TR201808592T4 - Oküler steroi̇d kompli̇kasyonlarinin azaltimina yöneli̇k farmasöti̇k bi̇leşi̇mler. - Google Patents
Oküler steroi̇d kompli̇kasyonlarinin azaltimina yöneli̇k farmasöti̇k bi̇leşi̇mler. Download PDFInfo
- Publication number
- TR201808592T4 TR201808592T4 TR2018/08592T TR201808592T TR201808592T4 TR 201808592 T4 TR201808592 T4 TR 201808592T4 TR 2018/08592 T TR2018/08592 T TR 2018/08592T TR 201808592 T TR201808592 T TR 201808592T TR 201808592 T4 TR201808592 T4 TR 201808592T4
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- defining feature
- subject
- steroid
- phospholipids
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 93
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title claims abstract description 50
- 230000009467 reduction Effects 0.000 title claims description 6
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 52
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 19
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 229960002344 dexamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 claims description 26
- PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L dexamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L 0.000 claims description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 15
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 claims description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 6
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 claims description 5
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 5
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 5
- 210000001957 retinal vein Anatomy 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 4
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 claims description 4
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 claims description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 4
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 3
- GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N fluocortolone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 claims description 2
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005354 betamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 claims description 2
- PLCQGRYPOISRTQ-LWCNAHDDSA-L betamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-LWCNAHDDSA-L 0.000 claims description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 2
- DSNRWDQKZIEDDB-SQYFZQSCSA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycerol) Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC DSNRWDQKZIEDDB-SQYFZQSCSA-N 0.000 claims 3
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims 1
- 201000005667 central retinal vein occlusion Diseases 0.000 claims 1
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 claims 1
- VBJGJHBYWREJQD-UHFFFAOYSA-M sodium;dihydrogen phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].OP(O)([O-])=O VBJGJHBYWREJQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 46
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 19
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 alkaline earth metal salts Chemical class 0.000 description 10
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000000306 component Substances 0.000 description 7
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 7
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 7
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 5
- 208000006069 Corneal Opacity Diseases 0.000 description 5
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 5
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 5
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 231100000269 corneal opacity Toxicity 0.000 description 5
- 206010011033 Corneal oedema Diseases 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FVJZSBGHRPJMMA-IOLBBIBUSA-N PG(18:0/18:0) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FVJZSBGHRPJMMA-IOLBBIBUSA-N 0.000 description 4
- DSNRWDQKZIEDDB-GCMPNPAFSA-N [(2r)-3-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC DSNRWDQKZIEDDB-GCMPNPAFSA-N 0.000 description 4
- 201000004778 corneal edema Diseases 0.000 description 4
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 4
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 4
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 3
- PYVRVRFVLRNJLY-KTKRTIGZSA-N 1-oleoyl phosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)COP(O)(=O)OCCN PYVRVRFVLRNJLY-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- 206010051625 Conjunctival hyperaemia Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 3
- 208000032023 Signs and Symptoms Diseases 0.000 description 3
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 3
- JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N [(2r)-3-hexadecanoyloxy-2-[(9e,12e)-octadeca-9,12-dienoyl]oxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 3
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 210000001210 retinal vessel Anatomy 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 3
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 3
- 229940124676 vascular endothelial growth factor receptor Drugs 0.000 description 3
- BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 1,2-palmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycerol) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- KLFKZIQAIPDJCW-HTIIIDOHSA-N Dipalmitoylphosphatidylserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KLFKZIQAIPDJCW-HTIIIDOHSA-N 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQZQXPXKJFOAGE-KICCZPNWSA-N [(2r)-3-[hydroxy-[(5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxycyclohexyl]oxyphosphoryl]oxy-2-octadecanoyloxypropyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)OC1C(O)C(O)C(O)[C@@H](O)C1O FQZQXPXKJFOAGE-KICCZPNWSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- MWRBNPKJOOWZPW-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MWRBNPKJOOWZPW-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229940043075 fluocinolone Drugs 0.000 description 2
- 229960003973 fluocortolone Drugs 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001427 mPEG Polymers 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 2
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTBFLCSPLLEDEM-JIDRGYQWSA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC WTBFLCSPLLEDEM-JIDRGYQWSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 11-deoxycorticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 206010007766 Cataract traumatic Diseases 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 description 1
- WYQPLTPSGFELIB-JTQPXKBDSA-N Difluprednate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(=O)CCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WYQPLTPSGFELIB-JTQPXKBDSA-N 0.000 description 1
- WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N Fluocinonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N Paramethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 208000002367 Retinal Perforations Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038897 Retinal tear Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 229960003099 amcinonide Drugs 0.000 description 1
- ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N amcinonide Chemical compound O([C@@]1([C@H](O2)C[C@@H]3[C@@]1(C[C@H](O)[C@]1(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]13)C)C(=O)COC(=O)C)C12CCCC1 ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229920006187 aquazol Polymers 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960001102 betamethasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N betamethasone dipropionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 229960004311 betamethasone valerate Drugs 0.000 description 1
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 1
- 229960004703 clobetasol propionate Drugs 0.000 description 1
- 229960001146 clobetasone Drugs 0.000 description 1
- XXIFVOHLGBURIG-OZCCCYNHSA-N clobetasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)CC2=O XXIFVOHLGBURIG-OZCCCYNHSA-N 0.000 description 1
- 229960002219 cloprednol Drugs 0.000 description 1
- YTJIBEDMAQUYSZ-FDNPDPBUSA-N cloprednol Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3C=C(Cl)C2=C1 YTJIBEDMAQUYSZ-FDNPDPBUSA-N 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N cortisol 17-butyrate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N 0.000 description 1
- FZCHYNWYXKICIO-FZNHGJLXSA-N cortisol 17-valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FZCHYNWYXKICIO-FZNHGJLXSA-N 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 238000009295 crossflow filtration Methods 0.000 description 1
- 229960003662 desonide Drugs 0.000 description 1
- WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N desonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N 0.000 description 1
- 229960003654 desoxycortone Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O diethylammonium Chemical compound CC[NH2+]CC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229960004875 difluprednate Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 206010014801 endophthalmitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N fludrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N 0.000 description 1
- 229960003469 flumetasone Drugs 0.000 description 1
- WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N flumethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229960000785 fluocinonide Drugs 0.000 description 1
- 229960001048 fluorometholone Drugs 0.000 description 1
- FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N fluorometholone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@]2(F)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N 0.000 description 1
- 229960002650 fluprednidene acetate Drugs 0.000 description 1
- DEFOZIFYUBUHHU-IYQKUMFPSA-N fluprednidene acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC(=C)[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DEFOZIFYUBUHHU-IYQKUMFPSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- QPJBWNIQKHGLAU-IQZHVAEDSA-N ganglioside GM1 Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](CO)O1 QPJBWNIQKHGLAU-IQZHVAEDSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229960001067 hydrocortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001524 hydrocortisone butyrate Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N lipid A (E. coli) Chemical compound O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](OP(O)(O)=O)O1 GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N 0.000 description 1
- 229960001798 loteprednol Drugs 0.000 description 1
- YPZVAYHNBBHPTO-MXRBDKCISA-N loteprednol Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)OCCl)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YPZVAYHNBBHPTO-MXRBDKCISA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960001810 meprednisone Drugs 0.000 description 1
- PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N meprednisone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)CC2=O PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N 0.000 description 1
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical compound CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 1
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002858 paramethasone Drugs 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000000649 photocoagulation Effects 0.000 description 1
- 229920002432 poly(vinyl methyl ether) polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229960002794 prednicarbate Drugs 0.000 description 1
- FNPXMHRZILFCKX-KAJVQRHHSA-N prednicarbate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)OCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FNPXMHRZILFCKX-KAJVQRHHSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001487 rimexolone Drugs 0.000 description 1
- QTTRZHGPGKRAFB-OOKHYKNYSA-N rimexolone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CC)(C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QTTRZHGPGKRAFB-OOKHYKNYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N sorbic acid group Chemical group C(\C=C\C=C\C)(=O)O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N tris-hydroxymethyl-methyl-ammonium Chemical compound OC[N+](C)(CO)CO DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Mevcut buluş, kolesterollü veya kolesterolsüz bir veya daha fazla fosfolipid içeren lipid katmanı ile oküler bir steroid, bunun türevi ve farmasötik olarak kabul edilebilir tuzundan ya da ön ilacından oluşan bir steroid çözelti kombinasyonundan meydana gelen farmasötik bir bileşime ilişkin olup belirleyici özelliği söz konusu bileşim içerisindeki fosfolipidlerin toplam miktarının söz konusu farmasötik bileşimin her 50ul'si için yaklaşık 0,1 umol ila yaklaşık 2,5umol'dan düşük olması ve oküler steroidin yan etkilerinin azaltılmasıdır. Farmasötik bileşim, oftalmik rahatsızlıkların tedavi edilmesi için tercihen oküler yolla tatbik edilir.
Description
Tarifname
TEKNOLOJIK ALAN
Mevcut bulus, steroidin yan etkilerinin azaltilmasina yönelik bir steroid
çözelti ve lipid katmaninin kombinasyonundan olusan farmasötik
bilesimlere ve bunlarin oftalmik rahatsizliklarin tedavisinde kullanim
yöntemlerine iliskindir.
BULUSUN ARKA PLANI
Makular ödem, merkezi görme kaybi ortaya çikarmakla birlikte diyabetik
retinopatinin de klinik bir görünümüdür. Retinal mikrovasküler
degisimlerden ileri gelmekte olup hastaligin gelisimi sadece VEGF
bagimliligiyla ilgili olmayip ayni zamanda kortikosteroidlerle
baskilanabilen diger inflamatuar ve anjiyojenik ve sitokin düzeyleriyle de
ilgilidir. (Sohn HJ ve ark. Diyabetik makular ödem için intravitreal
triamsinolona karsi bevacizumabin ardindan farkli sitokinlerin sulu
konsantrasyonlarindaki degisimler. Am J Ophthalmol. Ekim 2011;
152(4):686-94.)
Intravitreal kortikosteroid enjeksiyonu, lazer fotokoagülasyon, perioküler
ve sistemik steroidler veya karbonik anhidraz inhibitörleri gibi klasik
tedaviye tepki vermeyen bazi kronik makular ödem durumlarina yönelik
Intravitreal kortikosteroid enjeksiyonu ayni zamanda üveit tedavisinde ve
retinal ven dallarinin tikanikligi ya da santral retinal ven tikanikligi olan
hastalarda görme keskinliginin iyilestirilmesi için kullanilir. Bununla birlikte
repetitif intravitreal enjeksiyonun gözde optimal ve etkili kortikosteroid
konsantrasyonunu sürdürmesi gerekmekte olup bu durum infeksiyöz
endoftalmi, retina yirtilmasi, travmatik katarakt gibi komplikasyonlarla
iliskili olup intra-oküler basinci (IOP) da artirmaktadir. Bir çalismada,
intravitreal steroid enjeksiyonunun ardindan IOP insidansi artisinin bir
ortaya konmus olup hastalarin %22,72'sinde kataraktin ilerledigi tespit
edilmistir. (Garcia Fernandez M ve ark. Difuz persistan diyabetik makular
ödemde intravitreal triamsinolon asetonid kullanimi. Arch Soc Esp
Yukarida belirtilen eksiklikler dogrultusunda, yan etkileri azaltilmis
intravitreal steroid enjeksiyona ihtiyaç oldugu görülmektedir.
BULUSUN KISA ÖZETI
Mevcut bulus, kolesterollü veya kolesterolsüz bir fosfolipid veya
fosfolipidler karisimi içeren Iipid katmani ve oküler bir steroid ile bunun bir
farmasötik olarak kabul edilebilir tuzundan olusan bir steroid çözelti
kombinasyonundan meydana gelen farmasötik bir bilesime iliskin olup
belirleyici özelligi fosfolipidlerin toplam miktarinin söz konusu farmasötik
bilesimin her 50ul'si için yaklasik 2,5umol'dan düsük olmasi ve belirtilen
oküler steroidin, söz konusu farmasötik olarak kabul edilebilir tuzun veya
farmasötik bilesimin her bir 50ul'si için fosfolipidlerin yaklasik en az
5umol'ünü içerisinde barindiran bir bilesime iliskin ön ilacin yan etkilerini
azaltmasidir.
Farmasötik bilesim, steroid çözeltili Iipid katmanini karistirarak
hazirlanabilir ve bu durumda steroid çözelti bir oküler steroid, bunun türevi
ve farmasötik olarak kabul edilebilir tuzundan meydana gelir.
Mevcut bulus ayni zamanda söz konusu ihtiyaca yönelik olarak oftalmik
rahatsizliklarin tedavisinde kullanilan yöntemlere iliskindir. Bu yöntemler
su islem adimlarini içerir: burada tarif edilen farmasötik bilesimin bir
denege uygulanmasi ve böylelikle denekteki semptomlarin azaltilmasi.
Mevcut bulus özellikle de oküler iletimle gözün posterior segmentiyle
sinirli olan oftalmik rahatsizliklarin tedavisine yönelik kullanilir.
BULUSUN AYRlNTILl TARIFI
Yukarida belirtilen sekilde ve bulusun tamaminda ifade edildigi üzere aksi
belirtilmedikçe asagida yer alan terimler su anlamlara gelmektedir.
Buradaki kullanimlarinda “bir”, “birisi” gibi tekil ifadeler baglam içerisinde
aksi açikça belirtilmedigi sürece çogul kullanimlari ifade eder.
Buradaki kullanimlarindan miktar, geçici süre ve benzerleri gibi ölçülebilir
bir degeri ifade eden “yaklasik” teriminin belirtilen degerden ±%10,
tercihen ±%5, daha fazla tercihen ±%1 ve hatta ±%O,1 oranlarinda
degisimleri kapsayacak sekilde kullanildigi anlasilmakla birlikte bu türden
degisimler aksi belirtilmedigi sürece steroidin yan etkisinin azaltilmasi için
uygundur. Buradaki kullanimlardan bir araligi ifade eden “yaklasik”
teriminin belirtilen degerden ±%10 degisim araligina, tercihense ±%5,
daha fazla tercihen ±%1 ve hatta en fazla tercih edilen sekilde ±%0,1
degisim araliklarini kapsayacak sekilde kullanildigi anlasilmakla birlikte
bu türden degisimler aksi belirtilmedigi sürece steroidin yan etkisinin
azaltilmasi için uygundur.
Burada kullanilan “Iipozom” terimi, sulu fazi ya da küçük veya büyük tek
vesikülleri ifade etmektedir.
Burada kullanilan “etkin miktar” terimi, bulanik görme gibi oftalmik
rahatsizliklarin semptom ve belirtilerinin azaltilmasi için yeterli olan
farmasötik bir bilesimin dozuna atif yapmaktadir.
Burada kullanilan “tedavi etme , tedavi edilmis” veya “tedavi” ifadeleri
önleyici (örn: profilaktik), palyatif ve küratif kullanim veya sonuçlari
kapsamaktadir.
kapsamaktadir. Tercihen denegin, memeliler gibi sicak kanli bir hayvan
olmakla birlikte insan olmasi da tercih sebebidir.
Mevcut bulusun oküler steroidinin “farmasötik olarak kabul edilebilir
tuzlari”, bazlarla meydana çikarilan bir asidik steroidin tuzlari, yani, alkali
gibi baz eklenmis tuzlar ve sodyum, lityum, potasyum, kalsiyum,
magnezyum gibi toprak alkali metal tuzlarin yani sira amonyum,
trimetiI-amonyum, dietilamonyum ve tri-(hidroksimetiI)-metiI-amonyum
tuzlari gibi 4 amonyum tuzlaridir.
Benzer sekilde mineral asitler, organik karboksilik ve organik sülfonik
asitler (örn: hidroklorik asit, metansülfonik asit, maleik asit) gibi asit
eklenmis tuzlarin da baz oküler steroid içerisinde yer almasi olasidir.
Mevcut bulusun bir uygulama seklinde, kolesterollü veya kolesterolsüz bir
fosfolipid veya fosfolipidler karisimi içeren bir lipid katmani karisimi ve iki
kere distile su (ddHZO) veya uygun bir tampon içerisinde oküler bir steroid
ile bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzundan olusan bir steroid
çözelti kombinasyonundan meydana gelen farmasötik bir bilesime iliskin
olup belirleyici özelligi söz konusu bilesim içerisindeki fosfolipidlerin
toplam miktarinin farmasötik bilesimin her 50ul'si için yaklasik
2,5um0l'dan düsük olmasi ve belirtilen steroidin ve farmasötik bilesimin
her bir 50ul`si için fosfolipidlerin yaklasik en az 5umol,ünü içerisinde
barindiran bir bilesime iliskin söz konusu farmasötik olarak kabul edilebilir
tuzun yan etkilerini azaltmasidir. Mevcut bulusun bir diger uygulama sekli,
oftalmik rahatsizliklarin tedavi edilmesi yöntemlerine yönelik olup gerek
duyan bir denege burada tarif edilen sekilde etkili bir miktarda farmasötik
bilesimin verilmesidir ve böylelikle söz konusu denekteki oftalmik
rahatsizliklarin semptom ve belirtileri azaltilir.
Lipid Katmani
Mevcut bulus içerisindeki lipid katmani, bir katman, film ya da toz
içerisindeki kati lipid karisimini ifade etmektedir.
Bir ifadede, kolesterollü veya kolesterolsüz fosfolipid veya fosfolipidler
karisimi, bir lipid katmani içerisinde islenmeden önce Iipozomlar içerisinde
önceden sekillendirilir.
Diger bir ifadede, kolesterollü veya kolesterolsüz fosfolipid veya
fosfolipidler karisimi, bir lipid katmani içerisinde islenmeden önce
Lipozomlar nano boyutta olup partikül olusturan bir bilesenle ajan tasiyan
bir bilesenden meydana gelmektedir. Partikül olusturan bilesen
muhafazali bir lipid bariyer olusturur.
Lipid katmani, tek ya da çift tabakali yapiyi olusturan veya bu yapi
içerisine eklenebilen çesitli lipidlerden hazirlanabilir. Mevcut bulusta
kullanilan lipidler arasinda kolesterollü veya kolesterolsüz bir ya da daha
fazla fosfolipidler yer almaktadir. Mevcut bulusta kullanilan fosfolipidler
arasinda -sadece bunlarla sinirli olmaksizin- sunlar yer alir: fosfatidilkolin
(PC), fosfatidilgliserol (PG), fosfatidiletanolamin (PE), fosfatidilserin (PS),
fosfatidik asit (PA), fosfatidilinozitol (PI), yumurta fosfatidilkolini (EPC),
yumurta fosfatidilgliserolü (EPG) yumurta fosfatidiletanolamini (EPE),
yumurta fosfatidilserini (EPS), yumurta fosfatidik asidi (EPA), yumurta
fosfatidilinozitolü (EPI), soya fosfatidilkolini (SPC), soya fosfatidilgliserolü
(SPG), soya fosfatidiletanolamini (SPE), soya fosfatidilgliserolü (SP8),
soya fosfaditik asidi (SPA), soya fosfatidilinozitolü (SPI),
dipalmitoilfosfatidiIkolin (DPPC), 1,2-dioIeoiI-sn-gliseroI-3-fosfatidilkolin
(DOPC), dimristoilfosfatidilkolin (DMPC), dipalmitoilfosfatidilgliserol
(DP-PG), dioleoilfosfatidilgIiserol (DOPG), dimristofosfatidilgliserol
(DMPG), hekzadesilfosfatidilkolin (HEPC), hidrojenize soya fosfatidilkolini
(HSPC), distearoilfosfatidiIkolin (DSPC), distearoiIfosfatidilgliserol
(DSPG), dioleoilfosfatidiletanolamin (DOPE),
palmitoilstearoilfosfatidilkolin (PSPC), palmitoilstearoilfosfatidiIgliserol
(PSPG), monooleoilfosfatidiletanolamin (PSPG),
monooleoiIfosfatidiletanolamini (MOPE),
1-palmitoiI-2-oleoiI-sn-gIisero-S-fosfatidiIkolin (POPC),
polietilengIikoldistearoiIfosfatidiletanolamin (PEG-DSPE),
dipalmi-toilfosfatidilserin (DPPS), 1,2-dioleoiI-sn-gIisero-3- fosfatidilserin
(DOPS), dimristoilfosfatidilserin (DMPS), distearoilfosfatidilserin (DSPS),
dipalmitoilfosfaditik asit (DPPA), 1,2-dioleoiI-sn-gIisero-S-fos-faditik asit
(DOPA), dimristoilfosfaditik asit (DMPA), distearoilfosfaditik asit (DSPA),
dipalmitoilfosfati-dilnozitol (DPPI), 1,2-diole0iI-sn-glisero-S-
fosfatidilinozitol (DOPI), dimristoiIfosfatidilinozitol (DMPI),
distearoilfosfatidilinozitol (DSPI) ve bunlarin karisimidir. Özellikle de tercih
edilen fosfolipidler DOPC ve DOPG içeren gruptan seçilmektedir.
ifadede ise lipid katmani karisimi, kolesterolün yaklasik %15 ila %30'un
altinda molar oran içermektedir. Diger bir ifadede ise lipid katmani
karisimi, kolesterolün yaklasik %18 ila %28 arasi molar orana sahiptir.
Baska bir ifadede ise lipid katmani karisimi, kolesterolün yaklasik %20 ila
Bir ifadede partikül olusturan bilesen içerisinde yag asidi veya katyonik
Diger bir ifadede ise partikül olusturan bilesen içerisinde fosfolipid
moleküle baglanan yüksek oranda hidratli esnek nötr polimere iliskin uzun
zincire sahip bir hidrofil polimer yer almaktadir. Herhangi bir teoriye bagli
kalmaksizin hidrofilik polimerin lipozomu stabilize ettigine ve in vivo
ortamda daha uzun sirkülasyon meydana getirdigine inanilir. Hidrofilik
polimer örnekleri arasinda -sadece burada belirtilenlerle sinirli
olmaksizin- moleküler agirligi yaklasik 2.000 ila 5.000 dalton olan
polietilen glikol (PEG), metoksi PEG (mPEG), gangliyozid GM1, polisiyalik
asit, polilaktik asit (polilaktid olarak da anilir), poliglikolik asit (poliglikolik
olarak da anilir), poliaktid poliglikolik asit, polivinil alkol, polivinilpirolidon,
polimethoksazolin, polietiloksazolin, polihidroksietiloksazoline,
polihidroksipropiloksazolin, poliaspartamid, polihidroksipropil
metiakrilamit, polimetiakrilamit, polidimetilakrilamit, polivinilmetileter,
polihidroksietil akrilat, hidroksimetilselüloz ve sentetik polimerler gibi
derive edilen selülozlar yer almaktadir.
Partikül olusturan bilesen ayni zamanda bir hedef molekül tasiyan bir
hedef hücreye Iipozomun spesifik olarak baglanmasi için hedeflenen bir
kisim olarak hareket eden bir peptid ya da bir antikorun lipid-konjugatini
içermektedir. Hedef molekül örnekleri arasinda -sadece bunlarla sinirli
olmaksizin- epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR), vasküler
endotelyal büyüme faktörü reseptörü (VEGF), karsinoembriyojenik antijen
(CEA) ve erbB-2/neu (HER2) yer almaktadir.
Mevcut bulusta hazirlanan Iipozomlar, vesiküllerin hazirlanmasi için
kullanilan konvansiyonel tekniklerle meydana getirilebilir. Bu teknikler
arasinda eter enjeksiyon yöntemi (Deamer ve ark., Acad. Sci. (1978) 308:
250), sürfaktan yöntemi (Brunner ve ark., Biochim. Biophys. Acta (1976)
455: 322), donma-çözülme yöntemi (Pick ve ark., Arch. Biochim. Biophys.
(Fluang ve ark., Biochemistry (1969) 8: 344), etanol enjeksiyon yöntemi
yöntemi (Barenholz ve ark., FEBS Lett. (1979) 99: 210) Szoka, F., Jr., ve
ark., tarafindan ayrintilari Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 9:467 (1980)
içerisinde belirtilen yöntemler yer alir. Yukarida belirtilen proseslerin
tamami Iipozom vesiküllerinin olusumuna yönelik temel teknolojilerdir.
Sterilizasyonun ardindan önceden olusturulan Iipozomlar aseptik olarak
bir kap içerisine yerlestirilir ve ardindan bir toz ya da katman meydana
getirmek için Iiyofilize edilir. Mevcut bulusta önceden olusturulan
ifadede Iipid katmani karisimi ayni zamanda bir ya da daha fazla tampon
içermektedir.
Kriyoprotektanlar arasinda sadece bunlarla sinirli olmaksizin manitol,
gliserol, dekstroz, sakaroz ve/veya trehaloz yer almaktadir. Tercih edilen
Tamponlar arasinda -sadece bunlarla sinirli olmaksizin- sodyum fosfat
monobazik dihidrat ve sodyum fosfat dibazik anhidröz yer almaktadir.
Lipid katmanin, Iipozomlarin içerisinde önceden olusturulmayan lipidleri
içerdigi bir ifadede Iipid katmani sadece bunlarla sinirli olmaksizin etanol,
metanol, t-butil alkol, eter ve kloroform dâhil uygun bir organik çözücü
içerisinde çözünerek hazirlanabilir ve isitilarak, vakumda buharlastirma,
azotla buharlastirma, liyofilizasyon veya çözücünün giderilmesine yönelik
diger konvansiyonel araçlarla kurutulabilir.
Mevcut bulusa konu edilen sekilde lipid katmanina yönelik spesifik
örnekler asagida tarif edilmektedir.
Steroid Çözeltisi
Mevcut bulustaki steroid çözeltisi, oküler steroid ve bunun farmasötik
olarak kabul edilebilir tuzundan olusmaktadir,
Mevcut bulusta faydali olan oküler steroid içerisinde dogal olarak
meydana gelen steroid hormonlar, sentetik steroidler ve bunlarin türevleri
yer almaktadir. Oküler steroid örnekleri arasinda -sadece bunlarla sinirli
olmaksizin- kortizon, hidrokortizon, hidrokortizon asetat, tiksokortol
pivalat, fluosinolon, prednizolon, metilprednizolon, prednizon,
triamsinolon asetonit, triamsinolon, mometazon, amsinonid, budesonid,
desonid, fluosinonid, fluosinolon, asetonit, halsisonid, betametason,
betametazon sodyum fosfat, deksametazon, deksametazon sodyum
fosfat (DSP), floukortolon, hidrokortizon-17-bütirat,
hidrokortizon-17-valerat, alklometazon dipropionat, betametazon valerat,
betametazon dipropionat, prednikarbat, klobetazon, 17-bütirat,
klobetazol-17-propiy0nat, fluokortolen kaproat, fluokortolen pivalat,
flupredniden asetat, difluprednat, loteprednol, florometolon, medrison
rimeksolon, beklometason, kloprednol, kortivazol, deoksikorton,
difluorokortolon, fluklorolon, fluorokortizon, flumetazon, flunisolid,
fluokortolon, fluandrenolon, meprednizon, metilprednizolon ve
parametazon yer almaktadir. Tercih edilen bir ifadede oküler steroid suda
çözünebilen bir steroiddir. Daha fazla tercih edilen bir ifadede ise oküler
steroid DSP'dir.
Oküler steroidin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari arasinda toksik
olmayan inorganik veya organik bazlardan meydana gelen toksik olmayan
tuzlar yer almaktadir. Örnegin toksik olmayan tuzlar alkali ve toprak alkali
metal hidroksit (örn: potasyum, sodyum, lityum, kalsiyum veya
magnezyum) gibi inorganik bazlarla ve amin ve benzeri organik bazlarla
olusturulabilir.
Oküler steroidin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari arasinda toksik
olmayan inorganik veya organik asitlerden meydana gelen toksik olmayan
tuzlar yer almaktadir. Organik ve inorganik asit örnekleri arasinda
hidroklorik, sülfürik, fosforik, asetik, süksinik, sitrik, Iaktik, maleik, fumarik,
palmitik, kolik, pamoik, müsik, D-glutamik, glutarik, glikolik, ftalik, tartarik,
laurik, stearik, salisilik, sorbik, benzoik asitler ve benzerleri yer almaktadir.
Mevcut bulusun steroid çözeltisi ddhgo veya uygun bir tampon içerisinde
hazirlanabilir.
Farmasötik Bilesim
Mevcut bulusun farmasötik bilesimi steroidin oküler iletimi için uygun olup
kolesterollü veya kolesterolsüz bir fosfolipid veya fosfolipidler karisimi
içeren Iipid katmani ve oküler bir steroid ile bunun farmasötik olarak kabul
edilebilir tuzundan olusan bir steroid çözelti kombinasyonundan meydana
gelir ve belirleyici özelligi fosfolipidlerin toplam miktarinin farmasötik
bilesimin her 50ullsi için 0,1 umol ila yaklasik 2,5umol'dan düsük bir
oranda olmasi ve burada belirtilen bilesimin yan etkilerinin, farmasötik
bilesimin her bir 50ul'si için fosfolipidlerin yaklasik en az 5umollünü
içerisinde barindiran bir farmasötik bilesimin yan etkilerine nazaran
azaltilmasidir.
Bir ifadede fosfolipidlerin toplam miktari, farmasötik bilesimin her bir
50ul'si için yaklasik 0,5 umol ila 2,0,den az yaklasik bir degerdedir. Diger
bir ifadede fosfolipidlerin toplam miktari, farmasötik bilesimin her bir
50ullsi için yaklasik 1 umol ila 1,5'den az yaklasik bir degerdedir.
Bir ifadede farmasötik bilesim ayni zamanda en azindan bir farmasötik
olarak kabul edilebilir bir eksipiyan, dilüe edici, vehikül, tasiyici, etken
maddeye yönelik ortam, bir koruyucu, kriyoprotektan ve bunlarin
bilesiminden meydana gelmektedir.
Bir ifadede mevcut bulusun farmasötik bilesimi, Iipozomlari meydana
getirmek için bir ya da daha fazla tamponla ve kolesterollü veya
kolesterolsüz bir ya da daha fazla fosfolipidleri karistirarak ve toz
formunda lipid katmani elde etmek için bir ya da daha fazla
kriyoprotektanla Iipozomlarin Iiyofilize edilmesiyle hazirlanir. Toz haline
getirilmis lipid katmani sulu süspansiyonun olusturulmasi için steroid
çözeltiyle sulandirilir.
Diger bir ifadede mevcut bulusun farmasötik bilesimi bir çözücü
içerisindeki kolesterollü veya kolesterolsüz bir ya da daha fazla fosfolipidin
karistirilmasiyla ve ardindan bir lipid katmani olusturulmasi için
çözücüden arindirilmasiyla hazirlanir. Lipid katmani sulu süspansiyonun
olusturulmasi için steroid çözeltiyle sulandirilir.
Tercih edilen bir ifadede, farmasötik bilesim yaklasik 0,6 ila 0,7 mg
deksametazon içermektedir. Tercih edilen diger bir ifadede ise farmasötik
bilesim yaklasik 0,19 ila yaklasik 0,59 mg flusinolon asetonid içermektedir.
Tercih edilen diger bir ifadede ise farmasötik bilesim yaklasik 4mg
triamsinolon asetonit içermektedir.
Mevcut bulusun farmasötik bilesimi yaklasik %10 ila %50 lipid iliskili DSP
veya yaklasik %50 ila %90 iliskilendirilmemis DSP içermektedir.
Iliskilendirilmemis DSP, yari ömrü yaklasik 3,5 saat olan vitröz humor
içerisinde kolaylikla temizlenebilirken lipid iliskili DSP vitröz humor
içerisinde kolaylikla temizlenmez ve farmasötik bilesimlere bagli olarak
birkaç ay süreyle vitröz humor içerisinde tutulabilir.
Bulusa konu farmasötik bilesimler, oftalmik rahatsizligi bulunan bir
hastanin tedavisinde kullanilabilir. Tercih edilen bir ifadede oftalmik
rahatsizlik gözün posterior segmentiyle sinirlidir. Daha fazla tercih edilen
bir ifadede ise Oftalmik rahatsizlik sunlardan birisi olabilir: makular ödem,
üveit, retinal ven dallarinin tikanikligi ya da santral retinal ven tikanikligi
ve yasa bagli makula dejenerasyonu.
Oftalmik rahatsizliklarin tedavi yöntemi
Mevcut bulusun diger bir ifadesi, bir denekteki Oftalmik rahatsizliklarin
tedavi edilmesi yöntemi olup burada gerek duyan bir denege burada tarif
edilen sekilde etkili bir miktarda farmasötik bilesim verilir ve böylelikle söz
konusu denekteki Oftalmik rahatsizliklarin semptom ve belirtileri azaltilir.
Farmasötik bilesim, seçilen uygulama durumuna uygun olarak herhangi
bir sekilde meydana getirilebilir. Bir ifadede farmasötik bilesim oküler
uygulama için formüle edilir. Diger bir ifadede farmasötik bilesim
intravitreal uygulama için formüle edilir. Diger bir ifadede ise farmasötik
bilesim topikal uygulama için formüle edilir.
Mevcut bulusa konu farmasötik bilesimin dozaji, belirtilen ifadelere göre
alanda uzman bir kisi tarafindan tespit edilebilir. Birim doz veya çoklu
dozlar üzerinde durulur ve her biri belirli klinik ortamlarda avantajlar
sunmaktadir. Mevcut bulusta ifade edilen sekilde uygulanacak farmasötik
bilesimin gerçek miktari tedavi edilecek denegin yasi, kilosu ve kosuluna
göre degisebilmekle birlikte saglik profesyonellerinin takdir yetkisindedir.
Asagidaki örnekler, mevcut bulusu daha ayrintili olarak açiklamaktadir.
Bu örnekler, sadece mevcut bulusu betimlemek amaciyla belirtilmis olup
herhangi bir sekilde bulusu sinirlayici nitelikte degildir.
Örnek 1: Lipid Katmaninin Hazirlanmasi
Lipid katmani etanol enjeksiyon yöntemiyle hazirlanmistir. DOPC, DOPG
(piyasada Japon NOF Corporation ile ABD”Ii Lipoid LLC firmalarindan
satin alinabilir) ve kolesterol (Fransiz MINAKEM firmasindan satin
alinabilir) içeren lipidler 67,5:7,5:25 molar oranda birlestirilmis ve bir joje
içerisinde yaklasik 40°Clde %99,9 etanolde çözündürülmüstür. Lipid
çözünme için bir masaüstü ultrasonik banyo kullanilmistir.
Çözündürülen lipid çözelti, peristaltik pompayla 100mL/dk'da sodyum
fosfat çözeltisine eklenmis ve iki çözelti karistirilmistir. Ardindan lipid
karisimi, gözenek büyüklügü 0,2um olan polikarbonat bir membran
içerisinden 6 ila 10 kez geçirilmistir. Lipozomlar (veya genis tek Iamelli
kesecikler) meydana getirilmis ve ortalama kesecik çapi yaklasik 120-140
nm (Malvern ZetaSizer Nano ZS-90 ile ölçülmüstür) olmustur.
Lipozom karisimi, Millipore Pcllicon 2 Mini Ultrafiltration Module
Biomax-1OOC (0,1m2) ile tegetsel akis filtrasyon sistemiyle diyalize ve
konsantre edilmis olup sonuç olarak 20mg/mL manitol konsantrasyonu
elde edilmesi için manitol eklenmistir. Ardindan Iipozom karisimi 0,2 um
steril filtre kullanilarak sterilize edilir ve sterilize edilen Iipozom karisimi
aseptik olarak flakonlara konulur ve daha sonra lipid katmani olusturmak
için Iiyofilize edilir. Lipid katmanin ana bilesimleri Tablo 1'de
özetlenmektedir.
Tablo 1. Lipid Katmanin Bilesimi
Bilesim (Molar Oran)
Örnek 2: Farmasötik Bilesimin Hazirlanmasi
Famasötik bilesim multilameler vesiküllerin olusturulmasi için bir DSP
çözeltisiyle Örnek 1'deki Iiyofilize edilmis lipid katmanin sulandirilmasiyla
hazirlanmistir.
0,6 mg DSP'ye sahip 50ul farmasötik bilesimle 5 umol fosfolipidler için
Örnek 1'deki Iiyofilize edilen Iipid katmaninin bir flakonu 0,3 ml DSP
çözeltisiyle sulandirilmis olup burada DSP konsantrasyonu 13,2
mg/ml'dir.
0,6 mg DSP'ye sahip 50ul farmasötik bilesimle 2,5 umol fosfolipidler için
Örnek 1`deki Iiyofilize edilen Iipid katmaninin bir flakonu 0,6 ml DSP
çözeltisiyle sulandirilmis olup burada DSP konsantrasyonu 13,2
mg/mlldir.
Örnek 3. Steroidin Oküler Yan Etkilerinin Azaltiminda Farmasötik
Bilesimin In Vivo Degerlendirilmesi
Oküler steroidin yan etkilerinin azaltiminda farmasötik bilesimin etkisinin
in vivo degerlendirilmesi Yeni Zelandali albino tavsan popülasyonu
kullanilarak yapilmistir. 10 ila 12 haftalik 25 erkek tavsan çalismaya dâhil
edilmistir. Tavsanlarin ortalama vücut agirligi için 2,3 kg referans
alinmistir.
Tavsanlar, deney esnasinda istedikleri zaman suya ve yeme erisir
vaziyette birakilmistir.
Çalismada 5 ayri çalisma grubu olusturulmustur:
Grup 1: 5 tavsanin her birine önceden olusturulan Iipozomlar ve 0,5 mg
DSP içeren 50ul farmasötik bilesim verilmis olup burada farmasötik
bilesimin toplam fosfolipidi yaklasik 5umol olmustur.
Grup 2: 5 tavsanin her birine önceden olusturulan Iipozomlar ve 0,2 mg
deksametazon sodyum fosfat (DSP) içeren 50ul farmasötik bilesim
verilmis olup burada farmasötik bilesimin toplam fosfolipidi yaklasik
5umol olmustur.
Grup 3: 5 tavsanin her birine önceden olusturulan Iipozomlar ve 0,6 mg
DSP içeren 50ul farmasötik bilesim verilmis olup burada farmasötik
bilesimin toplam fosfolipidi yaklasik 5umol olmustur.
Grup 4: Baslangiçta 5 tavsan bu gruba dâhil edilmis ancak intravitreal
enjeksiyon öncesi anestezi altinda 1 tavsan ölmüstür. Bu nedenle 4
tavsanin her birine önceden olusturulan Iipozomlar ve 0,6 mg DSP
içeren 50ul farmasötik bilesim verilmis olup burada farmasötik
bilesimin toplam fosfolipidi yaklasik 2,5um0l olmustur.
Grup 5: Baslangiçta 5 tavsan bu gruba dâhil edilmis ancak intravitreal
enjeksiyon öncesi anestezi altinda 1 tavsan ölmüstür. Bu nedenle 4
tavsanin her birine önceden olusturulan Iipozomlar ve 0,6 mg DSP
içeren 50ul farmasötik bilesim verilmis olup burada farmasötik
bilesimin toplam fosfolipidi yaklasik 1,25umol olmustur.
Farmasötik bilesim, intravitreal enjeksiyonla tavsana verilmistir. DSP dozu
ile her bir göz için verilen toplam fosfolipid miktari, enjeksiyon yapilan göz
sayisi, DSP etkisi ve farmasötik bilesimin fosfolipid konsantrasyonu ile her
bir göze uygulanan farmasötik bilesim hacmi Tablo 2'de özetlenmektedir.
Tablo 2. Farmasötik bilesimlerin karakteristik özellikleri
Grup Göz Göz Göz sayisi PL* kons. Doz Hacmi
Numara basina basina (Tavsan DSP (mgImL) (ullgöz)
dozu (mg/mL)
* PL = fosfolipid
180 günlük deney süresince tavsanlar düzenli araliklarla muayene edilmis
ve su sonuçlar elde edilmistir:
. Orta dereceli korneal ödem, korneal opasite, yumusamis kornea
(kornea üzerinde tonometre kullanilarak belirlenen korneal esneklik
kaybi olarak tanimlanir) ve konjunktiva hiperemi gibi oküler olumsuz
belirtiler. Tavsanlarin gözleri su günlerde muayene edilmistir: 0,4, 7, 11,
Intraoküler basinç artisi (IOP). TOP, farmasötik bilesimin intravitreal
uygulanmasindan önce Reichert Tono-Pen® XL Tonometre (Reichert,
lnc. kullanilarak
ölçülmüs ve bu ölçüm intravitreal uygulamanin ardindan asagida
olmasi durumunda farelerin de IOP seviyesinin artmis oldugu tespit
edilmistir.
Vitröz berrakliginda degisim. Lipozomlarin Vitröz berrakligin etkiledigi
bilinmektedir (B Short. Oküler Ilaç Salim Formülasyonlarinin Güvenlik
Degerlendirmesi: Teknik ve Pratik Degerlendirmeler. Toxicol Pathol.
berrakligi direkt oftalmaskopla degerlendirilmistir (PanOptic
berrakligina 0 ila 4 arasi bir puan verilir (0, retina damarlarinin net bir
görüntüsü oldugunu belirtir; 1, retina damarlarinin farmasötik bilesimle
kolaylikla görsellestirildigini belirtir; 2 ise retina damarlarinin puslu
görüntüsünü belirtir ve burada damarlar kolay bir sekilde tanimlanamaz;
3, daha puslu bir görüntüyü belirtir ve burada sadece birkaç retina
damari tanimlanabilir; son olarak 4 ise farmasötik bilesenden kaynakli
vitreal bulanikligi ifade eder).
Bunlara ilaveten vitröz humor içerisindeki farmasötik bilesimin dagitimi bir
oftalmoskop kullanilarak degerlendirilmistir. Birfundus puani verilmis olup
bu puan 0 (fundus görsellestirilir ve farmasötik bilesimle kaplanmamistir),
1 (fundusun altida biri farmasötik bilesimle kaplanmistir), 2 (fundusun üçte
biri farmasötik bilesimle kaplanmistir), 3 (fundusun yarisi farmasötik
bilesimle kaplanmistir), 4 (fundusun üçte ikisi farmasötik bilesimle
kaplanmistir), 5 (fundusun altida besi farmasötik bilesimle kaplanmistir)
ila 6 (fundus görsellestirilmez ve tamamen farmasötik bilesimle kaplidir)
arasindadir.
180 günlük çalismanin sonuçlari Tablo Side özetlenmektedir. Bu sonuçlar,
yaklasik en az 5umol fosfolipide sahip bir farmasötik bilesimi alan
tavsanlara (Grup 3) nazaran yaklasik en az 2,5um0l fosfolipid (Grup 4 ve
Grup 5) altinda bir farmasötik bilesim alan tavsanlarda daha az oküler yan
etkiler görüldügünü ortaya koymaktadir.
Buna ilaveten, yaklasik en az 2,5umol fosfolipide sahip farmasötik bilesim
(Grup 4 ve Grup 5), yaklasik en az 5umol fosfolipide sahip farmasötik
bilesime (Grup 3) nazaran vitröz humorda daha hizli bir klerens
oldugundan vitröz humorda daha iyi dagitilir.
Tablo 3. 180 günlük çalisma esnasinda Grup 1 ila Grup 5'teki
tavsanlarda oküler komplikasyonlarin toplam insidansi
Oküler
(4 puan veya
Orta Dereceli5/10 8/10 4/10 Saptanmadi
Korneal
pasite
Kornea
hiperemi
lOP artisi 6/10 8/10 4/10 Saptanmadi
Azalan VitreaI2/10 2/10 1/10 Yok Yok
Berraklik (3
puan veya
Fundus Puani4/10 2/10 2/10 Yok Yok
* PL = Fosfolipid
Tablo 3'teki sonuçlarin ayrintili özeti asagida yer almaktadir:
Orta Dereceli Korneal Ödem
Sonuçlar, Grup 1, Grup 2 ve Grup 3*teki tavsanlardaki orta dereceli
korneal ödem insidansinin (bu tavsanlar 2,5um0l'ün üzerinde fosfolipid
içeren bir farmasötik bilesim almislardir) sirasiyla %50, %80 ve %40
oldugunu ortaya koymaktadir. Grup 4*te yer alan tavsanlarda orta dereceli
korneal ödem insidansi bulunmamakla birlikte Grup 5'teki tavsanlarin
Korneal Opasite
Grup 1'deki tavsanlarin %50'sinde, Grup 2'deki tavsanlarin %80'inde ve
Grup Siteki tavsanlarin %20'sinde korneal opasite gelismis olmakla birlikte
Grup 4 ve Grup 5iteki tavsanlarin hiçbirisinde korneal opasite meydana
gelmemistir. Özetle, yaklasik en az 5umol fosfolipide sahip bir farmasötik
bilesimi alan tavsanlara (Grup 3) nazaran yaklasik en az 2,5umol
fosfolipid (Grup 4 ve Grup 5) altinda bir farmasötik bilesim alan
tavsanlarda daha az korneal opasite görüldügü ortaya konmaktadir.
Yumusamis Kornea
Yumusamis kornea insidansi Grup 1, Grup 2 ve Grup 3'teki tavsanlarda
yumusamis kornea insidansi %50'den düsüktür. Özetle, yaklasik en az
5um0l fosfolipide sahip bir farmasötik bilesimi alan tavsanlara (Grup 3)
nazaran yaklasik en az 2,5um0l fosfolipid (Grup 4 ve Grup 5) altinda bir
farmasötik bilesim alan tavsanlarda daha az yumusamis kornea
görüldügü ortaya konmaktadir.
Koniunktiva hiperemi
Grup 1 ve Grup 2'deki tavsanlarin %60'inda ve Grup 3”teki tavsanlarin
sadece %12,5”inde görülürken Grup 5'teki tavsanlarda konjunktiva
hiperemi görülmemistir. Özetle, yaklasik en az 5um0l fosfolipide sahip bir
farmasötik bilesimi alan tavsanlara (Grup 3) nazaran yaklasik en az
2,5um0l fosfolipid (Grup 4 ve Grup 5) altinda bir farmasötik bilesim alan
tavsanlarda daha az konjunktiva hiperemi görüldügü ortaya konmaktadir.
artisinin belirtileri Grup 1'deki tavsanlarin %60'inda, Grup 2'deki
tavsanlarin %80'inde ve Grup 3'teki tavsanlarin %40'inda saptanmis
olmakla birlikte Grup 4'teki tavsanlarda IOP artisi tespit edilmemisken
Grup 5'teki tavsanlarda bu oran %37,5 olmustur. Özetle, yaklasik en az
5umol fosfolipide sahip bir farmasötik bilesimi alan tavsanlara (Grup 3)
nazaran yaklasik en az 2,5um0l fosfolipid (Grup 4 ve Grup 5) altinda bir
farmasötik bilesim alan tavsanlarda daha az IOP artisi görüldügü ortaya
konmaktadir.
Vitreal Berrakligin Azalmasi
Grup 1 ve Grup 2ideki tavsanlarin %20'sinde ve Grup 3iteki tavsanlarin
'teki tavsanlarda Vitreal berraklik (3 puan ve üzeri) azalmasi tespit
edilmemistir. Özetle, yaklasik 2,5umol toplam fosfolipide sahip bir
farmasötik bilesim (Grup 4 ve Grup 5), yaklasik en az 5um0l fosfolipide
(Grup 3) sahip bir farmasötik bilesime nazaran vitröz berrakliga daha az
olumsuz etkide bulunacaktir.
Fundus Puani
Grup 1'in %40 ile Grup 2 ve Grup 3'ün %20'si 4`ün üzerinde fundus
skoruna sahipken Grup 4 ve Grup 5'teki tavsanlarin hiçbirisi 4'ün üzerinde
fundus puanina sahip degildir. Özetle, yaklasik 2,5um0l'den az bir
fosfolipide sahip bir farmasötik bilesim (Grup 4 ve Grup 5), yaklasik en az
5um0l fosfolipide (Grup 3) sahip bir farmasötik bilesime nazaran
tavsanlarin vitröz humorunda daha iyi dagitilir.
Claims (24)
1. Birfosfolipid veya fosfolipidler karisimi içeren Iipid katmani karisimi ile (a) oküler bir steroid ile bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu yeterli miktarda içeren bir steroid çözelti kombinasyonundan meydana gelen bir steroidin oküler iletimi için uygun farmasötik bir bilesime iliskin olup belirleyici özelligi (b) söz konusu bilesim içerisindeki fosfolipidlerin toplam miktarinin farmasötik bilesimin her 50ul'si için yaklasik 0,1 umol ila yaklasik 2,5umol'dan düsük olmasi ve burada belirtilen bilesimin yan etkilerinin, farmasötik bilesimin her bir 50ul'si için fosfolipidlerin yaklasik en az 5umol'ünü içerisinde barindiran bir farmasötik bilesimin yan etkilerine nazaran azaltilmasidir.
. Istem 1'de bahsedilen bulusa konu farmasötik bilesim olup belirleyici özelligi Iipid katmani karisiminin ayni zamanda kolesterol içermesidir.
. Istem 2'de bahsedilen bulusa konu farmasötik bilesim olup belirleyici özelligi kolesterolü molar oraninin %10 ila %33 arasinda olmasidir.
Istem 1'de bahsedilen bulusa konu farmasötik bilesim olup belirleyici özelligi oküler steroidin suda çözünen bir steroid olmasidir.
Istem 4'te bahsedilen bulusa konu farmasötik bilesim olup belirleyici özelligi oküler steroidin deksametazon sodyum fosfat, deksametazon, betametazon, betametazon sodyum fosfat ve florkortolon içeren gruptan seçilmesidir.
. Istem 5'te bahsedilen bulusa konu farmasötik bilesim olup belirleyici özelligi deksametazon sodyum fosfat dozunun yaklasik 0,6 ile 0,7mg arasinda deksametazon olmasidir.
7. Istem 1'de bahsedilen bulusa konu farmasötik bilesim olup belirleyici özelligi söz konusu Iipid katmani karisiminin ayni zamanda kriyoprotektan içermesidir.
8. Istem 7'de bahsedilen farmasötik bilesim olup, belirleyici özelligi kriyoprotektanin manitol olmasidir.
9. Istem 1'de bahsedilen bulusa konu farmasötik bilesim olup belirleyici özelligi söz konusu Iipid katmani karisiminin ayni zamanda bir tampon içermesidir.
10. Istem 9”da bahsedilen farmasötik bilesim olup belirleyici özelligi tampon içerisinde sodyum fosfat monobazik dihidrat ve sodyum fosfat dibazik anhidrözün yer almasidir.
11. Istem 1”de bahsedilen bulusa konu farmasötik bilesim olup belirleyici özelligi Iipid katmani karisiminin DOPC ve DOPG içermesidir.
12. Istem 1lde bahsedilen bilesim oftalmik bir rahatsizligin tedavisinde kullanima yöneliktir.
13. Istem 12'de bahsedilen bulusa konu bilesimin belirleyici özelligi oftalmik rahatsizligin gözün posterior segmentiyle sinirli olmasidir.
14. Istem 13'te bahsedilen bulusa konu bilesimin belirleyici özelligi oftalmik rahatsizligin makular ödem olmasidir.
15. Istem 13'te bahsedilen bulusa konu bilesimin belirleyici özelligi oftalmik rahatsizligin üveit olmasidir.
16. Istem 13'te bahsedilen bulusa konu bilesimin belirleyici özelligi oftalmik rahatsizligin retinal ven dallarinin tikanikligi olmasidir.
17. Istem 13'te bahsedilen bulusa konu bilesimin belirleyici özelligi oftalmik rahatsizligin santral retinal ven tikanikligi olmasidir.
18. Istem 13'te bahsedilen bulusa konu bilesimin belirleyici özelligi oftalmik rahatsizligin yasa bagli makula dejenerasyonu olmasidir.
19. Istem 12'de bahsedilen bulusa konu bilesimin belirleyici özelligi farmasötik bilesimin intravitreal enjeksiyonla uygulanmasidir.
20. Istem 12'de bahsedilen bulusa konu bilesimin belirleyici özelligi Iipid katmani karisiminin ayni zamanda kolesterol içermesidir.
21. Birfosfolipid veya fosfolipidler karisimi içeren Iipid katmani karisimi ile (a) yaklasik 0,6 ile 0,7mg arasinda deksametazon sodyum fosfat, deksametazon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren bir steroid çözelti kombinasyonundan meydana gelen ve oküler iletim için uygun farmasötik bir bilesime iliskin olup belirleyici özelligi (b) fosfolipidlerin toplam miktarinin farmasötik bilesimin her 50ul`si için 0,1 umol ila yaklasik 2,5umol'dan düsük bir oranda olmasi ve burada belirtilen bilesimin yan etkilerinin, farmasötik bilesimin her bir 50ul”si için fosfolipitlerin yaklasik en az 5umol'ünü içerisinde barindiran bir farmasötik bilesimin yan etkilerine nazaran azaltilmasidir.
22. Istem 21'de bahsedilen bulusa konu farmasötik bilesim olup belirleyici özelligi Iipid katmani karisiminin ayni zamanda kolesterol içermesidir.
23. Istem 21'de bahsedilen bulusa konu farmasötik bilesim olup belirleyici özelligi Iipid katmani karisiminin en azindan DOPC ve DOPG içermesidir.
24. istem 23'de bahsedilen bulusa konu farmasötik bilesim olup belirleyici özelligi DOPC, DOPG ve kolesterolün molar oraninin %29,5 ila
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261597189P | 2012-02-10 | 2012-02-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TR201808592T4 true TR201808592T4 (tr) | 2018-07-23 |
Family
ID=48948063
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TR2018/08592T TR201808592T4 (tr) | 2012-02-10 | 2013-02-08 | Oküler steroi̇d kompli̇kasyonlarinin azaltimina yöneli̇k farmasöti̇k bi̇leşi̇mler. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10058616B2 (tr) |
| EP (1) | EP2797601B1 (tr) |
| JP (1) | JP6231995B2 (tr) |
| KR (1) | KR102060210B1 (tr) |
| CN (2) | CN107260679B (tr) |
| AU (1) | AU2013216861B2 (tr) |
| BR (1) | BR112014018393B1 (tr) |
| CA (1) | CA2862055C (tr) |
| CY (1) | CY1120323T1 (tr) |
| DK (1) | DK2797601T3 (tr) |
| ES (1) | ES2673330T3 (tr) |
| HK (1) | HK1201723A1 (tr) |
| IN (1) | IN2014MN01571A (tr) |
| NZ (1) | NZ628124A (tr) |
| PT (1) | PT2797601T (tr) |
| RU (1) | RU2660585C2 (tr) |
| TR (1) | TR201808592T4 (tr) |
| TW (1) | TWI620578B (tr) |
| WO (1) | WO2013119988A1 (tr) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017184081A1 (en) * | 2016-04-19 | 2017-10-26 | Nanyang Technological University | Subconjuctival depot forming formulations for ocular drug delivery |
| US11766421B2 (en) | 2017-09-25 | 2023-09-26 | Surface Ophthalmics, Inc. | Ophthalmic pharmaceutical compositions and methods for treating ocular surface disease |
| US11759472B2 (en) | 2017-11-21 | 2023-09-19 | Cs Pharmaceuticals Limited | Compositions and methods of use for treating aberrant inflammation in peri-ocular secretory glands or at the ocular surface |
| CA3080166A1 (en) * | 2017-11-21 | 2019-05-31 | Axerovision, Inc. | Compositions and methods of use for treating aberrant inflammation in peri-ocular secretory glands or at the ocular surface |
| CN112469420A (zh) * | 2018-07-09 | 2021-03-09 | 台湾微脂体股份有限公司 | 减少关节内类固醇的并发症的方法 |
| EP3902525A4 (en) * | 2018-12-27 | 2022-09-28 | Surface Ophthalmics, Inc. | OPHTHALMIC PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF OCULAR SURFACE DISEASES |
| RU2716429C1 (ru) * | 2019-05-29 | 2020-03-11 | федеральное государственное автономное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр "Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" имени академика С.Н. Федорова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ лечения рецидивирующей эрозии роговицы различного генеза |
| CN111415822A (zh) * | 2020-03-05 | 2020-07-14 | 沈阳农业大学 | 一种洋葱碳/二氧化锰阵列电极及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4804539A (en) | 1986-07-28 | 1989-02-14 | Liposome Technology, Inc. | Ophthalmic liposomes |
| SE9100342D0 (sv) | 1991-02-04 | 1991-02-04 | Astra Ab | Novel steroid esters |
| IL103907A0 (en) * | 1992-11-27 | 1993-04-04 | Pharmos Corp | Ophthalmic compositions |
| AU2003298738A1 (en) * | 2002-11-26 | 2004-06-18 | Su-Ming Chiang | Liposomal formulations |
| WO2004069284A2 (en) | 2003-02-04 | 2004-08-19 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and process for the preparation thereof |
| EP2277516A1 (en) * | 2004-06-23 | 2011-01-26 | ReVision Therapeutics, Inc. | Retinyl derivatives for treating ophtalmic conditions |
| US7767217B2 (en) * | 2006-03-14 | 2010-08-03 | Foresight Biotherapeutics | Ophthalmic compositions comprising povidone-iodine |
| ES2399976T3 (es) * | 2006-06-01 | 2013-04-04 | Novagali Pharma S.A. | Uso de profármacos para la administración intravítrea ocular |
| RU2009101646A (ru) * | 2006-06-22 | 2010-07-27 | Сирион Терапьютикс, Инк. (Us) | Способы лечения офтальмологического патологического состояния глаза млекопитающего |
| US20080118500A1 (en) | 2006-11-16 | 2008-05-22 | Taiwan Liposome Company | Sustained releasing composition via local injection for treating eye diseases |
| WO2009107753A1 (ja) * | 2008-02-29 | 2009-09-03 | 財団法人 名古屋産業科学研究所 | 後眼部到達用リポソーム及び後眼部疾患用医薬組成物 |
| CN101502485A (zh) * | 2009-03-20 | 2009-08-12 | 中国药科大学 | 地塞米松眼用纳米立方液晶制剂及其制备方法 |
| CN101926769A (zh) * | 2009-06-24 | 2010-12-29 | 天津金耀集团有限公司 | 地塞米松磷酸钠脂质体注射液 |
| US8956600B2 (en) * | 2009-08-10 | 2015-02-17 | Taiwan Liposome Co. Ltd. | Ophthalmic drug delivery system containing phospholipid and cholesterol |
| CA2793604C (en) | 2010-03-19 | 2015-10-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Lipid vesicle compositions and methods of use |
| US20130217657A1 (en) * | 2011-12-21 | 2013-08-22 | Insite Vision Incorporated | Combination anti-inflammatory ophthalmic compositions |
-
2013
- 2013-02-08 IN IN1571MUN2014 patent/IN2014MN01571A/en unknown
- 2013-02-08 CN CN201710573136.5A patent/CN107260679B/zh active Active
- 2013-02-08 CA CA2862055A patent/CA2862055C/en active Active
- 2013-02-08 PT PT137470217T patent/PT2797601T/pt unknown
- 2013-02-08 ES ES13747021.7T patent/ES2673330T3/es active Active
- 2013-02-08 RU RU2014132553A patent/RU2660585C2/ru active
- 2013-02-08 EP EP13747021.7A patent/EP2797601B1/en active Active
- 2013-02-08 JP JP2014556741A patent/JP6231995B2/ja active Active
- 2013-02-08 NZ NZ628124A patent/NZ628124A/en unknown
- 2013-02-08 BR BR112014018393-7A patent/BR112014018393B1/pt active IP Right Grant
- 2013-02-08 WO PCT/US2013/025390 patent/WO2013119988A1/en active Application Filing
- 2013-02-08 KR KR1020147022121A patent/KR102060210B1/ko active IP Right Grant
- 2013-02-08 US US14/377,211 patent/US10058616B2/en active Active
- 2013-02-08 CN CN201380008147.9A patent/CN104125830B/zh active Active
- 2013-02-08 TR TR2018/08592T patent/TR201808592T4/tr unknown
- 2013-02-08 TW TW102105245A patent/TWI620578B/zh active
- 2013-02-08 AU AU2013216861A patent/AU2013216861B2/en active Active
- 2013-02-08 DK DK13747021.7T patent/DK2797601T3/en active
-
2015
- 2015-03-04 HK HK15102213.0A patent/HK1201723A1/xx unknown
-
2018
- 2018-03-06 US US15/913,466 patent/US10350294B2/en active Active
- 2018-06-11 CY CY20181100606T patent/CY1120323T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10350294B2 (en) | Pharmaceutical compositions to reduce complications of ocular steroid | |
| RU2572213C2 (ru) | Офтальмологическая система доставки лекарственного препарата, содержащая фосфолипид и холестерин | |
| KR101890503B1 (ko) | 안구 장애의 치료를 위한 막-부착성 자가-조립된 시스템 | |
| AU2013351934A1 (en) | Prostacylin compositions and methods for using the same | |
| WO2015138423A9 (en) | Prostacylin compositions and methods for using the same | |
| WO2012021107A2 (en) | A liposomal formulation for ocular drug delivery | |
| WO2022187607A1 (en) | Pharmaceutical compositions with reduced side effect and methods of using the same | |
| JP7463306B2 (ja) | 関節内ステロイドの合併症を軽減する方法 | |
| WO2022081297A1 (en) | Compositions and methods for lowering intracranial pressure by intranasal agent administration | |
| US20220040166A1 (en) | Methods and Compositions of Treating an Ophthalmic Condition | |
| US20240156839A1 (en) | Pharmaceutical compositions with reduced side effect and methods of using the same | |
| RU2806023C2 (ru) | Способы уменьшения осложнений от внутрисуставного стероида | |
| US20230285293A1 (en) | Pharmaceutical composition of intra-articular corticosteroid for pain control | |
| EP4164593A1 (en) | Triamcinolone acetonide-loaded liposomes topical ophthalmic formulations as primary therapy for macular edema secondary to branch retinal vein occlusion | |
| TW202023529A (zh) | 緩釋眼用藥物組合物及其用途 |