TR2023002775T2 - Uzun süreli̇ stabi̇l anagreli̇d kapsül bi̇leşi̇mi̇ - Google Patents

Abstract

Buluş, anagrelid hidroklorür etkin maddesinin degradasyonundan kaynaklanan düşük safsızlık içeren ve içeriğinde az miktarda laktoz bulunan, uzun süreli stabil hızlı salım sağlayan Anagrelid 0.5 mg kapsül bileşimi geliştirilmesi ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME Teknik Alan: Mevcut bulus, anagrelid hidroklorür içeren farmasötik kapsül bilesiminin formüle edilmesiyle, söz konusu formülasyonun uzun süreli raf ömrü kosullarinda stabil özelliklere sahip üretim yöntemiyle ilgilidir. Önceki Teknik: Anagrelid (Imidazo (2,1-b) kinazolin-2(3H)-on,6,7-dikloro-1,5-dihidromono hidroklorür), esansiyel trombositeminin (ET) tedavisi için faydali farmasötik olarak aktif bir bilesiktir. Moleküler formülü C10H7Cl2N30'dur ve Formül I ile temsil edilir (asagida gösterilmistir); l "Içi-`H O Formül (l) Anagrelid ilk olarak ABD 3932407'de insanlar dahil memelilerde kan trombosit anti- agregatif ve/veya antihipertansif ve/veya bronkodilatör ajanlarda yararli bir bilesik olarak açiklanmistir. Amerika Birlesik Devleti'nde 1997 tarihinde anagrelid, miyeloproliferatif neoplazmla iliskili trombositoz için terapötik bir ajan olarak onaylandi; 2004 tarihinde Avrupa'da yüksek riskli esansiyel trombositemi hastalarinin tedavisi için onaylanmistir. En sik görülen miyeloproliferatif hastalik olan esansiyel trombositemi, kök hücre kaynakli klonal malign bir hastaliktir. Periferik kanda sürekli trombosit artisi ve kemik iligi biyopsisinde anormal megakaryosit büyümesi ile karakterize bir miyeloproliferatif neoplazmdir (MPN). Tedavi hedefleri, trombohemorajik sendromun (THE'ler), miyelofibroza (MF) veya akut lösemiye (AL) ilerlemesini ve ikincil malignitelerin baslamasini önlemeyi içerir. Anagrelid (anagrelid hidroklorür), muhtemelen trombopoezi inhibe ederek trombosit sayisini düsüren ve trombosit agregasyonunu azaltan bir imidazokinazolin türevidir. Anagrelid, Thromboreductin® ve Xagrid® (veya Agrylin®) isimleriyle piyasada bulunmaktadir ve bunlar Avrupa'da yetim ilaç olarak kayitli oral imidazokinazolinlerdir. Xagrid® (veya Agrylin®), ilk 10 dakika içinde etkin maddesinin %90'indan fazlasini in vitro olarak salan, hemen salim saglayan bir kapsüldür. Mevcut tedavilerini tolere edemeyen veya yüksek trombosit sayilari mevcut tedavileri ile kabul edilebilir bir düzeye düsmeyen riskli ET hastalarinda yüksek trombosit sayilarini azaltmak için endike olan bir tibbi üründür. Xagrid®, her biri 0,5 mg anagrelide esdeger anagrelid hidroklorür içeren sert jelatin kapsüller seklindedir. Bu bulusta referans ürün olarak Agrylin® (Shire US Inc.) kullanilmaktadir. sahip farmasötik bilesimleri açiklar. EP, laktoz monohidrat ile kombinasyon halinde anagrelid hidroklorür içeren yeni bir farmasötik bilesim ve bunun esansiyel trombositeminin tedavisi için kullanimi ile ilgilidir. Hemen salim olmayan ve sürekli salim saglayan farmasötik bilesim ile ilgilidir. EP patentinde pH'a bagli olmayan bir polimer ve farmasötik olarak kabul edilen suda çözünür bir asit ile kombinasyon halinde anagrelid hidroklorür içeren yeni bir farmasötik bilesim ve bunun temel trombositeminin tedavisi için kullanimi açiklanmistir. Mevcut literatürde, anagrelidin [2-amino-5,6-diklorokinazolin-3(4H)-il] asetik asit kimyasal olarak bilinen impürite B'ye parçalanmasini inceleyen stabilite çalismalari ile ilgili bazi çalismalar bulunmaktadir. EP2915526A1 patenti anagrelid hidroklorür monohidratin ayrismasindan kaynaklanan düsük bir toplam safsizlik içerigine sahip farmasötik bir anagrelid hidroklorür monohidrat bilesimini açiklamaktadir. Bu çalismada 40°C/%75 (BN)'de baslangiç (0) ve 1 ay veya 53 gün sonrasinda stabilite testlerine tabi tutulmustur. Degradasyona ek olarak, laktoz intoleransi olan hastalarda baska bir problem daha mevcuttur. Anagrelid kapsül bilesimindeki problem, ürün içeriginde yüksek oranda laktoz kullanimidir. Referans ürünler, Xagrid® (Agrylin®) 53,7 mg laktoz monohidrat ve 65,8 mg susuz laktoz kombinasyonu ve Thromboreductin® 93,9 mg laktoz monohidrat içerir. Laktaz, laktozu galaktoz ve glikoza hidrolize etme yetenegine sahip, ince bagirsagin villuslarinin uçlarinda eksprese edilen bir disakaridazdir (ß-galaktosidaz). Yetersiz laktaz-florizin hidrolaz (LPH) aktivitesi, Iaktoz alimindan sonra diyare, karin agrisi veya siskinlige yol açan Iaktoz intoleransi/malabsorpsiyonuna sebep olur. Dünya nüfusunun yaklasik %70'inde birincil laktaz eksikligi vardir. Laktoz intoleransi için tipik tedaviler, diyetteki Iaktoz miktarini azaltmak, Iaktoz takviyeleri almak veya altta yatan hastaligi tedavi etmektir. Belirtilen durumlar, düsük miktarda Iaktoz içeren ve uzun süreli stabil kalabilen anagrelid kapsül formülasyonu gelistirme ihtiyacinin nedenleridir. Bulusun Açiklamasi: Mevcut bulusun bir amaci, terapötik olarak etkili miktarda anagrelid veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren, hemen salim özelliklerine ve düsük miktarda Iaktoz içerigine sahip stabil bir farmasötik bilesim saglamaktir. Mevcut bulus, anagrelid hidroklorürün degradasyonundan kaynaklanan düsük safsizlik içerigine sahip, stabil hizli salim saglayan Anagrelid 0.5 mg kapsül bilesimi saglar. Ilk olarak anagrelid degradasyon ürünlerinin olusumunun önlenmesine veya en azindan, uzun süreli raf ömrü boyunca bu tür degradasyon ürünlerinin kabul edilebilir, düsük bir konsantrasyonunun muhafaza edilmesine ihtiyaç vardir. Ikinci olarak da Iaktoz intoleransi olan kisiler, düsük Iaktoz içeren ancak referans ürün olan Agrylin® Capsule ile ayni etkileri sergileyecek olan biyoesdeger bir ürüne ihtiyaç Mevcut bulusa göre, uzun süreli stabil bir oral farmasötik kapsül bilesimi, etkin madde olarak anagrelid veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, Iaktoz monohidrat, Iaktoz anhidrat ve en az bir diger farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddeyi içerir; burada Iaktoz monohidratin Iaktoz anhidrata agirlik orani yaklasik 2,5:1'dir. Bulusun tercih edilen bir uygulamasinda, uzun süreli stabil bir oral farmasötik kapsül bilesimi, etkin madde olarak anagrelid veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, Iaktoz monohidrat, Iaktoz andihrat ve en az bir dolgu maddesi/seyreltici, dagitici, baglayici ve kaydirici maddelerini içerir; burada Iaktoz monohidratin Iaktoz anhidrata agirlik orani yaklasik 2,5:1'dir. Bulusun tercih edilen bir uygulamasinda etkin madde anagrelid hidroklorürdür. Bulusun tercih edilen bir uygulamasinda dolgu maddesi/seyreltici Iaktoz ve mikrokristalin selülozun bir kombinasyonudur. Bulusun tercih edilen bir uygulamasinda dagitici krospovidondur. Bulusun tercih edilen bir uygulamasinda baglayici povidondur. Bulusun tercih edilen bir uygulamasinda kaydirici magnezyum stearattir. Bulusun daha da tercih edilen bir uygulamasinda, uzun süreli stabil bir oral farmasötik kapsül bilesimi, 0.57 mg anagrelid hidroklorür, 50.9 mg Iaktoz monohidrat, 20.5 mg 1.0 mg magnezyum stearat içerir; burada söz konusu bilesim, yas granülasyon yöntemi ile hazirlanir. Mevcut bulusta "anagrelid" terimi, bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, hidratlari ve/veya solvatlari için kullanilir; anagrelid, anagrelid hidroklorür veya anagrelid hidroklorür monohidrat birbirinin yerine kullanilabilir. Burada kullanildigi sekliyle "stabil" terimi, anagrelid veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren farmasötik bir bilesime karsilik gelir; ABD Farmakopesi Anagrelid kapsül monografinda belirtildigi gibi anagrelidin degradasyonundan kaynaklanan degradasyon safsizliklarinin toplam içerigi, belirlendigi üzere alanin stabil" terimi, anagrelid veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren bir farmasötik bilesime karsilik gelir; burada anagrelidin degradasyonundan kaynaklanan bozunma safsizliklarinin toplam içerigi, ABD Farmakopesi Anagrelid kapsül monografinda belirlendigi üzere 40°C±2°C, %75BN±%5 kosulunda en az yaklasik 6 ay ve 25°C±2°C, %GOBN±%5 kosulunda 24 ay boyunca depolandiginda Mevcut bulusta, etkin madde olan anagrelid hidroklorür, partikül büyüklügü dagilimi D90 10 um'den küçük ve D50 6 um'den küçük olan mikronize anagrelid formundadir. Düsük konsantrasyonda anagrelid etkin maddesi içeren kapsül bilesiminin hazirlanmasinda içerik tekdüzeliginde olusabilecek sorunlari ortadan kaldirmak için düsük partikül büyüklügüne sahip hammadde kullanilmasi önemlidir. Partikül büyüklügü dagilimini tanimlamaya yönelik yaygin bir yaklasim, x ekseninde D10, D50 ve D90 olarak üç deger belirtmektir. Ortanca olarak adlandirilan D50, dagilimin yüzde 50'sinin bu degerin altinda kaldigi çap olarak tanimlanmistir. Benzer sekilde, D90, dagilimin yüzde 90'inin belirtilen degerin altinda kalmasi ve D10 da dagilimin yüzde 10'unun belirtilen degerin altinda kalmasi olarak tanimlanmistir. Anagrelid HCI etkin maddesi ürün içeriginde düsük miktarda oldugundan ve direkt karisim yöntemi ile hazirlanacak toz karisimda istenilen çözünürlük ve homojenlik saglanamadigindan farmasötik dozaj formunun hazirlanmasinda yas granülasyon yöntemi tercih edilmistir. Bulusa göre kullanilan bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde, herhangi bir sinirlama olmaksizin, örnegin kapsül dozaj formu için geleneksel olarak kullanilan maddeleri içerir; örnegin dolgu maddeleri, seyrelticiler, dagiticilar, baglayicilar ve kaydiricilar. Uygun olacak sekilde seçilen dozaj formu için gerekli olan diger yardimci maddeler de mevcut olabilir. Bu yardimci maddeler arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, kaplama, renklendirici, tatlandirici, kaydirici, geciktirici, sferonizasyon yardimci maddeleri vb. yer alir. Bulusa göre formülasyonda bulunan bazi yardimci maddeler birden fazla fonksiyona sahip olabilir. maddeleri, bir bilesimin içerigini doldurarak, üretimi pratik ve tüketicinin kullanimina uygun hale getirir. Uygun dolgu maddesi/seyreltici örnekleri laktoz, mikrokristalin selüloz, mannitol, etil selüloz, sorbitol, nisasta, sükroz, kalsiyum fosfat, toz haline getirilmis selüloz, silislestirilmis mikrokristalin selüloz, izomalt ve bunlarin karisimlarini içerir ancak bunlarla sinirli degildir. Mevcut bulusta laktoz ve mikrokristalin selülozun bir kombinasyonu kullanilmaktadir. Laktoz, farmasötik formülasyonlarda, oral kapsül ve tablet formülasyonlarinda bir seyreltici ve dolgu maddesi-baglayici olarak yaygin olarak kullanilmaktadir. Bulusun amaçlari dogrultusunda, burada kullanildigi sekliyle laktoz, laktoz monohidrat ve/veya susuz laktoz içerir. Bu bulusta laktoz monohidrat ve laktoz anhidrat birlikte kullanilmaktadir. Laktoz anhidrat, düsük nem içerigi nedeniyle neme duyarli ilaçlarla birlikte kullanilabilir. Bununla birlikte, laktoz anhidrat, güçlü oksitleyicilerle geçimsizdir. Hidrofobik bir lökotrien antagonisti ve laktoz anhidrat veya laktoz monohidrat içeren karisimlar, 40°C ve %75 bagil nemde 6 hafta süreyle saklandiginda, laktoz anhidrat içeren karisim daha fazla nem alimi ve ilaç bozunmasi göstermistir (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th Edition, Lactose Anhydrous, sayfa 359-361). Bu sebeple sadece laktoz anhidrat kullanmak yerine laktoz monohidrat ve laktoz anhidrat karisiminda laktoz kullanilmasi tercih edilmistir. Diger taraftan, büyük ölçüde yasanan Iaktoza karsi advers reaksiyonlar, bagirsak enzimi Iaktaz eksikligi olan kisilerde ortaya çikan ve kati dozaj formlarinda bulunan miktarlarin çok üzerinde miktarlarda oral alim ile iliskili olan laktoz intoleransindan kaynaklanmaktadir. Bu, laktoz intoleransi olan hastalar için de önemlidir. Minimum içerikte laktoz kullanilmasinin nedeni bu sekilde açiklanmaktadir. Ilacin oral yolla alinmasindan sonra bilesimin parçalanmasina yardimci olan bir madde dagiticidir. Uygun dagiticilarin örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, bir veya daha fazla nisasta, selüloz, algin ve çapraz bagli polimerler yer alir. "Süper dagiticilar" olarak anilan bir grup dagitici, genellikle kati dozaj formunda düsük bir seviyede, tipik olarak dozaj biriminin toplam agirligina göre agirlikça %1 ila %10 oraninda kullanilir. Süper dagiticilarin örnekleri, sirasiyla çapraz bagli selüloz, çapraz bagli polimer ve çapraz bagli nisasta örneklerini temsil eden kroskarmeloz, krospovidon ve sodyum nisasta glikolattir. Mevcut bulusta, dagitici olarak krospovidon kullanilmaktadir. Uygun baglayicilarin örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, bir veya daha fazla povidon, hidroksipropil selüloz, hidroksietil selüloz, hidroksipropilmetil selüloz (HPMC), etil selüloz, sodyum karboksimetil selüloz eksilitol, nisasta ve benzerleri yer alir. Mevcut bulusta baglayici olarak povidon kullanilmaktadir. Povidon, çesitli farmasötik formülasyonlarda kullanilmasina ragmen, öncelikle kati dozaj formlarinda kullanilir. Mevcut bulusta povidon, formülasyonun toplam agirligina göre %1 ila %7 arasinda kullanilmaktadir. Uygun kaydiricilarin örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, bir veya daha fazla magnezyum stearat ve stearik asit yer alir. Mevcut bulusta, farmasötik bilesim içeriginde kaydirici olarak magnezyum stearat kullanilmistir. Kaydirici olarak magnezyum stearat, kapsül ve tablet üretiminde agirlikli olarak %0,25 ile %5,0 agirlik/agirlik arasindaki konsantrasyonlarda kullanilir. Mevcut bulusta, magnezyum stearat miktari, farmasötik bilesimin toplam miktarina göre agirlikça %0.8 ila %12 araliginda, tercihen farmasötik bilesimin toplam miktarina göre agirlikça %0.9 ila %1.1 araligindadir. Kapsül dolum islemi sirasinda, nihai toz karisimindan istenilen toz akisini saglamak için orijinal içeriginde de bulunan magnezyum stearat kullanilmistir. Anagrelid 0,5 mg kapsül üretiminde kullanilan tüm içerikler, kapsül formülasyonlarinda kullanilan standart yardimci maddeler olup, tüm yardimci maddeler Avrupa Farmakopesi monograflarinda yer almaktadir ve ilgili spesifikasyonlara uygundur. Mevcut bulusun bilesimleri asagidaki örnekler ile detaylandirilmistir. Ancak mevcut bulusun farmasötik bilesikleri asagidaki örneklerle sinirli degildir. Örnek 1. Anagrelid 0.5 mg Kapsül formülasyonu ve hazirlama yöntemi Bilesimin granülleri Tablo 1'de verilen asagidaki formülasyon ile yas granülasyon yöntemiyle hazirlanir. Granüllerin hazirlanma prosesi asagidaki sekilde tarif edilir: a. Etkin madde, anagrelid hidroklorür ve farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir yardimci madde tartilir ve karistirilir. b. Asama (a)'nin bilesenleri, yüksek parçalayici bir karistiriciya ilave edilir ve suyla granüle edilir. 0. Asama (b)'den elde edilen granüller, akiskan yatakli bir kurutucuda kurutulur. d. Asama (c)'den elde edilen kurutulmus granüller ögütülür. e. En az bir ekstra granüler farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde asama (d)"den elde edilen kurutulmus granüllerle karistirilir. f. Son olarak, sert kapsüller doldurulmadan önce asama (e)'den elde edilen granüllerle farmasötik olarak kabul edilebilir bir kaydirici karistirilir. Tablo 1. Farmasötik kapsül bilesimlerinin birim formülü mg/kapsul monohidrat Laktoz anhidrat - - 25.00 20.50 seluloz Örnek 2. Karsilastirmali Çözünme Profilleri: Karsilastirmali çözünme testleri, genel çözünme testi yöntemine dayali olarak gerçeklestirilmistir. Analiz, FDA Dissolüsyon Yöntemleri - Anagrelid HCI Kapsül'e göre yapilmistir. Çözünme süreci 45 dakika boyunca izlenir (önerilen numune alma süreleri: gerçeklestirilmistir. Çözünme testi, kapsül içeriginden salinan ve çözünme ortaminda çözünen Anagrelid yüzde miktarini (%) tespit eder. Çözünmüs anagrelid içerigi, 254 nm'de valide edilmis bir HPLC yöntemiyle spektrofotometrik olarak belirlenmistir. karsilastirmali çözünme testleri yapilmistir. Test ürünlerinin ve referans ürünün salim profilleri, zamana karsi çözünen ilacin kümülatif yüzdesi olarak çizilmistir. Çözünme profilleri karsilastirilmis; elde edilen çözünme profilleri benzerlik faktörü (f2) iIe degerlendirilmistir (Helmy & Bedaiwy, 2013). Benzerlik faktörünün 50 ile 100 arasinda f2 degerine sahip olmasi iki çözünme profilinin benzer oldugunu gösterir (EMEA Biyoesdegerlik Arastirmasi Kilavuzu, 2010). Farkli pH ortamlari için test ürünlerinin faktörü (f2) degerleri Tablo 2'de verilmistir. Tablo 2. Farkli pH ortami için test ürünlerinin (F-01, F-02, F-03, F-04) ve referans ürünün (R - Agrylin® 0,5 mg Kapsül) benzerlik faktörü (f2) degerleri (n=12) f2(Benzerlik Faktörü) urunler (ESANOESRI) pH 4.5 Asetat buffer pH 6.8 Fosfat buffer Benzerlik faktörü (f2) sonuçlarina göre, ilerleyen çalismalar için referans ürün ile çözünme benzerligi gösteren F-04 Test ürünü seçilmistir. Mevcut bqusa göre farmasötik anagrelid kapsül bilesimi (F-04), anagrelidin yaklasik burada salim hizi USP Aparati I (basket), hiz 100 rpm, 900 mL hacim ve 0,1 N HCI (FDA ortami) ile 37°C ±0,5°C'de ölçülmüstür. Bir ilaç maddesinin stabilitesi, güvenli ve etkili farmasötik ürünlerin üretiminde önemli bir faktördür. Stabilite çalismalarinin, yeni bir farmasötik ürün için onay alacak herhangi bir basvuru sahibi tarafindan sunulmasi gerekmektedir. Yürürlükteki kurallar (örn. EMEA, Avrupa Ilaç Ajansi tarafindan yayinlanan "Yeni Ilaç Ürünlerinde Safsizliklar Hakkinda Rehberlik Notu" CPMP/ICH/2738/99) safsizliklar için sinirlamalar getirmektedir, hastalarin degradasyon maddelerine maruz kalmasini önlemek için mümkün oldugunca degradasyonu önlemek veya azaltmak gerekmektedir. Bir farmasötik dozaj formunun stabilitesi, belirli bir kutuda ve ortamda depolandiginda fiziksel, kimyasal, mikrobiyolojik, terapötik ve toksikolojik özelliklerinin korunmasiyla Birçok ilacin zayif veya orta derecede raf ömrü stabilitesi gösterdigi bilinmektedir. Bu ilaçlarin degradasyon ürünlerinin varligi, etkililik veya toksisite sorunlarina yol açabilir, ancak bunlar olmasa bile, bir ilacin konsantrasyonunun bozunmasinin bir sonucu olarak azalmasi, ilaçla tedaviyi daha az hale getirdigi için istenmeyen bir durumdur. Stabilite sorunlarina nem, sicaklik ve benzeri çevresel faktörler neden olabilir. Bununla birlikte, degradasyon, ilaç etkin maddelerinin farmasötik yardimci maddelerle, örnegin dolgu maddeleri, baglayicilar, kaydiricilar, glidantlar ve dagitici maddeler veya bu yardimci maddelerin herhangi birinde bulunan safsizliklar ile etkilesimlerinden kaynaklanabilir veya bu etkilesimlerle hizlanabilir. Hizlandirilmis stabilite testleri, bir ürünün stres kosullarinda saklanmasiyla gerçeklestirilir. Bu testler, ürünün normal depolama kosullarinda saklanacagi süre boyunca raf ömrünün tahmin edilmesini saglar. Bu durumda hizlandirilmis stabilite testi, EMEA Stabilite Testi Kilavuzuna (CPMP/QWP/122/02, rev 1) göre, ürünün kutusunda 40°C ± 2°C sicaklik ve %75 ± %5 BN (Bagil Nem) ortaminda 6 ay boyunca tutulmasi ile gerçeklestirilir. Bu nedenle, basvuru sahibi, kapsül formunun gelistirilmesinde, test ve referans ürünler için hem hizlandirilmis kosul hem de ortam kosulu stabilite çalismalari gerçeklestirmistir. Hizlandirilmis stabilite kosulu, 6 aya kadar 40°C ± 2°C sicaklik ve Test ürünü kapsül formülasyonlari, Alu-Alu ambalajlarda paketlenmis ve stabilite kabinlerinde bekletilmistir. Numuneler her stabilite asamasi araliginda kabinden alinmis ve analizleri tamamlanmistir. Sonuçlar Tablo 3'te özetlenmistir. Tablo 3. Test ürünleri için karsilastirmali stabilite sonuçlari (degradasyon ürünleri) Degradasyon Ürünü (%) 6 ay sonra 24 ay sonra 75%BN) 60%BN) Toplam Toplam Toplam Referans * ND.' Dedekte edi/emedi Örnek 4. Biyoesdegerlik çalismasi ABD Gida ve Ilaç Idaresi (FDA), biyoesdegerligi, 'farmasötik esdegerlerde veya farmasötik alternatiflerde etkin madde veya etkin kismin, uygun sekilde tasarlanmis bir çalismada benzer kosullar altinda ayni molar doz uygulandiginda ilacin etki bölgesinde mevcut hale gelme hizi ve kapsaminda önemli bir fark olmamasi' olarak tanimlamaktadir' (ABD FDA Federal Düzenlemeler Yasasi, 2019). onaylanan 021368 sayili Yeni Ilaç Basvurusunda açiklanan ve ABD Federal Gida ve Ilaç Idaresi'nin Orange Book, Terapötik Esdegerlik Degerlendirmelerine Sahip Onayli Ilaç Ürünleri'nde belirtilen anagrelid hidroklorür ürününü temsil etmektedir. Farmakokinetik parametreler, dozlamadan itibaren geçen gerçek süre kullanilarak bölmeli olmayan yöntemlerle tahmin edilmistir; gözlenen maksimum plazma konsantrasyonu (Cmaks), sifir zamanindan sonsuza kadar plazma konsantrasyonuna karsi zaman egrisi altindaki alan (AUCo_inf), sifir zamanindan son ölçülebilir konsantrasyona kadar plazma konsantrasyonuna karsi zaman egrisi altindaki alandir Mevcut bulusa ait Anagrelid 0.5 mg Kapsül bilesiminin (Test ürünü - F04; Anagrelide Kapsülü, Shire US Inc. - ABD (Parti No: AF9326E) ürününe göre biyoesdeger oldugunu degerlendirmek için 42 saglikli gönüllü üzerinde açlik kosullarinda açik etiketli, tek dozlu, 2 periyotlu çapraz geçisli, randomize tasarim in-vivo çalismalar yapilmistir. Açlik kosullarinda referans ürün ile test ürünün biyoesdegerligini göstermek için Test ürün - F04 (T) ve referans ürün - Agrylin® (R) Anagrelid farmakokinetik profilleri ve bagil biyoyararlanim sonuçlari karsilastirilmistir. Anagrelid AUC0_t, AUCOW, Cmax, tmakS ve t1/2 parametreleri Phoenix WinNonlin V8.1.0.3530 programi ile belirlenmistir. Anagrelidin birincil hedef degiskenleri AUC0_t ve Cmaks'in yani sira ikincil degisken AUCOW farmakokinetik parametreleri, verilerin ln- dönüsümünü ve %90 güven araligi (iki tek tarafli t testi) ANOVA test prosedürü araciligiyla açlik kosullarina göre istatistiksel olarak anlamli farkliliklar açisindan hesaplanmistir. tmakS parametresindeki farkliliklar, parametrik olmayan analizle istatistiksel olarak test edilmistir (%90 güven araligi; iki tek tarafli Wilcoxon testi). Sonuçlar asagidaki tablolarda verilmistir (Tablo 4): Tablo 4. Test ürün - F04 ve Referans ürün (Agrylin® Kapsül) Açlik kosulunda anagrelid Istatistiksel Sonuçlari. Anagrelid Istatistiksel Sonuçlari (Test ve referans); n=42, açlik durumu Birincil farmakokinetik parametreler: AUCM ANOVA (iki tek tarafli t testi): 94.09% - 104.75% nokta tahmini (oran): 99.28% cmakS ANOVA (iki tek tarafli t testi): 85.62% - 104.03% nokta tahmini (oran): 94.37% AUCom ANOVA (iki tek tarafli t testi): 94.50% - 105.10% nokta tahmini (oran): 99.66% Tablo 4 sonuçlarina göre, anagrelidin ln-dönüstürülmüs AUCo_t ve ln-dönüstürülmüs kriterlerini karsilamaktadir. Ayrica, anagrelidin ikincil farmakokinetik hedef degiskeni AUCOW için, ln-dönüstürülmüs verilerin %90 güven araligi, biyoesdegerlik kabul araligina dahildir. Her iki çalisma ürününün güvenlik profili kabul edilebilir düzeydedir. Sonuç olarak, Anagrelid 0,5 mg Kapsül (Test Ürünü - F04) ve Agrylin® (Anagrelide HCI) Kapsül arasindaki biyoesdegerlik, her biri açlik kosulunda 0,5 mg Anagrelid (Anagrelid HCI olarak) tek oral doz uygulamasindan sonra 42 saglikli erkek beyaz irk gönüllü ile gösterilmistir. TR TR TR