CN103044436A - 一种1-苄基-3,4-乙烯二氧吡咯-2,5-二羧酸二甲酯的合成方法 - Google Patents

一种1-苄基-3,4-乙烯二氧吡咯-2,5-二羧酸二甲酯的合成方法 Download PDF

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毛羽
丁炬平
张仁延
余强
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Abstract

本发明公开了一种1-苄基-3,4-乙烯二氧吡咯-2,5-二羧酸二甲酯的合成方法，该合成方法对亚氨基二乙酸的酯化进行了优化，使反应的后处理简单易行，减少了后处理的步骤，节约了时间，提高了效率，同时1-苄基-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二羧酸二甲酯与1,2-二溴乙烷反应过程中的适宜反应温度进行的工艺优选，最终确定了产率高的反应温度，提高了此步的产率，同时减少的此步杂质的产率，降低了成本，该合成工艺反应条件较温和，后处理简单，易于工业化。

Description

一种1-苄基-3,4-乙烯二氧吡咯-2,5-二羧酸二甲酯的合成方法
技术领域
本发明涉及一种1-苄基-3,4-乙烯二氧吡咯-2,5-二羧酸二甲酯的合成工艺方法，属医药，化工技术领域。
背景技术
1-苄基-3,4-乙烯二氧吡咯-2,5-二羧酸二甲酯是一种白色固体，是一种重要的医药中间体，本专利提供了合成1-苄基-3,4-乙烯二氧吡咯-2,5-二羧酸二甲酯的一种方法。
发明内容
本发明所述1-苄基-3,4-乙烯二氧吡咯-2,5-二羧酸二甲酯的合成方法，是采用亚氨基二乙酸为原料，冰盐浴条件下在无水甲醇中与氯化亚砜反应过夜后，经高效液相色普仪检测反应完全后，得到亚氨基二乙酸甲酯盐酸盐，亚氨基二乙酸甲酯盐酸盐与苄溴反应，得到2,2’-二乙酸甲酯苄胺，2,2’-二乙酸甲酯苄胺在碱作用下与草酸二乙酯反应，得到1-苄基-3,4 -二羟基-1H-吡咯-2,5-二羧酸二甲酯， 1-苄基-3,4 -二羟基-1H-吡咯-2,5-二羧酸二甲酯与1,2-二溴乙烷反应，在120度反应，得到1-苄基-3,4-乙烯二氧吡咯-2,5-二羧酸二甲酯。
上述1-苄基-3,4-乙烯二氧吡咯-2,5-二羧酸二甲酯的合成方法，其特征在于：所述2,2’-二乙酸甲酯苄胺在碱作用下与草酸二乙酯反应，其中碱指甲醇钠，其还包括乙醇钠和氢化钠等。
上述1-苄基-3,4-乙烯二氧吡咯-2,5-二羧酸二甲酯的合成方法，其特征在于：所述1-苄基-3,4 -二羟基-1H-吡咯-2,5-二羧酸二甲酯与1,2-二溴乙烷反应在120度反应，其中120度反应，反应结果最为彻底，反应范围100~120度均可反应生成1-苄基-3,4-乙烯二氧吡咯-2,5-二羧酸二甲酯，只是产率会有不同。
上述1-苄基-3,4-乙烯二氧吡咯-2,5-二羧酸二甲酯的合成方法，其特征在于：是采用将200g亚氨基二乙酸加入1300mL无水甲醇后，冰盐浴条件下缓慢滴入氯化亚砜反应过夜后，经高效液相色普仪检测反应完全后，用旋转蒸发仪蒸掉反应溶剂，得到291.5g亚氨基二乙酸甲酯盐酸盐，亚氨基二乙酸甲酯盐酸盐溶于1500mLN,N-二甲基甲酰胺后，再加入329.1g碳酸氢钠，最后加入372.4g苄溴，40度反应过夜，薄层色谱分析，反应完全后，加入1000mL水，用800mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机层后，分别再用1500mL水洗涤三次有机层，尽量去除N,N-二甲基甲酰胺，再用1000mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪蒸掉溶剂后，得到403g2,2’-二乙酸甲酯苄胺，将2,2’-二乙酸甲酯苄胺与2500mL1.7摩尔/升的甲醇钠混合，然后加入259g草酸二乙酯，回流反应过夜，然后降至室温，加入2000mL冰水，搅拌30分钟后，用冰醋酸调节pH值至5~6后，有固体析出，过滤，得238.5g 1-苄基-3,4 -二羟基-1H-吡咯-2,5-二羧酸二甲酯， 将1-苄基-3,4 -二羟基-1H-吡咯-2,5-二羧酸二甲酯与2500mLN,N-二甲基甲酰胺混合后，加入543g碳酸钾，搅拌均匀后，加入162g1,2-二溴乙烷，升温在120度反应反应过夜，反应完全后，降至室温，将反应液倒入800mL冰水中，有固体析出，过滤，80度烘干，重结晶，得到175g纯品1-苄基-3,4-乙烯二氧吡咯-2,5-二羧酸二甲酯。
上述以亚氨基二乙酸，氯化亚砜，苄溴和甲醇钠等为原料合成1-苄基-3,4-乙烯二氧吡咯-2,5-二羧酸二甲酯的化学反应及反应式如下：
（1）亚氨基二乙酸与氯化亚砜和甲醇的反应方程式为：
Figure 2012104840038100002DEST_PATH_IMAGE001
（2）亚氨基二乙酸甲酯盐酸盐与苄溴的反应方程式为：
Figure 60807DEST_PATH_IMAGE002
（3）2,2’-二乙酸甲酯苄胺与草酸二乙酯的反应方程式为：
Figure 2012104840038100002DEST_PATH_IMAGE003
（4）1-苄基-3,4 -二羟基-1H-吡咯-2,5-二羧酸二甲酯与1,2-二溴乙烷的反应方程式为：
Figure 929406DEST_PATH_IMAGE004
（5）重结晶后，即可得到纯品1-苄基-3,4-乙烯二氧吡咯-2,5-二羧酸二甲酯。
具体实施方式
实施例：
所述1-苄基-3,4-乙烯二氧吡咯-2,5-二羧酸二甲酯的合成方法，是采用将200g亚氨基二乙酸加入1300mL无水甲醇后，冰盐浴条件下缓慢滴入氯化亚砜反应过夜后，经高效液相色普仪检测反应完全后，用旋转蒸发仪蒸掉反应溶剂，得到291.5g亚氨基二乙酸甲酯盐酸盐，亚氨基二乙酸甲酯盐酸盐溶于1500mLN,N-二甲基甲酰胺后，再加入329.1g碳酸氢钠，最后加入372.4g苄溴，40度反应过夜，薄层色谱分析，反应完全后，加入1000mL水，用800mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机层后，分别再用1500mL水洗涤三次有机层，尽量去除N,N-二甲基甲酰胺，再用1000mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪蒸掉溶剂后，得到403g2,2’-二乙酸甲酯苄胺，将2,2’-二乙酸甲酯苄胺与2500mL1.7摩尔/升的甲醇钠混合，然后加入259g草酸二乙酯，回流反应过夜，然后降至室温，加入2000mL冰水，搅拌30分钟后，用冰醋酸调节pH值至5~6后，有固体析出，过滤，得238.5g 1-苄基-3,4 -二羟基-1H-吡咯-2,5-二羧酸二甲酯， 将1-苄基-3,4 -二羟基-1H-吡咯-2,5-二羧酸二甲酯与2500mLN,N-二甲基甲酰胺混合后，加入543g碳酸钾，搅拌均匀后，加入162g1,2-二溴乙烷，升温在120度反应反应过夜，反应完全后，降至室温，将反应液倒入800mL冰水中，有固体析出，过滤，80度烘干，重结晶，得到175g纯品1-苄基-3,4-乙烯二氧吡咯-2,5-二羧酸二甲酯。

Claims (4)

1.1-苄基-3,4-乙烯二氧吡咯-2,5-二羧酸二甲酯的合成方法，是采用亚氨基二乙酸为原料，冰盐浴条件下在无水甲醇中与氯化亚砜反应过夜后，经高效液相色普仪检测反应完全后，得到亚氨基二乙酸甲酯盐酸盐，亚氨基二乙酸甲酯盐酸盐与苄溴反应，得到2,2’-二乙酸甲酯苄胺，2,2’-二乙酸甲酯苄胺在碱作用下与草酸二乙酯反应，得到1-苄基-3,4 -二羟基-1H-吡咯-2,5-二羧酸二甲酯， 1-苄基-3,4 -二羟基-1H-吡咯-2,5-二羧酸二甲酯与1,2-二溴乙烷反应，在120度反应，得到1-苄基-3,4-乙烯二氧吡咯-2,5-二羧酸二甲酯。
2.如权利要求所述1-苄基-3,4-乙烯二氧吡咯-2,5-二羧酸二甲酯的合成方法，其特征在于：所述2,2’-二乙酸甲酯苄胺在碱作用下与草酸二乙酯反应，其中碱指甲醇钠，其还包括乙醇钠和氢化钠等。
3.如权利要求所述1-苄基-3,4-乙烯二氧吡咯-2,5-二羧酸二甲酯的合成方法，其特征在于：所述1-苄基-3,4 -二羟基-1H-吡咯-2,5-二羧酸二甲酯与1,2-二溴乙烷反应在120度反应，其中120度反应，反应结果最为彻底，反应范围100~120度均可反应生成1-苄基-3,4-乙烯二氧吡咯-2,5-二羧酸二甲酯，只是产率会有不同。
4.如权利要求所述1-苄基-3,4-乙烯二氧吡咯-2,5-二羧酸二甲酯的合成方法，其特征在于：是采用将200g亚氨基二乙酸加入1300mL无水甲醇后，冰盐浴条件下缓慢滴入氯化亚砜反应过夜后，经高效液相色普仪检测反应完全后，用旋转蒸发仪蒸掉反应溶剂，得到291.5g亚氨基二乙酸甲酯盐酸盐，亚氨基二乙酸甲酯盐酸盐溶于1500mLN,N-二甲基甲酰胺后，再加入329.1g碳酸氢钠，最后加入372.4g苄溴，40度反应过夜，薄层色谱分析，反应完全后，加入1000mL水，用800mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机层后，分别再用1500mL水洗涤三次有机层，尽量去除N,N-二甲基甲酰胺，再用1000mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪蒸掉溶剂后，得到403g2,2’-二乙酸甲酯苄胺，将2,2’-二乙酸甲酯苄胺与2500mL1.7摩尔/升的甲醇钠混合，然后加入259g草酸二乙酯，回流反应过夜，然后降至室温，加入2000mL冰水，搅拌30分钟后，用冰醋酸调节pH值至5~6后，有固体析出，过滤，得238.5g 1-苄基-3,4 -二羟基-1H-吡咯-2,5-二羧酸二甲酯， 将1-苄基-3,4 -二羟基-1H-吡咯-2,5-二羧酸二甲酯与2500mLN,N-二甲基甲酰胺混合后，加入543g碳酸钾，搅拌均匀后，加入162g1,2-二溴乙烷，升温在120度反应反应过夜，反应完全后，降至室温，将反应液倒入800mL冰水中，有固体析出，过滤，80度烘干，重结晶，得到175g纯品1-苄基-3,4-乙烯二氧吡咯-2,5-二羧酸二甲酯。
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