JP2005527557A

JP2005527557A - 炎症性症状の治療においてｃｃｒ−３アンタゴニストとして使用するための、２位がヘテロシクリルアルキルウレア基で置換されたモルホリン誘導体

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Publication number: JP2005527557A
Application number: JP2003579832A
Authority: JP
Inventors: アンクリフ，レイチェル，アン; クック，キャロライン，メアリ; エルドレド，コリン，デイヴィッド; ゴア，ポール，マーティン; ハリソン，リー，アンドリュー; ヘイズ，マーティン，アリステア; ホジソン，シモン，ティーンバイ; ジャド，ダンカン，ブルース; キーリング，スザンヌ，エレイン; リウェル，シャオ，キン; ミルズ，ゲイル; ロバートソン，グラエム，マイケル; スワンソン，スティーブン; ウォルカー，アンドリュー，ジョン; ウィルキンソン，マーク
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2002-03-28
Filing date: 2003-03-27
Publication date: 2005-09-15
Also published as: AR039613A1; WO2003082295A1; TW200403063A; EP1487454A1; GB0207439D0; AU2003226763A1

Abstract

式(I)〔式中、R¹は、置換もしくは無置換ヘテロシクリルを表し；Yは、-(CR_naR_nb)_n-を表し；R_naおよびR_nbは、それぞれ独立して、水素またはC_1〜6アルキルであり；nは、1〜5の整数であり；R²は、無置換もしくは置換アリールまたは無置換もしくは置換ヘテロアリールを表し；R³およびR⁴は、それぞれ独立して、水素またはC_1〜6アルキルを表す〕で示される特定の化合物ならびにその塩および溶媒和物は、CCR-3アンタゴニストであり、したがって、炎症性症状の治療に役立つことが示唆される。

Description

本発明は、新規な化合物、その調製方法、それを含有する医薬製剤、および治療におけるその使用に関する。

炎症は、組織の損傷または微生物の侵入に対する一次応答であり、内皮への白血球の接着、血管外漏出、および組織内での活性化により特性づけられる。白血球が活性化されると、有毒な酸素種(たとえば、スーパーオキシドアニオン)が生成したり、顆粒産物(たとえば、ペルオキシダーゼおよびプロテアーゼ)が放出されたりする可能性がある。循環性白血球としては、好中球、好酸球、好塩基球、単球、およびリンパ球が挙げられる。炎症の形態が異なれば、関係する浸潤性白血球のタイプも異なり、その特定のプロファイルは、組織内における接着性分子、サイトカイン、および化学走性因子の発現プロファイルにより制御される。

白血球の主要な機能は、細菌や寄生生物のような侵入生物から宿主を守ることである。組織が損傷または感染を受けると、循環系から罹患組織への白血球の局所的動員を惹起する一連の事象が発生する。白血球の動員は、外来細胞または死滅細胞の秩序立った破壊および貧食ならびにそれに続く組織の修復および炎症性浸潤物の分解が行われるように制御される。しかしながら、慢性の炎症状態では、動員が適切に行われないことが多く、分解が適切に制御されず、炎症性反応により組織の破壊が起こる。

喘息に特有な気管支炎症は、特殊な形態の細胞媒介性免疫を示すものであり、T-ヘルパー2(Th2)リンパ球により放出されるIL-4およびIL-5のようなサイトカイン産物が、顆粒球の蓄積および活性化、とくに好酸球および程度は少ないが好塩基球の蓄積および活性化を調整しているという証拠が増えつつある。細胞傷害性塩基性タンパク質、炎症促進性メディエーター、および酸素ラジカルの放出により、好酸球は粘膜の損傷を引き起こし、気管支の過反応性の根底をなす機序を開始する。したがって、Th2細胞および好酸球の動員および活性化を阻止すれば、おそらく喘息において抗炎症性が得られるであろう。さらに、好酸球は、鼻炎、湿疹、過敏性腸症候群、および寄生虫感染症のような他の疾患のタイプにも関与することが示されている。

ケモカインは、白血球の輸送および動員に関与する小さなタンパク質からなる大きなファミリーである（レビューについては、Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)を参照されたい）。それらは多種多様な細胞により放出され、好酸球、好塩基球、好中球、マクロファージ、TおよびBリンパ球をはじめとする種々の細胞型を誘引および活性化する働きを示す。ケモカインには、ケモカインタンパク質のアミノ末端近傍の2個の保存システイン残基の間隔に基づいて分類される2つの主要なファミリー、すなわち、CXC-(α)およびCC-(β)ケモカインが存在する。ケモカインは、Gタンパク質共役七回膜貫通型ドメインタンパク質のファミリーに属する特異的細胞表面レセプターに結合する（レビューについては、Luster, 1998を参照されたい）。ケモカインレセプターが活性化されると、いくつかの応答の中でもとくに、細胞内カルシウムの増加、細胞形状の変化、細胞接着性分子の発現増加、脱顆粒、および細胞移動（化学走性）の促進が起こる。

現在までのところ、いくつかのCCケモカインレセプターが同定されており、本発明にとくに重要なのは、好酸球上で、さらにまた好塩基球、マスト細胞、およびTh2細胞上で、主として発現されるCCケモカインレセプター3(CCR-3)である。RANTES、MCP-3、およびMCP-4のようにCCR-3に作用するケモカインは、好酸球を動員および活性化することが知られている。とくに興味深いのは、CCR-3に特異的に結合するエオタキシンおよびエオタキシン-2である。CCR-3ケモカインの局在位置および機能から、それらは喘息のようなアレルギー性疾患の発症において中心的な役割を担うことが示唆される。その際、CCR-3は、炎症性アレルギー性応答に関与するすべての主要な細胞型上で特異的に発現される。CCR-3に作用するケモカインは、炎症性刺激に応答して生成され、これらの細胞型を炎症部位に動員してそこでそれらの活性化を引き起こす働きを示す(たとえば、 Griffiths et al., J. Exp. Med., 179, 881-887 (1994), Lloyd et al., J. Exp. Med., 191, 265-273 (2000))。このほか、抗CCR-3モノクロナール抗体は、エオタキシンと好酸球との相互作用を完全に阻害し(Heath, H. et al., J. Clin. Invest. 99 (2), 178-184 (1997))、一方、CCR-3特異的ケモカインであるエオタキシンに対する抗体は、喘息の動物モデルにおいて、気管支の過反応性および肺の好酸球増加の両方を低減させた(Gonzalo et al., J. Exp. Med. , 188, 157-167 (1998)。したがって、多面的な証拠から、CCR-3レセプターのアンタゴニストは、一連の炎症性症状を処置するための治療的使用に供しうる可能性が非常に高いと考えられる。

炎症性障害における重要な役割に加えて、ケモカインおよびそれらのレセプターはまた、感染症においても役割を担う。哺乳動物サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス、およびポックスウイルスは、RANTESおよびMCP-3レセプターのようにヒトCCケモカインにより活性化されうるケモカインレセプター相同体を発現する(レビューについては、Wells and Schwartz, Curr. Opin. Biotech., 8, 741-748, 1997を参照されたい)。このほか、CXCR-4、CCR-5、およびCCR-3のようなヒトケモカインレセプターは、哺乳動物細胞へのヒト免疫不全ウイルス(HIV)のような微生物の感染に対してコレセプターとして作用する可能性もある。したがって、CCR-3アンタゴニストをはじめとするケモカインレセプターアンタゴニストは、CCR-3発現細胞へのHIVの感染を阻止したりまたはサイトメガロウイルスのようなウイルスによる免疫細胞応答の発生を防止したりするのに有用であろう。

国際特許出願公開WO 01/24786号(Shionogi & Co. Ltd.)には、糖尿病を治療するための特定のアリールおよびヘテロアリール誘導体が開示されている。WO 00/69830(Torrey Pines Institute for Molecular Studies)には、生物学的スクリーニングのための特定のジアザサイクリック化合物およびそれらを含むライブラリーが開示されている。WO 00/18767(Neurogen Corporation)には、ドーパミンD4レセプターアンタゴニストとしての特定のピペラジン誘導体が開示されている。米国特許第6,031,097号およびWO 99/21848(Neurogen Corporation)には、ドーパミンレセプターリガンドとしての特定のアミノイソキノリン誘導体が開示されている。WO 99/06384(Recordati Industria Chimica)には、下部尿路の神経筋機能不全の治療に有用なピペラジン誘導体が開示されている。WO 98/56771(Schering Aktiengesellschaft)には、抗炎症剤としての特定のピペラジン誘導体が開示されている。WO 97/47601(Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd.)には、ドーパミンDレセプター遮断剤としての特定の縮合複素環式化合物が開示されている。WO 96/39386(Schering Corporation)には、ニューロキニンアンタゴニストとしての特定のピペリジン誘導体が開示されている。WO 96/02534(Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH)には、ヘリコバクター細菌を制御するのに有用な特定のピペラジンチオピリジン類が開示されている。WO 95/32196(Merck Sharp & Dohme Limited)には、5-HT1Dアルファアンタゴニストとしての特定のピペラジン誘導体、ピペリジン誘導体、およびテトラヒドロピリジン誘導体が開示されている。米国特許第5,389,635号(E.I. Du Pont de Nemours and Company)には、アンギオテンシンIIアンタゴニストとしての特定の置換イミダゾール(imadazole)類が開示されている。欧州特許出願公開第0 306 440号(Schering Aktiengesellschaft)には、心臓血管剤としての特定のイミダゾール誘導体が開示されている。

このたび、CCR-3アンタゴニストである新規なグループの化合物を見いだした。これらの化合物は、好酸球の移動/化学走性を阻止するので、抗炎症性を有する。したがって、これらの化合物は、とくに、好酸球、好塩基球、マスト細胞、およびTh2細胞により惹起される組織損傷を、そのような細胞型の関与する疾患、とくに、アレルギー性疾患、たとえば、限定されるものではないが、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎において、防止するという点で、治療上有益であると考えられる。

したがって、本発明の一態様によれば、式(I)：

〔式中、
R¹は、置換もしくは無置換ヘテロシクリルを表し；
Yは、-(CR_naR_nb)_n-を表し；
R_naおよびR_nbは、それぞれ独立して、水素またはC_1〜6アルキルであり；
nは、1〜5の整数であり；
R²は、無置換もしくは置換アリールまたは無置換もしくは置換ヘテロアリールを表し；
R³およびR⁴は、それぞれ独立して、水素またはC_1〜6アルキルを表す〕
で示される化合物ならびにその塩および溶媒和物が提供される；
ただし、以下の化合物は除外される；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-[2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル]ウレア；
tert-ブチル4-({[({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート；
N-{[1-(シクロプロピルカルボニル)ピペリジン-4-イル]メチル}-N'-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア、および；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-{[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]メチル}ウレア。

ヘテロシクリル基R¹の例としては、ピペリジニルが挙げられる。

R¹が置換ヘテロシクリルである場合、好適な置換基としては、C_3〜8シクロアルキルアミノカルボニル、C_1〜6アルキルカルボニル、アミノカルボニル、C_1〜6アルキル、C_1〜6アルコキシカルボニル、モノ-およびジ-(C_1〜6アルキル)アミノカルボニル、C_1〜6アルキルスルホニル、ならびにC_1〜6アルコキシC_1〜6アルキルが挙げられる。

好適には、R¹は、無置換もしくは置換ピペリジニルである。

R¹が置換ピペリジニルから選択される場合、好適な置換基としては、C_3〜8シクロアルキルアミノカルボニル、モノ-およびジ-(C_1〜6アルキル)アミノカルボニル；C_1〜6アルコキシカルボニル、ならびにアミノカルボニルが挙げられる。

より好適には、R¹は、1-(メチルアミノカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(ジエチルアミノカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(メトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(シクロプロピルアミノカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(エチルアミノカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(イソ-プロピルアミノカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(エトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル、および1-(アミノカルボニル)ピペリジン-4-イルから選択される。

好適には、R_naおよびR_nbは両方とも水素である。

好適には、nは1である。

好適には、R³およびR⁴は両方とも水素である。

R²がアリールである場合、例としては、フェニルが挙げられる。

R²が置換アリールである場合、好適な置換基としては、シアノ、ペルハロC_1〜6アルキル、アミド、ハロ、C_1〜6アルキル、C_1〜6アルコキシカルボニル、モノ-およびジ-(C_1〜6アルキル)アミノカルボニル、C_1〜6アルコキシ、ニトロ、C_1〜6アルキルスルホニル、ヒドロキシ、C_1〜6アルコキシC_1〜6アルキル、C_1〜6アルキルチオ、モノ-およびジ-(C_1〜6アルキル)アミノ、ならびにC_1〜6アルキルカルボニルアミノが挙げられる。

R²がヘテロアリールである場合、例としては、チオフェニルが挙げられる。

R²が置換ヘテロアリールである場合、好適な置換基としては、シアノ、ペルハロC_1〜6アルキル、アミド、ハロ、C_1〜6アルキル、C_1〜6アルコキシカルボニル、モノ-およびジ-(C_1〜6アルキル)アミノカルボニル、C_1〜6アルコキシ、ニトロ、C_1〜6アルキルスルホニル、ヒドロキシ、C_1〜6アルコキシC_1〜6アルキル、C_1〜6アルキルチオ、モノ-およびジ-(C_1〜6アルキル)アミノ、ならびにC_1〜6アルキルカルボニルアミノが挙げられる。

好適には、R²は無置換もしくは置換フェニルである。

R²が置換フェニルである場合、好適な置換基としては、ハロが挙げられる。

より好適には、R²は、クロロで置換されたフェニルである。

好ましくは、R²は3,4-ジクロロフェニルである。

式(I)で示される化合物には、式(I')

〔式中、
R^1'は、無置換もしくは置換ヘテロシクリルであり、そして；
R^2'は、ハロで置換されたフェニルである〕
で示される好ましいサブグループが存在する。

ヘテロシクリル基R^1'の例としては、ピペリジニルが挙げられる。

好適には、R^1'は、モノ-もしくはジ-(C_1〜6アルキル)アミノカルボニル、C_1〜6アルコキシカルボニル、C_3〜8シクロアルキルアミノカルボニル、またはアミノカルボニルで置換されたピペリジン-4-イルである。

好ましくは、R^1'は、1-(メチルアミノカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(ジエチルアミノカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(メトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(シクロプロピルアミノカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(エチルアミノカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(イソ-プロピルアミノカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(エトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル、または1-(アミノカルボニル)ピペリジン-4-イルである。

好適には、R^2'は、クロロまたはフルオロで置換されたフェニルである。

好ましくは、R^2'は3,4-ジクロロフェニルである。

好適には、「^*」が記された位置の立体化学は、(S)である。

したがって、式(I')で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。

本発明の好適な化合物は、実施例1、2、3、6、4、5、7、および8である。

本発明の好ましい化合物は、実施例1、2、および3である。

式(I)で示される化合物の好適な塩には、生理学的に許容される塩ならびに生理学的に許容されないかもしれないが式(I)で示される化合物の調製に有用でありうる塩および生理学的に許容されるその塩が包含される。適切であれば、無機酸または有機酸から酸付加塩を誘導することが可能である。たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸塩、パルモ酸塩、メタンスルホン酸塩、ギ酸塩、またはトリフルオロ酢酸塩など。

溶媒和物の例としては、水和物が挙げられる。

式(I)で示される化合物のいくつかは、キラル原子および/または多重結合を含有しうるので、1つ以上の立体異性形で存在しうる。本発明には、個々の立体異性体として存在するかまたはラセミ体などのそれらの混合物として存在するかにかかわらず、幾何異性体および光学異性体を含めて、式(I)で示される化合物の立体異性体がすべて包含される。

一般的には、式(I)で示される化合物は、単一のエナンチオマーまたはジアステレオアイソマーの形で存在することが好ましい。

式(I)で示される化合物の中には、いくつかの互変異性形のうちの1つとして存在しうるものもある。当然のことながら、本発明には、個々の互変異性体として存在するかまたはそれらの混合物として存在するかにかかわらず、式(I)で示される化合物の互変異性体がすべて包含される。

「アリール」が言及されている場合、単環式および二環式カルボサイクリック芳香環、たとえば、ナフチルおよびフェニル、とくに、フェニルが対象となる。

任意のアリール基に対する好適な置換基としては、シアノ、ペルハロアルキル、アミド、ハロ、アルキル、アルコキシカルボニル、モノ-およびジ-(アルキル)アミノカルボニル、アルコキシ、ニトロ、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、モノ-およびジ-(アルキル)アミノ、ならびにアルキルカルボニルアミノよりなるリストから選択される1〜5個、好適には1〜3個の置換基が挙げられる。

「ヘテロアリール」が言及されている場合、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する単環式ヘテロサイクリック芳香環が対象となる。ヘテロサイクリック芳香環の例としては、チオフェニルが挙げられる。

任意のヘテロアリール基に対する好適な置換基としては、シアノ、ペルハロアルキル、アミド、ハロ、アルキル、アルコキシカルボニル、モノ-およびジ-(アルキル)アミノカルボニル、アルコキシ、ニトロ、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、モノ-およびジ-(アルキル)アミノ、ならびにアルキルカルボニルアミノよりなるリストから選択される1〜5個、好適には1〜3個の置換基が挙げられる。

「アルキル」が言及されている場合、好適には6個までの炭素原子を含有する対応するアルキルの直鎖脂肪族異性体と分枝鎖脂肪族異性体の両方が対象となる。

「シクロアルキル」が言及されている場合、好適には3〜8個の炭素原子を含有する飽和アリサイクリック環が対象となる。

任意のシクロアルキル基に対する好適な置換基としては、アルキル、ハロ、およびヒドロキシが挙げられる。

「ヘテロシクリル」が言及されている場合、2〜6個、好適には3〜5個の炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子と、を含有する単環式ヘテロサイクリック脂肪族環が対象となる。ヘテロサイクリック環の例としては、ピペリジニルが挙げられる。

任意のヘテロシクリル基に対する好適な置換基としては、シクロアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アルキル、アルコキシカルボニル、モノ-およびジ-(アルキル)アミノカルボニル、アルキルスルホニル、ならびにアルコキシアルキルが挙げられる。

「ハロゲン」または「ハロ」が言及されている場合、ヨード、ブロモ、クロロ、またはフルオロ、とくに、クロロが対象となる。

式(I)で示される化合物ならびにその塩および溶媒和物は、本発明のさらなる態様を構成する以下に記載の方法により調製可能である。

したがって、式(I)で示される化合物の調製方法が提供される。この方法は、式(II)で示される化合物と式(III)で示される化合物

〔式中、
R¹、Y、R³、R⁴、およびR²は、先に式(I)に対して定義したとおりであり、そしてUはウレア形成基である〕
を反応させることを含み；
その後、必要であれば、以下の任意のステップ：
(i) 式(I)で示される化合物を式(I)で示されるさらなる化合物に変換するステップ；
(ii) 必要とされた保護基があればそれを除去するステップ；
(iii) そのように生成された化合物の塩または溶媒和物を調製するステップ、
のうちの1つ以上を行うことを含む。

ウレア形成基とは、アミノ化合物にカルボニル基および脱離基を導入する試薬から誘導される基である。ウレア形成基の例は、イミダゾリルカルボニルおよびクロロカルボニルであり、R⁴が水素である場合、4-ニトロフェノキシカルボニルが使用可能である。それらの誘導に用いられる試薬は、それぞれ、1,1'-カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、および4-ニトロフェニルクロロホルメートである。好適なウレア形成基は、4-ニトロフェノキシカルボニルである。

典型的には、好適な溶媒(たとえば、ジクロロメタンなどの有機溶媒)中の式(II)で示される化合物および式(III)で示される化合物を、18〜25℃のような周囲温度において、好適な塩基(たとえば、トリエチルアミンなどの第三級アミン)で処理する。

式(III)で示される化合物は、式(IV)；

〔式中、
R⁴およびR²は、式(I)に対して先に定義したとおりである〕
で示される化合物を、式U-L〔式中、Uは先に定義したウレア形成基であり、そしてLは脱離基である〕で示される化合物と、反応させることにより、調製可能である。好適な脱離基は、クロロのようなハロ基である。

好適な塩基(たとえば、トリエチルアミンなどの第三級アミン)の存在下における式(IV)で示される化合物と化合物U-Lとの反応は、好適な溶媒(たとえば、ジクロロメタン)中、好適な温度(たとえば、-5℃〜+5℃の範囲の温度)で、好適な時間(たとえば、3〜5時間)をかけて、行われる。氷/塩浴などの従来の冷却方法が利用可能である。生成物は、ブラインによる洗浄、硫酸マグネシウムのような好適な脱水剤による脱水、それに続く真空中での濃縮のような従来の手段により、単離される。

R⁴が水素である式(IV)で示される化合物は、反応(a)または反応(c)のいずれかにより、調製可能である。式(IV)で示される化合物のS-エナンチオマーは、反応(b)により調製可能である。

反応(a). 式(V)で示される化合物と式(VI)で示される化合物

〔式中、R²は、式(I)に対して先に定義したとおりであり、そしてAは、保護されたアミノ基、好適にはフタルイミドである〕
を反応させ、続いて、アミノ基を脱保護して、R⁴が水素である式(IV)で示される化合物、すなわち、式(IVR)で示される化合物を取得し、

〔式中、R²は、先に定義したとおりである〕
そして場合により、こうして得られた式(IVR)で示される化合物のエナンチオマーを分割する。

あるいは、
反応(b). 先に定義した式(V)で示される化合物を式(VIA)

〔式中、Aは、式(VI)に対して先に定義したとおりである〕
で示される化合物と反応させ、続いて、アミノ基を脱保護して、R⁴が水素である式(IV)で示される化合物の対応するエナンチオマー、すなわち、式(IVE)

〔式中、R²は、先に定義したとおりである〕
で示される化合物を得る。

反応(c). 式(VII)で示される化合物を加水分解し；

〔式中、Tは、トリフルオロアセチルであり、そしてR⁴およびR²は、式(I)に対して先に定義したとおりである〕
そして場合により、こうして得られた式(IV)で示される化合物のエナンチオマーを分割する。

反応(a)および(b)のいずれについても、式(V)で示される化合物と式(VI)または(VIA)で示される化合物との反応は、典型的には、以下のようにミツノブ(Mitsonobu)条件下で行われる。

典型的には、テトラヒドロフランのような好適な溶媒中の式(V)で示される化合物と式(VI)または式(VIA)で示される化合物との混合物を、好適には20〜24時間かけて、好適な温度で、好適には溶媒の還流温度で、不活性雰囲気下で、好適には窒素の雰囲気下で、攪拌する。次に、さらなる溶媒を添加し、そして混合物を好適には0〜5℃に冷却させる。好適なホスフィン、好適にはトリフェニルホスフィンを添加し、すべての固体が溶解されるまで混合物を攪拌する。次に、温度を<7℃に保持しながら、好適なアゾ化合物、好適にはジイソプロピルアゾジカルボキシレートを、ある時間かけて、好適には0〜5分間かけて、添加する。ある時間、好適には2〜3時間にわたり、混合物を放置し、次に、好適には20〜25℃に加温する。さらなる時間、好適には4〜6時間放置した後、さらなるホスフィンおよびアゾ化合物を添加する。さらなる時間、好適には20〜24時間放置した後、反応混合物をほぼ濃縮乾固させる。好適なアルコール、好適にはプロパン-2-オールを添加し、濃縮ステップを繰り返し;次に、アルコール添加および濃縮ステップを繰り返す。次に、さらなるアルコールを添加し、混合物を好適には65〜75℃の温度に加熱する。好適な時間、好適には20〜45分間が経過した後、得られたスラリーを好適には20〜25℃に冷却し、次に、好適には1.5〜3時間放置し、その後、生成物を濾過により単離する。より多量のアルコールで濾床を洗浄し、次に、真空中、35〜45℃で乾燥させ、それぞれ式(IVR)または式(IVE)で示される化合物の保護形を生成させる。

生成物からの保護基の除去は、典型的には、次のように行われる。適切な極性溶媒中、好適には水中の式(IVR)または式(IVE)で示される化合物の保護形のスラリーを、高温、好適には70〜75℃に加熱し、次に、濃厚な鉱酸、好適には濃硫酸を滴下して処理する。次に、混合物を、高温、好適には溶媒の還流温度で、好適な時間、好適には20〜24時間かけて、加熱し、その後、反応混合物を20〜25℃に冷却させ、次に、好適な無極性溶媒、好適にはジクロロメタンで処理する。次に、20〜25℃の間に温度を保持しながら、塩基、好適には0.880アンモニア溶液を滴下する。次に、さらなる無極性溶媒を添加し、次に、水性相を分離させ、そしてさらなる無極性溶媒で抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、次に、蒸発乾固させる。残渣を再溶解させ、そして無極性溶媒を再蒸発させ、式(IVR)または式(IVE)で示される化合物を得る。

先に記載した式(IVR)または式(IVE)で示される化合物の保護形の調製方法はまた、二段階で行うことも可能であり、この場合、それぞれ式(IVBR)または式(IVBE);

〔式中、Aは、式(VI)および(VIA)に対して先に定義したとおりであり、そしてR²は、式(I)に対して先に定義したとおりである〕
で示される中間化合物が単離される。

典型的には、テトラヒドロフランのような好適な溶媒中の式(V)で示される化合物と式(VI)または式(VIA)で示される化合物との混合物を、好適には20〜24時間かけて、好適な温度で、好適には溶媒の還流温度で、不活性雰囲気下で、好適には窒素の雰囲気下で、攪拌する。式(V)で示されるさらなる化合物を添加し、混合物を、好適な温度で、好適には溶媒の還流温度で、不活性雰囲気下で、好適には窒素の雰囲気下で、好適な時間、好適には3〜6時間かけて、加熱する。次に、反応混合物を好適には20〜25℃冷却させ、そして好適な共溶媒、好適にはジイソプロピルエーテルを添加することにより、化合物を沈澱させる。それぞれ式(IVBR)または式(IVBE)で示される化合物を濾過により単離し、さらなる共溶媒で洗浄し、真空中で乾燥させる。

次に、式(V)で示される化合物と式(VI)または(VIA)で示される化合物との反応に対して先に記載した条件と類似の条件下で、ただし、ホスフィンおよびアゾ化合物の添加前の還流時間を省略して、式(IVR)または式(IVE)で示される化合物の保護形を調製することが可能である。

反応(c)は、典型的には、好適な溶媒中、たとえば、メタノールと水との混合物中の式(VII)で示される化合物の溶液を攪拌し、好適な塩基、たとえば、炭酸カリウムを添加することにより、行われる。好適な温度、たとえば、20〜25℃の範囲の温度で、好適な時間、たとえば、16〜20時間かけて、混合物を攪拌し、続いて、真空中で有機溶媒を除去する。次に、水を添加し、そして好適な有機溶媒、たとえば、エチルアセテートで混合物を抽出する。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、好適な脱水剤、たとえば、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして真空中で溶媒を蒸発させる。次に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。

ラセミ体生成物(すなわち、式(IVR)で示される化合物)からの式(IVE)で示される化合物の分割は、当業者に周知の技術を用いて、たとえば、分取キラル高速液体クロマトグラフィー(キラルHPLC)またはジアステレオマー塩の分別結晶化により、行うことが可能である。

式(VII)で示される化合物は、式(VIII)で示される化合物を式(IX)で示される化合物と反応させることにより、調製可能である。

上記式中、T、R⁴、およびR²は、式(VII)に対して先に定義したとおりであり、そしてL²は脱離基である。好適な脱離基L²は、クロロのようなハロ基である。

式(VIII)で示される化合物と式(IX)で示される化合物との反応は、典型的には、不活性雰囲気下、たとえば、窒素の雰囲気下で、炭酸カリウムなどの好適な塩基およびヨウ化ナトリウムのような好適な活性化剤を添加して、好適な溶媒中、たとえば、N,N-ジメチルホルムアミド中の式(VIII)で示される化合物の溶液を攪拌することにより、行なわれる。N,N-ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒中の式(IX)で示される化合物の溶液を、混合物に滴下する。次に、混合物を、好適な温度、たとえば、20〜25℃の範囲の温度で、好適な時間、たとえば、16〜20時間かけて、攪拌し、その後、真空中で揮発性成分を除去する。残渣をジクロロメタンなどの好適な有機溶媒と飽和炭酸ナトリウム水溶液などの飽和塩基水溶液との間で分配させる。次に、有機相を追加の飽和塩基水溶液および水で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムなどの好適な脱水剤で脱水し、濾過し、真空中で溶媒を蒸発させ、粗生成物を得る。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。

式(VIII)で示される化合物は、式(X)で示される化合物を式(XI)で示される化合物と反応させることにより、調製可能である;

上記式中、R⁴およびTは、式(VII)に対して先に定義したとおりであり、そしてR_xは、アルキル基、好適にはエチルである。

式(X)で示される化合物と式(XI)で示される化合物との反応は、典型的には、不活性雰囲気下、たとえば、窒素の雰囲気下で、好適な有機溶媒中、たとえば、メタノール中の式(X)で示される化合物の溶液を攪拌し、次に、好適な有機溶媒中、たとえば、エーテル中の式(XI)で示される化合物の溶液を添加することにより、行われる。次に、好適な時間、たとえば、20〜40分間かけて、好適な温度、たとえば、20〜25℃の範囲の温度で、混合物を攪拌し、そして真空中で揮発性成分除去する。次に、残渣をメタノールなどの好適な有機溶媒に溶解させ、そして真空中で揮発性成分を除去する。

式(II)で示される化合物、式(IV)で示される特定の化合物、式(V)、(VI)で示される特定の化合物、式(VII)で示される特定の化合物、式(VIII)、(IX)、(X)、および(XI)で示される特定の化合物は、公知の市販の化合物であり、かつ/または公知の手順、たとえば、J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edition (1985), Wiley Interscienceのような合成方法の標準的参考書に開示されている手順から類推して、調製可能である。

式(III)、(IVBR)、および(IVBE)で示される化合物は、新規であると考えられる。

したがって、式(III)で示される化合物が提供される。

式(IVBR)で示される化合物もまた、提供される。

式(IVBE)で示される化合物もまた、提供される。

式(I)で示される化合物から式(I)で示される他の化合物への上述した変換には、従来の手順を用いて行いうる任意の変換が包含されるが、とくに、該変換には、1つの基R¹を他の基R¹に変換することが包含される。

上述した変換は、選択された特定の基により決定される条件下で任意の適切な方法を用いて行うことが可能である。したがって、1つの基R¹から他の基R¹への好適な変換には、以下の変換が包含される：
(a) アルコキシカルボニル基で置換されたヘテロシクリル基を表す基R¹から、無置換ヘテロシクリル基を表す基R¹への変換;そのような変換は、適切な従来の脱保護手順を用いて、たとえば、式(I)で示される適切に保護された化合物を好適な鉱酸で加水分解することにより、行うことが可能である。

(b) 無置換ヘテロシクリル基を表す基R¹から、アルキルアミノカルボニル基で置換されたヘテロシクリル基を表す基R¹への変換；そのような変換は、適切な従来のウレア形成手順を用いて、たとえば、式(I)で示される適切に保護された化合物を好適なイソシアネートで処理することにより、行うことが可能である。

(c) 無置換ヘテロシクリル基を表す基R¹から、アルコキシカルボニル基で置換されたヘテロシクリル基を表す基R¹への変換；そのような変換は、適切な従来のカルバメート形成手順を用いて、たとえば、式(I)で示される適切に保護された化合物を好適なクロロホルメートエステルで処理することにより、行うことが可能である。

(d) 無置換ヘテロシクリル基を表す基R¹から、アルキルアミノカルボニル基またはジアルキルアミノカルボニル基で置換されたヘテロシクリル基を表す基R¹への変換；そのような変換は、適切な従来のウレア形成手順を用いて、たとえば、式(I)で示される適切に保護された化合物を好適なカルバメートまたはカルバミルハリドで処理することにより、行うことが可能である。

(e) 無置換ヘテロシクリル基を表す基R¹から、アミド基で置換されたヘテロシクリル基を表す基R¹への変換；そのような変換は、適切な従来のアミノカルボニル化手順を用いて、たとえば、式(I)で示される適切に保護された化合物を1,1'カルボニルジイミダゾールおよび続いてアンモニアで処理することにより、行うことが可能である。

上述した変換は、本明細書中に挙げられた中間化合物のいずれに対しても、適宜、行うことが可能である。

上述した反応のいずれにおいても、好適な保護基は、当技術分野で慣用される保護基である。そのような保護基の生成方法および除去方法は、保護される分子に適合した従来の方法、たとえば、P J Kocienski, Protecting Groups, (1994), Thiemeのような合成方法の標準的参考書に論述されている方法である。

先に記載した反応またはプロセスのいずれについても、従来の加熱方法および冷却方法、たとえば、それぞれ、電気マントルヒーターおよび氷/塩浴が利用可能である。所要により、結晶化やカラムクロマトグラフィーなどの従来の精製方法を使用することがある。

しかるべき場合には、ジアステレオマー誘導体の分別結晶化またはキラル高速液体クロマトグラフィー(キラルHPLC)のような従来の手順を用いて、式(I)で示される化合物の個々の異性体形を個々の異性体として調製することが可能である。

化合物の絶対立体化学は、X線結晶解析のような従来の方法を用いて決定可能である。

式(I)で示される化合物の塩および溶媒和物は、従来の手順に従って調製および単離が可能である。

本発明の化合物は、以下のアッセイに従って、in vitro生物活性に関して試験することが可能である：
CCR-3結合アッセイ
CCR-3競合結合SPA(シンチレーション近接アッセイ)を用いて、CCR-3に対する新規化合物の親和性を評価した。CCR-3を安定的に発現するK562細胞から調製した細胞膜(2.5μg/ウェル)を0.25mg/ウェルの小麦胚芽凝集素SPAビーズ(Amersham)と混合し、4℃において結合バッファー(HEPES 50mM, CaC1₂ 1mM, MgCl₂ 5mM, 0.5% BSA)中で1.5時間インキュベートした。インキュベーションに続いて、20pMの[¹²⁵I]エオタキシン(Amersham)および漸増濃度の化合物(1pM〜30μM)を添加し、96ウェルプレート中、22℃で2時間インキュベートし、次に、Microbetaプレートカウンターでカウントした。全アッセイ体積は、100μlであった。4パラメーターロジスティック式にデータをあてはめることにより、競合結合データを解析した。データは、少なくとも2回の実験から得られた平均pIC₅₀値([¹²⁵I]エオタキシン結合を50%阻害する化合物濃度の対数に負号をつけたもの)として提示する。

実施例の化合物をCCR-3結合アッセイで試験した。

CCR-3結合アッセイで試験した実施例の化合物は、7.3〜8.1の範囲のpIC₅₀値を有していた。

本発明の化合物が有益な抗炎症効果を示す可能性のある疾患状態の例としては、気管支炎(慢性気管支炎など)、気管支拡張症、喘息(アレルゲンにより惹起される喘息反応など)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性繊維症、静脈洞炎、および鼻炎のような気道の疾患が挙げられる。このほかに、胃腸管の疾患、たとえば、炎症性腸疾患(具体的には、クローン病または潰瘍性大腸炎)および放射線暴露またはアレルゲン暴露の後で生じる腸の炎症性疾患をはじめとする腸の炎症性疾患が挙げられる。

さらに、本発明の化合物は、腎炎；乾癬、湿疹、アレルギー性皮膚炎、および過敏性反応のような皮膚疾患；ならびに炎症性要素を有する中枢神経系の疾患(たとえば、アルツハイマー病、髄膜炎、多発性硬化症)、HIVおよびAIDS痴呆症を治療するために使用することも可能である。

本発明の化合物はまた、鼻ポリポーシス、結膜炎、または掻痒症の治療にも有用であると考えられる。

本発明の化合物が有益な効果を示す可能性のある疾患状態のさらなる例としては、アテローム性動脈硬化症のような心臓血管症状、末梢血管疾患、および特発性過好酸球増加症候群が挙げられる。

本発明の化合物は、免疫抑制剤として有用であると考えられるので、移植後の同種異系移植片組織拒絶、慢性関節リウマチ、および糖尿病のような自己免疫疾患の治療にも使用しうる。

本発明の化合物は、転移を阻害するうえでも有用であると考えられる。

主に対象となる疾患としては、喘息、COPD、ならびに季節性および通年性鼻炎に関係した上気道の炎症性疾患が挙げられる。

当業者には当然のことながら、本明細書中で処置または治療が言及されている場合、既定の症状の治療だけでなく予防にも拡張される。

先に述べたように、式(I)で示される化合物は、治療剤として有用である。

したがって、本発明のさらなる態様として、活性治療剤として使用するための、式(I)で示される化合物または生理学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物が提供される。

したがって、炎症性症状(たとえば、喘息もしくは鼻炎)の治療に使用するための、式(I)で示される化合物または生理学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物もまた提供される。

本発明の他の態様によれば、炎症性症状(たとえば、喘息もしくは鼻炎)を治療するための医薬を製造するための、式(I)で示される化合物または生理学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。

さらなる態様または代替的態様において、炎症性症状(たとえば、喘息もしくは鼻炎)を患っているかもしくは患いやすいヒトもしくは動物被験体を治療する方法が提供される。この方法は、有効量の式(I)で示される化合物または生理学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。

本発明に係る化合物は、任意の便利な方法で投与するように製剤化しうる。

したがって、式(I)で示される化合物または生理学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物と、場合により、1種以上の生理学的に許容される希釈剤または担体と、を含む医薬組成物がさらに提供される。

そのような医薬製剤の調製方法もまた提供される。この方法は、式(I)で示される化合物または生理学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、1種以上の生理学的に許容される希釈剤または担体と混合することを含む。

本発明に係る化合物は、経口投与、吸入投与、鼻腔内投与、頬腔内投与、非経口投与、または直腸内投与、好ましくは経口投与を行うように製剤化しうる。

経口投与に供される錠剤およびカプセル剤には、結合剤、たとえば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプン漿、セルロース、もしくはポリビニルピロリドン；充填剤、たとえば、ラクトース、微結晶性セルロース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、もしくはソルビトール；滑沢剤、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール、もしくはシリカ；崩壊剤、たとえば、ジャガイモデンプン、クロスカルメロースナトリウム、もしくはナトリウムデンプングリコレート；または湿潤剤、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウムのような従来の賦形剤が含まれていてもよい。錠剤は、当技術分野で周知の方法に従ってコーティングすることが可能である。

経口液体調剤は、たとえば、水性もしくは油性懸濁剤、溶液剤、エマルジョン剤、シロップ剤、またはエリキシル剤の形態をとるか、あるいは使用前に水または他の好適なビヒクルと組み合わされる乾燥製剤として提供することが可能である。そのような液体調剤は、懸濁化剤、たとえば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース/糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルミニウムステアレートゲル、または水素化食用脂肪;乳化剤、たとえば、レシチン、ソルビタンモノオレエート、またはアカシア;非水性ビヒクル(食用油を含みうる)、たとえば、扁桃油、分別ヤシ油、油性エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール;あるいは保存剤、たとえば、メチルもしくはプロピルp-ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸のような従来の添加剤を含有しうる。調剤には、緩衝塩、香味剤、着色剤、および/または甘味剤(たとえばにマンニトール)が、適宜、含まれていてもよい。

頬腔内投与に供する場合、組成物は、従来の方法で製剤化される錠剤またはロゼンジ剤の形態をとることが可能である。

化合物はまた、たとえば、ココアバターまたは他のグリセリドのような従来の坐剤基剤を含有する坐剤として、製剤化することも可能である。

本発明に係る化合物はまた、ボーラス注射または連続注入による非経口投与を行うように製剤化することも可能であり、たとえば、アンプル、バイアル、小容量注入、もしくは充填済みシリンジとして単位用量剤形で、または追加の保存剤を有する複数回用量容器で、提供することが可能である。組成物は、水性もしくは非水性ビヒクル中の溶液剤、サスペンジョン剤、またはエマルジョン剤のような形態をとることが可能であり、酸化防止剤、緩衝剤、抗微生物剤、および/または等張化剤のような処方剤を含有しうる。他の選択肢として、活性成分は、使用前、好適なビヒクル(たとえば、滅菌された発熱物質除去水)と組み合わされる粉末形態をとりうる。個々の滅菌容器中に滅菌粉末を無菌状態で充填することにより、または各容器中に滅菌溶液を無菌状態で充填しフリーズドライすることにより、乾燥固形提供物を調製することが可能である。

本発明に係る化合物および医薬組成物はまた、他の治療剤、たとえば、抗ヒスタミン剤、抗コリン作動剤、抗炎症剤(たとえば、フルチカゾンプロピオネート、ベクロメタゾンジプロピオネート、モメタゾンフロエート、トリアムシノロンアセトニド、もしくブデソニドのようなコルチコステロイド)；または非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)(たとえば、ナトリウムクロモグリケート、ネドクロミルナトリウム、PDE-4阻害剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、iNOS阻害剤、トリプターゼおよびエラスターゼ阻害剤、ベータ-2インテグリンアンタゴニスト、およびアデノシン2aアゴニスト)；またはベータアドレナリン作動剤(たとえば、サルメテロール、サルブタモール、ホルモテロール、フェノテロール、もしくはテルブタリン、およびそれらの塩)；または抗感染剤(たとえば、抗生物質および抗ウイルス剤)と併用することも可能である。当然のことながら、吸入または鼻腔内経路により一般に投与される他の治療剤と併用して本発明の化合物を投与する場合、得られる医薬組成物は、吸入または鼻腔内経路により投与しうる。

本発明の化合物は、たとえば、0.001〜500mg/kg体重、好ましくは0.01〜500mg/kg体重、より好ましくは0.01〜100mg/kg体重の量で、かつ任意の適切な頻度で、たとえば、1日1〜4回、都合よく投与しうる。もちろん、正確な投与レジメンは、治療適応症、患者の年齢および健康状態、ならびに選択される特定の投与経路のような因子に依存するであろう。

以下の説明および特許請求の範囲全体にわたって、文脈上別途必要でないかぎり、「含む」という単語ならびに「含まれる」および「含んでいる」のような変化形は、当然のことながら、指定の整数もしくはステップまたは整数のグループを包含することを意味するものであるが、他の整数もしくはステップまたは整数もしくはステップのグループをなんら除外するものではない。

以下の実施例を参照して本発明について具体的に説明するが、これらになんら限定されるものではない。

疑問を生じないように、表に提示されたR¹基上の自由結合は、分子の残基へのR¹基の結合点を示す。

明確にするために、説明および実施例の化合物は、数により、たとえば、「説明3」および「実施例5」により、参照されていることに留意すべきである。そのように参照される実施例の構造を表1に与える。

全体的な実験の詳細
質量測定(mass directed)自動分取HPLCのカラム、条件、および溶出液
(A)水中の0.1%ギ酸ならびに(B)水中の95%アセトニトリルおよび0.5%ギ酸の2つの溶媒系を毎分8mlの流量で用いるグラジエント溶出を利用して、LCABZ+5μm(5cm×10mm内径)カラムにより、質量測定(mass directed)自動分取高速液体クロマトグラフィーを行った。HP1100 Diode Array DetectorおよびAccurate Flow Splitterを備えたVG Platform Mass Spectrometerを用いて、質量分析を行った。

LC/MS系
以下の液体クロマトグラフィー質量分析(LC/MS)系を使用した：
この系では、3μm ABZ+PLUS(3.3cm×4.6mm内径)カラムを使用し、溶媒：A - 水中の0.1%v/vギ酸+0.077%w/v酢酸アンモニウム；およびB - 95:5アセトニトリル:水+0.05%v/vギ酸により毎分3mlの流量で溶出させた。次のグラジエントプロトコールを使用した：100% Aで0.7分間；A+B混合物(グラジエントプロファイル0〜100%B)で3.5分間；100%Bで1.1分間保持；0.2分間かけて100%Aに復帰。LC/MS系では、エレクトロスプレーイオン化モード、正イオンと負イオンの切換え、質量範囲80〜1000a.m.u.で、マイクロ質量分析計を使用した。

サーモスプレー質量スペクトル
+veサーモスプレー、ソース温度250℃、プローブ温度120℃(ステム)、190℃(チップ)、検出質量範囲100〜850a.m.u.の条件でHP 5989Aエンジン質量分析計を用いて、サーモスプレー質量スペクトルを測定した。65%メタノールおよび35% 0.05M酢酸アンモニウム水溶液を含む10μlの溶媒混合物として、0.7ml/分の流量で、化合物を注入した。

固相抽出(イオン交換)
「SCX」は、Isolute Flash SCX-2スルホン酸固相抽出カートリッジを意味する。

温度はすべて、℃単位である。

説明
説明1： 2,2,2-トリフルオロ-N-(モルホリン-2-イルメチル)アセトアミド
窒素下のメタノール(70ml)中のモルホリン-2-イルメチルアミン(3.1g)の攪拌溶液に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、およびブラインで洗浄し、脱水したエチル-α,α,α-トリフルオロアセテートのエーテル溶液(20mlエーテル中に5ml)を添加した。混合物を22℃で30分間攪拌した後、真空中ですべての揮発性物質を除去した。残渣をメタノール(10ml)に溶解させ、再び真空中で揮発性物質を除去し、白色の脆いフォーム(4.9g)としての標題化合物を得た。
サーモスプレー質量スペクトル m/z 213 [MH⁺]。

説明2： N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-2,2,2-トリフルオロアセトアミド
窒素下のN,N-ジメチルホルムアミド(50ml)中の説明1(3.3g)の攪拌溶液に、炭酸カリウム(2.46g)およびヨウ化ナトリウム(2.12g)を添加した。N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)中の3,4-ジクロロベンジルクロリド(2ml)の溶液を、混合物に滴下した。混合物を22℃で18時間攪拌した後、真空中で揮発性物質を除去した。ジクロロメタン(100ml)と飽和炭酸ナトリウム水溶液(50ml)との間で残渣を分配させた。続いて、有機相を追加の飽和炭酸ナトリウム水溶液(2×50ml)および水(50ml)で洗浄した後、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で溶媒を蒸発させ、淡黄色の油を得た。90gのシリカカートリッジを用いてシクロヘキサン中の25%エチルアセテートで溶出させるBiotageフラッシュクロマトグラフィーにより油を精製し、無色の油(2.97g)として標題化合物を得た。
LC/MS R_t 2.63分、質量スペクトル m/z 371 [MH⁺])。

説明3： [4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチルアミン
メタノール(15ml)および水(5ml)中の説明2(2.97g)の攪拌溶液に、炭酸カリウム(5.53g)を添加した。混合物を22℃で18時間攪拌した後、真空中でメタノールを除去した。水(25ml)を添加し、混合物をエチルアセテート(3×30ml)で抽出した。合わせた有機相を水(5ml)および飽和塩化ナトリウム水溶液(10ml)で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で溶媒を蒸発させ、淡黄色の油を得た。90gのシリカカートリッジを用いて75:8:1ジクロロメタン/エタノール/0.880アンモニア溶液で溶出させるBiotageフラッシュクロマトグラフィーにより油を精製した。所要の画分を合わせ、真空中で溶媒を蒸発させ、無色の油(1.85g)として標題化合物を得た。
LC/MS R_t 1.77分、質量スペクトル m/z 275 [MH⁺])。

説明4： [4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチルアミン(代替的合成)
2-[(3,4-ジクロロベンジル)アミノ]エタノール(Chem Abs No. 40172-06-3、0.980g)と2-(オキシラン-2-イルメチル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(1.10g)との混合物を、窒素下、80℃で3時間加熱した。得られた固体塊を濃硫酸(1.5ml)で処理し、次に、150℃で24時間攪拌した。混合物を水(100ml)で処理し、次に、エチルアセテート(2×100ml)で洗浄した。5M水酸化ナトリウム水溶液を用いて暗色の水性相を約pH12に塩基性化し、次に、エチルアセテート(2×100ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、脱水し(Na₂SO₄)、真空下で濃縮させ、褐色の油(1.02g)としての標題化合物を得た。
質量スペクトル m/z 275 (MH⁺)。

説明5： 1-[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチルアミン
説明3(ラセミ混合物、8g)を分取キラルHPLCによりその単一のエナンチオマーに分離させた。分離は、2"×22cm Chiralpak AD 20μmカラム、MerckセルフパックDACシステムを用いて95:5:0.1(v/v)ヘプタン:無水エタノール:ジエチルアミン(流量：40分間にわたり55ml/分、UV検出225nm)で溶出させることにより行った；サンプル充填調製物：20ml 3:2(v/v)無水エタノール:系溶出液中の400mgサンプル。標題化合物(2.49g)は次のように得られた：分取HPLC保持時間23.0分。

説明5(代替的手順)
水(8.5ml)中の説明7(1.00g)のスラリーを75°に加熱し、次に、濃硫酸(2.5ml)を滴下して処理した。次に、混合物を還流状態で加熱した。23時間後、反応混合物を22°に冷却させ、次に、ジクロロメタン(6ml)で処理した。次に、冷却しながら880アンモニア溶液(7ml)を滴下した。より多量のジクロロメタン(10ml)を添加した。水性相を分離させ、より多量のジクロロメタン(10ml)で抽出した。合わせた有機相を水(5ml)で洗浄し、次に、蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタンに再溶解させ、溶媒を再蒸発させ、油(662mg)として生成物を得た。

説明6： 1-[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メタンアミンとD-酒石酸との1:1塩
説明3(0.613g)をメタノール(12.3ml)に溶解させた。D-酒石酸(0.335g)を添加し、スラリーを加熱して50分間還流させた。混合物を0〜5℃に冷却させ、濾過により沈殿を単離し、白色の固体(0.4g)として標題化合物を得た。
ee: 76%ee
キラル分析HPLC(Chiralpak ADカラム、4.6×250mm、溶出液 50:50:0.1 MeOH:EtOH:ブチルアミン、流量0.5ml/分、220nmでUV検出)、(Rt 8.9分)。

説明7： 2-[4-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-モルホリン-2-イルメチル]-イソインドール-1,3-ジオン
テトラヒドロフラン(3.3ml)中の2-[(3,4-ジクロロベンジル)アミノ]エタノール(2.038g)と(S)-2-(オキシラン-2-イルメチル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(2.032g)との混合物を、窒素下、還流状態で、攪拌および加熱した。21.5時間後、より多量のテトラヒドロフラン(12.5ml)を添加し、混合物を3°に冷却させた。トリフェニルホスフィン(2.793g)を添加し、固体がすべて溶解するまで混合物を攪拌した。次に、温度を<7°に保持しながら、12分間かけてジイソプロピルアゾジカルボキシレート(2.1ml)を添加した。2.25時間後、混合物を22°に加温した。5.3時間後、より多量のトリフェニルホスフィン(121mg)およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.09ml)を添加した。22.5時間後、反応混合物をほぼ濃縮乾固させた。プロパン-2-オール(12ml)を添加し、濃縮を繰り返し、これをもう一度繰り返した。より多量のプロパン-2-オール(12ml)を添加し、混合物を70°に加熱した。0.5時間後、スラリーを22°に冷却させ、次に、さらに2時間後、生成物を捕集した。床をプロパン-2-オール(2×4ml)で洗浄し、次に、真空中、40°で乾燥させ、生成物(2.622g)を得た。

説明8： 4-ニトロフェニル[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチルカルバメート
窒素下、20℃で攪拌しながら、トリエチルアミン(0.09ml)をジクロロメタン(3ml)中の説明3(0.150g、0.545mmol)の溶液に添加した。溶液を0℃に冷却させ、ジクロロメタン(1ml)中の4-ニトロフェニルクロロホルメート(0.121g)の溶液を滴下した。得られた混合物を0℃で4時間攪拌した。溶液を20℃に加温し、ブライン(4ml)で洗浄し、(MgSO₄)で脱水し、そして真空中で濃縮させた。シリカゲルを用いてシクロヘキサン中の35%エチルアセテートで溶出させるBiotageフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(0.2g)を得た。
LC-MS: Rt 3.1分。質量スペクトル m/z 441 [MH⁺]。

説明9： 4-ニトロフェニル[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチルカルバメート
説明8と類似した方法で、説明5(0.225g)および4-ニトロフェニルクロロホルメート(0.182g)から説明9を調製し、標題化合物(0.2g)を得た。
LC-MS Rt 3.1分間。質量スペクトル m/z 441 [MH⁺]。

実施例
合成方法A
実施例9

無水ジクロロメタン(2ml)中の4-アミノメチル-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン(0.235g)の溶液を、窒素下、22°で、無水ジクロロメタン(10ml)中の説明9(0.440g)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.35ml)の攪拌溶液に添加し、混合物を22°で17時間攪拌した。混合物をジクロロメタン(10ml)と2N水酸化ナトリウム水溶液(3×20ml)との間で分配させ；有機層を水(3×20ml)で洗浄し、脱水し(MgSO₄)、真空中で蒸発させ、淡黄色の油(0.60g)を得た。シリカゲル(Varian Bondelutカートリッジ、10g)を用いてジクロロメタン:エタノール:880アンモニア100:0:0〜95:5:0.5(グラジエント溶出)で溶出させるクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(0.460g)を得た。
LC/MS、Rt=2.70分、質量スペクトルm/z 515 [MH⁺]。

実施例10

実施例9の化合物を無水1,4-ジオキサン(6ml)に溶解させ、攪拌溶液を1,4-ジオキサン(6ml)中の4M塩化水素で処理し、白色沈殿を得た。混合物を室温で16時間攪拌し、溶媒を真空中で蒸発させ、白色の固体(0.518g)としての標題化合物の塩酸塩を得た。
LC/MS、Rt=1.83分、質量スペクトルm/z 415 [MH⁺]
固体をメタノールに溶解させ、Isolute SCXイオン交換カートリッジ(10g、メタノールで前処理)に適用した。メタノールおよび続いてメタノール中の10% 880アンモニアで溶出させ、その後、メタノール/アンモニア画分を蒸発させ、遊離塩基(0.221g)を得た。

合成方法B
実施例1

ジクロロメタン(2ml)とN,N-ジメチルホルムアミド(0.5ml)との混合物中の実施例10(0.037g)の溶液を、エチルイソシアネート(0.008ml)で処理し、混合物を窒素下、22°で16時間攪拌した。混合物をIsolute SCXイオン交換カートリッジ(2g、メタノールで前処理)に直接適用し、メタノールおよび続いてメタノール中の10% 880アンモニアで溶出させた。メタノール/アンモニア画分を蒸発させて淡黄色のガム(0.029g)を取得し、これを質量測定(mass directed)分取HPLCにより精製し、標題化合物(0.0147g)を得た。
LC/MS、Rt=2.24分、質量スペクトルm/z 486 [MH⁺]。

合成方法C
実施例3.

エチルクロロホルメート(0.0096ml)を、ジクロロメタン(2ml)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.5ml)中の実施例10(0.037g)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035ml)の攪拌溶液に添加し、混合物を22°で16時間攪拌した。混合物をIsolute SCXイオン交換カートリッジ(2g、メタノールで前処理)に直接適用し、メタノールおよび続いてメタノール中の10% 880アンモニアで溶出させた。メタノール/アンモニア画分を蒸発させてガム(0.026g)を取得し、これを質量測定(mass directed)分取HPLCにより精製し、標題化合物(0.0169g)を得た。
LC/MS、Rt=2.50分、質量スペクトルm/z 487 [MH⁺]。

合成方法D
実施例5

ジクロロメタン(2ml)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.5ml)中の実施例10(0.037g)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.035ml)の溶液を、4-ニトロフェニルN-メチルカルバメート(Tetrahedron (1994), 50(34), 10367-70)(0.0195g)で処理し、混合物を窒素下、22°で16時間攪拌した。混合物をIsolute SCXイオン交換カートリッジ(2g、メタノールで前処理)に直接適用し、メタノールおよび続いてメタノール中の10% 880アンモニアで溶出させた。メタノール/アンモニア画分を蒸発させて淡黄色のガム(0.024g)を取得し、これを質量測定(mass directed)分取HPLCにより精製し、標題化合物(0.0177g)を得た。
LC/MS、Rt=2.21分、質量スペクトルm/z 472 [MH⁺]。

合成方法E
実施例4

N,N-ジメチルホルムアミド(3ml)中の実施例10(0.063g)の溶液を、N,N-ジメチルホルムアミド(1ml)中の1,1-カルボニルジイミダゾール(0.074g)の溶液に徐々に添加し、混合物を窒素下、室温で3日間攪拌した。次に、0.880アンモニア(2ml)を添加し、攪拌をさらに5時間継続させた。0.880アンモニアのさらなる部分(2ml)を添加し、再び攪拌を16時間継続させ、その後、溶液を濃縮乾固させた。0.880アンモニアを添加し、溶液を厚肉密封バイアル(Reacti-vial^TM)中に入れて50℃で3時間加熱し、次に、ブローイングして乾固させた。残渣をメタノールに溶解させ、次に、メタノールで前処理されたSCXイオン交換カートリッジに充填し、次に、メタノールおよび10% .880アンモニア/メタノールで溶出させた。塩基性画分を合わせて濃縮し、残渣を取得し、Biotageシリカゲルを用いて92:7:1ジクロロメタン:エタノール:0.880アンモニアで溶出させることにより精製した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮させ、白色の固体としての標題化合物(0.027g)を得た。
LC/MS、Rt=2.04分、質量スペクトルm/z 458 [MH⁺]。

合成方法F
実施例6

ジクロロメタン(1ml)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.014ml)中の実施例10(0.028g)の溶液を、ジエチルカルバミルクロリド(0.010ml)で処理し、反応系を室温で16時間攪拌した。溶液を真空中で濃縮させ、メタノールに溶解させ、次に、メタノールで前処理されたSCX(1g)イオン交換カートリッジに充填し、次に、メタノールおよび10% 0.880アンモニア/メタノールで溶出させた。塩基性画分を合わせ、濃縮し、透明なガムとして標題化合物(0.030g)を得た。
LC-MS、Rt=2.55分。質量スペクトルm/z 514 [MH⁺]。

先に記載した方法に従って、またはそれから類推して、以下の表に記載のさらなる例を調製した。

Claims

式(I)：

〔式中、
R¹は、置換もしくは無置換ヘテロシクリルを表し；
Yは、-(CR_naR_nb)_n-を表し；
R_naおよびR_nbは、それぞれ独立して、水素またはC_1〜6アルキルであり；
nは、1〜5の整数であり；
R²は、無置換もしくは置換アリールまたは無置換もしくは置換ヘテロアリールを表し；
R³およびR⁴は、それぞれ独立して、水素またはC_1〜6アルキルを表す〕
で示される化合物ならびにその塩および溶媒和物；
ただし、以下の化合物は除外される；
N-{[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-[2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル]ウレア；
tert-ブチル4-({[({[4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート；
N-{[1-(シクロプロピルカルボニル)ピペリジン-4-イル]メチル}-N'-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}ウレア、および；
N-{[(2S)-4-(3,4-ジクロロベンジル)モルホリン-2-イル]メチル}-N'-{[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]メチル}ウレア。
R¹が無置換もしくは置換ピペリジニルである、請求項１に記載の式(I)で示される化合物。
R¹が、1-(メチルアミノカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(ジエチルアミノカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(メトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(シクロプロピルアミノカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(エチルアミノカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(イソ-プロピルアミノカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(エトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル、および1-(アミノカルボニル)ピペリジン-4-イルから選択される、請求項１または請求項２に記載の式(I)で示される化合物。
R_naおよびR_nbが両方とも水素である、請求項１〜３のいずれか1項に記載の式(I)で示される化合物。
nが1である、請求項１〜４のいずれか1項に記載の式(I)で示される化合物。
R³およびR⁴が両方とも水素である、請求項１〜５のいずれか1項に記載の式(I)で示される化合物。
R²が無置換もしくは置換フェニルである、請求項１〜６のいずれか1項に記載の式(I)で示される化合物。
R²が、クロロで置換されたフェニルである、請求項１〜７のいずれか1項に記載の式(I)で示される化合物。
R²が3,4-ジクロロフェニルである、請求項１〜８のいずれか1項に記載の式(I)で示される化合物。
実施例から選択される、請求項１に記載の式(I)で示される化合物。
実施例1、2、3、6、4、5、7、および8から選択される、請求項１０に記載の式(I)で示される化合物。
実施例1、2、および3から選択される、請求項１０に記載の式(I)で示される化合物。
請求項１に定義されている式(I)で示される化合物を調製する方法であって、式(II)で示される化合物と式(III)で示される化合物

〔式中、
R¹、Y、R³、R⁴、およびR²は、先に請求項１で式(I)に対して定義したとおりであり、そしてUはウレア形成基である〕
を反応させることを含み;
その後、必要であれば、以下の任意のステップ：
(i) 式(I)で示される化合物を式(I)で示されるさらなる化合物に変換するステップ；
(ii) 必要とされた保護基があればそれを除去するステップ；
(iii) そのように生成された化合物の塩または溶媒和物を調製するステップ、
のうちの1つ以上を行うことを含む、上記方法。
式(III)

〔式中、Uはウレア形成基であり、そしてR²およびR⁴は、請求項１で式(I)に対して定義したとおりである〕
で示される化合物。
式(IVBR)

〔式中、Aは、保護されたアミノ基であり、そしてR²は、請求項１で式(I)に対して定義したとおりである〕
で示される化合物。
式(IVBE)

〔式中、Aは、保護されたアミノ基であり、そしてR²は、請求項１で式(I)に対して定義したとおりである〕
で示される化合物。
活性治療剤として使用するための、請求項１に定義されている式(I)で示される化合物または生理学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
炎症性症状(たとえば、喘息もしくは鼻炎)の治療に使用するための、請求項１に定義されている式(I)で示される化合物または生理学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
炎症性症状(たとえば、喘息もしくは鼻炎)を治療するための医薬を製造するための、請求項１に定義されている式(I)で示される化合物または生理学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
炎症性症状(たとえば、喘息もしくは鼻炎)を患っているかもしくは患いやすいヒトまたは動物被験体を治療する方法であって、有効量の請求項１に定義されている式(I)で示される化合物または生理学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、上記方法。
請求項１に定義されている式(I)で示される化合物または生理学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物と、場合により、1種以上の生理学的に許容される希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。