TW200403063A - Novel compounds - Google Patents

Description

200403063 玫'發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關一種新顆化合物、其製備方法、含其之醫藥 組合物及其因而顯示於治療上之用途。 【先前技術】 發炎為對組織損傷或微生物侵入之主要反應且特徵為白 血球黏附至表皮、血球滲出及組織内之活化。白血球活化 可導致毒性氧物種產生（如超過氧陰離子），及釋出顆粒產物 (如過氧化酶及蛋白酶）。循環白血球包含嗜中性白血球、嗜 酉父性白血球、續·驗性白血球及淋巴細胞。不同型態之發炎 g含不同類型之)'冗入白血球’该特定之輪廓係藉組織中黏 附分子、細胞素及趨化因子表現之輪廓調節。 白血球之主要功能為宿主抵抗侵入之有機體如細菌及寄 生蟲。一旦組織損傷或感染，發生一系列事件引起白血球 自循環系統局部補充至受影響之組織。白血球補充係控制 成使外來物或死亡細胞之依序破壞及噬菌作用，接著修復 組織且分解發炎浸入物。然而於慢性發炎狀態中，補充經 常不適當，分解未適當控制且發炎反應引起組織破壞。 有漸夕羞據顯示氣喘特徵之支氣管發炎代表特異化型態 之細胞調節免疫性，其中細胞產物如由丁_辅助細胞2 (Th2) 淋巴細胞所釋出之IL_4及IL-5可指揮粒細胞之累積及活 化，尤其是嗜酸性白血球以及較少程度之嗜鹼性白血球。 藉由細胞毒性為主之蛋白質、發炎原調節物及氧游離基之 釋出，嗜酸性白血球產生黏膜損傷並起始構成支氣管過度 84383 -10- 200403063 活性之機制。因此，阻斷Th2細胞及嗜酸性白血球之補充及 活化似乎在氣喘中具有消炎活性。此外，嗜酸性白血球與 其他疾病類型有關，如鼻炎、溼療、刺激性腸徵候群及寄 生蟲感染。 化學激活素為涉及白血球溝通及補充之小蛋白質之大族 群（例如參見Luster，新英格蘭醫藥期刊，338，436-445 (1 99 8))。其藉廣泛種類之細胞釋出並作用而吸引及活化各 種細胞類型，包含啥酸性白血球、嗜驗性白血球、嗜中性 白血球、巨噬菌、T及B淋巴細胞。有兩種主要類之化學激 活素：CXC-(a)及CC-(yS)化學激活素，係依據靠近化學激 活素蛋白質胺基末端之兩個保守半胱胺酸殘間之間隔加以 分類。化學激活素結合至特定細胞表面受體，其屬於^蛋 白質-偶合之7種轉膜區域蛋白質之家族（參見Luster, 1 99 8)。#亥等反應中，化學激活素受體之活化導致細胞内鈣 增加、細胞形狀改變、細胞黏附分子表現增加、脫粒化及 促進細胞移動（化學增活作用）。 目前已鑑定出數種CC化學激活素受體且尤其重要地是 本發明有關一種CC-化學激活素受體_3 (CCR_3)，其優勢地 表現在嗜酸性白血球上，且亦表現在嗜鹼性白血球、肥大 細胞及Th2細胞上。作用載CCR_3之化學激活素如 RANTES、MCP-3及MCP-4已知可補充且活化嗜酸性白血 球。尤其感興趣的是趨曙紅素（e〇taxin)及趨曙紅素_2，並特 異地結MCCW.S化學激活素之局部化及功能顯示 其在發展過敏疾病如氣喘中扮演中樞角色。因此，CCR_3 84383 -11 - 200403063 特異地表現在涉及發炎過敏反應之所有主要細胞類型上作 用載CCR-3之化學激活素反應於發炎刺激而產生並作用而 補充該等細胞類型至發炎位置，該處引起其活化（如 Griffiths等人，J. Exp. Med。179, 881 -887 (1994)，Lloyd等 人，J. Exp. Med” 191，265-273 (2000))。此夕卜，抗-CCR-3 單株抗體完全抑制趨曙紅素與嗜酸性白血球間之相互反應 (Heath，Η等人，J. Clin. Invest· 99(2)，178-184 (1997))，而 CCR-3特異化學激活素之抗體，趨曙紅素，可於動物模型 氣喘中同時降低支氣管過度反應及肺嗜酸性白血球增多症 (Gonzalo等人，J· Exp. Med。188, 157-167 (1998))。因此， 多條線索顯示對CCR-3受體之拮抗劑似乎在治療各種發炎 病況中極具治療用途。 除了在發炎障礙中之主要角色以外，化學激活素及其受 體載感染疾病中亦扮演重要角色。哺乳類巨細胞病毒、泡 疹病毒及痘病毒可表現化學激活素受體同源物，其可藉人 類CC化學激活素如RANTES及MCP-3受體活化（例如參見 Wells及 Schwartz，Curr. 〇pin. Biotech.，8，741-748，1997) 〇 此夕卜，人類化學激活素受體如CXCR-4、CCR-5及CCR-3可 作用為哺乳類細胞受微生物如人類免疫缺乏病毒（HI V)感 染之輔受體。因此，化學激活素受體拮抗劑（包含CCR-3拮 抗劑）可用於阻斷HIV對CCR-3表現細胞之感染或預防免疫 細胞反應因病毒如巨細胞病毒之操控。 國際專利申請案公告號WO 01/24786 (Shionogi & Co. Ltd.)揭示治療糖尿病之某種芳基及雜芳基衍生物。W〇 84383 -12- 200403063 00/69830 (Toirey Plnes分子研究協會）揭示用於生物篩選之 某種二氮雜環狀化合物及含其之資料庫。w〇〇〇/1 8767 (Neurogen公司）揭示作為多巴胺D4受體拮抗劑之某種哌哜 衍生物。美國專利6,031,097及WO 99/21848 (Neurogen公司） 皆是作為多巴胺受體配位體之某種胺基異奎琳衍生物。w〇 99/06 3 84 (Recordati化學公司）揭示可用於治療下尿道神經 肌肉功能不全之哌畊衍生物。WO 98/56771 (^chei*ing Akdengesellschaft)揭示作為消炎劑之某種哌畊衍生物。w〇 97/47601 (Yoshitomi醫藥股份有限公司）揭示作為多巴胺D-受體阻斷劑之某種稠合雜環化合物。w〇9 6 / 3 9 3 8 6 (Schering公司）揭示作神經素拮抗劑之某種p瓜啶衍生物。 WO 96/02534 (Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH)揭示可用於控制螺旋菌之某種哌畊硫吡啶。w〇 9 5/32196 (Merck Sharp & Dohme Limited)揭示作為 5-HT1D- «拮抗劑之某種哌畊、哌啶及四氫吡啶衍生物。美國專利 5,389,635 (E.I· Du Pont de Nemours公司）揭示作為血管緊 張素-II拮抗劑之某種經取代咪唑。歐洲專利申請公告號 〇 360 440 (Schering Aktiengesellschaft)揭示作為心血管藥 之某種味吐衍生物。 現在已發現CCR-3拮抗劑之新一類化合物。該等化合物 可阻斷嗜酸性白血球之移動/趨化性且因此帶有消炎性 質。該等化合物因此具有潛在之治療效益，尤其於涉及細 胞類型之疾病尤其過敏疾病（包含但不限於支氣管氣喘、過 敏性鼻炎及特應性皮膚炎）中，提供嗜酸性白血球、嗜鹼性 84383 -13 - 200403063 白血球肥大細胞及Th2-細胞謗發之組織損害保護作用 【發明内容】 據此，本發明一目的係提供式（I)之化合物：

其中： r1代表經取代或未經取代之雜環基； Y代表-(CRnaRnb)n_ ;

Rna及Rnb各獨立為氫或c"燒基； η為1至5之整數； 2 R代表未經取代或經取代之芳基或未經取代或經取代之 雜芳基； R及R4獨立代表氫或C1-6烷基； 及其鹽及溶劑化物； 但下列化合物除外： N_{[4-(3,4-二氯苄基）嗎啉基]甲基卜n，_[2-(2-氧代咪唑 淀]_基）乙基]脲； 4_({[({[心(3,4-二氯苄基）嗎啉_2_基]甲基}胺基）羰基]胺基} 甲基）喊淀-1-幾酸第三-丁酉旨； N-{[1_(環丙基羰基）哌啶_4-基]甲基卜N，_u(2S^4_(3,4-二氣 爷基）嗎啉-2-基]甲基}脲；及 84383 -14- 200403063 N-{[(2S)-4_(3,4-二氯苄基）嗎啉基]甲基卜N_{[1_(甲基-磺 醯基）哌啶-4-基]甲基}脲。 雜環基R1基實例包含哌啶基。 ， 當R1為經取代雜環基時，適宜取代基包含Cw環烷基胺基 羰基、Cw烷基羰基、胺基羰基、Cl_6烷基、Cl_6烷氧基羧 基、單-及二-(c〗—6烷基）胺基羰基、烷基磺醯基及6烷 氧基Cb6燒基。 較好，R1為未經取代或經取代之哌啶基。 當R1係選自經取代之哌啶基時，適宜取代基包含C3 8環燒 ^ 基胺基談基、卓及一 - (Cl _6坑基）胺基談基、Cl _6燒氧基談基 及胺基羰基。 更好，R1係選自1 -(甲胺基談基）π瓜淀-4-基、1 -(二乙胺基 談基瓜淀-4-基、1-(甲氧基談基）喊读>4-基、1-(環丙胺基談 基）0底淀-4-基、1-(乙胺基談基）喊症-4-基、1-(異丙氧基談基） 口瓜淀-4-基、1-(乙氧基談基）略咬-4-基、1-(第三-丁氧基談基） 旅症-4 -基及1 -(胺基談基）喊淀-4 *基。 較好，Rna及Rnb均為氫。 較好，η為1。 ’ 較好，R3及R4均為氫。 - 當R2為芳基，其實例包含苯基。 當R2為經取代芳基，則適宜取代基包含氰基、全鹵Cw 炫*基、酿胺基、函基、C 1-6燒基、C 1-6坑氧基談基、早-及二 烷基）胺基羰基、Cw烷氧基、硝基、Cw烷基磺醯基、 羥基、Cw烷氧基C〗_6烷基、c!_6烷硫基-、單-及二-(Cu烷 -15 - H4383 200403063 基）胺基及烷基羰基胺基。 當R2為雜芳基時，實例包含4吩基。 當R2為經取代雜芳基時，適宜取代基包含氰基、全函Ci6 燒基、S&胺基、鹵基、Ci_6燒基、垸氧基羰基、單_及二 -(Cw烷基）胺基羰基、Cw烷氧基、硝基、Cl_6烷基磺酸基、 ’空基、C 1- 6燒•氧基C 1 _ 6 基、C 1 _ 6 硫基-、單-及二_ ( C 1 6燒t 基）胺基及Ci_6：fe基談基胺基。 較好，R2為未經取代或經取代苯基。 當R2為經取代苯基時，適宜取代基包含鹵基。 更好，R2為經氯取代之苯基。 較好，R2為3,4-二氯苯基。 存在較佳次一類式（I)化合物為式（Γ)化合物：

其中： R1'為未經取代或經取代之雜環基；及 R2、經鹵基取代之苄基。 雜環基R1'基實例包含哌啶基。 較好，R1、經單-及二-(C^烷基）胺基羰基、C"烷氧基 羰基、C3_8環烷基胺基羰基或胺基羰基取代之哌啶-4-基。 較好，R1'為1-(甲胺基羰基）哌啶-4-基、1-(二乙胺基羰基） 哌啶-4-基、1-(甲氧基羰基）哌啶-4-基、1-(環丙胺基羰基） 200403063 哌啶-4-基、1-(乙胺基羰基）哌啶-4-基、1-(異丙氧基羰基） 喊啶-4-基、1 -(乙氧基羰基）旅淀-4-基、1-(第三丁氧基羰基） 哌啶-4-基或1-(胺基羰基）哌啶-4-基。 較好，R2'為經氯或氟取代之苯基。 較好，R2'為3,4-二氯苯基。 較好，標記之位置之立體化學性為（S)。 據此，提供式（Γ)化合物或其鹽或溶劑化物。 本發明適宜實例包含實例1、2、3、6、4、5、7及8。 本發明較佳實例包含實例1、2及3。 式（I)化合物之適宜鹽包含生物可接受性鹽及非生理可接 受性但可用於製備式⑴化合物及其醫藥可接受性鹽之鹽。 若適當，酸加成鹽可衍生自無機或有機酸，例如，氫氯酸、 氫溴酸、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、擰檬酸鹽、 丁二酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二 酸鹽、1-羥基-2-莕甲酸鹽、雙羥萘酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲 酸鹽或三氟乙酸鹽。 溶劑化物之實例包含水合物。 某些式（I)化合物可含有對掌性原子及/或多鍵，且因此可 存在有一或多種立體異構物。本發明包含所有式⑴化合物 之立體異構物，包含幾何異構物及光學異構物，無論為個 別立體異構物或包含消旋改質之混合物。 通常，較好式（I)化合物係呈單一對映異構物或非對映異 構物。 某些式（I)化合物可存在數種互變體之—。需了解本發明 84383 -17- 200403063 包含所有式⑴化合物之互變體，無論為個別互變體或其混 合物。 有關’’芳基π代表單環及雙環碳環芳族環，例如莕基及苯 基，尤其是苯基。 任何芳基之適宜取代基包含1至5個，較好1至3個選自下 列所成組群之取代基：氰基、全i烷基、醯胺基、鹵基、 坑基、氧基談基、單-及二-(坑基）胺基談基、規氧基、硝 基、挺*基續酿基、經基、燒*氧基基、坑硫基、早-及二-(坑 基）胺基及挺基魏基胺基。 有關"雜芳基”代表含1-4個選自氮V氧及硫之雜原子之單 環雜環芳族環。雜環芳族環實例包含嘧吩基。 任何雜芳基之適宜取代基包含1至5個，較好1至3個選自 下列之取代基：氰基、全函燒基、醯胺基、齒基、燒基、 燒氧基談基、早-及二-(坑基）胺基談基、燒氧基、硝基、坑 基績醯基、經基、燒氧基燒基、燒硫基、單-及二-(貌基） 胺基及挺*基援基胺基。 有關"烷基'’代表宜含有高達6個碳原子之對應烷基之直 鍵及分支鍵脂族異構物。 有關"環烷基”代表宜含有3-8個碳原子之飽和脂環例如環 丙基。 任何雜環基之適宜取代基包含烷基、函基及羥基。 有關"雜環基’’代表含2至6個，宜3至5個碳原子及1至3個 選自氮、氧及硫之雜原子之單環雜環狀脂族環。雜環實例 84383 -18 - 200403063 包含旅淀基。 任何雜環基之適宜取代基包含環烷基羰基、烷基羰基、 胺基羰基、烷基、烷氧基羰基、單-及二-(烷基）胺基、烷基 磺醯基及烷氧基垸基。 有關"鹵素’’或’’鹵基”代表碘、溴、氯或氟，尤其是氟及氯。 式（I)化合物及其鹽及溶劑化物可藉後述方法製備，構成 本發明之又一目的。 據此’提供一種製備式（I)化合物之方法，該方法包括使 式（II)化合物與式（III)化合物反應： υ"ι^Τ°Ί R (丨丨） r2(III) [其中： R1、Y、R3、R4及R2如式⑴之定義，及U為脲-形成基]， 且卩这後务系要，進行下列視情況步驟之一或多步驟： ⑴使式⑴化合物轉化成其他式⑴化合物； (π)移除任何必要之保護基； (iii)製備所形成化合物之鹽或溶劑化物。 脲-型成績為衍生自可將羰基及離去基導入胺基化合物 之反應物之基。脲-形成基實例包含咪唑基羰基及氣羰基， 且當R4為氫，則可使用心硝基苯氧基羰基。可衍生該基之 忒d刀別為丨，1 -羰基二咪唑、碳醯氯及氣曱酸4-硝基苯基 酯。適宜之脲-形成基為4_硝基苯氧基羰基。 84383 -19- 200403063 典型上，式（π)化合物及式（ΙΠ)化合物在適宜溶劑如極性 有機溶劑如二氯甲烷中，在周圍溫度下如約18-25它以適宜 驗如二級胺例如三乙胺處理。 式（ΠΙ)化合物之製備可使式（IV)化合物：

R2(IV) 其中： R4及R2如前述式⑴之定義； 與式U-L之化合物（其中u前述定義之脲_形成基且乙為離 去基）反應。適宜離去基為鹵基如氣。 式（IV)化合物與化合物u-L在適宜鹼如三級胺例如三乙 胺存在下之反應係在適宜溶劑如二氯甲垸中在適宜溫度例 如-5至+5°C之溫度，進行一段時間例如3-5小時。可利用習 知冷卻方法例如冰/鹽浴。產物藉習知方式單離例如以食鹽 水洗滌、以適宜乾燥劑如硫酸鎂乾燥接著真空濃縮。 其中R為氫之式（IV)化合物可藉反應（a)或反應（c)製備。 式（IV)化合物之S-對映異構物可藉反應（b)製備。 反應⑷·式（V)化合物與式（VI)化合物反應：

HO

R2 (V)

(VI) 其中R2如式（I)之定義且A為經保護胺基，宜為酞醯亞胺 基，接著使胺基去保護，獲得其中R4為氫之式（IV)化合物， 84383 -20- 200403063 亦即式（IVR)化合物：

(IVR) 其中R2如式（I)之定義，及視情況使所得式（IVR)對映異構物 解析；或 反應（b).前述之式（V)化合物與式（VIA)化合物反應： 〇 (VIA) 其中A如前述式（VI)定義，接著使胺基去保護，獲得其中R4 為氫之式（IV)化合物之相對對映異構物，亦即式（IVE)化合 物： H，丫0Ί R (IVE) 其中R2如前述定義。 反應（c).使式（VII)化合物水解：

其中T為三氟乙醯基，及R4及R2如前述式（I)定義，及視情況 84383 -21 - 200403063 使所得式（IV)化合物之對映異構物解析。 ’子反應（a)及（b)兩者而|，式（v)化合物與式（νι)或（VIA) 化合物間之反應m在如下<Mits咖bu條件下進行： /、土上式（V)化合物與式（VI)或式（VIA)化合物於適當溶 Μ如四虱呋喃中之混合物在適當溫度(宜在溶劑回流溫度) 在惰性氣體（宜在氮氣）中宜撥掉2(Κ24小時。接著添加其他 溶劑且混合物冷卻（較妤0巧。〇。添加適宜之麟（宜為三苯麟） 且口物攪拌直至所有固體溶解。接著以較好丨5分鐘期 間♦加偶氮化合物罝為偶氮二羧酸二異丙酯同時溫度維持 ec。使混合物靜置一段時間（較好2_3小時），接著宜溫至 2 0 25 C。再靜置一段時間（宜4_6小時）後，又添加膦及偶氮 化合物。又靜置一段時間（較好2〇_24小時）後，反應混合物 /辰％至幾近乾燥。添加適宜之醇（較好丙·2_醇）且重複濃縮 步驟；接著重複添加醇及濃縮步騾。又添加醇且混合物加 熱至較好65-75 °C之溫度。適宜期間（較好2〇_45分鐘）後，所 得漿液冷卻（較好2〇-25。〇，接著靜置（較好1.5_3小時），隨 後過漉單離產物。濾床以更多醇洗滌接著在35_45艺真空乾 燥’分別獲得經保護態之式（IVR)或式（ive)化合物。 典型上如下述自產物移除保護基。經保護態之式（IvR)或 式（IVE)化合物於適當極性溶劑（宜為水）之漿液加熱至升溫 (較好70-75。〇接著以濃無機酸（較好濃硫酸）逐滴處理。混 古物接著在升溫加熱（較好溶劑之回流溫度）適宜時間（較好 20-24小時），隨後反應混合物冷卻至2〇-25^接著以適宜極 性溶劑（較好二氯甲烷）洗滌。接著滴加鹼（較好〇88〇氨溶 84383 -22- 200403063 液），溫度維持在20-25 °C。接著又添加極性溶劑，接著分離 水相並又以極性溶劑萃取。合併之有機萃取液以水洗〉條接 著蒸發至乾。再溶解殘留物並蒸發極性溶劑獲得式（IVR)或 式（IVE)化合物。 上述經保護態之式（IVR)或式（IVE)化合物之製備方法亦 可以兩步驟進行，其中分別單離式（IVBR)或式（IVBE)中間 化合物：

〇H

/〇H

(IVBR)

/〇H

(IVBE) 其中A如前述式（VI)及（VIA)之定義且R2如前述式（I)定義。 典型上，式（V)化合物與式（VI)或式（VIA)化合物於適當溶 劑如四氫呋喃中之混合物在適當溫度（宜在溶劑回流溫度） 在惰性氣體（宜在氮氣）中宜攪拌20-24小時。又添加式（V) 化合物且混合物在適宜溫度（較好在溶劑回流溫度）在惰性 着 氣體（宜在氮氣）中宜攪拌3-6小時。反應混合物接著冷卻（較 好20-25 °C )及藉添加適當輔溶劑（較好二異丙醚）使化合物 ’ 沉澱。式（IVBR)或式（IVBE)化合物藉過濾單離，又以輔溶 -劑洗滌及真空乾燥。 接著可自式（IVBR)或式（IVBE)化合物藉類似上述式（V) 化合物與式（VI)或式（VIA)化合物間反應之條件，製備式 (IVR)或式（IVE)經保護態之化合物，但略去添加膦及偶氮 化合物前之回流期間。 84383 -23 · 200403063 反應（C)一般藉使式（VII)化合物於適當溶劑（例如甲醇及 水之混合物）之溶液攪拌，並添加適當驗例如碳酸鉀而進 行。混合物在適當溫度例如20-25°C攪拌適當時間例如16-20 小時，接著真空中移除有機溶劑。接著添加水且混合物以 適宜有機溶劑例如乙酸乙酉旨萃取。合併之有機相以水及飽 和氯化鋼水溶液洗滌後，以適當乾燥劑例如硫酸劍乾燥’ 過濾及真空蒸發溶劑。粗產物接著藉快速層析純化。

使用本技藝已知技術例如使非對映異構鹽接受製備性對 掌高性能液體層析儀（對掌性HPLC)或藉分段結晶，而自消 旋產物亦即式（IVR)化合物解析出式（IVE)化合物。 式（VII)化合物可藉由式（VIII)化合物與式（IX)化合物反 應而製備：

其中： T、R4及R2如前述式（VII)之定義及L2為離去基。適宜離去 基，L2為鹵基例如氯。 式（VIII)化合物與式（IX)化合物間之反應進行典型上係 使式（VIII)化合物於適宜溶劑（例如N，N-二甲基甲醯胺）中在 惰性氣體（例如氮氣中）中攪拌，添加適宜鹼（例如碳酸鉀） 及適宜活化劑（例如碘化鈉）。式（IX)化合物於適宜溶劑（例 如N，N-二甲基甲醯胺）之溶液滴加至該混合物中。混合物接 84383 -24- 200403063 著在適宜溫度（例如20-25 °C )攪拌適宜時間（例如16-20小時） 後，真空移除揮發成分。殘留物分配於適宜有機溶劑（例如 二氯甲虎）及飽和驗水溶液（例如飽和碳酸劍水溶液）之間。 有機相接著以額外飽和驗水溶液及水洗務後，以適當乾燥 劑（例如硫酸鎂）乾燥，過滤及真空蒸發溶劑，獲得粗產物。 粗產物藉快速層析純化。 式（VIII)化合物可藉式（X)化合物與式（XI)化合物反應而 製備：

N 〆、R Η (X) ^(Xl) 其中R4及Τ如前述式（VII)之定義及Rx為烷基，較好為乙基。 式（X)化合物與式（XI)化合物間之反應進行典型上係使式 (X)化合物於適宜溶劑（例如甲醇）中在惰性氣體（例如氮氣 中）中攪拌，接著添加式（XI)化合物於適宜溶劑（例如乙 · 醚）。混合物接著在適宜溫度（例如20-25 °C)攪拌適宜時間 (例如20-40小時）後，真空移除揮發成分。殘留物溶於適宜 f 有機溶劑（例如甲醇）真空移除揮發成分。 - 式（II)化合物、某些式（IV)化合物、某些式（V)、（VI)化合 物、某些式（VII)化合物、某些式（VIII)、（IX)、（X)及（XI) 化合物為已知、市售化合物及/或可藉已知類似程序製備， 例如合成方法之標準參考書所述者，例如J. March，高等有 機化學第 3 版（1985)，Wiley Interscience。 84383 -25- 200403063 式（HI)、（IVBR)及（IVBE)化合物被認為新穎。 據此，提供式（III)化合物。 又提供式（IVBR)化合物。 又提供式（IVBE)化合物。 式⑴化合物轉化成另一式⑴化合物包含可使用習知程序 y亍之任何轉化，但尤其是該轉化包含使一 & 2基轉化成另 一 R1 基。 上述轉化可使用任何適當方法在所選用特定基所決定之 條件下進行。因此，-Rl基轉化成另-R1基之適宜方法包 含： U)使代表經烷氧基羰基取代之雜環基之Rl基轉化成代表 未經取代之雜環基之Rl基；此轉化可使用適當之習知去保 護程序進行，例如以適#無機酸使適當保護之式⑴化合物 去保護； ⑻使代表未經取代之雜環基之以轉化成代表經燒基胺 基羰絲代之雜環基之Rl基；此轉化可使料當之習知膽_ 形成私序進行，例如以適當異氰酸酯處理適當保護之 化合物； 〜 ^ ⑷使代纟未經取代之雜環基之…基轉化成代表經垸氧基 羧基取代之雜環基之Rl基；此轉化可使料當之習知胺^ 甲酸酉曰·形成程序進行，例如以適當氣甲酸自旨處 之式⑴化合物； 田 ⑷使代表未經取代之雜環基之以轉化成代表經燒基胺 基羰基或二境基胺基羰絲代之料基之；此轉化可 84383 3063 使用適當之習知脲_形成 .^ ^ m 序進仃，例如以適當胺基甲酸·酯 或版基曱_處理適當保護之式⑴化合物；及 ⑷使代表未經取代之雜環基之Rl&轉化成代表經酿胺基 取狀雜環基之R1基，·此轉化可使用適當之習知胺《基 化私序進行，例如以1 1， ，1 -羰基二咪唑處理適當保護之式（1) 化合物接著以氨處理。 上（軲化右適罝可在本文所述任何中間化合物上進行。 上述任何反應中之it宜保護基為本技藝習知使用者。形 成及移除此保護基之方法為適合欲料之分子之習知方 ‘幻汝逑t。成方法之標準參考書者，例如pjK〇denski， 保護基（1994)，Thieme。 就任何上述反應或方法而言，可使用習知加熱及冷卻之 方丟例如刀別為電加熱罩及冰/鹽浴。若需要可使用習知 純化方法，例如結晶及管柱層析。 右通當，式（I)化合物之個別異構態可使用習知程序如非 對映異構衍生物之分段結晶或對掌性高性能液體層析儀 (對掌性HPLC)而製備成個別異構物。 化石物之絕對1體化學性可使用習知方法決定如乂_射線 結晶學。 式⑴化合物之鹽及溶劑化物可依據習知程序製備及單 離。 本發明化合物可依據下列分析測試體外生物活性： CCR-3結合合析 使用CCR-3競爭結合SPA(閃蒸鄰近分析）評估新穎化合物 84383 -27- 200403063 對CCR-3之親和性。由穩定表現CCR-3之K562細胞製備之細 胞膜（2.5微克/洞）與0.25毫克/洞之小麥胚芽凝集素SPA珠粒 (Amersham)混合並於結合緩衝液（HEPES 50mM、CaCl2 ImM、MgCl2 5mM、0.5% BSA)中在 4°C 培育 1·5 小時。培育 後’添加20 ρΜ [1251]趨曙紅素（Amersham)及增加濃度之化 合物（ΙρΜ至3 0 // M)且於96洞盤中在22°C培育2小時接著在 M1Cr〇beta盤計數計上計數。總分析體積為100微升。將數據 套入參數對數方程式分析競爭性結合數據。數據報導為得 自至少兩個實驗之平均卩^5。值（抑制5〇%之趨曙紅素 結合之化合物濃度之負對數）。 實例之化合物在CCR-3結合分析中進行測試。 於CCR-3結合分析中測試之實例化合物帶有之pIc5Q值在 7.3至8.1之範圍。 其中本發明化合物具有潛在效益之消炎效果之疾病狀態 實例包含呼吸道疾病如支氣管炎（包含慢性支氣管炎）、支氣 管擴張、氣喘（包含過敏原謗發之氣喘反應）、慢性窘迫性肺 疾病（COPD)、膀胱纖維變性、竇炎及鼻炎。亦包含胃腸道 疾病如腸發炎疾病包含發炎性腸疾病（如科隆氏疾病或結 腸潰瘍）及對放射線暴露或過敏原暴露之續發性腸發炎疾 病。 再者，本發明化合物可用以治療腎炎；皮膚疾病如牛皮 癬、溼疹、過敏性皮膚炎及過度反應；及具有發炎成分之 中樞神經系統疾病（如阿茲海默氏疾病、腦膜炎、多發性硬 化）、HIV及AIDS痴呆。 84383 -28 - 本發明化合物亦可用於治療鼻息肉、結膜炎或搔瘩。 其中本發明化合物具有潛在效益之疾病狀態實例包含心 血管病況如動脈硬化、末梢血管疾病及自發性嗜酸性白血 球過多徵候群。 本發明化合物可用於免疫抑制劑且在治療自動免疫疾病 具有利用性，如移植後之異體組織排斥、風濕性關節炎及 糖尿病。 本發明化合物亦可用於抑制腫瘤遷移。 主要相關疾病包含氣喘、C0PD及上呼吸道之發炎疾病包 含季節性及長年性鼻炎。 為知本技蟄者將了解本文所謂之治療欲延伸包含預防及 治療以產生之病況。 如上述，式（I)化合物可作為治療劑。 因此本發明又一目的係提供一種式（I)化合物或其生理可 接爻性鹽或溶劑化物作為活性治療劑之用途。 因此亦提供一種式⑴化合物或其生理可接受性鹽或溶劑 化物用於治療發炎病況如氣喘或鼻炎之用途。 依據本發明另一目的，係提供式⑴化合物或其生理可接 文性鹽或落劑化物用於製造供治療發炎病況如氣喘或鼻炎 之醫藥之用途。 本叙明又令一目的係提供一種治療患有或易患有發炎病 況如乳喘或鼻炎之人類或哺乳類個體之方法，該方法包括 投與有效量之式（I)化合物或其生理可接受性鹽或溶劑化 物0 84383 -29 - 200403063 依據本發明之化合物可以任何便利方式調配供投藥。 因此又提供一種醫藥組合物，包括式⑴化合物或其生理 可接受性鹽或溶劑化物以及視情況之一或多種生理可接受 性稀釋劑或載劑。 又提供一種製備此醫.藥組合物之方法，包括使式⑴化合 物或其生理可接受性鹽或溶劑化物與一或多種生理可接受 性稀釋劑或載劑混合。 本發明化合物例如可調配成供口服、吸入、經鼻、頰内、 非經腸道或直腸投藥，較好供口服投藥。 供口服投藥之錠劑及膠囊可含有習知賦形劑如黏合劑例 如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、黃者膠、殿粉樹膠、 纖維素或聚乙烯基吡咯烷酮；填充劑例如乳糖、微晶纖維 素、糖類、玉米澱粉、磷酸鈣或山梨糖醇；潤滑劑例如硬 脂酸鎂、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或氧切；崩解劑例如 馬鈴薯澱粉、交聯羧曱基纖維素鈉或澱粉乙醇酸鈉；或濕 潤劑如月桂基硫酸鈉。錠劑可依據本技藝已知技術包衣。 口服液體製劑可成例如水性或油性懸浮液、溶液、乳液、 糖漿或甘草劑’或可成乾燥產品在使用前以水或其他適宜 載劑復原。此欧體製劑可含習知添加劑如懸浮劑例如山梨 糖醇糖衆、曱基纖維素、葡萄糖/糖漿、明膠、經甲基纖維 素、複曱基纖維素、硬脂酸！g凝膠或氫化可食性脂肪；乳 化劑例如卵磷脂、山梨糖醇酐單油酸酯或阿拉伯膠；非水 性載體（可包含可食性油）例如杏仁油、分顧椰子油、油酉旨、 丙二醇或乙醇·，或保存劑例如對_羥基苯甲酸曱酯或丙酯或 84383 -30 - 200403063 山梨酸。該製劑若適當亦可含有緩衝鹽、矯味劑、著色及/ 或甜味劑（如甘露糖醇）。 朴供頰内投藥而言，該組合物可以習知方式製成鍵劑或 藥劑。 这化合物亦可碉配為栓劑如含習知栓劑基劑如可可奶油 或其他甘油酉旨。 本發明化合物亦可調配成以丸粒注射或連續灌注之供非 經腸道投藥且可呈單位劑型，例如钱、小瓶、小體積灌 /王或預填充針筒、或添加有保存劑之多劑量容器。該組合 物可製成於水性或非水性載體中之溶液、栓劑或乳液且可 口有凋配劑如抗氧化劑、緩衝劑、抗微生物劑及/或張力調 即劑。或者，活性成分可為粉劑而在使用前以適宜載體如 权菌供熱源水復原。該乾燥固體可藉由將殺菌粉劑高壓熱 填入個別殺菌容器中或藉由將殺菌溶液高壓熱填入各容器 並冷凍乾燥而製備。 本發明化合物及醫藥組合物亦可與其他治療劑組合使 用’如抗組織胺劑、抗膽鹼能劑、消炎劑如皮質留類例如 丙酸氟替松（fluticasone)、二丙酸倍羅美沙松 (beclomethason)、吱喃酸莫美松（m〇metasone)、催胺希諾 (triamcinolone)丙酮化物或布代松耐（j^desonide);或非類 固醇消炎藥（NSAIDs)如色胺酸鈉、尼多可米（nedocromil) #3、PDE-4抑制劑、白三烯拮抗劑、制劑、胰蛋白 酶及彈性酶抑制劑、冷_2整合素拮抗劑及腺：y： 2a激動劑； 或/3腎上腺劑如沙美拢（saimeter〇1)、沙普他莫 84383 -31- 200403063 (salbUtamol)、伏莫特（f〇rm〇ter〇1)、芬特醇 ⑽i)或特 布琳（terbutaHne)及其鹽；或抗感染劑如抗生素藥劑及抗病 毒劑。需了解當本發明化合物與其他藉吸入或鼻内路徑= 常投藥之其他治療劑組合投藥時，所得醫藥組合物可藉吸 入或鼻内路徑頭藥。 本發明化合物投藥量宜為例如〇 〇〇1至5〇〇毫克/公斤俨 重，較好0.01至500毫克/公斤體重，更好〇 〇1至1〇〇毫克/公 斤體重，且以任何適當次數投藥如每日1至4次。當然精確 攝取量隨例如治療適應症、病患年齡疾病況、及所選投藥 之特定路徑而變。 正個說明書及下列申睛專利範圍中，除非另有說明，石 則包括"及其變化詞需了解意指包含所稱之整數或步驟戋 整數群但不排除任何其他整數或步驟或整數或步驟群。 【貫施方式】 本發明將參考下列之非限制實例加以說明。 為避免誤解，表中所列之R1基上之游離鍵代表Rl基鍵結 至分子其餘部分之點。 需了解，為澄清用，說明例及實例之化合物以編號表示， 例如"說明例3”及”實例5”。所代表之化合物結構對實例而言 列於表1。 二實驗細節 H導向自動化製備性HPLC管拄，條件及浚鼢液 質量導向自動化製備性高性能液體層析儀使用LCABZ+5 微米（5厘米X1 〇厘米内徑）管柱進行，使用兩種溶劑系統進行 梯度溶離，（A) 0.1%甲酸之水，及（B) 95%乙腈及〇·5%甲酸 84383 -32- 200403063 之水，流速8毫升/分鐘。質量分光計係使用vg Platform質 量分光計，以HP11 〇〇二極陣列偵測器及精確流量分流進行。 LC/MS系統 使用下列液體層析質譜分光計（LC/MS)系統： 此系統使用3微米ABZ+PLUS (3.3厘米χ4.6毫米内經）管 柱，以溶劑溶離：Α-0.1% ν/ν甲酸+0.077% w/v乙酸銨之水； 及B-95:5乙腈：水+0.05% v/v甲酸，流速3毫升/分鐘。使用下 列梯度方式· 10 0 % A歷時〇. 7分鐘；A+B混合物，梯度輪廓 0-100% B歷時3.5分鐘；在100% B維持u分鐘；回至100% A 歷時0.2分鐘。 LC/MS系統使用微質量分光計，以電噴霧離子化模式， 正及負離子切換，質量範圍8(MOO〇 a m u 熱噴霧質譜 在HP 5 9 89 A引擎質量分光計上測定熱噴霧質譜，+ve熱噴. 霧，熱源溫度250°C，探針溫度120°C (桿）、19(TC (尖），偵 測質量範圍100-850 a.m.u·。化合物以於1〇微升之包括65% 甲醇及35% 〇.〇5 Μ乙酸銨水溶液之溶劑混合物注射，流速 0.7毫升/分鐘。 里萃取（離子夺诲） ’’SCX"代表is〇iute Flash SCX-2硫酸固相萃取 E。 所有溫度為。C。 2,2.2-三氟-Ν-(嗎啉-2:基曱 於嗎琳基甲基胺（3‘丨克）之甲醇（7〇毫升）攪拌溶液中在 H4383 -33 - 200403063 氮氣下添加α，α，α-三氟乙酸乙酯之乙醚溶液（5毫升於2〇 毫升乙醚），以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及食鹽水洗〉條及乾 组。混合物在22 °C攪拌30分鐘後，真空移除所有揮發物。 殘留物溶於甲醇（10毫升）且再度於真空移除揮發物獲得白 色碎冰泡沫之標題化合物（4.9克）。 熱喷霧質譜m/z 213 [MH+]。 氮例2 : N - {『4 - (3，4 -二氯宇基）嗎琳-2-某甲某卜2上2 -二氧 k醯胺 於篮..明例1 (3·3克）之N，N-二甲基甲酿胺（5〇毫升）攪拌溶 液中在氮氣下添加碳酸鉀（2.46克）及碘化鈉（2.12克）。於混 合物中滴加3,4-二氯苄基氯（2毫升）之n，N-二曱基甲醯胺 (1〇毫升）溶液。混合物在22°C攪拌18小時後，真空移除揮發 物。殘留物分配於二氯甲烷（100毫升）及飽和碳酸鈉水溶液 (5 0毫升）之間。有機相依序以额外飽和碳酸麵水溶液（2χ5 〇 毫升）及水（50毫升）洗滌後，以硫酸鎂乾燥，過濾及真空蒸 發溶劑獲得淡黃色油。該油在90克矽膠匣上藉Biotage快速 管柱層析以2 5 %乙酸乙酿之環己垸溶離，獲得無色油之標 題化合物（2.97克）。 1^/1^1^2.63分鐘，質譜111/2 371[]\111+]0 說明例一3 :『4-(3,4：^氯芊某基1甲基胺 於說.明例2 (2.97克）之甲醇（15毫升）及水（5毫升）攪拌溶 液中，添加碳酸鉀（5.53克）。混合物在22°C攪拌18小時後， 真空移除甲醇。添加水（25毫升）且混合物以乙酸乙酯（3χ3〇 毫升）萃取。合併之有機相以水（5毫升）及飽和氣化鐵水溶液 84383 -34 - 200403063 (1 〇毫升）洗務後’以硫酸鋼乾燥，過滤及真空蒸發溶劑，獲 得淡黃色油。此油在9〇克碎膠匣上藉Biotage快速管柱層析 以7 5:8:1二氯甲捉/乙醇/〇. 8 8 0氨溶液溶離。合併所需溶離份 且真空蒸發溶劑獲得無色油之標題化合物（1 · 8 5克）。 LC/MS Rt 1.77 分鐘，質譜 m/z 275[MH+]。 說明例4 : 二氯芊基）嗎啦基1甲基胺（另一合成、 2-[(3,4-二氯苄基）胺基]乙醇（化學摘要4〇172-〇6_3，〇 98〇 克）及2-(環氧乙烷-2-基甲基）·1Η-異吲哚二酮（1 1〇 克）之混合物在80 °C及氮氣中攪拌3小時。所得固體物以濃 硫酸（1.5毫升）處理接著在150它攪拌24小時。混合物以水 (100毫升）處理接著以乙酸乙酯（2 X1 〇〇毫升）洗滌。暗色水 相使用5 Μ氫氧化鈉水溶液鹼化至約pH 12，接著以乙酸乙 醋（2 X 100毫升）萃取。合併之有機萃取液以水及食鹽水洗 滌，乾燥（NaJCU)及真空濃縮，獲得棕色油之標題化合物 (1.02克）。 質譜m/z 275(MH+)。 篮明例5 : 氯字基）嗎基1甲基胺某^ 愈—明例!(消旋混合物，8克）藉製備性對掌性-HPLC分離成 其單一對映異構物。使用2，，X22厘米Chiralpak AD 20微米 f柱（Merck自我填充之dac系統）乙95 :5:0· 1 (v/v)庚烧：絕 對乙醇·—乙胺溶離（流速：55毫升/分鐘歷時40分鐘，UV 偵測225奈米）進行分離；樣品負載製劑：400毫克樣品於20 毛升3·2 (v/v)絕對乙醇：系統溶離液。 如下獲得標題化合物（2·49克）：製備性HPLC駐留時間 84383 -35 - 200403063 2 3.0分鐘。 一程 氣眉m (1·〇〇克）於水（8·5毫升）中之漿液加熱至75。〇接 著以濃硫酸（2.5毫升）逐滴1處理。混合物接著回流加熱。23 小時後，反應混合物冷卻至22 C接著以二氯甲烷（6毫升）處 理。接著冷卻下滴加880氨溶液（7毫升）。添加更多二氯甲烷 (10毫升）。分離水相且以更多二氯甲垸（1〇毫升）萃取。合併 之有機相以水（5毫升）洗滌接著蒸發至乾。殘留物再溶於二 氣曱烷及蒸發溶劑，獲得油狀產物（662毫克）。 盡: 14(2SV4-(3,4-二氯芊某、噍啣冬某·!甲其胺含& 酒石酸之鹽1:1 遂_!〇11(〇.613克）溶於甲醇（12.3毫升）。添加;0_酒石酸 (0.33 5克）且漿液加熱回流50分鐘。使混合物冷卻至〇_5。〇且 過濾收集沉澱獲得白色固體之標題化合物（0.4克）。 ee · 76% ee 對掌性分析只？1^(€11^1卩81^八〇管柱，4.6\250厘米，溶 離液50:50:0.1 ^/^〇11:£1〇^1:丁胺，流速0.5毫升/分鐘，1；¥ 偵測220奈米），Rt 8.9分鐘。 說明例7 : 24生-(3,4-二氯芊某）嗎啉-2-基甲基卜異吲哚-1,3- 2-[(3,4-二氯苄基）胺基]乙醇（2.038克）及（3)-2_(環氧乙烷 -2-基甲基）-11^異啕哚-1，3(2印-二酮（2.032克）之四氫呋喃 (3.3毫升）混合物攪拌並在氮氣中回流加熱。2 1 · 5小時後， 添加更多四氫呋喃（12.5毫升）且混合物冷卻至3 °C。添加三 84383 -36- 200403063 苯膦（2.793克）且混合物攪拌直至所有固體溶解。接著以12 分鐘添佳偶氮二幾酸二異丙酯（2.1毫升）維持溫度<7 °c。

2.25小時後，混合物溫至22 °C。5.3小時後，添加更多三苯 膦（121毫克）及偶氮二羧酸二異丙酯（0 09毫升）。22 5小時 後’反應混合物濃縮至幾近乾。添加丙-2-醇（12毫升）並重 複濃縮，再重複一次。添加更多丙_2_醇（12毫升）且混合物 加熱至70 °C。0.5小時後，漿液冷卻至22。(：接著又2小時後， 收集產物。該床以丙-2-醇（2 X 4毫升）洗滌接著在40°C真空 乾燥獲得產物（2.622克）。 遂明例8 :丨4-(3，4-二氯爷基）嗎琳-2-基1甲基胺某甲酸4-梢某 苯酉旨 三乙胺（0.09毫升）添加至說明例3 (0.150夯.，0.545毫莫耳） 之二氯甲燒（3毫升）之20°C及氮氣下授拌之溶液中。溶液冷 卻至0°C且滴加氣甲酸4-硝基苯酯（0.121克）之二氯甲烷（1毫 升）。所得混合物在0°C攪拌4小時。溶液溫至20°C，以食鹽 水（4毫升）洗滌，乾燥（MgS04)及真空蒸發。在矽膠上藉 。 Biotage快速層析，以35%乙酸乙酯之環己烷溶離，獲得標 題化合物（0.2克）。 - LC_MS Rt 3.1 分鐘，質譜m/z 441[MH+]。 ， 說明例9 :丨（2S)-4-(3,4-二氯芊某）嗎啉-2-基1甲基胺基甲酸 4-硝基茉酯 類似遂明例8所述程庠自說明例5 (0.225克）及氯甲酸4-硝 基苯酯（0.182克）製備說明例9，獲得標題化合物（0.2克）。 LC-MS 3.1 分鐘，質譜m/z 441 [MH+]。 84383 -37- 200403063 實例 合成方法A 實例9

4-胺基甲基-1-第三-丁氧墓羰基哌啶（〇 235克）之無水二 氯甲燒（2毫升）溶液添加至說明例9 (0.440克）及N，N-二異丙 基乙基胺（0.35毫升）之無水二氯甲烷（1〇毫升^在^它及氮氣 中攪拌之溶液中，且混合物在22t攪拌17小時。混合物分 配於二氯甲烷（1 〇毫升）及2N氫氧化鈉水溶液（3 X 20毫升）之 間，有機層以水（3 X 20毫升）洗滌，乾燥（MgS〇4)及真空乾燥 獲知淡黃色油（0.60克）。藉矽膠（Varian BondelutI£，1〇克） 上層析純化’以二氯甲燒：乙醇：0.880氨100:0:0-95:5:0.5(梯 度溶離）溶離，獲得標題化合物（〇 46〇克）。 LC/MS Rt= 2.7G分鐘，質譜m/z 515 [MH+]。 實例10

84383 -38- 200403063 貫例9《化合物落於1，4-二"号烷(6毫升)且該攪拌溶液以4 Μ氯化氫〈1，4-二，垸（6毫升）處理，獲得白色沉:殿。混合物 在至挪桡拌16小時，並真空蒸發溶劑，獲得白色固體之標 題化合物氫氣酸鹽（0.5 18克）。 ^ LC/MS Rt- 1.83 分鐘，質譜 m/z 415 [ΜΗ+]。 此固體溶於甲醇並施加至Isolute SCX離子交換匣（1〇 克，以甲自予預處理）。以甲醇接著以10% 880氨之甲醇溶離， 接著蒸發甲醇/氨溶離份’獲得游離驗（().221克）。

合成方法B 實例1

實例10 (0.037克）之二氯甲烷（2毫升）&N，小二甲基甲醯 胺（0.5¾升）混合物之溶液以異氰酸乙酯（〇〇〇8毫升）處理， 且混合物在22。(：及氮氣下攪拌16小時。混合物直接施加至 Isolute SCX離子交換匣（2克，以甲醇預處理）。以甲醇接著 以10% 880氨之甲|手溶離。蒸發甲醇/氨溶離份，獲得淡黃

色膠（0.029克），其藉質量導向之製備純化，獲得桴 題化合物（0.0147克）。 1^/1\/13 111=2.24分鐘，質譜111/2 486 []^11+]。 合成方法 C 84383 •39- 200403063 實例3

氯甲酸乙^(0·0096毫升）添加至實例1〇 (0.037克）及n 二異丙基乙基胺（0.035毫升）之二氯甲烷（2毫升）及二 甲基甲醯胺（0.5毫升）之攪拌溶液中，且混合物在22。〇攪拌 16小時。混合物直接施加至Is〇lute SCX離子交換匠（2克， 以甲醇預處理）。以甲醇接著以10% 880氨之甲醇溶離。蒸 發甲醇/氨溶離份，獲得膠〇 026克），其藉質量導向之製備 性HPLC純化，獲得標題化合物〇169克）。 LC/MS Rt= 2.50 分鐘，質譜m/z 487 [MH+]。 合成方法D 實例5

J-.1L10 (0.037克）及Ν，Ν·二異丙基乙基胺（0.035毫升）之 二氣甲烷升）及Ν，Ν-二甲基甲醯胺（0.5毫升）溶液以Ν-甲基胺基甲酸4_硝基苯酯（四面體（1994)，50(34)，10367-70) 84383 -40 - 200403063 (0.01 95克）處理，且混合物在22r及氮氣中攪拌16小時。混 合物直接施加至Isolute SCX離子交換匣（2克，以甲醇預處 理）。以甲醇接著以10% 880氨之甲醇溶離。蒸發甲醇/氨溶 離份，獲得淡黃色膠（0.024克），其藉質量導向之製備性 HpLC純化，獲得標題化合物（〇.〇177克）。 LC/MS Rt= 2.21 分鐘，質譜m/z 472 [MH+]。 合成方法E_ 實例4

(0.063克）之N，N-二甲基甲醯胺（3毫升）溶液緩慢 添加至U-羰基二咪唑（〇·〇74克）之N，N_二甲基甲醯胺（1毫 升）/合液中，且混合物在室溫氮氣下攪拌3天。接著添加〇 88〇 氨（2毫升）並繼續攪拌5小時。又添加另一部份之〇88〇氨（2 毫升）並繼續攪拌16小時，隨後溶液濃縮至乾。添加〇.88〇 氨，溶液於厚壁密封小瓶（”反應小瓶TM”）中在5(rc加熱3小 時，接著吹出至乾。殘留物溶於甲醇接著負載至scx離子 X換匣（以甲醇預處理）上，以甲醇接著以1〇% 88〇氨之甲醇 岭離。合併王要溶離份並濃縮，獲得殘留物，其又在 石夕膠上純化以92:7:1二氣甲燒：乙醇：Q 88()氨溶離。合併 適且，合離份及真芝濃縮，獲得白色固體之標題化合物（〇 〇27 84383 -41 - 200403063 克）。 1^/1^心=2.04分鐘 合成方 實例6 質譜m/z 458 [MH+]。

(0.028克）之二氯甲烷（1毫升）&N，N_二異丙基乙 基胺（0.014毫升）溶液以二乙基胺基甲醯氯（〇〇1〇毫升）處 理’且反應在室溫攪拌丨6小時。溶液真空濃縮，溶於甲醇 接著負載至SCX (1克）離子交換匣（以甲醇預處理）上，以甲 醇接著以10% 0.880氨之甲醇溶離。合併主要溶離份並濃 縮，獲得透明膠之標題化合物（0.030克）。 LC/MS 11^2.55分鐘，質譜m/z 514 [MH+] 〇 下表描述之其他實例係依據前述方法或類似方法製備 84383 42- 200403063

實例 編號 合成 方法 R1 R2 位置(*)之 立體化學性 計算之 分子量 最小質量 異構物之 _ 觀察分子量· (LC/MS) [M+H]+， 除非另有說明 1* B η rr 0 3,4_ 二 _ClPh S 486.44 486 2* B η rr Η#γΝ 丫 Nj ch3 0 3,4-二-CIPh s 500.47 500 3 C 3,4-二-CIPh s 487.431 487 41 4 E rrr 3,4-二-CIPh s 458.392 458 5* D Η3〇-ν〇^ 〇 3,4-二-CIPh s 472.41 472 -43 - 84383 200403063 實例 編號 合成 方法 R1 R2 位置(*)之 立體化學性 計算之 丨 分子量 最小質量 異構物之 觀察分子量 (LC/MS) [M+H]+， 除非另有說明 6 F 丫σ ch3 3,4-—-CIPh S 514.5 514 II 7* C < 丫 3,4_ 二 _〇Ph s 473.40 473 8* D 丫 ry ，丫 “ 〇 3,4-二 _ClPh s 498.45 498 9 A ^〇γΝ〇^ I 0 3,4_ 二 _ClPh s 515.48 515 10 A ΗΝσ 3,4_ 二 _ClPh s 415.36 415 *實例1、2、5、7及8為甲酸鹽 84383 44-

Claims (1)

1. 200403063 拾、申請專利範圍： K 一種式⑴之化合物，

   R2(l) 其中： R1代表經取代或未經取代之雜環基； Y代表-(CRnaRnb)n_ ; Rna及Rnb各獨立為氫或基； η為1至5之整數； R代表未經取代或經取代之芳基或未經取代或經取代 之雜芳基； R3及R4獨立代表氫或Cl_6烷基； 及其鹽及溶劑化物； 但條件為下列化合物除外： 义{[4-(3,4-二氯亨基）嗎啉-2-基]甲基}-：^’_[2-(2-氧代咪唑 啶_1_基）乙基]脲； 4_({[({ [4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]甲基}胺基）羰基]胺基} 曱基）旅淀-1-叛酸第三-丁酯； Ν-{[1-(環丙基羰基）哌啶_4_基]甲基卜N’_{[(2S)-4-(3,4-二 氟+基）嗎淋-2-基]甲基}脉；及 N-{[(2S)_4-(3,4-二氯苄基）嗎啉-2-基]甲基}-Ν-{[1-(甲基 磺醯基）喊啶-4-基]甲基}脲。 84383 200403063 2. 如申請專利範圍第1項之式（I)化合物，其中R1為未經取代 或經取代之喊淀基。 3. 如申請專利範圍第1或2項之式⑴化合物，其中R1係選自 1-(甲胺基羰基）哌啶-4-基、二乙胺基羰基）哌啶_4-基、 1-(甲氧基羰基）喊啶-4-基、ι_(環丙胺基羰基）哌啶基、 1-(乙胺基羰基）哌啶-4-基、ι_(異丙氧基羰基）哌啶_4-基、 1-(乙氧基羰基）哌啶-4-基、1_(第三-丁氧基羰基）哌啶-4-基及1-(胺基羰基）旅淀•基。 4. 如申請專利範圍第1或2項之式⑴化合物，其中Rna及尺心 均為氫。 5. 如申請專利範圍第1或2項之式（I)化合物，其中i。 6. 如申請專利範圍第1或2項之式（I)化合物，其中R3及R4均 為氫。 I. 如申請專利範圍第1或2項之式（I)化合物，其中R2為未經 取代或經取代苯基。 8. 如申請專利範圍第1或2項之式⑴化合物，其中R2為經氯 取代之苯基。 9. 如申請專利範圍第1或2項之式⑴化合物，其中R2為3,4-二氯苯基。 10·如申請專利範圍第丨項之化合物，係選自實例之化合物。 II. 如申請專利範圍第項之化合物，係選自實例1、2、3、 6、4、5、7及 8 〇 12.如申請專利範圍第10項之化合物，係選自實例1、2及3。 13· —種製備如申請專利範圍第1項之式⑴化合物之方法，該 84383 200403063 方法包括使式（11)化合物與式（III)化合物反應：

   [其中： R、y、r3、r4及r2如申請專利範圍第1項式（I)之定義， 及U為脲-形成基]，且隨後若需要，進行下列視情況步驟 之一或.多步騾： (1)使式⑴化合物轉化成其他式⑴化合物； (ii)移除任何必要之保護基； (in)製備所形成化合物之鹽或溶劑化物。 14· 一種式（III)之化合物， R4 N (HI) 其中U為脉-形成基且R2及R4如申請專利範圍第1項 ，、八（ 之定義。 15. —種式（IVBR)之化合物， A .OH N (IVBR) 84383 其中A為經保護胺基及反2如申請專利範圍第i項式（I)之定 義。 .一種式（IVBE)之化合物， V0H r"〇H Lr2 , R (IVBE) 其中A為經保護胺基及R2如申請專利範圍第1項式（I)之定 義。 如申請專利範圍第1項之式⑴化合物或其生理可接受性 鹽或各劑化物’其係作為活性治療劑之用途。 如申請專利範圍第1項之式⑴化合物或其生理可接受性 鹽或落劑化物，其係用於治療發炎病況如氣喘或鼻炎之 用途。 一種如申請專利範圍第1項之式（I)化合物或其生理可接 受性鹽或溶劑化物用於製造供治療發炎病況如氣喘或鼻 炎之醫藥之用途。 一種治療患有咸易患有發炎病況如氣喘或鼻炎之人類或 甫乳’員個把之醫藥組合物，該組合物包括有效量之如申 明專利範圍第1項《式⑴化合物或其生理可接受性鹽或 溶劑化物。 一種醫藥組合物，句拓各> 击、士土 、 初包括如申請專利範圍第1項之式（I)化 合物或其生理可接香性_十、 又f风或〉谷劑化物以及視情況之一或 多種生理可接受性稀釋劑或載劑。 200403063 柴、指疋代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 拥、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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