TR201809681T4 - N-[(r)-1-[(s)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamit hidroklorürün polimorfları. - Google Patents
N-[(r)-1-[(s)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamit hidroklorürün polimorfları. Download PDFInfo
- Publication number
- TR201809681T4 TR201809681T4 TR2018/09681T TR201809681T TR201809681T4 TR 201809681 T4 TR201809681 T4 TR 201809681T4 TR 2018/09681 T TR2018/09681 T TR 2018/09681T TR 201809681 T TR201809681 T TR 201809681T TR 201809681 T4 TR201809681 T4 TR 201809681T4
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- phenyl
- ethoxy
- solid form
- ethyl
- ethylcarbamoyl
- Prior art date
Links
- DHNSEQGWKLRFOE-XJEPUKKESA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)NC(=O)C1=CC=CC=C1 DHNSEQGWKLRFOE-XJEPUKKESA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 35
- 108090000113 Plasma Kallikrein Proteins 0.000 claims description 34
- 102000003827 Plasma Kallikrein Human genes 0.000 claims description 32
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 11
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 11
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 11
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 9
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 claims description 9
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 claims description 8
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 claims description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 8
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 206010019860 Hereditary angioedema Diseases 0.000 claims description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 7
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 7
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 5
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 4
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 claims description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 4
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 4
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 3
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 15
- -1 ethoxy-phenyl Chemical group 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 9
- UCIXIQRCAGGOJY-AJQTZOPKSA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]benzamide Chemical group C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)NC(=O)C1=CC=CC=C1 UCIXIQRCAGGOJY-AJQTZOPKSA-N 0.000 description 9
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 7
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical group ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010093008 Kinins Proteins 0.000 description 6
- 102000002397 Kinins Human genes 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 229940126155 plasma kallikrein inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 108010088842 Fibrinolysin Proteins 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Natural products C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 102100025518 Carbonic anhydrase 1 Human genes 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 4
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 4
- 229940127379 Kallikrein Inhibitors Drugs 0.000 description 4
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 description 4
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 4
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000003152 bradykinin antagonist Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101700006667 CA1 Proteins 0.000 description 3
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 3
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 108010011867 ecallantide Proteins 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- VBGWSQKGUZHFPS-VGMMZINCSA-N kalbitor Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]2C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC=CC=3)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]3CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H]4CCCN4C(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=4NC=NC=4)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC3=O)CSSC2)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=2NC=NC=2)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N1)[C@@H](C)CC)[C@H](C)O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 VBGWSQKGUZHFPS-VGMMZINCSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 2
- 229940122601 Esterase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108010071241 Factor XIIa Proteins 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010000487 High-Molecular-Weight Kininogen Proteins 0.000 description 2
- 206010025421 Macule Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 2
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 2
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229960001174 ecallantide Drugs 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002329 esterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N n-[(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@H](OC=2C=C3OC(=O)C=C(C)C3=CC=2)O[C@@H]1CO UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 238000001931 thermography Methods 0.000 description 2
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 2
- UOVDOSJYJHLLLS-LVZMNMBTSA-N (2R)-2-amino-3-(4-ethoxyphenyl)propanoic acid (2R)-2-(butoxycarbonylamino)-3-(4-ethoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C(CCC)OC(=O)N[C@@H](C(=O)O)CC1=CC=C(C=C1)OCC.N[C@@H](C(=O)O)CC1=CC=C(C=C1)OCC UOVDOSJYJHLLLS-LVZMNMBTSA-N 0.000 description 1
- ZINQWXVCGGDZFD-WUIFELDKSA-N (2R)-2-amino-3-(4-ethoxyphenyl)propanoic acid (2R)-3-(4-ethoxyphenyl)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@@H](C(=O)O)CC1=CC=C(C=C1)OCC.C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N[C@@H](C(=O)O)CC1=CC=C(C=C1)OCC ZINQWXVCGGDZFD-WUIFELDKSA-N 0.000 description 1
- VIFUDRPWZSETBO-HNCPQSOCSA-N (2r)-2-amino-3-(4-ethoxyphenyl)propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC1=CC=C(C[C@@H](N)C(O)=O)C=C1 VIFUDRPWZSETBO-HNCPQSOCSA-N 0.000 description 1
- RWDSXXJBDSMVIR-QGZVFWFLSA-N (2r)-3-(4-ethoxyphenyl)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 RWDSXXJBDSMVIR-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 108010033547 Carbonic Anhydrase I Proteins 0.000 description 1
- MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N Dapsone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101000605522 Homo sapiens Kallikrein-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000975003 Homo sapiens Kallistatin Proteins 0.000 description 1
- 101001077723 Homo sapiens Serine protease inhibitor Kazal-type 6 Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 1
- 229940122920 Kallikrein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100038297 Kallikrein-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100023012 Kallistatin Human genes 0.000 description 1
- 108010077861 Kininogens Proteins 0.000 description 1
- 102000010631 Kininogens Human genes 0.000 description 1
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 1
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102100034869 Plasma kallikrein Human genes 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJUJLMWYPHZXEJ-MPQUPPDSSA-N benzyl n-[(2r)-3-(4-ethoxyphenyl)-1-[[(2s)-1-[[4-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]phenyl]methylamino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC=1C=CC(CNC(=O)OC(C)(C)C)=CC=1)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 FJUJLMWYPHZXEJ-MPQUPPDSSA-N 0.000 description 1
- CZSSCEMDEBPTMO-SANMLTNESA-N benzyl n-[(2s)-1-[[4-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]phenyl]methylamino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(CNC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1CNC(=O)[C@@H](NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 CZSSCEMDEBPTMO-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000013132 cardiothoracic surgery Methods 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- NJDNXYGOVLYJHP-UHFFFAOYSA-L disodium;2-(3-oxido-6-oxoxanthen-9-yl)benzoate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=CC(=O)C=C2OC2=CC([O-])=CC=C21 NJDNXYGOVLYJHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005417 image-selected in vivo spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000012739 integrated shape imaging system Methods 0.000 description 1
- 230000003870 intestinal permeability Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940039088 kininogenase Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 230000002956 necrotizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000004923 pancreatic tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 1
- 229920003223 poly(pyromellitimide-1,4-diphenyl ether) Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940124606 potential therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000036632 reaction speed Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 230000004268 retinal thickening Effects 0.000 description 1
- 230000004291 retinal vascular dysfunctions Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000010408 sweeping Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGKRIODINOZSIL-OIDHKYIRSA-N tert-butyl n-[[4-[[[(2s)-2-[[(2r)-2-benzamido-3-(4-ethoxyphenyl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]methyl]phenyl]methyl]carbamate Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC=1C=CC(CNC(=O)OC(C)(C)C)=CC=1)NC(=O)C1=CC=CC=C1 JGKRIODINOZSIL-OIDHKYIRSA-N 0.000 description 1
- KSLASVMJMKZFHK-IBGZPJMESA-N tert-butyl n-[[4-[[[(2s)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]methyl]phenyl]methyl]carbamate Chemical compound C1=CC(CNC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 KSLASVMJMKZFHK-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000005382 thermal cycling Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- 108010036927 trypsin-like serine protease Proteins 0.000 description 1
- 230000006492 vascular dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C231/24—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
Abstract
Mevcut buluş, N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamit hidroklorürün yeni polimorflarını, bunları içeren farmasötik bileşimleri ve bunların terapide kullanımını sunmaktadır.
Description
TARIFNAME
N-[(R)-l-[(S)-1-(4-AMINOMETIL-BENZILKARBAMOIL)-2-FENIL-
ETILKARBAMOIL]-2-(4-ETOKSI-FENIL)-ETIL]-BENZAMIT HIDROKLORÜRÜN
POLIMORFLARI
Mevcut bulus, bir plazma kallikrein inhibitörünün yeni
polimorflari, bunlari içeren bir farmasötik bilesim ve bunlarin
tedavide kullanimi ile ilgilidir.
BULUgUN GEgMIsI
Plazma kallikreinin inhibitörleri, özellikle diyabetik
retinopati ve diyabetik maküla ödemi ile iliskili retinal
vasküler geçirgenligin tedavisinde bir dizi terapötik uygulamaya
sahiptir. Serebral hemoraji, nefropati, kardiyomiyopati ve
nöropati gibi diyabetin diger komplikasyonlarinin tümü plazma
kallikrein ile birliktelik gösteren bir plazma kallikrein
inhibitörü için hedef olarak düsünülebilir.
Plazma kallikrein, kininleri kininogenlerden serbest birakabilen
tripsin benzeri bir serin proteazdir (bkz. K. D. Bhoola v.d.
Medicine, 8.483-493; J. W. Bryant v.d. "Human plasma kallikrein-
kinin system: physiological and biochemical parameters"
Cardiovascular and haematological agents in medicinal chemistry,
1992, 44, 1 ve D. J. Campbell, "Towards understanding the
kallikrein-kinin system: insights from the measurement of kinin
peptides", Brazilian JOurnal of Medical and Biological Research
enzimatik bölünmenin serbest kalmasini içermemesine ragmen,
intrinsik kan pihtilasma kaskadinin zorunlu bir üyesidir. Plazma
prekallikrein tek bir gen tarafindan kodlanir ve karacigerde
sentezlenir. Aktif plazma kallikreini vermek üzere aktive edilen
yüksek molekül agirlikli kininojene bagli bir heterodimer
kompleksi olarak plazma içinde dolasan inaktif bir plazma,
prekallikrein olarak hepatositler tarafindan salgilanir.
Kininler, G protein-bagli reseptörler ve kininlerin (örnegin
bradikinin antagonistleri gibi) antagonistleri araciligiyla
etkili olan enflamasyonun kuvvetli aracilaridir ve daha önce bir
takim bozukluklarin tedavisi için potansiyel terapötik maddeler
olarak arastirilmistir (F. Marceau ve D. Regoli, Nature Rev.,
Kininler, pankreatitin patogenezinde önemli bir rol oynar ve
ayrica, oedematousun hastaligin nekrotizan formlarina
ilerlemesinde de önemli olabilir. Pankreatitin hayvan
modellerinde bradikinin antagonistleri ile yapilan ön tedavinin,
pankreatik dokuda ödem olusumunu ve hipotansiyon, hipovalemi,
hemoglobinasyon ve aktive edilmis sindirim enzimlerinin
birikmesi gibi sekel olusumunu engelledigi gösterilmistir (T.
Ancak, bradikinin antagonistlerinin daha fazla gelistirilmesi,
özgüllük ve etkililik eksikligi ile sinirlidir. Ayrica, bradikin
antagonistlerinin pankreasta hKl seviyelerini arttirdigi ve
böylece hKl inhibitörleri ile gerçeklestirilen tedavinin
bradikinin antagonistlerinden önemli ölçüde daha etkili oldugu
gösterilmistir (T. Griesbacher v.d. Br. J. Pharmacol., 2003,
139, 299-308). Kinin olusumunun hKl inhibisyonu yoluyla
önlenmesi, söz konusu bozukluklarin tedavisi için kinin
antagonistlerine uygun bir alternatif teskil eder.
Plazma kallikreinin bir dizi inflamatuar bozuklukta rol oynadigi
düsünülmektedir. Plazma kallikreinin baslica inhibitörü, serpin
Cl esteraz inhibitörüdür. Cl esteraz inhibitöründe genetik
eksiklik gösteren hastalar, yüz, el, bogaz, gastrointestinal
kanal ve genital bölgelerin sismesi ile sonuçlanan kalitsal
anjiyoödemden (HAE) muzdariptir. Akut ataklar sirasinda olusan
kabarciklar, yüksek moleküler agirliga sahip kininojen
serbestlestirici bradikininin vasküler geçirgenliginin
artmasina yol açan yüksek plazma kallikrein seviyelerini içerir.
Büyük. bir protein plazma kallikrein inhibitörü ile yapilan
tedavinin, kalitsal anjioödem tedavisi için bir plazma
kallikrein inhibitörü olan vasküler geçirgenlige neden olan
bradikinin salinmasini önleyerek HAE'yi etkili bir sekilde
tedavi ettigi gösterilmistir ( A. Lehmann "Ecallantide (DX-88),
a plasma kallikrein inhibitor for the treatment of hereditary
angioedema and the prevention of blood loss in on-pump
cardiothoracic surgery" Expert Opin. Biol. Ther. 8, 5. 1187-99).
Ileri derecede diyabetik maküla ödemi olan hastalarda plazma
kallikrein-kimin sistemi anormal derecede fazladir. Yakin
zamanda, plazma kallikreinin, diyabetik siçanlarda retinal
vasküler disfonksiyonlara katkida bulundugu bildirilmistir (A.
Clermont v.d. “Plasma kallikrein mediates retinal vascular
dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats"
inhibitörü ASP-440 uygulanmasi, diyabetik siçanlarda hem retinal
vasküler geçirgenligi hem de retinal kan akimi anormalliklerini
iyilestirmistir. Bu nedenle bir plazma kallikrein inhibitörü,
diyabetik. retinopati. ve diyabetik maküla ödemi ile iliskili
retinal vasküler geçirgenligi azaltmak için bir tedavi olarak
kullanilmalidir.
Sentetik ve küçük moleküllü plazma kallikrein inhibitörleri,
örnegin, Garrett v.d. ("Peptide aldehyde...ß' J. Peptide Res.
kallikrein but not plasma kallikrein in the development of
symptoms mediated by endogenous kinins in acute pancreatitus in
Evans ("Selective dipeptide inhibitors of kallikrein"
WOO3/O76458), Szelke v.d. ("Kininogenase inhibitors"
Antonsson V.d. ("New peptides derivatives" WO94/29335), J.
Stürzbecher vid. (Brazilian J. Med. Biol. Res 27, 5. 1929-34
inhibitors of plasma kallikrein" Bioorg. Med. Chem. Letts. 16,
selective plasmin and plasma kallikrein inhibitors and studies
on the structure-activity relationship" Chem. Pharm. Bull. 48,
protease inhibitors and their preparation and use" W008/049595),
Zhang V.d. ("Discovery of highly potent small molecule
Sinha V.d. ("Inhibitors of plasma kallikrein" W008/Ol6883),
Brandl V.d. (“N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-
ve Okada V.d. (“Development of plasmin and plasma kallikrein
selective inhibitors and their effect on Ml (melanoma) and ht29
referansli yayinlarda daha önce tarif edilmistir.
Bugüne kadar, küçük moleküllü sentetik plazma kallikrein
inhibitörünün tibbi amaçlarla kullanilmasi onaylanmamistir.
Bilinen teknikte açiklanan moleküller, KLKl, trombin ve diger
serin proteazlar gibi ilgili enzimler üzerinde zayif seçicilik
ve kötü oral kullanilabilirlik gibi kisitlamalardan muzdariptir.
Büyük protein plazma kallikrein inhibitörleri, Ecallantide için
rapor edildigi gibi, anafilaktik reaksiyon riskleri sunmaktadir.
Dolayisiyla, plazma kallikreini seçimli olarak. inhibe eden,
anafilaksi olusturmayan ve oral olarak mevcut olan bilesiklere
ihtiyaç duyulmaktadir. Dahasi, bilinen teknikteki moleküllerin
büyük çogunlugu, oldukça polar ve iyonize edilebilir bir
guanidin veya amidin islevselligine sahiptir. Bu
islevselliklerin, bagirsak geçirgenligine ve dolayisiyla. oral
kullanilabilirlige sinirlanabilecegi iyi bilinmektedir.
Farmasötik formülasyonlarin üretiminde, etken bilesigin, ticari
olarak uygulanabilir bir üretim prosesi elde etmek için uygun
sekilde islenebildigi ve islenebilecegi bir formda olmasi
önemlidir. Dolayisiyla etken bilesigin kimyasal dayanikliligi ve
fiziksel dayanikliligi Önemli faktörlerdir. Etken bilesik ve
etken bilesigi içeren formülasyonlar, etken bilesigin
fizikokimyasal özelliklerinde (örnegin kimyasal bilesimi,
yogunlugu, higroskopisi ve çözünürlügü) önemli bir degisiklik
göstermeksizin, kayda deger süreler boyunca etkili bir sekilde
depolanabilmelidir.
Farmasötik bir terkip maddesinin belirli bir kati haldeki
formunun üretilmesinin, kati hal özelliklerinin birçok yönünü
etkileyebilecegi ve çözünürlük, çözünme orani, kimyasal
kararlilik, mekanik özellikler, teknik fizibilite,
islenebilirlik, farmakokinetik ve biyoyararlanim açisindan
avantajlar sagladigi bilinmektedir. Bunlardan bazilari "Handbook
of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use", P.
Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.) (Verlag Helvetica
Chimica Acta, Zurich) referansli yayinda tarif edilmektedir.
Kati haldaki formlarin üretilmesine yönelik yöntemler,
(Academic Press, San Diego) ve "Polymorphisnn In the
Pharmaceutical Industry", Rolf Hilfiker (Ed) (Wiley VCH).
referansli yayinlarda da tarif edilmektedir. Farmasötik
kristallerde polimorfizim, Byrn (Byrn, S.R., Pfeiffer, R.R.,
Stowell, J.G., "Solid-State Chemistry of Drugs", SSCI Inc., West
Lafayette, Indiana, 1999), Brittain,H.G., "Polymorphism in
Pharmaceutical Solids", Marcel Dekker, Inc., New York, Basel,
l999) veya Bernstein (Bernstein, J., "Polymorphism in Molecular
Crystals", Oxford University Press, 2002) referansli yayinlarda
tarif edilmektedir.
Patent basvurusu sahibi, W
sayili yayinda açiklanan plazma kallikreinin inhibitörleri olan
yeni bir benzilamin türevleri serisi gelistirmistir. Bu
bilesikler plazma kallikrein için iyi bir seçimlilik gösterir ve
bozulmus görme keskinligi, diyabetik retinopati, maküla ödemi,
kalitsal anjioödem, diyabet, pankreatit, serebral hemoraji,
nefropati, kardiyomiyopati, nöropati, inflamatuvar bagirsak
hastaligi, artrit, inflamasyon, septik sok, hipotansiyon,
kanser, yetiskin respiratuvar distres sendromu, yaygin damar içi
pihtilasma, kardiyopulmoner baypas cerrahisi ve postoperatif
cerrahi kaynakli kanama tedavisinde potansiyel olarak
yararlidir. Söz konusu gibi bir benzilamin türevi, N-[(R)-l-
2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamittir. N-[(R)-l-[(S)-l-(4-
aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-
etoksi-fenil)-etilJ-benzamit hazirlamaya yönelik ilk denemeler
sonucunda biçimsiz bir kati elde edilmistir. Ancak basvurusu
sahibi, bu bilesigin hidroklorik asit tuzuna ait bundan böyle
formlarini gelistirmistir. Söz konusu yeni kati formlar, bunlari
gelistirmeye uygun hale getiren avantajli fizikokimyasal
özelliklere sahiptir.
Örnegin, Sekil 4'e yer alan N-[(R)-l-[(8)-1-(4-aminometil-
benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-
etil]-benzamit hidroklorüre ait “Form l”in Gravimetrik Buhar
Sorpsiyon (GVS) verileri, hidrasyonun tersinir (anlamli
histerezis yok) oldugunu gösterir. Bu veriler ayrica, normal
kosullar altinda (%20 ila %80 bagil nem) sadece su içeriginde
nispeten kademeli bir artis göstermektedir. Bunun nedeni örnegin
islatilmasi olabilir ve anlamli higroskopisitenin bulunmamasiyla
tutarlidir.
Kristal formlarin farmasötik gelisme için uygunluguna dair daha
fazla kanit, asagida yer alan kararlilik verileri ile
sunulmustur. N-[(R)-l-[(S)-l-(4- aminometil-benzilkarbamoil)-2-
fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamit
hidroklorüre ait Form l, bir polipropilen kap içinde çift katli
polietilen torba içine paketlenmis ve 6 ay boyunca 40°C'de ve
75% bagil nemde saklanmistir: -
° Su içerigi, (Karl Fischer test metodu kullanilarak) bir
kurutma islemini içeren hazirlamadan hemen sonra baslangiçta
artmistir; ancak, bir ay sonra yaklasik %2,5-%2,8 w/w araligina
stabilize edilmis ve bundan sonra› bu aralikta› kalmistir. Bu
veriler, GVS verileri ile tutarlidir ve ayrica anlamli
higroskopikitenin bulunmadigi gösterir.
- Anlamli bir kimyasal bozulma görülmemistir. Saflik (HPLC),
BULUSUN AÇIKLAMASI
Bulus, ekli istemlerde tanimlanmaktadir.
Bu nedenle mevcut bulusun bir yönüne uygun olarak, N-[(R)-1-
2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamit hidroklorürün kristal bir
polimorfu saglanmaktadir. Mevcut basvuruda bu polimorf, “Form 1”
olarak anilabilir.
N-[(R)-l-[(S)-l-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-
etilkarbamoilJ-Z-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamit ismi, Sekil
A'da gösterilen yapiyi belirtir.
Sekil A
Mevcut bulus, N-[(R)-l-[(S)-1- (4-aminometil-benzilkarbamoil)-
2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamit
hidroklorürün kristal formunun hidratlarini kapsar.
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-
etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamit hidroklorüre
ait burada “Form. 1” ve “Form, 2" olarak anilan iki kristal
polimorf izole edilmistir ve bugüne kadar karakterize
edilmistir.
Mevcut bulusa ait kristal form, Form 1'dir. Bulusun bir yönünde
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-
etilkarbamoilJ-Z-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamit hidroklorüre
ait kristal form, bir hidrat, özellikle bir nmnohidrat veya
hemihidrattir.
Mevcut tarifnamede, (20 derece seklinde ifade edilen) X isini
toz kirinim pikleri, Cu Kd isimasi kullanilarak ölçülmektedir.
Mevcut bulus, N-[(R)-1-[(S)-1-(4- aminometil-benzilkarbamoil)-
2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etilJ-benzamit
hidroklorüre ait bir kristal form (Form 1) sunar ve bu form,
yaklasik olarak asagidaki degerlerde olan en azindan asagidaki
belirgin X isini toz kirinim piklerini (20 derece cinsinde ifade
edilen Cu Kd isinimi) sergiler:
derece cinsinden ifade edilen) ±O,2'lik bir belirsizlik oldugu
anlamina gelir.
edilen) belirgin pikleri içeren bir X isini toz kirinim desenine
sahip N-[(R)-1-[(S)-1-(4- aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-
etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-feni1)-etil]-benzamit hidroklorüre
ait kristal bir form (Form 1) sunar.
Mevcut bulus ayrica, en az yaklasik olarak asagidaki belirgin d
uzakligi degerlerini (Ã) sergileyen X isini toz kirinim desenine
sahip (N-[(R)-1-[(S)-1-(4- aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-
etilkarbamoilJ-Z-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamit hidroklorüre
ait kristal bir form (Form 1) sunar:
ölçümlerinde (A cinsinden ifade edilen) ±O,2'lik bir belirsizlik
oldugu anlamina gelir.
Sekil l'te N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil) -2-
fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamit
hidroklorüre ait Form 1'nin X isini toz kirinim deseni
gösterilir. Mevcut bulus ayrica, Sekil 1'de gösterilen ile büyük
ölçüde ayni olan bir X isini toz kirinim desenine sahip N-[(R)-
1-[(8)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-
etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamit hidroklorüre
ait bir kristal form (Form l) saglar.
Sekil 2'de N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil) -2-
fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamit
hidroklorüre ait Form 1'in IR spektrumu gösterilir. Mevcut bulus
1243 ve 703 degerlerinde cm"l cinsinden ifade edilen belirgin
piklere sahip bir IR spektrumu ile karakterize edilen N-[(R)-1-
2-(4-etoksi-fenil)-etilJ-benzamit hidroklorüre ait kristal bir
form (Form l) sunar.
1'e kadar degisebilecegi anlami gelir. Mevcut bulus ayrica, Sekil
2'de gösterilen ile büyük ölçüde ayni olan bir IR spektrumuna
sahip N-[(R)-1-[(S)-l-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-
etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamit hidroklorüre
ait bir kristal form (Form 1) saglar.
Sekil 5'te N-[(R)-l-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil) -2-
fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamit
hidroklorüre ait Form 2'nin X isini toz kirinim deseni
gösterilir.
Mevcut bulusun kristal formlari hem solvatli hem de solvatsiz
formlarda mevcuttur. Burada kullanilan 'solvat' terimi bulusun
bilesigini ve bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul
edilebilir moleküllerden, örnegin etanolden bir miktar içeren
moleküler bir kompleksi açiklamak için kullanilir. Çözücü su
oldugunda, `hidrat' terimi kullanilir.
Mevcut bulus ayrica, mevcut bulusa ait Form l'in hazirlanmasina
yönelik bir prosesi kapsar ve söz konusu proses, bir çözücü veya
çözücü karisimi içindeki N-[(R)-l-[(8)-1-(4-aminometil-
benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-
etil]-benzamit hidroklorür çözeltisinden elde edilen bahsi geçen
kristal formun kristallestirilmesini içerir. Bulusun bir yönünde
çözücü karisim, asetonitril ve sudur. Bulusun bir baska yönünde
çözücü karisim, asetonitril ve dimetilsülfoksittir. Baska bir
yönde, N-[(R)-l-[(S)-l-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-
etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamit hidroklorür,
bir çözücüye veya bir çözücü karisimina (örnegin asetonitril ve
su veya asetonitril ve dimetilsülfoksit) ilave edilir ve
birlestirilen karisim (bilesik arti çözücü(ler)) oda sicakligina
getirilmeden önce yaklasik 70-85°C'lik bir sicakliga isitilir.
Alternatif olarak bu yönde, birlestirilen karisim, oda
sicakligina getirilmeden önce yaklasik 75-8OOC'lik bir sicakliga
isitilir. Alternatif olarak bu yönde, birlestirilen karisim, oda
80°C'lik bir sicakliga isitilir. Alternatif olarak bu yönde,
birlestirilen karisim, oda sicakligina getirilmeden önce
yaklasik 77°C'lik bir sicakliga isitilir.
Alternatif olarak, bahsi geçen kristal form, kati amorf olmayan
form. üzerinde termal döngü gerçeklestirilmesiyle (örn.
diferansiyel tarama kalorimetresi ile örnek üzerinde
gerçeklestirilen 245°'ye kadar isitma/sogutma döngüsü) elde
Mevcut bulusa ait prosesler, ayni zamanda bulusun kristal
formunun kristal tohumlarinin ilave edilmesini içerebilir.
Bir yönde mevcut bulus, bulusa göre bir proses ile üretildiginde
bulusun kristal formunu saglar.
Daha önce de bahsedildigi gibi mevcut bulusun kristal formu,
özellikle plazma kallikreinin aracilik ettigi hastaliklarin ve
rahatsizliklarin tedavisinde bir dizi terapötik uygulamaya
sahiptir.
Dolayisiyla, daha önce tanimlandigi gibi tedavide kullanilmaya
yönelik N-[(R)-l-[(S)-l-(4-aminometil-benzilkarbamoil) -2-
fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamit
hidroklorüre ait Form l'i sunar.
Ayrica, daha önce burada tanimlandigi gibi N-[(R)-l-[(S)-l-(4-
aminometil-benzilkarbamoil) -2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-
etoksi-fenil)-etil]-benzamit hidroklorüre ait bir kristal formun
plazma kallikreinin aracilik ettigi bir hastalik veya
rahatsizligin tedavisine yönelik bir ilacin üretilmesine
kullanilmasi açiklanmaktadir. Mevcut tarifnamenin tercih edilen
bir yönünde söz konusu kristal form, Form l'dir.
Mevcut bulus, plazma kallikreinin aracilik ettigi bir hastalik
veya rahatsizligin bir tedavi yönteminde kullanilmaya yönelik
daha önce burada tanimlandigi gibi N-[(R)-l-[(S)-l-(4-
aminometil-benzilkarbamoil) -2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-
etoksi-fenil)-etil]-benzamit hidroklorüre ait Form 1'i sunar.
Ayrica, plazma kallikreinin aracilik ettigi bir hastalik veya
rahatsizligin tedavisine yönelik bir yöntem açiklanmaktadir ve
söz konusu yöntem, daha önce burada tanimlandigi gibi N-[(R)-l-
2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamit hidroklorüre ait kristal bir
formun terapötik olarak etkili bir miktarinin söz konusu
tedaviye ihtiyaç duyan bir memeliye verilmesini içerir. Mevcut
tarifnamenin tercih edilen bir yönünde söz konusu kristal form,
Form l'dir.
Bir yönüyle, plazma kallikreinin aracilik ettigi hastalik veya
durumlar, bozuk görme keskinligi, diyabetik retinopati, maküla
ödemi, kalitsal anjiyoödem, diyabet, pankreatit, serebral
hemoraji, nefropati, kardiyomiyopati, nöropati, inflamatuvar
bagirsak hastaligi, artrit, inflamasyon, septik sok,
hipotansiyon, kanser, yetiskin respiratuvar distres sendromu,
yaygin damar içi pihtilasma, kardiyopulmoner baypas cerrahisi ve
postoperatif cerrahi kaynakli kanama arasindan seçilmektedir.
Baska bir yönüyle, plazma kallikreinin aracilik ettigi hastalik
veya durum, diyabetik retinopati veya diyabetik maküla ödemi ile
iliskili retinal vasküler geçirgenliktir.
Mevcut bulus baglaminda, burada "tedavi" ye yapilan atiflar,
aksi belirtilmedikçe iyilestirici, palyatif ve profilaktik
tedaviye yönelik atiflari kapsamaktadir. “Terapi”, “terapötik”
ve “terapötik olarak" terimleri ayni sekilde yorumlanmalidir.
Mevcut bulusun kristal formu, tek basina veya bir veya daha fazla
baska ilaç ile kombinasyon halinde uygulanabilir. Genellikle,
bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan
ile birlikte bir formülasyon olarak uygulanacaktir. "Eksipiyan"
terimi burada, bulusun hem fonksiyonel (örn. ilaç salim hizini
kontrol eden) hem de fonksiyonel olmayan (örn. yardimci veya
seyreltici) formülasyonlara karakteristik kazandirabilen
bilesiklerin disinda herhangi bir içerigi açiklamak için
kullanilir. Eksipiyan seçimi, belirli uygulama tarzi,
eksipiyanin çözünürlük ve stabilite üzerindeki etkisi ve dozaj
formunun dogasi gibi faktörlere büyük ölçüde bagli olacaktir.
Baska bir yönüyle, bu bulusun bilesikleri retinanin lazer
tedavisi ile kombinasyon halinde uygulanabilir. Diyabetik maküla
ödemi tedavisinde intravitreal bir VEGF inhibitörü ile lazer
tedavisinin kombinasyonu bilinmektedir (Elman M, Aiello L, Beck
R v.d. “Randomized trial evaluating ranibizumab plus prompt or
deferred laser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic
macular edema” .Ophthalmology. 27 Nisan 2010).
Mevcut bulusa ait kristal formlarin verilmesi için uygun
farmasötik bilesimleri ve bunlarin hazirlanmasi için yöntemler,
teknikte uzman kisilerce kolayca anlasilacaktir. Bu tür
bilesimler ve bunlarin hazirlanmasi için yöntemler, örnegin,
Remington's Pharmaceutical Sciences, 19. Baski (Mack Publishing
Company, 1995) referansli yayinda bulunabilir.
Insan hastalara uygulama için, bulusun kristal formlarinin
toplam günlük dozu uygulama moduna göre degismekle birlikte,
mg arasinda veya 1 mg ila 50 mg arasindadir. intravitreal
enjeksiyon yoluyla uygulanmasi halinde, her göze 0,0001 mg (0,1
mg (50 ug) arasinda daha düsük bir doz öngörülmektedir.
Toplam günlük doz, tek veya bölünmüs dozlarda uygulanabilir ve
doktorun takdirine bagli olarak, burada verilen tipik araligin
disinda kalabilir. Bu dozajlarda yaklasik 60 kg ila 70 kg
arasinda bir agirliga sahip bir ortalama bir insan denegi baz
alinmaktadir. Hekim, bebekler ve yaslilar gibi agirligi bu
araligin disinda kalan denekler için dozlari kolayca
belirleyebilir.
Dolayisiyla mevcut bulus, daha önce burada tanimlandigi gibi N-
etilkarbamoilJ-Z-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamit hidroklorüre
ait Form l'i içeren farmasötik bir bilesik veya farmasötik olarak
kabul edilebilir bir tasiyici, seyreltici veya eksipiyan saglar.
Farmasötik bilesimler, Örnegin krem, süspansiyon,
heptafloroalkan (HFA) aerosol ve kuru toz formülasyonlar gibi
formlar halinde (örn. göze, deriye veya akcigere ve/veya hava
yollarina) topikal olarak veya tablet, kapsül, toz veya granül
formunda oral yolla veya süspansiyon formunda parenteral yolla
veya subkütanöz yolla veya fitil formunda rektal yolla
sistematik olarak veya transdermal olarak uygulanabilir.
Mevcut bulusun bir uygulamasinda etken madde oral olarak
uygulanir. Oral yolla uygulama, bilesigin gastrointestinal
kanala girdigi yutmayi ve/Veya bilesigin kan dolasimina dogrudan
agizdan girdigi bukkal, lingual veya sublingual yolla uygulamayi
içerebilir.
Oral yolla uygulama için uygun olan farmasötik formülasyonlar
arasinda, tabletler gibi kati busonlar, kati mikropartiküller,
(çoklu fazlar veya dagilmis sistemler dahil olmak üzere) yari
kati ve sivi tabletler; çoklu veya nano partikülleri, sivilari
(örnegin sulu çözeltiler), emülsiyonlari veya tozlari içeren
yumusak veya sert kapsüller; (sivi dolgulular dahil olmak üzere)
pastiller; çigneme tabletleri; jeller; hizli dagilan dozaj
formlari; filmler; ovüller; Spreyler; ve bukkal/muko yapiskan10
bantlar bulunmaktadir.
Oral uygulama için uygun olan formülasyonlar ayrica, kristal
formun çabuk salim seklinde veya hizla sürdürülebilir bir
sekilde verilmek üzere tasarlanabilir ve burada salim profili,
bahsi geçen kristal formun terapötik etkinligini optimize edecek
sekilde geciktirilebilir, kesikli halde olabilir, kontrol
edilebilir, sürdürülebilir veya geciktirilebilir veya modifiye
edilebilir. Hizla sürdürülen bir tarzda bilesiklerin iletilmesi
için araçlar, teknikte uzman kisilerce bilinmekte ve
salinimlarini kontrol etmek için bahsedilen bilesikler ile
formüle edilebilen yavas salinan polimerleri kapsamaktadir.
Hizla sürdürülen polimerlerin örnekleri arasinda, adi geçen
bilesimlerin difüzyon veya difüzyon ve polimer erozyonunun bir
kombinasyonu ile serbest birakilmasinda kullanilabilen,
parçalanabilir ve bozunur olmayan polimerler bulunur. Hizla
sürdürülen polimerlerin örnekleri kapsaminda hidroksipropil
metilselüloz, hidroksipropil selüloz, metil selüloz, etil
selüloz, sodyum karboksimetil selüloz, polivinil alkol,
polivinil pirolidon, ksantan sakizi, polimetakrilatlar,
polietilen oksit ve polietilen glikol yer almaktadir.
Sivi (çoklu fazlar ve dagitilmis sistemler dahil) formülasyonlar
arasinda süspansiyonlar yer almaktadir. Bu gibi formülasyonlar
yumusak veya sert kapsüllerde (örnegin jelatin veya
hidroksipropilmetilselülozdan yapilmis) dolgu maddeleri olarak
sunulabilir ve tipik olarak bir tasiyici, örnegin su, etanol,
polietilen glikol, propilen glikol, metilselüloz veya uygun bir
yag ve bir veya daha fazla emülgatör ve/veya süspanse edici ajan
içerebilir. Sivi formülasyonlar ayrica bir kati maddenin,
örnegin bir sasetten yeniden olusturulmasiyla da hazirlanabilir.
Bulusa ait kristal form ayrica Liang ve Chen, Expert Opinion in
tarif edilenler gibi hizli çözülen, hizli parçalanan dozaj
formlarinda kullanilabilir.
Tabletlerin formülasyonu, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets,
1. cilt, H. Lieberman ve L. Lachman (Marcel Dekker, New York,
1980) referansli yayinda açiklanmaktadir.
Mevcut bulus buradan itibaren, sinirlayici olmayan asagidaki
örnekler ile açiklanacaktir. Ekteki istemlerin kapsami disinda
kalan herhangi bir örnek, sadece referans amaçli verilmistir.
Örneklerde asagidaki sekiller sunulmaktadir:
Sekil 1: N-[(R)-1-[(5)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil) -2-
fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamit
hidroklorüre ait Form l'nin X isini toz kirinim deseni.
Sekil 2: N-[(R)-l-[(S)-l-(4-aminometil-benzilkarbamoil) -2-
fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamit
hidroklorüre ait Form 1'in IR spektrumu.
Sekil 3: N-[(R)-l-[(S)-l-(4-aminometil-benzilkarbamoil) -2-
fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamit
hidroklorüre ait Form l'in DSC termografi.
Sekil 4: N-[(R)-l-[(S)-l-(4-aminometil-benzilkarbamoil) -2-
fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamit
hidroklorüre ait Form l'in gavimetrik buhar sorpsiyon
izotermleri (sorpsiyon, desorpsiyon ve sorpsiyon).
Sekil 5: N-[(R)-l-[(8)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil) -2-
fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamit
hidroklorüre ait Form 2'nin X isini toz kirinim deseni.
Sekil 6: N-[(R)-l-[(8)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil) -2-
fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamit
hidroklorüre ait Form 2'nin DSC termografi.
Sekil 7: Sprague Dawley siçanlarinda CA-I ile uyarilmis RVP'nin
ardindan N-[(R)-l-[(5)-1-(4-aminometil- benzilkarbamoil)-2-
fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamit
hidroklorür (“Test Bilesigi” olarak etiketlenmistir) ve CH-10
3457'nin (pozitif kontrol; plazma kallikrein inhibitörü) inhibe
Sekil 8: 4,2 ug/mL'lik (210 ng/göz) IVT uygulamasinin ardindan
N-[(R)-l-[(5)-1-(4-aminometil- benzilkarbamoil)-2-fenil-
etilkarbamoilJ-Z-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamit hidroklorürün
(“Test Bilesigi” olarak etiketlenmistir) inhibe edici etkisi
gösterilmektedir.
Genel Deney Detaylari
lH NMR spektrumlari, oda sicakliginda doteryum çözücüye
referansla bir Brucker Avance III ( spektrometresi
üzerinde kaydedilmistir.
Moleküler iyonlar, 1,5 mL/dk akis hizinda 11 dakika boyunca %O,1
HCOzH/Hzo içine %10 ila %90 %0,1 HCOzH/MeCN lineer gradyanli bir
Chromolith Speedrod. RP-18e kolonu, 50 x 4,6 nmi kullanilarak
gerçeklestirilenr LMCS kullanilarakr elde edilmistir. Veriler,
Thermofinnigan Surveyor LC sistemi ile birlikte elektrospray
iyonizasyonu ile Thermofinnigan Surveyor MSQ kütle
spektrometresi kullanilarak toplanmistir.
Kimyasal isimler, MDL Bilgi Sistemleri'nden ISIS çekme paketinin
bir parçasi olarak saglanan Otonomi yazilimi kullanilarak
olusturulmustur.
Tüm çözücüler ve ticari reaktifler alindigi gibi kullanilmistir.
Kizil ötesi spektrumlar, standart absorbans konfigürasyonuna
ayarlanmis bir sistem kullanilarak, potasyum bromür ile
hazirlannus ve 4000 cm* ila 400 cm” arasinda taranmis örneklerle
ölçülmüstür.
X Isini Toz Kirinim desenleri, Cu Kd isinim (45kV, 40mA), 0 - 0
ganyometre, odaklama aynasi, diverjan split (1/2"), hem gelen
isikta hem de saçilan isikta soller slitler (4mm) ve bir PIXcel
dedektörü kullanilarak bir PANalytical diffraktometre üzerinde
toplanmistir. Veri toplamada kullanilan yazilim X'Pert Data
Collector, versiyon 2.2f'dir ve veriler, X'Pert Data Viewer,
versiyon 1.2d kullanilarak sunulmustur.
XRPD desenleri, bir PANalytical X'Pert PRO kullanilarak ortam
kosullarinda bir transmisyon folyosu örnek tablasi (poliimid-
Kapton, 12,7 um kalinlikta film) ile ortam kosullarinda elde
edilmistir. Veri toplama araligi, 0,202004osü'1ik sürekli tarama
hizi ile 2,994 - 35029 seklindedir.
DSC veri1eri, bir 45 pozisyonlu örnek tutucusuna sahip bir
PerkinElmer Pyris 4000 DSC üzerinde toplanmistir. Cihaz,
sertifikali indiyum kullanarak enerji ve sicaklik kalibrasyonu
açisindan dogrulanmistir. Önceden belirlenmis O,5-3,0 arasinda
bir miktarda örnek, igne delikli bir alüminyum tavaya
yerlestirilmis ve 30 ila 350°C arasinda 20°C.min-1'de
isitilmistir ve bunlar dikte edilen deneye göre
degisebilmektedir. Örnek üzerinde, 60 m1.min-1'de kuru nitrojen
ile süpürme islemi gerçeklestirilmistir- Cihaz kontrolü, veri
toplama ve analiz, Pyris Software v9.0.1.0203 ile
gerçeklestirilmistir.
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoi1)-2-feni1-
etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-feni1)-eti1]-benzamit hidroklorür
Yöntem
A. {(S)-1-[4-(tert-butoksikarbonilamino-metil)-
benzilkarbamoil]-2-fenil-etil}-karbamik asit benzil ester
(S)-2-benziloksikarboni1amino-3-fenil-propiyonik asit 2,5-
Boc-Aminometil)-4-(aminometil)benzen (2,79 g, 11,79 mmol) ve
ardindan trietilamin (3,25 g, 32,16 mmol) ilave edilmistir. OOC
ila oda sicakliginda 18 saatin ardindan tepkime karisimi,
kloroform (, su (, vakum
ortaminda sari bir yag elde etmek üzere buharlastirilmistir.
Kalinti, {(S)-1-[4-(tert-butoksikarbonilamino-metil)-
benzilkarbamoil]-2-fenil-eti1}-karbamik asit benzil ester (3,88
g, 7,49 mmol, %70) olarak tanimlanan beyaz bir kati elde etmek
üzere Pet. Eter ( ve EtOAc ile toz haline getirilmistir.
g: {4-[((S)-2-Amino-3-fenil-propiyonilamino)-metil]-benzi1}-
{(8)-1-[4-(tert-butoksikarbonilamino-metil)-benzilkarbamoil]-
2-fenil-etil}-karbamik asit benzil ester (3,66 g, 7,08 mmol),
metanol ( içinde çözülmüstür. Bu çözelti, atmosfer
basincinda ve oda sicakliginda bir saat boyunca % 10 Pd/C (500
mg) üzerinde hidrojenlenmis; daha sonra katalizör, selit ile
filtre edilmis ve kalinti, metanol (30 mL) ile yikanmis;
birlestirilen filtratlar, {4-[((S)-2-amino-3-fenil-
propiyonilamino)- metil]-benzi1}-karbamik asit tert-butil ester
(2,627 g, 6,85 mmol, %97) olarak tanimlanan beyaz bir kati elde
edecek sekilde vakumla buharlastirilmistir. [M+H]+ = 384.37
Ç: (R)-2-Amino-3-(4-etoksi-fenil)-propiyonik asit
(R)-2-butoksikarbonilamino-3-(4-etoksi-fenil)-propiyonik asit
(4,0 g, 12,93 mmol), dioksan içinde ( 4M HCI içerisinde
çözülmüstür. Oda sicakliginda bir saat sonra çözücü, (R)-2-
amino-3-(4- etoksi-fenil)-propiyonik asit hidroklorür (3,18 g,
12,9 mmol, %100) olarak tanimlanan beyaz bir kati elde etmek
üzere vakumla çikarilmistir.
2: (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-(4-etoksi-fenil)-
propiyonik asit
(R)-2-Amino-3-(4-etoksi-fenil)-propiyonik asit hidroklorur
(3,17 g, 12,9 mmol), su ( içindeki birsodyum hidroksit
(1,14 9, 28,38 mmol) çözeltisi içerisinde çözülmüstür. Dioksan
edilmistir. Tepkime karisimi, 18 saat boyunca oda sicakliginda
karistirilmistir ve daha sonra dioksan, vakum ortaminda
çikarilmistir. Sulu kalinti, dietil eter (lxlOO mL) ile
yikanmis, 1M HCI ile pH Z'ye asitlendirilmis ve kloroform ile
( ile özütlenmistir. Birlestirilen ekstraktlar, su
( ile yikanmis, kurutulmus (NaZSOU
ve (R)-2- benziloksikarbonilamino-3-(4-etoksi-fenil)-propiyonik
asit (4,0 g, 11,65 mmol, %90) olarak tanimlanan beyaz bir kati
elde etmek üzere vakum ortaminda buharlastirilmistir. [MH-1]+ =
344,20.
E. [(R)-1-{(S)-1-[4-(tert-butoksikarbonilamino-metil)-
benzilkarbamoil]-2-fenil-etilkarbamoi1}-2-(4-etoksi-fenil)-
etil]-karbamik asit benzil ester
(4-[((S)-2-Amino-3-fenil-propiyonilamino)-metil]-benzil}-
sogutulmustur. (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-(4-etoksi-
fenil)-propiyonik asit (2,59 g, 7,54 mmol) ve ardindan HOBt (1,11
edilmistir. Daha sonra suda çözünür karbodiimit (1,45 g, 7,54
mmol) sonra ilave edilmistir. OOC ila oda sicakliginda 18 saatin
ardindan tepkime karisimi, kloroform ( ile seyreltilmis
ve NaHC03 (lx50 mL), su ( ile
yikanmis, kurutulmus (Nazsou ve vakum ortaminda sari bir yag
elde etmek üzere buharlastirilmistir. Kalinti, [(R)-1-{(S)-1-
etilkarbamoi1}-2-(4-etoksi-feni1)-eti1]-karbamik asit benzil
ester (3,55 g, 5,01 mmol, %73) olarak tanimlanan beyaz bir kati
elde etmek üzere Pet. Eter (60-800C) ile toz haline
getirilmistir. [M+H]+ = 709,34.
E: [4-({(S)-2-[(R)-2-Amino-3-(4-etoksi-feni1)-
propiyonilamino]-3-fenil- propiyonilamino}-metil)-benzil]-
benzilkarbamoil]-2-fenil- etilkarbamoil}-2-(4-etoksi-fenil)-
etil]-karbamik asit benzil ester (3,55 g, 5,00 mmol), metanol
( içinde çözülmüstür. Bu çözelti, atmosfer basincinda ve
oda sicakliginda bir saat boyunca % lO Pd/C (500 mg) üzerinde
hidrojenlenmis; daha sonra katalizör, selit ile filtre edilmis
ve kalinti, metanol (30 mL) ile yikanmis; birlestirilen
filtratlar, [4-({(S)-2-[(R)-2-amino-3-(4-etoksi-fenil)-
propiyonilamino]-3-fenil- propiyonilamino}-metil)-benzil]-
karbamik asit tert-butil ester (2,8 g, 4,87 mmol, %97) olarak
tanimlanan beyaz bir kati elde edecek sekilde vakumla
buharlastirilmistir. [M+H]+ = 575,37.
SL [4-({(S)-2-[(R)-2-Benzoilamino-3-(4-etoksi-feni1)-
propiyonilamino]-3- fenil-propiyonilamino}-metil)-benzil]-
fenil-propiyonilamino}-metil)-benzilJ-karbamik asit tert-butil
ester (3,45 g, 5,99 mmol), diklorometan ( içinde
Çözülmüstür. Benzoil klorür (1,01 g, 7,19 mmol), ardindan
trietilamin (1,82 9, 17,98 mmol) ilave edilmistir. Tepkime
karisimi, oda sicakliginda 5 saat boyunca karistirilmis ve CHC13
( ile seyreltilmistir ve söz konusu çözelti, 0,3M KH804
(, tuzlu su ( ve vakum ortaminda
buharlastirilmistir. Kalinti, [4-({(S)-2-[(R)-2-benzoilamino-3-
(4-etoksi-fenil)-propiyonilamino]-3-fenil-propiyonilamino}-
metil)-benzil]- karbamik asit tert-butil ester (3,06 9, 4,51
mmol, %75) olarak tanimlanan beyaz bir kati elde etmek üzere Pet
Eter (60-800C) ve EtOAc ile toz haline getirilmistir. [M+H]+ =
679,34.
tL N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-feni1-
etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-feni1)-eti1]-benzamit hidroklorür
propiyonilamino]-3-fenil- propiyonilamino}-metil)-benzil]-
karbamik asit tert-butil ester (10,0 g, 14,7 mmol), hidrojen
klorür/etil asetat (3,7M, içinde oda sicakliginda
karistirilmistir. Karisini 2 saat sonra filtre edilmis, etil
asetat (2 X 50 mL) ile yikanmistir ve bir kati (7,9 g) elde etmek
üzere kurutulmustur. Söz konusu katinin bir kismi (0,106 g), bir
asetonitril ( karisiminda süspanse
edilmis, karistirilmis ve 77°C'ye isitilmistir. Ilave su
alikuotlari (, çözünme gözlemlenene kadar karisima art
arda ilave edilmistir. Karistirilan karisim, daha sonra oda
sicakliginda gece boyunca karistirilmistir. Elde edilen kati,
filtrasyon yoluyla izole edilmistir ve N-[(R)-1- [(S)-l-(4-
aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-
etoksi- fenil)-etil]-benzamit hidroklorür (form 1) (0,067 9,
3,41 mmol, %81) elde etmek üzere 40°C'de vakum ortaminda
7,8 Hz).
N-[(R)-l-[(S)-l-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-
etilkarbamoilJ-Z-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamit hidroklorüre
(Form l) ait bir XRPD diffraktogrami, Sekil 1'de gösterilmistir.
Pik pozisyonu tablosu:
Pos. Yükseklik FWHM d uzakligi Rel. Int.
Kizil ötesi spektroskopi
pikler içerir. Spektrum, Sekil 2'de gösterilmektedir.
Diferansiyel Taramali Kalorimetri (DSC)
Form 1 için DSC verileri, Sekil 3'te gösterilmistir.
Gravimetrik Buhar Sorpsiyonu
Sorpsiyon izotermleri, Hiden Isochema moisture sorption analyser
(model IGAsorp) kullanilarak elde edilmistir ve IGAsorp Systems
Software V6.50-48 ile kontrol edilmistir. Örnek, Cihaz
kontrolleri ile sabit bir sicaklikta (25°C) tutulmustur. Nem,
250 ml.min-l'lik, bir toplam, akisla kuru ve islak nitrojen
akimlarinin karistirilmasiyla kontrol edilmistir. Cihaz, kalibre
edilmis üç Rotronic tuzu çözeltisinin (%10 - 50 - 88)
ölçülmesiyle bagil nem içerigi açisindan dogrulanmistir. Örnegin
agirligindaki degisim, bir nem fonksiyonu olarak mikro terazi
(+/- 0,005 mg dogruluk) ile izlenmistir. Belirlenen miktarda
örnek, ortam kosullarinda paslanmaz çelikten olusan tel sepet
içine yerlestirilmistir. Tam bir deney döngüsü, sabit bir
sicaklikta (250C) ve %0 - 90 araliginda %10 RH intervallerde (her
bir nemlilik düzeyi için 60 dakika) üç taramadan (sorpsiyon,
desorpsiyon ve sorpsiyon) olusmaktadir.
Form 1 için GVS verileri, Sekil 4'te gösterilmistir.
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoi1)-2-fenil-
etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-eti1]-benzamit hidroklorür
Yöntem
propiyonilamino]-3-fenil-propiyonilamino}-metil)-benzil]-
karbamik asit tert-butil ester (5,0 g), bir nitrojen atmosferi
altinda etil asetat (15 mL) içerisinde süspanse edilmistir. Etil
asetat içindeki bir kuru hidrojen klorür çözeltisi (3,7 M, 60
mL), süspansiyona doldurulmustur ve karisim, oda sicakliginda
çalkalanmistir. 2 saatlik bir karistirmanin ardindan elde edilen
süspansiyon filtre edilmistir ve etil asetat (2 x 25 mL) ile
yikanmistir. Kati, kirik beyaz bir kati olarak N-[(R)-1-[(S)-1-
(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-feni1-eti1karbamoil]-2-(4-
etoksi-fenil)-etilJ-benzamit hidroklorür (4,14 g, %91 verim)
elde etmek üzere 40°C'de 60 saat boyunca vakum ortaminda
kurutulmustur. Bir alikuot (6 mg), igne delikli bir alüminyum
tavaya kapatilmistir. Tava, 30 OC'den 256 oC'ye kadar her dakika
0C artan termal bir döngü kullanilarak isitilmis ve daha sonra
(her dakika 50 DC azalarak) 30 OC'ye geri sogutulmustur. Döngü
sirasinda örnek üzerinde 60 mL/dk'lik nitrojen akis hizi
muhafaza edilmistir. Beyaz katinin (6 mg) DSC tavadan izole
edilmesi sonucunda N-[(R)-1-[(S)-l- (4-aminometil-
benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-
etil]-benzamit hidroklorür (Form 2) elde edilmistir.
N-[(R)-l-[(S)-l-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-
etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamit hidroklorüre
(Form 2) ait bir XRPD diffraktogrami, Sekil 5'te gösterilmistir.
Pik pozisyonu tablosu:
Pos. Yükseklik FWHM d uzakligi Rel. Int.
Form 2 için DSC verileri, Sekil 6'da gösterilmistir.
Biyolojik Aktivite
Bulusun kristal formlarinin plazma kallikreini inhibe etme
kabiliyeti, asagidaki biyolojik tahlil kullanilarak
belirlenebilir:
Plazma kallikrein için Ki degeri Tayini
yayinlanmis yöntemler kullanilarak belirlenmistir (bkz örn.
Johansen V.d. Int. J. Tiss. Reac. 1986, 8, 185; Shori V.d.
(Protogen), 37OC'de florojenik substrat H-DPro-Phe-Arg-AFC ve
test bilesiginin inkübe
çesitli konsantrasyonlari ile
edilmistir. Artik enzim aktivitesi (baslangiçtaki reaksiyon
hizi), 410 nm'de optik absorbanstaki degisimin ö1çü1mesiyle
belirlenmistir ve test bilesigi için Ki degeri belirlenmistir.
Bu tahlilde test edildiginde Form 1, 0,010 pM'Lik bir Ki (insan
Pkal) degeri göstermistir.
Kristal formlar ayrica, asagidaki biyolojik tahlil kullanilarak
ilgili enzim KLKl'e karsi inhibe edici aktivite açisindan
taranabilir:
KLKl için IC50 Degerinin Tayini
yöntemler kullanilarak belirlenmistir (bkz örn. Johansen v.d.
substrat H-DVal-Leu-Arg-AFC ve test bilesiginin çesitli
konsantrasyonlari ile inkübe edilmistir. Artik enzim aktivitesi
(baslangiçtaki reaksiyon hizi), 410 nm'de optik absorbanstaki
degisimin ölçülmesiyle belirlenmistir ve test bilesigi için IC50
degeri belirlenmistir.
Bu tahlilde test edildiginde Form 1, 10 pM'den az bir 1050 (insan
KLKl) degeri göstermistir.
Kristal formlar ayrica, asagidaki biyolojik tahliller
kullanilarak ilgili enzimler plazmin, trombin, tripsin, Faktör
Xa ve Faktör XIIa'ya karsi inhibe edici aktivite açisindan
taranabilir:
Enzim seçiciliginin tayini
Insan serin proteaz enzimleri plazmin, trombin, tripsin, Faktör
Xa ve Faktör XIIa, uygun bir florojenik substrat kullanilarak
enzimatik aktivite açisindan analiz edilmistir. Proteaz
aktivitesi, substrattan serbest kalan floresan birikiminin 5
dakika boyunca izlenmesiyle ölçülmüstür. Dakika basina dogrusal
flüoresan artisi hizi, aktivite yüzdesi (%) olarak ifade
edilmistir. Her bir substratin yarilmasi için Km, Michaelis-
Menten denkleminin standart dönüsümü ile belirlenmistir. Bilesik
inhibitör tahlilleri, substrat Km konsantrasyonunda
gerçeklestirilmistir ve inhibe enzim
(%100)
aktiviteler, edilmeyen
aktivitesinin %50 inhibisyonunu (IC50) veren inhibitör
konsantrasyonu olarak hesaplanmistir.
N-[(R)-l-[(S)-l-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-
etilkarbamoil]-2- (4-etoksi-fenil)-etil]-benzamit hidroklorür
bu tahlillerde test edildiginde asagidaki veriler elde
edilmistir:
. . . . Faktör Faktör
Trombin Tripsin Plazmin
Karbonik anhidraz I ile indüklenen Retinal Vasküler Geçirgenlik
Modeli
N-[(R)-l-[(S)-l-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-
etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamit hidroklorürün
etkinligi, bu in Vivo siçan modeli kullanilarak olusturulmustur.
Siçanlara, zaman O'da intravitreal enjeksiyon (5uL) seklinde
fosfat tamponlu salin (PBS), CH-3457 (bir plazma kallikrein
inhibitör pozitif kontrol) (lOuM) veya N-[(R)-l-[(S)-l-(4-
aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-
etoksi-fenil)-etil]-benzamit hidroklorür (“Test Bilesigi”) (l
uM) verilmistir. 30 dakika sonra ikinci bir intravitreal
enjeksiyon (5uL) seklinde PBS veya CA-I (200 ng/göz)
verilmistir. 15 dakika sonra %10 sodyum floresein infüze
edilmistir ve retinal vasküler geçirgenlik (RVP), baslangiçta
yapilan IVT enjeksiyonlarindan 75 dakika sonra Vitröz
flüorofotometri ile ölçülmüstür. N-[(R)-1- [(S)-l-(4-
aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-
etoksi- fenil)-etil]-benzamit hidroklorür (“Test Bilesigi”) için
elde edilen veriler Sekil 7'de sunulmakta olup, asagidaki
kesikli çizgi PBS/PBS'nin ardindan bazal RVP'yi ve yukaridaki
kesikli çizgi ise maksimum uyarilmayi göstermektedir. l uM'lik
bir N-[(R)-1-[(S)-l- (4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-
etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamit hidroklorürün
tek basina intravitreal enjeksiyonu, tek basina PBS'ye kiyasla
N-[(R)-1- [(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-
etilkarbamoil]-2-(4-etoksi- fenil)-etil]-benzamit hidroklorürün
intravitreal enjeksiyonu, (CA-I enjeksiyonu ile uyarilan) RVP'yi
Farmakokinetik
Pigmentli (Dutch-belted) tavsanlarda tek bir IVT dozunu takiben
oküler ve sistemik farmakokinetiklerin degerlendirilmesi için N-
etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamit hidroklorür
üzerinde farmakokinetik bir çalisma gerçeklestirilmistir. Her
doz için alti tavsana, fosfat tamponlu salin içinde formüle
edilmis 4,2 ug/mL'lik. (her göze 210 ng) N-[(R)-l-[(S)-l-(4-
aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-
etoksi-fenil)-etil]-benzamit hidroklorürden 50 uL'lik tek, iki
tarafli, IVT enjeksiyonu verilmistir. Her bir zaman noktasinda
tavsana ötanazi uygulanmistir ve Vitröz, retina/koroid ve kamara
sivisinda N-[(R)-l-[(8)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-
fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamit
hidroklorürün oküler doku konsantrasyonlari ölçülmüstür. Hayatta
kalan tavsanlardan seri kan örnekleri toplanmistir.
Oküler doku konsantrasyonu verileri, Sekil 8'de sunulmaktadir ve
söz konusu sekilde, her bir oküler doku konsantrasyonu için düz
çizgi, her bir tavsanin sol ve sag gözünün ortalamasidir. N-
etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamit hidroklorürün
(“Test Bilesigi”) oküler doku konsantrasyonlarindaki düsüs, 7
gün boyunca minimaldir. IVT uygulamasindan sonra N-[(R)-l-[(S)-
l-(4-aminometil benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-
etoksi-fenil)-etilJ-benzamit hidroklorürün plazma
konsantrasyonlari, tüm zaman noktalarinda l ng/mL'nin
altindaydi.
Claims (12)
1. N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil- etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamit hidroklorüre ait kati bir form olup, özelligi; en azindan 5,1 ± 0,2, 10,3 ± belirgin X isini toz kirinim piklerini (20 derece cinsinden ifade edilen Cu Kd isinimi) sergilemesidir.
2. Istem 1'e göre kati bir form olup, özelligi; Sekil 1'de gösterilen ile büyük ölçüde ayni bir X isini toz kirinim desenine sahip olmasidir.
3. Istem 1 veya 2'ye göre kati form olup, özelligi; 3274 ± 1, piklere sahip bir IR spektrumu ile karakterize edilmesidir.
4. Istem 1 ila 3 arasindaki istemlerden herhangi birine göre kati form olup, özelligi; Sekil 2'de gösterilen ile büyük ölçüde ayni bir IR spektrumuna sahip olmasidir.
5. Istem 1 veya istem 2'ye göre kati form olup, özelligi; bir hidrat olmasidir.
6. Istem 5'e göre kati form olup, özelligi; söz konusu hidratin bir monohidrat olmasidir.
7. Istem 1 ila 6 arasindaki istemlerden herhangi birinde talep edilen farmasötik olarak kabul edilebilir bir adjuvan, seyreltici veya tasiyici ile iliskili sekilde kati bir form içeren farmasötik bir bilesim olup, özelligi; söz konusu farmasötik. bilesimin, bir süspansiyon, tablet, kapsül, toz, granül veya fitil formunda olmasidir.
8. Istem 1 ila 6 arasindaki istemlerden herhangi birinde talep edilen bir kati form olup, özelligi; terapide kullanilmasidir.
9. Istem 1 ila 6 arasindaki istemlerden herhangi birinde talep edilen, plazma kallikreinin aracilik ettigi bir hastalik veya rahatsizliginin tedavisinde kullanilmaya yönelik bir kati form olup, özelligi; plazma kallikreinin aracilik ettigi söz konusu hastaligin veya rahatsizligin bozulmus görme keskinligi, diyabetik retinopati, diyabetik makula ödemi, kalitsal anjioödem, diyabet, pankreas, serebral hemoraji, nefropati, kardiyomiyopati, nöropati, inflamatuvar bagirsak hastaligi, artrit, iltihaplanma, septik sok, hipotansiyon, kanser, yetiskin respiratuvar distres sendromu, yaygin damariçi pihtilasmasi ve postoperatif cerrahi kanamasi arasindan seçilmesidir.
10. Istem 9'a göre kati form olup, özelligi; plazma kallikreinin aracilik ettigi hastalik veya rahatsizligin diyabetik retinopati veya diyabetik makula Ödemi olmasidir.
11. Istem 1 ila 6 arasindaki istemlerden herhangi birine uygun, plazma kallikrein tarafindan aracilik edilen bir hastalik veya rahatsizliginda tedavisinde kullanilan bir kati form olup, özelligi; plazma kallikreinin aracilik ettigi hastalik veya rahatsizligin, diyabetik retinopati ve diyabetik maküla ödemi ile iliskili retinal vasküler geçirgenlik olmasi ve bahsi geçen kati formun, bir hastanin oküler bölgesine enjeksiyon yapmaya uygun bir formda, özellikle intra-vitreal enjeksiyon yapmaya uygun bir formda uygulanmasidir.
12. Istem.l ila 4 arasindaki istemlerden herhangi birinde talep edilen bir kati formun hazirlanmasina yönelik N-[(R)-l-[(S)-l- (4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4- etoksi-fenil)-etil]-benzamit hidroklorür ve bir çözücü ve bir çözücü karisimindan olusturulan söz konusu kati formun kristallestirilmesini içeren bir proses olup, özelligi; çözücü karisiminin asetonitril ve su veya asetonitril ve dimetilsülfoksit olmasi ve söz konusu karisimin, oda sicakligina sogumaya birakilmadan Önce yaklasik 75-8OOC'lik bir sicakliga isitilmasidir.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261668543P | 2012-07-06 | 2012-07-06 | |
| GB201212081A GB201212081D0 (en) | 2012-07-06 | 2012-07-06 | New polymorph |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TR201809681T4 true TR201809681T4 (tr) | 2018-07-23 |
Family
ID=46766283
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TR2018/09681T TR201809681T4 (tr) | 2012-07-06 | 2013-07-05 | N-[(r)-1-[(s)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamit hidroklorürün polimorfları. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9512065B2 (tr) |
| EP (1) | EP2870137B8 (tr) |
| JP (1) | JP6367187B2 (tr) |
| CA (1) | CA2878319C (tr) |
| ES (1) | ES2679370T3 (tr) |
| GB (1) | GB201212081D0 (tr) |
| HU (1) | HUE039775T2 (tr) |
| PL (1) | PL2870137T3 (tr) |
| TR (1) | TR201809681T4 (tr) |
| WO (1) | WO2014006414A1 (tr) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2510407A (en) * | 2013-02-04 | 2014-08-06 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | Aqueous suspensions of kallikrein inhibitors for parenteral administration |
| TWI636047B (zh) | 2013-08-14 | 2018-09-21 | 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 | 雜環衍生物 |
| GB201421083D0 (en) | 2014-11-27 | 2015-01-14 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | Enzyme inhibitors |
| GB201421085D0 (en) | 2014-11-27 | 2015-01-14 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | New enzyme inhibitors |
| CA3013808A1 (en) | 2016-03-10 | 2017-09-14 | Thrombogenics Nv | Posterior ocular fibrosis inhibition by antagonizing placental growth factor |
| BR112018074395A2 (pt) | 2016-05-31 | 2019-03-06 | Kalvista Pharmaceuticals Limited | derivados de pirazol como inibidores de calicreína plasmática |
| GB201609603D0 (en) * | 2016-06-01 | 2016-07-13 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | Polymorphs of N-[(6-cyano-2-fluoro-3-methoxyphenyl)Methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-ox opyridin-1-YL)Methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide |
| GB201609607D0 (en) | 2016-06-01 | 2016-07-13 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | Polymorphs of N-(3-Fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl)-3-(methoxymethyl)-1-({4-((2-oxopy ridin-1-yl)methyl)phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide and salts |
| JOP20190144A1 (ar) | 2016-12-16 | 2019-06-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | إيميدازو بيرولو بيريدين كمثبطات لعائلة jak الخاصة بإنزيمات الكيناز |
| KR20190113858A (ko) | 2017-01-30 | 2019-10-08 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | 활성 건선성 관절염의 치료를 위한 항-tnf 항체, 조성물, 및 방법 |
| MX2019009377A (es) | 2017-02-07 | 2019-12-11 | Janssen Biotech Inc | Anticuerpos anti-tnf, composiciones y metodos para el tratamiento de la espondilitis anquilosante activa. |
| GB201719881D0 (en) | 2017-11-29 | 2018-01-10 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | Solid forms of plasma kallikrein inhibitor and salts thereof |
| LT3716952T (lt) | 2017-11-29 | 2022-04-11 | Kalvista Pharmaceuticals Limited | Vaisto formos, apimančios plazmos kalikreino inhibitorių |
| TW202016110A (zh) | 2018-06-15 | 2020-05-01 | 比利時商健生藥品公司 | Ｊａｋ激酶家族之小分子抑制劑 |
| AR116951A1 (es) * | 2018-11-02 | 2021-06-30 | Biocryst Pharm Inc | Sales cristalinas de un inhibidor de calicreína plasmática |
| AU2020279987A1 (en) | 2019-05-23 | 2021-11-18 | Janssen Biotech, Inc. | Method of treating inflammatory bowel disease with a combination therapy of antibodies to IL-23 and TNF alpha |
| WO2021028645A1 (en) | 2019-08-09 | 2021-02-18 | Kalvista Pharmaceuticals Limited | Plasma kallikrein inhibitors |
| GB2591730A (en) | 2019-12-09 | 2021-08-11 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | New polymorphs |
| GB201918994D0 (en) | 2019-12-20 | 2020-02-05 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | Treatments of diabetic macular edema and impaired visual acuity |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5187157A (en) | 1987-06-05 | 1993-02-16 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases |
| IT1223401B (it) * | 1987-12-02 | 1990-09-19 | Montedison Spa | Poliesteri aromatici liquido cristallini termotropici |
| GB9019558D0 (en) | 1990-09-07 | 1990-10-24 | Szelke Michael | Enzyme inhibitors |
| SE9301911D0 (sv) | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | New peptide derivatives |
| US5589467A (en) | 1993-09-17 | 1996-12-31 | Novo Nordisk A/S | 2,5',N6-trisubstituted adenosine derivatives |
| ZA951617B (en) * | 1994-03-04 | 1997-02-27 | Lilly Co Eli | Antithrombotic agents. |
| US5914319A (en) * | 1995-02-27 | 1999-06-22 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| EP1364960A4 (en) * | 2001-02-02 | 2005-05-18 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | PEPTIDE DERIVATIVES |
| GB0205527D0 (en) | 2002-03-08 | 2002-04-24 | Ferring Bv | Inhibitors |
| DE10301300B4 (de) | 2003-01-15 | 2009-07-16 | Curacyte Chemistry Gmbh | Verwendung von acylierten 4-Amidino- und 4-Guanidinobenzylaminen zur Inhibierung von Plasmakallikrein |
| AU2004268614C1 (en) | 2003-08-27 | 2010-10-28 | Ophthotech Corporation | Combination therapy for the treatment of ocular neovascular disorders |
| BRPI0509382A (pt) * | 2004-04-02 | 2007-09-18 | Glaxo Group Ltd | processo para a preparação de um sal monocloridrato de composto, monocloridrato cristalino, processo para obter monocloridrato cristalino, método para a profilaxia ou o tratamento de uma condição clìnica em um mamìfero, uso de monocloridrato cristalino, formulação farmacêutica, e, combinação |
| US7453002B2 (en) * | 2004-06-15 | 2008-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors |
| DE602005014138D1 (de) * | 2004-11-30 | 2009-06-04 | Mallinckrodt Inc | Verfahren zur kristallisierung von benzphetamin |
| CA2633252A1 (en) * | 2005-12-14 | 2007-06-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Arylpropionamide, arylacrylamide, arylpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor xia inhibitors |
| EP2051707B1 (en) | 2006-07-31 | 2013-07-17 | Activesite Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of plasma kallikrein |
| DE102006050672A1 (de) | 2006-10-24 | 2008-04-30 | Curacyte Discovery Gmbh | Hemmstoffe des Plasmins und des Plasmakallikreins |
| JP2013515000A (ja) | 2009-12-18 | 2013-05-02 | アクティベサイト ファーマシューティカルズ インコーポレイティッド | 血漿カリクレインの阻害薬のプロドラッグ |
| BR112012019042A8 (pt) * | 2010-01-28 | 2017-12-26 | The Medicines Company Leipzig Gmbh | compostos inibidores de serina protease tipo tripsina, seu uso, e seus processos de preparação |
| JP2013121919A (ja) | 2010-03-25 | 2013-06-20 | Astellas Pharma Inc | 血漿カリクレイン阻害剤 |
| EP2590945B1 (en) | 2010-07-07 | 2014-04-30 | The Medicines Company (Leipzig) GmbH | Serine protease inhibitors |
| US9290485B2 (en) | 2010-08-04 | 2016-03-22 | Novartis Ag | N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides |
| WO2012142308A1 (en) | 2011-04-13 | 2012-10-18 | Activesite Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein |
| GB2494851A (en) * | 2011-07-07 | 2013-03-27 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | Plasma kallikrein inhibitors |
-
2012
- 2012-07-06 GB GB201212081A patent/GB201212081D0/en not_active Ceased
-
2013
- 2013-07-05 JP JP2015519357A patent/JP6367187B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-07-05 US US14/413,086 patent/US9512065B2/en active Active
- 2013-07-05 EP EP13737357.7A patent/EP2870137B8/en active Active
- 2013-07-05 PL PL13737357T patent/PL2870137T3/pl unknown
- 2013-07-05 HU HUE13737357A patent/HUE039775T2/hu unknown
- 2013-07-05 WO PCT/GB2013/051781 patent/WO2014006414A1/en active Application Filing
- 2013-07-05 TR TR2018/09681T patent/TR201809681T4/tr unknown
- 2013-07-05 ES ES13737357.7T patent/ES2679370T3/es active Active
- 2013-07-05 CA CA2878319A patent/CA2878319C/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20150191421A1 (en) | 2015-07-09 |
| US9512065B2 (en) | 2016-12-06 |
| WO2014006414A1 (en) | 2014-01-09 |
| PL2870137T3 (pl) | 2018-12-31 |
| JP6367187B2 (ja) | 2018-08-01 |
| EP2870137B8 (en) | 2018-07-18 |
| CA2878319A1 (en) | 2014-01-09 |
| GB201212081D0 (en) | 2012-08-22 |
| JP2015528798A (ja) | 2015-10-01 |
| CA2878319C (en) | 2021-02-09 |
| EP2870137B1 (en) | 2018-05-16 |
| HUE039775T2 (hu) | 2019-02-28 |
| EP2870137A1 (en) | 2015-05-13 |
| ES2679370T3 (es) | 2018-08-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TR201809681T4 (tr) | N-[(r)-1-[(s)-1-(4-aminometil-benzilkarbamoil)-2-fenil-etilkarbamoil]-2-(4-etoksi-fenil)-etil]-benzamit hidroklorürün polimorfları. | |
| JP7383676B2 (ja) | カリクレインインヒビターとしての、ｎ－［（３－フルオロ－４－メトキシピリジン－２－イル）メチル］－３－（メトキシメチル）－１－（｛４－［（２－オキソピリジン－１－イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール－４－カルボキサミドの多形体 | |
| RU2739447C2 (ru) | Производные пиразола в качестве ингибиторов калликреина | |
| EP3224256B1 (en) | N-((het)arylmethyl)-heteroaryl-carboxamides compounds as plasma kallikrein inhibitors, | |
| AU2012280064B2 (en) | Benzylamine derivatives as inhibitors of plasma kallikrein | |
| US10752607B2 (en) | Polymorphs of N-[(6-cyano-2-fluoro)-3-methoxyphenyl)methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-oxopyridin-1-yl)methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide as kallikrein inhibitors | |
| US20200317639A1 (en) | Polymorphs of n-[(2,6-difluoro-3-methoxyphenyl)methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-oxopyridin-1yl)methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide | |
| CN111417629A (zh) | 血浆激肽释放酶抑制剂及其盐的固体形式 | |
| JP2010523584A (ja) | 置換ピリミジン | |
| CN103228631B (zh) | Kat ii 抑制剂 | |
| GB2591730A (en) | New polymorphs | |
| NZ788605A (en) | Polymorphs of n-[(3-fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-oxopyridin-1-yl)methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide and salts thereof | |
| NZ770256B2 (en) | N-((het)arylmethyl)-heteroaryl-carboxamides compounds as plasma kallikrein inhibitors |