TW200306979A

TW200306979A - Process for preparing a heteroaromatic compound having a heteroaromatic nucleus substituted with one or more ether groups

Info

Publication number: TW200306979A
Application number: TW091135113A
Authority: TW
Inventors: John R Reynolds; Bert Groenendaal; Kyukwan Zong; Luis Madrigal
Original assignee: Agfa Gevaert
Priority date: 2001-12-28
Filing date: 2002-12-04
Publication date: 2003-12-01
Also published as: DE60235261D1; AU2002352107A1; US20030162958A1; EP1461341A1; US6734312B2; WO2003055889A1; EP1461341B1

Description

200306979 A7 B7 五、發明說明（1 ) 發明領域本發明係有關一種製備雜芳族核經一或多個_基取代之雜芳族化合物的方法。發明背景 5 聚噻吩及聚吡咯因彼等令人感興趣之電學及/或光學特性已被廣泛地研究（參見導體聚合物手冊，丑(13· Skotheim, T.A.; Elsenbaumer, R. L.; Reynolds, J. R., Marcel Dekker，紐約，1998，第2版）。在此類導電聚合物中，聚 (3冷伸烷基二氧噻吩)及聚(3,4-伸烷基二氧吡咯）具有特別 10 有用的電學及/或光學特性。與聚陰離子聚（苯乙烯磺酸)[PSS]結合之聚(3，4-伸乙基二氧噻吩)[PEDOT]是世界上商業化最成功之導體聚合物之一。其已被使用在各種應用中’如L. Groenendaal等人於2000年之高等材料，第12 冊，第481-494頁中所述者。 15 製備用來製備聚(3,4-伸烷基二氧噻吩)及聚(3,4-伸烷基經濟部智慧財產局員工消費合作社印製二氧吡咯)之單體，即3,4-伸烷基二氧噻吩（如2,3-二氫-喧吩[3,44][1，4]二氧啩[亦已知為3,4-伸乙基二氧噻吩 (EDOT)])及3,4-伸烷基二氧吡咯之兩種路徑已被揭示·· 藉由一種雙威廉森合成法[有關噻吩衍生物，參見Pei等人 20於1994年之兔合物，第35冊，第1347-1351頁；有關吡咯衍生物，參見j· R· Reyn〇lds等人於2001年之有機化學 ’第66冊，第6873-6882頁，及A· Merz等人，於 1995年之金1，第795_800頁]，藉由Halfpenny等人於 2〇〇1 年之化學協會期刊，Perkins Transaction I，第 2595- 91545Α 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格⑵G χ 297公爱） 200306979 A7 B7 五、發明說明（2) 2603頁中所報導之烷基化程序（彼等改良Daiiacker及

Mues 於 1975 年之 Chemische Berichte，第 108 冊，第 576 頁所報導之烧基化程序，其係利用1，2_溴乙烧替代溴氣甲烧）’及藉由3,4-二甲氧基噻吩之酯基轉移法（參見 5 Reyn〇lds等人於1999年之高等材料，第η冊，第1379-1382 頁）。雙威廉森路徑及烷基化程序所遭遇的缺點為其大部分使用供環閉合之α，ω-二氣-或α，ω-二漠-烧類，彼等帶有諸如乙烧或丙烧之短鍵烧類是相當毒的，且經取代之衍生物 10 (在二氧u井環之2-位上），若可獲得，僅可以低至極低之產率被獲得。酯基轉移路徑之缺點在於3,4-二甲氧基衍生物（非商業可得者）之合成很困難且昂貴，且在有關二級醇基之反應上產率低。再者，不可能使用此反應來製備吡咯衍生 15 物。因此亟需一種可避免上述問題之製備3,4-伸烷基二氧噻吩及3,4-伸烷基二氧吡咯的替代方法。發明目的經濟部智慧財產局員工消費合作社印製因此，本發明之一方面在於提供一種高產率，避免昂 20 貴及有毒中間體之製備3,4-伸烷基二氧噻吩及3,4-伸烷基二氧吡咯的方法。本發明之其他方面及優點將由後文之描述而明瞭。發明概述現已令人驚舒地發現到Mitsunobu反應可被用來製備 -4- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200306979 A7 B7 五、發明說明（3) 二有雜芳族核在相對於雜芳族核之雜原子之…或卩_位置上經-或多彳_基取代之雜芳族化合物，然而 Mitsunobu 反 n被用來以酸性化合物(H_Nu)(諸如氧親核物，如緩 I及本齡，氮親核物，如亞酿胺、hydroxamates及雜環 5類’硫親核物’如硫醇及硫醯胺；及破親核物，如β-酮酯）縮合醇類。本發明之諸方面已藉一種製備具有雜芳族核經一或多個醚基=代之雜芳族化合物之方法來實現，其包含步驟：利用一芳基-或二烷基膦與偶氮二氧-化合物之氧化還原偶 10合，在介於-40C和16〇。(：之間的溫度下，以包含一或多個一級或二級醇基之醇類（選擇性經硝基、酿胺、醋、南素、氰基或(雜）芳族基取代）縮合具有雜芳族核之化合物之至少一個經基（該至少一個祕(-OH)在相對於雜芳族核之雜原子之…或β_位置上經取代）而成。上述雜芳族化 15合物與上述化合物之雜芳族核係相同的。本發明之其他優點和具體例由以下說明將得以明瞭。發明之詳細說明定義經濟部智慧財產局員工消費合作社印製所謂的雜芳族核意表一種包含碳和非碳原子（其除了 20氫原子以外無其他取代基）之雜芳族環。在相對於雜芳族核之雜原子之α_位置上經取代意表在直接鄰接於雜务族核之一雜原子之碳原子上經取代。相對於雜芳族核之雜原子有兩個心位置在雜原子之兩側。在相對於雜芳族核之雜原子之β-位置上經取代意表在本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200306979 A7 __ B7 五、發明說明（4) 直接鄰接於相對於雜芳族核中一雜原子之α-位置之碳原子上經取代。相對於雜芳族核之一雜原子有兩個β-位置在相對於雜芳族核中之一雜原子之兩個α-位置之各非雜原子側。 5 Mitsunobu反應為醇類與酸性化合物(H-Nu)之縮合反應，並利用三芳基-或三烷基膦與偶氮二氧-化合物之氧化還原偶合反應，其中三芳基-或三烷基膦被氧化成對應之氧化膦且偶氮二氧-化合物被還原成對應之肼，如有機反應 1992，第 42 卷，335-656 (第 2 章，標題“Mitsunobu 反 10 應”，D.L· Hughes)，及有機製備及程序，國際版，1996，第25(2)卷，127-164 (“Mitsunobu反應中之進展，回顧篇，D丄· Hughes)中所述。術語烷基意表烷基中各碳原子數之所有可能之變化，亦即，就三個碳原子而言··正-丙基及異丙基；就四個碳 15 原子而言：正-丁基、異丁基及第三-丁基；就五個碳原子而言：正-戊基、1，1-二甲基-丙基、2,2-二甲基丙基及2-甲基-丁基等。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製對掌化合物為包含對掌中心之化合物。對掌中心為一原子，如一碳原子，其被鍵接到四個不同之基團上。包含 20 一對掌中心之分子姐#可重疊在其鏡像之上且將具有對掌性，對掌性為不對稱分子之慣稱。此種化合物，若以一純態被分離，一般將具有可用偏光計偵測到之偏極光的旋轉。

Bu代表一正丁基。 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200306979 五、發明說明（〇 10 15 20 代表一苯基。製備雜芳雜經-衫個縣取代之雜料化合根據本發明，一種製備雜芳族核經—或多发方法之雜芳族化合物的方法包含步驟：利用三芳基_ :取代膦與偶氮二氧-化合物之氧化還原偶合，在介』：烷基 16〇t之間的溫度下，以包含—或多個—級或二和醇類㈤擇性經硝基、醢胺、醋、㈣、氰基之基取代）縮合具有該雜芳核之化合物之至少—個_方族至少一個羥基(-OH)在相對於雜芳族核之雜原子之二該位置上經取代。或卜根據本發明製法之第一態樣，化合物在相對於該雜芳族核之雜原子之α-或β_位置上具有至少兩個羥基經取代了根據本發明製法之第二態樣，縮合係在介於2〇它和 80°C的溫度下實施。根據本發明製法之第三態樣，雜芳族核係選自由吡啶、噻唑、異呤唑、咪唑、吡唑、1，2,3-三唑、呋喃、喧吩、吡咯、硒吩、吡畊、嗒畊及嘧啶所成之組群中。根據本發明製法之第四態樣，該化合物之雜芳族核進一步經硝基、醯胺、酯、氰基、醯基、醯氧基、碳酸基、烷基、芳基、碳環族基或雜環族基取代。根據本發明製法之第五態樣，雜芳族核被環接至一碳環族基或雜環族環系上。根據本發明製法之第六態樣，該被環接之雜芳族核係選自由吲哚、異吲哚、噻嗯萘、苯並咪唑、苯並呋喃、喳 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）計線 200306979 A7 B7 五、發明說明（6) 咁、異喳啉、辛喏啉及喳喏咁所成之組群中。根據本發明製法之第七態樣，醇為選擇性經取代之下式⑴所代表之二醇：

HO

OH (I) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

15 20 其中R10、R11、R12及R13獨立地代表氫或烷基、烷氧基或醯基，選擇性可經硝基、醯胺、酯、_素、氰基或（雜）芳 10 族基所取代。根據本發明製法之第八態樣，醇為選擇性經取代之下式(II)所代表之二醇： (II) 其中1114、尺15、：^6、尺17、1118及汉19獨立地代表氫或烷基、烧氧基或醯基，選擇性可經硝基、醯胺、酯、_素、氰基或（雜）芳族基所取代。選擇性經取代之丨，4_二醇及 1，5-一醇亦可使用。根據本發明製法之第九態樣，醇係選自由丨，〉乙二醇 (伸乙基二醇）、2,3-丁二醇、1，2_丁二醇、丨，3_丙二醇、 2,2-二曱基-i，3-丙二醇、2,2_二乙基4,3_丙二醇、2,2_二_正丙基-1，3-丙二醇、2,2_二_正_丁基^，^丙二醇、2,2-雙(溴甲本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200306979 A7

10 甲基)_戊垸、2…二:及;2= 適宜之醇的實例為成之組群中。胺，、《、氰基或(雜)芳族基取代==、元醇，選擇性經硝基、醯胺、^ 阿級類似物、多代’如二醇及其他二醇類、甘油曰及=或(雜)芳族基所取三個醇基之衍生I 〃 ^醇類及具有多於發赚之第十態樣’具有雜芳族核經一或多、土代之雜方族化合物以下式(m)為代表：

15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 (III) /、中R、R、R及R23獨立地代表不飽和或飽和取# 基’如烧基魏氧基，轉性_基、胺、賴、醋、# 基或(雜)芳族基所取代；或R2〇與“^或以1與r22，或R2 與R —起代表完成一芳族、雜芳族、雜環或碳環之環秀所需之原子，前提是R2〇、R2l、R22及R23之至少一個為遇擇性經取代之烷基，且X為S、〇或N-R24，其中R24為al 擇性經取代之醯基或烷基，如苯甲醯基或苄基。根據本發明製法之第十一態樣，具有雜芳族核經一i 多個醚基取代之雜芳族化合物以下S(IV)為代表： -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公楚）

200306979 Α7 B7 五、發明說明（8 ) 10

Y R (IV) 其中R及R26獨立地代表選擇性經取代之烷基 '烷氣基、羧基或環烷基取代基，或R25與R26聯合代表形成雜環之必要原子，R27和R28代表C〇2R29取代基，而i 烷基，如曱基、乙基、丙基或丁基且γ為s或N-R30，其中R30為選擇性經取代之醯基或烷基，如苯甲醯基或苄基。根據本發明製法之第十二態樣，具有雜芳族核經_或多個醚基取代之雜芳族化合物為下式(V)所代表之3,4-伸乙基二氧噻吩或3,4-伸乙基二氧吡咯：計 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

線 20 其中R31及R32獨立地代表選擇性經取代之烷基、烷氧基 '羧基或環烷基取代基，R33及R34獨立地代表不飽和或飽和取代基，如烷基或烷氧基，選擇性經硝基、醯胺、酯、氰基或(雜）芳族基所取代；且Z1為S或N-R35，其中 R35為選擇性經取代之醯基或烷基，如苯甲醯基或苄基。 -10 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200306979 A7 B7 五、發明說明（〇根據本發明製法之第十三態樣，具有雜芳族核經一或多個醚基取代之雜芳族化合物為下式(VI)所代表之3,4_伸丙基二氧噻吩或3,4-伸丙基二氧吡咯：

R (VI) 10 其中R36及R37獨立地代表選擇性經取代之烷基、烷孽基、羧基或環烷基取代基，R38、R39及R4〇獨立地代表不飽和或飽和取代基，如烷基或烷氧基，選擇性經硝基、越胺、S曰、氰基或(雜)芳族基所取代；且為s或N-R41， 15其中R41為選擇性經取代之醯基或烷基，如苯甲醯基或今基。較大裱系（如伸丁二氧系統）亦可藉由此路徑來集備。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製多元醇與在相對於該雜芳族核之雜原子之α_或卜位眉 20上具有至少兩個羥基(-〇Η)取代基所取代之雜芳族核肩應，以在雜芳族核之鄰近或非鄰近碳原子之間形成伸烧遵二氧-橋。根據本發明製法之第十四態#，具有雜芳族（如制或吼略）核經-❹侧基取代之雜絲化合物為對掌相 -11- 200306979 A7 B7 五、發明說明（10) 的。此與取代型態有關。雖然發現到Mitsunobu反應多少對所使用之醇之立體擁塞度敏感（事實上三級醇並不會反應），但此路徑通常適用於二噁烷環官能化之噻吩之主體的合成。 5 偶氮二羧酸鹽對膦之理論最小莫耳比為1。可使用至多達1.5之比例，ι·2之莫耳比據發現通常是有利的。根據本發明製法之第十五態樣，偶氮二氧_化合物對三芳基-或三烷基膦之莫耳比為1·〇對1·2。每羥基之偶氮二氧-化合物或膦之理論最小莫耳比為 10 1·0，1·25 為過度。根據本發明製法之第十六態樣，每羥基之偶氮二氧_化合物之莫耳比為1至1.2。在一典型之程序中，二乙基偶氮二羧酸鹽（2·4當量）於25°C及於氬氣下被逐滴添加至3,4_二羥基_噻吩_ 15 2,5_二羧酸二乙酯〇·〇當量）、二醇（1·0當量）及三丁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基鱗（2.0當量）含於無水THF之驗巾。游反應混合物1小時並在迴流下擾拌4_24小時。使反應冷卻並藉旋轉蒸發器去除THF。以乙_釋殘餘物並靜置使三丁基氧化鱗結晶I2小時。過渡三丁基氧化膦並濃縮渡液。藉於 2〇石夕膠上層析’利用己烧/乙酸乙g旨作為洗提液，純化殘餘物獲得所期望之產物。 ' 根據本發明，用於本方法之適合溶劑包括四氣咬喃、二魏、二氣甲烧、氣仿、二乙喊、二甲基甲酿胺、甲苯、苯及六甲基填醯胺。 -12- 200306979 A7 B7 五、發明說明（Η) 偶氮二氧-化合物根據本發明製法之第十七態樣，偶氮二氧-化合物係選自由二乙基偶氮二羧酸鹽、二異丙基偶氮二羧酸鹽、1，Γ-(偶氮一羰基）二六氫σ比咬及Ν，Ν，Ν’Ν，-四甲基偶氮二魏醯 5胺’以及下述參考文獻所述之重氮衍生物所成之組群中·· D.L· Hughes之有機反應丨992，第42冊，335-656 (第2 章’標題“Mitsunobu反應”），及有機製備與程序國際版 ’ 1996 ’ 第 28(2)，127-164 (D丄· Hughes 之“Mitsunobu 反應之發展，回顧”），併入本文作為參考。 10 根據本發明之適合的偶氮二羧酸鹽成分為：偶氮二羧酸鹽型 ADC01 二乙基偶氮二羧酸鹽 ADC02 = 二-異丙基偶氮二羧酸鹽 ADC03 = (偶氮二幾基）二六氫π比咬 ADC04 = N，N，N’N’-四甲基偶氮-羧醯胺三芳基-或三烷基-膦根據本發明製法之第十八態樣，三芳基_或三烷基-膦 15係選自由三苯基膦、三-正-丁基膦、三（二甲基胺基)膦、 (4-二曱基胺基)-二苯基膦、二苯基(2_吡啶基)膦以及下述參考文獻所述之膦衍生物所成之組群中：D L· Hughes之有機反應1奶2，第42冊，Μ5·6% (第2章，標題 “Mitsunobii反應’’），及有機製備與程序國際版，1996，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 第 28(2) ’ 127-164 (D.L· Hughes 之“Mitsunobu 反應之發展，回顧”），併入本文作為參考。 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公楚) " 200306979 A7 B7 五、發明說明（l〇根據本發明之適合的膦成分為：膦型 PH01 = 三-正-丁基膦 _一一 PH02 = 三苯基膦 ___- 本發明藉由比較例和發明實施例詳述如後。在這些實施例中所給定之百分比和比例，除非另有指明，否則均為重量比。 5 比較實例1 藉由酯基轉移反應合成2,3-二甲基-2,3-二氫-噻吩[3,4七] [1，4]二氧畊經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在100°C下於連續氬氣流下加熱3,4-二甲氧噻吩（7·2 克，5〇毫莫耳）、間_2,3_ 丁二醇（5·4克，6〇毫莫耳）及 1〇對-甲苯磺酸（〇·2克）於甲苯（100毫升）中之溶液24小時。然後將反應混合物倒入二氣曱燒（2〇〇毫升）中並以 1Μ之碳酸氫鈉水溶液和食鹽水清洗有機相，以無水硫酸鎂乾燥並濃縮。此形成一種無法藉管柱層析分離之順式和反式產物之混合物，產生純的順式（28克，16%)和反 15 式（1.83 克 ’ 11%)之 2,3-二甲基_2,3_二氫塞吩[3,4_ b][l，4]二氧畊。比較實例2 藉由雙重威廉森反應合成2,3-二曱基_2,3_二氫塞吩[3,4七] Π，4]二氧畊-5,7-二羧酸二乙酯 20 添加一部分之碳酸鉀（3·19克，23.1毫莫耳）至3斗一羥基噻吩_2,5_二羧酸二乙酯（2 〇克，7·7毫莫耳）於 •14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2^^97公爱 1 -------— 200306979 A7 -—------B7 五、發明說明（13) ’N 一甲基乙酿胺（50毫升）中之溶液，藉氬氣掩蓋。然後在逐滴添加2,3-二溴丁烷（L67克，7.7毫莫耳）於 N’N-—甲基乙醯胺（1〇毫升）中之溶液之後，將混合物在 45C下加熱1小時。然後在其冷卻至25°c之後，在9yc 下再加熱24小時。中和一小樣本並進行薄層層析分析。此分析顯示此反應提供極差產率之2,3-二甲基-2,3-二氫-噻吩[3,4七]t1，4]二氧畊-5,7_二羧酸二乙酯（<5%)。比較實例3 藉酿基轉移法合成3,3-二乙基-3,4-二氫-2H-噻吩[3,4_b] 10 t1，4]二氧呼（dioxepine) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將3斗二甲氧基噻吩（5·〇克，34·7毫莫耳）、2,2-二乙基-1，3-丙二醇（36.4毫莫耳）、甲苯磺酸（〇·2克）及乾燥甲笨（200毫升）置入500毫升配設有索司勒(soxhlet) 萃取器（其含有填充有分子篩(4A)之萃取嵌環）之圓底燒 15瓶中。在氬氣下迴流溶液12小時，然後冷卻至25°C。在減壓下去除溶劑，以250毫升之二乙醚稀釋混合物，以5 %氫氧化銨（ 200毫升）萃取，及以水萃取（2x200毫升）。將有機層通過無水硫酸鎂乾燥並在減壓下蒸發掉乙醚，留下油。利用管柱層析進一步純化此油（矽膠及己烧 20 /乙酸乙酯，90/10)，產生呈無色油狀之3,3_二乙基- 3,4-二氫-2H-噻吩[3,4-b][l，4]二氧呼，產率 68% ° 比較實例4 藉由雙重威廉森反應合成6-苄基-2,3-二氫-6H-[M]二氧°井基[2,3-c]吡咯-5,7-二羧酸二曱酯 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200306979 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（14) 在105-110°C下，於氬氣中攪拌二甲基N-苄基-3,4-二輕基吡咯二羧酸鹽（0.1莫耳）、I，2-二溴乙烷（〇·1 莫尊）及碳酸鉀（〇·5莫耳）於無水DMF中之混合物12 小時。於冷卻至25 C後’將反應混合物倒至冰水中。藉抽 5 吸過濾收集粗產物並藉於曱醇中之再結晶產生6-苄基-2,3-二氣-6H-[1，4].一氧^井基^^吼洛^^了-二敌酸二甲自旨之無色結晶，產率55-65%。發明實施例1 藉由Mitsunobu反應合成2,3_二氫·噻吩[3,4-b][l，4]二氧畊-1〇 5,7-二羧酸二乙酯經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在25°C下，將ADC01 (2·9克，16·9毫莫耳）緩慢添加炱3,4-二羥基噻吩-2,5-二羧酸二乙酯（2.0克，7·7毫莫耳）、乙二醇（〇·5克，8.5毫莫耳）及ρη〇2 (4·4克， 16·9毫莫耳）於無水四氫呋喃（150毫升）中之溶液中。 15在25°C下，使反應減慢，於3天後獲得2,3-二氫-噻吩 [3,4-b][l，4]二氧畊-5,7-二羧酸二乙酯，產率30-40%。據發現反應可藉熱加速許多。攪拌反應混合物3小時，接著迴流9小時（66°C )，獲得90%之產率。於迴流後，使反應混合物冷卻至25°C並藉旋轉蒸發器濃縮以去除THF。然 20後以二乙醚稀釋殘餘物，並使其靜置過夜，使能沉澱出三苯基氧化膦。然後藉過濾去除三苯基氧化膦，並藉於矽膠上之層析（洗提液：乙酸乙酯//己烷=2/1)純化殘餘物’獲付2.0克2,3-二氫-喧吩[3,4-b][l，4]二氧n井_5,7-二竣酸二乙醋之白色結晶（產率90% )，以1η NMR，13c -16- 200306979 A7 B7 五、發明說明（15) NMR、HRMS及元素分析鑑定其特性〇〇

10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 此二乙基酯玎遵照Kumar等人於1998年，於材料化學，第10冊，第896-902頁中所述之程序予以水解及去羧基化，產生高產率之純的3,4-伸乙基二氧噻吩。發明實施例2 藉由Mitsunobu反應合成2,3-二氫-嗔吩[3,4-b][l，4]二氧卞 5,7-二羧酸二乙酯在25°C下，將ADC01 (2.9克，16.9毫莫耳）緩慢添加至3,4-二羥基噻吩2,5-二羧酸二乙酯（2·0克，7·7毫莫耳）、乙二醇（〇·5克，8·5毫莫耳）及ΡΗ01 (3·4克， 16·9毫莫耳）於乾燥四氫呋喃（150毫升）中之溶液中。攪拌反應混合物3小時，接著迴流9小時。使反應混合物冷卻至25°C並藉旋轉蒸發器濃縮以去除THF。以二乙鱗稀釋殘餘物，並使其靜置過夜，使能沉殿出三丁基氧化膦。然後藉過濾去除三丁基氧化膦，並藉於碎膠上之層析 (洗提液：乙酸乙酯/己烷=2/1)純化殘餘物，獲得21 克2,3-二氫-喧吩[3,4_b][l，4]二氧啡_5,7_二羧酸二乙醋之白色結晶（產率 95%)，以1HNMR，13CNMR、hrms& -17- 200306979 A7 B7 五、發明說明（16) 元素分析完全鑑定其特性。〇〇

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製此二乙基酯玎遵照Kumar等人於1998年，於材料化學，第10冊，第896_902頁中所述之程序予以水解及去 10 羧基化，產生高產率之純的3,4_伸乙基二氧噻吩。發明實施例3 藉由Mitsunobu反應合成2,3-二甲基_2,3_二氫-喧吩[3,4-b] [1，4]二氧畊-5,7-二羧酸二乙酯在25t：下，將ADC01 (2·9克，16.9毫莫耳）緩慢添 15 加至3,4-二羥基噻吩-2,5-二羧酸二乙酯（2.0克，7.7毫莫耳）、間_2,3-丁二醇（0.77 克，8·5 毫莫耳）及 ρηοι (3·4 克，16·9毫莫耳）於無水四氫呋喃（150毫升）中之溶液中。攪拌反應混合物3小時，接著迴流21小時。使反應混合物冷卻至25°C並藉旋轉蒸發器濃縮以去除四氫呋喃。 20然後以二乙醚稀釋殘餘物，並使其靜置過夜，使能沉澱出二丁基氧化膦。然後藉過濾去除三丁基氧化膦，並藉於矽膠上之層析（洗提液：乙酸乙酯/己烷=2/1)純化剩殘產物’獲得I·5克（6〇%)之2,3_二甲基_2,3_二氫嗔吩 [3’4 b] [1，4]二氧井-5,7_二叛酸二乙酯之白色結晶，熔點 -18-

200306979 A7 B7 〇〇

〇 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 五、發明說明（l7 105°C ； 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ 4.45 ( q? J = 6.6 Hz, 2H) ，4·32 (q，J = 7·1 Hz，4H) ，1.38 ( q，J = 7.0 Hz， 6H)，1·37 (t，J = 7·1 Hz，6H) ； HRMS ( FAB)之 C14H1806S (MH+)計算值 315.0902，發現值 315.0920 ;分析：C14Hi806S 之計算值：C，53·49; H，5.77; S，10.20。發現值：C，53.43;H，5.72; S，10.22。 10 發明實施例4 藉由Mitsunobii反應合成2,3-二甲基-2,3-二氫-喧吩[3,4-b] [1，4]二氧畊_5,7-二羧酸二乙酯在25C下，將ADC01 (2.9克，16.9毫莫耳）緩慢添加至3,4-二羥基噻吩_2,5-二羧酸二乙酯（2 〇克，7·7毫莫耳）、間-2,3-丁二醇（〇·77 克，8·5 毫莫耳）及 ΡΗ02 (4·4 克，16·9耄莫耳）於無水四氫呋喃（15Q毫升）中之溶液中。攪拌反應混合物3小時，接著迴流2天。使反應混合物冷卻至25°C並藉旋轉蒸發器濃縮以去除四氳呋喃。以二乙晴釋殘餘物，並使其靜置過夜，使能沉殿出三苯基氧化膦二後藉過濾去除二苯基氧化膦，並藉於叾夕膠上之層析（洗提液·乙酸乙醋/己烧=2/〗）純化剩殘產物，獲 19-

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五、發明說明（18) 得 0·6-0·75 克（25-30%)產率之 2,3-—甲基二氫-Π塞吩[3,4-b][l，4]二氧畊_5,7·二羧酸二乙酯之白色結晶，以1h NMR，13C NMR、HRMS及元素分析完全鑑定其特性。

10 此二乙基酯可遵照Kumar等人於1998年，於材料化學，第10冊，第896-902頁中所述之程序予以水解及去羧基化，產生高產率之純的2,3-二甲基―2,3""二氫-嗔吩[3,4_ b] [1，4]二氧畊。發明實施例5 15 藉由Mitsunobu反應合成3,3-二乙基-3,4-二氫-嗔吩[3,4_b] [1，4]二氧呼-6,8-二羧酸二乙酯經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在25°C下，將ADC01 (2·9克，16·9毫莫耳）缓慢添加至3,4_二羥基噻吩2>二羧酸二乙酯（2·〇克，7.7毫莫耳）、2,2-二乙基-1，3-丙二醇（1·1克，8·5毫莫耳）及 20 ΡΗ01 ( 3.4克，16·9毫莫耳）於無水四氫吱喊（I%毫升）中之溶液中。授拌反應混合物3小時，接著迴流21 小時。使反應混合物冷卻至25°C並藉旋轉蒸發器濃縮以去除四氫吱喃。然後以二乙醚稀釋殘餘物，並使其靜置過夜，使能沉澱出三丁基氧化膦。然後藉過渡去除三丁基氧 -20- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200306979 A7 B7 五、發明說明（i9) 化膦，並籍於矽膠上之層析（洗提液··乙酸乙酯/己烷 /1)純化殘餘物，獲得3,3-二乙基-3,4-二氫-噻吩[3,4_ b][l，4]二氧呼-6,8-二羧酸二乙酯之白色固體[產率=2.2克 (80%)];熔點 100°C ; h-NMR (300 MHz，CDC13) δ 4.20 5 (q，J = 7·1 Hz，4H)，4.15 ( s，4H)，1.42 ( q，J = 7.5 Hz， 4H)，1·35 (t，J = 7·1 Hz，6H)，〇·85 (t，J = 7.5 Hz， 6H) ； HRMS ( FAB )之 C17H2406S ( MH+ )計算值 357.1372，發現值 357.1372 ;分析：CnH24〇6S 之計算值：C，57·28; H，6·79; S，9·00。發現值：C，57·20; H，6·78;

〇 10 S，9·02。 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 此^—乙基醋可遵照Kumar等人於1998年，於材料化學，第10冊，第896-902頁中所述之程序予以水解及去叛基化’例如以3M之氫氧化納在7〇 C下處理6小時，接著以氫氯酸酸化，然後在作為催化劑之亞鉻酸銅之存在下，在150°C下於喳咁中加熱12小時；產生高產率之純的 3,3-二乙基-3,4-二氫-2H-噻吩[3,4-b][l，4]二氧呼。發明實施例6 藉由Mitsunobu反應合成2_癸基二氫-喧吩[3,4-b][l，4] •21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200306979

二氧_-5,7-二幾酸二乙酯在25°C下，將ADC01 (3.22克，18·5毫莫耳）緩慢添加至3,4-二羥基噻吩_2,5_二羧酸二乙酯（2 〇克，7·7毫莫耳）、1,2-十二烷二醇（1·88克，9·2毫莫耳）及ρΗ〇2 5 (4.84 { 18·5宅莫耳）於無水四氫吱喃（15Q毫升）中之溶液中。在25°C下攪拌反應混合物1小時，接著迴流 12小時。使反應混合物冷卻至25它並藉真空去除四氫^ 喃。以二乙鱗稀釋殘餘物，並使其過夜，隨之沉殿出三苯基氧化膦。然後藉過濾去除沉澱出之三苯基氧化膦，並藉 10於矽膠上之層析（以乙酸乙酯··己烷4:3作為洗提液）^ 化殘餘物，獲得2-癸基-2,3-二氫-噻吩[3,4-b][l，4]二氧畊_ 5,7-二羧酸二乙酯之無色固體（產率：2·37克，72%); 熔點 89_90。(：； iH-NMR ( 300 MHz，CDC13) δ 4.40 (m 1Η)，4·33 (q，j = 7·〇 Ηζ，4Η)，4 29 (m，1Η)，* 的 15 (dd，J=11.3,7.6Hz，lH)，1.58(t，J = 7.2Hz，2H)， 1·36 (t，J = 6·8 Ηζ，6Η)，1.23-130 (m，16Η)，〇·86 (t，j =6·7 Hz，4H) 〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 r~K 〇 ο f 10¾

〇發明實施例7 -22- 適度尺張紙本用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200306979 A7

藉由Mi_obu反應合成6_节基·2,3_二氮_阳_[14]二氧畊 [2, 3-c]吡咯-5,7-二羧酸二乙酯 5 10 在0C下，將ADC01 (2·9克，16 9毫莫耳）緩慢添加至/-絲-3,4·二織轉办二魏二乙_ (2·6克， 7·7耄莫耳）、乙二醇（〇·5克，85毫莫耳）及ρΗ〇2 (4·4克，16·9毫莫耳）於無水四氫吱喃（15()毫升）中之溶液中。使反應混合物回溫至25〇c，並攪拌3小時，接著迴流21 λ!、時。然後使反應齡物冷卻至饥並藉旋轉蒸發器濃縮以去除四氫H以二乙_釋殘餘物，並使其靜置過仪’使能沉殿出三了基氧化膦。織藉過渡去除三丁基氧化膦，並藉於之層析（洗提液：乙酸乙醋/ 己烧=3/1)純化殘餘物，獲得2·3克（85%)產率之6_节基-2,3-二氫_6tHl，4]二氧畊[2, 3_φ比咯_5,7_二羧酸二乙醋之無色固體，以1H NMR，13C NMR、HRMS及元素分析完全鑑定其特性。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

此二乙基酯可如Schottland等人於2〇〇〇年，於巨大分子，第33冊，第7051_7061頁中所述予以去苄基化、水解及去羧基化，產生高產率之純的3,4_伸乙基二氧吡咯。 -23- 200306979 Α7 B7 五、發明說明（22 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製發明實施例8 藉由Mitsunobu反應合成2-苄基-6,6-二乙基-6,7_二 5H-4,8-二氧-2-偶氮-奠（azulene)-l，3-二魏酸二乙 g旨在〇°C下，將ADC01 (2.9克，16·9毫莫耳）緩慢添加至Ν-苄基-3,4-二羥基吡咯-2,5-二羧酸二乙酯（2·6克， 7·7毫莫耳）、2,2_二乙基_4,3_丙二醇（11克，8 5亳莫耳）及ΡΗ02 (4·4克，Ιό·9毫莫耳）於無水四氫吱喃 (150毫升）中之溶液中。使反應混合物回溫至251，並授拌3小時，接著迴流21小時。然後使反應混合物冷卻至25°C並藉旋轉蒸發器濃縮以去除四氫呋喃。以二乙鱗稀釋殘餘物，並使其靜置過夜，使能沉澱出三丁基氧化麟。然後藉過濾去除三丁基氧化膦，並藉於矽膠上之層析（洗提液：乙酸乙酯/己烷=3/1)純化殘餘物，獲得2 5克 (75% )產率之 2-节基-6,6-二乙基-6,7-二氮·2Η，5Η-4,8- -氧-2-偶氮-奠-ΐ，3-二羧酸二乙酯之無色油體，以iHnmr， 13CNMR、HRMS及元素分析完全鑑定其特性。此二乙基醋可如Schottland等人於2000年，於巨大分子，第33冊，第7051-7061頁中所述予以去苄基化、水解及去羧基化，產生高產率之純的6,6·二乙基_6,7_二氣_ 20 2H，5H_4,8-二氧-2-偶氮-奠。發明實施例9至18 3,4-伸烷基二氧噻吩的製備發明實施例9至18之3,4-伸烷基二氧噻吩衍生物，即 P01至P09，列於表1。 25 2H， 10 15 -24- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）計線 200306979 A7 B7 五、發明說明（23 ) 表1 ：發明實施例編號產物結構 9&10 P01 〇〇

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 11 P02 〇 0 0 12 P03 7<。〇 0 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200306979 A7 B7 五、發明說明（24 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 13 P04 ΥΎ 0 、 14 P05 0 、 15 P06 η 〇〇〇〇\ 16 P07 0^0 0 0 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200306979

五、發明說明（25

P09 P08 〇ν Ο

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洲1至P〇9係利用等莫耳量之ADC01和鱗來製備。在25C了 ADC〇1以相對於所使用之膦之等莫耳量緩慢被添加至3,4-二仏料办二紐二 : (用量見表2)或3紅錄料_2,5•二親二^ 量氫，混以經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 ϋ丁ί一醋二醇](用量見表3)、二醇(種類及用 3及膦（種類及用量見表2及3)於四呋喃（150毫升）巾夕、、六、六+ 从」中之溶液中。授拌反應混合物3小時接者迴流（在阶）如表2及3所給定之時間。使反^ 合物冷部至25 C：並藉娜蒸發H濃縮以去除四氫吱喃。以 ==物，並使其靜置過夜，使_三丁基乳化膦或二本基㈣膦。然後藉職去除氧倾， 27- 本纸張尺錢肖中國國家榇準(CNS)A4規格（21 〇 X 297公57 200306979 A7 B7 五經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο 11 發明說明（26) 石夕膠上之層析純化殘餘物’獲得表2及3所示產率之產物 P01至P09 (見表1中之結構）。此二乙基酯可遵照 Kumar等人於1998年，於材料化學，第丨〇冊，第896-902頁中所述之程序予以水解及去羧基化，產生表2及3 所示產率之純的3,4-伸烧基-二氧嗔吩衍生物。表2 :一 m —— 二乙; 酷一 aft 膦 _ 膦對二乙基破時產物例一---- 重量『克1 重 _ 重量 m 料比間[小時] 編遗產率 |%1 9 0.7 2.0 PH01 3.0 --------- ^2.0 9 P01 70 10 ιΠΊ 0.7 2.0 PHQ2 3.9 ^2.0 9 P01 70 11 0.6 2.0 PH01 3.0 ^2.0 3 PQ2 92 12 2，2-二乙基-丙二 1.0 2.0 PH01 3.0 2.0 —— 9 P03 85 13 0.8 2.0 PH01 3.0 .^2.0 9 P04 60 14 2>二丁基- 8.7 10.0 PHQ2 242 2.4 9 P05 78 15 认丁謂 23 55 PHQ2 133 —^— ^_2.4 9 P06 30 16 2^2-二甲基-1>丙省 1.4 3.0 PHQ2 73 2.4 9 P07 74 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 200306979 A7 B7 五、發明說明（27) 表3 ·· 翻例二丁重量[克1 膦膦對二丁基斜比减時間 [小時1 產物麵重量麵重量『克 1 編號產率 [%1 17 二曱基-U-丙4 0.8 2.0 PHQ2 4.0 2.4 9 P08 95 18 雙(溴甲基>13-丙二醇 99 10.0 PHQ2 19.9 24 9 P09 79 所有之化合物以1H NMR，13C NMR、HRMS及元素 5 分析完全鑑定其特性。 P01為具有130°c熔點之無色固體；1H-NMR(300 MHz，CDC13) δ 4·58 (dd，J = 12.0, 2·0 Hz，1H)，4·53 (q, J = 7.0 Hz, 4H)，4·38 (m，1H)，4·23 (dd，J = 12·0，7.6 Hz, 1H) ，2·1(Μ·85 ( m，2H) ^ 1.55 ( t, J = 7.0 Hz, 10 3H) ，1.54 (t，J = 7·0 Hz，3H) ^ 1.31 (t, J = 7.3 Hz, 3H ) ; HRMS ( FAB )之 C14H1806S ( MH+ )計算值經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 315.0902，發現值 315.0902 ;分析：C14H1806S 之計算值：C，53·49; H，5.77; S，10.20。發現值：C，53·53; H，5·80; S，10.2 卜 15 P〇4 為無色稠油；b-NMR (300 MHz, CDC13) δ 4·70- 4.50 (m，1Η) ，4.41-4.21 ( m，4H) ^ 4.22-4.12 ( m, 1H)，2·22-1·95 ( m，2H)，1·46 ( 9d，J = 6·3 Hz，3H)， •29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200306979 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（28)

1.43 (d，J = 6.3 Hz，3H)，1.34 ( t，J = 7·1 Hz，3H) ^ 1.33 (t，J = 7.1 Hz，3H ) ; HRMS ( FAB )之 C15H20O6S (MH+)計算值329.1059，發現值329.1059 ;分析： C15H2〇06S 之計算值：C，54.86; H，6.14; S，9·76。發現值： 5 C，54.80; Η，6.17; S，9·80。發明實施例19至23 Ν-苄基化之3,4-伸烷基二氧吡咯的製備發明實施例19至23之Ν-苄基化之3，‘伸烷基二氧吡咯衍生物，即Ρ10至Ρ14，分別列於表4。

-30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200306979 A7 B7 五、發明說明（29 )

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 P10至P14係利用等莫耳量之ADC01和膦來製備。在25°C下，ADC01以相對於所使用之膦之等莫耳量緩慢 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200306979 A7 B7 五、發明說明（3〇 ) 被添加至时基化之3,4·伸絲二氧㈣·2,5_二紐二乙 ^二乙基二醋二醇](用量見表5)、二醇（種類及用量見表5及膦（種類及用量見表5)於無水四氫吱喃〇5〇 5 10 讀）中之雜巾。_反應混合物3小時，接著迴流 (在66°C)如表5所給定之咖。使反觀合物冷卻至 25C並藉㈣紐料軸杨殘餘物，並使其靜置過夜κ 乙_釋㈣如使能職出三丁基氧化膦或三 ^氧錢藉财核氧倾，域抑膠上之層 f屯化殘餘物’獲得表5所示產率之產物ΡΗ)至Ρ14 (見 4中之結構）。此等二乙基酯可遵照〖麵人於觸年，於材料化學，第1〇冊，第896-9㈣中所述之 2予以水解及錢基化，產生表5所示產率之純的Ν-卞基化之3,4-伸烷基二氧噻吩衍生物。表5 ：侧倾例 m -乙基二酯重*[克] 19 0.6 25 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本 0.7 25 15 21 22 23 *乙基-13-丙正-丁基-13-丙二8$ 2>二甲基-1> 丙 12 1.0 25 25 膦 PHQ2 PHQ2 PHQ2 PHQ2 PHQ2 膦對二乙基迴充時間[小時] 產物重量激料比編號產率 [%1 4.7 _2.4 45 Ρ10 ίχ 95 4.7 2.4 45 Ρ11 85 4.7 2Α 45 Ρ12 75 4.7 〜 __ 2.4 45 Ρ13 60 4.7 2.4 45 Ρ14 80 -32- 200306979 A7 B7 五、發明說明（31) 所有之化合物以1H NMR，13C NMR、HRMS及元素分析完全鑑定其特性。本發明亦包括文中以暗示或明示或概括性敘述之任何特徵或特徵之組合，不論其是否與申請專利範圍所述之本 5發明有關。鑑於前述說明書之内容，熟悉該項技術者應清楚瞭解在本發明之範疇内可從事各種修飾。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適时@國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐) ~-—-----

Claims

200306979 申清專利範圍 A8 B8 C8 D8 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 1· -種製傷具有雜芳族核經—或多侧基取代之雜芳族 t物之=法，其包含步驟：利用三芳基_或三烧基膊與偶虱二氧-化合物之氧化還原偶合，在介於_40。0 跡C之間的溫度下，以包含—或多個—級或二級醇基 (選擇性經硝基、醯胺、醋、_素、氰基或(雜）方矢土取代）縮合具有雜芳族核之化合物之至少一個羥基（該至少一個羥基(-OH)在相對於雜芳族核之雜原子之（X-或β-位置上經取代）而成。2.根射請專利範圍帛1項之方法，其中該化合物在相對於該雜芳族核之雜原子之4 β_位置上具有至少兩個經基經取代。根據申叫專利|&圍第i項之方法，其中該雜芳族核係選自由吼咬、嗔唾、異口号唾、味嗤、吼嗤、1，2,3·三唑、吱嗔、嗔吩、硒吩、吼洛、吼呼、塔喷及喷咬所成之組群中。 4.根射請專利範圍帛1項之方法，其中該化合物之該 f方族核進一步經硝基、酯、氰基、醯基、醯氧基、碳酸基、烧基、芳基、碳環族基或雜環族基取代。 5·根射請專利範圍帛1項之方法，其中該雜芳族核被環接至一碳環族基或雜環族環系上。 6.根據申請專利範圍第1項之方法，其中該被環接之雜芳族核係選自由，、異則、喧嗯萘、苯並味吐、苯並吱喃、B奎咐、異料、辛嗜咐及料咐所成之組群中。 34 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公缝） 91545Β 200306979 六、申請專利範圍根據申請專利範圍第1項之方法，其中該醇為選擇性經取代之下式_代表之二醇： 11 _12

(I) 10 其中R 、R11、R12及R13獨立地代表氫或烧基、恢氧基或醢基，選擇性可經硝基、醯胺、酯、鹵素、氰基或(雜）芳族基所取代。 8·根據申請專利範圍第丨項之方法，其中醇為選擇性經取代之下式(II)所代表之二醇·· 15

R 18 R 19 (II) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中R14、R15、R16、R17、R18& R19獨立地代表氫或烷基院乳基或酿基，選擇性可經石肖基、酿胺、S旨、鹵素、氰基或(雜)芳族基所取代。 9·根據申請專利範圍第1項之方法，其中該雜芳族化合物為下式(V)所代表之3,4·伸乙基二氧嗔吩或3,4-伸乙基二氧吡咯： -35 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200306979

5 其中R及r32獨立地代表選擇性經取代之烷基、烷氧基、羧基或環烷基取代基，R33及R34獨立地代表不飽和或飽和取代基，如烷基或烷氧基，選擇性經硝基、醯胺、酯、鹵素、氰基或（雜）芳族基所取代；且Z1為 s或N_R35，其中R35為選擇性經取代之醯基或烷基。 10 1〇.根據申請專利範圍第1項之方法，其中該雜芳族化合物為下式(VI)所代表之3,4-伸丙基二氧噻吩或3,各伸丙基二氧吡咯：

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 /、中R36及R37獨立地代表選擇性經取代之烧基、烧氧基、綾基或環烷基取代基，R38、R39及R4G獨立地代表不飽和或飽和取代基，如烷基或烷氧基，選擇性經硝基、醯胺、酯、齒素、氰基或（雜）芳族基所取代；且 Z2為S或N-R41，其中R41為選擇性經取代之醯基或烧基。 -36 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 200306979 (一)、(二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明： :、%

無第2-1頁 91545(9AGFAGT)-P2-1 .doc