TR2023000866A2 - Çözünürlüğü düşük olan bi̇r i̇laç akti̇f maddesi̇ni̇n çözünürlüğünün artirilmasina yöneli̇k tablet formülasyonu - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, çözünürlüğü çok düşük bir ilaç aktif maddesi olan Riosiguatın çözünürlüğünün artırılmasına yönelik formül tasarımı ve bu formülasyonun hazırlanma yöntemi ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME ._ ._ çözüuüRijÜGÜ DÜSÜK OLAN BIB ILAç AKTIF MADDESIisiIN ÇOZUNURLUGUNUN ARTIRILMASINA YONELIK TABLET FORMULASYONU Teknik Alan Mevcut Bulus, riosiguat ilaç aktif maddesini içeren oral farmasötik formülasyonlar ve bu formülasyonlarin hazirlanma yöntemi ile ilgilidir. Önceki Teknik Riosiguat oral bir solubl guanilat siklaZ uyaricisidir. Yetiskinlerde pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) ve persistan/rekürran kronik tromboembolik hipertansiyon (CTEPH) tedavisinde kullanilir. Riosiguat, FDA tarafindan onaylanmis ilk solubl guanilat siklaZ uyaricisidir ve CTEPH hastalarinda etkili oldugu gösterilen ilk ilaçtir. Solubl guanilat siklaZ uyaricilari arterlerin gevsemesini saglayarak kan akisini artirir ve böylelikle kan basincini düsürür. Riosiguat ABD'de FDA tarafindan Ekim 2013'te onaylanmistir. Ilorbenzil)-1H-pirazol[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilkarbamidasit metil esteri'dir ve asagida Sekil 1,de gösterilen yapiya sahiptir; Riosiguat, ABD'de Bayer Healthcare tarafindan Adempas® markasi altinda 0.5 mg, 1 mg, 1.5 mg, 2 mg ve 2.5 mg dozlarinda hemen salinan bir tablet dozaj formu olarak pazarlanmaktadir. Riosiguat'in pazarlanan dozaj formu, egzersiz kapasitesini artirmak için kalici/tekrarlayan kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon (KTEPH) ve pulmoner arteriyel hipertansiyonun (PAH) tedavisinde endikedir. Riosiguat, BCS Sinif 11 bir bilesiktir ve buna bagli olarak düsük çözünürlüge ve yüksek biyoyararlanima sahiptir. Riosiguatin mutlak biyoyararlanimi yüksektir (%94). Riosiguat hizla emilir ve maksimum konsantrasyonlara (Cmaks), tablet alindiktan 1-15 saat sonra ulasilir. Teknigin bilinen durumunda, riosiguat ile ilgili farkli patentler bulunmaktadir. Bayer Healthcare'e devredilen US7173037B2 patenti, riosiguati yeni bir bilesik olarak açiklamaktadir. Bu patent ayni zamanda riosiguat'in hipertansiyon tedavisinde kullanimini açiklamaktadir. modifikasyon II, mono-DMSO solvat, seski-DMSO solvat, %-etil asetat solvat gibi çesitli riosiguat polimorIlarini ve bunlarin farmasötik bilesimlerini açiklar. miktarinda riosiguat ve %25 ila yaklasik %35 miktarinda salimi kontrol eden hidrofobik malzemeler içeren uzatilmis salimli formülasyonu açiklar. Riosiguatin BCS sinif 11 bir bilesik oldugu için düsük çözünürlüge sahip oldugu yukarida açiklanmistir. Riosiguat suda pratik olarak çözünmez. Asagidaki tabloda farkli pH,larda çözünürlük degerleri gösterilmektedir: Çözücü Çözünürlük Tanimlama l.l-0.l N HCl <0.l Pratik olarak çözünmez. 4.5-USP Asetat Tampon <0.l Pratik olarak çözünmez. 6.8-USP Fosfat Tampon <0.l Pratik olarak çözünmez. 7.5-USP Fosfat Tampon <0.l Pratik olarak çözünmez. Yukaridaki tablodan görülecegi gibi riosiguat farkli pH degerinde ki sulu tamponlarda çözünmemektedir. Bu durum "FDA dissolution database" ,içinde verilen dissolüsyon yöntemi ile dogrulanmaktadir. Riosiguat "FDA dissolution database": Ilaç ismi Dozaj USP Hiz Ortam Hacim Önerilen formu Apparat (RPMs) (mL) numune alma zamanlari sülfat içeren pH 6.8 30 Fosfat Tampon Bilindigi üzere bir ilacin çözünürlügünü artirmak için yapilabilecek çesitli yaklasimlar vardir: Bu amaçla mikronize edilmis hammadde kullanmak, formülasyonda yüzey aktif ajan kullanmak, formülasyonda dagitici ajanlar kullanmak, disolüsyon ortaminda yüzey aktif ajan kullanmak ve üretim yöntemini çözünürlügü artiracak sekilde tasarlamak gibi yaklasimlar uygulanabilir.. Bayer firmasina ait referans ürün Adempas film kapli tablet hem dagitici ve hem de yüzey aktif ajan içermektedir. Ayrica yapilan arastirmalarda referans ürün olan Adempasain mikronize Riosiguat hammaddesi kullanildigi görülmüstür. Bulusun Kisa Açiklamasi Mevcut bulus, asagidaki örneklerde ve istemlerde daha ayrintili biçimde ifade edildigi üzere, çözünürlügü çok düsük Riosiguat ilaç aktif maddesinin çözünürlügünün artirilmasina yönelik formülasyonu ve bu formülasyonun hazirlanma yöntemini açiklamaktadir. Mevcut bulus ile yukarida bahsedilen çözünürlük probleminin üstesinden gelinmis ve mide- bagirsak pH,larinda istenilen çözünürlük elde edilecek formülasyon gelistirilmistir. Bulusun Detayli Açiklamasi Mevcut bulus, riosiguatin yüksek çözünme degerlerine sahip tablet formülasyonu ile ilgilidir. Mevcut bulus, etken madde olarak agirlikça %0.3-%3 a/a veya %1-8 a/a arasinda partikül boyutu (d90) 10 mikrometreden küçük olan Riosiguat içeren farmasötik tablet formülasyonu ile ilgilidir. Riosiguat gibi suda az çözünen bir etken maddenin sadece partikül boyutunun küçültülmesi, etken maddenin çözünürlügünün arttirilmasi için yeterli degildir. Bu nedenle formülasyonda dagitici olarak krospovidon ile surfaktan olarak sodyum lauril sülfat kullanilmistir. Ayrica deneysel olarak kanitlandigi gibi yas granülasyon prosesinde solvan olarak etil alkol veya izopropil alkol kullanilmasi ile formülasyonun çözünürlügü sasirtici bir sekilde artmistir. Mevcut bulus, baglayicilar, dagiticilar, lubrikantlardan en az birini veya bunlarin uygun karisimini içermektedir. Bulus konusu kompozisyon baglayici olarak hidroksipropil metil selüloz 5 cp içermektedir. Hidroksipropil metil selüloz tercihen agirlikça %0. 1-2 a/a arasindadir. Seyreltici olarak tercihen laktoz monohidrat ve/veya mikrokristalin selüloz içerebilir. Laktoz monohidrat tercihen agirlikça %25-40 a/a arasindadir. Mikrokristalin selüloz tercihen agirlikça %40-55 a/a arasindadir. Bulus konusu tabletler agirlikça %3-8 a/a arasinda en az bir dagitici içerebilir. Dagitici olarak krospovidon, kroskarmeloz sodyum, nisasta, düsük ikameli hidroksipropil selüloz, sodyum karboksimetil selüloz, kalsiyum karboksimetil selüloz, karboksimetil selüloz, guar zamki, poliakrilin potasyum, sodyum aljinat, misir nisastasi, sodyum nisasta glikolat, aljinik asit ve alj inatlar kullanilabilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, uygun dagitici kullanilmasi, istenen çözünme profilinin saglanmasina yardimci olur. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, dagitici krospovidondur. Krospovidon partikülleri, süngerimsi ve oldukça gözenekli bir görünüme sahip olup, suyu çok hizli bir sekilde kafesine almasina ragmen çok az siser. Böylece krospovidonun çok düsük miktarda, suda kolay ve hizli bir sekilde çözünebilir ve diger dagiticilardan çok daha yüksek bir parçalanma hizi sagladigindan riosiguat için ideal bir dagiticidir. Ayni zamanda mevcut bulus tablet çözünürlügünü artirmak amaci ile formülasyona göre agirlikça %0.5-3 a/a oraninda en az bir yüzey aktif madde (sürfaktan) içermektedir. Uygun sürfaktanlar, poloksamer, benzalkonyum klorür, dokusat sodyum, gliseril esterler, gliseril monoleat, polietilen alkil eterler, poligliseril esterler, polisorbatlar, sorbitan esterler, sodyum lauril esterler, polioksietilen esterler, polioksietilen stearatlar, sodyum stearat, kalsiyum oleat, setrimonyum bromür, heksadesil piridinyum klorür veya bunlarin karisimlari içinden seçilebilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, sürfaktan sodyum lauril sülfattir. Yukarida açiklandigi gibi formülasyonda dagitici olarak krospovidon, surfaktan olarak sodyum lauril sülfat kullanilmistir. Kaydirici ajan olarak magnezyum stearat kullanilmistir. Magnezyum stearat tercihen agirlikça Bulus konusu tablet kompozisyonu film kapli tablet olabilir. Film kaplama ajani agirlikça Mevcut bulusun bu farmasötik bilesiminde, yukarida gösterilen teknik problemlerin üstesinden gelmek için krospovidon ile sodyum luril sülfatin belirli bir agirlik orani içinde kullanilmasi gerekli olmustur. Gelistirilen formülasyonda Krospovidon 2 Sodyum lauril sülfat öngörülerek deneysel çalismalara baslanmistir. Deneysel çalismalar sonunda öngörülen hedeflere ulasmak için asagidaki agirlik oranlari belirlenmistir2 (Krospovidon miktari Sodyum lauril sülfat miktarinin agirlikça 1 ila 16 kati, tercihen 1 ila 4 kati, daha tercihen 1 ila 2 kati) Bulus konusu kompozisyon oral yoldan uygulanmaktadir. Bulus konusu kompozisyona iliskin örnekler asagida olup, herhangi bir sekilde bulusu sinirlandirici niteligi bulunmamaktadir. Örnekler Bulus konusu kompozisyona iliskin örnek 1 Tablo 3a,da gösterilmistir. Tablo 3a mg/tablet Riosiguat mikronize 2.5 Mikrokristalin Selüloz 43.3 Krospovidon 4.0 HPMC 5 cp 1.0 Laktoz Monohidrat 31.0 Sodyum Lauril Sülfat 2.3 Magnezyum Stearat 0.9 Film kaplama ajani 2.5 Asagida kisa tarifi verilen prosese göre hazirlanmistir: Riosiguat, Mikrokristalin Selüloz, Krospovidon, HPMC, Laktoz monohidrat ve Sodyum lauril sülfat elenir ve karistirilir. Su ile granüle edilir. Kurutulur, elenir. Magnezyum stearat elenerek eklenir ve karistirilir. Karisim uygun bir kalipla tablet olarak basilir. Son olarak basilan tabletler uygun bir film kaplama materyali ile kaplanir. Mevcut bulus ile hazirlanan tabletler (Tablo 3a,daki formülasyon) FDA tarafindan verilen dissolüsyon sartlarinda (%0.1 Sodyum lauril sülfat içeren pH 6.8 Fosfat Tampon, Palet, 75 Tablo 3b,de verilmistir. Tablo 3b,de görülecegi gibi yas granül yönteminde solvan olarak su ile hazirlanan tabletler istenilen çözünme degerlerine sahip degildir. Bulus konusu kompozisyona iliskin örnek 2 Tablo 4a,da gösterilmistir. Tablo 4a Agirlik Orani (a/a) Riosiguat mikronize 2.5 Mikrokristalin Selüloz 43.3 Krospovidon 4.0 HPMC 5 cp 1.0 Laktoz Monohidrat 31.0 Sodyum Lauril Sülfat 2.3 Magnezyum Stearat 0.9 Film kaplama ajani 2.5 Asagida kisa tarifi verilen prosese göre hazirlanmistir: Riosiguat, Mikrokristalin Selüloz, Krospovidon, HPMC, Laktoz monohidrat ve Sodyum lauril sülfat elenir ve karistirilir. Etil alkol ile granüle edilir. Kurutulur, elenir. Magnezyum stearat elenerek eklenir ve karistirilir. Karisim uygun bir kalipla tablet olarak basilir. Son olarak basilan tabletler uygun bir film kaplama materyali ile kaplanir. Mevcut bulus ile hazirlanan tabletler (Tablo 4a,daki formülasyon) FDA tarafindan verilen dissolüsyon sartlarinda (%0.1 Sodyum lauril sülfat içeren pH 6.8 Fosfat Tampon, Palet, 75 Tablo 4b , de verilmistir. Tablo 4b,de görülecegi gibi alkol ile yas granül yöntemi ile hazirlanan tabletler istenilen yüksek çözünme degerlerine sahiptir. Örnek 2 ile hazirlanan formülasyon ve üretim yönteminden elde edilen dissolüsyon profili 15. dakikada %85 limitini asmistir. Mevcut bulus ile istenilen yüksek çözünme degerlerine sahip tabletler elde edilmektedir. e bu formülasyonun hazirlanma yöntemi ile ilgilidir. TR TR TR TR

Claims (7)

ISTEMLER

1. Riosiguat içeren yas granülasyon ile üretilen tablet formülasyonu olup, özelligi; a) Yas granülasyon prosesinde solvan olarak sadece etil alkol veya izopropil alkol kullanilmasi ve su kullanilmamasi, b) Dagitici ajan olarak krospovidon, yüzey aktif ajan olarak sodyum lauril sülfat içermesi, tercihen 221 ila 121 arasinda olmasidir.

2. Istem 1,e göre bir tablet formülasyonu ile ilgili olup, riosiguat etken maddesinin partikül boyutu (d90) degeri 10 mikrometreden küçüktür.

3. Istem 1 veya 2,ye göre bir tablet formülasyonu olup, yas granülasyon için kullanilan alkol etil alkoldür.

4. Istem 1 veya 2,ye göre bir tablet formülasyonu olup, yas granülasyon için kullanilan alkol izopropil alkoldür.

5. Istem 1 veya 2,ye göre bir tablet formülasyonu ile ilgili olup, biri krospovidon olmak üzere en az bir dagitici ajan ve biri sodyum lauril sülfat olmak üzere en az bir yüzey aktif ajan içerir.

6. Istem 1 veya 2,ye göre bir tablet formülasyonu olup, özelligi Riosiguat, Mikrokristalin Selüloz, Krospovidon, HPMC, Laktoz monohidrat ve Sodyum lauril sülfat,in etil alkol veya izopropil alkol ile granüle edilmesi, kurutulmasi, elenmesi, magnezyum stearat eklenerek karistirilmasi, karisimin uygun bir kalipla tablet olarak basilmasi ve uygun bir film kaplama materyali ile kaplanmasi adimlarini içerir.

7. Istem 1 veya 2,ye göre bir tablet formülasyonu olup, formülasyon oral yoldan uygulanir. yönelik formül tasarimi ve bu formülasyonun hazirlanma yöntemi ile ilgilidir.