 4-Pyr 3-0C0CaHrPh 4~Pyr 3-0C0C2HrPh 4-Pyr 3~OCOC3HrPh 4-Pyr 3-0C0C2Hs-Ph 4-Pyr 3-0C0CaHrPh 4-Pyr 3-0C0C2HrPh 4-Pyr 3-0C0C3HrPh 4-Pyr 3-0C0C2HrPh 4-Pyr 3 - OCOC3H7 - Ph 4-Pyr 3-0C0C2H5-Ph 4-Pyr 3~OCOC3HrPh 4-Pyr 3-0C0C2HrPh 4-Pyr 3-0£0C3HrPh 4-Pyr 3-0C0C2HrPh 4-Pyr 3-0C0C3HrPh 4-Pyr 3-0C0C2H5-Ph 4-Pyr 3-0C0CsHrPh 4-Pyr 3-0C0C2HrPh 4-Pyr 3-OCOC3HrPh 4-Pyr 3-0C0C2HrPh 4-Pyr 3 - OCOC3H7 - Ph 4-Pyr nh2 -64 200403232 3-470 4 - FHPh 4-Pyr NHCOCH3 3-471 4-F-Ph 4 - Pyr NHS02CH3 3-472 3~F~*Ph 4-Pyr ， nh2 3-473 3-F-Ph 4 - Pyr NHCOCH3 3-474 3-F-Ph 4-Pyr NHS02CH3 3-475 3-Cl-Ph 4 - Pyr nh2 3-476 3-CHPh 4-Pyr NHCOCH3 3-477 3-CHPh 4 - Pyr nhso2ch3 3-478 3,4-diF-Ph 4-Pyr nh2 . 3-479 3,4-diF-Ph 4 - Pyr NHCOCHg 3-480 3, 4-diF-Ph 4-Pyr nhso2ch3 3-481 4-F-Ph 4-Pyr nh2 3-482 4-F-Ph 4-Pyr NHCOCH3 3-483 4*~F*~Ph 4-Pyr nhso2ch3 3-484 3~F^Ph 4-Pyr nh2 3-485 3-F-Ph 4-Pyr NHCOCH3 3-486 3-F-Ph 4-Pyr nhso2ch3 3-487 3-Cl-Ph 4-Pyr nh2 3-488 3-Cl-Ph 4-Pyr NHCOCH3 3-489 3-Cl-Ph 4 - Pyr NHS02CH3 3-490 33 4-diF-Ph 4-Pyr nh2 3-491 3,4-diF-Ph 4 - Pyr NHCOCH3 3-492 3,4-di*F-Ph 4-Pyr nhso2ch3 3-493 Ph 4 - Pyr H 3-494 4-F-Ph 4-Pyr Pr 3-495 4-F-Ph 4-Pyr Bu 3-496 4-F-Ph 4-Pyr Ph 3-497 4-F-Ph 4-Pyr 4-MeHPh 3-498 3,4-diF-Ph 4-Pyr Ιί 3-499 3,4-diF-Ph 4 - Pyr Ph
-65- 200403232 R2
1R
Ν Ν1Η (I -4) 化合物 號碼 R1 R2 R3 4 一 2 5 4-F-Ph •4-Pyr 上述表中，「Bu」爲丁基，「tBu」爲第三丁基，「Et」 爲乙基，「Me」爲甲基，「Ph」爲苯基，「Pr」爲丙基 「Pyr」爲吡啶基。 又，上述表3及表4中化合物有如下化合物互變異構性 R2 R3 1η R2 R3
R1，'N， Η
> — 上述表3及表4之例示化合物乃指雙方。 上述表1〜表4中，較佳化合物之例示化合物號碼爲： 1-1 〜1-228、1-230〜1-235、1-237〜1-239、1-241 〜1-262 、1 -264 〜1 -2 6 9、1-271- 1-273 ^ 1-275 - 1-296 > 1 -2 9 8 〜 1-303、1-305 〜1-307、1-309 〜1-330、1-332 〜1-337、1-339 〜卜341、 1-343〜1-364、 1-366〜1-371、 1-373〜1-375、 1-377〜1-398、1-400〜1-405、1-407〜1-409、1-441 〜1-432 、1 -4 3 4 〜1-439、1-441 〜1 -44 3、1 - 4 4 5 〜；! - 4 7 6、1 -4 7 7 〜 1-487 及 3-1 〜3-218、3-220〜3-225、3-227〜3-229、3-231 〜3-251 -66- 200403232 、3-253〜3-258、 3-260〜3-262、 3-264〜3-284、 3-286〜 3-29 卜 3-293〜3-295、3-297〜3-317、3-319〜3-324、3-326 〜3-328、3-330 〜3-350、3-352 〜3-357、3-359 〜3-361、 3-363〜3-383、 3-385〜3-390、 3-392〜3-394、 3-396〜3-416 、3-418〜3-423、 3-425〜3-427、 3-429〜3-492、 3-493〜 3 -4 9 9 ° 更佳化合物之例示化合物號碼爲：
1-1 〜1-5、1-7 〜1-12、1-14- 1-25 > 1-27 〜1-37、1-39 〜1-50、1-52 〜1-55、1-57- 1-67 > 1-69 〜卜78、1-80 〜1-93 、1-95〜1-100、 1-102〜1-113' 1-115〜1-125、 1-127〜1-138 、1-140〜1-143、 1-145〜1-155、 1-157〜1-166、 1-168-1-181、 1-183〜1-188、 1-190- 1-201 > 1-203〜1-213、 1-215 〜卜 2 2 8、1 - 2 3 0 - 1 - 2 3 5 > 1 -23 7 - 1 -2 3 9 ' 1 -24 0 - 1 -2 5 0 >
卜 258〜1-262、1 -264 - 1 -2 6 9 ^ 1-271〜1-273、1-275〜1-284 、1 -2 92 〜1 - 2 96、1 -2 9 8 - 1 - 3 0 3 ^ 1 - 3 0 5 - 1 - 3 0 7 > 1 - 3 09 -1-318、1-326 〜1-330、1-332 〜1-337、1 - 3 3 9 - 1-34 1 > 1-343 〜1-352、 1-360〜1-364、 1-366〜1-371、 1-373〜1-375、 1 -377〜1-386、1-394〜1-398、1-400〜1-405、1-407〜1-409 、1-411 〜1 -420、1 -42 8 〜1 -43 2、1 -4 3 4 〜1 -4 3 9、1-441〜 1-443、 1-445〜1-454、 1-462〜1-476、 1-477〜1-487、 3-1〜3-5、 3-7〜3-12、 3-14〜3-25、 3-27〜3-37、 3-39 〜3-48、3-50 〜3-53、3-55 〜3-65、3-67 〜3-76、3-78 〜3-89 、3-91 〜3-96、3-98 〜3-109、3-111 〜3-121、3-123 〜3-137 、3-139〜3-149、 3-151〜3-160、 3-162〜3-173、 3-175〜 -67- 200403232 3-180、 3-182〜3-193、 3-195〜3-205、 3-〜3 - 2 2 5、3 -2 2 7 〜3 - 2 2 9、3-231 〜3-238 3-253〜3-258、 3-260〜3-262、 3-264〜3-、3-286〜3-291、 3-293〜3-295、 3-297^ 3-317、3-319 〜3-324、3-326 〜3-328、3-〜3-350、3 - 3 5 2 〜3 - 3 5 7、3- 3 5 9 〜3-361 3-379〜3-383、 3-385〜3-390、 3-392〜3-、3-412〜3-416、 3-418〜3-423、 3-425, 3-436、 3-445〜3-492、 3-493〜3-499° 又更佳化合物之例示化合物號碼爲： 1-1 〜1-5、1-7 〜1-8、1-10 〜1-12、1-1-37、 1-39〜1-40、 1-42〜1-50、 1-52 ' 〜1-67、1-69 〜卜78、1-80 〜卜 93、1 -95 -、1-102 - 1-113 ^ 1-115- 1-125 ^ 1-127, 1-142 〜卜143、卜 145 〜卜155、1-157- 1 -、1-183 〜1-184、1-186 - 1-188 ^ 1-190, 1-213、 1-215〜1-223、 1-250、 1-284、 1-〜1 -4 8 7、 3-1 〜3-5、3-7〜3-12、3-14〜3-25、3 〜3-48、 3-50、 3-52〜3-53、 3-55〜3-65、 〜3-89、 3-91〜3-92、 3-94〜3-96、 3-98 3-121、3-123〜3-134、3-136〜3-137、3 -〜3-160、 3-162〜3-173、 3-175〜3-176 3-182〜3-193、 3-195〜3-205、 3-207〜3- 2 0 7 〜3-218、3-220 、3 -24 7 〜3-25 1、 27 卜 3 - 2 8 0 〜3 -284 -3 - 3 04 > 3-3 13〜 3 3 0 〜3 - 3 3 7、3-346 、3 - 3 6 3 〜3 - 3 7 0、 394、 3-396〜3-403 -3-427 ^ 3-429〜 1 4 〜1-25、1-27 〜 1-54〜卜55 、 1-57 1-96、1 -98 - 1-100 、1-138、 1-140 ^ 166、 1-168〜1-181 、卜201、1 -2 0 3 -3 18、1 -42 0、1-477 -27〜3-37 、 3-39 3-67〜3-76、3-78 〜3-109 、 3-111〜 139〜3-149、 3-151 、3-178〜3-180、 2 1 3、3 -4 0 3、3-445 -68- 200403232 〜3 -4 5 4、3 - 4 9 3 〜3 - 4 9 9 ° 特佳化合物爲例如 • 2-(4-氟苯基）-4-[(2S，8aS)-2-(4-甲苯基）-1，2,3,5,6,8&-六 氫吲畊-7-基]-3-(吡啶-4-基）-1Η-吡咯（例示化合物號碼 1-57)， • 2·(4-氟苯基）-4-[(2S，8aS)-2-(3,4-二甲苯基）-1,2,3,5，6,8a-六氯呵哄-7 -基]-3 - ( Pjt D定-4 -基）-1 Η - Pit略（例不化合物號碼 1- 58)， • 4-[(2S，8aS)-2-(4-乙苯基）-l，2,3,556,8a-六氫吲哄-7-基]- 2- (4-氟苯基）-3-(吡啶-4-基）-lH-吡咯（例示化合物號碼l-60)， • 2-(4-氟苯基）-4-[(2S，8aS)-2-(3-甲氧苯基）-l，2,3555658a-六氣阿哄-7 -基]-3 -(啦H定-4 -基）-1 Η - P比咯（例不化合物號碼 卜 69)， • 4-[(2S，8aS)-2-(4-乙氧苯基）-l，2,3,5,6,8a-六氫吲阱-7-基] _2_(4-氟苯基）-3-(吡啶-4-基）-1Η-吡略（例示化合物號碼1-72)， •2-(4-氟苯基）-4-[(2S,8aS)-2-(4-羥苯基）-1，2,3,5,6,8&-六氫 吲畊-7-基]-3-(吡啶-4-基）-1Η-吡略（例示化合物號碼1-81)， • 4-[(2S，8aS)-2-(4-乙醯氧苯基）-l，2,3,5,6,8a-六氫吲畊-7 基]-2-(2-截本基）-3-(¾ B疋-4-基略（例不化合物號碼 1-86)， • 2-(3-氯苯基）-4-[(2S，8aS)-2-(4-甲苯基）-l,2,3,5,6,8a-六 氣阿哄-7 -基]-3 ·(啦D疋-4 -基）-1 Η - P比略（例不化合物號碼1 _ 103)， • 2-(3-氯苯基）-4-[(2S，8aS)-2-(4-甲氧苯基）-l，2,3,5,6,8a- -69- 200403232 /、氣明丨哄-7 -基]-3 -(壯Π疋-4 -基）-1 Η - P比略（例不化合物號碼 1-116)， • 2-(3,4-二氟苯基）-4-[(23,8&3)-2-(3,4-二甲苯基）-1，2,3， 5,6,8&-六氣卩引哄-7-基]-3-(卩比11定-4-基）-111-[1比略（例不化合 物號碼1 - 1 9 2 )， • 2-(3,4-二氟苯基）-4-[(2S，8aS)-2-(3-甲氧苯基）-1，2,3,5， 6,8a-六氫吲哄-7-基]-3-(吡啶-4-基）-1Η-吡咯（例示化合物 號碼 1 - 2 0 3 )， • 2-(3,4-二氟苯基）-4-[(2S，8aS)-2-(4-甲氧苯基）-1,2,3,5, 6,8a-六氫吲哄-7-基]-3-(吡啶-4-基）-1Η-吡咯（例示化合物 號碼 1 - 2 0 4 ) ’ • 4-[(2S，8aS)-2-(4-乙氧苯基）-1，2,3,5,6,8&-六氫吲哄-7-基] -2-(3,4-二氟苯基）-3-(吡啶-4-基）-1Η-吡咯（例示化合物號 碼 1-207)， • 2-(354_二氟苯基）-4-[(23,8&3)-2-(羥苯基）-15253,5,6,88-六氫吲畊-7-基]-3-(吡啶-4-基）-1 Η -吡咯（例示化合物號碼 1-215)， • 2-(3-甲氧苯基）-4-[(2S，8aS)-2-苯基-1，2,3,5,6,8&-六氫吲 哄-7-基]-3-(吡啶-4-基）-1Η-吡咯（例示化合物號碼1 - 2 5 0 )， • 2-(4-氟-3-甲氧苯基）-4-[(2S，8aS)-2-苯基-1，2,3,5,6,8&-六 氣明丨哄-7 -基]-3 -(壯B疋-4 -基）-1 Η - P比略（例不化合物號碼1 - 3 18)， ·2-(3-氯-4-氟苯基）-4-[(2S，8aS)-2-苯基-1，2,3,5,6,8&-六氫 吲哄-7-基]-3-(吡啶-4-基）-1Η-吡咯（例示化合物號碼1 -42 0)， -70- 200403232 • 2·苯基- 4-[(2S，8aS)-2-苯基- l52,3,5,6,8a-六氫吲哄-7-基] -3 -(卩比Π疋-4 -基）-1 Η - P比咯（例不化合物號碼1 - 4 7 7 ) ’ • 2-(4-氟苯基）-4-[(2S，8aS)-2-(4-甲氧苯基）-l，2,355,658a-六氣明丨哄-7 -基]-3 - ( Pit D定-4 -基）· 1 Η - (¾略（例不化合物號碼 1 -4 8 0)， • 2-(3-氯苯基）-4-[(2S，8aS)-2-苯基-1，2,3,5,6,8&-六氫吲阱 -7-基；1-3-(吡啶-4-基）-1Η-吡咯（例示化合物號碼1 -4 8 3 )， • 4-[(2S，8aS)-2 -苯基- l5253,5,6,8a -六氫吲哄-7-基]-3-(吡 啶-4-基）-2-(3 -三氟苯基）-1Η-吡咯（例示化合物號碼1 -484)， • 4-[(2&，8aS)-2-(4-甲苯基）-l，2,3,5,6,8a-六氫吲畊-7-基]-3-(吡啶-4-基）-2-(3 -三氟甲苯基）-1Η-吡咯（例示化合物號 碼 1 - 4 8 6 )， • 4-[(2S，8aS)-2-丁基- l，2,3,5,6,8a-六氫吲哄-7-基]-2-(4-氟苯基）-3-(吡啶-4-基）-1Η-吡咯（例示化合物號碼1 -4 7 8 )， • 2-(4-氟苯基）-4-[(2S，8aS)-2-苯基-1，2,3,5,6,8&-六氫吲畊 -7 -基]-3-(卩比卩定-4-基）-1Η -卩比略（例不化合物號碼1-479) ’ • 2-(4-氟苯基）-4-[(2S，8aS)-2-(甲苯基）-1，2,3,5,6,8&-六氫 吲哄-7-基]-3-(吡啶-4-基）-1Η-吡咯（例示化合物號碼1-481)， • 2-(4-氟苯基）-4-[(2S，8aS)-2-(4-氟苯基）-1，2,3,5,6,8a-六 氣呵哄-7 -基]-3 - (ift B定-4 -基）-1 Η - D比略（例不化合物號碼1 -4 8 2)， • 2-(3,4-二氟苯基）-4-[(2S，8aS)-2-苯基-1，2,3,5,6,8&-六氫 吲哄-7-基]-3-(吡啶-4-基）-1Η-吡咯（例示化合物號碼1 -4 8 7)， • 2-(3,4-二氟苯基）-4_[(2S，8aS)-2-(4-甲苯基）-1，2,355,6,8a- -71- 200403232 六氫呵畊-7-基]-3-(Pit ίΐ定基咯（例示化合物號碼 1-191)， •4-[(28,8&3)-2-(4-乙苯基）-1，2,3,5,6,8&-六氫吲畊_7-基]-2 _(3，4-二氟苯基）-3-(吡啶-4-基）-1Η-Ρ比略（例示化合物號碼 1-194)， • 5-(3-氯-4-氟苯基）_3-[(2S，8aS)-2·苯基- l，2,3,5,6,8a-/、氫 吲哄-7 -基]-4 -(卩比啶-4 -基）吡唑（例示化合物號碼3 - 4 0 3 )， •2-(4-氟苯基）-3-[(28,8&8)-2-丙.基-1，2,3,5,6,8&-六氫吲哄 -7 -基]-4 -(吡啶-4 -基）吡唑（例示化合物號碼3 -4 9 4 ) ’ • 3-[(2S58aS)-2-丁基-1，2,3,5,6,8&-六氫吲阱-7-基]-5-(4-氟 苯基）-4 -(吡啶-4 -基）吡唑（例示化合物號碼3 - 4 9 5 )， • 5-(4-氟苯基）-3-[(2S58aS)-2-苯基-1，2,3,5,6,83-六氫吲畊 -7 -基]-4 -(吡啶-4 -基）吡唑（例示化合物號碼3 - 4 9 6 )， • 5-(4-氟苯基）-3-[(2S，8aS)-2-(4-甲苯基）-l52,3,5,658a-六 氫吲哄·7_基]_4-(吡啶、4_基）吡唑（例示化合物號碼3-497)。 式（I)化合物由下述Α法〜D法便於製造。 A法爲令式（I)化合牛勿 之製造方法。 R與環A上碳原子結合之化合物
(Am
⑴ ία：程
(3)
Fji 一《-Α—Βγ 第Α—2工程
(3)
-72- 200403232 上述式中，A、R1及R2之定義如上， 環式基Hy爲上述式（Π)之基爲飽和基（岡阱啶基）’ 環式基爲上述式（Π)之基。 第Α-1工程爲令環式化合物（1)以溴化劑（例如Ν-溴丁二 醯亞胺等）溴化而製造溴環式化合物（2)之工程，第Α-2工 程爲令溴式化合物（2)鋰化後與雜環酮（3)反應以製造稠環 基取代環式化合物（4)之工程。第Α-1工程及第Α-2工程可 依 Brian L. Bray et al.，J· Or g· Che m.，vol. 55，6317-6318 (1990年）詳述之方法來實施。 籲 又化合物（4)可由環式化合物（1)依L. Revesz et al·，
Bioorg. Med. Chem. Ltt.? 10， 1261-1264(2000)言己載之方法 直接鋰化，所得化合物再與雜環銅（3)反應來製造。 第A-3工程爲令稠環基取代環式化合物（4)進行脫水反應 ，來製造本發明化合物（la)之工程。脫水反應通常於硫酸等 酸觸媒、鋁等固體觸媒、或亞磺醯氯等鹵化劑之存在下來 進行[此反應詳述於 G. H. Coleman & H. F· Johnstone，Org. Synth·，I，183(1941 年），R. L. Sawyer & D. W. Andrus, O gr. ·
Synth·，III，276(1955 年），及 J. S. Lomas et al.5 Tetrahedron Lett.，5 99( 1 97 1年）]。本工程脫水反應可使用如三乙矽烷、 三丙矽烷、三乙丁矽烷等三烷矽烷，及三氟乙酸[例如依 Francis A· Carey & Henry S. Tremper，J. Am. Chem. S o c. 5 9 1, 2 967-2972( 1 969 年）]來進行。 第A-4工程爲令本發明化合物（la)之雙鍵還原而製造化 合物（5)之工程，可依例如S. M. Kerwin et al.，J· Org. 200403232 C h e m . ? 52，1686(1987)，T. Hudlicky et al.5 J. 0 r g . C h e m ., 52，4641(1987)等記載之方法來實施 又上述A法中，當A爲吡略化合物之合成時，可將吡咯 之1位氮原子預保護之化合物用於第A-1工程、於第A-2 工程或第A-3工程後脫保護，而合成此等化合物。 吡咯之1位氮原子預以保護，例如將化合物（1 )當量之吡 咯化合物溶在四氫呋喃3 0 0毫升，於冷卻下（例如-7 8 t )， 加入丁基鋰及三異丙矽烷三氟化物，於室溫下攪拌來實施 。脫保護反應通常於溶劑中，於鹼之存在下進行，例如將 籲 已保護化合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液來實施。 上述A法中，當使用式（II)之吲畊環內氮原子被保護化 合物爲化合物（3)時，必要時可於工程進行後再進行脫保護 。此保護反應及脫保護反應爲通常有機合成習用之脫保護 反應（例如 T. W. Greene et al.，Protective Groups in organic Synthesis，John Willey & Sons，Inc.記載之反應）。 (B法） B法爲製造環式基A上氮原子上與R3結合之化合物之方 · 法。 <B法〉
A N-H -R3
L爲離基。 L定義中「離基」爲習用親核性離基，例如氟、氯、溴 -74- 200403232 或碘等鹵素；甲磺醯氧基、乙磺醯氧基 三氟甲磺醯氧基、五氟乙磺醯氧基等鹵 磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基、對硝苯磺 基。宜爲鹵素，特宜爲溴。 第B-1工程爲令化合物（6)與雜環化合 本發明化合物（lb)之工程。本反應通常於 在下或非存在下進行。 所用溶劑爲例如甲醇、乙醇、丙醇、 醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噚烷等醚 、二甲基乙醯胺、二甲亞碾等非質子極 類；乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯類；苯、 族烴類；戊烷、己烷、庚烷等脂族烴類 爲甲醇或乙醇。 所用之鹼可例如甲氧化鈉、乙氧化鈉 鹼金屬烷氧類；氫化鈉、氫化鋰等鹼金 化鈉、氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物類； 鹼金屬碳酸鹽類；三乙胺、三丁胺、口比 一吖雙環[5·4·〇]-7 -十一碳烯等胺類，宜 乙fee、tt卩疋或1，8 -二ργ雙環[5,4·〇]-7-十 反應溫度通常爲-20 °C〜150 °C，宜爲 時間通常爲1 0分鐘〜4 8小時，宜爲3 〇 本發明化合物⑴中，R2爲NRaRb取代 子之雜芳基化合物（Ic)可依以下（c法）製 等低烷磺醯氧基； 低烷磺醯氧基；苯 醯氧基等芳磺醯氧 物（7)反應，以製造 〉溶劑中，於鹼之存 異丙醇等醇類；乙 類；二甲基甲醯胺 籲 性溶劑；乙腈等腈 甲苯、二甲苯等芳 ，宜爲醇類，更宜 、第三丁氧化鉀等 屬氫化物類；氫氧 碳酸鈉、碳酸鉀等 陡、皮考林、1，8 - _ 爲胺類，更宜爲三 一碳烯。 0 °C〜1 〇 0 °c。反應 分鐘〜1 2小時。 ，且含一以上氮原 造。 -75- 200403232
第C一1工程 NHRaR ⑼
R1>—R3 上述式中，A、R1、R3、Ra及Rb之定義如上， L’爲離基， 基-R2’-L’爲含離基（基L，）之「含—以上氮原子之雜芳基」 (例如2-甲磺醯嘧啶-4_基、2_甲磺醯吡啶-4-基等），該「有 一以上氮原子之雜芳基」爲R2定義中「有一以上氮原子之 雜方基 j 之基。 L’定義中離基爲如L定義中之離基；甲磺醯基、乙磺醯 基、丙磺醯基'丁磺醯基等低烷磺醯基；或苯磺醯基、對 甲苯磺醯基、對硝苯磺醯基、對硝苯磺醯基等芳磺醯基， 宜爲低烷磺醯基，更宜爲甲磺醯基。 第G -1工程爲令化合物（8 )與胺化合物（9 )反應，使離基與 NRaRb轉換，以製造本發明化合物（Ic)之工程。本反應可依 第B · 1工程之方法實施。 上述A法〜C法中原料化合物，即化合物（丨）、（3 )、（ 6) 、（7)及（9)爲已知化合物，或可由已知化合物，依已知方法 處理而得，化合物（8)爲自知化合物，由上述a法〜C法之 方法而合成。 例如化合物（I)中： A爲吡咯化合物者可依EP1070711等方法而合成， A爲吡唑化合物者可依.如WO 0 0 3 1 03 6、W〇 9 9 5 8 5 23、 200403232 WO 0039116及WO 9531451等方法而合成。 再者，化合物（3)可依下述（D法）〜（Η法）而合成。 化合物（7)可依下述（Κ法）而合成。 (10)
Dieckmann 反應
上述式中，L&R4之定義如上， R5及R6爲相同或不同，各爲上述「低烷基」或上述「芳 烷基」。 -77- 200403232 第D - 1工程爲令環狀胺基酸酯化合物（1 1 )與含離基（L)之 羧酸酯化合物（1 〇)進行加成反應，以製造環狀胺二酯化合 物（1 2 )之工程。 本反應通常在溶劑中，於鹼之存在下或非存在下進行。 所用溶劑爲例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇等醇類；乙 醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噚烷等醚類；二甲基甲醯胺 、二甲基乙醯胺、二甲亞碾等非質子極性溶劑；乙腈等腈 類；乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯類；苯、甲苯、二甲苯等芳 族烴類；戊烷、己烷、庚烷等脂族烴類。 _ 所用之鹼爲例如甲氧化鈉、乙氧化鈉、第三丁氧化鉀等 鹼金屬烷氧類；氫化鈉、氫化鋰等鹼金屬氫化物類；氫氧 化鈉、氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物類；碳酸鈉、碳酸鉀等 鹼金屬碳酸鹽類；三乙胺、三丁胺、吡啶、皮考林、1，8 -二吖雙環[5.4.0]-7-十一碳烯等胺類。 反應溫度通吊爲- 20C〜150C ’且爲〇C〜l〇〇C。反應 時間通常爲1 0分鐘〜4 8小時’宜爲3 0分鐘〜1 2小時。 環狀胺二酯化合物（1 2 )以D i e c k m a η η反應（第D - 2工程） ® 得酮酯化合物[化合物（13)及/或化合物（14)後，將各化合物 進行水解及脫碳酸反應，以製造目的環狀胺酮化合物[化合 物（15)](第D-3工程及第D-4工程）。 上述第D-2工程〜第D-4工程中採用之反應可依J. R. Harrison et al.? J. Chem.Soc., Perkin Trans. 1, 1999, 3623 • 3 6 3 1記載方法來實施，第D-3工程及第D-4工程可依如 下方法來實施。 -78- 200403232 第D-3工程及第D-4工程之反應通常在溶劑之存在下或 非存在下，於酸或鹼之存在下或非存在下進行。 本反應通常於溶劑中，於鹼之存在下或非存在下進行。 溶劑爲例如水或水與有機溶劑（例如戊烷、己烷、庚烷等 脂族烴類；苯、甲苯、二甲苯等芳族烴類；二氯甲烷、氯 仿、四氯化碳、二氯乙烷等鹵化烴類；乙醚、二異丙醚、 四氫呋喃、二噚烷等醚類；甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、 丁醇、第二丁醇、異丁醇、第三丁醇等醇類；N，N_二甲基 甲醯胺、N，N -二甲基乙醯胺、二甲亞砸等非質子極性溶劑 ;乙腈等腈類；乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯類）之混合溶劑。 宜爲水、或水與醇類或醚類之混合溶劑。 所使用之酸爲水解反應習用之酸並無特限，例如鹽酸、 硫酸、磷酸等無機酸；甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸等羧 酸類；甲磺酸、乙磺酸等磺酸類。宜爲無機酸類或羧酸類 ，更宜爲鹽酸、硫酸、甲酸或乙酸。 又’本反應可加酸以促進反應進行。 所用之鹼爲習用水解反應之鹼並無特限，例如氫化鈉、 氫化鋰等鹼金屬氫化物類；氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼金屬 氫氧化物類；碳酸鈉、碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽類；三乙胺 、三丁胺、吡啶、皮考林、；1，8-二吖雙環[54· 〇]-7-十一碳 烯等胺類。宜爲鹼金屬氫氧化物，更宜爲氫氧化鈉或氫氧 化鉀。 反應溫度通常爲- 20°C〜150°C，宜爲0°C〜lOOt。反應 時間通常爲10分鐘〜48小時，宜爲30分鐘〜12小時。 -79- 200403232 <E法〉 H2N—(”) >=〇 (18)
第E— 1工程· F^OsCr^^Y^^COaR8
O (16)
(20) _水解 脫碳酸 第E—2工程 上述式中，r7、R8爲相同或不 或上述「芳烷基」， 同 各爲上述「低烷基
R9及R1G爲相同或不同，各爲上述 R1Q共表爲上述「低伸烷基」， 低烷基 或R9及 W 爲式[-CH2-CH(R4)-Ch2·]之基。 R4之定義如上。 第E-1工程及第E-2工程可依〇 P n -j \%\ kj . roiiet et al.? Heterocycles 43，1391(1996)或 An et et al·，Austral. J. scient. Res·，<A>3,
6 3 5 - 3 4 0 ( 1 9 5 0)詳述之方法來進行。 暑 200403232
R11爲胺基保護基，
Hal爲鹵素（宜爲氯、溴或碘）， Y爲鹵羰基（例如- CO-C1、-CO-Br或- CO-I)、N-低烷氧基 -N-低烷胺甲醯基（例如N-甲氧基-N-甲胺甲醯基、N-乙氧基 -N-甲胺甲醯基、N-乙基-N-甲氧胺甲醯基等）、或氰基。 R 1 1定義中「胺基保護基」爲有機合成常用之胺基保護基 例如上 述 厂 脂 族 醯 基 j 上 述 「芳 族醯基」、 上 述「矽 院 基」、 上 述 厂 芳 院 基 j 上 述 「烷 氧鐵基」、 上 述「烯 氧 Ym 甘 振碁」 - 上 述 厂 芳 院 氧: Ypj Μ 基 j 〇 第F-1 工 程 爲 令 Τ四 狀 胺: 酸 衍: 生物 (21)與烯之格> ί壬亞試 劑 (22)反 應 ，以 製 造 a . ，β -不飽和酮體（23)之工程 〇 本工程 中 ，羧酸 衍 生 物 與 格 任 亞 試 劑 反 應而 合成酮之反 應 爲熟知 ，可依如 H. R. Snyder et al·，Org. Synth., Ill, 798(1955); J. Cason etal·，J. Org. C hem·，26，1 76 8 ( 1 96 1 ); G. H. 200403232
Posner et al·，J. Am· Chem，Soc·，94, 5106(1972);及 G. H. Posner, Org. React·，19，1 ( 1 972)等詳述之方法來實施。 將α，θ -不飽和酮體（23)中氮原子之保護基（R11)除去得 自由體（24)(第F-2工程），所得化合物預閉環（第F-3工程） ，可製造目的環狀胺酮化合物（25)。第F-2工程可依通常 有機合成化學泛用之方法，（例如T. W. Green et al.， Protective Gropus in Organic Synthesis, John W i e 1 y & Sons，Inc.)記載之方法進行，宜於中性或酸性條件下進行 脫保護反應。進行脫保護反應後，將生成化合物（2 4)預閉 環可得目的胺酮化合物（25)。第F-2工程中，當於酸性條件 下進行脫保護反應時，將反應液中和可得胺酮化合物（2 5)。 <G法〉
(27)
(28) 閉環 -> 第G - 2工程 上述式中，R4及R11之定義如上，
Ln爲如L定義中離基、上述「低烷磺醯基」、上述「芳 磺醯基」或鹵低烷磺醯基（例如三氟甲磺醯基、五氟乙磺醯 基等）。 第G-1工程及第G-2工程爲令含離基之酮化合物（26)中 -82- 200403232 保護基（R1…除去，而得自由體（27)，將此自由體閉環以製 造目的胺酮化合物（28)之工程，可依第F-2工程及第F-3 工程之方法實施。又，本法中原料化合物（26)爲已知或可 由已知化合物依已知方法（例如S. W. Goldstein et al., J. Org. C hem·，57，1 1 79- 1 1 90( 1 992), B. Achille et al.? J.
Comb· Chem，，2，3 3 7 - 3 4 0 ( 2 0 0 0)等言己載之方法）來製造。 〈Η法〉
上述式中，R4及R11之定義如上 R12爲氫原子或羧基保護基， R13及R14爲相同或不同，各爲氫原子、上述「低烷基」 或上述「芳烷基」、或r 13或R μ與相結合氮原子共表爲如 哌陡基、哌畊基、嗎啉基、硫嗎啉基等，含1個氮原子及 -83- 200403232 可有1個氧原子、硫原子或氮原子之5或6員雜雜基。 R1 2定義中「羧基保護基」爲有機合成領域常用之羧基保 護基，例如上述「低烷基」、上述「低烯基」、上述「芳 烷基」等，宜爲上述「低烷基」或上述「芳烷基」。 第H-1工程及第H-2工程爲令含離基之α -酮酸化合物 (29)中保護基（R11)除去，而得自由體（30)，將此自由體閉 環以製造酮內酯化合物（31)之工程，可依第F-2工程及第 F - 3工程之方法來實施。 第Η-3工程爲令酮內酯化合物（31)與2級胺化合物（32) 反應，以製造環狀烯胺基酮內酯化合物（3 3 )之工程。本工 程可依有機合成領域泛用之烯胺合成法，例如G. Stork et al.，J. Am. Chem. Soc·，85，207(1963)記載之方法來實施 ，如以下之方法來實施。 反應通常於溶劑中，於酸之存在下或非存在下進行。 使用之溶劑爲例如戊烷、己烷、庚烷等脂族烴類；苯、 甲苯、二甲苯等芳族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、 二氯乙烷等鹵化烴類；乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噚 烷等醚類；甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、第二丁醇 、異丁醇、第三丁醇等醇類；N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二 甲基乙醯胺、二甲亞楓等非質子極性溶劑；乙腈等腈類； 乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯類。宜爲或醚類。 所使用之酸爲如氯化氫、氫溴酸、硫酸、過氯酸、磷酸 等無機酸；及甲酸、乙酸、草酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、 三氟乙酸、三氟甲磺酸等有機酸，宜爲硫酸、氯化氫或對 -84- 200403232 甲苯磺酸。 本工程中可添加分子篩，用水分離裝置（例如Deail staak Water Separator : Aldrieh公司製造）來除水，以增高反應效 率來實施。 反應溫度通常爲- 20°C〜150°C，宜爲〇°C〜l〇〇t：。反應 時間通常爲1 0分鐘〜4 8小時，宜爲3 0分鐘〜1 2小時。 第Η-4工程爲令環狀烯胺基酮內酯化合物（3 3)還原以製 造環狀烯胺化合物（3 4)之工程。本工程可依有機合成領域 泛用之自醯胺生成胺之還原反應，如S. Cortes et al.，J. Org. Chem·，48，224 6 ( 1 9 8 3 ); Y. Tsuda et al·, Synthesis， 652(1977); H. C. Brown et al·，J. Am. Che m· Soc.，86， 3 5 6 6 ( 1 9 6 4 )及 R · J · S u n d b e r g e t a 1 ·，J · O r g · C h e m ·，4 6， 3 7 3 0 ( 1 9 8 1 )記載之方法而實施，或依如以下而實施。 本反應通常在溶劑中，於還原劑之存在下進行。 使用之還原劑可爲如硼氫化鈉、硼氫化鋰等硼氫化鹼金 屬類；氫化鋰鋁、氫化三乙氧鋰鋁等氫化鋁化合物等氫化 試劑；氯化鋁、四氯化錫、四氯化鈦等路易士酸與上述 「氫化試劑」之組合；及二硼烷等硼化合物，宜爲氫化鋰 溶劑可使用非極性溶劑，宜爲戊烷、己烷、庚烷等脂族 烴類；苯、甲苯、二甲苯等芳族烴類；二氯甲烷、氯仿、 四氯化碳、二氯乙烷等鹵化烴類；乙醚、二異丙醚、四氫 呋喃、二噚烷等醚類。更宜爲醚類。 反應溫度通常爲- 20°C〜150°C，宜爲〇°C〜l〇〇°C。反應 -85- 200403232 時間通常爲1 0分鐘〜4 8小時，宜爲3 0分鐘〜1 2小時。 第Η-5工程爲令環狀烯胺化合物（3 4)水解而製造環狀胺 酮化合物（3 5)之工程，令環狀烯胺化合物（34)，於溶劑之存 在下或非存在下，於酸或鹼之存在下或非存在下，與水接 觸來實施。 溶劑爲水或水與有機溶齊彳（例如戊烷、己烷、庚烷等脂族 烴類；苯、甲苯、二甲苯等芳族烴類；二氯甲烷、氯仿、 四氯化碳、二氯乙烷等鹵化烴類；乙醚、二異丙醚、四氫 呋喃、二噚烷等醚類；甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇 _ 、第二丁醇、異丁醇、第三丁醇等醇類；Ν，Ν_二甲基甲醯 胺、Ν，Ν -二甲基乙醯胺、二甲亞碾等非質子極性溶劑；乙 腈等腈類；乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯類）之混合溶劑。宜爲 水或水與醇類或醚類之混合溶劑。 所使用之酸爲習用水解反應之酸並無特限，例如鹽酸、 硫酸、磷酸等無機酸；甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸等羧 酸類；甲磺酸、乙磺酸等磺酸類。宜爲鹽酸、硫酸或乙酸。 又，本反應可加酸以促進反應進行。 β 所使用之鹼爲習用水解反應之鹼並無特限，例如氫化鈉 、氫化鋰等鹼金屬氫化物類；氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼金 屬氫氧化物類；碳酸鈉、碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽類；三乙 胺、三丁胺、吡啶、皮考林、1,8-二吖雙環[5.4·0]-7-十一 碳烯等胺類，宜爲氫氧化鈉或氫氧化鉀。 反應溫度通常爲-2 0 °C〜1 5 0 °C，宜爲0艺〜1 0 0 °C。反應 時間通常爲1 〇分鐘〜4 8小時，宜爲3 0分鐘〜1 2小時。 -86- 200403232 環狀胺酮化合物（3 5 )之製造中間體化合物（3 3 )可依下述 (I法）而製造。
R1® R14
(32) 第1一4工程 (33)
R15爲氫原子或羧基保護基。 R15定義中「羧基保護基」爲有機合成泛用之羧基保護基 ’宜爲上述「低烷基」、上述「芳烷基」等。
第1-1工程爲令環狀胺基酸酯化合物（3 6)與丙二酸衍生 物（3 7)或其反應性衍生物反應，以製造胺基二酯化合物（3 8) 之工程。本工程可採用有機合成泛用之醯胺化反應，例如 由下述（a)、（b)及（c)來實施。 (a)當R15爲氫原子之場合，反應於溶劑中，在縮合劑之 存在下，於鹼之存在下或非存在下進行。 溶劑爲例如戊烷、己烷、庚烷等脂族烴類；苯、甲苯、 二甲苯等芳族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙 院等鹵化烴類；乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噚烷等醚 200403232 類；甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、第二丁醇、異丁 醇、第三丁醇等醇類；N，N-二甲基甲醯胺、N，N_:甲基乙 醯胺、二甲亞碾等非質子極性溶劑；乙腈等腈類；乙酸甲 酯、乙酸乙酯等酯類；水；或其混合溶劑。宜爲鹵化烴類 、醚類或酯類，更宜爲二氯甲烷、四氫呋喃或乙酸乙酯。 縮合劑可用如二環己基碳化二亞胺、1·乙基-二甲胺 丙基）碳化二亞胺、或N，N’-羰基二咪唑等。 所用之驗爲例如甲氧化鈉、乙氧化鈉、第三丁氧化鉀等 鹼金屬烷氧類；氫化鈉、氫化鋰等鹼金屬氫化物類；氫氧 化鈉、氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物類；碳酸鈉、碳酸鉀等 鹼金屬碳酸鹽類；三乙胺、三丁胺、吡啶、皮考林、丨，8 _ 二吖雙環[5.4 ·0]-7-十一碳烯等胺類，宜爲胺類，更宜爲三 乙胺、吡啶或1，8-二吖雙環[5·4·0]-7-十一碳烯。 反應溫度通常爲- 20Χ：〜150°C，宜爲0°C〜100。(：。反應 時間通常爲1 0分鐘〜4 8小時，宜爲3 0分鐘〜1 2小時。 當R1 5爲氫原子之場合，化合物（3 7 )與反應性衍生物變換 後，依（c)記載之方法反應來實施。 (b)當R15爲羧基保護基（宜爲上述「低烷基」或上述「芳 烷基」）之場合，反應於溶劑之存在下或非存在下加熱而達 成。 溶劑中反應之場合中，當使如（a)記載之溶劑時，反應溫 度爲30°C〜l〇(TC，宜爲於所使用溶劑沸點之±5°C範圍內 下進行。最宜於回流下加熱反應液來實施。 當不使用溶劑時，令化合物（3 6)與化合物（3 7)混合，加熱 -88- 200403232 以進行反應。反應溫度爲3〇t〜150°C，宜爲50°C〜120°C。 反應時間通常爲1 〇分鐘〜4 8小時，宜爲3 〇分鐘〜1 2小 時 ° (c )當使用化合物（3 7 )之反應性衍生物時，「反應性衍生 物」爲如醯鹵化物、混合酐、活性酯、活性醯胺，反應可 於溶劑中，於縮合劑之存在下，於鹼之存在下或非存在下 進行。 「醯鹵化物」爲令R15爲氫之化合物（3 7)與鹵化劑（例如 亞磺醯氯、草醯氯等）反應而得；「混合酐」爲令R15爲氫 _ 之化合物（3 7)與醯鹵化物（例如氯碳酸甲酯、氯碳酸乙酯等） 反應而得；「活性酯」爲令R15爲氫之化合物（3 7)與羥基化 合物（例如N-羥基丁二醯亞胺、N-羥基酞醯亞胺等）在如（a) 中「縮合劑」之存在下反應而得；「活性醯胺」（例如Wei nreb amide)爲令R15爲氫之化合物（37)與N-低烷氧基-N-低烷羥 胺（例如N-甲氧基-N-甲基羥胺等）在如（a)中「縮合劑」之 存在下反應而得。皆可依可用有機合成上習用之反應條件 下施行。 · 溶劑、縮合劑及鹼可使用如U)記載之溶劑、縮合劑及鹼。 反應溫度通常爲- 20C〜15〇C，宜爲〇°C〜100。〇。反應 時間通常爲1 0分鐘〜4 8小時，宜爲3 0分鐘〜1 2小時。 第I - 2工程及第I - 3工程爲令醯胺酯化合物（3 8 )以 Die ckman反應而製造酮內醯胺酯化合物（3 9)，再進行水解 及脫碳酸反應而製造酮內醯胺化合物（4 〇)之工程，可依第 D-2工程及第D_3工程之方法來進行。 -89- 200403232 第I - 4工程爲令酮內醯胺化合物（4 0 )與2級胺化合物（3 2 ) 反應，而製造環狀烯胺內醯胺化合物（3 4 )之工程，可依第 Η - 3工程之方法來進行。 上述（I法）之中間體化合物（3 9 )可依下述（J法）來製造
-^ (39) 第J一2工程 上述式中，R4、R6及R15之定義如上。 第J - 1工程爲令環狀胺基酸（4 1 )與丙二酸衍生物（3 7 )或其 反應性衍生物反應，以製造醯胺單酯化合物（4 2)之工程， 可依第1-1工程（a)、（b)及（c)之方法來進行。 第：F-2工程爲令醯胺單酯化合物（42)之羧基與活性亞甲 基進行分子內縮合閉環，以製造內醯胺酯化合物（3 9)之工 程。本工程中，可使用化合物（4 2 )，或令化合物（4 2 )轉爲反 應性衍生物再使用。 (a)當使用化合物（42)時，反應於溶劑中，在縮合劑之存 在下，於鹼之存在下或非存在下進行。 使用溶劑爲如二氯甲院、氯仿、四氯化碳、二氯乙院等 鹵化烴類；乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噚烷等醚類； 甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、第二丁醇、異丁醇、 第三丁醇等醇類；N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺 -90- 200403232 、二甲亞楓等非質子極性溶劑；乙腈等腈類；乙酸甲酯、 乙酸乙酯等酯類；水；或其混合溶劑。宜爲鹵化烴類、酸 類或酯類，更宜爲二氯甲烷、四氫呋喃或乙酸乙酯。 縮合劑可用如二環己基碳化二亞胺、1 _乙基_ 3 _ (3 _二甲胺 丙基）碳化二亞胺、或Ν，Ν’ -羰基二咪唑等。 所用之鹼爲例如甲氧化鈉、乙氧化鈉、第三丁氧化鉀等 鹼金屬院氧類；氫化鈉、氫化鋰等鹼金屬氫化物類；氫氧 化鈉、氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物類；碳酸鈉、碳酸鉀等 驗金屬碳酸鹽類；三乙胺、三丁胺、吡陡、皮考林、n 二吖雙環[5.4.0]-7 -十一碳烯等胺類，宜爲胺類，更宜爲三 乙胺、吡啶或1，8 -二吖雙環[5 · 4.0 ] - 7 -十一碳烯。 反應溫度通常爲-2 0 °C〜1 5 0 °C，宜爲0 °C〜1 0 0。(：。反應 時間通常爲1 〇分鐘〜4 8小時，宜爲3 0分鐘〜1 2小時。 (b)於使用化合物（4 2)之反應性衍生物時，反應性衍生物 如醯鹵化物、混合酐、活性酯、活性醯胺等。 醯鹵化物可由化合物（42)與鹵化劑（例如亞磺醯氯、草醯 氯等）反應而得；混合酐可由化合物（42)與醯鹵化物（例如氯 碳酸甲酯、氯碳酸乙酯等）反應而得；活性酯可由化合物（42) 與羥基化合物（例如N-羥基丁二醯亞胺、N-羥基酞醯亞胺 等）在如（a)中「縮合劑」之存在下反應而得；「活性醯胺」 (例如W e i n r e b a m i d e)可由化合物（4 2 )與N ·低烷氧基-N -低 烷羥胺（例如N-甲氧基甲基羥胺等）在如（a)中「縮合劑」 之存在下反應而得。皆可依可用有機合成上習用之反應條 件下施行。 -91- ίλί 200403232 反應性衍生物之閉環反應通常於溶劑中，於鹼之存在下或 非存在下進行。 溶劑、縮合劑及鹼可使用如（a)記載之溶劑、縮合劑及鹼。 反應溫度通常爲0 °C〜1 5 (ΓC，宜爲〇 °C〜1 〇 〇 °C。反應 時間通常爲1 〇分鐘〜4 8小時，宜爲3 0分鐘〜1 2小時。
HO
第K一3工程
互變異構性
(7b) 第K—1工程
(7a)
上述式中，Hy、Hy’及L之定義如上。 第K-1工程爲令雜環酮（3)之互變異構物化合物（3’）之羥 基轉換成離基來製造化合物（7a)之工程，本反應可將化合 物（3’）與鹵化劑（如三氟化二乙胺硫（DAST)等氟化劑；亞磺 醯氯、三氯化磷、五氯化磷、氧氯化磷、三苯磷/四氯化碳 等氯化劑；氫溴酸、亞磺酸溴、三溴化磷、三苯膦/四溴化 碳等溴化劑；或氫碘酸、三碘化磷等碘化劑）、磺醯鹵（例 如甲磺醯氯、對甲苯磺醯氯等）或磺醯酐（例如三氟甲磺醯 酸酐等）反應來施行。 第K-2工程爲將雜環酮（3)還原來製造雜環醇（43)之工程 ，可用如硼氫化鈉、硼氫化鋰等硼氫化鹼金屬類；氫化鋰 鋁、氫化三乙氧鋰鋁等氫化鋁化合物；氫化蹄鈉；氫化二 異丁鋁、二氫化（甲氧乙氧基）鋁鈉等氫化有機鋁系還原劑 -92- 200403232 等氫化試劑之還原反應，或與氫接觸還原。反應可依如J ·
Dale, J· Chem· Soc·，910(1961)及 F. G. Bor dwell et al·，J. O r g . C h e m · 5 3 3，3 3 8 5 ( 1 9 6 8 )詳述之方法施行。 第K-3工程爲令雜環醇（4 3)之羥基轉換成離基，來製造 化合物（7b)之工程，可依第Κ-1工程記載之方法來實施。 式（I)化合物之部分構造R3有種種取代基（R4)。此R4在 上述各工程可轉換成另一取代基，例如依常法轉換如下。 16
>0H >~Hal
Λ
上述式中，Ra、Rb及Hal之定義如上， R 爲上述「低烷基」或上述「鹵低烷基」、「芳基」或 「有进自取代基群α及取代基群^之基取代之芳基」’ R爲相同或不同，各爲上述「低烷基」或上述「鹵低烷 基」、或2個R ! 7共表爲低伸烷基，
Rl8爲上述「低烷基」， -93^ 200403232 R 19爲氫原子或「低烷基」， 、「低烯基」、 、「有選自取代基 、「有選自取代基 、「有選自取代基 、或R4定義中， R2Q爲取代基群/3定義中，「低;)；完_ 「低快基」、「方院基」、「環院其 群（2及取代基群/?之基取代之低丨完其 群α及取代基群/3之基取代之低條基」 群及取代基群Θ之基取代之低快其 「芳基 芳基」 或「有選自取代基群 及取代基群/3之基取代之 再者’ R4爲鹵素、經基、氰基時 以空时下述形雙鍵後，行還 原反應，可依常法將該取代基更換爲Η。
上述式中’ R4之定義如上，R4 a爲鹵素、羥基或氰基。 R4爲含羥基之芳基化合物時，可如下從R4爲含低烷氧基 之芳基（下述式中，R4爲R4b-〇-R23)之化合物與酯結合（碳_ 氧結合）之鍵切斷來製造。
>—R4b-〇-R23 -j>-R4b-〇H 上述式中，R4b爲上述「伸芳基」，R23爲上述「低烷基」， 上述切斷酯鍵之反應爲令R4爲含低烷氧基之芳基化合 物’使用布連史脫酸（例如氫溴酸、氫碘酸、三氟乙酸等） 或路易士酸（例如三氯化鋁、三溴化硼素、三氯化溴等）， 依如 D. Landini et al. ? Synthesis，771(1978 年），C. A. Smith and J. B. Grutzer, J. Org. Chem. 41，367(1976 年）， -94 - 200403232 J. P · Marsh and L. Goodman, J. Org. C h e m. ? 30，249 1 ( 1 965 年），E. G. Paul and P. S. C. Wang, J. Org. Chem·，44， 230 7(1979 年），J. F. W. MeOmie and D. E. West., Org.
Symth” V，412(1973 年），C. F. Carvalho and M. V. Sargent, J · C h e m . S o c .，C h e m . C 0 m m u n ·，1 1 9 8 ( 1 9 8 2 年）等記載之方 法來實施。 反應終了後，本反應之目的化合物可依常法從反應混合 物回收。例如將反應混合物適當中和，若有不溶物時，濾 除後，加水及乙酸乙酯等不混合之有機溶劑，以水等洗淨 馨 後，分離含目的化合物之有機層，以無水硫酸鎂等乾燥後 ，蒸除溶劑而得。 所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、再沈澱等 通常有機化合物之分離精製慣用之方法，例如用矽膠、氧 化鋁、鎂-矽膠系之氟氯碳化物等載體之吸附柱層析法； Sephadex LH-20(Phai.macia 公司製造）、Amberlite XAD- 1 1 (Rhom & Haas公司製造）、Daiyaion HP-20(三菱化成公司 製造）等載體之分配柱層析等合成吸附劑之方法、用離子交 · 換層析之方法、或將用矽膠或烷化矽膠之順相•逆相柱層 析法（宜高速液體層析）適當組合，以適當溶離劑溶出來分 離，精製。 本發明之二環性不飽和三級胺化合物具有優異之抑制炎 症性細胞激動素之作用，故可當作炎症性細胞激動素仲介 疾病，當作溫血動物（特爲人用）之預防或治療劑。此等醫 藥組成物爲例如止痛消炎劑、抗病毒劑、及風濕性關節炎 -95- 200403232 、變形性關節炎、過敏症、氣喘病、敗血症、乾癬、骨質 疏鬆症、自體免疫疾病（如全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸 炎、Chron病）、糖尿病、腎炎、肝炎、腫瘤、絕血性心臟 病、阿滋海默症、動脈硬化症之預防或治療劑，尤爲止痛 消炎劑、及風濕性關節炎、變形性關節炎、過敏症、敗血 症、乾癖、骨質疏鬆症、潰瘍性大腸炎、糖尿病、肝炎、 動脈硬化症、Chron病之預防或治療劑，特爲止痛消炎劑 、及風濕性關節炎、變形性關節炎、敗血症、乾癬、C h r ο η 病、潰瘍性大腸炎、糖尿病（尤爲I型糖尿病）、肝炎之預防 鲁 劑或治療劑。 本發明式（I)化合物，其其藥理容許鹽或其其藥理容許酯 或其藥理容許之其他衍生物之投與形態爲例如錠劑、膠囊 、顆粒、散劑、糖漿等口服或以注射劑或栓劑等非經口投 與。此製劑可配合賦形劑、滑劑、結合劑、崩壞劑、安定 劑、矯味劑、稀釋劑等添加劑依習用方法製造。 賦形劑爲例如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露糖、山梨糖等 糖衍生物；玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、α澱粉、糊精、羧甲 鲁 基澱粉等澱粉衍生物；結晶纖維素、低取代度羥丙基纖維 素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣 、內部架橋羧甲基纖維素鈉等纖維素衍生物；阿拉伯膠； 聚葡萄糖；聚三葡萄糖等有機賦形劑；或輕質矽酐、合成 矽酸鋁、偏矽酸錦鎂等矽等衍生物·，磷酸鈣等磷酸鹽；碳 酸鈣等碳酸鹽；硫酸鈣等硫酸鹽等無機系賦形劑。 滑劑爲例如硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等硬脂酸金屬 -96- 200403232 鹽；滑石；膠狀矽石；蜂膠、鯨蠟等蠟；硼酸、硬酸鈉； 硫酸鈉等硫酸鹽；乙二醇；富馬酸；苯甲酸鈉；DL白胺酸 ;脂肪酸鈉鹽；十二基硫酸鈉、十二基硫酸鎂等十二基硫 酸鹽；矽酐、矽酸水合物等矽酸‘類；及上述澱粉衍生物。 結合劑爲例如聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇或上述賦形劑 之化合物。 崩壞劑爲例如上述賦形劑之化合物或內部加橋羧甲基纖 維素鈉、殘甲基纖維素鈉、內部架橋聚乙烯吡咯啶酮等化 學改質之澱粉纖維素。 馨 安定劑可爲例如對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯等對 羥苯甲酸酯；氯丁醇、苄醇、苯乙醇等醇類；苄烷氯化銨 ;苯酚、甲酚等酚類；硫柳汞；脫氫乙酸；或山梨酸。 橋味劑爲習用之甜味劑、酸味料、香料等。 本發明式（I)化合物或其其藥理容許鹽、酯或其他衍生物 之投與量依症狀、年齡、投與方法等而異，例如成人每日 口服時下限0·1毫克（宜〇·5毫克），上限2〇⑽毫克（宜5〇〇 毛克），母日作1〜分數次投與，依症狀而異。靜脈內投與 鲁 日寸成人母日下限〇·〇1毫克（宜0.05毫克），上限200毫克 (且5 0笔克），每日作i〜分數次投與，依症狀而異。 (實施方式） 下面與實施例、參考例、製劑例及試驗例更詳細說明本 發明’但本發明之範圍不限於此。 [實施例] (實施例1) -97- 200403232 4-[(2S，8aS)-2-丁基-1，2,3,5,6,8&-六氫吲哄-7-基]-2-(4-氟 苯基）-3 -(吡啶-4 -基）-1 Η -吡略（例示化合物號碼1 - 4 7 8 )， 1) 4-乙氧羰基- 2-(4-氟苯基）-3-(吡啶-4-基）-1Η-吡略 將1.53M 丁基鋰/己烷溶液36毫升（54.7毫莫耳）加入四 氫呋喃240毫升中，於-45 °C下加入含α-(對甲苯磺醯基）-4- 氟苄異氰化物15.90克（54.7毫莫耳）之四氫呋喃溶液120 毫升。在同溫下攪拌10分鐘後，加入95%溴化鋰2 5.00克 (2 7 3毫莫耳），攪拌30分鐘，再加入含3-(4-吡啶基）丙烯 酸乙酯8.73克（49.2毫莫耳）之四氫呋喃溶液120毫升。在 _ 同溫下攪拌1小時，移除冰浴後再攪拌1小時，加入水5 0 0 毫升，以乙酸乙酯萃取。將有機層水洗後於無水硫酸鈉下 乾燥，減壓濃縮，所得固形物以乙醚洗淨可得標題化合物 13.61克之淡黃色粉末（產率89%)。 1 H-核磁共振譜（..5 0 0噩1^2，〇〇(3 13)(5 9;111: 8.84 (1H, br.s), 8.51 (2H, d, J-7Hz), 7.58 〇H, d, 1=30¾)^ 7.21 (2H, d, J-6Hz), 7.11 (2H, dd„ J=9Hz, 5Hz), 6.97 (2H, t, J=9Hz), 4,18 (2H, quartet, J=7Hz)，：L20 (3H, t，卜7Hz)。 2) 2-(4-氟苯基）-3-(吡啶-4-基.）-1 H-吡咯 β 將1)所得之4_乙氧羰基-2-(4-氟苯基）-3-(毗啶-4-基）- 1H-吡咯15.00克（48.3毫莫耳）溶在乙酸90毫升、硫酸30 毫升及水6 0毫升之混合液，於1 0 (TC下攪拌6小時。於室 溫冷卻後，加入10%NaOH水溶液來鹼化，以乙酸乙酯萃取 。將有機層水洗後，於無水硫酸鈉下乾燥，減壓濃縮，可 得標題化合物1 1 .40克淡紅色粉末（產率99%)。 -98- 200403232 H-核磁共振譜（500MHz，CDC13) (5ppm: 9.78 (1H, br.s), 8.42 (2H, d, J=7Hz), 7.37^ (2H, dd, J=9Hz, 5H2), 7.22 (2H, d, J=6Hz), 7.06 (2H, t, )=9Hz), 6.90 (1H, t, J=3Hz), 6·47 (1H, t, J=3Hz)。 3 )2-(4-氟苯基）-3-(吡啶-4-基）-1-三異丙矽烷基-1H-吡咯 將2)所得2-(4-氟苯基）-3-(吡啶-4-基）-1Η-吡咯11.30克
(47.4毫莫耳）溶在四氫呋喃300毫升，於- 78°C下加入157N 丁基鋰/己烷溶液3 1毫升（4 7 · 4毫莫耳）並攪拌1 〇分鐘，於 同溫下加入三異丙矽烷氟化物1 3 · 4毫升（4 9 · 8毫莫耳）。移 除冰浴後於室溫下攪拌3 0分鐘。反應液中加入水200毫升 · 及飽和碳酸氫鈉水溶液3 0 0毫升，以乙酸乙酯萃取。將有 機層以水洗後，於無水硫酸鈉下乾燥，減壓濃縮，可得標 題化合物1 8.70克之紅紫色油狀物（產率：定量）。 1 H-核磁共振譜（5 0 0 MHz，DM.SO—d6) δ p pm : 8.25 (2H, d, J=6Hz), 7.39 (2H, dd, J-9Hz, 6Hz), 7.28 (2H, t, J=9Hz), 7.00 (1H, d, J=3Hz), 6.91(2H, d, J=7Hz), 6.71 (1H, d, J=3Hz), 1.15-1.05 (3H, si), 0.98 (18H, ds J=8Hz)〇 4)4 -溴- 2- (4 -赢苯基）-3-(¾ D定-4-基）-1-三異丙砂院基-吡咯 將3 )所得之2 - (4 -氟苯基）-3 -(吡啶-4 -基）-1 -三異丙矽烷 基-1H -吡咯18.70克（47.4毫莫耳）溶在四氫呋喃300毫升， 於-7 8 °C下緩慢加入含N -溴丁二醯亞胺8 · 6 1克（4 7.4毫莫耳） 之四氫呋喃懸濁液1 〇〇毫升，於同溫下攪拌6小時，移除 冰浴，於室溫下攪拌1小時後，加入己烷4 0 0毫升並濾除 不溶物。將濾液減壓濃縮，殘渣以矽膠柱層析純化（溶劑； 己烷··乙酸乙酯=2 : 1 )，可得標題化合物9 · 5 7克之淡黃色 -99- 200403232 結晶（產率4 3 % )。 ]Η-核磁共振譜（500MHz，DMSO - d6) δρρπι·: 8·36 (2Η, d, J=6Hz), 7.34 (2H, dd, 3=9Hz, 6Hz), 7.18 (2H, t, I=9Hz), 7.12 (1H, s), 7.04(2H, ds J=6Hz), 1·16-1·08 (3H, m), 0.99 U8H, d, J=8Hz)。 5)4-[(2S，8aS)-2-丁基- l，2,3,5,6,8a-六氫吲畊-7-基]-2-(4-氟苯基）-3 -(吡啶-4 ·基）-1 Η -吡咯 將4)所得4-溴-2-(4-氟苯基）-3-(吡啶-4-基）-1-三異丙矽 烷基-1H -吡咯3.00克（6.34毫莫耳）溶在四氫呋喃60毫升， 於-78 °C下加入1.6M 丁基鋰/己烷溶液4.36毫升（6.97毫莫 耳）並攪拌10分鐘，於同溫下加入（2S，8aS)-2-丁基-1，2,3, 5，6，7，8，8 a·八氫吲哄-7 -酮1 . 4 8克（7.6 0毫莫耳），於-7 8 °C下 攬拌2小時，再於室溫下攪拌1小時。反應液中加入飽和 碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取，將有機層水洗，於無 水硫酸鈉下乾燥減壓濃縮。 將殘渣溶在二氯乙烷4 0毫升，加入三氟乙酸1 . 9 5毫升 (2 5 · 3毫莫耳），加熱回流1小時後將反應液減壓濃縮。將 殘渣溶在四氫呋喃3 0毫升，加入1 Μ四丁基氟化銨/四氫呋 喃溶液2 5 . 3毫升（2 5 . 3毫莫耳），於室溫下攪拌1 0分鐘，反 應液中加入水，以1 Ν鹽酸水溶液酸化，以乙酸乙酯萃取。 將水層加入碳酸鈉來鹼化，以乙酸乙酯萃取。將有機層水 洗，於無水硫酸鈉下乾燥，減壓濃縮。將殘渣以矽膠柱層 析純化（溶劑；乙酸乙酯：甲醇：異丙胺=8 8 : 7 : 1 )，可得 標題化合物（Rf値0.3 3)747毫克之淡褐色粉末（產率1 1 %)。 熔點：1 97 - 200 t (分解） -100- 200403232 1 Η-核磁共振譜（4 0 0 MHz, DMS.0 - d6 ) δ p pm : 11.38 (1H, s), 8.43 (2H, d, J=6Hz), 7.18-7.09 (6H, m), 6.90 (1H, s), 5.12 (1H, s), 3.21 (1H, s), 2.92-2. 87 (1H, m), 2.67-2-60 (2H, in), 2.42-2.38 (1H, m), 2.31-2.23 (1H, m), 2.00-1.89 (3H, in), 1.38-1.16 (6H, m), 0.89-0.81 (3H, m), 0.79-0.72 (1H, m)〇 (實施例2) 2-(4-氟苯基）-4-[(2S，8aS)-2-丁基-l，2,3,5,6,8a-六氫吲阱 -7-基]-3-(吡啶-4-基）-1H-吡咯（例示化合物號碼1 -4 79) 將（2S，8aS)-2-丁基-1，2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲畊-7-酮代之 以（2S，8aS)-2-苯基-l，2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲 P井-7-酮，依實 施例1-5)之方法進行反應，以矽膠柱層析純化（溶劑；乙酸 乙酯：甲醇：異丙胺=20 : 1 : 1)，可得標題化合物（Rf値 0.50)616毫克之淡黃色粉末（產率43%)。 熔點：2 2 7 - 2 2 8 °C (分解） 】H-核磁共振譜（400MHz，DMS〇—d6) 5ppm: 11.41-11.40 (1H, br.s), 8.46 (2H, d, J=6Hz,), 7.30-7. 25 (4H, in), 7.20-7.10 (7H, m), 6.96 (1H, d, J=3Hz), 5.21-5.20 (1H, br.s), 3.50-3.49 (1H, m), 3.33-3.30 (1H, in), 3.23-3.18 (1H, ui), 2.92-2.86 (1H, in), 2.75-2.63 (2H, m), 2.34-2.29 (1H, m), 2.08-2. 04 (1H, m) h 88-1. 72 (2H, m)〇 (實施例3) 2-(4-氟苯基）-4-[(2R，8aS)-2-(4·氟苯基）-1，2,3,5,6,8&-六氫 吲哄-7-基]_3-(吡啶-4-基）-1H-吡咯（例示化合物號碼1 -4 82) 將（2S,8aS)-2-丁基- l，2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲阱-7-酮代之 以（211,8&3)-2-(4-氟苯基）-1，2,3,5 5 6,7,8,8 &-八氫吲阱-7-酮 200403232 ，依實施例卜5 )之方法進行反應’以砂膠柱層析純化（溶劑 :乙酸乙酯：甲醇：異丙胺=1 0 0 : 1 0 : 1)’可得標題化合 物（R f値〇 . 2 0) 1 . 7 6克之淡褐色粉末（產率6 1 %)。 熔點：21 1-213°C (分解） 1 Η -核磁共振譜（4 0 0 MH z , DM S Ο - d6 ) δ p pm : 1L41 (1H, br.s), 8.36 (2H, d, J=6Hz), 7.27 (2H, dd, J=9Hz, 6Hz), 7.21-7.08 (8H, in), 6.95 (1H, d, J=3Hz), 5.23-5.18 (1H, m), 3. 45-3.37 (1H, m), 3.32-3.21 (1H, m), 3.02-2.87 (2H, m), 2,80-2.66 (2H, m), 2.39-2.26 (2H, m), 2.04-1. 95 (1H, m), 1.25-1.15 (1H, m)〇 (實施例4 ) 2-(4-氟苯基）-4-[(211，8&3)-2-(4-甲苯基）-1，2,3,5,6,8&-六氫 吲哄-7-基]-3-(吡啶-4-基）-1H-吡咯（例示化合物號碼1-481) 將（2 3,8&3)-2-丁基-1，2,3,5,6,7,8,8&-八氫吲畊-7-酮代之 以（2义，8&3)-2-(4-甲苯基）-1,2,3,5,6,7,8,8&-八氫吲卩井-7-酮 ，依實施例1 - 5 )之方法進行反應，以矽膠柱層析純化（溶劑 ;乙酸乙酯：甲醇：異丙胺=2 0 : 1 : 1)，可得標題化合物 (Rf値0.3 5 ) 1 3 0毫克之白色粉末（產率47%)。 熔點：214-217°C (分解） ]H-核磁共振譜（400MHz，DMS〇-d6)6ppin: 11.39 (1H, br.s), 8.36 (2H, d, J=4Hz), 7.20-7.09 (10H, m), 6.95 (1H, d, J=3Hz), 5.21 (1H, s), 3.46-3.12 (3H, m), 3.01-2.93 (1H, m), 2-90 (1H, t, J = 8Hz), 2.75 (1H, t, J=8Hz), 2.76-2. 66 (1H, m), 2.38-2.21 (1H, m), 2·28 (3H, s)，2·03-1·93 (1H, m), 1·28-1·13 (iH, m)。 200403232 (實施例5) 3-[(2S58aS)-2-丁基-l，2,3,5,6,8a-六氫吲哄-7-基]-5-(4-氟 苯基）-4-(吡啶-4-基）吡唑（例示化合物號碼3 -4 9 5 ) 1 )3-溴-5-(4-氟苯基）-4-(吡啶-4-基）吡唑 將5-(4 -氟苯基）-4-(吡啶-4-基）吡唑（WO00/31063)6.0克 (25毫莫耳）溶在二甲基甲醯胺60毫升，加入N-溴丁二醯 亞胺8 · 9 3克（5 0毫莫耳），於室溫下攪拌3日。反應液中力0 入水，濾集結晶，以乙醚洗淨，可得標題化合物5.73克之 白色粉末（產率72%)。 核磁共振譜（.4 0 0MHz, CDC l3-DMS〇-d6)<5PP m : 8.56 (2H, d, J=5Hz), 7.33 (2H, dd, J=8Hz, 5Hz), 7.24 (2H, d, J = 5Hz), 7.05 (2H, t, J-8Hz)〇 2) 3-[(2 3,8&3)-2-丁基-7-羥基-1，2,3,5,6,7,8,8&-八氫吲阱卜 5 - (4 -氟苯基）-4 -(卩比Π定· 4 -基）Pft _ 將1 )所得3 -溴-5 - (4 -氟苯基）-4 -(吡啶-4 -基）吡唑1 . 6 3克 (5.12毫莫耳）溶在四氫呋喃51毫升，於-7 下加入1.6N 丁基鋰/己烷溶液8.05毫升（12.80毫莫耳）並攪拌10分鐘， 於同溫下加入（23,8&3)-2-丁基-1，2,3,5,6,7,8,8&-八氫吲阱 -7 -酮1 · 2 5克（6 · 4 0毫莫耳），於-7 8 °C攪拌2小時，於室溫 下攪拌1小時。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙 酸乙酯萃取，將有機層水洗，於無水硫酸鈉下乾燥，減壓 濃縮，可得標題化合物（粗生成物）之褐色油狀物。 3) 3-[(23,8&8)-2-丁基-1，2,3,556,8 3-六氫吲畊-7-基]-5-(4-氟苯基）-4 -(吡啶-4 -基）吡唑 將 2)所得 3-[(2S，8aS)-2-丁基-7-羥基-l，2,3,5,6,7,8,8a- -103- 200403232 八氫吲畊]-5 - (4-氟苯基）-4-(吡啶-4-基）吡唑（粗生物之全量） 溶在濃鹽45毫升，加熱回流8小時後以IN NaOH水溶液 中和，以乙酸乙酯萃取，將有機層水洗，於無水硫酸鈉下 乾燥，減壓濃縮。所得殘渣以矽膠柱層析純化（溶劑；乙酸 乙酯：甲醇：異丙胺=20 ·· 1 : 1 )，可得標題化合物（Rf値 0.20)5 06毫克之褐色非晶性固體（產率24%)。 核磁共振譜（500MHz，CDC13) (5ppm: 8.54 (2H, d, J = 8Hz), 7.28 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.14 (2H, d, J=8Hz), 6.99 (2H, t, J=9Hz), 5.84-5*79 (1H, br.s), 3.55-3.46 (1H, m), 3. 06-2. 97 (1H, in), 2.93-2.81 (2H, id), 2.52-2. 45 (1H, m), 2.43-2.33 (1H, m), 2.22-2.07 (3H, a), L47-L20 (6H, in), 1·10-1.00 (1H, m), 0.90 (3H，t, J=7Hz)。 (實施例6) 5-(4-氟苯基）-3-[(2S，8aS)-2-丙基- l，2,3,5,6,8a-六氫吲哄 -7-基]-4-(吡啶-4-基）吡唑（例示化合物號碼3-4M) 將（28,8&3)-2-丁基-1,2,3,5,6,7,8,83-八氫吲阱-7-酮代之 以（2S，8aS)-2-丙基-1，2,3,5,6,7,8,83-八氫吲哄-7-酮，依實 施例5 - 2 )之方法進行反應，所得生成物以實施例5 - 3 )之方 法進行脫水反應及以矽膠柱層析純化（溶劑；乙酸乙酯：甲 醇：異丙胺=20 : 1 : 1)，可得標題化合物（Rf値0.18)432 毫克之淡褐色非晶性固體（產率20%)。 1 H-核磁共振譜（5 0 0 MHz, CDC 1 3 ) ό p pm.: 8.54 (2H, d, J=8Hz), 7.28 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.14 (2H, d, J=8Hz), 7.00 (2H, t, J=9Hz), 5.83-5.78 (1H, br.s), 3.54-3-47 (1H, m), 3.06-2.98 (1H, m), 2.93-2.81 (2H, m), 2.51-2.44 (1H, m), 2, 43-2.33 (2H, m), 1.43-1.23 (5H, m), 1.09-1.00 (1H, m), 0·91 (3H，t, J=7Hz)。 200403232 (實施例7 ) 5-(4-氟苯基）-3-[(2S，8aS)-2-苯基- l，2,3,5,6,8a -六氫吲畊 -7-基]-4-(吡啶-4-基）吡唑（例示化合物號碼3 -4 96) 將（2 3,8&3)-2-丁基-1,2,3,5,657,8,8&-八氫吲畊-7-酮代之 以（2 S 5 8 a S ) - 2 ·苯基-1，2，3，5，6，7，8，8 a -八氫吲畊-7 -酮’依實 施例5-2)之方法進行反應，所得生成物以實施例5-3)之方 法進行脫水反應及以矽膠柱層析純化（溶劑；乙酸乙酯：甲 醇：異丙胺=20 : 1 : 1)，可得標題化合物（Rf値0.20)185 毫克之淡褐色粉末（產率1 1 % )。 φ
熔點：1 9 9 - 2 0 0 °C 1 Η-核磁共振譜 （5 0 0 MHz，CDC 1 3 ) (5 P Pm : 8.57 (2H, d, J=8Hz), 7.33-7.19 (7H, m), 7.18 (2H, d, J=8Hz), 7.00 (2H, .t3 I=9Hz), 5.93-5.89 (1H, br.s), 3.71-3.61 (1H, in), 3. 52-3. 42 (1H, m), 3.38-3.31 (1H, m), 3.07-2.99 (1H, m), 2. 92-2.80 (2H, m), 2. S4-2.40 (1H, m), . 2.34-2,20 (1H, m), 2.14-2.00 (2H, m)〇 (實施例8) 2-(3,4-二氟苯基）-4-[(2S，8aS)-2-苯基-1，2,3,5,6,8&-六氫吲 _ 畊-7-基]-3-(吡啶-4-基）-1H-吡咯（例示化合物號碼1 -4 8 7) 將4 -漠- 2- (4-氣苯基）-3-(卩比卩定-4-基）-1-三異丙砂院基 -1 Η -吡咯代以之4 -溴-2 - ( 3，4 -二氟苯基）-3 -(吡啶-4 -基）-1 -三異丙矽烷基-1Η-吡咯，將（2S，8aS)-2-丁基·1，2,3,5,6,7,8， 8a-八氫吲哄-7-酮代之以（2S，8aS)-2-苯基-1，2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲哄-.7 -酮，依實施例1 - 5 )之方法進行反應並以矽膠柱 層析純化（溶劑；乙酸乙酯：甲醇：異丙胺=2 0 : 1 : 1 )，可 -105- 200403232 得標題化合物（Rf値0.40)240毫克之淡褐色粉末（產率17%)。 熔點：2 3 5 - 2 4 0 °C (分解） 核磁共振譜（400MHz, DMSO — d6) <5ppm: 11.51 (1H, br.s), 8.50-8.49 (2H, dd, J = 6Hz, 1Hz), 7.38-7.13 (8H, m), 7.01-7/00 (1H, d, J^3Hz)3 6.94-6.90 (1H, m), 5.20 (1H, s), 3.49 (1H, m), 3.38-3-16 (ZH, m), 2.93-2.84 (1H, in), 2-76-2.51 (3H, m), 2.30- 2. 26 (1H, in), 2. 08-2. 03 (1H, in), 1.87-1.80 (1H, in), 1.77-1.66 (1H, m)〇 (實施例9) 2-(4-氟苯基）-4-[(2S，8aS)-2-(4-甲苯基）-1，2,3,5,6,8 a-六氫 吲哄-7-基]-3-(吡啶-4-基）-1 H-吡咯（例示化合物號碼1-481) 將（2S，8aS)-2-丁基- l，2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲畊-7-酮代之 以（2 8,8&3)-2-(4-甲苯基）-1，2,3,5,6,7,8,8&-八氫吲阱-7-酮 ’依實施例1-5)之方法進行反應並以矽膠柱層析純化（溶劑 ;乙酸乙酯：甲醇：異丙胺=20 : 1 : 1)，可得標題化合物（Rf 値0.40)670毫克之白色粉末（產率48%)。 熔點：2 2 0 - 2 2 2 °C (分解） 核磁共振譜 （5 0 0 MHz，DMSO-d6) δ p pm : 11.39 (1H, br*s), 8.45 (2H, d, J=5Hz), 7.20-7.04 (10H, m), 6-95 (1H, d, J-3Hz), 5,21 (1H, s), 3.50-3.44 (1H, m), > 3.30- 3.23 (1H, m), 3.18 (1H, t, J=9Hz), 2. 92-2.83 (1H, in), 2.74-2.65 (1H, m), 2.59 (1H, dd, J=10Hz3 8Hz), 2- 35-2.22 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.10-2.01 (1H, in), L 84-1.76 (1H, m), K 76-1.68 (1H, di)〇 (實施例1 0) 2-(3-氯苯基）-4-[(2S，8aS)-2-苯基- l，2,3,5,6,8a-六氯 U引哄 -7 -基]-3 -(吡啶-4 -基）-1 H -吡咯（例示化合物號碼1· 4 8 3 ) 將4-溴- 2-(4-氟苯基）-3-(吡啶-4-基）-1-三異丙矽烷基 200403232 -1 Η-吡咯代以之4-溴- 2-(3-氯苯基）-3-(吡啶-4-基）-1-三異 丙矽烷基-1H-吡咯，將（2S，8aS)-2-丁基-i，2,355,6,7,858a-八氫吲畊-7 -酮代之以（2 S，8 a S ) - 2 -苯基_丨，2，3 5 5，6，7,8，8 a -八 氫吲哄-7-酮，依實施例1-5)之方法進行反應並以矽膠柱層 析純化（溶劑；乙酸乙酯：甲醇：二氯甲烷=20 ·· 20 : 1 )， 可得標題化合物（Rf値0. 1 0)440毫克之淡褐色粉末（產率 2 1%)。 熔點：1 8 6 - 1 9 0 °C (分解） 核磁共振譜 （400 MHz, CDC13) 5ppm: 8.60 (1Η, br.s), 8.51 (2H, d3 J=6Hz), 7.32-7.14 (10H, m), 6.99-6.96 (1H, m), 6.88 (1H, d, J-3Hz), 5.48 (1H, d, J=lHz), 3.63-3.55 (1H, in), 3.49-3.40 (1H, m), 3.32 (1H, dd, J=l〇Hz, 8Hz), 3.03-2·97 (1H, m), 2.δ6-2·77 (2H，m), 2.45-2.33 (1H, m), 2.21-2.il (1H, m), 2.07-L93 (2H, m)〇 (實施例1 1) 2-(4-氟苯基）-4-[(2S58aS)-2-(3-甲苯基）-1,2，3,5,6,8a-六氫 吲哄-7-基]-3-(吡啶-4-基）-1 H-吡咯（例示化合物號碼1-57) 將（2 3,8&8)-2-丁基-1，2,3,5,6,7,8,8&-八氫吲_-7-酮代之 以（2 358以）-2-(3-甲苯基）-1，2,3,5,657,8,8&-八氫吲哄-7-酮 ，依實施例1 - 5)之方法進行反應並以矽膠柱層析純化（溶劑 ;乙酸乙酯：甲醇：異丙胺=40 : 4 : 1)，可得標題化合物（Rf 値0.3 5) 1 46毫克之橙色粉末（產率12%)。 熔點：204-206°C (分解） 】H-核磁共振譜 （5 0 0MHz, DMS〇-d6) δ p pm : 200403232 8.46 (2H, d, J = 6Hz), 7.19-7.10 (7H, m), 7.07 (l.H, s), 7.04 (1H, d, J=8Hz), 6.97 (1H, d； J=7Hz), 6.95 (1H, d, J=3Hz), 5.22 (1H, s), 3.50-3.44 (1H, id), 3.30-3. 28 (1H, in), 3.19 (1H, t, J=9Hz), 2. 90-2. 86 (1H, ni), 2.73-2.68 (1H, m), 2.63 (1H, t, J=9Hz), 2. 56-2.44 (1H, m), 2.34-2.28 (1H, m), 2.27 (3H> s)，2_10-2.02 (1H, m), 1.86-1·80 (1H，in), 1.77-Ι·71·(1Η，n0〇 (實施例12) 2-(3,4-二氟苯基）-4-[(23,8&3)-2-(4-甲苯基）、1，2,3,556,8 &-六氫吲哄-7-基]-3-(吡啶-4-基）-1 H-吡咯（例示化合物號碼 1-191) 將4 -溴· 2 - ( 4 -氟苯基）-3 -(吡Π定-4 -基）-1 -三異丙砂院基 -1Η -卩比咯代以之4 -溴-2- (3,4-二氟苯基）-3-([1比卩定-4-基）-1_ 三異丙矽烷基-1Η-吡咯，將（2S，8aS)-2-丁基-imm 8a-八氫吲哄-7_酮代之以（2S，8aS)-2-(4-甲苯基）el，2,3,5,6, 7,8,8a-八氫吲畊-7-酮，依實施例1 - 5)之方法進行反應並以 矽膠柱層析純化（溶劑；乙酸乙酯：甲醇：異丙胺=2 〇 : i : U，可得標題化合物（Rf値0.3 5 )420毫克之淡褐色粉末（產率 4 2%) 〇 熔點·· 1 9 7 - 2 0 0 °C (分解） 核磁共振譜（4 0 0 MHz, CDC13) δρρπι·: δ*δ2 (2Η, d, J=6Hz), 8.30 (1H, br,s)3 7.19 (2H, d, J-6Hz), 7·1δ (2H, d, J=8Hz), 7.11 (2H, d, J=8Hz), 7-〇7 (ih, dd, J=18Hz, 8Hz), 6.98 (1H} ddd, J = llHz, 7Hz, 2Hz), 6· 84 (1H, m), 6,87 (1H, d, J=3Hz), 5.47 (1H, in), 3* β4-3.53 (1H, m), 3.42 (1H, quintet, J=8Hz), 3·29 (1H, t, J=10Hz), 3;00 (1H, dt, J=12Hz, 4Hz), ' 2· 86〜2· 75 (2H，D〇, 2.44-2,34 (1H, m), 2· 32 (3H, s), 2· 2〇-2· l〇 (1H，m), 2. 05-1.90 (2H, in)。 200403232 (實施例1 3 ) 2-(3-氯苯基）-4-[(2S，8aS)-2-(4-甲苯基）-1，2,3,5,6,8&-六氫 13引哄-7 -基]-3 - ([1比Π定-4 -基）-1 Η - P比略（例示化合物號碼1 _ 1 〇 3 ) 將4 -溴-2 - (4 -氟苯基）-3 -(吡啶-4 -基）-1 -三異丙矽烷基_ 1Η-吡咯代以之4-溴- 2-(3-氯苯基）-3-(吡啶-4-基）-1-三異丙 矽烷基-1H-吡咯，將（2S，8aS)-2 -丁基-1，2,3,5,6,7,8,8&-八氫 吲阱-7-酮代之以（2S，8aS)-2-(4-甲苯基 Λ 氫吲阱 -7-酮 ，依 實施例 1-5)之方法 進行反 應並以 矽膠柱 層析純化（溶劑；乙酸乙酯：甲醇：異丙胺=40 : 4 : 1 )，可 得標題化合物（Rf値0.3 5)23 8毫克之淡橙色粉末（產率23%)。 熔點：1 8 7- 1 92 ^：(分解） 核磁共振譜（4 0 0MHz, CDC 1 3 ) (5 p pm : 8.50 (2H, d, J-6Hz), 7.29-7.21 (3H, in), 7.19 (1H, s), 7.17 (IH, s), 7.14 (2H, d, )=8H2), 7.07 (2H, d, J=8Hz), 7.06-7.02 (1H, m), 7-01 (1H, d, J=3Hz), 5.20 (1H, s), 3,49-3.42 (1H, m), 3. 29-3.23 (1H, m), 3.17 (1H, t, J=9Hz), 2,91-2.83 (1H, m), 2.73-2.27 (1H, Di), 2.25 (3H, s), 2.10-2.01 (1H, id), 1.83-1· 77 (1H, m), 1.74-1.67 (1H，ni)〇 (實施例1 4 ) 5-(4-氟苯基）-3-[(2S，8aS)-2-(4-甲苯基）-1，253,5,658&-六氫 吲阱-7-基]-4-(吡啶-4-基）吡唑（例示化合物號碼3 -4 9 7) 將（2S，8aS)-2-丁基- l，2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲畊-7-酮代之 以（2S，8aS)-2-(4-甲苯基）-l 5 2,3 5 5 5 6,7,8 5 8 a-八氫吲哄-7-酮 ，依實施例5-2)之方法進行反應，將所得生成物依實施例 5-3)之方法進行脫水反應及以矽膠柱層析純化（溶劑；乙酸 -109- 200403232 乙酯：甲醇：異丙胺=2 0 : 2 : 1 )，可得標題化 0 · 2 6 ) 5 4 0毫克之淡黃色粉末（產率3 2 % )。 熔點：2 2 2 - 2 2 5 °C (分解） 1 Η -核磁共振譜 （4 ·0 0 MH z , C D C 1 3.) (5 8.56 (2Η, d, J=6Hz), 7.29 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.17 (2H, d, J=6Hz), 7.14 (2H, d, l=8Hz),. 7.11 (2H, d, J=8Hz), 7.00 (2H, t, J=9H2), 5.92 (1H, s), 3.70-3.60 (1H, m), 3.44 (1H, quintet, J=8Hz), 3.33 (1H, dd, I = 10Hz, 8Hz), 3.02 (1H, dt, J = 12Hz, 4Hz), 2.90-2.79 (2H, in), 2.52-2.36 (1H, m), 2·32 (3H, s), 2. 32-2.20 (1H，m), 2·12-1·98 (2H, in)。 (實施例1 5 ) 4-[(2S，8aS)-2-(4-甲苯基）-l，2,3,5,6,8a-六氫吲口j (吡啶-4-基）-2-(3-三氟甲苯基）-1 H-吡咯（例示化 1 -486) 將4-溴- 2-(4-氟苯基）-3-(吡啶基）-1-三異戸 1 H-吡咯代以之4-溴- 3-(吡啶-4-基）-2-(3·三氟甲 異丙矽烷基-111-吡咯，將（28,833)-2-丁基_ 1 5 2 5 3 八氫吲畊-7-酮代之以（2S，8aS)-2-(4-甲苯基）-1，: 8，8 a-八氫吲畊· 7 -酮，依實施例1 - 5 )之方法進行 膠柱層析純化（溶劑；乙酸乙酯：甲醇：異丙胺 ，可得標題化合物（Rf値0.4 5) 1 49毫克之淡黃启 5 2%) ° 熔點：2 1 7-220 t (分解） 合物（Rf値 ppm: 牛-7-基]·* 3 - 合物號碼 ί矽烷基-苯基）-1 -三 ，5,6,7,8,8a-2，3，5 5 6，7， 反應並以矽 =20 ： 1 ： 1) 包粉末（產率 200403232 1 H-核磁共振譜.U 0 OMHz，CDC 1 3) (5 p pm : 8·53 (2H，d, J=6Hz)，8.42 (iH> br s)，7 52一7 47 (2H, * 7.36 (1H, t, J=8Hz), 7.28-7.24 (ih, m)3 7.21 (2H, d, J=6Hz), 7.16 (2H, d, J=8Hz), 7-12 (2R, dj j=8Hz), ,6.92 (1H, d, J=3Hz), 5·49 (IH, m)，3·66-3·54 (IH, m)，3 43 (1II，quintet，卜8Hz)， 3.31 (IH, t, J = 10Hz), 3.06-2.98 (1H, ffl), 2. 88-2.75 (2H, m)> 2. 46-2.36 (1H, m), 2.33 (3HS s)> 2.22-2.12 (IH, id), 2.06-L88 (2H, Jn)〇 (實施例1 6 ) 2-(4-氟苯基）-4-[(2S，8as )-2甲氧苯基卜^3,5,6，8a-六 氫问丨哄-7-基]-3-(壯D定—基）-1H-吡咯（例示化合物號碼 1 -4 8 0 ) 將（2 3,8&3)-2-丁基-152 5 3,5,6,7,8,8 1八氫吲畊_7_酮代之 以（2S，8aS)-2-(4 -甲氧苯基，8a_八氫D弓丨畊小 酮’依實施例1 - 5 )之方法進行反應並以矽膠柱層析純化 (溶劑；乙酸乙酯：甲醇：異丙胺=2 0 : 1 : 1 )，可得標題化 合物（Rf値〇· 1 8) 5 7 6毫克之微褐色粉末（產率43%)。 熔點：2 3 6 - 2 3 8 °C (分解） 1 H-核磁共振譜，（5 0 0MHz，DMS〇—d6).5PPm: 1L 43-11.37 (IH, br.s), 8.45 (2H, d, J=8Hz), 7.20-7.09 (8H, m),-6.95 (IH, d, J=3Hz), 6.83 (IH, d, J=9Hz), 5.22-5.19 (IH, br.s), 3.71 (3H, s), 3,50-3.43 (IH, m), 3.32-3.24 (IH, id), 3.20-3.13 (IH, m), 2.91-2.83 (IH, in), 2.73-2.67 (IH, a), 2.58 (IH, dd5 J=10Hz, 8Hz), 2·34-2·27 (IH, m), 2.09-2·〇〇 (1H，讯），L83一h68 (2H，m)。 (實施例17) 2-(4-氟苯基）-4-[(2S，8aS)-2-(2-甲氧苯基）-1，253,556,8&-六 氫吲畊-7 -基]-3 -(吡啶-4 -基）-1 Η -吡咯（例示化合物號碼1 - 6 8 ) -111- 200403232 將（2 S，8 a S ) - 2 - 丁基-1，2，3 5 5，6，7 5 8，8 a-八氫吲畊-7 -酮代之 以（2 8,8&3)-2-(2-甲氧苯基）-1 5 2,3 5 5 5 6,7,8 , 8 &-八氫吲畊-7-酮，依實施例1 - 5 )之方法進行反應並以矽膠柱層析純化 (溶劑；乙酸乙酯：甲醇：異丙胺=20 : 1 : 1)，可得標題化 合物（Rf値0.2 0)2 3 5毫克之微褐色粉末（產率21%)。 熔點：2 2 5 - 22‘6°C (分解） 核磁共振譜（50 0MHz, DMS〇一d6) dppm:· 11.43-11.35 (1H, br.s), 9.44 (2H, d, J=8Hz), 7.27-7.23 (1H, m), 7.20-7.09 (7H, m), 6. 96-6.92 (2H, m), 6. 90-6.85 (lH^m), 5*24-5,21 (1H, br.s), 3.79 (3H, s), 3.71-3.63 (1H, in), 3.52-3,45 (1H, in), 3.16-3.09 (1H, m), 2.90-2.83 (iH, m), 2.73-2.67 (1H, m), 2.62 (1H, dd, J = 10Hz, 8Hz), 2.33-2.23 (1H, i), 2.09-2.01 (1H, m), 1.88-1.81 (1H, m), 1.72-1.64 (1H, m)〇 (實施例1 8 ) 2-(3,4-二氟苯基）-4-[(2S，8aS)-2-(4-甲氧苯基）-1,2,3,5,65 8 a -六氯[3¾丨哄-7 -基]-3 - (ift U定-4 ·基）-1 Η - P比咯（例示化合物號碼 1-204) 將4·漠- 2- (4 -氟苯基）-3-(卩比卩定-4-基）-1-三異丙砂院基一 1H-吡咯代以之4-溴- 2-(3，4-二氟苯基）-3-(吡啶-4-基）-1-三 異丙矽烷基-1H-吡咯，以（2S，8aS)-2-丁基-l，2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲哄-7-酮代之以（2S，8aS)-2-(4-甲苯基）_：[，2,3,5,6,7， 8，8 a -八氫吲畊-7 -酮，依實施例1 - 5 )之方法進行反應並以矽 膠柱層析純化（溶劑；乙酸乙酯：甲醇··異丙胺=1 〇〇 : 1 〇 : 1)，可得標題化合物（Rf値0_ 22)469毫克之淡褐色粉末（產率 4 8%) ° 熔點：1 8 8 - 1 9 0 °C (分解） 200403232 Η-核磁共振譜（400 MHz, DMSO — d6)5ppm: 11.50 (1H, br.s), 8.49 (2H, d, J=6Hz), 7.39-7.30 (1H, m), 7.25-7.09 (5H, m), 7.00 (1H, d, J=3Hz), 6.95-6.88 (1H, m), 6.83 (2H, d, J=9Hz), 5.21-5.18 (iH, in), 3.71 (3H, s), 3. 49-3.42 (lHa in), 3.35-3.22 (1H, m), 3.19-3.12 (1H, m), 2- 91-2.84 (1H, ni), 2.74-2.64 (1H, id), 2.61-2.54 (1H, m), 2.36-2.24 (1H, in), 2.09-1.99 (1H, m), 1.82-1.64 (2H, ni)〇 (實施例19) 2-(4-氟苯基）-4-[(2S，8aS)-2-(3-甲氧苯基）-1，2,3,5,6,8&-六 氫吲哄-7-基]-3-(吡啶-4-基）-1 H-吡咯（例示化合物號碼1-69) _ 將（2S，8aS)-2-丁基- l，2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲哄-7-酮代之 以（2 3,8&3)-2-(3-甲氧苯基）-1，2,3,5,6,7,8,8&-八氫吲畊-7-酮，依實施例卜5)之方法進行反應並以矽膠柱層析純化 (溶劑；乙酸乙酯：甲醇：異丙胺=1 0 〇 : 1 〇 : 1 )，可得標題 化合物（Rf値0.2 6)42 3毫克之淡褐色粉末（產率45%)。 熔點：2 0 4 - 2 0 6 °C (分解） 1 H-核磁共振譜（4 0 OMHz，DMSO-d6’）6 p pm : 11.41 (1H, br.s), 8^46 (2H, d, J=6Hz), 7.22-7.09 (7H, m), 修 6.95 (1H, d, J=2Hz), 6. 87-6.79 (2H, m), 6.74 (1H5 dd, J=8Hz, 2Hz), 5.23-5.19 (1H, ui), 3.73 (3H, s), 3- 53-3.45 (1H, m), 3.37-3.27 (1H, m), 3.23-3.15 (1H, m), 2.92-2.83 (1H, m), 2.75-2.59 (2H, m), 2. 36-2. 25 (1H, m)^ 2.11-2.01 (1H, m), 1.89-1.80 (1H, m), 1.78-L68 (1H, a)o (實施例20) 4- [(28,8&3)-2-苯基-1，2,3,5,6,83-六氫吲畊-7-基卜3-(吡啶 -4_基）-2-(3-三氟甲苯基）_1H-吡略（例示化合物號碼i-4 84) 將4-溴- 2_(4_氟苯基）-3·(吡啶_4·基卜1-三異丙矽烷基_ -113- 200403232 1Η -Π比咯代以之4 -溴- 3- (¾ D定-4-基）-2-(3 -二氟甲苯基）-1-二 異丙矽烷基-1H-吡咯，將（2S，8aS)-2-丁基- l，2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲哄-7-酮代之以（2S,8aS)-2-苯基-1，2,3,5,6,7,8,8a-八 氫吲畊-7 -酮，依實施例1 · 5 )之方法進行反應並以矽膠柱層 析純化（溶劑；二氯甲烷：甲醇=20 : 1 )，可得標題化合物（Rf 値0.13)35毫克之黃色粉末（產率12%)。 熔點：202-2 0 5 1 (分解） 1 Η -核磁共振譜 （4 0 0 ΜΗ ζ，DMS〇—d6) (5ppm: 11.65 (1H, s), 8.51 (2H, d, J=5Hz), 7.62-7. 45 (3H, id), 7.41 (1H, d, J=2Hz), 7.32-7.26 (4H, in), 7.20-7.17 (3H, di), 7.06 (1H, s), 5.22 (1H, s), 3.50 (1H, s), 3.21 (2H, t, J=9Hz), 2.91-2.88 (1H, m), 2. 78:2.70 (1H, m), 2.65-2.61 (1H, m), 2.35-^31 (1H, m), 2.08 (1H, d, J = 16Hz), 1.88-1.83 (1H, ui), 1.81-1.70 (1H, m)〇 (實施例21) 4-[(2S，8aS)-2-(4-甲氧苯基）-l，2,3,5,6,8a-六氫吲阱-7-基]-3 ·(毗啶-4-基）-2-(3-三氟甲苯基）-1 Η-吡咯（例示化合物號 碼 1 - 4 8 5 ) 將4-溴- 2-(4-氟苯基）-3-(吡啶-4-基）-1-三異丙矽烷基-1H-吡咯代以之4·溴- 3-(吡啶-4-基）-2-(3-三氟甲苯基）-1-三 異丙矽烷基-1H-吡咯，將（2S，8aS)-2 -丁基-l，2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲哄-7_酮代之以（2S，8aS)-2-(4-甲氧苯基）-1，2,3,5,6， 7，8 5 8 a-八氫吲哄-7 -酮，依實施例卜5 )之方法進行反應並以 矽膠柱層析純化（溶劑；二氯甲烷：甲醇=2 0 : 1 )，可得標題 化合物（Rf値0.05) 1 03毫克之黃色粉末（產率35%)。 熔點：1 8 2 - 1 8 5 °C (分解） -114- 200403232 1H-核 fe 共振譜 (400MHz, DMSO—d6) δρριτι: 11.64 (1H, s), 8-50 (2H, d, J = 6Hz), 7.53-7.46 (3H, in), 7.41 (1H, d, J=7Hz), 7-20-7.18 (3H,· m), .7.16 (1H, s), 7.06 (1H, d, J=3Hz), 6.84 (2H, d, J=9Hz), 5.21 (1H, s), 3.71 (3H, s), 3.48-3.37 (1H> m), 3.19-3.14 (1H, m), 2.90-2.87 (1H, m), 2.71-2.67 (1H, m), 2· 60-2· 54 (1H, m), 2, 34-2· 30 (1H, m), 2.09-2.08 (2H, οι), h 79-1.77 (IH, m), 1.71-1.69 (1H, m)〇 (實施例2 2 ) 2-（3,4-二氟苯基）-4-[(23,8&3)-2-(3-甲苯基）-1，253,5,658&· 六氫吲哄-7-基]-3-(吡啶-4-基）·1 H-吡咯（例示化合物號碼 1-190) 將4-溴- 2-(4-氟苯基）-3-(吡啶-4-基）-1-三異丙矽烷基- 1H-吡咯代以之4-溴- 2-(3，4-二氟苯基）-3-(吡啶-4·基）-1-三 異丙矽烷基-1H-吡咯，將（2S，8aS)-2-丁基- l，2,3,5,6,7,8,8a- 八氫吲哄-7-酮代之以（2S，8aS)-2-(3-甲苯基）-1，2,3,5,6,7， 8,8a-八氫吲哄-7-酮，依實施例卜5)之方法進行反應並以矽 膠柱層析純化（溶劑；乙酸乙酯：甲醇：異丙胺=20 : 1 : 1 ) ’可得標題化合物（Rf値0.68) 1 7 8毫克之淡褐色粉末（產率 1 2 0/〇) 〇 熔點：1 7 9 - 1 8 2 °C (分解） 核磁共振譜（4 0 0 MH z，CDC13) (5ppm: 8*g8 (1H, br.s), 8.51 (2H, d, J = 6Hz), 7.24-7.14 (3H, m), 0-6.93 (5H, in), 6.91-6.80 (2H, m), 5.47 (1H, s), 3· 64-3· 54 (IH, m), 3.42 (1H, quintet, J=8H?)， 3·29 (IH, i, J=9Hz), 3.00 OH, dt, J=12Hz, 4Hz), 2*88~2.74 (2H, m), 2.44-2.10 (2H, in), 2.33 (3H, s), 2·〇7—Ι·89 (2H, id)。 200403232 (實施例2 3 ) 2-(3-氯本基）-4-[(2S，8aS)-2-(3-甲本基）-1，2,3,5,6,8&-六氣 吲阱-7-基]-3-(吡啶-4-基）-1Η-吡咯（例示化合物號碼1-1 16) 將4-溴- 2-(4-氟苯基）-3-(吡啶-4-基）-1-三異丙矽烷基-1 Η -吡咯代以之4 -溴-2 - ( 3 -氯苯基）-3 ·(吡啶-4 -基）-1 -三異丙 矽烷基-1Η-吡咯，將（2S，8aS)-2-丁基-l,2,3,5,6,7J，8a-八氫 吲哄-7-酮代之以（2S，8aS)-2-(4-曱氧苯基）-1，2,3,5,6,7,8， 8 a -八氫吲畊-7 -酮，依實施例1 - 5 )之方法進行反應並以矽膠 柱層析純化（溶劑；乙酸乙酯：異丙胺=20 : 1 )，可得標題 化合物（Rf値0.3 8)90毫克之灰白色粉末（產率12%)。 熔點：2 1 5 - 2 1 7 °C (分解） 1 H-核磁共振譜 （4 0 0 MHz , DMSO—d6) dppm: Π.53 (1Η, br.s), 8.50-8. 48 (2H, dd, J=4Hz, 1Hz), 7-29-7.16 (7H, id), 7.05-7.01 (2H, m), 6. 85-6. 82 (2H, d, J=9Hz), 5.19 (1H, s), 3·71 (3H，s), 3·49-3·43 (1H, m), 3*29-3. 24 (1H, t, J=7Hz), 3.19-3.15 (1H, t, J=9Hz), 2-91-2.88 (1H, m)3 2.75-2.69 (1H, m), 2. 62-2.57 (1H, m), 2·33-2·29 (1H, in), 2· 08-2.04 (1H, ιη)，1·83-1·67 (2H, m)。 (實施例2 4 ) 4-[(2 8,8&3)-2-(4-第三丁苯基）-1，253,5,6,8&-六氫吲畊-7-基] -2-(4-氟苯基）-3-(吡啶-4-基）-1 H-吡咯(例示化合物號碼1-65) 將（2S，8aS)-2·丁基-1，2,3,5,6,7,8,8&-八氫吲畊-7-酮代之 以（28,8&3)-2-(4-第三丁苯基）-1，2,3,5,6,7,8,83-八氫吲畊- 7 -酮，依實施例1- 5 )之方法進行反應並以矽膠柱層析純化 (溶劑；乙酸乙酯：甲醇：乙酸=40 : 4 : 1 )，可得標題化合 200403232 物（Rf値0.20)43 6毫克之灰白色粉末（產率34%)。 熔點：2 2 6 - 2 2 8 °C (分解） 核磁共振譜（4 0 0MHz, CDC 1 3 ) δ ρ ριη : 8.49 m9 d, J = 6Hz), 8.32 (1H, br.s), 7.32 (2H, d, J^Hz), 7.20- 7.18 (4H, m), 7.14 (2H, dd3 _J=9Hz, 5Hz), 6.98 (2H, t, J=9Hz), 6.86' (1H, d, J=2Hz), 5.49 (1H, s), 3.60 (1H, m), 3.44 (1H, quintet, J=8Hz), 3.30 (1H, t, J=8Hz), 3.00 (1H，dt，J = 12Hz, 4Hz)，2.88-2,77 (2Ha m)，2. 44-2.35 (1H，m), 2.20- 2.12 (1H5 m), 2.06-1.92 (2H, m), 1.31 (9H, s)〇. (實施例2 5 ) 2- 苯基- 4-[(2S，8aS)-2-苯基- i，2,3,5,6,8a-六氫吲哄-7_基;l- 3- (吡啶-4-基）-1Η-吡咯（例示化合物號碼1 -4 77) 將4-溴- 2-(4-氟苯基）-3-(吡啶-4-基）-1·三異丙矽烷基-1H-吡咯代以之4-溴-2-苯基_3-(吡啶-4-基）-1-三異丙矽烷 基·1Η-吡咯，將（2S58aS)-2-丁基-1，2,3,5,6,7,8,8&-八氫吲哄 -7-酮代之以（23,8&8)-2-苯基-1，2,3,5,6,7,8,8&-八氫吲畊-7-酮’依實施例1 - 5 )之方法進行反應並以矽膠柱層析純化 (溶劑；乙酸乙酯：甲醇：二氯甲烷=1 〇 : 1 〇 : 1 )，可得標題 化合物（Rf値0.20)25 0毫克之淡黃色粉末（產率31%)。 熔點·· 1 5 5 - 1 5 8 °C (分解） 1 Η -核磁共振譜（4 〇 〇 MH z，C D C 1 3 ) (5 p pm ·· 8.49 (2H, dd, J=5Hz, 2Hz), 8.33 (1H, br.s), 7.32-7. 24 (5H, in), 7.21 (2H, dd, J=5Hz, 2Hz), 7.20-7.15 (5H, in), 6.87 (1H, d, J=3Hz), 5.49*tlH, d, J=2Hz), 3.67-3. 58 (1H, in), 3.50-3.40 (1H, m), 3.32 (1H, dd, ) = !0H2, 8Hz), 3.05-2.97 (1H, m), 2.90-2.78 (2H, in), 2.48-2.33 (1H, in), 2.22-2.13 (ih3 di), 2.08-1.95 (2H, m)〇 200403232 (實施例26) 5-(3,4-二氟苯基）-3-[(8&3)-1，2,3,5,6,8&-六氫吲哄-7-基]- 4- (吡啶-4-基）吡唑（例示化合物號碼3-4 9 8 ) 將3-溴-5-(4-氟苯基）-4-(吡啶-4-基）吡唑代之以3-溴- 5- (3,4-二氟苯基）-4-(吡啶-4-基）吡唑，將（2S，8aS)-2-丁基 -1，2,3,5,6,7,8,8&-八氫吲哄-7-酮代之以（8&3)-1,2,3,5,6,7, 8,8a-八氫吲哄-7-酮，依實施例5-2)之方法進行反應，將生 成物依實施例5-3)之方法進行脫水反應及以矽膠柱層析純 化（溶劑；乙酸乙酯：甲醇：二氯甲烷=5 : 5 : 1 )，可得標 題化合物（Rf値0.1 0)460毫克之淡黃色粉末（產率14%)。 熔點：1 0 5 - 1 1 0 °C (分解） 核磁共振譜（4 0 0MHz,CDCl3)<5ppm: 8.56 (2H, d, J=6fiz), 7.25-7.19 (1H, m), 7.14 (2H, d, J=6Hz), 7.10-6.95 (2H, in)? 5.94 (1H, s), 3.35-3.28 (1H, m), 3· 00-2· 86 (2H, in), 2· 83-2.68 (2H，m)，2· 35-2.10 (2H, Hi), 2. 05-1.65 (3H, in), K 56-1.43 (1H, m)〇 (實施例27) 5-(3,4-二氟苯基）-3-[(2S，8aS)-2-苯基-1，2,3,5,6,8&-六氫吲 畊-7-基]-4-(吡啶-4-基）吡唑（例示化合物號碼3 -499) 將3 -溴_ 5 - ( 4 -氟苯基）-4 -(吡啶-4 -基）吡唑代之以3 -溴-5-(3,4-二氟苯基）-4·(吡啶-4-基）吡唑，將（2S，8aS)-2-丁基 -1，2,3,5,6,7,8,8&-八氫吲畊-7-酮代之以（23,8&8)-2-苯基-l，2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲畊-7-酮，依實施例5-2)之方法進行 反應，將生成物依實施例5-3)之方法進行脫水反應及以矽 膠柱層析純化（溶劑；乙酸乙酯：甲醇：二氯甲烷=5 : 5 : -118- 200403232 1 )，可得標題化合物（Rf値0. 1 0)4 72毫克之淡褐色粉末（產 率 1 5 %)。 熔點：1 13-1 i5°C (分解） 核磁共振譜（4〇0MHz, CDCl3)(5ppm: 8.58 (2H, d, J=6H2)5 7.33-7.16 (6H, mh 7.18 (2H, d, J = 6Hz), 7.11-6. 99 (2H, m), 5.96 (ih, s), .3.70~3.61 (1H, m), 3.51-3.44 (1H, m), 3.36 (1H, dd, J=llHz, 8Hz), 3,04-2*98 (1H, m), 2.89 (1H, dd, J=llHz, 8Hz), 2* 87-2.80 (1H, m), 2, 45-2. 33 (1H, m), 2.29-2.19 (1H, m), 2.15-1.95 (2H, m)〇 (實施例2 8 ) 3-[(8aS)-1,2,3,5，6,8a-六氫吲哄-7-基]-5-苯基- 4-(吡啶- 4-基）吡唑（例示化合物號碼3 -4 93 ) 將3-溴-5-(4-氟苯基）-4-(吡啶-4-基）吡唑代之以3-溴-5·苯基 _4_(吡啶-4-基）吡唑，將（2S，8aS)-2-丁基-1，2,3,5,6, 7,8,8a_八氫吲哄-7-酮代之以（8aS)- l，2,3,5,6,7,8,8a-八氫 吲阱-7-酮’依實施例5-2)之方法進行反應，將生成物依實 施例5-3)之方法進行脫水反應及矽膠柱層析純化（溶劑；乙 酸乙酯··甲醇：二氯甲烷=5 : 5 : 1)，可得標題化合物（Rf 値0. 1 0) 3 0 8毫克之白色粉末（產率丨3%)。 熔點：9 8 -1 〇 1 °c (分解） 核磁共振譜（4 0 0MHz3 CDC 1 3 ) (5ppm : 8.52 (2H, d, )-5Hz), 7.30 (5H, s), 7.17 (2H, d, J=5Hz), 5.85 (1H, s), 3.36-3.28 (1H, m), 3.03-2.96 (1H, m), 2·95·2,88 (1H, jh), 2·82—2.70 (2H, m), 2·50-2.35 (1H, m), 2.3 卜 2·19(1Η，ηι)，2·00-1·70(3Η，m)5 1.52-1.42(1H5 m)。 200403232 (實施例29) 4-[(2 8,838)-2-(4-第三丁苯基）-152,3,5,6,8&-六氫吲阱-7-基] _ 2 - ( 3，4 -二氟苯基）-3 -(吡啶-4 -基）-1 Η -吡咯（例示化合物號 碼 1 - 1 9 9 ) 和4 -漠- 2- (4-¾苯基）-3-( [I比Β定-4-基）-1-二異丙5夕院基 -1H-吡咯代之以4-溴- 2-(3，4-二氟苯基）-3-(吡啶-4-基）-1_ 三異丙矽烷基-1H-吡咯，將（2S，8aS)-2-丁基-1，2,3,5,6,7,8, 8a-八氫吲阱-7-酮代之以（2S，8aS)-2-(4-第三丁苯基）-1，2,3, 5,6,7,8,8a-八氫吲哄-7-酮，依實施例卜5)之方法進行反應 及矽膠柱層析純化（溶劑；乙酸乙酯：甲醇=1 〇 : i)，可得 標題化合物（Rf値0.20)3 2.7毫克之褐色粉末（產率28%)。 熔點：2 1 8-220°C (分解） 核磁共振譜（500MHz, CDC13) δρριη: 8.52"：(2H, d, J=6Hz), 8.48 (1H, br.s), 7.32 (2H, d, J=9Hz), 7.19-7.17 (4H, m), 7.06 (1H, dd, J=10Hz, 8Hz), 7.00-6.96 (1H, in), 6. 87-6.85 (2H, m), 5.48 (1H, s), 3.59 (1H, br.s), 3. 46-3.39 (1H, m), 3.29 (1H, dd, J = llHz, 9Hz), 2.99 (1H, dt, J=12Hz, 5Hz), 2.86-2.77 (2H, m), 2.42-2.36 (1HS m), 2.17-2.U(lH，n〇，2.05-L94(2H，m)，1.31(9H,s)。 (實施例30) 4-[(28,8&8)-2-(4-乙氣本基）-1，2,3,5,6,8&-六氯11弓丨哄-7-基] -2-(4-氟苯基）-3-(吡啶-4-基）-1 H-吡咯（例示化合物號碼1-72) 將（2 3,8&3)-2-丁基-1，2,3,5,6,7,8,8&-八氫吲阱-7-酮代之 以（23,8&3)-2-(4-乙氧苯基）-152,3,5,6,7,8,83-八氫吲畊-7- 酮，依實施例5 )之方法進行反應及以矽膠柱層析純化 (溶劑；乙酸乙酯··甲醇··異丙胺=100 : 10 : 1)，可得標題 200403232 化合物（Rf値0.23)612毫克之淡褐色粉末（產率55%)。 熔點：1 82- 1 84t (分解） ]H-核磁共振譜（400MHz, DMS〇一d6) <5ppm: 11.41 (1H, br.s), 8.45 (2H, d, J=6Hz), 7.22-7. 08 (8H, m), 6.95 (1H, d, I=3Hz), 6.82 (2H3 d, J=9Hz), 5.22-5.19 (1H, m), 3.97 (2H, quartet, J=7Hz)? 3.51-3.43 (1H, in), 3.35-3. 23 (1H, m), 3.20-3.12 (1H, m), 2. 92-2.84 (1H, in), 2.7,5-2,64 (1H, m), 2.62-2. 54 (1H, m), 2.36-2,25 (1H, m), 2.10-2.00 (1H, m)a I. 83-1.67 (2H，m), 1· 30 (3H, t，J=7Hz)。 (實施例3 1) 2-(3,4-二氟苯基）-4-[(2S，8aS)-2-(3-甲氧苯基）-i，2,3,5,6， 8 a -六氨师哄-7 -基]-3 -(壯B定-4 -基）-1 Η - D|t咯（例示化合物號 碼 1 - 2 0 3 ) 將4-溴-2-(4-氟苯基）-3-(吡啶-4-基）-1-三異丙矽烷基_ 1H-吡咯代之以4-溴- 2-(3，4-二氟苯基）-3-(吡啶-4-基）-1-三 異丙矽烷基-1H-吡咯，將（2S，8aS)-2-丁基-l，2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲畊·7_酮代之以（2S，8aS)-2-(3-甲氧苯基）-1，2,3,5,6， 7,8,8a-八氫吲哄-7-酮，依實施例1-5)之方法進行反應及以 矽膠柱層析純化（溶劑；乙酸乙酯：甲醇：異丙胺=100 : 10 :1)，可得標題化合物（Rf値0.25)787毫克之淡褐色粉末（產 率 48%)。 熔點：1 77- 1 79t：(分解） !Η-核磁共振譜（400MHz，DMS〇-d6)appm: II. 51 (1H, br.s), 8.50 (2H, d, J=6Hz), 7.40-7.30 (1H, di), 7.25-7.11 (4H, m), 7.00 (1H, d, J=3Hz), 6.96-6. 89 (1H, in), 6.87-6.78 (2H, m), 6.73 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 5.23-5.18 (1H, in), 3.73 (3H, s), 3.52-3.43 (1H, in), 3.37-3.25 (1H, in), 3.22-3.13 (1H, in), •121- 200403232 2.92-2. 83 (1H, m), 2.76-2. 58 (2H, m), 2.36-2.24 (1H, in), 2.11-1.99 (1H, m), 1.88-L79 (1H, in), 1.77-1.66 (1H, m)〇 (實施例32) 2-(4-氟苯基）-4-[(2S，8aS)-2-(4 -羥苯基）-1,2,3，5，6,8a -六氫 D弓丨哄-7 -基]-3 - (tft D定-4 -基）-1 Η - Π比略（例示化合物號碼1 - 8 1 ) 將實施例16化合物，2-(4-氟苯基）-4-[(2S，8aS)-2-(4-甲 氧苯基）-1,2,3，5,6,8 a-六氫吲哄-7-基]-3-(吡啶-4-基）-1Η· 吡咯150毫升（0.32毫莫耳）溶在二氯甲烷1〇毫升，加入含 三溴化硼之二氯甲烷溶液（濃度：1Μ) 4.83毫升（7.83毫莫耳） ，於室溫攪拌過夜。反應液中加入水，以二氯甲烷萃取， 將有機層水洗後，於無水硫酸鈉下乾燥，將溶劑減壓蒸除 。將殘渣以矽膠柱層析純化（溶劑；乙酸乙酯：甲醇：異丙 胺=20 : 1 : 1)，可得標題化合物（Rf値0.20)3 3毫升）之微褐 色粉末（產率23%)。 熔點：2 4 5 - 2 4 6 °C (分解） 核磁共振譜 （500 MHz，DMS〇-d6) δρρηι: 1L62-11.55 (1Η, br.s), 9.38-9.32 (1H, br.s), 8.49 (2H, d, J=8Hz), 7.24-7. 08 (9H, m), 6.74 (2H, d, J=8Hz), 5.07-5.00 (1H, br.s), 4.36-4.21 (1H, in), 3.67-3.55 (1H, m), 3. 52-3.40 (1H, m), 3.40-3.18 (3H, m), 2· 65-2.55 (1H, di), 2.53-2.43 (1H, m), 2· 09-1.98 (1H, m), 1·90-1·81 (1H, m)。 (實施例33) 2-(4-氟苯基）-4-[(2S，8aS)-2-(2-羥苯基）-l，2,3,5,6,8a-六氫 吲哄·7-基]-3-(吡啶-4-基）-1 H-吡略（例示化合物號碼1-79) 將 2-(4-氟苯基）-4-[(2S，8aS)-2-(4-甲氧苯基）-1，2,3,5,6， 8a-六氫吲哄-7-基]-3-(吡啶-4-基）-1Η-吡咯代之以實施例 200403232 17之化合物，2-(4 -氟苯基）_4-[(2S，8aS)-2-(4 -甲氧苯基）-1，2，3，5，6，8 a -六氫吲明1 - 7 -基]-3 -(吡啶-4 -基）-1 Η -吡咯，依實 施例3 2之方法進行反應，可得標題化合物77毫克之黃色粉 末（產率53%)。 熔點：1 95- 1 96°C (分解） 核磁共振譜（500MH2：，DMSO—d6) dppm: 11.66-1 1.49 (1H, br.s), 9.82-9.77 (1H, br.s), 8.50 (2H, d, I=8Hz), 7. 27-7.07 (9H, m), 6.88 (1H, d, J=8Hz), 6.81 (1H> t, J=7Hz), 5.13-5.09 (1H, br.s), 4,42-4.34 (1H, m), 3.87-3.77 (1H, m), 3.68-3.60 (1H, m), 3, 50-3.30 (3H, m), 2.65-2.48 (2H, m), 2.27-2.18 (1H, m), 1-97-K89 (1H, m)〇 (實施例34) 4-[(2S，8aS)-2-(4-乙酿氧本基）-l，2,3,5,6,8a-六氣 D弓丨哄-7-基] -2-(4-氟苯基）-3-(吡啶-4-基）-1 Η-吡咯（例示化合物號碼1-86) 將實施例32化合物’ 2-(4-氟苯基）-4-[(2S，8aS)-2-(4-羥 苯基）-1，2,3,5,6,8&-六氫吲阱-7-基]-3-(吡啶-4-基）-111-吡 咯45毫升（0.10毫莫耳）溶在吡啶1〇毫升’加入乙酐1〇〇 毫升（0.98毫莫耳）’於室溫下放置1小時。將反應混合物 減壓濃縮，殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液使之呈弱鹼性 ，以乙酸乙酯萃取。將有機層水洗後’於無水硫酸鈉下乾 燥，減壓蒸除溶劑，將殘渣中加入3 0 %乙醇’濾集結晶得 標題化合物3 1毫克之微褐色粉末（產率63%)。 熔點：1 9 5 - 1 9 6 t (分解） 200403232 Η-核磁共振譜 （5 0 0 MHz, DMS〇—d6 ) δ p pm : 1 1.43-11.36 (1H, br.s), 8.46 (2H, d, J=8Hz), 7.30 (2H, d, J=8Hz), 7.22- 7.08 (6H, m), 7.02 (2H/d, J=8Hz), 6.96 (1H, d, J=3Hz), 5.23- 5.18 (1H, br.s), 3.53-3.47 (1H, m), 3.40-3.30 (1H, m), 3.23- 3.17 (1H, m), 2.92-2.84 (1H, m), 2. 76-2. 68 (1H, w), 2.62 (1H, dd, J=10Hz, 7Hz), 2. 38-2. 25 (1H, m), 2.10-2.00 (1H, m), I. 87-1.80 (1H, in), L79-L72 (1H, m)〇 (實施例35) 2-(3,4-二氟苯基）-4-[(2S，8aS)-2-(3-羥苯基）-1，2,3,5，6,8a-六氫吲哄-7-基]-3-(吡啶-4-基）-1 Η-吡咯（例示化合物號碼 1-215) 將 2-(4-氟苯基）-4-[(2S，8aS)-2-(4-甲氧苯基）-1，2,3,5,6， 8a-六氫吲畊-7-基]-3-(吡啶-4-基）-1Η-吡咯代之以實施例 31之化合物，2-(3,4-二氟苯基）-4-[(2S，8aS)-2-(3-甲氧苯基） -1，2,3,5,6,83-六氫吲畊-7-基]-3-(吡啶-4-基）-111-吡略，依 實施例3 2之方法進行反應，可得標題化合物3 1毫克之淡黃 色粉末（產率1 5%)。 熔點：1 70- 1 72°C (分解） 1 Η -核磁共振譜（4 0 Ο MH z, DMSO - d6) (5ppm: II. 52 (1H, br.s), 9.25 (1H, s), 8.50 (2H, d, J=6Hz), 7.40-7.30 (1H, m), 7.23- 7.12 (3H, in), 7.〇6 ^ J=8Hz), 7.02 (IH, d, J=3Hz), 6.95-6. 88 (1H, m), 6.71-6.63 (2H, nt), 6. 60-6. 53 (1H, m), 5.21-5,15 (1H, m), 3.57-3-45 (1H, in), 3,35-3.15 (2H, m), 2.97-2.87 (1H, m), 2.80-2.60 (2H, in), 2.37-2.24 (1H, m), (實施例36) 2 - ( 3 -氨苯基）-4_[(28,838)-2-本基-1，2,3,5,6,83-/、氣0弓丨哄-7- 200403232 基4吡啶-4-基）-1 Η-吡咯（例示化合物號碼1 - 2 8 4 ) 將4 -溴_ 2 - ( 4 -氟苯基）-3 -(卩比Π定-4 -基）·* 1 -三異丙砂院基-1^吡咯代之以4_溴-2-(3_氰苯基）_3“吡啶-4-基）-1_三異丙 石夕院基-1 Η -吡咯，將（2 S，8 a S ) - 2 - 丁基-1，2，3，5，6，7，8，8 a -八氫 口弓丨哄-7-酮代之以（23,833)-2-苯基-1，2,3,5,6,7,8,8&-八氫吲 $ 酮，依實施例卜5)之方法進行反應並以矽膠柱層析純 化（溶劑；乙酸乙酯：異丙胺=40 : 1)，可得標題化合物（Rf 値0.15)58毫克之淡紅色粉末（產率3%)。 熔點·· 1 82- 1 8 5 T：(分解） _ !H-核磁共振譜 （4 0 0MHz, DMSO-d6 ) δ ppm : Π. 66 (1Η, br.s), 8.51-8.50 (ZH, dd, J=4Hz, 1Hz), 7*69-7. 59 (2H, in), 7.47-7.43 (1H, t, J = 8Hz), 7.39-7,35 (1H, m), 7.28-7. 24 (4H, in), 7.20-7.14 (3H, m), 1 7-07-7. 06 (1H, d, J=3Hz), 5.22 (1H, s), 3.51-3.47 (1H, in), 3.33^3.29 (1H, m), 3.22^3. 17 (IH, m)> 2.90~2.86 (1H, m), 2.75-2.68 (1H, m), 2.64-2.60 (1H, id), 2. 35-2. 27 (1H, ni), 2·08-2·03 (1H, id), 1.86-1.81 (1H, m), 1·Π-1·69 (1H, m)。 (實施例37) φ 2-(4-氟-3-甲氧苯基）-4-[(2S58aS)-2-苯基- l，2,3,5,6,8a-六 氫吲哄-7-基]-3-(吡啶-4-基）-1 Η-吡咯（例示化合物號碼 1-318) 將4-溴- 2-(4-氟苯基）-3-(吡啶-4-基）-ΐ-三異丙矽烷基-1 H-吡咯代之以4-溴- 2-(4-氟-3-甲氧苯基）-3-(吡啶-4-基）-1-三異丙矽烷基-1H-吡咯，將（2S，8aS)-2-丁基-1，2,3,5,6,7， 8,8a-八氫吲卩井-7-酮代之以（2S，8aS)-2-苯基-1，2,3,5,6,7,8， 8 a-八氫吲阱-7-酮，依實施例卜5)之方法進行反應並以矽膠 -125- 200403232 柱層析純化（溶劑；乙酸乙酯：異丙胺=3 0 : 1 )，可得標題 化合物（Rf値0.42)3 90毫克之淡黃色粉末（產率22%)。 熔點：1 90- 1 93 °C (分解） 核磁共振譜 （4 0 OMHz，DMSO—d6 ) δ p pm : 11.42 (1H, br.s), 8.49-8.48 (2H, dd5 J=4Hz, 2Hz), 7. 30-7.25 (4H, m), 7· 19-7-08 (4H, n)， 6-98-6.97 (1H, d, J=3Hz), 6.92-6. 90 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 6.70-6/67 (1H, ni), 5.22 (1H, s), 3.63 (3H, s), 3.51-3.47 (1H, m), 3.36-3. 29 (1H； m), 3.22-3.18 (1H, m), 2-92-2.86 (1H, m), 2.74-2.68 (1H, m), 2.64-2. 60 (1H, dd, J=10Hz, 7Hz), 2, 36-2. 28 (1H, m), 2.09-2.03 (1H, m), 1.87-1.83 (1H, m), L 81-1.71 OH, in)〇 (實施例38) 2·(3-甲氧苯基）_4_[(23,8aS)-2_ 苯基·^,3，5,6,8a_六氫吲畊 -7-基]-3-(吡啶-4-基）-1 Η-吡咯(例示化合物號碼1 -2 5 0) 將4-溴_2-(4-氟苯基）-3-(吡啶-4-基）-卜三異丙矽烷基-IH-njt咯代之以4_溴甲氧苯基）_3_(吡啶-4-基）_三異 丙石夕烷基·1Η-吡咯，將（2S，8aS)-2-丁基- l，2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲哄-7 -酮代之以（2 S，8 a S ) - 2 -苯基-1，2，3，5 /，7，8，8 a -八 氯的丨哄-7-酮，依實施例卜5)之方法進行反應並以矽膠柱層 析純化（溶劑；乙酸乙酯：甲醇：異丙胺=2〇 : 1 :丨），可得 標題化合物（R f値〇 . 2 5 ) 3 1 5毫克之褐色粉末（產率2 5 % )。 熔點：1 4 1 - 1 4 4。(：（分解） 1 H-核磁共振譜（4 0 0 MHz，DMSO- <5 p pm : 1]*39 (1H, s), 8.48 (2H, d, J=7Hz), 7.30-7.26 (4H, in), 7.19-7.14 (4H, m), 6.96 (1H, d, J=2Hz), 6.77-6.72 (3H, m), 5^21 (1H, s), 3.61 (3H, s), 3. 52-3. 48 (1H, m), 200403232 3-20 (1Η, t, J=9Hz), 2.92-2.86 (1H, m),. 2.75-2.68 (1H, m), 2.65-2.61 (1H, m), 2. 35-2.28 (1H, m), 2.07-2.04 (1H, m), K99 (1H, s), 1,87-1.81 (1H, in), 1.77^1.70 (1H, πι)〇 (實施例39) 4-[(2S，8aS)-2-(4-乙氧苯基）-l，253,5,6,8a-六氫吲哄-7-基]-2-(3,4-二氟苯基）3-(吡啶-4-基）-lH-吡咯（例示化合物號碼 1- 207) 將4-溴-2-(4-氟苯基）-3-(吡啶·4·基）-卜三異丙矽烷基-1 Η -吡咯代之以4 -溴-2 - ( 3,4 -二氟苯基）-3 -(吡啶-4 -基）-1 -三 異丙矽烷基-1Η-吡咯，將（2S，8aS)-2-丁基-1，2,3,5,6,7,8， 8a-八氫吲畊-7-酮代之以（2S，8aS)-2-(4-乙氧苯基）-1，2,3,5, 6,7,8,8a-八氫吲畊-7-酮，依實施例卜5)之方法進行反應並 以矽膠柱層析純化（溶劑；乙酸乙酯：甲醇：異丙胺=1 00 : 10 : 1)，可得標題化合物（Rf値0.20)3 00毫克之淡褐色粉 末（產率4 0 %)。 熔點：1 76- 1 78°C (分解） 核磁共振譜 （400MHz, DMS〇-d6) (5ppm: 11.5Ό (1H, br.s), 8.49 (2H, d, J=6Hz), 7.39-7.30 (1H, in), 7.22-7.10 (5H, m), 7.00 (1H, d, J^=3Hz), 6.95-6.88 (1H, m)·, 6.81 (2H, d, J=8Hz), 5.21-5.18 (1H, m), 3.98 (2H, quartet, J=7Hz), 3.50-3. 42 (1H, in), 3.33-3.22 (1H, in), 3.19-3.12 (IH, m), 2·92-2·83 (1H, π0，.2·74-2.64 (1H, m), 2畚 57 (1H, dd，J二10Hz，7H2)， 2.35-2·24(1Η，πι),2·10-1·98(1Η,ιη),1·82-1·63(2Η，ΐ!〇，1·30(3Η，1>7Ηζ)。 (實施例40) 2- (4-氟苯基）-4-[(2S，8aS)-2-(3,4-一 甲苯基）-i，2,3,5,6,8a- 200403232 六氫呵哄-7 -基]-3 -(卩比Π定-4 -基）-1 Η -卩比略（例示化合物號碼 1- 58) 將（2 S，8 a S ) - 2 - 丁基-1，2，3，5，6，7，8，8 a -八氫吲畊-7 -酮代之 以（2S58aS)-2-(354-二甲苯基）-l5253,55657,8,8a-八氫吲阱-7-酮，依實施例l-5)之方法進行反應並以矽膠柱層析純化 (溶劑；乙酸乙酯：甲醇：二氯甲烷=2 0 : 2 0 : 1 )，可得標 題化合物（Rf値0.10)143毫克之淡橙色粉末（產率30%)。 熔點：212-214°C (分解） 核磁共振譜（4 0 0MHz，CDC 1 3 ) 5ppm : 8.49 (2H, d, J=6Hz), 8.34 (1H, br.s), 7.19 (2H, d, J=6Hz), 7.14 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.06 (1H, d, J=8Hz), 7.02 (iH, s), 7.00-6.95 (3H, m), 6.85 (1H, d, J=3Hz), 5.49 (1H, s), 3- 62-3. 55 (1H3 m), 3.46-3.35 (1H, m), 3.32-3.26 (1H, m)> 3.03-2.97 (1H, m), 2-87-2.76 (2H, in), 2. 46-2.33 (1H, w), 2.25 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2·23-2·12 (1H, πι)，2·05-1.92 (2H, m)。 (實施例41) 2- (3,4-二氟苯基）_4-[(23,8&3)-2-(3,4-二甲苯基）-1，2,3,5,6， 8a-六氫吲哄-7 ·基]-3-(吡啶-4-基）-1 H-吡咯（例示化合物號 碼 1-192) 將4 -漠- 2- (4 -氯苯基）-3-(卩比卩定-4-基）-1-二異丙砂院基· 1H-吡咯代之以4-溴-2-(3,4-二氟苯基）-3-(吡啶-4-基）-1-三 異丙矽烷基-1H-吡咯，將（2S,8aS)-2-丁基- l，2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲畊-7-酮代之以（2S，8aS)-2-(3,4-二甲苯基-1，2,3,5,6, 7,8,8a-八氫吲畊-7-酮，依實施例1-5)之方法進行反應並以 矽膠柱層析純化（溶劑；乙酸乙酯：甲醇：二氯甲烷=2 0 : -128- 200403232 2 〇 : 1)，可得標題化合物（r f値0 · 1 ο) 1 1 0毫克之淡紅色粉 末（產率2 2 % )。 熔點：165-17(TC (分解） 核磁共振譜（4 0 0 MH z，CD C 1 3 ) δ p pm : 8.52 (2H, d, J=6Hz), 8.43 (1H, br.s), 7.19 (2H, d, J-6Hz), 7.10-6.95 (5H, fli), 6.90-6.83 (ZH, m), 5.47 (1H, s), 3.61-3.53 (1H, m), 3.44-3.33 (1H, m), 3.31-3.25 (1H, m), 3,03-2· 94 (1H, in), 2.86-2.75 (2H, m), 2. 45-2.33 (1H5 m), 2.25 (3H,.s), 2.23 (3H, s), 2.23-2.10 (1H, m), 2.03-1.90 (2H, m)〇 (實施例42) 4-[(2S，8aS)-2-(4 -聯苯基）-l52,355,6,8a-六氫吲畊-7-基]- 2-(4-氟苯基）-3-(吡啶-4-基）-lH-吡咯（例示化合物號碼 1-67) 將（2 8,8&3)-2-丁基-1，2,3,5,6,7,8,8&-八氫吲畊-7-酮代之 以（2S,8aS)-2-(4-聯苯基）-1，2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲哄-7_酮 ，依實施例1 - 5 )之方法進行反應並以矽膠柱層析純化（溶劑 •，乙酸乙酯：甲醇=10 : 1)，可得標題化合物（Rf値0.2 5 )2 5 9 毫克之褐色粉末（產率52%)。 熔點：1 90- 1 93 °C (分解） 核磁共振譜 （5 0 OMHz, CDC 1 3) <5 ppm : 8,50 (2H, d, J=6Hz), 8.30 (1H, br.s), 7.58 (2H, d, J=：8Hz)> 7.53 (2H, d, J=8Hz), 7.43 (2H, i, J=8Hz), 7.35-7.30 (3H, m), 7.19 (2H, d, J=6Hz), 7.14 (2H, dd, J=9Hz, 6Hz), 6.98 (2H, t, J=8Hz), 6.87 (1H, d, J=2Hz), 5,50 (1H, s), 3. 68-3.59 (1H, m), 3.50 (1H, quintet, J=9Hz), 3.35 (ih, t, J=9Hz), 3.03 (1H, dt, J=12Hz, 5Hz), 2.92-2.80 (2H, m), 2.47-2.36 (1H, m), 2.23-2.14 (1H, m), 2.11-1.96 (2H, m)〇 -129- 200403232 (實施例43) 4-[(211，8&8)-2-胺基-；1，2,3,5,6,8&-六氫11弓丨哄-7-基]-2-(4-氟 苯基）-3 -(吡啶-4 -基）-1 Η -吡咯（例示化合物號碼1 - 4 6 5 ) 1) 4-[(2尺，8&3)-2-疊氮基-1，2,3,5,6,81六氫吲畊-7-基]-2-(4 ·氟苯基）-3 -(吡啶-4 -基）-1 Η -吡咯 將（28,833)_2-丁基_1，2,3,5,6,7,8,8&-八氫吲畊-7-酮代之 以（2R,8aS)-2-疊氮基-1，2,3,5,6,7,8,8&-八氫吲畊-7-酮，依 實施例1-5)之方法進行反應並以矽膠柱層析純化（溶劑；乙 酸乙酯：甲醇=10 : 1)，可得標題化合物（Rf値0.27)1 1毫 克之褐色油狀物（產率5 %)。 核磁共振譜（5 0 0 MHz, CD3OD) δ p pm : 8·38 (2Η, d, J=5Hz), 7.23 (2H, d, J-7Hz), 7.18 (2H, dd, J=9Hz, 7Hz), 7.00 (2H, t, J=9Hz), 5.31 (1H, s), 4-31-4.24 (1H, a), 3.94 (1H, quintet, J=7Hz), 3. 68-3.60 (1H, m), 3.23 (1H, dd, J=12Hz, 7Hz), 2. 99-2.82 (2H, m), 2.38-2.28 (1H, m), 2.27-2,17 (1H, in), 2.05-L97 (1H, m), 1.90-1.81 (1H, m)e 2) 4-[(2R，8aS)-2-胺基- l，2,3,5,6,8a-六氫吲畊-7-基]-2-(4-氟苯基）-3-(吡啶-4-基）-lH-吡咯 將所得之4-[(2R，8aS)-2-疊氮基-1，2,3,5,6,8&-六氫吲哄 -7-基]-2-(4-氟苯基）-3-(吡啶-4-基）-1Η-吡咯8毫克（0.02毫 升）溶在四氫呋喃4毫升，加入水1 〇微升及三苯膦1 3毫克 (0.048毫莫耳），於50°C下攪拌10小時。減壓蒸除，將固 體殘渣以乙醚洗淨可得標題化合物3毫克之淡褐色粉末（產 率 4 0〇/〇) ° 200403232 核磁共振譜 （5 0 0 MHz，CD3〇D) δ p pm : 8.40 (2H, d, J=6Hz), 7.24 (2H, d, I=6Hz), 7.18 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.01 (2H, t, J=9Hz), 5.24 (1H, s), 4.60-4.53 (1H> m), 4*31 (1H, quintet, J=7Hz), 3.93-3,75 (1H, dj), 3.16-3.00 (2H, m), 2. 98-2. 83 (1H, m), 2. 52-2.42 (1H, m), 2.37-2. 26 (1H, id), L 98-1.81 (2H, m)〇 (實施例44) 4-[(2S，8aS)-2-(4-乙苯基）-l，2,3,5,6,8a-六氫吲畊-7-基卜 2-(4-氟苯基）-3-(吡啶-4-基）-1 H-吡咯（例示化合物號碼 1-60) 將（2S，8aS)-2-丁基-1,2,3,5,6,7,8,8&-八氫吲畊-7-酮代之 以（2 8,8&3)-2-(4-乙苯基）_1，2,3,5,6,7,8,8&-八氫吲阱-7-酮 ，依實施例1-5)之方法進行反應並以矽膠柱層析純化（溶劑 ;乙酸乙酯··甲醇=··二氯甲烷=5 : 5 ·· 1 )，可得標題化合 物（Rf値0.2 0)21 5毫克之淡桃色粉末（產率28%)。 熔點：21 5-2 18 t (分解） ιΗ_核磁共振譜（400MHz，CDC13) (5ppm: 8.49 (2H, d, J=6H2), 8.39 (1H, br^s), 7.18 (2H, d, J=6Hz), 7.18-7.09 (6H, Hi), 6.97 (2H, t, J=9Hz), 6.86 (1H, d, J=3Hz), 5.49 (1H, d, J=2Hz), 3-64^3.55 (1H, in), 3.47-3.38 (1H, m), 3.30 (1H, dd, J=l〇Hz, 8Hz), 3.03-2.95 (1H, m), 2.88-2. 76 (2H, m), 2,62 (2H, dd, J = 15Hz, 8Hz), 2.45-2.34 (1H, m), 2.21-2.12 (1H, ffl), 2.06-1.92 (2H,m)，l*23(3H,UJ=8Hz)。 (實施例4 5 ) 4-[(23,833)-2-(4-乙苯基）-1，2,3,5,6,8&-六氫吲畊-7-基]-2-(3，4-二氟苯基）-3-(吡啶-4-基）-1 H-吡咯（例示化合物號碼 -131- 200403232 1-194) 將4-溴-2-(4-氟苯基）-3-(吡啶-4-基）-;ι_三異丙矽烷基- 1Η-Π比咯代之以4 -溴- 2- (3，4 -二氟苯基）-3-(吡啶-4-基）-1-三 異丙砂院基-1H-吡咯，將（2S，8aS)-2 -丁基 Λ 氫呵阱 -7-酮代 之以 （2S，8aS)_2-(4'乙苯基 d，2,3,5,6,7,8， 8 a 八氫吲哄-7 -酮，依實施例1 - 5 )之方法進行反應並以矽膠 柱層析純化（溶劑；乙酸乙酯：甲醇：二氯甲烷=5 : 5 : 1 ) ’可得標題化合物（R f値〇 · 2 0 ) 1 7 5毫克之桃色粉末（產率 22%)。 _ 熔點：2 0 0 - 2 0 3 °C (分解） 1 H-核磁共振譜（4 0 0MHz，CDCl3)(5ppm: 8.52 (2H, d, J=6Hz), 8.35 (1H, br.s), 7.19 (2H, d, J=6Hz), 7.19-7.12 (4H, m),7.06 (1H, dd, J = 19Hz> 8Hz), 7.01-6.95 (1H, m), 6-89-6.84 (1H, m),6.87 (1H, d, J=3Hz), 5.48 (1H, d, J=2Hz), 3. 62-3.52 (1H, m), 3.47-3.38 (1H, m), 3.29 (1H, dd, )=10Hz, 8Hz), 3. 03-2.96 (1H, m), 2.87-2.75 (2H, m),2.62 (2H, dd, J=15Hz, 8Hz), 2·44-2·33 OH, m)，2·20-2.10 (1H, m), 2.05-1,90 (2H, m), 1·23 (3H, t, J=8Hz)。 (實施例46) · 2·(3-氯，4-氟本基）-4-[(2S，8aS)-2-苯基-1，2,3,5,6,8&-六氫 吲哄-7 -基]-3 -(卩比Π疋-4 -基）-1 Η -吡略（例示化合物號碼1 - 4 2 0) 1)4-溴-(第二丁基.）二苯矽烷基- 2- (3-氯-4 -氟苯基）-3-(吡 啶-4 -基）-1 Η - Π比咯 將α -(對甲苯磺_基）-4-氟苄異氰化物代之以α _(對甲 苯磺醯基）-(3_氯氟苄基）異氰化物爲原料，依次依實施 例卜1)及2)之方法進行反應’可得2-(3-氯-4-氟苯基）-3- •132- 200403232 (口比Π定-4 -基）-1 Η -壯略之微桃色粉末（產率7 8 %)。 將粉末29· 6克（109毫莫耳）溶在四氫呋喃3〇〇毫升，於冰 冷卻下滴加入55%NaH 9.50克（218毫莫耳）/四氯呋喃600毫 升，於室溫下攪拌30分鐘。加入（第三丁基）二苯矽烷基氯 5 6 · 7毫升（2 1 8毫莫耳），於室溫下攪拌1小時後，加入冰水 以水中止反應’減壓蒸除四氫呋喃。殘渣中加入乙酸乙酯以 萃取，將有機層水洗，於無水硫酸鈉下乾燥，減壓濃縮。將 殘渣以矽膠柱層析純化（溶劑；乙酸乙酯），得1 -(第三丁基） 二苯矽烷基-2-(3 -氯-4·氟苯基）-3-(吡啶-4-基）-1Η -吡咯45.2 克之白色粉末（產率81%)。 將粉末45.2克（88.4毫莫耳）溶在甲苯900毫升，加入吡啶 14.3毫升及氫溴酸吡錠溴化物33.9克（106.1毫莫耳），於室 溫攪拌過夜。過濾反應液並減壓濃縮濾液，將殘渣以矽膠柱 層析純化（溶劑；乙酸乙酯：己烷=1 : 2)，可得標題化合物 42.3克之白色粉末（產率81%)。 核磁共振譜.（400MHz, DMSO—de) δρριη: 8.36 (2Η, d, I=6Hz), 7.46-7.29 (11H, m), 7.03 (2H, d, J=6Hz), 6-72-6.66 (1H> in), 6.56-6.53 (1H, hi), 6.53-6* 47 (1H, m), 1.06 (9H, s)〇 2)2-(3-氯-4-氟苯基）-4-[(2S，8aS)-2-苯基-1，2,3,5,6,8&-六 氯明丨哄-7-基]-3-(P|t tl定-4-基）-1Η-Β比略 將1)所得之4-溴-1-(第三丁基）二苯矽烷基-2-(3-氯-4-氟 苯基）-3-(吡啶-4-基）-1Η-吡咯2.70克（4.65毫莫耳）溶在四 氫呋喃54毫升，於下滴加入1.57N 丁基鋰/己烷溶液 3 . 3 0毫升（5 · 11毫莫耳），於同溫下攪拌1 5分鐘。於-7 8 t 200403232 攪下緩慢地滴加入含（2S，8aS)-2_苯基H3,5,6,7,8,8a_A 氫吲哄-7-酮1.00克（4·65毫莫耳）及氯化鋰23 7毫克（5.58 毫莫耳）之四氫呋喃溶液1 4毫升，於同溫下攪拌1小時。 反應液中依次加入甲磺酸0.66毫升（10.23毫莫耳）、二氯甲 烷54毫升、吡啶丨.50毫升（18·59毫莫耳）、亞磺醯氯〇.54 笔升（7.44毫旲耳）及甲醇15毫升後移除冰浴，回溫至室溫 並ί寸I貝攪样。減壓蒸除溶劑，加入四氫呋喃1 5毫升、甲醇 1 5晕；升及水1 5毫升，加入2 5 °/〇 N a Ο Η水溶液1 1 . 2毫升， 於室溫下攪拌3小時。蒸除溶劑，殘渣中加入乙酸乙酯丨〇〇 φ 毫升及水5 0毫升並萃取，將有機層水洗，於無水硫酸鈉下 乾燥，減壓濃縮。將殘渣以矽膠柱層析純化（溶劑；乙酸乙 酯：甲醇：異丙胺=20 : 1 : 1)，可得標題化合物1.00克之 之褐色粉末（產率46%)。 熔點：1 5 8 - 1 6 3 °C (分解） ]H-核磁共振譜（400MHz, DMS〇 — d6) (5ppm: 11.52 (1H, s), 8.50 (2H, d, J=6Hz), 7.37-7.25 (6H, ffl), 7.19-7,17 (3H, m)5 7,07-7.04 (1H, m), 7.01 (1H, d, J=2Hz), φ 5.21 (1H, s), 3.51-3.46 (1H, m), 3.35-3.28 (1H, m), 3.22-3.17 (1H, oi), 2.90-2.87 (1H, m), 2.73-2.69 (1H, m), 2.64-2.62 (1H, in), 2.33-2.27 (1H, m), 2.08-2.03 (1H, in), 1.87-1. 80 (1H, jd), 1.77-1.70 (1H; ηι)〇 (實施例4 7) 5-(3-氯-4-氟苯基）-3-[(2S，8aS)-2·苯基·1，2,3,5,6,8α-六氫 吲哄-7 -基]-4 -(吡啶-4 -基）吡唑（例示化合物號碼3 - 4 Ο 3 ) 將3 -溴-5 - (4 -氟苯基）· 4 -(吡啶-4 -基）吡唑代之以3 -溴- -134- 200403232 5-(3-氯-4-氟苯基）-4-(吡啶-4-基）吡唑，以（2S，8aS)-2-丁基 •1，2,3,5,6,7,8,83-八氫吲哄-7-酮代之以（2 3,8&3)-2-苯基-1，2,35 5,6,7,8,8 a-八氫吲畊-7-酮，依實施例5-2)之方法進行 反應，將所得生成物依實施例5 - 3 )之方法進行脫水反應及 矽膠柱層析純化（溶劑；乙酸乙酯··甲醇：二氯甲烷=1 0 : 10: 1)，可得標題化合物（11£値〇.25)6〇毫克之黃色粉末 (產率2%)。
熔點：1 7 9 - 1 8 0 °C 核磁共振譜 （400MHz，CDCI3) (5pp: 8.59 (2H, d, J = 6Hz), 7.49 (1H, d, J=5Hz), 7.33-7.29 (2H, m), 7.26-7-21 (3H, m), 7.18 (2H, d, J-6Hz), 7.13-7.09 (1H, m), 7.04 (1H, t, J=9Hz), 5.97 (1H, s), 3.68-3.64 (1H, m)5 3.50-3.44 (1H, m), 3.38-3. 33 (1H, m), 3.05-3.00 (1H, m), 2. 90-2.82 (2H, m), 2.43-2.36 (1H, m), 2.24-2.21 (1H, m), 2.11-2.05 (2H, m)〇 (參考例1) (211，8&8)-2-甲氧基-1，2,355,6,7,8,8 &-八氫吲哄-7-酮 1)(2S，4R)-1-苄氧羰基-2-氰甲基-4-甲氧吡咯啶 將（2 S，4R)-1-苄氧羰基-4-甲氧脯胺酸2.00克（7.16毫莫 耳）溶在四氫呋喃2 0毫升，於0 t下攪拌加入1 Μ硼院•四 氫呋喃複合物/四氫呋喃溶液1 7.9毫升（1 7 · 9毫莫耳），於同 溫下攪拌1小時，於室溫下攬拌3小時。將反應液於〇t: 下冷卻，小心加入甲醇後，減壓濃縮。殘渣中加入飽和碳 酸氫鈉，以乙酸乙酯萃取，將有機層水洗，於無水硫酸鈉 乾燥後，減壓濃縮得褐色油狀物1.82克（還原生成物；醇 200403232 體）。 將此油狀物溶在二氯甲烷2 5毫升’加入三乙胺1 ·13毫 升（8 . 1 4毫莫耳），於冰冷卻攬拌下加入甲磺醯氯〇 · 5 8毫升 (7.4 6毫莫耳），於同溫下攪拌3 0分鐘。反應液中加入飽和 碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷萃取’將有機層水洗，於無 水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮得褐色油狀物2.1 9克（甲磺酸酯 體）。 其溶在二甲基甲醯胺22毫升，加入氰化鈉0.31克（6.32 毫莫耳），於l〇〇°C下攪拌30分鐘。反應液中加入飽和碳酸 馨 氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取，將有機層水洗，於無水硫 酸鈉下乾燥’減壓濃縮，可得標題化合物1 · 7 0克微褐色油 狀物（產率88%)。 核磁共振譜 （4 0 0ΜΗ2 , CDC 1 3 ) δ p pm : 7.43-7.28 (5H, m), 5.26-5. 08 (2H, m), 4.20-4.10 (1H, in), 4.03-3.93 (1H, m), 3.90 (0.4H, d, J^UHz), 3.74 (0. 6H, d, J = 12Hz), 3.56-3.44 (1H, m), 3.31 (K 2H, s), 3· 30 (1· 8H，s), 3· 16 (0· 6H, dd, J=l7Hz，6Hz), _ 2.80 (0-4H, dd, J=17Hz, 6Hz), 2,76-2.58 (1H, ib), 2.39-2.30 (1H, m), 2.08-L97 (1H, m)0 2)(2S，4R)-1-苄氧羰基_2_(3-乙氧羰基_2_氧丙基）_4_甲氧吡 咯啶 加 熱 基 毫 ^^ 仕U至、u大μ闬 〇υυ 熱至90C ’加入溴乙酸乙酯〇.5毫升(4.5丨毫莫耳 回流〗小時。加入U所得之（2S，4R)_卜；氧鑛基-2 -4-甲氧卩比略卩定3 0.0。克(1〇9毫莫耳)之四氫呋喃溶 -136- 200403232 升及溴乙酸乙酯84 ·9毫升（7 66毫莫耳），加熱回流1 ·5小時 。於室溫冷卻後過濾，將濾液減壓濃縮，殘渣溶在乙酸乙 酯，與飽和碳酸氫鈉水溶液混合後分層。將有機層水洗， 於無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮，殘渣溶在二噚烷2 0 0毫升 及1 Ν鹽酸水溶液1 0 0毫升，於室溫下放置3小時。反應液 中加水，以乙酸乙酯萃取，將有機層水洗後，減壓濃縮， 將所得殘渣以矽膠柱層析純化（溶劑；乙酸乙酯··己烷=2 : 3)，可得標題化合物2 8.2 3克之淡黃色油狀物（產率71%)。 核磁共振譜 （400MHz，CDC13) <5ppm: 7.43-7.27 (5H, m), 5. 24-5.06 (2H, m), 4.33-4.10 (3H, id), 3. 93-3. 86 OH, in), 3.78 (0.4H, a, J^I2Hz), 3.65 (0.6H, d, J = 12Hz), 3.52-3.24 (3.6H, m), 3.29 (3H, s), 3.14-3.05 (0.4H, in), 2.80-2,62 (1H, m), 2.42-2.32 (1H, m), 1.84-1.73 (1H, in), 1.34-1.21 (3H, in)〇 3)(211，8&8)-2-甲氧基-1，253,5,6,7,8,8&-八氫吲畊-7-酮 將2)所得之（2S，4R)-1-苄氧羰基- 2_(3-乙氧羰基-2-氧丙 基）-4·甲氧吡咯啶15.00克（41.3毫莫耳）溶在乙酸乙酯150 毫升，加入卩比略D定3.79毫升（45.4毫莫耳）、分子篩（MS4A) 1 . 5 0克及2 0 %氫氧化鈀-碳3 · 7 5克，於氫氣及室溫下攪拌2 小時。將反應混合物過濾，將濾液減壓濃縮’殘渣溶在四 氫呋喃1 5 0毫升。於冰冷卻攪半下滴加入鋁氫化鋰4.7 0克 (1 2 4毫莫耳）之四氫呋喃1 0 0毫升，於室溫下攪拌1 8小時。 將反應液於Ot：下冷卻，小心加入4%NaOH水溶液1 9毫 升後加入乙醇2 5 0毫升，過濾。將濾液減壓濃縮’將殘渣 以鋁柱層析純化（溶劑；乙酸乙酯）’可得標題化合物4 · 1 3 -137- 200403232 克之微褐色粉末（產率59%)。 核磁共振譜（400MHz，CDC13) 5ppm: 4.12-4.04 (1H, m), 3.54 (1H, dd, J = 10Hz, 7Hz), 3.34-3. 24 (1H, in), 3.29 (3H, s), 2.63-2.30 (5H, m), 2.29-2.19 (2H, di), 2.00 (1H, ddd, J=13Hz, 6Hz, 1Hz), 1* 79-1. 67 (1H, m). (參考例2) (2尺，8&3)-2-(第三丁二甲矽烷氧基）-1，2,3,5,6,7,8,8&-八氫 吲畊·7-酮 1)(211，8&8)-2-羥基-1，2,3,5,6,7,8,8&-八氫吲哄-7-酮 將參考例1所得之（2R，8aS)-2-甲氧基- i，2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲哄-7-酮2.63克（15.5毫莫耳）溶在47%氫溴酸水溶液 26毫升，於100 °C下攪拌8小時，於〇艺冷卻後加入碳酸 鈉以中和並減壓濃縮。 於殘渣中加入乙醇並濾除不溶物，將濾液減壓濃縮，將殘 渣以鋁柱層析純化（溶劑；乙酸乙酯：甲醇=3 9 : 1 )，可得
標題化合物1.30克之淡黃色油狀物（產率52%)。 Η-核磁共振譜.U〇〇MHZ, CDCl3) 0ppm: 4.63-4.56 (1H, in), 3.58 (1H, dd, J = l〇Hz, 7Hz) .3.31-3.24 (1H, jn), 2.72-2.44 (4H, m), 2.39-2. 32 ClH, jn) 2.29U0 (2H, m)，1.97-1.70 (3H, ni)。 2)(2R,8aS)-2-(第三丁 二甲矽烷氧基）-i，2,3,5,6,7,858a-A 氫吲畊-7-酮 將 1 )所得之（2 R，8 a S ) - 2 -羥基-1，2，3 5 5，6，7 5 8，8 a -八氫吲哄 -7 -酮溶在二氯甲烷30毫升，加入咪唑1.70克（24.9毫莫耳） 及第三丁二甲矽烷氯1 · 8 8克（1 2.5毫莫耳），於室溫下攪拌 -138- 200403232 2 0小時。反應液中加水並以二氯甲烷萃取。將有機層水洗 後，減壓濃縮，將殘渣以鋁柱層析純化（溶劑；己烷：乙酸 乙酯=9 : 1 )，可得標題化合物1 · 9 8克之無色油狀物（產率 8 8 0/〇) 〇 核磁共振譜（400MHz，CDC13) (5ppm: 56-4.48 (1Η, m), 3.50-3.42 (1H, m), 3. 30-3.23 (1H, m), ^69-2.32 (5H, m), 2.30-2.17 (2H, m), 1.90-1.78 (2H, m), 0·88 s), 0·06 (3H, s), 〇·〇5 (3Hi s)。 (參考例3) (28,8&3)-2-氯-1，2,3,5,6,7,8,8&-八氫吲阱-7-酮 將參考例 2-1)所得之（2R，8aS)-2-羥基- l，2,3,5,6,7,8,8a- 八氫吲哄-7 -酮1 · 5 5克（1 0.0毫莫耳）溶在四氯化碳4 5毫升 ’加入三苯膦3 · 9 3克（1 5 · 0毫莫耳），加熱回流5小時。減 壓蒸除溶劑，將殘渣以鋁柱層析純化（溶劑；乙酸乙酯：己 院=1 : 1)，可得標題化合物1.52克之淡黃色油狀物（產率 8 8%) 〇 核磁共振譜，（400MHz，CDC13) όρριη: 4.4*7-4·40 (1Η，πι)，3*39-3·31 (2Η, Jn)，2·78~2·63 (3Η, πι)， 2-57-2.42 (2H, m), 2.42-2.26 (3H, m), 1·94 (1H, ddd, J=14Hz, 10Hz, 5Hz)。 (參考例4) (8 a S ) - 2，2 -二氟-1，2，3，5，6，7，8，8 a -八氫吲哄-7 -酮 將（23,411)-1-苄氧羰基-4-甲氧脯胺酸代之以（23)-1-苄氧 羰基-4 -二氟脯胺酸爲原料，依參考例1 -1 )、2 )及3 )之反應 依次進行反應，可得標題化合物之淡黃色油狀物（合計產率 200403232 14%) 〇 核磁共振譜.（400MHz，CDC13) <5ppm: 3.55-3,45 (1H, in), 3.33-3.24 (1H, m), 2. 72-2.33 (8H, in), 2.17-2.00 (1H, m)〇. (參考例5 ) (土）-6,7,85 9 5 9 &，10-四氫吡啶[1，2-&]吲哚-8-酮 1) 1-苄氧羰基吲哚啉-2-甲醇 將1-苄氧羰基吲哚啉-2-羧酸甲酯33.0克（106毫莫耳）溶 在四氫呋喃450毫升，分3次加入硼氫化鋰4.6克（212毫 莫耳），於室溫下攪拌5小時，反應液中加入冰並攪拌1小 時，以乙酸乙酯萃取。將有機層水洗，於無水硫酸鎂乾燥 後，減壓濃縮，將殘渣以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯：己烷 =2 · 5 )’可得標題化合物25.0克之無色油狀物（產率83%)。 核磁共振譜（4 0 0MHz, CDC I 3 ) (5’ppm : 7.47- 7.28 (6H, m), 7.19-7.10 (2H, m), 6,97 (1H, t, J=7Hz), 5.30 (2H, s), 4. 72-4. 53 (2H, m), 3.82-3.63 (2H, ni), 3.33 (1H, dd,卜 16Hz, 10Hz), 3·00-2·77 (iH, m)。 2) 1-苄氧羰基-2-氰甲吲哚啉 將1)所得之1-苄氧羰基吲哚啉-2-甲醇，依參考例l-i) 之方法進行甲磺醯化及氰化，可得標題化合物之橙色油狀 物（產率65%)。 核磁共振譜（4 0 0 MHz，CDC 1 3 ) 0 p pm : 7.48- 7.32 (6H, in), 7.23-7.16 (2H, in), 7.02 (1H, t, J=7Hz), 5.31 (2H, s), 4.81-4,68 (1H, m), 3-50 (1H, dd, I=16Hz, 10Hz), 3.01 (1H, d, J=16Hz), 2. 99-2.50 (2H, ιη)〇 3) 1-^氧鑛基- 2- (3 -乙氧鑛基-2-氧丙基）D弓丨哄琳 200403232 將（2S，4R)-1-苄氧羰基-2-氰甲基-4-甲氧吡咯啶代之以2) 所得之1 -卡氧鐵基-2 -氰甲卩引哚_，依參考例1 _ 2 )之方法進 行反應，可得標題化合物黃色油狀物（產率47%)。 核磁共振譜 （4 0 0MHz，CDC 1 3 ) (5 p pm : 7.45-4.32 (6H, m), 7.22-7.13 (2H, hi), 6.97 (1H, t, J=7H2), 5.28 (2H, s), 4.92-4.84 (1H, m), 4.22-4.12 (2H, m), 3.46 (1H, dd, J = 16Hz, 9Hz), 3.43-3-31 (2H, m), 2.84 (1H, dd, J=6Hz, 4Hz), 2.80 (1H, dd, J=6Hz, 4Hz), 2.74 (1H, dd5 J=16Hz, 2Hz), L 29 (3H, l, J=7Hz)〇 4) 2-(3 -乙氧羰基-2-氧丙基）呵哚啉 使用3)所得之1-苄氧羰基-2-(3-乙氧羰基-2-氧丙基）口引 口朵啉’依參考例1 - 3)之方法進行氫氣/氫氧化鈀-碳之水解 反應（脫苄基反應），可得標題化合物橙色油狀物（產率定量）。 核磁共振譜 （400MHz，CDC13) (5ppm: 7.08 (1H, d, J=7Hz), 6.99 (1H, t, J=7Hz), 6.68 (1H, t, J=7Hz), 6.57 (1H, d, J=7Hz), 4.28-4,16 (1H, m), 4.12-4.01 (2H, m), 3.39-3.18 (4H, m), 3.03-2.81 (1H, m), 2.81-2.71 (1H, ra), 1.32-1.21 (3H, m)〇 5) (±)-6,7,8,9,9&，10-四氫吡啶[1，2-&]吲哚-8-酮 將4)所得之2-(3-乙氧羰基-2-氧丙基）卩引哚啉7.0克（28.3 毫莫耳）溶在二氯甲烷140毫升，加入4N鹽酸/二噚烷溶液 1 4.1毫升（5 6.6毫莫耳），於室溫下攪拌2小時。減壓濃縮 ，殘渣溶在乙醇140毫升，加入吡咯啶2.6毫升（31.1毫莫 耳），於室溫下攪拌5小時。將反應液減壓濃縮’殘渣溶在 四氫呋喃1 0 0毫升，於冰冷卻下加入鋁氫化鋰3 . 1 8克（8 4.9 200403232 毫莫耳），於室溫下攪拌1 9小時。 將反應液於〇°C冷卻，小心加入4%NaOH水溶液13毫升 ，加入乙醇1 5 0毫升並過濾。將濾液減壓濃縮得，將殘渣 以鋁柱層析純化（溶劑；乙酸乙酯：己烷=1 : 5 )’可得標題 化合物720毫克之淡黃色油狀物（產率14%) ° 】Η-核磁共振譜 （4 0 0MHz, CDC 1 3 ) δ p pm : 7.20-7.10 (2H, m), 6.61-6.52 (2H, m), 3.20-3.G9 (2H, m)/ 2.74-2.33 (7H, m)〇 (參考例6) (211，8&8)-2-苯基-152,3,5,6,7,8,8&-八氫吲畊-7-酮 1)(S)-1-苄氧羰基-2-羥甲基-4-苯基-3-吡咯啉 將（S)-；!-苄氧羰基-4-苯基-3-吡咯啉-2-羧酸[J· Med· Chem 31，1148-1160(1988)之甲酯，依參考例5-1]之方法以砸氯 化鋰還原，可得標題化合物之淡黃色粉末（產率7 8%) ° 】H-核磁共振譜（4 0 OMHz，CDC 1 3 ) δ P Pm : 7.47-7. 27 (10H, in), 6.11-6.07 (0.2Η, m), 6.03-5,99 (〇*8H, m), 擊 5*23 (2H, dd, J=16Hz,. 12Hz), 5.00-4.94 (0.8H, ra), 4.85-4.80 (0.2H, i), 4. 77-4.70 (0.2H, m), 4.65 (0.8H, dt, J = 15Hz, 2Hz), 4.56 OH, ddd, J=15Hz, 5Hz, 2Hz), 4.26 (1H, br.s), 3.94-3.83 (1H, 111)^ 3.80-3.74 (0.2H, in), 3·72 (0.8H，dd, 12Hz, 7Hz)。 2)(S)-
可得標題化 將1 ，依參考例i -1)之方法進行甲磺醯化及氰化 合物之黃色粉末（產率80%) ° 200403232 1 Η-核磁共振譜（4 0 0 ΜΗ 2，CD C 1 3 ) δ p pm : 7. 47-7.29 (i.OH, m), 6.17-6.11 (1H, m)3 5.25 (1H, d, J = 12Hz), 5.18 (1H, d, J = 12Hz),5.01-4.90 (1H, m), 4.77-4.60 (2H, in), 3/10 (0.7H, dd, J = 17Hz, 6 Hz), 2· 90 (0.7H，dd, Μ·7Ηζ，3Hz), 2. 86-2. 73 (0.6H, in)。 3) (28,411)-1-1^氧每基-2-気甲基-4-苯Π比略Π定 將2)所得之（S)-l -卡氧擬基-2-截甲基-4-苯基-3-卩比咯琳 11.60克（36.4毫莫耳）溶在乙酸乙酯150毫升，於氫氣下加 入2 0%氫氧化鈀-碳2.32克，於室溫下攪拌7小時。將反應 液過濾，減壓濃縮濾液，將殘渣以矽膠柱層析純化（溶劑； 己烷：乙酸乙酯=4 : 1 )，可得標題化合物8 · 1 8克之淡褐色 油狀物（產率70%)。 1 H-核磁共振譜（4 0 0MHz, CDC 1 3 ) δ p pm : 7.44-7.17 (10H, m), 5. 26-5. 09 (2H, m), 4.32-4. 06 (2H, m), 3.50-3.41 (1H, m), 3.37-3.26 (1H, in), 3,21 (0.7H, dd, J=17Hz, 6Hz), 2.93 (0.3Hz, dd, J=17Hz, 6Hz), 2/88-2.59 (2H, m), 2.19-2.07 (1H, m)。 4) (2S,4R)-1-苄氧羰基- 2-(3-乙氧羰基-2-氧丙基）-4-苯吡咯啶 將（2S，4R)-1-苄氧羰基-2-氰甲基-4-甲氧吡咯啶代之以3) 所得之（2S，4R)-1-苄氧羰基-2-氰甲基-4-苯吡咯啶，依參考 例1-2)之方法進行反應，可得標題化合物之淡黃色油狀物 (產率72%)。 1 H-核磁共振譜（4 〇 0MHz，CDC 1 3 ) δ p pm : 7.43-7.17 (10H, m), 5.23-5. 07 (2H, m), 4.31-4.10 (4H, m), 3.55-3.20 (5H, m), 2.87-2.67 (2H, m), 1.85-L74 (1H, m), L 32-1.21 (3H, πι)β 5) (21158以）-2-苯基-1,2,3,5,6,758,8 &-八氫吲阱-7-酮 將（2S，4 R)-i-苄氧羰基- 2-(3-乙氧羰基-2-氧丙基）-4-甲氧 200403232 吡咯啶代之以4)所得之（2S,4R)-卜苄氧羰基- 2-(3-乙氧羰基 -2 -氧丙基）-4 -苯吡咯啶，依參考例；[-3 )之方法進行反應， 可得標題化合物之淡黃色油狀物（產率2 7 %)。 1H-核磁共振譜 （400MHz，CDC13) (5ppm: 7.42- 7.14 (5H,. ι), 3.42-3.28 (2H, in), 3.18 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 2·77-2·63(2Η，ιη)32·58-2·30(6Η，ιη)，1·7(Μ·58(1Η，ιη)。 (參考例7 ) (8&3)-2,2-伸乙二氧基-1，2,3,5,6,7,8,8&-八氫吲畊-7-酮 1)(8)-1-;氧鑛基-4,4-伸乙二氧基-2-羥甲基卩比咯11定 將（S )-1-苄氧羰基-4，4-伸乙二氧基脯胺酸甲酯，依參考 例5 - 1 )之方法以硼氫化鋰還原，可得標題化合物之無色油 狀物（產率8 5 % )。 核磁共振譜，（400MHz，CDC13) 5ppm: 7. 42-7. 29 (5H, κ), 5.14 (2Η, s), 4.22-4.08 (1Η, m), 4.02-3.88 (4H, m), 3.82-3.62 (2H, in), 3.59 (1H, d, J = 12Hz), 3.47 (1H, d, J = I2H2), 2.27-2； 18 (1H, in), 1. 90-1.82 (1H, ni)0 氧簾基-2-氧甲基-4,4 -伸乙二氧基p比略u定 將1)所得之（S)-l-苄氧羰基- 4,4-伸乙二氧基-2-羥甲基吡 咯啶，依參考例1 - 1 )之方法進行甲磺醯化及氰化，可得標 題化合物之無色油狀物（產率8 8 %)。 核磁共振譜（4〇〇MHz, CDC13) δρριη: 7.43- 7.28 (5H, m), 5.22-5.08 (2H, id), 4.30-4.21 (1H, m), 4·〇6—3·88 (4H，m), 3·62-3·44 (2H, m)，3.00-2.72 (2H, m)， 2.41-2.29 (1H, m)> 2.17-2.10 (1H, m)0 3)(8“）-2,2-伸乙二氧基-1，2,355,6,758,8 &-八氫吲哄-7-酮 200403232 將（2S，4R)-1-;氧幾基-2-氰甲基甲氧吡咯啶代之以2) 所得之（S)-l-苄氧羰基-2-氰甲基-4,4_伸乙二氧基吡咯啶爲 原料’依參考例I-2)及1-3)之方法依次進行反應，可得標 題化合物之白色粉末（產率17%)。 π-核磁共振譜（4 0 0MHZi cdc13) <5ppm: 4.06-3.84 (4H, in), 3· 32-3.24 (1H，m), 3· 22 (1Hi d j=10Hz) 2.73-2.61 (1H, m), 2. 58-2.32 (6H, m), 2.23 (iH> dd, J=i3Hz, 6Hz) 1.89 (1H, dd, J = 13Hz, 10Hz). (參考例8) (8&8)-2-甲基-1，2,3,5,6,7,8,8&-八氫卩弓丨口井-7_酮 1)(3)-1-苄氧羰基-4_亞甲基脯胺酸甲酯 將第三丁氧化鉀1.41克（12.6毫莫耳）溶在乙醚loo毫升 ，加入甲三苯磺醯氯4.80克（13.4毫莫耳），於5°C下攪拌 1 5分鐘後，加入（S ) -1 -苄氧羰基-4 -氧脯胺酸甲酯2.5 0克 (9.0毫莫耳）之乙醚溶液3 0毫升，於3 5 °C下攪拌3小時。 將反應液於冰冷卻下加入飽和氯化銨水溶液5 0毫升以分 層後，將有機層水洗，於無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮，將 殘渣以矽膠柱層析純化（溶劑；乙酸乙酯：己烷=1 : 3 )，可 得標題化合物1 1 .80克之淡黃色油狀物（產率72%)。 核磁共振譜（400MHz, CDC13) άρριη: 7.40-7. 23 (5Η, m), 5.21-4.95 (4H, m), 4. 60-4.50 (1H? m), 4.20-4.09 (2H, m), 3.74 (1.5H, s), 3.60 (1.5H, s)3 3.07-2.91 (1H, m), 2.65 (1H, d, J-16Hz)〇 2)(2S)-4-甲脯胺酸甲酯 將1)所得之（S)-l-苄氧羰基-4-亞甲基腩胺酸甲酯1.80克 -145- 200403232 (6.5毫莫耳）溶在甲醇5〇毫升，於氫氣下加入10%鈀-碳180 毫克’於室溫下攪拌2小時。過濾反應液，減壓濃縮濾液 可得標題化合物0.93克之淡黃色油狀物（產率定量）。 1 Η -核磁共振譜 （4 0 〇 MH z，CD C 1 3 ) 5 p pm : 3.82 (1H, i, j=8Hz), 3.74 (3H, s), 3.08 (1H, dd, J = 10Hz, 7Hz), 2.60 (1H, dd3 J=10Hz, 8Hz), 2·33 (1H, dt, J=IZHz, 8Hz), 2.28-2.15 (1H, m), 1.44-1.37 (1H, m), L 27 (1H, dd, J=14Hz, 7Hz), 1*02 (3H, d, J-7Hz)〇 3) (2S)-1-苄氧羰基-2-羥甲基-4·甲吡咯啶 將2 )所得之（2 S ) - 4 -甲脯胺酸甲酯〇 . 9 3克（6.5毫莫耳）溶 在甲苯20毫升，加入碳酸氫鈉1.89克（22.5毫莫耳）水溶液 2〇毫升及氯甲酸苄酯1.54毫升（10.8毫莫耳），於室溫攪拌 過夜。反應液加入乙酸乙酯以萃取，將有機層以水洗後減 壓濃縮，可得（2S)-1-苄氧羰基-4-甲脯胺酸甲酯1.78克之 淡黃色油狀物（產率99%)。將此化合物全量，依參考例5-1) 之方法以硼氫化鋰還原，可得標題化合物1 . 0 7克之淡黃色 油狀物（產率6 6 % )。 核磁共振譜 （400 MHz，CDC13) 5ppm: 7.42-7.29 (5H, m), 5.14 (2H, br.s), 5.07-4.90 (1H, in)/ 4.08-3.87 (1H, m), 3.86-3.40 (4H, m), 2.90-2. 65 (1H, m), 2·40-2·05 (2H，m)，1·02 (3H, d, J=6Hz)。 4) (2S)-1-苄氧羰基-2-氰甲基-4-甲吡咯啶 將3)所得之（2S)-1-苄氧羰基-2-羥甲基-4-甲吡咯啶，依 參考例1 -1)之方法進行甲磺醯化及氰化，可得標題化合物 之無色油狀物（產率70%)。 200403232 核磁共振譜 （4 0 0 MHz, CDC 1 3 ) (5 p pm : 7.50-7.30 (5H, m), 5. 25-5. 05 (2H, m), 4.20-3.78 (1.8H, m), 3. 70-3.62 (0.2H? id), 3.15-2.88 (1.4H, m), 2.84-2.67 (1.2H, m), 2.62-2.50 (0.4H, in), 2.45-2.30 (0. 8H, m), 2. 23-2. 00 (1H, m), 1.89- 1.77 (0.2H, in), 1.60-1.49 (1H, m), 1.10-1.03 (3H,. ni)〇 5) (2S)-1-苄氧羰基- 2- (3 -乙氧羰基-2-氧丙基）-4-甲吡咯啶 將氧鑛基-2-氧甲基-4-甲卩比略D疋代之以4)所 得之（2 S)-l-苄氧羰基-2-氰甲基-4-甲吡咯啶，依參考例卜2) 之方法進行反應，可得標題化合物之淡黃色油狀物（產率 6 6%)。 核磁共振譜（4 0 OMHz，CDC 1 3 ) <5.p pm : 7.43-7.28 (5H, in), 5.20-4.99 (2H, m), 4.27-4.03 (3H, m), 3.56-3.40 (1.6H, in), 3.37-3,25 (0.4H, m), 3.00-2.89 (0.2H, m), 2.89- 2.75 (0.8H, m), 2, 75-2.56 (1H, m), 2.50-2.22 (1H, ui), 2.20- 2.05 (1H, m), L32-L15 (4H, m), L08 (0.6H, d, J=6Hz), 1·02 (2·4Η，d, J = 6Hz)。 6) (8以）-2-甲基-1，2,3,5,6,7,8,8&-八氫吲畊-7-酮 將（2S)-1-苄氧羰基- 2-(3-乙氧羰基-2-氧丙基）-4-甲氧吡 咯·Β定代之以5)所得之氧鑛基- 2- (3 -乙氧鑛基-2-氧 丙基）-4-甲吡咯啶，依參考例卜3)之方法進行反應，可得標 題化合物之無色油狀物（產率34%)。 核磁共振譜（4 Ο ΟΜΗζ，CDC 1 3 ) (5 p pm : 3.34-3.22 (1.2H, in), 2.77 (0,8H, dd, J=9Hz, 3Hz), 2.68-2. 55 (1H, m), 2.51-2.43 (2H, m), 2. 39-2, 24 (5H, m), 2.20- 2,10 (lfi, di), 1.87-1-.75 (0.8H, m), 1.57-1.51 (0.2H, m), 1·14 (2·4Η，d, J=?Hz), L04 (0.6H, d, J=7Hz)。 200403232 (參考例9) (8&8)-8-甲基-1，2,3,5,6,7,8,8&-八氫吲哄-7-酮 1) (2 S )-1-甲基丙二基-2-(1-羧乙基）吡咯啶 將（2S)-2-(l-殘乙基）卩比略 π定[Tetrahedron Lett. 40，2891· 2894(1999)]2.43克（17.0毫莫耳）溶在二氯甲烷60毫升，加 入三乙胺2 · 6 1毫升（1 8.7毫莫耳），於冰冷卻攪拌下滴加入 甲基丙二醯氯2.01毫升（18.7毫莫耳），於同溫下攪拌15 分鐘。於室溫下攪拌3 0分鐘後，反應液中加入飽和碳酸氫 鈉水溶液，水層中加入濃鹽酸調p Η爲2，以二氯甲烷：異 丙醇=4 : 1之混合液萃取。將有機層水洗，於無水硫酸鎂 乾燥後，減壓濃縮，可得標題化合物4.4 7克之淡褐色油狀 物（產率定量）。 核磁共振譜（500 MHz, CDC13) δρρίΏ: 4, 55-4. 47 (0.4Η, m), 4.34-4.25 (0.6H, in), 3.76 (2.4H, s), 3.59-3. 42 (4H, m), 3.25-3.16 (0.6H, m), 2.14-1.80 (5H, m), M8 (1·8Η, d, J=7Hz), 1·08 (1·2Η, d, J=7Hz)。 2) (8aS)-6 -甲氧羰基-8 -甲基-1,2,3,5,6,7,8,8&-八氫吲阱-5， 7-二酮 將1)所得之（2S)-1-甲基丙二基-2-(1-羧乙基）吡咯啶4·47 克（17.0毫莫耳）溶在四氫呋喃120毫升，加入羰基二咪唑 4.1 3克（2 5 · 5毫莫耳），於室溫下攪拌3 0分後，加入1，8 -二吖雙環[5.4.0.]-7-十一碳烯3.81毫升（2 5.5毫莫耳），再 攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，加入二氯甲烷及1 Ν鹽酸 水溶液以分層。將有機層水洗，於無水硫酸鎂乾燥後，減 壓濃縮，可得標題化合物4 . 1 6克之褐色油狀物（產率定量）。 -148- 200403232 核磁共振譜（5 0 0 MHz, CDC 1 3 ) <5 p pm : 3.90 (3H, s), 3*89-3-82 (1H, m), 3.73-3.64 (1H, m), 3. 53-3. 32 (2H, m), 2. 67-2. 52 (2H, m), 2.33-2,25 (0.5H, ni), 2.07-1 . 96 (1.5H, m), 1.87-1.74 (1H, m), L68-1.55 (1H, ui), 1·43 U-5H,儿 J=7Hz)，1·12 (1.5H, d, J=?Hz)。 3) (8aS)-8-甲基- l，2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲畊- 5,7-二酮 將2)所得之（8aS)-6-甲氧羰基-8-甲基- Λ 氫吲畊 -5,7-二酮 4.16 克 （17.0 毫莫耳 ）溶在 10%乙 酸水溶 液40毫升，於1 l〇°C下攪拌30分鐘後，冷卻至室溫。反 應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液來驗化，以二氯甲院：異 丙醇=4 : 1之混合液萃取。將有機層水洗，於無水硫酸鎂 乾燥後，減壓濃縮，可得標題化合物2.6 2克之褐色油狀物 (產率9 2 %)。 核磁共振譜（50〇MHz，CDC13) 5ppm: 4.03-3.97 (0.3H, m), 3.74-3.41 (2· 7H, m), 3.27 (1.4H, s), 3.26 (0.6H, s), 2.73-2*67 (0.3H, m), 2.38-2. 32 {0· 7Ha m) y 2. 30-2. 23 (0.7H, id), 2.14-2.01 (K 3H, in), 1.96-L86 (1H, m), 1.73-L63 (1H,‘ m), 1·Π (2.1?，d, J=7Hz)，1·08 ((K9H, d, J=7Hz)e 4) (8以）-8-甲基-7-(卜吡咯卩定基）-1，2,3,5,858 &-六氫卩弓丨_-5-酮 將3)所得之（8&8)-8-甲基-1，2,3,5,6,7,8,8&-八氯11弓丨哄-5， 7 -二酮2.62克（15.7毫莫耳）溶在乙醇30毫升’加入Π比略D定 2.62毫升（3 1.4毫莫耳），於8〇°C下攪拌30分鐘’減壓蒸除 溶劑及過多吡咯啶，可得標題化合物3.6 7克之褐色油狀物 (產率定量）。 核磁共振譜 （500MHz, CDC13) δρριη: 4.52 (1Η, s) 9 3. 80-3.65 (2H, in), 3.44-3.34 (1H, in), 3.33-3.17 (4H, m), 2.61-2.43 (IH, m), 2. 02-1, 89 (6H, in), 1.88-1.72 (4H, m), 1.01 (3H，d，J=7Hz)。 200403232 5)(8aS)-8-甲基- l，2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲阱-7-酮 將4)所得之（8aS)-8-甲基- 7-(1-吡略啶基 Α 氫吲畊 - 5 - 酮 3 · 6 7 克 （ 1 5 · 7 毫莫耳 ） 溶在四 氫呋喃 5 0 毫升 ，於冰冷卻攪拌下分批加入鋁氫化鋰1 .79克（47. 1毫莫耳） 。於室溫下攪拌過夜，反應液中加入IN NaOH水溶液7·22 毫升，濾除乙醇之不溶物。將濾液減壓濃縮’將殘渣以鋁 柱層析純化（溶劑；乙酸乙酯）’可得標題化合物1 .69克之 淡黃色油狀物（產率70%)。 !Η-核磁共振譜（ 5 0 0MHz, CDC13) (5ppm: 3.36-3.29 (1H, in), 3.18-3.13 (1H, in), 2.72-2. 63 (1H, m), 2.40-2.30 (3H, in), 2.26-2,17 (1H, m), 2.05-L91 (3H, m)；
1.87-K78 (1H, m), 1.64-1.55 (2H, m), 1.01 (3H, d, J=7Hz)P (參考例1 〇 ) (2 8,8&8)-2-甲氧基-1，2,3,5,6,7,8,8&-八氫吲畊-7-酮 l)(2S，4R)-4-甲氧基-1-甲基丙二基高脯胺酸 將（2S，4R)-4·甲氧基-高脯胺酸鹽酸鹽4.40克（22.5毫莫 耳）溶在二氯甲烷100毫升、三乙胺7.52毫升（54毫莫耳） ，於冰冷卻攪拌下滴加入甲基丙二醯氯2.66毫升（24.8毫 莫耳），於同溫下攬拌1 5分鐘。於室溫下攪拌2小時後， 反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液以分層，水層中加入濃 鹽酸調pH爲2，以二氯甲烷：異丙醇=4 : 1之混合液萃取 。將有機層水洗，於無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，可得 標題化合物5 · 8 3克之褐色油狀物（產率：定量）。 -150- 200403232 核磁共振譜（500MHz，CDCl3)(5ppm: 4.51-4.44 (0.8H, m), 4.36-4.30 (0.2Η, m), 4.05-3.97 (1H, m), 3.78- 3.73 (2. 6H, m), 3.67-3.52 (2.4H, m), 3.48-3. 38 (2H, m), 3.35-3.30 (3H, m), 3.14-3.08 (〇. 8H, m), 3,03 (0.2H, dd, J = 16Hz, 9Hz), 2.83-2.77 (0. 2H, m), 2.69 (0.8H, dd, J=16Hz, 9Hz), 2.21-2.12 (3H,. m). 2) (23,8&8)-2-甲氧基-6-甲氧羰基-1，2,355,6,7,8,83-八氫吲 阱-5，7 -二酮 將1)所得之（2S，4R)-4-甲氧基-1-甲基丙二基高脯胺酸 5.83克（22.5毫吴耳）彳谷在四氨呋喃90毫升，加入鐵基一咪 唑4.0 2克（24.8毫莫耳），於室溫下攪拌〇.5小時後，加入 1，8-二吖雙環[5·4·0·]-7-十一碳烯3.71毫升（24·8毫莫耳） ，再攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，加入二氯甲烷及1 Ν 鹽酸水溶液以分層。將有機層水洗，於無水硫酸鎂乾燥後 ，減壓濃縮，可得標題化合物5.21克之褐色油狀物（產率： 定量）。 π-核磁共振_ (5 0 0 MHz, CDC 1 3) δ p pm : 4.02-3.96 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3. 87-3. 79 (1H, in), 3.78- 3.72 (1H, m), 3.55 (1H, dd, J-13Hz, 6Ηζλ3 3.39-3.29 (4H, a), 2.74 (1H, dd, J = 17Hz, 13Hz), 2.59 (1H, dd3 J=13Hz, 4Hz), 2.49-2.42 (1H, m), 1.84-1.77 (1H, m)〇 3) (2S，8aS)-2-甲氧基- l,2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲卩井- 5,7-二酮 將2)所得之（2S，8aS)-2-甲氧基-6-甲氧羰基-1，2,3,5,6,7， 8,8a-八氫吲畊-5,7-二酮5.21克（22.5毫莫耳）溶在1 0%乙酸 水溶液5 0毫升，於1 1 0 °C下攪拌1小時後，冷卻至室溫。 反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液來鹼化，以二氯甲院： 異丙醇=4 : 1之混合液萃取。將有機層水洗，於無水硫酸 -151- 200403232 鎂乾燥後減壓濃縮，可得標題化合物3.3 8克之淡褐色油狀 物（產率82%) 〇 Μ-核磁共振譜（5 0 0 MHz，CDCI3)dppm·· 4.06-3. 90 (3H, m), 3.52 (IH, dd3 J = 12Hz, 5Hz), 3.37-3.28 (5H, in), 2·73 (1H, dd, J = 17Hz, 3Hz), 2·55-2·43 (2H, m)·，1.95-1.87 (1H, m)。 4) (2S，8aS)-2-甲氧基- 7-(卜吡咯啶基）-1，2,3,5,8,8&-六氫吲 哄-5 -酮 將3)所得之（28,8&8)-2-甲氧基-1，2,3,5,6,7,8,8&-八氫口引 畊-5,7-二酮3.38克（18.4毫莫耳）溶在乙醇34毫升，加入 吡咯啶3 · 0 7毫升（3 6 · 8毫莫耳），於室溫下放置3 0分鐘，減 壓蒸除溶劑及過多吡咯啶，可得標題化合物4.2 6克之褐色 油狀物（產率98%)。 核磁共振譜（5 0 0 MHz，CDCl3)(5ppm: 4.60 (1H, s), 4.05-3.96 (1H, id), 3. 77-3. 65 (2H, m), 3.57 (1H, dd, J=12Hz, 5Hz), 3.34 (3H, s), 3.33-3.16 (4H, in), 2.87 (1H, dd, J=16Hz, 5Hz), 2.50-2.37 (2H, in), 2.02-L83 (4H, m), 1.80-1.70 (1H, m)〇 5) (23,8&8)-2-甲氧基-1，2,3,5,6,7,8,8&-八氫吲哄_7-酮 將4)所得之（2S，8aS)-2-甲氧基- 7-(1-吡咯啶基pm、 8, 8a-六氫吲哄-5-酮4.26克（18.1毫莫耳）溶在四氫呋喃5〇 毫升，於冰冷卻攪拌下加入銘氫化鋰2 · 1 〇克（5 5毫莫耳）， 於室溫下攪拌3小時後，反應液中加入1N Na〇H水溶液 8.4 0笔升’加入乙醇’濾除不丨谷物。將濾液減壓濃縮，將 殘渣以鋁柱層析純化（溶劑；乙酸乙酯），可得標題化合物 1 · 6 0克之微褐色油狀物（產率5 1 °/。）。 200403232 核磁共振譜（5 0 0MHz, CDC 1 3) δ p pm : 3.96-3.90 (1H, m), 3,35-3.21 (2H, m), 3.32 (3H, s), 2.75-2.65 (iH，in)，2· 55-2.17 (5H, ra), HI· 53 (2H, m), 1.32-1 . 20 (1H, ni)〇 . (參考例1 1) (8aS)-2-亞甲基-1，2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲畊-7-酮 1) (S)-1-苄氧羰基-2-氰甲基-4-亞甲基吡略啶 將參考例8-1)所得之（S)-l-苄氧羰基-4-亞甲基脯胺酸甲 酯，依參考例5-1)及5-2)之方法進行還原反應、甲磺醯化 及氰化，可得標題化合物之無色油狀物（產率61%)。 核磁共振譜（4 0 0MHZ,CDCl3)qppm·· 7.42-7.30 (5H, m), 5.20-5. 02 (4H, m), 4.36-4.27 (1H, m), 4.22-3. 93 (2H, m), 2.92 (1H, dd, J = 16Hz, 9Hz), 2.80-2.38 (3H, m)〇 2) (S)-1-(第三丁氧羰基）-4-亞甲基高脯胺酸乙酯 將1)所得之（S)-l-苄氧羰基-2-氰甲基-4-亞甲基吡略啶 7.00克（2 7.3毫莫耳）溶在乙醚1〇〇毫升，通以氯化氫氣， 於室溫下攪拌1小時，再於8 (TC下攪拌2小時。蒸除乙醇 ，將殘渣溶在水1 〇 〇毫升，將水層以乙酸乙酯洗淨後，於 水層中加入二噚烷5 0毫升。以三乙胺中和，再加入三乙胺 3.80毫升（27.3毫莫耳）後，加入二碳酸二第三丁酯8.95克 (4 1 . 〇毫莫耳），於室溫下攪拌2小時。以乙酸乙酯萃取， 將有機層水洗，於無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，將殘澄 以矽膠柱層析純化（溶劑；乙酸乙酯：己烷=1 : 3 )，可得標 題化合物3.4 0克之無色油狀物（產率4 6 %)。 200403232 1 Η -核磁共振譜 （4 0 0 ΜΗ z，CDC13) (5ppm: 5.01 (2H> br.s), 4.43-4.21 (1H, m), 4.12 (2H, dd, J = 14Hz, 7Hz), 4.08-3.90 (1H, m), 3.84 (1H, dd, J = 15Hz, 2Hz), 2.88-2.55 (2H, m), 2.41-2.29 (2H, in), K49 (9H5 s), 1.30-1.18 (3H, ni)〇 3) (S)-4 -亞甲基高脯胺酸三氟乙酸鹽 將2)所得之（S)-1-(第三丁氧羯基）-4-亞甲基高脯胺酸乙 酯3.40克（12.6毫莫耳）溶在乙醇3 5 5毫升，加入IN NaO Η 水溶液1 8 · 9毫升（1 8.9毫莫耳），於室溫下攪拌2小時後’ 將反應液減壓濃縮，於殘渣中加入以乙酸乙酯及水以分層 。將有機層水洗，於無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘 渣溶在二氯甲烷30毫升，加入三氟乙酸9.7毫升（126毫莫 耳），於室溫下攪拌2小時後，減壓濃縮，可得標題化合物 3.08克之白色粉末（產率96%)。 核磁共振譜（4 0 〇 MH z，CD C 1 3 ) 6 P pm : 5.22—5·12(2Η，ιπ)，4·03-3. 88 (2Η，πι)，3·80-3·30(3Η，πι)， 2.91-2.79 (2Η, m)〇 ♦ 4) (8aS)-2-亞甲基-1，2,3,5,6,7,8,8&-八氫吲畊_7-酮 將（2 S，4 S ) - 4 -甲氧阔脯胺酸鹽酸鹽代之以3 )所得之（s ) _ 4 -亞甲基局脯胺酸二氟乙酸鹽，以參考例1 〇 _ 1 )、1 〇 _ 2 )、1 〇 - 3 ) 、1 0 -4 )及1 0 - 5 )之方法依次進行反應，可得標題化合物之 黃色油狀物（產率39%)。 1 Η -核磁共振譜 4·97 (1H, br.s)，4.94 (1H, b 3· 34-3· 25 (1H，m)，3· 00-2. 91 0 0MHz, CDC 1 3 ) δ P Pm : br'S), 3.72 (1H, d, I = 13Hz), 1 m), 2.70-2.20 (8H, m)〇 -154- 200403232 (參考例12) (2 S，8 a S ) - 2 -甲硫基-1，2，3，5，6,7，8，8 a -八氫吲阱-7 -酮 1) (2S，4R)-1-苄氧羰基-2-羥甲基(對甲苯磺醯氧基）吡咯啶 a) 將（2S，4R)-卜苄氧羰基_4-羥脯胺酸甲酯77.70克（2 4 5毫 旲耳）溶在一氯甲烷600毫升，依次加入三乙胺37.5毫升 (270毫旲耳）、對甲苯磺醯氯49.04克（257毫莫耳）及4 -二 甲胺tt D定2.99克（24.5毫莫耳），於室溫下攪拌過夜。將反 應混合物減壓濃縮，殘渣中加入乙酸乙酯及水，將有機層 水洗後’於無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。將殘渣以矽膠柱 層析純化（溶劑；己烷：乙酸乙酯=1 :丨），可得（2S，4R)-1-苄氧羰基-4-(對甲苯磺醯氧基）脯胺酸甲酯1〇618克之黃色 油狀物。 b) 將a)所得之（2S，4R)-1-苄氧羰基- 4- (對甲苯磺醯氧基）脯 胺酸甲酯106.18克（245毫莫耳），依參考例5_υ之方法還 原’可得標題化合物1 0 4.9 8克之黃色油狀物（產率：定量）。 2) (23,4 3)-1-苄氧羰基-2-(第三丁二甲矽烷氧基）甲基-4-乙 醯硫吡咯啶 a)將1)所得之（2S,4R)-1-苄氧羰基-2-羥甲基-4-(對甲苯擴 酿氧基）吡咯啶104.98克（245毫莫耳）溶在二氯甲院610毫升 ，依次加入三乙胺37.4毫升（269毫莫耳）、第三丁二甲砂院 基氯38.76克（257毫莫耳）及4-二甲胺吡啶2.99克（24.5毫 莫耳），於室溫攪拌過夜。將反應混合物減壓濃縮，於殘渣 中加入乙酸乙酯及水’將有機層水洗後，於無水硫酸鎂乾 燥後減壓濃縮。將殘渣以矽膠柱層析純化（溶劑；己烷：乙 -155- 200403232 酸乙酯=1: 1)，可得（2S，4R)-1-苄氧羰基-2·(第三丁二甲矽 烷氧基）甲基- 4-(對甲苯磺醯氧基）吡咯啶119.34克之黃色 油狀物（產率94%)。 b)將a)所得（2S，4R)-1-苄氧羰基- 2-(第三丁二甲矽烷氧基） 甲基- 4-(對甲苯磺醯氧基）吡咯啶127.17克（24 5毫莫耳）溶 在二甲基甲醯胺2 4 5毫升，加入硫乙酸鉀29.3 4克（2 5 7毫 莫耳），於60 °C下攪拌1 .5小時。冷卻至室溫後，加冰，以 乙酸乙酯萃取，將有機層水洗，於無水硫酸鎂乾燥後減壓 濃縮。將殘渣以矽膠柱層析純化（溶劑；己烷：乙酸乙酯=8 Φ :1 )，可得標題化合物9 1 . 6 7克之橙色油狀物（產率8 8 %)。 3) (2S，4S)-1-苄氧羰基- 2-(第三丁二甲矽烷氧基）甲基-4-甲 硫吡咯啶 將2)所得之（23,43)-1-苄氧羰基-2-(第三丁二甲矽烷氧基） 甲基-4-乙醯硫吡咯啶35.26克（83.2毫莫耳）溶在甲醇166 毫升，加入甲基碘6.22毫升（9 9.9毫莫耳），於（TC下加入 28%甲氧化鈉/甲醇溶液149毫升（41 .6毫莫耳），於同溫下 攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮’於殘渣中加入乙酸 鲁 乙酯及水’將有機層水洗’於無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮 。將殘渣以砂膠柱層析純化（溶劑；己院：乙酸乙酯=9 : 1 ) ，可得標題化合物3 0 _ 7 4克之黃色油狀物（產率9 3 %)。 4) (2S，4S)-1-苄氧羰基-2-羥甲基-4-甲硫吡咯啶 將3)所得之（2 S，4S )-1-苄氧羰基-2-(第三丁二甲砂院氧基） 甲基-4-甲硫吡咯啶3 0.74克（77.7毫莫耳）溶在四氫呋喃 1 5 5毫升，加入1 Μ四丁基氟化銨/四氫呋喃溶液8 5 · 5毫升 -156- 200403232 (8 5 . 5毫莫耳），於室溫攪拌過夜。將反應混合物減壓濃縮 ，於殘渣中加入乙酸乙酯及水，將有機層水洗後，於無水 硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。將殘渣以矽膠柱層析純化（溶劑； 己烷：乙酸乙酯=1 : 1 )，可得標題化合物2 1 · 8 7克之淡黃 色油狀物（產率：定量）。 5)(2S，4S)-1-苄氧羰基-2-氰甲基-4-甲硫吡咯啶 將4)所得之（2 S，4 S ) - 1 -苄氧羰基-2 -羥甲基-4 -甲硫吡咯啶 ，依參考例1 - 1 )之方法進行甲磺醯化及氰化，可得標題化 合物之黃色油狀物（產率5 2 %)。 6 ) ( 2 S，4 S ) - 4 -甲硫高脯胺酸鹽酸鹽 將5)所得之（2 S，4S)-卜苄氧羰基-2-氰甲基-4-甲硫吡咯啶 7.4 3克（2 5 · 6毫莫耳）中加入3 5 %鹽酸3 7毫升，於8 0 °C攪拌 過夜。將反應混合物減壓濃縮，將殘渣以乙酸乙酯洗淨後 ，濾除乙醇，將濾液減壓濃縮，可得標題化合物5 . 3 9克之 裉色油狀物（產率：定量）。 7)(2 3,8&3)-2-甲硫基-1，2,3,5,657,8,8 &-八氫吲畊-7-酮 將（2S，4S)-4-甲氧高脯胺酸鹽酸鹽代之以6)所得之（2S，4S)-4-甲硫高脯胺酸鹽酸鹽，依參考例10-1)、10-2)、10-3)、 1 0 - 4 )及1 0 - 5 )之方法依次進行反應，可得標題化合物之黃 色油狀物（產率37%)。 核磁共振譜（400 MHz, CDC13) όρρπι: 3.32-3.23 (ΖΗ, πι)> 3.17 (1Η, dd, J=10Hz, 2Hz),. 2.72-2.59 (2Η, m), 2.51-2.40 (2Η, m), 2.37-2.31 (4Η, m), 2.15 (3H, s), 1.52-L45 (1H, m)〇 (參考例13) (2S58aS)-2-乙硫基- l，2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲阱-7-酮 -157- 200403232 將甲基碘代之以乙基碘，依參考例丨2 _ 3 )、丨2 _ 4)、丨2 _ 5 ) H6及12-7)之方法依次進行反應，可得標題化合物之黃 色油狀物（產率8%)。 Η -核磁共振 3普·（ 4 〇 〇 μ H z，CDC13) (5ppm: 3·36-3.28 (2H, di), 3.16 (1H, dd> J=1〇Hz> 2Hz), 2. 74-2. 57* (4H, m), U.2-2·41 (2H，‘ 2·38-2,27 (吼 m)，L53—146 (1H, 1.28 (3H, t, J，z)e (參考例14) (28,8以）-2-丁硫基-1 5 2,3 5 5 5 6 57,8,8&-八氫吲__7-酮 將甲基碘代之以丁基蛾，依參考例1 2 _ 3 )、1 2 - 4 )、1 2 - 5 ) 、12-6及12-7)之方法依次進行反應，可得標題化合物之褐 色油狀物（產率1 3 % )。 (參考例15) (28,833)-2-甲磺醯基-1，253,5,65758,8&-八氫吲畊-7-酮 將參考例 12 所得之（2S，8aS)-2-甲硫基 _i，2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲畊-7 -酮1 · 1 4克（6 · 1 5毫莫耳）溶在甲醇1 5毫升，加 入2N硫酸4.6毫升（9.23毫莫耳）及鎢酸鈉二水和物1 〇丨毫 克（0 · 3 1毫莫耳）之水溶液3毫升，於5 5 〇c下滴加入3 〇 %過 氧化氫1 · 3 5毫升（1 2 · 3毫莫耳）。於同溫下攪拌1小時，加 入飽和碳酸氫鈉水溶液3 0毫升，以二氯甲院萃取。將有機 層水洗後，於無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮，將殘渣以鋁柱 層析純化（溶劑；乙酸乙酯）’可得標題化合物9 4 5毫克之 黃色油狀物（產率71%)。 核磁共振譜（400MHz, CDC13) (5ppm: 3.62-3‘55 (2H, m)，3·63-3.3.2 (1H, m>5 2. 93 (3H, s), 2·69-2·56 (3H，m), 2·52-2·43〈2Η,ιη〉，2·41-2·33(3Η,ιη),2.〇2-1·94(ΐΗ，πι)。 -158- 200403232 (參考例1 6 ) 6-螺環丙烷-[(8aS)-l，2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲阱]-7-酮 1) 卜乙氧羰基-l-[(S)-2-乙氧羰甲吡咯啶-1-基]甲環丙烷 將（S)-l-苄氧羰基高脯胺酸乙酯12.74克（43.7毫莫耳）溶 在乙醇200毫升，於氫氣下加入10 % Pd-C 4.25克，於室溫 下攪拌2小時。將反應混合物過濾，減壓濃縮濾液。殘渣 溶在乙醇1 5 0毫升，於冰冷卻下加入1 -乙氧羰基-1 -甲醯環 丙烷6.84克（48.1毫莫耳），於（TC下攪拌1小時，加入三 氫硼氰酸鈉1.92克（30.6毫莫耳）。於室溫下攪拌2日，加 鲁 入水3 00毫升，以乙酸乙酯萃取，將有機層水洗後於無水 硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。將殘渣以矽膠柱層析純化（溶劑； 己烷：乙酸乙酯=7 : 3 )，可得標題化合物3.0 7克之淡褐色 油狀物（產率2 5 %)。 核磁共振譜（4 0 0 MHz, CDC 1 3 ) ό p pm : 4.21-4.07 (4H, m), 3.24 (1H, d, J = 13Hz), 3.22-3.12 (1H, in), 、 2. 82-2. 68 (2H, m), 2.28-2.13 (3H, in), 2.03-1.90 (1H, m), 1-82-1.64 (2H, m), 1.56-1.45 (1H, m), 1.36-1.21 (7H, m), · 1-12-1.03 (1H, m), 0.84-0.70 (2H, m)〇· 2) 6-螺環丙烷- [(8aS)-8-乙氧羰基_；[ ,2,3,5,6,7,8,8&-八氫吲 哄]_ 7 -酮 將55y〇NaOH518毫克（11.9毫莫耳）溶在甲苯2〇毫升， 用巴斯德吸管加入甲醇3滴，於1 3 (TC下加熱。將反應液 Μ所得之1-乙氧羰基- l-[(s)-2-乙氧羰甲吡咯啶-h基]甲環 丙院3 . 〇 6克（1 0 · 8毫莫耳），加熱環流1 〇分鐘。於〇 〇c下冷 台卩後’加入飽和食鹽水，以乙酸乙酯萃取，將有機層水洗 -159- 200403232 後’於無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。將殘渣以矽膠柱層析 純化（溶劑；乙酸乙酯：甲醇=9 : 1)，可得標題化合物2.02 克之無色油狀物（產率7 9 %)。 核磁共振譜 （4 0 0 MHZ，CDC 1 3 ) (5 p pm : 4.31-4.15 (2H, id), 3.32 (1H, d, J=llHz), 3.15 (1H, td, J=9Hz, 3Hz), 2.92-2. 82 (2H, m), 2.67 (1H, d, )=11Hz), 2.29 (1H, q, J=9Hz), 2.12-1.80 (3H, m), 1.71-1.55 (2H, m), 1.29 (3H, t, J=7Hz), 1.09-1.02 (iH, ni), 0.99-0.92 (1H, m)，0.69-0.62 (1H, in)。 3)6-螺環丙烷-[(8&8)-1，253,556,7,8,83-八氫吲畊]-7-酮 將2)所得之6-螺環丙烷-[(8aS)-8-乙氧羰基-l,2,3,5,6， 7,8,8a-八氫吲阱]-7-酮50毫克（0.21毫莫耳）溶在乙醇1毫 升，加入1N N a Ο Η水溶液1毫升，加熱回流1小時。減壓 濃縮，將殘渣以鋁柱層析純化（溶劑；乙酸乙酯），可得標 題化合物1 〇毫克之無色油狀物（產率29%)。 】Η-核磁共振譜 （4 0 OMH z，CDC 1 3 ) (5 p pm : 3.17 (1H, td, J=9Hz, 3Hz), 2.76 (1H, d, J = 12Hz), 2*69 (1Ή, d, J=12Hz), 2.67 (1H, dd, J=16Hz, 3Hz), 2.56-2.44 (1H, in), 2.34 (1H, dd, J^16Hz, 12Hz), 2.30-2.18 (1H, m), 2.12-1.93 (2H, m), 1.90-1.78 (1H, ni), 1.64-1.50 (2H, in), 1,08-1.00 (1H, in), 0.96-0. 88 (1H, m), 0.67-0-58 (1H, m)〇 (參考例17) (8 a S ) - 2 5 2 -二甲基-1，2，3 5 5，6，7，8，8 a_ 八氫吲哄-7 -酮 1)(8)-1-苄氧羰基-4,4-二甲基_2-羥甲基吡咯啶 將鋁氫化鋰2 5.72克（ 6 7 8毫莫耳）溶在四氫呋喃5 00毫升 ，於8〜17它冰冷卻攪拌下，於20分鐘內滴加含（S)-4,4-二甲基-2 -羥甲基-5-氧吡咯啶32.35克（226毫莫耳）之四氫 200403232 呋喃溶液3 0 0毫升。過熱回流7小時，於〇 °C下冷卻，小 心加入4%NaOH水溶液103毫升，濾除不溶物。將濾液減 壓濃縮，殘渣溶在二氯甲烷500毫升，加入三乙胺40.94 毫升（2 94毫莫耳），於冰冷卻攪拌下，加入苄氧羰醯氯38.71 毫升（271毫莫耳），於同溫下攪拌1小時，於室溫下攪拌1 小時。反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液並以二氯甲 烷萃取，將有機層水洗，於無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮 。將殘渣以矽膠柱層析純化（溶劑；己烷··乙酸乙酯=1 ·· 1 ) ，可得標題化合物43.97克之無色油狀物（產率74%)。 核磁共振譜（400MHz，CDC.1 3) δρρπι: 7.42-7,29 (5H, m), 5.20-5.10 (2H, m), 4.89 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 4.14-4.05 (1H, in), 3.73-3*59 (2H, m), 3.41 (1H, d, J = llHz), 3.06 (1H, d, J=llHz), 1.80 (1H, ddd, J-13Hz, 7Hz, 1Hz), i.33 (1H, dd, J = 12Hz, 10Hz), L08 (3H, s), L02 (3H, s)〇 2)(8aS)-252-二甲基-1，2,3,556,7,8,83-八氫吲哄-7-酮 將（2S，4S)-1-苄氧羰基-2-羥甲基-4-甲硫吡略啶代之以1) (S )-1-苄氧羰基-4，4-二甲基-2-羥甲基吡咯啶，依參考例 12-5、12-6)及12-7)之方法依次進行反應，可得標題化合物 之褐色油狀物（產率36%)。 核磁共振譜（4 0 OMHz, CDC 1 3 ) <5 p pm : 3.26-3·19 (1H，m), 2·89 (1H, d, J=9Hz)，2·68_2·57 (1H, m)， 2.49-2,25 (5H, m), 2.07 (1H, d, J=9Hz), 1.73 (1H, dd, J=12Hz, 6Hz), 1.40 (1H, dd, 12Hz, 10Hz), L20 (3H, s)5 1.07 (3H, s)e (參考例18) (±)-2-螺環戊烷-1，2,3,5,6,7,858 &-八氫吲_-7-酮 200403232 1 ) 1 -氰基-1 -甲醯甲基環戊烷二乙縮醛 將二異丙胺22.00毫升（157毫莫耳）溶在四氫呋喃500毫 升，於冰冷卻攪拌下滴加入1 · 5 7 Μ正丁基鋰/己烷溶液1 0 0 毫升（157毫莫耳），於同溫下攪拌30分鐘。將反應容器自 乾冰-丙酮浴移出，滴加入環戊甲腈1 4.8 9毫升（1 4 3毫莫耳） ，於-7 8 °C攪拌1 5分鐘後，滴加入含六甲磺醯胺2 7.3 1毫 升（1 5 7毫莫耳）之四氫呋喃溶液5 0毫升，於同溫下攪拌3 0 分鐘，滴加入溴乙醛二乙縮醛23.62毫升（157毫莫耳），於 -7 8 °C攪拌2小時，於室溫下攪拌20小時。反應液中加入 冰水，以乙酸乙酯萃取，將有機層水洗後，於無水硫酸鎂 乾燥後減壓濃縮。將殘渣以矽膠柱層析純化（溶劑；己烷： 乙酸乙酯=19 : 1)，可得標題化合物2 3.92克之無色油狀物 (產率7 9 %)。 核磁共振譜 （4 0 0 MHz，CDCM 3 ) δ p pm : 4.75 (1H, i, J=5Hz), 3. 76-3.66 (2H, m), 3.61-3.52 (2H, m), 2.22-2.13 (2H, n), 1.93 (2H, d, J=5Hz), 1.91-1.63 (6H, m), 1,23 (6H, t, P=7Hz)。. 2)1-胺甲基-1-甲醯甲基環戊烷二乙縮醛 將鋁氫化鋰12.33克（325毫莫耳）溶在四氫呋喃460毫升 ，於冰冷卻攬拌下，於1 〇分鐘內滴加入濃硫酸8.6 6毫升 (162毫莫耳）。於下攪拌1小時，少量加入1)所得之1-氰基-1-甲醯甲基環戊烷二乙縮醛22.88克（108毫莫耳），於 室溫下攪拌2小時。反應液於下冷卻，小心加入4%NaOH 水溶液4 9.3毫升，濾除不溶物，將濾液減壓濃縮，可得標 題化合物1 8.6 9克之淡黃色油狀物（產率8 0 %)。 200403232 核磁共振譜 （4 0 OMH z，CD C 1 3) δ p pm : 4.51 (1H, t, J=5Hz) , 3. 70-3.60 (2H, in), 3.54-3.41 (2H, m), 2-50 (2H, s), 1.70 (2H, d, J=5Hz), 1.69-L34 (10H, m), 1.21 (6H, t, J=7Hz)〇 3)(土）-2-螺環戊烷-1，2,3,556,7,8,8 3-八氫吲阱-7-酮 將2)所得之1-胺甲基-1-甲醯甲基環戊烷二乙縮醛18.68 毫升（8 6.7毫莫耳）溶在乙醚4 0 0毫升，於冰冷卻攪拌下加 入甲基乙烯酮8.67毫升（104毫莫耳），於室溫下攪拌24小 時後，以3N鹽酸200毫升萃取。將水層於100 °C下攪拌3 小時，冷卻至室溫，以碳酸氫鈉鹼化，以乙酸乙酯萃取’ 將有機層水洗，於無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。將殘渣以 鋁柱層析純化（溶劑；己烷：乙酸乙酯=9 : 1 )，可得標題化 合物5.75克之無色油狀物（產率34%)。 核磁共振譜 （4 0 0MHz，CDC 1 3) (5 p pm : 3.27-3.21 (1H, m), 3.03 (1H, d, J=9Hz), 2. 69-2. 59 (1H, m), 2.47 (1H, dt, J = 13Hz, 2Hz), 2.42-2.26 (4H, m), 2.19 (1H, d, J=9Hz), L86 (1H, dd, J=12Hz, 5Hz), 1.80-1.46 (9H, in), (參考例19) (8&3)-2-甲基-3,5,6,7,8,8&-六氫吲畊-7-酮 1 ) ( S ) - 2 -羧甲基-4 -甲基-3 -吡咯啉鹽酸鹽 將參考例1 1-1)所得之（S)-l-苄氧羰基-2-氰甲基-4-亞甲 基吡咯啶24.00克（93.6毫莫耳）加入濃鹽酸150毫升，於 8 〇 °C攪拌過夜後減壓濃縮。殘渣中加入乙酸乙酯以分層， 將水層減壓濃縮，可得標題化合物1 6.6 0克之白色粉末（產 率：定量）。 200403232 1 Η-核磁共振譜 4 0 0 MHz，DMS〇-d6) (5 P Pm : 5.47-5.40 (1H, m), 4.60-4.47 (1H, m), 4.15-3.75 (2H, m), 3. 60-3.35 (2H, m), 1.74 (3H, in)〇 2)(8aS)-2 -甲基-3,5,6,7,8,8&-六氫吲畊-7-酮 將（2S，4S)-4-甲氧高脯胺酸鹽酸鹽代之以3)所得之（S)-2-羧甲基-4 -甲基-3 -吡咯啉鹽酸鹽，依參考例1 〇 - 1 )、1 0 - 2 )、 10-3)、10-4)及10-5)之方法依次進行反應，可得標題化合 物之橙色油狀物（產率10%)。 !Η·核磁共振譜 （4 0 OMHz，CDC 1’3) (5 p pm : φ 5. 44-5.38 (1Η, in), 3.75-3.67 (1H, m), 3.58 (1H, dd, J = 13Hz, 3Hz), 3^48-3.39 (!H, m), 3.30-3.21 (1H, m), 3.01-2.92 (1H, m), 2.63-2.49 (2H, m), 2. 45-2.35 (2H, m), 1.79 (3H, s)〇 (參考例2 0 ) (2R58aS)-2 -乙氧基-1，2,3,5,6,7,8,8&-八氫吲哄-7-酮 將（2S，4R)-1-苄氧羰基-4-甲氧脯胺酸代之以（2S，4R)-；l-苄氧羰基-4-乙氧脯胺酸，依參考例1-1)、1-2)及1-3)之方 法依次進行反應，可得標題化合物之橙色油狀物（產率5%) ° φ 核磁共振譜 （4 0 0MHz，CDC 1 3) p pm : 4*2l-4.13 (1Η, di), 3. 60-3.38 (3H, in), 3.28 (1H, dd, J = llHz, 7Hz), 2-66-2.20 (7H, m), 1.99 (1H, dd, J=13Hz, 6Hz), L 82-1.70 (1H, in), U2〇 (3H, t, J=7Hz)〇 (參考例21) (8&8)-2,2-伸丙二氧基-1，2,3,5,6,7,8,8&-八氫吲畊-7-酮 將（S )-卜苄氧羰基-4，4·伸乙二氧基脯胺酸甲酯代之以 苄氧羰基-4，4-伸丙二氧基脯胺酸甲酯，依參考例 -164- 200403232 7 - 1 )、7 - 2 )及7 - 3 )之方法依次進行反應，可得標題化合物之 淡黃色粉末（產率1 6 °/〇)。 H-核 fe 共振 5、曰’ (400MHz, CDC13) δρριπ: 4· 00-3· 82 (4Η, in)，3· 51 (1Η，d，J=10Hz)，3.33-3.25 (1Η, m)、 2· 74-2· 62 (1H, ra), 2* 57-2· 48 (2H，111)，2· 43-2· 31 (5H, in), 1·86]·62 (2H, m)，1·82 (1H，dd, J=13Hz, i〇Hz)。 ， (參考例22) (8&3)-2,2-(2，，2’-二甲伸丙二氧基-152,3,5,6,7,8,8^八氫吲 畊-7-酮 將（S )-1-苄氧羰基-4，4-伸乙二氧基脯胺酸甲酯代之以 (S)-l-苄氧羰基- 4,4-(2’，2’-二甲伸丙二氧基）脯胺酸甲酯， 依參考例7-1)、7-2)及7-3)之方法依次進行反應，可得標 題化合物之淡黃色粉末（產率19%)。 核磁共振譜 （4 0 0MHz，CDC 1 3) (5 p pm : 3.57- 3.41 (5H, a), 3.31-3,24 (1H, m), 2.73-2. 62 (1H, in), 2.57- 2. 46 (2H, in), 2-42-2.31 (5H, m), L 82 (1H, dd, J=13Hz, 10Hz), 1·00 (3H, s)，0.96 (3H, s)。 (參考例23) (2S，8aS)-2 -苯氧基- l，2,3,5,6,7,8,8a·八氫吲阱-7-酮 1)(2S，4S)-1-苄氧羰基-4-苯氧高脯胺酸苄酯 將（2 S，4R)-1-苄氧羰基-4-羥高脯胺酸苄酯18.29克（49.5 毫莫耳）溶在四氫呋喃300毫升，加入苯酚6.53毫升（74.3 毫莫耳）及三苯膦19.48克（74.3毫莫耳），於〇°C冷卻。於 同溫攪拌下滴加入疊氮二羧酸二乙酯（DEAD) 1 1.69毫升 (7 4.3毫莫耳），於室溫攪拌過夜。將反應混合物減壓濃縮 200403232 ，殘渣中加入乙醚並濾除不溶物。將濾液以飽和碳酸氫鈉 水溶液及水依次洗淨，於無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮’ 將殘渣以矽膠柱層析純化（溶劑；己烷：乙酸乙酯=3 : 1)， 可得標題化合物1 1 · 14克之無色油狀物（產率5 1%)。 核磁共振譜 （400MHz, CDC13) dppm: 7.40-7.21 (12H, in), 6.97 (1H, t, J=7Hz), 6.84 (2H, d, J=8Hz), 5.21-4.99 (4H, m), 4.93-4.83 (1H, m), 4.48-4.38 (1H, m), 3.84-3.68 (2H, in), 3.24-3.15 (0.6H, in), 3- 04-2. 95 (0.4H, in), 2.92-2. 76 (1H, m), 2.39-2. 30 (1H, m), 2.26-2.17 (1H, ni)〇 2：K2S，4S)-4-苯氧高脯胺酸鹽酸鹽 將1)所得之（2 S，4S )-1-苄氧羰基-4-苯氧高脯胺酸苄酯 11.09克（24.9毫莫耳）溶在四氫呋喃220毫升，於氫氣下加 入2 0 %氫氧化鈀/碳2 · 2 2克，於室溫下攪拌6小時。反應液 中加入4N鹽酸/二噚烷溶液6.85毫升（27.4毫莫耳）並過濾 ，將濾液減壓濃縮’可得標題化合物6.3 9克之淡褐色粉末 (產率：定量）。 核磁共振譜 （4 〇 OMH.z，DMS 0-d 6) (5 p pm : 12.70 (1H, br.s), 7.33 (2H,' dd, J=8Hz, 7Hz), 6,99 (1H, tf J=7Hz), 6.96 (2H, d, J-8H2), 5.16-5.09 (ih, y 3.98-3.87 (1H, m), 3.50 (1H, dd，卜 13Hz, 5Hz), 3·42〜3·2δ (2H, n〇, 2.89 (1H, dd,卜8Hz), 2·80 (況 dd，卜18Hz, 6Hz), 2.64—2.54 (1H, m)，1·9卜(1H，ni)。 3)(2 3,8 33)-2-苯氧基-1，2,3,5 5 6 5 7,8,8 &_八氫吲畊-7-酮 將（2S，4S)-4_甲氧高脯胺酸鹽酸鹽代之以2)所得之 (2S，4S)-4 -苯氧局脯肢知鹽酸鹽’依參考例10-1)、10-2)、 10-3)、10-4)及10-5)之方法依次進行反應，可得標題化合 -166- 200403232 物之淡褐色粉末（產率25%)。 核磁共振譜 4 0 0 MH z，CD C 1 3) δ p pm : 7.28 (2H, dd, J-8Hz, 7Hz), 6.95 (1H, t, I=7Hz), 6.87 (2H, d, J-8Hz) 4.90-4. 82 (1H, m), 3-40 (1H, d, J = llHz), 3. 39-3.32 (1H, m), 2·80_2·68(1Η,πι),2·67—2·2?(7Η，ιη)，1·86-1·74(ΙΗ,ιη)。 (參考例24) (8&8)-2-亞乙基_1，2,3,5,6,7,858&-八氣吲哄-7_酮 將甲基三苯膦溴化物代之以乙基三苯膦溴化物，依參_ 例8-1)之方法進行反應，所得（S)-l-苄氧羰基·4_亞乙基腺 胺酸甲酯，依參考例1 1 - 1 )、1 1 - 2 )、1 1 - 3 )及1 1 - 4 )之方法依 _ 次進行反應，可得標題化合物之褐色油狀物（產率9 °/〇)。 核磁共振譜 （4 Ο Ο MH z , CD C 1 3 ) <5 p pm : δ. 45-5.30 (1H, in), 3.78 (0.5H3 d, J=3Hz), 3.64 (0.5H, d, J=3Hz), 3.37-3. 28 (1H, m), 2,94-2*85 (1H, m), 2. 69-2,09 (8H, m), 1 ♦ 68-1 · 61 (3H，mi) 〇 (參考例25) (8aS)-2-亞丙基-1，2,3,5,6,7,8,8&-八氫吲畊-7-酮 將甲基三苯膦溴化物代之以丙基三苯膦溴化物，依參考 鲁 例8-1)之方法進行反應，所得（S)-i_苄氧羰基_4_亞丙基脯 胺酸甲酯，依參考例1 b 1 )、1 1- 2 )、1 1 - 3 )及1 1 - 4 )之方法依 次進行反應，可得標題化合物之褐色油狀物（產率丨〇 %)。 核磁共振譜（400MHz，CDC13) (5ppm: 5·3?-5·25 (1H，m)，3·78 (〇·5Η，d，j=3Hz)，3·62 (g.5H，d，J=3Hz)， 3.36-3. 28 (1H, m), ,2.94-2.85 (iH, m), 2.69-2.10 (8H, m), 2.04-1.91 (2H, m), K 01-0.92 (3H, ni)0 -167- 200403232 (參考例26) 8a-八氫吲阱-7-酮 苄基三苯膦溴化物，依参考 (S)-l-苄氧羰基-4-亞苄_蹄 (8aS)-2-亞苄基 q，253,5,6,7,8 將甲基Ξ苯膦溴化物代之以 例11)之方法進行反應，所得 胺酸甲酯’依參考例丨1-：[)、丨丨_2)、n_s：^ n_4)之方法依 次進行反應，可得標題化合物之褐色油狀物（產率〇·4%)。 ]Η-核磁共振譜（400MHz，CDC13) δρρπα: 7.41-7.26 (4Η, m), 7.21-7.15 (IH, in), 6.39-6,32 (1H, in), 4.70-4.02 (1H, in), 3.89-3, 72 (1H, m), 3.40-3.35 (1H, m),
3.26-3.10 (1H, ni), 2. 98-2. 78 (1H, 2.75-2.38 (5H, m), 2,11-1.84 (1H, m)c (參考例27) (2 8,833)-2-乙基-1，2,3,556,7,8,8 &-八氫吲畊-7-酮 將（S)-l-苄氧羰基-4-亞甲基脯胺酸甲酯代之以（S)-l-苄 氧羰基-4-亞乙基脯胺酸甲酯，依參考例8-2)、8_3)、8-4) 、8-5)及8-6)之方法依次進行反應’可得標題化合物之褐 色油狀物（產率1 〇 %)。 核磁共振譜 （4 Ο OMH z , CDC 1 3 ) <5 p.pm : 3.28-3.23 (1H, m), 2.87 (1H, d, J=9Hz), 2. 67-2.58 (IH, m), 2.56-2.40 (2H, in)^, 2. 32-2.26 (4H, m), 2.13-2.05 (2H, m), 1.54-1.45 (2H, m), 1.18 (1H, d, J=6Hz), 0.90 (3H, i, J=7Hz)〇 (參考例28) (2S,8aS)-2 -丙基-1，2,3,5,6,7,8,8&-八氫吲畊-7-酮 將（S ) - 1 -苄氧羰基-4 -亞甲基脯胺酸甲酯代之以（S ) -1 -苄 氧羰基-4 -亞丙基脯胺酸甲酯，依參考例8 — 2 )、8 - 3 )、8 - 4 ) -168- 200403232 、8 - 5 )及8 - 6 )之方法依次進行反應，可得標題化合物之褐 色油狀物（產率24°/〇。 核磁共振譜 （4 0 OMH 2，CD C 1 3 ) δ p pm : 3· 29-3· 21 (1H，m)，2.87-2.73 (1H，m), 2. 67-2.57 (1H，m)， 2.53-2.41 (1H, m), 2.40-2.24 (3H, m), 2.22-2. 09 (2H, m), 1.99-1.85 (1H, in), 1. 83-1. 56 (1H, m),L53-L39 (2H, m), 1.37-L22 (2H, in), 1.21-1. 14 .(1H, m), 0. 93-0.86 (3H, m)〇 (參考例29) (2S，8aS)-2-苄基-1，2,3,5,6,7,8,8a-八氫卩弓丨畊-7-酮 將（S )-1-苄氧羰基-4-亞甲基脯胺酸甲酯代之以（s)-：!—苄 氧羰基-4-亞苄基腩胺酸甲酯，依參考例8-2)、8-3)、8-4) 、8-5)及8-6)之方法依次進行反應，可得標題化合物之褐 色油狀物（產率4%)。 核 te 共振譜 (400MHz, CDC13) 5ppm: 7. 38-7. 28 (2H, m), 7.27-7.11 (3H, m), 3.36-3.23 (1H, m), 3.04-2.88 (1H, m), 2.86^2.21 (8H, m), 2.11-2.05 (1H, ni), 2.02-1.72 (2H, in), 1. 34-1.25 (2H, m) 0 (參考例30) (土）-1，2,3,5,6,7,8,8&-八氫[1引哄-7-酮 l)(±)-l-(第三丁氧羰基）-N_甲氧基·Ν-甲高脯胺醯胺 將（土）-1-(第三丁氧羰基）高脯胺酸5·〇3克（21.94毫莫耳） 溶在二氯甲烷100毫升，加入N_甲氧基甲羥胺鹽酸鹽 2·57克（26.33毫莫耳）、丨_乙基_3-(3，·二甲胺丙基）碳化二亞 胺5.05克（26.33毫莫耳）及三乙胺765毫升（54·85毫莫耳） ’於室溫下擾持1小時。反應液中加入飽和氯化銨以分層 -169- 200403232 ’將有機層水洗，於無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，將殘渣 以砂膠柱層析純化（溶劑；己烷：乙酸乙酯=1 : 2)，可得標 題化合物4.00克之無色油狀物（產率67%)。 ΐΗ·核磁共振譜 （4 0 OMH z，CD C 1 3 ) (5 p pm : 4.28-4.12 (1H, br.s), 3.69 (3H, s), 3.45-3,25 (2H3 br.s),· 3.23- 3.10 (3H, br,s), 3.09-2.83 (1H, m), 2.51-2.35 (1H, m), 2,14-1· 98 (1H，m), 1· 92—1.72 (3H, di), 1·46 (9H，s)。 2) (±)_ 1-(第三丁氧羰基）-2-(2-氧-3-丁烯基）吡咯啶 將1)所得之（±)-1-(第三丁氧羰基）-N-甲氧基-N-甲高脯胺 醯胺4.00克（14·69毫莫耳）溶在四氫呋喃40毫升.，於-78 t： 攪拌下加入0.9 5 Μ乙烯溴化鎂/四氫呋喃溶液2 3.2毫升 (22.04毫莫耳），將反應液於室溫下攪拌。反應液中加入飽 和氯化銨溶液，以乙酸乙酯萃取，將有機層水洗，於無水 硫酸鈉下乾燥，減壓濃縮。將殘渣以矽膠柱層析純化（溶劑 :己烷：乙酸乙酯=3 : 1)，可得標題化合物1.48克之無色 油狀物（產率4 2 %)。 1：Η-核磁共振譜（5 0 OMHz, CDC 1 3 ) (5 p pm ·· 6.42-6.20 (2H, m), 5.88 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 4.24- 4.14 (1H, m), 3.47-3. 23 (2.5H, m), 3.15-3.04 (0.5H, m), 2.60-2.44 (1H, di), 2.11-1.97 (1H, m), 1.90-L77 (2H, ni), 1.74-1.64 (1H, a), L46 (9H, s)。 3) (±)-l，2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲畊-7-酮 將2)所得之4)4-(第三丁氧羰基）-2-(2-氧-3-丁烯基）吡 咯啶140毫克（ο.”毫莫耳）溶在四氫呋喃2毫升，加入1N 鹽酸水溶液1 · 7 6毫升（1 . 7 6毫莫耳），於7 0 t攪拌4小時。 -170- 200403232 反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲院萃取。將 有機層水洗’於無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，可得標題 化合物76毫克之微褐色油狀物（產率93%)。 核磁共振譜（500MHz，CDCl3)(5ppm: 3.36-3.30 (1H, ώ), 3.19-3.13 (1Η, m), 2.69-2. 58 (1H, m), 2.55-2.50 (1H, m), 2.38-2.19 (5H, in), 2.02-1.93 (2H, m), L87-L80 (1H, m), L59-L50 (1H, m)e (參考例31) (±)-l，2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲哄-7-酮
l)(±)-l-(第三丁氧羰基）_2-[4-(對甲苯磺醯基）_2 -氧丁基] 吡咯啶 將爹考例30-2)所得之（±)-1-(第三丁氧簾基）_2_(2 -氧- 3-丁烯基）吡咯啶206毫克（10.86毫莫耳）溶在四氫呋喃2毫 升’加入4 -甲硫苯矽107毫克（0.86毫莫耳），於室溫下攪 拌2小時。將反應液減壓濃縮，所得殘渣溶在二氯甲烷2 毫升，於冰冷卻攪拌下少量加入70 wt%間氯過苯甲酸468 毫克（1.894毫莫耳），於室溫下攪拌2小時。反應液中依次 加入1 0%硫代硫酸鈉溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液並攪拌， 以二氯甲烷萃取。將有機層水洗，於無水硫酸鎂乾燥後， 減壓濃縮，可得標題化合物3 2 2毫克之無色油狀物（產率 9 4%) 〇 ]H-核磁共振譜（5 0 0 MHz, C DC 1 3)δ ppm: 7.78 (2H, d, J=8Hz), 7.37 (2H, br.d, J=8Hz), 4.14-4.04 (1H, m), 3.48-3.22 (4H, m), 3.00-2.77 (3H, m), 2.49-2.35 (4H, m), 2.10-1.98 (1H, di), 1.86-1.74 (2Ha m), 1.43 (9H, br.s), 1·33—1·22 (1H, id)。 -171- 200403232 2)(±)-l，2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲阱-7-酮 將1)所得之（±)-1-(第三丁氧羰基）-2-[4-(對甲苯磺醯基） -2 -氧丁基]吡咯啶322毫克（0.814毫莫耳）溶在甲醇3.2毫 升，加入N4鹽酸/二噂烷溶液0.61毫升（2.44毫莫耳），於 5 〇 °C下攪拌3 0分鐘。將反應混合物減壓濃縮，蒸除溶劑及 過剩鹽酸，殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷 萃取。將有機層水洗，於無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。 將殘渣以鋁柱層析純化（溶劑；乙酸乙酯），可得標題化合 物74毫克之微褐色油狀物（產率65%)。iH-NMR質譜確認 本化合物爲（±)-1，2,3,5,6,7,8,8&-八氫吲哄-7-酮。 (參考例3 2 ) (8aS)-l，2,3,5,6,7,8,8a-八氫吲畊-7-酮 1)(S)-1-甲基丙二基高脯胺酸
將（S)-高脯胺酸1.00克（7.74毫莫耳）溶在二氯甲烷30毫 克，加入三乙胺1.08毫升（7.74毫莫耳），於冰冷卻攪拌下 滴加入甲基丙二醯氯0.83毫升（7.74毫莫耳），於同溫下攪 拌1 5分鐘。於室溫下攪拌3 0分鐘後，反應液中加入飽和 碳酸氫鈉水溶液以分層，水層中加入濃鹽酸以調至pH爲2 ，以二氯甲烷：異丙醇=4 : 1之混合液萃取。將有機層水 洗，於無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得殘渣以二異丙 醚洗淨，可得標題化合物1.42克之淡黃色粉末（產率8 0%)。 熔點·· 1 4 2 - 1 4 4 °C 核磁共振譜（5 0 0 MHz，CDC 1 3.) (5 p pm : 4,40-4. 38 (0.8H, m), 4.35-4.29 (0.2H, m), 200403232 3.76 (2.4H, s), 3.57-3. 43 (3H, in), 3.42 (L6H, s), 3.00 (0.8H； dd, J = 16Hz, 4Hz), 2·65 (0·2Η, dd, J = 16Hz_，4Hz), 2·52 (〇·2Η, dd，J = 16H2，8Hz), 2·46 (0.8H, dd, J = 16Hz, 8Hz), 2.20-2.08 (1H, m), 2.07- K92 (2H, ffl)； L 90-1.83 (1H, m)〇 2) (8&8)-6-甲氧鑛基-1，2,3,5,6,7,8,8&-八氫0弓丨哄-5,7-二酮 將υ所得之（S)-l-甲基丙二基高脯胺酸2 0 0毫克（〇·87毫 莫耳）溶在四氫呋喃6毫升，加入羰基二咪唑156毫克（0.96 毫莫耳），於室溫下攪拌30分後，加入1,8-二吖雙環[5.4.0.J -7-十一碳烯143微升（0.96毫莫耳）後再攪拌1小時。將反 應液減壓濃縮，殘渣中加入二氯甲烷及1 Ν鹽酸水溶液以分 層。將有機層水洗，於無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，可 得標題化合物1 8 3毫克之淡黃色粉末（產率：定量）。 !Η-核磁共振譜（5 0 0 MH z，CD C 1 3) 5 p pm : 3.90 (3H, s), 3.76-3.69 (1H, m), 3. 67-3.60 (IH, m), 3.53-3. 44 (1H, in), 2.68 (1H, dd, J = 17Hz, 4Hz), 2.54 (1H, dd, J = 17Hz, 13Hz), 2.30-2.23 (1H, ¢), 2.08- 2.00 (IH, m), 1.88-1.76 (1H, m), 1.70-1.56 (2H, m)〇 3) (8&3)-1，2,3,5,6,7,8,8&-八氫吲哄-5,7-二酮 將2)所得之（8&3)-6-甲氧羰基-1，2,3,5,6,7,8,8&-八氫[]弓丨哄 -5,7-二酮183毫克（0.87毫莫耳）溶在10%乙酸水溶液2毫 升，於1 1 〇 °C攪拌3 0分鐘後，冷卻至室溫。反應液中加入 飽和碳酸氫鈉水溶液來鹼化後，以二氯甲烷：異丙醇=4 : 1 萃取。將有機層水洗，於無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮，可 得標題化合物1 1 7毫克之淡褐色油狀物（產率8 7 %)。 200403232 核磁共振譜（5 0 0 ΜΗ z，CD C 1 3) 6 p pm : 3.89-3.81 (1H> ra)? 3.72-3,64 (1H, a), 3. 60-3. 53 (1H, m), 3.27 (2H, dd, J=24Hz, 20Hz), 2.85 (1H, dd, J=17Hz, 3Hz), 2·36一2·30 (1H, m)，2·29 (1H, dd，12Hz), 2.13-2.04 dH,m), 1.97-1.86 (1H, m), 1.72-1.62 (ίΗ, ιη)〇 4)(8aS)-7·(卜吡咯啶基）-；1，2,3,5,8,81六氫吲阱-5 •酮 將3)所得之（8以）-1，2 5 3,5 5 657,8,8 &-八氫吲畊-5,7-二酮 1 17毫克（0.76毫莫耳）溶在乙醇1.2毫升，加入吡咯啶ι28 微升（1 . 5 3毫莫耳），於室溫下放置5分鐘，減壓蒸除溶劑 及過剩吡咯啶，可得標題化合物1 6 0毫克之微黃色粉末（產 率：定量）。 H•核磁共振譜八500MHz, CDCl3)5ppm: 4.60 (1H, S), 3. 70-3.58 (2H, in), 3.50-3.41 (1H, m), 3.37-3.11 (4H, br.m), 2.62 (1H, dd, J-16Hz, 5Hz), 2.30-2.14 (2H, m), 2.05-1. 57 (7H, m)〇 本化合物由下述HPLC條件測定無R體之存在，光學純 度爲99%ee以上。 HPLC條件 柱：CHIRALPAK 〇D(Daicel 公司，內徑 〇_46cm，長 25cm) 移動相：正己烷/異丙醇=9 0 /1 0 流速：1.0毫升/分鐘
溫度；4 0 °C 檢測：2 5 4nm(UV) 留存時間：S體2 7.2 3分 R 體 3 2.3 0 分。 -174- 200403232 5)(838)-1’2’3’5’6,7,8,83-八氫0弓丨哄_7-酮 將4)所得之（8&3)-7-(1-吡咯啶基）_1，2,3,5,8,8^六氫吲畊 -5 -酮6 4 5毫克（3 · 1 3毫莫耳）溶在四氫呋喃1 〇毫升，於冰冷 卻攪拌下加入鋁氫化鋰3 5 6毫克（9.3 9毫莫耳），於室溫下 攪拌過仪’反應液中加入1 N N a Ο Η水溶液1 . 4 4毫升後加 入乙醇，濾除不溶物。將濾液減壓濃縮後，殘渣以鋁柱層 析純化（溶劑；乙酸乙酯），可得標題化合物2 3 6毫克之微 褐色油狀物（產率5 4 %)。 熔點：7 5 - 7 8 °C / 6 m m H g 核磁共振譜，（5 〇 0MHz, CDC 1 3) δ ρ pm : 3.36-3.30 (ΙΗ, m), 3.19-3,13 (1Η, in), 2.67-2· 58 (1H, m), 2. 55-2.50 (1H, in), 2.38-2.19 (5H, m), 2.02-1.93 (2H, m), 1.87-1.80 (1H, m), 1. 59-1.50 (1H, m) 0 本化合物由移位試劑W-NMR測定[詳見^ H. Pirkle and D. J. Hoover, Top. Stereochem·, 13，263(1982)中詳述] ，無R體之存在，光學純度爲9 9 %ee以上。 (參考例33) (28,8&3)-2-苯基-1，2,3,5,6,7,8,8&-八氫吲畊-7-酮 1)(2S,4S)-1-苄氧羰基-2-氰甲基-4-苯吡咯啶 將（2S，4R)-1-苄氧羰基-4-甲氧脯胺酸代之以（2S，4S)-1-苄氧羰基-4-苯脯胺酸[J· Med. Chem·，31，1 1 48 - 1 1 60 (1988)] 爲原料，依參考例卜1)之方法依次進行還原反應、甲擴酿 化反應及氰化反應，可得標題化合物之淡黃色油狀物（產率 16%)。 -175- 200403232 1 Η-核磁共振譜（4 0 0 ΜΗ ζ，CD C 1 3 ) (5 p pm : 7.58-7,29 (6H, m), 7.28^7.23 (2H, m), 7.22-7.19 (2H, m), 5.22-5.09 (2H, m), 4.31-4.20 (1H3 m), 4. 09-3.94 (1H, m), 3·75-3,41(2Η，η〇,2·9δ-2·62(2Η,ιη),2.36-2·27(2Η,ιη)。 2) (2S，4S)-4-苯高脯胺酸 將1)所得之（2S，4S)-；l-苄氧羰基-2-氰甲基-4-苯吡略啶 8.80克（27.48毫莫耳）中加入濃鹽酸44毫升，於80 °C下攪 拌過1 5小時。反應液中加入水1 0 0毫升及乙酸乙酯5 0毫 升，混合後分層，將水層於減壓下濃縮。所得固形物（目的 物之鹽酸鹽及氯化銨混合物）以離子交換樹脂來脫鹽及精 製，可得標題化合物3.66克之白色粉末（產率65%)。 核磁共振譜 （4 0 OMHz, DMS〇—d6 ) 5 p pm.: 7.36- 7.10 (5H, in), 3.56-3.40 (1H, m), 3.40-3.10 (2H, m)3 2.72-2.58 (IH, in), 2.58-2.43 (2H, in), 2.20-2.00 (2H, m), 1- 92-1.75 (2H, m)e 3) (2 3,8&8)-2-苯基-1,2,3,5,6,7,8,8&-八氫吲畊-7-酮 將（S)-高脯胺酸代之以2)所得之（2S，4S)-4-苯高脯胺酸， 依參考例3 2 -1 )、3 2 - 2 )、3 2 - 3 )、3 2 - 4 )及3 2 - 5之方法依次 進行反應，可得標題化合物之淡褐色油狀物（產率35%)。 核磁共振譜 （400MHz，CDC13) δρρχη: 7.37- 7.28 (2Η, m), 7.27-7.21 (3H, m), 3.63-3. 50 (2H, in), 3.49-3. 32 (ih5 m) 5 2. 69-2.55 (3H, m)> 2.47-2.40 (2H, id), 2. 38-2. 32 . (2H, m), 2.17-2.10 (2H, m)〇 (參考例34) (2R，8aS)-2-(4-氟苯基）-l，2,3,5,6,7,858a-八氫吲哄-7-酮 將（S ) -1 -苄氧羰基-4 -苯基-3 -吡咯啉-2 -羧酸甲酯代之以 -176- 200403232 (S)-l-苄氧羰基-4-(4-氟苯基）-3 ·吡咯啉_2 ' ^ L J . V[ e d . 料，依參考例6-υ 行反應，可得標題
Chem·，31，1148-1160(1988)]之甲酷爲原 、6-2)、6-3)、6-4)及6-5)之方法依次進 化合物之白色粉末（產率1 1 %)。 δ D Pm ： 核磁共振譜 （400ΜΗΖ，CDCl ) 7.32 (2H, dd, J=9Hz, 6Hz), 6.99 (2H, t, J=6HZ)
3· 39-3· 28 (2Η, η〇,3,12 (·1Η, dd，J=l〇HZ，3Hz)， 2·7δ-2·62 (2H，m), 2.57·2·32 (6H, m)，1.66—1.53 (1H (參考例35) (21158&3)-2-(4_甲苯基）-1，2,3,5 5 6 5 7,8,8 ^ 八氣卩引哄、夂酮 將（S ) - 1 -苄氧羰基-4 -苯基-3 -吡咯啉-2 _羧酸甲酉 (S)-l-苄氧羰基_4-(4-甲苯基）-3-吡咯啉-2•殘酸Μ Chem.，3 1，1 1 4 8 - 1 1 60( 1 9 8 8 )]之甲酯爲原料，依參 一1 夕！] 6 - 可得標題 、6-2)、6-3)、6-4)及6-5)之方法依次進行反應 化合物之無色結晶（產率1 %)。
熔點：9 1 - 9 2 °C 1 Η-核磁共振譜（4 〇 0MHz，CDCl3) 3pPm 7.25 (2H, d, J=8Hz), 7.12 (2H, d, J=8Hz), 3.38-3.26 (2H, m), 3.15 (1H, dd, J=l〇Hz, 3Hz), 2. 73-2. 62 (1H, m), 2.71 (1H, t, J = l〇Hz), 2.56-2*32 (6H, m), 2.33 (3H, s), 1.68-L57(1H5 m)c (參考例36) (28,8&8)-2-丁基-1，2,3,5,6,7,8,8&-八氫吲畊-7-酮 將（S)-l-苄氧羰基-4-亞甲基脯胺酸甲酯代之以（S)-l-; 氧羰基-4-亞丁基脯胺酸甲酯，依參考例8-2)、8-3)、8-4) -177- 200403232 、8-5)及8-6)之方法依次進行反應，可得標題化合物之黃 色油狀物（產率24%) ° 】H-核磁共振譜’（4〇〇MHz, CDC13) (5ppm: 3.31-3.23 (1H, m), 2. 87-2.84 (1H, in), 2. 67-2.58 (1H, m), 2.50-2.39 (2H, m), 2.36-2. 26 (4H, m), 2·20-2.09 (2H, m), 1.53-1.39 (2H, ra), 1. 36-1.20 (4H, m), 1·19-1·15 (1H, ffl)，〇:9〇 (3H, t，J=7Hz)e (參考例37) (28.868) _2-(4-甲本基）-1，2,3,5,6,7,8,8&-八氣口弓丨哄-7-酬
將（2S，4R)-1-苄氧羰基-4-甲氧脯胺酸代之以（2S，4S)-b ;氧類基- 4- (甲苯基）脯胺酸[J· Med. Chem.，31，1148-1160 ( 1 9 8 8 )]爲原料，依參考例33_1)、33-2)及33-3)之方法依次 進行反應，可得標題化合物之淡黃色針狀結晶（產率3 6 %)。 熔點：4 5 - 4 7 °C 核磁共振譜 （4 0 OMHz3 CDC 1 3) (5 p pm : 7.13 (4H, s), 3. 60-3.47 (2H, m), 3.38-3.31 (1H, m), 2.70-2. 55 (3H, m), 2. 47-2.29 (4H, m), 2.33 (3H, s), 2· 12-2· 04 (2H，Π3) 〇 (參考例38) (28.868) -2-(3-甲苯基）-1，2,3,5,6,7,8,8&-八氫〇弓丨卩井-7-酮 將（2S，4R)-1-苄氧羰基-4-甲氧脯胺酸代之以（2S，4S)-l· 苄氧羰基- 3-(甲苯基）脯胺酸[J. Med. Chem·，3 1，1 148-1 160 (1 9 8 8 )]爲原料，依參考例3 1)、3 3 * 2 )及3 3 - 3 )之方法依次 進行反應，可得標題化合物之黃色油狀物（產率1 6°/。）。 -178- 200403232 核磁共振譜 （400MHz, CDC13) δρριη: 7.16 (1Η, t, J=8Hz), 7.00 (2Η, s), 6.98(1H, s), i 3.54-3.47 (2H, in), 3.38-3.21 (1H, m), 2.69-2.59 (3H, m) 2.45 (1H, dd, 12Hz J=4Hz), 2.41 (1H, d, J=2Hz), 2.37 (1H, d，J=2Hz)，2.34 (3H, s), 2.10 (2H, t, J=8H2)。 (參考例39) (23.863) -2-(4-甲氧苯基）-1，2,3,5,65758,8&-八氫吲畊-7-_ 將（2S，4R)-1-苄氧羰基-4-甲氧脯胺酸代之以（2S，4S)-1、 苄氧羰基-4-(4-甲氧苯基）脯胺酸[：[.1^(1.(：1^111.，31，1148-1 1 6 0 ( 1 9 8 8 )]爲原料，依參考例3 3 - 1 )、3 3 - 2 )及3 3 - 3 )之方法 依次進行反應，可得標題化合物之淡黃色粉末（產率31%)。 核磁共振譜 （500 MHz, CDC13) (5ppm: 7.15 (2H, d, J=8Hz), 6.85 (2H, d, J-8Hz), 3.79 (3H, s), 3.58-3.46 (2H, in), 3.38-3.32 (1H, m), 2.70-2.53 (2H, m), 2.47-2. 27 (4H, m), 2.13-2.01 (2H, i)〇 (參考例40) (28.863) -2-(2-甲氧苯基）-1，2,3,556,7,8,8&-八氫吲畊_7-_ 將（2S，4R)-1-苄氧羰基-4-甲氧脯胺酸代之以（2S，4S)_b 苄氧羰基-4-(2-甲氧苯基）脯胺酸[J· Med· Chem·，31, IMS -1 1 6 0 ( 1 9 8 8 )]爲原料，依參考例3 3 -1 )、3 3 - 2 )及3 3 - 3 )之方法 依次進行反應，可得標題化合物之微黃色粉末（產率16%)。 核磁共振譜 （500MHz，CDC13) (5ppm: 7.23-7.17 (2H, m), 6.92 (1H, t, J=7Hz), 6.86 (1H, d, J=9Hz), 3.91-3.82 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.42 (1H, t, J=8Hz), 3.38-3.32 (1H, m), 2.70-2.54 (3H, m), 2. 47-2.33 (4H, m), 2.14-1.98 (2H, m)〇 •179- 200403232 (參考例41) (28.863) -2-(3-甲氧苯基）-1，2,3,5,6,7,8,8&-八氫阿[]并-7-酮 將（2S，4R)-1-苄氧羰基·4-甲氧脯胺酸代之以（2S，4S)-：l- 苄氧羰基-4-(3-甲氧苯基）脯胺酸[J. Med. Chem.，3 1，1 ΙΟΙ 160(1 988)]爲原料 ，依 參考例 33-1) 、 33-2)及 33 _3)之方法 依次進行反應，可得標題化合物之淡褐色油狀物（產率22%)。 】Η-核磁共振譜（400MHz，CDCl3)5ppm: 7.26-7.20 (1H, m), 6.83 (1H, d3 J=8Hz), 6.80-6.74 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3. 62-3. 48 (2H, in), 3.41-3.31 (1H, di), · 2.73-2.54 (3H,m), 2.51-2.31 (4H, ni), 2. 17-2.06 (2H, m)〇 (參考例42) (23.863) -2-(4-第三丁苯基）-1,2,35556,7,8,8&-八氫吲阱-7-酮 將（2S，4R)-1-苄氧羰基-4-甲氧脯胺酸代之以（2S，4S)-1-苄 氧羰基-4-(4-第三丁苯基）脯胺酸[】.？^(1.0：1^111.5 3 1,1 1 4 8 - 1 1 6 0 ( 1 9 8 8 )]爲原料，依參考例3 3 -1 )、3 3 - 2)及3 3 - 3 )之方法 依次進行反應，可得標題化合物之淡褐色非晶性固體（產率 ® 2 1%)。 核磁共振譜 （4 0 OMHz, CDC 1 3 ) δ p pm : ?·29 (2H, d, J=8Hz), 7·13 (2H，d，J=8Hz), 3.52 (1H, quintet, J=8Hz), 3.47 (1H, t, J=8Hz), 3, 33-3.28 (1H, m), 2.65-2.51 (3H, di), 2. 42-2. 28 (4H, m), 2.05 (2H, t, J=8Hz), 1.31 (9H, s)c (參考例43) (2S58aS)-2-(4 -乙氧苯基）-l，2,355,6,7,858a-八氫吲畊-7 -酮 •180- 200403232 將（2S，4R)-1-苄氧羰基-4-甲氧脯胺酸代之以（2S，4S)-1-苄氧羰基-4-(4-乙氧苯基）脯胺酸卩.^^(1.01:^111，31，1148-1 1 6 0 ( 1 9 8 8 )]爲原料，依參考例3 3 -1 )、3 3 - 2 )及3 3 - 3 )之方法 依次進行反應，可得標題化合物之白色粉末（產率28%) ° 核磁共振譜 （4 0 OMHz，CDC 1 3 ) <5 p pm : 7-14 (2H，d, J=9Hz), 6.84 (2H, d, J=9Hz), 4.01 (2H, quartet, ]=7Ηζ), 3. 59-3. 45 (2H, m), 3.39-3.31 (1H, m), 2. 72-2.54 (3H, in), 2.49-2. 27 (4H,ra), 2.16-2.01 (2H, m), 1.40 (3H, t, J-7Hz)〇 (參考例44) (28,8&8)-2-(3,4-二甲苯基）-1，253,5,6,7,8588-八氫吲阱-7-酮 將（2S，4R)-1-苄氧類基-4-甲氧脯胺酸代之以（2s，4S)-1-苄氧羰基-4-(3,4-二甲苯基）脯胺酸[J. Med. Chem.，31，1148- 1160(1988)]爲原料’依参考例33-1)、33-2)及33-3)之方法 依次進行反應，可得標題化合物之黃色非晶性固體（產率 12%)° 核磁共振譜（4 0 0MHz，CDCl3) “pm: 7·07 (1H, d, J=8Hz), 7·00 (1H, S〉，6·97 (1H，d, J=8Hz) 4.11-3.46 (2H, m), 3.37-3.33 (1H, in), 2.68-2.56 (3H m) * 2.46-2.29 (4H, m), 2,25 (3H, s), 2.24 (3H, s) 2.10-2.08 (2H, m)〇 ' (參考例4 5 ) (2S，8aS)-2-(4-聯苯基）1,2,3,5,6,7^1八氫 D弓丨阱 _7_酮 將（2S,4R)-1-平氧羰基-4-甲氧脯胺酸代之以 -181- 200403232 平氧鑛基-4-(4-聯苯基）脯胺酸（依j. Med· chem·，1 9 8 8，31， 1148_1160記載方法而得）爲原料，依參考例33-1)、33-2) 及3 3-3)之方法依次進行反應，可得標題化合物之無色針狀 結晶（產率19%)。. 熔點：Π 2 - 1 1 4七 4-核 fe 共振譜（5 0 0MHz，CD'C 1 3) δ p pm : 7·58 (2H，d，J=8Hz)，7.54 (2H, d，J=8Hz)， 7.43 (2H, t, J=8Hz), 7,36-7.29 (3H, m), 3.63 (1H, quintet, J=8Hz), 3.55 (1H, t, J=9Hz), 3.37 (1H, dd, J = llHz, 7Hz), 2.70-2,57 (3H, in), 2.49-2.35 (4H, m), 2.15 (2H, t, J=9Hz)c (參考例4 6) 3-溴-5-(3，4_二氟苯基）-4-(吡啶-4-基）吡唑 將5-(4-氟苯基）-4-(吡啶_4_基）吡唑代之以5_(3,4_二氯苯 基）_4-(吡啶-4-基）吡唑（WO 00/3 1 0 63記載方法而得），依實 5-1)之方法進行反應，可得標題化合物之淡褐色粉末（產率 6 1 % ) 〇
熔點：2 8 5 - 2 9 0 °C ^ 核磁共振譜（4 0 0MHz，DMS〇一d<j) 5 p pm · ^.15 (〇.2H, br.s)3 13.94 (0.8H, br.s), 8· 6〇^8.58 (2H, d, J=6HzJ, 7.53-7.42 (2H, m), 7·28-7. 26 (2H, m), 7.13-7-11 (1H, m)〇 (參考例4 7 ) 3 -溴-5 -苯基-4 -(吡啶-4 -基）吡唑 將5-(4-氟苯基）-4-(吡啶-4-基）吡唑代之以苯基(口比 -182- 200403232 啶-4 -基）吡唑（W Ο 0 0 / 3 1 〇 6 3記載方法而得），依實5 - 1 )之方 法進行反應，可得標題化合物克之黃色粉末（產率93%)。 核磁共振譜（4 0 OMHz，DMS〇一d6)(5ppm: H 85 (1H, s)，8· 58 (2H，d, J=6Hz)，7.43—7.41 (3H，jn), ^•35-7. 30 (2H, in), 7.27 (2 H, d, J=6Hz)c (參考例4 8 ) 4·溴- 2- (3 -氰苯基）-3·(吡啶-4-基）-1-三異丙矽烷基_1H_吡咯 將2 · (4 -氟苯基）-3 -(吡啶-4 -基）-1 - Η異丙矽烷基_丨H _吡 咯代之以2-(3-氰苯基）-3-(吡啶-4-基三異丙砂院基_ 1 Η -败咯，依實施例：! - 4 )之方法進行反應，可得標題化合物 之淡黃色非晶性固體（產率40%)。 4·核磁共振譜 （400MHz，CDCl3) δ.ρρΐΏ: 8·38-8.36 (2Η, dd, J = 5Hz, 2Ηζ)，7·45-7·25 (i1H, 7·13—7·11 (1Η， m)， 6.97-6.95 (2Η， dd,J=5Hz, 2Hz)， 6·78-6.69 (3H, di), 1.13 (9H, s)〇 (參考例4 9 ) 4 -溴- 2- (4 -氟-3-甲氧苯基）-3-(吡卩定-4·基）_ 三異丙砂院基_ 1 Η - α比咯 將2-(4-氟苯基）-3-(壯Π定-4-基卜l-s異丙矽烷基 略代之以2-(4-氟-3-甲氧苯基）-3-(吡啶基）-：1-三異丙砂 院基-1H-吡咯，依實施例I-4)之方法進行反應，可得標題 化合物之淡紅色粉末（產率77%)。
熔點：1 9 0 - 1 9 5 °C 核磁共振譜（4 0 0·ΜΗΖ，CDCl3) 5ppm: δ·37-8·35 (2H，dd, J=5Hz，2Ηζ)，？·42-？·26 (11H，w 200403232 7*05-7.03 (2H, dd3 J=5H2, 2Hz), 6. 34-6.30 (1H, dd, 1 = 11Hz, 8Hz), 6.17-6.15 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 5.99-5. 96 (1H, in),3.01 (3H, s), 1.09 (9H, s)。 (參考例50) 4-溴- 2-(3-甲氧苯基）-3-(吡啶-4-基）-1-三異丙矽烷基-1H-吡咯 將2-(4-氟苯基）-3-(吡啶-4-基）-1-三異丙矽烷基-1H-吡 咯代之以2-(3-甲氧苯基）-3-(吡啶-4-基）-1-三異丙矽烷基-1H-吡咯，依實施例1-4)之方法進行反應，可得標題化合物 之白色粉末（產率77%)。 核磁共振譜（400MHz, DMS〇—d5)dppm: 8.34 (2H, d, J-5Hz), · 7.46-7.41 (3H, m), 7. 39-7. 34 (7H, m), 7.25 (1H, s), 7.04 (2H, d, J=4Hz), 6.64 (1H, t, J=8Hz), 6.50-6.47 (1H, in), 6.17 (1H, s), 6.13 (1H, d, J=8Hz), 3·Μ (3H，s)> 0.98 (9H, s)e (參考例51) (211，8&3)-2-疊氮-1，2,3,5,6,7,8,8&-八氫吲哄-7-酮 1)(2尺，8&3)-2-羥基-7,7-二甲氧基-152,3,5,6,7,8,8&-八氫吲阱 將參考例2所得（2R，8aS)-2-(第三丁二甲矽烷氧基）-1，2, 3,5,6,7,8,8a-八氫吲畊-7-酮0.74 8克（2.78毫莫耳）溶在甲醇 5毫升，加入正甲酸三甲酯0.91毫升（8.34毫莫耳）及甲苯 磺酸0.4 7 9克（2.7 8毫莫耳），加熱回流3小時。加入甲苯磺 酸0.240克（1.39毫莫耳）再加熱回流1小時，將反應液於室 溫下冷卻。加入甲氧化鈉之20%甲醇溶液以中和，減壓蒸 除溶劑。將殘渣以矽膠柱層析純化（溶劑；乙酸乙酯：甲醇 :異丙胺=20 ::丨），可得標題化合物0.5 02克之淡黃色 -184- 200403232 油狀物（產率90%)。 核磁共振譜 （4 0 0 MHz, CDC 1 3 ) δ p ριη : 4.50-4.44 (1H, m), 3.47 (1H, dd, J = 10Hz, 7Hz), 3.21 (3H, s), 3. 17(3H, s), 2.90 (1H, ddd, J-12Hz, 11Hz, 5Hz), 2. 50-2.42 (1H, m),2.28 (1H, ddd, J-12Hz, 11Hz, 3Hz), 2.18-2.10 (2H, m) , 2.02-L96 (1H, m), L 78-1.70 (2H, in)·, 1.60 (1H, di, J = 13Hz, 5Hz), 1.22 (1H, .t, J = 13Hz)〇 2)(2S，8aS)-2 -漠- 7,7 - 一*甲氧基-1，2,3,5,6,7,8,8&-八氫[|弓丨口井 將三苯膦3.27克（12.5毫莫耳）溶在四氫呋喃溶液1〇毫升 ，加入疊氮二羧酸二乙酯1.96毫升（12.5毫莫耳），於室溫 下攪拌20分鐘。反應液中加入1)所得之（2S，8aS)-2-經基 -757-二甲氧基-1，2,3,5,6,7,8,8&-八氫吲畊 0.502克（2.50毫 莫耳）之四氫呋喃溶液5毫升及溴化鋰2.16克（25.0毫莫耳） ，於同溫下攪拌3小時。減壓蒸除溶劑，殘渣溶在乙酸乙 酯後水洗。於無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，將殘渣以矽 膠柱層析純化（溶劑；乙酸乙酯），可得標題化合物0.294 克之淡黃色油狀物（產率45%)。 核磁共振譜 （400 MHz, CDC13〉（5ppm: 4.38-4.32 (1H, in), 3.35 (1H, d, J=12Hz), 3.21 m, s), 3.15 (3H, s), 2.96 (1H, ddd, J=14Hz, 11Hz, 5Hz), 2.72 (1H, dd5 J-llHz, 7Hz), 2. 65-2.52 (1H, m), 2. 18-2.09 (3H, ι), 2.02-K92· (2H, in), 1·76 (1H dt，J = 13Hz，4Hz)，1·42 (1H, dd, J = 13Hz, 12Hz)。 200403232 3) (2R，8aS)-2 -疊氮-7,7 -二甲氧基·1，253,5,6,7,8,8&-八氫吲畊 將 2)所得之（2S，8aS)-2 -溴- 7,7 -二甲氧基·:^2,3,5,6,7,8, 8a-八氫吲哄0.294克（1 · 1 1毫莫耳）之二甲基甲醯胺溶液10 毫升中加入疊氮化鈉〇·289克（4.45毫莫耳），於70 °C下攪 拌1小時。冷卻至室溫，反應液中加入乙酸乙酯後水洗， 於無水硫酸鎂乾燥。減壓濃縮，將殘渣以矽膠柱層析純化 (溶劑；乙酸乙酯：甲醇=1 〇 : 1 )，可得標題化合物0 . 1 64 克之淡黃色油狀物（產率65%)。 核磁共振譜 （4 0 0 MH z , CDC13) δρριη: 4.16-4.08 (1Η, m), 3.41 (1H, dd, J=9Hz, 7Hz), 3·21 (3H, s), 3·Π (3H，s)， 2.90 (1H, ddd, J=13Hz, 11Hz, 5Hz)3 3.38-2. 30 (1H, ra), 2.27-2.19 (1H, m), 2.19-2.12 (2H, m), 2.00 (1H, ddd, J=16Hz, 14Hz, 5Hz), i.B8 (1H, ddd, J-13Hz, 6Hz, 2Hz), 1.80-1.74 (1H, m), 1·59 (1H，dt, J = 13Hz, 5Ηζ),1·22 (1H, dd, J=13Hz, 12Hz)。 4) (211，8&8)-2-疊氮-1，2,3,5,6,7,8,8&-八氫吲哄-7-酮 將 3)所得之（2R，8aS)-2-疊氮- 7,7-二甲氧基-1，2,3,5,6， 7,8,8a-八氫吲哄0164克（0.725毫莫耳）溶在0·5Ν鹽酸二噚 烷溶液5毫升，於5 °C下攪拌2 1小時後，加入〇. 5 Ν鹽酸 二噚烷溶液5毫升並同溫下攪拌9小時。再加入4 N鹽酸二 噚烷溶液1毫升並於6 〇 〇C下攪拌6小時，再加入4N鹽酸 二噚烷溶液1毫升並於同溫下攪拌1 0小時，減壓濃縮可得 標題化合物Ο.〗26克之濃褐色油狀物（產率97%)。 200403232 Η"Ή兹共振譜（400MHz, CDC13) 5ppm: 4暑〇H，πΟ, 4·29〜4•峨 m)， 3.92-3.80 (1H, m), 3.64-3.50 (1H, m), 3. 47-3.28 (2H, m), 3,20-3.08 (1H, m), 2.86-2.50 C4H, m), 3.37-3,29 (1H, in)〇 (參考例5 2 ) (2S，8aS)-2-(4-乙苯基 ，6,7,8,8a_八氫吲阱-7_酮 將（2S，4R)-：U=^氧羰基-4-甲氧脯胺酸代之以（2S，4S)-1-;氧鐵基-4-(4-乙苯基）脯胺酸（依j· Med. chem·，1 9 8 8，31， 1 1 4 8- 1 1 60 g5載方法而得）爲原料，依參考例33-1)、33-2) 及3 3 - 3 )之方法依次進行反應，可得標題化合物之黃色油狀 物（產率27%)。 11^-核磁共振譜（4〇〇1^2,00(：13)<^?1^: 7.18-7.12 (4H, in), 3.60-3.47 (2H, m), 3.38-3.31 (1H, κ), 2.70-2.55 (δΗ, m), 2.47-2.31 <4Η, m), 2.12-2.07 (2Η, ι), 1.23 (3Η, t，J=8Hz)。 (製劑例1)實施例2化合物之散劑 將製造例1化合物5克、乳糖8 9 5克及玉米澱粉1 0 0克 混合機來混合，得散劑。 (製劑例2)實施例1 2化合物之顆粒劑 將製造例2化合物5克、乳糖8 9 5克及低黏度羥丙基纖 維素克混合，加入1 0 %羥丙基纖維素水溶液3 0 〇克以捏。 以造粒機押出製粒，乾燥可得顆粒劑。 (製劑例3)實施例1 6化合物之膠囊劑 將製造例3化合物5克、乳糖1 1 5克、玉米粉5 8克及硬 脂酸鎂2克以V型混合機混合，於3號膠囊中充塡1 8 0毫 -187- 200403232 克可得膠囊劑。 (製劑例4 )實施例4 6化合物之錠劑 將製造例4化合物5克、乳糖9 0克、玉米粉3 4克、結 晶纖維素20克及硬脂酸鎂1克，用混合機混合後，以打錠 劑機打錠可得錠劑。 (製劑例5)實施例47化合物之配合劑 將製造例6化合物5克、二克氯吩鈉2 5克、乳糖6 5克 、玉米粉34克、結晶纖維素20克及硬脂酸鎂1克以混合 機混合後，以打錠劑機打錠可得錠劑。 (試驗例1) 對人全血IL-1 S、TNF α牛產抑制試驗（試管內） 仿 Hartman 等之方法（D. A. Hartman，S. J. Ochalaski and R. P. Carlson;用脂多糖及zymosan A刺激人全血後，消 炎及抗過敏劑對細胞激動素之效果；InfUmm. Res·，44， 2 6 9 ( 1 9 9 5 ))施行。 從健康志願者有肝素之存在下採末梢血。將全血1 〇 〇微 升注入預先添加被檢化合物之二甲亞楓溶液2微升之試管 中，次加刺激劑脂多糖（LPS)(源自大腸菌〇26:B6，Difco 公司）（最後濃度1〇微克/毫升）1〇微升，充分混合，在37°C ，5%C02之條件下培養6小時後，冷卻至4°C來中止反應 ，即以1 4,000rpm離心5分鐘，將上淸血漿分離回收。血 漿中產生.放出之IL-1 yS及TNF α以酵素免疫測定（ELISA) 套組（Cayman公司及Genzyme公司）測定。由在被檢化合物 之有或無存在下之細胞激動素產生量求出抑制率。基於這 -188- 200403232 些平均抑制率’依最小自乘法求出I C 5 Q値。結果示於如下。 表 5 TNF α產生抑制\ 玫果（活體 外） 被 檢 化 合物 IC< 5〇[nM] 實 施 例 1化合物 3 .4 實 施 例 3化合物 5 _ 1 實 施 例 4化合物 7 • 8 實 施 例 6化合物 6 .3 實 施 例 1 0化合物 7 .3 實 施 例 1 2化合物 5 , ,5 實 施 例 1 6化合物 5 _ .4 實 施 例 4 6化合物 2. .1 上述表5顯示本試驗中，本發明化合物呈現優異之細 胞激動素產生抑制作用。 (試驗例2) TNF α產生抑制試驗（活體內） 仿 Ochalaski 等之方法（S. J· Ochalaski，D. A. Hartman， Μ. T. Belfast, Τ. L. Walter, K. B. Glaser and R. p. C a r 1 s ο n ;用種種樂劑抑制C D -1小白鼠中內毒素誘發體 溫過低及血淸TNFa濃度；Agents Actions, 39, C52-C54( 1 993)施行。 在小白鼠靜脈內注射LPS來誘導TNF α生產。實驗前日 起斷食一晚之Balb/c系小白鼠（雄，5-7週齡，體重約22 克，日本查爾斯河公司）在尾靜脈內注射用生理食鹽水調製 -189- 200403232 成0.045毫克/毫升之LPS(源自大腸菌〇26:B6，Difco 公司）1 0毫升/公斤體重。1小時後，在乙醚麻醉下開腹， 從腹大靜脈採血時用2 3 G針頭，內壁以肝素濕潤之1毫 升注射筒。採血後，即移入1 . 5毫升容積試管，在4 °C以 14,00〇rpm離心，將血漿分離回收，在·2〇°(：保存至TNF α測定。 TNF α量的測定乃以酵素免疫測定（ELISA)套組（小白 鼠T N F α E LI S A套組，G e n z y m e公司）測定。 被檢化合物懸浮在5 %黃耆膠溶液，L P S注射3 0分前 按1 0毫升/公斤體重之比例各經口投與5隻小白鼠。就 各投與量算出對於對照組之平均抑制率。結果列於下述表 6 ° _赛6 TNF α產生抑制效果（活體內）__ 被檢化合1 抑制率[%](投與量：5毫克/公斤） 實 施 例 8化合物 9 1 實 施 例 10 化 合 物 9 1 實 施 例 16 化 口 物 90 實 施 例 23 化 合 物 90 實 施 例 25 化 合 物 92 實 施 例 30 化 合 物 90 實 施 例 3 1 化 合 物 92 實 施 例 4 1 化 合 物 9 1 實 施 例 46 化 口 物 93 -190- 200403232 上述表6顯示，本發明化合物呈現優異之T N F α生產 抑制作用。 (試驗例3) IL-1 /3牛產抑制試驗（活體內） 仿 Griffiths 等之方法（Richards· Griffiths, Ethan J. Stam, James T. Downs and Ivan G. Otter ness ；在活體 1ATP 誘導從 LPS-引發細胞放出 IL-1; J. Immunol.，154， 2821-2828(1995))施行。 在小白鼠腹腔內注射LPS及腺苷三磷酸（ATP)來誘導 IL-1 /3生產。實驗前日起斷食一晚之Balb/c系小白鼠（雄， 5-7週齢，體重約22克，日本查爾斯河公司）在腹腔內用生 理食鹽水調製成0.004 5毫克/毫升之LPS(源自大腸菌 026:B6，Difco公司）10毫升/公斤體重之比例投與。2小時 後，在腹腔內投與用生理食鹽水調製成6.03毫克/毫升之 0.5毫升ATP。A TP投與0.5小時後，用乾冰窒息致死，隨 即在腹腔內注入3毫升洗淨用PBS(含肝素：10U/毫升， PMSF: 0.25mM，白胃蛋白酵素：1微克/毫升，胃史達丁 :1微克/毫升，EDTA : 1 mM)以洗淨腹腔。洗淨液之回收 時用2 1 G針頭之1毫升注射筒。回收後，即移入1 . 5毫升 容積試管，在4°C以1 4,000rpm離心，將上淸分離回收，在 -20°C保存至IL-1 /3測定。 IL-1 /3量的測定乃以酵素免疫測定（ELISA)套組（小白鼠 TNFa ELISA 套組、Genzyme 公司）測定。 被檢化合物懸浮在5%黃耆膠溶液，LPS注射30分前口 -191- 200403232 服1 〇毫升/公斤體重。對1被檢化合物以最低3用量各投 與5隻小白鼠。就各投與量算出對於對照組之平均抑制率。 本試驗結果’本發明化合物呈現優異之IL - 1 /3生產抑制 作用。 (試驗例4) 佐藥關節炎發症之抑制試驗（活體內） 仿Winder等之方法（關節風濕，12，472-4 8 2 ( 1 9 6 9))施行。 將Mycobacterium butyricum之力口熱死菌（Difco實驗公司 ’ L 〇 t · 6 7 9 1 2 3 )在瑪瑙乳缽微細化，而在液態石獵（和光純 藥工業公司，一級）以2毫克/毫升之比例懸浮，施行超音 波處理來調製佐藥。在路易士雌鼠（9週齡，體重約190克 ，曰本查爾斯河公司）之右後躕皮內注射此佐藥（加熱死菌 1 00微克/ 0.05毫升/踱）來惹起關節炎。每組使用5隻鼠。 將被檢化合物懸浮在0.5 %羧甲基纖維素水溶液，從佐藥 注射日（第〇日）起至第20日，每1日1次經口投與5毫升 /公斤。 佐藥注射日起第3、5、7、1 〇、1 3、1 5、1 8、2 1日，測 定右足躕（有佐藥注射）及左足躕（無佐藥注射）之體積，算出 腫脹體積（投與佐藥之後肢躕之體積一健康後肢躕之體積） 。後肢躕體積之測定使用鼠足躕體積測定裝置（體積描記器 ，Ugo Basile)，從後肢躕之生毛緣至足尖浸在測定裝置 之水槽來測定。 於第2 1日相對於未投與試驗化合物之對照組，可算出被 檢化合物投與組之腫脹抑制率。 腫脹抑制率（％) = U —（被檢化合物投與組之腫脹體積）/ (對照組之腫脹體積）}χΐ〇〇 -192- 200403232 結 果 列 於 下 述表7。 表 7 佐藥關節 炎發症抑制效果（活體內） 被 檢 化 合 物 抑制率[% ](投與量：丨〇毫克/公斤） 實 施 例 2 化 合 物 84 實 施 例 7 化 合 物 8 1 上述表7顯示本試驗中，本發明化合物對佐藥關節炎發 症有優異之抑制作用。 (試驗例5) φ 抗膠_原抗體誘導性關節炎發症之抑制試驗（活體內） 本試驗採用小白鼠之抗膠原抗體誘導性關節炎模式。 在Balb/c系小白鼠（雄，5-6週齡，日本查爾斯河公司） 之尾靜脈內注射抗膠原抗體溶液（4毫克/毫升，免疫生物硏 究所，關節炎用液）0.5毫升，其3日後將脂多糖溶液（0.5 毫克/毫升，免疫生物硏究所，關節炎用液）0 · 1毫升投與腹 腔內來惹起關節炎。 被檢化合物懸浮在0 · 5 °/〇黃耆膠溶液，從注射抗膠原抗體 鲁 溶液之曰起7日間，每日1回以1 〇毫升/公斤之比例經口 投與。又對照組爲將被檢化合物懸浮液代之以〇 . 5 %黃耆膠 溶液投與。 被檢化合物（或黃耆膠溶液）投與終了後，依下@ g準， 將各四肢之腫脹程度評分。 〇 :正常（全無腫脹） 1 :有1趾腫脹 -193- 200403232 2 :有2趾以上腫脹 3 :全趾腫脹。 就各個體’以四肢評分之合計爲其個體之腫脹評分，對 於對照組之評分之平均値，從被檢化合物投與組之各個體 之評分算出抑制率來判斷被檢化合物之抑制活性。 本試驗之結果，本發明之化合物具有優異之抗膠原抗體 誘導性關節炎發症之抑制活性。 (試驗例6) 抗_._.膠原抗體誘導性關節炎治療試驗（活體內） · 本試驗採用小白鼠之抗膠原抗體誘導性關節炎模式。 在Balb/c系小白鼠（雄，5-6週齡，日本查爾斯河公司） 之尾靜脈內注射抗膠原抗體溶液（4毫克/毫升，免疫生物硏 究所，關節炎用液）0.5毫升，其3日後將脂多糖溶液（0.5 毫克/毫升，免疫生物硏究所，關節炎用液）0.1毫升投與腹 腔內來惹起關節炎。 抗膠原抗體溶液投與日至7日後，依試驗例5之基準來 評分腫脹程度，選出二後肢躕評分爲3之小白鼠，用以如 · 下之治療試驗。 被檢化合物懸浮在0.5 %黃耆膠溶液，由上述選出日至3 日間，每日1回，以1 0毫升/公斤之比例經口投與。又對 照組爲將被檢化合物懸浮液代之以0.5 %黃耆膠溶液投與。 被檢化合物（或黃耆膠溶液）投與終了後，依試驗例5基 準’將二後肢躕腫脹程度評分。對於對照組之評分之平均 値’從被檢化合物投與組之各個體之評分算出抑制率來判 -194- 200403232 斷被檢化合物之抑制活性。 本試驗中顯示本發明化合物具有優異之抗膠原抗體誘導 性關節炎發症之治療作用。 (試驗例7) 糖尿病發症抑制試驗（活體內） 使用雌NOD小白鼠，爲使糖尿病早期發症，在9週齡及 1 1週齢由腹腔內投與環磷醯胺（2 5 0克/公斤）。混合試驗化 合物使粉末飼料含〇.〇3%(相當化合物投與量爲20-40克/ 公斤/日）及0.1 % (相當化合物投與量爲90- 1 3 0克/公斤/日） ’第一次之環磷醯胺投與日起之4週給予飼料而投與試驗 化合物。試驗化合物投與終了後，進行採血以測定血糖値 ，血糖値在2 5 0毫克/d 1以上之小白鼠爲糖尿病發症。 同時，將粉末飼料不含試驗化合物者進行相同試驗，作 爲對照組。 本試驗結果顯示本發明化合物可抑制糖尿病之發症。 (試驗例8) 素A誘發性肝功能障礙抑制試驗（預防效罢） 用B a 1 b / c小白鼠（雄，6 - 8週齡）5隻爲一組，尾靜脈內投 與刀豆素A(ConA)之生理食鹽水溶液（1·5毫克/毫升）1〇毫 升/公斤來引發肝功能障礙（F. Gantner et al.，Hepatology， 21， 190-198(1995))。 被檢化合物乃呈3毫克/毫升懸浮在含〇 . 5 %黃耆膠粉末 蒸餾水而在ConA注射之30分前口服10毫升/公斤（A組）。 另設將被檢化合物之懸浮液代之以含0.5%黃耆膠粉末蒸 -195- 200403232 倉留水□服（B組），及ConA之生理食鹽水溶液代之以生理食 鹽水注射’被檢化合物之懸浮液代之以含〇 . 5 %黃耆膠粉末 蒸德水（C組）。
ConA(或生理食鹽水）注射之6小時後，從小白鼠腹大靜 脈採血，分離血淸’依長川等之方法（長川等，j. Pharniacol·
Exp· Thei*·，2 64, 4 96- 5 00( 1 9 93 ))測定麩胺酸草醯乙酸轉胺 基酶（AST)及麩胺酸丙酮酸轉胺基酶（ALT)之値。 從所得測定値，依下式算出由C ο η A注射之對A S T及A L T 各値之上升之抑制率。 φ 抑制率（％) = { 1 — [ ( A — C ) / ( B — C ) ] } X 1 0 0 A : A組之A S T或A L T之平均値。 B: B組之AST或ALT之平均値。 C : C組之A S T或A L T之平均値。 由本試驗可知本發明化合物可抑制由於C ο η A之A S T及 ALT上升（即肝功能障礙）。 (試驗例9) 對刀豆素A誘發性肝功能障礙抑制試驗（治療效果） · 仿試驗例8以ConA注射使Balb/c小白鼠（雄，6-8週齡） 引發肝功能障礙。 被檢化合物乃在ConA注射之30分後口服（A組）。另仿 試驗例8設（B組）及（C組），從小白鼠採血，分離血淸’測 定AST値及ALT値。本試驗除被檢化合物（或含0.5 %黃耆 膠粉末蒸餾水）之投與時期外，均仿試驗例8施行。 從所得測定値’依試驗例8之式算出由c 〇 η A注射之對 -196- 200403232 AST及ALT各値之上升之抑制率。 由本試驗可知本發明化合物在C ο η A注射後（即肝功能障 礙引發處理後）之投與也能抑制由於Co nA之AST及ALT 上升（即肝功能障礙）。 (試驗例1 0) 半乳糖胺及脂多糖誘發性肝功能障礙抑制試驗（預防效果） 用C5 7BL/6小白鼠（雌，7週齡）10隻爲一組，腹腔內投 與含有60毫克/毫升之D-半乳糖胺（下稱「GalN」）及1微 克/毫升脂多糖（下稱「LPS」）之生理食鹽水溶液1〇毫升/ 公斤來引發肝功能障礙（M. Niehorster et al·, Biochem. Pharmacol., Vol, 1 60 1 - 1 603，1 990)。 被檢化合物乃呈1毫克/毫升懸浮在含0.5 %羧甲基纖維 素納（下稱CMC)粉末蒸餾水而在GalN/LPS注射之30分前 口服1 〇毫升/公斤（A組）。 另設將被檢化合物之懸浮液代之以含0.5 % C M C粉末蒸 餾水口服（Β組），及注射含有GalN/LPS之生理食鹽水溶液 代之以生理食鹽水而投與被檢化合物之懸浮液代之以含 0.5%CMC粉末蒸餾水（C組）。
GalN/LPS (或生理食鹽水）注射之6小時後，從小白鼠腹 大靜脈採血，添加肝素後，分離血漿，仿試驗例8測定麩 胺酸草醯乙酸轉胺基酶（AST)及麩胺酸丙酮酸轉胺基酶 (ALT)之.値。 從所得測定値，依試驗例8之式算出對投與半乳糖胺-脂 多糖之A S T及A L T各値之上升之抑制率。 200403232 可見本發明化合物能抑制由於半乳糖胺及脂多糖之AST 及ALT上升（即肝功能障礙）’由本試驗可顯示其對肝功能 障礙有優異之抑制效果。 (試驗例1 1) 對D-半乳糖胺（GalN) ·脂多糖（LPS)誘發件小白鼠致苑（敗 血症）之救命試驗 將GalN及LPS自小白鼠尾靜脈內注射來誘發敗血症。 用生理食鹽水調製1克/ 5毫升之GalN(細馬公司製造）， 及0.05毫克/ 5毫升之LPS(細馬公司製造），將此2溶液等 量混合。將混合溶液，自小白鼠[C3H/He.N(雄，7週齡， 日本查爾斯河公司），每組1 〇隻]之尾靜脈中注射1 0毫升/ 公斤，以誘發敗血症。 將被檢化合物溶在生理食鹽水，於GalN · LPS溶液注私 前以1 0毫升/公斤比例自尾靜脈中注射。記錄致死誘導至3 曰間之生死，以判定其救命效果。 本試驗中顯示本發明化合物對敗血症有優異之救命效果。 [產業上利用可能性] 本發明化合物具有優異之抑制炎症性細胞激動素之作用 (尤其IL-1 /3及TNF α產生抑制作用），體內動態及經口吸 收性佳，且有優異之安全性，故可當作溫血動物用（特爲人 用）之醫藥，例如止痛消炎劑、抗病毒劑、及風濕性關節炎 、變形性關節炎、過敏症、氣喘病、敗血症、乾癬、骨質 疏鬆症、自體免疫疾病（如全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸 炎、Chron病）、糖尿病、腎炎、肝炎、腫瘤、絕血性心臟 -198- 200403232 病、阿滋海默症、動脈硬化症之預防或治療劑，尤爲止痛 消炎劑、及風濕性關節炎、變形性關節炎、過敏症、敗血 症、乾癬、骨質疏鬆症、潰瘍性大腸炎、糖尿病、肝炎、 動脈硬化症、C h 1· ο η病之預防或治療劑，特爲止痛消炎劑 、及風濕性關節炎、變形性關節炎、敗血症、乾癬、Chr on 病、潰瘍性大腸炎、糖尿病、肝炎之預防劑或治療劑。 [圖式簡單說明]無 -199、

Claims (1)

  1. 200403232 拾、申請專利範圍： 其藥理容 如下述式⑴之化合物1其藥理容許鹽 許酯或其藥理容許之其他衍生物， )Ar3 〆 (.) {式中， A爲選自吡咯基或吡唑基之= 〜1貝基， R1爲芳基；有選自取代基群 ^ _ 群α及取代基群Θ之基取代 之芳基；雜芳基；或有選自取 代基群α及取代基群θ之 基取代之雜芳基， r2爲有一以上氮原子之雜贫 雜方基；或有選自取代基群α 及取代基群Α之基取代之含〜 3 以上氮原子之雜芳基， R3爲下述式（II)之基：
    (II) [式中 R4爲氫原子、羥基、低烷其 你吟^ 低丨兀基、低烷氧基、式-Nw之 基（式中Ra及^爲相同 、 Α Ί N 各爲氫原子、低烷磺醯 基或低脂族醯基）、芳基、有選自取代 Ή &曰取代基群α及取代基群 沒之基取代之芳基、有芳其取代，苦宜― 方基取代之方基或有芳氧基取代 之芳基， 取代基群α爲選自如羥基、硝基 ^ 蓉俯悬氰基、鹵素、低烷 氧基、鹵低烷氧基、低醯氣其、低恃 ^與基低J：兀硫基、鹵低烷硫基 及式-NRaRb之基（式中Ra B e η — 政及R爲相问或不同，各爲氫原 -200- 200403232 子低院基、低烯基、低炔基、芳烷基、低烷磺醯基或 低S曰族11基、或Ra及Rb與結合之氮原子共形成雜環基）， 取代基群/3爲選自如低烷基、低烯基、低炔基、芳烷 基' 运院基、有選自取代基群^之基取代之低烷基、有 进自取代基群α之基取代之低烯基及或有選自取代基群 α之基取代之低炔基， 但R1及R3結合之環Α上原子各與R2結合環Α上原子 相鄰接}。 2 ·如申請專利範圍第1項之之化合物、或其藥理容許鹽、 其樂理容許酯或其藥理容許之其他衍生物，其中R i爲芳 基；或有選自取代基群α及取代基群Θ基取代之芳基。 3 ·如申請專利範圍第丨項之化合物、或其藥理容許鹽、其 藥理容許酯或其藥理容許之其他衍生物，其中R】爲苯基 、蔡基、或有選自取代基群α及取代基群Θ之基取代之 苯基或萘基。 4 ·如申請專利範圍第1項之化合物、或其藥理容許鹽、其 藥理容許酯或其藥理容許之其他衍生物，其中R 1爲苯基 ;或有選自取代基群α 1及取代基群1之基取代之苯基， 取代基群α 1爲氰基、鹵素、低烷氧基、鹵低烷氧基及 _NRaRb之基（式中Ra及Rb之一爲氫原子或低烷基，另一 者爲氫原子、低烷基或芳烷基）， 取代基群Θ 1爲低烷基、鹵低烷基、羥低烷基、硝低烷 基、胺低烷基、低烷胺低烷基、二（低烷基）胺低烷基及 芳1烷胺低烷基。 -201- 200403232 5 .如申請專利範圍第1項之化合物、或其藥理容許鹽、其 藥理容許酯或其藥理容許之其他衍生物，其中R1爲苯基 、或有選自氰基、鹵素、低院氧基、鹵低院基及鹵低院 氧基之取代基取代之苯基。 6 .如申請專利範圍第1項之化合物、或其藥理容許鹽、其 藥理容許酯或其藥理容許之其他衍生物，其中R 1爲苯基 、4-氟苯基、3-氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2,4-二氟 苯基、3,4-二氟苯基、3,4-二氯苯基、3,4,5-三氟苯基、 3-氯-4-氟苯基、3-二氟甲氧苯基、3-三氟甲氧苯基、3-三氟甲苯基、3-甲氧苯基、3-氰苯基或4-氟-3-甲氧苯基。 7 .如申請專利範圍第1項之化合物、或其藥理容許鹽、其 藥理容許酯或其藥理容許之其他衍生物，其中R 1爲苯基 、4-氟苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3，4-二氟苯基、3，4,5-三氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-二氟甲氧苯基、3-三氟甲 苯基、3-甲氧苯基、3-氰苯基或4-氟-3-甲氧苯基。 8 .如申請專利範圍第1項之化合物、或其藥理容許鹽、其 藥理容許酯或其藥理容許之其他衍生物，其中R1爲苯基 、4-氟苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3,4-二氟苯基、3-氯 -4-氟苯基或3-三氟甲苯基。 9 .如申請專利範圍第1〜8項中任一項之化合物、或其藥理 容許鹽、其藥理容許酯或其藥理容許之其他衍生物，其 中R2爲含1〜2個氮原子之5〜6員雜芳基；或有選自取 代基群α及取代基群/3之基取代且含1〜2個氮原子之5 〜6員雜芳基。 -202- 200403232 10.如申請專利範圍第i〜8項中任一項之化合物、或其藥理 容許鹽、其藥理容許酯或其藥理容許之其他衍生物，其 中R2爲吡啶基、嘧啶基、或有選自取代基群α及取代基 群/3之基取代之吡啶基或嘧啶基。 1 1 ·如申請專利範圍第丨〜8項中任一項之化合物、或其藥理 容許鹽、其藥理容許酯或其藥理容許之其他衍生物，其 中R2爲4-吡啶基、4-嘧啶基、或有選自取代基群α及取 代基群/3之基取代4 -吡啶基或4 -嘧啶基。 1 2 ·如申請專利範圍第1〜8項中任一項之化合物、或其藥理 容許鹽、其藥理容許酯或其藥理容許之其他衍生物，其 中，R2爲4_吡啶基、4_嘧啶基、或有1個選自取代基群 及取代基群^之基在2位取代之4 -啦陡基或4 -喷π定基。 1 3 •如申請專利範圍第1〜8項中任一項之化合物、或其藥理 容 許 鹽 、其藥理容許酯或其 藥 理容 許 之 其 他 衍生 物， 其 中 > R2 爲4 -吡啶基、4 -嘧U定 基 、或 有 1 個 選 自甲 氧基 % 胺 基 、 甲胺基、苄胺基及a _ •甲 苄胺 基 之 取 代 基在 2位 取 代 4. _吡啶基或4 -嘧啶基。 如 Ξ主 m 專利範圍第1〜1 3項 中 任一 項 之 化 合 物、 或其 藥 每容許鹽、其藥理容許酯或其藥理容許之其他衍生物， 其中，R4爲氫原子、低烷基、_NRaR/之基（式中R"及R/ 爲相同或不同，各爲氫原子、低烷磺醯基或低脂族醯基） ’芳基及並有任意選自取代基群a及取代基群/3基取代 之芳基。 15 如申請專利範圍第1〜1 3項中任一項之化合物、或其藥 -203- 200403232 理容許鹽、其藥理容許酯或其藥理容許之其他衍生物， 其中，R4爲氫原子、甲基、乙基、丙基、丁基、胺基、 苯基及有任意選自取代基群α及取代基群A基取代之苯 基。 1 6 .如申請專利範圍第1〜1 3項中任一項之化合物、或其藥 理容許鹽、其藥理容許酯或其藥理容許之其他衍生物， 其中，R4爲甲基、乙基、丙基、丁基、苯基；或有選自 經基、鹵素、低釀氧基、低院氧基、鹵低院氧基、低院 基及鹵低烷基之1〜2個取代基取代之苯基。 1 7 .如申請專利範圍第1〜1 3項中任一項之化合物、或其藥 理容許鹽、其藥理容許酯或其藥理容許之其他衍生物， 其中，R4爲甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、或有選自 羥基、氟、氯、溴、甲醯氧基、乙醯氧基、丙醯氧基、 丁醯氧基、異丁醯氧基、戊醯氧基、異戊醯氧基、特戊 醯氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、第三丁基、二氟甲 基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、第 三丁氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基之1〜2個取代基取 代之苯基。 1 8 .如申請專利範圍第1〜1 3項中任一項之化合物、或其藥 理容許鹽、其藥理容許酯或其藥理容許之其他衍生物， 其中，R4爲甲基、乙基、丙基、丁基、苯基；或有選自 羥基、氟、氯、乙醯氧基、甲基、乙基、甲氧基及乙氧 基之1〜2個取代基取代之苯基。 1 9 .如申請專利範圍第1〜1 8項中任一項之化合物、或其藥 -204- 200403232 理容許鹽、其藥理容許酯或其藥理容許之其他衍生物， 其中，A爲吡咯基。 2 0 .如申請專利範圍第1〜1 9項中任一項之化合物、或其藥 理容許鹽、其藥理容許酯或其藥理容許之其他衍生物， 其中式（I)化合物爲如下任一個式所示：
    2 1 .如申請專利範圍第1〜1 9項中任一項之化合物、或其藥 理容許鹽、其藥理容許酯或其藥理容許之其他衍生物， 其中，式（I)化合物爲如下所示： R2 R3
    22 .如申請專利範圍第1〜1 8項中任一項之化合物、或其藥 理容許鹽、其藥理容許酯或其藥理容許之其他衍生物， 其中，A爲吡唑基。 23 .如申請專利範圍第1〜1 8項及第22項中任一項之化合物 、或其藥理容許鹽、其藥理容許酯或其藥理容許之其他 衍生物，其中式（I)化合物爲如下任一個式所示：
    24.如申請專利範圍第1〜18項及第22項中任一項之化合物 、或其藥理容許鹽、其藥理容許酯或其藥理容許之其他 衍生物，其中式（I)化合物爲如下所示： -205- 200403232 R2
    N R3 N丨Η 2 5 .如申請專利範圍第1項之化合物、或其藥理容許鹽、其 藥理容許酯或其藥理容許之其他衍生物，其中式（I)化合 物爲如下所示= R2 R3
    R4 (式中，R4爲苯基或C】_4烷基）。 2 6.如申請專利範圍第25項之化合物、或其藥理容許鹽、其 藥理容許酯或其藥理容許之其他衍生物，其中R 1爲苯基 、氟苯基、氯苯基、二氟苯基、氯氟苯基或三氟甲苯基。 2 7 .如申請專利範圍第2 5項之化合物、或其藥理容許鹽、其 藥理容許酯或其藥理容許之其他衍生物，其中R 1爲苯基 ，R3爲下述式：
    •n,|Ph 2 8 .如申請專利範圍第2 5項之化合物、或其藥理容許鹽、其 藥理容許酯或其藥理容許之其他衍生物，其中R 1爲氯氟 -206- 200403232 苯基，R3爲下述式：
    2 9 .如申請專利範圍第1項之化合物、或其藥理容許鹽、其 藥理容許酯或其藥理容許之其他衍生物，其中式（I)化合 物爲下述所示：
    Η R1爲4 -鹵苯基或鹵低烷苯基， R2爲ift π疋基1 R3爲下述式：
    (式中，R4爲鹵苯基、4-甲苯基或4-甲氧苯基）。 3 0 .如申請專利範圍第2 9項之化合物、或其藥理容許鹽、其 藥理容許酯或其藥理容許之其他衍生物，其中R 1爲4 -氟苯基或三氟甲苯基，R4爲氟苯基、4-甲苯基或4-甲氧 苯基。 3 1 .如申請專利範圍第1項之化合物、或其藥理容許鹽、其 藥理容許酯或其藥理容許之其他衍生物，係選自如下： • 4-[(2S，8aS)-2-丁基- l，2,3,556,8a-六氫吲哄-7-基^2-(4-氟苯基）-3-(吡啶-4-基）-lH-吡咯， • 2-(4-氟苯基）-4-[(2S，8aS)-2-苯基-1，2,3,5,6,83-六氫吲 -207- 阱-7 -基]-3 -(吡啶-4 -基）-1 Η -吡咯， • 2-(4-氟苯基）-4-[(2R，8aS)-2-(4-氟苯基）-l，2,3,5,6,8a-六氣呵哄-7-基]-3-(¾ D疋-4·基略’ • 2-(3,4-二氟苯基）-4-[(2S，8aS)-2-苯基-1，2,3,5,6,8&-六 氣D弓丨哄-7-基]-3-(Π比D疋-4-基）-1Η -卩比咯’ • 2-(4-氟苯基）_4-[(2S，8aS)-2-(4·甲苯基）-1,2，3,5,6,8a-六氫吲畊-7 -基]-3 -(吡啶-4 -基）-1 Η -吡咯， • 2·(3-氯苯基）-4-[(2S，8aS)-2-苯基- l，2,3,5,6,8a-六氫吲 哄-7 -基]-3 -(吡啶-4 -基）-1 Η -吡略， • 4-[(2S，8aS)-2-(4-甲苯基）-l52,3,5,6,8a-六氫吲阱-7-基] -3-(吡啶-4-基）-2-(3-三氟甲苯基）-1Η-吡咯， • 2-(4-氟苯基）-4-[(2S，8aS)-2-(4-甲氧苯基）-1，2,3,5， 6,8a -六氣卩引哄-7-基]-3-(卩比卩疋-4-基）-1Η-Ρ比咯’ • 4-[(2S，8aS)-2 -苯基- l，2,3,5,6,8a-六氫吲畊-7-基]·3-(吡啶-4-基）-2-(3-三氟甲苯基）-1Η-吡咯， • 2-苯基- 4- [(2S，8aS)-2 -苯基- l，2,3,5,6,8a -六氫吲畊- 7-基]-3-(吡啶-4-基）-1Η-吡咯， • 4-[(2S，8aS)-2-(4-乙苯基）-l，2,3,5,6,8a-六氫吲哄-7-基] -2-(4·氟苯基）-3-(吡啶-4-基）-1Η-吡咯， • 4-[(2S，8aS)-2-(4-乙苯基）-l，2,3,5,6,8a-六氫吲哄-7·基] -2-(3,4-二氟苯基）-3-(吡啶-4_基）-111-吡咯，及 • 2-(3-氯-4-氟苯基）-4-[(2S，8aS)-2-苯基- l，2,3,5,6,8a-A 氫吲哄-7-基]-3-(吡啶-4-基）-1Η-吡咯。 3 2 .如申請專利範圍第1項之化合物、或其藥理容許鹽、其 -208- 200403232 藥理容許酯或其藥理容許之其他衍生物，其中式（i)化合 物爲如下任一個式所示：
    R1爲苯基或鹵苯基， R2爲吡啶基， R3爲下述式：
    R4 (式中，R4爲氫原子、低烷基、苯基、低烷苯基或低烷氧 苯基）。 3 3 .如申請專利範圍第3 2項之化合物、或其藥理容許鹽、其 藥理容許酯或其藥理容許之其他衍生物，其中 R1爲苯基、氟苯基或氯氟苯基， R4爲氫原子、Cm烷基、苯基、Ci_3烷苯基或C!_3烷 氧苯基。 3 4 .如申請專利範圍第1項之化合物、或其藥理容許鹽、其 藥理容許酯或其藥理容許之其他衍生物，係選自如下： • 3-[(2S，8aS)-2-丁基·l，2,355,6,8a-六氫吲畊-7-基]-5-(4-氟苯基）-4-(吡啶-4-基）吡唑， • 5-(4-氟苯基）-3-[(2S，8aS)-2-丙基-1，2,3,5,6,8&-六氫吲 阱-7-基]-4-(吡啶-4-基）吡唑， • 5-(4-氟苯基）-3-[(2S，8aS)-2-苯基- l，2,3,5,6,8a-六氫吲 阱-7 _基]_ 4 -(吡啶-4 -基）吡唑， -209- 200403232 • 5-(4-氟苯基）-3-[(2S，8aS)-2-(4-甲苯基）-1,2,3，5,6,8a-六氫吲阱-7-基]-4-(吡啶-4-基）吡唑及 • 5-(3-氯-4-氟苯基）-3-[(2S，8aS)-2-苯基- l,2,3,5,6,8a-A 氫吲畊-7-基]-4-(吡啶-4-基）吡唑。 3 5 .如申請專利範圍第1項之化合物、或其藥理容許鹽、其 藥理容許酯或其藥理容許之其他衍生物，其中式（I)化合 物爲如下所示： R2 R3
    R 1爲低烷氧苯基或低烷氧（鹵）苯基， R爲吡啶基， R3爲下述式：
    (式中，R4爲苯基）。 3 6 .如申請專利範圍第3 5項之化合物、或其藥理容許鹽、其 藥理容許酯或其藥理容許之其他衍生物，其中R 1爲甲氧 苯基或氟（甲氧基）苯基。 3 7 .如申請專利範圍第1項之化合物、或其藥理容許鹽、其 藥理容許酯或其藥理容許之其他衍生物，其中式（I)化合 物爲如下所示： R2 R3
    R爲4-鹵苯基 -210- 200403232 R2爲吡啶基， R3爲下述式：
    R4 [式中，R4爲有除4 -甲基以外之低烷基取代之苯基、除 4-甲氧基以外之低烷氧基取代之苯基、羥苯基或低醯氧苯 基]。 3 8 ·如申請專利範圍第3 9項之化合物、或其藥理容許鹽、其 藥理容許酯或其藥理容許之其他衍生物，其中 R1爲4-氟苯基， R4爲3-甲苯基、乙苯基、丁苯基、3-甲氧苯基、乙氧 苯基、羥苯基或乙醯氧基。 3 9 .如申請專利範圍第1項之化合物、或其藥理容許鹽、其 藥理容許酯或其藥理容許之其他衍生物，其中式（I)化合 物爲如下所示：
    Η R 1爲有除4 -鹵苯基以外之鹵素取代之苯基， R2爲Rlt β定基， R3爲下述式：
    R4 (式中，R4爲低烷苯基、低烷氧苯基或羥苯基）。 其 4 0 ·如申請專利範圍第3 9項之化合物、或其藥理容許鹽 -211- 200403232 藥理容許酯或其藥理容許之其他衍生物，其中 R1爲氯苯基或二氟苯基， R4爲甲苯基、乙苯基、丙苯基、異丙苯基、丁苯基、 甲氧苯基、乙氧苯基、丙氧苯基或羥苯基 4 1.如申請專利範圍第1項之化合物、或其藥理容許鹽、其 藥理容許酯或其藥理容許之其他衍生物，係選自如下： • 2-(4-氟苯基）-4-[(2S，8aS)-2-(3-甲苯基）-l，2,3,5,6,8a-六氣卩弓丨哄-7-基]-3-(卩比D疋-4-基）-1Η-Ρ比咯’ • 2-(3,4-二氟苯基）-4-[(2S,8aS)-2-(4-甲苯基）-1，2,3,5， 6，8 a -六氣D弓丨D井-7 -基]-3-(B比卩疋-4-基）-1 Η -卩比略’ • 2-(3-氯苯基）-4-[(2S，8aS)-2-(4-甲苯基）-l，2,355,658a-六氣卩引哄基]-3-(卩比卩疋-4-基）-lH-D比略’ • 2-(3,4-二氟苯基）-4-[(2358&8)-2-(4-甲氧苯基）-1，2,3,5, 6,83-六氣卩引哄-7-基]-3-(卩比11疋-4-基）-111-卩比略’ • 2-(4-氟苯基）-4-[(2S，8aS)-2-(3-甲氧苯基）-1，2,3,5,6， 8 a -六氣卩弓丨哄-7-基]-3-(P比D疋-4-基）-1Η -卩比略’ • 2-(3-氯苯基）-4-[(2S，8aS)-2-(4-甲氧苯基）-1，2,3,5,6， 8a -六氣D引哄-7-基]-3-(B比D疋-4-基）-1Η-Β比略’ • 4-[(2S，8aS)-2-(4-乙氧苯基）-l，2,3,5,6,8a-六氫吲畊-7-基]-2-(4·氟苯基）-3-(吡啶-4-基）-lH-吡咯， • 2-(3,4-二氟苯基）-4-[(2S，8aS)-2-(3-甲氧苯基）-1，2,3,5, 6,8a·六氣D引哄-7-基]-3-(卩比H疋-4-基）-1Η-Ι1比略’ • 2-(4-氟苯基）-4-[(2S，8aS)-2-(4-羥苯基）-l，2,3,5,6,8a-六氣卩弓丨哄-7 -基]-3 -(卩比D疋-4 -基）-1 Η - D比略’ -212- 200403232 • 4-[(2S，8aS)-2-(4 -乙醯氧苯基）-^3,5,6,8^ 六氫吲畊 -7-基]-2-(4-氟苯基）-3·(吡d定-4-基）-1Η-吡咯， • 2-(3,4-二氟苯基）-4-[(2S，8aS)-2-(3-羥苯基）-1,2，3,5,6, 8 a -六氫吲畊-7 -基]-3 -(吡啶-4 -基）-1 Η -吡咯， • 2-(4-氟-3-甲氧苯基）-4-[(2S，8aS)-2-苯基- l，2,3,5,6,8a-六氫卩引哄-7 -基]-3 - ( 口比π定-4 -基）-1 Η -卩比略， • 2-(3-甲氧苯基）-4-[(2S58aS)-2-苯基-1，2,3,5,6,8&-六氫 口引哄-7 -基]-3 - ( Pit D定-4 -基）-1 η - P比略， • 4-[(2S，8aS)-2-(4-乙氧苯基）_l52,3,5,6,8a-六氫吲畊_7-基]-2 - ( 3，4 -二氟苯基）-3 -(吡啶-4 -基）-1 Η -吡咯， • 2-(4-氟苯基）-4-[(2S，8aS)-2-(3,4-二甲苯基）-1,2,3,5,6, 8 a -六氫吲哄-7 -基]-3 ·(吡啶-4 -基）-1 Η -吡咯及 • 2-(3,4-二氟苯基）-4-[(2S，8aS)-2-(3,4-二甲苯基）-1，2,3, 5，6，8 a -六氫吲畊-7 -基]-3 -(吡啶-4 -基）-1 Η -吡咯。 4 2 . —種醫藥組成物，係如申請專利範圍第1〜4 1項中任一 項之化合物、或其藥理容許鹽、其藥理容許酯或其藥理 容許之其他衍生物爲有效成份。 43 ·如申請專利範圍第42項之醫藥組成物，用於抑制炎症性 細胞激動素之產生。 44.如申請專利範圍第42項之醫藥組成物，用於解熱、止痛 、抗炎症劑及抗病毒劑。 4 5 ·如申請專利範圍第42項之醫藥組成物：用於風濕性關節 炎之預防或治療劑。 46·如申請專利範圍第42項之醫藥組成物，用於變形性關節 200403232 炎之預防或治療劑。 4 7 .如申請專利範圍第4 2項之醫藥組成物，用於敗血症之預 防或治療劑。 48·如申請專利範圍第42項之醫藥組成物，用於糖尿病之預 防或治療劑。 49·如申請專利範圍第48項之醫藥組成物，其中糖尿病爲I 型糖尿病。 5 0·如申請專利範圍第42項之醫藥組成物，用於乾癬、Chron 病、潰瘍性大腸炎或肝炎之預防或治療劑。 5 1 · —種抑制炎症性細胞激動素之產生之方法，係將如申請 專利範圍第1〜4 1項中任一項之化合物、或其藥理容許 鹽、其藥理容許酯或其藥理容許之其他衍生物之有效量 投與哺乳動物。 5 2 ·如申請專利範圍第5 1項之方法，其中哺乳動物爲人。 5 3 · —種疼痛及/或炎症治療或去除之方法，係將如申請專利 範圍第1〜4 1項中任一項之化合物、或其藥理容許鹽、 其藥理容許酯或其藥理容許之其他衍生物之有效量投與 哺乳動物。 5 4 ·如申請專利範圍第5 3項之方法，其中哺乳動物爲人。 5 5 . —種風濕性關節炎之預防或治療方法，係將如申請專利 範圍第1〜4 1項中任一項之化合物、或其藥理容許鹽、 其藥理容許酯或其藥理容許之其他衍生物之有效量投與 哺乳動物。 5 6 ·如申請專利範圍第5 5項之方法，其中哺乳動物爲人。 -214- 200403232 5 7 . —種變形性關節症之預防或治療方法，係將如申請專利 範圍第1〜4 1項中任一項之化合物、或其藥理容許鹽、 其藥理容許酯或其藥理容許之其他衍生物之有效量投與 哺乳動物。 5 8 ·如申請專利範圍第5 7項之方法，其中哺乳動物爲人。 5 9 . —種敗血症之預防或治療方法，係將如申請.專利範圍第 1〜4 1項中任一項之化合物、或其藥理容許鹽、其藥理 容許醋或其樂理谷許之其他衍生物之有效量投與哺乳動 物。 6 0 ·如申請專利範圍第5 9項之方法，其中哺乳動物爲人。 6 1 · —種糖尿病之預防或治療方法，係將如申請專利範圍第 1〜4 1項中任一項之化合物、或其藥理容許鹽、其藥理 谷許酯或其樂理谷S午之其他衍生物之有效量投與哺乳動 物。 62 ·如申請專利範圍第6 1項之方法’其中哺乳動物爲人。 6 3 ·如申請專利範圍第6 1項之方法，其中糖尿病爲I型糖尿 病。 64· —種乾癬、Chron病、潰瘍性大腸炎或肝炎之預防或治 療方法，係將如申請專利範圍第1〜4 1項中任一項之化 合物、或其藥理容許鹽、其藥理容許酯或其藥理容許之 其他衍生物之有效量投與哺乳動物。 6 5 .如申請專利範圍第6 4項之方法，其中哺乳動物爲人。 -215- 200403232 柒、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二） 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 才別、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
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