TR2022008868A1 - Empagli̇flozi̇n ve metformi̇n hi̇droklorür i̇çeren bi̇r formülasyon - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, empagliflozin ve metformin hidroklorür içeren, ayrıca en az iki dolgu maddesi içeren ve dolgu maddelerinin miktarının toplam kompozisyonda ağırlıkça %10.0 ila %60.0 olduğu film kaplı bir tablet ile ilgili olup, tablet, istenen stabiliteyi ve farmakoteknik özellikleri ve istenen çözünme profilini sağlar. Mevcut buluş ayrıca tabletin hazırlanmasına yönelik basit, hızlı, maliyet etkin, zaman kazandıran ve endüstriyel olarak uygun bir yöntem ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME EMPAGLIFLOZIN VE METFORMIN HIDROKLORÜR IÇEREN BIR FORMÜLASYON Bulusun Alani Mevcut bulus, empagliflozin ve metformin hidroklorür içeren, ayrica en az iki dolgu maddesi içeren ve dolgu maddelerinin miktarinin toplam kompozisyonda agirlikça %100 ila %600 oldugu film kapli bir tablet ile ilgili olup, tablet, istenen stabiliteyi ve farmakoteknik özellikleri ve istenen çözünme profilini saglar. Mevcut bulus ayrica tabletin hazirlanmasina yönelik basit, hizli, uygun maliyetli, zamandan kazandiran ve endüstriyel olarak uygun bir yöntem ile ilgilidir. Bulusun Arka Plani Diabetes mellitus, bozulmus sekresyon, azalmis insülin aktivitesi veya her iki faktörün bir kombinasyonu nedeniyle insülin aksiyonunun azaldigi veya hiç bulunmadigi bir grup karbonhidrat metabolizmasi bozuklugudur. Iki baslica diyabet tipi vardir; Tip 1 ve Tip 2: Tip 1 diyabet, pankreasin insülin üreten hücrelerinin (beta hücreleri) hasar görmesi nedeniyle olusur. Tip 1 diyabette pankreas çok az insülin yapar veya hiç insülin yapmaz, bu nedenle seker enerji olarak kullanilmak üzere vücudun hücrelerine giremez. Tip 1 diyabetli kisiler kan glikozunu kontrol etmek için insülin enjeksiyonlari kullanmalidir. Tip 2 diyabette pankreas insülin üretir ancak ya yeterince üretmez ya da insülin görevini düzgün sekilde yerine getirmez. Bu diyabet en sik 40 yas üstü ve asiri kilolu kisilerde görülür. Tip 2 diyabet bazen bir diyet, kilo yönetimi ve egzersiz kombinasyonu ile kontrol altina alinabilir. Bununla birlikte, tedavi ayrica oral glikoz düsürücü ilaçlari veya insülin enjeksiyonlarini da içerebilir. Metformin, oral yoldan uygulanan bir biguanid yapisina sahip antidiyabetiktir. Metformin hidroklorür beyaz ila kirli beyaz kristalin bir bilesiktir ve suda serbestçe çözünür ve aseton, eter ve kloroformda pratik olarak çözünmez. Metforminin oral dozlari genellikle günde 500 ila 2500 mg araliginda tavsiye edilir ve tek bir doz 500 ila 850 mg arasinda degisebilir. Tek basina veya sülfonilüreler, alfa-glukozidaz inhibitörleri veya insülin ile kombinasyon halinde kullanilir. Metformin hidroklorürün kimyasal adi 1,1-dimetilbiguanid hidroklorürdür, asagidaki Formül I'in kimyasal yapisina sahiptir. 3 ..NÄN MH, Formül I Empagliflozin, tip 2 diyabetli hastalarda glisemik kontrolde tedavi veya iyilestirme için tarif edilen bilinen bir SGLT2 inhibitörüdür. Empagliflozinin kimyasal adi 1-kloro-4-(3-D-glukopiranos-1 -il)- 2-[4- ((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzen olup kimyasal yapisi Formül II'de gösterilmistir. Formül II Empagliflozin ve metformin hidroklorürün kombinasyon ürünü Synjardy® ticari markasi altinda pazarlanmaktadir. Kombinasyonun, T2D'li kisilerde kan glikozunu kontrol etmeye yardimci olmasi beklenmektedir. Bir sodyum glikoz ko-tasiyici-2 (SGLTZ) inhibitörü olan empagliflozin, böbrekte glikoz yeniden emilimini bloke ederek fazla glikozu idrar yoluyla uzaklastirir. Etkin bilesenlerin formülasyon ve proseste bazi dezavantajlari vardir. Empagliflozin içeren formülasyonlar hazirlanirken karsilasilan temel problem, dagilma ve çözünme sürelerinde zorluklara yol açan düsük çözünürlüktür. Ayrica, metformin çok zayif sikistirilabilir bir etkin maddedir ve metformin bir kompozisyonda yüksek miktarlarda bulunur. Bu, örnegin, homojenlik, akiskanlik ve çözünme profili gibi bir takim problemlere neden olur. W basvurusu, bir SGLT-2 inhibitör ilacinin ve bir ortak ilacin sabit doz kombinasyonlarini içeren farmasötik kompozisyonlari, bunlarin hazirlanmasina yönelik prosesleri ve bunlarin belirli hastaliklari tedavi etmek için kullanimlarini açiklar. CN basvurusu, empagliflozin ve metforminin farmasötik bir kompozisyonunu, bir hazirlama yöntemini ve bunun uygulamasini açiklar. Kompozisyon asagidaki bilesenleri içerir: i.) empagliflozin; ii.) metformin hidroklorür; ve bir veya daha fazla dolgu maddesi; bir veya daha fazla yapistirici; bir veya daha fazla akis yardimcisi ve bir veya daha fazla lubrikant. Önceki teknikte, oral farmasötik dozaj formlarinda empagliflozin ve metformin hidroklorürü açiklayan birkaç patent de bulunmaktadir. Bununla birlikte, empagliflozinin çözünme problemi ve metforminin yetersiz sikistirilabilirligi nedeniyle, etkili bir formülasyon ve yöntem henüz açiklanmamistir. Teknikte yüksek çözünürlüge, mükemmel farmakomekanik özelliklere ve buna bagli olarak yüksek bir biyoyararlanima ve yine etkili bir proses kullanilarak elde edilen uzun vadeli bir stabiliteye sahip olan empagliflozin ve metformin hidroklorür içeren, gelismis bir film kapli tablet saglanmasina hala bir ihtiyaç vardir. Bulusun Ayrintili Açiklamasi Mevcut bulusun ana amaci, istenen düzeyde çözünme hizina ve akiskanlik, sikistirilabilirlik, homojenlik ve içerik tekdüzeligi gibi mükemmel fizikokimyasal özelliklere sahip olan, önceki teknige ait yukarida açiklanan problemlerin üstesinden gelen ve onlara göre ilave avantajlari bulunan, empagliflozin ve metformin hidroklorür içeren film kapli bir tablet saglamaktir. Mevcut bulusun diger bir amaci, yüksek stabiliteye sahip olan empagliflozin ve metformin hidroklorür içeren film kapli bir tablet saglamaktir. Mevcut bulusun diger bir amaci, empagliflozin ve metformin hidroklorür içeren film kapli bir tabletin hazirlanmasina yönelik bir proses saglamaktir. Proses, basit, hizli, maliyet etkin, zaman kazandiran ve endüstriyel olarak uygun bir yöntemdir. Empagliflozin içeren formülasyonlar hazirlanirken karsilasilan temel problem, dagilma ve çözünme sürelerinde zorluklara yol açan düsük çözünürlüktür. Ayrica, metformin çok zayif sikistirilabilir bir etkin maddedir ve metformin bir kompozisyonda yüksek miktarlarda bulunur. Bu, örnegin, homojenlik, akiskanlik ve çözünme profili gibi bir takim problemlere neden olur. Bu nedenle, kullanilan eksipiyanlar ve proses adimlari çok önemlidir. Özellikle yüzdesi yüksek dolgu maddelerinin seçimi çok önemlidir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, film kapli bir tablet metformin hidroklorür ve empagliflozin, ayrica en az iki dolgu maddesi içerir ve dolgu maddelerinin miktari toplam kompozisyonda agirlikça tekdüzeligi gibi fizikokimyasal özellikleri gösteren film kapli tablet elde edilir. Formülasyonlar gelistirilirken karsilasilan problem, metformin HCI'nin üretimi zorlastiran akiskanlik problemi ve sikistirilabilirligidir. En az bir dolgu maddesi kullanilarak bu problemin asildigi gözlemlenmistir. Uygun dolgu maddeleri, mikrokristalin selüloz, laktoz, susuz laktoz, nisasta, manitol, kalsiyum hidrojen fosfat dihidrat, dikalsiyum hidrojen fosfat anhidrat, kalsiyum fosfat trihidrat, nötr peletler, magnezyum karbonat, magnezyum oksit, maltodekstrin, maltoz, orta zincirli trigliseritler veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, dolgu maddeleri, mikrokristalin selüloz ve laktozdur. Dolgu maddeleri, metformin HCI'nin akiskanligini ve sikistirilabilirligini saglar. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, dolgu maddelerinin miktari toplam kompozisyonda agirlikça Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, mikrokristalin selülozun miktari toplam kompozisyonda agirlikça %5.0 ila %30.0'dur. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, laktozun miktari toplam kompozisyonda agirlikça %5.0 ila Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, film kapli tablet, metformin hidroklorür ve empagliflozin, ayrica dolgu maddesi olarak mikrokristalin selüloz ve laktoz içerir ve dolgu maddelerinin miktari toplam kompozisyonda agirlikça %10.0 ila %60.0'tir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, film kapli tablet ayrica en az bir glidant/lubrikant içerir. Uygun glidantlar/lubrikantlar, susuz kolloidal silikon dioksit, magnezyum stearat, sodyum stearil fumarat, magnezyum oksit, nisasta, silikon dioksit, talk, polietilen glikol, stearik asit, alüminyum silikat, magnezyum silikat, kolloidal silika veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre glidant/lubrikant, susuz kolloidal silikon dioksit veya magnezyum stearat veya bunlarin karisimlaridir. Bu eksipiyanlar toz karisiminin akiskanligini saglar. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, glidantlar/lubrikantlarin miktari toplam kompozisyonda agirlikça %0.2 ila %10.0'dur. Kullanilan glidantlar/lubrikantlarin miktari, tabletin istenen akiskanligini ve sikistirilabilirligini saglamaya yardimci olur. Özellikle kullanilan susuz kolloidal silikon dioksit miktari, tabletin istenen akiskanligini ve sikistirilabilirligini saglamaya yardimci olur, susuz kolloidal silikon dioksit miktari, her bir katman kompozisyonunda agirlikça %0.1 ila %5.0'tir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, film kapli tablet, en az bir film kaplama maddesi ile kaplanir. Uygun film kaplama maddeleri, polimetakrilatlar, hidroksipropil metil selüloz, laktoz monohidrat, talk, hidroksipropil selüloz, polivinil alkol (PVA), polietilen glikol (PEG), gliserin, polivinil alkol- polietilen glikol kopolimerleri (Kollicoat® IR), etilselüloz dispersiyonlari (Surelease®), polivinilpirolidon, polivinilpirolidon-vinil asetat kopolimeri (PVP-VA), demir oksit sari, demir oksitler, tüm Opadry® türleri, pigmentler, boyalar, titanyum dioksit, boyar madde veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, film kapli tablet sunlari içerir; a) Metformin HCI b) Empagliflozin c) Mikrokristalin selüloz d) Laktoz e) Susuz kolloidal silikon dioksit f) Magnezyum stearat Mevcut bulusun film kapli tableti, direkt baski veya kuru granülasyon veya yas granülasyon gibi teknikte iyi bilinen standart teknikler ve imalat prosesleri kullanilarak hazirlanabilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, film kapli tablet hazirlanmasina yönelik bir proses, asagidaki adimlari içerir: Metformin HCl, empagliflozin, mikrokristalin selüloz, laktoz ve susuz kolloidal silikon dioksitin karistirilmasi, Karisimin elekten geçirilerek karistirilmasi, Magnezyum stearat ilave edilerek karistirilmasi, Karisimin tablet halinde basilmasi, Tabletlerin film kaplama maddesi ile kaplanmasi. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, film kapli tabletin hazirlanmasina yönelik bir proses, asagidaki adimlari içerir: Metformin HCl, empagliflozin, mikrokristalin selüloz ve laktozun karistirilmasi, (a) adimindaki karisimin bir solvent (tercihen su) ile granüle edilmesi, Yas granülün elekten geçirilmesi, Yas granüllerin kurutulmasi ve elekten geçirilmesi, Susuz kolloidal silikon dioksit ve magnezyum stearat ilave edilerek karistirilmasi, Karisimin tablet halinde basilmasi, Tabletlerin film kaplama maddesi ile kaplanmasi. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, yas granülasyonda bir solvent kullanilir. Uygun solventler, saf su, diklorometan, 0.1N HCI, metanol, etanol, izopropil alkol, benzil alkol, propilen glikol, polietilen glikol, siklometikon veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Tercihen solvent, sudur. Mevcut bu bulusta, film kapli tabletin istenen bir sikistirilabilirligi ve istenen bir içerik tekdüzeligi elde edilir ve bu, endüstriyel üretim lehine basit ve düsük maliyetli bir hazirlama prosesine sahiptir. TR TR

Claims (14)

STEMLER
1. Metformin hidroklorür ve empagliflozin içeren bir film kapli tablet olup, özelligi en az iki dolgu maddesi içermesi ve dolgu maddelerinin miktarinin toplam kompozisyonda agirlikça
2. Istem 1'e göre film kapli tablet olup, özelligi dolgu maddelerinin, mikrokristalin selüloz, laktoz, susuz laktoz, nisasta, manitol, kalsiyum hidrojen fosfat dihidrat, dikalsiyum hidrojen fosfat anhidrat, kalsiyum fosfat trihidrat, nötr peletler, magnezyum karbonat, magnezyum oksit, maltodekstrin, maltoz, orta zincirli trigliseritler veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilmesidir.
3. Istem 1'e göre film kapli tablet olup, özelligi dolgu maddelerinin mikrokristalin selüloz ve laktoz olmasidir.
4. Istem 3'e göre film kapli tablet olup, özelligi mikrokristalin selüloz miktarinin toplam kompozisyonda agirlikça %5.0 ila %30.0 olmasidir.
5. Istem 3'e göre film kapli tablet olup, özelligi laktoz miktarinin toplam kompozisyonda agirlikça %5.0 ila %30.0 olmasidir.
6. Istem 1'e göre film kapli tablet olup, özelligi dolgu maddelerinin miktarinin toplam kompozisyonda agirlikça %30.0 ila %50.0 olmasidir.
7. Istem 1'e göre film kapli tablet olup, özelligi film kapli tabletin ayrica en az bir
8. Istem 7'ye göre film kapli tablet olup, özelligi glidantlar/lubrikantlarin susuz kolloidal silikon dioksit, magnezyum stearat, sodyum stearil fumarat, magnezyum oksit, nisasta, silikon dioksit, talk, polietilen glikol, stearik asit, alüminyum silikat, magnezyum silikat, kolloidal silika veya bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilmesidir.
9. Istem 7'ye göre film kapli tablet olup, özelligi glidant/lubrikantin susuz kolloidal silikon dioksit veya magnezyum stearat veya bunlarin karisimlari olmasidir.
10. 10) Istem 9'a göre film kapli tablet olup, özelligi glidantlar/lubrikantlarin miktarinin toplam kompozisyonda agirlikça %0.2 ila %10.0 olmasidir.
11. 11) Istem 1'e göre film kapli tablet olup, özelligi film kapli tabletin en az bir film kaplama maddesi ile kaplanmasidir.
12. 12) Istem 1'e göre film kapli tablet olup, özelligi film kapli tabletin sunlari içermesidir: Metformin HCI Empagliflozin Mikrokristalin selüloz Laktoz Kolloidal silikon dioksit Magnezyum stearat
13. 13) Film kapli tabletin hazirlanmasina yönelik bir proses olup, asagidaki adimlari içerir: Metformin HCl, empagliflozin, mikrokristalin selüloz, laktoz ve susuz kolloidal silikon dioksitin karistirilmasi, Karisimin elekten geçirilerek karistirilmasi, Magnezyum stearat ilave edilerek karistirilmasi, Karisimin tablet halinde basilmasi, Tabletlerin film kaplama maddesi ile kaplanmasi.
14. 14) Film kapli tabletin hazirlanmasina yönelik bir proses olup, asagidaki adimlari içerir: Metformin HCl, empagliflozin, mikrokristalin selüloz ve laktozun karistirilmasi, (a) adimindaki karisimin bir solvent (tercihen su) ile granüle edilmesi, Yas granülün elekten geçirilmesi, Yas granüllerin kurutulmasi ve elekten geçirilmesi, Susuz kolloidal silikon dioksit ve magnezyum stearat ilave edilerek karistirilmasi, Karisimin tablet halinde basilmasi, Tabletlerin film kaplama maddesi ile kaplanmasi.